ES2835331T3 - Piridinonas antifibroticas - Google Patents

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Brad Owen Buckman
John Beamond Nicholas
Johnnie Y Ramphal
Kumaraswamy Emayan
Scott D Seiwert
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    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

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Abstract

Un Compuesto que tiene la estructura de fórmula (III): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en bromo, fluoro, metilo opcionalmente sustituido con uno o más R4, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más más R4, piridazinilo opcionalmente sustituido con uno o más R4 y pirazolilo o 1-metilo pirazolilo opcionalmente sustituido con uno o más R4; R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R9; el anillo A se selecciona de, **(Ver fórmula)** cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R4; y donde cada R17 se selecciona independientemente de hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C3-6 cicloalquilo opcionalmente sustituido, C2-8 alcoxialquilo opcionalmente sustituido, carboxi C-carboxi opcionalmente sustituido, acilo, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, o C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11; cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -OH, -C(O)R8, -SO2R16, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R11, o independientemente dos R4 geminales juntos son oxo; cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en ciano, flúor, cloro, metilo, etilo, etoxi, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi y difluorometoxi; R14 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido y -C(O)R8; R15 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido C6-10 arilo, y -C(O)R8; cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, - NR12R13 y -OR5; cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11 y C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11; cada R13 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11 y C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11; cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido C2-8 alcoxialquilo, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, y -(CH2)n-(heterociclilo de 3-10 miembros) opcionalmente sustituido con uno o más R10; cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido y C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, o independientemente dos R10 geminales juntos son oxo; cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido y C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido; cada R16 se selecciona independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, -NR12R13 y -OR5; Z es oxígeno; cada n es independientemente un número entero de 0 a 4; y los enlaces representados por una línea continua y discontinua se seleccionan independientemente del grupo que consiste en un enlace simple y un enlace doble, siempre que cuando el anillo A se seleccione entre pirrolilo opcionalmente sustituido o dihidropirrolidinilo opcionalmente sustituido, R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R9 y Z es O; entonces R1 no es bromo, fluoro, 3-metoxifenilo o 3,5-dimetoxifenilo; cuando el anillo A es piridilo, R1 es fenilo opcionalmente sustituido y Z es O; entonces R3 no es fenilo sustituido con halógeno; cuando el anillo A es pirimidilo opcionalmente sustituido, R3 es fenilo y Z es O; entonces R1 no es metilo; cuando el anillo A es furanilo opcionalmente sustituido, R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R9 y Z es O; entonces R1 no es flúor; cuando el anillo A es pirrolilo opcionalmente sustituido, R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R9 y Z es O; entonces R1 no es metilo; cuando el anillo A es tetrahidrofuranilo, R3 es fenilo y Z es O; entonces R1 no es metilo o fenilo; y cuando el anillo A es piradizinilo, R3 es 4-NO2-fenilo y Z es O; entonces R1 no es metilo.

Description

DESCRIPCIÓN
Piridinonas antifibroticas
ANTECEDENTES
Campo
[0001] Compuestos de piridinona, método de fabricación de dichos compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos que comprenden dichos compuestos, y métodos de uso de tales compuestos para tratar, prevenir o diagnosticar enfermedades, trastornos, se proporcionan o condiciones asociadas con la fibrosis.
Descripción
[0002] La fibrosis es la formación de un exceso de tejido conjuntivo fibroso en un órgano o tejido en un proceso reparador o reactivo. Los ejemplos de fibrosis incluyen, pero no se limitan a, fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, fibrosis dérmica y renal. fibrosis. La fibrosis pulmonar, también llamada fibrosis pulmonar idiopática (FPI), fibrosis pulmonar difusa intersticial, fibrosis pulmonar inflamatoria o alveolitis fibrosante, es un trastorno pulmonar y un grupo heterogéneo de afecciones caracterizadas por la formación anormal de tejido fibroso entre los alvéolos causada por alveolitis que comprende infiltración celular. en los tabiques alveolares con fibrosis resultante. Los efectos de la FPI son crónicos, progresivos y, a menudo, fatales. La solicitud de patente alemana DE 2143744 A1 describe un método para la preparación de 3,4-dihidroisoguinolina-1(2H)-onas sustituidas que son útiles como fármacos reductores de lípidos. La solicitud de patente alemana DE 21 12026 A1 describe un método para la preparación de derivados de 1-amino-3,4-dihidroisoquinolina. Gentile y col. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011. 21, 4823) informan sobre 2-(4-piridilo) tienopiridinonas como inhibidores de GSK-3p, que pueden ser beneficiosos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. La solicitud de patente internacional WO 2005/123687 A1 describe 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina-1 (2H)-onas sustituidas que son inhibidores de la poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP). La solicitud de patente europea EP 1 544 194 A1 describe derivados de aril-5-hidroxiisoquinolinona 4-sustituidos que exhiben actividad inhibidora hacia la poli(ADP-ribosa)sintetasa. La solicitud de patente internacional WO 2010/088177 A1 está relacionada con inhibidores de la serina/treonina quinasa Akt. La solicitud de patente estadounidense US 2011/105509 A1 describe derivados de isoquinolinona sustituidos con indol que son antagonistas eficaces de los receptores CRTH2 y útiles en el tratamiento de enfermedades autoinmunes. Las solicitudes de patente internacional WO 2006/072037 A1 y WO 2006/072039 A1 describen dihidronepetalactamas y derivados N-sustituidos de las mismas, que son útiles como repelentes de insectos y artrópodos. La solicitud de patente china CN 102276616A describe la síntesis de furano[3,2-c]piridina-4(5H)-onas.
[0003] Sigue existiendo una necesidad de fármacos seguros y eficaces para el tratamiento de las condiciones fibróticas tales como fibrosis pulmonar idiopática.
RESUMEN
[0004] La presente invención proporciona un compuesto que tiene la estructura de fórmula (III) como se define en la reivindicación 1.05
Figure imgf000002_0001
[0005] Algunas realizaciones de la presente divulgación proporcionan un compuesto que tiene la estructura de fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
l farmacéuticamente aceptable sal del mismo, en donde
R1 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -CN, -C(O)R8, -SO2R16, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R4, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido con uno o más R4, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido con uno o más R4, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R4, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R4, C3-10 carbociclilo opcionalmente sustituido con uno o más R4, y heterociclilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R4 ;
R2 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -CN, -OR5, -SR5, -NR6R7 y -C(O)R8 ;
R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno,-(CH2)n-(C6-10 arilo),-(CH2)n-(heteroarilo de 5-10 miembros),-(CH2)n-(C3-10 carbociclilo), y-(CH2)n-(heterociclilo de 3-10 miembros), cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R9 ;
cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -OH, -C(O)R8, -SO2R16, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R11, o de forma independiente dos R4 geminales juntos son oxo;
cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C2-8 alcoxialquilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, y-(CH2)n-(heterociclilo de 3-10 miembros) opcionalmente sustituido con uno o más R10;
R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más aralquilo R11, C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, (heteroarilo de 5-10 miembros)alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, -C(O)R8 y -C(O)OR5 ;
R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más aralquilo R11, C7-14 opcionalmente sustituido con uno o más R11, (heteroarilo de 5-10 miembros)alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, -C(O)R8 y -C(O)OR5 ;
o R6 y R7 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R10;
cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, -NR12R13 y -OR5 ;
cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidroxi, halógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C1-6 alquiltio opcionalmente sustituido, C2-8 alcoxialquilo opcionalmente sustituido, opcionalmente C3-10 carbociclilo sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido, -Or5, -NR14R15, -C(O)R8, -CN, -SO2R16 y -NO2; cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, y C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, o de forma independiente dos R10 geminales juntos son oxo;
cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, -O-(CH2V C 1-8 alcoxi, -C(O)R8, y C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido;
cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11 y C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11; cada R13 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, y C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11; R14 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido y -C(O)R8 ;
R15 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido y -C(O)R8 ;
cada R16 se selecciona independientemente del grupo que consiste en Ci -6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, -NR12R13 y -OR5 ; Z se selecciona de oxígeno y azufre;
cada n es independientemente un número entero de 0 a 4; y
los enlaces representados por una línea continua y discontinua se seleccionan independientemente del grupo que consiste en un enlace simple y un enlace doble, siempre que
cuando R3 es H, entonces R1 se selecciona de C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R4, o heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R4 ;
cuando R2 es -NH-(2-fluoro-4-bromo-fenilo) y R1 es C(O) OH, entonces R3 no puede ser -CH2-fenilo; cuando R2 es metoxi, R1 es 4-metoxifenilo y Z es O, entonces R3 no es-(CH2)-2-fluro-4-cloro-fenilo; cuando R3 es un fenilo; R2 es OR5 o NR6R7 ; entonces R1 no es triazolilo;
cuando R3 es 4-metilfenilo, R2 es morfolinilo y Z es O; entonces R1 no es metilo; y
cuando R3 es 4-metilo fenilo, R2 es -N(CH3)2, Z es O; entonces R1 no es metilo.
[0006] Algunas realizaciones de la presente divulgación proporcionan un compuesto que tiene la estructura de fórmula (II):
Figure imgf000004_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
R2 se selecciona del grupo que consiste en C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido y C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido;
R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -(CH2)n-(C6-10 arilo), -(CH2)n-(heteroarilo de 5-10 miembros), -(CH2)n-(C3-10 carbociclilo), y -(CH2)n-(heterociclilo de 3-10 miembros), cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R9 ;
Y se selecciona de N y CR4 ;
cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -OH, - C(O)R8, -SO2R16, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R11,
o independientemente dos R4 adyacentes junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo condensado seleccionado del grupo que consiste en fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5­ 6 miembros opcionalmente sustituido, C3-7 carbociclilo opcionalmente sustituido y heterociclilo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido;
cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidroxi, halógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C1-6 alquiltio opcionalmente sustituido, C2-8 alcoxialquilo opcionalmente sustituido, C3-10 carbociclilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido, -Or5, -NR14R15, -C(O)R8, -CN, -SO2R16 y -NO2; R14 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido y -C(O)R8 ;
R15 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido y -C(O)R8 ;
cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, -NR12R13 y -OR5 ;
cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11 y C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11; cada R13 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11 y C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11; cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C2-8 alcoxialquilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, y -(CH2)n-(heterociclilo de 3-10 miembros) opcionalmente sustituido con uno o más R10;
cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, y C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, o de forma independiente dos R10 geminales juntos son oxo;
cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido y C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido;
cada R16 se selecciona independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, -NR12R13 y -OR5 ; Z se selecciona de oxígeno y azufre;
cada n es independientemente un número entero de 0 a 4; y
los enlaces representados por una línea continua y discontinua se seleccionan independientemente del grupo que consiste en un enlace sencillo y un enlace doble.
[0007] En algunas realizaciones, si R3 es hidrógeno, a continuación,
Figure imgf000005_0001
y los dos R4 adyacentes junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo fusionado seleccionado de heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido o heterociclilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido.
[0008] Algunas realizaciones de la presente divulgación proporcionan un compuesto que tiene la estructura de fórmula (III):
Figure imgf000005_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
R1 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -CN, -C(O)R8, - SO2R16, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R4, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido con uno o más R4, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido con uno o más R4, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R4, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R4, C3-10 carbociclilo opcionalmente sustituido con uno o más R4 y heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R4 ;
R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -(CH2)n-(C6-10 arilo), -(CH2)n-(heteroarilo de 5-10 miembros), -(CH2)n-(C3-10 carbociclilo), y -(CH2)n-(heterociclilo de 3-10 miembros), cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R9 ;
el anillo A se selecciona del grupo que consiste en fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, C3-7 carbociclilo y heterociclilo de 3-7 miembros y, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R4 ;
cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -OH, -C(O)R8, -SO2R16, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, opcionalmente C1-6 alcoxi sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido opcionalmente sustituido con uno o más R11, C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R11, o independientemente dos R4 geminales juntos son oxo; cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidroxi, halógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C1-6 alquiltio opcionalmente sustituido, C2-8 alcoxialquilo opcionalmente sustituido, opcionalmente C3-10 carbociclilo sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido, -Or5, -NR14R15, -C(O)R8, -SO2R16, -CN y -NO2; R14 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido y -C(O)R8 ;
R15 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido y -C(O)R8 ;
cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, aralquilo C7-14 opcionalmente sustituido con uno o más R11, -NR12R13 y -OR5 ;
cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11 y C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11; cada R13 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, y C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11; cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C2-8 alcoxialquilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, y -(CH2)n-(heterociclilo de 3-10 miembros) opcionalmente sustituido con uno o más R10;
cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, y C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, o de forma independiente dos R10 geminales juntos son oxo;
cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido y C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido;
cada R16 se selecciona independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, -NR12R13 y -OR5 ; Z se selecciona de oxígeno y azufre; cada n es independientemente un número entero de 0 a 4; y los enlaces representados por una línea continua y discontinua se seleccionan independientemente del grupo que consiste en un enlace simple y un enlace doble, siempre que cuando R3 es H, entonces R1 se selecciona de C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R4, o heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R4 ;
cuando R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R9 y Z es O; entonces el anillo A no puede ser fenilo opcionalmente sustituido;
cuando el anillo A se selecciona entre ciclopentenilo, pirrolilo opcionalmente sustituido o dihidropirrolidinilo opcionalmente sustituido, R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R9 y Z es O; entonces R1 no es halógeno, 3-metoxifenilo o 3,5-dimetoxifenilo;
cuando el anillo A es piridilo, R1 es fenilo opcionalmente sustituido y Z es O; entonces n en R3 es cero y R3 no es fenilo sustituido con halógeno;
cuando el anillo A es pirimidilo opcionalmente sustituido, R3 es fenilo o bencilo y Z es O; entonces R1 no es metilo o bencilo;
cuando el anillo A es furanilo opcionalmente sustituido, R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R9 y Z es O; entonces R1 no es flúor;
cuando el anillo A es pirrolilo opcionalmente sustituido, R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R9 y Z es O; entonces R1 no es metilo; cuando el anillo A es tetrahidrofuranilo, R3 es fenilo y Z es O; entonces R1 no es metilo o fenilo; y
cuando el anillo A es piradizinilo, R3 es 4-NO2-fenilo y Z es O; entonces R1 no es metilo.
[0009] Algunas realizaciones de la presente divulgación proporcionan un compuesto, que tiene la estructura de fórmula (IV):
Figure imgf000007_0001
farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con uno o más alquenilo R4, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido con uno o más R4, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido con uno o más R4, C6-10 opcionalmente sustituido con uno o más R4, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R4, C3-10 carbociclilo opcionalmente sustituido con uno o más R4 y heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R4 ;
cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, -CN, -OR5, -NR6R7 y -C(O)R8, o ambos R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo condensado seleccionado del grupo que consiste en fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, C3-7 carbociclilo y heterociclilo de 3-7 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R4 ; cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido y C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido;
cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C2-8 alcoxialquilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, -(CH2)n-(heterociclilo de 3-10 miembros) opcionalmente sustituido con uno o más R10, y -(CH2)n-(C6-10 arilo) opcionalmente sustituido con uno o más R11;
R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más aralquilo R11, C7-14 opcionalmente sustituido con uno o más R11, (heteroarilo de 5-10 miembros)alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, -C(O)R8 y -C(O)OR5 ;
R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más aralquilo R11, C7-14 opcionalmente sustituido con uno o más R11, (heteroarilo de 5-10 miembros)alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, -C(O)R8 y -C(O)OR5 ;
o R6 y R7 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R10;
cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, -NR12R13 y -OR5 ; cada Y es independientemente N o CR9 ;
cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido y -NR14R15, o independientemente dos R9 adyacentes junto con los átomos del anillo a los que están unidos forman un heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido condensado o un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido condensado;
cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en oxo, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido y C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido;
cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido y C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido;
cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, y C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11; cada R13 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11 y C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11; R14 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido y -C(O)R8 ;
R15 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido y -C(O)R8 ;
Z se selecciona de oxígeno y azufre;
n es un número entero de 0 a 4;
m es un número entero de 1 a 4; y
los enlaces representados por una línea continua y discontinua se seleccionan independientemente del grupo que consiste en un enlace sencillo y un enlace doble.
[0010] Algunas realizaciones de la presente divulgación proporcionan un compuesto que tiene la estructura de fórmula (V):
Figure imgf000008_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
A es un C5-7 carbociclilo opcionalmente sustituido con uno o más R4 ;
cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, -CN, -OR5, -NR6R7 y -C(O)R8, o ambos R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo condensado seleccionado del grupo que consiste en fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, C3-7 carbociclilo y heterociclilo de 3-7 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R4 ;
R3 se selecciona del grupo que consiste en-(CH2)n-(C6-10 arilo), -(CH2)n-(heteroarilo de 5-10 miembros), -(CH2)n-(C3-10 carbociclilo) y-(CH2)n-(heterociclilo de 3-10 miembros), cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R9 ;
cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -OH, - C(O)R8, -SO2R16, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido opcionalmente sustituido con uno o más R11, C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R11, o de forma independiente dos geminal R4 juntos son oxo; cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C2-8 alcoxialquilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, y -(CH2)n-(heterociclilo de 3-10 miembros) opcionalmente sustituido con uno o más R10;
R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más aralquilo R11, C7-14 opcionalmente sustituido con uno o más R11, (heteroarilo de 5-10 miembros)alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, -C(O)R8 y -C(O)OR5 ;
R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más aralquilo R11, C7-14 opcionalmente sustituido con uno o más R11, (heteroarilo de 5-10 miembros)alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, -C(O)R8 y -C(O)OR5 ;
o R6 y R7 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R10;
cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, -NR12R13 y -OR5 ;
cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C1-6 alquiltio opcionalmente sustituido, C2-8 alcoxialquilo opcionalmente sustituido, C3-10 carbociclilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido, -Or5, -NR14R15, -C(O)R8, -SO2R16, y -NO2;
cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, y C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, o de forma independiente dos R10 geminales juntos son oxo;
cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido y C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido;
cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11 y C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11; cada R13 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11 y C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11; R14 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido y -C(O)R8 ;
R15 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido y -C(O)R8 ;
cada R16 se selecciona independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, -NR12R13 y -OR5 ; Z se selecciona de oxígeno y azufre; cada n es independientemente un número entero de 0 a 4; y los enlaces representados por una línea continua y discontinua se seleccionan independientemente del grupo que consiste en un enlace sencillo y un enlace doble.
[0011] Algunas realizaciones de la presente divulgación proporcionan un compuesto que tiene la estructura de fórmula (VIa):
Figure imgf000009_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
R1 es un C4-7 carbociclilo opcionalmente sustituido con uno o más R4 ;
cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, -CN, -OR5, -NR6R7 y -C(O)R8,
o ambos R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo condensado seleccionado del grupo que consiste en fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, C3-7 carbociclilo y heterociclilo de 3-7 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R4 ;
R3 se selecciona del grupo que consiste en -(CH2)n-(C6-10 arilo), -(CH2)n-(heteroarilo de 5-10 miembros), -(CH2)n-(C3-10 carbociclilo) y -(CH2)n-(heterociclilo de 3-10 miembros), cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R9 ;
cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -OH, -C(O)R8, -SO2R16, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, opcionalmente C1-6 alcoxi sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido opcionalmente sustituido con uno o más R11, C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R11, o independientemente dos R4 geminales juntos son oxo; cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C2-8 alcoxialquilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, y -(CH2)n-(3-10 heterociclilo de miembros) opcionalmente sustituido con uno o más R10;
R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más aralquilo R11, C7-14 opcionalmente sustituido con uno o más R11, (heteroarilo de 5-10 miembros)alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, -C(O)R8 y -C(O)OR5 ; R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más aralquilo R11, C7-14 opcionalmente sustituido con uno o más R11, (heteroarilo de 5-10 miembros)alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, -C(O)R8 y -C(O)OR5 ;
o R6 y R7 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R10;
cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, -NR12R13 y -OR5 ;
cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C1-6 alquiltio opcionalmente sustituido, C2-8 alcoxialquilo opcionalmente sustituido, C3-10 carbociclilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido, -Or5, -NR14R15, -C(O)R8, -SO2R16, y -NO2;
cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido y C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, o independientemente dos R10 geminales juntos son oxo;
cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido y C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido;
cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11 y C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11; cada R13 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11 y C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11; R14 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido y -C(O)R8 ;
R15 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido y -C(O)R8 ;
cada R16 se selecciona independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, -NR12R13 y -OR5 ; Z se selecciona de oxígeno y azufre;
cada n es independientemente un número entero de 0 a 4; y
los enlaces representados por una línea continua y discontinua se seleccionan independientemente del grupo que consiste en un enlace sencillo y un enlace doble.
[0012] Algunas realizaciones de la presente divulgación proporcionan un compuesto que tiene la estructura de fórmula (VII):
Figure imgf000010_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, C1-6 alquilo, opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, -CN, -OR5, -NR6R7 y -C(O)R8,
o ambos R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo condensado seleccionado de el grupo que consiste en fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, C3-7 carbociclilo y heterociclilo de 3-7 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R4 ;
R3 se selecciona del grupo que consiste en -(CH2)n-(C6-10 arilo), -(CH2)n-(heteroarilo de 5-10 miembros), -(CH2)n-(C3-10 carbociclilo) y-(CH2)n-(heterociclilo de 3-10 miembros), cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R9 ;
cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -OH, - C(O)R8, -SO2R16, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido opcionalmente sustituido con uno o más R11, C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R11, o de forma independiente dos R4 geminales juntos son oxo; cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, Ci -6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C2-8 alcoxialquilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, y -(CH2)n-(heterociclilo de 3-10 miembros) opcionalmente sustituido con uno o más R10;
R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más aralquilo R11, C7-14 opcionalmente sustituido con uno o más R11, (heteroarilo de 5-10 miembros)alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, -C(O)R8 y -C(O)OR5 ;
R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más aralquilo R11, C7-14 opcionalmente sustituido con uno o más R11, (heteroarilo de 5-10 miembros)alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, -C(O)R8 y -C(O)OR5 ;
o R6 y R7 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R10;
cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más aralquilo R11, C7-14 opcionalmente sustituido con uno o más R11, -NR12R13 y -OR5 ;
cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C1-6 alquiltio opcionalmente sustituido, C2-8 alcoxialquilo opcionalmente sustituido, C3-10 carbociclilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido, -Or5, -NR14R15, -C(O)R8, -SO2R16, y -NO2;
cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido y C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, o independientemente dos R10 geminales juntos son oxo;
cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido y C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido;
cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11 y C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11; cada R13 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11 y C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11; R14 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido y -C(O)R8 ;
R15 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido y -C(O)R8 ;
Q se selecciona de C(O) y S(O)t;
cada R16 se selecciona independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, -NR12R13 y -OR5 ; Z se selecciona de oxígeno y azufre;
cada n es independientemente un número entero de 0 a 4;
t es 1 o 2; y
los enlaces representados por una línea continua y discontinua se seleccionan independientemente del grupo que consiste en un enlace sencillo y un enlace doble.
[0013] Algunas realizaciones de la presente divulgación proporcionan un compuesto que tiene la estructura de fórmula (VIb):
Figure imgf000011_0001
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -C(O)R8, -SO2R16, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con uno o más alquenilo R4, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido con uno o más R4, C2-6 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R4, C6-10 opcionalmente sustituido con uno o más R4, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más carbociclilo R4, C3-10 opcionalmente sustituido con uno o más R4, y heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R4 ;
cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, -CN, -OR5, -NR6R7 y -C(O)R8,
o ambos R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo condensado seleccionado del grupo que consiste en fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, C3-7 carbociclilo y heterociclilo de 3-7 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R4 ;
R3 se selecciona del grupo que consiste en -(CH2)1-4-(C6-10 arilo), -(CH2)1-4-(heteroarilo de 5-10 miembros), -(CH2)1-4-(C3- 10 carbociclilo) y-(CH2)1-4-(heterociclilo de 3-10 miembros), cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R9 ;
cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -OH, - C(O)R8, -SO2R16, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R11, o de forma independiente dos R4 geminales juntos son oxo;
cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C2-8 alcoxialquilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, y -(CH2)n-(heterociclilo de 3-10 miembros) opcionalmente sustituido con uno o más R10;
R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más aralquilo R11, C7-14 opcionalmente sustituido con uno o más R11, (heteroarilo de 5-10 miembros)alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, -C(O)R8 y -C(O)OR5 ;
R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más aralquilo R11, C7-14 opcionalmente sustituido con uno o más R11, (heteroarilo de 5-10 miembros)alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, -C(O)R8 y -C(O)OR5 ;
o R6 y R7 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R10;
cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más aralquilo R11, C7-14 opcionalmente sustituido con uno o más R11, -NR12R13 y -OR5 ;
cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C1-6 alquiltio opcionalmente sustituido, C2-8 alcoxialquilo opcionalmente sustituido, C3-10 carbociclilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido, -Or5, -NR14R15, -C(O)R8, -SO2R16, y -NO2;
cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido y C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, o independientemente dos R10 geminales juntos son oxo;
cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido y C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido;
cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11 y C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11; cada R13 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido C1-6, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, y C7- 14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11; R14 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido y -C(O)R8 ;
R15 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido y -C(O)R8 ;
cada R16 se selecciona independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, -NR12R13 y -OR5 ; Z se selecciona de oxígeno y azufre;
cada n es independientemente un número entero de 0 a 4; y
los enlaces representados por una línea continua y discontinua se seleccionan independientemente del grupo que consiste en un enlace sencillo y un enlace doble; con la condición de que
cuando R1 se selecciona del grupo que consiste en C6-10 arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido de 5 a 10 miembros, heterociclilo opcionalmente sustituido de 6 a 10 miembros, hexilo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido; cada uno de R2 es hidrógeno o uno de R2 es hidrógeno y el otro R2 es metilo; y Z es O; entonces R3 no es -CH2-fenilo sustituido con uno o más átomos de halógeno; y siempre que R1 no sea 4-metoxifenilo.
[0014] Algunas realizaciones de la presente divulgación proporcionan un compuesto que tiene la estructura de fórmula (VIII):
Figure imgf000013_0001
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, -(CH2)n-(C6-10 arilo) opcionalmente sustituido con uno o más R9, -(CH2)n-(heteroarilo de 5-10 miembros) opcionalmente sustituido con uno o más R9, -(CH2)n-(C3-10 carbociclilo) opcionalmente sustituido con uno o más R9, y -(CH2)n-(heterociclilo de 3-10 miembros) opcionalmente sustituido con uno o más R9 ;
cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C1-6 alquiltio opcionalmente sustituido, C2-8 alcoxialquilo opcionalmente sustituido, C3-10 carbociclilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido, -Or5, -NR14R15, -C(O)R8, -SO2R16, y -NO2;
R14 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido y -C(O)R8 ;
R15 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido y -C(O)R8 ;
cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, -NR12R13 y -OR5 ;
cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, y C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11; cada R13 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11 y C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11; cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C2-8 alcoxialquilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, y -(CH2)n-(heterociclilo de 3-10 miembros) opcionalmente sustituido con uno o más R10;
cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido y C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, o independientemente dos R10 geminales juntos son oxo;
cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido y C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido;
cada R17 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, oxo, halógeno, -CN, -C(O)R8, -SO2R16, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R4, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido con uno o más R4, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido con uno o más R4, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R4, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R4, C3-10 carbociclilo opcionalmente sustituido
con uno o más R4 y heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R4, o independientemente dos R17 adyacentes junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un fenilo condensado o heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R4 ; cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -OH, - C(O)R8, -SO2R16, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R11, o de forma independiente dos R4 geminales juntos son oxo;
cada R16 se selecciona independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11 -NR12R13 y -OR5 ; Z se selecciona de oxígeno y azufre;
cada n es independientemente un número entero de 0 a 4;
s es 0, 1 o 3; y
los enlaces representados por una línea continua y discontinua se seleccionan independientemente del grupo que consiste en un enlace sencillo y un enlace doble.
[0015] Algunas realizaciones de la presente divulgación proporcionan un compuesto que tiene la estructura de fórmula (IX):
Figure imgf000014_0001
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CN, -C(O)R8, -SO2R16, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R4, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido con uno o más R4, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido con uno o más R4 , C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R4, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R4, C3-10 carbociclilo opcionalmente sustituido con uno o más R4, y heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R4 ; cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, -CN, -OR5, -NR6R7 y -C(O)R8, o ambos R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo condensado seleccionado del grupo que consiste en C3-7 carbociclilo y heterociclilo de 3-7 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R4 ;
R3 se selecciona del grupo que consiste en -(CH2)n-(C6-10 arilo), -(CH2)n-(heteroarilo de 5-10 miembros), -(CH2)n-(C3-10 carbociclilo) y-(CH2)n-(heterociclilo de 3 a 10 miembros), cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R9 ;
cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -OH, - C(O)R8, -SO2R16, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R11 o independientemente dos geminal R4 juntos son oxo;
cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C2-8 alcoxialquilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, y -(CH2)n-(heterociclilo de 3-10 miembros) opcionalmente sustituido con uno o más R10;
R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, (heteroarilo de 5-10 miembros)alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, -C(O)R8 y -C(O)OR5 ;
R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más aralquilo R11, C7-14 opcionalmente sustituido con uno o más R11, (heteroarilo de 5-10 miembros)alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, -C(O)R8 y -C(O)OR5 ;
o R6 y R7 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R10;
cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, aralquilo C7-14 opcionalmente sustituido con uno o más R11, -NR12R13 y -OR5 ;
cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C1-6 alquiltio opcionalmente sustituido, C2-8 alcoxialquilo opcionalmente sustituido, C3-10 carbociclilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido, -Or5, -NR14R15, -C(O)R8, -SO2R16 y -NO2;
cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, y C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, o de forma independiente dos R10 geminales juntos son oxo;
cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, Ci -6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido y C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido;
cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11 y C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11; cada R13 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11 y C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11; R14 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido y -C(O)R8 ;
R15 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido y -C(O)R8 ;
cada R16 se selecciona independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, -NR12R13 y -OR5 ; Z se selecciona de oxígeno y azufre; y
cada n es independientemente un número entero de 0 a 4.
[0016] Algunas realizaciones dadas a conocer en el presente documento se refieren a métodos de tratamiento de una afección fibrótica, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VIa), (VIb), (VII), (VIII) y (IX), un compuesto seleccionado de la Tabla 1, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo a un sujeto que lo necesite. En algunas de tales realizaciones, el método comprende además identificar que el sujeto tiene o corre el riesgo de tener dicha afección fibrótica. En algunas de tales realizaciones, la afección fibrótica se selecciona del grupo que consiste en fibrosis pulmonar, fibrosis dérmica, fibrosis pancreática, fibrosis hepática y fibrosis renal. En alguna realización, la condición fibrótica es fibrosis pulmonar idiopática. En algunas realizaciones, el sujeto que recibe dicho método de tratamiento es un ser humano.
[0017] Algunas realizaciones descritas en este documento se refieren al uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VIa), (VIb), (VII), (VIII) y (IX), un compuesto seleccionado de la Tabla 1, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo en la preparación de un medicamento para tratar una afección fibrótica. En algunas de tales realizaciones, el uso comprende además identificar que el sujeto tiene o corre el riesgo de tener dicha afección fibrótica. En algunas de tales realizaciones, la afección fibrótica se selecciona del grupo que consiste en fibrosis pulmonar, fibrosis dérmica, fibrosis pancreática, fibrosis hepática y fibrosis renal. En algunas realizaciones, la afección fibrótica es fibrosis pulmonar idiopática. En algunas realizaciones, el sujeto que recibe dicho tratamiento es un ser humano.
[0018] Algunas realizaciones dadas a conocer en el presente documento se refieren a una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VIa), (VIb), (VII), (VIII) y (IX), un compuesto seleccionado de la Tabla 1, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo para su uso en el tratamiento de una afección fibrótica. En algunas de tales realizaciones, el uso comprende además identificar que el sujeto tiene o corre el riesgo de tener dicha afección fibrótica. En algunas de tales realizaciones, la afección fibrótica se selecciona del grupo que consiste en fibrosis pulmonar, fibrosis dérmica, fibrosis pancreática, fibrosis hepática y fibrosis renal. En algunas realizaciones, la afección fibrótica es fibrosis pulmonar idiopática. En algunas realizaciones, el sujeto que recibe dicho tratamiento es un ser humano.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS REALIZACIONES PREFERIDAS
Definiciones
[0019] A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en este documento tienen el mismo significado que el comúnmente entendido por un experto ordinario en la técnica. A menos que se indique lo contrario, se emplean métodos convencionales de espectroscopía de masas, RMN, HPLC, química de proteínas, bioquímica, técnicas de ADN recombinante y farmacología. El uso de "o" o "y" significa "y/o" a menos que se indique lo contrario. Además, el uso del término "que incluye" así como otras formas, tales como "incluye", "incluyen" e "incluido", no es limitante.
[0020] Los encabezados de sección usados en este documento son con fines de organización solamente.
[0021] Como se usa en el presente documento, se definen abreviaturas orgánicas comunes como sigue:
Ac Acetilo
Ac2O Anhídrido acético
ac. Acuoso
Bn Bencilo
Bz Benzoilo
BOC o Boc terc-Butoxicarbonilo
Bu n-Butilo
cat. Catalítico
Cbz Carbobenciloxi
CDI 1,1 '-carbonildiimidazol
°C Temperatura en grados centígrados
DBU 1,8-Diazabiciclo[5,4.0]undec-7-eno
DCE 1,2-dicloroetano
DCM Cloruro de metileno
DIEA Diisopropiletilamina
DMA Dimetilacetamida
DME Dimetoxietano
DMF N,N’-Dimetilformamida
DMSO Dimetilsulfóxido
DPPA Difenilfosforilo azida
ee% Exceso enantiomérico
Et Etilo
EtOAc o EA Acetato de etilo
g Gramo(s)
h o hr Hora(s)
HATU 2-(1 H-7-azabenzotriazol-1 -ilo)-1,1,3,3-tetrametilo uronio hexafluorofosfato
HOBT W-Hidroxibenzotriazol
iPr Isopropilo
LCMS Cromatografía líquida-espectrometría de masas
LDA Diisopropilamida de litio
LiHMDS Bis(trimetilsililo)amida de litio
m o min Minuto(s) de
mCPBA ácido metacloroperoxibenzoico
MeOH Metanol
MeCN Acetonitrilo
mL Mililitro(s)
MTBE Metilo terc-butilo éter
NH4OAc Acetato de amonio
PE Éter de petróleo
PG Grupo protector
Pd/C Paladio sobre carbón activado
Pd(dppf)Cl2 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II)dicloruro
Ph Fenilo
ppt Precipitado
PMBC Cloruro de 4-metoxibencilo
RCM Metátesis de cierre de anillo
ta Temperatura ambiente
sBuLi sec-butilitio
SFC Cromatografía fluida supercrítica
TBAF Fluoruro de tetrabutilamonio
TEA Trietilamina
TCDI 1,1'-tiocarbonildiimidazol
Terc, t terciario
TFA anhídrido de ácido trifluoroacético
TFAA ácido trifluoroacético
THF Tetrahidrofurano
TLC Cromatografía en capa fina
TMEDA Tetrametiletilendiamina
TMSNCO Isocianato de trimetilsililo
ml Microlitro(s)
[0022] "Solvato" se refiere al compuesto formado por la interacción de un disolvente y un compuesto descrito en este documento o una sal del mismo. Los solvatos adecuados son solvatos farmacéuticamente aceptables, incluidos los hidratos.
[0023] El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales que retienen la eficacia biológica y las propiedades de un compuesto y, que no son biológicamente o de otro modo indeseable para su uso en un producto farmacéutico. En muchos casos, los compuestos descritos en este documento son capaces de formar sales ácidas y/o básicas en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a los mismos. Se pueden formar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos. Los ácidos inorgánicos de los que se pueden derivar sales incluyen, p. ej., ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares. Los ácidos orgánicos de los que se pueden derivar sales incluyen, p. ej., ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares. Se pueden formar sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables con bases orgánicas e inorgánicas. Las bases inorgánicas de las que se pueden derivar sales incluyen, p. ej., sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio y similares; particularmente preferidas son las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las bases orgánicas de las que se pueden derivar sales incluyen, p. ej., aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas, resinas de intercambio iónico básicas y similares, específicamente tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina y etanolamina. Muchas de estas sales son conocidas en la técnica, como se describe en el documento WO 87/05297, Johnston et al., Publicado el 11 de septiembre de 1987 (incorporado aquí como referencia en su totalidad).
[0024] Como se usa en este documento, "Ca a Cb" o "Ca-b" en donde "a" y "b" son números enteros que se refieren al número de átomos de carbono en el grupo especificado. Es decir, el grupo puede contener de "a" a "b", inclusive, átomos de carbono. Así, p. ej., un grupo "C1 a C4 alquilo" o "C1-4 alquilo", se refiere a todos los grupos alquilo que tienen de 1 a 4 carbonos, es decir, CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- y (CH3)3C-.
[0025] El término "halógeno" o "halo", como se usa aquí, significa que uno cualquiera de los átomos de radio estables de la columna 7 de la Tabla Periódica de los Elementos, p. ej., flúor, cloro, bromo, o yodo, con flúor y prefiriéndose el cloro.
[0026] Como se usa en este documento, "alquilo" se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que está completamente saturada (es decir, no contiene enlaces dobles o triples). El grupo alquilo puede tener de 1 a 20 átomos de carbono (siempre que aparezca aquí, un intervalo numérico como "1 a 20" se refiere a cada número entero en el intervalo dado; por ejemplo, "1 a 20 átomos de carbono" significa que el grupo alquilo puede consistir en 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta 20 átomos de carbono inclusive, aunque la presente definición también cubre la aparición del término "alquilo" donde no se designa un intervalo numérico). El grupo alquilo también puede ser un alquilo de tamaño medio que tiene de 1 a 9 átomos de carbono. El grupo alquilo también podría ser un alquilo inferior que tenga de 1 a 4 átomos de carbono. El grupo alquilo puede designarse como "C1-4 alquilo" o designaciones similares. Solo a modo de ejemplo, “C1-4 alquilo" indica que hay de uno a cuatro átomos de carbono en la cadena de alquilo, es decir, la cadena de alquilo se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y t-butilo. Los grupos alquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo, hexilo y similares.
[0027] Como se usa en este documento, "alcoxi" se refiere a la fórmula -OR en donde R es un alquilo como se define anteriormente, tal como "C1-9 alcoxi", incluyendo, pero no limitado a, metoxi, etoxi, n-propoxi, 1-metiletoxi (isopropoxi), n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi y terc-butoxi, y similares.
[0028] Como se usa en el presente documento, "alquiltio" se refiere a la fórmula -SR en donde R es un alquilo como se define anteriormente, tal como "C1-9 alquiltio" y similares, incluyendo, pero no limitado a metilmercapto, etilmercapto, n-propilmercapto, 1-metiletilmercapto (isopropilmercapto), n-butilmercapto, iso-butilmercapto, sec-butilmercapto, tercbutilmercapto y similares.
[0029] Como se usa en este documento, "alquenilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene uno o más dobles enlaces. El grupo alquenilo puede tener de 2 a 20 átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre la aparición del término "alquenilo" donde no se designa ningún intervalo numérico. El grupo alquenilo también puede ser un alquenilo de tamaño mediano que tiene de 2 a 9 átomos de carbono. El grupo alquenilo también podría ser un alquenilo inferior que tenga de 2 a 4 átomos de carbono. El grupo alquenilo puede designarse como "C2-4 alquenilo" o designaciones similares. Solo a modo de ejemplo, "C2-4 alquenilo" indica que hay de dos a cuatro átomos de carbono en la cadena de alquenilo, es decir, la cadena de alquenilo se selecciona del grupo que consiste en etenilo, propen-1-ilo, propen-2-ilo, propen-3-ilo, buten-1-ilo, buten-2-ilo, buten-3-ilo, buten-4-ilo, 1-metilopropen-1-ilo, 2 -metilo-propen-1-ilo, 1 -etilo-eten-1 -ilo, 2-metilo-propen-3-ilo, buta-1,3-dienilo, buta-1,2-dienilo y buta-1,2-dien-4-ilo. Los grupos alquenilo típicos incluyen, pero no se limitan a, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo y hexenilo y similares.
[0030] Como se usa en este documento, "alquinilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene uno o más triples enlaces. El grupo alquinilo puede tener de 2 a 20 átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre la aparición del término "alquinilo" donde no se designa ningún intervalo numérico. El grupo alquinilo también puede ser un alquinilo de tamaño medio que tiene de 2 a 9 átomos de carbono. El grupo alquinilo también podría ser un alquinilo inferior que tenga de 2 a 4 átomos de carbono. El grupo alquinilo puede designarse como "C2-4 alquinilo" o denominaciones similares. Solo a modo de ejemplo, "C2-4 alquinilo" indica que hay de dos a cuatro átomos de carbono en la cadena de alquinilo, es decir, la cadena de alquinilo se selecciona del grupo que consiste en etinilo, propin-1-ilo, propin-2-ilo, butin-1-ilo, butin-3-ilo, butin-4-ilo y 2-butinilo. Los grupos alquinilo típicos incluyen, pero de ninguna manera se limitan a, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo y similares.
[0031] Como se usa en este documento, "heteroalquilo" se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene uno o más heteroátomos, es decir, un elemento distinto de carbono, incluyendo, pero no limitado a, nitrógeno, oxígeno y azufre, en la cadena de espina dorsal. El grupo heteroalquilo puede tener de 1 a 20 átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre la aparición del término "heteroalquilo" donde no se designa ningún intervalo numérico. El grupo heteroalquilo también puede ser un heteroalquilo de tamaño medio que tiene de 1 a 9 átomos de carbono. El grupo heteroalquilo también podría ser un heteroalquilo inferior que tenga de 1 a 4 átomos de carbono. El grupo heteroalquilo se puede designar como "C1-4 heteroalquilo" o designaciones similares. El grupo heteroalquilo puede contener uno o más heteroátomos. Solo a modo de ejemplo, "C1-4 heteroalquilo" indica que hay de uno a cuatro átomos de carbono en la cadena de heteroalquilo y adicionalmente uno o más heteroátomos en la cadena principal de la cadena.
[0032] Como se usa en este documento, "alquileno" significa un grupo químico di-radical ramificado o de cadena lineal que contiene sólo carbono e hidrógeno que está unido al resto de la molécula a través de dos puntos de unión (es decir, un alcanodiilo completamente saturado). El grupo alquileno puede tener de 1 a 20 átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre la aparición del término alquileno donde no se designa ningún intervalo numérico. El grupo alquileno también puede ser un alquileno de tamaño medio que tiene de 1 a 9 átomos de carbono. El grupo alquileno también podría ser un alquileno inferior que tenga de 1 a 4 átomos de carbono. El grupo alquileno puede designarse como "C1-4 alquileno" o denominaciones similares. Solo a modo de ejemplo, "C1-4 alquileno" indica que hay de uno a cuatro átomos de carbono en la cadena de alquileno, es decir, la cadena de alquileno se selecciona del grupo que consiste en metileno, etileno, etan-1,1 -diilo, propileno, propan-1, 1 -diilo, propan-2,2-diilo, 1-metilo-etileno, butileno, butan-1,1 -diilo, butan-2,2-diilo, 2-metilo-propan-1,1-diilo, 1-metilo-propileno, 2-metilo-propileno, 1,1 -dimetilo-etileno, 1,2 -dimetilo-etileno y 1 -etilo-etileno.
[0033] Como se usa en el presente documento, "alquenileno" significa un grupo químico di-radical de cadena lineal o ramificada que contiene sólo carbono e hidrógeno y que contiene enlace doble al menos un carbono-carbono que está unido al resto de la molécula a través de dos puntos de unión. El grupo alquenileno puede tener de 2 a 20 átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre la aparición del término alquenileno donde no se designa ningún intervalo numérico. El grupo alquenileno también puede ser un alquenileno de tamaño medio que tiene de 2 a 9 átomos de carbono. El grupo alquenileno también podría ser un alquenileno inferior que tenga de 2 a 4 átomos de carbono. El grupo alquenileno puede designarse como "C2-4 alquenileno" o designaciones similares. Solo a modo de ejemplo, "C2-4 alquenileno" indica que hay de dos a cuatro átomos de carbono en la cadena de alquenileno, es decir, la cadena de alquenileno se selecciona del grupo que consiste en etenileno, eten-1, 1 -diilo, propenileno, propen-1, 1 -diilo, prop-2-en-1, 1 -diilo, 1 -metilo-etenileno, but-1 -enileno, but-2-enileno, but-1,3-dienileno, buten-1, 1 -diilo, but-1,3-dien-1,1- diilo, but-2-en-1,1 -diilo, but-3-en-1,1 -diilo, 1-metilo-prop-2-en-1,1-diilo, 2-metilo-prop-2-en-1,1-diilo, 1-etilo-etenileno, 1,2-dimetilo-etenileno, 1-metilo-propenileno, 2-metilo-propenileno, 3-metilo-propenileno, 2-metilo-propen-1,1-diilo y 2,2-dimetilo-eten-1,1 -diilo.
[0034] El término "aromático" se refiere a un anillo o sistema de anillo que tiene un sistema de electrones pi conjugado e incluye grupos tanto carbocíclicos aromáticos (p. ej., fenilo) como aromáticos heterocíclicos (p. ej., piridina). El término incluye grupos monocíclicos o policíclicos de anillo condensado (es decir, anillos que comparten pares de átomos adyacentes) siempre que todo el sistema de anillos sea aromático.
[0035] Como se usa en este documento, "arilo" se refiere a un anillo o sistema de anillo aromático (es decir, dos o más anillos condensados que comparten dos átomos de carbono adyacentes) que contienen sólo carbono en la cadena principal del anillo. Cuando el arilo es un sistema de anillos, todos los anillos del sistema son aromáticos. El grupo arilo puede tener de 6 a 18 átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre la aparición del término "arilo" donde no se designa ningún intervalo numérico. En algunas realizaciones, el grupo arilo tiene de 6 a 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede designarse como "C6-10 arilo", "arilo C6 o C10" o denominaciones similares. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, azulenilo y antracenilo.
[0036] Como se usa en este documento, "ariloxi" y "ariltio" se refiere a RO- y RS-, en donde R es un arilo como se ha definido anteriormente, tales como "C6-10 ariloxi" o "C6-10 ariltio" y el como, incluyendo pero no limitado a feniloxi.
[0037] Un "aralquilo" o "arilalquilo" es un grupo arilo conectado, como sustituyente, a través de un grupo alquileno, tal como "C7-14 aralquilo" y similares, incluyendo pero no limitado a, bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo y naftilalquilo. En algunos casos, el grupo alquileno es un grupo alquileno inferior (es decir, un grupo C1-4 alquileno).
[0038] Como se usa en este documento, "heteroarilo" se refiere a un anillo o sistema de anillo aromático (es decir, dos o más anillos condensados que comparten dos átomos adyacentes) que contienen uno o más heteroátomos, es decir, un elemento distinto de carbono, que incluyen, pero no se limitan a, nitrógeno, oxígeno y azufre, en la estructura del anillo. Cuando el heteroarilo es un sistema de anillos, todos los anillos del sistema son aromáticos. El grupo heteroarilo puede tener 5-18 miembros del anillo (es decir, el número de átomos que forman la estructura del anillo, incluidos los átomos de carbono y los heteroátomos), aunque la presente definición también cubre la aparición del término "heteroarilo" donde no se designa ningún intervalo numérico. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo tiene de 5 a 10 miembros de anillo o de 5 a 7 miembros de anillo. El grupo heteroarilo se puede designar como "heteroarilo de 5-7 miembros", "heteroarilo de 5-10 miembros" o designaciones similares. Los ejemplos de anillos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, furilo, tienilo, ftalazinilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, piridinilo, quinilinilo, quinilinilo, quinilinilina, piridinilinilo, piridinilinilo, quinilinilina, piricinilina, piridinilina, piridinilo bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, indolilo, isoindolilo y benzotienilo.
[0039] Un "heteroaralquilo" o "heteroarilalquilo" es un grupo heteroarilo conectado, como sustituyente, a través de un grupo alquileno. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, 2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo, furilmetilo, tieniletilo, pirrolilalquilo, piridilalquilo, isoxazolilalquilo e imidazolilalquilo. En algunos casos, el grupo alquileno es un grupo alquileno inferior (es decir, un grupo C1-4 alquileno).
[0040] Como se usa en el presente documento, "carbociclilo" significa un anillo o sistema de anillo cíclico no aromático que contiene solamente átomos de carbono en la cadena principal del sistema de anillos. Cuando el carbociclilo es un sistema de anillos, se pueden unir dos o más anillos de manera fusionada, en puente o espiro-conectada. Los carbociclilos pueden tener cualquier grado de saturación siempre que al menos un anillo en un sistema de anillos no sea aromático. Por tanto, los carbociclilos incluyen cicloalquilos, cicloalquenilos y cicloalquinilos. El grupo carbociclilo puede tener de 3 a 20 átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre la aparición del término "carbociclilo" donde no se designa ningún intervalo numérico. El grupo carbociclilo también puede ser un carbociclilo de tamaño medio que tiene de 3 a 10 átomos de carbono. El grupo carbociclilo también podría ser un carbociclilo que tenga de 3 a 6 átomos de carbono. El grupo carbociclilo se puede designar como "C3-6 carbociclilo" o designaciones similares. Los ejemplos de anillos carbociclilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, 2,3-dihidro-indeno, biciclo[2,2,2]octanilo, adamantilo y espiro[4,4]nonanilo.
[0041] Un "(carbociclilo)alquilo" es un grupo carbociclilo conectado, como sustituyente, a través de un grupo alquileno, tal como "C4-10 (carbociclilo)alquilo" y similares, incluyendo, pero no limitado a, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopropiletilo, ciclopropilbutilo, ciclobutiletilo, ciclopropilisopropilo, ciclopentilmetilo, ciclopentiletilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, cicloheptilmetilo y similares. En algunos casos, el grupo alquileno es un grupo alquileno inferior.
[0042] Como se usa en este documento, "cicloalquilo" significa un sistema de anillo carbociclilo o anillo totalmente saturado. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
[0043] Como se usa en el presente documento, "cicloalquenilo" significa un anillo carbociclilo o sistema de anillo que tiene al menos un doble enlace, en donde ningún anillo en el sistema de anillo es aromático. Un ejemplo es el ciclohexenilo.
[0044] Como se usa en este documento, "heterociclilo" significa un anillo o sistema de anillo cíclico no aromático que contiene al menos un heteroátomo en la cadena principal del anillo. Los heterociclilos se pueden unir de forma fusionada, en puente o espiro-conectada. Los heterociclilos pueden tener cualquier grado de saturación siempre que al menos un anillo en el sistema de anillos no sea aromático. El heteroátomo puede estar presente en un anillo aromático o no aromático en el sistema de anillo. El grupo heterociclilo puede tener de 3 a 20 miembros del anillo (es decir, el número de átomos que forman la cadena principal del anillo, incluidos los átomos de carbono y los heteroátomos), aunque la presente definición también cubre la aparición del término "heterociclilo" donde no se designa ningún intervalo numérico. El grupo heterociclilo también puede ser un heterociclilo de tamaño medio que tiene de 3 a 10 miembros del anillo. El grupo heterociclilo también podría ser un heterociclilo que tenga de 3 a 6 miembros del anillo. El grupo heterociclilo puede designarse como "heterociclilo de 3-6 miembros" o designaciones similares. En los heterociclilos monocíclicos de seis miembros preferidos, el heteroátomo o los heteroátomos se seleccionan de uno a tres de O, N o S, y en los heterociclilos monocíclicos de cinco miembros preferidos, el heteroátomo o los heteroátomos se seleccionan de uno o dos heteroátomos seleccionados de O, N, o S. Ejemplos de anillos heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, azepinilo, acridinilo, carbazolilo, cinolinilo, dioxolanilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, morfolinilo, oxiranilo, oxepanilo, tiepanilo, piperidinilo, piperazinilo, dioxopiperolidinilo, pirrolidinilo, pirrolidinilo, 4-piperidonilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, 1,3-dioxinilo, 1,3-dioxanilo, 1,4-dioxinilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-oxatianilo, 1,4-oxatiinilo, 1,4-oxatianilo, 2H-1,2-oxazinilo, trioxanilo, hexahidro-1,3,5-triazinilo, 1,3-dioxolilo, 1,3-dioxolanilo, 1,3-d itiolilo, 1,3-ditiolanilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, oxazolidinonilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, 1,3-oxatiolanilo, indolinilo, isoindolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidro tiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidro-1,4-tiazinilo, tiamorfolinilo, dihidrobenzofuranilo, bencimidazolidinilo y tetrahidroquinolina.
[0045] Un "(heterociclilo)alquilo" es un grupo heterociclilo conectado, como sustituyente, a través de un grupo alquileno. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, imidazolinilmetilo e indoliniletilo.
[0046] Como se usa en este documento, "acilo" se refiere a -C(=O)R, donde R es hidrógeno, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-7 carbociclilo, C6-10 arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heterociclilo de 5 a 10 miembros, como se define en el presente documento. Los ejemplos no limitantes incluyen formilo, acetilo, propanoílo, benzoílo y acrilo.
[0047] Un grupo "O-carboxi" se refiere a un grupo "-OC(=O)R" en donde R se selecciona de hidrógeno, Ci -6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-7 carbociclilo, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 5-10 miembros, como se define aquí.
[0048] Un grupo "C-carboxilo" se refiere a un grupo "-C(=O)OR" en donde R se selecciona de hidrógeno, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-7 carbociclilo, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 5-10 miembros, como se define en el presente documento. Un ejemplo no limitante incluye carboxilo (es decir, -C(=O)OH).
[0049] Un grupo "ciano" se refiere a un grupo "-CN".
[0050] Un grupo "cianato" se refiere a un grupo "-OCN".
[0051] Un grupo "isocianato" se refiere a un grupo "-NCO".
[0052] Un grupo "tiocianato" se refiere a un grupo "-SCN".
[0053] Un grupo "isotiocianato" se refiere a un grupo "-NCS".
[0054] Un grupo "sulfinilo" se refiere a un grupo "-S(=O)R" en donde R se selecciona de hidrógeno, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-7 carbociclilo, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 5-10 miembros, como se define en el presente documento.
[0055] Un grupo "sulfonilo" se refiere a un grupo "-SO2R" en donde R se selecciona de hidrógeno, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-7 carbociclilo, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 5-10 miembros, como se define en el presente documento.
[0056] Un grupo "S-sulfonamido" se refiere a un grupo "-SO2NRa Rb" en donde Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-7 carbociclilo, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 5-10 miembros, como se define en el presente documento.
[0057] Un grupo "N-sulfonamido" se refiere a un grupo "-N(Ra)SO2Rb" en donde Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-7 carbociclilo, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 5-10 miembros, como se define aquí.
[0058] Un grupo "O-carbamilo" se refiere a un grupo "-OC(=O)NRaRb" en donde Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-7 carbociclilo, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 5-10 miembros, como se define en la presente.
[0059] Un grupo "N-carbamilo" se refiere a un grupo "-N(Ra)OC(=O)Rb" en donde Ra y Rb son cada uno independientemente seleccionados entre hidrógeno, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-7 carbociclilo, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 5-10 miembros, como se define en el presente documento.
[0060] Un grupo "O-tiocarbamilo" se refiere a un grupo "-OC(=S)NRa Rb" en donde Ra y Rb son cada uno independientemente seleccionados entre hidrógeno, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-7 carbociclilo, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 5-10 miembros, como se define en la presente.
[0061] Un grupo "N-tiocarbamilo", se refiere a un grupo "-N(Ra)OC(=S)Rb" en donde Ra y Rb son cada uno independientemente seleccionados entre hidrógeno, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-7 carbociclilo, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 5-10 miembros, como se define en el presente documento.
[0062] Un grupo "C-amido" se refiere a un grupo "-C(=O)NRa Rb" en donde Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-7 carbociclilo, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 5-10 miembros, como se define en la presente.
[0063] Un grupo "N-amido" se refiere a un grupo "C(=O)-N(Ra)Rb" en donde Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-7 carbociclilo, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 5-10 miembros, como se define en el presente documento.
[0064] Un grupo "amino" se refiere a un grupo "-NRaRb" en donde Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-7 carbociclilo, C6-10 arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heterociclilo de 5 a 10 miembros, como se define aquí. Un ejemplo no limitante incluye amino libre (es decir, -NH2).
[0065] Un grupo "aminoalquilo" se refiere a un grupo amino conectado a través de un grupo alquileno.
[0066] Un grupo "alcoxialquilo", se refiere a un grupo alcoxi unido a través de un grupo alquileno, tal como un "C2-8 alcoxialquilo" y similares.
[0067] Como se usa en el presente documento, un grupo sustituido se deriva del grupo parental no sustituido en donde se ha producido un intercambio de uno o más átomos de hidrógeno para otro átomo o grupo. A menos que se indique lo contrario, cuando se considera que un grupo está "sustituido", significa que el grupo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C1-C6 alquilo, C1-C6 alquenilo, C1-C6 alquinilo, C1-C6 heteroalquilo, C3-C7 carbociclilo (opcionalmente sustituido con halo, C1-C6 alquilo, C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalquilo y C1-C6 haloalcoxi), C3-C7 carbociclilo-C1-C6 alquilo (opcionalmente sustituido con halo, C1-C6 alquilo, C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalquilo y C1-C6 haloalcoxi), heterociclilo de 5-10 miembros (opcionalmente sustituido con halo, C1-C6 alquilo, C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalquilo y C1-C6 haloalcoxi), C1-C6 heterociclilo de 5-10 miembros (opcionalmente sustituido con halo, C1-C6 alquilo, C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalquilo y C1-C6 haloalcoxi), arilo (opcionalmente sustituido con halo, C1-C6 alquilo, C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalquilo y C1-C6 haloalcoxi), arilo (C1-C6)alquilo (opcionalmente sustituido con halo, C1-C6 alquilo, C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalquilo, y C1-C6 haloalcoxi), heteroarilo de 5-10 miembros (opcionalmente sustituido con halo, C1-C6 alquilo, C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalquilo y C1-C6 haloalcoxi), heteroarilo (C1-C6)alquilo de 5-10 miembros (opcionalmente sustituido con halo, C1-C6 alquilo, C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalquilo y C1-C6 haloalcoxi), halo, ciano, hidroxi, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alcoxi (C1-C6)alquilo (es decir, éter), ariloxi, sulfhidrilo (mercapto), halo (C1-C6)alquilo (p. ej., -CF3), halo alcoxi (C1-C6) (p. ej., -OCF3), alquiltio C1-C6, ariltio, amino, amino (C1-C6)alquilo, nitro, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxi, O-carboxi, acilo, cianato, isocianato, tiocianato, isotiocianato, sulfinilo, sulfonilo y oxo (=O). Siempre que un grupo se describa como "opcionalmente sustituido", ese grupo puede estar sustituido con los sustituyentes anteriores.
[0068] Se ha de entender que ciertos convenios de denominación de los restos pueden incluir ya sea un mono-radical o un di-radical, dependiendo del contexto. Por ejemplo, cuando un sustituyente requiere dos puntos de unión al resto de la molécula, se entiende que el sustituyente es un di-radical. Por ejemplo, un sustituyente identificado como alquilo que requiere dos puntos de unión incluye di-radicales tales como -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2- y similares. Otras convenciones de denominación de radicales indican claramente que el radical es un di-radical tal como "alquileno" o "alquenileno".
[0069] Cuando se dice que dos grupos R forman un anillo (p. ej., un anillo de carbociclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo) "junto con el átomo al que están unidos," se quiere decir que la unidad colectiva del átomo y los dos grupos R son el anillo recitado. El anillo no está limitado de otra manera por la definición de cada grupo R cuando se toma individualmente. Por ejemplo, cuando está presente la siguiente subestructura:
Figure imgf000021_0001
y R1 y R2 se definen como seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, o R1 y R2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo, se entiende que R1 y R2 se pueden seleccionar entre hidrógeno o alquilo, o alternativamente, la subestructura tiene la estructura:
Figure imgf000021_0002
donde el anillo A es un anillo heteroarilo que contiene el nitrógeno representado.
[0070] Del mismo modo, cuando se dice que dos grupos R "adyacentes" forman un anillo "junto con el átomo al que están unidos," se quiere decir que la unidad colectiva de los átomos, interviniendo enlaces, y los dos grupos R son el anillo recitado. Por ejemplo, cuando está presente la siguiente subestructura:
Figure imgf000022_0001
y R1 y R2 se definen como seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, o R1 y R2 junto con los átomos a los que están unidos forman un arilo o carbocililo, se entiende que R1 y R2 pueden seleccionarse entre hidrógeno o alquilo, o alternativamente, la subestructura tiene una estructura:
Figure imgf000022_0002
donde A es un anillo arilo o un carbocililo que contiene el doble enlace representado.
[0071] Siempre que un sustituyente se representa como un di-radical (es decir, tiene dos puntos de unión al resto de la molécula), es de entenderse que el sustituyente puede estar unido en cualquier configuración direccional a menos que se indique lo contrario. Así, por ejemplo, un sustituyente representado como -AE- o
Figure imgf000022_0003
incluye el sustituyente que está orientado de manera que A está unido en el punto de unión más a la izquierda de la molécula, así como el caso en donde A está unido en el punto de unión más a la derecha de la molécula.
[0072] Como se usa en el presente documento, "isósteros" de un grupo químico son otros grupos químicos que exhiben las mismas o similares propiedades. Por ejemplo, el tetrazol es un isóstero del ácido carboxílico porque imita las propiedades del ácido carboxílico, aunque ambos tienen fórmulas moleculares muy diferentes. El tetrazol es uno de los muchos posibles reemplazos isostéricos del ácido carboxílico. Otros isósteres de ácidos carboxílicos contemplados incluyen -SO3H, -SO2HNR, -PO2(R)2, -PO3(R)2, - CONHNHSO2R, -COHNSO2R y -CONRCN, donde R se selecciona de hidrógeno, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-7 carbociclilo, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-10 miembros, y heterociclilo de 5-10 miembros, como se define aquí. Además, los isósteres de ácido carboxílico pueden incluir carbociclos de 5-7 miembros o heterociclos que contienen cualquier combinación de CH2, O, S o N en cualquier estado de oxidación químicamente estable, donde cualquiera de los átomos de dicha estructura de anillo está opcionalmente sustituido en una o más posiciones. Las siguientes estructuras son ejemplos no limitantes de isósteros carbocíclicos y heterocíclicos contemplados. Los átomos de dicha estructura de anillo pueden estar opcionalmente sustituidos en una o más posiciones con R como se definió anteriormente.
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[0073] También se contempla que cuando se añaden sustituyentes químicos a un isóstero carboxílico, el compuesto retiene las propiedades de un isóstero carboxílico. Se contempla que cuando un isóstero carboxílico está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de R como se definió anteriormente, entonces la sustitución y la posición de sustitución se selecciona de manera que no elimine las propiedades isostéricas del ácido carboxílico del compuesto. De manera similar, también se contempla que la colocación de uno o más sustituyentes R sobre un isóstero de ácido carboxílico carbocíclico o heterocíclico no es una sustitución en uno o más átomos que mantienen o son integrales a las propiedades isostéricas del ácido carboxílico del compuesto, si dicho sustituyente o sustituyentes destruyeran las propiedades isostéricas del ácido carboxílico del compuesto.
[0074] También se contemplan otros isósteros ácidos carboxílicos no ejemplificados específicamente en esta memoria descriptiva.
[0075] "Sujeto" como se usa aquí, significa un ser humano o un mamífero no humano, p. ej., un perro, un gato, un ratón, una rata, una vaca, una oveja, un cerdo, una cabra, un no humano primate o un pájaro, p. ej., un pollo, así como cualquier otro vertebrado o invertebrado.
[0076] El término "mamífero" se utiliza en su sentido biológico habitual. Por lo tanto, incluye específicamente, pero no se limita a, primates, incluidos simios (chimpancés, simios, monos) y humanos, ganado, caballos, ovejas, cabras, cerdos, conejos, perros, gatos, roedores, ratas, ratones, conejillos de indias, o similar.
[0077] El término "vehículo farmacéuticamente aceptable" o "excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardadores de absorción y similares. El uso de tales medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Excepto en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas. Además, pueden incluirse varios adyuvantes como los que se usan comúnmente en la técnica. Las consideraciones para la inclusión de varios componentes en composiciones farmacéuticas se describen, p. ej., en Gilman et al. (Eds) (1990); Goodman y Gilman: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8a Ed., Pergamon Press.
[0078] Un efecto terapéutico alivia, en cierta medida, uno o más de los síntomas de una enfermedad o condición, e incluye la curación de una enfermedad o condición. "Curar" significa que se eliminan los síntomas de una enfermedad o afección; sin embargo, pueden existir ciertos efectos a largo plazo o permanentes incluso después de que se haya obtenido una cura (como un daño tisular extenso).
[0079] "Tratar", "tratamiento" o "tratado", como se usa aquí se refiere a la administración de un compuesto o composición farmacéutica a un sujeto para fines profilácticos y/o terapéuticos. El término "tratamiento profiláctico" se refiere al tratamiento de un sujeto que aún no presenta síntomas de una enfermedad o afección, pero que es susceptible o corre el riesgo de una enfermedad o afección particular, por lo que el tratamiento reduce la probabilidad de que el paciente desarrollará la enfermedad o condición. El término "tratamiento terapéutico" se refiere a administrar un tratamiento a un sujeto que ya padece una enfermedad o afección.
[0080] Cuando los compuestos descritos en este documento tienen al menos un centro quiral, pueden existir como enantiómeros individuales y diastereómeros o como mezclas de estos isómeros, incluyendo racematos. La separación de los isómeros individuales o la síntesis selectiva de los isómeros individuales se logra mediante la aplicación de varios métodos que son bien conocidos por los especialistas en la técnica. A menos que se indique lo contrario, todos estos isómeros y mezclas de los mismos están incluidos en el alcance de los compuestos descritos en este documento. Además, los compuestos descritos en este documento pueden existir en una o más formas cristalinas o amorfas. A menos que se indique lo contrario, todas estas formas están incluidas en el alcance de los compuestos descritos en este documento, incluidas las formas polimórficas. Además, algunos de los compuestos descritos en este documento pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o disolventes orgánicos comunes. A menos que se indique lo contrario, tales solvatos están incluidos en el alcance de los compuestos descritos en este documento.
