JP2007507515A - アルツハイマー病の治療用のベンジルエーテル及びベンジルアミノβ−セクレターゼ阻害薬 - Google Patents

Abstract

本発明は、β−セクレターゼ酵素の阻害薬であり、β−セクレターゼ酵素が含まれる疾患、例えば、アルツハイマー病の治療で有用である化合物に指向している。本発明は、また、これらの化合物を含有する医薬組成物並びにβ−セクレターゼ酵素が含まれるこのような疾患の治療に於ける、これらの化合物及び組成物の使用に指向している。

Description

アルツハイマー病は、細胞外プラーク及び細胞内神経原線維のもつれの形態での、脳内のアミロイドの異常沈着によって特徴付けられる。アミロイド蓄積の速度は、形成、凝集及び脳からの脱出の速度の組合せである。一般に、アミロイドプラークの主構成成分は、より大きいサイズの前駆体タンパク質のタンパク質分解性生物である、４ｋＤアミロイドタンパク質（βＡ４、また、Ａβ、β−タンパク質及びβＡＰとして参照される。）であることが受け入れられている。アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ又はＡβＰＰ）は、大きい外部ドメイン、膜貫通領域及び短い細胞質尾を有する受容体様構造を有している。Ａβドメインは、ＡＰＰの細胞外ドメイン及び膜貫通ドメインの両方を包含する。したがって、この放出は、このＮＨ_２−及びＣＯＯＨ−末端を生じる二つの別個のタンパク質分解事象の存在を暗示する。膜からＡＰＰを放出するものとＡＰＰ（ＡＰＰ_ｓ）の可溶性ＣＯＯＨ−切断形を発生するものとの少なくとも二つの分泌機構が存在する。膜からＡＰＰ及びこのフラグメントを放出するプロテアーゼは、「セクレターゼ（ｓｅｃｒｅｔａｓｅ）」と命名されている。大部分のＡＰＰ_ｓは、Ａβタンパク質内で開裂して、α−ＡＰＰ_ｓを放出し、無傷のＡβの放出を妨げる、推定上のα−セクレターゼによって放出される。ＡＰＰ_ｓの小部分は、ＡＰＰのＮＨ_２−末端付近で開裂し、Ａβドメイン全体を含有するＣＯＯＨ−末端フラグメント（ＣＴＦ）を産生するβ−セクレターゼ（「β−セクレターゼ」）によって放出される。

従って、β−セクレターゼ又はβ−部位アミロイド前駆体タンパク質開裂酵素（「ＢＡＣＥ」）の活性は、ＡＰＰの異常な開裂、Ａβの産生及びアルツハイマー病の特徴である脳内のβアミロイドプラークの蓄積に至る（Ｒ．Ｎ．Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ、Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．、第５９巻、２００２年９月、第１３６７−１３６８頁；Ｈ．Ｆｕｋｕｍｏｔｏら、Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．、第５９巻、２００２年９月、第１３８１−１３８９頁；Ｊ．Ｔ．Ｈｕｓｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、第２７７巻、第１８号、２００２年５月３日発行、第１６２７８−１６２８４頁；Ｋ．Ｃ．Ｃｈｅｎ及びＷ．Ｊ．Ｈｏｗｅ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．、第２９２巻、第７０２−７０８頁、２００２年参照）。従って、β−セクレターゼ又はＢＡＣＥを阻害することができる治療薬は、アルツハイマー病の治療のために有用であろう。

本発明の化合物は、β−セクレターゼ又はＢＡＣＥの活性を阻害し、かくして不溶性Ａβの形成を防止し、Ａβの産生を阻止することにより、アルツハイマー病を治療するために有用である。

本発明は、β−セクレターゼ酵素の阻害薬であり、β−セクレターゼ酵素が含まれる疾患、例えば、アルツハイマー病の治療で有用である化合物に指向している。本発明は、また、これらの化合物を含有する医薬組成物並びにβ−セクレターゼ酵素が含まれるこのような疾患の治療に於ける、これらの化合物及び組成物の使用に指向している。

本発明は、式（Ｉ）：

［式中、ＸはＯ又はＮＨであり、
ＹはＣＨ又はＮであり、
Ｒ^１は、
（１）フェニル及びナフチルからなる群から選択されたアリール又は
（２）ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラジニル、ジヒドロピラジニル、ピラゾリル、ジヒドロピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ジヒドロピリジニル、ピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、テトラゾリル、ジヒドロテトラゾリル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリル、ジヒドロイミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、チエニル、ジヒドロチエニル、チオフェニル、トリアゾリル、ジヒドロトリアゾリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロチアジアゾリル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル及びベンゾオキサゾリルからなる群から選択されたヘテロシクリルであり、
ここで、該アリール又はヘテロシクリルは、置換されていないか又は１種若しくは２種以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ_１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ_２−６アルケニル、
（ｄ）−Ｃ_２−６アルキニル、
（ｅ）−ＯＨ、
（ｆ）−ＣＮ若しくは
（ｇ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル
で置換されており、
Ｒ^２は、
（１）Ｒ^４−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^７）−（式中、Ｒ^４はＣ_１−６アルキルであり、ここで該アルキルは、置換されていないか又は１種若しくは２種以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ_１−６アルキル、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ＣＮ若しくは
（ｅ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル
で置換されており、および
Ｒ^７は、
（ａ）水素及び
（ｂ）−Ｃ_１−６アルキル
からなる群から選択され、ここで該アルキルは、置換されていないか又は１種若しくは２種以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ_１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｖ）−ＣＮ若しくは
（ｖ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル
で置換されている。）；

からなる群から選択され、
Ｒ^３は、

（式中、Ｒ^５は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル又はＣ_２−６アルキニルである。）
からなる群から選択され、
Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ及びＲ^６ｃは、
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）−Ｃ_１−６アルキル、
（４）−Ｃ_２−６アルケニル、
（５）−Ｃ_２−６アルキニル、
（６）−ＯＨ、
（７）−ＣＮ及び
（８）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル
からなる群から独立に選択され、
Ｒ^９及びＲ^１０は、
（１）水素、
（２）−Ｃ_１−６アルキル、
（３）−Ｃ_２−６アルケニル及び
（４）−Ｃ_２−６アルキニル、
からなる群から独立に選択され又はＲ^９及びＲ^１０は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、ピロリジン環（但し、この環は、
（ａ）−Ｃ_１−６アルキル、
（ｂ）−Ｃ_２−６アルケニル、
（ｃ）−Ｃ_２−６アルキニル、
（ｄ）（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル及び
（ｅ）（ＣＨ_２）_ｎ−フラニル
で場合により置換されており、ここで該アルキル、フェニル及びフラニルは、置換されていないか又は１種若しくは２種以上の
ｉ）ハロ、
ｉｉ）−Ｃ_１−６アルキル、
ｉｉｉ）−ＯＨ、
ｉｖ）−ＣＮ若しくは
ｖ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル
で置換されている。）
を形成し、
Ｒ^１１は、
（１）−ＣＨ−、
（２）−Ｏ−及び
（３）−ＮＨ−
からなる群から選択され、但し、Ｒ^１１が−ＣＨ−であるとき、点線は結合を形成し、およびＲ^１１が−Ｏ−又は−ＮＨ−であるとき、点線は存在せず、
Ｒ^１２は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル又はＣ_２−６アルキニルであり、
ｍは、１又は２であり、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
ｐは、１、２、３又は４である。］
の化合物及びこれらの医薬適合性の塩に指向している。

式（Ｉ）の化合物の一つの実施態様に於いて、ｍは１であり、およびＲ^１は、置換されていない又はハロ、好ましくはフルオロ若しくはクロロによって１個若しくは２個の位置で置換されたフェニルである。他の実施態様に於いて、ｍは２であり、およびＲ^１は、置換されていない又はハロ、好ましくはフルオロ若しくはクロロによって１個若しくは２個の位置で置換されたフェニルである。他の実施態様に於いて、ｍは１であり、およびＲ^１はチオフェニルである。

