CN101061119A

CN101061119A - 治疗阿尔茨海默氏病的大环氨基吡啶β－分泌酶抑制剂

Info

Publication number: CN101061119A
Application number: CNA2005800399218A
Authority: CN
Inventors: H·A·拉亚帕克斯; P·G·南特梅特; H·G·塞尔尼克; K·P·穆尔
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 2004-11-23
Filing date: 2005-11-18
Publication date: 2007-10-24
Also published as: ATE512147T1; JP2008520727A; US20080015213A1; AU2005309708A1; CA2587256A1; EP1817312A1; EP1817312B1; EP1817312A4; US7951949B2; WO2006057983A1

Abstract

本发明涉及通式(I)表示的大环氨基吡啶化合物，其为β－分泌酶的抑制剂，并可用于治疗与β－分泌酶有关的疾病例如阿尔茨海默氏病。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，以及这些化合物和组合物在治疗与β－分泌酶有关的疾病中的用途。

Description

治疗阿尔茨海默氏病的大环氨基吡啶β-分泌酶抑制剂

相关申请的交叉引用

根据美国法典35第119(e)条，本申请要求于2004年11月23日提交的美国临时申请序列号的优先权。

技术领域

本发明涉及化合物领域，该化合物为β-分泌酶活性的抑制剂，还涉及该化合物用于治疗与β-分泌酶有关的疾病例如阿尔茨海默氏病的用途。

背景技术

阿尔茨海默氏病的特征是在脑中以细胞外斑块和细胞内神经原纤维缠结形式的淀粉样蛋白的异常沉着。淀粉样蛋白蓄积的速率是形成、聚集和从脑中外流的综合体。通常认为，淀粉样蛋白斑的主要组成是4kD淀粉样蛋白质(βA4，还称为Aβ、β-蛋白质和βAP)，它是一种更大的前体蛋白的蛋白水解产物。该淀粉样前体蛋白(APP或AβPP)具有受体样结构，其含有巨大的外功能区、膜跨越区和短胞质尾区。该Aβ区域包括细胞外和APP的跨膜区部分，从而，其释放意味着存在两种不同的蛋白水解活动，产生它的NH₂-和COOH-末端。至少存在两种从膜中释放APP的分泌机理，并产生可溶的、APP的COOH-截断形式(APPs)。从膜中释放APP及其碎片的蛋白酶称为“分泌酶”。大多数APPs通过假想的α-分泌酶释放，该α-分泌酶将Aβ蛋白裂开，释放α-APPs并防止未受损的Aβ释放。少量的APPs通过β-分泌酶(“β-分泌酶”)释放，该β-分泌酶在NH2-末端将APP裂开，并产生COOH-末端碎片(CTFs)，其含有全部的Aβ区域。

因此，β-分泌酶或淀粉样前体蛋白β位点裂解酶(“BACE”)的活性导致脑中APP的异常裂开，Aβ生成和脑中β淀粉样蛋白斑蓄积，这就是阿尔茨海默氏病的特征(见R.N.Rosenberg，Arch.Neurol.，vol.59，Sep 2002，pp.1367-1368，H.Fukumoto等，Arch.Neurol.，vol.59，Sep 2002，pp.1381-1389；J.T.Huse等，J.Biol.Chem.，vol 277，No.18，2002年5月3日发行，pp.16278-16284；K.C.Chen和WJ.Howe，Biochem.Biophys.Res.Comm，vol.292，pp 702-708，2002)。因此，能抑制β-分泌酶或BACE的治疗剂可用于治疗阿尔茨海默氏病。

本发明的化合物通过抑制β-分泌酶或BACE的活性而可用于治疗阿尔茨海默氏病，从而预防不溶性Aβ形成，并阻止Aβ产生。

发明概要

本发明涉及新的通式(I)表示的大环氨基吡啶化合物

及其药学可接受的盐，以及其单一的对异构映体和非对异构映体，其可用作β-分泌酶的抑制剂。

本发明还涉及药物组合物，其包含有效量的式(I)化合物，或其药学可接受的盐，以及其单一的对异构映体和非对异构映体，和药学可接受的载体。本发明还涉及治疗哺乳动物的β-分泌酶有关的疾病的方法，例如阿尔茨海默氏病，以及本发明的化合物和药物组合物在治疗这些疾病中的应用。

发明详述

本发明涉及式(I)化合物：

及其药学可接受的盐，以及其单一的对异构映体和非对异构映体，

其中：

Y选自

(1)氢，

(2)-C_1-3烷基，其中所述的烷基任选被一个或多个卤素取代，

(3)卤素，和

(4)氰基；

A选自

(1)氢，

(2)-C_1-10烷基，

(3)-C_2-10链烯基，和

(4)-C_2-10炔基

其中所述的烷基、链烯基或炔基是未取代的或被一个或多个以下基团取代

(a)卤素，

(b)-C_3-8环烷基，

(c)-OH，

(d)-CN，

(e)-O-C_1-10烷基，

(f)-C_6-10芳基，或

(g)杂芳基，其选自吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基、苯硫基、三唑基、唑基、异唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、indynyl和苯并唑基，

并且所述的芳基和杂芳基是未取代的或被一个或多个以下基团取代

(i)卤素，

(ii)-OH，

(iii)-CN，

(iv)-O-C_1-10烷基，

(v)-C_1-10烷基，

(vi)-C_2-10链烯基，

(vii)-C_2-10炔基，或

(viii)-C_3-8环烷基；

R¹选自

(1)-C_6-10亚芳基，或

(2)杂亚芳基，其选自二价的吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基、苯硫基、三唑基、唑基、异唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、indynyl和苯并唑基，

其中所述的亚芳基或杂亚芳基是未取代的或被一个或多个以下基团取代

(a)卤素，

(b)-C_1-10烷基，

(c)-C_2-10链烯基，

(d)-C_2-10炔基，

(e)-OH，

(f)-CN，

(g)-O-C_1-10烷基，或

(h)-C_3-8环烷基；

R²选自：

(1)(R⁵-SO₂)N(R⁶)-，其中R⁵是

(a)-C_1-10烷基，

(b)-C_2-10链烯基，

(c)-C_2-10炔基，

(d)-C_3-8环烷基，

(e)-C_6-10芳基，或

(f)杂芳基，其选自吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基、苯硫基、三唑基、唑基、异唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、indynyl和苯并唑基，

其中所述的烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基和杂芳基是未取代的或被一个或多个以下基团取代

(i)卤素，

(ii)-OH，

(iii)-CN，

(iv)-O-C_1-10烷基，

(v)-C_1-10烷基，

(vi)-C_2-10链烯基，

(vii)-C_2-10炔基，

(viii)-C_3-8环烷基，

(ix)-C_6-10芳基，或

(x)杂芳基，其选自吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基、苯硫基、三唑基、唑基、异唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、indynyl和苯并唑基，

并且所述的芳基或杂芳基是未取代的或被一个或多个以下基团取代

(A)卤素，

(B)-OH，

(C)-CN，

(D)-O-C_1-10烷基，

(E)-C_3-8环烷基，

(F)-C_1-10烷基，

(G)-C_2-10链烯基，或

(H)-C_2-10炔基；

R⁶选自

(a)氢，

(b)-C_1-10烷基，

(c)-C_2-10链烯基，

(d)-C_2-10炔基，

(e)-C_6-10芳基，或

其中所述的烷基、链烯基、炔基、芳基或杂芳基是未取代的或被一个或多个以下基团取代

(i)卤素，

(ii)-OH，

(iii)-CN，

(iv)-O-C_1-10烷基，

(v)-C_3-8环烷基，

(vi)-C_6-10芳基，或

(vii)杂芳基，其选自吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基、苯硫基、三唑基、唑基、异唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、indynyl和苯并唑基；

其中所述的环烷基、芳基或杂芳基是未取代的或被一个或多个以下基团取代

(A)卤素，

(B)-OH，

(C)-CN，

(D)-O-C_1-10烷基，

(E)-C_3-8环烷基，或

(F)-C_6-10芳基，

或R⁵和R⁶可以连接形成基团-CH₂(CH₂)_pCH₂-，

(2)-C_6-10芳基，其中所述的芳基是未取代的或被一个或多个以下基团取代

(i)卤素，

(ii)-OH，

(iii)-CN，

(iv)-O-C_1-10烷基，

(v)-C_3-8环烷基，

(vi)-C_1-10烷基，

(vi)-C_6-10芳基，

(3)

(4)杂芳基，其选自吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基、苯硫基、三唑基、唑基、异唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、indynyl和苯并唑基，

其中所述的杂芳基是未取代的或被一个或多个以下基团取代

(i)卤素，

(ii)-OH，

(iii)-CN，

(iv)-O-C_1-10烷基，

(v)-C_3-8环烷基，

(vi)-C_1-10烷基，

(vii)-C(＝O)-O-C_1-10烷基，

(viii)-C(＝O)-OH，和

(ix)-C(＝O)-NR^cR^d

(x)-NR^cR^d，其中R^c和R^d选自

(A)氢，和

(B)-C_1-10烷基，

(5)氢，和

(6)-CF₃；

R³是

其中如果连接至Q³的虚线不存在，则Q³选自

(a)-CH₂-

(b)-O-，

(c)-NR^X-，

(d)-C(＝O)-，和

(e)-C(＝O)-NR^X-，

其中R^X选自

(i)氢，

(ii)-C_1-10烷基，

(iii)-C_2-10链烯基，

(iv)-C_2-10炔基，

(v)-C_3-8环烷基，

(vi)-C_0-6烯基-C_6-10芳基，

(vii)-C_0-6烯基-杂芳基，其中所述的杂芳基选自吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基、苯硫基、三唑基、唑基、异唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、indynyl和苯并唑基，

(viii)-C_0-6烷基-C_3-8环烷基，

并且如果连接至Q³的虚线表示键，则Q³是-CH-或-CH₂CH-，

如果连接至Ry的虚线不存在，则Ry选自

(a)氢，

(b)-C_1-10烷基，

(c)-C_2-10链烯基，

(d)-C_2-10炔基，

(e)-C_3-8环烷基，

(f)-C_0-6烯基-C_6-10芳基，或

(g)-C_0-6烯基-杂芳基，其中所述的杂芳基选自吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基、苯硫基、三唑基、唑基、异唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、indynyl和苯并唑基，

并且如果连接至Ry的虚线表示键，则Ry选自

(a)＝CH-C_1-10烷基，

(b)＝CH-C_0-6烷基-C_6-10芳基，

其中所述的烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基或杂芳基Ry基团组是未取代的或被一个或多个以下基团取代

(i)卤素，

(ii)-C_1-10烷基，

(iii)-OH，

(iv)-CN，或

(v)-O-C_1-10烷基，或

(vi)-C_3-8环烷基，

Q⁴选自

(a)-CH₂-

(b)-O-，和

(c)-NR^z-

其中R^z选自

(i)氢，

(ii)-C_1-10烷基，

(iii)-C_2-10链烯基，

(iv)-C_2-10炔基，

(v)-C_3-8环烷基，

(vi)-C_0-6烯基-C_6-10芳基，或

R⁴是-(CH₂)S-Q²-(CH₂)_t，其中Q²选自

(1)-O-，

(2)-NH-，

(3)-O-C(＝O)-，

(4)-C(＝O)-O-，

(5)-NHC(＝O)-，

(6)-C(＝O)-NH-，

(7)-CH＝CH-，

(8)-C(＝O)-，

(9)-(CH₂)_u-，

m是0、1或2；

n是0、1或2；

p是0、1或2；

q是1、2、3、4或5；

r是0、1或2；

s是0或1；

t是0或1；和

u是0、1或2。

在式(I)化合物的优选的实施方案中，Y是氢。

在式(I)化合物的另一优选的实施方案中，R¹是未取代的或取代的-C_6-10亚芳基，优选取代的亚苯基。

在式(I)化合物的另一优选的实施方案中，R⁴是-(CH₂)S-Q²-(CH₂)_t，其中Q²选自

(1)-O-，

(2)-O-C(＝O)-，

(3)

