JP2008520727A - アルツハイマー病の治療のための大環状アミノピリジルβ−セクレターゼ阻害剤 - Google Patents
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- 0 C*C(C)(Cc1cc(*)ccc1)O Chemical compound C*C(C)(Cc1cc(*)ccc1)O 0.000 description 2
- ZDZKJARFBITJSW-UHFFFAOYSA-N COC(CC(CCI)c1ccccc1)=O Chemical compound COC(CC(CCI)c1ccccc1)=O ZDZKJARFBITJSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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Abstract
Description
本出願は、合衆国法典35巻119条(e)項の下、2004年11月23日出願の米国特許仮出願第60/630,319号。
本発明は、β−セクレターゼ酵素の活性の阻害剤である化合物の分野およびβ−セクレターゼ酵素が関与する疾病、例えばアルツハイマー病、の治療のための前記化合物の使用に関する。
Yは、
(1)水素、
(2)−C1−3アルキル、この場合、前記アルキルは、1つ以上のハロゲンで場合により置換され、
(3)ハロゲン、および
(4)シアノ
から成る群より選択され;
Aは、
(1)水素、
(2)−C1−10アルキル、
(3)−C2−10アルケニル、および
(4)−C2−10アルキニル
から成る群より選択され、この場合、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、非置換であるか、1つ以上の
(a)ハロ、
(b)−C3−8シクロアルキル、
(c)−OH、
(d)−CN、
(e)−O−C1−10アルキル、
(f)−C6−10アリール、または
(g)ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、インジニルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択されるヘテロアリール
で置換されており、ならびに前記アリールおよびヘテロアリール基は、非置換であるか、1つ以上の
(i)ハロ、
(ii)−OH、
(iii)−CN、
(iv)−O−C1−10アルキル、
(v)−C1−10アルキル、
(vi)−C2−10アルケニル、
(vii)−C2−10アルキニル、または
(viii)−C3−8シクロアルキル
で置換されており;
R1は、
(1)−C6−10アリーレン、および
(2)二価ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、インジニルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択されるヘテロアリーレン
から成る群より選択され、この場合、前記アリーレンまたはヘテロアリーレンは、非置換であるか、1つ以上の
(a)ハロ、
(b)−C1−10アルキル、
(c)−C2−10アルケニル、
(d)−C2−10アルキニル、
(e)−OH、
(f)−CN、
(g)−O−C1−10アルキル、または
(h)−C3−8シクロアルキル;
で置換されており;
R2は、
(1)(R5−SO2)N(R6)−[この式中、
R5は、
(a)−C1−10アルキル、
(b)−C2−10アルケニル、
(c)−C2−10アルキニル、
(d)−C3−8シクロアルキル、
(e)−C6−10アリール、または
(f)ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、インジニルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択されるヘテロアリール、
であり、この場合、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、1つ以上の
(i)ハロ、
(ii)−OH、
(iii)−CN、
(iv)−O−C1−10アルキル、
(v)−C1−10アルキル、
(vi)−C2−10アルケニル、
(vii)−C2−10アルキニル、
(viii)−C3−8シクロアルキル、
(ix)−C6−10アリール、または
(x)ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、インジニルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択されるヘテロアリール
で置換されており、ならびに前記アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、1つ以上の
(A)ハロ、
(B)−OH、
(C)−CN、
(D)−O−C1−10アルキル、
(E)−C3−8シクロアルキル、
(F)−C1−10アルキル、
(G)−C2−10アルケニル、または
(H)−C2−10アルキニル
で置換されており;
R6は、
(a)水素、
(b)−C1−10アルキル、
(c)−C2−10アルケニル、
(d)−C2−10アルキニル、
(e)−C6−10アリール、または
(f)ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、インジニルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択されるヘテロアリール
から成る群より選択され、この場合、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールは、非置換であるか、1つ以上の
(i)ハロ、
(ii)−OH、
(iii)−CN、
(iv)−O−C1−10アルキル、
(v)−C3−8シクロアルキル、
(vi)−C6−10アリール、または
(vii)ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、インジニルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択されるヘテロアリール
で置換されており、この場合、前記シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、非置換であるか、1つ以上の
(A)ハロ、
(B)−OH、
(C)−CN、
(D)−O−C1−10アルキル、
(E)−C3−8シクロアルキル、または
(F)−C6−10アリール、
で置換されており;または
R5およびR6は連結して、基−CH2(CH2)pCH2−を形成することがある];
(2)−C6−10アリール[この場合、前記アリールは、非置換であるか、1つ以上の
(i)ハロ、
(ii)−OH、
(iii)−CN、
(iv)−O−C1−10アルキル、
(v)−C3−8シクロアルキル、
(vi)−C1−10アルキル、
(vi)−C6−10アリール、または
で置換されている];
(3)
(i)ハロ、
(ii)−OH、
(iii)−CN、
(iv)−O−C1−10アルキル、
(v)−C3−8シクロアルキル、
(vi)−C1−10アルキル、
(vii)−C(=O)−O−C1−10アルキル、
(viii)−C(=O)−OH、
(ix)−C(=O)−NRcRd、および
(x)−NRcRd(この式中のRcおよびRdは、
(A)水素、および
(B)−C1−10アルキル
