JP5053997B2 - 炎症性疾患の治療用の新規化合物 - Google Patents
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Description
AはCO、C=NH、C1-6-アルキレン又はC3-8-シクロアルキレンを表し、
B1はフェニル又は芳香族もしくは非芳香族環(これは必要により酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた、1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでもよく、またこれは必要によりOH、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲン、C1-6-アルキル及びC1-6-ハロアルキルの中から選ばれた1個以上の基により一置換又は多置換されていてもよい)を表し、
B2はフェニル又はヘテロアリール(これは酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでもよい)を表し、
XはO、S、NR5又はCR6R7を表し、
nは0、1、2又は3を表し、
R1はH、C1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、COR1.1、COOR1.1CH2COOR1.1、好ましくはH、C1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキルを表し、
R1.1はH又はC1-6-アルキルを表し、
R2はH、C1-6-アルキル又はC1-6-ハロアルキルを表し、又は
R1とR2は窒素と一緒になって非芳香族複素環を形成し、これは酸素及び窒素の中から選ばれた1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでもよく、又は
R2、N、A及びB1は一緒になって式(i)
式中、
AはCO、C=NH又はC1-3-アルキルを表し、
mは1、2又は3を表し、かつ
R3はH又はOH、C1-6-ハロアルキル、C6-10-アリール、C5-10-ヘテロアリール及びC3-10-複素環の中から選ばれた基を表し、そのC3-10-複素環及びC5-10-ヘテロアリールは酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでもよく、これらは必要によりC1-6-アルキル、C6-10-アリール、必要によりブリッジされていてもよいC3-8-シクロアルキル及びC1-6-ハロアルキルの中から選ばれた1個以上の基(これは必要によりC1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、OH、ハロゲン及びC6-10-アリールから選ばれた基により置換されていてもよい)により置換されていてもよく、又は
R3はC1-6-アルキルを表し、これは必要によりハロゲン、OH、CN、CONH2、CONH-C1-6-アルキル、CON(C1-6-アルキル)2、COOH、COO-C1-6-アルキル、COH、CO-C1-6-アルキル、CO-C6-10-アリール、OH、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲン、SH、S-C1-6-アルキル、S-C1-6-ハロアルキル、SO2-C1-6-アルカノール、SO2-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-ハロアルキル、SO2-NH2、SO2-NH-C1-6-アルキル、SO2-N(C1-6-アルキル)2、NO2、NH2、NH-C1-6-アルキル及びN(C1-6-アルキル)2の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよく、又は
R3はC6-10-アリール、C6-10-ヘテロアリール及びC3-10-複素環の中から選ばれた基を表し、これは必要によりC6-10-アリール、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-ハロアルキル、CONH2、CONH-C1-6-アルキル、CON(C1-6-アルキル)2、COOH、COO-C1-6-アルキル、COH、CO-C1-6-アルキル、CO-C6-10-アリール、OH、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲン、SH、S-C1-6-アルキル、S-C1-6-ハロアルキル、SO2-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-アルカノール、SO2-C1-6-ハロアルキル、SO2-NH2、SO2-NH-C1-6-アルキル、SO2-N(C1-6-アルキル)2、NO2、NH2、NH-C1-6-アルキル、N(C1-6-アルキル)2及びN-(SO2-C1-4-アルキル)(R3.4)の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよく、又は
R3はC1-6-アルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C3-7-シクロアルキル、C6-10-アリール、C5-10-ヘテロアリール及びC3-10-複素環の中から選ばれた基を表し、これは必要によりB、ハロゲン、OH、C1-6-アルキル及びオキソの中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよく、Bは式2の化合物であり、
Z1はH、OH、ハロゲン、C1-6-アルキル、C1-6-アルカノール、O(C1-6-アルキル)、C6-10-アリール、O-C6-10-アリール、NH2、NH(C1-6-アルキル)、N(C1-6-アルキル)2、又はC3-7-シクロアルキルを表し、かつ
Z2はOH、NH2、NH(C1-6-アルキル)、N(C1-6-アルキル)2、O(C1-6-アルキル)、単環式もしくは二環式C3-7-シクロアルキル、単環式もしくは二環式C3-10-複素環、単環式もしくは二環式C5-10-ヘテロアリール又はC6-10-アリールを表し、又は
R3はC6-10-アリール及びC5-10-ヘテロアリールの中から選ばれた基を表し、これは必要によりC1-6-アルキル(これは必要によりCOOR3.3、NR3.3R3.4、NHCOR3.3、NHCOOR3.3、フェニル(フェニルは必要によりC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、CN、C1-6-ハロアルキル、CONH2、CONH-C1-6-アルキル、CON(C1-6-アルキル)2、COOH、COO-C1-6-アルキル、COH、CO-C1-6-アルキル、OH、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲン、SH、S-C1-6-アルキル、S-C1-6-ハロアルキル、SO2-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-ハロアルキル、SO2-NH2、SO2-NH-C1-6-アルキル、SO2-N(C1-6-アルキル)2、NO2、NH2、NH-C1-6-アルキル及びN(C1-6-アルキル)2の中から選ばれた基により置換されていてもよい)、C3-10-複素環及びC5-10-ヘテロアリールの中から選ばれた基により置換されていてもよく、そのC3-10-複素環及びC5-10-ヘテロアリールは必要によりオキソ基又はメチル基により置換されていてもよく、
R3.3はH又はC1-6-アルキルを表し、
R3.4はH、C1-6-アルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン又はC5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレンを表し、又は
R3.1はH、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-6-ハロアルキル、COR3.1.1、COOR3.1.1、CONR3.1.1R3.1.2又はSO2-R3.1.1を表し、かつ
R3.1.1はH、C1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、C3-6-シクロアルキル又はC6-10-アリールを表し、かつ
R3.1.2はH、C1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、C3-6-シクロアルキル又はC6-10-アリールを表し、かつ
R3.2はH又はC1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル及びC1-6-ハロアルキルの中から選ばれた基(これは必要によりNH2、NH(C1-6-アルキル)、N(C1-6-アルキル)2、オキソ及び非芳香族C3-10-複素環(これは窒素、酸素及び硫黄の中から選ばれた1個又は2個のヘテロ原子を含んでもよく、その非芳香族C3-10-複素環は必要によりC1-4-アルキルにより置換されていてもよい)の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい)を表し、又は
R3はC6-10-アリール及びC5-10-ヘテロアリールの中から選ばれた基を表し、これは必要によりC3-10複素環(これは必要によりC6-10-アリール、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、CN、C1-6-ハロアルキル、CONH2、CONH-C1-6-アルキル、CON(C1-6-アルキル)2、COOH、COO-C1-6-アルキル、COH、CO-C1-6-アルキル、オキソ、OH、O-C1-6-アルキル、ハロゲン、SH、S-C1-6-アルキル、NH2、NH-C1-6-アルキル及びN(C1-6-アルキル)2の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい)により置換されていてもよく、又は
R4はC1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-ハロアルキル、OR4.1、NR4.1R4.2、CN又はハロゲンを表し、
R4.1はH、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル又はC1-6-ハロアルキルを表し、
R4.2はH、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル又はC1-6-ハロアルキルを表し、かつ
R5はC1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-ハロアルキル、COR5.1、CONHR5.1、CON(R5.1)2、SO2-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-ハロアルキル、SO2-C6-10-アリール又はR5.2、SO2-C1-6-アルキル-R5.2及びC1-6-アルキル-R5.2の中から選ばれた基を表し、これは必要によりC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、CN、C1-6-ハロアルキル、CONH2、CONH-C1-6-アルキル、CON(C1-6-アルキル)2、COOH、COO-C1-6-アルキル、COH、CO-C1-6-アルキル、O-C3-6-シクロアルキル、O-C1-6-ハロアルキル、O-C1-6-アルキル、ハロゲン、SO2-C1-6-アルキル、SO2-NH2、SO2-NH-C1-6-アルキル、SO2-N(C1-6-アルキル)2、NO2、NH2、NH-C1-6-アルキル及びN(C1-6-アルキル)2の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよく、