如果Q²选自-O-、-NH-或-C(＝O)-，则s和t各自优选的是1。如果Q²选自-O-C(＝O)-或-NHC(＝O)-，则s优选0并且t优选1。如果Q²选自-C(＝O)-O-或-(C＝O)-NH-，则s优选1并且t优选0。如果Q²是-CH＝CH，则优选的s是0并且t是1，或者s是1并且t是0。如果Q²选自

则s和t优选的是0。

在式(I)化合物的优选的实施方案中，A选自

(1)氢，和

(2)-C_1-10烷基，

其中所述的烷基是未取代的或被一个或多个以下基团取代

(a)卤素，

(b)-C_3-8环烷基，

(c)-CN

(d)-O-C_1-10烷基，

(e)苯基，或

在式(I)化合物更优选的实施方案中，A是-C_1-10烷基(优选甲基)，其中所述的烷基是未取代的或被一个或多个卤素取代的(优选氟)。

在式(I)化合物的优选实施方案中，R²选自(R⁵-SO₂)N(R⁶)-，其中R⁵是-C_1-6烷基，其中所述的烷基是未取代的或被一个或多个以下基团取代

(i)卤素，

(ii)-OH，

(iii)-CN

(iv)-O-C_1-6烷基，或

(v)-C_1-6烷基，

R⁶选自

(a)氢，

(b)-C_1-6烷基，或

(c)-C_6-10芳基，

其中所述的烷基和芳基是未取代的或被一个或多个以下基团取代

(i)卤素，

(ii)-OH，

(iii)-CN，

(iv)-O-C_1-6烷基，

(v)-C_1-6烷基，

或者R⁵和R⁶连接形成基团-CH₂(CH₂)_pCH₂-。

另一优选的R²基团是-C_6-10芳基，如上述未取代的或取代的。优选的芳基是未取代的或被氰基取代的苯基类，优选的R²取代基如下：

另一优选的R²取代基是

其中q是1、2或3。

另一优选的R²取代基是杂芳基，如上述未取代的或取代的。优选的杂芳基是呋喃基或唑基，如上述未取代的或取代的。优选的呋喃基或唑基取代基是如下所示：

其中Q¹选自

(a)N，和

(b)C-R^b，其中R^b选自

(i)-CN，和

(ii)-C(＝O)-O-C_1-10烷基，

(iii)-C(＝O)-OH，和

(iv)-C(＝O)-NR^cR^d，

(v)-NR^cR^d，其中R^c和R^d选自

(A)氢，和

(B)-C_1-10烷基。

在式(I)化合物的一个实施方案中，如果连接至Q³的虚线不存在并且Q³是NR^x，R^x优选氢，并且n优选1。

在式(I)化合物的另选实施方案中，如果连接至Q³的虚线不存在，Q³是-O-并且n优选1。

在另一实施方案中，如果连接至Q³的虚线是-C(＝O)-NR^x，R^x优选氢，并且n优选1。

在某些实施方案中，连接至Ry的虚线不存在并且Ry选自

(a)氢，

(b)-C_1-10烷基，或

(c)-C_0-6烷基-C_6-10芳基，其中所述的烷基或芳基是未取代的或被1个或多个卤素(优选氟)取代的。

在优选的实施方案中，Q⁴是CH₂，m优选1并且r优选0。

在另一实施方案中，本发明涉及式(II)化合物：

及其药学可接受的盐，以及其单一的对异构映体和非对异构映体，其中A、Y、R²、R³和R⁴如以上定义。

本发明的另一实施方案包括选自以下实施例的标题化合物的化合物及其药学可接受的盐。

本文所用的术语“烷基”，其本身或作为其它取代基的部分，是指具有指定数目碳原子的饱和直链或支链烃基(例如C_1-10烷基表示具有1至10个碳原子的烷基)。本发明所用的优选的烷基是具有1至6个碳原子的C_1-6烷基。示例的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。

本文所用的术语“烯基”，其本身或作为其它取代基的部分，是指具有1个碳-碳双键且具有指定数目碳原子的直链或支链的二价烃基。术语C₀烯基(例如，在基团“-C₀烯基-C_6-10芳基”中)表示该烯基不存在。

本文所用的术语“环烷基”，其本身或作为其它取代基的部分，是指具有指定数目碳原子的饱和环状烃基(例如，C_3-8环烷基表示具有3至8个碳原子的环烷基)。示例的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。

本文所用的术语“链烯基”，其本身或作为其它取代基的部分，是指具有1个碳-碳双键且具有指定数目碳原子的直链或支链烃基(例如，C_2-10链烯基表示具有2至10个碳原子的链烯基)。本发明所用的优选的链烯基是具有2至6个碳原子的C_2-6链烯基。示例的链烯基包括乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、丁烯基等。

本文所用的术语“炔基”，其本身或作为其它取代基的部分，是指具有1个碳-碳三键具有指定数目碳原子的直链或支链烃基(例如，C_2-10炔基表示具有2至10个碳原子的炔基)。本发明所用的优选的炔基是具有2至6个碳原子的C_2-6炔基。示例的炔基包括乙炔基和丙炔基。

本文所用的术语“芳基”，其本身或作为其它取代基的部分，是指具有指定碳原子数目的芳香族或环状的基团(例如，C_6-10芳基表示具有6至10个碳原子的芳基)。术语“芳基”包括多环系统和单环系统。本发明所用的优选的芳基包括苯基和萘基。

本文所用的术语“亚芳基”，其本身或作为其它取代基的部分，是指具有指定碳原子数目的二价的芳香族或环状的基团(例如，C_6-10亚芳基表示具有6至10个碳原子的亚芳基)。术语“亚芳基”包括多环系统和单环系统。本发明所用的优选的亚芳基包括亚苯基和亚萘基。

本文所用的术语“杂芳基”，其本身或作为其它取代基的部分，是指具有至少1个环杂原子(O、N或S)的芳香环基团。术语“杂芳基”包括多环系统和单环系统。本发明所用的示例的杂芳基包括呋喃基、吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、色烯基(chromenyl)、噻吩基、苯并苯硫基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、吲唑基、萘啶基、三唑基、唑基、二唑基、噻唑基、噻二唑基、异唑基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、indynyl和二氢吲哚基。

如果如本文定义的杂芳基是取代的，该取代基可以与杂芳基的环碳原子连接，或在环杂原子上(即，氮、氧或硫)，其具有允许取代的化合价。优选的，该取代基与环碳原子连接。类似的，如果杂芳基定义为本文的取代基，该连接点可以是杂芳基的环碳原子，或在环杂原子上(即，氮、氧或硫)，其具有允许连接的化合价。优选的，该连接是在环碳原子上。

本文所用的术语“杂亚芳基”，其本身或作为其它取代基的部分，是指具有至少1个环杂原子(O、N或S)的芳香环的二价基团。

术语“卤素”或“卤原子”包括氟、氯、溴和碘。

本发明的化合物具有至少一个不对称中心。根据分子上不同取代基的性质，可存在其它不对称中心。具有不对称中心的化合物会产生对映异构体(光学异构体)、非对映异构体(构型异构体)或同时产生二者，所有可能的对映异构体和非对映异构体组成的混合物、纯化合物可部分纯化合物都包括在本发明范围内。本发明包括所有这些化合物的异构体形式。

通过本文公开工艺方法的适当修改，可完成对映异构体和非对映异构体富集的化合物或它们的色谱分离物的独立合成。它们的绝对立体化学可以用结晶产物或源于已知绝对构型的含不对称中心的试剂的结晶中间体的X-射线晶体衍射图来判定。

如果需要，可分离化合物的外消旋混合物，得到单一的对异构映体。可用本领域中公知的方法进行分离，比如将外消旋混合物与对映异构纯的化合物偶联，形成非对映异构体化合物，然后用标准方法分离出单一非对映异构体，比如部分结晶法或色谱法。采用对映异构纯的酸或碱进行的偶联反应通常形成盐。通过所加的手性残基的裂解，非对映异构体衍生物可以转化成纯对映异构体。化合物的外消旋混合物还可直接通过本领域中公知的手性固定相等色谱法分离。

另选的，通过本领域公知的方法，光学纯起始原料或已知构型的试剂通过立体选择性合成可得到化合物的任何对映异构体。

本发明的化合物通过以下所述方案1.1至5.8、中间体和实施例的方法制备。本发明的化合物通过以下所述方案1.1至5.8的方法制备。

方案1.1描述了类型1.1a以及相应的三氟甲磺酸(triflate)类似物1.1b和1.1c的衍生物的制备。从甘氨酸席夫碱开始，更详细地说明了制备类型1.1d和1.1e。

方案1.1

方案2.1描述了从2，6-二氯异烟酯生成2，6-二氯吡啶衍生物的顺序。甲基酯水解得到酸2.1a，其经由2步顺序转变成酰肼2.1b。通过酯还原可以容易地得到苄基醇2.1c，并用CBr₄/Ph₃P转变成相应的苄基溴化物。

方案2.1

磺酰化2，6-二氯异烟酯得到关键的中间体2.2a，然后将其如上述转变成酸2.2b或醇2.2c。由酸2.2b产生酰肼2.2d，同时使醇2.2c进一步成为溴化物2.2e。另外，甲硅烷基保护醇2.2c得到甲硅烷基醚2.2f。

方案2.2

如方案3.1中所述，制备类型3.1b的高烯丙氨是通过酞酰亚胺与α，β-不饱和醛的共轭加成，接着维悌希同系化得到类型3.1a的化合物(见Bergman，E.D.，Migron，Y.Organic Preparations and ProceduresInt.1976，8，75-80)。用肼将酞酰亚胺脱保护，得到伯胺3.1b，将其用Boc保护而未进一步官能化，得到3.1c。另外，3.1b经过还原性氨基化，接着Boc保护，得到类型3.1d的胺。Boc保护的胺3.1c还可以在碱性条件下烷基化，得到3.1d。

方案3.1

方案3.2描述了另选的类型3.1c和3.1d的胺类的合成。二乙基丙二酸酯与醛综合，得到需要的α，β-不饱和系统3.2a。TMS乙炔格氏(Grignard)试剂共轭加成，接着脱甲硅烷化，得到3.2b。碱性条件下碱水解，接着Curtius重排，得到高炔丙基胺3.2c。Lindlar还原得到3.1c，将其进一步烷基化，得到3.1d。

方案3.2

如方案3.3所述，乙烯基溴化镁阴离子共轭加成为3.3a，接着硝基还原并Boc保护，以提供另一条达到3.1b的路线。如方案3.1所述，该路线还可进一步将Boc保护的伯胺的取代。

方案3.3

方案3.4说明了从中间体3.2b合成醇3.4a和3.4b。3.2b使用Krapcho描述的条件脱羧、酯还原和醇保护，得到3.4a。炔的Lindlar还原得到高烯丙醇3.4b。

方案3.4

如方案3.5所示，将类型3.5a的戊二酸衍生物单酯化。酸还原，接着碘化新生成的醇，得到类型3.5b的碘化物。

方案3.5

中间体1.1b和1.1d与末端链烯烃4.1a偶合(合成见：Boeckman，R.K.，Jr.；Charette，A.B.；Asberom，T.；Johnston，B.H.J.Am.Chem.Soc，1991，113，5337-53)可以使用Suzuki条件而实现，得到加成物4.1b。用LiBH₄酯还原得到醇4.1d，同时皂化得到酸4.1e。

方案4.1

如方案4.2所示，使用与上述类似的方案可以合成中间体类型4.2b和4.2c。该路线可以使用伯胺或Boc保护的仲胺。

方案4.2

如方案4.3所述，类型4.3c的链烯烃通过2种方法达到。链烯烃3.2f与1.1b或1.1d的Suzuki偶合，接着氧化和维悌希同系化，得到需要的中间体。另外，过量的1，5双烯4.3b硼氢化，接着Suzuki偶合，可直接得到4.3c。酯水解得到酸4.3d，并还原产生醇4.3e。