から成る群より選択される。)
で置換されている];
(5)水素;および
(6)−CF3;
から成る群より選択され、
R3は、
Q3に至る点線が不在である場合には、Q3は、
(a)−CH2−
(b)−O−、
(c)−NRx−、
(d)−C(=O)−、および
(e)−C(=O)−NRx−
から成る群より選択され、この場合のRxは、
(i)水素、
(ii)−C1−10アルキル、
(iii)−C2−10アルケニル、
(iv)−C2−10アルキニル、
(v)−C3−8シクロアルキル、
(vi)−C0−6アルキレン−C6−10アリール、または
(vii)−C0−6アルキレン−ヘテロアリール
(この場合、前記ヘテロアリールは、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、インジニルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択される)
(viii)−C0―6アルキル−C3―8シクロアルキル
から成る群より選択され、ならびに
Q3に至る点線が、結合を表す場合には、Q3は、−CH−または−CH2−CH−であり、
Ryに至る点線が不在である場合には、Ryは、
(a)水素、
(b)−C1−10アルキル、
(c)−C2−10アルケニル、
(d)−C2−10アルキニル、
(e)−C3−8シクロアルキル、
(f)−C0−6アルキレン−C6−10アリール、または
(g)−C0−6アルキレン−ヘテロアリール
(この場合、前記ヘテロアリールは、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、インジニルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択される)
から成る群より選択され、ならびに
Ryに至る点線が、結合を表す場合には、Ryは、
(a)=CH−C1−10アルキル、
(b)=CH−C0−6アルキル−C6−10アリール
から成る群より選択され、この場合、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールRy基は、非置換であるか、1つ以上の
(i)ハロ、
(ii)−C1−10アルキル、
(iii)−OH、
(iv)−CN、
(v)−O−C1−10アルキル、または
(vi)−C3−8シクロアルキル
で置換されており、
Q4は、
(a)−CH2−、
(b)−O−、および
(c)−NRz−(この式中のRzは、
(i)水素、
(ii)−C1−10アルキル、
(iii)−C2−10アルケニル、
(iv)−C2−10アルキニル、
(v)−C3−8シクロアルキル、
(vi)−C0−6アルキル−C6−10アリール、または
(vii)−C0−6アルキル−ヘテロアリール
(この場合、前記ヘテロアリールは、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、インジニルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択される)
から成る群より選択される)
から成る群より選択され;
R4は、−(CH2)s−Q2−(CH2)tであり、この式中のQ2は、
(1)−O−、
(2)−NH−、
(3)−O−C(=O)−、
(4)−C(=O)−O−、
(5)−NHC(=O)−、
(6)−C(=O)−NH−、
(7)−CH=CH−、
(8)−C(=O)−、
(9)−(CH2)u−
mは、0、1または2であり;
nは、0、1または2であり;
pは、1、2または3であり;
qは、1、2、3、4または5であり;
rは、0、1または2であり;
sは、0または1であり;
tは、0または1であり;ならびに
uは、0、1または2である)
の化合物およびこの医薬的に許容される塩、ならびにそれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーに関する。
(1)−O−、
(2)−O−C(=O)−、
(3)
(1)水素、および
(2)−C1−10アルキル(この場合、前記アルキルは、非置換であるか、1つ以上の
(a)ハロ、
(b)−C3−8シクロアルキル、
(c)−CN
(d)−O−C1−10アルキル、
(e)−C6−10アリール、または
(f)ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、インジニルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択されるヘテロアリール
で置換されている)
から成る群より選択される。
(i)ハロ、
(ii)−OH、
(iii)−CN、
(iv)−O−C1−6アルキル、または
(v)−C1−6アルキル
で置換されている)であり、
R6は、
(a)水素、
(b)−C1―6アルキル、または
(c)−C6―10アリール
(この場合、前記アルキルおよびアリールは、非置換であるか、1つ以上の
(i)ハロ、
(ii)−OH、
(iii)−CN、
(iv)−O−C1−6アルキル、
(v)−C1−6アルキル
で置換されている)
から成る群より選択され、または
R5およびR6は連結して、−CH2(CH2)pCH2−を形成する。
(a)N、および
(b)C−Rb
から成る群より選択され、この場合のRbは、
(i)−CN、および
(ii)−C(=O)−O−C1−10アルキル、
(iii)−C(=O)−OH、および
(iv)−C(=O)−NRcRd、
(v)−NRcRd
(この式中のRcおよびRdは、
(A)水素、および
(B)−C1−10アルキル
から成る群より選択される。)
から成る群より選択される]。
(a)水素、
(b)−C1−10アルキル、または
(c)−C0―6アルキル−C6―10アリール
から成る群より選択され、この場合、前記アルキルまたはアリールは、非置換であるか、1つ以上のハロ(好ましくは、フルオロ)で置換されている。
本発明の化合物は、下に図解する図式1.1から5.8に概要を示す方法により調製する。
Et:エチル
Bu:ブチル
t−Bu:t−ブチル
Ar:アリール
Ph:フェニル
Ac:アセチル
Bn:ベンジル
Boc:t−ブチルオキシカルボニル
TFA:トリフルオロ酢酸
DCM:ジクロロメタン
DMA:ジメチルアセトアミド
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
TBAF:フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム
HMDS:ヘキサメチルジシラザン
THF:テトラヒドロフラン
DMSO:ジメチルスルホキシド
EDTA:エチレンジアミン四酢酸
TMS:トリメチルシリル
9−BBN:9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン
EDC:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド
BSA:ウシ血清アルブミン
CHAPS:3−[(3−コラミドプロピル)ジメチルアミノ]−2−ヒドロキシ−1−プロパンスルホネート
h:時間
aq:水性
rt:室温
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