R5.1はC1-6-アルキル、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン又はC6-10-アリール-C1-6-アルキレンを表し、かつ
R5.2はC6-10-アリール又はC5-10-ヘテロアリールを表し、かつ
R6はH、C1-6-アルキル又はC1-6-ハロアルキルを表し、
R7はH、C1-6-アルキル又はC1-6-ハロアルキルを表し、又は
R6及びR7は一緒になって3-6員炭素環を形成する。
AがCO、C=NH、C1-4-アルキレン又はC3-6-シクロアルキレンを表し、
B1がフェニル又はC5-10-ヘテロアリール(これは酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでもよい)を表し、
B2がフェニル又はピリジニルを表し、
XがO、S、NR5又はCR6R7を表し、
nが0、1、2又は3を表し、
R1がH、C1-4-アルキル、C1-4-ハロアルキルを表し、
R2がH、C1-4-アルキル又はC1-4-ハロアルキルを表し、又は
R1とR2が窒素と一緒になって非芳香族複素環を形成し、これは1個又は2個の窒素原子を含んでもよく、
R3がH、OH、C1-4-ハロアルキル、C6-10-アリール、C5-10-ヘテロアリール(これは酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでもよく、そのC6-10-アリール及びそのC5-10-ヘテロアリールは必要によりC1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル及びC1-4-ハロアルキルの中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい)を表し、又は
R3がC3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル及びC1-6-アルキルの中から選ばれた基(これは必要によりC6-10-アリール又はC5-10-ヘテロアリールの中から選ばれた1個以上の基(これは必要によりC1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、CN、OH、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲン、S-C1-6-アルキル、S-C1-6-ハロアルキル、NO2、NH2、NH-C1-6-アルキル及びN(C1-6-アルキル)2の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい)により置換されていてもよい)、
C6-10-アリール及び芳香族複素環の中から選ばれた基(C6-10-アリール、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C1-4-ハロアルキル、CONH2、CONH-C1-4-アルキル、CON(C1-4-アルキル)2、COOH、COO-C1-4-アルキル、COH、CO-C1-4-アルキル、CO-C6-10-アリール、OH、O-C1-4-アルキル、O-C1-4-ハロアルキル、ハロゲン、SH、S-C1-4-アルキル、S-C1-4-ハロアルキル、SO2-C1-4-アルキル、SO2-C1-4-ハロアルキル、SO2-NH2、SO2-NH-C1-4-アルキル、SO2-N(C1-4-アルキル)2、NO2、NH2、NH-C1-4-アルキル及びN(C1-4-アルキル)2の中から選ばれた1個以上の基により置換されている)、
R3.3がH又はC1-4-アルキルを表し、
R3.4がH、C1-4-アルキル、 C6-10-アリール-C1-6-アルキレン又はC5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレンを表す]
を表し、又は
R3がC6-10-アリール及びC5-10-複素環の中から選ばれた基を表し、これはNR3.1R3.2により置換されていてもよく、
R3.1がH、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-4-ハロアルキル、COR3.1.1、COOR3.1.1、CONR3.1.1R3.1.2又はSO2-R3.1.1を表し、また
R3.1.1がH、C1-4-アルキル、C1-4-ハロアルキル、C3-6-シクロアルキル又はC6-10-アリールを表し、
R3.1.2がH、C1-4-アルキル、C1-4-ハロアルキル、C3-6-シクロアルキル又はC6-10-アリールを表し、かつ
R3.2がH又はC1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル及びC1-4-ハロアルキルの中から選ばれた基(これは必要によりNH2、NH(C1-4-アルキル)、N(C1-4-アルキル)2、オキソ及びC3-10-複素環(これは窒素、酸素及び硫黄の中から選ばれた1個又は2個のヘテロ原子を含んでもよく、また必要によりC1-4-アルキルにより置換されていてもよい)の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい)を表し、又は
R3がC6-10-アリールを表し、これはC3-10-複素環(これは酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた、1個又は2個のヘテロ原子を含んでもよく、またこれは必要によりC1-4-アルキル及びオキソの中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい)により置換されていてもよく、又は
R3がベンゾイミダゾリルを表し、これは必要によりC1-4-アルキル、C1-4-ハロアルキル及びC3-6-シクロアルキルの中から選ばれた基により置換されていてもよく、かつ
R4がC1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-4-ハロアルキル、OR4.1、NR4.1R4.2、CN又はハロゲンを表し、
R4.1がH、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル又はC1-4-ハロアルキルを表し、
R4.2がH、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル又はC1-4-ハロアルキルを表し、かつ
R5がC1-4-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-4-ハロアルキル、COR5.1、CONHR5.1、CON(R5.1)2、SO2-C1-4-アルキル、SO2-C1-4-ハロアルキル、SO2-C6-10-アリール又はR5.2、SO2-C1-4-アルキル-R5.2及びC1-4-アルキル-R5.2の中から選ばれた基を表し、この基は必要によりC1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、CN、C1-4-ハロアルキル、CONH2、CONH-C1-4-アルキル、CON(C1-4-アルキル)2、COOH、COO-C1-4-アルキル、COH、CO-C1-4-アルキル、O-C1-4-シクロアルキル、O-C1-4-ハロアルキル、O-C1-4-アルキル、ハロゲン、SO2-C1-4-アルキル、SO2-NH2、SO2-NH-C1-4-アルキル、SO2-N(C1-4-アルキル)2、NO2、NH2、NH-C1-4-アルキル及びN(C1-4-アルキル)2の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよく、
R5.1がC1-4-アルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン又はC5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレンを表し、
R5.2がC6-10-アリール又はC5-10-ヘテロアリールを表し、かつ
R6がH、C1-4-アルキル又はC1-4-ハロアルキルを表し、
R7がH、C1-4-アルキル又はC1-4-ハロアルキルを表し、又は
R6及びR7が一緒になって3-6員炭素環を形成する、化合物(必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態、また必要により薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態だけでなく、これらの重水素化形態であってもよい)である。
AがCO、C=NH、C1-6-アルキレン又はC3-8-シクロアルキレンを表し、
B1がフェニル又は芳香族もしくは非芳香族環(これは必要により酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでもよく、またこれは必要によりOH、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲン、C1-6-アルキル及びC1-6-ハロアルキルの中から選ばれた1個以上の基により一置換又は多置換されていてもよい)を表し、
B2がフェニル又はピリジニルを表し、
XがO、S、NR5又はCR6R7を表し、
nが0、1、2又は3を表し、
R1がH、C1-4-アルキル又はC1-4-ハロアルキルを表し、
R2がH、C1-4-アルキル又はC1-4-ハロアルキルを表し、又は
R1とR2が窒素と一緒になって非芳香族複素環を形成し、これは1個又は2個の窒素原子を含んでもよく、
R3がC1-6-アルキルを表し、これは必要によりハロゲン、OH、CN、CONH2、CONH-C1-6-アルキル、CON(C1-6-アルキル)2、COOH、COO-C1-6-アルキル、COH、CO-C1-6-アルキル、COアリール、OH、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲン、SH、S-C1-6-アルキル、S-C1-6-ハロアルキル、SO2-C1-6-アルカノール、SO2-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-ハロアルキル、SO2-NH2、SO2-NH-C1-6-アルキル、SO2-N(C1-6-アルキル)2、NO2、NH2、NH-C1-6-アルキル及びN(C1-6-アルキル)2の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよく、又は
R3がC3-8-シクロアルキル、C1-3-アルキレンによりブリッジされたC3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル、C1-6-アルキル及びC1-6-アルカノールの中から選ばれた基を表し、これは必要によりC6-10-アリール、C3-8-シクロアルキル、C5-10-ヘテロアリール及びC3-10-複素環の中から選ばれた1個以上の基(これは必要によりC1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、CN、OH、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲン、S-C1-6-アルキル、S-C1-6-ハロアルキル、NO2、NH2、NH-C1-6-アルキル、N(C1-6-アルキル)2、C5-10-ヘテロアリール及びC3-10-複素環の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい)により置換されていてもよく、そのC5-10-ヘテロアリール及びC3-10-複素環は必要によりオキソ、ヒドロキシル、ハロゲン、C1-6-アルキル及びC1-6-ハロアルキルから選ばれた基により置換されていてもよく、又は