[0081] El experto en la técnica reconocerá que algunas estructuras descritas en este documento pueden ser formas de resonancia o tautómeros de compuestos que pueden ser bastante representados por otras estructuras químicas, incluso cuando cinéticamente; el artesano reconoce que tales estructuras pueden representar solo una porción muy pequeña de una muestra de tal(es) compuesto(s). Dichos compuestos se consideran dentro del alcance de las estructuras representadas, aunque tales formas de resonancia o tautómeros no se representan aquí.
[0082] Los isótopos pueden estar presentes en los compuestos descritos. Cada elemento químico representado en una estructura compuesta puede incluir cualquier isótopo de dicho elemento. Por ejemplo, en la estructura de un compuesto, se puede describir explícitamente o entender que un átomo de hidrógeno está presente en el compuesto. En cualquier posición del compuesto en donde pueda estar presente un átomo de hidrógeno, el átomo de hidrógeno puede ser cualquier isótopo de hidrógeno, incluidos, entre otros, hidrógeno-1 (protio) e hidrógeno-2 (deuterio). Por tanto, la referencia en el presente documento a un compuesto abarca todas las formas isotópicas potenciales a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
Compuestos
Fórmula I
[0083] Esta divulgación describe un compuesto de fórmula (I).
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[0084] Algunas realizaciones descritas en este documento con respecto a los compuestos de fórmula (I), R2 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -OR5, -NR6R7, y -C(O)R8 ; R3 se selecciona del grupo que consiste en -(CH2)n-(C6-10 arilo), -(CH2)n-(heteroarilo de 5-10 miembros), -(CH2)n-(C3-10 carbociclilo) y-(CH2)n-(heterociclilo de 3-10 miembros), cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R9 ; cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C1-6 alquiltio opcionalmente sustituido, C2-8 alcoxialquilo opcionalmente sustituido, C3-10 carbociclilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido, -OR5, -NR14R15, -C(O)R8, -SO2R16 y -NO2; y cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido y C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido.
[0085] En algunas realizaciones, R1 es un C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R4. En algunas realizaciones adicionales, R1 es un fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R4.
[0086] En algunas realizaciones, R1 es un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R4. En algunas de tales realizaciones, R1 es un pirazolilo o 1 -metilo pirazolilo opcionalmente sustituido con uno o más R4. En algunas de tales realizaciones, R1 es un piridazinilo opcionalmente sustituido con uno o más R4. En algunas de tales realizaciones, R1 es un pirimidinilo opcionalmente sustituido con uno o más R4.
[0087] En cualquiera de las realizaciones de la Fórmula (I) descritas en este documento, cada R4 se selecciona independientemente de halógeno, o C1-6 alquilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R4 es halógeno. En algunas realizaciones, R4 es C1-6 alquilo sustituido. En algunas otras realizaciones, R4 es C1-6 alquilo no sustituido. En algunas realizaciones, R4 es flúor. En algunas otras realizaciones, R4 es metilo.
[0088] En algunas realizaciones, R2 es halógeno. En algunas realizaciones adicionales, R2 se selecciona de bromo o cloro.
[0089] En algunas realizaciones, R2 es -CN.
[0090] En algunas realizaciones, R2 es -OR5. En algunas realizaciones, R5 se selecciona de hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-8 alcoxialquilo opcionalmente sustituido, C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, y -(CH2)n-(heterociclilo de 3-10 miembros) opcionalmente sustituido con uno o más R10. En algunas realizaciones, R5 es hidrógeno. En algunas realizaciones, R5 es C1-6 alquilo opcionalmente sustituido. En algunas de estas realizaciones, R5 es metilo. En algunas de tales realizaciones, R5 es etilo sustituido con halógeno. En algunas realizaciones, R5 es C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11. En algunas de tales realizaciones, R5 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R11. En algunas de tales realizaciones, R5 es fenilo no sustituido. En algunas realizaciones, R5 es C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11. En algunas de tales realizaciones, R5 es bencilo opcionalmente sustituido con uno o más R11. En algunas de tales realizaciones, R5 es bencilo no sustituido. En algunas de tales realizaciones, R5 es C2-8 alcoxialquilo opcionalmente sustituido. En algunas de tales realizaciones, R5 se selecciona de-(CH2)2OCH3, -(CH2)2OC3H7 o -(CH2)2O(CH2)OCH3. En algunas de tales realizaciones, R5 es-(CH2)n-(heterociclilo de 5 o 6 miembros) opcionalmente sustituido con uno o más R10. En algunas de tales realizaciones, R5 es
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opcionalmente sustituido con uno o más R10. En algunas de tales realizaciones, R5 se selecciona de
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cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R10. En algunas realizaciones, R5 puede estar opcionalmente sustituido
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En algunas realizaciones, R5 puede estar opcionalmente sustituido
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En algunas realizaciones, R5 puede estar opcionalmente sustituido
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En algunas realizaciones, R5 puede estar opcionalmente sustituido
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En algunas realizaciones, R5 puede estar opcionalmente sustituido
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En algunas realizaciones, R5 puede estar opcionalmente sustituido
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En algunas realizaciones, R5 puede estar opcionalmente sustituido
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En algunas realizaciones de este párrafo, n es 0. En algunas realizaciones de este párrafo, n es 1. En algunas realizaciones de este párrafo, R5 se sustituye con uno o más sustituyentes seleccionados entre C1-6 alquilo, C 1-6 alcoxi, Ci-6 alquilo, -O(CH2)2OCH3, halógeno o -C(O)NH2.
[0091] En algunas realizaciones, R2 es -NR6R7. En algunas realizaciones, cada R6 y R7 se selecciona independientemente entre hidrógeno, C1-6 alquilo, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, (heteroarilo de 5-10 miembros)alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, -C(O)R8 o -C(O)OR5. En algunas realizaciones, R6 es hidrógeno. En algunas otras realizaciones, R6 es C1-6 alquilo. En algunas realizaciones, R7 es hidrógeno. En algunas realizaciones, R7 es C1-6 alquilo. En algunas realizaciones, R7 es C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11. En algunas realizaciones, R7 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R11. En algunas otras realizaciones, R7 es fenilo sin sustituir.
[0092] En algunas realizaciones, R7 es C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11. En algunas realizaciones, R7 es bencilo O-(CH2) 2Ph, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R11. En algunas de tales realizaciones, R7 está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre C1-6 alquilo, C1-6 alcoxi, C1-6 alquilo, -O(CH2)2OCH3, halógeno o -CN. En algunas realizaciones, R7 es bencilo sin sustituir. En algunas otras realizaciones, R7 es -(CH2)2Ph no sustituido.
[0093] En algunas realizaciones, R7 es (heteroarilo de 6 miembros)alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11. En algunas realizaciones, R7 es -CH2-piridilo, -CH2-pirimidinilo o -CH2-pirazinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R11. En algunas realizaciones, R7 es -CH2-piridilo no sustituido. En algunas realizaciones, R7 es -CH2-pirazinilo no sustituido. En algunas realizaciones, R7 es -CH2-pirimidinilo no sustituido.
[0094] En algunas realizaciones, R7 es -C(O)R8. En algunas realizaciones, R8 se selecciona entre C1-6 alquilo, C6-10 arilo o -NR12R13. En algunas realizaciones, R8 se selecciona entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, pentilo o fenilo. En algunas realizaciones, R8 es metilo. En algunas otras realizaciones, R8 es fenilo. En algunas realizaciones, R8 es -NR12R13. En algunas realizaciones, cada R12 y R13 se selecciona independientemente entre hidrógeno, C1-6 alquilo o bencilo.
[0095] En algunas realizaciones, R7 es -C(O)OR5. En algunas realizaciones, R5 se selecciona de hidrógeno, C1-6 alquilo, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, o C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11. En algunas realizaciones, R5 se selecciona entre metilo, etilo, isopropilo o butilo. En algunas realizaciones, R5 se selecciona de fenilo o bencilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R11.
[0096] En algunas realizaciones, R6 y R7 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo de 6-10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R10. En algunas realizaciones, el heterociclilo formado por R6 y R7 junto con el nitrógeno al que están unidos se selecciona entre,
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cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R10. En algunas de tales realizaciones, el heterociclilo formado por R6 y R7 junto con el nitrógeno al que están unidos puede estar opcionalmente sustituido
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En algunas de tales realizaciones, el heterociclilo formado por R6 y R7 junto con el nitrógeno al que están unidos puede estar opcionalmente sustituido
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En algunas de tales realizaciones, el heterociclilo formado por R6 y R7 junto con el nitrógeno al que están unidos puede estar opcionalmente sustituido
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En algunas de tales realizaciones, el heterociclilo formado por R6 y R7 junto con el nitrógeno al que están unidos puede estar opcionalmente sustituido
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En algunas realizaciones, R10 es C1-6 alquilo. En algunas realizaciones, dos R10 geminales juntos son oxo. En algunas otras realizaciones, el heterociclilo formado por R6 y R7 junto con el nitrógeno al que están unidos no está sustituido.
[0097] En algunas realizaciones, R2 es -SR5. En algunas de tales realizaciones, R5 es C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11. En algunas de tales realizaciones adicionales, R5 es fenilo opcionalmente sustituido.
[0098] En algunas realizaciones, R2 es -C(O)R8. En algunas realizaciones, R8 se selecciona de -NR12R13. En algunas realizaciones, cada R12 y R13 se selecciona independientemente entre hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, o C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11. En algunas realizaciones, cada R12 y R13 se selecciona independientemente entre hidrógeno, C1-6 alquilo, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R11 o bencilo opcionalmente sustituido con uno o más R11. En algunas realizaciones, el fenilo o bencilo no está sustituido.
[0099] En algunas realizaciones, R2 es -C(O)OR5. En algunas realizaciones, R5 es hidrógeno o C1-6 alquilo.
[0100] En cualquiera de las realizaciones de fórmula (I) descritas en este documento, cada R11 se selecciona independientemente de -CN, halógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido, O-(CH2)n-C2-8alcoxi, o -C(O)NR12R13. En algunas de tales realizaciones, R11 se selecciona de -CN, -Cl, -F, -CH3, -OCH3, -OC2H5, -CF3 o -OCF3. En algunas realizaciones, R11 es -F. En algunas realizaciones, R11 es -OCF3. En algunas otras realizaciones más, R11 es -OC2H5. En algunas otras realizaciones más, R11 es metilo. En algunas realizaciones, R11 es -O-(CH2)2-OCH3. En algunas otras realizaciones, R11 es -C(O)NH2.
[0101] Algunas realizaciones descritas en el presente documento con respecto a los compuestos de fórmula (I), R3 se selecciona del grupo que consiste en -(CH2)n-(C6-10 arilo), -(CH2)n-(heteroarilo de 5-10 miembros), -(CH2)n-(C3-10 carbociclilo) y -(CH2)n-(heterociclilo de 3-10 miembros), cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R9. En algunas realizaciones, n es 0.
[0102] En algunas realizaciones, R3 es-(CH2)n-(C6-10 arilo) opcionalmente sustituido con uno o más R9. En algunas realizaciones, R3 es -(CH2)n-fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más R9. En algunas realizaciones, n es 0. En algunas otras realizaciones, R3 es -(CH2)n-fenilo sin sustituir. En algunas otras realizaciones, R3 es fenilo no sustituido.
[0103] En cualquiera de las realizaciones de fórmula (I) descritas en este documento, R9 se selecciona de halógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, o -OR5. En algunas realizaciones adicionales, R9 se selecciona de flúor, cloro. En algunas realizaciones adicionales, R9 se selecciona entre metilo, etilo o trifluorometilo. En algunas realizaciones, R9 es -OR5. En alguna realización, R5 se selecciona de hidrógeno, C1-6 alquilo o C1-6 alquilo sustituido con halo. En algunas realizaciones adicionales, R5 se selecciona entre trifluorometilo o etilo. En algunas realizaciones adicionales, R5 es C2-8 alcoxialquilo opcionalmente sustituido. En alguna realización, R9 es NR14R15. En algunas de tales realizaciones, R9 es -NH-C(O)R8. En algunas de tales realizaciones adicionales, R9 se selecciona de -NH-C(O)-C1-6 alquilo o -NH-C(O)-NH2. En algunas realizaciones, R9 es hidroxi.
[0104] Algunas realizaciones descritas en este documento con respecto a compuestos de fórmula (I), R3 no está sustituido. En algunas otras realizaciones, R3 es hidrógeno.
[0105] En algunas realizaciones, Z es oxígeno.
[0106] En algunas realizaciones, los enlaces representados por una línea continua y discontinua son dobles enlaces. En algunas de tales realizaciones, los compuestos de fórmula (I) también están representados por:
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[0107] En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en Compuestos 85-162, 401-414, 523-545, 550, 551 y 664 en la Tabla 1. En algunas realizaciones adicionales, el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en Compuestos 85-162, 401-414, 523-538, 540, 541,543, 545-, 664 y 696-707 de la Tabla 1.
[0108] Algunas realizaciones alternativas descritas aquí proporcionan compuestos de fórmula (I) con las mismas definiciones variables que se presentaron anteriormente, con la excepción de que R2 se selecciona entre heteroarilo de 5-10 miembros o de 3-10 miembros heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R4. Un ejemplo no limitante de estas realizaciones alternativas es donde el compuesto de fórmula (I) es Compuesto 708 de la Tabla 1.
Fórmula II
[0109] La presente descripción describe un compuesto de fórmula (II).
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[0110] Algunas realizaciones descritas en este documento con respecto a los compuestos de fórmula (II), la fórmula (II) también está representada por la fórmula (IIa):
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R3 se selecciona del grupo que consiste en -(CH2)n-(C6-10 arilo), -(CH2)n-(heteroarilo de 5-10 miembros), -(CH2)n-(C3-10 carbociclilo) y -(CH2)n-(heterociclilo de 3-10 miembros), cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R9 ; y
cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C1-6 alquiltio opcionalmente sustituido, C2-8 alcoxialquilo opcionalmente sustituido, C3-10 carbociclilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido, -Or5, -NR14R15, -C(O)R8, -SO2R16, y -NO2.
[0111] En algunas realizaciones, R2 se selecciona de C1-6 alquilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R2 se selecciona de metilo, etilo, isopropilo o trifluorometilo. En algunas realizaciones, R2 es metilo.
[0112] Algunas realizaciones descritas en este documento con respecto a los compuestos de fórmula (II), R3 es hidrógeno. En algunas de tales realizaciones, el compuesto de fórmula (II) se selecciona del grupo que consiste en compuestos 562-565, 567, 662 y 663 de la Tabla 1.
[0113] Algunas realizaciones dadas a conocer en el presente documento con respecto a los compuestos de fórmula (II), R3 se selecciona del grupo que consiste en -(CH2)n-(C6-i0 arilo), -(CH2)n-(heteroarilo de 5-10 miembros), -(CH2)n-(C3-10 carbociclilo), y -(CH2)n-(heterociclilo de 3-10 miembros), cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R9. En algunas realizaciones, n es 0.
[0114] En algunas realizaciones, R3 se selecciona entre -(CH2)n-(C6-10 arilo), opcionalmente sustituido con uno o más R9. En algunas realizaciones, R3 es -(CH2)n-fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R9. En algunas realizaciones, R3 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más R9. En algunas formas de realización, R3 es fenilo no sustituido. En algunas realizaciones, R3 es -(CH2)n-(C6-10 arilo) no sustituido.
[0115] En algunas realizaciones, R3 se selecciona de-(CH2)n-(heterociclilo de 9 miembros), opcionalmente sustituido con uno o más R9. En algunas realizaciones, R3 se selecciona de
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cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R9. En algunas de tales realizaciones, R3 está opcionalmente sustituido
Figure imgf000029_0002
En algunas de tales realizaciones, R3 está opcionalmente sustituido
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En algunas de tales realizaciones, R3 está opcionalmente sustituido
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En algunas de tales realizaciones, R3 está sustituido opcionalmente
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En algunas realizaciones, R3 es no sustituido.
[0116] En algunas realizaciones, R3 se selecciona entre -(CH2)n-(10 heterociclilo miembros), opcionalmente sustituido con uno o más R9. En algunas realizaciones, n es 0. En algunas realizaciones, R3 se selecciona de
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cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R9. En algunas realizaciones, R3 no está sustituido.
[0117] En cualquiera de las realizaciones de fórmula (II) descritas en este documento, cada R9 se selecciona independientemente de halógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, -OR5, -NR14R15 o -C(O)R8. En algunas realizaciones, R9 se selecciona de metilo, etilo, propilo isopropilo o trifluorometilo. En algunas realizaciones, R9 se selecciona entre flúor o cloro.
[0118] En algunas realizaciones, R9 es -OR5, y en donde R5 se selecciona de C1-6 alquilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R5 es C1-6 alquilo no sustituido. En algunas realizaciones, R5 se selecciona entre metilo, etilo, propilo, isopropilo o trifluorometilo. En algunas realizaciones, R5 es metilo. En algunas otras realizaciones, R5 es trifluorometilo.
[0119] En algunas realizaciones, R9 es -NR14R15, y en donde cada R14 y R15 se selecciona independientemente de hidrógeno, C1-6 alquilo o -C(O)R8. En algunas realizaciones, R8 se selecciona de C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, -OR5 o -NR12R13. En algunas realizaciones, cada R12 y R13 se selecciona independientemente entre hidrógeno o C1-6 alquilo. En algunas realizaciones, cada R12 y R13 se selecciona independientemente entre hidrógeno o metilo. En algunas realizaciones, R5 se selecciona entre hidrógeno o C1-6 alquilo. En algunas realizaciones, cada R14 y R15 se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo, etilo, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -C(O)OH o -C(O)OEt.
[0120] En algunas realizaciones, R9 es -C(O)R8. En algunas realizaciones, R8 se selecciona de C1-6 alquilo opcionalmente sustituido o -NR12R13. En algunas realizaciones, R8 se selecciona entre metilo, -NH2 o -NHCH3.
[0121] En algunas realizaciones, todo Y es CR4.
[0122] En algunas realizaciones, al menos un Y en
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es N. En algunas realizaciones,
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se selecciona de
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cada uno opcionalmente sustituido con uno a cuatro R4. En algunas de tales realizaciones,
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está opcionalmente sustituido
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En algunas de tales realizaciones,
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está opcionalmente sustituido
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En algunas de tales realizaciones,
Figure imgf000031_0004
está opcionalmente sustituido
Figure imgf000031_0005
[0123] En algunas realizaciones, al menos una Y en
Figure imgf000031_0006
es N. En algunas realizaciones,
Figure imgf000031_0007
se selecciona de
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cada opción opcionalmente sustituida con uno a cuatro R4. En algunas de tales realizaciones,
Figure imgf000032_0001
está opcionalmente sustituido
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En algunas de tales realizaciones,
Figure imgf000032_0003
está opcionalmente sustituido
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En algunas de tales realizaciones,
Figure imgf000032_0005
está opcionalmente sustituido
Figure imgf000032_0006
[0124] En algunas otras realizaciones, dos de Y en
Figure imgf000032_0007
son N. En algunas realizaciones,
Figure imgf000032_0008
se selecciona de
Figure imgf000033_0001
está opcionalmente sustituido
Figure imgf000033_0002
En algunas de tales formas de realización,
Figure imgf000033_0003
está opcionalmente sustituido
Figure imgf000033_0004
En algunas de tales formas de realización,
Figure imgf000033_0005
está opcionalmente sustituido
Figure imgf000033_0006
En algunas de tales formas de realización,
Figure imgf000033_0007
está opcionalmente sustituido
Figure imgf000034_0001
En algunas de tales formas de realización,
Figure imgf000034_0002
está opcionalmente sustituido
Figure imgf000034_0003
En algunas de tales formas de realización,
Figure imgf000034_0004
está opcionalmente sustituido
Figure imgf000034_0005
En algunas de tales realizaciones,
Figure imgf000034_0006
está opcionalmente sustituido
Figure imgf000034_0007
en algunas de tales formas de realización,
Figure imgf000034_0008
está opcionalmente sustituido
Figure imgf000034_0009
[0125] en algunas otras realizaciones, dos de Y en
Figure imgf000035_0001
son N. en algunas de tales realizaciones,
Figure imgf000035_0002
se selecciona de
Figure imgf000035_0003
cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres R4. En algunas de tales realizaciones adicionales,
Figure imgf000035_0004
se selecciona entre,
Figure imgf000035_0005
cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres R4. En algunas de tales formas de realización,
Figure imgf000035_0006
está opcionalmente sustituido
Figure imgf000035_0007
En algunas de tales formas de realización,
Figure imgf000035_0008
está opcionalmente sustituido
Figure imgf000036_0001
En algunas de tales formas de realización,
Figure imgf000036_0002
está opcionalmente sustituido
Figure imgf000036_0003
En algunas de tales formas de realización,
Figure imgf000036_0004
está opcionalmente sustituido
Figure imgf000036_0005
En algunas de tales formas de realización,
Figure imgf000036_0006
está opcionalmente sustituido
Figure imgf000036_0007
En algunas de tales formas de realización,
Figure imgf000036_0008
está opcionalmente sustituido
l f >
N^ y En algunas de tales realizaciones,
Figure imgf000037_0001
está opcionalmente sustituido
Figure imgf000037_0002
En algunas de tales realizaciones,
Figure imgf000037_0003
está opcionalmente sustituido
Figure imgf000037_0004
[0126] En cualquiera de las realizaciones
Figure imgf000037_0005
de fórmula (II) o (IIa) descritas en este documento, R4 se selecciona de hidrógeno, halógeno, -CN, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R11. En algunas realizaciones, R4 se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi o tiazolilo.
[0127] En algunas otras realizaciones, dos adyacentes R4 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo fusionado seleccionado entre opcionalmente sustituido de 5 ó 6 miembros o heteroarilo opcionalmente sustituido de 5 o 6 miembros heterociclilo.
[0128] En algunas realizaciones, el opcionalmente sustituido de 5 ó 6 miembros heterociclilo formado por dos R4 adyacentes junto con los átomos de carbono a los que están unidos se selecciona de
Figure imgf000037_0006
en donde cada R17 se selecciona independientemente de hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C3-6 cicloalquilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, o C2-8 alcoxialquilo opcionalmente sustituido. En algunas de tales realizaciones, R17 se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, -(CH2)2OH o -(CH2)2OCH3. En algunas otras de tales realizaciones, el heterociclilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido se selecciona de
Figure imgf000038_0001
En algunas de tales realizaciones adicionales, el heterociclilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido se selecciona de
Figure imgf000038_0002
En algunas realizaciones, el heterociclilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre C1-6 alquilo o halógeno. En algunas otras realizaciones, el heterociclilo de 5 o 6 miembros no está sustituido.
[0129] En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido formado por dos R4 adyacentes junto con los átomos de carbono a los que están unidos está seleccionado de
Figure imgf000038_0003
en donde cada R18 se selecciona independientemente de hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C3-6 cicloalquilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, o C2-8 alcoxialquilo opcionalmente sustituido. En algunas de tales realizaciones, R18 se selecciona entre hidrógeno o metilo. En algunas otras realizaciones de este tipo, el heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido se selecciona de
Figure imgf000038_0004
En algunas realizaciones, el heterociclilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre C1-6 alquilo o halógeno. En algunas otras realizaciones, el heterociclilo de 5 o 6 miembros no está sustituido.
[0130] En algunas realizaciones, el sustituyente en el heteroarilo de 5 ó 6 miembros o heterociclilo de 5 o 6 miembros formado por dos R4 adyacentes junto con los átomos de carbono a los que están unidos se selecciona de C1-6 alquilo, C1-6 alcoxi, oxo o halógeno. En algunas realizaciones adicionales, el sustituyente se selecciona de metilo, flúor u oxo. En algunas realizaciones, el sustituyente es oxo. En algunas de tales realizaciones, el heteroarilo de 5 o 6 miembros o el heterociclilo de 5 o 6 miembros se seleccionan de
Figure imgf000039_0001
En algunas realizaciones de
Figure imgf000039_0002
o
Figure imgf000039_0003
R17 es alquilo.
[0131] En algunas realizaciones, Z es oxígeno.
[0132] En algunas realizaciones, los enlaces representados por una línea continua y discontinua son dobles enlaces, siempre que cuando el heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido formado por dos R4 adyacentes junto con los átomos de carbono a los que están unidos se selecciona de
Figure imgf000039_0004
uno de los enlaces representados por una línea continua y discontinua
Figure imgf000039_0005
es un enlace simple. En algunas realizaciones, los enlaces representados por una línea continua y discontinua son enlaces dobles en la fórmula (IIa). En algunas de tales realizaciones, los compuestos de fórmula (II) también están representados por
Figure imgf000039_0006
En a lg u n a s d e ta le s re a liz a c io n e s , lo s c o m p u e s to s d e fó rm u la ( IIa ) ta m b ié n e s tá n re p re s e n ta d o s p o r
Figure imgf000040_0001
[0133] En algunas realizaciones descritas en este documento, el compuesto de fórmula (II) se selecciona del grupo que consta de los Compuestos 163-216, 241-243, 245, 246, 248-252, 254, 255, 258-261, 263, 415-430, 432, 552­ 567, 629, 662 y 663 de la Tabla 1. En Algunas realizaciones adicionales, el compuesto de fórmula (II) se selecciona del grupo que consiste en Compuestos 163-216, 241-243, 245, 246, 248-252, 254, 255, 258-261,263, 415-430, 432, 552-561,566 y 629 de la Tabla 1
Fórmula III
[0134] Algunas realizaciones descritas en este documento se refieren a un compuesto de fórmula (III) como se ha descrito anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000040_0002
[0135] En algunas realizaciones, R3 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más R9. En algunas otras realizaciones, R3 es fenilo no sustituido.
[0136] En cualquiera de las realizaciones de fórmula (III) descritas en este documento, R9 se selecciona de ciano, fluoro, cloro, metilo, etilo, etoxi, metoxi, trifluorometilo o trifluorometoxi. En algunas realizaciones, R9 es etoxi. En algunas realizaciones, R9 es trifluorometoxi. En otra realización más, R9 es difluorometoxi.
[0137] En algunas de tales realizaciones, el anillo A se selecciona de
Figure imgf000040_0003
cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R4; y donde cada R17 se selecciona independientemente de hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C3-6 cicloalquilo opcionalmente sustituido, C2-8 alcoxialquilo opcionalmente sustituido, C-carboxi opcionalmente sustituido, acilo, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, o C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R1
[0138] En algunas realizaciones, el anillo A se selecciona de
Figure imgf000041_0001
cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R4.
[0139] En algunas realizaciones, el anillo A se selecciona de
Figure imgf000041_0002
cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R4.
[0140] En algunas realizaciones, el anillo A es opcionalmente sustituido
Figure imgf000041_0003
En algunas realizaciones, el anillo A es opcionalmente sustituido
Figure imgf000041_0004
En a lg u n a s re a liz a c io n e s , e l a n il lo A e s o p c io n a lm e n te s u s t itu id o
Figure imgf000042_0001
En algunas realizaciones, el anillo A es opcionalmente sustituido
Figure imgf000042_0002
En algunas realizaciones, el anillo A es opcionalmente sustituido
Figure imgf000042_0003
En algunas realizaciones, el anillo A es opcionalmente sustituido
Figure imgf000042_0004
En algunas realizaciones, el anillo A es opcionalmente sustituido
Figure imgf000042_0005
En algunas realizaciones, el anillo A es opcionalmente sustituido
Figure imgf000042_0006
En algunas realizaciones, el anillo A es opcionalmente sustituido
Figure imgf000042_0007
En a lg u n a s re a liz a c io n e s , e l a n il lo A e s o p c io n a lm e n te s u s t itu id o
Figure imgf000043_0001
En algunas realizaciones, el anillo A es opcionalmente sustituido
Figure imgf000043_0002
En algunas realizaciones, el anillo A es opcionalmente sustituido
Figure imgf000043_0003
En algunas realizaciones, el anillo A es opcionalmente sustituido
Figure imgf000043_0004
En algunas realizaciones, el anillo A es opcionalmente sustituido
Figure imgf000043_0005
En algunas realizaciones, el anillo A es opcionalmente sustituido
Figure imgf000043_0006
En algunas realizaciones, el anillo A es opcionalmente sustituido
Figure imgf000043_0007
En algunas realizaciones, el anillo A es opcionalmente sustituido
Figure imgf000043_0008
en cualquiera de las realizaciones del anillo A como se describe en la presente en la fórmula (III), R17 se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, -(CH2)2F, -(CH2)2OH, -(CH2)2OCH3, -(CH2)2OC2H5, -(CH2)2OC3H7, -C(O)OfBu, -C(O)CH3 o bencilo.
[0141] En algunos futher tales realizaciones, el anillo A se selecciona de
Figure imgf000044_0001
Cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R4.
[0142] En algunas de tales realizaciones adicionales, el anillo A se selecciona de
Figure imgf000044_0002
Figure imgf000045_0001
cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R4.
[0143] En cualquiera de las realizaciones de fórmula (III) descritas en el presente documento, R4 se selecciona de halógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido o C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, o dos R4 geminales juntos son oxo. En algunas realizaciones adicionales, R4 se selecciona de fluoro, metilo, trifluorometilo o bencilo. En algunas realizaciones, dos R4 geminales juntos son oxo.
[0144] En algunas realizaciones, el anillo A no está sustituido.
[0145] En algunas realizaciones, Z es oxígeno.
[0146] En algunas realizaciones, los enlaces representados por una línea continua y discontinua son dobles enlaces, siempre que cuando el anillo A es
Figure imgf000045_0003
uno de los enlaces representados por una línea continua y discontinua es un enlace sencillo. En algunas de tales realizaciones, los compuestos de fórmula (III) también están representados por
Figure imgf000045_0002
[0147] En algunas realizaciones descritas en este documento, el compuesto de fórmula (III) se selecciona del grupo que consiste en los Compuestos 29-63, 392-400, 568-628, 630-661 y 665 de la Tabla 1. En algunas realizaciones adicionales, el compuesto de fórmula (III) se selecciona del grupo que consiste en Compuestos 29-63, 392-400, 568­ 574, 577, 579-584, 586 -589, 591-594, 596-608, 614, 615, 617, 619, 620, 624-626, 631,634-636, 640, 642-655, 657­ 661,665 y 669-695 de la Tabla 1.
Fórmula IV
[0148] La presente descripción describe un compuesto de fórmula (IV).
Figure imgf000046_0001
[0149] En algunas realizaciones, R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R4, o heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R4.
[0150] En algunas realizaciones, R1 se selecciona entre metilo, fenilo, pirazolilo, pirazolilo o 1-metilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R4. En algunas realizaciones, R1 es metilo. En algunas realizaciones, R1 es fenilo no sustituido. En algunas realizaciones, R1 es pirazolilo no sustituido. En algunas otras realizaciones más, R1 es 1-metilo pirazolilo no sustituido.
[0151] En algunas realizaciones, R2 se selecciona de hidrógeno o C1-6 alquilo opcionalmente sustituido.
[0152] En algunas realizaciones, todos los Y son CR4. En alguna otra realización, al menos un Y es nitrógeno.
[0153] En algunas realizaciones, R4 se selecciona entre halógeno, C1-6 alquilo o C1-6 alcoxi. En algunas realizaciones, R4 se selecciona entre flúor o metilo.
[0154] En algunas realizaciones, m es 1. En algunas realizaciones, m es 2. En algunas realizaciones, m es 3.
[0155] En algunas realizaciones, Z es oxígeno.
[0156] En algunas realizaciones, los enlaces representados por una línea continua y discontinua son dobles enlaces.
[0157] En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (IV) se selecciona del grupo que consiste en Compuestos 21-26 de la Tabla 1.
Fórmula V
[0158] La presente descripción describe un compuesto de fórmula (V).
Figure imgf000046_0002
[0159] En algunas realizaciones, cada R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno, C1-6 alquilo o -OR5.
[0160] En algunas realizaciones, cada R2 es hidrógeno.
[0161] En algunas realizaciones, R3 es -(CH2)n-(C6-10 arilo), opcionalmente sustituido con uno o más R9. En algunas realizaciones, R3 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más R9. En algunas otras realizaciones, R3 es fenilo no sustituido.
[0162] En algunas realizaciones, R9 se selecciona de halógeno, Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido C2-8 alcoxialquilo, -OR5, o -NR14R15. En algunas formas de realización, R9 se selecciona de fluoro, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -NHCH3, -NH2 o -NHC(O)CH3. En algunas realizaciones, R9 es trifluorometoxi.
[0163] En algunas realizaciones, el anillo A es un C5 carbociclilo opcionalmente sustituido con uno o más R4. En algunas realizaciones, el anillo A es un carbociclilo C6 opcionalmente sustituido con uno o más R4. En algunas otras realizaciones, el anillo A no está sustituido.
[0164] En algunas formas de realización, en donde R4 se selecciona de halógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido, o de forma independiente dos R4 geminales juntos son oxo.
[0165] En algunas realizaciones, el anillo A es un C5-7 carbociclilo no sustituido.
[0166] En algunas realizaciones, Z es oxígeno.
[0167] En algunas realizaciones, los enlaces representados por una línea continua y discontinua son dobles enlaces.
[0168] En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (V) se selecciona del grupo que consta de Compuestos 27 y 28 de la Tabla 1.
Fórmula VIa
[0169] La presente descripción describe un compuesto de fórmula (VIa).
Figure imgf000047_0001
[0170] En algunas realizaciones, R1 es un C4 carbociclilo opcionalmente sustituido con uno o más R4.
[0171] En algunas realizaciones, R1 es un C5 carbociclilo opcionalmente sustituido con uno o más R4.
[0172] En algunas realizaciones, R1 es un carbociclilo C6 opcionalmente sustituido con uno o más R4.
[0173] En algunas realizaciones, R4 se selecciona entre halógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido o C1-6 alcoxi. En algunas realizaciones, R4 se selecciona de fluoro, cloro, metilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo o trifluorometoxi.
[0174] En algunas otras realizaciones, R1 no está sustituido.
[0175] En algunas realizaciones, cada R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, -OR5 o -NR6R7. En algunas realizaciones, R2 es hidrógeno. En alguna realización, R2 es halógeno.
[0176] En algunas realizaciones, R2 es C1-6 alquilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R2 es metilo. En algunas otras realizaciones, R2 es trifluorometilo.
[0177] En algunas realizaciones, R3 se selecciona de-(CH2)n-(C6-10 arilo), opcionalmente sustituido con uno o más R9. En algunas realizaciones, R3 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más R9.
[0178] En algunas realizaciones, R9 se selecciona de halógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido C2-8 alcoxialquilo, -OR5, o -NR14R15. En algunas formas de realización, R9 se selecciona de fluoro, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -NHCH3, -NH2 o -NHC(O)CH3.
[0179] En alguna realización, R3 es fenilo no sustituido.
[0180] En algunas realizaciones, Z es oxígeno.
[0181] En algunas realizaciones, los enlaces representados por una línea continua y discontinua son dobles enlaces.
[0182] En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (VIa) se selecciona del grupo que consiste en Compuestos 64-66 de la Tabla 1.
Fórmula VII
[0183] La presente descripción describe un compuesto de fórmula (VII).
Figure imgf000048_0001
[0184] En algunas realizaciones, cada R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, C1-6 opcionalmente sustituido alquilo, -OR5 o -NR6R7. En algunas realizaciones, R2 es hidrógeno. En algunas realizaciones, R2 es halógeno. En algunas realizaciones, R2 es C1-6 alquilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones adicionales, R2 es metilo o trifluorometilo.
[0185] En algunas realizaciones, R3 se selecciona de-(CH2)n-(C6-10 arilo), opcionalmente sustituido con uno o más R9. En algunas realizaciones, R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R9.
[0186] En algunas realizaciones, R9 se selecciona de halógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido C2-8 alcoxialquilo, -OR5, o -NR14R15. En algunas formas de realización, R9 se selecciona de fluoro, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -NHCH3, -NH2 o -NHC(O)CH3.
[0187] En algunas realizaciones, R3 es fenilo no sustituido.
[0188] En algunas realizaciones, Q es C(O). En algunas otras realizaciones, Q es S(O)t. En algunas realizaciones, t es 2.
[0189] En algunas realizaciones, R16 se selecciona de C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, -NR12R13 o -OR5. En algunas realizaciones, R16 es C1-6 alquilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R16 se selecciona entre metilo, etilo, propilo, isopropilo o butilo. En algunas realizaciones, R16 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R11. En algunas otras realizaciones, R16 es fenilo no sustituido. En algunas realizaciones, R16 es bencilo opcionalmente sustituido con uno o más R11. En algunas otras realizaciones, R16 es bencilo sin sustituir. En algunas realizaciones, R16 es -NR12R13. En algunas realizaciones, cada R12 y R13 se selecciona independientemente entre hidrógeno o C1-6 alquilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R16 es -OR5. En algunas realizaciones, R5 se selecciona de hidrógeno o C1-6 alquilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones adicionales, R5 se selecciona entre metilo, etilo, propilo, isopropilo o butilo.
[0190] En algunas realizaciones, Z es oxígeno.
[0191] En algunas realizaciones, los enlaces representados por una línea continua y discontinua son dobles enlaces.
[0192] En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (VII) se selecciona entre el grupo que consiste en Compuestos 67-76 de la Tabla 1.
Fórmula VIb
[0193] La presente descripción describe un compuesto de fórmula (VIb).
Figure imgf000049_0001
[0194] En algunas realizaciones, R1 se selecciona de Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R4, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R4, o heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R4. En algunas realizaciones, R1 se selecciona de C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R4. En algunas realizaciones adicionales, R1 se selecciona entre metilo, etilo, propilo o isopropilo. En algunas realizaciones adicionales, R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R4. En algunas realizaciones, R1 se selecciona de heteroarilo de 5 o 6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R4. En algunas realizaciones adicionales, R1 se selecciona de pirazolilo o 1 -metilo pirazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R4. En alguna otra forma de realización, R1 no está sustituido.
[0195] En algunas realizaciones, R4 se selecciona entre halógeno o C1-6 alquilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R4 es flúor.
[0196] En algunas realizaciones, cada R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, o C1-6 alquilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R2 es hidrógeno.
[0197] En algunas realizaciones, R3 es -(CH2)1-4-(C6-10 arilo), opcionalmente sustituido con uno o más R9. En algunas realizaciones, R3 es -(CH2)1-4-fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más R9. En algunas otras realizaciones, R3 no está sustituido. En algunas realizaciones, R3 es -(CH2)-fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más R9. En algunas realizaciones, R3 es -(CH2)2-fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más R9. En algunas otras realizaciones, R3 no está sustituido.
[0198] En algunas realizaciones, R9 se selecciona de halógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-8 alcoxialquilo opcionalmente sustituido, -OR5, -C(O)R8 o -NR14R15. En algunas realizaciones adicionales, R9 se selecciona entre flúor, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -C(O)CH3, -NHCH3, -NH2 o -NHC(O)CH3.
[0199] En algunas realizaciones, Z es oxígeno.
[0200] En algunas realizaciones, los enlaces representados por una línea continua y discontinua son dobles enlaces.
[0201] En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (VIb) se selecciona del grupo que consiste de Compuestos 77-80 de la Tabla 1.
Fórmula VIII
[0202] La presente descripción descibes un compuesto de fórmula (VIII).
Figure imgf000049_0002
[0203] En algunas realizaciones, R3 se selecciona entre C1-6 alquilo opcionalmente sustituido O-(CH2)n-(C6-10 arilo) opcionalmente sustituido con uno o más R9. En algunas realizaciones, R3 es -(CH2)n-(C6-10 arilo) opcionalmente sustituido con uno o más R9. En algunas realizaciones, R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R9.
[0204] En algunas realizaciones, R9 se selecciona de halógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido C2-8 alcoxialquilo, -OR5, -C(O)R8 o -NR14R15. En algunas realizaciones adicionales, R9 se selecciona entre flúor, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -C(O)CH3, -NHCH3, -NH2 o -NHC(O)CH3. En algunas realizaciones, R9 es trifluorometoxi.
[0205] En algunas otras realizaciones, R3 es fenilo no sustituido.
[0206] En algunas realizaciones, R3 es C1-6 alquilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones adicionales, R3 es C1-6 alquilo.
[0207] En algunas realizaciones, cada R17 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, C1-6 opcionalmente sustituido alquilo o oxo. En algunas realizaciones, cada R17 es hidrógeno.
[0208] En algunas realizaciones, dos R17 adyacentes junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un fenilo condensado opcionalmente sustituido con uno o más R4. En algunas realizaciones adicionales, al menos un R17 es oxo. En algunas realizaciones, al menos un R17 es C1-6 alquilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, el fenilo condensado no está sustituido.
[0209] En algunas realizaciones, dos adyacentes R17 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un heteroarilo fusionado de 5-6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más R4. En algunas realizaciones, al menos un R17 es oxo. En algunas realizaciones, al menos un R17 es C1-6 alquilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5-6 miembros condensado no está sustituido.
[0210] En algunas realizaciones, R4 se selecciona entre halógeno o C1-6 alquilo opcionalmente sustituido.
[0211] En algunas realizaciones, n es 0. En algunas otras realizaciones, n es 1. En todavía algunas otras realizaciones, n es 3.
[0212] En algunas realizaciones, Z es oxígeno.
[0213] En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (VIII) se selecciona del grupo que consta de Compuestos 81,82, y 513 a 519 de la Tabla 1.
Fórmula IX
[0214] La presente descripción describe un compuesto de fórmula (IX).
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[0215] En algunas realizaciones, R1 se selecciona de C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R4, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R4, o heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R4. En algunas realizaciones, R1 es C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R4. En algunas realizaciones, R1 es C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R4.
[0216] En algunas realizaciones adicionales, R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R4. En algunas realizaciones, R1 es heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R4. En algunas realizaciones adicionales, R1 es pirazolilo o 1-metilo pirazolilo opcionalmente sustituido con uno o más R4.
[0217] En algunas realizaciones, R4 se selecciona entre halógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido o C1-6 alcoxi.
[0218] En algunas realizaciones, R1 no está sustituido.
[0219] En algunas realizaciones, cada R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno o C1-6 alquilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R2 es hidrógeno.
[0220] En algunas realizaciones, R3 es -(CH2)n-(C6-10 arilo), opcionalmente sustituido con uno o más R9. En algunas formas de realización adicionales, R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R9. En algunas otras realizaciones, R3 no está sustituido.
[0221] En algunas realizaciones, R9 se selecciona de halógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido C2-8 alcoxialquilo, -OR5, -C(O)R8 o -NR14R15. En algunas realizaciones adicionales, R9 se selecciona entre flúor, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -C(O)CH3, -NHCH3, -NH2 o -NHC(O)CH3.
[0222] En algunas realizaciones, Z es oxígeno.
[0223] En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (IX) se selecciona del grupo que consta de Compuestos 83, 84, 520 a 522 de la Tabla 1.
[0224] Se describen algunos compuestos seleccionados del grupo que consiste en Compuestos 1-20, 217-240, 244, 247, 253, 256, 257, 262, 264-283, 285, 287-339, 341-391,431,433, 434, 438-440, 442, 446-512, 546-549, 575, 585, 609, 610, 627, 628, 630, 632, 633, 639, 641,656, 666 a 668, 708 y 709 de la Tabla 1.
[0225] En algunas realizaciones, los compuestos se seleccionan de los siguientes compuestos como se indica en la Tabla 1.
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Administración y composiciones farmacéuticas
[0226] Algunas realizaciones incluyen composiciones farmacéuticas que comprenden: (a) una cantidad segura y terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento (incluyendo enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, polimorfos y solvatos de los mismos), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; y (b) un vehículo, diluyente, excipiente o combinación farmacéuticamente aceptable de los mismos.
[0227] Los compuestos se administran a una dosificación terapéuticamente eficaz, p. ej., una dosis suficiente para proporcionar tratamiento para los estados de enfermedad descritos anteriormente. Si bien los niveles de dosificación humana aún no se han optimizado para los compuestos de las realizaciones preferidas, generalmente, una dosis diaria para la mayoría de los compuestos descritos en este documento es de aproximadamente 0,25 mg/kg a aproximadamente 120 mg/kg o más de peso corporal, de aproximadamente 0,5 mg/kg o menos hasta aproximadamente 70 mg/kg, desde aproximadamente 1,0 mg/kg hasta aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal, o desde aproximadamente 1,5 mg/kg hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal. Por tanto, para la administración a una persona de 70 kg, el intervalo de dosificación sería de aproximadamente 17 mg por día a aproximadamente 8000 mg por día, de aproximadamente 35 mg por día o menos a aproximadamente 7000 mg por día o más, de aproximadamente 70 mg por día hasta aproximadamente 6000 mg por día, desde aproximadamente 100 mg por día hasta aproximadamente 5000 mg por día, o desde aproximadamente 200 mg hasta aproximadamente 3000 mg por día. La cantidad de compuesto activo administrado dependerá, por supuesto, del sujeto y del estado de enfermedad que se esté tratando, la gravedad de la aflicción, la forma y el programa de administración y el criterio del médico que prescribe.
[0228] La administración de los compuestos descritos en el presente documento o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos puede ser a través de cualquiera de los modos aceptados de administración para agentes que tienen utilidades similares que incluyen, pero no se limitan a, por vía oral, subcutánea, intravenosa, intranasal, tópica, transdérmica, por vía intraperitoneal, intramuscular, intrapulmonar, vaginal, rectal o intraocular. Las administraciones oral y parenteral son habituales en el tratamiento de las indicaciones que son objeto de las realizaciones preferidas.
[0229] Los compuestos útiles como se describe anteriormente se pueden formular en composiciones farmacéuticas para uso en el tratamiento de estas condiciones. Se utilizan técnicas de formulación farmacéutica estándar, tales como las descritas en The Science and Practice of Pharmacy de Remington, 21a Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005), incorporada como referencia en su totalidad.
[0230] Además del compuesto útil seleccionado como se describe anteriormente, algunas realizaciones incluyen composiciones que contienen un vehículo farmacéuticamente aceptable. El término "vehículo farmacéuticamente aceptable", como se usa en este documento, significa uno o más diluyentes de carga sólidos o líquidos compatibles o sustancias encapsulantes, que son adecuados para la administración a un mamífero. El término "compatible", como se usa en este documento, significa que los componentes de la composición son capaces de mezclarse con el compuesto sujeto, y entre sí, de manera tal que no haya interacción, lo que reduciría sustancialmente la eficacia farmacéutica de la composición en situaciones de uso ordinario. Los vehículos farmacéuticamente aceptables deben, por supuesto, tener una pureza suficientemente alta y una toxicidad suficientemente baja para hacerlos adecuados para la administración preferiblemente a un animal, preferiblemente a un mamífero al que se aplica tratamiento.
[0231] Algunos ejemplos de sustancias, que pueden servir como vehículos o componentes farmacéuticamente aceptables de los mismos, son azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y metilcelulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; lubricantes sólidos, como ácido esteárico y estearato de magnesio; sulfato de calcio; aceites vegetales, tales como aceite de maní, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de teobroma; polioles tales como propilenglicol, glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; ácido algínico; emulsionantes, como TWEENS; agentes humectantes, como laurilo sulfato de sodio; agentes colorantes; agentes aromatizantes; agentes de formación de comprimidos, estabilizadores; antioxidantes; conservantes; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; y soluciones tampón de fosfato.
[0232] La elección de un vehículo farmacéuticamente aceptable a utilizar junto con el compuesto objeto se determina básicamente por la forma en que el compuesto se va a administrar.
[0233] Las composiciones descritas en el presente documento se proporcionan preferiblemente en forma de dosificación unitaria. Como se usa en este documento, una "forma de dosificación unitaria" es una composición que contiene una cantidad de un compuesto que es adecuada para la administración a un animal, preferiblemente mamífero, en una dosis única, de acuerdo con la buena práctica médica. Sin embargo, la preparación de una forma de dosificación única o unitaria no implica que la forma de dosificación se administre una vez al día o una vez por curso de terapia. Se contempla que tales formas de dosificación se administren una, dos, tres o más veces al día y se pueden administrar como infusión durante un período de tiempo (p. ej., de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 2-6 horas), o administrarse como una infusión continua y puede administrarse más de una vez durante el curso de la terapia, aunque no se excluye específicamente una administración única. El experto en la materia reconocerá que la formulación no contempla específicamente el curso completo de la terapia y tales decisiones se dejan para los expertos en la técnica del tratamiento en lugar de la formulación.
[0234] Las composiciones útiles como se describe anteriormente pueden estar en cualquiera de una variedad de formas adecuadas para una variedad de rutas para la administración, p. ej., para administración oral, nasal, rectal, tópica (incluyendo transdérmica), ocular, intracerebral, intracraneal, intratecal, intraarterial, intravenosa, intramuscular u otras vías de administración parentales. El experto en la materia apreciará que las composiciones orales y nasales incluyen composiciones que se administran por inhalación y se preparan utilizando las metodologías disponibles. Dependiendo de la vía de administración particular deseada, se puede usar una variedad de vehículos farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, p. ej., cargas sólidas o líquidas, diluyentes, hidrotropías, agentes tensioactivos y sustancias encapsulantes. Pueden incluirse materiales farmacéuticamente activos opcionales, que no interfieran sustancialmente con la actividad inhibidora del compuesto. La cantidad de vehículo empleada junto con el compuesto es suficiente para proporcionar una cantidad práctica de material para la administración por dosis unitaria del compuesto. Las técnicas y composiciones para hacer formas de dosificación útiles en los métodos aquí descritos se describen en las siguientes referencias, todas incorporadas aquí como referencia: Modern Pharmaceutics, 4a Ed., Capítulos 9 y 10 (Banker & Rhodes, editores, 2002); Lieberman y col., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1989); y Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 8a edición (2004).
[0235] Diversas formas de dosificación oral se pueden utilizar, incluyendo formas sólidas tales como comprimidos, cápsulas, gránulos y polvos a granel. Los comprimidos pueden comprimirse, triturarse, recubrirse entéricamente, recubrirse con azúcar, recubrirse con película o comprimirse de forma múltiple, que contienen aglutinantes, lubricantes, diluyentes, agentes desintegrantes, agentes colorantes, agentes aromatizantes, agentes inductores de flujo y agentes de fusión adecuados. Las formas de dosificación oral líquidas incluyen soluciones acuosas, emulsiones, suspensiones, soluciones y/o suspensiones reconstituidas a partir de gránulos no efervescentes, y preparaciones efervescentes reconstituidas a partir de gránulos efervescentes, que contienen disolventes, conservantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, diluyentes, edulcorantes, agentes de fusión adecuados, agentes colorantes y aromatizantes.
[0236] Los portadores farmacéuticamente aceptables adecuados para la preparación de formas de dosificación unitarias para la administración peroral son bien conocidos en la técnica. Los comprimidos típicamente comprenden adyuvantes convencionales farmacéuticamente compatibles como diluyentes inertes, tales como carbonato cálcico, carbonato sódico, manitol, lactosa y celulosa; aglutinantes como almidón, gelatina y sacarosa; desintegrantes tales como almidón, ácido algínico y croscarmelosa; lubricantes como estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Se pueden usar deslizantes tales como dióxido de silicio para mejorar las características de flujo de la mezcla de polvo. Se pueden agregar agentes colorantes, como los tintes FD&C, para mejorar la apariencia. Los edulcorantes y aromatizantes, tales como aspartamo, sacarina, mentol, menta y aromas de frutas, son adyuvantes útiles para comprimidos masticables. Las cápsulas comprenden típicamente uno o más diluyentes sólidos descritos anteriormente. La selección de los componentes del vehículo depende de consideraciones secundarias como el sabor, el costo y la estabilidad en almacenamiento, que no son críticas y pueden ser realizadas fácilmente por un experto en la técnica.
[0237] Las composiciones orales también incluyen soluciones líquidas, emulsiones, suspensiones, y similares. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados para la preparación de tales composiciones son bien conocidos en la técnica. Los componentes típicos de vehículos para jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones incluyen etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, sacarosa líquida, sorbitol y agua. Para una suspensión, los agentes de suspensión típicos incluyen metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, AVICEL RC-591, tragacanto y alginato de sodio; los agentes humectantes típicos incluyen lecitina y polisorbato 80; y los conservantes típicos incluyen metilo parabeno y benzoato de sodio. Las composiciones líquidas perorales también pueden contener uno o más componentes tales como edulcorantes, agentes aromatizantes y colorantes descritos anteriormente.
[0238] Tales composiciones también pueden recubrirse mediante métodos convencionales, típicamente con pH o del tiempo dependiente de recubrimientos, tal que el compuesto sujeto se libera en el tracto gastrointestinal en la proximidad de la aplicación tópica deseada, o en diversos momentos para prolongar la acción deseada. Tales formas de dosificación típicamente incluyen, pero no se limitan a, uno o más de ftalato de acetato de celulosa, ftalato de acetato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, recubrimientos Eudragit, ceras y goma laca.
[0239] Las composiciones descritas en el presente documento pueden incluir opcionalmente otros fármacos activos.
[0240] Otras composiciones útiles para lograr la liberación sistémica de los compuestos en cuestión incluyen formas de dosificación sublinguales, bucales y nasales. Tales composiciones comprenden típicamente una o más sustancias de relleno solubles tales como sacarosa, sorbitol y manitol; y aglutinantes tales como goma arábiga, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. También se pueden incluir deslizantes, lubricantes, edulcorantes, colorantes, antioxidantes y agentes aromatizantes descritos anteriormente.
[0241] Se formula una composición líquida, que se formula para uso oftálmico tópico, de manera que se puede administrar tópicamente al ojo. La comodidad debe maximizarse tanto como sea posible, aunque a veces las consideraciones de formulación (p. ej., la estabilidad del fármaco) pueden necesitar una comodidad inferior a la óptima. En el caso de que no se pueda maximizar la comodidad, el líquido debe formularse de manera que el líquido sea tolerable para el paciente para uso oftálmico tópico. Además, un líquido oftálmicamente aceptable debe envasarse para un solo uso o contener un conservante para evitar la contaminación por usos múltiples.
[0242] Para la aplicación oftálmica, las soluciones o medicamentos se preparan a menudo usando una solución salina fisiológica como vehículo principal. Las soluciones oftálmicas deben mantenerse preferiblemente a un pH cómodo con un sistema tampón apropiado. Las formulaciones también pueden contener conservantes, estabilizantes y tensioactivos convencionales farmacéuticamente aceptables.
[0243] Los conservantes que se pueden usar en las composiciones farmacéuticas descritas en este documento incluyen, pero no se limitan a, cloruro de benzalconio, PHMB, clorobutanol, timerosal, fenilmercúrico, acetato y nitrato fenilmercúrico. Un tensioactivo útil es, p. ej., Tween 80. Asimismo, se pueden usar varios vehículos útiles en las preparaciones oftálmicas descritas en este documento. Estos vehículos incluyen, pero no se limitan a, alcohol polivinílico, povidona, hidroxipropilmetilcelulosa, poloxámeros, carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa y agua purificada.
[0244] Se pueden agregar ajustadores de tonicidad según sea necesario o conveniente. Incluyen, pero no se limitan a, sales, particularmente cloruro de sodio, cloruro de potasio, manitol y glicerina, o cualquier otro ajustador de tonicidad adecuado oftálmicamente aceptable.
[0245] Diversos tampones y medios para ajustar el pH pueden utilizarse, siempre que la preparación resultante sea oftálmicamente aceptable. Para muchas composiciones, el pH estará entre 4 y 9. En consecuencia, los tampones incluyen tampones acetato, tampones citrato, tampones fosfato y tampones borato. Se pueden usar ácidos o bases para ajustar el pH de estas formulaciones según sea necesario.
[0246] En una línea similar, un antioxidante oftálmicamente aceptable incluye, pero no se limita a, metabisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, acetilcisteína, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado.
[0247] Otros componentes excipientes que pueden incluirse en las preparaciones oftálmicas, son agentes quelantes. Un agente quelante útil es el edetato disódico, aunque también se pueden usar otros agentes quelantes en su lugar o junto con él.
[0248] Para uso tópico, cremas, pomadas, geles, soluciones o suspensiones, etc., que contienen el compuesto descrito en el presente documento se emplean. Las formulaciones tópicas generalmente pueden estar compuestas por un vehículo farmacéutico, codisolvente, emulsionante, potenciador de la penetración, sistema conservante y emoliente.
[0249] Para la administración intravenosa, los compuestos y composiciones descritos en la presente memoria pueden ser disueltos o dispersados en un diluyente farmacéuticamente aceptable, tal como solución salina o solución de dextrosa. Pueden incluirse excipientes adecuados para lograr el pH deseado, que incluyen, pero no se limitan a, NaOH, carbonato de sodio, acetato de sodio, HCl y ácido cítrico. En diversas realizaciones, el pH de la composición final varía de 2 a 8, o preferiblemente de 4 a 7. Los excipientes antioxidantes pueden incluir bisulfito de sodio, acetona bisulfito de sodio, formaldehído de sodio, sulfoxilato, tiourea y EDTA. Otros ejemplos no limitantes de excipientes adecuados encontrados en la composición intravenosa final pueden incluir fosfatos de sodio o potasio, ácido cítrico, ácido tartárico, gelatina y carbohidratos tales como dextrosa, manitol y dextrano. Otros excipientes aceptables se describen en Powell, et al., Compendium of Excipients for Parenteral Formulations, PDA J Pharm Sci and Tech 1998, 52 238-311 y Nema et al., Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions, PDA J Pharm Sci and Tech 2011,65 287-332, ambos incorporados aquí como referencia en su totalidad.
También se pueden incluir agentes antimicrobianos para lograr una solución bacteriostática o fungistática, que incluyen, entre otros, nitrato fenilmercúrico, timerosal, cloruro de bencetonio, cloruro de benzalconio, fenol, cresol y clorobutanol.
[0250] Las composiciones para administración intravenosa pueden ser proporcionadas a los cuidadores en la forma de uno o más sólidos que se reconstituyen con un diluyente adecuado tal como agua estéril, solución salina o dextrosa en agua poco antes de la administración. En otras realizaciones, las composiciones se proporcionan en solución lista para administración por vía parenteral. En otras realizaciones más, las composiciones se proporcionan en una solución que se diluye adicionalmente antes de la administración. En realizaciones que incluyen la administración de una combinación de un compuesto descrito en este documento y otro agente, la combinación se puede proporcionar a los cuidadores como una mezcla, o los cuidadores pueden mezclar los dos agentes antes de la administración, o los dos agentes pueden administrarse por separado.
[0251] La dosis real de los compuestos activos descritos en este documento depende del compuesto específico y de la condición a tratar; la selección de la dosis apropiada está dentro del conocimiento del experto en la materia.
Uso en el tratamiento de una condición fibrótica
[0252] Algunas realizaciones descritas en este documento se refieren a un compuesto descrito en este documento para su uso en el tratamiento de una condición fibrótica, que puede incluir administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto. Dicho tratamiento de una afección fibrótica incluye identificar a un sujeto en riesgo de padecer o tener una afección fibrótica y administrar un compuesto al sujeto en una cantidad eficaz para el tratamiento terapéutico o el tratamiento profiláctico de la afección fibrótica.
[0253] Una "afección fibrótica", "afección fibroproliferativa", "enfermedad fibrótica", "enfermedad fibroproliferativa", "trastorno fibrótico" y "trastorno fibroproliferativo" se usan indistintamente para referirse a una afección, enfermedad o trastorno que se caracteriza por proliferación o actividad desregulada de fibroblastos y/o acumulación anormal de fibronectina y/o acumulación patológica o excesiva de tejido colágeno. Normalmente, cualquier enfermedad, trastorno o afección de este tipo es susceptible de tratamiento mediante la administración de un compuesto que tiene actividad antifibrótica. Los trastornos fibróticos incluyen, entre otros, fibrosis pulmonar, incluida la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) y la fibrosis pulmonar de etiología conocida, fibrosis dérmica, fibrosis pancreática, fibrosis hepática (p. ej., fibrosis hepática asociada con hepatitis crónica activa) y enfermedad renal fibrosis.
[0254] En algunas realizaciones, el sujeto es un ser humano.
[0255] Los términos "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en el presente documento, se refieren a una cantidad de un compuesto suficiente para curar, aliviar, progresión lenta de, prevenir o reducir la probabilidad de aparición de la enfermedad identificado o condición, o para mostrar un efecto terapéutico, profiláctico o inhibitorio detectable. El efecto puede detectarse mediante, p. ej., los ensayos descritos en los siguientes ejemplos. La cantidad eficaz precisa para un sujeto dependerá del peso corporal, el tamaño y la salud del sujeto; la naturaleza y extensión de la condición; y el tratamiento o combinación de agentes terapéuticos seleccionados para su administración. Las cantidades terapéutica y profilácticamente eficaces para una situación dada pueden determinarse mediante experimentación rutinaria que esté dentro de la habilidad y el juicio del médico.
[0256] Para cualquier compuesto, la cantidad terapéuticamente o profilácticamente eficaz puede estimarse inicialmente o bien en ensayos de cultivo celular, p. ej., de células neoplásicas, o en modelos animales, normalmente ratas, ratones, conejos, perros o cerdos. El modelo animal también se puede utilizar para determinar el intervalo de concentración y la vía de administración apropiados. Luego, dicha información puede usarse para determinar la dosis y rutas útiles para la administración en humanos.
[0257] La eficacia terapéutica/profiláctica y la toxicidad pueden determinarse mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales experimentales, p. ej., DE50 (la dosis terapéuticamente eficaz en el 50% de la población) y DL50 (la dosis letal para el 50% de la población). La relación de dosis entre los efectos terapéuticos y tóxicos es el índice terapéutico y puede expresarse como la relación DE50/DL50. Se prefieren las composiciones farmacéuticas que presentan grandes índices terapéuticos. Sin embargo, las composiciones farmacéuticas que presentan índices terapéuticos estrechos también están dentro del alcance de la invención. Los datos obtenidos de ensayos de cultivo celular y estudios en animales se pueden usar para formular un intervalo de dosis para uso humano. La dosis contenida en tales composiciones está preferiblemente dentro de un intervalo de concentraciones circulantes que incluyen una DE50 con poca o ninguna toxicidad. La dosificación puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosificación empleada, la sensibilidad del paciente y la vía de administración.
[0258] La dosificación exacta será determinada por el médico, a la luz de factores relacionados con el sujeto que requiere tratamiento. La dosificación y la administración se ajustan para proporcionar niveles suficientes del agente o agentes activos o para mantener el efecto deseado. Los factores que pueden tenerse en cuenta incluyen la gravedad del estado de la enfermedad, la salud general del sujeto, la edad, el peso y el sexo del sujeto, la dieta, el momento y la frecuencia de administración, las combinaciones de fármacos, las reacciones sensibles y la tolerancia/respuesta a la terapia. Las composiciones farmacéuticas de acción prolongada se pueden administrar cada 3 a 4 días, cada semana o una vez cada dos semanas, dependiendo de la vida media y la tasa de aclaramiento de la formulación particular.
[0259] En un aspecto, el tratamiento de una afección con un compuesto descrito en el presente documento da como resultado un aumento en el tiempo de supervivencia promedio de una población de sujetos tratados en comparación con una población de sujetos no tratados. Preferiblemente, el tiempo medio de supervivencia aumenta en más de aproximadamente 30 días; más preferiblemente, en más de aproximadamente 60 días; más preferiblemente, en más de aproximadamente 90 días; e incluso más preferiblemente en más de aproximadamente 120 días. Un aumento en el tiempo de supervivencia de una población puede medirse por cualquier medio reproducible. En un aspecto preferido, se puede medir un aumento en el tiempo medio de supervivencia de una población, p. ej., calculando para una población la duración media de supervivencia tras el inicio del tratamiento con un compuesto activo. En otro aspecto preferido, también puede medirse un aumento en el tiempo medio de supervivencia de una población, p. ej., calculando para una población la duración media de supervivencia tras la finalización de una primera ronda de tratamiento con un compuesto activo.
[0260] En otro aspecto, el tratamiento de una condición por un compuesto descrito en el presente documento da como resultado una disminución en la tasa de mortalidad de una población de sujetos tratados en comparación con una población de sujetos que recibieron solo el portador. En otro aspecto, el tratamiento de una afección con un compuesto descrito en el presente documento da como resultado una disminución en la tasa de mortalidad de una población de sujetos tratados en comparación con una población no tratada. En un aspecto adicional, el tratamiento de una afección con un compuesto descrito en este documento da como resultado una disminución en la tasa de mortalidad de una población de sujetos tratados en comparación con una población que recibe monoterapia con un fármaco que no es un compuesto de las realizaciones, o una sal farmacéuticamente aceptable, metabolito, análogo o derivado del mismo. Preferiblemente, la tasa de mortalidad se reduce en más de aproximadamente un 2%; más preferiblemente, en más de aproximadamente un 5%; más preferiblemente, en más de aproximadamente un 10%; y lo más preferiblemente, en más de aproximadamente un 25%. En un aspecto preferido, una disminución en la tasa de mortalidad de una población de sujetos tratados puede medirse por cualquier medio reproducible. En otro aspecto preferido, se puede medir una disminución en la tasa de mortalidad de una población, p. ej., calculando para una población el número promedio de muertes relacionadas con la enfermedad por unidad de tiempo después del inicio del tratamiento con un compuesto activo. En otro aspecto preferido, también se puede medir una disminución en la tasa de mortalidad de una población, p. ej., calculando para una población el número promedio de muertes relacionadas con la enfermedad por unidad de tiempo después de completar una primera ronda de tratamiento con un compuesto activo.
[0261] En otro aspecto, el tratamiento de una condición por un compuesto descrito aquí resulta en una reducción en la tasa de proliferación celular. Preferiblemente, después del tratamiento, la tasa de proliferación celular se reduce en al menos aproximadamente un 5%; más preferiblemente, en al menos aproximadamente un 10%; más preferiblemente, en al menos aproximadamente un 20%; más preferiblemente, en al menos aproximadamente un 30%; más preferiblemente, en al menos aproximadamente un 40%; más preferiblemente, en al menos aproximadamente un 50%; incluso más preferiblemente, en al menos aproximadamente un 60%; y lo más preferiblemente, en al menos aproximadamente un 75%. La tasa de proliferación celular puede medirse mediante cualquier medio de medición reproducible. En un aspecto preferido, la tasa de proliferación celular se mide, p. ej., midiendo el número de células en división en una muestra de tejido por unidad de tiempo.