方案4.3

如方案4.4所示，使用类似于方案4.2中所述的步骤，得到类型4.4a和4.4b的中间体。

方案4.4

苄基溴化物2.1d或2.2c与醇4.1d的醚化反应是用三氟甲磺酸银而完成的。在Staudinger条件下，加成化合物5.1a的叠氮化物官能度减少。大氨基化主要产生氨基吡啶5.1b。环合之前还原性氨基化或伯氨的单烷基化得到大醚类型5.1c的加成化合物。如果苄基溴2.1d用于该顺序，大环氯化氨基吡啶5.1b和5.2c的进一步处理可能利用标准Negishi偶合条件。

基团的脱保护得到加成化合物5.1d和5.1e。

方案5.1

大内酯例如5.2d和5.2e的合成描述于方案5.2中，使用与方案5.1所述相似策略。中心偶合反应是用CsCO₃碱进行的。

方案5.2

类型5.3b和5.3c的大醚，以及类型5.4b和5.4b和5.4c的大酯的合成分别描述于方案5.3和5.4。所用的策略与方案5.1叙述的非常相似，其中环合是通过大氨基化策略而实现。如果苄基溴化物2.1d用于这些方案中的第一步骤，得到的2-氯氨基吡啶官能度5.3b和5.4b在叔碳氨保护后可以进一步官能化。在Negishi条件下，芳基偶合，接着Boc脱保护，得到类型5.3c和5.4c的化合物。

方案5.3

方案5.4

方案5.5所述是使用方案5.1类似策略而合成大环类型5.5b和5.5c。通过分子内Heck反应而完成环合。

方案5.5

方案5.6所述是使用方案5.1类似策略而合成大环类型5.6b和5.6c。通过分子内Heck反应而完成环合。

方案5.6

方案5.7所述是使用方案5.1类似策略而合成大环类型5.7b和5.7c。通过钯催化的分子内醚化反应而完成环合(条件见：Kataoka，N.；Shelby，Q.；Stambuli，J.P.；Hartwig，J.F.J.Org.Chem.2002，67，5553-5566)。

方案5.7

方案5.8所述是使用方案5.1类似策略而合成大环类型5.8b和5.8c。通过钯催化的分子内醚化反应而完成环合(条件见：Kataoka，N.；Shelby，Q.；Stambuli，J.P.；Hartwig，J.F.J.Org.Chem.2002，67，5553-5566)。

方案5.8

如方案5.9所示，以类型3.5b的碘化物开始，用活性锌形成相应的锌酸盐，接着与芳基氯化物2.2f偶合，得到5.9a。酯还原，将所得的醇转化成相应的碘化物，第二次Negishi偶合得到中间体5.9c。除去甲硅烷基醚、酯水解和大内酯化而完成类型5.9d分子的合成。

方案5.9

如方案5.10所述，可利用备用路线合成5.9c。以1，5-戊二烯3.5b开始，单硼氢化反应，接着Suzuki偶合，得到5.10a。第二次Suzuki偶合用2.2f，通过备用路线而得到5.9c。

方案5.10

方案5.11中描述的是类型5.11d和5.11e的大环的合成。酸1.1f与苄基溴衍生物2.2e烷基化，得到加成化合物5.11a。双烯丙基化得到5.11b，其可经过环合易位反应，得到5.11c。Boc脱保护得到5.11d。还原该烯烃，然后Boc脱保护得到5.11e。

方案5.11

如方案5.12所述，在中心吡啶环上，类型5.2d或5.2e化合物选择性氯化，得到类型5.12a化合物。

方案5.12

术语“基本纯”是指所分离物质的纯度至少为90％，优选为95％纯品，甚至更优选为99％纯品，用本领域已知的分析技术进行测定。

术语“药学可接受的盐”是指由包括无机或有机碱和无机或有机酸的药学可接受的非毒性碱或酸制得的盐。由无机碱得到的盐包括铝、铵、钙、铜、三价铁、亚铁、锂、镁、三价锰盐、亚锰、钾、钠、锌等。特别优选的是铵、钙、镁、钾和钠盐。固体形式的盐可存在一种以上的晶型，也可以水合物形式存在。由药学可接受的有机非毒性碱得到的盐包括伯、仲、叔胺，包括天然存在的取代胺、环状胺和碱性离子交换树脂的取代胺，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基亚乙基二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、羟钴胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。如果本发明的化合物是碱，可用包括无机和有机酸的药学可接受的非毒性酸制备盐。所述的酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、枸橼酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。特别优选的是枸橼酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸、富马酸和酒石酸。

本发明涉及本发明公开的化合物作为β-分泌酶活性抑制剂或淀粉样前体蛋白β-位点裂解酶(“BACE”)活性抑制剂，在治疗需要这种抑制的患者或受试者如哺乳动物中的用途，所述用途包括给予有效量的所述化合物。术语“β-分泌酶”、“淀粉样前体蛋白β-位点裂解酶”和“BACE”在本说明书中可通用。除了人类，许多其它哺乳动物也可用本发明中的方法进行治疗。

本发明进一步涉及制备抑制人类和动物β-分泌酶活性的药物或组合物的方法，所述方法包括将本发明的化合物与药用载体或稀释剂组合。

本发明的化合物具有治疗阿尔茨海默氏病的用途。例如，该化合物可用于预防阿尔茨海默型痴呆和治疗阿尔茨海默型的早期、中期和晚期痴呆。该化合物还可用于治疗由淀粉样前体蛋白(也称为APP)异常裂解所引起的疾病，以及可由抑制β-分泌酶来治疗或预防的其它病症。所述病症包括轻度认知障碍、三体性21(唐氏综合征)、脑淀粉样蛋白血管病、变性痴呆、遗传性脑出血伴荷兰型淀粉样变(HCHWA-D)、克-雅(Creutxfeld-Jakob)病、朊病毒症、肌萎缩性(脊髓)侧索硬化、进行性核上性麻痹、头部创伤、中风、唐氏综合征、胰腺炎、包涵体肌炎、其它外周淀粉样变、糖尿病和动脉硬化症。

给予本发明化合物的受试者或患者通常是需要抑制β-分泌酶活性的人类，男性或女性，但也可以包括其它需要抑制β-分泌酶活性或治疗上述疾病的哺乳动物，如狗、猫、小鼠、大鼠、牛、马、羊、兔、猴、猩猩或其它猿类或灵长类动物。

本发明的化合物可与一种或多种其它药物组合用于治疗使用本发明化合物有效的疾病或病症，其中药物组合在一起比各自单独用药更安全和更有效。另外，本发明化合物可与一种或多种其它药物组合用于治疗、预防、控制、改善或降低本发明化合物的副反应和毒性风险。这些其它药物可用其通常的给药方式和剂量与本发明化合物同时或相继给药。因此，本发明的药物组合物包括除了本发明的化合物外，还包含一种或多种其它活性成分的组合物。这些组合物可作为单位剂型组合物的部分来给药，或作为其中一种或多种药物作为治疗法的一部分以独立剂量形式给药的药盒或治疗方案给药。

本发明化合物和其它药物的组合物作为单位剂型或作为药盒形式的实例包括与下列药物组合：抗阿尔茨海默病药物，如其它β-分泌酶抑制剂或γ-分泌酶分泌酶抑制剂；τ磷酸化(tau phosphorylation)抑制剂；M1受体阳性变构调节剂；Aβ低聚物形成阻滞剂；5-HT调节剂，如PRX-03140、GSK 742467、SGS-518、FK-962、SL-65.0155、SRA-333和扎利罗登(xaliproden)；p25/CDK5抑制剂；NK1/NK3受体拮抗剂；COX-2抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；NSAIDs，包括布洛芬；维生素E；抗淀粉样蛋白抗体，包括抗淀粉样蛋白人化单克隆抗体类；抗炎化合物如(R)-氟比洛芬、硝基氟比洛芬、罗格列酮、ND-1251、VP-025、HT-0712和EHT-202；CB-1受体拮抗剂或CB-1受体反激动剂；抗生素如强力霉素和利福平；N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，如美金刚和奈拉美生(neramexane)；胆碱酯酶抑制剂，如加兰他敏、利伐斯的明、多奈派齐、他克林、苯羟基丙氨酸(phenserine)、拉多替吉(ladostigil)和ABT-089；生长激素促分泌素，如伊布莫仑、伊布莫仑甲磺酸盐和卡普瑞林；组胺H3拮抗剂，如ABT-834、ABT829和GSK189254；AMPA激动剂或AMPA调节剂，如CX-717、LY 451395和S-18986；PDE IV抑制剂；GABAA反向激动剂；神经元(neuronal)烟碱样激动剂；选择性M1激动剂；微管亲和力调激酶配体(microtobubule affinity regulating kinase(MARK)ligands)；P-450抑制剂，如利托那韦；或其它可增加有效性、安全性、方便性，或降低本发明化合物不必要的副反应或毒性的影响受体或酶的药物。前面列出的组合物只是为了说明而非以任何方式限定本发明。

本文所用术语“组合物”是指包括含有预定量或比例的特定组成份的产品，以及任何直接或间接源于特定含量特定成份组合的产品。与药用组合物有关的该术语是指包括含有一种或多种活性成份和含有惰性成份的任选载体的产品，以及任何直接或间接源于任何两种或两种以上成份组合、复合或聚集的产品，或源于一种或一种以上成份的分解产品，或源于一种或一咱以上成份的其它类型的反应和相互作用的产品。一般地，药用组合物的制备是将活性组分均一、密切地散到液体载体中，或充分分散的固体载体中，或液、回两种载体都有，然后，如果需要，将产品制成所需形状的制剂。在药物组合物中要包含足够量的活性目标化合物，以便对疾病的进程或症状能产生所需作用。相应地，本发明的药物组合物包括由任何本发明化合物和药学上可接受载体混合得到的组合物。

用于口服的药物组合物可根据产生药物组合物领域中已知的任何方法制备，为了提供药用美观和适宜口味的制剂，这样的组合物可包含一种或一种以上试剂，所述试剂选自甜味剂、着色剂和防腐剂。片剂可包含活性组分和非毒性的、药学上可接受的、适合制备片剂的辅料混合物。例如，这些辅料可以是惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制料剂和崩解剂，如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可不包衣或用已知技术包衣来延长在胃肠道崩解和吸收的时间，从而在相当长的时间里提供持续的作用。

用于口服的组合物还可为其中活性组分与惰性固体稀释剂混合的硬胶囊形式，所述稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或白陶土，或为其中活性成份与水或一种油性介质混合的软胶囊形式，所述油性介质如花生油、液体石蜡或橄榄油。

其它药物组合物包括水性混悬剂，其包含活性成分及适宜制备水性混悬剂的辅料。另外，可以将活性组分悬浮于植物油或矿物油中制备油性混悬剂，其中所述植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油；所述矿物油包括液体石蜡。油性混悬剂还可包含各种辅料。本发明的药物组合物还可还可为水包油乳剂形式，其中还可能包括甜味剂和矫味剂等辅料。

药物组合物还可为灭菌注射水溶液或油性混悬液形式，其可根据已知技术制备，或可以直肠给药的栓剂形式给药。

本发明的化合物还可通过用本领域技术人员已知的吸入装置吸入给药或通过透皮贴剂给药。

“药学可接受的”是指载体、稀释剂或辅料必须适合与处方中的其它成分配伍，并对其受者无毒。

术语“给药”或“服用”化合物应理解为向需要治疗的个体提供本发明的化合物，以治疗有效形式和有效量进入该项个体内，所述治疗有效形式包括但不限于：口服剂型，如片剂、胶囊剂、糖浆剂、混悬剂等；注射用剂型，如静脉注射剂、肌肉注射剂或皮下注射剂等；透皮吸收剂型，包括乳剂、凝胶剂、散剂或贴剂；口腔制剂；吸入粉末剂、哺雾剂、混悬剂等；以及直肠栓剂。