R3がC1-6-アルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C3-7-シクロアルキル、C6-10-アリール、C5-10-ヘテロアリール及びC3-10-複素環の中から選ばれた基を表し、これはB、ハロゲン、OH、C1-6-アルキル、オキソの中から選ばれた1個以上の基により置換されており、Bが式2の化合物であり、
Z1がH、OH、ハロゲン、C1-6-アルキル、C1-6-アルカノール、O(C1-6-アルキル)、C6-10-アリール、O-C6-10-アリール、NH2、NH(C1-6-アルキル)、N(C1-6-アルキル)2又はC3-7-シクロアルキルを表し、かつ
Z2がOH、NH2、NH(C1-6-アルキル)、N(C1-6-アルキル)2、O(C1-6-アルキル)、単環式もしくは二環式C3-7-シクロアルキル、単環式もしくは二環式C3-10-複素環、単環式もしくは二環式C5-10-ヘテロアリール又はC6-10-アリールを表し、又は
R3がフェニル(これはC6-10-アリール、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-ハロアルキル、CONH2、CONH-C1-6-アルキル、CON(C1-6-アルキル)2、COOH、COO-C1-6-アルキル、COH、CO-C1-6-アルキル、COアリール、OH、O-C1-6-アルキル、O-C1-4-ハロアルキル、ハロゲン、SH、S-C1-6-アルキル、S-C1-4-ハロアルキル、SO2-C1-6-アルキル、SO2-C1-4-ハロアルキル、SO2-NH2、SO2-NH-C1-6-アルキル、SO2-N(C1-6-アルキル)2、NO2、NH2、NH-C1-6-アルキル及びN(C1-6-アルキル)2の中から選ばれた1個以上の基により置換されている)を表し、又は
R3.3がH又はC1-6-アルキルを表し、
R3.4がH、C1-6-アルキル又はC6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレンを表し、又は
R3がNR3.1R3.2で置換された、フェニルを表し、
R3.1がH、C1-4-アルキル、C1-4-ハロアルキル、COR3.1.1、COOR3.1.1、CONR3.1.1R3.1.2又はSO2-R3.1.1を表し、また
R3.1.1がH、C1-4-アルキル、C1-4-ハロアルキル、C3-6-シクロアルキル又はC6-10-アリールを表し、
R3.1.2がH、C1-4-アルキル、C1-4-ハロアルキル、C3-6-シクロアルキル又はC6-10-アリールを表し、かつ
R3.2がH、C1-4-アルキル(これは必要によりNH2、NH(C1-4-アルキル)、N(C1-4-アルキル)2、オキソ又は非芳香族C3-10-複素環(これは1個又は2個の窒素原子を含んでもよく、また必要によりメチル基により置換されていてもよい)の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい)を表し、又は
R3がC6-10-アリールを表し、これは酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた1個、2個又は3個のヘテロ原子を含むC5-10-ヘテロアリール(これは必要によりC6-10-アリール、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、CN、C1-4-ハロアルキル、CONH2、CONH-C1-4-アルキル、CON(C1-4-アルキル)2、COOH、COO-C1-4-アルキル、COH、CO-C1-4-アルキル、OH、O-C1-4-アルキル、ハロゲン、SH、S-C1-4-アルキル、NH2、NH-C1-4-アルキル及びN(C1-4-アルキル)2の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい)により置換されていてもよく、又は
R3がC6-10-アリールを表し、これは非芳香族C3-10-複素環(これは酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた、1個又は2個のヘテロ原子を含んでもよく、そのC3-10-複素環は必要によりC1-4-アルキル及びオキソの中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい)により置換されていてもよく、又は
R4がC1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-4-ハロアルキル、OR4.1、NR4.1R4.2、CN又はハロゲンを表し、
R4.1がH、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル又はC1-4-ハロアルキルを表し、
R4.2がH、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル又はC1-4-ハロアルキルを表し、かつ
R5がC1-4-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-4-ハロアルキル、COR5.1、CONHR5.1、CON(R5.1)2、SO2-C1-4-アルキル、SO2-C1-4-ハロアルキル、SO2-アリール又はR5.2、SO2-C1-4-アルキル-R5.2及びC1-4-アルキル-R5.2の中から選ばれた基を表し、これは必要によりC1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、CN、C1-4-ハロアルキル、CONH2、CONH-C1-4-アルキル、CON(C1-4-アルキル)2、COOH、COO-C1-4-アルキル、COH、CO-C1-4-アルキル、O-C1-4-シクロアルキル、O-C1-4-ハロアルキル、O-C1-4-アルキル、ハロゲン、SO2-C1-4-アルキル、SO2-NH2、SO2-NH-C1-4-アルキル、SO2-N(C1-4-アルキル)2、NO2、NH2、NH-C1-4-アルキル及びN(C1-4-アルキル)2により置換されていてもよく、
R5.1がC1-6-アルキル、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン又はC6-10-アリール-C1-6-アルキレンを表し、かつ
R5.2がC6-10-アリール又はC5-10-ヘテロアリールを表し、かつ
R6がH、C1-6-アルキル又はC1-6-ハロアルキルを表し、
R7がH、C1-6-アルキル又はC1-6-ハロアルキルを表し、又は
R6及びR7が一緒になって3-6員炭素環を形成する、化合物(必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態、また必要により薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態だけでなく、これらの重水素化形態であってもよい)である。
R3がC1-6-アルキルを表し、これは必要によりハロゲン、OH、CN、CONH2、CONH-C1-6-アルキル、CON(C1-6-アルキル)2、COOH、COO-C1-6-アルキル、COH、CO-C1-6-アルキル、CO-C6-10-アリール、OH、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲン、SH、S-C1-6-アルキル、S-C1-6-ハロアルキル、SO2-C1-6-アルカノール、SO2-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-ハロアルキル、SO2-NH2、SO2-NH-C1-6-アルキル、SO2-N(C1-6-アルキル)2、NO2、NH2、NH-C1-6-アルキル及びN(C1-6-アルキル)2の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよく、又は
R3がC3-8-シクロアルキル、C1-3-アルキレンでブリッジされたC3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル、C1-6-アルキル、及びC1-6-アルカノールの中から選ばれた基を表し、これは必要によりC6-10-アリール、C3-8-シクロアルキル、C5-10-ヘテロアリール及びC3-10-複素環の中から選ばれた1個以上の基(これは順に必要によりC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-ハロアルキル、CN、CONH2、CONH-C1-6-アルキル、CON(C1-6-アルキル)2、COOH、COO-C1-6-アルキル、COH、CO-C1-6-アルキル、CO-C6-10-アリール、OH、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲン、SH、S-C1-6-アルキル、S-C1-6-ハロアルキル、SO2-C1-6-アルカノール、SO2-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-ハロアルキル、SO2-NH2、SO2-NH-C1-6-アルキル、SO2-N(C1-6-アルキル)2、NO2、NH2、NH-C1-6-アルキル、N(C1-6-アルキル)2、C5-10-ヘテロアリール及びC3-10-複素環(これらは必要によりオキソ、ヒドロキシル、ハロゲン又はC1-6-アルキル及びC1-6-ハロアルキルから選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい)の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい)により置換されていてもよく、又は
R3がC6-10-アリール、C5-10-ヘテロアリール及びC3-10-複素環の中から選ばれた基を表し、これはC6-10-アリール、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-ハロアルキル、CONH2、CONH-C1-6-アルキル、CON(C1-6-アルキル)2、COOH、COO-C1-6-アルキル、COH、CO-C1-6-アルキル、CO-C6-10-アリール、OH、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲン、SH、S-C1-6-アルキル、S-C1-6-ハロアルキル、SO2-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-アルカノール、SO2-C1-6-ハロアルキル、SO2-NH2、SO2-NH-C1-6-アルキル、SO2-N(C1-6-アルキル)2、NO2、NH2、NH-C1-6-アルキル、N(C1-6-アルキル)2及びN-(SO2-C1-4-アルキル)(R3.4)の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよく、又は
R3がC1-6-アルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C3-7-シクロアルキル、C6-10-アリール、C5-10-ヘテロアリール及びC3-10-複素環の中から選ばれた基を表し、これは必要によりB、ハロゲン、OH、C1-6-アルキル及びオキソの中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよく、Bが式2の化合物であり、
Z1がH、OH、ハロゲン、C1-6-アルキル、C1-6-アルカノール、O(C1-6-アルキル)、C6-10-アリール、O-C6-10-アリール、NH2、NH(C1-6-アルキル)、N(C1-6-アルキル)2又はC3-7-シクロアルキルを表し、かつ