[0262] En otro aspecto, el tratamiento de una condición por un compuesto descrito en el presente documento da como resultado una reducción en la proporción de células proliferantes. Preferiblemente, después del tratamiento, la proporción de células en proliferación se reduce en al menos aproximadamente un 5%; más preferiblemente, en al menos aproximadamente un 10%; más preferiblemente, en al menos aproximadamente un 20%; más preferiblemente, en al menos aproximadamente un 30%; más preferiblemente, en al menos aproximadamente un 40%; más preferiblemente, en al menos aproximadamente un 50%; incluso más preferiblemente, en al menos aproximadamente un 60%; y lo más preferiblemente, en al menos aproximadamente un 75%. La proporción de células en proliferación puede medirse mediante cualquier medio de medición reproducible. En un aspecto preferido, la proporción de células en proliferación se mide, p. ej., cuantificando el número de células en división con respecto al número de células que no se dividen en una muestra de tejido. En otro aspecto preferido, la proporción de células en proliferación es equivalente al índice mitótico.
[0263] En otro aspecto, el tratamiento de una afección con un compuesto descrito en el presente documento da como resultado una disminución del tamaño de un área o zona de proliferación celular. Preferiblemente, después del tratamiento, el tamaño de un área o zona de proliferación celular se reduce en al menos un 5% con respecto a su tamaño antes del tratamiento; más preferiblemente, reducido en al menos aproximadamente un 10%; más preferiblemente, reducido en al menos aproximadamente un 20%; más preferiblemente, reducido en al menos aproximadamente un 30%; más preferiblemente, reducido en al menos aproximadamente un 40%; más preferiblemente, reducido en al menos aproximadamente un 50%; incluso más preferiblemente, reducido en al menos aproximadamente un 60%; y lo más preferiblemente, reducido en al menos aproximadamente un 75%. El tamaño de un área o zona de proliferación celular puede medirse mediante cualquier medio de medición reproducible. En un aspecto preferido, el tamaño de un área o zona de proliferación celular puede medirse como un diámetro o ancho de un área o zona de proliferación celular.
[0264] Los compuestos descritos en este documento pueden usarse para identificar un sujeto en necesidad de tratamiento. En una realización preferida, los compuestos se utilizan para identificar un mamífero que necesita tratamiento. En una realización muy preferida, los compuestos se utilizan para identificar a un ser humano que necesita tratamiento. La identificación de un sujeto que necesita tratamiento puede lograrse por cualquier medio que indique un sujeto que puede beneficiarse del tratamiento. Por ejemplo, la identificación de un sujeto que necesita tratamiento puede producirse mediante diagnóstico clínico, pruebas de laboratorio o cualquier otro medio conocido por un experto en la técnica, incluida cualquier combinación de medios de identificación.
[0265] Como se describe en otra parte en el presente documento, los compuestos descritos en el presente documento se pueden formular en composiciones farmacéuticas, si se desea, y se puede utilizar para la administración por cualquier vía que permite el tratamiento de la enfermedad o condición. Una vía de administración preferida es la administración oral. La administración puede tomar la forma de administración de dosis única, o el compuesto de las realizaciones puede administrarse durante un período de tiempo, ya sea en dosis divididas o en una formulación de liberación continua o método de administración (p. ej., una bomba). Sin embargo, los compuestos de las realizaciones se usan para la administración al sujeto y las cantidades de compuesto administradas y la vía de administración elegida deben seleccionarse para permitir un tratamiento eficaz de la enfermedad.
[0266] Otras realizaciones incluyen una combinación de compuestos para uso en la administración a un sujeto en necesidad de los mismos. Una combinación puede incluir un compuesto, composición, composición farmacéutica descrita en este documento con un medicamento adicional.
[0267] Algunas realizaciones incluyen un compuesto, composición, y/o composición farmacéutica descrita en el presente documento, para su uso en la co-administración con un medicamento adicional. Por "co-administración" se entiende que los dos o más agentes se pueden encontrar en el torrente sanguíneo del paciente al mismo tiempo, independientemente de cuándo o cómo se administren realmente. En algunas realizaciones, los agentes se administran simultáneamente. En algunas de tales realizaciones, la administración en combinación se logra combinando los agentes en una única forma de dosificación. En algunas realizaciones, los agentes se administran secuencialmente. En algunas realizaciones, los agentes se administran por la misma vía, como por vía oral. En algunas otras realizaciones, los agentes se administran a través de diferentes vías, como una administrada por vía oral y otra por vía intravenosa. Así, p. ej., la combinación de ingredientes activos puede ser: (1) co-formulada y administrada o administrada simultáneamente en una formulación combinada; (2) suministrada por alternancia o en paralelo como formulaciones separadas; o (3) por cualquier otro régimen de terapia de combinación conocido en la técnica. Cuando se administran en terapia de alternancia, los compuestos descritos en este documento se pueden usar para administrar los ingredientes activos secuencialmente, p. ej., en solución, emulsión, suspensión, tabletas, píldoras o cápsulas separadas, o mediante diferentes inyecciones en jeringas separadas. En general, durante la terapia de alternancia, se administra una dosis eficaz de cada ingrediente activo de forma secuencial, es decir, en serie, mientras que en la terapia simultánea, se administran juntas dosis eficaces de dos o más ingredientes activos. También se pueden usar varias secuencias de terapia de combinación intermitente.
Fibrosis pulmonar
[0268] La fibrosis pulmonar también llamada fibrosis pulmonar idiopática (FPI), fibrosis pulmonar intersticial difusa, fibrosis pulmonar inflamatoria, o alveolitis fibrosante, es un trastorno pulmonar y un grupo heterogéneo de enfermedades caracterizadas por la formación anormal de tejido fibroso entre alvéolos causada por alveolitis que comprende infiltración celular en los tabiques alveolares con fibrosis resultante. Los efectos de la FPI son crónicos, progresivos y, a menudo, fatales. Los compuestos descritos en este documento son útiles en el tratamiento de la fibrosis pulmonar, como la FPI.
Fibrosis renal
[0269] Independientemente de la naturaleza de la agresión inicial, se considera que la fibrosis renal es la vía final común por la que progresa la enfermedad renal de insuficiencia renal de etapa terminal. Los compuestos descritos en este documento son útiles en el tratamiento de la fibrosis renal.
Síntesis
[0270] Los compuestos descritos en la presente memoria se pueden sintetizar por los métodos descritos a continuación, o por modificación de estos métodos. Las formas de modificar la metodología incluyen, entre otras, la temperatura, el disolvente, los reactivos, etc., conocidos por los expertos en la técnica. En general, durante cualquiera de los procesos para la preparación de los compuestos descritos en este documento, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas en cuestión. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry (ed. JFW McOmie, Plenum Press, 1973); y PGM Green, TW Wutts, Protecting Groups in Organic Synthesis (3a ed) Wiley, Nueva York (1999). Los grupos protectores pueden eliminarse en una etapa posterior conveniente utilizando métodos conocidos en la técnica. Transformaciones de química sintética útiles para sintetizar compuestos aplicables son conocidos en la técnica e incluyen, p. ej., las descritas en R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989, o L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1995. Las rutas mostradas y que se describen en el presente documento son únicamente ilustrativas y no pretenden, ni deben interpretarse, para limitar el alcance de las reivindicaciones de ninguna manera. Los expertos en la técnica podrán reconocer modificaciones de las síntesis descritas y diseñar rutas alternativas basadas en las divulgaciones en este documento.
EJEMPLOS
[0271] Se describen realizaciones adicionales con más detalle en los siguientes ejemplos, que no pretenden de ninguna manera limitar el alcance de las reivindicaciones.
Ejemplo 1-A
Síntesis del compuesto 1 (Esquema I)
[0272]
Figure imgf000122_0001
[0273] A una solución de acetato de tioglicolato (11,14 g, 92,8 mmol) en 400 ml de DMF se le añadió NaOEt (14,5 g, 185,7 mmol) por porciones. La mezcla resultante se agitó durante 30 min a 0°C. Y luego se añadió I-1 (10 g, 71,4 mmol) a la solución en porciones. La mezcla se agitó a 120°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se diluyó con agua (300 ml), se extrajo con EtOAc (300 ml x 3), las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron. El residuo se lavó con éter de petróleo para producir I-2 (8,7 g, rendimiento del 59% en) como un sólido de color marrón pálido. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 5 8,68 (dd, J=1 ,6, 4,4 Hz, 1 H), 8,16 (dd, J=1,6, 8,0 Hz, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,36 (m, 1 H), 4,43 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 1,42 (t, J=7,2 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 208,0.
[0274] A una solución de 1-2 (7,5 g, 36,2 mmol) en 300 ml de DCM se le añadió m-CPBA (12,4 g, 72,4 mmol) en porciones a 0°C. La solución resultante se agitó a ta durante la noche, seguido de inactivación con Na2S2O3 acuoso saturado. Se separó la capa orgánica, se extrajo la capa acuosa con EtOAc (200 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada. NaHCO3 y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron. El producto crudo se lavó con éter de petróleo para producir I-3 (7,5 g, rendimiento del 93%) como un sólido blanco. m S (ESI) m/z [M+H]+ 224,0.
[0275] Se añadió I-3 (7,0 g, 31,4 mmol) a 60 ml de AC2O, la solución se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se disolvió con 100 mL de MeOH y se le añadieron 6 mL de TEA, la mezcla se agitó a ta durante 4 horas, y luego se concentró, se diluyó con EtOAc (500 mL), se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con éter de petróleo/EtOAc (20: 1 ^ 10:1 ^ 5: 1 ^ 1:1 ^ 1: 2 ^ 1:10) para producir I-4 (2,8 g, 40% de rendimiento) como un sólido marrón. MS (ESI) m/z[M+H]+ 223,8.
[0276] Un matraz se cargó con I-4 (1,0 g, 4,48 mmol), 4-clorofenilo ácido borónico (2,11 g, 13,45 mmol), UC (OAc) 2 (4,05 g, 22,4 mmol), N-óxido de piridina (4,26 g, 44,8 mmol), piridina (2,69 g, 35,8 mmol), tamiz molecular 4Á (1,0 g) y 300 ml de DCM anhidro. La mezcla se agitó en una atmósfera de oxígeno a ta durante la noche. La reacción se controló por TLC, cuando se consumió el material de partida, la mezcla se concentró, se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (300 mlx3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice con éter de petróleo/EtOAc (50:1 ^ 30: 1 ^ 10:1 ^ 5: 1 ^ 2:1) para producir el Compuesto 1 (900 mg, 60% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (DMSO-cfe, 400 MHz) 58,04-8,00 (m, 2H), 7,71 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,60 (d, J=8,4Hz, 2H), 6,60 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 4,24 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 1,24 (t, J=7,2 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 333,9.
[0277] El Compuesto 2 se preparó siguiendo el procedimiento para obtener el compuesto 1 usando 1-(2-doropiridina-3-ilo)etanona en lugar de I-1 como un sólido blanco. 1H Rm N (CD3OD, 400 MHz) 58,06 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 7,70-7,67 (m, 2 H), 7,50-7,48 (m, 2 H), 6,68 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 4,29 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 2,69 (s, 3 H), 1,35 (t, J=7,2 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z (M H) 347,9.
Ejemplo 1-B
Síntesis del Compuesto 3 (Esquema II)
[0278]
Figure imgf000123_0001
[0279] Se añadió NaH (1,29 g, 54 mmol) a la mezcla agitada de II-1 (5,0 g, 27 mmol) y acetato de tioglicolato (3,9 g, 32,4 mmol) en DMF (50 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a ta durante la noche. La reacción se inactivó lentamente con agua (50 ml) y luego se extrajo con EtOAc (50 mlx3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para producir el II-2 bruto (3,7 g, rendimiento bruto del 51%), que se usó directamente para el siguiente paso.
[0280] Se añadió NaOEt (1,87 g, 27,4 mmol) a la mezcla de II-2 (3,7 g, 13,7 mmol) en 30 ml de EtOH y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 horas. Luego, la mezcla se ajustó a pH=2 con una solución acuosa de HCl (2 M), el sólido precipitado se recogió para producir II-3 (2,4 g, rendimiento del 79%), que se usó directamente para el siguiente paso.
[0281] Una mezcla de II-3 (3 g, 13,4 mmol) y NaOAc (2,2 g, 26,8 mmol) en AC2O (50 ml) se agitó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se concentró al vacío, la mezcla se disolvió en EtOAc (100 ml), se lavó con solución acuosa saturada. Na2CO3 y agua. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró a presión reducida para dar II-4 (3g, 84% de rendimiento).
[0282] A una solución agitada de II-4 (3 g, 11,3 mmol) en DCM anhidro (60 ml) a 0°C se añadió m-CPBA (5,85 g, 34 mmol). Luego, la mezcla se agitó durante la noche a ta. Después de eso, la mezcla se lavó con una solución acuosa saturada. Solución de Na2SO3, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se recristalizó en EtOAc para producir II-5 (2,5 g, rendimiento del 79%) en forma de un sólido blanco. Se disolvió II-5 (2,5 g, 8,9 mmol) en AC2O (30 ml) y la mezcla se calentó a reflujo a 140°C durante 18 h. Después de enfriarse a ta, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con éter de petróleo/EtOAc (20:1) para dar una mezcla de II-6 y II-6A (1,5 g, rendimiento del 52%) en forma de un sólido amarillo.
[0284] A una solución en agitación de mezcla II-6 y II-6A TEA (1,3 g, 4 mmol) en MeOH (65 ml) se añadió (10 ml) a ta. Luego, la mezcla se agitó durante 1 ha temperatura ambiente. La mezcla se concentró a presión reducida para producir una mezcla de II-7 y II-7A (1,0 g, rendimiento bruto del 88%) como un sólido amarillo, que se usó directamente sin purificación adicional.
[0285] Una mezcla de II-7 y II-7A (500 mg, 1,8 mmol), ácido 4-clorofenilborónico (842 mg, 5,4 mmol), Cu(OAc)2 (1,63 g, 9 mmol), piridina-N-óxido (1,71 g, 18 mmol) y piridina (1,42 g, 18 mmol) en DCM anhidro (50 ml) se agitó durante 80 horas a ta bajo aire. Luego, la mezcla se lavó con agua y la fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante Prep-HPLC para dar el Compuesto 3 (100 mg, rendimiento del 16%).
1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 57,96 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 7,62 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,41 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 6,43 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 4,15 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 1,24 (t, J=7,2 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+: 349,9.
[0286] El Compuesto 4 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 3 usando 1-(2-cloropiridina-3-ilo)propan-1-ona en lugar de II-1. 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) 5 12,3 (brs, 1H), 8,03 (d, J=9,6 Hz, 1H), 6,53 (d, J=9,2 Hz, 1H), 4,29 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,12 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 1,33 (t, J=7,2 Hz, 3 H), 1,15 (t, J=7,2 Hz, 3 H).
Ejemplo 2
Síntesis de análogos de 5-acilo pirfenidona (Esquema III)
[0287]
Figure imgf000124_0001
[0288] A una solución de III-1 se añadió (30 g, 0,162 mol, 1 eq) En 300 ml de THF anhidro gota a gota una solución de n-BuLi (2,5 M en hexano, 77,5 ml, 0,19 mol, 1,2 eq) A -70°C. Una vez completada la adición, la mezcla se agitó a -70°C durante 20 min, seguido de la adición de una solución de N-metoxi-N-metilacetamida (33 g, 0,322 mol, 2 eq) en 100 ml de THF anhidro mediante gota a gota, la solución se dejó calentar a ta y se agitó durante 2 h. La reacción se inactivó con solución acuosa saturada. NH4Cl (100 mL), se extrajo con EtOAc (300 mlx3), la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice con éter de petróleo/EtOAc (100:1) para producir III-2 (14,8 g, rendimiento del 62%) como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) 58,81 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,16 (dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1 H), 6,90 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 2,55 (s, 3 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 151,6.
[0289] A una solución de III-2 (5 g, 33 mmol) en 20 ml de EtOH se añadió HBr ac. (48%, 60 ml), la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. Después de enfriarse a ta, la mezcla se neutralizó mediante la adición de una solución acuosa saturada de NaHCO3, extraída con EtOAc (100 mlx3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para proporcionar III-3 bruto (3 g, rendimiento del 65%) como un sólido blanco.
[0290] A una solución de III-3 en DCM (0,1 mmol/mL) (1 eq) se añadió ácido borónico III-4 (2 eq), Cu(OAc)2 (1 eq), piridina (10 eq) y piridina-N-óxido (2 eq), seguido de la adición de un tamiz molecular de 4Á (cantidad aproximadamente igual a III- 3). La mezcla de reacción se agitó a ta bajo atmósfera de oxígeno durante la noche. Una vez completada la reacción indicada por TLC, la mezcla resultante se filtró y se lavó, el filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar III-5.
[0291] Compuesto 10 (rendimiento del 61%): 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) 58,43 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 7,90 (dd, J=9,6, 2.4 Hz, 1 H), 7,39 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,06 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 6,51 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 2,41 (s, 3 H).
[0292] Compuesto 11 (rendimiento del 67%): 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) 58,42 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 7,88 (dd, J=9,6, 2.4 Hz, 1 H), 7,34 (d, J=8,7 Hz, 2 H), 7,02 (d, J=9,0 Hz, 2 H), 6,49 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 4,68-4,64 (m, 1 H), 3,40 (s, 3 H), 1,28 (s, 3 H), 1,26 (s, 3 H).
[0293] Compuesto 12 (rendimiento del 50%): 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) 58,57 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 7,95-7,92 (m, 2 H), 7,87 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,82-7,79 (m, 2 H), 6,56 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 2,43 (s, 3 H).
[0294] Compuesto 13 (78% de rendimiento): 1H RMN (DMSO-cfe, 400 MHz) 58,52 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 7,95-7,91 (m, 1 H), 7,64 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,56 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 6,56 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 2,44 (s, 3 H).
[0295] Compuesto 14 (rendimiento del 74%): 1H RMN (DMSO-cfe, 400 MHz) 58,49 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 7,91 (dd, J=9,6, 2.4 Hz, 1 H), 7,56- 7,52 (m, 2 H), 7,40-7,35 (m, 2 H), 6,53 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 2,42 (s, 3 H).
[0296] Compuesto 15 (rendimiento del 67%): 1H RMN (DMSO-cfe, 400 MHz) 58,45 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 7,90 (dd, J=9,6, 2,8 Hz, 1 H), 7,46- 7,41 (m, 1 H), 7,03 (t, 3 H), 6,52 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 2,42 (s, 3 H).
[0297] Compuesto 16 (rendimiento del 74%): 1H RMN (DMSO-cfe, 400 MHz) 58,53 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 7,90 (dd, J=9,6, 2.4 Hz, 1 H), 7,64-7,58 (m, 1 H), 7,52-7,48 (m, 1 H), 7,41-7,35 (m, 2 H), 6,57 (d, J=9,6 Hz, 2 H), 2,45 (s, 3 H).
[0298] Compuesto 17 (rendimiento del 64%): 1H RMN (DMSO-cfe, 400 MHz) 58,55 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 7,92 (dd, J=9,6, 2.4 Hz, 1 H), 7,67- 7,63-(m, 2 H), 7,55 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 6,56 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 2,42 (s, 3 H).
[0299] Compuesto 18 (rendimiento del 23%): 1H RMN (DMSO-cfe, 400 MHz) 58,37 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 7,92 (dd, J=9,6, 2.4 Hz, 1 H), 7,20 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 6,95 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 6,52 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 4,06 (q, J=6,8 Hz, 2 H), 2,40 (s, 3 H), 2,00 (s, 3 H), 1,34 (t, J=6,8 Hz, 3 H).
[0300] Compuesto 19 (rendimiento del 40%): 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 5 10,18 (s, 1H), 8,46 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,91 (dd, J=9,6, 2,4 Hz, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,60 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,46 (t, J=8,0 Hz, 1 H), 7,12 (dd, J=7,6, 0,8 Hz, 1 H), 6,53 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 2,41 (s, 3 H), 2,05 (s, 3 H).
[0301] Compuesto 20 se preparó siguiendo el procedimiento general, excepto que el disolvente se cambió a acetonitrilo (rendimiento del 10%). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 58,06 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 7,97 (dd, J=10, 2,4 Hz, 1 H), 7,53-7,45 (m, 1 H), 7,43-7,36 (m, 1 H)), 7,34-7,25 (m, 2 H), 6,67 (d, J=10 Hz, 1 H), 2,45 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 232,0.
Ejemplo 3-A
Síntesis del Compuesto 21 (Esquema IV)
[0302]
Figure imgf000125_0001
[0303] A una solución de 5-metilo-2-piridona IV-1 (643 mg, 5,9 mmol) en DCM (71 ml) y DMF (23,5 ml), Cu(OAc)2 (2,14 g, 11,784 mmol), 4-hidroxifenilo ácido borónico (0,975 g, 7,07 mmol), piridina (0,95 ml, 11,784 mmol) y tamices moleculares activados de 4 Á (7,1 g). La mezcla se agitó a ta durante 24 horas. Se añadió una solución concentrada de NH4OH, se filtró a través de celite. El filtrado se evaporó al vacío y el producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía flash (SiO2; DCM/MeOH) para proporcionar IV-2, 600 mg (rendimiento del 51%) de producto puro como un sólido amarillo pálido. MS: m/z 202,2 (M+H).
[0304] A una suspensión de IV-2 (250 mg, 1,24 mmol) en DMF (9 ml) se añadió PEG-Tos (395 mg, 1,24 mmol), K2CO3 (343 mg, 2,48 mmol) y se calentó a 50°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite, se lavó con MeOH y los disolventes se eliminaron al vacío. El material bruto se purificó mediante cromatografía flash (SiO2; DCM/MeOH) para producir el Compuesto 21 (400 mg, 93% de rendimiento) de producto puro como un aceite incoloro. MS: m/z 348,4 (M+H).
[0305] Compuesto 22 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 21 usando 1-(3-hidroxifenilo)-5-metilpiridina-2(1H)-ona en lugar de IV-2. MS: m/z=348,6 (M+H).
Ejemplo 3-B
Síntesis del Compuesto 23 (Esquema V)
[0306]
Figure imgf000126_0001
[0307] Una mezcla de V-1 (4,3 g, 22 mmol), ácido borónico V-2 (2,75 g, 14 mmol), piridina (3,58 ml, 43,9 mmol), N-óxido de piridina (4,2 g, 43,9 mmol), tamiz molecular 4Á (300 mg) y Cu(OAc)2 (7,95 g, 43,9 mmol) en DCM anhidro (200 ml) se desgasificó purgando con O2. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 12 horas. La suspensión se filtró y el filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice con PE/EtOAc (10:1 ^ 2:1) para dar V-3 (1,76 g, 36% de rendimiento).
1H RMN (CDCla, 300 MHz) 57,48 (s, 1 H), 7,26-7,23 (m, 2 H), 7,01-6,98 (m, 2 H), 6,54 (s, 1 H), 4,14 (t, J=4,8 Hz, 2 H), 3,76 (t, J=4,8 Hz, 2 H), 3,45 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H).
[0308] A una solución de V-3 (510 mg, 1,51 mmol) en 12 ml de DME/H2O (v/v=5/1) se añadió Na2CO3 (320 mg, 3,02 mmol), V-4 (317 mg, 2,26 mmol), Pd(dppf)Cl2 (110 mg, 0,15 mmol). La mezcla se purgó con nitrógeno y luego se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla se enfrió a ta, se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (100 mlx3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice con PE/EtOAc (10:1 ^ 1:1) para producir el Compuesto 23 (300 mg, rendimiento del 56%) como un aceite amarillo. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 57,33-7,30 (m, 2 H), 7,25-7,23 (m, 2 H), 7,17 (s, 1 H), 7,11-7,07 (m, 2 H), 7,02-7,00 (m, 2 H)), 6,56 (s, 1 H), 4,15 (t, J=4,8 Hz, 2 H), 3,76 (t, J=4,8 Hz, 2 H), 3,45 (s, 3 H), 2,12 (s, 3 H).
[0309] Compuesto 24 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 23 usando terc- butilo 4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)-1 H-pirazol-1 -carboxilato en lugar de V-4 como aceite amarillo. 1H RMN (CDCla, 400 MHz) 57,58 (s, 2 H), 7,30 (d, J=8,8 Hz 2 H), 7,26 (s, 1 H), 7,01 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 6,58 (s, 1 H), 4,15 (t, J=4,8 Hz, 2 H), 3,76 (t, J=4,8 Hz, 2 H), 3,46 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H).
[0310] Compuesto 25 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 23 usando 1-metilo-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)-1H-pirazol en lugar de V-4 como un aceite amarillo. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 57,47 (s, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 7,31-7,22 (m, 3 H), 7,03-6,98 (m, 2 H), 6,55 (s, 1 H), 4,14 (t, J=4,8 Hz, 2 H), 3,93 (s, 3 H), 3,76 (t, J=4,8 Hz, 2 H), 3,46 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H).
Ejemplo 3-C
Síntesis del Compuesto 26 (Esquema VI)
[0311]
Figure imgf000126_0002
[0312] A una mezcla agitada de VI-1 (600 mg, 2,97 mmol), ácido fenilborónico (435 mg, 3,56 mmol) y K3CO3 (409 mg, 8,91 mmol) en DME/H2O (22 ml, v/v=10/1) se añadió Pd(dppf)Cl2 (436 mg, 0,594 mmol). La mezcla se purgó con nitrógeno tres veces y luego se calentó a 100°C durante la noche. La mezcla se concentró para eliminar DME, se diluyó con H2O (50 ml) y se extrajo con EtOAc (100 mlx3). La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante prep-TLC (PE/EA=5/1) para dar VI-2 (226 mg, 38% de rendimiento).
[0313] Una mezcla de VI-2 (226 mg, 1,13 mmol) con HBr ac. (48%, 10 ml) se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante la noche. Después de enfriarse a ta, la mezcla se neutralizó añadiendo una solución acuosa saturada. NaHCO3 y luego se extrajo con EtOAc (80 mlx3). La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío para proporcionar VI-3 (180 mg, 85% de rendimiento).
[0314] A una mezcla agitada de VI-3 (180 mg, 0,972 mmol), ácido borónico VI-4 (285 mg, 1,46 mmol), cobre (II) acetato (528 mg, 2,92 mmol) y piridina (231 mg, 2,92 mmol) en d Cm (10 ml) se añadió piridina-W-óxido (277 mg, 2,92 mmol) en una porción. La solución se agitó a ta en atmósfera de oxígeno durante la noche. Una vez completada la reacción indicada por TLC, la mezcla resultante se concentró al vacío. Se disolvió el residuo en acetato de etilo (100 ml), se filtró y se lavó el filtrado con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para producir un sólido amarillento. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa para dar el Compuesto 26 (48,8 mg, rendimiento del 15%) en forma de un sólido amarillo. 1H RMN (CDCh, 400 MHz) 57,42-7,28 (m, 7 H), 7,20 (s, 1 H), 7,00 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 6,57 (s, 1 H), 4,14 (t, J=4,8 Hz, 2 H), 3,76 (t, J=4,8 Hz, 2 H), 3,46 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H).
Ejemplo 4
Síntesis del Compuesto 27 (Esquema VII)
[0315]
Figure imgf000127_0001
[0316] VII-1 (2g, 20 mmol) se añadió gota a gota a amoníaco (7 ml) a -70°C. La mezcla de reacción se agitó a -70°C durante 1 hora y luego la mezcla de reacción se calentó a ta durante una hora más. La capa orgánica se separó y se evaporó para producir VII-2, que se usó directamente para el siguiente paso.
[0317] Una mezcla de VII-2 (0,69 g, 10 mmol), VII-3 (1,56 g, 10 mmol), y Na2CO3 (1,06 g, 10 mmol) en agua (25 ml) se agitó a ta durante una noche. Y luego la mezcla se extrajo con EtOAc (50 mlx3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice con PE/EtOAc (4/1) para producir VII-4 (0,55 g, rendimiento del 24%). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 5 7,13 (s, 1 H), 6,63 (d, J=10 Hz, 1 H), 5,88 (d, J=10 Hz, 1 H), 5,39 (brs, 1 H), 4,24-4,15 (m, 2H), 2,50-2,42 (m, 1H), 2.33- 2,25 (m, 1H), 2,02-1,95 (m, 1H), 1,92-1,80 (m, 2H), 1,76-1,66 (m, 1H), 1,27-1,18 (m, 3H).
[0318] Una solución de VII-4 (1,13 g, 5 mmol) en HCl conc. (30 ml) se agitó en un tubo sellado a 110°C durante la noche. El disolvente se evaporó al vacío para producir VII-5 bruto (0,95 g, rendimiento bruto del 111%). 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 57,85 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 6,82 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 2,93-2,80 (m, 2H), 2,78-2,72 (m, 2H), 2,13­ 2,02 (m, 2H).
[0319] A una mezcla de VII-5 (0,513 g, 3 mmol) y ácido borónico de fenilo VII-6 (0,732 g, 6 mmol) en acetonitrilo (30 ml) se añadió Cu(OAc)2 (1,64 g, 9 mmol), piridina (1,42 g, 18 mmol) y piridina-N-óxido (0,86 g, 9 mmol). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de oxígeno a ta durante la noche. La mezcla se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con CH2Cl2 (50 mlx3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con éter de petróleo/EtOAc (8:1 x 1:1) para producir el Compuesto 27 (0,38 g, rendimiento del 60%). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 57,51-7,41 (m, 3 H), 7.33- 7,31 (m, 1 H), 7,25-7,22 (m, 2 H), 6,51 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 2,81-2,77 (m, 2H), 2,50-2,46 (m, 2H), 2,07-2,00 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 212,0.
[0320] El Compuesto 28 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 27 usando (4(trifluorometoxi)fenilo)ácido borónico en lugar de ácido fenilborónico (VII-6). 1H RMN: (CDCI3, 400 MHz) 57,37-7,26 (m, 5 H), 6,50 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 2,81-2,77 (m, 2 H), 2,51-2,47 (m, 2 H), 2,09-2,02 (m, 2 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 295,9.
Ejemplo 5-A
Síntesis del Compuesto 29 (Esquema VIII)
[0321]
Figure imgf000128_0001
[0322] Se cargó un autoclave con VIII-1 (4,0 g, 27,6 mmol), PtO2 (400 mg) y 50 ml de TFA. La mezcla se agitó a 110°C bajo hidrógeno (presión de 2,0 MPa) durante 1 día, luego la solución se filtró y el sólido se lavó. con MeOH. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con éter de petróleo/EtOAc (10:1 ^ 5:1 ^ 1:1 ^ 1:5 ^ EtOAc) para dar VIII-2 (2,1 g, rendimiento del 51%) como blanco. sólido. 1H RMN (CDCh, 400 MHz) 5 12,85 (brs, 1H), 7,16 (d, J=6,4 Hz, 1 H), 6,02 (d, J=6,4 Hz, 1 H), 2,60-2,50 (m, 4 H), 1,81-1,71 (m, 4 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 149,8.
[0323] A una solución de VIII-2 (1,04 g, 7 mmol) en CHCl3 (20 ml) se añadió Br2 (1,12 g, 7 mmol) gota a gota a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h. Y luego la mezcla de reacción se vertió en agua helada, y el sólido formado se recogió por filtración, el filtrado se extrajo con EtOAc (50 mlx3), el sólido se redisolvió en EtOAc (40 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para producir VIII-3 bruto (1,3 g, rendimiento del 61%). 1H RMN (CDCh, 300 MHz) 57,44 (s, 1H), 2,62-2,52 (m, 4H), 1,81­ 1,72 (m, 4H). MS (ESI) m /z [M+H]+ 227.
[0324] VIII-3 (500 mg, 2,2 mmol, 1,0 eq), VIII-4 (405 mg, 3,3 mmol, 1,5 eq), Cu(OAc)2 (1,2 g, 6,6 mmol, 3 eq), N-óxido de piridina (630 mg, 6,6 mmol, 3 eq) y piridina (520 mg, 6,6 mmol, 3 eq) Y tamiz molecular de 4Á (500 mg) a 150 ml de DCM anhidro. La mezcla se agitó bajo una atmósfera de oxígeno a ta durante la noche. Se filtró la mezcla de reacción; la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo resultante se recristalizó en EtOAc para producir VIII-5 (550 mg, rendimiento del 83%). 1H RMN (CDCh, 300 MHz) 5 7,49-7,30 (m, 6H), 2,64-2,58 (m, 4H), 1,81 -1,72 (m, 4H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 303,9.
[0325] Un matraz se cargó con VIII-5 (300 mg, 1 mmol, 1 eq), MeB(OH)2 (240 mg, 4,0 mmol, 4 eq), y Na2CO3 (418 mg, 3,0 mmol, 3 eq) en DME/H2O (24 ml, VN=5/1). Se purgó con N2 y luego se añadió Pd(PPh3) 4 (115 mg, 0,1 mmol, 0,1 eq). La mezcla de reacción se purgó de nuevo con N2 y luego se agitó a 110°C durante la noche. La mezcla se concentró a presión reducida para eliminar el disolvente y luego se diluyó con H2O (30 ml), se extrajo con EtOAc (30 mlx3), la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por prep-TLC (PE: EA=2,5:1) para dar el Compuesto 29 (190 mg, 79% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 57,47-7,42 (m, 2 H), 7,39-7,35 (m, 3 H), 6,99 (s, 1 H), 2,61-2,58 (m, 2 H), 2,52­ 2,50 (m, 2 H), 2,00 (s, 3 H), 1,81-1,75 (m, 4 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 240,1.
[0326] Compuesto 30 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 29 usando (4-fluorofenilo)ácido borónico en lugar de ácido borónico de metilo (VIII-6) como un sólido blanco. 1H RMN (CDCh, 400 MHz) 57,48-7,37 (m, 5H), 7,26-7,23 (m, 2H), 7,10-7,06 (m, 3H), 2,68-2,64 (m, 2H), 2,40-2,37 (m, 2H), 1,81-1,77 (m, 2H), 1,72-1,68 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 320,0.
[0327] Compuesto 31 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 29 usando 1-metilo-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)-1H-pirazol en lugar del ácido borónico de metilo (VIII-6). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 57,49-7,45 (m, 3 H), 7,41-7,39 (m, 3 H), 7,34 (s, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 2,65- 2,62 (m, 2 H), 2,55-2,52 (m, 2 H), 1,80-1,72 (m, 4 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 306,2.
[0328] Compuesto 32 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 30 usando (4-(trifluorometoxi)fenilo)ácido borónico en lugar de ácido fenilborónico (VIII-4). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 57,49-7,45 (m, 2H), 7,31 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,26-7,22 (m, 2H), 7,11-7,06 (m, 3H), 2,66- 2,63 (m, 2 H), 2,40-2,37 (m, 2 H), 1,81­ 1,74 (m, 2 H), 1,72-1,67 (m, 2 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 404,2.
[0329] Compuesto 33 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 31 usando (4-(trifluorometoxi)fenilo)ácido borónico en lugar de ácido fenilborónico (VIII-4). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 57,46-7,43 (m, 3 H), 7,34-7,30 (m, 3 H), 7,17 (s, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 2,64-2,61 (m, 2 H), 2,54-2,51 (m, 2H), 1,81-1,72 (m, 4H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 390,2.
[0330] Compuesto 34 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 30 usando (4-(trifluorometoxi)fenilo)ácido borónico en lugar de ácido borónico de fenilo (VIII-4) y (4-fluorofenilo)ácido borónico en lugar de ácido borónico de metilo (VIII-6). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 57,48-7,45 (m, 2 H), 7,44-7,30 (m, 3 H), 7,10­ 6,97 (m, 4 H), 2,64 (t, J=6,0 Hz, 2 H), 2,41 (t, J=6,0 Hz, 2 H), 1,82-1,76 (m, 2 H), 1,72-1,66 (m, 2 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 404,0.
[0331] Compuesto 35 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 29 usando (4-etoxi-2-metilfenilo)ácido borónico en lugar de ácido borónico de fenilo (VIII-4) y 1-metilo-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)-1 H-pirazol en lugar de ácido borónico de metilo (VIII-6). 1H Rm N (CDCh, 400 MHz) 57,45 (s, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 7,08 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 6,85-6,77 (m, 2 H), 4,04 (q, J=6,8 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,65-2,61 (m, 2H), 2,57-2,52 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 1,82-1,70 (m, 4H), 1,42 (t, J=6,8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 364,1.
[0332] Compuesto 36 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 29 usando (4-etoxi-2-metilfenilo)ácido borónico en lugar de ácido borónico de fenilo (VIII-4) y ferc-butilo 4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)-1H-pirazol-1-carboxilato en lugar de ácido borónico de metilo (VIII-6). 1H RMn (CDCl3, 400 MHz) 5 7,72 (s, 2 H), 7,19 (s, 1 H), 7,10 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 6,85-6,82 (m, 2 H), 4,05 (q, J=6,8 Hz, 2H), 2,65­ 2,61 (m, 2H), 2,57-2,52 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,80-1,70 (m, 4H), 1,35 (t, J=6,8 Hz, 3 H). MS (ESI) m /z [M+H]+ 350,1.
[0333] Compuesto 37 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 29 usando (4-(trifluorometoxi)fenilo)ácido borónico en lugar de ácido borónico de fenilo (VIII-4) y terc-butilo 4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)-1H-pirazol-1-carboxilato en lugar de ácido borónico de metilo (VIII-6) como un sólido blanco. El Na2CO3 se reemplazó con K3PO4.1H RMN (CDCh, 400 MHz) 57,60-7,52 (m, 2H), 7,46 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,31 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,14 (s, 1H), 2,65-2,62 (m, 2 H), 2,52-2,49 (m, 2 H), 1,82-1,70 (m, 4 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 376,0.
Ejemplo 5-B
Síntesis del Compuesto 38 (Esquema IX)
[0334]
Figure imgf000129_0001
[0335] Una mezcla de IX-1 (14,2 g, 84,6 mmol), IX-2 (10,0 g, 76,9 mmol), NH4OAC (12,0 g 153,8 mmol) en HOAc (18,6 g, 307,6 mmol) se calentó a reflujo durante 90 min. Se dejó enfriar la mezcla a ta. Se añadió agua (30 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con DCM (100 mlx3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con éter de petróleo/EtOAc (5:1 ^ 1:1) para producir iX-3 (12 g, rendimiento del 67%) en forma de un sólido amarillo. MS (ESI) m/z [M+H]+ 234,1.
[0336] Una mezcla de IX-3 (12 g, 52 mmol) y DMF-dimetilacetal (6,2 g, 52 mmol) en DMF (30 ml) se calentó a reflujo durante la noche. Y luego se dejó enfriar a ta. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se trató con amoniaco al 18% en metanol (50 ml) a 802C durante 2 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna con éter de petróleo/EtOAc (2:1 ^ 1:2) rendimiento IX-4 (2,3 g, rendimiento 21%) como un sólido amarillo. MS (ESI) m/z [M+H]+ 214,9.
[0337] Una solución de Br2 (747 mg, 4,67 mmol) en HOAc (5 ml) se añadió gota a gota a una solución agitada de IX-4 (1 g, 4,67 mmol) en HOAc (10 ml). Una vez completada la adición, se dejó agitar la mezcla de reacción a ta durante 30 min antes de calentarla a reflujo durante 2 h. Una vez que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua (20 ml), el precipitado resultante se filtró y se secó al aire. Después, el producto se recogió en EtOAc (100 ml), la capa orgánica se lavó con agua, hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado, salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con éter de petróleo/EtOAc (2:1 ^ 1:2) para producir IX- 5 (1,3 g, rendimiento del 95%) en forma de sólido. MS (ESI) m/z [M+H]+ 293.
[0338] A una solución agitada de IX-5 (500 mg, 1,7 mmol), IX-6 (380 mg, 1,88 mmol), Cu(OAc)2 (923 mg, 5,1 mmol) y piridina (408 mg, 5,1 mmol) en DCM (10 ml) se añadió piridina-W-óxido (484 mg, 5,1 mmol) en una porción. La solución se mantuvo a reflujo bajo una atmósfera de oxígeno durante la noche. Una vez completada la reacción indicada por TLC, la mezcla de reacción se concentró al vacío. Se disolvió el residuo en acetato de etilo (100 ml), se filtró y se lavó el filtrado con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para producir un sólido amarillento. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida con éter de petróleo/EtOAc (5:1 ^ 1:1) para producir IX-7 (600 mg, 78% de rendimiento) como un sólido amarillo. MS (ESI) m/z [M+H]+ 453.
[0339] A una mezcla agitada de IX-7 (250 mg, 0,55 mmol), IX-8 (116 mg, 0,83 mmol), y Na2CO3 (117 mg, 1,1 mmol) en DME/H2O (5 ml, v:v=5:1) se añadió Pd(dppf)Cl2 (41 mg, 0,055 mmol). La mezcla se purgó con nitrógeno tres veces y luego se calentó a 100°C durante la noche. La mezcla se concentró para eliminarla, se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida con PE/EA (5:1 ^ 1:1) para dar el Compuesto 38 (176,5 mg, 68% de rendimiento) como un sólido amarillo. 1H RMN (DMSO-cfe, 400 MHz) 58,94 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 8,08 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,78-7,72 (m, 4 H), 7,59-7,55 (m, 2H), 7,31-7,27 (m, 2H). MS (ESI) m /z [M+H]+ 469,1.
[0340] Compuesto 39 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 38 usando 1-metilo-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)-1 H-pirazol en reemplazar de IX-8. 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 58,91 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 8,09-8,06 (m, 2 H), 7,74-7,70 (m, 2 H), 7,60-7,57 (m, 2 H), 3,87 (s, 3 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 455,0.
Ejemplo 5-C
Síntesis del Compuesto 40 (Esquema X)
[0341]
Figure imgf000130_0001
[0342] A la mezcla de X-1 (10,0 g, 10 mmol) disuelto en HBr 48% (200 ml), Br2 (12,5 ml, 13,4 mmol)) se añadió gota a gota en un baño de enfriamiento de agua helada, manteniendo la temperatura por debajo de 40°C. Después de eso, la mezcla se calentó a 110°C durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se filtró y se lavó con poca agua. La torta de filtración se basifica a pH 7 ~ 8 con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc (200 mlx3).
La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentró para producir X-2 (17,2 g, 71% de rendimiento). 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 57,95 (s, 1H), 5,20 (br s, 4H).
[0343] Se disolvió X-2 (5,0 g, 18,9 mmol) en SOCl2 (50 ml). La mezcla se agitó a 100°C durante 5 h. Se eliminó el exceso de disolvente, se diluyó el residuo con EtOAc (200 ml), se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. La filtración, la concentración y el residuo fue X-3 (4,64 g, rendimiento del 100%). El Compuesto 3 se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (DMSO-ak, 400 MHz) 58,55 (s, 1H).
[0344] Se disolvió X-3 (1,0 g, 4 mmol) en agua (10 ml), y luego se disolvieron dos gotas de H2O2 (30%) y se añadieron 2 gotas de HCl cono. La mezcla se agitó a 100°C durante 15 min en microondas. Después de enfriarse a ta, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (50 mlx3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío para proporcionar X-4 (700 mg, 75% de rendimiento). Se usó X-4 en el siguiente paso sin más purificación. 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 511,97 (s, 1 H), 7,81 (s, 1 H).
[0345] A una solución de X-4 (330 mg, 1,4 mmol) en DCM (30 ml), Cu(OAc)2 (800 mg, 4,4 mmol), X-5 (500 mg, 2 mmol), piridina (1 ml), piridina-N-óxido (400 mg, 4 mmol) y tamices moleculares de 4 Á activados finamente molidos (300 mg) se añadieron. La mezcla se agitó a ta durante 12 h en atmósfera de O2. La mezcla se diluyó con EtOAc (100 ml) y se filtró, el filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (PE/EtOAc=5/1) para dar X-6 (280 mg, rendimiento del 50%) como un sólido amarillo. 1H RMN (CDCla, 400 MHz) 57,67 (s, 1H), 7,50-7,48 (m, 2H), 7,41-7,39 (m, 2H).
[0346] Se cargaron X-6 (230 mg, 0,58 mmol), X-7 (100 mg, 0,71 mmol) y K2CO3 (300 mg, 2,17 mmol) en 22 ml de DME/H2O (v/v=10/1). La mezcla de reacción se desgasificó con N2 tres veces y luego se añadió Pd(PPh3) 4 (60 mg, 0,052 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar a ta, la mezcla se diluyó con EtOAc (60 ml) y se filtró. El filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (PE/EtOAc=5/1) para dar el Compuesto 40 (150 mg, rendimiento del 63%) como un sólido amarillo. 1H RMN (CDCla, 400 MHz) 57,77-7,73 (m, 2H), 7,56-7,51 (m, 3H), 7,41 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,22-7,17 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 407,8.
[0347] Compuesto 41 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 40 usando 1-metilo-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)-1H-pirazol en reemplazo de X-7. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 58,23 (s, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,53 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,41 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 4,00 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 393,8.
Ejemplo 5-D
Síntesis del Compuesto 42 (Esquema XI)
[0348]
Figure imgf000131_0001
[0349] Para la solución de XI-1 (10 g, 73 mmol, 1 eq) en 50 ml de DCM se le añadió 15 ml de cloruro de oxalilo (añadiendo una gota de DMF). La mezcla se agitó durante 18 horas a ta. Todos los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se secó y se usó directamente para el siguiente paso (11,3 g, rendimiento del 100%). El sólido se disolvió en 30 mL de DCM y se añadió a 200 mL de CH2Cl2-NH3 a -30°C. La mezcla se agitó durante 18 h. El análisis LCMS mostró que la reacción se completó. Todos los volátiles se eliminaron a presión reducida para proporcionar XI-2 (7 g, rendimiento del 71%), que se usó directamente para el siguiente paso. 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz): 58,45 (m, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,71 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,23 (m, 1 H)), 2,48 (s, 3 H).
[0350] Una mezcla de XI-2 (13 g, 95,6 mmol, 1 eq) y 18,2 ml de N,N-dimetilformamida dimetilo acetal se calentó a 50°C durante 2 horas. Durante la segunda hora, se eliminaron todos los volátiles. El residuo se enfrió a ta, se diluyó con 100 ml de N,N-dimetilformamida anhidra y luego se trató cuidadosamente con porciones discontinuas de hidruro de sodio (5 g, 124,3 mmol, 1,3 eq, dispersión de aceite al 60%; precaución: evolución vigorosa de hidrógeno). La mezcla se calentó a 80°C durante 2,5 horas y luego se enfrió con hielo, se trató con cuidado con 25 ml de 2-propanol y luego se mantuvo a 0-5°C durante la noche. Los sólidos se recogieron y luego se disolvieron en 10 mL de agua caliente. La solución se filtró, el filtrado se enfrió con hielo y luego se trató gota a gota con ácido clorhídrico concentrado a pH=~ 7,0. Después de almacenar a 0-5°C durante 3 horas, los sólidos precipitados se recogieron, se lavaron con agua helada y se secaron al vacío para dar XI-3 (3 g, rendimiento del 32%). 1H RMN (DMSO de, 300 MHz): 58,90 (s, 1 H), 8,49 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,51-7,43 (m, 2 H), 6,61 (d, J=7,6 Hz, 1 H).
[0351] Se agitó una suspensión de XI-3 (2,36 g, 15,7 mmol, 1 eq), N-bromosuccinimida (3,1 g, 17,3 mmol, 1 eq) y 50 ml de 1,2-dicloroetano a ta durante 3,5 horas. La mezcla se filtró; los sólidos se lavaron sucesivamente con pequeñas cantidades de cloroformo, agua y éter dietílico y luego se secaron para dejar XI-4 (0,8 g, rendimiento del 23%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 226,8.
[0352] Se cargó un matraz con XI-4 (0,6 g, 2,67 mmol, 1 eq), XI-5 (1,1 g, 5,33 mmol, 2 eq), Cu(OAc)2 (1,45 g, 8 mmol, 3 eq), Piridina (2,1 g, 26,7 mmol, 10 eq), N-óxido de piridina (0,76 g mg, 8,01 mmol, 3 eq), 200 mg de tamices moleculares de 4Á y 45 mL de CH2Cl2. La mezcla se agitó en una atmósfera de oxígeno a ta durante 18 h. El análisis LCMS mostró que la reacción se completó. Todos los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo (100 mlx3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar un aceite marrón. Purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con éter de petróleo/EtOAc (3:1 ^ 1:1) para proporcionar XI-6 (0,5 g, rendimiento del 50%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 386,8.
[0353] Un frasco se cargó con XI-6 (140 mg, 0,36 mmol, 1 eq), XI-7 (76 mg, 0,54 mmol, 1,5 eq), K2CO3 (100 mg, 0,72 mmol, 2 eq), Pd(dppf)Cl2 (13 mg, 0,018 mmol, 0,05 eq), 10 mL de d Me y 2 mL de H2O, y luego se lavó con nitrógeno tres veces. La mezcla se calentó a 100°C durante 18 h. El análisis LCMS mostró que la reacción se completó. Todos los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo (50 mlx3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar un aceite marrón. La purificación por prep-TLC (PE/EA=2/1) dio el Compuesto 42 (102,4 mg, rendimiento del 71%). 1H RMN (CDCla, 300 MHz): 58,93 (m, 1 H), 8,74 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,54-7,42 (m, 5 H), 7,39-7,31 (m, 3 H), 7,09 (t, J=9,0 Hz, 2 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 400,9.
[0354] Compuesto 43 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 42 usando 1-metilo-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)-1H-pirazol en reemplazo de XI-7. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): 5 9,04 (m, 1 H), 8,80 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,56 -7,51 (m, 3 H), 7,40 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 4,00 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 386,9.
[0355] Compuesto 45: Se cargó un matraz con Compuesto 42 (500 mg, 1,25 mmol, 1 eq) y Pd/C (50 mg), 30 ml de MeOH y 3 ml de H2O. La mezcla se agitó durante 18 horas bajo hidrógeno (45 psi). El análisis LCMS mostró que la reacción se completó. La mezcla se filtró. El filtrado se concentró y se purificó mediante prep-TLC (PE/EA=2/1) para dar el Compuesto 45 como un sólido blanco (300 mg, 59% de rendimiento). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): 57,45 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,36-7,26 (m, 4 H), 7,14 (t, J=8,8 Hz, 2 H), 6,99 (s, 1 H), 4,30 (s, 1 H), 3,29 (m, 2 H), 2,67 (t, J=6,4 Hz, 2 H), 1,93 (m, 2 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 404,9.
[0356] Compuesto 44 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 45. 1H RMN (CDCl3, 300 MHz): 57,41 (s, 1 H), 7,36-7,32 (m, 3 H), 7,20-7,15 (m, 2 H), 6,90 (s, 1 H), 4,41 (br s, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,20 (m, 2 H), 2,54 (m, 2 H), 1,82 (m, 2 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 390,9.
[0357] Compuesto 395 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 43 usando ácido (4-cianofenilo)ácido borónico en lugar de XI-5. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 59,10 (dd, J=1,6 Hz, 4,4 Hz, 1 H), 8,79 (dd, J=2,0, 8,0 Hz, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 7,85 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,79 (s, 1 H), 7,65 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,56-7,52 (m, 2 H), 3,99 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 328,0.
Figure imgf000132_0001
[0358] XI-6* con diversos grupos R1 se puede preparar siguiendo el procedimiento similar descrito en la síntesis de XI-6. El último paso de acoplamiento de Suzuki se llevó a cabo ya sea usando el Método 1 o el Método 2 tal como se describe en el presente documento. Los Compuestos 571,572 y 579-581 se prepararon mediante acoplamiento de Suzuki de XI-6* con el correspondiente XI-8* usando el procedimiento estándar descrito en el Método A usando K3PO4 en lugar de K2CO3. Las sales de HCl se prepararon haciendo reaccionar los Compuestos con HCl ac. (1,0 M, 1,1 eq) a 0°C en dioxano durante 20 minutos, luego se concentró y se secó al vacío.
[0359] Compuesto 571: 1H RMN (CDCla, 400 MHz) 59,03 (dd, J=2,0, 5,2 Hz, 1 H), 8,79 (dd, J=1 ,6, 8,0 Hz, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,53-7,50 (m, 3 H), 7,43 (d, J=6,8 Hz, 2 H), 3,99 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 385,0.
[0360] Compuesto 572: 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) 512,90 (s, 1 H), 9,09 (dd, J=2,0, 4,8 Hz, 1 H), 8,65 (dd, J=1,6, 8.0 Hz, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,66-7,63 (m, 5 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 322,9.
[0361] Compuesto 579: 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) 512,88 (s, 1 H), 9,09 (dd, J=1,6, 4,4 Hz, 1 H), 8,64 (dd, J=1,6, 8.0 Hz, 1 H), 8,44 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,73 (d, J=8,8Hz, 2H), 7,66-7,62 (m, 1H), 7,58 (d, J=8,4 Hz, 2 H).
MS (ESI) m/z (M+H)+ 373,1.
[0362] Compuesto 580: 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) 512,86 (s, 1 H), 9,09 (dd, J=1,8, 4,5 Hz, 1 H), 8,65 (dd, J=1,8, 8.1 Hz, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,65-7,62 (m, 1 H), 7,30-7,23 (m, 1 H), 6,99 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 6,93-6,89 (m, 1 H), 4,09 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 2,07 (s, 3 H), 1,37 (t, J=7,2 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 347,1.
[0363] Compuesto 581: 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) 5 12,90 (s, 1 H), 9,09 (d, J=3,0 Hz, 1 H), 8,66 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 8,34(s), 1H), 8,08-8,04 (m, 4H), 7,85 (d, J=8,1 Hz, 2 H), 7,67-7,64 (m, 2 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 314,1.
Ejemplo 5-E
Síntesis del Compuesto 46 (Esquema XII)
[0364]
Figure imgf000133_0001
[0365] A la mezcla de XII-1 (10,0 g, 10 mmol) disuelto en HBr 48% (200 ml), Br2 (12,5 ml, 13,4 mmol) se añadió gota a gota en un baño de enfriamiento de agua helada, manteniendo la temperatura por debajo de 40°C. Después de eso, la mezcla se calentó a 110°C durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se filtró y se lavó con poca agua. La torta de filtración se basifica a pH 7 ~ 8 con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc (200 mlx3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para producir XII-2 (17,2 g, 71% de rendimiento). 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) 57,95 (s, 1H), 5,20 (br s, 4H).
[0366] Se disolvió XII-2 (5,0 g, 18,9 mmol) y glioxal acuoso (40%, 5 ml) en n-BuOH (15 ml), la mezcla se agitó a 80°C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se precipitó un sólido, se filtró, se lavó con PE y se secó al vacío para proporcionar XII-3 (5,0 g, 92% de rendimiento) como un sólido amarillo, que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 59,18 (d, J=2,0 Hz, 1H), 9,11 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,84 (s, 1 H).
[0367] Se disolvieron XII-3 (5,0 g, 17,3 mmol) y NaOMe (1,4 g, 26 mmol) en MeOH (60 ml) y luego la mezcla se agitó a 60°C durante 0,5 h. Se eliminó el disolvente, se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró para dar XII-4 (3,7 g, rendimiento del 89%) en forma de un sólido de color amarillo claro, que se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. 1H RMN (CDCh, 300 MHz) 59,05 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 8,88 (d, J=1 ,8 Hz, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 4,17 (s, 3 H).
[0368] Se disolvió XII-4 (2,0 g, 8,4 mmol) y NaSEt (3,2 g, 38 mmol) en DMF (30 ml), la mezcla se agitó a 60°C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se diluyó con agua (30 ml) y se acidificó a pH=6 ~ 7 con HCl conc. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para producir XII-5 (1,9 g, rendimiento del 100%) como un sólido marrón. 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 58,84 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,57 (d, J=1,6 Hz, 1 H), 7,95 (s, 1 H).
[0369] A una solución de XII-5 (2,0 g, 10 mmol) en DCM (100 ml), cobre (II) acetato de etilo (3,6 g, 20 mmol), XII-6 (2,0 g, 12 mmol), piridina (3 ml), piridina-N-óxido (1,9 g, 20 mmol) y se añadieron tamices moleculares de 4Á activados finamente molidos (3,0 g). La mezcla se agitó a ta. durante 18 horas bajo atmósfera de O2. El disolvente se evaporó y el residuo se diluyó con AcOEt (150 ml) y se filtró. El filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice con éter de petróleo/EtOAc (1:1 x 1:2) para producir XII-7 (400 mg, rendimiento del 12%) como un sólido amarillo. MS (ESI) m/z (M+H)+ 386.
[0370] Compuesto 46 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 42 (75 mg, 72% de rendimiento). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 59,01 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,89 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,73-7,70 (m, 2 H), 7,68 -7,65 (m, 2 H), 7,51 (d, J=8,0 Hz, 2 H), 7,21 -7,16 (m, 2 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 401,9.
[0371] Compuesto 47 se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener el Compuesto 46 usando 1-metilo-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)-1H-pirazol en reemplazo de XII-8. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 59,01 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,89 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 8,04 (m, 2 H), 7,73-7,70 (m, 2 H), 7,55-7,50 (m, 2 H), 3,97 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 387,9.
Figure imgf000134_0001
[0372] Compuesto 397 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 47 usando XII-6a en lugar de XII-6. 1H RMN (CDCla, 400 MHz) 58,98 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,90 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,64 (s, 1H), 7,55-7,52 (m, 2H), 7,47-7,45 (m, 2H), 4,00 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 337,9.
[0373] Compuesto 398 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 397 usando (4-cianofenilo)ácido borónico en lugar de XII-6a. 1H RMN (CDCh, 400 MHz) 59,00 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,93 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 7,89-7,87 (m, 2 H), 7,81 (s, 1 H), 7,71-7,67 (m, 2 H), 7,64 (s, 1 H), 4,00 (s, 3 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 328,9.
Figure imgf000134_0002
[0374] A una solución de XII-7a (400 mg, 1,2 mmol, 1 eq) en DMF (4 ml) se añadió HCl ac. K3PO4 (2 M, 1,2 ml, 2,4 mmol, 2 eq), XII-8b (425 mg, 1,44 mmol, 1,2 eq), Pd(PPhi3) 4 (67 mg, 0,06 mmol, 0,05 eq). La mezcla se purgó con nitrógeno y luego se calentó a 80°C durante 5 h. La mezcla se enfrió a ta, se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (30 mlx3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (PE/EA=1/3) para dar el Compuesto 399 (90 mg, rendimiento del 24%). 1H RMN (CDCla, 400 MHz) 58,99 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,93 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,15 (s, 2 H), 7,68 (s, 1 H), 7,56-7,52 (m, 2 H), 7,48-7,46 (m, 2 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 323,9.
[0375] A la mezcla de Compuesto 399 (85 mg, 0,365 mmol) en MeOH (5 ml) y CH3CN (5 ml) se añadió HCl ac. (0,2 M, 2 ml, 0,4 mmol, 1,1 eq). Después de agitar durante 0,5 h, se eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo se secó al vacío para producir la sal hidrocloruro del Compuesto 399a en forma de un sólido amarillo (120 mg, rendimiento del 91%). 1H RMN (DMSO-cfe, 400 MHz) 59,12 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,95 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,28 (s, 2 H), 8.11 (s, 1 H), 7,68 - 7,62 (m, 4 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 323,9.
[0376] Compuesto 400 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener Comound 399 haciendo reaccionar XII-7 con XII-8b. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 59,09 (d, J=1,6 Hz, 1 H), 8,88 (d, J=1,6 Hz, 1 H), 8,35-8,20 (m, 2 H), 8,05 (s, 1 H), 7,71-7,68 (m, 2 H), 7,52-7,50 (m, 2 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 374,2.
[0377] La sal de hidrocloruro del Compuesto 400 se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener el Compuesto 399a como un sólido amarillo. 1H RMN (DMSo-afe, 400 MHz) 59,12 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,95 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,29 (s, 2 H), 8,16 (s, 1 H), 7,76 -7,73 (m, 2 H), 7,62-7,59 (m, 2 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 374,0.
[0378] Compuestos 573 y 574 se prepararon siguiendo el procedimiento similar descrito en la síntesis del Compuesto 399. Las correspondientes sales de HCl también se prepararon siguiendo el procedimiento similar descrito en la síntesis del Compuesto 399a.
[0379] Compuestos 573: 1H RMN (DMSO-cfe, 400 MHz) 512,93 (s, 1 H), 9,11 (d, J=1,6 Hz, 1 H), 8,93 (d, J=1,6 Hz, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,12 - 8,06 (m, 4 H), 7,84 - 7,82 (m, 2 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 3,0.
[0380] Compuesto 574: 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 512,93 (s, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 8,94 (s, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,32 (m, 1 H), 7,00 (m, 1 H), 6,91 (m, 1 H), 4,10 (q, J=6,8 Hz, 2 H), 2,09 (s, 3 H), 1,37 (t, J=6,8 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 348,1.
[0381] Compuesto 575: A una solución de XII-7 (300 mg, 0,78 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió Pd (OAc)2 (9 mg, 0,039 mmol), Et3N (240 mg, 2,4 mmol), HCOOH (72 mg, 1,5 mmol) y PPH3 (20,4 mg, 0,078 mmol). La mezcla se purgó a 134°C con nitrógeno tres veces y luego se calentó a 60°C bajo nitrógeno durante 12 h. Después de enfriar a ta, la mezcla se concentró, el residuo se repartió entre H2O y EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando Ea como eluyente para producir el Compuesto 575 (146 mg, rendimiento del 61%). 1H RMN (DMSO-afe, 300 MHz) 59,02 (d, J=1,5 Hz, 1 H), 8,88 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 7,89 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 7,70 (d, J=8,7 Hz, 2 H), 7,60 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 6,82 (d, J=7,5 Hz, 1 H).
[0382] Compuesto 577 se preparó mediante acoplamiento de Suzuki de XII-7 con XII-8b en DMF/H2O a 100°C durante 12 h, seguido de reacción con 1,3-dioxolan-2-ona en presencia de NaOH. 1H RMN (DMSO-afe, 300 MHz) 5 9.12 (s, 1 H), 8,95 (s, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,75 (d, J=8,7 Hz, 2 H), 7,61 (d, J=8,7 Hz, 2 H), 4,18 (d, J=5,7 Hz, 2 H), 3,77 (d, J=6,9 Hz, 2 H).
Figure imgf000135_0001
[0383] Compuesto 576 se preparó mediante acoplamiento de Suzuki de XII-4 y XII-8b usando el procedimiento estándar descrito en el presente documento seguido de reacción con BBr3 en DCM. 1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz) 5 12,83 (s, 1 H), 9,04 (s, 1 H), 8,84 (s, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 7,82 (s, 1 H).
[0384] Compuesto 578 se preparó siguiendo el procedimiento similar descrito en la síntesis del Compuesto 576 usando 1-metilo-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)-1 H -pirazol en lugar de XII-8b. 1H RMN (DMSO-afe, 300 MHz) 58,99 (s, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 3,88 (s, 3H).
Ejemplo 5-F
Síntesis del Compuesto 48 (Esquema XIII)
[0385]
Figure imgf000136_0001
-Compuesto-ra
[0386] Una suspensión de XIII-1 (10,3 g, 73,4 mmol, 1 eq) en 46 ml de ácido acético, 20 ml de agua, 1,4 ml de ácido sulfúrico y ácido periódico concentrado (3,5 g, 18 mmol, 0,25 eq) se agitó a 90°C durante 15 minutos con lo que se obtuvo una solución. Se añadieron en porciones cristales de yodo (7,7 g, 30,1 mmol, 0,4 eq) y después de 20 minutos se había formado un denso precipitado amarillo. La mezcla se enfrió y se añadió tiosulfato de sodio saturado (50 ml). El sólido se filtró y se lavó con tiosulfato de sodio saturado (50 ml) seguido de agua. El sólido se secó al vacío para producir XIII-2 (14 g, 72% de rendimiento).
[0387] Una suspensión de XIII-2 (15 g, 56,4 mmol, 1 eq) En 35 ml de diclorofosfato de fenilo, se calentó a 180°C durante 30 minutos lo que se obtuvo una solución marrón. El análisis de TLC (PE: EA=10:1) mostró que la reacción se completó. Se dejó enfriar la solución, luego se vertió sobre hielo/agua, se neutralizó mediante la adición en porciones de NaHCO3 sólido y se extrajo con acetato de etilo (150 mlx3), y luego se lavó con solución acuosa. NaHCO3 (5%, 50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar un sólido marrón. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice con éter de petróleo/EtOAc (5:1 ^ 2:1) para dar XIII-3 como un sólido amarillo (14 g, 87% de rendimiento). MS (ESI) m/z (M+H)+ 284,7.
[0388] A una solución de vinilo bromuro de magnesio (66 ml, 66 mmol, 3,4 eq, solución 1,0 M en tetrahidrofurano 2-metilo) a -70°C bajo nitrógeno se añadió una solución de XIII-3 (5,5 g, 19,3 mmol, 1 eq) en 120 ml de tetrahidrofurano seco, gota a gota durante 45 min. Después de 30 min a -70°C, el análisis de TLC (PE:EA=3:1) mostró que el material de partida se consumió por completo. La reacción se detuvo con cloruro de amonio saturado (50 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (150 mlx3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para dar un aceite marrón. Se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice con éter de petróleo/EtOAc (5:1 ^ 2:1) para dar XIII-4 (0,5 g, rendimiento del 9%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 278,8.
[0389] Se cargó un matraz con XIII-4 (450 mg, 1,6 mmol, 1 eq), NaOMe (864 mg, 16 mmol, 10 eq) y 8 ml de DMF. La mezcla se calentó a 130°C durante 18 h. El análisis LCMS mostró que la reacción se completó. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo (50 mlx3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para producir XIII-5 (0,2 g, 46% de rendimiento). MS (ESI) m/z (M+H)+ 274,8.