0℃に冷却したDMF(20mL)中のN−(ジフェニルメチレン)アラニン酸メチル(2.6g、9.7mmol)の溶液に、NaHMDS(12.2mL、12.2mmol、THF中1M)を注射器によりゆっくりと添加し、この反応混合物を0℃で15分間攪拌し、この時点でDMF(10mL)中の臭化3−ブロモ−ベンジル(2.55g、10.2mmol)を注射器でゆっくりと添加した。この反応混合物を16時間にわたって放置して室温に温め、NH4Cl水溶液および水で反応を停止させ、EtOAcで抽出し、LiCl水溶液で洗浄し(×3)、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(120g シリカ、ヘキサン中0から15%のEtOAc)により精製して、3−ブロモ−N−(ジフェニルメチレン)−α−メチルフェニルアラニン酸メチルを得た。
MeOH(25mL)およびTHF(25mL)中の3−ブロモ−N−(ジフェニルメチレン)−α−メチルフェニルアラニン酸メチル(2.95g、6.76mmol)の溶液に、6N HCl(3.4mL、20.3mmol)を添加し、この反応混合物を室温で5分間攪拌し、減圧濃縮し、イオン交換クロマトグラフィー(SCX、25g、その後、50g、MeOH、その後、MeOH中2MのNH3)により精製して、3−ブロモ−α−メチルフェニルアラニン酸メチルを得た。
THF(30mL)およびMeOH(5mL)中の3−ブロモ−α−メチルフェニルアラニン酸メチル(1.67g、6.1mmol)の溶液に、二炭酸ジ−t−ブチル(1.61g、7.4mmol)を添加し、この反応混合物を50℃で6時間、および室温で16時間攪拌し、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(90g シリカ、ヘキサン中0から20%のEtOAc)により精製して、中間体I.1.c.1を得た。
2,6−ジクロロイソニコチン酸メチル(10g、48.5mmol)、メチル(プロピルスルホニル)アミン(7.99g、58.2mmol)、リン酸カリウム(14.4g、68mmol)、Xantphos(1.69g、2.9mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.89g、0.97mmol)を、アルゴンでフラッシュした乾燥フラスコに添加した。ジオキサン(400mL)を添加し、この溶液をアルゴンで脱気し、この反応物を16時間、100℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、減圧蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、0から35%EtOAc/ヘキサン)により、2−クロロ−6−[(メチルスルホニル)(プロピル)アミノ]イソニコチン酸メチルを黄色の油として得た。
0℃に冷却したTHF(50mL)中の2−クロロ−6−[(メチルスルホニル)(プロピル)アミノ]イソニコチン酸メチル(3.5g、11.5mmol)の溶液に、LiBH4(17.2mL、34.4mmol、THF中2M)を添加した。10分後、この反応混合物を放置して室温に温め、3.5時間攪拌した。反応混合物をEtOAc、MeOHおよび水で注意深く反応停止させた。EtOAcで稀釈した後、有機層を抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、N−[6−クロロ−4−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル]−N−プロピルメタンスルホンアミドを得、これをこのまま臭素化段階で使用した。
0℃に冷却したジクロロメタン(20mL)中のN−[6−クロロ−4−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル]−N−プロピルメタンスルホンアミド(740mg、2.65mmol)の溶液に、四臭化炭素(976mg、2.92mmol)およびトリフェニルホスフィン(765mg、2.92mmol)を添加した。10分後、この反応混合物を放置して室温に温め、0.5時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、0から25%EtOAc/ヘキサン)により精製して、N−[4−(ブロモメチル)−6−クロロピリジン−2−イル]−N−プロピルメタンスルホンアミドを白色の固体として得た。
プロピルメチルスルホンアミドの代わりにメシルメチルスルホンアミドを使用して、中間体II.2.c.1の合成の段階Aにおいて説明したとおりに行った。
中間体II.2.c.1の合成の段階Bにおいて説明したとおりに行った。
段階BからのN−[6−クロロ−4−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル]−N−メチルメタンスルホンアミド(2.8g、11.1mmol)、イミダゾール(0.91g、13.4mmol)および塩化t−ブチルジメチルシリル(1.85g、12.2mmol)を無水塩化メチレン(25mL)に溶解し、25℃で16時間攪拌させておいた。この溶液を10%硫酸一水素カリウム(×2)、飽和重炭酸ナトリウム(×2)、水(×2)、ブライン(×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた油をフラッシュクロマトグラフィー(145g シリカ、ヘキサン中0から30%のEtOAc)により精製した。この試料をさらに精製せずに次の段階で用いた。LC/MS[M+H]+=365.1(Clパターン)。
3−フェニルグルタル酸(5g、24mmol)および炭酸セシウム(3.9g、12mmol)を200mLの無水DMFに溶解し、0℃に冷却した。ヨウ化メチル(1.5mL、24mmol)を注射器によりこの溶液に添加し、これを放置して、16時間かけてゆっくりと25℃に温めた。この反応物を水で稀釈し、このpHを飽和NaHCO3でから9に調整した。その後、この混合物をヘキサン(×7)で洗浄し、1N HClで酸性化(pHから4)し、酢酸エチル(×3)に抽出し、LiCl(×3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。
5−メトキシ−5−オキソ−3−フェニルペンタン酸(4.2g、19mmol)を200mLの無水THFに溶解し、0℃に冷却した。ボラン(57mL、57mmol、THF中の1M溶液)を注射器によりこの溶液に添加し、これを放置して、16時間かけてゆっくりと25℃に温めた。その後、この反応物を0℃に冷却し、メタノール(25mL)、その後、水(25mL)、その後、重炭酸ナトリウム飽和溶液(25mL)で反応を停止させた。この生成物を酢酸エチルに抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた油をフラッシュクロマトグラフィー(300g シリカ、ヘキサン中10から65%のEtOAc)により精製した。この試料をさらに精製せずに次の段階で用いた。
トリフェニルホスフィン(1.5g、5.8mmol)およびイミダゾール(0.39g、5.8mmol)をアルゴン雰囲気下で乾燥フラスコに添加した。無水塩化メチレン(50mL)を添加し、この溶液を0℃に冷却した。ヨウ素(1.45g、5.8mmol)を一度に添加し、得られた溶液を0℃で0.5時間攪拌した。無水塩化メチレン(10mL)中の5−ヒドロキシ−3−フェニルペンタン酸メチル(1.0g、4.8mmol)を注射器によりこの溶液に添加し、16時間、25℃で攪拌させておいた。この溶液を塩化メチレン(100mL)で稀釈し、10%Na2SO4(×2)、ブライン(×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた油をフラッシュクロマトグラフィー(175g シリカ、ヘキサン中0から25%のEtOAc)により精製した。この試料をさらに精製せずに次の段階で用いた。