Z2がOH、NH2、NH(C1-6-アルキル)、N(C1-6-アルキル)2、O(C1-6-アルキル)、単環式もしくは二環式C3-7-シクロアルキル、単環式もしくは二環式C5-10-ヘテロアリール、単環式もしくは二環式C3-10-複素環又はC6-10-アリールを表す、化合物(必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態、また必要により薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態だけでなく、これらの重水素化形態であってもよい)である。
AがCH2、CD2、C=NH、CHMe、CMe2、1,1'-シクロプロピレン又は1,1'-シクロブチリデンを表し、
B1がフェニルを表し、
B2がフェニルを表し、
XがO又はNR5を表し、
R5がメチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、CONHCH2-フェニル、CH2CF3又はベンジルを表し、これらは必要によりFにより置換されていてもよく、かつ
nが0又は1を表し、
R1がHを表し、
R2がHを表す、化合物(必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態、また必要により薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態だけでなく、これらの重水素化形態であってもよい)である。
R1、R2、R5、R6、R7並びにA、B1、B2、X及びnが先に示された意味を有し、かつ
R3がC1-6-アルキルを表し、これは必要によりハロゲン、OH、CN、CONH2、CONH-C1-6-アルキル、CON(C1-6-アルキル)2、COOH、COO-C1-6-アルキル、COH、CO-C1-6-アルキル、CO-C6-10-アリール、OH、O-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-アルカノール、SO2-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-ハロアルキル、SO2-NH2、SO2-NH-C1-6-アルキル、SO2-N(C1-6-アルキル)2、NO2、NH2、NH-C1-6-アルキル及びN(C1-6-アルキル)2の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよく、又は
R3がC3-8-シクロアルキル、C1-3-アルキレンでブリッジされたC3-8-シクロアルキル及びC1-6-アルキルの中から選ばれた基を表し、これは必要によりC6-10-アリール、C3-8-シクロアルキル、C5-10-ヘテロアリール及びC3-10-複素環の中から選ばれた1個以上の基(これは順に必要によりC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-ハロアルキル、CN、CONH2、CONH-C1-6-アルキル、CON(C1-6-アルキル)2、COOH、COO-C1-6-アルキル、COH、CO-C1-6-アルキル、CO-C6-10-アリール、OH、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲン、SH、S-C1-6-アルキル、S-C1-6-ハロアルキル、SO2-C1-6-アルカノール、SO2-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-ハロアルキル、SO2-NH2、SO2-NH-C1-6-アルキル、SO2-N(C1-6-アルキル)2、NO2、NH2、NH-C1-6-アルキル、N(C1-6-アルキル)2、C5-10-ヘテロアリール及びC3-10-複素環(これらは必要によりオキソ、ヒドロキシル、ハロゲン又はC1-6-アルキル及びC1-6-ハロアルキルから選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい)の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい)により置換されていてもよく、又は
R3がC1-6-アルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C3-7-シクロアルキル、C6-10-アリール、N、O、Sから選ばれた1〜4個のヘテロ原子を有するC3-8-複素環及びN、O、Sから選ばれた1〜2個のヘテロ原子を有するC5-10-ヘテロアリールの中から選ばれた基を表し、これは必要により夫々の場合にB、ハロゲン、OH、C1-6-アルキル、オキソの中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよく、Bが式2の化合物であり、
Z1がH、OH、ハロゲン、C1-6-アルキル、C1-6-アルカノール又はO(C1-6-アルキル)であり、かつ
Z2がOH、NH2、NH(C1-6-アルキル)、N(C1-6-アルキル)2、O(C1-6-アルキル)、単環式もしくは二環式C3-7-シクロアルキル、単環式もしくは二環式C5-10-ヘテロアリール、単環式もしくは二環式C3-10-複素環又はC6-10-アリールであり、かつ
R4がH、F又はClを表す、式1の上記化合物(必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態、また必要により薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態だけでなく、これらの重水素化形態であってもよい)が好ましい。
AがCO、C=NH、C1-6-アルキレン又はC3-8-シクロアルキレンを表し、
B1がフェニル又はピリジニルを表し、
B2がフェニル又はピリジニルを表し、
XがO又はNR5を表し、
nが0、1、2又は3を表し、
R1がH、メチル、エチル又はプロピルを表し、
R2がH、メチル、エチル又はプロピルを表し、
R3がH、OH、C1-6-ハロアルキルもしくは C6-10-アリール又はC5-10-ヘテロアリール及びC3-10-シクロアルキルの中から選ばれた基(これは1個、2個又は3個の窒素原子を含んでもよく、またこれは必要によりメチル基により置換されていてもよい)を表し、又は
R3がシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、メチル、エチル、プロピル及びブチルの中から選ばれた基を表し、これは必要によりC6-10-アリール及びC5-10-複素環の中から選ばれた1個以上の基(これは順に必要によりC1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、CN、OH、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲン、S-C1-6-アルキル、S-C1-6-ハロアルキル、NO2、NH2、NH-C1-6-アルキル及びN(C1-6-アルキル)2の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい)により置換されていてもよく、又は
R3がフェニルを表し、これは必要によりC6-10-アリール、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C1-4-ハロアルキル、CONH2、CONH-C1-4-アルキル、CON(C1-4-アルキル)2、COOH、COO-C1-4-アルキル、COH、CO-C1-4-アルキル、CO-C6-10-アリール、OH、O-C1-4-アルキル、O-C1-4-ハロアルキル、ハロゲン、SH、S-C1-4-アルキル、S-C1-4-ハロアルキル、SO2-C1-4-アルキル、SO2-C1-4-ハロアルキル、SO2-NH2、SO2-NH-C1-4-アルキル、SO2-N(C1-4-アルキル)2、NO2、NH2、NH-C1-4-アルキル及びN(C1-4-アルキル)2の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよく、又は
R3.3がH又はC1-4-アルキルを表し、
R3.4がH、C1-4-アルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン又はC5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレンを表し、又は
R3がフェニルを表し、これはNR3.1R3.2により置換されていてもよく、
R3.1がH、C1-4-アルキル、COR3.1.1、COOR3.1.1、CONR3.1.1R3.1.2又はSO2-R3.1.1を表し、かつ
R3.1.1がH、C1-4-アルキル又はC6-10-アリールを表し、
R3.1.2がH、C1-4-アルキル又はC6-10-アリールを表し、
R3.2がH、C1-4-アルキル(これは必要によりNH2、NH(C1-4-アルキル)、N(C1-4-アルキル)2、オキソ又はC3-10-複素環(これは1個又は2個の窒素原子を含んでもよく、またこれは必要によりメチル基により置換されていてもよい)の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい)を表し、又は
R3がフェニルを表し、これはC5-10-ヘテロアリール(これは酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでもよく、そのC5-10-ヘテロアリールは必要によりC6-10-アリール、C1-4-アルキル、C1-4-ハロアルキル、C3-6-シクロアルキル、CN、CONH2、CONH-C1-4-アルキル、CON(C1-4-アルキル)2、COOH、COO-C1-4-アルキル、COH、CO-C1-4-アルキル、OH、O-C1-4-アルキル、ハロゲン、NH2及びN(C1-4-アルキル)2の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい)により置換されていてもよく、又は
R3がベンゾイミダゾリルを表し、これは必要によりメチル、エチル、プロピル、CF3、CH2CF3、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルの中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよく、かつ
R4がC1-4-アルキル、C1-4-ハロアルキル又はハロゲンを表し、かつ
R5がC1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、COR5.1、CONHR5.1、C6-10-アリール、SO2-C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、SO2-C6-10-アリール又はC6-10-アリール-C1-6-アルキレン及びC5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレンの中から選ばれた基を表し、これは必要によりC1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、CN、C1-4-ハロアルキル、CONH2、CONH-C1-4-アルキル、CON(C1-4-アルキル)2、COOH、COO-C1-4-アルキル、COH、CO-C1-4-アルキル、OH、O-C1-4-アルキル、ハロゲン、SO2-C1-4-アルキル、SO2-NH2、SO2-NH-C1-4-アルキル、SO2-N(C1-4-アルキル)2、NO2、NH2、NH-C1-4-アルキル及びN(C1-4-アルキル)2の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよく、かつ
R5.1がC1-4-アルキル又はC6-10-アリール-C1-6-アルキレンを表す、式1の上記化合物(必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態、また必要により薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態だけでなく、これらの重水素化形態であってもよい)が好ましい。