[0390] XIII-7 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 42 usando 1-metilo-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)-1 H-pirazol (XIII-6) en reemplazo de XI-7. (150 mg, rendimiento del 51%). Ms (ESI) m/z (M+H)+ 228,9.
[0391] A una solución de XIII-7 (100 mg, 0,44 mmol, 1 eq) en DMF (5 ml) se añadió NaH (60% en aceite mineral, 35 mg, 0,88 mmol, 2 eq). Después de agitar durante 30 min, se añadió Mel (75 mg, 0,53 mmol, 1,2 eq). La mezcla se agitó a ta. durante 2 h. Y luego se inactivó lentamente con agua, se extrajo con EtOAc (30 mlx3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por prep-TLC (PE/EA=1:2) para producir XIII-8 (90 mg, 85% de rendimiento). m S (ESI) m/z (M+H)+ 243,0.
[0392] Una mezcla de XIII-8 (90 mg, 0,374 mmol) en 10 ml de HBr ac. (48%) se calentó a reflujo durante la noche. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se neutralizó mediante la adición de una solución acuosa saturada de NaHCO3, extraída con DCM//-PrOH (30 mlx3, v/v=9/1). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para producir XIII-9 bruto (70 mg, rendimiento del 82%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 229,0.
[0393] Compuesto 48 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener XII-7. (51,9 mg, 43% de rendimiento). 1H RMN (CDCla, 300 MHz): 57,63 (s, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,42 (d, J=8,7 Hz, 2 H), 7,27 (d, J=8,7 Hz, 2 H), 7,03 (d, J=3,0 Hz, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 6,39 (d, J=3 Hz, 1 H), 4,10 (s, 3 H), 3,90 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 388,9.
[0394] Compuesto 49 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 48 usando bromuro de 1 -propenilmagnesio en lugar de bromuro de vinilo magnesio y (4-fluorofenilo)ácido borónico en lugar de XIII-6. 1H RMN (CDCla, 300 MHz) 57,43 (d, J=8,7 Hz, 2 H), 7,32-7,29 (m, 4 H), 7,02 (t, J=8,4 Hz, 2 H), 6,77 (s, 1 H), 6,71 (s, 1 H), 4,08 (s, 3 H), 1,69 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 416,9.
Figure imgf000137_0001
[0395] Se preparó XIII-7a siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 42. MS (ESI) m/z (M+H)+ 246.9.
[0396] A una solución de XIII-7a (400 mg, 1,63 mmol, 1 eq) en 10 ml de DMF se añadió NaH (dispersión al 60% en mineral de aceite, 98 mg, 2,44 mmol, 1,5 eq) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 min. Después de eso, se añadió BnBr (417 mg, 2,44 mmol, 1,5 eq) al matraz. La mezcla resultante se agitó durante 16 horas a ta. El análisis de TLC (PE/EA=5/1) mostró que la reacción se había completado. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo con EtOA (50 mlx3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un aceite amarillo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/EA=5/1) proporcionó XIII-8a (250 mg, 46% de rendimiento). MS (ESI) m/z (M+H)+ 336,9.
[0397] Se cargó un matraz con XIII-8a (250 mg, 0,74 mmol, 1 eq), KOH (499 mg, 8,9 mmol, 12 eq), L1 (97 mg, 0,23 mmol, 0,3 eq), 10 mL de dioxano y 10 mL de H2O. El matraz se lavó abundantemente con nitrógeno y luego se añadió Pd2(dba)3 (37 mg, 0,04 mmol, 0,05 eq). La mezcla se lavó de nuevo con nitrógeno y se calentó a reflujo durante 10 h. El análisis LCMS mostró que la reacción se completó. La mezcla se enfrió a ta, se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. La purificación por prep-TLC (PE/EA=1/1) dio el Compuesto 590 (200 mg, 85% de rendimiento). MS (ESI) m/z (M+H)+ 318,9.
[0398] Compuesto 392 se preparó mediante acoplamiento de Suzuki del Compuesto 590 con XIII-10 siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 48 (rendimiento del 19%). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 57,53-7,50 (m, 4 H), 7,36-7,27 (m, 7 H), 7,19 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 7,14 (t, J=8,4 Hz, 2 H), 7,01 (s, 1 H), 6,46 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 5,86 (s, 2 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 479,1.
[0399] A una solución de Compuesto 392 (220 mg, 0,51 mmol, 1 eq) y DMSO (400 mg, 5,14 mmol, 10 eq) en 20 ml de THF se le añadió KO t-Bu (1,15 g, 10,28 mmol, 20 eq) a 0°C. La mezcla se agitó durante 18 ha ta bajo oxígeno. La reacción se detuvo con agua, se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. La purificación por prep-TLC (PE:EA=1:1) dio el Compuesto 591 como un sólido blanco (140 mg, 70% de rendimiento). 1H RMN (d Ms O-oIs, 400 MHz) 512,37 (s, 1 H), 7,69-7,65 (m, 4 H), 7,51 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,44 (t, J=2,8 Hz, 1 H), 7,29-7,25 (m, 3 H), 6,48 (t, J=2,4 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 388.9.
[0400] A una solución de Compuesto 591 (200 mg, 0,52 mmol, 1 eq) en 5 ml de DMF se le añadió CS2CO3 (336 mg, 1,03 mmol, 2 eq) a ta. La mezcla se agitó durante 30 min. Se añadió MeI (146 mg, 1,03 mmol, 2 eq) al matraz. La mezcla se agitó durante 18 h a ta. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un sólido amarillo. La purificación por prep-TLC (PE:EA=1:1) dio el Compuesto 592 como un sólido de color amarillo claro (90 mg, 43% de rendimiento). 1H RMN (DMSO-afe, 400MHz) 57,68-7,64 (m, 4H), 7,52 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,48 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,31 -7,26 (m, 3H), 6,42 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 4,11 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 403,1.
[0401] Compuesto 394 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 392 y usando 4-bromo-7-cloro-1H-pirrolo[2,3-c] piridina en lugar de XIII-4, XIII-6 en lugar de XIII-6a y yoduro de metilo en lugar de BnBr. 1H RMN (CDCla, 400 MHz) 57,70 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,49 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,34 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,10 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 6,46 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 4,20 (s, 3 H), 3,97 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 389,0.
Figure imgf000138_0001
[0402] Compuesto 593 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 48 usando XIII-4b en lugar de XIII-4. La etilación por EtI y el tratamiento con NaOMe se llevaron a cabo siguiendo el procedimiento similar descrito en la síntesis del Compuesto 592 y XIII-5. Después de la hidrólisis de HBr, XIII-7b se sometió a dos reacciones de acoplamiento de Suzuki para producir el Compuesto 593 en forma de un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 5 12,94 (s, 1 H), 8,05 ~ 7,98 (m, 2 H), 7,63 ~ 7,61 (m, 2 H), 7,52 ~ 7,49 (m, 3 H), 7,38 (s, 1 H), 6,61 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 4,51 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 1,33 (t, J=7,2 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 389,1.
[0403] Compuesto 593a de sal de HCl: 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 58,01 (s, 2H), 7,62 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,53 ~ 7,50 (m, 3 H), 7,38 (s, 1 H), 6,61 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 4,51 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 1,33 (t, J=7,2 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 389,1.
[0404] Compuesto 595 se obtuvo mediante acoplamiento de Suzuki de XIII-4b con XIII-6a, seguido de decloración siguiendo el mismo procedimiento descrito anteriormente en la decloración de XIII-8a. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 5 11,18 (s, 1H), 7,52 ~ 7,49 (m, 2H), 7,16-7,11 (m, 3H), 6,97 (s, 1H), 6,41 (d, J=3,2 Hz, 1H), 4,66 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 1,52 (t, J=7,2 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 257,1.
[0405] Compuesto 594 se obtuvo mediante acoplamiento de Suzuki del Compuesto 595 con XIII-10 siguiendo el mismo procedimiento para obtener el Compuesto 48. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 57,54 ~ 7,51 (m, 2H), 7,35 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,18 ~ 7,12 (m, 3 H), 7,00 (s, 1 H), 6,42 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 4,62 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 1,51 (t, J=7,2 Hz, 3 H).
MS (ESI) m/z (M+H)+ 417,2.
[0406] Compuesto 615 se obtuvo como un sólido blanco haciendo reaccionar el Compuesto 593 con 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-pirano en presencia de CS2CO3 en DMF a 50°C, seguido de desprotección con hidroxi usando TsOH en MeOH a 60°C. 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 58,12 (s, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,64 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,55-7,51 (m, 3 H), 7,38 (s, 1 H), 4,92 (t, J=5,2 Hz, 1 H), 4,57 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 4,16 (t, J=5,6 Hz, 2 H), 3,76 (q, J=4,6 Hz, 2 H), 1,35 (t, J=7,2 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 433,0.
[0407] Compuesto 596 se preparó siguiendo un procedimiento similar para la preparación del Compuesto 48.1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 58,13 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,66 ~ 7,62 (m, 3H), 7,53 ~ 7,51 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,31 ~ 7,25 (m, 5H), 6,68 (d, J=2,8 Hz, 1H), 5,77 (s, 2H), 3,87 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 465,1.
[0408] Compuesto 596A de sal HCl: 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 58,11 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,64 ~ 7,60 (m, 3H), 7,51 ~ 7,49 (m, 3H), 7,39 (s, 1 H), 7,31 ~ 7,22 (m, 5 H), 6,66 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 5,76 (s, 2 H), 3,85 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 465,1.
[0409] Compuesto 614 se obtuvo por desprotección de amino del Compuesto 596 usando KOfBu, seguido de reacción con 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-pirano en presencia de CS2CO3 en DMF, luego desprotección de hidroxi usando TsOH en MeOH. 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 58,12 (s, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,63 (d, J=6,8 Hz, 2 H), 7,52 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,47 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,60 (d, J=2,8Hz, 1H), 4,54 (t, J=6.0Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,70 (t, J=5,6 Hz, 2 H).
MS (ESI) m/z (M+H)+ 419,1.
[0410] Compuesto 597 se preparó siguiendo un procedimiento similar para la preparación del Compuesto 48 usando (4-cianofenilo)ácido borónico en lugar de XIII-10. 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 58,11 (s, 1 H), 7,99 (d, J=8,5 Hz, 2 H), 7,80 (s, 1 H), 7,72 (d, J=8,5 Hz, 2 H), 7,46 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 6,60 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 4,07 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H).
[0411] Compuesto 597a de sal de HCl: 1H RMN (DMSO-cfe, 400 MHz) 58,13 (s, 1 H), 8,01 (d, J=7,5 Hz, 2 H), 7,78 (m, 3 H), 7,48 (s, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 4,09 (s, 3 H), 3,86 (s, 3 H).
[0412] Compuesto 600 se preparó siguiendo un procedimiento similar para la preparación del Compuesto 597 usando el éster borónico protegido con Boc en lugar de XIII-6. 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 5 12,95 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,99 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,87 (s, 1 H), 7,73 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,45 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 6,61 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 4,08 (s, 3 H).
[0413] Compuesto 600a de sal de HCl: 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 58,00 (m, 4H), 7,74 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,37 (s, 1 H), 6,61 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 4,08 (s, 3 H).
[0414] Compuesto 599 se obtuvo mediante acoplamiento de Suzuki de 4-bromo-1-metilo-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7(6H)-ona con (4-clorofenilo)ácido borónico y luego acoplamiento de Suzuki con XIII-6, siguiendo el procedimiento similar descrito en la síntesis de XIII-8b y el Compuesto 593. 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 5 8,10 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,57 (m, 2 H), 7,50 (m, 2 H), 7,44 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 6,58 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 4,07 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H).
[0415] Compuesto 598 se preparó siguiendo un procedimiento similar para la preparación del Compuesto 599 usando el éster borónico protegido con Boc en lugar de XIII-6. 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 5 12,95 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,59 (m, 2 H), 7,52 (m, 2 H), 7,45 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 6,62 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 4,10 (s, 3 H).
[0416] Compuesto 598A de sal de HCl: 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 58,05 (d, J=2 Hz, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,44 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 6,6 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 4,07 (s, 3 H).
[0417] Compuestos 601 y 602 se prepararon siguiendo el procedimiento similar descrito en la síntesis del Compuesto 598 usando los ácidos borónicos aromáticos correspondientes. Sus respectivos Compuestos de sales de HCl 601a y 602a también se obtuvieron al reaccionar con HCl ac. en acetonitrilo.
[0418] Compuesto 601: 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 512,90 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,40 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 7,14 (d, J=8,0 Hz, 2H), 6,92 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,85 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,59 (d, J=2,8 Hz, 1H), 4,07 (m, 5 H), 2,02 (s, 3 H), 1,34 (t, J=6,8 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 349,0.
[0419] Compuesto 601a: 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 58,04 (s, 2 H), 7,42 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 7,15 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 6,93 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 6,85 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 6,61 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 4,09-4,05 (m, 5 H), 2,04 (s, 3 H), 1,35 (t, J=6,8 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 348,9.
[0420] Compuesto 602: 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 512,94 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,62 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,51 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,45 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 6,62 (d, J=3,2 Hz, 1 H), 4,09 (s, 3 H).
[0421] Compuesto 602a: 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 58,06 (s, 2 H), 7,62 (d, J=8,0 Hz, 2 H), 7,51 (d, J=8,0 Hz, 2 H), 7,46 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 6,62 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 4,09 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 374,9.
[0422] Compuesto 603 se preparó mediante desprotección con bencilo de 1-bencilo-4-bromo-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-1Hpirrolo[2,3-c]piridina-7(6H)-ona para formar un intermedio 4-bromo-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7(6H)-ona, seguido de acoplamiento de Suzuki con XIII-6 para proporcionar el producto final. 1H RMN (DMSO-afe, 400 m Hz) 512,29 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,64 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,52 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,43 (m, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 6,66 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 375,0.
[0423] Compuesto 604 se preparó mediante acoplamiento de Suzuki de 4-bromo-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7(6H)-ona con XII-8b. 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 5 12,93 (s, 1 H), 12,27 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,64 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,52 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,41 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 6,67 (d, J=2,4 Hz, 1 H). Compuesto de sal de HCl 604a: 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 5 12,28 (s, 1H), 8,06 (s, 2H), 7,64 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,52 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,42 (m, 2 H), 6,67 (d, J=2,4 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 361,0.
[0424] Compuesto 609 se obtuvo mediante hidrogenación con Pd/C de 4-bromo-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7(6H)-ona como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 5 12,15 (s, 1 H), 7,59-7,57 (m, 2 H), 7,51-7,49 (m, 2 H), 7,35 (t, J=2,6 Hz, 1 H), 7,17 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 6,62 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 6,37 (d, J=2,0 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 295,0.
[0425] Compuesto 610 se obtuvo por etilación del Compuesto 609 usando EtI en presencia de CS2CO3 en DMF. 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 57,57-7,55 (m, 2H), 7,50-7,48 (m, 2H), 7,44 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J=7,2 Hz, 1H), 6,56 (d, J=7,2 Hz, 1H), 6,33 (d, J=2,8 Hz, 1H), 4,46 (q, J=7,2 Hz, 2H), 1,31 (t, J=7,2 Hz, 3H). MS (ESI) m /z (M+H)+ 322,9.
[0426] Otros Compuestos también se prepararon usando los diversos procedimientos descritos en el Ejemplo 5-F.
[0427] Compuesto 605: 1H RMN (CDCla, 400 MHz) 510,73 (s, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,50 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,44 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,32 (s, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 6,57 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 3,98 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 324.9.
[0428] Compuesto 606: 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 5 12,95 (s, 1H), 12,28 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,61 ~ 7,54 (m, 4 H), 7,43 (s, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 6,68 (d, J=2,0 Hz, 1 H). Sal de HCl: MS (ESI) m/z (M+H)+ 310,9.
[0429] Compuesto 607: 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 5 12,93 (s, 1H), 12,21 (s, 1H), 8,13 ~ 7,89 (m, 2H), 7,42 ~ 7,41 (m, 1H), 7,20 ~ 7,18 (m, 2H), 6,96 ~ 6,86 (m, 2H), 6,68 (d, J=2,4 Hz, 1H), 4,08 (q, J=6,8 Hz, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,36 (t, J=6,8 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 334,9.
[0430] Compuesto 608: 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 5 12,37 (s, 1H), 8,07 ~ 8,02 (m, 4H), 7,78 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,45 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 6,70 (d, J=2,4 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 301,9.
[0431] Compuesto 611: 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 510,97 (s, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 6,50 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 4,51 (q, J=6,8 Hz, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 1,33 (t, J=6,8 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 242.9.
[0432] Compuesto 612: 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 5 12,08 (s, 1 H), 11,03 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7,05 (d, J=5,6 Hz, 1 H), 6,58 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 3,87 (s, 3 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 215,0.
[0433] Compuesto 613: 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 5 12,91 (s, 1 H), 11,00 (d, J=3,6 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,43 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 7,03 (d, J=5,2 Hz, 1 H), 6,53 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 4,54 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 1,36 (t, J=7,2 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 229,1.
[0434] Compuesto 616: 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 5 12,93 (s, 1H), 12,08 (s, 1H), 11,05 (s, 1H), 7,96 (brs, 2H), 7.35 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 6,60 (d, J=2,8 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 201,1.
[0435] Compuesto 647 se preparó siguiendo el procedimiento similar descrito en la síntesis del Compuesto 593 usando bromuro de bencilo en lugar de bromuro de etilo en la reacción con XIII-4b. Después del acoplamiento de Suzuki con XIII-10, el bencilo se reemplazó por isopropilo por reacción con KOfBu seguido de yoduro de isopropilo. Un segundo acoplamiento de Suzuki con 1-metilo-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)-1H-pirazol dio como resultado el producto final. 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 58,13 (s, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,72 (d, J=3,2 Hz, 1 H), 7,63 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,52 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 6,67 (d, J=3,2 Hz, 1H), 5,77-5,70 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 1,44 (d, J=6,8 Hz, 6 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 417,1.
[0436] Compuesto 648 se preparó siguiendo el procedimiento similar descrito en la síntesis del Compuesto 647 usando el éster borónico protegido con Boc en la última reacción de acoplamiento. 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 5 12,96 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,71 (d, J=3,2 Hz, 1 H), 7,64 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,52 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,39 (s, 1H), 6,67 (d, J=3,2 Hz, 1H), 5,77-5,71 (m, 1H), 1,44 (d, J=6,8 Hz, 6 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 403,1.
[0437] Compuestos 649 y 650 se prepararon mediante acoplamiento de Suzuki de 4-bromo-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-1Hpirrolo[2,3-c]piridina-7(6H)-ona con ácido ciclopropilborónico y luego un segundo acoplamiento de Suzuki con los correspondientes ésteres borónicos. Compuesto 649: 1H r Mn (DMSO-afe, 400 MHz) 5 8,12 (s, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,64 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,53 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,46 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 6,57 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 4,20-4,15 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 1,07 -0,96 (m, 4 H). MS (ESI) m /z (M+H)+ 415,0. Compuesto 650: 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 512,95 (brs, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,64 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,52 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,38 (d, J=3,6 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,58 (d, J=3,6 Hz, 1H), 4,19-4,14 (m, 1H), 1.03 -0,97 (m, 4 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 401,1.
[0438] Compuestos 651 y 654 se prepararon haciendo reaccionar 4-bromo-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina-7(6H)-ona con 1 -cloro-2-metoxietano en presencia de CS2CO3 en DMF, seguido de acoplamiento de Suzuki con los correspondientes ésteres borónicos. Compuesto 651: 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 58,13 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,64 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,53 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,50 (d, J=3,2 Hz, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 6,61 (d, J=3,2 Hz, 1 H), 4,66 (t, J=5,6 Hz, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 3,66 (t, J=5,6 Hz, 2 H), 3,23 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 433,1. Compuesto 654: 1H RMN (DMSO de, 300 MHz) 5 12,96 (brs, 1H), 8,03 (brs, 2H), 7,63 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,51 (d, J=3,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,41 (s, 1H), 6,61 (d, J=3,0 Hz, 1H), 4,66 (t, J=5,4 Hz, 2H), 3,65 (t, J=5,4 Hz, 2 H), 3,23 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 419,1.
[0439] Compuestos 652 y 653 se prepararon haciendo reaccionar 4-bromo-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina-7(6H)-ona con 1 -bromo-2-fluoroetano en presencia de CS2CO3 en DMF, seguido de acoplamiento de Suzuki con los correspondientes ésteres borónicos. Compuesto 652: 1H RMN (DMSO-a6, 400 MHz) 5 12,96 (brs, 1H), 8,03 (brs, 2H), 7,64 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,53 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,44 (s, 1 H), 6,66 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 4,85-4,75 (m, 3 H), 4,69 (m, 1 H). MS (ESI) m /z (M+H)+ 407,1. Compuesto 653: 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) 58,14 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,64 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,53 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,42 (s, 1H), 6,65 (d, J=2,8 Hz, 1H), 4,84-4,77 (m, 3H), 4,69 (m, 1H), 3,87 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 421,1.
[0440] Compuesto 655 se preparó siguiendo el procedimiento similar descrito en la síntesis del Compuesto 593 en donde se utilizó 1-(difluorometoxi)-4-yodobenceno en lugar de XIII-10, y CuI, CS2CO3 y 8-hidroxiquinolina en DMSO/dioxano utilizado como catalizadores de reacción. La mezcla de reacción se purgó con N2 y se agitó a 110°C durante la noche. En la última etapa de la reacción de acoplamiento, se utilizaron Pd-118 y K3PO4 en lugar de Pd(dppf)Cl2 y K2CO3.1H RMN (DMSO de, 400 MHz) 58,10 (s, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,54-7,51 (m, 3 H), 7,32-7,14 (m, 4 H), 6,59 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 4,51 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 1,33 (t, J=7,2 Hz, 3 H).
[0441] Compuesto 691 se preparó siguiendo el procedimiento similar descrito en la síntesis del Compuesto 593 usando 4-bromo-1-(2-etoxietilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7(6H)-ona en lugar de XIII-8b. 1H RMN (CDCla, 400 MHz) 57,83 (br s, 2H), 7,51 (d, J=8,5 Hz, 2 H), 7,36 (d, J=8,5 Hz, 2 H), 7,29 (d, J=2,5 Hz, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 6,47 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 4,76 (t, J=4,9 Hz, 2 H), 3,81 (t, J=4,9 Hz, 2 H), 3,45 (q, J=6,9 Hz, 2 H), 1,15 (t, J=6,9 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 433,1.
[0442] Compuesto 692 se preparó siguiendo el procedimiento similar descrito en la síntesis del Compuesto 593 usando 4-bromo-1-(2-isopropoxietilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7(6H)-ona en lugar de XIII-8b. 1H RMN (CDCla, 400 MHz) 57,85 (br.s., 2H), 7,52 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,36 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,31 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,46 (d, J=2,4 Hz, 1H), 4,74 (t, J=4,8 Hz, 2H), 3,79 (t, J=4,8 Hz, 2H), 3,52 ~ 3,45 (m, 1 H), 1,09 (d, J=6,0 Hz, 6 H).
[0443] Compuesto 693 se preparó mediante el acoplamiento de Suzuki de 4-bromo-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina-7(6H)-ona con 1 -metilo-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)-1 H-pirazol catalizado por Pd-118/K3PO4 en una mezcla de dioxano/H2O; seguido de reacción con cloruro de acetilo para proporcionar el producto final. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 57,53 (s, 1 H), 7,49-7,45 (m, 2 H), 7,42 (s, 1 H), 7,40 - 7,34 (m, 2 H), 7,28 (s, 1 H), 4,28 (t, J=8,2 Hz, 2 H), 3,95 (s, 3 H), 3,04 (t, J=8,2 Hz, 2 H), 2,36 (s, 3 H).
[0444] Se g, 13 mmol
Figure imgf000141_0001
rendimiento 91,6%).
[0445] Se disolvió XIII-11 (4 g, 12,2 mmol) en MeOH (40 ml), luego se añadió Pd/C (400 mg, 10%). La mezcla se purgó con hidrógeno tres veces y luego se agitó a 70°C durante 40 h. Luego, el disolvente se eliminó al vacío para dar XIII-12 (3,1 g, rendimiento del 77%) como un sólido blanco.
[0446] Se disolvió XIII-12 (3,3 g, 10,3 mmol) en HCl-MeOH (4 M, 30 ml). La mezcla se agitó a 70°C durante 2 h. Luego, el disolvente se eliminó al vacío para dar XIII-13 (2,1 g, rendimiento del 97%) en forma de un sólido blanco.
[0447] Se disolvió XIII-13 (1,5 g, 6,9 mmol) en solución sat. ac. de NaHCO3 (20 ml) y se añadió MeOH/H2O (v/v=1/1, 20 ml), luego DMAP (102 mg, 0,69 mmol) y BoC2O (2,27 g, 1,0 mmol). La mezcla se agitó a 25°C durante 48 h. Luego, la mezcla se extrajo con EA, la fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para producir un sólido amarillento. El producto crudo se purificó para dar XIII-14 (380 mg, 16,8%) como un sólido blanco.
[0448] Se hizo reaccionar XIII-14 con XIII-10 siguiendo el procedimiento estándar descrito en este documento para dar el Compuesto 690 (230 mg, 41,7%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CDCh, 400 MHz) 57,51 (s, 1 H), 7,44 (d, J=8,5 Hz, 2 H), 7,39 (s, 1 H), 7,32 (d, J=8,5 Hz, 2 H), 7,20 (s, 1 H), 4,11 (t, J=8,3 Hz, 2 H), 3,93 (s, 3 H), 3,05 (t, J=8,3 Hz, 2 H), 1,52 (s, 9 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 477,2.
Ejemplo 5-G
Síntesis de Compuestos 50-53 (Esquema XIV)
[0449]
Figure imgf000142_0001
[0450] XIV-1 se añadió (10 g, 64,1 mmol) en POCl3 (20 ml), la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrió a ta y se vertió en Na2CO3 acuoso saturado, la mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (PE:EA=10:1) para producir XIV-2 en forma de un sólido amarillo pálido (10 g, rendimiento del 83%). 1H RMN (CDCla, 300 MHz) 58,45 (d, J=5,4 Hz, 1 H), 7,48 (d, J=5,4 Hz, 1 H).
[0451] A una solución de XIV-2 (10 g, 52,1 mmol) en DMF (60 ml) se añadió NaOAc (10,3 g, 125 mmol), la mezcla de reacción se agitó a 120°C durante 3 horas. La mezcla se enfrió a ta y se vertió en agua, se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se concentró al vacío para proporcionar el producto bruto. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (PE:EA=1:1) para producir XIV-3 en forma de un sólido amarillo pálido (5,4 g, rendimiento del 60%). 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) 58,14 (d, J=6,0 Hz, 1 H), 6,98 (d, J=6,0 Hz, 1 H).
[0452] A una solución de XIV-3 (5,4 g, 31,03 mmol) en DMF (30 ml) se añadió NaOMe (8,4 g, 155,17 mmol), la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 10 h. La mezcla se enfrió a ta y se vertió en agua, se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se concentró al vacío para proporcionar el producto bruto. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (PE:EA=1:1) para producir XIV-4 como un sólido amarillo pálido (4,5 g, 85% de rendimiento). 1H RMN (CDCla, 300 MHz) 511,48 (br s, 1 H), 8,10 (d, J=5,7 Hz, 1 H), 6,71 (d, J=5,7 Hz, 1 H), 4,11 (s, 3 H).
[0453] A una suspensión de XIV-4 (4,5 g, 26,47 mmol) en agua (30 ml) se añadieron gota a gota Br2 (5,3 g, 33,35 mmol) a ta, la mezcla de reacción se agitó durante 30 min luego se calentó a 50°C durante 1 h. Después de enfriar a ta, la mezcla se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para producir XIV-5 como un sólido amarillo pálido. (3,0 g, 46% de rendimiento). 1H RMN (CDCta, 400 MHz) 58,29 (s, 1 H), 4,08 (s, 3 H).
[0454] Se cargó un matraz con XIV-5 (2,49 g, 10 mmol, 1 eq), XIV-6 (1,25 g, 12 mmol, 1,2 eq), PPh3 (3,14 g, 12 mmol, 1,2 eq) y 30 mL de THF anhidro, lavado con nitrógeno tres veces. Se añadió gota a gota DIAD (2,42 g, 12 mmol, 1,2 eq) a la mezcla a 0°C. Después de eso, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante otras 16 horas. El análisis de TLC (PE:EA=5:1) mostró que la reacción se había completado. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc (100 mlx3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró para dar un aceite amarillo. La purificación mediante cromatografía en columna dio XIV-7 (3 g, rendimiento del 89%). 1H RMN (CDCls, 300 MHz): 58,33 (s, 1 H), 4,82 (s, 2 H), 4,27 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 4,02 (s, 3 H), 1,30 (t, J=7,2 Hz, 3 H).
[0455] Un matraz se cargó con XIV-7 (3 g, 8,96 mmol, 1 eq), polvo de Fe (2 g, 35,82 mmol, 4 eq) y 40 ml de AcOH. La mezcla se calentó a 80°C durante 3 horas. El análisis de TLC (PE:EA=3:1) mostró que la reacción se había completado. La mezcla se enfrió a ta, se ajustó el pH=7-8 con solución acuosa saturada. K3PO4, extraído con EtOA (100 mlx3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un aceite amarillo. La purificación por cromatografía en columna dio XIV-8 (1,5 g, rendimiento del 65%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 260,8
[0456] A una solución de XIV-8 (1 g, 3,86 mmol, 1 eq) en 15 ml de DMF se añadió NaH (60%, 185 mg, 4,63 mmol, 1,2 eq) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 min. Después de eso, se añadió BnBr (792 mg, 4,63 mmol, 1,2 eq). La mezcla resultante se agitó durante 16 horas a ta. El análisis de TLC (PE:EA=3:1) mostró que la reacción se había completado. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo con EtOA (80 mlx3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un aceite amarillo. La purificación por cromatografía en columna dio XIV-9 (1,2 g, rendimiento del 89%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 350,9.
[0457] A una solución de XIV-9 (50 mg, 0,14 mmol, 1 eq) en 6 ml de EtOH se añadió 1 ml de HBr ac. (40%). La mezcla se calentó a 100°C durante 1 h. El análisis de TLC (EA) mostró que la reacción se completó. La mezcla se enfrió a ta, se ajustó el pH=7-8 con solución acuosa saturada. NaHCO3, extraído con EtOA (50 mlx3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar XIV-10 (45 mg, rendimiento del 95%). 1H RMN (CDCla, 400 MHz): 5 12,49 (br s, 1H), 7,26-7,22 (m, 6H), 5,64 (s, 2H), 4,73 (s, 2H).
[0458] La preparación de XIV-12 se siguió el procedimiento general descrito en la síntesis de X-6.
[0459] Compuesto 50 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 40 usando 1-metilo-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)-1H-pirazol en reemplazo de X-7. 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) 57,56 (s, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,30-7,17 (m, 11 H), 5,58 (s, 2 H), 4,65 (s, 2 H), 3,86 (s, 3 H)). MS (ESI) m/z [M+H]+ 496,9.
[0460] Compuesto 51 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 40.1H RMN (CDCl3, 300 MHz) 57,29-7,19 (m, 11H), 7,05-7,02 (m, 3H), 5,59 (s, 2H), 4,60 (s, 2H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 511,2.
[0461] Compuesto 52: se cargó un matraz con Compuesto 51 (340 mg, 0,67 mmol), Pd/C (34 mg, 10% mol) y 10 ml de EtOH. La mezcla se agitó durante 30 horas bajo hidrógeno (50 psi). El análisis de TLC (PE:EA=1:1) mostró que la reacción se había completado. La mezcla se filtró; el filtrado se concentró para dar un sólido amarillo. La purificación mediante prep-TLC dio el Compuesto 52 (190 mg, 68% de rendimiento). 1H RMN (CDCh, 400 MHz) 58,07 (s, 1 H), 7,49 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,40-7,38 (m, 4 H), 7,12-7,10 (m, 3 H), 4,74 (s, 2 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 421,2.
[0462] Compuesto 53: A una solución del Compuesto 52 (100 mg, 0,24 mmol, 1 eq) en 5 ml de DMF se le añadió NaH (14 mg, 0,54 mmol, 1,5 eq) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 min. Después de eso, se añadió Mel (50,7 mg, 0,54 mmol, 1,5 eq) al matraz. La mezcla resultante se agitó durante 16 horas a ta. El análisis de TLC (PE:EA=1:1) mostró que la reacción se había completado. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc (50 mlx3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un aceite amarillo. La purificación mediante prep-TLC dio el Compuesto 53 (55,5 mg, 54% de rendimiento). 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) 57,51-7,48 (m, 2 H), 7,42-7,37 (m, 4 H), 7,22 (s, 1 H), 7,16-7,13 (m, 2 H), 4,63 (s, 2 H), 3,61 (s, 3 H).
Figure imgf000144_0001
[0463] A una solución de XIV-8 (200 mg, 0,77 mmol, 1 eq) en 10 ml de DMF se añadió NaH (dispersión al 60% en mineral de aceite, 60 mg, 1,16 mmol, 1,5 eq) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 min. Después de eso, se añadió PMBC (181 mg, 1,16 mmol, 1,5 eq) Al matraz. La mezcla resultante se agitó durante otras 16 horas a ta. El análisis de TLC (PE/EA=3/1) mostró que la reacción se había completado. La mezcla se diluyó con agua (20 mL), se extrajo con EtOA (30 mlx3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un aceite amarillo. La purificación por prep-TLC (PE/EA=3/1) produce XIV-9a (245 mg, 85% de rendimiento). MS (ESI) m/z (M+H)+ 379,0.
[0464] Se preparó XIV-12a siguiendo el esquema ilustrado anteriormente. MS (ESI) m/z (M+H)+ 526,9.
[0465] La mezcla de XIV-12a (100 mg, 0,19 mmol) y 5 ml de TFA se calentó a 80°C durante 6 horas. El análisis de TLC (EA) mostró que la reacción se completó. La mezcla se enfrió a ta, se evaporó la mayor parte del TFA, el residuo se neutralizó con NaHCO3 acuoso saturado, se extrajo con EtOAc (50 mlx3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un sólido amarillo. La purificación por prep-TLC (EA) dio el Compuesto 393 (72,3 mg, 93% de rendimiento). 1H RMN (CDCl3, 400MHz) 58,06 (br s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,48-7,45 (m, 2H), 7,38-7,35 (m, 2H), 7,22 (s, 1 H), 4,81 (s, 2 H), 3,95 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 406,9.
[0466] Compuesto 396 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener XIV-12a usando yoduro de metilo en lugar de PMBC. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 57,64-7,61 (m, 2H), 7,47-7,45 (m, 2H), 7,39-7,37 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 4,67 (s, 2H), 3,95 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H). MS (ESI) m /z [M+H]+ 420,9.
Figure imgf000144_0002
[0467] Se obtuvo XIV-5b a partir de XIV-3 en dos etapas mediante bromación y acoplamiento de Suzuki con (4-fluorofenilo)ácido borónico usando el procedimiento estándar descrito en el presente documento.
[0468] Una solución de XIV-5b (1,5 g, 5,6 mmol) en HCl concentrado/AcOH (14 ml, v/v=1/1) se calentó a reflujo durante la noche. Después de enfriar a ta, la mezcla se concentró a presión reducida para dar XIV-6b sin purificación adicional (1,1 g, 78% de rendimiento).
[0469] Se añadió XIV-6b (1,1 g, 4,4 mmol) a NaOH acuoso (15 ml, 1 M). Luego se añadió Na2S2O4 (1,5 g, 8,8 mmol). La mezcla se agitó a ta. en la oscuridad durante 1h. Una vez completada la reacción indicada por TLC (PE/EA=1:2), la mezcla se acidificó a pH=5 ~ 6, luego se extrajo con EA. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SÜ4, se concentró al vacío para dar XIV-7b sin purificación adicional (0,8 g, rendimiento del 83%).
[0470] Una mezcla de XIV-7b (0,8 g, 3,6 mmol) en CH3C(OEt)3 (10 ml) se calentó a reflujo durante la noche. Después de enfriar a ta, la mezcla se filtró, la torta de filtrado se lavó con EA/PE (1:1) para dar XIV-8b bruto (340 mg, 39% de rendimiento).
[0471] Compuesto 568 se obtuvo mediante acoplamiento de Suzuki de XIV-8b con XIV-11 usando el procedimiento estándar descrito en el presente documento. 1H Rm N (metanol-aL, 300 MHz) 57,78 (s, 1 H), 7,72-7,67 (m, 2 H), 7,55­ 7,51 (m, 2 H), 7,41 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,16-7,10 (m, 2 H), 2,59 (s, 3 H).
Ejemplo 5-H
Síntesis de Compuestos 54-59 (Esquema XV)
[0472]
Figure imgf000145_0001
[0473] A una solución de XV-1 (15 g, 96,2 mmol) en AcOH (120 ml) se añadieron Br2 (16,7 g, 105,8 mmol). Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 30 min. Luego, la mezcla de reacción se vertió en agua helada, el precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a presión reducida para producir XV-2 como un sólido amarillo (14 g, rendimiento del 60%). 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 57,85 (s, 1H).
[0474] Se añadió XV-2 (2 g, 8,5 mmol) a POCbOPh (10 ml) y luego la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrió a ta y se neutralizó con solución acuosa saturada de Na2CO3, la mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (PE:EA=10:1) para producir XV-3 como un sólido amarillo pálido. (1,5 g, rendimiento del 65%). 1H RMN (CDCla, 300 MHz) 58,71 (s, 1 H).
[0475] A una solución de XV-3 (544 mg, 2 mmol) en 10 ml de DMF se añadió BnNH2 (268 mg, 2 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó durante 18 h a ta. El análisis de TLC (PE:EA=5:1) mostró que la reacción se había completado. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc (30 mlx3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un aceite amarillo. La purificación mediante cromatografía en columna dio XV-4 como un sólido blanco (400 mg, 58% de rendimiento). MS (ESI) m/z [M+H]+ 342,2.
[0476] A una solución de XV-4 (200 mg, 0,58 mmol, 1 eq) en 6 ml de AcOH se añadió polvo de Fe (131 mg, 2,34 mmol, 4 eq). La mezcla se calentó a 70-80°C y se agitó durante 3 horas. El análisis de TLC (PE:EA=5:1) mostró que la reacción se había completado. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se neutralizó con solución acuosa saturada. K3PO4, extraído con EtOAc (50 mlx3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un aceite amarillo. La purificación por prep-TLC dio XV-5 bruto (182 mg, rendimiento bruto del 100%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 313,9.
[0477] La mezcla de XV-5 (1,5 g, 4,8 mmol, 1 eq) y 20 ml de ácido fórmico se calentó a 100°C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se neutralizó con solución acuosa saturada de K3PO4, extraída con EtOAc (100 mlx3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar XV-6 (1,2 g, rendimiento del 82%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 304,0.
[0478] La preparación de XV-8 siguió un procedimiento similar para la obtención de X-6 (1,1 g, rendimiento del 61%).
MS (ESI) m/z (M+H)+ 465,9.
[0479] Compuesto 54 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 40. 1H RMN (CDCta, 300 MHz) 57,75 (s, 1 H), 7,44 (d, J=8,1 Hz, 2 H), 7,26-6,90 (m, 10 H)), 6,55-6,50 (m, 2 H), 4,92 (s, 2 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 480,2.
[0480] Compuesto 55 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 40 usando 1-metilo-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)-1H-pirazol en reemplazo de X-7. 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) 57,73 (s, 1 H), 7,44-7,41 (m, 2 H), 7,32-7,19 (m, 6 H), 6,92 (s, 1 H), 6,73-6,63 (m, 3 H), 5,05 (s, 2 H), 3,70 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 466,0.
[0481] XV-11: Se cargó un matraz con XV-10, Pd/C (10% mol) y EtOH. La mezcla se agitó durante 24 horas bajo hidrógeno (50 psi). El análisis de TLC (PE:EA=1:1) mostró que la reacción se había completado. La mezcla se filtró; el filtrado se concentró para dar un sólido amarillo. La purificación por prep-TLC dio XV-11.
[0482] Compuesto 56 se preparó a partir de la hidrogenación catalítica con Pd/C del Compuesto 54. 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): 513,74 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,12-8,09 (m, 2H), 7,73-7,67 (m, 3H), 7,57-7,54 (m, 2H), 7,28-7,23 (m, 2H).
MS (ESI) m/z (M+H)+ 390,0.
[0483] Compuesto 57 se preparó a partir de la hidrogenación catalítica del Compuesto 55. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): 5 12,39 (s, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 8,09 (s, 2 H), 7,82 (s, 1 H), 7,55 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,45-7,41 (m, 2 H), 3,99 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 376,0.
[0484] XV-12: A una solución de XV-11 (1 eq) en DMF se le añadió NaH (1,5 eq) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 min. Después de eso, se añadió Mel (1,5 eq). La mezcla resultante se agitó durante 16 h a ta. El análisis de TLC (PE:EA=1:1) mostró que la reacción se había completado. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por prepHPLC para producir XV-12.
[0485] Compuesto 58 se preparó haciendo reaccionar el Compuesto 56 con NaH en DMF seguido de Mel. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): 57,90-7,75 (m, 3H), 7,56-7,13 (m, 7H), 4,19 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 404,0.
[0486] Compuesto 59 se preparó a partir del Compuesto 57. 1H RMN (CDCh, 400 MHz): 58,26 (s, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,50 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,40-7,33 (m, 3 H), 4,17 (s, 3 H), 3,97 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 390,1.
Síntesis alternativa del Compuesto 59
[0487]
Figure imgf000147_0001
[0488] La síntesis alternativa del Compuesto 59 se realizó de acuerdo con el procedimiento estándar como se describe en el presente documento. Compuesto de sal de HCl 59a: 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) 58,43 (s, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,63 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,54 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,38 (s, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,61 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 390,1.
[0489] Compuesto 636 se preparó siguiendo una ruta sintética modificada en donde XV-3 se hizo reaccionar con etilamina en lugar de amina bencídica, seguido de reacciones de acoplamiento de Suzuki de dos etapas. Se utilizaron Pd-118, K3PO4 en lugar de Pd(dppf)Cl2 y K2CO3.1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): 58,14 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,61 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,51 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,26 (s, 1 H), 4,01 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 1,06 (t, J=7,2 Hz, 3 H).
[0490] Compuesto 637 se preparó mediante acoplamiento de Suzuki de un XV-5 modificado (donde el bencilo se reemplaza por etilo) con 1-metilo-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)-1H-pirazol, seguido de reacción con HCOOH. 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) 5 12,2 (s, 1 H), 9,17 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 4,04 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 1,11 (t, J=7,2 Hz, 3 H).
[0491] Compuesto 638 se preparó siguiendo el mismo procedimiento para la síntesis del Compuesto 637 usando el éster bonónico protegido con Boc. 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) 59,41 (s, 1 H), 7,94 (s, 2 H), 7,38 (s, 1 H), 4,16 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 1,28 (t, J=7,2 Hz, 3 H).
[0492] Compuesto 640 se preparó siguiendo el mismo procedimiento para la síntesis del Compuesto 636 con un éster borónico protegido con Boc en su lugar en la última reacción de acoplamiento de Suzuki. 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): 5 13,07 (br s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,61 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,51 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,26 (s, 1 H), 3,97 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 1,02 (t, J=7,2 Hz, 3 H). Sal de HCl Compuesto 640a: 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): 58,76 (s, 1H), 7,91 (s, 2H), 7,65 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,55 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,46 (s, 1 H), 4,05 (q, J=6,8 Hz, 2 H), 1,08 (t, J=6,8 Hz, 3 H).
[0493] Compuesto 641 se preparó mediante hidrogenación con Pd/C (50 psi) de XV-8 en etanol a 40°C durante la noche. 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) 58,58 (s, 1 H), 7,62-7,54 (m, 6 H), 6,78 (d, J=7,2 Hz, 1 H). Compuesto de sal de HCl 641a: 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) 58,01 (s, 1H), 7,68-7,54 (m, 6H), 6,83 (d, J=6,4 Hz, 1H).
[0494] Compuesto 639 se preparó mediante hidrogenación con Pd/C de un XV-8 modificado (en donde el bencilo se reemplaza por etilo). 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): 58,14 (s, 1 H), 7,55 (m, 5 H), 6,83 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 4,23 (q, J=6,8 Hz, 2 H), 1,40 (t, J=6,8 Hz, 3 H). Compuesto 639a de sal de HCl: 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): 58,69 (s, 1H), 7,69 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,61-7,54 (m, 4 H), 6,96 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 4,31 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 1,43 (t, J=7,2 Hz, 3 H).
[0495] Alternativamente, el Compuesto 639 puede prepararse mediante la reacción del Compuesto 641 con NaH seguido de la reacción con yoduro de etilo.
[0496] Compuesto 642 se preparó mediante acoplamiento de Suzuki de XV-8 con 1 -etilo-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)-1H-pirazol seguido por desprotección del grupo bencilo usando KOf-Bu en DMSO. 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz): 58,46 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,69 (d, J=8,7 Hz, 2 H), 7,58 (d, J=8,7 Hz, 2 H), 4,17 (t, J=7,2 Hz, 2 H), 1,41 (t, J=7,2 Hz, 3 H).
[0497] Compuesto 643 se preparó mediante acoplamiento de Suzuki de XV-8 con 1-isopropilo-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)-1H-pirazol seguido por desprotección del grupo bencilo usando KOf-Bu en DMSO. 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): 5 13,63 (br s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,67 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,57 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 4,52 (m, 2 H), 1,44 (d, J=6,4 Hz, 6 H).
[0498] Compuesto 644 se preparó mediante acoplamiento de Suzuki de XV-8 modificado (en donde el bencilo se reemplaza por metilo) con 1-etilo-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)-1H-pirazol usando Pd-118 y K3PO4 en dioxano/H2O con reluxación durante 8 h. 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz): 58,06 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7.60 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,51 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,28 (s, 1 H), 4,16 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 3,55 (s, 3 H), 1,40 (t, J=8,8 Hz, 3 H).
[0499] Compuesto 645 se preparó mediante acoplamiento de Suzuki de XV-8 modificado (en donde el bencilo se reemplaza por metilo) con 1-isopropilo-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)-1H-pirazol usando Pd-118 y K3PO4 en dioxano/H2O a reflujo durante 8 h. 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz): 58,04 (d, J=7,2 Hz, 2 H), 7,65 (s, 1 H), 7.61 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,53 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,29 (s, 1 H), 4,52 (m, 1 H), 3,55 (s, 3 H), 1,44 (d, J=6,8 Hz, 6 H).
[0500] Compuesto 646 se preparó mediante acoplamiento de Suzuki de XV-8 con 1-metilo-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1.3.2- dioxaborolan-2-ilo)-1H-pirazol, luego KOf-Bu desprotegiendo el grupo bencilo, seguido de desprotonación con NaH en DMF, luego reacción con 1-bromo-2-fluoroetano. 1H RMN (DMSO-afe, 300 MHz) 58,44 (s, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,68 (d, J=8,7 Hz, 2 H), 7,57 (d, J=8,7 Hz, 2 H), 4,90 (m, 1 H), 4,82 (m, 1 H), 4,74 (s, 2 H), 3,89 (s, 3 H).
[0501] Compuesto 665 se preparó mediante acoplamiento de Suzuki de XV-8 con 1-metilo-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1.3.2- dioxaborolan-2-ilo)-1H-pirazol, luego KOf-Bu desprotegiendo el grupo bencilo, seguido de desprotonación con NaH en DMF, luego reaccionando con MeI. 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 58,43 (s, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,64 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,55 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 4,05 (s, 3 H), 3,88 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 390,1.
[0502] Compuesto 669 se preparó haciendo reaccionar 7-bromo-3-etilo-3H-imidazo[4,5-c]piridina-4(5H)-ona con XV-7 siguiendo la reacción catalizada de acetato de cobre/piridina/piridina-N-óxido estándar en DMF a 100°C para formar 7-bromo-3-etilo-5-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3H-imidazo[4,5-c]piridina-4(5H)-ona, seguido de acoplamiento de Suzuki con terc-butilo 4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)-1H-pirazol-1-carboxilato, catalizado por Pd-118/K3PO4 en una mezcla de dioxano/H2O en condiciones de reflujo para proporcionar el producto final. 1H RMN (DMSO-ak, 400 MHz) 5 12,86 (br s, 1H), 8,43 (br s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,17 (br s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,65 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,54 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 4,45 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 1,40 (t, J=7,2 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 390,1.
[0503] Compuesto 670 se preparó haciendo reaccionar el Compuesto 642 con yoduro de etilo con la presencia de NaH en una solución de DMF a ta durante 2 h. 1H RMN (CDCh, 400 MHz) 58,29 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,51 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,38 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,37 (s, 1 H), 4,56 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 4,24 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 1,59-1,51 (m, 6 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 418,1.
[0504] Compuesto 671 se preparó haciendo reaccionar el Compuesto 643 con yoduro de etilo en presencia de NaH en una solución de DMF a ta durante 2 h. 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) 58,33 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,53 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,41 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,39 (s, 1H), 4,62-4,55 (m, 3H), 1,60-1,55 (m, 9H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 431,9.
[0505] Compuesto 673 se preparó haciendo reaccionar el Compuesto 643 con yoduro de metilo en presencia de NaH en una solución de DMF a ta durante 2 horas. 1H RMN (CDCh, 300 MHz): 58,29 (s, 1 H), 7,84 (d, J=10,0 Hz, 2 H), 7,41 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,49 (d, J=9,2 Hz, 2 H), 7,38 - 7,34 (m, 3 H), 4,57 - 4,52 (m, 1 H), 4,16 (s, 3 H), 1,47 (s, 3 H), 1,45 (s, 3 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 418,1.
[0506] Compuesto 672 se preparó haciendo reaccionar XV-8 con terc-butilo 4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)-1H-pirazol-1-carboxilato catalizado mediante Pd-118/K3PO4 en una mezcla de dioxano/H2O en condiciones de reflujo durante la noche, seguido de la eliminación del grupo protector bencilo usando t-BuOK en DMSO/THF a ta durante 1 h en una atmósfera de oxígeno. MS (ESI) m/z [M+H]+ 361,9. 1H RMN (DMSO-ds, 400 MHz) 5 13,66 (br s, 1H), 12,87 (br s, 1H), 8,45 (br s, 1H), 8,31 (br s, 1H), 8,19 (br s, 1H), 7,79 (br s, 1H), 1 H), 7,66 (d, J=8,5 Hz, 2 H), 7,54 (d, J=8,5 Hz, 2 H).
[0507] Compuesto 674 se preparó haciendo reaccionar 7-bromo-1,2-dimetilo-1H-imidazo[4,5-c]piridina-4(5H)-ona con XV- 7 siguiendo la reacción catalizada por acetato de cobre/piridina/piridina N-óxido estándar en DMF a 100°C para formar 7-bromo-1,2-dimetilo-5-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-1H-imidazo[4,5-c]piridina-4(5H)-ona; seguido de acoplamiento de Suzuki con 1-metilo-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)-1H-pirazol, catalizado por Pd-118 /K3PO4 en mezcla de dioxano/H2O en condiciones de reflujo para proporcionar el producto final. 1H RMN (DMSO-ds, 300 MHz): 57,56 (s, 1 H), 7,51 - 7,45 (m, 3 H), 7,31 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 6,99 (s, 1 H), 3,99 (s, 3 H), 3,44 (s, 3 H), 2,55 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 404,1.
[0508] Compuesto 675 se preparó siguiendo un procedimiento similar para la síntesis del Compuesto 674 usando terc-butilo 4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)-1H-pirazol-1-carboxilato en lugar de 1-metilo-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)-1H-pirazol. 1H RMN (DMSo-d6, 400 MHz) 513,07 (br s, 1H), 7,98 (br s, 1H), 7,69 (br s, 1H), 7,59 (d, J=8,0 Hz, 2 H), 7,50 (d, J=8,0 Hz, 2 H), 7,21 (s, 1 H), 3,40 (s, 3 H), 2,45 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 390,0.
Figure imgf000149_0001
[0509] XV-4a se obtuvo en dos etapas a partir de XV-2 siguiendo un procedimiento similar descrito en la síntesis de XIV- 7b y XIV-8b. XV-5a se obtuvo mediante acoplamiento de Suzuki de XV-4a y XV-7 usando el procedimiento estándar descrito en este documento.
[0510] Compuesto 569 se obtuvo mediante acoplamiento de Suzuki de XV-5a y XV-6a. siguiendo el procedimiento similar descrito en la síntesis del Compuesto 209. 1H RMN (CDCh, 300 MHz) 57,83 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,52-7,47 (m, 3H), 7,40 (d, J=8,7 Hz, 2 H), 4,01 (s, 3 H), 2,73 (s, 3 H).
Figure imgf000149_0002
[0511] A una solución de XV-5a (150 mg, 0,39 mol) en MeOH (10 ml) se añadió Pd/C (20 mg), la mezcla se agitó a ta bajo H2 durante la noche. Una vez completada la reacción indicada por TLC (EA:PE=1:1), la mezcla se filtró, el filtrado se concentró al vacío para producir una mezcla del Compuesto 570 y XV-5b. La mezcla se añadió a CH3C(OEt)3 (10 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró, la torta se recogió y se purificó mediante prep-TLC (EA:PE=1:1) para dar el Compuesto 570 (50 mg, rendimiento del 41%). 1H RMN (DMSO-afe, 300 MHz) 57,77 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 7,60-7,52 (m, 4 H), 6,94 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 2,59 (s, 3 H).
Ejemplo 5-I
Síntesis de los Compuestos 60-63 (Esquema XVI)
[0512]
Figure imgf000149_0003
[0513] Se preparó XVI-3 siguiendo un procedimiento similar para obtener XIII-7. MS (ESI) m/z (M+H)+ 233,0.
[0514] Se preparó XVI-4 siguiendo un procedimiento similar para obtener XV-12, usando yoduro de etilo en lugar de yoduro de metilo. MS (ESI) m/z (M+H)+ 261,1.
[0515] XVI-5: Se cargó un matraz con XVI-4 (150 mg, 0,57 mmol, 1 eq), Pd2(dba)3 (285 mg, 0,46 mmol, 0,8 eq), KOH (383 mg, 6,84 mmol, 12 eq), ligando (252 mg, 0,57 mmol, 1 eq), 10 ml de dioxano y 10 ml de H2O, se lavó con nitrógeno tres veces. La mezcla se calentó a 100°C durante 10 h. El análisis LCMS mostró que la reacción se completó. La mezcla se enfrió a ta, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (50 mlx3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. La purificación por prep-TLC dio XVI-5 (130 mg, rendimiento 72%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 243,1.
[0516] Compuesto 60 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener X-6. 1H RMN (CDCh, 400 MHz) 5 7,71 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,50 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,34 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,18 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 6,47 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 4,61 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 3,97 (s, 3 H), 1,48 (t, J=7,2 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 403,1.
[0517] Compuesto 61 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener XII-7 usando (4-etoxi-2-metilfenilo)ácido borónico en lugar de XII-6. 1H RMN (CDCh, 300 MHz) 59,03 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,86 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,16 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 6,89-6,84 (m, 2 H), 4,07 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 2,18 (s, 3 H), 1,44 (t, J=7,2 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 359,9.
[0518] Compuesto 62 se preparó a partir del Compuesto 61 siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 46. 1H RMN (CDCls, 400 MHz) 5 8,93 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,90 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,57-7,54 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,22-7,14 (m, 3H), 6,90-6,84 (m, 2H), 4,07 (q, J=7,2 Hz, 2H), 2,22 (s, 3 H), 1,44 (t, J=7,2 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 376,0.
[0519] Compuesto 63 se preparó a partir del Compuesto 61 siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 47. 1H RMN (CDCla, 400 MHz) 5 8,93 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,90 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,14 (s, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,20 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 6,90-6,85 (m, 2 H), 4,08 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 3,99 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 1,45 (t, J=7,2 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 362,0.
Ejemplo 5-J
Síntesis de los Compuestos 582-584 y 586-587
[0520]
Figure imgf000150_0001
[0521] Un matraz se cargó con el Compuesto 1 (3,0 g, 1 eq), ácido malónico (1,2 eq), piridina (20 ml), peperidina (1,56 ml). La mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 90°C durante 2 h, se enfrió, se concentró a presión reducida, el residuo se diluyó con agua y se ajustó el pH=~ 5 mediante la adición de HCl ac., el sólido resultante se filtró y se lavó con agua, se secó el sólido a vacío para dar el Compuesto 2.
[0522] Se añadió ClCOOEt (1,2 eq) en la solución del Compuesto 2 (1,0 g, 1,0 eq) y TEA (1,3 eq) en 20 mL de acetona gota a gota a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora. La mezcla resultante se añadió a la solución de azida sódica (4 eq) en 30 ml de acetona y agua (v/v=1:1) a 0°C y se agitó durante 30 min. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el Compuesto 3.
[0523] Compuesto 3 se añadió a 10 ml de oxydibenceno. La mezcla se agitó a 240°C durante 2 h, se enfrió la mezcla a ta y se agitó durante la noche, se filtró el sólido marrón resultante y se lavó con EtOAc para dar el Compuesto 4 como un sólido marrón pálido.
[0524] Se agitó una suspensión de 4 (1 eq), N-bromosuccinimida (1,1 eq) y 50 ml de DMF a ta durante 4 h. La mezcla se filtró; los sólidos se lavaron sucesivamente con pequeñas cantidades de DCM y se secaron para dar el Compuesto 5 como un sólido marrón.
[0525] Compuesto 7 se preparó a partir de la reacción del Compuesto 5 con el Compuesto 6 usando el método 1 como se describe en el presente documento.
[0526] Compuesto 9 se preparó mediante acoplamiento de Suzuki del Compuesto 7 con el correspondiente éster borónico 8 usando el procedimiento estándar A o B descrito en este documento.
[0527] Compuesto 582 se preparó siguiendo el procedimiento A. 1H RMN (DMSO-afe, 300 MHz) 512,96 (s, 1 H), 9,73 (s, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,73 (d, J=8,7 Hz, 2 H), 7,58 (d, J=8,7 Hz, 2 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 378,9.
[0528] Compuesto 583 se preparó siguiendo el procedimiento A. 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 59,72 (s, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,10 (d, J= 9,6 Hz, 2 H), 7,72 (d, J= 8,8 Hz, 2 H), 7,58 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 3,89 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 393,0.
[0529] Compuesto 584 se preparó siguiendo el procedimiento B. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 58,18 (s, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,52 (d, J=9,2 Hz, 3 H), 7,38 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 3,98 (s, 3 H), 2,91 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 407,0.
[0530] Compuesto 586 se preparó siguiendo el procedimiento A. 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 58,51 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,70 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,57 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,35-7,24 (m, 5 H), 5,39 (s, 2 H), 2,90 (s, 3 H).
MS (ESI) m/z (M+H)+ 483,0.
[0531] Compuesto 587 se preparó siguiendo el procedimiento B. 1H RMN (DMSO-afe, 300 MHz) 512,94 (s, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,71 (d, J=8,7 Hz, 2 H), 7,58 (d, J=8,7 Hz, 2 H), 2,91 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 392,7.
[0532] Compuesto 585 se preparó mediante acoplamiento de Suzuki de 2-metiltiazolo[5,4-c]piridina-4(5H)-ona con (4-(trifluorometoxi)fenilo)ácido borónico usando el mismo método descrito en la síntesis de Compuesto 7. 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 57,76 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 7,65 (d, J=9,2 Hz, 2 H), 7,55 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 6,96 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 2,84 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 326,8.
Ejemplo 5-K
Síntesis del Compuesto 589
[0533]
Figure imgf000152_0001
[0534] A una solución de Compuesto 1 (5 g, 36 mmol) en THF (50 ml) se añadió n-BuLi (2,5 M en hexano, 31,5 ml, 79 mmol) a -78°C, luego la mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora. Se añadió DMF (12 ml, 157,5 mmol) a -78°C y luego la mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora más. Una vez completada la reacción, la mezcla se inactivó con solución acuosa saturada de NH4CL La mezcla se concentró al vacío, el residuo se repartió entre H2O y EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EA=4:1) para producir el Compuesto 2 (1,5 g, rendimiento del 25%).
[0535] A una solución de Compuesto 2 (1,5 g, 9,0 mmol) en HCOOH (20 ml) se añadió H2O2 (3,1 g, 27 mmol) a 0 ~ 4°C. La mezcla se agitó a ta durante la noche. Una vez completada la reacción, la mezcla se inactivó con una solución acuosa de NaHSO3. La mezcla se concentró al vacío, el residuo se repartió entre H2O y EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EA=1:1) para producir el Compuesto 3 (1,5 g, rendimiento del 94%).
[0536] A una solución de Compuesto 3 (1,5 g, 8,2 mmol) en tolueno (20 ml) se añadió Et3N (2,1 g, 20,5 mmol), 4 Á de tamices moleculares (3,0 g). La mezcla se purgó con nitrógeno tres veces y luego se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 0,5 h. Luego se añadieron t-BuOH (0,73 g, 9,8 mmol), DPPA (2,4 g, 8,6 mmol) a su vez. La mezcla se agitó a reflujo durante la noche. Después de enfriar a ta, la mezcla se filtró, el filtrado se repartió entre H2O y EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EA=3:1) para producir el Compuesto 4 (500 mg, 42% de rendimiento).
[0537] Compuesto 6 se preparó mediante bromación del Compuesto 4 usando NBS seguido de hidrólisis de HBr. Una mezcla del Compuesto 6 (300 g, 1,5 mmol) en CH3C(OEt)3 (10 ml) se calentó a reflujo durante la noche. Después de enfriar a ta, se filtró la mezcla, se lavó la torta con EA/PE (v/v=1/1) para dar el Compuesto 7 (150 mg, 44% de rendimiento). MS (ESI) m/z (M+H)+ 230,8.
[0538] Compuesto 589 se preparó a partir del Compuesto 7 mediante dos etapas de acoplamiento de Suzuki como se indica en el esquema anterior. 1H RMN (DMSO-ds, 300 MHz) 58,32 (s, 1 H), 8,05 (d, J=4,5 Hz, 2 H), 7,68 (d, J=8,7 Hz, 2 H), 7,59 (d, J=8,7 Hz, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 2,71 (s, 3 H).
Preparación del Compuesto 588:
[0539]
Figure imgf000152_0002
[0540] La mezcla del Compuesto 1a (16 g, 60,4 mmol, 1 eq), BnNHNH2 (15 g, 129,3 mmol, 2 eq) en 100 ml de /-PrOH se selló y calentó por microondas a 110°C durante 20 min. El análisis de TLC (PE/EA=5/1) mostró que la reacción se completó. La mezcla se enfrió a ta. El precipitado se filtró y se lavó con /'-PrOH frío para dar un Compuesto sólido de color amarillo claro 2a. (16,5 g, 74% de rendimiento).
[0541] Compuesto 2a (12 g, 32,5 mmol, 1 eq) se disolvió en 1200 ml de THF, se trató con NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 1,56 g, 39,02 mmol, 1,2 eq). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrió a ta. La reacción se inactivó lentamente con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar un aceite marrón. La purificación por columna (PE/EA=20/1 ~ 5/1) dio el Compuesto 3a (5,5 g, rendimiento del 59%).
[0542] A una solución del Compuesto 3a (5,5 g, 19,1 mmol, 1 eq) en 100 ml de DCM se le añadió m-CPBA (6,5 g, 38,2 mmol, 2 eq). La mezcla se agitó durante 18 h a ta. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar un aceite marrón. La purificación por columna (PE/EA=5/1 ~ 1/1) dio el Compuesto 4a (5,2 g, rendimiento del 89%).
[0543] La solución del Compuesto 4a (4 g, 13,1 mmol, 1 eq) en 70 ml de AC2O se calentó a reflujo durante 18 h. Todos los volátiles se eliminaron al vacío. El residuo se diluyó con MeOH y se ajustó el pH=7-8 con Et3N. La mezcla se agitó durante 4 ha ta. La reacción se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc (150 mlx3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar un aceite marrón. La purificación por chrom columna (PE/EA=5/1 ~ 1/1) dio el Compuesto 5a (0,6 g, rendimiento 15%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 305,9.
[0544] Compuesto 588 se preparó a partir del Compuesto 5a en tres etapas mediante acoplamiento de Suzuki con el Compuesto 8 seguido de acoplamiento de Suzuki con el Compuesto 10, luego desprotección del grupo bencilo usando KOf-Bu en DMSO. 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 5 14,37 (s, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,68 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,57-7,51 (m, 3 H), 3,88 (s, 3 H).
[0545] Compuesto 588A Sal de HCl: 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) 58,38 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,69 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,57 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,50 (s, 1 H), 3,88 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 376,0.
[0546] Compuestos 657 y 658 se prepararon haciendo reaccionar el Compuesto 588 con yoduro de etilo y NaH en DMF. Compuesto 657: 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): 58,62 (s, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,64 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,55 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,42 (s, 1 H), 4,44 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 1,53 (t, J=7,2 Hz, 3 H). Compuesto 658: 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): 58,27 (s, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,68 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,55 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,51 (s, 1 H), 4,72 (q, J=6,8 Hz, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 1,40 (t, J=6,8 Hz, 3 H).
Preparación de Compuesto 660:
[0547]
Figure imgf000153_0001
[0548] A una solución de Compuesto 9a (1,8 g, 3,88 mmol, 1 eq) en dioxano/H2O (72 ml, v/v=5/1) se le añadió K3PO4 (1,6 g, 7,76 mmol, 2 eq), Compuesto 10b (1,47 g, 4,66 mmol, 1,2 eq), Pd-118 (125 mg, 0,19 mmol, 0,05 eq). La mezcla se purgó con nitrógeno y luego se calentó a 95°C durante 8 h. La mezcla se enfrió a ta, se diluyó con agua, 153 se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (PE/EA=1/1) para dar 11a en forma de un sólido de color blanco (1,3 g, 59% de rendimiento).
[0549] A una solución de Compuesto 11a (1,3 g, 2,27 mmol, 1 eq), DMSO (1,77 g, 22,76 mmol, 10 eq) en THF (75 ml) se añadió f-BuOK (5,1 g, 45,4 mmol, 20 eq) a 0°C. La mezcla se agitó en una atmósfera de oxígeno a ta durante 3 h. La reacción se detuvo con agua, se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (PE/EA=1/3) para dar el Compuesto 12a bruto (1,1 g, rendimiento del 100%).