0.700g(2.25mmol、1当量)の(ブト−3−エン−1−イルオキシ)(t−ブチル)ジフェニルシランに、THF中の9−BBNの0.5M溶液を5.9mL(0.358mmol、1.3当量)添加した。この溶液を1.25時間、70℃に加熱し、その後、この反応物を室温に冷却し、1.05mLの3.2M NaOH(3.38mmol、1.5当量)および3mLのトルエン中の中間体I.1.b.1(0.995g、2.25mmol、1当量)およびPd(Ph3P)4(0.131g、0.113mmol、0.05当量)の溶液に移し入れた。この反応物をアルゴンで5分間、脱気し、その後、蓋をし、85℃で15時間加熱した。反応物を室温に冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、EtOAcですすいだ。濾液をEtOAcとブラインとで分配し、有機部分を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて残留物を精製して、所望の生成物を粘稠油として単離した。
4mL THF中の段階Aからの生成物(0.342g、0.566mmol、1当量)の溶液に、THF中のフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウムの1M溶液を0.736mL(0.736mmol、1.3当量)添加した。5時間後、NaHCO3飽和水溶液の添加により反応を停止させ、EtOAcで稀釈した。層を分離し、水性部分を新たなEtOAcで洗浄し、併せた有機部分をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて残留物を精製して、所望の生成物を粘稠油として単離した。
0℃で2.5mL CH2Cl2中の段階Bからの生成物(0.090g、0.246mmol、1.0当量)、トリフェニルホスフィン(0.129g、0.493mmol、2当量)およびイミダゾール(0.034g、0.493mmol、2当量)の溶液に、四臭化炭素(0.163g、0.493mmol、2当量)を添加した。2.5時間後、浴を取り外し、さらに室温で2時間後、この反応物を、順相クロマトグラフィーを使用する精製のためのシリカゲルカラムに注入した。
1.5mL DMF中の段階Cからの生成物(0.092g、0.215mmol、1当量)の溶液に、アジ化ナトリウム(0.028g、0.430mmol、2当量)を添加した。15時間後、この反応物を3M LiClおよびEtOAcで稀釈した。層を分離し、有機部分を3M LiClおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーによる精製によって、所望のアジド(中間体IV.1.b.1)を透明な油として得た。
1.5mL DMF中の中間体IV.1.e.1(0.077g、0.205mmol、1当量)および中間体II.2.c.1(0.070g、0.205mmol、1当量)の溶液に、CsCO3(0.080g、0.245mmol、1.2当量)を添加した。1.5時間後、この反応物をH2OとEtOAcとで分配し、層を分離し、有機部分を3M LiCl(2×)およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を透明な油として得た。
1mL THFおよび0.1mL 水中の段階Aからの生成物(0.040g、0.063mmol)の溶液に、トリフェニルホスフィン(0.026g、0.10mmol)を添加した。この反応物を65℃で1.5時間加熱し、室温に冷却し、その後、MeOHで調整した1g SCXイオン交換カラムにピペットで移した。このカラムをMeOH(50mL)で溶出し、その後、MeOH中2MのNH3(50mL)で溶出した。所望の生成物を含有する画分を回収し、濃縮した。LC/MS[M+H]+=611(Clパターン)。
中間体I.1.c.1を用いて、中間体IV.1.e.1の合成について説明したとおりに行った。LC/MS[M+H]=358、360(Brパターン)
段階B:カップリング
段階Aからの生成物と中間体2.2.e.2とを、中間体V.2.a.1合成の段階Aにおいて説明したとおりにカップリングさせた。LC/MS[M+H]=590、592(Brパターン)
段階C:アリル化
脱気DMF(4mL)中の3−ブロモ−N−(t−ブトキシカルボニル)−α−メチルフェニルアラニン酸{2−クロロ−6−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−4−イル}メチル(400mg、0.68mmol)およびスズ酸アリルトリブチル(0.48mL、1.6mmol)の溶液に、二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(33mg、0.048mmol)を添加した。この反応物をマイクロ波処理装置で0.5時間、120℃に加熱した。追加の触媒を添加し、加熱を3回繰り返して反応を完了させた。フッ化カリウム(134mg、2.3mmol)を添加し、この反応物を3時間攪拌し、EtOAcで稀釈した。セライトによる濾過、濃縮およびフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0から50%EtOAc/ヘキサン)により、3−アリル−N−(t−ブトキシカルボニル)−α−メチルフェニルアラニン酸{2−アリル−6−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−4−イル}メチルを得た。MS:558.1(M+1)ES+
段階D:閉環メタセシス反応
脱気DCE(2.9mL)中の3−アリル−N−(t−ブトキシカルボニル)−α−メチルフェニルアラニン酸{2−アリル−6−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−4−イル}メチル(80mg、0.14mmol)の溶液に、Zhan(メタセシス)触媒I(9.2mg、0.014mmol)を添加した。この反応物をマイクロ波処理装置で0.5時間、120℃に加熱した。濃縮およびフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0から50%EtOAc/ヘキサン)により、[(3EZ)−14−メチル−8−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−13−オキソ−12−オキサ−7−アザトリシクロ[14.3.1.16,10]ヘニコサ−1(20),3,6(21),7,9,16,18−ヘプタエン−14−イル]カルバミン酸t−ブチルを得た。MS:530.4(M+1)ES+
N−[13−アミノ−13−メチル−15−オキサ−2,20−ジアザトリシクロ[15.3.1.17,11]ドコサ−1(21),7(22),8,10,17,19−ヘキサエン−19−イル]−N−プロピルメタンスルホンアミド
1.5mL 1,2−ジクロロエタン中の中間体IV.1.d.1(0.039g、0.109mmol、1.2当量)および中間体II.2.c.1(0.031g、0.091mmol、1当量)の溶液に、活性化4Aモレキュラーシーブのスパチュラチップ、ポリマー結合2,6−ジ−tBuPy(0.052g、0.272mmol、3当量)およびAgOTf(0.068g、0.263mmol、2.9当量)を添加した。この溶液をマイクロ波処理装置で8.5時間、90℃で加熱し、その後、セライトのパッドに通して濾過し、EtOAcですすいだ。このすすぎ液を濃縮し、残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