式1a
の化合物(必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態、また必要により薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態だけでなく、これらの重水素化形態であってもよい)が特に好ましい。
R1、R2、R3、R4並びにA、B1、B2及びnが先に示された意味を有し、かつ
XがOを表す、式1又は1aの上記化合物(必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態、また必要により薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態だけでなく、これらの重水素化形態であってもよい)が特に好ましい。
R1、R2、R3、R4、R5並びにA、B1、B2及びnが先に示された意味を有し、かつ
XがNR5を表す、式1又は1aの上記化合物(必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態、また必要により薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態だけでなく、これらの重水素化形態であってもよい)が特に好ましい。
R1、R2、R3、R4、R6及びR7だけでなく、A、B1、B2及びnが先に示された意味を有し、かつ
XがCR6R7を表す、式1又は1aの上記化合物(必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態、また必要により薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態だけでなく、これらの重水素化形態であってもよい)が特に好ましい。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7だけでなく、A、B1、B2及びXが先に示された意味を有し、かつ
nが0、1、又は2、好ましくは0又は1、特に好ましくは0を表す、式1又は1aの上記化合物(必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態、また必要により薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態だけでなく、これらの重水素化形態であってもよい)が特に好ましい。
B1がフェニルを表し、
B2がフェニルを表し、
XがO又はNR5を表し、
nが0、1又は2を表し、
R1がH、メチル又はエチルを表し、
R2がH、メチル又はエチルを表し、
R3がH、シクロプロピル、シクロブチル、N-メチル-ピペリジニル、ピリジニル、フェニル又は4-フェニル-シクロヘキサンを表し、又は
R3がフェニルを表し、これは必要によりフェニル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、CF3、CONH2、CONHMe、CONMe2、COOH、COOMe、COOEt、COH、COMe、OH、OMe、OEt、F、Cl、Br、SH、SO2Me、SONH2、SONMe2、NO2、NH2、NHMe及びNMe2の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよく、又は
R3がフェニルを表し、これは必要によりメチル及びエチルの中から選ばれた基(これは必要によりCOOH、COOMe、NH2、NMe2、NHCOMe、NHCOO-tert-ブチル、NMe(ベンジル)、p-フルオロフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジン-2-オンイル、イミダゾリル及びトリアゾリルの中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい)により置換されていてもよく、又は
R3がフェニルを表し、これはNR3.1R3.2により置換されており、
R3.1がH、メチル、COH、COMe、COOMe、CONH2、CONMe2、SO2Me、SO2CF3又はSO2-フェニルを表し、かつ
R3.2がH又はメチル及びエチルの中から選ばれた基(これは必要によりNH2、NHMe、NMe2、N-ピペリジニル、N-モルホリニル及びN-メチル-ピペラジニルの中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよく、そのN-ピペリジニル、N-モルホリニル及びN-メチル-ピペラジニルは必要により更に別のオキソにより置換されていてもよい)を表し、又は
R3がフェニルを表し、これはC3-10-複素環(これは酸素及び窒素の中から選ばれた1個又は2個のヘテロ原子を含んでもよく、そのC3-10-複素環は必要によりC1-4-アルキル及びオキソの中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい)により置換されており、又は
R3がベンゾイミダゾリルを表し、これは必要によりメチル、プロピル、CF3、CH2CF3、シクロプロピル及びシクロヘキシルの中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよく、かつ
R4がメチル、エチル、プロピル、ブチル、CF3、CH2CF3、F、Cl、又はBrを表し、
R5がメチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、CF3、CH2CF3、COR5.1、CONHR5.1、フェニル、フェニルスルホニル及びベンジルの中から選ばれた基を表し、ベンジルが必要によりメチル、エチル、プロピル、ブチル、CF3、CN、CONH2、CONMe2、CONEt2、COOH、COOMe、COOEt、COH、COMe、OH、OMe、OEt、F、Cl、Br、SO2Me、SONH2、SONMe2、NO2、NH2、NMe2、NEt2及びNPr2の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよく、
R5.1がメチル、エチル、プロピル、ブチル又はベンジルを表す、式1又は1aの上記化合物(必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態、また必要により薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態だけでなく、これらの重水素化形態であってもよい)が特に好ましい。
B1がフェニルを表し、
B2がフェニルを表し、
XがO又はNR5を表し、
nが0又は1を表し、
R1がH、メチル又はエチル、好ましくはHを表し、
R2がH、メチル又はエチル、好ましくはHを表し、
R3がH、OH、シクロプロピル、シクロブチル、N-メチル-ピペリジニル、ピリジニル、フェニル又は4-フェニル-シクロヘキサニルを表し、又は
R3がフェニルを表し、これはフェニル、OH、F及びCONH2の中から選ばれた基により置換されていてもよく、又は
R3がフェニルを表し、これはメチル及びエチルの中から選ばれた基(これは必要によりCOOH、COOMe、NH2、NMe2、NHCOMe、NHCOO-tert-ブチル、NMe(ベンジル)、p-フルオロフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジン-2-オンイル、イミダゾリル及びトリアゾリルの中から選ばれた基により置換されていてもよい)により置換されており、又は
R3がフェニルを表し、これはNR3.1R3.2により置換されており、
R3.1がH、メチル、SO2Me、SO2CF3、又はSO2-フェニルを表し、
R3.2がH又はメチル及びエチルの中から選ばれた基(これは必要によりNH2、NHMe、NMe2、オキソ、N-ピペリジニル、N-モルホリニル及びN-メチル-ピペラジニルの中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい)を表し、又は
R3がフェニルを表し、これはC5-10-ヘテロアリール(これは酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでもよく、またこれは必要によりフェニル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、CF3、CN、CONH2、CONMe2、CONEt2、COOH、COOMe、COOEt、COH、COMe、OH、OMe、OEt、F、Cl、Br、SO2Me、SONH2、SONMe2、NO2、NH2、NMe2、NEt2及びNPr2の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい)により置換されていてもよく、又は
R3がフェニルを表し、これはC3-10-複素環(これは酸素及び窒素の中から選ばれた1個又は2個のヘテロ原子を含んでもよく、また必要によりC1-4-アルキル及びオキソの中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい)により置換されており、又は
R3がベンゾイミダゾリルを表し、これは必要によりメチルにより置換されていてもよく、かつ
R4がF又はClを表し、かつ
R5がメチル、エチル、シクロプロピル、COMe、CONHR5.1、フェニル、フェニルスルホニル及びベンジル(これは必要によりFにより置換されていてもよい)の中から選ばれた基を表し、
R5.1がブチル又はベンジルを表す、式1又は1aの上記化合物(必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態、また必要により薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態だけでなく、これらの重水素化形態であってもよい)が特に好ましい。
B1がフェニルを表し、
B2がフェニルを表し、
XがO又はNR5を表し、
nが0又は1を表し、
R1がHを表し、
R2がHを表し、
R3がH、4-フェニル-シクロヘキサニルを表し、又は
R3がフェニルを表し、これは必要によりNR3.1R3.2により置換されていてもよく、
R3.1がH、メチル、SO2Me、SO2CF3、又はSO2-フェニルを表し、かつ
R3.2がH又はメチル及びエチルの中から選ばれた基(これは必要によりNH2、NHMe、NMe2、オキソ、N-ピペリジニル、N-モルホリニル及びN-メチル-ピペラジニルの中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい)を表し、又は
R3がフェニルを表し、これはC5-10-ヘテロアリール(これは酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでもよく、そのC5-10-ヘテロアリールは必要によりフェニル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、CF3、CN、CONH2、CONMe2、CONEt2、COOH、COOMe、COOEt、COH、COMe、OH、OMe、OEt、F、Cl、Br、SO2Me、SONH2、SONMe2、NO2、NH2、NMe2、NEt2及びNPr2の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい)により置換されており、又は
R3がフェニルを表し、これはC3-10-複素環(これは酸素及び窒素の中から選ばれた1個又は2個のヘテロ原子を含んでもよく、そのC3-10-複素環は必要によりC1-4-アルキル及びオキソの中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい)により置換されており、かつ