[0550] La solución del Compuesto 12a (320 mg, 0,66 mmol, 1 eq) en TFA (5 ml) se calentó a 105°C durante 3 horas. La mezcla se enfrió a ta. Todos los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se neutralizó con solución acuosa saturada de NaHCO3, extraída con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para dar un aceite marrón. La purificación mediante cromatografía en columna dio el Compuesto 660 (180 mg, rendimiento del 75%). 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz): 5 14,27 (br s, 1H), 13,00 (br s, 1H), 8,38 (br s, 1H), 8,25 (br s, 1H), 8,01 (br s, 1H), 7,67 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,55 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,50 (s, 1 H). MS (ESI) m/z (M Na) 383,9.
[0551] Compuestos 659 y 661 se prepararon haciendo reaccionar el Compuesto 12a con yoduro de etilo y NaH en DMF, separando los dos intermedios y luego tratando cada uno con TFA para obtener los productos finales.
Compuesto 659: 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz): 5 13,01 (br s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,09 (br s, 2H), 7,63 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,53 (d, J=8,0 Hz, 2 H), 7,43 (s, 1 H), 4,43 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 1,51 (t, J=7,2 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 389,9.
Compuesto 661: 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): 5 13,04 (br, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,27-8,14 (br, 2H), 7,68 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,55 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,53 (s, 1 H), 4,72 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 1,40 (t, J=7,2 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z(M+H)+ 389,9.
[0552] Compuesto 689 se preparó haciendo reaccionar el Compuesto 9a con (4-fluorofenilo)ácido borónico catalizado por Pd-118/K3PO4 en dioxano/H2O a 90°C, seguido de f-BuOK desprotegiendo el grupo bencilo para producir el producto final. 1H RMN (CDCla, 400 MHz) 58,08 (s, 1H), 7,59 - 7,52 (m, 4H), 7,39 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,19 (t, J=8,4 Hz, 2H), 7,08 (s, 1 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 390,0.
Ejemplo 5-L
Síntesis del Compuesto 617
[0553]
Figure imgf000154_0001
Compuesto 617
[0554] A una solución de Compuesto 1 (10 g, 37,8 mmol) se añadió 20 mL de HCOOH. La mezcla se mantuvo a reflujo durante la noche. La mezcla se concentró, se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM: MeOH=5:1) para dar el Compuesto 2 (8 g, rendimiento del 99%).
[0555] Una mezcla del Compuesto 2 (8,0 g, 37,4 mmol) en POCl3 (10 ml) se calentó a reflujo durante 3 h. Se enfrió a ta. Luego se vierte en agua lentamente, pH ajustado=7 ~ 8 con solución acuosa saturada de NaHCO3, extraído con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EA=2:1 a 1:1) para dar el Compuesto 3 (4,57 g, 53% de rendimiento).
[0556] Compuestos 4-8 se prepararon siguiendo los procedimientos similares descritos en el Ejemplo 5-F.
[0557] Compuesto 617 se preparó mediante acoplamiento de Suzuki del Compuesto 8 con el Compuesto 9 siguiendo el procedimiento estándar descrito en el presente documento como un sólido blanco.
Síntesis alternativa del Compuesto 617
[0558]
Figure imgf000155_0001
[0559] El procedimiento sintético detallado para la síntesis alternativa del Compuesto 617 se ha descrito aquí. 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 58,41 (s, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,65 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,54 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 4,45 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 1,40 (t, J=7,2 Hz, 3 H).
[0560] Compuesto 618 se preparó mediante acoplamiento de Suzuki del Compuesto 6 con el Compuesto 9, seguido de hidrólisis ácida de HBr. 1H RMN (CDCla, 400 MHz) 58,20 (d, J.=6,4 Hz, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 4,56 (d, J.=7,2 Hz, 2 H), 3,95 (s, 3 H), 1,53 (t, J.=7,2 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 244,1.
Ejemplo 5-M
Síntesis del Compuesto 619
[0561]
Figure imgf000155_0002
[0562] Se añadió gota a gota una solución de NaNO2 (7,8 g, 113,3 mmol) en agua (30 ml) a una solución del Compuesto 1 (20 g, 75,5 mmol) en 2N ácido clorhídrico (100 ml) a 0°C y se agitó durante 1 h a 0°C. El precipitado se filtró y se lavó con agua helada y se secó al vacío para producir el Compuesto 2 (17 g, rendimiento del 82%) en forma de un sólido marrón amarillento.
[0563] Compuestos 3, 4A-4C, 5A y 7A se prepararon siguiendo los procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 5-F.
[0564] Compuesto 619 se preparó mediante acoplamiento de Suzuki del Compuesto 7a con el Compuesto 8 siguiendo el procedimiento estándar descrito en el presente documento. 1H RMN (CDCta, 400 MHz) 5 8,08 (s, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,52 (d, J=8,0 Hz, 2 H), 7,38 (d, J=8,4 Hz, 3 H), 4,78 (q, J=6,8 Hz, 2 H), 3,99 (s, 3 H), 1,74 (t, J=6,8 Hz, 3 H).
[0565] Compuesto 620 se preparó siguiendo el procedimiento similar descrito en la síntesis del Compuesto 619 usando el éster borónico protegido con Boc en lugar del Compuesto 8, 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 5 12,99 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,65-7,69 (m, 2H), 7,57 (d, J=8,4 Hz, 2H), 4,79 (q, J=7,2 Hz, 2H), 1,63 (t, J=7,2 Hz, 3 H).
[0566] Compuesto 624 se preparó a partir del Compuesto 4B siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente. 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) 58,01 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,67-7,65 (m, 2H), 7,55-7,53 (m, 3H), 4,42 (q, J=7,2Hz, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 1,20 (t, J=7,2 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 405,1.
[0567] Compuesto 633 se preparó a partir del Compuesto 4B siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para formar un Compuesto intermedio 7B seguido de hidrogenación de Pd/C para obtener el producto final. 1H RMN (CDCls, 400MHz) 57,46 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,37-7,33 (m, 3H), 6,50 (d, J=7,2 Hz, 1H), 4,60 (q, J=7,2 Hz, 2H), 1,64 (t, J=7,2 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 324,9.
[0568] Compuesto 625 se preparó a partir del Compuesto 4C siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente. 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) 58,47 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,71-7,69 (m, 2 H), 7,59 (d, J=8,4 Hz, 2H), 4,86 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 1,52 (t, J=7,2 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 405,1.
[0569] Compuesto 630 se preparó a partir del Compuesto 4C siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para formar un Compuesto intermedio 7C seguido de hidrogenación de Pd/C para obtener el producto final. 1H RMN (CDCla, 400MHz) 57,46 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,38 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,19 (d, J=7,2 Hz, 1H), 6,93 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 4,92 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 1,63 (t, J=7,2 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 325,1.
[0570] Compuesto 634 se preparó mediante acoplamiento de Suzuki del Compuesto 7C con terc-butilo 4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)-1H-pirazol-1-carboxilato usando Pd-118, K3PO4 en dioxano/H2O. 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) 513,1 (s, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,71 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,59 (d, J=8,8 Hz, 2H), 4,86 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 1,53 (t, J=7,2 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 391,1.
[0571] Compuesto 634a Sal de HCl: 1H RMN (DMSO-de, 400MHz) 5 8,36 (s, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,70 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,59 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 4,86 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 1,53 (t, J=7,2 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 391,0.
[0572] Compuesto 621 se preparó mediante acoplamiento de Suzuki del Compuesto 4C con el Compuesto 8 seguido de hidrólisis de HBr. 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) 5 11,8 (s, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 4,85 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 1,52 (t, J=7,2 Hz, 3 H).
[0573] Compuesto 622 se preparó mediante acoplamiento de Suzuki del Compuesto 4B con el Compuesto 8 seguido de hidrólisis de HBr. 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) 511,66 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 4,31 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 1,15 (t, J=7,2 Hz, 3 H).
[0574] Compuesto 623 se preparó mediante protección con amino del Compuesto 3 usando SEMCl y NaH en DMF, seguido de acoplamiento de Suzuki con el Compuesto 8 y luego hidrólisis de HCl en MeOH como un sólido blanco.
1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) 5 11,61 (s, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 3,89 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 216,9.
[0575] Compuesto 631 se preparó a partir del Compuesto 623 protegiendo primero el hidrógeno de triazol con Trt-Cl, luego el acoplamiento de Suzuki con (4-(trifluorometoxi)fenilo)ácido borónico usando el procedimiento estándar descrito en este documento, seguido de desprotección en una solución de HCl/MeOH. 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) 5 8,38 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,69 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,58 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 3,90 (s, 3 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 376,9.
[0576] Compuesto 632 se preparó haciendo reaccionar 3-bencilo-7-bromo-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-4(5H)-ona con el Compuesto 6, seguido de la desprotección de el grupo Bz usando Pd/C en atmósfera de hidrógeno (45 Psi) a ta durante la noche. 1H RMN (CDCh, 400 MHz) 57,67-7,60 (m, 3H), 7,55 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,82 (br s, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 296,9.
[0577] Compuesto 635 se preparó siguiendo el esquema sintético similar descrito en la síntesis del Compuesto 619 usando yoduro de isopropilo en lugar de yoduro de etilo en la reacción con el Compuesto 3. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 5 8,08 (s, 1H), 7,85 (s, 1 H), 7,51 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,37 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,36 (s, 1 H), 5,19-5,12 (m, 1 H), 4,00 (s, 3 H), 1,75 (d, J=6,8 Hz, 6 H).
[0578] Compuesto 676 se preparó siguiendo el procedimiento similar descrito en la síntesis del Compuesto 619.
Primero, 7-bromo-3-isopropilo-4-metoxi-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina se formó haciendo reaccionar el Compuesto 3 con yoduro de isopropilo; seguido de acoplamiento de Suzuki catalizado con Pd(dppf)Cl2 con el Compuesto 8, hidrólisis ácida posterior para formar 1-isopropilo-7-(1-metilo-1H-pirazol-4-ilo)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-4(5H)-ona. Finalmente, el acoplamiento catalizado por acetato de cobre con el Compuesto 6 proporcionó el producto final. 1H RMN (CDCla, 400 MHz) 58,41 (s, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,52 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,41 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,37 (s, 1 H), 5,73 ~ 5,66 (m, 1 H), 4,00 (s, 3 H), 1,75 (d, J=6,8 Hz, 6 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 418,9.
[0579] Compuesto 677 se preparó de forma similar al Compuesto 676 usando 7-bromo-1-isopropilo-4-metoxi-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina como material de partida. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 57,59 (s, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,48 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,34 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,13 (s, 1 H), 4,67 ~ 4,57 (m, 1 H), 4,01 (s, 3 H), 1,55 (d, J=6,8 Hz, 6 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 418,8.
[0580] Compuesto 679 se preparó siguiendo el procedimiento similar descrito en la síntesis del Compuesto 676 usando 7-bromo-2-(2-fluoroetilo)-4-metoxi-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina como material de partida como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 5 8,31 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,68 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,58 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 5,14 (s, 2 H), 5,09 - 5,06 (m, 1 H), 5,03-5,01 (m, 1 H), 3,89 (s, 3 H).
[0581] Compuesto 684 se preparó siguiendo el procedimiento similar descrito en la síntesis del Compuesto 676 usando 7-bromo-3-(2-fluoroetilo)-4-metoxi-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina como material de partida. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 58,47 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,52 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,43-7,39 (m, 3 H), 5,27 (t, J=4,8 Hz, 1 H), 5,22 (t, J=4,8 Hz, 1 H), 5,04 (t, J=4,8 Hz, 1 H), 4,92 (t, J=4,8 Hz, 1 H), 4,01 (s, 3 H).
[0582] Compuesto 687 se preparó siguiendo el procedimiento similar descrito en la síntesis del Compuesto 676 usando 7-bromo-1-(2-fluoroetilo)-4-metoxi-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina como material de partida. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 57,60 (s, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,50 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,36 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,18 (s, 1H), 4,85 (t, J=4,8 Hz, 1H), 4,73 (t, J=4,8 Hz, 1H), 4,65 (t, J=4,8 Hz, 1H), 4,60 (t, J=4,8 Hz, 1H)), 4,01 (s, 3 H).
Figure imgf000157_0001
[0583] Una mezcla del Compuesto 4A (1,0 g, 3,906 mmol, 1eq), Compuesto 9 (820 mg, 5,859 mmol, 1,5eq), Pd(dppf)Cl2 (287 mg, 0,391 mmol, 0,1eq) y K2CO3 (1,08 g, 7,812 mmol, 2 eq) en DME/H2O (20 ml, v/v=5/1) se lavó abundantemente con N2. Y luego la mezcla se agitó a 80°C bajo N2 durante 1 h. Se añadió 30 ml de agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó para producir el Compuesto 10A (750 mg, rendimiento del 71%).
[0584] Una mezcla del Compuesto 10A (650 mg, 2,39 mmol) en HCl/MeOH (4 M, 50 ml) se agitó a 70°C durante la noche. La mezcla se concentró y se ajustó a pH=7 ~ 8 con solución acuosa saturada de NaHCO3. La mezcla se filtró y la torta del filtro se secó al vacío para proporcionar el Compuesto 11A (570 mg, 92% de rendimiento).
[0585] Un matraz se cargó con el Compuesto 11A (250 mg, 0,97 mmol, 1 eq), el Compuesto 6 (260 mg, 1,26 mmol, 1,3 eq), Cu(OAc)2 (351 mg, 1,94 mmol, 2 eq), Py (230 mg, 2,91 mmol, 3 eq), N-óxido de piridina (184 mg, 1,94 mmol, 2 eq) y tamices moleculares de 4Á (150 mg) en DMF. La mezcla se agitó bajo O2 a ta durante la noche. La mezcla se concentró y se agregaron 50 mL de agua. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó para producir el Compuesto 680 (300 mg, rendimiento del 74%) como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-cfe, 400 MHz) 58,02 (dd, J=5,6, 8,8 Hz, 2 H), 7,89 (s, 1 H), 7,71 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,57 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,31 (t, J=8,8 Hz, 2 H), 4,78 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 1,59 (t, J=7,2 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 419,0.
[0586] Compuesto 682 se preparó siguiendo el procedimiento similar descrito en la síntesis del Compuesto 680 usando 4B como material de partida. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 57,53 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,43 (dd, J=3,2, 8,4 Hz, 2 H), 7,36 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,25 - 7,19 (m, 3 H), 4,23 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 1,24 (t, J=7,2 Hz, 3 H).
[0587] Compuesto 683 se preparó siguiendo el procedimiento similar descrito en la síntesis del Compuesto 680 usando 4C como material de partida. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 57,93-7,90 (m, 2H), 7,53 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,42 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,19 (t, J=8,8 Hz, 2 H), 4,99 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 1,67 (t, J=7,2 Hz, 3 H).
[0588] Compuesto 685 se preparó siguiendo el procedimiento similar descrito en la síntesis del Compuesto 680 usando 4-(tributilestanilo)piridazina en lugar del Compuesto 9 catalizado por Pd(PPh3)2Cl2 en dioxano a reflujo durante la noche. Después de la hidrólisis de HCl, se utilizó (4-etoxi-2-metilfenilo)ácido borónico en lugar del Compuesto 6 para producir el producto final. 1H RMN (CDCh, 400 MHz) 59,70 (s, 1 H), 9,22 (d, J=5,2 Hz, 1 H), 8,12 (dd, J=2,4,5,4 Hz, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,18 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 6,91 - 6,83 (m, 2 H), 4,80 (q, J=7,4 Hz, 2 H), 4,08 (q, J=6,8 Hz, 2 H), 2,17 (s, 3 H), 1,76 (t, J=7,4 Hz, 3 H), 1,45 (t, J=7,0 Hz, 3 H).
[0589] Compuesto 686 se preparó siguiendo el procedimiento similar descrito en la síntesis del Compuesto 619 usando (4-etoxi-2-metilfenilo)ácido borónico en lugar del Compuesto 6 para proporcionar el producto final. 1H RMN (CDCla, 400 MHz) 58,07 (s, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,18 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 6,88 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 6,85 (dd, J=2,4, 8,8 Hz, 1 H), 4,77 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 4,08 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 3,99 (s, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 1,75 (t, J=7,2 Hz, 3 H), 1,45 (t, J=7,2 Hz, 3 H).
[0590] Compuesto 688 se preparó siguiendo el procedimiento similar descrito en la síntesis del Compuesto 619 usando (4-(2-metoxietoxi)fenilo)ácido borónico en lugar del Compuesto 6 para proporcionar el producto final. 1H RMN (CDCla, 400 MHz) 58,07 (s, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,39 - 7,34 (m, 3 H), 7,06 (dd, J=2,0, 6,8 Hz, 2 H), 4,77 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 4,19 (t, J=4,8 Hz, 2 H), 3,99 (s, 3 H), 3,79 (t, J=4,8 Hz, 2 H), 3,48 (s, 3 H), 1,74 (t, J=7,2 Hz, 3 H).
Ejemplo 5-N
Síntesis del Compuesto 626
[0591]
Figure imgf000158_0001
[0592] El peróxido de hidrógeno (30%, 35 ml) se añadió lentamente a la solución del Compuesto 1 (40 g, 186,8 mmol) en TFA (200 ml). La mezcla resultante se agitó a 70°C durante 2 horas y a 90°C durante otras 3 horas. Después de que la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla se vertió sobre hielo triturado. La mezcla se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa de Na2S2Oa y salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentraron al vacío para producir el Compuesto 2 (45 g, rendimiento bruto del 96%), que se usó directamente para el siguiente paso.
[0593] Compuesto 2 (45 g, 180 mmol) se añadió a la mezcla de ácido sulfúrico conc. (200 mL) y ácido nítrico fumante (150 mL) a ta durante la agitación. La mezcla se calentó a 100°C y luego se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a ta y luego se vertió sobre hielo triturado. La mezcla se neutralizó con NH3.H2O en el baño de hielo. El precipitado se filtró y se lavó con PE para dar el Compuesto 3 (29,6 g, 56% de rendimiento).
[0594] Compuesto 3 (18 g, 60,84 mmol) se añadió en el PBr3 en agitación (46 ml) en porciones a 0 ~ 5°C. La mezcla se agitó a 5°C durante aproximadamente 7 h, y luego se vertió sobre hielo triturado y se extrajo con EA. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vacío para producir el producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna flash (PE:EA=10:1) para dar el Compuesto 4 (10 g, 59% rendimiento).
[0595] Compuestos 5-10 se prepararon siguiendo el procedimiento general descrito en la síntesis del Compuesto 48.
[0596] Compuesto 626 se preparó por acoplamiento de Suzuki de los Compuestos 10 y 11. 1H RMN (CDCta, 400 MHz) 57,51 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,44 ~ 7,41 (m, 2H), 7,32 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,14 (t, J=8,4Hz, 2H), 6,94 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 6,91 ~ 6,89 (m, 2 H), 3,67 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 1,10 (t, J=7,2 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 417,1.
Ejemplo 5-O
Síntesis del Compuesto 656
[0597]
Figure imgf000159_0001
Compuesto 656
[0598] CS2CO3 (124 g, 0,38 mol) se añadió a una solución del Compuesto 1 (60 g, 0,63 mol) en acetona (500 ml). Y luego se añadió yodoetano (118 g, 0,76 mol, 61 ml) a la mezcla en agitación. La mezcla se agitó a reflujo durante la noche. La mezcla se enfrió a ta, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (PE:EA=200: 1 a 100:1) para producir el Compuesto 2 (30 g, 39% de rendimiento).
[0599] Se cargó un matraz con Compuesto 2 (23 g, 187 mmol), ácido malónico (23,3 g, 224 mmol), piridina (100 ml) y piperidina (22 ml). La mezcla se refluyó en atmósfera de nitrógeno durante la noche. Luego, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se ajustó a pH=~ 5 mediante solución acuosa. HCl (2 N), el sólido resultante se filtró y se lavó con una cantidad de agua, el sólido se secó al vacío para dar el Compuesto 3 (26,3 g, 85% de rendimiento).
[0600] Cloroformiato de etilo (10 g, 87,6 mmol) se añadió gota a gota a la solución del Compuesto 3 (10 g, 73 mmol) y TEA (11,1 g, 109,5 mmol) en 100 ml de acetona a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 1,5 h. La mezcla resultante se añadió a la solución de azida de sodio (14,3 g, 219 mmol) en 30 ml de acetona y agua (V/V=1/1) a 0°C y se agitó durante 30 min. Luego, la mezcla se calentó a ta y se agitó durante otras 2 h. La mezcla se vertió en agua helada y el precipitado se recogió por filtración. El sólido se lavó con una cantidad de agua, se secó al vacío para dar el Compuesto 4 (2,87 g, 21% de rendimiento).
[0601] Compuesto 4 se añadió (2,8 g, 15 mmol) en 20 ml de difenilo éter y la mezcla se agitó a 240°C durante 3 h. Luego, la mezcla se enfrió a ta y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (PE:EA=1:1 a EA: MeOH=100:1) para producir el Compuesto 5 (1,1 g, 46% de rendimiento).
[0602] A una solución de Compuesto 5 (200 mg, 1,24 mmol) en DCM (10 ml) se añadió el Compuesto 6 (306,5 mg, 1,49 mmol), Cu(OAc)2 (743 mg, 2,48 mmol), piridina (1,17 g, 12,4 mmol, 1,2 ml) y N-óxido de piridina (295 mg, 3,1 mmol), seguido de la adición de un tamiz molecular 4Á (100 mg). La mezcla de reacción se agitó a 30°C bajo atmósfera de oxígeno durante la noche. La mezcla resultante se filtró y se lavó con EtOAc; el filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/EA=1:1) para dar el Compuesto 656 (80 mg, rendimiento del 20%). 1H RMN (CDCh, 400 MHz) 57,46 (d, J=9,2 Hz, 2 H), 7,32 (d, J=8,0 Hz, 2 H), 7,10 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 6,93 (d, J=3,2 Hz, 1 H), 6,84 (d, J=3,2 Hz, 1 H), 6,45 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 4,10 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 1,48 (t, J=7,2 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 323,0.
Figure imgf000160_0001
[0603] A una solución de Compuesto 656 (1,8 g, 5,6 mmol) en DMF' (20 ml) se añadió NCS (1,53 g, 11,5 mmol). La mezcla se calentó a 90°C durante 2 horas. Luego, la mezcla se lavó con agua y se extendió con EA. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó bajo Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó para producir el Compuesto 7 (1,6 g, 73% de rendimiento).
[0604] A una solución de Compuesto 7 (1,0 g, 2,56 mmol) en MeCN (20 ml) se añadió NBS (543 mg, 3,07 mmol) a 0 ~ 5°C. La mezcla se agitó a ta durante la noche. Luego, la mezcla se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó para producir el Compuesto 8 (0,5 g, 42% de rendimiento).
[0605] A una mezcla agitada de Compuesto 8 (800 mg, 1,7 mmol), y 9 (530 mg, 2,55 mmol) en dioxano/H2O (30 ml, V: 1: V=5) se le añadió K3PO4 (720 mg, 3,4 mmol), Pd(dppf)Cl2 (125 mg, 0,17 mmol) bajo protección de N2. La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante la noche. La mezcla se vertió en agua, se extrajo con EtOAc, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío, el residuo se purificó para producir el Compuesto 10 (310 mg, rendimiento: 38,8%).
[0606] Se disolvió el Compuesto 10 (250 mg, 0,53 mmol) en MeOH (20 ml), se añadió Pd/C (30 mg) bajo protección de N2, la reacción se agitó durante la noche en un globo de H2 a 50°C. La suspensión se filtró a través de un lecho de celite. La torta del filtro se lavó con MeOH, el filtrado combinado se concentró al vacío, el producto bruto se purificó para proporcionar el Compuesto 694 (95 mg, rendimiento del 45%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,57 (s, 1 H), 7,49 - 7,42 (m, 3 H), 7,29 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 6,93 - 6,90 (m, 1 H), 6,89 - 6,84 (m, 2 H), 3,96 (s, 3 H), 3,86 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 1,18 (t, J=7,2 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 403,1.
[0607] Compuesto 695 se preparó siguiendo el procedimiento similar descrito en la síntesis del Compuesto 694 usando 1-bencilo-5-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-4(5H)-ona como material de partida. 1H RMN (DMSO-ds, 400 MHz) 511,5 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,61 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,51 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,42 (s, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 6,66 (s, 1 H), 3,89 (s, 3 H).
Ejemplo 5-P
Síntesis del Compuesto 678
[0608]
Figure imgf000161_0001
[0609] NaH se añadió a una solución de BnOH (2,3 g, 21,7 mmol) en DMF (50 ml) (60% de dispersión en aceite mineral, 1,5 g, 36,2 mmol) a 0°C, la mezcla se agitó durante 30 min a ta, se añadió el Compuesto 1 (5 g, 18,1 mmol), la solución se calentó a 100°C durante 3-4 horas y luego se inactivó con una solución acuosa. HCl (1N), se extrajo con EA, la capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se concentró para dar un producto bruto, que se purificó para producir el Compuesto 2 (4 g, rendimiento del 72%).
[0610] A una solución de Compuesto 2 (4 g, 13,2 mmol) en DMF (50 ml) se añadió NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 1 g, 26,4 mmol) a 0°C, la mezcla se agitó durante 30 minutos a ta, y luego se añadió SEM-Cl (3,3 g, 19,8 mmol), la reacción se agitó durante 12 horas a ta. La mezcla se inactivó con agua, se extrajo con EA, la capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se concentró para dar un producto bruto, el residuo se purificó para producir el Compuesto 3 (3,7 g, rendimiento del 65%).
[0611] A una mezcla agitada de Compuesto 3 (4 g, 9,2 mmoles), y 3A (4,2 g, 18,4 mmol) en dioxano/H2O (100 ml, V/V=5/1) se le añadió K3PO4 (3,9 g, 18,4 mmol), Pd-118 (600 mg, 0,92 mmol) bajo protección N2. La mezcla de reacción se calentó a 60-70°C durante la noche. La mezcla se vertió en agua, se extrajo con EtOAc, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE/EA=5:1) para producir Compuesto 4 (3 g, rendimiento 62,5%).
[0612] A una solución de Compuesto 4 (3 g, 5,7 mmol) en MeOH (50 ml) se añadió Pd/C (600 mg) bajo la protección de N2, la reacción se agitó durante la noche bajo globo de H2 a ta, después la mezcla se filtrado a través de una almohadilla de celite. La torta del filtro se lavó con MeOH (50 ml), los filtrados combinados se concentraron al vacío, el producto bruto se purificó para producir el Compuesto 5 (1,2 g, 48% de rendimiento).
[0613] A una solución de Compuesto 5 (400 mg, 0,93 mmol) en DMF (20 ml) se añadió el Compuesto 5A (288 mg, 1,4 mmol), y Cu(OAc)2 (336,7 mg, 1,86 mmol), Py (367,4 mg, 4,65 mmol), N-óxido de piridina (176,7 mg, 1,86 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante la noche y luego se vertió en agua, se extrajo con EA, la capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se concentró para dar un producto bruto. El residuo se purificó para producir el Compuesto 6 (300 mg, rendimiento del 54%).
[0614] Se disolvió el Compuesto 6 (700 mg, 1,18 mmol) en HCl/MeOH (4 M, 20 ml), se agitó la reacción durante 1-2 horas a ta y luego se evaporaron los disolventes. El residuo se neutralizó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrae con EA. La capa orgánica combinada se concentró al vacío y el producto bruto se lavó con EA para proporcionar el Compuesto 678 (260 mg, rendimiento del 61%). 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 58,28 (br s, 2H), 7,92 (s, 1 H), 7,69 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,57 (d, J=8,0 Hz, 2 H). MS (ESI) m /z [M+H]+ 362,9.
[0615] El Compuesto 681 se preparó siguiendo el procedimiento similar descrito en la síntesis del Compuesto 678 usando (4-fluorofenilo)ácido borónico en lugar del Compuesto 3A. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 57,84-7,80 (m, 2H), 7,70-7,64 (m, 3H), 7,49 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,25-7,20 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 391,0.
Ejemplo 6-A
Síntesis del Compuesto 64 (Esquema XVII)
[0616]
Figure imgf000162_0001
[0617] Una mezcla de XVII-1 (1,57 g, 8,35 mmol), XVII-2 (1,61 g, 9,19 mmol), Pd (OAc)2 (0,187 g, 0,835 mmol), n-BuPAd2 (0,298 g, 0,835 mmol) y Cs2CO3 (8,17 g, 25,05 mmol) en tolueno/H2O (50 ml/10 ml) se desgasificaron purgando con nitrógeno. La mezcla se calentó a 100°C durante 12 h. Después de enfriarse a ta, la mezcla se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (100 mlx3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (PE/EA=100: 1 ^ 40:1) para producir XVII-3 como un aceite amarillo (0,8 g, 54% de rendimiento).
[0618] Compuesto 64: 1H RMN (CDCla, 300 MHz) 57,50-7,47 (m, 2H), 7,42-7,34 (m, 4H), 7,12 (d, J=2,1 Hz, 1 H), 6,64 (d, J=6,9 Hz, 1 H), 2,72-2,80 (m, 1 H), 2,05-1,96 (m, 2 H), 1,80-1,63 (m, 4 H), 1,52-1,47 (m, 2 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 240,1.
Ejemplo 6-B
Síntesis del Compuesto 65 (Esquema XVIII)
[0619]
Figure imgf000162_0002
[0620] A una solución de XVIII-1 (2,1 g, 10,9 mmol) en tolueno/H2O (60 ml, v/v=5/1) se añadió Na2CO3 (1,4 g, 14,71 mmol), XVIII-2 (1,2 g, 11,99 mmol), seguido de Pd(dppf)Cl2 (812 mg, 1,11 mmol). La mezcla se purgó con nitrógeno y luego se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla se enfrió a ta, se diluyó con agua (50 mL), se extrajo con EtOAc (100 mlx3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío.
El residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (PE/EA 100: 1 ^ 40:1) para dar XVIII-3 como un aceite amarillo (0,4 g, rendimiento del 24%). 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) 57,97 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 7,46 (dd, J=8,4, 2,4 Hz, 1 H), 6,68 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 3,90 (s, 3H), 3,51-3,40 (m, 1H), 2,37-2,30 (m, 2H), 2,28-1,99 (m, 3H), 1,96-1,82 (m, 1H).
[0621] Compuesto 65: 1H RMN (CDCla, 400 MHz) 5 7,51-7,47 (m, 2H), 7,46-7,36 (m, 4H), 7,08 (d, J=2,8 Hz, 1H), 6,65 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 3,35-3,26 (m, 1 H), 2,31-2,23 (m, 2 H), 2,09-1,96 (m, 3 H), 1,87-1,83 (m, 1 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 226,0.
[0622] El Compuesto 66 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 64. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 57,51-7,46 (m, 2H), 7,43-7,33 (m, 4H), 7,09 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 6,63 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 2,32-2,25 (m, 1 H), 1,87-1,82 (m, 4 H), 1,76-1,72 (m, 1 H), 1,41-1,18 (m, 5H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 254,1.
Ejemplo 7
Síntesis de Compuestos 67-76 (Esquema XIX)
[0623]
Figure imgf000163_0001
[0624] XIX-3 se preparó siguiendo el procedimiento similar para la obtención de V-3 usando XIX-2 en lugar de V-2 como un sólido amarillo.
[0625] Se preparó XIX-5 siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 23 usando XIX-4 en lugar de V-4.
[0626] XIX-7 : A una solución en agitación de XIX-5 (1,0 eq) Y TEA (3 eq) en DCM se le añadió gota a gota cloruro de acilo (2,0 eq) a 0°C. La mezcla se agitó durante 1 h a ta. luego se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante prep-TLC (EtOAc) para producir XIX-7.
[0627] Compuesto 67: 1H RMN (CDCh, 400 MHz) 58,34 (s, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,59-7,41 (m, 7 H), 6,77-6,74 (m, 1 H), 2,72 (s, 3 H).
[0628] Compuesto 68: 1H RMN (CDCh, 400 MHz) 58,54 (s, 1 H), 8,13 (d, J=7,2 Hz, 2 H), 7,91 (s, 1 H), 7,66-7,43 (m, 10 H), 6,78 (d, J=9,6 Hz, 1 H).
[0629] Compuesto 69: 1H RMN (CDCla, 400 MHz) 58,34 (s, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,59-7,28 (m, 12 H), 6,75 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 4,45 (s, 2 H).
[0630] Compuesto 72: 1H RMN (CDCla, 400 MHz) 58,34 (s, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,60-7,40 (m, 7 H), 6,74 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 3,15-3,10 (m, 2 H), 1,81-1,72 (m, 2 H), 1,481-1,40 (m, 2 H), 0,98-0,93 (m, 3 H).
[0631] XIX-9 : A una solución de XIX-5 (1,0 eq) en dioxano/H2O (v/v=10:1) se le añadió Na2CO3 (1,5 eq) con agitación a 0°C durante 10 min. Luego se añadió gota a gota XIX-8 (1,2 eq). La mezcla se agitó a ta durante 5 horas. La reacción se concentró. El residuo se repartió entre EtOAc y H2O. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto bruto se purificó mediante prep-TLC (EtOAc) para dar XIX-9.
[0632] Compuesto 73: 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 58,80 (s, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 8,22 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 8,01 (dd, J=2,4, 9,6 Hz, 1 H), 7,57-7,52 (m, 2 H), 7,49-7,45 (m, 3 H), 6,58 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 4,44 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 1,36 (t, J=7,2 Hz, 3 H).
[0633] Compuesto 74: 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 58,78 (s, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 8,22 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 8,00 (dd, J=2,8, 9,6 Hz, 1 H), 7,57-7,53 (m, 2 H), 7,49-7,46 (m, 3 H), 6,58 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 4,40 (t, J=6,4 Hz, 2 H), 1,74-1,70 (m, 2 H), 1,46-1,39 (m, 2 H), 0,94 (t, J=7,2 Hz, 3 H).
[0634] XIX-11: Se agitó una mezcla de XIX-5 (1 eq) Y XIX-10 (0,5 mmol/mL) a 90-100°C bajo N2 durante la noche. La mezcla se concentró. El residuo se purificó por prep-TLC (PE: EtOAc=1:1) para dar XIX-11.
[0635] Compuesto 75: 1H RMN (DMSO-afe, 300 MHz) 58,70 (s, 1 H), 8,24-8,21 (m, 2 H), 8,14 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 7,95 (dd, J=9,3, 2,4 Hz, 1H), 7,53-7,42 (m, 5H), 6,53 (d, J=9,3 Hz, 1H), 3,99-3,92 (m, 1H), 1,18 (s, 3H), 1,15 (s, 3H).
[0636] Compuesto 76: 1H RMN (DMSO-afe, 300 MHz) 58,70 (s, 1 H), 8,51 (t, J=6,0 Hz, 1 H), 8,20 (d, J=0,6 Hz, 1 H), 8,13 (d, J=2,1 Hz, 1 H), 7,95 (dd, J=9,6, 2,7 Hz, 1 H), 7,51-7,42 (m, 5 H), 6,53 (d, J=9,3 Hz, 1 H), 3,31-3,24 (m, 2H), 1,12-1,07 (m, 3H).
[0637] XIX-13: A una solución de XIX-5 (1 eq) en DCM (0,16 mmol/mL) se le añadió XIX-12 (1,25 eq) y TEA (3 eq) a 02C. Luego, la mezcla se agitó a ta. durante la noche. La mezcla se concentró, se diluyó con agua y se extrajo con 163 EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío.
El residuo se purificó por prep-TLC (PE:EA=1:2) para dar XIX-13.
[0638] Compuesto 70: 1H RMN (CDCh, 400 MHz) 58,19 (s, 1 H), 8,04-8,02 (m, 2 H), 7,82 (s, 1 H), 7,69-7,65 (m, 1 H), 7,58-7,49 (m, 6 H), 7,47-7,45 (m, 1 H), 7,39-7,37 (m, 2 H), 6,72 (d, J=9,2 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 378,1.
[0639] Compuesto 71: 1H RMN (CDCla, 400 MHz) 58,11 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,55-7,39 (m, 7 H), 6,75 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 3,35 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+Na)+ 338,0.
Ejemplo 8
Síntesis de los Compuestos 77-80 (Esquema XX)
[0640]
Figure imgf000164_0001
[0641] XX-3: XX-1 (1 eq), XX-2 (1,2 eq) y K2CO3 (1,5 eq) se disolvieron en DMF. La solución se agitó a 50°C durante 6 horas en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar un producto bruto, se purificó mediante prep-TLC (PE:EA=1:1) para producir XX-3,
[0642] Compuesto 77 se preparó haciendo reaccionar 5-(4-fluorofenilo)piridina-2(1 H)-ona con (2-bromoetilo)benceno siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 57,53 (m, 1 H), 7,33-7,24 (m, 3 H), 7,18-7,16 (d, J=6,8 Hz, 2 H), 7,09-7,00 (m, 4 H), 6,92 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 6,68-6,66 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 4,23-4,20 (m, 2 H), 3,12-3,09 (m, 2 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 293,9.
[0643] Compuesto 79 se preparó haciendo reaccionar 5-(4-fluorofenilo)piridina-2(1 H)-ona con (bromometilo)benceno siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 57,57-7,55 (m, 1 H), 7,42-7,41 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 7,38-7,28 (m, 7 H), 7,10-7,05 (m, 2 H), 6,72-6,70 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 5,22 (s, 2 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 280,1.
[0644] Compuesto 78 se preparó haciendo reaccionar 5-metilpiridina-2(1 H)-ona con (bromometilo)benceno siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 57,36-7,27 (m, 5 H), 7,19-7,16 (m, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 6,58-6,56 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 5,12 (s, 2 H), 2,03 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 199,8.
[0645] Compuesto 80 se preparó haciendo reaccionar 5-metilpiridina-2(1 H)-ona con (2-bromoetilo)benceno siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 57,31-7,21 (m, 3 H), 7,18-7,15 (m, 3 H), 6,70 (s, 1 H), 6,54-6,52 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 4,16- 4,08 (m, 2 H), 3,06-3,02 (m, 2 H), 1,96 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 213,9.
Ejemplo 9
Síntesis del Compuesto 82 (Esquema XXI)
[0646]
Figure imgf000165_0001
[0647] XXI-3 se obtuvo siguiendo un procedimiento similar para la obtención de X-6 como un sólido rojo. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) 57,52-7,35 (m, 5 H), 7,26 (s, 1 H), 6,82 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 2,37 (s, 3 H).
[0648] Para la solución de XXI-3 (500 mg, 1,56 mmol) se añadió en 10 ml de DMSO hidrato de hidrazina (1 ml) a 0°C, la mezcla se agitó a 100°C durante 2 horas. Después de enfriarse, la mezcla se inactivó con HCl ac. (1 M) y se agitó durante 1H, se extrajo con EA (50 mlx3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/EA=20/1) para proporcionar Compuesto 82 (50 mg, rendimiento del 11%) como un sólido blanco. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 57,48 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,37 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,15 (s, 1 H), 7,03 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 6,70 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 3,69 (s, 2 H), 2,35 (s, 3 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 308,1.
[0649] Compuesto 81 se obtuvo haciendo reaccionar indolina-2-ona con (4-(trifluorometoxi)fenilo)ácido borónico a reflujo en DCM anhidro bajo una atmósfera de oxígeno durante la noche en presencia de un tamiz molecular de Cu(OAc)2 y 4Á como un sólido blanco. 1H RMN (CDCh, 400 MHz) 57,47 (d, J=8,0 Hz, 2 H), 7,38-7,32 (m, 3 H), 7,23 (t, J=7,6 Hz, 1 H), 7,11 (t, J=7,6 Hz, 1 H), 6,80 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 3,73 (s, 2 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 294,0.
Ejemplo 10
Síntesis de los Compuestos 83 y 84 (Esquema XXII)
[0650]
Figure imgf000165_0002
[0651] XXII-2 se preparó siguiendo el procedimiento similar para la obtención de XIX-3 como un sólido blanco.
[0652] Se disolvió XXII-2 (500 mg, 2,7 mmol) en EtOH, la solución se desgasificó con Ar tres veces y luego se añadió Raney Ni. La mezcla se desgasificó mediante Ar y H2 a su vez tres veces. La mezcla se agitó a ta durante 24 horas bajo H2 (15 ~ 20 psi). La reacción se detectó mediante LCMS y TLC. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con EA, el filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (PE/EA=3/1) y luego se separó mediante prep-HPLC quiral para dar los dos enantiómeros ópticos puros: Compuesto 83 (149 mg, rendimiento del 30%) y Compuesto 84 (30,3 mg, rendimiento del 6%). No se identificó la quiralidad absoluta de los dos Compuestos.
[0653] Compuesto 83: 1H RMN (CDCls, 400 MHz) 57,41-7,37 (m, 2H), 7,27-7,23 (m, 3H), 3,59-3,54 (m, 1H), 3,36­ 3,30 (m, 1H), 2,66-2,50 (m, 2 H), 2,19-2,10 (m, 1 H), 2,00-1,94 (m, 1 H), 1,67-1,57 (m, 1 H), 1,07 (d, J=6,8 Hz, 3 H).
MS (ESI) m/z (M+H)+ 190,0. TA (SFC)=3,99.
[0654] Compuesto 84: 1H RMN (CDCla, 400 MHz) 57,41-7,37 (m, 2H), 7,27-7,23 (m, 3H), 3,59-3,55 (m, 1H), 3,36­ 3,31 (m, 1H), 2,66-2,50 (m, 2 H), 2,19-2,10 (m, 1 H), 2,00-1,94 (m, 1 H), 1,67-1,57 (m, 1 H), 1,07 (d, J=6,8 Hz, 3 H).
MS (ESI) m/z (M+H)+ 190,0. TA (SFC)=4,18.
Ejemplo 11-A
Síntesis de Compuestos 85-87 (Esquema XXIII)
[0655]
Figure imgf000166_0001
Compuesto 85 Compuesto 87
[0656] XXIII-1 (15 g, 0,1 mol) se disolvió en DMF anhidro (80 ml) y metóxido de sodio entonces recién preparado (24 g, 0,44 mol). La mezcla resultante se agitó a 110-120°C durante 12 h bajo N2. Se enfrió a ta, se diluyó con EA (800 ml) y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (PE/Ea =10:1 ) para dar XXIII-2 (7,5 g, 54% de rendimiento) como un aceite incoloro.
[0657] La mezcla de XXIII-2 (7,4 g, 53 mmol) y N-bromosuccinimida (9,3 g, 52 mmol) en CH3CN anhidro (250 mg) se agitó a 70-85°C durante 12 horas en la oscuridad. Se enfrió a ta, se concentró la mezcla y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna flash (PE/EA=50/1) para dar XXIII-3 (8,3 g, rendimiento del 72%) en forma de un sólido blanco.
[0658] Se disolvieron XXIII-3 (16,0 g, 38,2 mmol), XXIII-4 (13,4 g, 95,9 mmol) y K2CO3 (36,6 g, 265,3 mmol) en una mezcla de DME/H2O (250 mL/25 mL). La solución se desgasificó con N2 tres veces y luego se añadió Pd(PPh3)4 (8,5 g, 7,37 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90-100°C durante 10 h bajo N2 y luego se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con AcOEt y se filtró, el filtrado se lavó con salmuera. La fase orgánica separada se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna flash (PE/EA=20: 1 ~ 5:1) para dar XXIII-5 (16,0 g, rendimiento del 93%).
[0659] Se agitó una solución de XXIII-5 (15,0 g, 64,4 mmol) en HBr acuoso (48%, 250 ml) a 100°C durante 7 h. Luego, la mezcla se enfrió a ta, el precipitado formado se filtró, se lavó con agua para dar XXIII-6 (17,6 g, rendimiento del 91%) como un sólido blanco, que se utilizaría en la siguiente etapa sin purificación adicional.
[0660] A una solución de XXIII-6 (4,6 g, 21 mmol) en DCM (180 ml), acetato de cobre (II) (7,42 g, 41 mmol), XXIII-7 (8,65 g, 42 mmol), piridina (10 ml), piridina-N-óxido (7,8 g, 82 mmol) y se añadieron tamices moleculares de 4 Á (3,0 g). La mezcla se agitó a ta durante 38 h bajo una atmósfera de O2. La mezcla se filtró; el filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (PE/EA=1/1) para dar el Compuesto 85 (3,7 g, 46% de rendimiento) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 5 7,57-7,55 (m, 3 H), 7,47-7,44 (m, 4 H), 7,13-7,09 (m, 2 H), 6,12 (s, 1 H), 3,90 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 380,0.
[0661] A una solución de Compuesto 85 (2,0 g, 5,26 mmol) en DCM seco (25 ml) se añadió BBr3 (2,63 g, 10,52 mmol) gota a gota a -65°C ~ -70°C. Después de la adición, la mezcla se agitó a 5-8°C durante 12 h, pero el material de partida aún permanecía. Se añadió gota a gota más BBr3 (5,26 g, 21 mmol) a -65°C ~ -70°C, después de eso, la mezcla se agitó a 25 ~ 30°C durante 24 h. Y luego la mezcla se enfrió a 0°C en un baño de agua helada, se inactivó con metanol mediante adición gota a gota hasta que no apareció humo. Luego, la mezcla se concentró, el residuo se basificó a pH 8 ~ 9 con NaHCO3 acuoso saturado, se extrajo con EA (50 mlx3), se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (PE/EtOAc=1/2) para dar el Compuesto 86 (1,2 g, rendimiento del 52%) como un sólido blanco. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 57,58-7,49 (m, 5H), 7,45-7,43 (m, 2H), 7,13-7,09 (m, 2H), 6,01 (s, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 366,0.
[0662] A una solución de Compuesto 86 (3,3 g, 9,0 mmol) en POCI3 (60 ml) se añadió W,W-dimetilanilina (1,5 g, 12,4 mmol). La mezcla resultante se agitó a 100°C durante 2 horas, se enfrió a ta, se destiló la mayor parte del POCl3, se inactivó con agua helada y luego se basificó a pH 7-8 con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con EA (50 mlx3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (PE:EA=5:1) para dar el Compuesto 87 (2,0 g, rendimiento del 58%) como un sólido amarillo claro. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 57,72 (s, 1 H), 7,61-7,58 (m, 2 H), 7,48-7,44 (m, 4 H), 7,19-7,15 (m, 2 H), 6,85 (s, 1 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 384,0.
[0663] Compuesto 88: el Compuesto 87 se disolvió en 4-metoxibencilamina (2 ml), la mezcla se agitó a 180°C durante 2,5 h bajo N2. Después de enfriarse a ta, la mezcla se diluyó con EA (60 ml), se lavó con HCl acuoso (2 M) con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante prep-TLC (PE:EA=1:2) para dar un intermedio (47 mg, rendimiento del 50%) que se disolvió adicionalmente en TFA (2 ml) y se agitó a ta durante 3 h. Luego se diluyó con agua y se basificó a pH 8-9 con una solución acuosa saturada de NaHCO3, extraído con EA (30 mlx3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por prep-TLC (PE/EA=1/3) para dar el Compuesto 88 (30 mg, 79% de rendimiento). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 57,53-7,51 (m, 2 H), 7,45-7,40 (m, 4 H), 7,32 (s, 1 H), 7,19 (t, J=8,8 Hz, 2 H), 5,78 (s, 1H).
[0664] Compuesto 89: se agitó una mezcla del Compuesto 87 (75 mg, 0,2 mmol) en bencilamina (1 ml) a 180°C durante 4 horas, luego se enfrió a ta y se purificó mediante cromatografía en columna flash (PE:AE=1:1) para dar el Compuesto 89 (80 mg, 90% de rendimiento). 1H RMN (CDCh, 400 MHz) 57,47-7,44 (m, 2H), 7,38-7,34 (m, 4H), 7,31 -7,27 (m, 5H), 7,16-7,12 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 5,70 (s, 1 H), 4,59 (t, J=5,2 Hz, 1 H), 4,34 (d, J=5,2 Hz, 2 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 455,3.
[0665] Compuesto 90 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 88 usando 1-(4-metoxifenilo)-N-metilmetanamina en lugar de 4-metoxibencilamina. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 57,47-7,45 (m, 2 H), 7,34-7,28 (m, 4 H), 7,17-7,12 (m, 2 H), 7,03 (s, 1 H), 5,65 (s, 1 H), 4,28 (m, 1 H), 2,83 (d, J=4,8 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 379,0.
[0666] Compuestos 104 y 107-110 se prepararon mediante la reacción del Compuesto 88 (1 eq) con el cloruro de acilo relevante (1,1 eq) en DCM y piridina (5 eq). La mezcla se agitó a ta durante la noche.
[0667] Compuesto 104: 1H RMN (CDCh, 400 MHz) 57,76 (s, 1 H), 7,47 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,36-7,30 (m, 4 H), 7,23­ 7,19 (m, 3 H), 6,96 (s, 1 H), 2,06 (s, 3 H).
[0668] Compuesto 107: 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 57,78 (s, 1 H), 7,47 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,35-7,31 (m, 4 H), 7,24­ 7,19 (m, 3 H), 6,95 (s, 1 H), 2,22 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 1,59-1,51 (m, 2 H), 1,36-1,26 (m, 2 H), 0,89 (t, J=7,2 Hz, 3 H).
[0669] Compuesto 108: 1H RMN (CDCh, 400 MHz) 57,79 (s, 1 H), 7,47 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,36-7,31 (m, 4 H), 7,25­ 7,20 (m, 3 H), 7,02 (s, 1 H), 2,39-2,32 (m, 1 H), 1,12 (d, J=6,8 Hz, 2 H).
[0670] Compuesto 109: 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) 57,81 (s, 1 H), 7,50-7,46 (m, 2 H), 7,38-7,33 (m, 4 H), 7,25-7,21 (m, 3 H), 6,97 (s, 1 H), 2,24 (t, J=7,5 Hz, 2 H), 1,59 (t, J=6,9 Hz, 2 H), 1,32-1,26 (m, 4 H), 0,89 (t, J=6,9 Hz, 3 H).
[0671] Compuesto 110: 1H RMN (CDCh, 400 MHz) 57,78 (s, 1 H), 7,47 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,35-7,31 (m, 4 H), 7,24­ 7,20 (m, 3 H), 6,94 (s, 1 H), 2,20 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 0,93 (t, J=7,6 Hz, 3 H).
[0672] Compuesto 106: A una solución del Compuesto 88 (120 mg, 0,33 mmol) en tolueno (3 ml) se le añadió anhídrido propiónico (50 mg, 0,38 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La reacción se concentró para eliminar el tolueno. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar el Compuesto 106 (38,2 mg, rendimiento del 28%). 1H RMN (CDCh, 400 MHz) 5 7,78 (s, 1 H), 7,46 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,36-7,31 (m, 4 H), 7,24­ 7,20 (m, 3 H), 6,96 (s, 1 H), 2,27 (q, J=7,6 Hz, 2 H), 1,11 (t, J=7,6 Hz, 3 H).
[0673] Los Compuestos 105, 112 y 113 se prepararon haciendo reaccionar el Compuesto 88 con el cloroformiato correspondiente en LiHMDS y THF.
[0674] Compuesto 105: 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 57,48-7,45 (m, 3H), 7,34-7,30 (m, 4H), 7,23-7,17 (m, 3H), 6,46 (s, 1H), 4,12 (d, J=6,8 Hz, 2 H), 1,70-1,63 (m, 2 H), 0,93 (t, J=7,6 Hz, 3 H).
[0675] Compuesto 112: 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 57,49-7,41 (m, 3H), 7,34-7,30 (m, 4H), 7,23-7,16 (m, 3H), 6,41 (s, 1H), 5,05- 4,98 (m, 1 H), 1,26 (d, J=6,4 Hz, 6 H).
[0676] Compuesto 113: 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 57,53 (s, 1 H), 7,49 (d, J=9,2 Hz, 4 H), 7,41-7,37 (m, 4 H), 7,34 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,28-7,14 (m, 3H), 7,15-7,12 (m, 2H), 6,81 (s, 1H).
[0677] Compuesto 91: A una solución del Compuesto 86 (250 mg, 0,7 mmol) en DMF seca (5 ml) se le añadió BnBr (128 mg, 0,77 mmol) y Na2CO3 (112 mg, 1,1 mmol), la mezcla de reacción se agitó a ta durante la noche. Y luego se diluyó con agua (10 mL), se extrajo con acetato de etilo (30 mlx3). El extracto combinado se lavó con salmuera y agua, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash (PE/EA=5/1) para dar el Compuesto 91 (60 mg, 19% de rendimiento). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 57,59-7,56 (m, 3H), 7,53-7,49 (m, 2H), 7,46 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,40-7,33 (m, 5H), 7,14-7,09 (m, 2 H), 6,23 (s, 1 H), 5,23 (s, 2 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 456,1.
[0678] Compuestos 92-100 se prepararon haciendo reaccionar el Compuesto 87 con el alcohol relevante (1 eq) en DMF y NAH (1,5 eq) a ta durante 2 h. Después de que la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con EA, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante prep-TLC para dar el producto final.
[0679] Compuesto 92: 1H RMN (CDCla, 400 MHz) 57,47-7,45 (m, 2H), 7,41-7,37 (m, 2H), 7,35-7,33 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,08 -7,04 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 4,15-4,12 (m, 2H), 3,69-3,66 (m, 4H), 2,76-2,74 (m, 2H), 2,47-2,45 (m, 4H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 479,2.
[0680] Compuesto 93: 1H RMN (CDCla, 400 MHz) 57,47-7,45 (m, 2H), 7,38-7,32 (m, 4H), 7,23 (s, 1H), 7,09-7,05 (m, 2H), 6,06 (s, 1 H), 4,30 (m, 2 H), 3,06 (m, 2 H), 2,70 (m, 4 H), 1,84 (m, 4 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 463,1.
[0681] Compuesto 94: 1H RMN (CDCls, 400 MHz) 57,47-7,45 (m, 2H), 7,36-7,32 (m, 4H), 7,24 (m, 1H), 7,09-7,05 (m, 2H), 6,04 (s, 1 H), 4,11 -4,09 (m, 2 H), 2,98-2,93 (m, 10 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 527,0.
[0682] Compuesto 95: 1H RMN (CDCls, 400 MHz) 57,47-7,45 (m, 2H), 7,37-7,32 (m, 4H), 7,26 (s, 1H), 7,11 -7,07 (m, 2H), 6,06 (s, 1 H), 4,58 (m, 1 H), 2,62 (m, 4 H), 2,42 (s, 3 H), 2,27 (m, 2 H), 2,02 (m, 2 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 463,1.
[0683] Compuesto 96: 1H RMN (CDCIg, 400 MHz) 57,47-7,45 (m, 2H), 7,42-7,39 (m, 2H), 7,35-7,33 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,09 - 7,05 (m, 2 H), 6,06 (s, 1 H), 4,15 (t, J=4,4 Hz, 2 H), 3,72 (t, J=4,4 Hz, 2 H), 3,37 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 424,1.
[0684] Compuesto 97: 1H RMN (CDCh, 400 MHz) 57,47-7,45 (m, 2H), 7,36-7,32 (m, 4H), 7,23 (s, 1H), 7,10-7,06 (m, 2H), 6,04 (s, 1H), 4,15-4,12 (m, 2H), 3,65-3,62 (m, 2H), 3,17-3,13 (m, 2H), 2,32-2,28 (m, 2H), 2,91-1,84 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 477,1.
[0685] Compuesto 98: 1H RMN (CDCh, 400 MHz) 57,47-7,44 (m, 2H), 7,35-7,32 (m, 4H), 7,23 (s, 1H), 7,10-7,06 (m, 2H), 6,04 (s, 1 H), 4,22-4,19 (m, 2 H), 4,10 (s, 2 H), 3,73-3,71 (m, 2 H), 3,62-3,59 (m, 2 H), 3,11-3,08 (m, 2 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 492,9.
[0686] Compuesto 99: 1H RMN (CDCh, 400 MHz) 57,47-7,44 (m, 2H), 7,36-7,29 (m, 5H), 7,14-7,10 (m, 2H), 6,06 (s, 1H), 4,72 (s, 1 H), 3,05-2,91 (m, 4 H), 2,53-2,39 (m, 4 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 498,0.
[0687] Compuesto 100: 1H RMN (CDCh, 400 MHz) 5 7,47-7,45 (m, 2H), 7,39-7,32 (m, 4H), 7,24 (s, 1H), 7,09-7,04 (m, 2H), 6,05 (s, 1 H), 4,14-4,11 (m, 2 H), 2,83-2,80 (m, 2 H), 2,69 (br, 4 H), 2,49 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 492,1.
[0688] Compuesto 102: A una mezcla agitada del Compuesto 87 (200 mg, 0,521 mmol), fenol (59 mg, 0,625 mmol) y K3PO4 (331 mg, 1,56 mmol) en THF (5 ml) se le añadió Pd2(dba)3 (96 mg, 0,104 mmol). La mezcla se purgó con nitrógeno tres veces y luego se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla se concentró para eliminar el THF, se diluyó con H2O, se extrajo con EtOAc (30 mlx3), la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío, el producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa para dar el Compuesto 102 (158 mg, rendimiento del 69%) como un sólido amarillo. 1H RMN: (CDCl3, 400 MHz) 57,53-7,42 (m, 6 H), 7,35-7,33 (m, 3 H), 7,30-7,26 (m, 1 H), 7,14-7,09 (m, 4 H), 5,82 (s, 1 H)).
[0689] Compuesto 541 se preparó siguiendo el procedimiento similar descrito en la síntesis del Compuesto 85 haciendo reaccionar 4-cloro-5-(4-fluorofenilo)piridina-2(1H)-ona con 2-metilo-4-ácido etoxiborónico. 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) 57,66 (s, 1 H), 7,49 (m, 2 H), 7,28-7,20 (m, 3 H), 6,93 (s, 1 H), 6,93-6,87 (m, 1 H), 6,81 (s, 1 H), 4,05 (q, J=6,8 Hz, 2 H), 2,06 (s, 3 H), 1,33 (t, J=6,8 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 358,0.
[0690] Compuesto 551 se preparó haciendo reaccionar el Compuesto 541 con 2-metoxietanol en DMF y KOH a 150°C durante la noche. 1H RMN (CDCh, 400 MHz) 57,45-7,39 (m, 2 H), 7,14-7,02 (m, 4 H), 6,85-6,80 (m, 2 H), 6,07 (s, 1 H), 4,14 (t, J=4,4 Hz, 2H), 4,04 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,72 (t, J=4,4 Hz, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,42 (t, J=7,2 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H) {+} 398,2.
[0691] Compuesto 550 se preparó siguiendo un procedimiento similar para la síntesis del Compuesto 551 usando 4-cloro-2-metoxi-5-(1-metilo-1 H-pirazol-4-ilo)piridina en lugar de XXIII-5. 1H RMN (CDCh, 400 MHz) 57,69 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 7,11 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 6,85-7,96 (m, 2 H), 6.05 (s, 1H), 4,18 (t, J=4,4 Hz, 2H), 4,06 (q, J=6,8 Hz, 2 H), 3,91 (s, 3H), 3,82 (t, J=4,4 Hz, 2H), 3,48 (s, 3 H), 2,14 (s, 3 H), 1,42 (t, J=6,8 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 384,1.
Ejemplo 11-B
Síntesis del Compuesto 101 (Esquema XXIV)
[0692]
Figure imgf000169_0001
[0693] A la solución de XXIV-1 (20 g, 85,5 mmol) en DMF (100 ml) se añadió NaH (60%, 4,1 g, 103 mmol) en porciones. La mezcla se agitó a ta durante 30 min. Luego se añadió XXIV-2 (14,3 g, 85,5 mmol). La reacción se agitó a ta durante la noche. La reacción se inactivó cuidadosamente con agua helada y luego se extrajo con EtOAc (100 mLx2). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se usó directamente para el siguiente paso (40 g, rendimiento bruto del 140%).
[0694] Para la solución de XXIV-3 (6,8 g, 21,25 mmol) en MeOH (50 ml) se añadió K2CO3 (8,8 g, 64 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego se concentró, se diluyó con H2O, se extrajo con EtOAc (100 mLx2). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El producto crudo se utilizó directamente (3,0 g, rendimiento del 51%).
[0695] A la solución de XXIV-4 (900 mg, 3,24 mmol) en DMF (10 ml) se añadió NaH (60%, 160 mg, 3,9 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 30 min. Luego se añadió el Compuesto 87 (1,25 g, 3,24 mmol). La reacción se agitó a ta durante la noche. LCMS mostró que la reacción se completó. La reacción se inactivó cuidadosamente con agua helada y luego se extrajo con EtOAc (30 mlx3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para dar XXIV-6 (140 mg, rendimiento del 22%).
[0696] Una mezcla de XXIV-6 (140 mg, 0,224 mmol) y Pd/C en etanol (5 ml) se agitó bajo H2 a temperatura ambiente durante 4 horas. Se filtró la reacción y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para producir el Compuesto 101 (30,9 mg, rendimiento del 28%). 1H RMN (CDCh, 400 MHz) 57,45-7,40 (m, 2 H), 7,36-7,31 (m, 4 H), 7,26 (m, 1 H), 7,11-7,07 (m, 2 H), 6,14 (s, 1 H), 4,18 (m, 2H), 3,75-3,70 (m, 4H), 3,30 (m, 2H), 3,07 (m, 2H). Ejemplo 11-C
Síntesis de los Compuestos 117 y 118 (Esquema XXV)
[0697]
Figure imgf000170_0001
[0698] Se obtuvo XXV-6 siguiendo el esquema sintético descrito anteriormente. MS (ESI) m/z (M+H)+ 231,95.
[0699] Se preparó XXV-10 siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 40. 1H RMN (CDCh, 400MHz) 57,50-7,42 (m, 2H), 7,40-7,31 (m, 4H), 7,26-7,20 (m, 1H), 7,10-7,03 (m, 3 H), 3,73 (s, 3 H).
[0700] Compuesto 117: La mezcla de XXV-10 (1,0 g, 2,5 mmol), LDH.H2O (1,0 g, 24 mmol) en MeOH/H2O (15 ml/3 ml) se agitó a ta durante la noche. La mezcla se evaporó y luego se acidificó con una solución acuosa de HCl (2 M) a pH=4 ~ 5, se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar el Compuesto 117 (806 mg, rendimiento del 83%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 57,80 (s, 1H), 7,72-7,67 (m, 2H), 7,57-7,53 (m, 2H), 7,43-7,38 (m, 2H), 7,25-7,20 (m, 2 H), 6,75 (s, 1 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 394,0.
[0701] Compuesto 118: A una solución del Compuesto 117 (98,2 mg, 0,25 mmol) en DCM seco (40 ml) se le añadió amina de bencilo (29 mg, 0,28 mmol), seguido de la adición de HATU (105 mg, 0,28 mmol) y DIEA (65 mg, 0,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante la noche. La mezcla resultante se concentró para eliminar el disolvente, se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con ácido cítrico al 5%, solución sat. ac. NaHCO3 y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se concentraron para dar un producto crudo. El producto bruto se purificó mediante prep-TLC (PE:EA=5:1) para producir el Compuesto 118 (10 mg, rendimiento del 8,3%) como un sólido amarillo. 1H r Mn (CD3OD, 400 MHz) 5 7,69 (s, 1 H), 7,60 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,48 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,34-7,26 (m, 5 H), 7,12- 7,10 (m, 2 H), 7,02-6,98 (m, 2 H), 6,69 (s, 1 H), 4,38 (s, 2 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 483,1.
[0702] Procedimiento general para preparar los Compuestos 103, 111 y 114: A una mezcla del Compuesto 117 (1 eq) en tolueno se le añadió TEA (2,6 eq) y un tamiz molecular de 4Á. La mezcla se agitó a 100°C durante 1 hora, luego se añadieron DPPA (1,05 eq) y el alcohol relevante (1,2 eq) bajo protección de N2. La mezcla de reacción se agitó a 110°C durante la noche. La mezcla se concentró, se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío, el residuo se purificó por prep-TLC (PE:EA=2:1) para dar el producto final.
[0703] Compuesto 103: 1H RMN (CDCh, 400 MHz) 57,52 (s, 1 H), 7,49-7,45 (m, 2 H), 7,44-7,26 (m, 9 H), 7,22-7,15 170 (m, 3 H), 6,53 (s, 1 H), 5,18 (s, 2 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 499,0.
[0704] Compuesto 111: 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 57,47-7,45 (m, 3H), 7,33-7,30 (m, 4H), 7,21-7,17 (m, 3H), 6,50 (s, 1H), 3,76 (s, 3 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 422,0.
[0705] Compuesto 114: 1H RMN (CDCla, 400 MHz) 57,50-7,45 (m, 3H), 7,35-7,30 (m, 4H), 7,22-7,17 (m, 3H), 6,46 (s, 1H), 4,21 (q, J=6,8 Hz, 2 H), 1,28 (t, J=6,8 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 436,1.
[0706] Procedimiento general para la preparación de Compuestos 115 y 116: A la solución de Compuesto 117 (1 eq) en tolueno se añadió TEA (2,5 eq) y tamiz molecular 4A (100 mg). La mezcla se calentó a 100°C durante 30 minutos. Luego se enfrió a 80°C, se añadieron la amina relevante (1,2 eq) y DPPA (1,2 eq). La mezcla se calentó a 110°C durante 3 horas. La mezcla se filtró, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante Prep-HPLC para dar el producto final.
[0707] Compuesto 115: 1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,46-7,44 (m, 2H), 7,35-7,30 (m, 5H), 7,20-7,15 (m, 3H), 6,09 (s, 1H), 4,77 (s, 1 H), 3,13 (d, J=6,0 Hz, 2 H), 1,51 (m, 2 H), 0,90 (t, J=7,2 Hz, 3 H).
[0708] Compuesto 116: 1H RMN (CDCls, 400 MHz) 57,33 (s, 2 H), 7,26-7,22 (m, 5 H), 7,21-7,17 (m, 6 H), 7,03-6,97 (m, 3 H), 6,90 (br s, 1 H), 4,24 (d, J=5,2 Hz, 2 H).