0.70mL THFおよび0.070mL 水中の段階Aからの生成物(0.020g、0.032mmol、1当量)の溶液に、トリフェニルホスフィン(0.009g、0.035mmol、1.1当量)を添加した。この反応物を65℃で15時間加熱し、室温に冷却し、その後、MeOHで調整した1g SCXイオン交換カラムにピペットで移した。このカラムをMeOH(50mL)で溶出し、その後、MeOH中2MのNH3(50mL)で溶出した。所望の生成物を含有する画分を回収し、濃縮した。
0.60mL DMA中の段階Bからの生成物(0.015g、0.025mmol、1当量)の溶液に、K3PO4(0.016g、0.075mmol、3当量)およびPd(t−Bu3)2(0.004g、0.008mmol、0.3当量)を添加した。この反応物をArで脱気し、その後、100℃で19時間加熱し、室温に冷却し、H2OおよびEtOAcで稀釈した。層を分離し、有機部分を3M LiCl(2×)およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて残留物を精製して、所望の生成物を透明なガラスとして得た。
1.0mL CH2Cl2中の段階Cからの生成物(0.004g、0.007mmol、1当量)の溶液に、ジオキサン中4MのHCl(0.027mL、0.107mmol、15当量)を添加した。室温で15時間後、この反応物を濃縮して、N−[13−アミノ−13−メチル−15−オキサ−2,20−ジアザトリシクロ[15.3.1.17,11]ドコサ−1(21),7(22),8,10,17,19−ヘキサエン−19−イル]−N−プロピルメタンスルホンアミドの塩酸塩を白色の固体として得た。
N−[13−アミノ−13−メチル−14−オキソ−15−オキサ−2,20−ジアザトリシクロ[15.3.1.17,11]ドコサ−1(21),7(22),8,10,17,19−ヘキサエン−19−イル]−N−プロピルメタンスルホンアミド
実施例1の合成の段階Cにおいて説明したとおりだが、次の変更を施し、中間体5.2.a.1を用いて行った。2当量のK3PO4を使用し、反応物を90℃で2時間加熱した。
実施例1の合成の段階Dにおいて説明したとおりに行った。
N−[13−アミノ−13−メチル−14−オキソ−15−オキサ−2,20−ジアザトリシクロ[15.3.1.17,11]ドコサ−1(21),7(22),8,10,17,19−ヘキサエン−19−イル]−N−メチルメタンスルホンアミド
N−[13−アミノ−2−ベンジル−13−メチル−14−オキソ−15−オキサ−2,20−ジアザトリシクロ[15.3.1.17,11]ドコサ−1(21),7(22),8,10,17,19−ヘキサエン−19−イル]−N−メチルメタンスルホンアミド
0.4mL 1,2−ジクロロエタン中の中間体5.2.a.2(0.030g、0.051mmol)の溶液に、ベンズアルデヒド(0.006mL、0.057mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.014g、0.067mmol)および酢酸(1滴)を添加した。一晩、反応を進行させ、その後、濃縮し、逆相Gilsonにより精製した。LC/MS[M+H]+=673(Clパターン)。
実施例3の合成について説明したとおりに行った。表題化合物のLC/MS[M+H]+=537。
5−メチル−19−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−4−オキソ−14−フェニル−3−オキサ−18−アザトリシクロ[15.3.1.1から7,11から]ドコサ−1(21),7(22),8,10,17,19−ヘキサエン−5−アミン
中間体III.5.b.1(1.0g、3.14mmol)および活性亜鉛(0.225g、3.45mmol)を脱気THF(8mL)に溶解し、アルゴン下、25℃で3時間攪拌させておいた。アルゴン雰囲気下で、脱気THF(15mL)中の中間体II.2.f.1(1.15g、3.14mmol)および[(t−Bu)3P]2Pd(0.16g、0.314mmol)が入っている乾燥フラスコに、このヨウ化物/活性亜鉛混合物を注射器により添加した。得られた溶液を75℃で16時間攪拌した。その後、この溶液をセライトのパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧濃縮した。得られた油をフラッシュクロマトグラフィー(175g シリカ、ヘキサン中0から25%のEtOAc)により精製した。この試料をさらに精製せずに次の段階で用いた。LC/MS[M+H]+=520.1。
段階Aからの5−{4−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−6−{メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−2−イル}−3−フェニルペンタン酸メチル(0.55g、1.05mmol)を無水THF(10mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下で0℃に冷却した。水素化ホウ素リチウム(0.74mL、1.49mmol、THF中の2.0M溶液)を注射器によりゆっくりと添加した。添加完了後、温度を45℃に上昇させ、この反応物をこの温度で16時間攪拌させておいた。その後、この溶液を0℃に冷却し、メタノール(5mL)、その後、水(5mL)で反応を停止させた。この生成物を酢酸エチルに抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。この試料をさらに精製せずに次の段階で用いた。LC/MS[M+H]+=493.0。
中間体III.5.b.1の調製、段階Cと同様の仕方で調製した。
段階CからのN−[4−({[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−6−(5−ヨード−3−フェニルペンチル)ピリジン−2−イル]−N−メチルメタンスルホンアミド(0.396g、0.66mmol)および活性化亜鉛(0.086g、1.3mmol)を脱気THF(2mL)に溶解し、アルゴン下、25℃で3時間攪拌させておいた。アルゴン雰囲気下で、脱気THF(5mL)中の中間体I.1.c.1(0.244g、0.66mmol)および[(t−Bu)3P]2Pd(0.033g、0.066mmol)が入っている乾燥フラスコに、このヨウ化物/活性化亜鉛混合物を注射器により添加した。得られた溶液を75℃で16時間攪拌した。その後、この溶液をセライトのパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧濃縮した。得られた油をフラッシュクロマトグラフィー(90g シリカ、ヘキサン中0から20%のEtOAc)により精製した。この試料をさらに精製せずに次の段階で用いた。LC/MS[M+H]+=768.2。
2mL THF中の段階Dからの生成物(0.118g、0.154mmol)の溶液に、THF中のフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウムの1M溶液を0.169mL(0.169mmol)添加した。5時間後、NaHCO3飽和水溶液の添加により反応を停止させ、EtOAcで稀釈した。層を分離し、水性部分を新たなEtOAcで洗浄し、併せた有機部分をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて残留物を精製して、所望の生成物を粘稠油として単離した。LC/MS[M+H]+=654.1。