术语“有效量”或“治疗有效量”是指能引起由研究人员、兽医、医学博士或其它临床医生探索的组织、系统、动物或人的生物学和医学反应的主体化合物的量。本文所用术语“治疗”是指所提到的病症的治疗，尤其是表现出疾病或障碍症状的患者的治疗。

包含本发明化合物的组合物可以方便地以单位剂型形式存在，并可以用药学领域中已知的任何方法制备。术语“单位剂型”表示所有活性成分或非活性成分混合在一个适宜系统里的单五剂量形式，这样患者或向患者给药的人可以只打开包含整个剂量的一个单一容器或包装，而不会不得不将两种或两种以上容器或包装中的组分混合。单位剂型的典型实例为口服片剂或胶囊剂，注射用单次剂量针剂或直肠给药栓剂。所列出的剂型不以任何形式特意限制，而只是代表单位剂型的典型实例。

包含本发明化合物的组合物可方便地以药盒形式存在，其中包含两种或两种以上的成分，这些成分可为活性或非活性的成分、载体、稀释剂等，该药盒配有指导患者或向患者给药的人来制备实用剂型的说明书。这种药盒可含有所有需要的物质和成分，或者配有指导必须由患者或向患者给药的人独立得到的原料或成分的使用或制作说明书。

当治疗阿尔茨海默氏病或其它本发明化合物治疗范围内的疾病时，本发明所述化合物每日给药剂量从约0.1mg至约100mg/kg动物体重的范围内，通常会取得令人满意的效果，优选为单次日剂量，或每日分为2-6次，可以缓释的形式给予。每日总剂量为约1.0mg至约2000mg，优选约0.1mg至约20mg/kg体重。例如一个70kg的成年人，每日的总剂量一般为约7mg至约1400mg。可调整该给药方案以达到最佳的治疗反应。化合物可以每日1-4次的给药方案给药，优选为每日1次或2次。

本发明化合物或其药学可接受的盐的给药特定剂量包括1mg、5mg、10mg、30mg、80mg、100mg、150mg、300mg和500mg。本发明的药物组合物的制剂中包含约0.5mg至1000mg活性成分；更优选包含约0.5mg至500mg活性成分；或0.5mg至250mg活性成分；或1mg至100mg活性成分。用于治疗的特定药物组合物可包含约1mg、5mg、10mg、30mg、80mg、100mg、150mg、300mg和500mg活性成分。

然而，要认识到对于任何特定的患者来说，特定的剂量水平和给药频率差异可以有所不同，这取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、化合物的代谢稳定性和作用时间、年龄、体重、健康状况、性别、日常饮食、给药方式和时间、排泄速率、药物联用、特殊病症的严重性和宿主的治疗情况。

本发明化合物作为β-分泌酶活性抑制剂的用途，可用本领域已知的方法验证。酶的抑制由以下方法检测。

FRET 分析：用底物([TAMRA-5-CO-EEISEVNLDAEF-NHQSY]QFRET)进行同源终点荧光共振能量转移(FRET)分析，底物被BACE1裂解，从TAMRA中释放出荧光。由于底物溶解度有限，所以不检测底物的Km。典型的反应包含约30nM酶，1.25μM底物和缓冲溶液(50mM NaOAc，pH4.5，0.1mg/ml BSA，0.2％CHAPS，15mMEDTA和1mM去铁胺)，总反应容积为100μl。反应过程持续30分钟，释放出的TAMRA碎片在96孔板LJL Analyst AD中，用激发波长530nm，发射波长580nm检测。在此条件下，BACE1裂解不多于10％的这种底物。这些确定中的所用的酶为在杆状病毒表达系统产生的可溶性(跨膜区和胞质范围(cytoplasmic extension)除外)人类蛋白。为了测定化合物的抑制效能，反应化合物中包括抑制剂的DMSO溶液(制备4个浓度的抑制剂溶液：1mM、100μM、10μM、1μM)(最终DMSO浓度为0.8％)。所有试验用上述标准反应条件在室温下进行。为了检测化合物的IC₅₀，用竞争方程V0/Vi＝1+([I]/[IC₅₀])来预测化合物的抑制效能。解离常数的重现性误差通常小于2倍。

HPLC分析：用底物(香豆素-CO-REVNFEVEFR)进行同源终点HPLC分析，底物被BACE1裂解，释放出附着在香豆素上的N端碎片。底物的Km大于100μM，由于底物的溶解度限制，不可检测。典型反应物包含大约2nM酶，1.0μM底物和缓冲溶液(50mM NaOAc，pH4.5，0.1mg/ml BSA，0.2％CHAPS，15mM EDTA和1mM去铁胺)，总反应容积为100μl。反应过程持续30分钟，通过加入25μL的1M Tris-HCl，pH8.0以终止反应。将所得反应混合物加载到HPLC中，在5min的线性梯度洗脱后，产物与底物分离。在此条件下，BACE1裂解不多于10％的这种底物。这些研究中的所用的酶为在杆状病毒表达系统产生的可溶性(跨膜区和胞质范围(cytoplasmic extension)除外)人类蛋白。为了测定化合物的抑制效能，反应化合物中包括抑制剂的DMSO溶液(制备12个浓度的抑制剂溶液，浓度范围取决于由FRET预测的效能)，(最终DMSO浓度为10％)。所有试验用上述标准反应条件在室温下进行。为了检测化合物的IC₅₀，用四个参数的方程来进行曲线拟合。解离常数的重现性误差通常小于2倍。

特别地，以下实例中的化合物在前述分析方法中具有抑制β-分泌酶的活性，通常具有约1nM至100μM的IC₅₀。该结果显示了用作β-分泌酶活性抑制剂的化合物的内在活性。

本文的方案和实施例中示例了本发明化合物的几种制备方法。起始原料根据本领域已知的方法或本文中示例的方法制备。提供以下实例是为了使本发明更容易被完全理解。这些实施例只是示例性的，而不是为了以任何形式限制本发明。

以下缩写用于全文中：

Me：甲基

Et：乙基

Bu：丁基

t-Bu：叔丁基

Ar：芳基

Ph：苯基

Ac：乙酰基

Bn：苄基

Py：吡啶

Boc：叔丁氧基羰基

TFA：三氟乙酸

DCM：二氯甲烷

DMA：二甲基乙酰胺

DMF：N，N′-二甲基甲酰胺

TBAF：4-正丁基氟化铵

HMDS：六甲基二硅氮烷

THF：四氢呋喃

DMSO：二甲基亚砜

EDTA：乙二胺四乙酸

TMS：三甲基硅烷基

9-BBN：9-硼二环[3.3.1]壬烷

EDC：1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺

BSA：牛血清白蛋白

CHAPS：3-[(3-胆酰胺基丙基)二甲基铵]-2-羟基-1-丙磺酸盐

rt：室温

h：小时

aq：水溶液

HPLC：高效液相色谱法

中间体I.1.a.1(方案1.1)

向α甲基间酪氨酸甲酯盐酸一水合物(10.4g，39.4mmol)在THF(300mL)中的混悬液中加入二异丙基二异丙基乙胺(7.6mL，43.4mmol)和二叔丁基二碳酸酯(9.1g，41.4mmol)，并在RT下将反应混合搅拌24h。在真空下将该反应混合物浓缩至1/2体积，用EtOAc和乙醚稀释，用10％KHSO₄水溶液洗涤，然后另用水和盐水洗涤直至水溶液pH＝7，经Na₂SO₄干燥，在真空下浓缩，再用快速色谱法纯化(300g硅胶，0-60％EtOAc/己烷)，得到中间体I.1.a.1。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.12(app.t，J＝8Hz，1H)，6.72(dd，J＝8，2.4Hz，1H)，6.63(d，J＝8Hz，1H)，6.58(dd，J＝2.5，2.4Hz，1H)，5.35(br s，1H)，5.16(br s，1H)，3.75(s，3H)，3.28(m，1H)，3.15(AB的B，d，J＝13.3Hz，1H)，1.55(br s，3H)，1.47(s，9H).

中间体I.1.b.1(方案1.1)

向在冷却至0℃的中间体I.1.a.1(6.62g，21.4mmol)在DCM(50mL)中的溶液中滴加2，6-卢剔啶(2.9mL，24.6mmol)和三氟甲磺酸酐(4mL，23.5mmol)。在0℃下将反应混合物搅拌10min，用水稀释，用DCM萃取2次。将混合的有机部分经Na₂SO₄干燥，在真空下浓缩，再用快速色谱法纯化(300g硅胶，0-30％EtOAc/己烷)，得到中间体I.1.b.1。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.35(app.t，J＝8Hz，1H)，7.15(dd，J＝8，2.4Hz，1H)，7.11(d，J＝8Hz，1H)，7.0(dd，J＝2.5，2.4Hz，1H)，5.19(br s，1H)，3.77(s，3H)，3.52(AB的A，br d，J＝13.6Hz，1H)，3.27(AB的B，d，J＝13.6Hz，1H)，1.56(s，3H)，1.48(s，9H).

中间体I.1.c.1(方案1.1)

在氩气氛下，向在冷却至0℃的中间体I.1.b.1(1.00g，2.27mmol)在20mL无水四氢呋喃中的溶液中加入氢硼化锂(0.236mL，0.473mmol，2.0M的THF溶液)。经2hr温热至室温后，将反应冷却至0℃，并用MeOH猝灭。将其用水(50mL)稀释，并用EtOAc(2×50mL)萃取。将有机层合并，用盐水(2×50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，再在真空下浓缩。经快速色谱法纯化(90g硅胶，0-45％EtOAc/己烷)，得到白色固体的中间体I.1.c.1。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(app t，J＝7.9Hz，1H)，7.23(d，J＝7.9Hz，1H)，7.18-7.15(m，1H)，7.12(s，1H)，4.46(s，1H)，4.06(br s，1H)，3.72(ABX的A，dd，JAB＝11.5Hz，JAX＝3.9Hz，1H)，3.63(ABX的B，dd，JAB＝11.5Hz，JBX＝8.4Hz，1H)，3.30(AB的A，d，J＝13.5Hz，1H)，2.89(AB的B，d，J＝13.5Hz，1H)，1.48(s，9H)，1.03(s，3H).

中间体I.1.b.2(方案1.1)

使用如制备中间体I.1.b.1所述的类似步骤，从α甲基对酪氨酸甲酯制备。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.08(s，4H)，5.17(br s，1H)，3.64(s，3H)，3.35(AB的A，br d，J＝13.4Hz，1H)，3.20(AB的B，d，J＝13.4Hz，1H)，1.43(s，3H)，1.38(s，9H).

中间体I.1.b.3(方案1.1)

使用如制备中间体I.1.b.1所述的类似步骤，从间酪氨酸甲酯制备。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.38(app.t，J＝8.0Hz，1H)，7.21-7.14(m，2H)，7.06(s，1H)，5.04(d，J＝7.2Hz，1H)，4.62-4.54(m，1H)，4.23-4.10(m，2H)，3.19(ABX的A，dd，JAB＝13.7Hz，JAX＝5.8Hz，1H)，3.10(ABX的B，dd，JAB＝13.7Hz，JBX＝5.8Hz，1H)，1.43(s，9H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H).