R4がH、F又はClを表し、
R5がメチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、CH2CF3又はベンジルを表し、ベンジルが必要によりFにより置換されていてもよい、式1又は1aの上記化合物(必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態、また必要により薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態だけでなく、これらの重水素化形態であってもよい)が特に好ましい。
AがCH2、CHMe、CMe2、CO、C=NH及び
B1がフェニルを表し、
B2がフェニルを表し、
XがO又はNR5を表し、
nが0又は1を表し、
R1がHを表し、
R2がHを表し、
R3がH、OH、4-フェニル-シクロヘキシル又は
R4がH、F又はClを表し、かつ
R5がメチル又は
AがCH2、CD2、C=NH、CHMe、CMe2、1,1'-シクロプロピレン、1,1'-シクロブチリデンを表し、
B1がフェニルを表し、
B2がフェニルを表し、
XがO又はNR5を表し、
R5がメチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、CONHCH2-フェニル、CH2CF3又はベンジル(必要によりFにより置換されていてもよい)を表し、
nが0又は1を表し、
R1がHを表し、
R2がHを表し、
R3がC1-6-アルキル(必要によりハロゲン、OH、CN、CONH2、CONH-C1-6-アルキル、CON(C1-6-アルキル)2、COOH、COO-C1-6-アルキル、COH、CO-C1-6-アルキル、COアリール、OH、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲン、SH、S-C1-6-アルキル、S-C1-6-ハロアルキル、SO2-C1-6-アルカノール、SO2-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-ハロアルキル、SO2-NH2、SO2-NH-C1-6-アルキル、SO2-N(C1-6-アルキル)2、NO2、NH2、NH-C1-6-アルキル及びN(C1-6-アルキル)2の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい)を表し、又は
R3がC6-10-アリール、C5-10-ヘテロアリール及びC3-10-複素環の中から選ばれた基を表し、これは夫々の場合にC6-10-アリール、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-ハロアルキル、CONH2、CONH-C1-6-アルキル、CON(C1-6-アルキル)2、COOH、COO-C1-6-アルキル、COH、CO-C1-6-アルキル、CO-C6-10-アリール、OH、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲン、SH、S-C1-6-アルキル、S-C1-6-ハロアルキル、SO2-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-アルカノール、SO2-C1-6-ハロアルキル、SO2-NH2、SO2-NH-C1-6-アルキル、SO2-N(C1-6-アルキル)2、NO2、NH2、NH-C1-6-アルキル、N(C1-6-アルキル)2及びN-(SO2-C1-4-アルキル)(R3.4)の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよく、
R3.4がC6-10-アリール、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン又はC5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレンであり、又は
R3がC1-6-アルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C3-7-シクロアルキル、C6-10-アリール、C5-10-ヘテロアリール及びC3-10-複素環の中から選ばれた基を表し、これは必要により夫々の場合にB、ハロゲン、OH、C1-6-アルキル、オキソの中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよく、Bが式2の化合物であり、
Z1がH、OH、ハロゲン、C1-6-アルキル、C1-6-アルカノール、O(C1-6-アルキル)、C6-10-アリール、O-C6-10-アリール、NH2、NH(C1-6-アルキル)、N(C1-6-アルキル)2又はC3-7-シクロアルキルを表し、かつ
Z2がOH、NH2、NH(C1-6-アルキル)、N(C1-6-アルキル)2、O(C1-6-アルキル)、C6-10-アリール、単環式もしくは二環式C3-7-シクロアルキル、単環式もしくは二環式の芳香族又は非芳香族C3-10-複素環を表し、かつ
R4がH、F又はClを表す、式1又は1aの上記化合物(必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態、また必要により薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態だけでなく、これらの重水素化形態であってもよい)がまた特に好ましい。
B1がフェニルを表し、
B2がフェニルを表し、
XがO又はNR5を表し、
R5がメチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、CONHCH2-フェニル、CH2CF3又はベンジル(必要によりFにより置換されていてもよい)を表し、
nが0又は1を表し、
R1がHを表し、
R2がHを表し、かつ
R3がC1-6-アルキル(これは必要によりハロゲン、OH、CN、CONH2、CONH-C1-6-アルキル、CON(C1-6-アルキル)2、COOH、COO-C1-6-アルキル、COH、CO-C1-6-アルキル、フェニル、COフェニル、OH、O-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-アルカノール、SO2-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-ハロアルキル、SO2-NH2、SO2-NH-C1-6-アルキル、SO2-N(C1-6-アルキル)2、NO2、NH2、NH-C1-6-アルキル及びN(C1-6-アルキル)2の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい)を表し、又は
R3がC3-8-シクロアルキル、C1-3-アルキレンによりブリッジされたC3-8-シクロアルキル及びC1-6-アルキルの中から選ばれた基を表し、これは必要により夫々の場合にフェニル又は別の芳香族もしくは非芳香族C3-8環、好ましくはC5-7-環、更に好ましくはC5-6環の中から選ばれた1個以上の基(これは必要により夫々の場合にN、O、Sから互いに独立に選ばれた1〜4個のヘテロ原子を含んでもよく、これらの基の夫々が必要によりC1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、CN、CONH2、CONH-C1-6-アルキル、CON(C1-6-アルキル)2、COOH、COO-C1-6-アルキル、COH、CO-C1-6-アルキル、フェニル、CO-フェニル、OH、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲン、SH、S-C1-6-アルキル、S-C1-6-ハロアルキル、SO2-C1-6-アルカノール、SO2-C1-6-アルキル、NH-C1-6-アルキル及びN(C1-6-アルキル)2、芳香族又は非芳香族C3-8環、好ましくはC5-7環、更に好ましくはC5-6環(これらは必要により互いに独立にN、O、Sから選ばれた1〜4個のヘテロ原子を含んでもよく、この芳香族又は非芳香族C3-8環は必要によりオキソ、ヒドロキシル、ハロゲン又はC1-6-アルキル及びC1-6-ハロアルキルから選ばれた基により置換されていてもよい)の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい)により置換されていてもよく、又は
R3.4がC5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレンを表し、又は
R3がC1-6-アルキル、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C3-7-シクロアルキル、フェニル及び芳香族又は非芳香族C3-8環、好ましくはC5-7環、更に好ましくはC5-6環(これらはN、O及びSから選ばれた1〜4個のヘテロ原子を含んでもよい)の中から選ばれた基を表し、これらの基の夫々が必要によりB、ハロゲン、OH、C1-6-アルキル、オキソの中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよく、Bが式2の化合物であり、
Z1がH、OH、ハロゲン、C1-6-アルキル、C1-6-アルカノール又はO(C1-6-アルキル)を表し、かつ
Z2がOH、NH2、NH(C1-6-アルキル)、N(C1-6-アルキル)2、O(C1-6-アルキル)、単環式もしくは二環式C3-7-シクロアルキル、単環式もしくは二環式の芳香族又は非芳香族C3-10-複素環又はフェニルを表し、かつ
R4がH、F又はClを表す、式1又は1aの化合物(必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態、また必要により薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態だけでなく、これらの重水素化形態であってもよい)がまた特に好ましい。
AがCH2、CD2、C=NH、CHMe、CMe2、1,1'-シクロプロピレン、1,1'-シクロブチリデンを表し、
B1がフェニルを表し、
B2がフェニルを表し、
XがO又はNR5を表し、
R5がメチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、CONHCH2-フェニル、CH2CF3又はベンジル(必要によりFにより置換されていてもよい)を表し、
nが0又は1を表し、
R1がHを表し、
R2がHを表し、
R3が
R4がH、F又はClを表す、上記式1又は1aの化合物(必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態、また必要により薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態だけでなく、これらの重水素化形態であってもよい)がまた特に好ましい。
使用された用語及び定義
特にことわらない限り、全ての置換基は互いに独立である。例えば、複数のC1-6-アルキル基が一つの基中の置換基としてある場合、三つの置換基C1-6-アルキルの場合には、一つがメチルを表してもよく、一つがn-プロピルを表してもよく、一つがtert-ブチルを表してもよい。
この出願の範囲内で、可能な置換基の定義において、これらはまた構造式の形態で表されてもよい。置換基の構造式中のアステリスク(*)は分子の残部への結合位置であると理解されるべきである。更に、結合位置に続く置換基の原子は位置番号1にある原子と称される。こうして、例えば、基N-ピペリジニル(I)、4-ピペリジニル(II)、2-トリル(III)、3-トリル(IV)及び4-トリル(V)は以下のように示される。