[0709] Compuesto 119 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 85 usando (4-etoxi-2-metilfenilo)ácido borónico en lugar de XXIII-7. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 57,38-7,34 (m, 2 H), 7,13-7,11 (m, 2 H), 7,08-7,04 (m, 2 H), 6,84-6,78 (m, 2 H), 6,10 (s, 1 H), 4,04 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 1,42 (t, J=7,2 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 353,9.
[0710] Compuesto 120 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 85 usando 1-metilo-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)-1H-pirazol en lugar de XXIII-4 como un sólido blanco. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 57,61 (m, 2H), 7,47-7,43 (m, 2H), 7,38-7,33 (m, 3H), 6,07 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,91 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 365,9.
[0711] Compuesto 121 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 86. 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 57,97 (s, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,55-7,53 (m, 2 H), 7,48-7,46 (m, 2 H), 6,00 (s, 1 H), 3.89 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 352,0.
[0712] Compuesto 122 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 87. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 57,88 (s, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,59-7,57 (m, 2 H), 7,48-7,46 (m, 2 H), 6,84 (s, 1 H), 4.90 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 370,1.
[0713] Procedimiento general para preparar los Compuestos 123, 126-129, 131-135, 160 y 161: una mezcla del Compuesto 122 (200 mg, 0,542 mmol) en la amina relevante (1 ml) se agitó a 130 ~ 160°C durante 4 h. Después de enfriarse a ta, la mezcla se diluyó con H2O, se extrajo con EtOAc, la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío, el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna flash (PE:AE=1:3) para dar el producto final.
[0714] Compuesto 123: 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 5 7,82 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,51-7,47 (m, 2H), 7,42-7,38 (m, 2H), 7,36-7,35 (m, 5 H), 7,28-7,25 (m, 1 H), 5,53 (s, 1 H), 4,45 (d, J=4,4 Hz, 2 H), 3,97 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 441,1.
[0715] Compuesto 126: 1H RMN (CDCls, 400 MHz) 57,55 (s, 1 H), 7,50-7,45 (m, 2 H), 7,40 (s, 1 H), 7,33-7,28 (m, 4 H), 7,25 (m, 1 H), 7,13-7,09 (m, 3 H), 6,00 (s, 1 H), 4,16 (s, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 2,65 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 455.
[0716] Compuesto 127: 1H RMN (CDCh, 400 MHz) 57,61 (s, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,46-7,42 (m, 2 H), 7,32-7,28 (m, 2 H), 7,12 (s, 1 H), 6,05 (s, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 2,91 (m, 4 H), 1,56 (m, 6 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 419.
[0717] Compuesto 128: 1H RMN (CDCh, 400 MHz) 57,63 (s, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,45-7,41 (m, 2 H), 7,32-7,28 (m, 2 H), 7,12 (s, 1 H), 6,06 (s, 1 H), 3,92 (s, 3 H), 3,70 (m, 4 H), 2,96 (m, 4 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 421,1.
[0718] Compuesto 129: 1H RMN (CDCIg, 400 MHz) 57,60 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,48-7,45 (m, 2H), 7,33-7,30 (m, 2H), 7,20-7,17 (m, 3H), 7,13-7,11 (m, 1H), 7.08-7.05 (m, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,28 (t, J=6,0 Hz, 2 H), 2,77 (t, J=6,0 Hz, 2 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 467,1.
[0719] Compuesto 131: 1H RMN (CDCh, 400 MHz) 57,45-7,41 (m, 2H), 7,37-7,26 (m, 6 H), 7,18-7,16 (m, 2 H), 7,08 (s, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 5,70 (s, 1 H), 4,43 (t, J=6,4 Hz, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,42 (q, J=6,4 Hz, 2 H), 2,93 (t, J=6,4 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 454,0.
[0720] Compuesto 132: 1H RMN (CDCh, 400 MHz) 57,49 (s, 1 H), 7,45-7,42 (m, 2 H), 7,39-7,33 (m, 3 H), 7,31-7,24 (m, 3 H), 7,05 (s, 1 H), 5,90 (s, 1 H), 4,61 -4,55 (m, 3 H), 3,91 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 508,0.
[0721] Compuesto 133: 1H RMN (CDCla, 400 MHz) 57,49 (s, 1 H), 7,44-7,39 (m, 3 H), 7,30-7,26 (m, 3 H), 7,04 (s, 1 H), 6,95-6,90 (m, 2 H), 5,81 (s, 1 H), 4,79 (t, J=6,0 Hz, 1 H), 4,41 (d, J=6,0 Hz, 2 H), 3,94 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 477,1.
[0722] Compuesto 134: 1H RMN (CDCla, 400 MHz) 57,51 (s, 1 H), 7,45-7,39 (m, 3 H), 7,30-7,25 (m, 2 H), 7,22-7,20 (m, 2 H), 7,06 (s, 1 H), 6,90-6,87 (m, 2 H), 5,70 (s, 1 H), 4,70 (t, J=5,2 Hz, 1 H), 4,25 (d, J=5,2 Hz, 2 H), 3,93 (s, 3H), 3,81 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 471,2.
[0723] Compuesto 135: 1H RMN (CDCla, 400 MHz) 57,56 (s, 1 H), 7,48-7,42 (m, 3 H), 7,32-7,30 (m, 2 H), 7,13 (s, 1 H), 7,03-7,00 (m, 2 H), 6,85-6,81 (m, 2 H), 5,98 (s, 1 H), 4,08 (s, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 3,79 (s, 3 H), 2,59 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 485,0.
[0724] Compuesto 160: 1H RMN (CDCIs, 400 MHz) 58,56-8,55 (m, 2H), 7,61 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,43­ 7,41 171 (m, 3H), 7,31-7,28 (m, 3H), 7,08 (s, 1H), 5,64 (s, 1H), 4,82 (t, J=5,6 Hz, 1H), 4,37 (d, J=5,6 Hz, 2H), 3,94 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 442,0.
[0725] Compuesto 161: 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 58,53 (d, J=4,4 Hz, 1 H), 7,71-7,67 (m, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,46-7,44 (m, 2H), 7,30-7,27 (m, 3H), 7,23-7,20 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,10 (t, J=4,4 Hz, 1H), 5,67 (s, 1 H), 4,44 (d, J=4,4 Hz, 2 H), 3,98 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 442,0.
[0726] Compuesto 124: Se disolvió el Compuesto 134 (200 mg, 0,42 mmol) en TFA (3 ml). La solución se agitó a ta durante 3 días bajo N2. Una vez consumido el material, se evaporó la mayor parte del TFA, la mezcla restante se diluyó con agua y se neutralizó con una solución acuosa saturada de NaHCü3, se extrajo con EA (30 mlx3), la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró. El residuo se purificó mediante prep-TLC (PE/EA=1/3) para dar el Compuesto 124 (50 mg, 34% de rendimiento). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 57,54 (s, 1 H), 7,45-7,43 (m, 3 H), 7,31-7,29 (m, 2 H), 7,12 (s, 1 H), 5,80 (s, 1 H), 4,39 (brs, 2H), 3,96 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 350,9.
[0727] Compuesto 125 se preparó a partir del Compuesto 135 siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 124. 1H RMN (CDCla, 400 MHz) 57,50 (s, 1H), 7,45 ~ 7,41 (m, 3H), 7,30 ~ 7,28 (m, 2 H), 7,04 (s, 1 H), 5,63 (s, 1 H), 4,50 (t, J=4,8 Hz, 1 H), 3,95 (s, 3 H), 2,83 (d, J=4,8 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 364,9.
[0728] Compuesto 130: a una mezcla agitada del Compuesto 122 (100 mg, 0,271 mmol, 1 eq), anilina (76 mg, 0,81 mmol, 3,0 eq), Xantphos (8 mg, 0,0135 mmol, 0,05 eq), y K3PO4 (57 mg, 0,271 mmol, 1,0 eq) en DMF (2 ml) se añadió Pd 2 (dba)3 (12 mg, 0,0135 mmol, 0,05 eq). La mezcla se purgó con nitrógeno tres veces y luego se calentó a 100°C bajo nitrógeno durante la noche. Después de enfriarse a ta, la mezcla se diluyó con H2O (10 ml) y se extrajo con EtOAc (20 mlx3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío.
El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa para producir el Compuesto 130 (20 mg, rendimiento del 18%). 1H RMN (CDCIg, 400 MHz) 57,62 (s, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,47-7,44 (m, 2 H), 7,38 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 7,32 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,22-7,18 (m, 4 H), 6,20 (s, 1 H), 6,12 (s, 1 H), 3,99 (s, 3 H).
[0729] Compuesto 158 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 117 usando 1-metilo-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)-1H-pirazol en lugar de XXV-9 como un sólido blanco. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 57,71 (m, 2H), 7,61-7,58 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,48-7,46 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 3,88 (s, 3 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 380,1.
[0730] Compuesto 159 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 118 usando propan-1 amina en lugar de amina de bencilo como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,52 (s, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,35-7,32 (m, 3 H), 7,29-7,26 (m, 2 H), 6,85 (t, J=4,8 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,22 (q, J=6,4 Hz, 2H), 1,45 (q, J=7,2 Hz, 2H), 0,82 (t, J=7,2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 420,1.
[0731] Compuestos 136-140 se prepararon a partir del Compuesto 158 siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 103.
[0732] Compuesto 136: 1H RMN (400 MHz, CDCIg) 57,52 (s, 1H), 7,45-7,41 (m, 4H), 7,32-7,29 (m, 2H), 7,17 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,18-4,14 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 1,67-1,59 (m, 2H), 1,42-1,23 (m, 2 H), 0,94 (t, J=7,2 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 450,1.
[0733] Compuesto 137: 1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,50 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,43-7,41 (m, 3H), 7,29-7,27 (m, 2H), 7,16 (s, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 4,22-4,17 (m, 2 H), 3,96 (s, 3 H), 1,28-1,25 (m, 3 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 422,1.
[0734] Compuesto 138: 1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,51 (s, 1 H), 7,45-7,43 (m, 4 H), 7,33-7,30 (m, 2 H), 7,18 (s, 1 H), 6,75 (s, 1 H), 3,98 (s, 3 H), 3,77 (s, 3 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 408,1.
[0735] Compuesto 139: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 57,52 (s, 1 H), 7,47-7,43 (m, 4 H), 7,33-7,30 (m, 2 H), 7,17 (s, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 5,05-5,00 (m, 1 H), 3,98 (s, 3 H), 1,28 (d, J=6,0 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 436,1.
[0736] Compuesto 140: 1H RMN (CDCla, 400 MHz) 57,49 (s, 2 H), 7,44-7,40 (m, 3 H), 7,38 (m, 5 H), 7,33-7,30 (m, 2 H), 7,29 (s, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 6,77 (s, 1 H), 5,18 (s, 2 H), 3,95 (s, 3 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 484,14.
[0737] Compuesto 141: Se disolvió el Compuesto 124 (150 mg, 0,43 mmol) en 6 ml de DCM/piridina (v/v=1/1) y luego se añadió cloruro de acetilo (36 mg, 0,46 mmol). La mezcla se agitó a ta durante la noche. Luego, la mezcla se diluyó con DCM (50 ml), se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante prep-TLC (PE/EA=1/1) para producir el Compuesto 141 (70 mg, 42% de rendimiento). 1H RMN (CDCla, 400 MHz) 57,73 (s, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,45-7,43 (m, 3 H), 7,32-7,30 (m, 2 H), 7,22-7,19 (m, 2 H), 3,99 (s, 3 H), 2,12 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 392,9.
[0738] El Compuesto 142 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 141 usando cloruro de bezoílo en lugar de cloruro de acetilo. 1H Rm N (CDCl3, 400 MHz) 58,07 (s, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,68-7,64 (m, 3 H), 7,58-7,55 (m, 1 H), 7,49-7,44 (m, 5 H), 7,34-7,32 (m, 2 H), 7,25 (s, 1 H), 4,00 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 455.
[0739] El Compuesto 143 se preparó a partir del Compuesto 121 siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 91.1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 57,83 (s, 2H), 7,73 (s, 1 H), 7,56 (d, J=6,4 Hz, 2 H), 7,54-7,37 (m, 7 H), 6,20 (s, 1 H), 5,27 (s, 2 H), 3,84 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 442,1.
[0740] Los Compuestos 144-152 se prepararon por reacción de Compuesto 121 con el alcohol correspondiente (1 eq) en DMF y se añadió NaH (1,5 eq) a ta durante 2 h. Después de que la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con EA, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante prep-TLC 172 para dar el producto final.
[0741] Compuesto 144: 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) 57,94 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,58 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,50 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 5,99 (s, 1 H), 4,20-4,18 (m, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 3,75-3,73 (m, 2 H), 3,35 (s, 3H).
[0742] Compuesto 145: 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) 57,80 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,46-7,44 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,33 -7,26 (m, 2 H), 6,05 (s, 1 H), 4,18 (m, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 2,97-3,00 (m, 2 H), 2,62 (m, 4 H), 1,82 (m, 4 H)).
[0743] Compuesto 146: 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) 57,80 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,42-7,46 (m, 3H), 7,33-7,35 (m, 2H), 6,04 (s, 1H), 4,15 (t, J=5,2 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,83 (t, J=5,2 Hz, 2H), 3,39 (t, J=6,8 Hz, 2H), 2,36 (t, J=8,0 Hz, 2 H), 2,05-1,98 (m, 2 H).
[0744] Compuesto 147: 1H RMN (CDCls, 400 MHz) 57,80 (s, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,45-7,43 (m, 2 H), 7,39 (s, 1 H), 7,33-7,26 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 4,16 (t, J=5,2 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,74 (m, 4H,), 2,85 (t, J=5,2 Hz, 2H), 2,56 (m, 4 H).
[0745] Compuesto 148: 1H RMN (CDCls, 400 MHz) 57,65 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,46-7,44 (m, 2H), 7,36-7,34 (m, 3H), 6.05 (s, 1H), 4,17-4,14 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,11-3,03 (m, 10H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 513,1.
[0746] Compuesto 149: 1H RMN (CDCIg, 400 MHz) 57,55 (s, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,35 (m, 3H,), 6,06 (s, 1H), 4,73 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,21-3,14 (m, 2H), 3,03-2,09 (m, 2H), 2,59-2,45 (m, 4H).
[0747] Compuesto 150: 1H RMN (CDCIg, 400 MHz) 57,69 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,46-7,44 (m, 2H), 7,38-7,33 (m, 3H), 6.05 (s, 1H), 4,24-4,21 (m, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,93-3,91 (m, 5H), 3,84-3,81 (m, 2H), 3,39-3,37 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 479,1.
[0748] Compuesto 151: 1H RMN (CDCh, 400 MHz) 57,59 (s, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,46-7,43 (m, 2 H), 7,37-7,34 (m, 3 H), 6,06 (s, 1H), 4,61-4,58 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 2,55 (m, 3H), 2,18-2,08 (m, 2H), 1,80-1,67 (m, 2H)). MS (ESI) m/z (M+H)+ 449,0.
[0749] Compuesto 152: 1H RMN (CDCIg, 400 MHz) 57,82 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,46-7,44 (m, 2 H), 7,40 (s, 1 H), 7,39-7,32 (m, 2H), 6,04 (s, 1H), 4,16 (t, J=5,6 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,87 (t, J=5,6 Hz, 2H), 2,61-2,49 (m, 8H), 2,31 (s, 3 H).
[0750] Compuesto 153: Se añadieron el Compuesto 122 (1,5 g, 4,06 mmol), fenol (763 mg, 8,12 mmol) y K3PO4 (2,6 g, 12,2 mmol) en DMF (15 ml). La solución se desgasificó con N2 tres veces y luego se añadió Pd2(dba)3 (570 mg, 0,81 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 110°C durante 14 horas bajo N2. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EA (80 ml) y se filtró; el filtrado se lavó con salmuera. La fase orgánica separada se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (PE/EA=1/1) para dar el Compuesto 153 (848 mg, 49% de rendimiento). 1H RMN (CDCh, 400 MHz) 57,76 (s, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,50-7,44 (m, 5 H), 7,36-7,26 (m, 3 H), 7,16 (m, 2 H), 5,79 (s, 1 H), 3,94 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 428.
[0751] El Compuesto 156 se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener el Compuesto 153 usando 3-cloro-5-hidroxibenzonitrilo en lugar de fenol. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 57,64-7,59 (m, 3 H), 7,52 (s, 1 H), 7,48-7,44 (m, 3 H), 7,39-7,36 (m, 3 H), 5,82 (s, 1 H), 3,94 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 486,9.
Figure imgf000174_0001
[0752] A una mezcla agitada de Compuesto 117 (350 mg, 0,89 mmol) en 10 ml de DCM se le añadió cloruro de oxalilo (335 mg, 2,63 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó durante 2 horas y luego la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se volvió a disolver en DCM (10 ml) y la mezcla se añadió al amoniaco bien agitado (5 ml) a 0°C. Después de que la mezcla se agitara a 0°C durante 30 min, la mezcla de reacción se extrajo con EA (20 mlx3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (CH2Cl2/MeOH=20/1) para dar XXV-11 (220 mg, rendimiento del 63%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 393,1.
[0753] A una solución de XXV-11 (220 mg, 0,56 mmol) en TEA se añadió 10 ml de DCM (85,3 mg, 0,84 mmol) y TFAA (81,6 mg, 0,84 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta bajo N2 durante 3 horas y luego se diluyó con DCM (30 ml) y se filtró. El filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, el residuo se purificó mediante prep-HPLC para dar el Compuesto 401 (180 mg, 86% de rendimiento). 1H RMN (CDCta, 400 MHz) 57,48-7,37 (m, 7H), 7,19-7,14 (m, 3H).
MS (ESI) m/z (M+H)+ 375,1.
[0754] Compuesto 402 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 401 usando el Compuesto 158 en lugar del Compuesto 117. 1H RMN (CDCh, 400 MHz) 57,83 (s, 1H), 7,76 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,61 (s, 3 H), 7,39 (m, 2 H), 7,12 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 3,97 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 361,1.
[0755] Compuesto 403 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 153 usando 4-cloro-1-(4-etoxi-2-metilfenilo)-5-(1-metilo-1H-pirazol-4-ilo)piridina-2(1H)-ona en lugar del Compuesto 122. 1H RMN (CDCla, 400MHz) 57,74 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,47-7,43 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,30 (d, J=3,6 Hz, 1 H), 7,17 (d, J=3,6 Hz, 2 H), 7,12 (d, J=3,6 Hz, 2 H), 6,85-6,80 (m, 2 H), 5,80 (s, 1 H), 4,04 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 3,92 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 1,32 (t, J=6,8 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 402,2.
Figure imgf000174_0002
[0756] Una mezcla de Compuesto 122 en la amina correspondiente (1 mmol/1 ml) se agitó a 160°C durante 4 horas. Después de enfriarse a ta, la mezcla se diluyó con H2O, se extrajo con EtOAc, la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío, el producto crudo se purificó por cromatografía en columna (PE/EtOAc=1/1) para dar los productos finales.
[0757] Alternativamente, a una solución del Compuesto 122 (1,355 mmol) en tolueno (20 ml) se añadieron la amina correspondiente (2,71 mmol), NaOtBu (520 mg, 5,42 mmol), Xphos (64,9 mg, 0,136 mmol), Pd(OAc)2 (30,5 mg, 0,136 mmol). La mezcla se desgasificó al vacío y se purgó con N2 tres veces. La mezcla de reacción se calentó a 100°C o a reflujo durante la noche. La mezcla se enfrió a ta, se diluyó con agua y se extrajo con EA. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluido con DCM: MeOH (50:1-10:1) para dar el producto final.
[0758] Compuestos 404-407, 411, 526-531 y 546-549 se prepararon siguiendo el esquema general ilustrado anteriormente.
[0759] Compuesto 404: 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 57,50 (s, 1 H), 7,43-7,39 (m, 3 H), 7,30-7,25 (m, 3 H), 7,06 (s, 1 H), 6,88-6,80 (m, 2 H), 5,64 (s, 1 H), 4,85 (t, J=6,0 Hz, 1 H), 4,34 (d, J=6,0 Hz, 2 H), 3,93 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 477,1.
[0760] Compuesto 405: 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 57,54 (s, 1 H), 7,45-7,40 (m, 4 H), 7,30-7,24 (m, 4 H), 7,08 (s, 1 H), 5,59 (s, 1 H), 4,92 (t, J=6,0 Hz, 1 H), 4,38 (d, J=6,0 Hz, 2 H), 3,95 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 510,1.
[0761] Compuesto 406: 1H RMN (CDCla, 400 MHz) 57,52 (s, 1 H), 7,47-7,40 (m, 3 H), 7,35-7,20 (m, 5 H), 7,11 (s, 1 H), 5,91 (s, 1 H), 4,97 (t, J=6,0 Hz, 1 H), 4,34 (d, J=6,0 Hz, 2 H), 3,95 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 475,1.
[0762] Compuesto 407: 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 57,52 (s, 1 H), 7,46-7,41 (m, 3 H), 7,32-7,25 (m, 4 H), 7,08-7,03 (m, 3 H), 5,65 (s, 1 H), 4,77 (t, J=5,6 Hz, 1 H), 4,30 (d, J=5,6 Hz, 2 H), 3,94 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 458,9.
[0763] Compuesto 411: 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 5 8,62 (s, 1 H), 8,53 (s, 2 H), 7,60 (s, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,45­ 7,43 (m, 2 H), 7,31-7,29 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 5,74 (t, J=5,2 Hz, 1H), 5,68 (s, 1H), 4,52 (d, J=5,2 Hz, 2H), 3,98 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 443,0.
[0764] Compuesto 526: 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) 57,58 (d, J=8,1 Hz, 2 H), 7,48 (s, 1 H), 7,33-7,38 (m, 5 H), 6,59 (s, 1 H), 7,21 (d, J=8,1 Hz, 2 H), 7,03 (s, 1 H), 5,48 (s, 1 H), 4,87 (t, J=5,7 Hz, 1 H), 4,36 (d, J=5,7 Hz, 2 H), 3,89 (s, 3 H).
[0765] Compuesto 527: 1H RMN (m e ta n o d 300 MHz) 57,75 (s, 1 H), 7,55 (d, J=5,7 Hz, 2 H), 7,50-7,41 (m, 5 H), 7,34 (d, J=8,7 Hz, 2 H), 5,52 (s, 1 H), 4,51 (s, 2 H), 3,86 (s, 3 H).
[0766] Compuesto 528: 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) 57,89 (s, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,52 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,44 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,25 (t, J=8,8Hz, 1H), 6,80-6,83 (dd, J1=2,4Hz, J2=12,4Hz), 6,74-6,77 (dd, J1=2,4Hz, J2=8,8 Hz), 6,63 (t, J=5,6 Hz, 1 H), 5,35 (s, 1 H), 4,32 (d, J=5,6 Hz, 2 H), 4,00 (q, J=6,8 Hz, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 1,29 (t, J=6,8 Hz, 3 H).
[0767] Compuesto 529: 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) 58,65 (d, J=5,1 Hz, 2 H), 7,58 (s, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,35-7,40 (m, 3 H), 7,16 -7,24 (m, 2 H), 7,05 (s, 1 H), 6,10 (t, J=4,5 Hz, 1 H), 5,65 (s, 1 H), 4,50 (d, J=4,5 Hz, 2 H), 3,92 (s, 3H).
[0768] Compuesto 530: MS (ESI) m/z [M+H]+ 485,0. SaI de cIoruro de hidrógeno: 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 57,91 (s, H), 7,58 (s, H), 7,54-7,50 (m, 2H), 7,48-7,43 (m, 2H), 7,33 (m, 1H)), 7,26 (d, J.=8,4 Hz, 2 H), 6,89 (d, J.=8,4 Hz, 2 H), 6,51 (m, 1 H), 5,27 (s, 1 H), 4,28 (d, J.=6,0 Hz, 2 H), 3,99 (q, J.=6,8 Hz, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 1,31 (t, J.=7,2 Hz, 3 H).
[0769] Compuesto 531: 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) 59,11 (s, 1 H), 8,62 (s, 2 H), 7,46 (s, 1 H), 7,35 (d, J=9,3 Hz, 3 H), 7,24 (s, 1 H), 7,20 (d, J=4,2 Hz, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 5,53 (s, 1 H), 4,80 (t, J=5,7 Hz, 1 H), 4,34 (d, J=5,7 Hz, 2 H), 3,88 (s, 3 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 443,0.
[0770] Preparación de diversas saIes de Compuesto 531: Compuesto 531 se disoIvió en MeOH, seguido de adición de aquesou soIución de saI. La mezcIa se agitó a ta durante 1 h. La mezcIa de reacción se concentró a sequedad. La soIución acuosa residuaI se IiofiIizó para dar Ia saI correspondiente finaI deI Compuesto 531.
[0771] SaI de cIoruro de hidrógeno: 1H RMN (DMSO-de, 400MHz) 59,10 (s, 1H), 8,82 (s, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,52 (d, J=9,2Hz, 2H), 7,43 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,40 (s, 1H), 6,80 (t, J=5,6Hz, 1H), 5,43 (s, 1H), 4,45 (d, J=5,6 Hz, 1 H), 3,87 (s, 3 H).
[0772] SaI de citrato: 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) 512,22 (br s, 1H), 9,08 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,58 (s, 1 H), 7,49 (d, J=8,8Hz, 2H), 7,41 (d, J=8,8Hz, 2H), 7,31 (s, 1H), 6,56 (t, J=6Hz, 1H), 5,28 (s, 1 H), 4,41 (d, J=6 Hz, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 2,74 (d, J=15,6 Hz, 2 H), 2,65 (d, J=15,6 Hz, 2 H).
[0773] SaI de p-TsOH: 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) 59,11 (s, 1 H), 8,82 (s, 2 H), 7,97 (s, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,45­ 7,56 (m, 7 H), 7,10 (d, J=8 Hz, 2 H), 6,94 (s, 1 H), 5,48 (s, 1 H), 4,47 (d, J=5,2 Hz, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H).
[0774] SaI de ácido acético: 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) 59,18 (s, 1H), 8,70 (s, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,42 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,29 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,10 (s, 1 H), 4,87 (t, J=5,6 Hz, 1 H), 4,41 (d, J=5,6 Hz, 2 H), 3,95 (s, 3 H), 2,06 (s, 1 H).
[0775] Los Compuestos 546-549 se prepararon por reacción de 4-bromo-1 -(4-(trifIuorometoxi)feniIo)piridina-2(1 H)-ona con Ias correspondientes aminas.
[0776] Compuesto 546: 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) 58,83 (d, J=5,1 Hz, 2 H), 7,49-7,44 (m, 6 H), 7,37 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 6,01 (dd, J=1,8, 7,5 Hz, 1 H), 5,17 (s, 1 H), 4,49 (d, J=5,7 Hz, 2 H).
[0777] Compuesto 547: 1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz) 5 8,55 (d, J=4,2 Hz, 1 H), 7,82 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 7,66 (d, J=5,1 Hz, 1 H), 7,44-7,43 (m, 7 H), 6,02 (t, J=7,5 Hz, 1 H), 5,14 (s, 1 H), 4,38 (d, J=5,7 Hz, 2 H).
[0778] Compuesto 548: 1H RMN (DMSO-afe, 300 MHz) 59,12 (s, 1H), 8,80 (s, 2H), 7,45-7,37 (m, 6H), 6,90 (t, J=7,5 Hz, 1H), 5,30 (s, 1 H), 4,39 (d, J=5,7 Hz, 2 H).
[0779] Compuesto 549: 1H RMN (DMSO-afe, 300 MHz) 58,68-8,63 (m, 2H), 8,58 (s, 1H), 7,51-7,36 (m, 6H), 5,98 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 5,23 (s, 1 H), 4,48 (d, J=5,1 Hz, 2 H).
[0780] Compuesto 538 se preparó a partir del Compuesto 403 en tres pasos: primero, el Compuesto 403 (3,6 g, 11 mmol) se agitó en una solución acuosa de HBr (40%, 30 ml) a 90°C durante 12 h. Después del tratamiento estándar, el intermedio resultante se volvió a disolver en POCh (20 ml) y se calentó a reflujo durante 2 h para producir el cloruro correspondiente (520 mg, rendimiento del 18%). Posteriormente, se añadieron en porciones acetona (10 ml), K2CO3 (342 mg, 2,48 mmol) y yodometano (387 mg, 2,48 mmol). La mezcla se agitó a 60°C durante la noche. La mezcla se enfrió a ta y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna flash (PE:EA=2:1) para dar el Compuesto 538 (252 mg, 43%). 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 57,96 (s, 1H), 7,69 (s, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,18 ~ 7,16 (d, J=8 Hz, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 6,85-6,83 (m, 1 H), 6,76 (s, 1 H), 4,05 (q, J=6,8 Hz, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H), 1,33 (t, J=6,8 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 344,1.
[0781] Compuesto 543: Se disolvió el Compuesto 538 (100 mg, 0,29 mmol) en BnNH2 (5 ml), la mezcla se agitó a 160°C durante 3 h bajo N2. Después de enfriar a ta, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Tras el tratamiento y la purificación estándar, se obtuvo el Compuesto 543 (53 mg, rendimiento del 44%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 414,9.
[0782] Forma alternativa de preparar el Compuesto 543: primero, se hizo reaccionar 5-bromo-4-cloro-2-metoxipiridina con 1-metilo-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)-1H-pirazol en las condiciones estándar de acoplamiento de Suzuki para formar 4-cloro-2-metoxi-5-(1-metilo-1H-pirazol-4-ilo)piridina; luego se sometió a hidrólisis de HBr, seguido de un segundo acoplamiento de Suzuki con (4-etoxi-2-metilfenilo)ácido borónico, luego reacción con BnNH2 como se describe en el presente documento. Sal de cloruro de hidrógeno: 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 1H RMN (DMSO-afe, 400MHz) 58,01 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,41-7,35 (m, 5H), 7,28 (m, 1H), 7,18 (d, J=8,8Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,83 (d, J=8,8Hz, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,45 (s, 2 H), 4,04 (q, J=6,8 Hz, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 2,00 (s, 3 H), 1,32 (t, J=6,8 Hz, 3 H).
[0783] Compuestos 699-704 y 706 se prepararon haciendo reaccionar 4-cloro-1-(4-etoxi-2-metilfenilo)-5-(1-metilo-1H-pirazol-4-ilo)piridina-2(1H)-ona con las aminas correspondientes siguiendo el procedimiento similar descrito anteriormente. Las sales de HCl del mismo también se prepararon siguiendo el procedimiento similar anterior.
[0784] Compuesto 699: 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 58,54 (d, J=4,0 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,80 (dt, J=1,8, 7,7 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,40 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,29 (dd, J 1 =5,3, J 2=6,8Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,04 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 6,86 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 6,78 (dd, J 1=2,9, J 2=8,7 Hz, 1 H), 6,49 (t, J=5,5 Hz, 1 H), 5,75 (s, 1 H), 5,22 (s, 1 H), 4,42 (d, J=5,5 Hz, 2 H), 4,03 (q, J=6,9 Hz, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 2,00 (s, 3 H), 1,32 (t, J=7,0 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 416,2.
[0785] Compuesto 699 Sal de HCl: 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 58,74 (d, J=4,5 Hz, 1H), 8,23 (t, J=7,2 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,71 -7,65 (m, 1H), 7,64 (d, J=0,8Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,08 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,88 (d, J=2,8 Hz, 1H), 6,85-6,77 (m, 2H), 5,46 (s, 1H), 4,65 (d, J=4,5 Hz, 2H), 4,07-4.01 (m, 2H)), 3,88 (s, 3 H), 2,00 (s, 3 H), 1,32 (t, J=6,9 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 416,2.
[0786] Compuesto 700: 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 58,56-8,50 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,37 (d, J=5,8 Hz, 2H), 7.08-7.01 (m, 2H), 6,85 (d, J=2,5 Hz, 1H), 6,77 (dd, J 1=2,8, J 2=8,5 Hz, 1H), 6,46 (t, J=6,1 Hz, 1 H), 5,75 (s, 1 H), 5,09 (s, 1 H), 4,38 (d, J=6,0 Hz, 2 H), 4,02 (q, J=6,9 Hz, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 1,99 (s, 3 H), 1,32 (t, J=6,9 Hz, 3 H).
MS (ESI) m/z (M+H)+ 416,2.
[0787] Compuesto 700 Sal de HCl: 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 58,85 (d, J=6,5 Hz, 2 H), 7,98 (d, J=6,3 Hz, 2 H), 7,96 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 7,04 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 6,86 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 6,78 (dd, J 1=2,8, J 2=8,5 Hz, 1 H), 6,73 (t, J=6,1 Hz, 1 H), 5,20 (s, 1 H), 4,66 (d, J=6,0 Hz, 2 H), 4,03 (d, J=7,0 Hz, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 2,00-1,98 (m, 3 H), 1,32175 (t, J=6,9 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 416,2.
[0788] Compuesto 701: 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 5 8,59 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,47 (dd, J1=1,6, J2=4,9 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,77 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,38 (dd, J1=4,8, J2=7,8 Hz, 1 H), 7,06-7,01 (m, 2 H), 6,85 (d, J=2,5 Hz, 1 H), 6,77 (dd, J1=2,8, J2=8,5 Hz, 1 H), 6,42 (t, J=6,1 Hz, 1 H), 5,75 (s, 1 H), 5,20 (s, 1 H), 4,38 (d, J=6,0 Hz, 2 H), 4,02 (q, J=7,0 Hz, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 1,99 (s, 3 H), 1,32 (t, J=7,0 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 416,2.
[0789] Compuesto 701 Sal de HCl: 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 5 8,90 (s, 1H), 8,78 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 8,46 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,00-7,91 (m, 2 H), 7,61 (s, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 7,05 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 6,87 (d, J=2,5 Hz, 1 H), 6,78 (dd, J 1=2,5, J 2=8,5 Hz, 1H), 6,74 (t, J=6,0 Hz, 1H), 5,39 (s, 1H), 4,56 (d, J=5,8 Hz, 2H), 4,06-4.01 (m, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 1,99 (s, 3 H), 1,32 (t, J=6,9 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 416,2.
[0790] Compuesto 702: 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) 5 (. S, 1H) 7,87, 7,55 (s, 1H), 7,45 ~ 7,40 (m, 1H), 7,30 ~ 7,20 (m, 1H), 7,10 ~ 7,02 (m, 3H), 6,85 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,79 ~ 6,76 (m, 1H), 6,35 ~ 6,31 (m, 1H), 5,18 (s, 1H), 4,35 (d, J=5,6 Hz, 2 H), 4,02 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 2,00 (s, 3 H), 1,32 (t, J=7,2 Hz, 3 H).
[0791] Compuesto 702 Sal de HCl: 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 57,91 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,47 ~ 7,43 (m, 1H), 7,30 ~ 7,24 (m, 2H), 7,10 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 6,88 (s., 1 H), 6,81 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 6,73 (s, 1 H), 5,42 (s, 1 H), 4,39 (d, J=4,8 Hz, 2 H), 4,03 (q, J=6,8 Hz, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 2,00 (s, 3 H), 1,32 (t, J=6,8 Hz, 3 H).
[0792] Compuesto 703: 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 5 (. S, 1H) 7,92, 7,57 (s, 1H), 7,12 ~ 7,03 (m, 5H), 6,85 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 6,78 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 6,46 (t, J=6,0 Hz, 1 H), 5,15 (s, 1 H), 4,36 (d, J=6,0 Hz, 2 H), 4,02 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 2,00 (s, 3 H), 1,32 (t, J=7,2 Hz, 3 H).
[0793] Compuesto 703 Sal de HCl: 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 57,98 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,13 ~ 7,10 (m, 4H), 6,88 (br s, 2 H), 6,80 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 5,42 (s, 1 H), 4,41 (d, J=4,8 Hz, 2 H), 4,03 (q, J=6,8 Hz, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 2,0 (s, 3 H), 1,32 (t, J=6,8 Hz, 3 H).
[0794] Compuesto 704: 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 5 7,91 (s, 1H), 7,83 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,61 - 7,52 (m, 3H), 7,06 (s, 1H), 7,03 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 6,85 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 6,78 (dd, J=2,8, 8,4 Hz, 1 H), 6,50 (t, J=6,0 Hz, 1 H), 5,76 (s, 1 H), 5,10 (s, 1 H), 4,44 (d, J=6,0 Hz, 2 H), 4,03 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 1,99 (s, 3 H), 1,32 (t, J=7,2 Hz, 3 H).
[0795] Compuesto 704 Sal de HCl: 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 57,95 (s, 1H), 7,83 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,56 (d, J=8,0 Hz, 2 H), 7,27 (s, 1 H), 7,09 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 6,99 (t, J=5,8 Hz, 1 H), 6,87 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 6,79 (dd, J=2,8, 8,8 Hz, 1 H), 5,41 (s, 1 H), 4,48 (d, J=5,6 Hz, 2 H), 4,02 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 1,98 (s, 3 H), 1,31 (t, J=7,2 Hz, 3 H).
[0796] Compuesto 705: 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 57,84 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,33-7,21 (m, 4H), 7,16 (d, J=7,2 Hz, 2H), 7,16 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 6,87 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 5,69 (s, 1 H), 4,11 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 4,02 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 2,52 (s, 3 H), 2,00 (s, 3 H), 1,31 (t, J=7,2 Hz, 3 H).
[0797] Compuesto 705 Sal de HCl: 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 57,87 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,37-7,24 (m, 4 H), 7,19 (d, J=7,0 Hz, 2 H), 7,14 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 6,91 (d, J=2,5 Hz, 1 H), 6,83 (dd, J=2,8, 8,5 Hz, 1 H), 5,83 (s, 1 H), 4,26-4,13 (m, 2H), 4,05 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,34 (t, J=7,0 Hz, 3H).
[0798] Compuesto 706: 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 57,86 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,12 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J=6,8 Hz, 1 H), 6,86 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 6,80-6,72 (m, 3 H), 5,97 (t, J=5,6 Hz, 1 H), 5,15 (s, 1 H), 4,22 (d, J=5,2 Hz, 2H), 4,06-3,98 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,35-1,29 (m, 6H).
[0799] Compuesto 706 Sal de HCl: 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 57,97 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,16 (dd, J=8,5, 17,3 Hz, 2 H), 6,98-6,90 (m, 2 H), 6,84 (dd, J=2,8, 8,5 Hz, 1 H), 6,80 (s, 1 H), 6,74 (dd, J=2,6, 8,4 Hz, 1 H), 5,66 (ancho s., 1 H), 4,31 (d, J=5,3 Hz, 2 H), 4,10-3,91 (m, 4 H), 3,88 (s, 3 H), 2,32 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H), 1,35-1,29 (m, 6 H).
[0800] Compuesto 707: 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 5 7,85 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,26 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,01 (t, J=2,4 Hz, 2 H), 6,90 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 6,83 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 6,76 (t, J=5,6 Hz, 1 H), 5,18 (s, 1 H), 4,24 (d, J=5,6 Hz, 2 H), 4,06-4,00 (m, 4 H), 3,84 (s, 3 H), 3,63 (t, J=4,8, 2 H), 3,29 (s, 3 H), 1,97 (s, 3 H), 1,31 (t, J=6,8 Hz, 3 H).
[0801] Compuesto 707 Sal de HCl: 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 5 7,97 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,36 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,31 (d, J=8,5Hz, 2H), 7,18 -7.06 (m, 2H), 6,96 - 6,89 (m, 3H), 6,84-6,81 (m, 1H), 5,71 (brs, 1H), 4,34 (brs, 2H), 4,09 - 4,02 (m, 4 H), 3,89 (s, 3 H), 3,66-3,64 (m, 2 H), 3,30 (s, 3 H), 2,00 (s, 3 H), 1,33 (t, J=7,0 Hz, 3 H).
[0802] Compuesto 708 se preparó mediante hidrólisis de HBr de 2-metoxi-4,5-Bis(1-metilo-1H-pirazol-4-ilo)piridina, seguida de una reacción catalizada con acetato de cobre/piridina/piridina-N-óxido estándar en DMF a 90°C para proporcionar el producto final. 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 57,71 (s, 1 H), 7,65-7,63 (m, 3 H), 7,56 (s, 1 H), 7,52 (d, J=8,0 Hz, 2 H), 7,33 (s, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,81 (s, 3 H).
Figure imgf000178_0001
[0803] Se añadieron el Compuesto 122 (1 eq), Fenol (XXV-14, 2 eq) y K3PO4 (3 eq) a DMF. La solución fue se desgasificó con nitrógeno tres veces y luego se añadió Pd2(dba)3 (0,2 eq). La mezcla de reacción se agitó a 110°C durante 14 horas bajo N2. Después de enfriarse a ta, la mezcla se diluyó con EA y se filtró; el filtrado se lavó con salmuera. La fase orgánica separada se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (PE/EA=1/1) para dar el producto final.
[0804] Los Compuestos 408-410 y 412-414 se prepararon siguiendo el esquema general como se ilustra arriba.
[0805] Compuesto 408: 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 57,74 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,49-7,45 (m, 3H), 7,37-7,33 (m, 2H), 7,30-7,22 (m, 4 H), 5,79 (s, 1 H), 3,94 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 446,1.
[0806] Compuesto 409: 1H RMN (CDCla, 400 MHz) 57,70 (s, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,47-7,42 (m, 3 H), 7,37-7,33 (m, 2 H), 7,05-7,00 (m, 1 H), 6,98-6,96 (m, 1 H), 6,94-6,90 (m, 1 H), 5,84 (s, 1 H), 3,94 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 445,9.
[0807] Compuesto 410: 1H RMN (CDCla, 400 MHz) 57,72 (s, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,49-7,44 (m, 3 H), 7,36-7,34 (m, 2 H), 7,17-7,14 (m, 4 H), 5,76 (s, 1 H), 3,94 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 445,9.
[0808] Compuesto 412: 1H RMN (CDCls, 400 MHz) 57,70 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,49-7,42 (m, 5H), 7,36-7,34 (m, 2H), 7,12-7,10 (m, 2 H), 5,78 (s, 1 H), 3,94 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 462,1.
[0809] Compuesto 413: 1H RMN (CDCls, 400 MHz) 57,70 (s, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,47-7,35 (m, 5 H), 7,32 ~ 7,29 (m, 1 H), 7,20-7,19 (m, 1 H), 7,10-7,06 (m, 1 H), 5,82 (s, 1 H), 3,94 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 462,1.
[0810] Compuesto 414: 1H RMN (CDCh, 400 MHz) 57,83 (s, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,55-7,45 (m, 4 H), 7,40-7,34 (m, 3 H), 7,31 -7,29 (m, 1 H), 7,24 - 7,21 (m, 1 H), 5,74 (s, 1 H), 3,97 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 462,1.
[0811] Compuestos 533 y 535 se prepararon haciendo reaccionar el Compuesto 122 con el correspondiente fenol sustituido en DMF y KOH a 130°C durante la noche.
[0812] Compuesto 533: 1H RMN (CDCh, 400 MHz) 57,75 (s, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,48-7,43 (m, 3 H), 7,34 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,06 (d, J=9,2 Hz, 2 H), 6,69 (d, J=9,2 Hz, 2 H), 5,78 (s, 1 H), 4,15 (t, J=4,8 Hz, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,78 (t, J=4,8 Hz, 2 H), 3,48 (s, 3 H).
[0813] Compuesto 535: 1H RMN (DMSO-ds, 400 MHz) 58,05 ~ 8,01 (m, 5H), 7,84 (s, 1H), 7,61 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,53 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,45 (s, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 5,46 (s, 1 H), 3,84 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 457,2.
[0814] Preparación de Compuesto 664: A una solución del Compuesto 122 (210 mg, 0,569 mmol) en dioxano (20 ml) se añadieron hidrocloruro de piridazina-3-ilmetanamina (165 mg, 1,14 mmol), NaOtBu (218 mg, 2,28 mmol), Xphos (27,2 mg, 0,057 mmol), precatalizador 13 (44,8 mg, 0,057 mmol). La mezcla se desgasificó al vacío y se purgó con N2 tres veces. La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 14 h. La mezcla se enfrió a ta. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EA. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluido con DCM:MeOH (50:1-10:1) para dar el Compuesto 664 (50 mg, rendimiento del 20%) como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 59,15 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,67 (s, 2 H), 7,60 (s, 1 H), 7,49 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,42 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,33 (s, 1H), 6,67 (t, 1H), 5,25 (s, 1H), 4,62 (t, J=5,6Hz, 1H), 3,87 (s, 3H).
[0815] Compuesto 696 se preparó haciendo reaccionar 4-cloro-1-(4-etoxi-2-metilfenilo)-5-(1-metilo-1H-pirazol-4-ilo)piridina-2(1H)-ona con 2-isopropoxietanol en presencia de NaH en una solución de DMF a ta durante 12 h para proporcionar el producto final como un sólido amarillo. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 57,78 (s, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 7,15 - 7,12 (m, 1 H), 6,89 - 6,81 (m, 2 H), 6,08 (s, 1H), 4,22 - 4,18 (m, 2H), 4,10-4,05 (q, J=6,9 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,87-3,85 (dd, J=3,6, 5,6 Hz, 2H), 3,77-3,74 (td, J=6,1, 12,2 Hz, 1 H), 2,16 (s, 3 H), 1,45 (t, J=6,9 Hz, 3 H), 1,27 (d, J=6,3 Hz, 6 H). MS (ESI) m/z (M H ) 412,3.
[0816] Compuesto 697 se preparó haciendo reaccionar 4-cloro-1-(4-etoxi-2-metilfenilo)-5-(1-metilo-1H-pirazol-4-ilo)piridina-2(1 H)-ona con 2-(2-metoxietoxi)etanol en presencia de NaH en una solución de DMF a ta durante 12 horas para proporcionar el producto final como un sólido amarillo claro. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 57,79 (s, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 7,13 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 6,89 - 6,81 (m, 2 H), 6,07 (s, 1 H), 4,25 - 4,20 (m, 2 H), 4,11 - 4,03 (q, J=6,9 Hz, 2 H), 3,96 - 3,90 (m, 5 H), 3,78 - 3,72 (m, 2 H), 3,66-3,60 (m, 2 H), 3,45-3,40 (m, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 1,45 (t, J=6,9 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z (M H ) 428,3.
[0817] Compuesto 698 se preparó haciendo reaccionar 4-cloro-1-(4-etoxi-2-metilfenilo)-5-(1-metilo-1H-pirazol-4-ilo)piridina-2(1 H)-ona con tetrahidro-2H-piran-4-ol en presencia de NaH en una solución de DMF a ta durante 16 horas para proporcionar el producto final como un sólido de color amarillo claro. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 57,63 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 7,13 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 6,89 - 6,81 (m, 2 H), 6,10 (s, 1 H), 4,64 (tt, J=3,9, 8,0 Hz, 1 H), 4,07 (q, J=6,9 Hz, 2 H), 4,04 - 3,96 (m, 2 H), 3,95 (s, 3 H), 3,64 (dt, J=1,8, 8,8 Hz, 2 H), 2,21 - 2,12 (m, 5 H), 1,91 (ttd, J=4,0, 8,4, 12,8 Hz, 2 H), 1,45 (t, J=7,0 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H+) 410,2.
Ejemplo 11-D
Síntesis del Compuesto 154 (Esquema XXVI)
[0818]
Figure imgf000179_0001
Compuesto 122
Compuesto 154
[0819] XXVI-1 (1,0 g, 6 ,67 mmol) y K2CO3 (1,38 g, 10 mmol) se añadieron en acetona (25 ml). Y luego se añadió EtI (1,14 g, 7,33 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla se enfrió a ta y se eliminó el disolvente. Luego, el producto crudo se diluyó con EA (100 mL), se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se concentró al vacío para dar XXVI-2 (870 mg, 73% de rendimiento), que se usó directamente sin purificación adicional.
[0820] Una mezcla de XXVI-2 (1,2 g, 6,74 mmol) y m-CPBA (1,5 g, 8,76 mmol) en DCM (30 ml) se calentó a reflujo durante 48 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con DCM (100 ml), se lavó con Na2S2O3 acuoso saturado y Na2S2O3 acuoso. K2CO3, secado sobre Na2SO4. Se concentró al vacío para dar XXVI-3 (1,0 g, rendimiento bruto del 77%), que se usó directamente sin purificación adicional.
[0821] Se disolvió XXVI-3 (1 g, 5 mmol) en etanol (10 ml), luego se trató con una solución de NaOH (2,6 g) en H2O (3 ml) lentamente. La mezcla resultante se agitó a ta durante 4 h. La mezcla resultante se concentró y el residuo se diluyó con agua (10 ml). La mezcla se acidificó con HCl diluido (acuoso) y se extrajo con EA (50 mlx3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se concentraron a presión reducida para dar el producto crudo. El residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (PE/EA=5:1 ^ 2:1) para dar XXVI- 4 (800 mg, rendimiento ~ 100%).
[0822] Compuesto 154 se preparó siguiendo el procedimiento similar descrito en la síntesis del Compuesto 153 (101 mg, rendimiento del 20%). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 57,76 (s, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,47-7,44 (m, 3 H), 7,36-7,34 (m, 2 H), 6,93-6,84 (m, 3 H), 5,80 (s, 1 H), 4,05 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 3,93 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 1,46 (t, J=7,2 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 486.
[0823] Compuesto 155 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 154 usando 3-cloro-4-etoxifenol en lugar de XXVI-4. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 57,71 (s, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,48 ~ 7,44 (m, 3 H), 7,36 ~ 7,34 (m, 2 H), 7,21 (s, 1 H), 7,03 ~ 6,96 (m, 2 H), 5,80 (s, 1 H), 4,14 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 3,94 (s, 3 H), 1,51 (t, J=7,2 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 505,9.
[0824] Compuesto 157 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 154 usando 2etoxi -5-hidroxibenzonitrilo en lugar de XXVI-4. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 57,67 (d, J=7,6 Hz, 2 H), 7,50-7,44 (m, 3 H), 7,39-7,31 (m, 4 H), 7,03 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 5,73 (s, 1 H), 4,19 (q, J=6,8 Hz, 2 H), 3,94 (s, 3 H), 1,52 (t, J=6,8 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 497.
[0825] Compuesto 162 se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener el Compuesto 85 usando 1-metilo 1784-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)-1 H-pirazol en lugar de XXIII-4 y usando (4-etoxi-2-metilfenilo)ácido borónico en lugar de XXIII-7. 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 57,93 (s, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,10 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 6,90 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 6,84-6,81 (m, 1 H), 5,95 (s, 1 H), 4,04 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,79 (s, 3 H), 2,00 (s, 3 H), 1,33 (t, J=7,2 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 340,1.
[0826] Compuesto 532 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 154 usando 4-cloro-1 -(4-fluorofenilo)-5-(1 -metilo-1 H-pirazol-4-ilo)piridina-2(1 H)-uno en lugar del Compuesto 122 y usando fenol en lugar de XXIV-4. 1H RMN (CDCla, 400 MHz) 57,75 (s, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,49-7,44 (m, 3 H), 7,39-7,36 (m, 2 H), 7,32­ 7,20 (m, 1 H), 7,18-7,14 (m, 4 H), 5,79 (s, 1 H), 3,93 (s, 3 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 362,1
[0827] Compuesto 534 se preparó siguiendo un procedimiento similar para la síntesis del Compuesto 532. 1H RMN (metanol-c/4, 400 MHz) 58,02 (s, 1H), 7,93 (s, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,58 ~ 7,54 (m, 4 H), 7,45 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,41 ~ 7,37 (m, 1 H), 7,27 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 5,67 (s, 1 H), 3,93 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 378,1.
Ejemplo 11-E
Síntesis del Compuesto 542
[0828]
Figure imgf000180_0001
[0829] A una mezcla de Compuesto 1 Cul (68 g, 0,465 mol) en tolueno (250 ml) se añadió (17,9 g, 0,093mol), (Me2NHCH2) 2 (36,8 g, 0,418 mol) y NaOMe (50,2 g 0,93 mol). La mezcla se purgó con nitrógeno tres veces y luego se calentó a 100°C durante 8 horas. La mezcla se concentró para eliminar el tolueno, se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc. Después del tratamiento estándar, el producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice (PE) para dar el Compuesto 2 (39,5 g, 60% de rendimiento).
[0830] A una solución de Compuesto 2 (28,7 g. 0,2 mol) en DMF (50 ml) se añadió NBS (35,5 g, 0,2 mol). La mezcla se calentó a 90°C durante 8 horas. El Compuesto 3 bruto se recogió mediante filtración. (22 g, 50% de rendimiento).
[0831] A una mezcla agitada de Compuesto 3 (4 g, 18,1 mmol), Compuesto 4 (4,52 g 21,72 mmol) y K2CO3 (5 g, 36,2 mmol) en DME/H2O (48 ml, v/v=5/1) se añadió Pd(dppf)Cl2 (668 mg, 0,91 mmol) bajo protección de N2. La mezcla de reacción se desgasificó de nuevo con nitrógeno y se mantuvo a reflujo durante la noche. La mezcla se concentró, se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (PE/EA=2/1) para dar el Compuesto 5 (2,8 g, rendimiento del 69%) como un sólido amarillo pálido.
[0832] A una solución de Compuesto 5 (500 mg, 2,24 mmol) en tolueno (20 ml) se añadieron 6 (757,1 mg, 4,48 mmol), NaOtBu (860,2 mg, 8,96 mmol), Xantphos (129,5 mg, 0,224 mmol), Pd(OAc)2 (50,2 mg, 0,224 mmol). La mezcla se desgasificó al vacío y se purgó con N2 tres veces. La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 14 h. La mezcla se enfrió a ta, se diluyó con agua y se extrajo con EA. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluido con DCM:MeOH (50:1-10:1) para producir el Compuesto 7 (300 mg, 45%) como un sólido amarillo pálido.
[0833] Se disolvió el Compuesto 7 (300 mg, 1,01 mmol) en una solución acuosa de HBr (40%, 15 ml), la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. Después de enfriar a ta, la mezcla se ajustó con NaOH ac. (1 M) a pH=4-5, el precipitado resultante se recogió por filtración y se secó al vacío para dar el Compuesto 542 (40 mg, rendimiento del 14%). 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 510,60 (s, 1 H), 8,81 (d, J=4,8 Hz, 2 H), 7,85 (s, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,43 (t, J=4,8 Hz, 2 H), 6,99 (s, 1 H), 6,33 (t, J=5,2 Hz, 1 H), 5,16 (s, 1 H), 4,47 (d, J=5,2 Hz, 1 H), 3,89 (s, 3 H).
[0834] Compuesto 544 se preparó siguiendo un procedimiento similar para la síntesis del Compuesto 542 usando piridina-2-ilmetanamina en lugar del Compuesto 6. 1H RMN (DMSO-cfe, 400 MHz) 510,56 (s, 1H), 8,52- 8,51 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,90-7,56 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,33 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,29-7,26 (m, 1H), 6,95 (s, 1 H), 6,33 (t, J=5,6 Hz, 1 H), 5,05 (s, 1 H), 4,37-4,35 (d, J=5,6 Hz, 2 H), 3,88 (s, 3 H).
Ejemplo 11-E
Síntesis del Compuesto 536
[0835]
Figure imgf000181_0001
[0836] Preparación del Compuesto 3 Se siguió el procedimiento general. Se agitó una mezcla de Compuesto 3 (2,9 g, 8,5 mmol) y Pd/C (0,29 g) en metanol (20 ml) en H2 a ta durante 3 horas. La mezcla se filtró y se concentró para dar el Compuesto 4 (2,7 g, rendimiento del 98%).
[0837] Una mezcla del Compuesto 4 (2,5 g, 8 mmol) en HBr ac. (40%, 20 ml) se agitó a 90°C durante 12 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua, se neutralizó con NaHCO3 y luego se extrajo con DCM/i-PrOH. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío para producir el Compuesto 5 bruto (2,05 g, rendimiento del 86%).
[0838] Compuesto 5 (2,4 g, 0,008 mol) en POCl3 (20 ml) se agitó a 100°C durante 2 h. Una vez completado, el residuo se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc. Siguiendo el procedimiento de tratamiento general, el residuo se purificó mediante cromatografía flash (PE:EA=1:1) para dar el Compuesto 6 (560 mg, rendimiento del 22%).
[0839] Una mezcla del Compuesto 6 fenol se añadió (300 mg, 0,95 mmol), KOH (107 mg, 1,91 mmol) en DMF (20 ml) (134 mg, 1,4 mmol). La mezcla se agitó a 130°C durante 2 h. Después de enfriar a ta, la mezcla se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc. Después del procedimiento de tratamiento general, el residuo se purificó mediante prep-HPLC para dar el Compuesto 7 (232 mg, rendimiento del 65%).
[0840] A una solución de Compuesto 7 (240 mg, 0,62 mmol) en DCM (20 ml) se añadió AcCl (0,8 ml, 0,93 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 2 h, y la mezcla se diluyó con DCM (100 mL), la capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró, el residuo se purificó por TLC preparativa (PE/EA=3/1) para dar el Compuesto 536 (132 mg, rendimiento del 52%). 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 5 10,12 (s, 1 H), 7,72 (m, 2 H), 7,67­ 7,63 (m, 2 H), 7,54-7,48 (m, 3 H), 7,41-7,37 (m, 1 H), 7,34-7,33 (m, 1H), 7,29-7,26 (m, 2H), 7,23-7,21 (m, 2H), 7,11­ 7.09 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 2,03 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 415,1.
[0841] Compuesto 537 se preparó siguiendo un procedimiento similar para la síntesis del Compuesto 536, usando el Compuesto 539 en lugar del Compuesto 1. El paso de hidrogenación se llevó a cabo después de la sustitución de fenol. Se utilizó TMSNCO en lugar de AcCl. 1H r Mn (DMSO-afe, 400 MHz) 58,86 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,57-7,53 (m, 3 H), 7,39- 7,30 (m, 5 H), 6,93-6,91 (m, 1 H), 5,98 (s, 2 H), 5,35 (s, 1 H), 3,84 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 402,0.
[0842] El Compuesto 545 se preparó siguiendo un procedimiento similar para la síntesis del Compuesto 536 usando ácido (4-metoxifenilo)ácido borónico en lugar del Compuesto 1. Se eliminaron las etapas de hidrogenación y reacción con AcCI.
Figure imgf000182_0001
[0843] Compuesto 540: A una solución del Compuesto 545 (200 mg, 0,56 mmol) en DMF (5 ml), se le añadió 1-cIoro-2-metoxietano (68 mg, 0,72 mmol) y K2CO3 (155 mg, 1,12 mmol). La mezcla se agitó a 100°C durante la noche, luego se diluyó con agua y se extrajo con EA. Después del procedimiento de tratamiento estándar, el residuo se purificó por prep-TLC (PE:EA=1:1) para dar el Compuesto 540 (100 mg, rendimiento 43%) 1H RMN (c Dc I3, 400 MHz) 5 7,74 (s, 1H), 7,68 (s, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,45 (t, J=8,0 Hz, 2 H), 7,30 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,26 (s, 1 H), 7,16 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,03 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,79 (s, 1H), 4,16 (t, J=4,8 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,77 (t, J=4,8 Hz, 2 H), 3,46 (s, 3 H).
MS (ESI) m/z (M+H)+ 418,1.
Ejemplo 12-A
Síntesis de análogos de 4-metilo. 5-fenilo pirfenidona (Esquema XXVII)
[0844]
Figure imgf000182_0002
[0845] XXVII-3 n de XXVII-1 (1 eq) en DCM (0,1 mmol/mL) se añadió el correspondiente ácido borónico XXVII-2 (1,5 X2 eq), Cu(OAc)2 (1 X3 eq), Piridina (10 eq) y Piridina-N-óxido (2 X3 eq), seguido de adición de 4 Á molecular tamiz (200 ~ 500 mg). La mezcla de reacción se agitó a ta bajo atmósfera de oxígeno durante la noche. Una vez completada la reacción indicada por TLC, la mezcla resultante se filtró y se lavó con acetato de etilo; el filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice para dar el producto final.
[0846] Tres procedimientos generales para la preparación de XXVII-5:
Método A : Para una mezcla de XXVII-3 (1 eq), el ácido borónico XXVII-4 relevante (1,2 eq) y K2CO3 (2 eq) en DME/H2O (v/v=6/1) se añadió Pd(dppf)Cl2 (0,1 eq). La mezcla de reacción se desgasificó purgando con nitrógeno y luego se calentó a reflujo durante la noche. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice para proporcionar el producto final.
Método B: A una mezcla de XXVII-3 (1 eq), el ácido borónico correspondiente XXVII-4 (1,2 eq) y Na2CO3 (2 eq) en tolueno/EtOH/H2O (v/v/v=5/2/1) se añadió Pd(PPh3)4 (0,1 eq). La mezcla de reacción se desgasificó purgando con nitrógeno y luego se calentó a reflujo durante la noche. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice para proporcionar el producto final.
Método C: A una mezcla de XXVII-3 (1 eq), ácido borónico XXVII-4 (1,2 eq) y Na2CO3 (2 eq) en tolueno/H2O (v/v=5/1) se añadió Pd(dppf)Cl2 (0,1 eq). La mezcla de reacción se desgasificó purgando con nitrógeno y luego se calentó a reflujo durante la noche. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice para proporcionar el producto final.
[0847] Compuestos 163-171,191, 194, 201-205, 552 se prepararon siguiendo el Procedimiento A como se describe anteriormente. Los Compuestos 172-177 se prepararon siguiendo el Método B como se describe anteriormente. Los Compuestos 195-198 se prepararon siguiendo el Método C como se describe anteriormente.
[0848] Compuesto 163: 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 57,69-7,60 (m, 4H), 7,44-7,35 (m, 3H), 7,30-7,26 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 6,60 (s, 1 H), 2,16 (s, 3 H).
[0849] Compuesto 164: 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 57,50-7,47 (m, 2H), 7,43-7,38 (m, 3H), 7,35-7,31 (m, 2H), 7,30­ 7,26 (m, 2H), 7,21 (s, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 2,16 (s, 3 H).
[0850] Compuesto 165: 1H RMN (CDCla, 400 MHz) 57,50-7,35 (m, 8H), 7,30-7,26 (m, 2H), 7,22 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 2,16 (s, 3H).
[0851] Compuesto 166: 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 5 7,53-7,49 (m, 1H), 7,44-7,37 (m, 4H), 7,34 (s, 1H), 7,30-7,19 (m, 3H), 7,19 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 2,16 (s, 3 H).
[0852] Compuesto 167: 1H RMN: (CDCls, 400 MHz) 58,67 (s, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,44-7,27 (m, 8 H), 7,01 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 6,66 (s, 1 H), 2,21 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H).
[0853] Compuesto 168: 1H RMN: (CDCI3, 400 MHz) 57,43-7,35 (m, 3 H), 7,32-7,28 (m, 2 H), 7,17 (s, 1 H), 7,13 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 6,84-6,78 (m, 3 H), 4,04 (q, J=7,6 Hz, 2 H), 2,22 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 1,42 (t, J=7,6 Hz, 3 H).
[0854] Compuesto 169: 1H RMN: (CDCI3, 400 MHz) 57,98 (s, 1 H), 7,44-7,35 (m, 3 H), 7,29-7,25 (m, 3 H), 7,22-7,18 (m, 1 H), 7,03 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 6,79 (s, 1 H), 2,28 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H).
[0855] Compuesto 170: 1H RMN: (CDCI3, 400 MHz) 57,78 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,60 (d, J=8,0 Hz, 2 H), 7,45-7,38 (m, 3 H), 7,30- 7,27 (m, 3 H), 6,77 (s, 1 H), 2,21 (s, 3 H).
[0856] Compuesto 171: 1H RMN: (CDCI3, 400 MHz) 57,50-7,41 (m, 5H), 7,31-7,25 (m, 5H), 6,87 (s, 1H), 2,24 (s, 3H).
[0857] Compuesto 172: 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 59,07 (s, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,29-7,21 (m, 5 H), 7,12-7,07 (m, 2 H), 6,95-6,93 (m, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 2,17 (s, 3 H), 1,95 (s, 3 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 337,0.
[0858] Compuesto 173: 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 57,75 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,58 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,27-7,24 (m, 2 H), 7,18 (s, 1 H), 7,13 - 7,09 (m, 2 H), 6,59 (s, 1 H), 2,13 (s, 3 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 348,0.
[0859] Compuesto 174: 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 5 7,54-7,50 (m, 1H), 7,41-7,38 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,29-7,24 (m, 3H), 7,17 (s, 1 H), 7,10 (t, J=8,4 Hz, 2 H), 6,58 (s, 1 H), 2,13 (s, 3 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 364,0.
[0860] Compuesto 175: 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 57,26-7,22 (m, 2H), 7,13-7,06 (m, 4H), 6,84-6,78 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 4,04 (q, J=6,8 Hz, 2 H), 2,16 (m, 3 H), 2,14 (m, 3 H), 1,42 (t, J=6,8 Hz, 3 H). MS (ESI) m /z [M+H]+ 338,2.
[0861] Compuesto 176: 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 57,50-7,46 (m, 2H), 7,43-7,41 (m, 3H), 7,26-7,23 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,12- 7,07 (m, 2 H), 6,58 (s, 1 H), 2,13 (s, 3 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 280,1.
[0862] Compuesto 177: 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 57,77-7,68 (m, 4 H), 7,35-7,31 (m, 2 H), 7,26-7,17 (m, 3 H), 6,67 (s, 1 H), 2,21 (s, 3 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 348,1.
[0863] Compuesto 191: 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 57,61-7,57 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,46-7,41 (m, 5H), 7,32-7,30 (m, 1H), 6,59 (s, 1 H), 2,22 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 380,0.
[0864] Compuesto 194: 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 57,51-7,48 (m, 2H), 7,41-7,32 (m, 3H), 7,27-7,13 (m, 4H), 6,60 (s, 1H), 2,11 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 364,1.
[0865] Compuesto 195: 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 57,50-7,45 (m, 3H), 7,36-7,32 (m, 2H), 7,24-7,19 (m, 2H), 7,15­ 7,10 (m, 1H), 6,58 (s, 1 H), 2,13 (s, 3 H).
[0866] Compuesto 196: 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 57,49-7,45 (m, 2H), 7,36-7,32 (m, 2H), 7,24-7,19 (m, 2H), 7,15­ 7,10 (m, 1H), 7,03-6,99 (m, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 2,13 (s, 3 H).