中间体I.1.c.1(方案1.1)

步骤A：烷基化

通过注射器向在冷却至0℃的N-(二苯基亚甲基)丙氨酸甲酯(2.6g，9.7mmol)在DMF(20mL)中的溶液中缓缓加入NaHMDS(12.2mL，12.2mmol，1M的THF溶液)，并在0℃下将反应混合搅拌15min，此时通过注射器缓缓加入3-溴-苄基溴化物(2.55g，10.2mmol)在DMF(10mL)中的溶液。使反应混合物经16h温热至rt，用NH₄Cl水溶液和水猝灭，用EtOAc萃取，用LiCl(x3)洗涤，经Na₂SO₄干燥，在真空下浓缩，再用快速色谱法纯化(120g硅胶，0-15％EtOAc/己烷)，得到3-溴-N-(二苯基亚甲基)-α-甲基苯基丙氨酸甲酯。

步骤B：脱保护

向3-溴-N-(二苯基亚甲基)-α-甲基苯基丙氨酸甲酯(2.95g，6.76mmol)在MeOH(25mL)和THF(25mL)中的溶液加入6N HCl(3.4mL，20.3mmol)，并在RT下将反应混合搅拌5min，在真空下浓缩，并用离子交换色谱法纯化(SCX，25g，再50g，MeOH，然后2MNH₃/MeOH)，得到3-溴-α-甲基苯基丙氨酸甲酯。

步骤C：Boc保护

向3-溴-α-甲基苯基丙氨酸甲酯(1.67g，6.1mmol)在THF(30mL)和MeOH(5mL)中的溶液中加入二叔丁基二碳酸酯(1.61g，7.4mmol)，并在50℃下将反应混合搅拌6h，在RT下搅拌16h，真空浓缩，再用快速色谱法纯化(90g硅胶，0-20％EtOAc/己烷)，得到中间体I.1.c.1。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.36(d，J＝7.6Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.13(t，J＝7.6Hz，1H)，6.98(d，J＝7.6Hz，1H)，5.16(br s，1H)，3.77(s，3H)，3.39(AB 的A，br d，J＝13.5Hz，1H)，3.19(AB的B，d，J＝13.5Hz，1H)，1.56(br s，3H)，1.49(s，9H).

中间体II.2.c.1(方案2.2)

步骤A：氨磺酰化(Sulfonamide installation)

2，6-二氯异烟酸甲酯(10g，48.5mmol)、甲基(丙基磺酰)胺(7.99g，58.2mmol)、磷酸氢二钾(14.4g，68mmol)、Xantphos(1.69g，2.9mmol)和三(二亚苄基丙酮)合二钯(0.89g，0.97mmol)加至干燥的、充氩气的烧瓶中。加入二烷(400mL)，用氩气将溶液除气，并将反应加热至100℃达16小时。将反应冷却至rt，经硅藻土(celite)过滤，并在真空中蒸发。快速色谱法(硅胶，0-35％EtOAc/己烷)得到黄色油状的2-氯-6-[(甲基磺酰基)(丙基)氨基]异烟酸甲酯：

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.88(s，1H)，7.72(s，1H)，3.96(s，3H)，3.91(t，J＝6.4Hz，2H)，3.13(s，3H)，1.68-1.53(m，2H)，0.93(t，J＝7.5Hz，3H).

步骤B：还原

向在冷却至0℃的2-氯-6-[(甲磺酰基)(丙基)氨基]异烟酸甲酯(3.5g，11.5mmol)在THF(50mL)中的溶液加入LiBH₄(17.2mL，34.4mmol，2M的THF溶液)。10min后，使反应混合物温热至rt，并搅拌3.5h。将反应混合物小心地用EtOAc、MeOH和水猝灭。接着用EtOAc稀释，将有机层萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到N-[6-氯-4-(羟甲基)吡啶-2-基]-N-丙基甲磺酰胺，其用于溴化步骤。

步骤C：溴化

向在冷却至0℃的N-[6-氯-4-(羟甲基)吡啶-2-基]-N-丙基甲磺酰胺(740mg，2.65mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入四溴化碳(967mg，2.92mmol)和三苯膦(765mg，2.92mmol)。10min后，使反应混合物温热至rt，并搅拌0.5h。在真空下将该反应混合物浓缩，再用快速色谱法纯化(硅胶，0-25％EtOAc/己烷)，得到白色固体的N-[4-(溴甲基)-6-氯吡啶-2-基]-N-丙基甲磺酰胺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.34(s，1H)，7.22(s，1H)，4.35(s，2H)，3.85(t，J＝7.6Hz，2H)，3.04(s，3H)，1.64-1.50(m，2H)，0.93(t，J＝7.2Hz，3H).

中间体II.2.c.2(方案2.2)

使用如制备中间体II.2.c.1所述的类似步骤，在步骤A中用甲磺酰甲胺代替甲基(丙基磺酰)胺而合成。

中间体II.2.f.1(方案2.2)

步骤A：氨磺酰还原

如合成中间体II.2.c.1所述的步骤A进行，用甲磺酰甲基氨磺酰代替丙基甲基氨磺酰。

步骤B：还原

如合成中间体II.2.c.1所述的步骤B进行。

步骤C：硅烷基醚生成

来自步骤B的N-[6-氯-4-(羟甲基)吡啶-2-基]-N-甲基甲烷氨磺酰(2.8g，11.1mmol)、咪唑(0.91g，13.4mmol)和叔丁基二甲基硅烷基氯化物(1.85g，12.2mmol)溶于无水二氯甲烷(25mL)中，并在25℃使其搅拌16小时。将该溶液用10％硫酸氢钾(x2)、饱和碳酸氢钠(x2)、水(x2)、盐水(x2)洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。所得的油经快速色谱法纯化(145g硅胶，0-30％EtOAc/己烷)。该样品未经进一步纯化即用于下一步骤。LC/MS[M+H]⁺＝365.1(氯模式)。

中间体III.5.b.1

步骤A：二酸的单酯化

将3-苯基戊二酸(5g，24mmol)和碳酸铯(3.9g，12mmol)溶于200mL无水DMF中，并冷却至0℃。用注射器向溶液中加入甲基碘(1.5mL，24mmol)，使该溶液经16小时缓缓温热至25℃。用水稀释溶液，并用饱和NaHCO₃调节pH至～9。然后将混合物用己烷(x7)洗涤，用1N HCl酸化(pH～4)，在乙酸乙酯(x3)中萃取，用LiCl(x3)洗涤，经硫酸钠干燥，再在真空下浓缩。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.3(m，2H)，7.2(m，3H)，3.65(m，1H)，3.60(s，3H)，2.7(m，4H).

步骤B：酸的还原

将5-甲氧基-5-氧-3-苯基戊酸(4.2g，19mmol)溶于200mL无水THF中，并冷却至0℃。用注射器向溶液中加入硼烷(57mL，57mmol，1M的THF溶液)，使该溶液经16小时缓缓温热至25℃。然后将反应冷却至0℃，并依次用甲醇(25mL)、水(25mL)、饱和碳酸氢钠溶液(25mL)猝灭。将产物在乙酸乙酯中萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，再在真空下浓缩。所得的油再用快速色谱法纯化(300g硅胶，10-65％EtOAc/己烷)。该样品未经进一步纯化即用于下一步骤。

步骤C：醇的碘化

在氩气氛下将三苯膦(1.5g，5.8mmol)和咪唑(0.39g，5.8mmol)加至干燥的烧瓶中。加入无水二氯甲烷(50mL)，再将溶液冷却至0℃。分批加入碘(1.45g，5.8mmol)，并将所得溶液在0℃下搅拌0.5h。经注射器将5-羟基-3-苯基戊酸甲酯(1.0g，4.8mmol)在无水二氯甲烷(10mL)中的溶液加至该溶液中，并在25℃下搅拌16h。将该溶液用二氯甲烷(100mL)稀释，用10％Na₂SO₃(x2)、盐水(x2)洗涤，经硫酸钠干燥，在真空下浓缩。所得的油经快速色谱法纯化(175g硅胶，0-25％EtOAc/己烷)。该样品未经进一步纯化即用于下一步骤。

¹H MR(400MHz，CDCl₃)δ7.3(m，2H)，7.2(m，3H)，3.7(s，3H)，3.30(m，1H)，3.15(m，1H)，2.85(m，1H)，2.65(d，J＝7.5Hz，2H)，2.25(m，1H)，2.15(m，1H).

中间体IV.1.b.1

步骤A：Suzuki偶合

向0.700g(2.25mmol，1当量)的(丁-3-烯-1-基氧基)(叔丁基)二苯基甲硅烷中加入5.9mL(0.358mmol，1.3当量)的0.5M 9-BBN/THF溶液。将该溶液加热至70℃达1.25h，然后将反应冷却至rt，再将其转移至中间体I.1.b.1(0.995g，2.25mmol，1当量)和Pd(Ph₃P)₄(0.131g，0.113mmol，0.05当量)在1.05mL 3.2M NaOH(3.38mmol，1.5当量)和3mL甲苯的溶液中。用氩气将反应脱气5min，然后盖帽，并在85℃下加热15h。将反应冷却至rt，再通过硅藻土垫板过滤，用EtOAc冲洗。在EtOAc和盐水之间分配滤液，分离，并用盐水洗涤有机物，经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。用硅胶色谱法纯化残余物，分离需要的产物为粘稠的油。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.63(m，4H)，7.42-7.32(m，6H)，7.14(dd，J＝7.6，4.2Hz，1H)，7.00(d，J＝7.6Hz，1H)，6.87-6.84(m，2H)，3.70(s，3H)，3.64(t，J＝6.2Hz，2H)，3.28(br 峰，1H)，3.13(d，J＝13.4Hz，1H)，2.55(m，1H)，2.39(m，1H)，1.89-1.76(m，2H)，1.69-1.54(m，2H)，1.53(s，3H)，1.39(s，9H)，1.02(s，9H).LC/MS[M+H]⁺＝604.

步骤B：甲硅烷基脱保护

向步骤A产物(0.342g，0.566mmol，1当量)在4mL THF中的溶液中加入0.736mL(0.736mmol，1.3当量)的1M 4-正丁基氟化铵的THF溶液。5h后，通过加入饱和NaHCO₃水溶液将反应猝灭，并用EtOAc稀释。层分离，水层用新鲜的EtOAc洗涤，用盐水洗涤合并的有机物，经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。用硅胶色谱法纯化残余物，分离需要的产物为粘稠的油。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.14(t，J＝7.6Hz，1H)，7.00(d，J＝7.6Hz，1H)，6.87-6.84(m，2H)，3.70(s，3H)，3.60(t，J＝6.4Hz，2H)，3.30(br峰，1H)，3.13(d，J＝13.3Hz，1H)，2.58(t，J＝7.5Hz，2H)，1.69-1.45(m，7H)，1.45(s，9H).LC/MS[M+H]⁺＝366.

步骤C：溴化

在0℃下向步骤B产物(0.090g，0.246mmol，1.0当量)、三苯膦(0.129g，0.493mmol，2当量)和咪唑(0.034g，0.493mmol，2当量)在2.5mL CH₂Cl₂中的溶液中加入四溴化碳(0.163g，0.493mmol，2当量)。2.5h后，移去浴器，再进一步在rt下2h后，使用正相色谱法将反应灌注到硅胶柱上纯化。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.16(t，J＝7.6Hz，1H)，7.02(d，J＝7.6Hz，1H)，6.89-6.87(m，2H)，3.73(s，3H)，3.38(t，J＝6.5Hz，2H)，3.31(br 峰，1H)，3.14(d，J＝13.5Hz，1H)，2.57(t，J＝7.6Hz，2H)，1.86-1.82(m，2H)，1.76-1.69(m，2H)，1.54(s，3H)，1.45(s，9H).LC/MS[M+H]⁺＝428(Br模式).

步骤D：叠氮化物取代(Displacement)

向步骤C产物(0.092g，0.215mmol，1当量)在1.5mL DMF中的溶液中加入叠氮化钠(0.028g，0.430mmol，2当量)。15h后，用3MLiCl和EtOAc稀释反应。层分离，有机物用3M LiCl和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。通过正相色谱法纯化，得到需要的叠氮化物(中间体IV.1.b.1)为澄清的油。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.17(t，J＝7.5Hz，1H)，7.03(d，J＝7.6Hz，1H)，6.89-6.87(m，2H)，3.74(s，3H)，3.32(br峰，1H)，3.25(t，J＝6.6Hz，2H)，3.15(d，J＝13.4Hz，1H)，2.58(t，J＝7.2Hz，2H)，1.71-1.57(m，4H)，1.54(s，3H)，1.46(s，9H).LC/MS[(M-Boc)+H]⁺＝291.