2mL THF中の段階Eからの生成物(0.038g、0.058mmol)の溶液に、水中のLiOHの1M溶液を0.145mL(0.291mmol)添加した。この溶液を一晩、45℃で、16時間攪拌させておいた。この粗製反応混合物を、1M HClを使用してpH=4に酸性化し、酢酸エチルに抽出し、LiClの3M溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧除去し、さらに精製せずに次の段階で用いた。LC/MS[M+H]+=640.2。
アルゴン雰囲気下、6mL 無水THF中の段階Fからの生成物(0.035g、0.055mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.022g、0.082mmol)の溶液に、DIAD(0.016mL、0.082mmol)を注射器により添加した。この溶液を25℃で3時間攪拌させておいた。その後、この溶液を濃縮し、逆相(C18)クロマトグラフィーを用いて残留物を精製して、所望の生成物を粘稠油として単離した。LC/MS[M+H]+=622.0。
1.0mL CH2Cl2中の段階Hからの生成物(0.028g、0.045mmol)の溶液に、ジオキサン中4MのHCl(0.027mL、0.107mmol)を添加した。室温で15時間後、この反応物を濃縮して、塩化5−メチル−19−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−4−オキソ−14−フェニル−3−オキサ−18−アザトリシクロ[15.3.1.1から7,11から]ドコサ−1(21),7(22),8,10,17,19−ヘキサエン−5−アミニウムの塩酸塩を白色の固体として得た。LC/MS[M+H]+=522.0。C29H35N3O4Sについて計算した正確な質量:522.2421;実測値:522.2418。
5−メチル−19−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−3,4−ジオキサ−18−アザトリシクロ[15.3.1.1から7,11から]ドコサ−1(21),7(22),8,10,17,19−ヘキサエン−5−アミン
5.28mL(50.4mmol)の1,4−ペンタジエンに、THF中の9−BBNの0.5M溶液を14.8mL(7.4mmol)添加した。この溶液を1.25時間、70℃に加熱し、その後、この反応物を室温に冷却し、2.2mLの3.2M NaOH(7.05mmol)および10mLの脱気トルエン中の中間体I.1.c.1(2.5g、6.7mmol)、Pd(Ph3P)4(0.77g、0.67mmol)の溶液に移し入れた。その後、この反応物を5分間、アルゴンで脱気し、その後、蓋をし、85℃で15時間加熱した。この反応物を室温に冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、EtOAcですすいだ。濾液をEtOAcとブラインとで分配し、有機部分を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて残留物を精製して、所望の生成物を粘稠油として単離した。LC/MS[M+H]+=362.1。
段階Aにおいて説明したとおり調製した。
5−メチル−19−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−4−オキソ−14−メチル−3−オキサ−18−アザトリシクロ[15.3.1.1から7,11から]ドコサ−1(21),7(22),8,10,17,19−ヘキサエン−5−アミン
N−[(15E)−5−アミノ−5,14−ジメチル−4−オキソ−3−オキサ−18−アザトリシクロ[15.3.1.17,11]ドコサ−1(21),7(22),8,10,15,17,19−ヘプタエン−19−イル]−N−メチルメタンスルホンアミド
実施例9の合成における段階Aのとおりに調製した。
実施例9の合成における段階Fのとおりに調製した。
DMF(7mL)中の段階Bの生成物(0.515g、1.425mmol)およびII.2.c.2(0.491g、1.55mmol)の溶液に、炭酸セシウム(0.302g、0.926mmol)を添加した。この反応物を室温で16時間攪拌させておいた。この粗製混合物をEtOAc(×3)で抽出し、DI水(×3)、飽和LiCl(×3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。この粗製材料を、フラッシュクロマトグラフィー(90g シリカ、ヘキサン中0から25%のEtOAc)を用いて精製して、対応するラクトンを得た。
アルゴン雰囲気下、8mLの脱気無水DMF中の段階Cからの生成物(0.10g、0.17mmol)およびリン酸カリウム(0.107g、0.51mmol)の溶液に、[(t−Bu)3P]2Pd(0.009g、0.017mmol)を添加した。その後、全系をアルゴンで脱気した。温度を115℃に上昇させ、この温度で16時間攪拌させておいた。この粗製反応物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を水(×3)、ブライン(×3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧除去した。得られた油をフラッシュクロマトグラフィー(40g シリカ、ヘキサン中0から25%のEtOAc)により精製した。この試料をさらに精製せずに次の段階で用いた。LC/MS[M+H]+=558.1。
実施例8の合成における段階Hのとおりに調製した。LC/MS[M+H]+=458.1。
N−[14−アミノ−4,14−ジメチル−5−メチレン−13−オキソ−12−オキサ−7−アザトリシクロ[14.3.1.16,10]ヘニコサ−1(20),6(21),7,9,16,18−ヘキサエン−8−イル]−N−メチルメタンスルホンアミド
N−[(3E)−14−アミノ−14−メチル−13−オキソ−12−オキサ−7−アザトリシクロ[14.3.1.16,10]ヘニコサ−1(20),3,6(21),7,9,16,18−ヘプタエン−8−イル]−N−メチルメタンスルホンアミド、および
N−[(3Z)−14−アミノ−14−メチル−13−オキソ−12−オキサ−7−アザトリシクロ[14.3.1.16,10]ヘニコサ−1(20),3,6(21),7,9,16,18−ヘプタエン−8−イル]−N−メチルメタンスルホンアミド
N−[14−アミノ−14−メチル−13−オキソ−12−オキサ−7−アザトリシクロ[14.3.1.16,10]ヘニコサ−1(20),6(21),7,9,16,18−ヘキサエン−8−イル]−N−メチルメタンスルホンアミド
脱気THF(2.5mL)中の[(3EZ)−14−メチル−8−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−13−オキソ−12−オキサ−7−アザトリシクロ[14.3.1.16,10]ヘニコサ−1(20),3,6(21),7,9,16,18−ヘプタエン−14−イル]カルバミン酸t−ブチル(22.5mg、0.042mmol)(中間体V.11.c.1)の溶液に、炭素担持パラジウム(10%、3mg)を添加した。この反応物を水素雰囲気(1気圧)下で1時間攪拌し、セライトに通して濾過した。濃縮により、[14−メチル−8−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−13−オキソ−12−オキサ−7−アザトリシクロ[14.3.1.16,10]ヘニコサ−1(20),6(21),7,9,16,18−ヘキサエン−14−イル]カルバミン酸t−ブチルを得た。MS:532.0(M+1)ES+