式（Ｉ）の化合物の他の実施態様に於いて、Ｒ^２は、Ｒ^４−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^７）−（式中、Ｒ^４及びＲ^７は、それぞれＣ_１−６アルキル、例えばそれぞれメチルである）である。

式（Ｉ）の化合物の他の実施態様に於いて、Ｒ^２は、

である。

式（Ｉ）の化合物の他の実施態様に於いて、ＸはＯである。

式（Ｉ）の化合物の他の実施態様に於いて、ＹはＣＨである。

本発明の実施態様は、式ＩＩ：

（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５、Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ及びｍは、本明細書に定義した通りである。）
の化合物及びこれらの医薬適合性の塩に指向している。

式（ＩＩ）の化合物の一つの実施態様に於いて、Ｒ^５はメチルである。式（ＩＩ）の化合物の他の実施態様に於いて、Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは水素であり、およびＲ^６ｃはフルオロである。

式（ＩＩ）の化合物の他の実施態様に於いて、ＸはＯである。

式（ＩＩ）の化合物の他の実施態様に於いて、ＹはＣＨである。

本発明の他の実施態様は、式（ＩＩＩ）：

（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^９、Ｒ^１０及びｍは、本明細書に定義した通りである。）
の化合物に指向している。

式（ＩＩＩ）の化合物の他の実施態様に於いて、Ｒ^９及びＲ^１０は、一緒に結合して、置換されていない又は−（ＣＨ_２）_ｎ−フラニル（式中、ｎは０である。）によって置換されたピロリジン環を形成する。

式（ＩＩＩ）の化合物の他の実施態様に於いて、ＸはＯである。

式（ＩＩＩ）の化合物の他の実施態様に於いて、ＹはＣＨである。

本発明の他の実施態様は、式（ＩＶ）：

（式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^１１、Ｒ^１２及びｍは、本明細書に定義した通りである。）
の化合物に指向している。

式（ＩＶ）の化合物の実施態様に於いて、ＸはＯである。

式（ＩＶ）の化合物の他の実施態様に於いて、ＹはＣＨである。

本発明の他の実施態様には、下記の実施例の標題化合物及びこれらの医薬適合性の塩から選択される化合物が含まれる。

本明細書で使用されるとき、それ自体又は他の置換基の一部としての用語「アルキル」は、指定された炭素原子の数を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素基を意味する（例えば、Ｃ_１−６アルキルは、１から６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する）。代表的アルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが含まれる。

本明細書で使用されるとき、それ自体又は他の置換基の一部としての用語「アルケニル」は、１個の炭素−炭素二重結合及び指定された炭素原子の数を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素基を意味する（例えば、Ｃ_２−１０アルケニルは、２から１０個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する）。本発明に於いて使用するために好ましいアルケニル基は、２から６個の炭素原子を有するＣ_２−６アルケニル基である。代表的アルケニル基には、エテニル及びプロペニルが含まれる。

本明細書で使用されるとき、それ自体又は他の置換基の一部としての用語「アルキニル」は、１個の炭素−炭素三重結合及び指定された炭素原子の数を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素基を意味する（例えば、Ｃ_２−１０アルキニルは、２から１０個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する）。本発明に於いて使用するために好ましいアルキニル基は、２から６個の炭素原子を有するＣ_２−６アルキニル基である。代表的アルキニル基には、エチニル及びプロピニルが含まれる。

用語「ハロ」又は「ハロゲン」には、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードが含まれる。

本発明の化合物は、少なくとも１個の非対称中心を有する。分子上の種々の置換基の性質に依存して、追加の非対称中心が存在してもよい。非対称中心を有する化合物は、エナンチオマー（光学異性体）、ジアステレオマー（立体配置異性体）又は両方を生じ、混合物中で、純粋な又は部分的に精製された化合物としての、可能性のあるエナンチオマー及びジアステレオマーの全てが、本発明の範囲内に含まれることが意図される。本発明は、これらの化合物の全てのこのような異性体形を包含すると意味される。

エナンチオマー的に又はジアステレオマー的に富んだ化合物の独立の合成又はこれらのクロマトグラフィー的分離は、本明細書に開示された方法論の適切な修正によって、当該技術分野で公知であるようにして達成することができる。これらの絶対的立体化学は、必要に応じて、公知の絶対立体配置の非対称中心を含有する試薬によって誘導される、結晶性生成物又は結晶性中間体のＸ線結晶学によって決定することができる。

所望により、化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーが単離されるように分離することができる。この分離は、当該技術分野で周知の方法、例えば、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングさせて、ジアステレオマー混合物を形成し、続いて、分別結晶化又はクロマトグラフィーのような標準的方法によって個々のジアステレオマーを分離することによって実施することができる。このカップリング反応は、しばしば、エナンチオマー的に純粋な酸又は塩基を使用する塩の形成である。次いで、ジアステレオマー誘導体を、付加したキラル残基の開裂によって、純粋なエナンチオマーに転化させることができる。化合物のラセミ混合物は、また、キラル固定相を使用するクロマトグラフィー方法（この方法は、当該技術分野で周知である）によって、直接的に分離することができる。

代わりに、化合物の全てのエナンチオマーは、既知の立体配置の光学的に純粋な出発材料又は試薬を使用し、当該技術分野で周知の方法による立体選択的合成によって得ることができる。

本発明の化合物は、下記の反応図式１で略記した方法によって製造される。

反応図式１に於いて、タイプ１のアルキルセリン誘導体は、対応するアルコール２に転化され、このアルコール２は次いで、Ｂｏｃ誘導体３として保護される。種々の臭化アルキル又は臭化ベンジルによるジエチル ２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］マロナート４の脱プロトン化及びアルキル化、続く還元によって、タイプ３のジオールの製造への代替が得られる。次いでＢｏｃ除去によって、２への代替経路が得られる。タイプ１のアルキルセリン誘導体は、ＭｅＯＨによってエステル化され、Ｂｏｃで保護され、ヒドロキシル基は対応するアジドに転化され、このアジドは還元されて、タイプ５のアミンを与える。

下記の反応図式２に於いて、ジメチル ５−アミノイソフタラート６は、スルホニル化、アルキル化、加水分解、アミンカップリング、加水分解、還元及び臭素化を含む７工程列を経て、臭化物７に転化される。ジオール２の脱プロトン化、続く臭化物７によるアルキル化によって、誘導体８へのアクセスが得られる。代わりに、ジオール３を、銀トリフラートの存在下で、臭化物７によってアルキル化して、Ｂｏｃ除去の後に８を得ることができる。臭化物７によるアミン５のアルキル化、続くエステル還元及びＢｏｃ除去によって、アミン９が得られる。

反応図式２から４に於いて、ＮＲ’Ｒ”は、前記のようなＲ^３基（ａ）又は（ｂ）を表す。

反応図式３に、Ｐｄカップリング、加水分解、還元及び臭素化を経る、ジメチル ５−ヨードイソフタラート１０からのタイプ１１の臭化物の製造を示す。臭化物１１によるジオール３のアルキル化、続く加水分解、アミンカップリング及びＢｏｃ除去によって、エーテル１２へのアクセスが得られる。

反応図式４に、次いで、反応図式２に記載したようにして、ジオール２又は３にカップリングされる、タイプ１５の臭化物の製造を示す。Ｐｄ０カップリング方法論を使用して両側鎖を設けること、続くエステル単位の還元及び次の臭素化により、１５が得られる。

反応図式５に、次いで、反応図式２に記載したようにして、ジオール２又は３にカップリングされる、タイプ１９及び２２の臭化物の製造を示す。フェノール１６をアルキル化し、メチルエステルをブロモメチル官能基に転化させ、中間体１７へのアクセスを得る。ＴＭＳ−ＣＮ及び必要なジブロモアルカンにより、シアノシクロアルキル基を導入する。続くシクロプロパン化により１８が得られ、これを臭化物１９に転化させる。臭化物２２の製造は、Ｒ^１２−含有側鎖に関する同様の方法論及びＲ^７ＮＳＯ_２Ｒ^４の導入のためのクルチウス転位に頼る。