中间体IV.1.d.1

向中间体IV.1.c.1(0.044g，0.113mmol，1当量)在1.3mL THF中的溶液中加入2M LiBH₄/THF(0.225mL，0.451mmol，4当量)。16h后，将反应冷却至0℃，并通过加入饱和NaHCO₃水溶液猝灭，用EtOAc稀释。层分离，水层用EtOAc(2x)洗涤，合并的有机物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。通过正相色谱法纯化，得到需要的醇(中间体IV.1.d.1)为澄清的油。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.20(t，J＝7.5Hz，1H)，7.04(d，J＝7.5Hz，1H)，(6.98(d，J＝7.5Hz，1H)，6.97(s，1H)，4.05(s，1H)，4.17(br s，1H)，3.69-3.62(m，2H)，3.26(t，J＝6.8Hz，2H)，3.15(d，J＝13.3Hz，1H)，2.75(d，J＝13.4Hz，1H)，2.61(t，J＝7.3Hz，2H)，1.71-1.45(m，4H)，1.45(s，9H)，1.05(s，3H).LC/MS[(M-Boc)+H]⁺＝263.

中间体IV.1.e.1

向中间体IV.1.e.1(0.070g，0.179mmol，1当量)在2mL THF中的溶液中加入1M LiOH/THF(0.538mL，0.538mmol，3当量)。3h后，加入0.5mL MeOH，15h后，将反应加热至45℃达4.5h。将反应冷却至rt，并用10％KHSO₄酸化至pH。水溶液用EtOAc(4x)洗涤，将合并的有机物经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。残余物未进一步纯化即使用。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.92(brs，1H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.05(d，J＝7.5Hz，1H)，6.97-6.94(m，2H)，5.05(br s，1H)，3.26(t，J＝6.7Hz，4H)，2.59(t，J＝7.3Hz，2H)，1.72-1.58(m，4H)，1.55(s，3H)，1.47(s，9H).LC/MS[(M-Boc)+H]⁺＝277.

中间体5.2.a.1

步骤A：偶合

向中间体IV.1.e.1(0.077g，0.205mmol，1当量)和中间体II.2.c.1(0.070g，0.205mmol，1当量)在1.5mL DMF中的溶液中加入CsCO₃(0.080g，0.245mmol，1.2当量)。1.5h后，将反应在H₂O和EtOAc之间分配，层分离，有机物用3M LiCl(2x)和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。残余物通过正相硅胶色谱法纯化，得到需要的产物为澄清的油。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.26(s，1H)，7.17(d，J＝7.5Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.06(d，J＝7.5Hz，1H)，6.90-6.89(m，2H)，5.17(d，J＝14.3Hz，1H)，5.09(d，J＝14.3Hz，1H)，4.90(br s，1H)，3.82(t，J＝7.2Hz，2H)，3.32-3.24(m，3H)，3.16(d，J＝13.6Hz，1H)，3.01(s，3H)，2.58(t，J＝7.1Hz，2H)，1.69-1.54(m，6H)，1.49(s，3H)，1.44(s，9H)，0.90(t，J＝7.5Hz，3H).LC/MS[(M-tBu)+H]⁺＝581.

步骤B：Staudinger还原

向步骤A产物(0.040g，0.063mmol)在1mL THF和0.1mL水中的溶液中加入三苯膦(0.026g，0.10mmol)。将反应在65℃下加热1.5h，冷却至rt，然后移至用MeOH处理(conditioned)过的1g SCX离子交换柱上。将柱用50mL MeOH洗脱，然后用50mL 2M NH₃/MeOH洗脱。核对(collated)并浓缩含有所需产物的部分。LC/MS[M+H]⁺＝611(Cl模式)。

中间体5.2.a.2

使用与合成中间体V.2.a.2所述类似的反应顺序合成，在步骤A中使用中间体II.2.c.2代替中间体II.c.1。

中间体V.11.b.1

步骤A：水解

如合成中间体IV.1.e.1所述的步骤进行中间体I.1.c.1的水解。LC/MS[M+H]＝358，360(Br模式)

步骤B：偶合

如中间体V.2.a.1合成的步骤A所述，将步骤A的产物和中间体2.2.e.2偶合。LC/MS[M+H]＝590，592(Br模式)

步骤C：烯丙基化

向{2-氯-6-[甲基(甲磺酰基)氨基]吡啶-4-基}甲基3-溴-N-(叔-丁氧基羰基)-α-甲基苯基丙氨酸酯(400mg，0.68mmol)和烯丙基三丁基锡烷(0.48mL，1.6mmol)在脱气的DMF(4mL)中的溶液中加入二(三苯膦)钯(II)二氯化物(33mg，0.048mmol)。在微波中将反应加热至120℃达0.5h。加入额外的催化剂，重复3x加热，促使反应完成。加入氟化钾(134mg，2.3mmol)，将反应搅拌3h，并用EtOAc稀释。通过硅藻土过滤，浓缩，快速色谱法(硅胶，0-50％EtOAc/己烷)，得到3-烯丙基-N-(叔-丁氧基羰基)-α-甲基苯基丙氨酸{2-烯丙基-6-[甲基(甲磺酰基)氨基]吡啶-4-基}甲酯。MS：558.1(M+1)ES+

步骤D：环合易位(Metathesis)反应

向3-烯丙基-N-(叔-丁氧基羰基)-α-甲基苯基丙氨酸{2-烯丙基-6-[甲基(甲磺酰基)氨基]吡啶-4-基}甲酯(80mg，0.14mmol)在脱气的DCE(2.9mL)中的溶液加入Zhan(易位)催化剂I(9.2mg，0.014mmol)。在微波中将反应加热至120℃达0.5h。浓缩，快速色谱法(硅胶，0-50％EtOAc/己烷)，得到[(3EZ)-14-甲基-8-[甲基(甲磺酰基)氨基]-13-氧-12-氧杂-7-氮杂三环[14.3.1.1^6，10]二十一-1(20)，3，6(21)，7，9，16，18-七烯-14-基]氨基甲酸叔丁基酯。MS：530.4(M+1)ES+

实施例1

N-[13-氨基-13-甲基-15-氧杂-2，20-二氮杂三环[15.3.1.17，11]二十二-1(21)，7(22)，8，10，17，19-六烯-19-基]-N-丙基甲磺酸酯

步骤A：偶合

向中间体IV.1.d.1(0.039g，0.109mmol，1.2当量)和中间体II.2.c.1(0.031g，0.091mmol，1当量)在1.5mL 1，2-二氯乙烷中的溶液中加入一匙尖的活化的4A分子筛，聚合物键合的(bound)2，6-二-tBuPy(0.052g，0.272mmol，3当量)和AgOTf(0.068g，0.263mmol，2.9当量)。在下将溶液微波化8.5h，然后通过硅藻土垫板过滤，用EtOAc冲洗。浓缩冲洗液，通过正相硅胶色谱法纯化残余物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.20-7.16(m，2H)，7.03(d，J＝7.5Hz，1H)，6.8-6.96(m，3H)，4.53(s，2H)，4.47(s，1H)，3.81(t，J＝7.3Hz，2H)，3.65(d，J＝9.0Hz，1H)，3.52(d，J＝9.0Hz，1H)，3.25(t，J＝6.7Hz，2H)，3.11(d，J＝13.2Hz，1H)，3.00(s，3H)，2.85(d，J＝13.2Hz，1H)，2.59(t，J＝7.1Hz，2H)，1.70-1.52(m，6H)，1.45(s，9H)，1.23(s，3H)，0.90(t，J＝7.3Hz，3H).LC/MS[M+H]⁺＝623.

步骤B：Staudinger还原

向步骤A产物(0.020g，0.032mmol，1当量)在0.70mL THF和0.070mL水中的溶液中加入三苯膦(0.009g，0.035mmol，1.1当量)。在65℃下将反应加热15h，冷却至rt，然后移至用MeOH处理过的1gSCX离子交换柱上。将柱用50mL MeOH洗脱，然后用50mL 2MNH₃/MeOH洗脱。核对并浓缩含有所需产物的部分。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.19-7.16(m，2H)，7.04(d，J＝7.5Hz，1H)，6.96-6.95(m，3H)，4.54(s，2H)，4.52(s，1H)，3.81(t，J＝7.1Hz，2H)，3.65(d，J＝9.0Hz，1H)，3.52(d，J＝9.0Hz，1H)，3.11(d，J＝13.2Hz，1H)，3.01(s，3H)，2.84(d，J＝13.2Hz，1H)，2.68(t，J＝7.0Hz，2H)，2.58(t，J＝7.7Hz，2H)，1.66-1.48(m，6H)，145(s，9H)，1.23(s，3H)，0.91(t，J＝7.4Hz，3H).LC/MS[M+H]⁺＝597.

步骤C：大氨基化

向步骤B产物(0.015g，0.025mmol，1当量)在0.60mL DMA中的溶液中加入K₃PO₄(0.016g，0.075mmol，3当量)和Pd(t-Bu₃)₂(0.004g，0.008mmol，0.3当量)。用将反应脱气，然后在100℃下将反应加热19h，冷却至rt，并用H₂O和EtOAc稀释。层分离，有机物用3M LiCl(2x)和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。残余物用硅胶色谱法纯化，得到需要的产物为透明玻璃状。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.10(t，J＝8.0Hz，1H)6.95-6.94(m，3H)，6.39(s，1H)，6.05(s，1H)，4.84(s，1H)，4.73(t，J＝6.4Hz，1H)，4.50(d，J＝13.5Hz，1H)，4.31(d，J＝13.5Hz，1H)，3.65(t，J＝6.3Hz，2H)，3.35-3.19(m，4H)，3.02(d，J＝9.3Hz，1H)，2.97(s，3H)，2.67(d，J＝9.3Hz，1H)，2.61(m，1H)，1.67(m，2H)，1.56-1.48(m，6H)，1.48(s，9H)，1.24(s，3H)，0.86(t，J＝7.5Hz，3H).LC/MS[M+H]⁺＝561.

步骤D：Boc脱保护

向步骤C产物(0.004g，0.007mmol，1当量)在1.0mL CH₂Cl₂中的溶液中加入4M HCl/二烷(0.027mL，0.107mmol，15当量)。在rt下15h后，将反应浓缩，得到白色固体的N-[13-氨基-13-甲基-15-氧杂-2，20-二氮杂三环[15.3.1.17，11]二十二-1(21)，7(22)，8，10，17，19-六烯-19-基]-N-丙基甲磺酸酯盐酸盐。

¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ7.21(t，J＝7.5Hz，1H)，7.10(d，J＝7.5Hz，1H)，7.01(d，J＝7.5Hz，1H)，6.97(s，1H)，6.77(s，1H)，6.76(s，1H)，4.75(d，J＝13.9Hz，1H)，4.52(d，J＝13.9Hz，1H)，3.72-3.54(m，4H)，3.45-3.33(m，2H)，3.12(d，J＝10.4Hz，1H)，2.79(d，J＝10.3Hz，1H)，2.70-2.56(m，2H)，1.73-1.1.44(m，6H)，1.27(s，3H)，0.88(t，J＝7.4Hz，3H).LC/MS[M+H]⁺＝461.精确质量计算值C₂₄H₃₆N₄O₃S：461.2581；测定值：461.2567.

实施例2

N-[13-氨基-13-甲基-14-氧-15-氧杂-2，20-二氮杂三环[15.3.1.17，11]二十二-1(21)，7(22)，8，10，17，19-六烯-19-基]-N-丙基甲磺酸酯

步骤A：大氨基化

用实施例1合成步骤C所述的中间体5.2.a.1进行，作以下修改：使用2当量的K₃PO₄，并且反应在90℃下加热2h。

步骤B：Boc脱保护

如实施例1合成步骤D所述进行。

¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ7.16(t，J＝7.5Hz，1H)，7.05(d，J＝7.5Hz，1H)，6.90(d，J＝7.5Hz，1H)，6.59(s，1H)，6.29(br s，1H)，6.23(s，1H)，5.20(d，J＝12.3Hz，1H)，5.01(d，J＝12.3Hz，1H)，3.69(m，2H)，3.40(m，2H)，3.16(d，J＝13.9Hz，1H)，3.04-2.97(m，3H)，2.49(m，2H)，1.64(s，3H)，1.61-1.43(m，6H)，0.83(t，J＝7.3Hz，3H).