[0867] Compuesto 197: 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 57,50-7,47 (m, 3H), 7,40 (s, 1H), 7,37-7,32 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,13 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 2,15 (s, 3 H).
[0868] Compuesto 198: 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 57,48-7,42 (m, 3H), 7,36-7,32 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,02 (m, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 2,15 (s, 3 H).
[0869] Compuesto 201: 1H RMN (CDCla, 400 MHz) 5 7,48-7,46 (m, 2H), 7,35-7,30 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 6,90-6,88 (m, 1H), 6,78 (s, 1 H), 6,75-6,71 (m, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 4,29 (s, 4 H), 2,16 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 404,0.
[0870] Compuesto 202: 1H RMN (CDCla, 400 MHz) 5 7,50-7,47 (m, 2H), 7,35-7,31 (m, 2H), 7,17 (s, 1H), 6,85-6,82 (m, 1H), 6,75-6,70 (m, 2 H), 6,56 (s, 1 H), 6,00 (s, 2 H), 2,15 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 389,9.
[0871] Compuesto 203: Se utilizó NaaCOs en lugar de K2CO3.1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 57,49-7,47 (m, 2 H), 7,34­ 7,30 (m, 2 H), 6,90-6,86 (m, 2 H), 6,72-6,70 (m, 2 H), 6,60 (s, 1 H), 5,99 (s, 2 H), 2,19 (s, 3 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 390,1.
[0872] Compuesto 204: Se usó Pd(PPh3)4 en lugar de Pd(dppf)Cl2, y se usó Na2CO3 en lugar de K2CO3.1H RMN (CDCls, 400 MHz) 57,51-7,49 (m, 2H), 7,34-7,30 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 6,93-6,84 (m, 2H), 6,72-6,70 (m, 1H), 6,56 (s, 1 H), 4,28 (s, 4 H), 2,09 (s, 3 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 403,9.
[0873] Compuesto 205: Se usó 5-bromo-4-(trifluorometilo)piridina-2(1 H)-ona en lugar de XXVII-1. Se utilizó Na2CO3 en lugar de K2CO3.1H RMN (CDCls, 400 MHz) 57,50-7,48 (m, 2H), 7,37 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,32-7,26 (m, 3H), 7,11 -7,07 (m, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 417,8.
[0874] Compuesto 552: 1H RMN (CDCIg, 400 MHz) 59,04 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,98 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,39-7,36 (m, 1 H), 7,17-7,13 (m, 2 H), 6,84 (s, 1 H), 6,80 (dd, J=1,6, 4,4 Hz, 1 H), 8,16 (dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 4,04 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 1,41 (t, J=7,2 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 377,1.
Ejemplo 12-B
Síntesis de análogos de 4-metilo. 5-fenilpirfenidona (Esquema XXVIII)
[0875]
Figure imgf000184_0001
[0876] XXVIII-3 se preparó siguiendo el método A para obtener XXVII-5.
[0877] XXVIII-4: Una mezcla de XXVIII-3 en HBr ac. (48%) se agitó a 100°C durante la noche. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se concentró al vacío. La mezcla restante se neutralizó con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (30 mlx3). La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío para proporcionar el XXVIII-4 bruto.
[0878] Tres procedimientos generales para la preparación de XXVIII-5:
Método 1: A una solución de XXVIII-4 (1 eq) en DCM (0,1 mmol/mL) se añadió el ácido borónico XXVIII-2 (1,5 ~ 2 eq), Cu(OAc)2 (1 ~ 3 eq), piridina (10 eq) y N-óxido de piridina (2 ~ 3 eq), seguido de la adición de un tamiz molecular de 4Á (200 ~ 500 mg). La mezcla de reacción se agitó a ta bajo atmósfera de oxígeno durante la noche. Una vez completada la reacción indicada por TLC, la mezcla resultante se filtró y se lavó con acetato de etilo; el filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice para dar el Compuesto del título. Los Compuestos 181-183, 178-180, 192 y 193 se prepararon siguiendo el Método 1.
[0879] Compuesto 178: 1H RMN (CDCIg, 400 MHz) 57,43-7,39 (m, 2H), 7,28-7,23 (m, 5H), 7,12-7,08 (m, 3 H), 6,60 (s, 1 H), 2,13 (s, 3 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 298,0.
[0880] Compuesto 179: 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 57,34 (s, 1 H), 7,30-7,21 (m, 3 H), 7,16 (d, J=8,4 Hz 1 H), 7,12­ 7,07 (m, 2 H), 7,02 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 2,19 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 327,9.
[0881] Compuesto 180: 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 57,38-7,33 (m, 2H), 7,18 (s, 1 H), 7,09 (t, J=8,8 Hz, 2 H), 6,60 (s, 2 H), 6,57 (s, 1 H), 3,85 (s, 9 H), 2,13 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 370,1.
[0882] Compuesto 192: 1H RMN (CDCla, 400 MHz) 5 7,49-7,46 (m, 2H), 7,45-7,32 (m, 3H), 7,20 (s, 1H), 7,09-7,00 (m, 2H), 6,98 (m, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 2,16 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 364,0.
[0883] Compuesto 193: 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 57,38-7,34 (m, 1H), 7,33-6,98 (m, 5H), 6,84-6,78 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 4,04 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 2,17 (s, 6 H), 1,42 (t, J=7,2 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 338,1.
[0884] Compuesto 181: 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 57,50 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,38 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,28-7,23 (m, 3 H), 7,13 (t, J=8,4 Hz, 2 H), 6,86 (s, 1 H), 2,21 (s, 3 H).
[0885] Compuesto 182: 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 57,25-7,21 (m, 2 H), 7,16 (s, 1 H), 7,08 (t, J=8,4 Hz, 2 H), 6,95­ 9,92 (m, 2 H), 6,88-6,85 (m, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 4,28 (s, 4 H). 2,11 (s, 3 H).
[0886] Compuesto 183: 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 57,26-7,22 (m, 2 H), 7,16 (s, 1 H), 7,09 (t, J=8,4 Hz, 2 H), 6,92 183 (s, 1 H), 6,88-6,80 (m, 2 H), 6,56 (s, 1 H). 6,02 (s, 2 H), 2,12 (s, 3 H).
[0887] Método 2: A una mezcIa agitada de 5-(4-fIuorofeniIo)-4-metiIpiridina-2(1H)-ona (203 mg, 1 mmoI, 1,0 eq), 1-bromo-2-metiIo-4-(trifIuorometoxi)benceno (382 mg, 1,5 mmoI, 1,5 eq) y K2CO3 (276 mg, 2 mmoI, 2,0 eq) en DMF (5 mI) se añadió CuI (19 mg, 0,1 mmoI, 0,1 eq). La mezcIa de reacción se agitó a 140°C durante 3 días bajo protección de N2. La mezcIa se enfrió a ta, se diIuyó con EA (50 mI), se Iavó con agua y saImuera y se concentró. EI residuo se purificó mediante cromatografía fIash sobre geI de síIice (PE:EA=5:1 ^ 1:1) para dar eI Compuesto 186 (40 mg, rendimiento deI 11%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 57,27-7,17 (m, 8 H), 7,12-7,07 (m, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 2,23 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 378,0.
Figure imgf000185_0001
[0888] Se preparó XXVIII-5a a partir de XXVIII-4a siguiendo eI Método 2 como se describió anteriormente. Se preparó XXVIII-6a mediante hidrogenación (50 Psi) de XXVIII-5a en etanoI a ta durante 4 h. EI Compuesto 557 se obtuvo haciendo reaccionar XXVIII-6a con TMS-NCO. 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 58,21 (d, J=8 Hz, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,42-7,39 (m, 2 H), 7,30-7,26 (m, 2 H), 7,09 (t, J=7,6 Hz, 1 H), 7,01 (m, 2 H), 6,93 (m, 1 H), 6,17 (s, 2 H), 2,26 (s, 3 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 338,0.
[0889] Método 3: A una mezcIa agitada de 5-(4-fIuorofeniIo)-4-metiIpiridina-2(1H)-ona (2,04 g, 10 mmoI, 1,0 eq), 4-bromobenzo[d][1,3]dioxoI (3,0 g, 15 mmoI, 1,5 eq) Y K2CO3 (2,76 g, 20 mmoI, 2 eq) en Dm F (50 mI) se añadió CuI (191 mg, 1 mmoI, 0,1 eq) Y 8- hidroxiquinoIina (140 mg, 1 mmoI, 0,1 eq). La mezcIa de reacción se agitó a 140°C durante 3 días bajo protección de N2. La mezcIa se enfrió a ta, se diIuyó con EA (250 mI), se Iavó con agua y saImuera y se concentró. EI residuo se purificó mediante cromatografía fIash sobre geI de síIice (PE:EA=5:1 ^ 1:1) para producir eI Compuesto 184 (680 mg, rendimiento deI 21%) como un sóIido bIanco. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 57,35-7,32 (m, 2 H), 7,26 (s, 1 H), 7,18 (t, J=8,8 Hz, 2 H), 7,02-6,94 (m, 3 H), 6,67 (s, 1 H), 6,13 (s, 2 H), 2,21 (s, 3 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 323,8.
[0890] Compuesto 185 se preparó siguiendo un procedimiento simiIar para obtener eI Compuesto 184 usando 5-bromo- 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina en Iugar de 4-bromobenzo[d][1,3]dioxoI. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 57,28-7,24 (m, 3 H), 7,11-7,06 (m, 3 H), 6,94-6,88 (m, 3 H), 6,57 (s, 1 H), 4,30-4,28 (m, 4 H)), 2,13 (s, 3 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 338,1.
[0891] Compuesto 187: A Ia soIución deI Compuesto 172 (378 mg, 1,12 mmoI) en EtOH/H2O (10 mI, v/v=2/1) se añadió H2SO4 acuoso (6 M, 2 mI). La mezcIa se caIentó a refIujo durante Ia noche. LCMS mostró que Ia reacción se compIetó. La mezcIa se concentró, se extrajo con EtOAc (30 mIx3). La capa orgánica combinada se Iavó con saImuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. EI residuo se purificó mediante prep-TLC (PE/EA=3/1) para dar eI Compuesto 187 (200 mg, 60% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 57,26-7,21 (m, 3 H), 7,18 (s, 1 H), 7,11 7,06 (m, 2 H), 6,75-6,68 (m, 3 H), 6,56 (s, 1 H), 2,12 (s, 3 H).
[0892] Compuesto 188: A la solución del Compuesto 187 (80 mg, 0,102 mmol) en THF/H2O (2 ml, v/v=4/1) se le añadió KOCN (10 mg, 0,112 mmol) y AcOH (una gota). La mezcla se calentó a reflujo durante la noche. LCMS mostró que la reacción se completó. La mezcla se concentró, se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC prep. Para dar el Compuesto 188 (62,2 mg, rendimiento del 67%). 1H RMN (CDCh, 400 MHz) 58,12 (s, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,24-7,21 (m, 3 H), 7,13-7,08 (m, 2 H), 6,88 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 6,81 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 4,84 (s, 2 H), 2,18 (s, 3 H).
[0893] Compuesto 559 se preparó haciendo reaccionar XXVIII-4a con 2-fluoro-5-yodoanilina usando el Método 3 como se describió anteriormente, seguido de reacción con TMS-NCO. 1H RMN (DMSO-cfe, 400 MHz) 58,53 (s, 1 H), 8,19 (d, J=6,0 Hz, 1 H), 7,44-7,40 (m, 3 H), 7,29-7,20 (m, 3 H), 6,97 (m, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 6,27 (s, 2 H), 2,08 (s, 3 H).
Ejemplo 12-C
Síntesis del Compuesto 199 (Esquema XXIX)
[0894]
Figure imgf000186_0001
[0895] A una mezcla agitada del Compuesto 87 (200 mg, 0,52 mmol), XXIX-1 (92 mg, 0,68 mmol) y Na2CO3 (60 mg, 1,4 mmol) en DME/H2O (18 ml, V/V=8/1) se añadió Pd(dppf)Cl2 (140 mg, 0,99 mmol) bajo protección de N2. La mezcla de reacción se agitó a 110°C durante la noche. La mezcla se concentró para eliminar DME, se diluyó con H2O, se extrajo con EtOAc (30 mlx3), la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío, el residuo se purificó mediante prep-TLC (PE:Ea =2,5:1) para dar XXIX-2 (112 mg, rendimiento: 57%) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z [M+H]+ 376,09.
[0896] Se añadieron XXIX-2 (170 mg, 0,45 mmol), TsNHNH2 (338 mg, 1,81 mmol) y NaOAc (371 mg, 4,53 mmol) en DME/H2O (20 ml, v/v=5/1). La mezcla de reacción se agitó a 110°C durante la noche. La mezcla se concentró para eliminar DME, se diluyó con H2O, se extrajo con EtOAc (30 mlx3), la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío, el residuo se purificó por HPLC preparativa para producir Compuesto 199 (107 mg, rendimiento 64%) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (CDCh, 400 MHz) 57,49­ 7,46 (m, 2 H), 7,33-7,31 (m, 2 H), 7,26-7,22 (m, 2 H), 7,14 (s, 1 H), 7,11-7,06 (m, 2 H), 6,60 (s, 1 H), 2,46-2,41 (m, 2 H), 1,12-1,07 (m, 3 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 378,10.
Ejemplo 12-D
Síntesis del Compuesto 200 (Esquema XXX)
[0897]
Figure imgf000186_0002
[0898] A una mezcla agitada del Compuesto 87 (150 mg, 0,270 mmol), XXX-1 (135 mg, 0,4 mmol) y K2CO3 (186 mg, 1,35 mmol) en tolueno (5 ml) se añadió Pd(PPh3)4 (30 mg, 0,0270 mmol). La mezcla se purgó con nitrógeno tres veces y luego se calentó a 120°C durante la noche. Y luego la mezcla se concentró, se diluyó con H2O, se extrajo con EtOAc (30 mlx3), la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante prep-TLC (PE:EA=5:1) para producir XXX-2 (135 mg, 88% de rendimiento).
[0899] Una mezcla de XXX-2 (100 mg, 0,259 mmol) y secar Pd/C en etanol (5 ml) se agitó bajo H2 a ta durante 1 h. Se filtró la reacción y se concentró la capa orgánica para dar el Compuesto 200 (61,6 mg, rendimiento del 61%). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 57,49 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,34 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,25-7,23 (m, 2 H), 7,14-7,08 (m, 3 H), 6,65 (s, 1 H), 2,85-2,77 (m, 1 H), 1,14 (d, J=6,8 Hz, 6 H).
[0900] Compuesto 629: a una mezcla de 5-bromo-1-(4-etoxi-2-metilfenilo)-4-metilpiridina-2(1H)-ona (1,5 g, 4,66 mmol) y 4-(tributilestanilo)piridazina (3,44 g, 9,31 mmol) en dioxano (20 ml) se añadió Pd(PPh3)2Cl2 (0,163 g, 0,233 mmol) en N2 a ta. La mezcla se mantuvo a reflujo durante la noche. La mezcla se concentró, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE/EA=1: 2 ^ EA) para producir el Compuesto 629 en forma de un sólido amarillo (0,806 g, 54% de rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 59,33 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 9,21 (d, J=5,6 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J=2,4,5,2 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,18 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 6,92 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 6,85 (dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1 H), 6,50 (s, 1 H), 4,07 (q, J=6,8 Hz, 2 H), 2,21 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H), 1,32 (t, J=6,8 Hz, 3 H).
MS (ESI) m/z [M+H]+ 322,0.
Ejemplo 12-D
Síntesis del Compuesto 189 (Esquema XXXI)
[0901]
Figure imgf000187_0001
[0902] XXXI-3 se obtuvo siguiendo un procedimiento similar para la obtención de XXVII-3,
[0903] A una solución de XXXI-3 (300 mg, 0,854 mmol) en EtOH (10 ml) se añadió una solución de NaOH (102 mg, 2,56 mmol) en agua (8 ml). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 4 h. Después de concentrar al vacío, la mezcla se acidificó con una solución acuosa de HCl (1N). Luego, la mezcla se extrajo con EtOAc (30 mlx3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El producto crudo se usó para el siguiente paso directamente sin purificación adicional (200 mg, 72% de rendimiento). MS (ESI) m/z [M+H]+ 324,0.
[0904] Se cargaron XXXI-4 (150 mg, 0,464 mmol), HOBT (70 mg, 0,51 mmol), EDCHCl (100 mg, 0,51 mmol) y DIEA (260 mg, 2 mmol) en DCM seco (5 ml), seguido de NH4Cl (75 mg, 1,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante la noche. La mezcla se diluyó con agua (10 mL), se extrajo con EtOAc (20 mlx3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para producir el Compuesto 189 en forma de un sólido amarillo pálido (21,8 mg, rendimiento del 17%). 1H RMN (CDCla, 400 MHz) 57,89 (s, 1 H), 7,84 (m, 1 H), 7,59-7,53 (m, 2 H), 7,27-7,22 (m, 3 H), 7,13-6,99 (m, 2 H), 6,56 (s, 1 H), 2,14 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+Na)+344,9.
[0905] Compuesto 190: A una solución de XXXI-4 (250 mg, 0,77 mmol), HATU (350 mg, 0,92 mmol) y DIEA (300 mg, 2,3 mmol) en DCM seco (8 ml) se le añadió la metilamina. clorhidrato (78 mg, 1,16 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante la noche. La mezcla se diluyó con agua (20 mL), se extrajo con EtOAc (30 mlx3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante prepTLC (DCM:MeOH=10:1) para producir el Compuesto 190 como un sólido blanco (159,3 mg, rendimiento del 61%). 1H RMN (CDCla, 400 MHz) 57,81 (s, 1 H), 7,75 (m, 1 H), 7,52-7,46 (m, 2 H), 7,27-7,21 (m, 3 H), 7,13-7,08 (m, 2 H), 6,70 (br s, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 2,96 (d, J=4,8 Hz, 3 H), 2,14 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+336,9.
Ejemplo 12-E
Síntesis del Compuesto 206 (Esquema XXXII)
[0906]
Figure imgf000188_0001
[0907] A una mezcla agitada de XXXII-1 (1,5 g, 9,15 mmol), XXXII-2 (1,83 g, 9,15 mmol), y K2CO3 (3,79 g, 27,45 mmol) en DME/H2O (50 ml, v:v=5:1) se añadió Pd(dppf)Cl2 (1,34 g, 1,83 mmol) bajo protección de N2. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla se vertió en agua, se extrajo con EtOAc (150 mlx3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (PE:EA=10:1 ^ 5:1 ^ 3:1) para producir XXXII-3 (600 mg, 21% de rendimiento).
[0908] A una mezcla agitada de XXXII-3 (400 mg, 1,7 mmol), XXXII-4 (425,8 mg, 2,55 mmol) y K2CO3 (703,8 mg, 5,1 mmol) en DME/H2O (50 ml, v:v=5:1) se añadió Pd(dppf)Cl2 (120 mg, 0,17 mmol) bajo protección de N2. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas, luego la mezcla se vertió en agua, se extrajo con EtOAc (30 mlx3), la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EA=3:1 ^ 1:1) para proporcionar XXXII-5 (220 mg, 46% de rendimiento). MS (ESI) m/z [M+H]+ 283.
[0909] Una mezcla de XXXII-5 (100 mg, 0,35 mmol) en AcOH (5 ml) y HBr ac. (40%, 5 ml) se calentó a reflujo durante la noche. Y luego se neutralizó con NaOH ac. (1 M), extraído con eA (30 mlx3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para dar XXXII-6 (80 mg, 85% de rendimiento). 1H RMN (DMSO-afe, 300 MHz) 59,12 (s, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 7,73-7,70 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,41-7,39 (d, J=8,1 Hz, 2 H), 7,25 (s, 1 H), 6,30 (s, 1 H), 1,90 (s, 3 H).
[0910] Compuesto 206 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener XXVII-3 (150 mg, 58% de rendimiento). 1H RMN (CDCla, 400 MHz) 58,79 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,63 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,49 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,34 (m, 4 H), 7,23 (s, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 2,19 (s, 3 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 429,1.
Ejemplo 12-F
Síntesis del Compuesto 207 (Esquema XXXIII)
[0911]
Figure imgf000188_0002
[0912] XXXIII-3 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener XXXII-5.
[0913] XXXIII-4 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener XXXII-6.
[0914] A una solución de XXXIII-3 (450 mg, 1,2 mmol) en tolueno (50 ml) se añadió 2,2-dimetoxipropano (9 ml) y TsOH (45,6 mg, 0,24 mmol), la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla se vertió en agua, se extrajo con EA (50 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se concentró para dar un producto bruto, que se purificó por HPLC preparativa para dar el Compuesto 207 (200 mg, rendimiento del 41%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 5 7,49-7,47 (m, 2 H), 7,33-7,31 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,24 (s, 1 H), 6,83-6,79 (m, 1 H), 6,77- 6,75 (m, 1 H), 6,64-6,62 (m, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 2,18 (s, 3 H), 1,70 (s, 6 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 418.
[0915] Compuesto 211 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 207 usando ácido (3,4-dimetoxifenilo)ácido borónico en lugar de XXXIII-2. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 57,49-7,46 (m, 2 H), 7,34-7,31 (m, 2 H), 7,16 (s, 1 H), 6,75-6,73 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 6,67- 6,64 (m, 2 H), 6,56 (s, 1 H), 2,16 (s, 3 H), 1,70 (s, 6 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 417,9.
Figure imgf000189_0001
XXXIII-1
Figure imgf000189_0003
[0916] Se preparó XXXIII-2a siguiendo un procedimiento similar para obtener XXXIII-3 utilizando Bis(pinacolato)diboro en lugar de XXXIII-2 como un sólido blanco.
[0917] Compuesto 415: A una solución de XXXIII-2a (200 mg, 1,06 mmol) en DMF (4 ml) se le añadió K3PO4 (476 mg 2,11 mmol), XXXIII-3a (500 mg, 3,16 mmol), Pd(PPh3)4 (122 mg, 0,106 mmol). La mezcla se purgó con nitrógeno y luego se calentó a 100°C durante la noche. La mezcla se enfrió a ta, se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (30 mlx3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante prep-TLC (PE/EA=10/1) para dar el Compuesto 415 (128 mg, 36% de rendimiento). 1H RMN (CDCla, 400 MHz) 57,50 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,35 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,29 (s, 1 H), 7,15-7,08 (m, 2 H), 6,98- 6,96 (m, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 2,17 (s, 1 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 425,9.
Ejemplo 12-G
Síntesis del Compuesto 208 (Esquema XXXIV)
[0918]
Figure imgf000189_0002
[0919] Se cargó un matraz con XXXIV-2 (1 g, 4,2 mmol), Bis(pinacolato)diboro (1,27 g, 5 mmol) y KOAc (0,5 g, 5 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml). El matraz se purgó con nitrógeno tres veces. Y luego se le añadió Pd(dppf)Cl2 (150 mg, 0,21 mmol) y luego la mezcla se purgó de nuevo con nitrógeno. La mezcla se agitó a 90°C durante 12 h. Una vez consumido el material de partida, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se diluyó con agua (30 mL), se extrajo con EA (50 mlx3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EA=10:1 a 5:1) para proporcionar XXXIV-2 (800 mg, rendimiento del 67%) como un sólido blanco.
[0920] Se obtuvo el Compuesto 208 siguiendo un procedimiento similar para obtener XXXII-5. 1H RMN (CDCh, 400 MHz) 57,48-7,45 (m, 2 H), 7,33 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,18 (s, 1 H), 7,11 -7,09 (m, 1 H), 7,02-6,97 (m, 2 H), 6,59 (s, 1 H), 2,14 (s, 3 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 425,9.
Figure imgf000190_0001
[0921] A una mezcla de XXXIV-1 (700 mg, 3,763 mmol) en MeCN (20 ml) se añadió BnBr (954 mg, 15,465 mmol) y K2CO3 (1,349 g, 7,523 mmol). La mezcla se agitó a ta durante la noche y luego se concentró para eliminar MeCN, se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto bruto se cromatografió sobre gel de sílice (PE:EA=1:1) para dar XXXIV-2 (600 mg, rendimiento 58%). MS (ESI) m/z [M+H]+ 278,2.
[0922] Se preparó XXXIV-3a a partir del acoplamiento de Suzuki de XXXIV-2a y Bis(pinacolato)diboro siguiendo el procedimiento estándar descrito anteriormente. XXXIV-5a fue preparado por acoplamiento de Suzuki de XXXIV-3a con XXXIV-4a siguiendo el procedimiento estándar descrito anteriormente.
[0923] Una mezcla de XXXIV-5a (250 mg, 0,704 mmol) y Pd(OH)2/C (25 mg) en EtOH (10 ml) se agitó bajo 1 atm de H2 a 50°C durante la noche. Una vez completada la reacción, la mezcla se filtró y se concentró, el residuo se purificó mediante prep-TLC (PE/EA=5/1) para producir el Compuesto 565 (40 mg, rendimiento del 22%). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 57,35 (s, 1 H), 7,16-7,06 (m, 2 H), 6,92 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 6,52 (s, 1 H), 2,16 (s, 3 H)). MS (ESI) m/z (M+H)+ 266,1.
Ejemplo 12-H
Síntesis del Compuesto 209 (Esquema XXXV)
[0924]
Figure imgf000190_0002
Figure imgf000190_0003
[0925] TEA (4,06 g, 0,04 mmol) se añadió a una solución de XXX ). Y luego se añadió cloruro de 2-cloroacetilo (3,33 g, 0,03 mmol) en porciones a
Figure imgf000190_0004
cla se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadió en porciones NaH (60%, 2,2 g, 54 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 20 minutos y luego a ta durante 2 h antes de inactivarse con agua. El disolvente se eliminó al vacío y la mezcla resultante se diluyó con agua. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para dar XXXV-2 (5,5 g, rendimiento del 89%).
[0926] A la solución de XXXV-2 (2,3 g, 10 mmol) en dioxano (20 ml), Bis(pinacolato)diboro (3,05 g, 12 mmol), acetato de potasio (2 g, 20 mmol) y Pd(dppf)Se añadió Cl2 (730 mg, 1 mmol). La mezcla se purgó con nitrógeno y se agitó a 90°C durante la noche. Luego, la mezcla se diluyó con EA (200 ml) y se filtró. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SÜ4, se concentró al vacío para dar el producto crudo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EA=3:1 a 1:1) para dar XXXV-4 (1,9 g, rendimiento del 69%).
[0927] A la solución de XXXV-4 (1,4 g, 5,1 mmol) en dioxano/H2Ü (15 mL/3 mL), XXXV-5 (1,47 g, 4,2 mmol), Na2CO3 (890 mg, 8,4 mmol) y Pd-118 (137 mg, 6,21 mmol) se añadieron. La mezcla se purgó con nitrógeno y se agitó a 90°C durante la noche. Luego, la mezcla se diluyó con EA (100 ml) y se filtró. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se concentró al vacío para dar el producto crudo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EA=2:1 a 1:1) para producir el Compuesto 209 (1,36 g, rendimiento del 64%). 1H RMN (CDCla, 400 MHz) 59,05 (s, 1 H), 7,49-7,45 (m, 2 H), 7,35-7,32 (m, 2 H), 7,16 (s, 1 H), 7,03-7,00 (m, 1 H), 6,89­ 6,87 (m, 1 H), 6,74 (s, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 4,65 (s, 2 H), 2,13 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 416,9.
[0928] Compuesto 210: Se disolvió el Compuesto 209 (400 mg, 0,96 mmol) en THF (2 ml), se añadió NaH (60%, 60 mg, 1,2 mmol) en porciones con agitación a 0°C. Después de aproximadamente 30 minutos, se añadió yodometano (2,1 g, 14,6 mmol); la mezcla se agitó a ta durante 14 h. Luego se diluyó con agua y se extrajo con EA (30 mlx3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se concentró al vacío para dar el producto bruto, que se purificó mediante prep-TLC (PE:EA=2:1) para proporcionar el Compuesto 210 (262 mg, rendimiento del 63%). 1H RMN (CDCla, 400 MHz) 57,50-7,48 (m, 2 H), 7,36-7,31 (m, 2 H), 7,19 (s, 1 H), 7,03-7,00 (m, 1 H), 6,91 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 4,66 (s, 2 H), 3,38 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 431,0.
Figure imgf000191_0001
[0929] Se preparó XXXV-4a siguiendo un procedimiento similar para obtener XXXV-4 usando 2-amino-6-bromofenol en lugar de XXXV-1.
[0930] A la solución de XXV-4a (450 mg, 1,64 mmol) en dioxano/H2O (10 ml/2 ml), XXV-5 (516 mg, 1,49 mmol), Na2CO3 (316 mg, 2,98 mmol) y Pd-118 (50 mg, 0,08 mmol) se añadió. La mezcla se purgó con nitrógeno y se agitó a 90°C durante la noche. Luego, la mezcla se diluyó con EA (100 ml) y se filtró. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se concentró al vacío para dar el producto crudo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (PE/EA=2Ál) para producir el Compuesto 423 (440 mg, rendimiento del 65%). 1H RMN (CDCta, 400 MHz) 5 8,59 (s, 1 H), 7,49 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,32 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,18 (s, 1 H), 7,02-6,98 (m, 1 H), 6,88-6,85 (m, 2 H), 6,58 (s, 1 H), 4,62 (s, 2 H), 2,09 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 416,9.
[0931] Para la mezcla en agitación de Compuesto 423 (370 mg, 0,89 mmol) en acetona (5 ml), K2CO3 (180 mg, 1,33 mmol) y yodometano (139 mg, 0,98 mmol) se añadieron en porciones. La mezcla se mantuvo a reflujo durante la noche. La mezcla se enfrió a ta y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para dar el producto bruto. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (PE/EA=2/1) para dar el Compuesto 428 (230 mg, 60% de rendimiento).
1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 57,49 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,32 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,17 (s, 1 H), 7,11-7,07 (m, 1 H), 7,04 -7,02 (m, 1 H), 6,91 -6,89 (m, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 4,62 (s, 2 H), 3,40 (s, 3 H), 2,08 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 431,0.
[0932] Los Compuestos 424 y 425 se prepararon siguiendo un procedimiento similar para obtener los Compuestos 423 y 428 usando 2-amino-5-bromofenol como material de partida.
[0933] Compuesto 424: 1H RMN (CDCh, 400 MHz) 58,49 (s, 1 H), 7,50-7,46 (m, 2 H), 7,35-7,31 (m, 2 H), 7,18 (s, 1 H), 6,91 (s, 1 H), 6,89-6,83 (m, 2 H), 6,59 (s, 1 H), 4,65 (s, 2 H), 2,16 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 416,9.
[0934] Compuesto 425: 1H RMN (CDCh, 400 MHz) 57,48 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,33 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,19 (s, 1 H), 7,01-6,92 (m, 3 H), 6,58 (s, 1 H), 4,65 (s, 2 H), 3,39 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 431,0.
[0935] Los Compuestos 426 y 427 se prepararon siguiendo el procedimiento similar para la obtención de los Compuestos 423 y 190428 usando 2-amino-3-bromofenol como material de partida.
[0936] Compuesto 426: 1H RMN (CDCh, 400 MHz) 58,28 (s, 1 H), 7,50 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,33 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,23 (s, 1 H), 7,02 (d, J=4,8 Hz, 2 H), 6,85-6,83 (m, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 4,58 (s, 2 H), 1,97 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 416,9.
[0937] Compuesto 427: 1H RMN (CDCh, 400 MHz) 57,46 (d, J=9,2 Hz, 2 H), 7,34 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,24 (s, 1 H), 7,10-7,08 (m, 2 H), 6,91-6,89 (m, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 4,61-4,50 (m, 2 H), 3,04 (s, 3 H), 2,07 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 431,0.
[0938] Compuesto 566 se obtuvo haciendo reaccionar el Compuesto 424 con 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-pirano en DMF con la presencia de Cs2CO3, seguido de desprotección del grupo hidroxi usando TsOH. H2O. 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) 57,47 (d, J=9,0 Hz, 2 H), 7,33 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,18 ~ 7,13 (m, 2 H), 6,94 (d, J=7,2 Hz, 2 H), 6,58 (s, 1 H), 4,67 (s, 2 H), 4,16 (t, J=5,4 Hz, 2 H), 3,98 (m, 2 H), 2,16 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 461,0.
Figure imgf000192_0001
[0939] A una solución de XXXV-1 se añadió TEA (3 g, 16 mmol) en DCM seco (50 ml) (3,2 g, 32 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadió lentamente trifosgeno (1,6 g, 5,3 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a ta, luego se inactivó con agua, se extrajo con DCM (80 mlx3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE/EA=10/1) para proporcionar XXXV-2b (2,7 g, rendimiento del 79%).
[0940] A una solución de XXXV-2b TEA se añadió (500 mg, 2,97 mmol) en DCM seco (20 ml) (360 mg, 3,56 mmol) y Trt-Cl (992 mg, 3,56 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a ta, luego se vertió en agua, se extrajo con DCM (50 mlx3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío.
El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE/EA=10/1) para proporcionar XXXV-3b (1,2 g, rendimiento del 89%).
[0941] XXXV-4b se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener XXXV-4. MS (ESI) m/z (M+H)+ 503,9.
[0942] Se preparó XXXV-6b siguiendo el procedimiento similar descrito en el Método A. MS (ESI) m/z (M+H)+ 645,1.
Compuesto 429:
[0943] Se disolvió XXXV-6b (800 mg, 1,24 mmol) en una solución de HCl/MeOH (4 M, 50 ml), la mezcla se agitó durante la noche a 70°C. Y después la mezcla se concentró, el residuo se diluyó con agua (20 ml) y se ajustó a pH=7 ~ 8 con solución saturada ac. NaHCO3, extraído con EtOAc (80 mlx3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE/EA=10/1 ^ 5/ 1 ) para producir el Compuesto 429 (370 mg, 74% de rendimiento).
[0944] Compuesto 430 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 428 usando yoduro de etilo en lugar de yoduro de metilo. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 57,48-7,46 (m, 2 H), 7,34-7,32 (m, 2 H), 7,18 (s, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,11-7,08 (m, 1 H), 7,02-7,00 (m, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 3,92 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 2,14 (s, 3 H), 1,40 (t, J=7,2 Hz, 3 H). EM 191 (IEN) m/z (M+H)+ 431,1.
[0945] Compuesto 553 se preparó siguiendo el procedimiento similar descrito en la síntesis del Compuesto 429 usando 2-amino-4-bromofenol en lugar de XXXV-1. 1H RMN (DMSO-cfe, 400 MHz) 57,64 (d, J=6,8 Hz, 2 H), 7,53-7,49 (m, 3 H), 7,32 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 7,10 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 6,48 (s, 1 H), 2,13 (s, 3 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 403,0.
[0946] Compuesto 554 se preparó siguiendo el procedimiento similar descrito en la síntesis del Compuesto 430. 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 57,66-7,63 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,53-7,51 (m, 2H), 7,40-7,37 (m, 2H), 7,18-7,15 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 3,86 (q, J=6,8Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,26 (t, J=6,8 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 431,1.
Figure imgf000193_0001
[0947] A una solución de XXXV-1c (200 mg, 1,08 mmol) en THF seco (15 ml) se añadió CDI (262 mg, 1,62 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, luego se inactivó con agua, se extrajo con EA, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EA=10:1) para producir XXXV-2c (160 mg, rendimiento del 70%).
[0948] A una solución de XXXV-2c (5,3 g, 25 mmol) en DMF (20 ml) se añadió NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 1,5 g, 37,5 mmol) a 0°C, la mezcla se agitó durante 30 min a ta, luego se añadió lentamente SEM-Cl (6,2 g, 37,5 mmol) y luego la mezcla de reacción se agitó durante la noche a ta. La mezcla se vertió en agua, se extrajo con EA, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EA=15:1 ^ 5:1) para proporcionar XXXV-3c (2,7 g, rendimiento 31%).
[0949] Se preparó XXXV-4c siguiendo el procedimiento similar descrito en la síntesis del Compuesto 423. El Compuesto 555 se preparó mediante hidrólisis ácida de XXXV-4c. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 57,62-7,57 (m, 3 H), 7,45 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,22 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 7,13-7,06 (m, 2 H), 6,62 (s, 1 H), 2,19 (s, 3 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 403,1.
[0950] Compuesto 556 se preparó siguiendo el procedimiento similar descrito en la síntesis del Compuesto 430. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 57,63-7,57 (m, 3H), 7,46-7,44 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,31-7,26 (m, 2H), 7,13-7,11 (d, J=7,6Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 3,94 (q, J=7,2Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,36 (t, d=7,2 Hz, 3 H). MS (ESI) m /z [M+H]+ 431,0.
[0951] Compuesto 558 se preparó haciendo reaccionar el Compuesto 429 con (2-bromoetoxi) (tercbutilo)dimetilsilano en acetona con la presencia de K2CO3, seguido de desprotección del grupo protector TBDMS usando TBAF. 1H RMN (CDCh, 400 MHz) 58,19 (s, 1 H), 7,47 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,33 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,19 (s, 1 H), 7,05 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 6,88 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 4,67 (t, J=8,0 Hz, 2 H), 4,19 (t, J=8,0 Hz, 2 H), 2,17 (s, 3 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 447,2
Figure imgf000194_0001
[0952] Se preparó XXXV-2d siguiendo el procedimiento similar descrito en la síntesis de XXXV-2c. XXXV-4d se preparó haciendo reaccionar XXXV-2d con yoduro de etilo seguido de acoplamiento de Suzuki usando el procedimiento estándar descrito en la síntesis de XXXV-4b.
[0953] Se preparó XXXV-6d haciendo reaccionar XXXV-4d con XXXV-5d usando el Método A que se describe en el presente documento. El Compuesto 562 se obtuvo a partir de la hidrólisis ácida de XXXV-6d. 1H RMN (DMSO-ds, 300 MHz) 511,65 (s, 1 H), 7,35 ~ 7,39 (m, 2 H), 7,29 (s, 1 H), 7,12 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 6,35 (s, 1H), 3,95 (t, J=6,6 Hz, 2 H), 2,14 (s, 3 H), 1,32 (t, J=6,6 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 270,9.
[0954] Compuesto 662 se preparó siguiendo el procedimiento similar descrito en la síntesis del Compuesto 562 usando ClCH2COCl en lugar de CDI en la reacción con XXXV-1. Se eliminó la posterior reacción con EtI. Después de la segunda reacción de acoplamiento de Suzuki, se usó yoduro de metilo para metilar el protón en el resto benzo[b][1,4] oxazin-3(4H)-ona antes de realizar la hidrólisis de HBr. 1H RMN (DMSO-ds, 400 MHz) 57,21 (s, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 7,02 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 6,96 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 6,27 (s, 1 H), 4,67 (s, 2 H), 3,29 (s, 3 H), 2,07 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 270,9.
[0955] Compuesto 663 se preparó siguiendo el procedimiento similar descrito en la síntesis del Compuesto 562 usando Trt-Cl en lugar de EtI en la reacción con XXXV-2d y 5-bromo-4-metilo-1-((2-(trimetilsililo)etoxi)metilo)piridina-2(1 H)-ona en lugar de XXXV-5d. Finalmente, el grupo tritilo se eliminó mediante HCl en solución de MeOH. 1H RMN (DMSO-ds, 400 MHz) 511,73 (s, 1 H), 7,31 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 7,00 (d, J=6,8 Hz, 1 H), 6,33 (s, 1 H), 2,05 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 243,1.
Figure imgf000194_0002
[0956] Se preparó XXXV-4e siguiendo un procedimiento similar para obtener XXXV-4 usando 2-amino-5-bromofenol en lugar de XXXV-1. XXXV-6e se obtuvo haciendo reaccionar XXXV-4e con XXXV-5e siguiendo el procedimiento similar descrito en la síntesis del Compuesto 423. El Compuesto 563 se obtuvo por metilación de XXXV-6e seguido de hidrólisis de HBr. 1H RMN (DMSO-ds, 400 MHz) 5 11,54 (s, 1 H), 7,17-7,15 (m, 2 H), 6,99-6,95 (m, 2 H), 6,24 (s, 1 H), 4,65 (s, 2 H), 3,27 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H).
Figure imgf000194_0003
[0957] Compuesto 564 se preparó a partir de XXXV-3b siguiendo el esquema sintético descrito anteriormente. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,26-7,23 (m, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 7,06-7,00 (m, 2 H), 6,49 (s, 1 H), 3,92 (q, J=7,2 Hz, 2H), 2,13 (s, 3 H), 193 1,42 (t, J=7,2 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 270,9
Figure imgf000195_0001
XXXV-4 Compuesto 567
[0958] Compuesto 567 se preparó mediante acoplamiento de Suzuki de XXXV-4 con 5-bromo-4-metilpiridina-2(1H)-ona protegida con SEM, seguido de Hidrólisis de HCl. 1H RMN (DMSO-afe, 300 MHz) 5 11,54 (s, 1 H), 10,74 (s, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 6,97 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 6,85 (d, J=6,0 Hz, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 6,27 (s, 1 H), 4,64 (s, 2 H), 2,04 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 257,0.
Ejemplo 13-A
Síntesis de análogos de 4-metilo. 5-pirazol (Esquema XXXVI)
[0959]
Figure imgf000195_0002
[0960] A una solución de XXXVI-1 (1 eq) en DME/H2O (v/v=10/1) se añadió K2CO3 (2 eq), XXXVI-2 (1,5 eq), Pd(dppf)Cl2 (0,1 eq). La mezcla se purgó con nitrógeno y luego se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla se enfrió a ta, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash para dar el producto final.
[0961] Compuesto 217: 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 57,85-7,65 (m, 3H), 7,59-7,55 (m, 2H), 7,48-7,45 (m, 1H), 7,17­ 7,14 (m, 1H), 6,57 (s, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,13 (s, 3 H).
[0962] Compuesto 218: 1H RMN (CDCla, 400 MHz) 57,60 (s, 2 H), 7,47 (d, J=8,0 Hz, 2 H), 7,34 (d, J=8,0 Hz, 2 H), 7,24 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 2,22 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 336,0.
[0963] Compuesto 219: 1H RMN (CDCla, 400 MHz) 57,58 (s, 2H), 7,16-7,10 (m, 2H), 6,84-6,79 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 4,04 (q, J=6,8 Hz, 2 H), 2,23 (s, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 1,42 (t, J=6,8 Hz, 3 H).
[0964] Compuesto 220: 1H RMN (CDCh, 400 MHz) 57,59 (s, 2 H), 7,26 (s, 2 H), 6,60 (s, 3 H), 3,86 (s, 9 H), 2,23 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 342,1.
[0965] Los análogos de 4-metilo, 5-(1-Me) pirazol se prepararon siguiendo el mismo procedimiento para obtener XXXVI-3 usando 1-metilo-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3, 2-dioxaborolan-2-ilo)-1H-pirazol en lugar de XXXVI-2.
[0966] Compuesto 221: 1H RMN (CDCh, 400 MHz) 57,50 (s, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 6,59-6,55 (m, 4 H), 3,86 (s, 12 H), 2,30 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 356,0.
[0967] Compuesto 226: 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 5 7,81-7,71 (m, 5H), 7,59-7,57 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,31 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 334,1.
[0968] Compuesto 227: 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 57,51-7,47 (m, 2H), 7,38-7,37 (m, 2H), 7,30-7,25 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 6,56 (s, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 350,1.
[0969] Compuesto 228: 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 57,86-7,84 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,67-7,65 (m, 2H), 7,61-7,58 (m, 2H), 6,58 (s, 1 H), 3,92 (s, 3 H), 2,31 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 334,1.
[0970] Compuestos 225, 229 y 230 se prepararon siguiendo el Método 1 como se describe en el Ejemplo 12-B.
[0971] Compuesto 225: 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 59,08 (s, 1 H), 8,13 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,08-8,04 (m, 1 H), 7,58­ 7,55 (m, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 322,9.
[0972] Compuesto 229: 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 57,45 (s, 1 H), 7,36-7,32 (m, 2 H), 7,28-7,25 (m, 1 H), 7,14 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 2,16 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+Na)+ 314,1.
[0973] Compuesto 230: 1H RMN (CDCla, 400 MHz) 57,47 (s, 1 H), 7,46-7,37 (m, 3 H), 7,28-7,23 (m, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+Na)+ 283,9.
[0974] Compuesto 222 se preparó siguiendo un procedimiento modificado del Método 1, usando DMSO en lugar de DCM y no se usó el tamiz molecular. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) 57,45 (s, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 6,94-6,91 (m, 2 H), 6,85-6,81 (m, 1 H), 6,50 (s, 1 H), 4,26 (s, 4 H), 3,92 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 324.
[0975] Compuestos 223 y 224 se prepararon siguiendo el procedimiento similar al descrito en la síntesis del Compuesto 222. Compuesto 223: 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) 57,40 (s, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 6,83-6,79 (m, 2 H), 6,74-6,71 (m, 1 H), 6,48 (s, 1 H), 5,96 (s, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 310,0. Compuesto 224: 1H RMN (CDCls, 400MHz) 58,17 (s, 1H) 7,81 (s, 1H), 7,70-7,67 (d, J=8,8Hz, 1H), 7,48-7,45 (m, 2H), 7,38 (s, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 307,1.
[0976] Compuestos 231 y 232 se prepararon siguiendo el Método 3 como se describe en el Ejemplo 12-B.
[0977] Compuesto 231: 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 58,06 (s, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 6,87-6,72 (m, 4 H), 4,28-4,22 (m, 4 H), 3,96 (s, 1 H), 2,37 (s, 3 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 323,9.
[0978] Compuesto 232: 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 57,47 (s, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 6,93-6,85 (m, 3 H), 6,57 (s, 1 H), 6,04 (s, 2 H), 3,94 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 309,8.
[0979] Compuesto 431 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener XXXVI-3 usando Pd-118 y K3PO4 en lugar de Pd(dppf)Cl2 y K2CO3. El grupo protector Boc se eliminó posteriormente en una solución de HCl/MeOH a ta. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 57,59 (s, 2 H), 7,47-7,45 (m, 2 H), 7,38-7,35 (m, 2 H), 7,23 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 2,22 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 285,9.
Ejemplo 13-B
Síntesis del Compuesto 233 (Esquema XXXVII)
[0980]
Figure imgf000196_0001
XXXVII-6 Compuesto 233a
[0981] Una solución de XXXVII-1 (10 g, 53,4 mmol) en HCOOH (50 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas, después se enfrió a ta, Se añadió lentamente NaOH acuoso (10%) hasta que la mezcla se volvió básica. Luego se extrajo con EtOAc (100 mlx3), las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron ai vacío para dar XXXVII-2 (9 g, 85% de rendimiento).
[0982] A una solución de XXXVII-2 se añadió (5 g, 25,4 mmol) en THF (35 ml) p -TsOH (1,3 g, 7,6 mmol), DHP (35 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y la fase acuosa se extrajo con EA (50 mlx3), las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4 y se concentraron a vacío para dar XXXVII-3 bruto (4,8 g, 67°C).% rendimiento).
[0983] A una solución de XXXVII-3 (1 g, 3,5 mmol) en dioxano (20 ml) se añadió KOAc (0,69 g, 7 mmol), Bis(pinacolato)diboro (0,95 g 3,67 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,25 g, 0,035 mmol) bajo protección N2. La mezcla de reacción fue de desgasificó con nitrógeno, y después se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y la La fase acuosa se extrajo con EA (60 mlx3), las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para dar XXXVII-4 bruto (0,8 g, rendimiento del 70%).
[0984] Se preparó XXXVII-6 siguiendo el procedimiento descrito en la síntesis del Compuesto 222. MS (ESI) m/z [m H]+ 390,1.
[0985] Se disolvió XXXVII-6 (200 mg, 0,5 mmol) en una solución de HCl/dioxano (4 M, 50 ml), la mezcla se agitó durante la noche a ta, la mezcla se concentró para producir la sal de hidrocloruro Compuesto 233a (120 mg, 79% de rendimiento). 1H RMN (DMSO-ate, 400 MHz) 59,66 (s, 1 H), 7,99-7,94 (m, 2 H), 7,90 (s, 1 H), 7,64-7,60 (m, 3 H), 6,48 (s, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 2,55 (s, 3 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 305,9.
[0986] Compuesto 235 se preparó a partir del Compuesto 122 siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 199. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 57,76 (s, 1H), 7,59-7,54 (m, 4H), 7,48 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 6,58 (s, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 2,65 (q, J=7,6 Hz, 2 H), 1,19 (t, J=7,6 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 364,0.
Ejemplo 13-C
Síntesis del Compuesto 236 (Esquema XXXVIII)
[0987]
Figure imgf000197_0001
Compuesto 236
[0988] A una mezcla agitada de Compuesto 122 (200 mg, 0,54 mmol), XXXVIII-2 (270 mg, 0,81 mmol), y K3CO3 (150 mg, 1,08 mmol) en tolueno (6 ml) se añadió Pd(PPh3)4 (60 mg, 0,054 mmol). La mezcla se purgó con nitrógeno tres veces y luego se calentó a 120°C durante la noche. La mezcla se concentró para eliminar el disolvente, se diluyó con H2O (10 ml) y se extrajo con EtOAc (20 mlx3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante prep-HPLC para dar XXXVIII-3 (130 mg, rendimiento del 64%).
[0989] Una mezcla de XXXVIII-3 (130 mg, 0,259 mmol) y Pd/C en etanol (5 ml) se agitó bajo H2 a temperatura ambiente durante 1 hora. Se filtró la mezcla y se concentró para dar el Compuesto 236 (86,2 mg, 66% de rendimiento). 1H RMN (CDCla, 400 MHz) 57,48-7,45 (m, 3H), 7,36-7,31 (m, 3H), 7,17 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,97-2,90 (m, 1 H), 1,17 (d, J=6,8 Hz, 6 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 378,1.
Ejemplo 13-D
Síntesis del Compuesto 238 (Esquema XXXIX)
[0990]
Figure imgf000198_0001
Compuesto! 238
[0991] A una mezcla agitada de XXXIX-1 (400 mg, 2,4 mmol), XXXIX-2 (500 mg, 2,18 mmol) y K3PO4 (2 M, 1,1 ml, 2,2 mmol) en dioxano (20 ml) se añadió Pd(dppf)Cl2 (160 mg, 0,218 mmol) bajo protección de N2. La mezcla de reacción se desgasificó de nuevo con nitrógeno y se agitó a 90°C durante la noche. La mezcla se concentró, se diluyó con H2O (20 ml) y se extrajo con EtOAc (30 mlx3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (PE/EA=2/1) para dar XXXIX-3 (400 mg, rendimiento del 67%).
[0992] Una mezcla de XXXIX-3 (400 mg, 1,48 mmol) en ac. Se agitaron HBr (40%, 10 ml) y HOAc (5 ml) a 90°C durante 12 h. Después de enfriar a ta, la mezcla se vertió en agua (20 ml), se neutralizó con Na2CO3 y luego se extrajo con DCM/i-PrOH (30 ml x 3, v/v=9/1). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío para producir XXXIX-4 bruto (220 mg, rendimiento del 58%) como un aceite amarillo claro. MS (ESI) m/z (M+H)+ 257,9.
[0993] Compuesto 238 se preparó siguiendo el procedimiento general descrito en el Método 1 como un sólido de color amarillo pálido (80 mg, rendimiento del 24%). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 57,46-7,40 (m, 3 H), 7,34-7,30 (m, 2 H), 7,19 (s, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 3,99 (s, 3 H), 2,05 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 418,0.
[0994] Compuesto 237 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 238 usando ácido (1,3,5-trimetilo-1H-pirazol-4-ilo)ácido borónico en lugar de XXXIX-1 y 5-bromo-2-metoxi 4-metilpiridina en lugar de XXXIX-2. 1H RMN (CDCla, 400 MHz) 57,45-7,41 (m, 2 H), 7,31-7,26 (m, 2 H), 7,04 (s, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 3,73 (s, 3 H), 2,09 (s, 3 H), 2,07 (s, 3 H), 1,96 (s, 3 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 378,2.
[0995] Compuesto 239 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 238 usando (4-etoxi-2-metilfenilo)ácido borónico en lugar de XXXIX-5 como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 5 7,40 (s, 1 H), 7,10-7,05 (m, 2 H), 6,85-6,75 (m, 2 H), 6,55 (s, 1 H), 4,02 (q, J=6,8 Hz, 2 H), 3,97 (s, 3 H), 2,11 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H), 1,40 (t, J=6,8 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 392,1.
Ejemplo 13-E
Síntesis del Compuesto 234 (Esquema XL)
[0996]
Figure imgf000199_0001
[0997] XL-6 se preparó siguiendo el esquema de síntesis descrito la presente.
[0998] A una solución de XL-6 (100 mg, 0,34 mmol) en acetona (10 ml) se añadió Compuesto de 2-yodopropano (83,7 mg, 0,51 mmol), y K2CO3 (84 mg, 0,68 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. Después de enfriar a ta, la mezcla se vertió en agua helada y se extrajo con EA (50 mlx3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se concentró para dar un producto bruto. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar el Compuesto 234 (50 mg, 44% de rendimiento) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CDCh, 400 MHz) 57,46 (s, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 7,10-7,07 (m, 2 H), 6,8 (s, 1 H), 6,78-6,76 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,57-4,51 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,34 (d, J=6 Hz, 6H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 337,9.
[0999] Compuesto 240 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 234 usando 5-bromo-4-(trifluorometilo)piridina-2(1 H)-ona en lugar de XL-1 y (4-(trifluorometoxi)fenilo)ácido borónico en lugar de XL-2. 1H RMN (CDCla, 400 MHz) 57,48-7,46 (m, 3H), 7,42 (s, 1H), 7,38-7,25 (m, 3H), 7,07 (s, 1H), 3,94 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 403,9.
Ejemplo 14-A
Síntesis del Compuesto 243 (Esquema XLI)
[1000]
Figure imgf000199_0002
[1001] Se añadió gota a gota una solución de LDA (1 M en THF, 10 ml, 10 mmol) a una solución de XLI-1 (0,8 g, 10 mmol) y (n-Bu)aSnCl (3,7 g, 11 mmol) en THF (10 ml) a -70°C bajo N2. La mezcla de reacción se agitó a -70°C durante 1 hora. La reacción se inactivó con solución acuosa saturada de NH4Cl (50 mL) y se extrajo con EA (50 mlx3), la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/Ea =1/1) para dar XLI-2 (1 g, rendimiento del 27%).
[1002] A una mezcla de XLI-3 (0,2 g, 0,58 mmol) y XLI-2 (0,43 g, 1,2 mmol) en dioxano (20 ml) se le añadió Pd(PPh3)2Cl2 (0,04 g, 0,058 mmol) bajo N2 a ta. La mezcla se agitó a reflujo durante la noche. La mezcla se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con CH2Cl2 (30 mlx3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de s í lic e (e lu id o c o n E A ) p a ra p ro d u c ir e l C o m p u e s to 243 (0 ,16 g , re n d im ie n to d e l 80 % ). 1H R M N (C D C I3 , 400 M H z ) 5 9 ,25 -9 ,20 (m , 2 H ), 7 ,47 -7 ,33 (m , 3 H ), 7 ,38 -7 ,34 (m , 2 H ), 7 ,31 (s, 1 H ), 6 ,65 (s, 1 H ), 2 ,23 (s, 3 H ). M S (E S I) m/z (M H )+ 348 ,0.
[1003] Compuesto 241: A una mezcla agitada de XLI-3 (300 mg, 0,86 mmol), piridina-3-ácido ilborónico (160 mg, 1,04 mmol) y K3PO4 (0,86 ml, 1,72 mmol) en DMF (10 ml) se añadió Pd(PPh3)4 (100 mg, 0,086 mmol) bajo protección de N2. La mezcla de reacción se agitó a 110°C durante la noche. La mezcla se concentró, se diluyó con H2O, se extrajo con EtOAc (30 mlx3), la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío, el residuo se purificó por prep-HPLC para dar el Compuesto 241 (122 mg, Rendimiento del 41%) como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 58,63 (s, 1 H), 8,57-8,56 (m, 1 H), 7,90-7,85 (m, 1 H), 7,70-7,64 (m, 3 H), 7,53­ 7,51 (m, 2 H), 7,48-7,45 (m, 1 H), 6,52 (s, 1 H), 2,14 (s, 3 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 347,1.
[1004] Compuesto 242 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 241 usando piridina-4-ácido ilborónico en lugar de piridina-3-ácido ilborónico. 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 58,60 (d, J=4,8 Hz, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,66-7,64 (m, 2H), 7,53-7,47 (m, 4H), 6,52 (s, 1 H), 2,19 (s, 3 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 347,1.
[1005] Compuesto 247 se preparó de acuerdo con el Método 4: A una solución de XLI-3 (900 mg, 2,59 mmol) en dioxano/H2O (12 ml, v/v=5/1) se añadió K2CO3 (720 mg, 5,18 mmol), 1-metilo-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)-1H-pirazol (600 mg, 2,85 mmol), Pd(dppf)Cl2 (180 mg, 0,26 mmol). La mezcla se purgó con nitrógeno y luego se calentó a 100°C mediante microondas durante 40 min. La mezcla se enfrió a ta, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (30 mlx3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (PE:EA=10:1 ^ 1:1) para dar el Compuesto 247 en forma de un sólido amarillo (175 mg, rendimiento del 20%). 1H RMN (CDCh, 400 MHz) 57,53 (s, 1 H), 7,48-7,45 (m, 2 H), 7,36-7,32 (m, 2 H), 7,26 (m, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,23 (s, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H).
[1006] Compuesto 254 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener XL-5 usando 5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo) benzo [d]oxazol en lugar de XL-4 y usando 5-XLI-3 en lugar de XL-3 como un sólido blanco. 1H RMN (CDCh, 400 MHz) 5 8,16 (s, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,63 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,52-7,48 (m, 2 H), 7,35-7,29 (m, 3 H), 7,25 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 2,15 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 387,0.
[1007] Compuesto 255 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 254 usando ácido (1-metilo-1 H-indol-5-ilo)ácido borónico y Na2CO3 en lugar de K2CO3 como un sólido amarillo. 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 57,65-7,63 (m, 2H), 7,54-7,45 (m, 5H), 7,35 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 7,16 (dd, J=1,6, 8,4 Hz, 2 H), 6,47 (s, 1 H), 6,20 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 2,13 (s, 3 H).
[1008] Compuesto 259 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 255 usando 5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzo[c][1,2,5]oxadiazol. 1H RMN (CDCh, 400 m Hz) 5 7,90 (dd, J=1,2, 9,6 Hz, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,50-7,48 (m, 2 H), 7,39-7,34 (m, 4 H), 6,64 (s, 1 H), 2,22 (s, 3 H).
[1009] Compuesto 251 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 255 usando 5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzo[d]tiazol. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 5 9,06 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 8,01 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,52-7,49 (m, 2 H), 7,39-7,32 (m, 3 H), 7,27 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 2,19 (s, 3 H).
[1010] Compuesto 244 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener XL-3 haciendo reaccionar 5-(1 H-imidazol-1-ilo)-4-metilpiridina-2(1H)-ona con (4-(trifluorometoxi)fenilo)ácido borónico. 1H RMN (CDCh, 400 MHz) 5 7,60 (s, 1H), 7,57-7,50 (m, 4H), 7,37-7,33 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 6,58 (s, 1H), 2,01 (s, 1 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 336,1.
[1011] Compuesto 245 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener XL-5 haciendo reaccionar XLI-3 con 1-metilo-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)-1H-indazol. 1H RMN (CDCh, 400 MHz) 5 7,99 (s, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,51 (d, J=9,2 Hz, 2 H), 7,45 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,34-7,23 (m, 4 H), 6,61 (s, 1 H), 4,11 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 400,1.
[1012] Compuesto 246 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener XL-5 haciendo reaccionar XLI-3 con 2- metilo-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)-2H-indazol. 1H RMN (CDCh, 400 MHz) 5 7,97 (s, 1 H), 7,80 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,51 (d, J=9,2 Hz, 2 H), 7,36 (m, 3 H), 7,25 (m, 1 H), 6,81 (s, 1 H), 4,29 (s, 3 H).
2,22 (s, 3 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 400,1.
[1013] Compuesto 249 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener XL-5 haciendo reaccionar XLI-3 con 1-metilo-6-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)-1 H-indazol. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 58,02 (s, 1H), 7,75 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,52 ~ 7,50 (m, 2H), 7,35 ~ 7,33 (m, 2H), 7,29 ~ 7,28 (m, 2 H), 7,07 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 4,09 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 400,0.
[1014] Compuesto 250 preparado siguiendo un procedimiento similar para obtener XL-5 haciendo reaccionar XLI-3 con 2-metilo-6-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)-2H-indazol. 1H RMN (CDCh, 400 MHz) 5 7,94 (s, 1 H), 7,68 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,53 ~ 7,50 (m, 2 H), 7,34 ~ 7,32 (m, 2H), 7,27 (m, 1 H), 7,00 (d, J=8,0 Hz, 1 H),
6,61 (s, 1 H), 4,25 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 400,0.
[1015] Compuesto 258 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener XL-5 usando 1-metilo-6-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)-1H-indol en lugar de XL-4 y usando XLI-3 en lugar de XL-3 como un sólido amarillo. 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) 57,66-7,62 (m, 1 H), 7,56-7,48 (m, 4 H), 7,44 (s, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 7,02 (d,
J=8,0 Hz, 1 H), 6,48 (s, 1 H), 6,42 (m, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 398,9.
[1016] Compuesto 260 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener XL-5 usando 6-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzo[d]tiazol en lugar de XL-4 y usando XLI-3 en lugar de XL-3, 1H RMN (CDCl3,
400 MHz) 59,05 (s, 1 H), 8,17 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,52-7,43 (m, 3 H), 7,37-7,32 (m, 2 H), 7,28-7,26 (m,
1 H), 6,63 (s, 1 H), 2,19 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 403,0.
[1017] Compuesto 432 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 243 usando Pd-118 y K3PO4 en lugar de Pd(dppf)Cl2 y K2CO3.1H RMN (CDCla, 400 MHz) 59,25 (d, J=5,2 Hz, 1 H), 9,20 (s, 1 H), 7,50­
7,47 (m, 2 H), 7,44-7,42 (m, 1 H), 7,38-7,35 (m, 2 H), 7,30 (s, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 2,22 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 297,9.
Ejemplo 14-B
Síntesis del Compuesto 248 (Esquema XLII)
[1018]
Figure imgf000201_0001
[1019] Se cargó un matraz con XLI-3 (0,8 g, 2,30 mmol, 1 eq), XLII-2 (1,02 g, 4,60 mmol, 2 eq), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2
(0.094 g, 0,11 mmol, 0,05 eq), K3PO4 (1,22 g, 4,60 mmol, 2 eq) y 50 mL de dioxano, lavados con nitrógeno tres veces.
La mezcla se calentó a 80°C durante 8 horas. El análisis LCMS mostró que la reacción se completó. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (80 mlx3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar un aceite marrón. La recristalización en EA dio un sólido blanquecino XLII-3 (0,4 g, 48% de rendimiento). MS (ESI) m /z (M+H)+ 362,9.
[1020] Se cargó un matraz con XLII-3 (300 mg, 0,83 mmol, 1 eq), NaHCO3 (139 mg, 1,66 mmol, 2 eq), 2-cloroacetaldehído ac. (40%, 1,6 g, 8,3 mmol, 10 eq) y 20 ml de EtOH. La mezcla se calentó a reflujo durante 18 h. análisis LCMS mostró que la reacción se completó. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo (50 mlx3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar un aceite marrón. La purificación por prep-TLC (PE/EA=2/1) dio el Compuesto 248 como un sólido marrón (145,5 mg, 45% de rendimiento). MS (ESI) m/z (M+H)+ 386,9. 1H RMN
(DMSO-de, 400 MHz) 59,05 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 8,64 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,66
(d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,54 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 6,55 (s, 1 H), 2,22 (s, 3 H).
[1021] Compuesto 252 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 248 usando 5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)piridina-2-amina en lugar de Xl II-2. MS (ESI) m/z (M+H)+ 386,9. 1H RMN
(DMSO de, 300 MHz): 58,62 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,66-7,53 (m, 6 H), 7,33 (d, J=6,8 Hz, 1 H), 6,52 (s,
1 H), 2,19 (s, 3 H).
Ejemplo 14-C
Síntesis de los Compuestos 253, 256 y 257 (Esquema XLIII)
[1022]
Figure imgf000202_0001
[1023] A la solución de XLIII-1 (600 mg, 1,7 mmol) en 5 ml de NMP se añadió CuCN (462 mg, 5,1 mmol). La mezcla se calentó a 180°C durante 3 horas. La mezcla se diluyó con H2O, se extrajo con EtOAc (50 mlx3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/EA=5/1) para dar XLIII-2 (400 mg, rendimiento del 80%) como un sólido blanco.
[1024] A la solución de XLIII-2 (300 mg, 1 mmol) en 3 ml de DMF se le añadió NaN3 (130 mg, 2 mmol) y Cu(OAc)2 (360 mg, 2 mmol). La mezcla se calentó a 100°C en microondas durante 20 minutos. Y luego la mezcla se filtró a 70°C, el filtrado se enfrió a ta, la mezcla se filtró de nuevo. El sólido residual se disolvió en HCl/MeOH (4 M), se agitó a ta durante 1 h. La mezcla se concentró para dar el Compuesto 253 (50 mg, rendimiento del 14,5%) como un sólido negro. 1H RMN (DMSO-cfe, 400 MHz) 58,17 (s, 1 H), 7,60 (m, 2 H), 7,51 (m, 2 H), 6,51 (s, 1 H), 2,36 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+338,0.
[1025] A la solución del Compuesto 253 (200 mg, 0,59 mmol) en CH3I se añadió 2 ml de DMF (100 mg, 0,7 mmol).y K2CO3 (170 mg, 1,2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se diluyó con H2O, se extrajo con EtOAc (50 mlx3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío, el residuo se purificó por TLC prep (PE/EA=1/1) para dar el Compuesto 256 (130 mg, 62% de rendimiento) y el Compuesto 257 (40 mg, 19% de rendimiento). 1H RMn (CDCl3, 400 MHz) 58,15 (s, 1 H), 7,50 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,36 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 6,60 (s, 1 H), 4,38 (s, 3 H), 2,55 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 351,9. 1H RMN (CDCla, 400 MHz) 57,48-7,44 (m, 3 H), 7,35 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 6,65 (s, 1 H), 4,05 (s, 3 H), 2,13 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 351,9.