DCM(0.5mL)およびTFA(0.5mL)中の[14−メチル−8−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−13−オキソ−12−オキサ−7−アザトリシクロ[14.3.1.16,10]ヘニコサ−1(20),6(21),7,9,16,18−ヘキサエン−14−イル]カルバミン酸t−ブチル(22mg、0.041mmol)の溶液を室温で1.5時間攪拌した。濃縮および逆相分取HPLC(0.1% TFAを含有する水中5から95%のCH3CN)による精製によって、N−[14−アミノ−14−メチル−13−オキソ−12−オキサ−7−アザトリシクロ[14.3.1.16,10]ヘニコサ−1(20),6(21),7,9,16,18−ヘキサエン−8−イル]−N−メチルメタンスルホンアミドをTFA塩として得た。C22H29N3O4Sについて計算した正確な質量:432.1952;実測値:432.1956。
N−[13−アミノ−18−クロロ−13−メチル−14−オキソ−15−オキサ−2,20−ジアザトリシクロ[15.3.1.17,11]ドコサ−1(21),7(22),8,10,17,19−ヘキサエン−19−イル]−N−メチルメタンスルホンアミド
Claims (19)
- 式(I):
Yは、
(1)水素、
(2)−C1−3アルキル、この場合、前記アルキルは、1つ以上のハロゲンで場合により置換され、
(3)ハロゲン、および
(4)シアノ
から成る群より選択され;
Aは、
(1)水素、
(2)−C1−10アルキル、
(3)−C2−10アルケニル、および
(4)−C2−10アルキニル
から成る群より選択され、この場合、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、非置換であるか、1つ以上の
(a)ハロ、
(b)−C3−8シクロアルキル、
(c)−OH、
(d)−CN、
(e)−O−C1−10アルキル、
(f)−C6−10アリール、または
(g)ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、インジニルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択されるヘテロアリール
で置換されており、ならびに前記アリールおよびヘテロアリール基は、非置換であるか、1つ以上の
(i)ハロ、
(ii)−OH、
(iii)−CN、
(iv)−O−C1−10アルキル、
(v)−C1−10アルキル、
(vi)−C2−10アルケニル、
(vii)−C2−10アルキニル、または
(viii)−C3−8シクロアルキル
で置換されており;
R1は、
(1)−C6−10アリーレン、および
(2)二価ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、インジニルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択されるヘテロアリーレン
から成る群より選択され、この場合、前記アリーレンまたはヘテロアリーレンは、非置換であるか、1つ以上の
(a)ハロ、
(b)−C1−10アルキル、
(c)−C2−10アルケニル、
(d)−C2−10アルキニル、
(e)−OH、
(f)−CN、
(g)−O−C1−10アルキル、または
(h)−C3−8シクロアルキル;
で置換されており;
R2は、
(1)(R5−SO2)N(R6)−[この式中、
R5は、
(a)−C1−10アルキル、
(b)−C2−10アルケニル、
(c)−C2−10アルキニル、
(d)−C3−8シクロアルキル、
(e)−C6−10アリール、または
(f)ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、インジニルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択されるヘテロアリール、
であり、この場合、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、1つ以上の
(i)ハロ、
(ii)−OH、
(iii)−CN、
(iv)−O−C1−10アルキル、
(v)−C1−10アルキル、
(vi)−C2−10アルケニル、
(vii)−C2−10アルキニル、
(viii)−C3−8シクロアルキル、
(ix)−C6−10アリール、または
(x)ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、インジニルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択されるヘテロアリール
で置換されており、ならびに前記アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、1つ以上の
(A)ハロ、
(B)−OH、
(C)−CN、
(D)−O−C1−10アルキル、
(E)−C3−8シクロアルキル、
(F)−C1−10アルキル、
(G)−C2−10アルケニル、または
(H)−C2−10アルキニル
で置換されており;
R6は、
(a)水素、
(b)−C1−10アルキル、
(c)−C2−10アルケニル、
(d)−C2−10アルキニル、
(e)−C6−10アリール、または
(f)ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、インジニルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択されるヘテロアリール
から成る群より選択され、この場合、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールは、非置換であるか、1つ以上の
(i)ハロ、
(ii)−OH、
(iii)−CN、
(iv)−O−C1−10アルキル、
(v)−C3−8シクロアルキル、
(vi)−C6−10アリール、または
(vii)ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、インジニルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択されるヘテロアリール
で置換されており、この場合、前記シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、非置換であるか、1つ以上の
(A)ハロ、
(B)−OH、
(C)−CN、
(D)−O−C1−10アルキル、
(E)−C3−8シクロアルキル、または
(F)−C6−10アリール、
で置換されており;または
R5およびR6は連結して、基−CH2(CH2)pCH2−を形成することがある];
(2)−C6−10アリール[この場合、前記アリールは、非置換であるか、1つ以上の
(i)ハロ、
(ii)−OH、
(iii)−CN、
(iv)−O−C1−10アルキル、
(v)−C3−8シクロアルキル、
(vi)−C1−10アルキル、
(vi)−C6−10アリール、
で置換されている];
(3)
(i)ハロ、
(ii)−OH、
(iii)−CN、
(iv)−O−C1−10アルキル、
(v)−C3−8シクロアルキル、
(vi)−C1−10アルキル、