反応図式６は、次いで、反応図式２に記載したようにして、ジオール２又は３にカップリングされる、タイプ２３の臭化物の２個の代替製造を示す。第一製造は、メチルエステルのアルデヒドへの転化及びＲ^５−含有アルケンを設けるためのウィッティッヒカップリングに頼る。第二製造は、インデニウム（ｉｎｄｅｎｉｕｍ）／パラジウムカップリング方法に基づいている。

用語「実質的に純粋な」は、単離した物質が、当該技術分野で公知の分析技術によって分析したとき、少なくとも９０％純粋、好ましくは９５％純粋、なお更に好ましくは９９％純粋であることを意味する。

用語「医薬適合性の塩」は、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含む、医薬適合性の非毒性塩基又は酸から製造された塩を指す。無機塩基から誘導された塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛塩等々が含まれる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩が特に好ましい。固体形にある塩は、２種以上の結晶構造で存在することができ、水和物の形態であってもよい。医薬適合性の有機非毒性塩基から誘導される塩には、第一級、第二級及び第三級アミン類、天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環式アミン類並びに塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等々の塩が含まれる。本発明の化合物が塩基性であるとき、塩は、無機及び有機酸を含む医薬適合性の非毒性の酸から製造することができる。このような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等々が含まれる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸、酒石酸及びトリフルオロ酢酸が特に好ましい。

本発明は、下記のような阻害が必要である哺乳動物のような患者又は被検者に於いて、有効量の本明細書中に開示された化合物を投与することを含む、β−セクレターゼ酵素活性又はβ−部位アミロイド前駆体タンパク質開裂酵素（「ＢＡＣＥ」）活性の阻害薬としての、この化合物の使用に指向している。用語「β−セクレターゼ酵素」、「β−部位アミロイド前駆体タンパク質開裂酵素」及び「ＢＡＣＥ」は、本明細書に於いて互換的に使用される。ヒトに加えて、種々の他の哺乳動物を、本発明の方法に従って治療することができる。

本発明は、更に、本発明の化合物を薬物的担体又は希釈剤と組み合わせることを含む、ヒト及び動物に於けるβ−セクレターゼ酵素活性を阻害するための薬物又は組成物の製造方法に指向している。

本発明の化合物は、アルツハイマー病を治療する際に有用性を有する。例えば、この化合物は、アルツハイマー型の早期、中期又は後期痴呆を含む、アルツハイマー型の痴呆を治療する際に有用であろう。この化合物は、また、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰとしても参照する）の異常開裂によって仲介される疾患及び□−セクレターゼの阻害によって治療又は予防することができる他の状態を治療する際にも有用であろう。このような状態には、中度の認識悪化、トリソミー２１（ダウン症候群）、大脳アミロイド血管症、退行性痴呆、ダッチ型（Ｄｕｔｃｈ−Ｔｙｐｅ）のアミロイド症を有する遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、クロイツフェルト−ヤコブ病、プリオン異常症、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、頭外傷、発作、ダウン症候群、膵臓炎、封入体性筋炎、他の末梢性アミロイド症、糖尿病及びアテローム硬化症が含まれる。

本発明の化合物が投与される被検者又は患者は、一般的に、β−セクレターゼ酵素活性の阻害が望まれる、男性又は女性であるヒトであるが、β−セクレターゼ酵素活性の阻害又は上記の異常症の治療が望まれる、他の動物、例えば、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、サル、チンパンジー又は他の類人猿若しくは霊長類を包含することもできる。

本発明の化合物は、本発明の化合物が有用性を有する疾患又は状態の治療に於いて、１種又は２種以上の他の薬物と組み合わせて使用することができ、薬物を一緒に組み合わせることは、何れかの薬物単独よりも安全であるか又は一層有効である。更に、本発明の化合物は、治療し、予防し、制御し、改善し又は本発明の化合物の副作用若しくは毒性の危険性を減少する、１種又は２種以上の他の薬物と組み合わせて使用することができる。このような他の薬物は、これらのために一般的に使用される経路により及び量で、本発明の化合物と同時に又は逐次的に投与することができる。従って、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて、１種又は２種以上の他の活性成分を含有するものが含まれる。組合せ物を、単位剤形組合せ生成物の一部として又は１種又は２種以上の追加の薬物を、治療処方計画の一部として別の剤形で投与するキット若しくは治療プロトコルとして投与することができる。

単位剤形又はキット剤形での、他の薬物との本発明の化合物の組合せの例には、抗アルツハイマー剤、例えば他のβ−セクレターゼ阻害薬；γ−セクレターゼ阻害薬；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬；イブプロフェンを含むＮＳＡＩＤ；ビタミンＥ；ヒト化モノクローナル抗体を含む抗アミロイド抗体；ＣＢ−１受容体拮抗薬若しくはＣＢ−１受容体反作用薬；抗生物質、例えばドキシサイクリン及びリファンピン；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラタート（ＮＭＤＡ）受容体拮抗薬、例えばメマチン（ｍｅｍａｔｉｎｅ）；コリンエステラーゼ阻害薬、例えばガランタミン、リバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）、ドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）及びタクリン；成長ホルモン分泌促進薬、例えばイブタモレン（ｉｂｕｔａｍｏｒｅｎ）、イブタモレンメシラート及びカプロモレリン（ｃａｐｒｏｍｏｒｅｌｉｎ）；ヒスタミンＨ_３拮抗薬；ＡＭＰＡ作用薬、ＰＤＥＩＶ阻害薬；ＧＡＢＡ_Ａ反作用薬；神経細胞ニコチン作用薬又は本発明の化合物の、効能、安全性、利便性を増加させるか若しくは望まない副作用若しくは毒性を減少させる受容体若しくは酵素に影響を与える他の薬物との組合せが含まれる。組合せの上記のリストは、例示のみであり、決して限定であることを意図しない。

本明細書で使用されるとき、用語「組成物」は、予定の量又は比率で特定された成分を含有する製品並びに特定された量での特定された成分の組合せから、直接的に又は間接的に得られる全ての製品を包含することを意図する。この用語は、医薬組成物に関連して、１種若しくは２種以上の活性成分及び不活性成分を含む任意の担体を含有する製品並びに何れか２種若しくは３種以上の成分の組合せ、錯化若しくは凝集から又は１種若しくは２種以上の成分の解離から又は１種若しくは２種以上の成分の他の形式の反応若しくは相互作用から、直接的に又は間接的に得られる全ての製品を包含することを意図する。一般的に、医薬組成物は、活性成分を、液体担体若しくは微細に分割した固体担体又は両方と、均一に及び緊密に会合状態にし、次いで必要に応じて、生成物を所望の配合物に造形することによって製造される。医薬組成物に於いて、活性目的化合物は、疾患の過程又は状態に所望の効果をもたらすために十分な量で含有されている。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬適合性の担体とを混合することによって製造された全ての組成物を包含する。

経口使用のために意図された医薬組成物は、医薬組成物の製造のための技術分野で公知のいずれかの方法に従って製造することができ、このような組成物には、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択された１種又は２種以上の薬剤を含有させて、医薬的に見た目及び風味が良い製剤を提供することができる。錠剤には、錠剤の製造のために適している無毒性の医薬適合性の賦形剤との混合物で、有効成分が含有されている。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；造粒剤及び崩壊剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアラビアゴム及び滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってよい。錠剤はコーティングしなくてよく又はこれは、胃腸管内での崩壊及び吸収を遅延させるための公知の技術によってコーティングし、これによってより長期間に亘って持続的作用を与えるようにすることができる。

経口使用のための組成物は、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混和されている硬質ゼラチンカプセルとして又は活性有効成分が、水若しくは油媒体、例えば落花生油、液体パラフィン若しくはオリーブ油と混合されている軟質ゼラチンカプセルとして提供することもできる。