LC/MS[M+H]⁺＝475.精确质量计算值C₂₄H₃₄N₄O₄S：475.2374；测定值：475.2384.

实施例3

N-[13-氨基-13-甲基-14-氧-15-氧杂-2，20-二氮杂三环[15.3.1.17，11]二十二-1(21)，7(22)，8，10，17，19-六烯-19-基]-N-甲基甲磺酸酯

使用如实施例2合成所述的反应顺序，由中间体5.2.a.2制得。

实施例4

N-[13-氨基-2-苄基-13-甲基-14-氧-15-氧杂-2，20-二氮杂三环[15.3.1.1^7，11]二十二-1(21)，7(22)，8，10，17，19-六烯-19-基]-N-甲基甲磺酸酯

步骤A：还原氨基化

向中间体5.2.a.2(0.030g，0.051mmol)在0.4mL 1，2-二氯乙烷中的溶液中加入苯甲醛(0.006mL，0.057mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.014g，0.067mmol)和乙酸(1滴)。使反应进行过滤，然后通过反相Gilson浓缩和纯化。LC/MS[M+H]+＝673(Cl模式)。

步骤B和步骤C：大氨基化和Boc脱保护

如实施例3合成所述的进行。标题化合物的LC/MS[M+H]⁺＝537。

使用如实施例4合成所述的步骤，合成下列化合物。

实施例8

5-甲基-19-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-4-氧-14-苯基-3-氧杂-18-氮杂三环[15.3.1.1～7，11～]二十二-1(21)，7(22)，8，10，17，19-六烯-5-胺

步骤A：中间体A和B的锌酸盐偶合

将中间体III.5.b.1(1.0g，3.14mmol)和活性锌(0.225g，3.45mmol)溶于脱气的THF(8mL)中，并在氩气和25℃下使之搅拌3h。在氩气氛下通过注射器将该碘化物/活性锌混合物加至干燥的烧瓶中，该烧瓶中含有中间体II.2.f.1(1.15g，3.14mmol)和[(t-Bu)₃P]₂Pd(0.16g，0.314mmol)在脱气的THF(15mL)中。所得溶液在75℃下搅拌16h。然后将该溶液经硅藻土垫板过滤，用乙酸乙酯洗涤，并在真空下浓缩。产生的油经快速色谱法纯化(175g硅胶，0-25％EtOAc/己烷)。该样品未经进一步纯化即用于下一步骤。LC/MS[M+H]⁺＝520.1。

步骤B：酯的还原

将步骤A中的5-{4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-6-{甲基(甲磺酰基)氨基]吡啶-2-基}-3-苯基戊酸甲酯(0.55g，1.05mmol)溶于无水THF(10mL)中，并在氩气氛下冷却至0℃。通过注射器缓缓地加入氢硼化锂(0.74mL，1.49mmol，2.0M的THF溶液)。添加完毕后，升温至45℃，并在该温度下使反应搅拌16h。然后将溶液冷却至0℃，再用甲醇(5mL)猝灭，接着用水(5mL)猝灭。将产物萃取至乙酸乙酯中，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。该样品未经进一步纯化即用于下一步骤。LC/MS[M-H]⁺＝493.0

步骤C：醇的碘化

以如制备中间体III.5.b.1的步骤C类似方式制备。

步骤D：中间体I.1.c.1和支架的锌盐盐偶合

将步骤C中的N-[4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-6-(5-碘-3-苯基戊基)吡啶-2-基]-N-甲基甲磺酸酯(0.395g，0.66mmol)和活性锌(0.086g，1.3mmol)溶于脱气的THF(2mL)中，并在氩气和25℃下使之搅拌3h。在氩气氛下通过注射器将该碘化物/活性锌混合物加至干燥的烧瓶中，该烧瓶中含有中间体I.1.c.1(0.244g，0.66mmol)和[(t-Bu)₃P]₂Pd(0.033g，0.066mmol)在脱气的THF(5mL)中。所得溶液在75℃下搅拌16h。然后将该溶液经硅藻土垫板过滤，用乙酸乙酯洗涤，并在真空下浓缩。产生的油经快速色谱法纯化(90g硅胶，0-20％EtOAc/己烷)。该样品未经进一步纯化即用于下一步骤。LC/MS[M+H]⁺＝768.2

步骤E：甲硅烷基脱保护

向步骤D的产物(0.118g，0.154mmol)在2mL THF中的溶液中加入0.169mL(0.169mmol)1M的4-正丁基氟化铵在THF中的溶液。5h后，通过加入饱和NaHCO₃水溶液将反应猝灭，并用EtOAc稀释。层分离，水溶液用新鲜的EtOAc洗涤，将混合的有机物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。用硅胶色谱法纯化残余物，分离需要的产物为粘稠的油。LC/MS[M+H]⁺＝654.1

步骤F：酯的水解

向步骤E的产物(0.038g，0.058mmol)在2mL THF中的溶液中加入0.145mL(0.291mmol)1M的LiOH水溶液。在rt下使该溶液搅拌过夜达16h。用1M HCl将粗制的反应混合物酸化pH＝4，萃取至乙酸乙酯中，用3M LiCl溶液洗涤，并经硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，未经进一步纯化即用于下一步骤。LC/MS[M+H]⁺＝640.2

步骤G：Mitsonobu大内酯化

在氩气氛下通过注射器向步骤F的产物(0.035g，0.055mmol)和三苯膦(0.022g，0.082mmol)在6mL无水THF中的溶液中加入DIAD(0.016mL，0.082mmol)。在25℃下使溶液搅拌3h。然后使用反相(C18)色谱法将溶液浓缩和纯化，分离需要的产物为粘稠的油。LC/MS[M+H]⁺＝622.0。

步骤H：Boc脱保护

向步骤H的产物(0.028g，0.045mmol)在1.0mL CH₂Cl₂中的溶液中加入4M HCl/二烷(0.027mL，0.107mmol)。在rt下15h后，将反应浓缩，得到白色固体的5-甲基-19-[甲基(甲磺酰基)氨基]-4-氧-14-苯基-3-氧杂-18-氮杂三环[15.3.1.1～7，11～]二十二-1(21)，7(22)，8，10，17，19-六烯-5-铵氯化物的盐酸盐。

LC/MS[M+H]⁺＝522.0.精确质量计算值C₂₉H₃₅N₃O₄S：522.2421；测定值：522.2418.

实施例9

5-甲基-19-[甲基(甲磺酰基)氨基]-3，4-二氧杂-18-氮杂三环[15.3.1.1～7，11～]二十二-1(21)，7(22)，8，10，17，19-六烯-5-胺

步骤A：Suzuki偶合

向5.28mL(50.4mmol)的1，4-戊二烯中加入14.8mL(7.4mmol)0.5M的9-BBN在THF中的溶液。将溶液加热至70℃达1.25h，然后将反应冷却至rt，并转移至中间体I.1.c.1(2.5g，6.7mmol)、Pd(Ph₃P)4(0.77g，0.67mmol)在2.2mL 3.2M NaOH(7.05mmol)和10mL脱气的甲苯中的溶液中。然后用氩气将反应脱气5min，然后盖帽，并在85℃下加热15h。将反应冷却至rt，再通过硅藻土垫板过滤，用EtOAc冲洗。在EtOAc和盐水之间分配滤液，分离，并用盐水洗涤有机物，经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。用硅胶色谱法纯化残余物，分离需要的产物为粘稠的油。LC/MS[M+H]⁺＝362.1.

步骤B：用步骤A产物和中间体2.2f进行Suzuki偶合。

如步骤A所述制备。

步骤C-F：如实施例9的合成所述的，依次进行甲硅烷基脱保护、酯水解、Mitsunobu大内酯化和Boc脱保护。LC/MS[M+H]⁺＝446

实施例10

5-甲基-19-[甲基(甲磺酰基)氨基]-4-氧-14-甲基-3-氧杂-18-氮杂三环[15.3.1.1～7，11～]二十二-1(21)，7(22)，8，10，17，19-六烯-5-胺

使用与实施例9所述类似的反应顺序，用3-甲基-1，4-戊二烯代替步骤A中的1，4-戊二烯而合成。LC/MS[M+H]⁺＝460。

实施例11

N-[(15E)-5-氨基-5，14-二甲基-4-氧-3-氧杂-18-氮杂三环[15.3.1.1^7，11]二十二-1(21)，7(22)，8，10，15，17，19-七烯-19-基]-N-甲基甲磺酸酯

步骤A：用3-甲基-1，4-戊二烯和I.1.c.1进行Suzuki偶合。

如实施例9的合成步骤A制备。

步骤B：酯的水解

如实施例9的合成步骤F制备。

步骤C：烷基化

向步骤B的产物(0.515g，1.425mmol)和II.2.c.2(0.491g，1.55mmol)在DMF(7mL)中的溶液中加入碳酸铯(0.302g，0.926mmol)。在rt下使该溶液搅拌16h。用EtOAc(x3)萃取粗制的混合物，用DI水(x3)、饱和LiCl(x3)洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。用快速色谱法(90g硅胶，0-25％EtOAc/己烷)将粗制的物质纯化，得到相应的内酯。

步骤D：分子内Heck反应

在氩气氛下向步骤C的产物(0.10g，0.17mmol)和磷酸氢二钾(0.107g，0.51mmol)在8mL脱气的无水DMA中的溶液中加入[(t-Bu)₃P]₂Pd(0.009g，0.017mmol)。然后用氩气将整个系统脱气。将温度升至115℃，并在该温度下搅拌16h。将粗制的反应经硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤。有机层用水(x3)、盐水(x3)洗涤，经硫酸钠干燥，真空下除去溶剂。将产生的油经快速色谱法纯化(40g硅胶，0-25％EtOAc/己烷)。该样品未经进一步纯化即用于下一步骤。LC/MS[M+H]⁺＝558.1

步骤E：Boc脱保护

如实施例8的合成步骤H制备。LC/MS[M+H]⁺＝458.1

实施例12

N-[14-氨基-4，14-二甲基-5-亚甲基-13-氧-12-氧杂-7-氮杂三环[14.3.1.1^6，10]二十一-1(20)，6(21)，7，9，16，18-六烯-8-基]-N-甲基甲磺酸酯

如实施例11合成步骤D的第二产物而分离，通过步骤E而精制，得到标题化合物。LC/MS[M+H]⁺＝458.1。

实施例13

N-[(3E)-14-氨基-14-甲基-13-氧-12-氧杂-7-氮杂三环[14.3.1.1^6，10]二十一-1(20)，3，6(21)，7，9，16，18-七烯-8-基]-N-甲基甲磺酸酯和

N-[(3Z)-14-氨基-14-甲基-13-氧-12-氧杂-7-氮杂三环[14.3.1.1^6，10]二十一-1(20)，3，6(21)，7，9，16，18-七烯-8-基]-N-甲基甲磺酸酯

在rt下将[(3EZ)-14-甲基-8-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-13-氧-12-氧杂-7-氮杂三环[14.3.1.1^6，10]二十一-1(20)，3，6(21)，7，9，16，18-七烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(14mg，0.026mmol)(中间体V.I I.e.1)在DCM(0.5mL)和TFA(1.5mL)中的溶液搅拌1h。

通过反相制备型HPLC(5-95％CH₃CN/含有0.1％TFA的水)浓缩、纯化和分离EZ异构体，得到N-[(3E)-14-氨基-14-甲基-13-氧-12-氧杂-7-氮杂三环[14.3.1.1^6，10]二十一-1(20)，3，6(21)，7，9，16，18-七烯-8-基]-N-甲基甲磺酸酯和

的TFA盐。

精确质量计算值(E或Z)C₂₂H₂₇N₃O₄S：430.1795；测定值：430.1798.精确质量计算值(Z或E)C₂₂H₂₇N₃O₄S：430.1795；测定值：430.1801.