“C1-6-アルキレン”(その他の基の部分であるものを含む)という用語は1〜6個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキレン基を意味し、また“C1-4-アルキレン”という用語は1〜4個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキレン基を意味する。1〜4個の炭素原子を有するアルキレン基が好ましい。例として、メチレン、エチレン、プロピレン、1-メチルエチレン、ブチレン、1-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、ペンチレン、1,1-ジメチルプロピレン、2,2-ジメチルプロピレン、1,2-ジメチルプロピレン、1,3-ジメチルプロピレン又はヘキシレンが挙げられる。特にことわらない限り、定義プロピレン、ブチレン、ペンチレン及びヘキシレンは同じ数の炭素を有する当該基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロピレンはまた1-メチルエチレンを含み、またブチレンは1-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン、1,2-ジメチルエチレンを含む。
炭素鎖がアルキレン鎖の1個又は2個の炭素原子と一緒になって3個、5個又は6個の炭素原子を有する炭素環式環を形成する基により置換されている場合、環の下記の例がまた含まれる。
“C2-6-アルキニル”(その他の基の部分であるものを含む)という用語は2〜6個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキニル基を意味し、また“C2-4-アルキニル”という用語は2〜4個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキニル基を意味し、但し、それらが少なくとも一つの三重結合を有することを条件とする。2〜4個の炭素原子を有するアルキニル基が好ましい。例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニルが挙げられる。特にことわらない限り、定義プロピニル、ブチニル、ペンチニル及びヘキシニルは当該基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロピニルは1-プロピニル及び2-プロピニルを含み、ブチニルは1-、2-及び3-ブチニル、1-メチル-1-プロピニル、1-メチル-2-プロピニル等を含む。
“アリール”(その他の基の部分であるものを含む)という用語は6個又は10個の炭素原子を有する芳香族環系を意味する。例として、フェニル又はナフチルが挙げられ、好ましいアリール基はフェニルである。特にことわらない限り、芳香族基はメチル、エチル、イソ-プロピル、tert-ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい。
“ヘテロアリール-アルキレン”又は“C5-10-ヘテロアリール-アルキレン”(その他の基の部分であるものを含む)という用語は、それらが“アリール-アルキレン”に既に含まれるとしても、1〜6個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキレン基を意味し、これらはヘテロアリールにより置換されている。
この種のヘテロアリールとして、5員又は6員芳香族複素環基又は5-10員二環式ヘテロアリール環(これらは酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでもよく、また芳香族系が形成されるような多くの共役二重結合を含んでもよい)が挙げられる。下記の基が5員又は6員芳香族複素環基又は二環式ヘテロアリールの例である。
下記の基がヘテロアリール-アルキレンの例である。
“C3-8-シクロアルキル”(その他の基の部分であるものを含む)という用語は3〜8個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味する。“C3-6-シクロアルキル”という用語は3〜6個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味する。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルが挙げられる。特にことわらない限り、環状アルキル基はメチル、エチル、イソ-プロピル、tert-ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい。
“C5-8-シクロアルケニル”(その他の基の部分であるものを含む)という用語は5〜8個の炭素原子を有する環状アルケニル基を意味する。例として、シクロペンテニル、シクロヘキセニル又はシクロヘプテニルが挙げられる。特にことわらない限り、環状アルケニルはメチル、エチル、イソ-プロピル、tert-ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい。
“複素環”という用語は5員、6員又は7員の、飽和又は不飽和複素環(これらは酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでもよく、その環が炭素原子又は窒素原子(存在する場合)により分子に結合されていてもよい)を意味する。“複素環”という用語により含まれるが、“非芳香族複素環”という用語は5員、6員又は7員不飽和環を表す。例として、下記のものが挙げられる。
一般式1の化合物は酸基、主としてカルボキシル基、及び/又は塩基性基、例えば、アミノ官能基を有してもよい。それ故、一般式1の化合物は内部塩として、医薬上使用できる無機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、スルホン酸又は有機酸(例えば、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸又は酢酸)との塩として、又は医薬上使用できる塩基、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、亜鉛もしくはアンモニウムの水酸化物又は有機アミン、例えば、とりわけジエチルアミン、トリエチルアミンもしくはトリエタノールアミンとの塩として存在してもよい。
前記のように、式1の化合物はこれらの塩、特に医薬用のために、これらの生理学上かつ薬理学上許される塩に変換されてもよい。これらの塩は一方では無機酸又は有機酸との式1の化合物の生理学上かつ薬理学上許される酸付加塩の形態であってもよい。他方では、Rが水素である場合、式1の化合物はまた無機塩基との反応により対イオンとしてのアルカリ金属陽イオン又はアルカリ土類金属陽イオンを含む生理学上かつ薬理学上許される塩に変換されてもよい。酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸を使用して調製し得る。また、上記酸の混合物を使用することが可能である。式1の化合物のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩はアルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物及びこれらの水素化物を使用して調製されることが好ましく、これらのうちアルカリ土類金属、特にナトリウム及びカリウムの水酸化物及び水素化物が好ましく、ナトリウム及びカリウムの水酸化物が特に好ましい。
本発明の特に好ましい塩は塩化物、臭化物、ヨウ化物、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、及びp-トルエンスルホン酸塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩、フロン酸塩、好ましくは塩化物、臭化物、ヨウ化物、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、フマル酸水素塩、酢酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩、p-トルエンスルホン酸塩及びメタンスルホン酸塩の中から選ばれる。
本発明は、必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はラセミ体の形態、互変異性体の形態だけでなく、遊離塩基又は薬理学上許される酸との相当する酸付加塩、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸もしくは臭化水素酸又は有機酸、例えば、シュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸もしくはメタンスルホン酸との酸付加塩の形態の当該化合物に関する。
本発明の化合物は必要によりラセミ体として生じてもよいが、それらはまた純粋な鏡像体として、即ち、(R)形態又は(S)形態で得られてもよい。好ましい化合物はラセミ体又は(S)形態として生じる化合物である。
本発明は、必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はラセミ体の形態、互変異性体の形態だけでなく、遊離塩基又は薬理学上許される酸との相当する酸付加塩、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸もしくは臭化水素酸又は有機酸、例えば、シュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸もしくはメタンスルホン酸との酸付加塩の形態の当該化合物に関する。
下記の例A及びBの表は本発明に従って調製された式1の化合物をリストする。
例A
合成スキーム1
1.置換安息香酸へのtBu-O保護基のカップリング
以下は上記合成スキーム1による式1の化合物を調製するための合成の方法の例示である。
実施例40
1. 3-{[4-(1-アミノ-シクロプロピル)-フェニル]-[4-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニルアミノ]-メチレン}-3H-ベンゾフラン-2-オン(最終生成物)
1.1 tert-ブチル4-(1-アミノ-シクロプロピル)-ベンゾエート(中間体B)
残渣:油3g。
1.2 tert-ブチル4-(1-アリルオキシカルボニルアミノ-シクロプロピル)-ベンゾエート(中間体C)
収量:油1.46g
1.3 4-(1-アリルオキシカルボニルアミノ-シクロプロピル)-安息香酸
1.4 アリル(1-{4-[ヒドロキシ-(2-オキソ-ベンゾフラン-3-イリデン)-メチル]-フェニル}-シクロプロピル)-カルバメート(中間体D)
1.5 アリル(1-{4-[メトキシ-(2-オキソ-ベンゾフラン-3-イリデン)-メチル]-フェニル}-シクロプロピル)-カルバメート(中間体E)
1.6 アリル(1-{4-[[4-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニルアミノ]-(2-オキソ-ベンゾフラン-3-イリデン)-メチル]-フェニル}-シクロプロピル)-カルバメート(中間体F)
残渣:黄色の油0.6g。
1.7 3-{[4-(1-アミノ-シクロプロピル)-フェニル]-[4-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニルアミノ]-メチレン}-3H-ベンゾフラン-2-オン(最終生成物)
Rf値:0.51(ジクロロメタン/メタノール9:1)
合成スキーム1又は実施例40と同様にして、下記の化合物を調製した。
実施例 塩形態 融点(℃)
60 xHCl >250
61 xHCl 185-187
64 xHCl 261-262
65 xHCl 210-211
67 xHCl 254-255
74 xHCl 285-286
77 xHCl 275-276
78 xHCl 214-216
37k xHCl 263-265
37m xHCl >270
68 xHCl 286-287分解
97 xHCl 234-235