他の医薬組成物には、活性物質を、水性懸濁液の製造のために適している賦形剤との混合物で含有する水性懸濁液が含まれる。更に、油性懸濁液は、活性成分を、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油中に又は鉱油、例えば液体パラフィン中に懸濁させることによって配合することができる。油性懸濁液には、種々の賦形剤が含有されていてよい。本発明の医薬組成物は、また、水中油滴型エマルジョンの形態であってもよく、これには、また、例えば甘味剤及び矯味・矯臭剤のような添加物が含有されていてもよい。

医薬組成物は、滅菌注射可能水性又は油性懸濁液であってよく、これらは公知の技術に従って配合することができ又は薬物の直腸投与のための坐剤の形態で投与することができる。

本発明の組成物は、また、吸入により、当業者に公知である吸入デバイスの手段により又は経皮パッチにより投与することもできる。

「医薬適合性の」によって、担体、希釈剤又は賦形剤が、配合物の他の成分と適合性でなくてはならず、これらの受容体に対して有害であってはならないことが意味される。

用語、化合物「の投与」又は「を投与すること」は、本発明の化合物を、治療が必要な個体に、これらに限定されないが、経口剤形、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁剤など；注射可能剤形、例えばＩＶ、ＩＭ又はＩＰなど；経皮剤形、クリーム剤、ジェリー剤、散剤又はパッチ剤を含む；バッカル剤形；吸入散剤、スプレー剤、懸濁剤など；及び直腸坐剤を含む、この個体の体の中に、治療的に有用な剤形及び治療的に有用な量で導入することができる剤形で与えることを意味すると理解されるべきである。

用語「有効量」又は「治療的有効量」は、研究者、獣医、医師又は他の臨床家によって探し求められている、組織、システム、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を引き出す主題化合物の量を意味する。本明細書で使用されるとき、用語「治療」は、特に疾患又は異常症の症状を示す患者に於ける、前記の状態の治療を指す。

本明細書で使用されるとき、用語「治療すること」は、本発明の化合物の全ての投与を意味し、これには、（１）疾患の病状又は総体的症状を経験している又は示している動物に於ける疾患を阻害すること（即ち、病状及び／又は症状の更なる発達を抑止すること）又は（２）疾患の病状又は総体的症状を経験している又は示している動物に於ける疾患を改善すること（即ち、テアトロジー（ｔｈｅａｔｈｏｌｏｇｙ）及び／又は症状を逆にすること）が含まれる。用語「制御する」には、制御される状態の酷度を、予防すること、治療すること、根絶すること、改善すること又は他の方法で減少することが含まれる。

本発明の化合物を含有する組成物は、単位用量剤形で提供することができ、薬剤学の技術分野に於いて周知である方法の全てによって製剤することができる。用語「単位用量剤形」は、あらゆる活性成分及び非活性成分が、適切なシステム内で、患者又は患者に薬物を投与するヒトが、この中に含有されている全用量を含有する１個の容器又はパッケージを開けることができ、２個又は３個以上の容器又はパッケージからの如何なる成分も一緒に混合する必要がないように組み合わせられている単一用量を意味すると取られる。単位用量剤形の典型的な例には、経口投与用の錠剤若しくはカプセル剤、注射用の１回用量バイアル又は直腸投与用の坐剤である。単位用量剤形のこのリストは、決して限定することを意図せず、単に単位用量剤形の薬剤学技術分野に於ける典型的な例を表すことを意図する。

本発明の化合物を含有する組成物は、キットとして便利に提供することができ、この場合に、活性成分又は非活性成分であってよい２種又は３種以上の成分、担体、希釈剤などは、患者又は患者に薬物を投与するヒトによる実際の用量剤形の製剤のための指示書と共に提供される。このようなキットは、この中に含有される全ての必要な物質及び成分と共に提供されるか又はこれらには、患者又は患者に薬物を投与するヒトが独立に得なくてはならない、物質又は成分を使用する又は作るための指示書が含まれているであろう。

このために本発明の化合物が示されるアルツハイマー病又は他の疾患を治療するとき、一般的に満足できる結果は、本発明の化合物が、好ましくは、１日１回投与として又は１日２から６回の分割投与で又は遅延放出型で与えられるとき、動物体重ｋｇ当たり、約０．１ｍｇから約１００ｍｇの１日用量で投与されるとき得られる。全１日用量は、体重ｋｇ当たり、約１．０ｍｇから約２０００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇから約２０ｍｇである。７０ｋｇの成人ヒトの場合に、全１日用量は、一般的に約７ｍｇから約１，４００ｍｇであろう。この用量処方は、最適治療応答を与えるように調節することができる。この化合物は、１日当たり１から４回、好ましくは１日１回又は２回の処方で投与することができる。

投与のための、本発明の化合物又はこれらの医薬適合性の塩の特別の用量には、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、１００ｍｇ、３００ｍｇ及び５００ｍｇが含まれる。本発明の医薬組成物は、約０．５ｍｇから１０００ｍｇの活性成分を含む、更に好ましくは約０．５ｍｇから５００ｍｇの活性成分又は０．５ｍｇから２５０ｍｇの活性成分又は１ｍｇから１００ｍｇの活性成分を含む配合物で提供することができる。特別の医薬組成物には、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、１００ｍｇ、３００ｍｇ及び５００ｍｇの活性成分が含まれていてよい。

しかしながら、全ての特別の患者についての特定の用量レベル及び投与の頻度は、変化させることができ、使用する特定の化合物、この化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、一般的健康状態、性、食事、投与の方式及び時間、排泄の速度、薬物組合せ、特定の状態の酷度並びに治療を受ける宿主を含む種々の要因に依存するであろう。

β−セクレターゼ酵素活性の阻害薬としての本発明に従った化合物の有用性は、当該技術分野で公知の方法論によって示すことができる。酵素阻害は下記のようにして決定される。

ＦＲＥＴアッセイ：均一終点蛍光共鳴エネルギー移動（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ）（ＦＲＥＴ）アッセイは、ＢＡＣＥ１によって開裂されて、ＴＡＭＲＡから蛍光を放出する基質（［ＴＡＭＲＡ−５−ＣＯ−ＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦ−ＮＨＱＳＹ］ＱＦＲＥＴ）と共に使用される。この基質のＫｍは、基質の溶解度の限界のために決定されない。典型的な反応物には、１００μＬの全反応体積中に、約３０ｎＭの酵素、１．２５μＭの基質及び緩衝剤（５０ｍＭのＮａＯＡｃ、ｐＨ４．５、０．１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、０．２％のＣＨＡＰＳ、１５ｍＭのＥＤＴＡ及び１ｍＭのデフェロキサミン）が含有されている。この反応を３０分間進行させ、ＴＡＭＲＡフラグメントの遊離を、９６ウエルプレートＬＪＬアナリストＡＤ中で、５３０ｎｍの励起波長及び５８０ｎｍの発光波長を使用して測定する。これらの条件下で、基質の１０％未満がＢＡＣＥ１によって処理される。これらの研究に於いて使用した酵素は、バクロウイルス発現システムに於いて産生される可溶性（膜貫通ドメイン及び細胞質伸長排除）ヒトタンパク質であった。化合物の阻害効能を測定するために、ＤＭＳＯ中の阻害薬の溶液（阻害薬の４種の濃度、１ｍＭ、１００μＭ、１０μＭ、１μＭを調製した。）を、反応混合物（最終ＤＭＳＯ濃度は０．８％である）中に含有させた。全ての実験は、上記の標準反応条件を使用して、室温で実施した。化合物のＩＣ_５０を決定するために、化合物の阻害効能を予想するために競合方程式Ｖ０／Ｖｉ＝１＋［Ｉ］／［ＩＣ５０］を使用した。解離定数を再現する際の誤差は、典型的に２倍未満である。