实施例14

N-[14-氨基-14-甲基-13-氧-12-氧杂-7-氮杂三环[14.3.1.1^6，10]二十一-1(20)，6(21)，7，9，16，18-六烯-8-基]-N-甲基甲磺酸酯

步骤A：烯烃还原

向[(3EZ)-14-甲基-8-[甲基(甲磺酰基)氨基]-13-氧-12-氧杂-7-氮杂三环[14.3.1.1^6，10]二十一-1(20)，3，6(21)，7，9，16，18-七烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(22.5mg，0.042mmol)(中间体V.11.c.1)在脱气的THF(2.5mL)中的溶液中加入披钯碳(10％，3mg)。

在氢气氛(1大气压)下将反应搅拌1h，通过硅藻土过滤。浓缩，得到[14-甲基-8-[甲基(甲磺酰基)氨基]-13-氧-12-氧杂-7-氮杂三环[14.3.1.1^6，10]二十一-1(20)，6(21)，7，9，16，18-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯。MS：532.0(M+1)ES+

步骤B：Boc脱保护

在rt下将[14-甲基-8-[甲基(甲磺酰基)氨基]-13-氧-12-氧杂-7-氮杂三环[14.3.1.1^6，10]二十一-1(20)，6(21)，7，9，16，18-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(22mg，0.041mmol)在DCM(0.5mL)和TFA(0.5mL)中的溶液搅拌1.5h。通过反相制备型HPLC(5-95％CH₃CN/含有0.1％TFA的水)浓缩和纯化，得到N-[14-氨基-14-甲基-13-氧-12-氧杂-7-氮杂三环[14.3.1.1^6，10]二十一-1(20)，6(21)，7，9，16，18-六烯-8-基]-N-甲基甲磺酸酯的TFA盐。

精确质量计算值C₂₂H₂₉N₃O₄S：432.1952；测定值：432.1956.

实施例15

N-[13-氨基-18-氯-13-甲基-14-氧-15-氧杂-2，20-二氮杂三环[15.3.1.1^7，11]二十二-1(21)，7(22)，8，10，17，19-六烯-19-基]-N-甲基甲磺酸酯

向实施例3(0.440g，0.785mmol)在13mL CH₂Cl₂中的溶液中加入NCS(0.105g，0.785mmol)，再在rt下使反应进行4天。将反应通过制备型HPLC浓缩和纯化，得到标题化合物。LC/MS[M+H]⁺＝481。

虽然本发明参考某些具体实施方案来描述和说明，但是本领域技术人员应理解，对于本发明方法和方案的各种改编、变化、修改、代替、删除或增加都可在不偏离本发明的精神和范围内实施。因此，本发明受以下权利要求的范围的限定，且这种权利要求应按照其合理的广阔范围解释。

Claims

1.式(I)化合物：

其中：

Y选自

(1)氢，

(2)-C_1-3烷基，其中所述的烷基任选被一个或多个卤素取代，

(3)卤素，和

(4)氰基；

A选自

(1)氢，

(2)-C_1-10烷基，

(3)-C_2-10链烯基，和

(4)-C_2-10炔基

(a)卤素，

(b)-C_3-8环烷基，

(c)-OH，

(d)-CN，

(e)-O-C_1-10烷基，

(f)-C_6-10芳基，或

(i)卤素，

(ii)-OH，

(iii)-CN，

(iv)-O-C_1-10烷基，

(v)-C_1-10烷基，

(vi)-C_2-10链烯基，

(vii)-C_2-10炔基，或

(viii)-C_3-8环烷基；

R¹选自

(1)-C_6-10亚芳基，或

(a)卤素，

(b)-C_1-10烷基，

(c)-C_2-10链烯基，

(d)-C_2-10炔基，

(e)-OH，

(f)-CN，

(g)-O-C_1-10烷基，或

(h)-C_3-8环烷基；

R²选自：

(1)(R⁵-SO₂)N(R⁶)-，其中R⁵是

(a)-C_1-10烷基，

(b)-C_2-10链烯基，

(c)-C_2-10炔基，

(d)-C_3-8环烷基，

(e)-C_6-10芳基，或

(i)卤素，

(ii)-OH，

(iii)-CN，

(iv)-O-C_1-10烷基，

(v)-C_1-10烷基，

(vi)-C_2-10链烯基，

(vii)-C_2-10炔基，

(viii)-C_3-8环烷基，

(ix)-C_6-10芳基，或

(A)卤素，

(B)-OH，

(C)-CN，

(D)-O-C_1-10烷基，

(E)-C_3-8环烷基，

(F)-C_1-10烷基，

(G)-C_2-10链烯基，或

(H)-C_2-10炔基；

R⁶选自

(a)氢，

(b)-C_1-10烷基，

(c)-C_2-10链烯基，

(d)-C_2-10炔基，

(e)-C_6-10芳基，或

(i)卤素，

(ii)-OH，

(iii)-CN，

(iv)-O-C_1-10烷基，

(v)-C_3-8环烷基，

(vi)-C_6-10芳基，或

(A)卤素，

(B)-OH，

(C)-CN，

(D)-O-C_1-10烷基，

(E)-C_3-8环烷基，或

(F)-C_6-10芳基，

或R⁵和R⁶可以连接形成基团-CH₂(CH₂)_pCH₂-，

(i)卤素，

(ii)-OH，

(iii)-CN，

(iv)-O-C_1-10烷基，

(v)-C_3-8环烷基，

(vi)-C_1-10烷基，

(vi)-C_6-10芳基，

(3)

其中所述的杂芳基是未取代的或被一个或多个以下基团取代

(i)卤素，

(ii)-OH，

(iii)-CN，

(iv)-O-C_1-10烷基，

(v)-C_3-8环烷基，

(vi)-C_1-10烷基，

(vii)-C(＝O)-O-C_1-10烷基，

(viii)-C(＝O)-OH，和

(ix)-C(＝O)-NR^cR^d

(x)-NR^cR^d，其中R^c和R^d选自

(A)氢，和

(B)-C_1-10烷基，

(5)氢，和

(6)-CF₃；

R³是

其中如果连接至Q³的虚线不存在，则Q³选自

(a)-CH₂-

(b)-O-，

(c)-NR^X-，

(d)-C(＝O)-，和

(e)-C(＝O)-NR^X-，

其中R^X选自

(i)氢，

(ii)-C_1-10烷基，

(iii)-C_2-10链烯基，

(iv)-C_2-10炔基，

(v)-C_3-8环烷基，

(vi)-C_0-6烯基-C_6-10芳基，

(viii)-C_0-6烷基-C_3-8环烷基，

并且如果连接至Q³的虚线表示键，则Q³是-CH-或-CH₂CH-，

如果连接至Ry的虚线不存在，则Ry选自

(a)氢，

(b)-C_1-10烷基，

(c)-C_2-10链烯基，

(d)-C_2-10炔基，

(e)-C_3-8环烷基，

(f)-C_0-6烯基-C_6-10芳基，或

并且如果连接至Ry的虚线表示键，则Ry选自

(a)＝CH-C_1-10烷基，

(b)＝CH-C_0-6烷基-C_6-10芳基，

(i)卤素，

(ii)-C_1-10烷基，

(iii)-OH，

(iv)-CN，或

(v)-O-C_1-10烷基，或

(vi)-C_3-8环烷基，

Q⁴选自

(a)-CH₂-

(b)-O-，和

(c)-NR^z-

其中R^z选自

(i)氢，

(ii)-C_1-10烷基，

(iii)-C_2-10链烯基，

(iv)-C_2-10炔基，

(v)-C_3-8环烷基，

(vi)-C_0-6烯基-C_6-10芳基，或

R⁴是-(CH₂)S-Q²-(CH₂)_t，其中Q²选自

(1)-O-，

(2)-NH-，

(3)-O-C(＝O)-，

(4)-C(＝O)-O-，

(5)-NHC(＝O)-，

(6)-C(＝O)-NH-，

(7)-CH＝CH-，

(8)-C(＝O)-，

(9)-(CH₂)_u-，

(10)

(11)

m是0、1或2；

n是0、1或2；

p是0、1或2；

q是1、2、3、4或5；

r是0、1或2；

s是0或1；

t是0或1；和

u是0、1或2；

及其药学可接受的盐，以及其单一的对异构映体和非对异构映体。

2.权利要求1的化合物，其中Y是氢。

3.权利要求1的化合物，其中R¹是亚苯基。

4.权利要求1-3任意一项的化合物，其中R⁴是-(CH₂)S-Q²-(CH₂)_t，其中Q²选自

(1)-O-，其中s和t是1，

(2)-O-C(＝O)-，其中s是1并且t是0，

(3)

其中s和t是0，和

(4)

其中s和t是0。

5.权利要求4的化合物，其中n和m各自是1。

6.权利要求1-5任意一项的化合物，其中A选自

(1)氢，和

(2)-C_1-10烷基，

其中所述的烷基是未取代的或被一个或多个以下基团取代

(a)卤素，

(b)-C_3-8环烷基，

(c)-CN

(d)-O-C_1-10烷基，

(e)-C_6-10芳基，或

(f)杂芳基，其选自吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基、苯硫基、三唑基、唑基、异唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、indynyl和苯并唑基。

7.权利要求1-6任意一项的化合物，其中R²是(R⁵-SO₂)N(R⁶)-，其中R⁵是-C_1-6烷基，其中所述的烷基是未取代的或被一个或多个以下基团取代

(i)卤素，

(ii)-OH，

(iii)-CN

(iv)-O-C_1-6烷基，或

(v)-C_1-6烷基，并且

R⁶选自

(a)氢，

(b)-C_1-6烷基，

(c)-C_6-10芳基，

(i)卤素，

(ii)-OH，

(iii)-CN，

(iv)-O-C_1-6烷基，

(v)-C_1-6烷基。

8.权利要求1-6任意一项的化合物，其中R²是未取代的或被氰基取代的苯基。

9.权利要求1-6任意一项的化合物，其中R²是

其中q是1、2或3。

10.权利要求1-6任意一项的化合物，其中R²是

其中Q¹选自

(a)N，和

(b)C-R^b，其中R^b选自

(i)-CN，和

(ii)-C(＝O)-O-C_1-10烷基，

(iii)-C(＝O)-OH，和

(iv)-C(＝O)-NR^cR^d，

(v)-NR^cR^d，其中R^c和R^d选自

(A)氢，和

(B)-C_1-10烷基。

11.权利要求1-10任意一项的化合物，其中所述连接至Q³的虚线不存在，并且Q³是NR^x，R^x是氢，并且n是1。

12.权利要求1-10任意一项的化合物，其中所述连接至Q³的虚线不存在，并且Q³是O，并且n是1。

13.权利要求1-10任意一项的化合物，其中所述连接至Q³的虚线是-C(＝O)-NR^x，R^x是氢，并且n是1。

14.权利要求1-13任意一项的化合物，其中所述连接至Ry的虚线不存在，并且Ry选自

(a)氢，

(b)-C_1-10烷基，或

(c)-C_0-6烷基-C_6-10芳基，其中所述的烷基或芳基是未取代的或被1个或多个卤素取代的。

15.权利要求1-13任意一项的化合物，其中Q⁴是CH₂，m是1并且r是0。

16.权利要求1的化合物，其为式(II)化合物：

17.一种药物组合物，其包括治疗有效量的权利要求1的化合物和药学可接受的载体。

18.抑制需要所述抑制的哺乳动物β-分泌酶活性的方法，其包括给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物。

19.治疗需要所述治疗的患者的阿尔茨海默氏病的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1的化合物。