[1026] Los Compuestos 261-264 también se prepararon siguiendo el procedimiento general que se describe en el presente documento.
[1027] Compuesto 261: 1H RMN (CDCla, 400 MHz) 59,04 (s, 1 H), 8,03-8,00 (m, 1 H), 7,53-7,47 (m, 3 H), 7,42-7,28 (m, 4 H), 6,65 (s, 1 H), 2,07 (s, 3 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 402,8.
[1028] Compuesto 262: MS (ESI) m /z [M+H]+ 352,8. 1H RMN (CDCls, 400 MHz) 58,87 (m, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,51­ 7,47 (m, 2 H), 7,35-7,27 (m, 3 H), 6,60 (s, 1 H), 2,36 (s, 3 H).
[1029] Compuesto 263: 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) 59,42 (s, 1 H), 8,10 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,64­ 7,59 (m, 3 H)), 7,51-7,45 (m, 3 H), 6,55 (s, 1 H), 1,98 (s, 3 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 402,9.
[1030] Compuesto 264: 1H RMN (CDCls, 400 MHz) 58,54 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,49-7,45 (m, 2H), 7,37-7,32 (m, 2H), 7,29 (s, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 2,19 (s, 3 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 353,1.
Ejemplo 15
Análogos de 5-bromopiridona
[1031] Los Compuestos 265-273 se prepararon siguiendo el Método 1 del Ejemplo 12-B usando 5-bromopiridina-2(1 H)-ona que reacciona con los ácidos borónicos relevantes.
[1032] Compuesto 265: 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) 57,97 (s, 1 H), 7,63 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 7,52-7,48 (m, 2 H), 7 ,37 -7 ,32 (m , 2 H ), 6 ,48 (d , J = 9 ,6 H z , 1 H ). M S (E S I) m/z (M H )+ 268 ,1.
[1033] Compuesto 266: 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 58,34 (s, 1 H), 8,02 (d, J= 9,6 Hz, 1 H), 7,85-7,81 (m, 1 H), 7,46-7,38 (m, 3 H), 6,88 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 4,21 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 280,0.
[1034] Compuesto 267: 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 57,92 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 7,60 (dd, J=9,6, 2,8 Hz, 1 H), 7,32­ 7,29 201 (m, 2 H), 7,02-6,99 (m, 2 H), 6,45 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 4,70-4,63 (m, 1 H), 1,32 (d, J=6,0 Hz, 6 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 310,0.
[1035] Compuesto 268: 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 58,07 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,85-7,82 (m, 1 H), 7,80-7,73 (m, 2 H), 7,65 (dd, J=9,6, 2,8 Hz, 1 H), 6,51 (d, J=9,6 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 319,9.
[1036] Compuesto 269: 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 57,98 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J=9,6, 2,8 Hz, 1 H), 7,60­ 7,56 (m, 2 H), 7,50-7,47 (m, 2 H), 6,48 (d, J=9,6 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 285,8.
[1037] Compuesto 270: 1H RMN (DMSO-afe, 400MHz) 58,03 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,66-7,59 (m, 3H), 7,53-7,50 (m, 2H), 6,50 (d, J=10 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 335,9.
[1038] Compuesto 271: 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 5 10,17 (s, 1 H), 7,96 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,67­ 7,58 (m, 2 H), 7,44 (t, J=8,0 Hz, 1 H), 7,10-7,07 (m, 1 H), 6,49 (d, J=10 Hz, 1 H), 2,07 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M Na) {+} 328,9.
[1039] Compuesto 272: 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 57,98 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 7,62 (dd, J=9,6, 2,8 Hz, 1 H), 7,58­ 7,50 (m, 1 H), 7,42-7,39 (m, 1 H), 7,33-7,27 (m, 2 H), 6,47 (d, J=9,6 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 267,8.
[1040] Compuesto 273: 1H RMN (DMSO-afe, 400MHz) 57,83 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,63 (dd, J=9,6, 2,8 Hz, 1 H), 7,15 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 6,93 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 6,86-6,83 (m, 1 H), 6,47 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 4,07 (q, J=6,8 Hz, 2 H), 2,01 (s, 3 H), 1,35 (t, J=6,8 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 307,9.
Ejemplo 16
Análogos de piridona 5-sustituidos
[1041] Los Compuestos 274-278, 280 y 281 se prepararon siguiendo el Método 1 del Ejemplo 12-B haciendo reaccionar 5-trifluorometilpiridina-2(1 H)-ona que reacciona con los ácidos borónicos relevantes.
[1042] Compuesto 274: 1H RMN (CDCla, 400 MHz) 57,73 (s, 1 H), 7,58-7,49 (m, 2 H), 7,22-7,15 (m, 3 H), 6,74 (d, J=9,6 Hz, 1 H)). MS (ESI) m/z (M+H)+ 257,9.
[1043] Compuesto 275: 1H RMN (CDCla, 400 MHz) 57,73 (s, 1 H), 7,54 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 7,48-7,42 (m, 2 H), 7,38­ 7,36 (m, 2 H), 6,73 (d, J=9,6 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 324,1.
[1044] Compuesto 276: 1H RMN (CDCh, 400 MHz) 57,74 (s, 1 H), 7,54-7,50 (m, 1 H), 7,45-7,40 (m, 1 H), 7,03-6,99 (m, 1 H), 6,94 -6,90 (m, 2 H), 6,72 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 3,85 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 270,1.
[1045] Compuesto 277: 1H RMN (DMSO-afe, 400MHz) 5 10,18 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,79-7,75 (m, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,63-7,61 (m, 1 H), 7,48-7,43 (m, 1 H), 7,14-7,11 (m, 1 H), 6,66 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 2,07 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 296,9.
[1046] Compuesto 278: 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 58,13 (m, 1 H), 7,76-7,72 (m, 1 H), 7,18 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 6,91 (s, 1 H), 6,84-6,81 (m, 1 H), 6,61 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 4,04 (q, J=6,8 Hz, 2 H), 1,97 (s, 3 H), 1,31 (t, J=6,8 Hz, 3 H).
MS (ESI) m/z (M+H)+ 298,1.
[1047] Compuesto 280: 1H RMN: (CDCh, 400 MHz) 57,67 (s, 1 H), 7,55-7,48 (m, 2 H), 7,40-7,35 (m, 1 H), 7,32-7,28 (m, 2 H), 6,75 (d, J=9,6 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 258,1.
[1048] Compuesto 281: 1H RMN: (CDCh, 400 MHz) 57,61-7,53 (m, 3H), 7,47-7,37 (m, 3H), 6,76 (d, J=9,6 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z (M+H)+ 273,9.
[1049] Compuesto 279 se preparó siguiendo el Método 2 del Ejemplo 12-B haciendo reaccionar 5-trifluorometilpiridina-2(1 H)-ona con 5-bromopiridina. 1H RMN (CDCta, 400 MHz) 59,31 (s, 1 H), 8,89 (s, 2 H), 7,72 (s, 1 H), 7,59 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 6,78 (d, J=9,6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 242,0.
[1050] Compuesto 282 se preparó siguiendo el Método 1 en el Ejemplo 12-B haciendo reaccionar 5-metilo piridina-2(1H)-ona con (3,4,5-trifluorofenilo)ácido borónico. 1H RMN (CDCta, 300 MHz) 57,28 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 7,10-7,03 (m, 3 H), 6,59 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 2,10 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 239,9.
[1051] Compuesto 283 se preparó siguiendo el Método 2 haciendo reaccionar 5-metilo piridina-2(1 H)-ona con 1-fluoro-2-yodobenceno. 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) 57,42-7,31 (m, 2 H), 7,30-7,21 (m, 3 H), 7,01 (s, 1 H), 6,62 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 2,09 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 204,1.
[1052] Compuesto 285 se preparó siguiendo los métodos generales descritos en este documento. 1H RMN (CDCta, 400 MHz) 57,50-7,47 (m, 2 H), 7,43-7,35 (m, 4 H), 7,10 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 6,64 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 2,73-2,65 (m, 1 H), 1,20 (d, J=6,8 Hz, 6 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 214,2.
[1053] Compuesto 287: A una mezcla de 5-bromo-1-fenilpiridina-2(1H)-ona (0,25 g, 1 mmol) y etiniltrimetilsilano (5 ml) en DMF (10 ml) y TEA (2 ml) se se añadió CuI (0,02 g, 0,1 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2 (0,07 g, 0,1 mmol). La mezcla se purgó con nitrógeno durante 5 minutos y se agitó bajo N2 a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se trató para dar un producto intermedio (0,16 g, rendimiento del 60%), que se mezcló con TBAF (0,16 g, 0,6 mmol) en CH 2Cl2 (5 ml) y se agitó a ta durante 3 horas. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (PE/EA=10/1) para producir el Compuesto 287 (0,08 g, 68% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 57,6 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 7,54-7,35 (m, 6 H), 6,63 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 3,03 (s, 1 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 196,1.
Ejemplo 17
Análogos de 5-fenilpiridona
[1054] Los Compuestos 288 a 331 se prepararon siguiendo los procedimientos similares descritos en el presente documento en el Método A al C y el Método 1 al 4.
[1055] Compuesto 288: 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) 57,91-7,87 (m, 2 H), 7,68-7,64 (m, 2 H), 7,37 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,22 (t, J=8,8 Hz, 2 H), 7,02 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 6,57 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 4,70-4,64 (m, 1 H), 1,30 (d, J=6,0 Hz, 6 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 324,1.
[1056] Compuesto 289: 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) 58,05 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,96-7,93 (m, 2H), 7,86-7,84 (m, 2H), 7,79-7,77 (m, 1 H), 7,72-7,68 (m, 2 H), 7,24 (t, J=8,8 Hz, 2 H), 6,62 (d, J=9,6 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 333,9.
[1057] Compuesto 290: 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) 5 8,02-7,94 (m, 2H), 7,69-7,66 (m, 2H), 7,61-7,53 (m, 2H), 7,46-7,37 (m, 2H), 7,36-7,22 (m, 2 H), 6,62 (d, J=9,6 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 284,0.
[1058] Compuesto 291: 1H RMN (CDCla, 400 MHz) 57,69 (dd, J=2,4, 9,6 Hz, 1H), 7,61-7,58 (m, 1H), 7,48-7,35 (m, 6H), 7,08 (t, J=8,4 Hz, 2 H), 6,78 (d, J=9,6 Hz, 1 H). MS (ESI) m /z [M+H]+ 300,1.
[1059] Compuesto 294: 1H RMN (CDCls, 400 MHz): 57,72-7,70 (m, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,46-7,39 (m, 6 H), 7,37-7,32 (m, 1 H), 7,22 -7,17 (m, 2 H), 6,74 (d, J=9,6 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 266,0.
[1060] Compuesto 295: 1H RMN (CDCls, 400 MHz) 57,73-7,70 (m, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,46-7,39 (m, 5 H), 7,36-7,32 (m, 1 H), 7,02- 6,97 (m, 3 H), 6,75 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 277,9.
[1061] Compuesto 296: 1H RMN (CDCIg, 400 MHz): 57,73-7,70 (m, 1H), 7,52-7,40 (m, 6H), 7,36-7,32 (m, 1H), 7,24­ 7,14 (m, 3H), 6,75 (d, J=9,6 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 266,1.
[1062] Compuesto 297: 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): 57,76-7,65 (m, 5H), 7,55 (s, 1H), 7,46-7,40 (m, 4H), 7,38-7,32 (m, 1H), 6,77 (d, J=9,6 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 315,2.
[1063] Compuesto 298: 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): 57,76-7,73 (m, 1H), 7,47-7,40 (m, 5H), 7,35-7,31 (m, 1H), 7,15 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,88-6,82 (m, 2H), 6,77 (d, J=9,2 Hz, 1H), 4,06 (q, J=6,8 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,44 (t, J=6,8 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 305,9.
[1064] Compuesto 308: 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 57,69-7,66 (m, 1H), 7,49-7,45 (m, 2H), 7,35 (d, J=8 Hz, 2H), 7,25­ 7,15 (m, 3H)), 6,97-6,93 (m, 2 H), 6,75 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 3,83 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 296,0.
[1065] Compuesto 309: 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 57,68-7,65 (m, 1H), 7,35 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 7,43-7,33 (m, 3 H), 7,01-6,93 (m, 5H), 6,75 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 3,83 (s, 6 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 308,0.
[1066] Compuesto 310: 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) 57,72-7,69 (m, 1H), 7,60-7,57 (m, 1H), 7,43-7,41 (m, 3H), 7,37­ 7,33 (m, 3H), 6,96-6,93 (m, 2 H), 6,77 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 3,83 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 311,9.
[1067] Compuesto 314: 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 57,68 (dd, J=2,8, 9,6 Hz, 1 H), 7,52-7,49 (m, 3H), 7,41-7,29 (m, 6H), 6,75 (d, J=9,6 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 315,9.
[1068] Compuesto 315: 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 57,68-7,65 (m, 1H), 7,56 (d, J=4,0 Hz, 1 H), 7,42-7,28 (m, 6H), 7,04-7,00 (m, 2 H), 6,76 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 3,86 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 312,0.
[1069] Compuesto 316: 1H RMN: (CDCI3, 400 MHz) 57,67-7,64 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,34-7,28 (m, 5H), 7,00-6,97 (m, 2 H), 6,76 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 4,63-4,55 (m, 1 H), 1,38 (s, 3 H), 1,36 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 340,1.
[1070] Compuesto 317: 1H RMN: (DMSO-de, 400 MHz) 58,09 (m, 1 H), 7,96 (dd, J=2,8, 9,6 Hz, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,62-7,53 (m, 3 H), 7,43-7,33 (m, 4 H), 6,59 (d, J=9,6 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 299,9.
[1071] Compuesto 318: 1H RMN: (CDCI3, 400 MHz) 5 7,73-7,66 (m, 5H), 7,54 (s, 1H), 7,43-7,30 (m, 4H), 6,78 (d, J=9,6 Hz, 1H)). MS (ESI) m/z (M+H)+ 349,9.
[1072] Compuesto 319: 1H RMN: (CDCls, 400 MHz) 57,68-7,65 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,43-7,39 (m, 2H), 7,34-7,28 (m, 3H), 7,01 - 6,96 (m, 3 H), 6,75 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 311,9.
[1073] Compuesto 320: 1H RMN: (CDCI3, 400 MHz) 58,11 (s, 1 H), 7,97-7,94 (m, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,61-7,32 (m, 7 H), 6,60 (d, J=9,6 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 299,9
[1074] Compuesto 321: 1H RMN: (CDCI3, 400 MHz) 57,42 (d, J=4,0 Hz, 1 H), 7,43-7,38 (m, 2H), 7,29-7,27 (m, 3H), 7,12 (d, J=8.0Hz, 1H), 6,84-6,80 (m, 2H), 6,75 (d, J=9,6Hz, 1H), 4,03 (q, J=6,8Hz, 2 H), 2,13 (s, 3 H), 1,41 (t, J=6,8 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 340,1
[1075] Compuesto 322: 1H RMN: (CDCI3, 400 MHz) 57,73-7,69 (m, 1H), 7,60-7,58 (m, 1H), 7,46-7,29 (m, 8 H), 6,79 (d, J=9,6 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 316,0.
[1076] Compuesto 292: 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 58,36-8,31 (m, 2H), 7,86-7,85 (m, 1H), 7,74-7,68 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,42 -7,38 (m, 2 H), 7,15-7,11 (m, 2 H), 6,78 (d, J=9,2 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 310,8.
[1077] Compuesto 299: 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 58,77 (br s, 2H), 7,73-7,68 (m, 1H), 7,51-7,32 (m, 8H), 6,77-6,72 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 249,2.
[1078] Compuesto 302: 1H RMN (CDCI3, 400MHz) 57,78-7,75 (m, 1H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,47-7,40 (m, 8H), 7,35­ 7,32 (m, 1H), 6,79 (d, J=9,6 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 282,2.
[1079] Compuesto 300: 1H RMN (CDCI3, 400MHz) 59,27 (s, 1H), 8,95 (s, 2H), 7,80-7,75 (m, 1H), 7,51-7,35 (m, 6H), 6,79 (d, J=9,6 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 250,0.
[1080] Compuesto 301: 1H RMN (CDCI3, 400MHz) 57,76-7,72 (m, 1H), 7,50-7,39 (m, 7H), 7,38-7,27 (m, 3H), 6,78 (d, J=9,6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 265,9.
[1081] Compuesto 311: 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 59,26 (s, 1 H), 8,94 (s, 2 H), 7,72 (dd, J=2,8, 9,6 Hz, 1 H), 7,41 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 7,35-7,33 (m, 2 H), 6,97-6,95 (m, 2 H), 6,77 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 279,9.
[1082] Compuesto 323: 1H RMN: (CDCI3, 400 MHz) 58,82 (brs, 2H), 7,72-7,68 (m, 1H), 7,52 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,47­ 7,42 (m, 2H), 7,39-7,30 (m, 4 H), 6,79 (d, J=9,6 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 283,1.
[1083] Compuesto 312: 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 57,71-7,68 (m, 1H), 7,48-7,39 (m, 3H), 7,37-7,27 (m, 4H), 6,96­ 6,93 (m, 2H), 6,76 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 3,83 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 296,0.
[1084] Compuesto 324: 1H RMN: (CDCI3, 400 MHz) 57,70-7,67 (m, 1H), 7,48-7,41 (m, 4H), 7,37-7,28 (m, 5H), 6,79 (d, J=9,6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 300,1.
[1085] Compuesto 303: 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) 5 7,90-7,86 (m, 2H), 7,59-7,51 (m, 6H), 6,97-6,94 (m, 2H), 6.59 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 3,76 (s, 3 H). MS (ESI) m/zz (M+H)+ 312,0.
[1086] Compuesto 304: 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) 5 7,95-7,76 (m, 6H), 7,59-7,54 (m, 2H), 6,98-6,95 (m, 2H), 6.60 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 3,76 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 345,9.
[1087] Compuesto 305: 1H RMN (DMSO-de, 400MHz) 5 7,89-7,82 (m, 2H), 7,66-7,54 (m, 4H), 7,43-7,39 (m, 2H), 7.08-7,03 (m, 2H), 6,98-6,96 (m, 2 H), 6,56 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,77 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 308,0.
[1088] Compuesto 306: 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) 5 7,91-7,87 (m, 2H), 7,59-7,53 (m, 4H), 7,39-7,33 (m, 2H), 6,99-6,96 (m, 2H), 6,59 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 3,78 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 296,1.
[1089] Compuesto 307: 1H RMN (DMSO-de, 400MHz) 5 7,88-7,82 (m, 2H), 7,56-7,54 (m, 2H), 7,39-7,36 (m, 2H), 7.04 -6 ,95 (m , 4 H ), 6 ,56 (d , J = 9 ,2 H z , 1 H ), 4 ,71 -4 ,66 (m , 1 H ), 3 ,78 (s, 3 H ), 1 ,31 (d, J = 6 ,0 H z , 6 H ). M S (E S I) m/z (M H )+ 336 ,1.
[1090] Compuesto 313: 1H RMN (CDCls, 400 MHz) 57,69-7,66 (m, 1H), 7,58-7,51 (m, 3H), 7,49-7,42 (m, 4H), 7,36­ 7,29 (m, 3H), 6,77 (d, J=9,6 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 281,9.
[1091] Compuesto 293: 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) 5 7,90-7,87 (m, 2H), 7,68-7,64 (m, 2H), 7,26-7,13 (m, 3H), 6,65-6,54 (m, 4H), 5,40 (br s, 2H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 280,9.
[1092] Compuesto 325: 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) 58,13 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 8,02-7,99 (m, 1 H), 7,86-7,81 (m, 4 H), 7,60-7,56 (m, 2 H), 7,40-7,35 (m, 4 H), 6,64 (d, J=9,6 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 344,9.
[1093] Compuesto 326: 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) 57,88 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 7,75-7,72 (m, 1 H), 7,60-7,54 (m, 4 H), 7,34-7,29 (m, 1 H), 7,25-7,22 (m, 1 H), 7,13-7,05 (m, 4 H), 6,37 (d, J=9,6 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 345,2.
[1094] Compuesto 327: 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) 58,15 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 8,04-8,01 (m, 1 H), 7,87-7,82 (m, 4 H), 7,64-7,57 (m, 4 H), 7,38 (s, 2 H), 6,65 (d, J=9,6 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 360,9.
[1095] Compuesto 328: 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) 58,09 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 8,00-7,97 (m, 1 H), 7,85-7,80 (m, 4 H), 7,44-7,41 (m, 2 H), 7,37 (s, 2 H), 7,08-7,02 (m, 2 H), 6,62 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 3,82 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 356.9.
[1096] Compuesto 329: 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) 5 8,21 (s, 1 H), 8,02 (dd, J=2,4, 9,6 Hz, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,87-7,65 (m, 7 H), 7,40 (s, 2 H), 6,65 (d, J=9,6 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 394,9.
[1097] Compuesto 330: 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) 58,08 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 7,98-7,95 (m, 1 H), 7,84-7,76 (m, 4 H), 7,39-7,36 (m, 4H), 7,02 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,60 (d, J=9,6 Hz, 1H), 4,70-4,64 (m, 1H), 1,29 (d, J=6,0 Hz, 6H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 384,8.
[1098] Compuesto 331: 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) 58,11 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 8,03-8,00 (m, 1 H), 7,87-7,81 (m, 4 H), 7,49-7,42 (m, 1 H), 7,39 (s, 2 H), 7,11-7,04 (m, 3 H), 6,63 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 3,81 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 356.9.
Ejemplo 18
Análogos de 2 (1H)-tiona
[1099] Los Compuestos 332-339 y 341-343 se prepararon de acuerdo con el procedimiento general: A una solución de análogo de pirfenidona (1 eq) en tolueno se añadió reactivo de Lawesson (0,6 eq). La mezcla de reacción se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante la noche. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyendo con éter de petróleo/EtOAc) para proporcionar análogos de tiona finales.
[1100] Compuesto 332: 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) 57,83 (s, 1 H), 7,47-7,44 (m, 1 H), 7,32-7,25 (m, 3 H), 7,08­ 7,04 (m, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 2,13 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 231,9.
[1101] Compuesto 333: 1H RMN (CDCla, 300 MHz) 57,67 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 7,41-7,38 (m, 5 H), 7,15 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 2,17 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 285,9.
[1102] Compuesto 334: 1H RMN (CDCh, 300 MHz) 57,67 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 7,25-7,20 (m, 2 H), 7,09 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 6,96 (d, J=9,0 Hz, 2 H), 4,60-4,52 (m, 1 H), 2,15 (s, 3 H), 1,35 (d, J=6,0 Hz, 6 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 259,9.
[1103] Compuesto 335: 1H RMN (CDCh, 300 MHz) 57,68 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 7,51-7,47 (m, 2 H), 7,37 (s, 1 H), 7,30 204 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 7,12 (dd, J=2,1,9,0 Hz, 1 H), 2,18 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 236,2.
[1104] Compuesto 336: 1H RMN (CDCh, 300 MHz) 57,67 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,37-7,10 (m, 5 H), 2,17 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 219,9.
[1105] Compuesto 337: 1H RMN (CDCh, 400 MHz) 57,75-7,57 (m, 5H), 7,37 (s, 1 H), 7,13 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 2,17 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 270,0.
[1106] Compuesto 338: 1H RMN (CDCh, 300 MHz) 57,67 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 7,53-7,48 (m, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,21 -7,08 (m, 4 H)), 2,17 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 219,9.
[1107] Compuesto 339: 1H RMN (CDCh, 300 MHz) 57,67 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 7,42-7,40 (m, 2 H), 7,11 (d, J=8,7 Hz, 1 H ), 7 ,01 (d, J = 8 ,7 H z , 1 H ), 6 ,90 (d, J = 9 ,0 H z , 1 H ), 6 ,86 -6 ,84 (m , 1 H ), 3 ,82 (s, 3 H ), 2 ,17 (s, 3 H ). M S (E S I) m/z (M H )+ 231 ,9.
[1108] Compuesto 341: 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) 57,84 (s, 1H), 7,69-7,67 (m, 1H), 7,54-7,38 (m, 4H), 7,37 (dd, J=2,0, 9,2 Hz, 1 H), 2,14 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 236,1.
[1109] Compuesto 342: 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) 57,73 (s, 1 H), 7,44 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,30 (dd, J=2,0, 8,8 Hz, 1 H), 7,04 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,91 (d, J=2,8 Hz, 1H), 6,84 (dd, J=2,8, 8,4 Hz, 1H), 4,04 (q, J=6,8 Hz, 2H), 2,11 (s, 3 H), 1,94 (s, 3 H), 1,33 (t, J=6,8 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 260,1.
[1110] Compuesto 343: 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) 510,17 (s, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,63 (d, J=1,6 Hz, 1 H), 7,54 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 7,45-7,41 (m, 2 H), 7,31 (dd, J=2,0, 8,8 Hz, 1 H), 6,96 (t, J=6,4 Hz, 1 H), 2,11 (s, 3 H), 2,05 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 258,9.
Ejemplo 19
Análogos sustituidos con 5-heterociclo
[1111] Compuestos 344-346 se prepararon siguiendo el procedimiento similar del Esquema XXVIII, Método 1.
[1112] Compuesto 344: 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) 59,11-9,09 (m, 3 H), 8,26 (m, 1 H), 8,05-8,02 (m, 1 H), 7,58­ 7,55 (m, 2 H), 7,39-7,35 (m, 2 H), 6,64 (d, J=9,6 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 267,8.
[1113] Compuesto 345: 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) 59,13 (m, 3H), 8,31 (m, 1H), 8,08-8,05 (m, 1H), 7,61-7,57 (m, 1H), 7,54 -7,50 (m, 1 H), 7,42-7,36 (m, 2 H), 6,68 (d, J=9,6 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 267,7.
[1114] Compuesto 346: 1H RMN (CDCh, 400 MHz) 59,20 (s, 1 H), 8,86 (s, 2 H), 7,70-7,67 (m, 1 H), 7,54 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 7,52-7,43 (m, 2 H), 7,34-7,29 (m, 2 H), 6,86 (d, J=9,6 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 289,9.
[1115] El Compuesto 347 se preparó siguiendo el procedimiento sintético similar para obtener el Compuesto 243: 1H RMN (CDCla, 400 MHz) 59,34 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 9,20 (d, J=5,6 Hz, 1 H), 7,79-7,74 (m, 2 H), 7,52-7,49 (m, 2 H), 7,41­ 7,39 (m, 2 H), 6,85 (d, J=9,6 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 334,9.
[1116] Compuesto 348 se preparó siguiendo un procedimiento similar en el Esquema XXVIII, Método 1, excepto que el primer paso intermedio se formó haciendo reaccionar^ imidazol con 5-bromo-2-metoxipiridina en DMSO con la presencia de L-prolina, Cul, K2CO3 y tamiz molecular de 4Á. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 57,69 (s, 1 H), 7,53-7,47 (m, 4 H), 7,39-7,36 (m, 2 H), 7,21 (s, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 6,78 (d, J=8,0 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 321,9.
Ejemplo 20
Análogos sustituidos con 3-metilo (Esquema XLIV)
[1117]
Figure imgf000207_0001
[1118] A una solución de NaOMe (5,29 g, 98 mmol) en MeOH (500 ml) se añadió XLIV-1 (10 g, 49 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. La solución se enfrió, se inactivó con agua lentamente y se extrajo con PE (100 ml x3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se concentró para dar XLIV-2 (8,0 g, rendimiento del 81%) como un sólido blanco.
[1119] XLIV-5 se preparó siguiendo el procedimiento similar del Método 1 para obtener XXVIII-5. 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) 57,51-7,35 (m, 7H), 2,19 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 265,8.
[1120] Los Compuestos 349, 351 y 353 se prepararon haciendo reaccionar XLIV-5 con el ácido borónico o éster correspondiente siguiendo el procedimiento similar descrito en el Método A.
[1121] Compuesto 349: 1H RMN (CDCla, 400 MHz) 57,68-7,52 (m, 2 H), 7,48-7,35 (m, 3 H), 7,20-7,16 (m, 1 H), 6,96 (s , 1 H ), 2 ,17 (s, 3 H ), 2 ,08 (s, 3 H ). M S (E S I) m/z [M H ]+ 200 ,0.
[1122] Compuesto 351: 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) 57,80 (m, 2H), 7,78-7,62 (m, 2H), 7,52-7,44 (m, 5H), 7,23­ 7,17 (m, 2H), 2,09 (s, 3 H). MS (ESI) m /z [M+H]+ 280,1.
[1123] Compuesto 353: 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) 57,99 (s, 1H), 7,74-7,68 (m, 3H), 7,49-7,39 (m, 5H), 3,78 (s, 3H), 2,06 (s, 3 H). MS (ESI) m /z [M+H]+ 265,9.
[1124] Compuesto 350: A una mezcla de 5-bromo-3-metilo-1-(4-(trifluorometoxi)fenilo)piridina-2(1H)-ona (300 mg, 0,86 mmol, 1 eq) en 12 ml de tolueno/EtOH/H2O (v/v/v=4/1/1) se le añadieron (4-fluorofenilo)ácido borónico (242 mg, 1,73 mmol, 2 eq) y K2CO3 (357 mg, 2,59 mmol, 3 eq). La mezcla se desgasificó con N2 tres veces y luego se añadió Pd(PPh3)4 (100 mg, 0,08 mmol, 0,1 eq). El recipiente de reacción se selló y se calentó en microondas a 100°C durante 1 hora. Después de enfriarse a ta, la mezcla se diluyó con EA (100 ml), se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante prep-TLC (PE/EA=3/2) para producir el Compuesto 350 (210 mg, 67% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (CDCh, 400 MHz) 57,55 (s, 1 H), 7,51 -7,47 (m, 2 H), 7,41 -7,34 (m, 5 H), 7,11 (t, J=8,8 Hz, 2 H), 2,27 (s, 3 H)). MS (ESI) m/z [M+H]+ 364,0.
[1125] El Compuesto 352 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 350 usando 1-metilo-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)-1H-pirazol en lugar de (4-fluorofenilo)ácido borónico como un sólido blanco. 1H RMN (CDCh, 400 MHz) 57,58 (s, 1 H), 7,48-7,43 (m, 4 H), 7,36-7,32 (m, 3 H), 3,93 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 350,1.
Ejemplo 21
Análogos de pirfenidona con núcleo heterocíclico
[1126] Compuesto 354 se preparó siguiendo el procedimiento similar descrito en el Método 1 haciendo reaccionar isoquinolina-3(2H)-ona con ácido fenilborónico. 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) 58,75 (s, 1 H), 7,60-7,50 (m, 6 H), 7,35­ 7,28 (m, 2 H), 6,92-6,88 (m, 1 H), 6,59 (s, 1 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 222,0.
[1127] Compuestos 355 y 356 se prepararon siguiendo el procedimiento similar descrito en el Esquema XXVII y el Método A usando 5-bromopirimidina-2(1 H)-ona en lugar de XXVII-1 y Pd(PPh3)4 en lugar de Pd(dppf)Cl2.
[1128] Compuesto 355: 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 58,83 (d, J=3,6 Hz, 1 H), 7,77 (d, J=3,6 Hz, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,56-7,44 (m, 6 H), 3,96 (s, 3 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 253,0.
[1129] Compuesto 356: 1H RMN (CDCh, 400 MHz) 58,95 (d, J=3,2 Hz, 1 H), 7,85 (d, J=3,6 Hz, 1 H), 7,57-7,40 (m, 7 H), 7,17 (t, J=8,4 Hz, 2 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 267,0.
[1130] Compuesto 357 se preparó siguiendo el procedimiento similar descrito en el Esquema XXVIII y el Método A usando 5-bromo-2-metoxipirimidina en lugar de XXVIII-1 y Pd(PPh3)4 en lugar de Pd(dppf)Cl2.1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) 59,11 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 8,58 (d, J=3,6 Hz, 1 H), 7,79-7,74 (m, 4 H), 7,58 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,30 (t, J=8,4 Hz, 2 H).
[1131] Compuesto 358 se preparó siguiendo el procedimiento general descrito en el Método 1 haciendo reaccionar 5- metilpirimidina-2(1H)-ona con ácido fenilborónico. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 58,60 (br s, 1H), 7,52-7,40 (m, 6H), 2,16 (s, 3H). MS (ESI) m /z [M+H]+ 187,1.
[1132] Los Compuestos 359 y 360 se prepararon siguiendo el procedimiento general descrito en el Método 1 haciendo reaccionar 6-metilpiridazin-3(2H)-ona con el ácido borónico relevante.
[1133] Compuesto 359: 1H RMN (CDCh, 300 MHz) 57,58 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,49-7,44 (m, 2H), 7,39-7,34 (m, 1H), 7,11 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 6,68 (d, J=9,3 Hz, 1 H), 2,38 (s, 3 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 187,1.
[1134] Compuesto 360: 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) 57,66 (d, J=9,0 Hz, 2 H), 7,47-7,40 (m, 3 H), 6,99 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 2,28 (s, 3 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 271,1.
[1135] Compuesto 361 se preparó siguiendo el procedimiento general descrito en el Método A haciendo reaccionar 6- cloro-2-fenilpiridazin-3(2H)-ona con 1-metilo-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)-1H-pirazol. 1H RMN (DMSO de, 400 MHz) 58,25 (s, 1 H), 7,90-7,85 (m, 2 H), 7,60-7,59 (m, 2 H), 7,51-7,50 (m, 2 H), 7,41 (t, J=7,6 Hz, 1 H), 7,11 (d, J=10,0 Hz, 1 H), 3,86 (s, 3 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 252,8. Los Compuestos 362 y 363 se prepararon de forma similar partiendo de 6-cloro-2-(4-(trifluorometoxi)fenilo)piridazina-3(2H)-ona.
[1136] Compuesto 362: 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 57,82-7,71 (m, 5H), 7,35 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,18-7,14 (m, 3H).
MS (ESI) m/z (M+H)+ 351,0.
[1137] Compuesto 363: 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 5 7,84 (s, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,75 (d, J=6,8 Hz, 2 H), 7,49 (d, J=1 0 Hz, 1 H), 7,34-7,31 (m, 2 H), 7,08 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 3,96 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 337,1.
[1138] Compuesto 364 se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener el Compuesto 355 usando (4-(trifluor 206 metoxi)fenilo)ácido borónico en lugar de ácido fenilborónico. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 5 8,85 (s, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,60-7,52 (m, 4 H), 7,40-7,35 (m, 2 H), 3,97 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 337,2.
[1139] Compuesto 365: A una solución de 1-fenilpirimidina-2(1H)-ona (250 mg, 1,45 mmol) en THF seco (20 ml) se le añadió una solución de NaBH4 (58 mg, 1,5 mmol) en 20 ml MeOH gota a gota a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h. La mezcla se concentró para eliminar el DCM, el residuo se purificó por SFC para dar 1 -fenilo-3,4-dihidropirimidina-2(1H)-ona y el Compuesto 365 (74,8 mg, 30% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (CDCla, 400 MHz) 57,41-7,33 (m, 4 H), 7,23-7,21 (m, 1 H), 6,53 (br s, 1 H), 6,14-6,11 (m, 1 H), 4,88-4,84 (m, 1 H), 4,32-4,31 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 174,9.
Ejemplo 22
Análogos sustituidos con 4-metilo
[1140] Compuesto 366: A una mezcla agitada de 5-bromo-4-metilo-1-fenilpiridina-2(1H)-ona (300 mg, 1,15 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (83 mg, 0,1 mmol) en 10 ml de dioxano anhidro se añadió Zn(Me)2 (1,2 M en tolueno, 3,8 ml, 4,56 mmol) bajo protección de N2. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. Después de enfriarse a ta, la mezcla se filtró y se concentró. El residuo resultante se diluyó con H2O (30 ml), se extrajo con EtOAc (50 mlx3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante prep-TLC (PE/EA=3/1) para producir el Compuesto 366 (60 mg, 26% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (CDCla, 400 MHz) 57,49-7,45 (m, 2 H), 7,41-7,36 (m, 3 H), 7,07 (s, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 2,18 (s, 3 H), 2,03 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 200,1.
[1141] Compuesto 367 se preparó siguiendo el procedimiento similar para obtener el Compuesto 366 usando 5-bromo-4-metilo-1-(4-(trifluorometoxi)fenilo)piridina-2(1H)-ona en lugar de 5-bromo-4-metilo-1-fenilpiridina-2(1H)-ona.
1H RMN (CDCls, 400 MHz) 57,42-7,39 (m, 2 H), 7,33-7,30 (m, 2 H), 7,03 (s, 1 H), 6,48 (s, 1 H), 2,17 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 284,1.
[1142] Compuesto 368 se preparó siguiendo el procedimiento similar descrito en el Método 1 haciendo reaccionar 4-metilo-5-(trifluorometilo)piridina-2(1H)-ona con (4-(trifluorometoxi)fenilo)ácido borónico como un sólido amarillo. 1H RMN (CDCls, 400 MHz) 57,70 (s, 1 H), 7,44-7,41 (m, 2 H), 7,39-7,36 (m, 2 H), 6,61 (s, 1 H), 2,38 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 337,9.
Ejemplo 23
Análogos sustituidos con 5-pirazol (Esquema XLV)
[1143]
Figure imgf000209_0001
[1144] Para una mezcla de XLV-1 (1 eq), XLV-2 (1,3 eq) Y K2CO3 (2 eq) en DME/H2O (v/v=6/1) se añadió Pd(PPh3)4 (0,1 eq). La mezcla de reacción se desgasificó purgando con nitrógeno y luego se calentó a reflujo durante la noche. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió a ta, se diluyó con agua y se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (PE/EA=1/1 a EA) para producir XLV-3, Los Compuestos 369-377 se prepararon siguiendo el procedimiento general discutido anteriormente.
[1145] Compuesto 369: 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) 5 12,8 (br s, 1H), 8,09-8,01 (m, 1H), 7,90-7,78 (m, 2H), 7,33 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7.01 (d, J=8,8Hz, 1 H), 6,50 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 4,68-4,62 (m, 1H), 1,28 (d, J=6,0 Hz, 6H)).
[1146] Compuesto 370: 1H RMN (CDCh, 400 MHz) 57,67 (s, 2 H), 7,58-7,55 (m, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,33 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,00 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 6,73 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 3,85 (s, 3 H).
[1147] Compuesto 371: 1H RMN (DMSO-cfe, 400 MHz) 58,10 (brs, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,86-7,82 (m, 2H), 7,60-7,57 (m, 2H), 7,60 -7,57 (m, 2 H), 6,54 (d, J=9,2 Hz, 1 H).
[1148] Compuesto 372: 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 58,11 (br s, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,89-7,85 (m, 2 H), 7,61-7,57 207 (m, 1 H), 7,46 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 7,37-7,31 (m, 2 H), 6,58 (d, J=8,0 Hz, 1 H).
[1149] Compuesto 373: 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 5 12,87 (br s, 1H), 8,10 (br s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,90-7,77 (m, 6H), 6,58 (d, J=8,4 Hz, 1 H).
[1150] Compuesto 374: 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 5 12,87 (br s, 1 H), 8,10 (br s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,87 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,63-7,60 (m, 2 H), 7,54-7,50 (m, 2 H), 6,55 (d, J=9,6 Hz, 1 H).
[1151] Compuesto 375: 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 5 12,86 (br s, 1H), 8,10 (br s, 1H), 7,90-7,80 (m, 3H), 7,44­ 7,39 (m, 1H), 7,03- 6,98 (m, 3 H), 6,53 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 3,78 (s, 3 H).
[1152] Compuesto 376: 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 512,86 (br s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,87-7,79 (m, 3 H), 7,18 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 6,95-6,86 (m, 2H), 6,55 (d, J=7,2 Hz, 1H), 4,07 (q, J=6,8 Hz, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,35 (t, J=6,8 Hz, 3H).
MS (ESI) m/z (M+H)+ 295,9.
[1153] Compuesto 377: 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 5 12,86 (br s, 1 H), 8,09 (br s, 1 H), 7,91 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 7,85-7,82 (m, 2 H), 7,53-7,49 (m, 2 H), 7,37-7,33 (m, 2 H), 6,53 (d, J=9,6 Hz, 1 H).
[1154] El Compuesto 627 se obtuvo a partir del correspondiente éster borónico no protegido con Boc siguiendo el procedimiento general descrito en el Método A: 1H Rm N (CDCl3, 400 MHz) 5 7,45-7,39 (m, 3H), 7,37-7,30 (m, 3H), 7,18 (s, 1 H), 6,51 (s, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 300,1.
[1155] Compuesto 628: 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 58,83 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,55 (m, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,34-7,31 (m, 2 H), 6,93-6,89 (m, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 5,95 (s, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 324,1.
Figure imgf000210_0001
[1156] Compuesto 385: A una solución de XLV-3a (0,2 g, 0,8 mmol) en CH3CN (15 ml) se le añadió K2CO3 (0,5 g, 3,6 mmol), cloruro de bencilo (0,37 g, 2,9 mmol). La mezcla se purgó con nitrógeno y luego se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla se enfrió a ta, se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc (20 mlx3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EA=1:2) para dar el Compuesto 385 (112,8 mg, 46% de rendimiento). 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 58,18 (s, 1 H), 7,91 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,80 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,53- 7,42 (m, 5 H), 7,33-7,21 (m, 5 H), 6,53 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 5,28 (s, 2 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 328,2.
[1157] Compuesto 388 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 385 usando yoduro de isopropilo en lugar de cloruro de bencilo. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 57,58-7,50 (m, 5 H), 7,47-7,40 (m, 4 H), 6,72 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 4,54-4,48 (m, 1 H), 1,52 (d, J=6,8 Hz, 6 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 280,0.
[1158] Compuesto 389: A una mezcla agitada de XLV-3a (0,2 g, 0,8 mmol), yodobenceno (2 g, 9,8 mmol) y K2CO3 (0,89 g, 6,4 mmol) en DMF (2 ml) se añadió CuI (0,12 g, 0,8 mmol). La mezcla se purgó con nitrógeno tres veces y luego se calentó a 140°C en microondas durante 2 horas. La mezcla se diluyó con H2O, se extrajo con EtOAc (20 mlx3). La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto bruto se cromatografió sobre gel de sílice (PE:EA=1:2) para dar el Compuesto 389 (50,3 mg, rendimiento del 25%). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 58,01 (s, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,69 (d, J=8,0 Hz, 2 H), 7,63-7,60 (m, 1 H), 7,55-7,42 (m, 8 H), 7,33-7,29 (m, 1 H), 6,76 (d, J=8,0 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 314,2.
Figure imgf000211_0001
, re u o
[1159] Compuestos 378, 379, 381,387 y 390 se prepararon siguiendo un procedimiento similar para obtener XLV-3 usando XLV-2a en lugar de x Lv -2.
[1160] Compuesto 378: 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) 512,30 (br s, 1H), 7,54-7,51 (m, 1H), 7,44-7,40 (m, 2H), 7,03­ 7,00 (m, 3H), 6,54 (d, J=9,2, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 2,18 (s, 6 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 295,9.
[1161] Compuesto 379: 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) 512,30 (brs, 1H), 7,44-7,36 (m, 3H), 7,21-7,17 (m, 3H), 6,72 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 2,27 (s, 6 H).
[1162] Compuesto 381: 1H RMN (CDCla, 400 MHz) 57,50-7,43 (m, 1H), 7,40-7,36 (m, 1H), 7,23-7,10 (m, 4H), 6,73 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 2,27 (s, 6 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 283,1.
[1163] Compuesto 387: 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) 57,53 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 7,53 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 6,87-6,84 (m, 1 H), 6,54 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 4,05 (q, J=6,8 Hz, 2 H), 2,17 (s, 6 H), 2,05 (s, 3 H)), 1,35 (t, J=6,8 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 323,4.
[1164] Compuesto 390: 1H RMN (CDCls, 400 MHz) 58,79-8,78 (m, 2H), 7,46-7,45 (m, 2H), 7,40-7,38 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,74 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 2,28 (s, 6 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 267,1.
[1165] Compuesto 380 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener XLV-3 usando XLV-2a en lugar de XLV-2 y usando Pd(dppf)Cl2 en lugar de Pd(PPh3) 4. 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): 512,25 (s, 1 H), 7,60-7,47 (m, 6 H), 6,51 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 2,16 (s, 6 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 299,8.
Figure imgf000211_0002
[1166] Procedimiento de desprotección adicional de Boc: A una solución de XLV-4a (1 eq) en MeOH (0,1-0,2 mmol/mL) se añadió una solución de HCl (gas) en dioxano (4 M, el volumen era dos veces de MeOH). La mezcla se agitó a ta durante 1 h. Una vez completada la reacción, la mezcla se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante prep-HPLC para producir XLV-5. La preparación de Comounds 382-384 y 386 siguió el procedimiento de desprotección anterior.
[1167] Compuesto 382: 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) 5 12,28 (s, 1H), 7,50 (dd, J=9,6, 2,8 Hz, 1H), 7,42 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,33 (dd, J=6,8, 2,0 Hz, 1H), 7,02 (d, J=9,2 Hz, 1H), 5,52 (d, J=9,2 Hz, 1H), 4,70-4,64 (m, 1H), 2,17 (s, 6 H), 1,30 (s, 6 H).
[1168] Compuesto 383: 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) 5 12,27 (s, 1H), 7,61 (dd, J=6,8, 2,4 Hz, 1H), 7,54-7,50 (m, 5H), 6,55 (dd, J=8,8, 1,2 Hz, 1 H), 2,16 (s, 6 H).
[1169] Compuesto 384: 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) 512,27 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,82-7,73 (m, 3H), 7,55-7,52 (m, 2H), 6,56 (dd, J=8,8, 0,8 Hz, 1 H), 2,16 (s, 6 H).
[1170] Compuesto 386: 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) 5 12,27 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,49 (dd, J=9,6, 2,8 Hz, 1 H), 7,40-7,34 (m, 3 H), 7,04-7,02 (m, 2 H), 6,50 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 2,15 (s, 6 H).
[1171] Compuesto 391 se preparó siguiendo un procedimiento similar para obtener el Compuesto 238 (Esquema XXXIX) usando 4-bromo-1,5-dimetilo-1H-pirazol en lugar de XXXIX-2. 1H RMN (CDCh, 400 MHz) 5 7,49-7,42 (m, 4 H), 7,38-7,33 (m, 2 H), 7,26-7,24 (m, 1 H), 6,71 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 2,32 (s, 3 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 349,9.
[1172] Los Compuestos 420-422 se prepararon siguiendo el Esquema XLV usando 5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzo[d]tiazol o 5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzo[d]oxazol como XLV-2 y 5-bromo-1 -(4-etoxi-2-metilfenilo)-4-metilpiridina-2(1 H)-ona o 5-bromo-1 -(4-clorofenilo)-4-metilpiridina-2(1 H)-ona como XLV-1.
[1173] Compuesto 420: 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 58,14 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,62-7,59 (m, 1H), 7,32-7,30 (m, 1H), 7,15-7,12 (m, 2H), 6,85-6,79 (m, 2H), 6,61 (s, 1 H), 4,03 (q, J=6,8 Hz, 2 H), 2,18 (s, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 1,41 (t, J=6,8 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 361,1.
[1174] Compuesto 421: 1H RMN (CDCls, 400 MHz) 59,07 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 8,00 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 7,48-7,43 (m, 2 H), 7,42 -7,37 (m, 3 H), 7,26 (s, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 2,18 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 352,9.
[1175] Compuesto 422: 1H RMN (CDCla, 400 MHz) 58,16 (s, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,62 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 7,48-7,43 (m, 2 H), 7,41 -7,38 (m, 2 H), 7,32-7,28 (m, 2 H), 6,60 (s, 1 H), 2,14 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 337,2.
Ejemplo 24
Análogos sustituidos con 5-fenilo. 4-alquilo (Esquema XLVI)
[1176]
Figure imgf000212_0001
[1177] XLVI-3 se preparó siguiendo el procedimiento general descrito en el método 1. MS (ESI) m/z (M+H)+325,1.
[1178] Una mezcla de XLVI-3 (2,3 g, 7,08 mmol) y Pd/C (~ 0,2 g) en etanol (30 ml) se agitó bajo H2 a ta durante la noche. Se filtró la mezcla y se concentró el filtrado para dar XLVI-4 (1,6 g, 77% de rendimiento). Ms (ESI) m/z (M+H)+ 294,9.
[1179] A una solución de XLVI-4 (400 mg, 1,36 mmol) en dioxano/H2Ü (11 ml, v/v=10:1) se añadió Na2CÜ3 (288 mg, 2,72 mmol) con agitación a 0°C. Luego se añadió gota a gota cloroformiato de etilo (XLVI-5) (443 mg, 4,08 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 5 horas. La reacción se evaporó hasta sequedad. El residuo se diluyó con agua (20 mL), se extrajo con EtOAc (30 mlx3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentró. El crudo se purificó mediante prep-TLC (PE/EA=1/1) para dar el Compuesto 416 (389 mg, 78% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 59,81 (s, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,47-7,34 (m, 5 H), 7,24-7,20 (m, 2 H), 7,05 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 6,44 (s, 1 H), 4,11 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 2,08 (s, 3 H), 1,22 (t, J=7,2 Hz, 3 H).
MS (ESI) m/z [M+H]+ 366,9.
[1180] Compuesto 417: A la solución de XLVI-4 (500 mg, 1,7 mmol) en Py (2 ml) se añadió cloruro dimetilcarbámico (365 mg, 3,4 mmol). La mezcla se agitó a ta durante la noche. La reacción se repartió entre EA (100 ml) y H2O (20 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa de HCl (2 N) y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por prep-TLC (PE/EA=1/3) para dar el Compuesto 417 (160 mg, 26% de rendimiento). 1H RMN (DMSO-ds, 400 MHz) 58,46 (s, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,53 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,44-7,41 (m, 2 H), 7,39 (s, 1H), 7,31 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,22 (t, J=8,8 Hz, 2H), 7.00-6,98 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 2,91 (s, 6H), 2,09 (s, 3 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 365,9.
[1181] Compuesto 419: A la solución de XLVI-4 (500 mg, 1,7 mmol) en Py (2 ml) se le añadió cloruro metilcarbámico (317 mg, 3,4 mmol). La mezcla se agitó a ta durante la noche. La reacción se repartió entre EA (100 ml) y H2O (20 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa de HCl (2 N) y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por prep-TLC (PE/EA=1/3) para dar el Compuesto 419 (209 mg, 35% de rendimiento). 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 58,73 (s, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,47-7,42 (m, 3 H), 7,38-7,30 (m, 2 H), 7,27-7,22 (m, 2 H), 6,96 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 6,46 (s, 1 H), 6,11-6,07 (m, 1 H), 2,64 (d, J=4,8 Hz, 3 H), 2,11 (s, 3 H).
MS (ESI) m/z [M+H]+ 351,9.
[1182] Se preparó XLVI-4a siguiendo un procedimiento similar para obtener XLVI-4 usando (4-nitrofenilo)ácido borónico en lugar de XLVI-2. MS (ESI) m/z (M+H)+ 294,9.
[1183] Compuesto 418: A la solución de XLVI-4a (500 mg, 1,7 mmol) en DCM (15 ml) se le añadió TMSNCO (978 mg, 8,5 mmol). La mezcla se agitó a ta durante la noche. LCMS mostró que la reacción se completó. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante prep-TLC (PE/EA=1/3) para producir el Compuesto 418 (101 mg, 18% de rendimiento). 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 58,70 (s, 1 H), 7,48-7,39 (m, 5 H), 7,28-7,20 (m, 4 H), 6,41 (s, 1 H), 5,89 (s, 2 H), 2,08 (s, 3 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 337,9.
[1184] Compuesto 560 se preparó haciendo reaccionar XLVI-4 con isocianatoetano en DCM a ta durante la noche.
1H RMN (DMSO-cfe, 400 MHz) 58,50 (s, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,46-7,41 (m, 3 H), 7,33-7,24 (m, 4 H), 6,95 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 6,08 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 3,74 (m, 1 H), 2,11 (s, 3 H), 1,10 (d, J=6,4 Hz, 6 H).
[1185] Compuesto 561 se preparó haciendo reaccionar XLVI-4 con 2-isocianatopropano en DCM a ta durante la noche. 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 5 8,62 (s, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,44-7,39 (m, 3 H), 7,32-7,30 (m, 2 H), 7,22 (t, J=8,8 Hz, 2 H), 6,94-6,92 (m, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 6,15 (t, J=5,6 Hz, 1 H), 3,11-3,04 (m, 2 H), 2,08 (s, 3 H), 7,02 (t, J=7,2 Hz, 3 H).
[1186] También se prepararon Compuestos adicionales como se muestra en la Tabla 1. Los expertos en la técnica podrán reconocer modificaciones de las síntesis descritas y diseñar rutas alternativas basadas en las divulgaciones en este documento.
[1187] Compuesto 666: 1H RMN (CDCls, 400 MHz) 58,20 ~ 8,10 (m, 4H), 7,42 ~ 7,40 (m, 2H), 7,27 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 337,0.
[1188] Compuesto 667: 1H RMN (CDCla, 400 MHz) 58,04 ~ 8,00 (m, 2H), 7,51 ~ 7,49 (m, 1H), 7,20 ~ 7,15 (m, 2H), 6,90 ~ 6,85 (m, 2H), 4,14 ~ 4,09 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 1,48 ~ 1,44 (t, J=7,2 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 311,0.
[1189] Compuesto 668: 1H RMN (CDCh, 400 MHz) 58,26 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 6,79 (t, J=8,0 Hz, 2 H), 5,40 (s, 1 H), 4,72 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 4,49-4,38 (m, 2 H), 3,94-3,90 (q, J=6,4 Hz, 1 H), 3,81-3,66 (m, 4 H), 2,75-2,65 (m, 1 H), 2,28­ 2,16 (m, 4H), 2,05-1,97 (m, 2H), 1,52-1,44 (m, 3H), 1,31-1,25 (m, 3H). MS (ESI) m /z (M+H)+ 449,1. EE%: 95,5%. Ejemplo 25
Análogos sustituidos con 5-haloalquilo (Esquema XLVII)
[1190]
Figure imgf000214_0001
[1191] A una mezcla de XLVII-1 (8,2 g, 50 mmol, 1 eq) en DMF (60 ml) se le añadió XLVII-2 (13,1 g, 75 mmol, 1,5 eq), K2CO3 (11,0 g, 80 mmol, 1,6 eq) y NaI (1,4 g, 9,3 mmol, 0,18 eq). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4 h bajo N2. Después, la mezcla se enfrió a ta y se diluyó con H2O y se extrajo con EA. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El EA se evaporó para permitir que saliera un precipitado sólido. El sólido se filtró y la torta del filtro se lavó con PE para dar XLVII-3 puro (11,2 g, 70%) como un sólido marrón. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna flash (PE:EA=10:1 ~ 1:1) para producir XLVII-3’ (1,7 g, 10,6%) como un aceite amarillo.
[1192] La mezcla de XLVII-3 (9,85 g, 31 mmol, 1 eq) y poder reductor de hierro (5,2 g, 93 mmol, 3 eq) en 80 ml de EtOH al 50% se calentó a reflujo, HCl concentrado (0,34 mL, 4 mmol) gota a gota, luego la mezcla se calentó a reflujo durante 4 h. Luego, la mezcla se enfrió a ta, se filtró, se lavó la torta de filtración con EA, el filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para producir XLVII-4 (8,9 g, rendimiento bruto 100%).
[1193] La mezcla de XLVII-4 (6,0 g, 20,8 mmol, 1 eq), cloroetanol (20 ml, 300 mmol, 14,4 eq) y K2CO3 (5,75 g, 41,6 mmol, 2 eq) en DMF (50 ml) se se agita a 130°C durante 28 h. Después de que la mezcla se enfriara a ta, se diluyera con H2O y se extrajera con EA, el filtrado se concentró y el residuo se purificó para producir XLVII-5 (2,5 g, 36%) como un sólido amarillo.
[1194] La mezcla de XLVII-5 (2,0 g, 6 mmol, 1 eq), SOCl2 (0,65 mL, 9 mmol, 1,5 eq) y Et3N (1,3 mL, 9 mmol, 1,5 eq) en DCM (50 mL) fue se agitó a ta durante 28 h bajo N2. Después, la reacción se inactivó con H2O, se extrajo con EA, 211 el filtrado se concentró y el residuo se purificó para producir XLVII-6 (1,5 g, 71%) como un sólido amarillo.
[1195] La mezcla de XLVII-6 (900 mg, 2,6 mmol, 1 eq), XLVII-7 (1,2 g, 7,8 mmol, 3 eq) y NaI (30 mg, cantidad catalítica) en CH3CN (50 ml) se calentó a reflujo durante 16 h bajo N2. A continuación, se eliminó el disolvente y se purificó el residuo resultante para dar el Compuesto 709 (420 mg, 37%) como una sustancia coloide amarilla. 1H RMN (CDCh, 400 MHz) 57,61 (s, 1 H), 7,51 (dd, J=2,6, 9,7 Hz, 1 H), 7,11 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 6,76 - 6,70 (m, 2 H), 6,58 (dd, J=2,6, 8,7 Hz, 1 H), 4,74 (t, J=4,5 Hz, 1 H), 3,66 - 3,60 (m, 2 H), 3,16 (q, J=5,3 Hz, 2 H), 2,72 - 2,44 (m, 12 H). MS (ESI) m/z (M+H+) 445,1.
Ejemplo 26
Ensayo ET-1
Ensayo del efecto inhibidor sobre la producción de endotelina-1 inducida por TGF-b
[1196] Se siembran fibroblastos (pulmón humano primario y dérmico, HFL-1, 3T3, etc) en placas de 96 pocilios a ~ 15000 células/pocillo y se privó de suero durante 0-48 horas. Después del intercambio de medios, se añaden a las células Compuestos diluidos en serie en DMSO. Después de una breve incubación de ~ 30 min, se añaden estimulantes (TGFb, suero, LPA, etc) seguido de una incubación adicional durante 16-48 horas. A continuación, los medios se recolectan y almacenan congelados en formato de placa para la posterior determinación de endotelina-1 (ET-1) mediante ELISA. Las mediciones de toxicidad se realizan utilizando el kit ATPlite (Perkin-Elmer). La ET-1 se cuantifica utilizando un kit ELISA (R&D Systems). La cantidad de ET-1 producida en los pocillos de ensayo se calcula de nuevo usando el estándar ELISA. La capacidad de un Compuesto para inhibir la producción de ET-1 se analiza típicamente ajustando las curvas de respuesta a la dosis a una función logística de 4 parámetros para obtener un valor de CE50. Asimismo, se informa una medida de citotoxicidad (CC50) del mismo experimento utilizando los datos de ATPlite.
Datos de ensayo para Compuestos
[1197] Los Compuestos de algunas realizaciones se prepararon de acuerdo con métodos sintéticos descritos en el presente documento y los datos de ensayo obtenidos para CE50 contra ET-1. Los datos del ensayo obtenidos se presentan en la Tabla 2, en donde A= menos de 50 mM, B= mayor o igual a 50 mM y menor o igual a 200 mM; y C= mayor de 200 mM.
TABLA 2
Figure imgf000216_0001
(Continuación)
Figure imgf000217_0001
(Continuación)
Figure imgf000218_0001
Ejemplo 27
Ensayo de proliferación celular
Ensayo del efecto inhibidor sobre la proliferación celular (incorporación de BrdU)
[1198] Se sembraron fibroblastos (pulmón humano primario y dérmico, HFL-1, 3T3, etc) en una placa de 96 pocilios y se privó de suero durante 24 -48 horas. A continuación, se intercambiaron los medios por medios que contenían estimulantes (LPA, TGFb, suero, etc) y se cultivaron durante 16-24 horas antes de la adición de BrdU. Después de cultivar durante otras 8 horas, las células se lavaron con PBS y la cantidad de BrdU incorporada en las células se analizó mediante absorbancia a 450 nm usando el sistema ELISA de proliferación celular (RPN250, Amersham LIFE SCIENCE). La diferencia entre la cantidad de BrdU incorporada en el pocillo con estimulante y la cantidad de BrdU incorporada en el pocillo que no contenía estimulante representaba la cantidad de incorporación de BrdU acelerada por el estimulante. El aumento de la incorporación de BrdU sin la adición de Compuestos de prueba se estableció como 100% y se determinó la concentración de Compuesto con 50% de inhibición en el aumento de la incorporación de BrdU (valor CI50). Los Compuestos de prueba se añadieron 0-30 min antes de la adición del estimulante.
Datos de ensayo para Compuestos
[1199] Los Compuestos de algunas realizaciones se prepararon de acuerdo con métodos sintéticos descritos en el p re s e n te d o c u m e n to y lo s d a to s d e e n s a y o o b te n id o s p a ra C I50 p a ra in h ib ic ió n d e B rd U . L o s d a to s d e l e n s a y o o b te n id o s se p re s e n ta n e n la T a b la 3, e n d o n d e A = m e n o s d e 50 m M , B = m a y o r o ig u a l a 50 m M y m e n o r o ig u a l a 200 m M ; y C = m a y o r d e 200 m M .
TABLA 3.
Figure imgf000219_0001
(Continuación)
Figure imgf000220_0001
Figure imgf000220_0002
Figure imgf000220_0003

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un Compuesto que tiene la estructura de fórmula (III):
Figure imgf000221_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
R1 se selecciona del grupo que consiste en bromo, fluoro, metilo opcionalmente sustituido con uno o más R4, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más más R4, piridazinilo opcionalmente sustituido con uno o más R4 y pirazolilo o 1 -metilo pirazolilo opcionalmente sustituido con uno o más R4;
R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R9;
el anillo A se selecciona de,
Figure imgf000221_0002
cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R4; y donde cada R17 se selecciona independientemente de hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C3-6 cicloalquilo opcionalmente sustituido, C2-8 alcoxialquilo opcionalmente sustituido, carboxi C-carboxi opcionalmente sustituido, acilo, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, o C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11; cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -OH, -C(O)R8, -SO2R16, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R11, o independientemente dos R4 geminales juntos son oxo;
cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en ciano, flúor, cloro, metilo, etilo, etoxi, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi y difluorometoxi;
R14 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido y -C(O)R8;
R15 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido C6-10 arilo, y -C(O)R8;
cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, -NR12R13 y -OR5;
cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11 y C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11; cada R13 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11 y C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11; cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido C2-8 alcoxialquilo, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, y -(CH2)n-(heterociclilo de 3-10 miembros) opcionalmente sustituido con uno o más R10;
cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido y C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, o independientemente dos R10 geminales juntos son oxo;
cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido y C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido;
cada R16 se selecciona independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C6-10 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, -NR12R13 y -OR5; Z es oxígeno;
cada n es independientemente un número entero de 0 a 4; y
los enlaces representados por una línea continua y discontinua se seleccionan independientemente del grupo que consiste en un enlace simple y un enlace doble, siempre que cuando el anillo A se seleccione entre pirrolilo opcionalmente sustituido o dihidropirrolidinilo opcionalmente sustituido, R3 *es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R9 y Z es O; entonces R1 no es bromo, fluoro, 3-metoxifenilo o 3,5-dimetoxifenilo; cuando el anillo A es piridilo, R1 es fenilo opcionalmente sustituido y Z es O; entonces R3 no es fenilo sustituido con halógeno;
cuando el anillo A es pirimidilo opcionalmente sustituido, R3 es fenilo y Z es O; entonces R1 no es metilo; cuando el anillo A es furanilo opcionalmente sustituido, R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R9 y Z es O; entonces R1 no es flúor;
cuando el anillo A es pirrolilo opcionalmente sustituido, R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R9 y Z es O; entonces R1 no es metilo;
cuando el anillo A es tetrahidrofuranilo, R3 es fenilo y Z es O; entonces R1 no es metilo o fenilo; y cuando el anillo A es piradizinilo, R3 es 4-NO2-fenilo y Z es O; entonces R1 no es metilo.
2. El Compuesto de la reivindicación 1, en donde R1 se selecciona de fenilo, piridazinilo, pirazolilo o 1 -metilo pirazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R4.
3. El Compuesto de la reivindicación 1 o 2. en donde el anillo A se selecciona de
Figure imgf000222_0001
cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R4.
4. El Compuesto de la reivindicación 3, en donde R17 se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, -(CH2)2F, -(CH2)2OH, -(CH2)2OCH3, -(CH2)2OC2H5, -(CH2))2OC3H7, -C(O)O-t-Bu, -C(O)CH o bencilo.
5. El Compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R4 se selecciona de halógeno, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido o C7-14 aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más R11, o dos R4 geminales juntos son oxo.
6. El Compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde los enlaces representados por una línea sólida y discontinua en la fórmula (III)SOn dobles enlaces, siempre que cuando el anillo A sea
Figure imgf000223_0001
uno de los enlaces representados por una línea sólida y discontinua es un solo enlace.
7. El Compuesto de la reivindicación 1, en donde el Compuesto se selecciona del grupo que consiste en los Compuestos 29-63, 392-400, 568, 569, 571-574, 577, 579-584, 586-589, 591-594, 596-608, 614, 615, 617, 619, 620, 624-626, 631,634-636, 640, 642-654, 657-661,665, 669-687 y 689-695 como se muestra en la siguiente tabla, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Figure imgf000223_0002
Ċ
ĨContinuación)
Figure imgf000224_0001
Ċ
ĨContinuación)
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Ċ
ĨContinuación)
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Ċ
ĨContinuación)
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Ċ
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Ċ
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Ċ
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Ċ
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Ċ
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Ċ
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Ċ
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Ċ
ĨContinuación)
Figure imgf000235_0001
(Continuación)
Figure imgf000236_0004
8. Un Compuesto de estructura
Figure imgf000236_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Un Compuesto de estructura o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000236_0002
10. Un Compuesto de estructura
Figure imgf000236_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Un Compuesto de estructura
Figure imgf000237_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un Compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, diluyente, excipiente o combinación farmacéuticamente aceptable de los mismos.
13. Un Compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 11, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de la Reivindicación 12 para su uso en el tratamiento de una condición fibrótica.
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