ＨＰＬＣアッセイ：均一終点ＨＰＬＣアッセイは、ＢＡＣＥ１によって開裂されて、クマリンによって結合されているＮ−末端フラグメントを放出する、基質（クマリン−ＣＯ−ＲＥＶＮＦＥＶＥＦＲ）と共に使用される。この基質のＫｍは、１００μＭよりも大きく、基質の溶解度の限界のために決定できない。典型的な反応物には、１００μＬの全反応体積中に、約２ｎＭの酵素、１．０μＭの基質及び緩衝剤（５０ｍＭのＮａＯＡｃ、ｐＨ４．５、０．１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、０．２％のＣＨＡＰＳ、１５ｍＭのＥＤＴＡ及び１ｍＭのデフェロキサミン）が含有されている。この反応を３０分間進行させ、２５μＬの１Ｍ トリス−ＨＣｌ、ｐＨ８．０の添加によって停止する。得られる反応混合物をＨＰＬＣに載せ、生成物を基質から、５分間直線勾配で分離した。これらの条件下で、基質の１０％未満がＢＡＣＥ１によって処理される。これらの研究に於いて使用した酵素は、バクロウイルス発現システムに於いて産生される可溶性（膜貫通ドメイン及び細胞質伸長排除）ヒトタンパク質であった。化合物の阻害効能を測定するために、ＤＭＳＯ中の阻害薬の溶液（阻害薬の１２種の濃度を調製し、濃度範囲は、ＦＲＥＴによって予測された効能に依存性であった）を、反応混合物（最終ＤＭＳＯ濃度は１０％である。）中に含有させた。全ての実験は、上記の標準反応条件を使用して、室温で実施した。化合物のＩＣ_５０を決定するために、曲線適合のために４パラメーター方程式を使用する。解離定数を再現する際の誤差は、典型的に２倍未満である。

特に、下記の実施例の化合物は、一般的に約１ｎＭから１００μＭのＩＣ_５０で、前記のアッセイに於けるβ−セクレターゼ酵素を阻害する際の活性を有していた。このような結果は、β−セクレターゼ酵素活性の阻害剤として使用する際の化合物の固有活性の指標である。

本発明の化合物を製造するための幾つかの方法を、下記の反応図式及び実施例に例示する。出発物質は当該技術分野で公知の手順に従って又は本明細書に例示したようにして製造する。下記の実施例は、本発明を一層完全に理解できるように提供される。これらの実施例は例示のみであり、決して本発明を限定するとして解釈すべきではない。

下記の略号を、本明細書を通して使用する。

Ａｒ：アリール
Ｐｈ：フェニル
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ａｃ：アセチル
ｔ−ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
Ｐｙｒ：ピリジン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＬＡＨ：水素化アルミニウムリチウム
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ｒａｃ：ラセミ
ＤＩＢＡＬ：水素化ジイソブチルアルミニウム
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ＤＥＡＤ：ジエチルアゾールジカルボキシラート
中間体Ｉ：２−アミノ−２−ベンジルプロパン−１，３−ジオール

室温の６０ｍＬのＴＨＦ中のｒａｃ−ベンジルセリン（４．００ｇ、２０．４９ミリモル）の溶液に、ＮａＢＨ_４（２．７１ｇ、７１．７１ミリモル）を一度に添加した。この溶液に還流凝縮器を嵌め、０℃に冷却した。２０ｍＬのＴＨＦ中のヨウ素（７．８０ｇ、３０．７３ミリモル）を、カニューレを経て滴下により添加した。添加が完結した後、この反応物を還流まで１５時間加熱した。次いで、この反応物を０℃に冷却し、バブリングが治まるまで、メタノールの添加によってクエンチした。残渣を、ｐＨが１以下になるまで６Ｎ ＨＣｌの添加によって酸性にし、次いで濃縮して、無機残渣で汚染された２−アミノ−２−ベンジルプロパン−１，３−ジオールを得た。この未精製の反応混合物をメタノール中に再溶解し、セライトのパッドを通して濾過して（新しいメタノールで多数回洗浄する）、幾らかの不溶性無機残渣を除去した。濃縮した後、イオン交換クロマトグラフィー（ＳＣＸカートリッジ）を使用して更なる精製を行って、２−アミノ−２−ベンジルプロパン−１，３−ジオールＩを白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４−ＭｅＯＨ）δ７．３４−７．２５（ｍ，５Ｈ），３．５２（ｓ，４Ｈ），３．００（ｓ，２Ｈ）。

中間体ＩＩ：ｔｅｒｔ−ブチル ［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］カルバマート

５０ｍＬのＴＨＦ中の２−アミノ−２−ベンジルプロパン−１，３−ジオールＩ（０．９０１ｇ、４．９７１ミリモル）の溶液に、二炭酸二ｔｅｒｔ−ブチル（１．１３９ｇ、５．２２ミリモル）を添加した。室温で１４時間後、この反応物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、０→１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］カルバマートＩＩを白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４−ＭｅＯＨ）δ７．２５−７．１５（ｍ，５Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），１．４４９（ｓ，９Ｈ）。

中間体ＩＩＩ：ｔｅｒｔ−ブチル ２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−（チエン−３−イルメチル）エチルカルバマート

工程Ａ：アルキル化
０℃に冷却した３０ｍＬのＥｔＯＨ中の、ジエチル ２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］マロナート（１．４４ｍＬ、５．６５ミリモル）の溶液に、ナトリウムエトキシド（２．２２ｍＬ、５．９３ミリモル、ＥｔＯＨ中２１％）を添加した。この反応混合物を０℃で５分間攪拌し、１０ｍＬのＥｔＯＨ中の３−ブロモメチル−チオフェン（１ｇ、５．６５ミリモル）を滴下により添加した。この反応混合物を室温にまで１４時間かけて加温した。この反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇのシリカ、０→２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ジエチル ２，２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−（チエン−３−イルメチル）マロナートを無色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．２２（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３４−４．１４（ｍ，４Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。

工程Ｂ：還元
１０ｍＬのジエチルエーテル中のジエチル ２，２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−（チエン−３−イルメチル）マロナート（１．５２ｇ、１２．６９ミリモル）の溶液を、０℃に冷却した２０ｍＬのジエチルエーテル中のＬＡＨ（１２．７ｍＬ、１２．７ミリモル、ジエチルエーテル中１Ｍ）に滴下により添加した。この反応混合物を０℃で１．２５時間攪拌した。この反応混合物を、水（０．４８ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（０．４８ｍＬ）、水（１．４５ｍＬ）で注意深くクエンチし、室温で５分間激しく攪拌し、ＴＨＦで希釈し、セライト上で濾過し、ＴＨＦで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇのシリカ、２５→５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−（チエン−３−イルメチル）エチルカルバマートＩＩＩを濃厚な無色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，０．８ＨｚＨｚ，１Ｈ），３．６１（ＡＢのＡ，ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ＡＢのＢ，ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｓ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。

中間体ＩＶ：メチル α−（アミノメチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルアラニナート

工程Ａ：ヒドロキシのアジドへの転化
１０ｍＬのＴＨＦ中の、ベンジルセリンからＭｅＯＨ中のエステル化及びＢｏｃ付加により（又はＡ．Ｋｏｚｉｋｏｗｓｋｉら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１９９８年、第８巻、第４４７−４５２頁に従って）製造した、メチル Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−α−（ヒドロキシメチル）フェニルアラニナート（０．５ｇ、１．６２ミリモル）の溶液に、５ｍＬのＴＨＦ中の、ヒドラゾ酸（１．２ｍＬ、２．４２ミリモル、ベンゼン中２Ｍ）、トリフェニルホスフィン（０．４２ｇ、１．６２ミリモル）及びジエチルアゾジカルボキシラート（０．２８ｍＬ、１．７８ミリモル）を滴下により添加した。この反応混合物を室温で１６時間攪拌し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（９０ｇのシリカ、０→２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−α−アジドメチル）フェニルアラニナートを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３０−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．０５−６．９８（ｍ，２Ｈ），５．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。