(vii)−C(=O)−O−C1−10アルキル、
(viii)−C(=O)−OH、
(ix)−C(=O)−NRcRd、および
(x)−NRcRd(この式中のRcおよびRdは、
(A)水素、および
(B)−C1−10アルキル
から成る群より選択される。)
で置換されている];
(5)水素;および
(6)−CF3;
から成る群より選択され、
R3は、
Q3に至る点線が不在である場合には、Q3は、
(a)−CH2−
(b)−O−、
(c)−NRx−、
(d)−C(=O)−、および
(e)−C(=O)−NRx−
から成る群より選択され、この場合のRxは、
(i)水素、
(ii)−C1−10アルキル、
(iii)−C2−10アルケニル、
(iv)−C2−10アルキニル、
(v)−C3−8シクロアルキル、
(vi)−C0−6アルキレン−C6−10アリール、または
(vii)−C0−6アルキレン−ヘテロアリール
(この場合、前記ヘテロアリールは、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、インジニルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択される)
(viii)−C0―6アルキル−C3―8シクロアルキル
から成る群より選択され、ならびに
Q3に至る点線が、結合を表す場合には、Q3は、−CH−または−CH2−CH−であり、
Ryに至る点線が不在である場合には、Ryは、
(a)水素、
(b)−C1−10アルキル、
(c)−C2−10アルケニル、
(d)−C2−10アルキニル、
(e)−C3−8シクロアルキル、
(f)−C0−6アルキレン−C6−10アリール、または
(g)−C0−6アルキレン−ヘテロアリール
(この場合、前記ヘテロアリールは、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、インジニルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択される)
から成る群より選択され、ならびに
Ryに至る点線が、結合を表す場合には、Ryは、
(a)=CH−C1−10アルキル、
(b)=CH−C0−6アルキル−C6−10アリール
から成る群より選択され、この場合、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールRy基は、非置換であるか、1つ以上の
(i)ハロ、
(ii)−C1−10アルキル、
(iii)−OH、
(iv)−CN、
(v)−O−C1−10アルキル、または
(vi)−C3−8シクロアルキル
で置換されており、
Q4は、
(a)−CH2−、
(b)−O−、および
(c)−NRz−(この式中のRzは、
(i)水素、
(ii)−C1−10アルキル、
(iii)−C2−10アルケニル、
(iv)−C2−10アルキニル、
(v)−C3−8シクロアルキル、
(vi)−C0−6アルキル−C6−10アリール、または
(vii)−C0−6アルキル−ヘテロアリール
(この場合、前記ヘテロアリールは、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、インジニルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択される)
から成る群より選択される)
から成る群より選択され;
R4は、−(CH2)s−Q2−(CH2)tであり、この式中のQ2は、
(1)−O−、
(2)−NH−、
(3)−O−C(=O)−、
(4)−C(=O)−O−、
(5)−NHC(=O)−、
(6)−C(=O)−NH−、
(7)−CH=CH−、
(8)−C(=O)−、
(9)−(CH2)u−
mは、0、1または2であり;
nは、0、1または2であり;
pは、1、2または3であり;
qは、1、2、3、4または5であり;
rは、0、1または2であり;
sは、0または1であり;
tは、0または1であり;ならびに
uは、0、1または2である)
の化合物およびこの医薬的に許容される塩、ならびにそれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。 - Yが、水素である、請求項1に記載の化合物。
- R1が、フェニレンである、請求項1に記載の化合物。
- nおよびmが、各々、1である、請求項4に記載の化合物。
- Aが、
(1)水素、および
(2)−C1−10アルキル(この場合、前記アルキルは、非置換であるか、1つ以上の
(a)ハロ、
(b)−C3−8シクロアルキル、
(c)−CN
(d)−O−C1−10アルキル、
(e)−C6−10アリール、または
(f)ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、インジニルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択されるヘテロアリール
で置換されている)
から成る群より選択される、請求項1から5のいずれか1項に記載の化合物。 - R2が、(R5−SO2)N(R6)−であり、この式中のR5が、−C1―6アルキル(この場合、前記アルキルは、非置換であるか、1つ以上の
(i)ハロ、
(ii)−OH、
(iii)−CN、
(iv)−O−C1−6アルキル、または
(v)−C1−6アルキル、
で置換されている)であり、R6が、
(a)水素、
(b)−C1―6アルキル、
(c)−C6―10アリール
(この場合、前記アルキルおよびアリールは、非置換であるか、1つ以上の
(i)ハロ、
(ii)−OH、
(iii)−CN、
(iv)−O−C1−6アルキル、
(v)−C1−6アルキル
で置換されている)
から成る群より選択される、請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物。 - R2が、非置換であるかシアノで置換されているフェニルである、請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物。
- Q3に至る点線が不在であり、Q3がNRxであり、Rxが水素であり、nが1である、請求項1から10のいずれか1項に記載の化合物。
- Q3に至る点線が不在であり、Q3がOであり、nが1である、請求項1から10のいずれかに1項に記載の化合物。
- Q3に至る点線が、−C(=O)−NRxであり、Rxが水素であり、nが1である、請求項1から10のいずれか1項に記載の化合物。
- Ryに至る点線が不在であり、Ryが、
(a)水素、
(b)−C1−10アルキル、または
(c)−C0―6アルキレン−C6―10アリール
から成る群より選択され、この場合、前記アルキルまたはアリールが、非置換であるか、1つ以上のハロゲンで置換されている、請求項1から13のいずれか1項に記載の化合物。 - Q4がCH2であり、mが1であり、rが0である、請求項1から13のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物の治療有効量と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、β−セクレターゼ活性の阻害をこの必要がある哺乳動物において行うための方法。
- 請求項1に記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、アルツハイマー病の治療をこの必要がある患者において行うための方法。
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