工程Ｂ：水素化
アルゴンでパージした、２０ｍＬのＭｅＯＨ中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−α−アジドメチル）フェニルアラニナート（１４４ｍｇ、０．４３ミリモル）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ）を添加し、システムを水素でフラッシュした。この反応混合物を室温で１ａｔｍの水素化で１時間攪拌した。セライト上で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空中で濃縮して、メチル α−（アミノメチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルアラニナートＩＶを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３０−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．０８−７．０２（ｍ，２Ｈ），５．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．０７（ｂｒｓ，１Ｈ）。

中間体Ａ：３−（ブロモメチル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミド

工程Ａ：スルホン化
０℃の１００ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２／ピリジン（３：１）中の５−アミノイソフタル酸ジメチル（５．０ｇ、２３．９０ミリモル）の攪拌したスラリーに、メタンスルホニルクロリド（１．８５ｍＬ、２３．９０ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加すると、沈殿が生成した。生成物を濾過によって集めて、スルホンアミドを白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ_ｄ６）δ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ）ＬＣＭＳ［Ｍ−ＯＣＨ_３］＋＝２５６．１６。

工程Ｂ：メチル化
１０ｍＬのＤＭＦ中の水素化ナトリウム（０．１５３ｇ、３．８３ミリモル、６０％油分散液）の溶液に、工程Ａからのスルホンアミド（１．０ｇ、３．４８ミリモル）、続いてヨウ化メチル（０．４３ｍＬ、６．９７ミリモル）を添加した。１時間後に、反応物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液をＭｇＳＯ_４で乾燥し、蒸発させて生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ_ｄ６）δ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３０２．１５。

工程Ｃ：加水分解
工程Ｂからのジエステル（１．０３ｇ、３．３８ミリモル）を、５０ｍＬのＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１：１）中に溶解させ、０℃に冷却した。１Ｎ ＮａＯＨ（３．３８ｍＬ、３．３８ミリモル）を添加し、反応物をＲＴまで８時間かけて加温した。この溶液を１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）で酸性にし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上での精製（５％ＭｅＯＨ／１％ＨＯＡｃを含有するＣＨＣｌ_３）によって、モノ酸を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ_ｄ６）δ８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２８８．１６。

工程Ｄ：アミンカップリング
５ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中の０．１３３ｇ（０．４６ミリモル）の工程Ｃからのモノ酸、ＢＯＰ試薬（０．２３５ｇ、０．５５ミリモル）、（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン（０．０７１ｍＬ、０．５５ミリモル）及びジイソプロピルアミン（０．２４ｍＬ、１．３９ミリモル）を含有する溶液を、環境温度で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、ベンジルアミドを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｍ，５Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３９１．２０。

工程Ｅ：加水分解
１０ｍＬのＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１）中の０．１７１ｇ（０．４３８ミリモル）の工程Ｄからのベンジルアミドに、２Ｎ ＮａＯＨ（０．６６ｍＬ、１．３２ミリモル）を添加した。この溶液を５０℃で１時間加熱した。冷却した後、溶液を、１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）の添加によって酸性にし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出液をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、所望のカルボン酸を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．２２（ｔ，１Ｈ），８．１１（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，５Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３７７．２。

工程Ｅ：還元
０℃に冷却した２０ｍＬのＴＨＦ中の工程Ｄからの酸（８００ｍｇ、２．０ミリモル）の溶液に、ボラン（６．０ｍＬ、６．０ミリモル、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下により添加した。この反応混合物を０℃で２０分間、室温で１時間４５分間攪拌した。この反応混合物をＭｅＯＨでクエンチし、室温で１６時間攪拌し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、粗製アルコールを得、これを工程Ｆでこのまま臭素化した。

工程Ｆ：臭素化
４．６ｍＬの１：１ ＣＨ_３ＣＮ：ＣＨ_２Ｃｌ_２中の、工程Ｅからの粗製アルコール（３５５ｍｇ、０．９３ミリモル）及び四臭化炭素（０．４ｇ、１．２ミリモル）の溶液に、４．６ｍＬの１：１ ＣＨ_３ＣＮ：ＣＨ_２Ｃｌ_２中のトリフェニルホスフィン（０．２９ｇ、１．１ミリモル）を滴下により添加した。室温で４５分間攪拌した後、２個の四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンの追加のバッチ（２００ｍｇ／１５０ｍｇ及び２０ｍｇ／１５ｍｇ）を、３０分間間隔で、ＬＣ／ＭＳ分析によって反応が完結したと見えるまで添加した。この反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、２５→６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２２０ｍｇの３−（ブロモメチル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミドＡを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３６−５．２４（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。

中間体Ｂ：メチル ５−（ブロモメチル）−２’−シアノ−１，１’−ビフェニル−３−カルボキシラート

１００ｍＬのＴＨＦ中の５−ヨードイソフタル酸ジメチル（１３ｇ、４０．６ミリモル）の溶液に、２−シアノフェニル亜鉛ブロミド（９７．５ｍＬ、４８．７ミリモル、０．５Ｍ ＴＨＦ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２１４ｍｇ、０．２ミリモル）を添加し、この反応混合物を室温で２時間攪拌した。沈殿した固体を濾過し、濾液をＭｅＯＨで希釈して、濾過した後、第二収穫物である５−（２−シアノフェニル）イソフタル酸ジメチルを得、これを、中間体Ａ製造、工程Ｃに記載したのと同様の手順に従って、加水分解して、対応するモノ酸、２’−シアノ−５−（メトキシカルボニル）−１，１’−ビフェニル−３−カルボン酸にした。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ１３．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６０−８．５５（ｍ，１Ｈ），８．３８−８．３１（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｔｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１．５Ｈｚ１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１．５Ｈｚ１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）。

中間体Ａ製造、工程Ｅ及びＦに記載したのと同様の手順を使用する、ボランによる還元及び臭素化によって、中間体Ｂ：メチル ５−（ブロモメチル）−２’−シアノ−１，１’−ビフェニル−３−カルボキシラートを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．１２−８．１８（ｍ，２Ｈ），７．８３−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｔｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１．４Ｈｚ１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１．４Ｈｚ１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）。

３−［（２−アミノ−２−ベンジル−３−ヒドロキシプロポキシ）メチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミド

０℃に冷却した２ｍＬのＤＭＦ中の中間体Ｉ：２−アミノ−２−ベンジルプロパン−１，３−ジオール（０．０９ｇ、０．５０ミリモル）の溶液に、ナトリウム ヘキサメチルジシラジド（０．５ｍＬ、０．５０ミリモル、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。この反応混合物を０℃で５分間攪拌し、１ｍＬのＤＭＦ中の中間体Ａ：３−（ブロモメチル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミド（０．１ｇ、０．２３ミリモル）を、滴下により添加した。この反応混合物を０℃で０．５時間攪拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＬｉＣｌ水溶液（３×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、０→８％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ_４ＯＨ）／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製して、３−［（２−アミノ−２−ベンジル−３−ヒドロキシプロポキシ）メチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミドを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４−ＭｅＯＨ）δ７．８０（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，５Ｈ），７．０７−７．０２（ｍ，２Ｈ），５．２４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．４８（ＡＢのＡ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ＡＢのＢ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．７２（ＡＢのＡ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ＡＢのＢ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳＣ_２８Ｈ_３４ＦＮ_３Ｏ_５Ｓ＋Ｈについての計算値：５４４．２２７６，実験値：５４４．２２７５。

３−｛［２−アミノ−３−ヒドロキシ−２−（チエン−３−イルメチル）プロポキシ］メチル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミド

０℃に冷却した１ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中の中間体Ａ：３−（ブロモメチル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミド（５０ｍｇ、０．１１ミリモル）の溶液に、中間体ＩＩＩ：ｔｅｒｔ−ブチル ２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−（チエン−３−イルメチル）エチルカルバマート（８１ｍｇ、０．２８ミリモル）、銀トリフラート（７２ｍｇ、０．２８ミリモル）及び２，６−ジｔｅｒｔ−ブチルピリジン（７６μＬ、０．３４ミリモル）を添加した。この反応混合物を０℃で４０分間攪拌し、フラッシュクロマトグラフィー（２０ｇのシリカ、３０→８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）及び分取ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡを含有する水中５％→９５％ＣＨ_３ＣＮ、Ｃ１８ＰＲＯ ＹＭＣ２０×１５０ｍｍ）によって精製して、２，６−ジｔｅｒｔ−ブチルピリジンによって汚染されたｔｅｒｔ−ブチル ２−（｛３−（｛［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝オキシ）−１−（ヒドロキシメチル）−１−（チエン−３−イルメチル）を得た。ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１０％ＴＦＡによって３０分間処理し、続いて窒素の流れ下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡを含有する水中５％→９５％ＣＨ_３ＣＮ、Ｃ１８ＰＲＯ ＹＭＣ２０×１５０ｍｍ）によって精製して、３−｛［２−アミノ−３−ヒドロキシ−２−（チエン−３−イルメチル）プロポキシ］メチル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミドをＴＦＡ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４−ＭｅＯＨ）δ８．８６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．００（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３０−５．２０（ｍ，１Ｈ），４．６８（ＡＢのＡ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ＡＢのＢ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．５１（ＡＢのＡ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ＡＢのＢ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），３．０４（ＡＢのＡ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ＡＢのＢ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳＣ_２６Ｈ_３２ＦＮ_３Ｏ_５Ｓ_２＋Ｈについての計算値：５５０．１８４０，実験値：５５０．１８１４。

３−｛［（２−アミノ−２−ベンジル−３−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミド

工程Ａ：臭化物中間体Ａによる中間体ＩＶのアルキル化
１．５ｍＬのＤＭＦ中の、臭化物中間体Ａ（１０２ｍｇ、０．２３ミリモル）、アミン中間体ＩＶ（７２ｍｇ、０．２３ミリモル）及び炭酸カリウム（３５ｍｇ、０．２５ミリモル）の溶液を、室温で１６時間攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２×）、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、粗製メチル Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−α−［（｛３−（｛［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）メチル］フェニルアラニナートを得、これを工程Ｂに於いてこのまま使用した。

工程Ｂ：メチルエステルの還元
０℃に冷却した１ｍＬのＴＨＦ中の、工程Ｂからの粗製メチルエステル（３８ｍｇ、０．０６ミリモル）の溶液に、ＬｉＢＨ_４（０．１４ｍＬ、０．２９ミリモル、２Ｍ ＴＨＦ）を滴下により添加した。この反応混合物を室温にまで加温し、進行をＬＣ／ＭＳによってモニターした。ＬｉＢＨ_４の追加の部分を４８時間かけて添加して、出発エステルの消滅を得た。この反応混合物をアセトン及びＭｅＯＨでクエンチし、室温で１６時間攪拌した。真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２０ｇのシリカ、５０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、続いて０→８％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ_４ＯＨ）／ＣＨ_２Ｃｌ_２）及び分取ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡを含有する水中５％→９５％ＣＨ_３ＣＮ、Ｃ１８ＰＲＯ ＹＭＣ２０×１５０ｍｍ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル １−ベンジル−２−（｛３−（｛［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）−１−（ヒドロキシメチル）エチルカルバマートを得、これを工程Ｃに於いてこのまま脱保護した。

工程Ｃ：Ｂｏｃ除去
工程ＢからのＢｏｃ誘導体を、ＣＨＣｌ_３中の５０％ＴＦＡで３０分間処理し、続いて窒素の流れ下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡを含有する水中５％→９５％ＣＨ_３ＣＮ、Ｃ１８ＰＲＯ ＹＭＣ２０×１５０ｍｍ）によって精製して、３−｛［（２−アミノ−２−ベンジル−３−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミドを、ビスＴＦＡ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４−ＭｅＯＨ）δ８．８５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．００（ｍ，２Ｈ），５．４０−５．１８（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．００（ｍ，２Ｈ），３．６６（ＡＢのＡ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ＡＢのＢ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．０６−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。

３’−［（２−アミノ−２−ベンジル−３−ヒドロキシプロポキシ）メチル］−５’−｛［２−（２−フリル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−１，１’−ビフェニル−２−カルボニトリル

工程Ａ：臭化物中間体Ｂによる中間体ＩＩのアルキル化
実施例２に記載したのと同様の手順に従って、銀トリフラート及びポリマー結合した２，６−ジｔｅｒｔ−ブチルピリジンを使用して、ｔｅｒｔ−ブチル ［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］カルバマートＩＩを、メチル ５−（ブロモメチル）−２’−シアノ−１，１’−ビフェニル−３−カルボキシラートＢによってアルキル化して、メチルエステル上のジオールの追加のエステル交換反応から得られる生成物で汚染された、メチル ５−（｛２−ベンジル−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロポキシ｝メチル）−２’−シアノ−１，１’−ビフェニル−３−カルボキシラートを得た。この混合物を、工程Ｂに於いてこのまま使用した。

工程Ｂ：加水分解
４ｍＬのＴＨＦ中の、工程Ａからの粗製メチル ５−（｛２−ベンジル−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロポキシ｝メチル）−２’−シアノ−１，１’−ビフェニル−３−カルボキシラート（４４２ｍｇ、０．８３ミリモル）の溶液に、１Ｎ ＬｉＯＨ（１．２５ｍＬ、１．２５ミリモル）を添加し、この反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。１Ｎ ＬｉＯＨ（１．２５ｍＬ、１．２５ミリモル）を添加し、この反応混合物を、室温で１６時間攪拌した。この反応混合物を水で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（９０ｇのシリカ、０→８５％（ＥｔＯＡｃ中の０．５％ＨＯＡｃ）／ヘキサン）によって精製して、２５９ｍｇの５−（｛２−ベンジル−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロポキシ｝メチル）−２’−シアノ−１，１’−ビフェニル−３−カルボン酸を無色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．１６（ｍ，５Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．６９（ＡＢのＡ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ＡＢのＢ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ＡＢのＡ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ＡＢのＢ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ＡＢのＡ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ＡＢのＢ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ＡＢのＡ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ＡＢのＢ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。

工程Ｃ：Ｐ_３アミンのカップリング及び脱保護
０．５ｍＬのＤＭＦ中の、工程Ｂからの酸（２０ｍｇ、０．０４ミリモル）、２−（２−フリル）ピロリジン（１６ｍｇ、０．１２ミリモル、国際特許出願公開第２００００５８２８３号明細書）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０１７ｍＬ、０．１ミリモル）の溶液に、ＢＯＰ試薬（０．０２１ｍｇ、０．０５ミリモル）を添加し、この反応混合物を室温で０．２５時間保持した。分取ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡを含有する水中５％→９５％ＣＨ_３ＣＮ、Ｃ１８ＰＲＯ ＹＭＣ２０×１５０ｍｍ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル １−ベンジル−２−［（２’−シアノ−５−｛［２−（２−フリル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−１，１’−ビフェニル−３−イル）メトキシ］−１−（ヒドロキシメチル）エチルカルバマートをＴＦＡ塩として得た。ＣＨ_２Ｃｌ_２中のＨＣｌ（ｇ）で１６時間処理し、続いて窒素を流しながら濃縮し、分取ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡを含有する水中５％→９５％ＣＨ_３ＣＮ、Ｃ１８ＰＲＯ ＹＭＣ２０×１５０ｍｍ）及びフラッシュクロマトグラフィー（８ｇのシリカ、０→２０％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ_４ＯＨ）／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製して、３’−［（２−アミノ−２−ベンジル−３−ヒドロキシプロポキシ）メチル］−５’−｛［２−（２−フリル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−１，１’−ビフェニル−２−カルボニトリルを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_４−ＭｅＯＨ）ｃａ．１：回転異性体 混合物δ９．９１−７．１２（ｍ，１３Ｈ），６．３４（ｂｒｓ，０．５Ｈ），６．３１（ｂｒｓ，０．５Ｈ），６．１４（ｂｒｓ，０．５Ｈ），５．８２（ｂｒｓ，０．５１−１），５．４２−５．３６（ｍ，０．５Ｈ），５．１３−５．０５（ｍ，０．５Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），４．５９（ＡＢのＡ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，０．５Ｈ），４．５３（ＡＢのＢ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，０．５Ｈ），３．８５−３．７３（ｍ，１．５Ｈ），３．６５−３．５４（ｍ，０．５Ｈ），３．５０−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．８０（ＡＢのＡ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ＡＢのＢ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３８−２．００（ｍ，４Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋Ｈ＝５３６。

下記の化合物を、適切な出発物質及び試薬を使用して、前記の実施例の化合物と同様の方法で製造する。

本発明を、この或る特別の実施態様を参照して説明し、例示したけれども、当業者は、手順及びプロトコルの、種々の適合、変更、修正、置換、削除又は追加を、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく行うことができることを認識するであろう。従って、本発明は、特許請求の範囲によって定義され、このような特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈されることが意図される。

Claims (24)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   ［式中、ＸはＯ又はＮＨであり、
   ＹはＣＨ又はＮであり、
   Ｒ^１は、
   （１）フェニル及びナフチルからなる群から選択されたアリール又は
   （２）ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラジニル、ジヒドロピラジニル、ピラゾリル、ジヒドロピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ジヒドロピリジニル、ピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、テトラゾリル、ジヒドロテトラゾリル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリル、ジヒドロイミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、チエニル、ジヒドロチエニル、チオフェニル、トリアゾリル、ジヒドロトリアゾリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロチアジアゾリル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル及びベンゾオキサゾリルからなる群から選択されたヘテロシクリルであり、
   ここで、前記アリール又はヘテロシクリルは、置換されていないか又は１種若しくは２種以上の
   （ａ）ハロ、
   （ｂ）−Ｃ_１−６アルキル、
   （ｃ）−Ｃ_２−６アルケニル、
   （ｄ）−Ｃ_２−６アルキニル、
   （ｅ）−ＯＨ、
   （ｆ）−ＣＮ若しくは
   （ｇ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル
   で置換されており、
   Ｒ^２は、
   （１）Ｒ^４−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^７）−（式中、Ｒ^４はＣ_１−６アルキルであり、ここで前記アルキルは、置換されていないか又は１種若しくは２種以上の
   （ａ）ハロ、
   （ｂ）−Ｃ_１−６アルキル、
   （ｃ）−ＯＨ、
   （ｄ）−ＣＮ若しくは
   （ｅ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル
   で置換されており、および
   Ｒ^７は、
   （ａ）水素及び
   （ｂ）−Ｃ_１−６アルキル
   からなる群から選択され、ここで前記アルキルは、置換されていないか又は１種若しくは２種以上の
   （ｉ）ハロ、
   （ｉｉ）−Ｃ_１−６アルキル、
   （ｉｉｉ）−ＯＨ、
   （ｉｖ）−ＣＮ若しくは
   （ｖ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル
   で置換されている。）；
   

   

   からなる群から選択され、
   Ｒ^３は、
   

   

   （式中、Ｒ^５は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル又はＣ_２−６アルキニルである。）
   からなる群から選択され、
   Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ及びＲ^６ｃは、
   （１）水素、
   （２）ハロ、
   （３）−Ｃ_１−６アルキル、
   （４）−Ｃ_２−６アルケニル、
   （５）−Ｃ_２−６アルキニル、
   （６）−ＯＨ、
   （７）−ＣＮ及び
   （８）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル
   からなる群から独立に選択され、
   Ｒ^９及びＲ^１０は、
   （１）水素、
   （２）−Ｃ_１−６アルキル、
   （３）−Ｃ_２−６アルケニル及び
   （４）−Ｃ_２−６アルキニル、
   からなる群から独立に選択され又はＲ^９及びＲ^１０は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、ピロリジン環（但し、この環は、
   （ａ）−Ｃ_１−６アルキル、
   （ｂ）−Ｃ_２−６アルケニル、
   （ｃ）−Ｃ_２−６アルキニル、
   （ｄ）（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル及び
   （ｅ）（ＣＨ_２）_ｎ−フラニル
   で場合により置換されており、ここで前記アルキル、フェニル及びフラニルは、置換されていないか又は１種若しくは２種以上の
   ｉ）ハロ、
   ｉｉ）−Ｃ_１−６アルキル、
   ｉｉｉ）−ＯＨ、
   ｉｖ）−ＣＮ若しくは
   ｖ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル
   で置換されている。）
   を形成し、
   Ｒ^１１は、
   （１）−ＣＨ−、
   （２）−Ｏ−及び
   （３）−ＮＨ−
   からなる群から選択され、但し、Ｒ^１１が−ＣＨ−であるとき、点線は結合を形成し、およびＲ^１１が−Ｏ−又は−ＮＨ−であるとき、点線は存在せず、
   Ｒ^１２は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル又はＣ_２−６アルキニルであり、
   ｍは、１又は２であり、
   ｎは、０、１、２、３又は４であり、
   ｐは、１、２、３又は４である。］
   の化合物及びこれらの医薬適合性の塩。
2. ｍが１であり、およびＲ^１が、置換されていない又は１個若しくは２個以上のクロロ若しくはフルオロで置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
3. ｍが２であり、およびＲ^１が、置換されていない又は１個若しくは２個以上のクロロ若しくはフルオロで置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
4. ｍが１であり、およびＲ^１がチオフェニルである、請求項１に記載の化合物。
5. Ｒ^２が（Ｒ^４）−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^７）−であり、およびＲ^７がＣ_１−６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
6. Ｒ^４及びＲ^７がそれぞれメチルである、請求項５に記載の化合物。
7. Ｒ^２が、
   

   

   である、請求項１に記載の化合物。
8. Ｒ^３が、
   

   

   である、請求項１に記載の化合物。
9. Ｒ^５がメチルである、請求項８に記載の化合物。
10. Ｒ^６ａ及びＲ^６ｃが水素であり、およびＲ^６ｂがフルオロである、請求項９に記載の化合物。
11. Ｒ^３が、
    

    

    である、請求項１０に記載の化合物。
12. Ｒ^３が、
    

    

    であり、およびＲ^９及びＲ^１０が、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、ピロリジン環（但し、この環は、置換されていないか又は
    （ａ）Ｃ_１−６アルキル、
    （ｂ）（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル若しくは
    （ｃ）（ＣＨ_２）_ｎ−フラニル
    で置換されている。）を形成する、請求項１に記載の化合物。
13. Ｒ^９及びＲ^１０が、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、（ＣＨ_２）_ｎ−フラニル（式中、ｎは０である。）で置換されたピロリジン環を形成する、請求項１２に記載の化合物。
14. Ｒ^３が、
    

    

    である、請求項１３に記載の化合物。
15. Ｒ^３が、
    

    

    である、請求項１に記載の化合物。
16. 式ＩＩ：
    

    

    （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５、Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ及びｍは、請求項１に定義した通りである。）
    の、請求項１に記載の化合物。
17. 式（ＩＩＩ）：
    

    

    （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^９、Ｒ^１０及びｍは、請求項１に定義した通りである。）
    の、請求項１に記載の化合物。
18. 式（ＩＶ）：
    

    

    （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^１１、Ｒ^１２及びｍは、請求項１に定義した通りである。）
    の、請求項１に記載の化合物。
19. 

    

    

    

    

    

    からなる群から選択された、請求項１に記載の化合物並びにこれらの医薬適合性の塩。
20. 

    

    からなる群から選択された、請求項１９に記載の化合物並びにこれらの医薬適合性の塩。
21. 有効量の請求項１に記載の化合物及び医薬適合性の担体を含有する医薬組成物。
22. 哺乳動物に治療的に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、β−セレクターゼ活性の阻害が必要な哺乳動物に於けるβ−セクレターゼ活性の阻害方法。
23. 患者に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、アルツハイマー病の治療が必要な患者に於けるアルツハイマー病の治療方法。
24. 患者に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、アルツハイマー病の治療が必要な患者に於けるアルツハイマー病の治療方法。