102 塩基 196-197
スキーム2は実施例47の化合物を合成するための調製の方法を示す。本発明の式1の化合物の大半(クマラノン及びインドリノン)、特に以下に記載された本発明の化合物をスキーム2のこの調製方法と同様にして調製し得る。
幾つかの実施例化合物を合成する方法を以下に記載し、それらは上記合成スキーム2と実質的に同様である。
実施例36
2. 3-{(4-アミノメチル-フェニル)-[4-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニルアミノ]-メチレン}-1-メチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
(ジクロロメタン/メタノール/アンモニア85:15:1)
実施例 塩形態 融点(℃) R値
1 塩基
2 xTFA 0.38 (CH2Cl2/CH3OH/NH3 9:1:0.1)
3 xTFA 0.5 (CH2Cl2/CH3OH/NH3 4:1:0.1)
4 塩基 0.34 (CH2Cl2/CH3OH/NH3 9:1:0.1)
5 xTFA 0.25 (CH2Cl2/CH3OH/NH3.4:1:0.1)
6 塩基 0.27 (CH2Cl2/CH3OH/NH3 9:1:0.1)
7 塩基 0.54 (CH2Cl2/CH3OH/NH3 4:1:0.1)
8 塩基 0.33 (CH2Cl2/CH3OH/NH3 9:1:0.1)
9 塩基 0.21 (CH2Cl2/CH3OH/NH3 9:1:0.1)
10 xHCl 294分解
11 塩基 0.27 (CH2Cl2/CH3OH/NH3 9:1:0.1)
12 xHCl 272
13 xHCl >250
15 xHCl 278
16 xHCl 214-215分解
17 xHCl >245分解
18 塩基 225分解
19 xHCl 295-296
20 xHCl 265-267
21 xHCl 274-275
22 xHCl 259-260分解
23 xHCl 281分解
24 xHCl 245-246分解
26 xHCl >260分解
28 塩基 153-155
29 塩基 168-171
30 塩基 233-238
31 塩基 194-197
32 xHCl 210-212
33 塩基 157-159
34 塩基 229
35 塩基 228
36 塩基 214-217
37a 塩基 204-206
37b 塩基 214-216
37c 塩基 186-188
37d 塩基 227-229
37e 塩基 263-265
37f 塩基 198-200
37g xHCl 255-256
37h xHCl 284
37i xHCl 251-252
37j xHCl 226-227
37l 塩基 172-173
37n xHCl 195-198
37o xHCl 297-298
39 xHCl >290
42 塩基 201-203
43 xHCl 95-97分解
44 塩基 222-224
45 塩基 208-210
46 塩基 186-188
47 xHCl 274
48 xHCl 186-188
49 塩基 171-173
50 塩基 164-166
51 塩基 177-179
52 xHCl 232-233
53 xHCl >285
54 xHCl 245-247
55 塩基 149-151
57 塩基 161-164
58 塩基 168-172
59 塩基 153-156
62 xHCl 285-286
63 xHCl 289-290
66 塩基 215-217
69 塩基 204-205
71 xHCl >290
72 xHCl 289
73 塩基 163-166
76 xHCl 288
79 塩基 182-184
80 塩基 135-137
81 xHCl 294-295
82 xHCl 254-255
83 xHCl >275
84 xHCl 215-220
85 塩基 135-137
86 xHCl 207
87 xHCl 253-254
88 xHCl >290
89 xHCl >270
91 xHCl 283-284
92 xTFA 無定形
93 塩基 161-162
94 xHCl 271-272
95 xHCl 188
96 xHCl 268-269
98 xHCl 241分解
99 xHCl 196
100 - 140
101 xHCl 253-254
103 xTFA 無定形
104 0.5
105 380
106 0.5
107 0.4
108 0.5
109 0.2
110 0.4
111 0.5
112 0.3
113 352
114 0.3
115 0.6
116 0.4
117 0.4
118 0.2
119 0.3
120 0.3
121 0.3
122 1.7
123 0.6
124 539
125 0.2
使用した固相はシリカゲル60 F254(メルク製)であり、液相は特に明記しない限りジクロロメタン:メタノール:アンモニアの9:1:0.1混合物であった。
クロモリス方法:
HPLC-MS-1ウォーターズZMD、アライランス2690/2695HPLC、ウォーターズ2700オートサンプラー、ウォーターズ996/2996ダイオードアレイ検出器
使用した移動相は下記のとおりであった。
A:0.10%のTFAを含む水
B:0.10%のTFAを含むアセトニトリル
時間(分) %A %B 流量(ml/分)
0.00 95 5 2.00
0.10 95 5 2.00
2.10 2 98 2.00
3.00 2 98 2.00
3.25 95 5 2.00
使用した静止相はメルク・クロモリスTMスピードROD RP-18eカラム、4.6mmx50mm(カラム温度:25℃で一定)であった。
ダイオードアレイ検出を210-400nmの波長範囲で行なった。
実施例14
3. 4-[[4-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニルアミノ]-(2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデン)-メチル]-ベンズアミジン
実施例25を同様にして調製し(塩酸塩としての融点230-232℃)、同様に実施例38を調製した(塩酸塩としての融点>275℃、分解)。
実施例56
4. 3-{[4-(1-アミノ-1-メチル-エチル)-フェニル]-[4-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニルアミノ]-メチレン}-3H-ベンゾフラン-2-オン
4.1 1-[4-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-オキサゾール-2-イル)-フェニル]-1-メチル-エチルアミン
4.2 tert-ブチル{1-[4-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-オキサゾール-2-イル)-フェニル]-1-メチル-エチル}-カルバメート
4.3 4-(1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-メチル-エチル)-安息香酸
収量:結晶0.4g、Rf値0.41(ジクロロメタン/メタノール9:1)
先に実施例40で使用した方法を使用してBoc保護基を開裂した。
4.4 3-{[4-(1-アミノ-1-メチル-エチル)-フェニル]-[4-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニルアミノ]-メチレン}-3H-ベンゾフラン-2-オン
収量:塩酸塩として>280℃の融点の黄色の結晶1.9g
Rf値:0.18(ジクロロメタン/メタノール8:2)
上記合成の成分は文献で知られており、市販されており、又は以下のように調製される。
成分1
Rf値:0.67(ジクロロメタン/メタノール9:1)
収量:油3.75g、Rf値:0.18(ジクロロメタン)
成分2
収量:22g、Rf値:0.34(ジクロロメタン/メタノール9:1)
成分3
収量:融点165-166℃を有する固体148g
Rf値:0.65(ジクロロメタン/メタノール9:1)
成分4:
収量:シス化合物1.89g(20%)
NMR:LH201668
融点:175-177℃
成分5:
収量:4.90g(84%)
NMR:LH201565
成分6:
4-ニトロアセトフェノン33.03g(200ミリモル)、エチレングリコール12.30ml(220ミリモル)及びp-トルエンスルホン酸1.00g(5ミリモル)をトルエン250mlに入れ、次いで水セパレーターを使用して16時間還流する。次いでその反応混合物を冷却し、水で抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残渣をジイソプロピルエーテルで抽出し、吸引濾過する。
収量:34.45g(82%)
4-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-シクロヘキシルアミン
2-メチル-2-(4-ニトロ-フェニル)-[1,3]ジオキソラン8.37g(40ミリモル)をメタノール160mlに入れ、周囲温度で3.5kg/cm2(50psi)の圧力下でニシムラ触媒1.00gで水素化する。次いでその触媒を濾別し、濾液を蒸発により濃縮する。残渣をシクロヘキサンに溶解し、濾過して不溶性物質を除去し、濾液を蒸発、乾燥させる。
収量:7.00g(94%)、シス/トランス比77:23
NMR:LG201616
9H-フルオレン-9-イルメチル[4-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-シクロヘキシル]-カルバメート
炭酸ナトリウム12.72g(120ミリモル)の溶液を水120mlに入れ、ジオキサン50g中の4-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-シクロヘキシルアミン(シス/トランス混合物)7.00g(38ミリモル)の溶液と合わせる。0℃に冷却した後、ジオキサン100g中のFmoc-クロリド10.09g(39ミリモル)の溶液を0.2時間以内に滴下して添加する。その反応混合物を16時間撹拌し、冷却を外す。次いでその混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を水洗し、乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残渣をクロマトグラフィーにより精製する。
収量:13.10g(85%)シス/トランス比4:1
NMR:LH201618
9H-フルオレン-9-イルメチル[4-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-シクロヘキシル]-カルバメート(シス/トランス混合物)13.10g(32ミリモル)及びp-トルエンスルホン酸1.30gを水25ml及びアセトン500ml中で16時間にわたって撹拌しながら還流する。次いでその反応混合物を蒸発により濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水で抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残渣をジイソプロピルエーテルで抽出し、吸引濾過する。
収量:シス化合物7.77g(89%)
NMR:LH201628
9H-フルオレン-9-イルメチル[4-(2-ブロモ-アセチル)-シクロヘキシル]-カルバメート
9H-フルオレン-9-イルメチル(4-アセチル-シクロヘキシル)-カルバメート(シス化合物)7.77g(21ミリモル)を周囲温度でメタノール100mlに溶解し、臭素1.09ml(21ミリモル)と合わせる。その混合物を周囲温度で16時間撹拌し、冷却し、沈殿した結晶を吸引濾過する。
収量:6.35g(50%)
NMR:LG201641
9H-フルオレン-9-イルメチル[4-(2-メチル-チアゾール-4-イル)-シクロヘキシル]-カルバメート
9H-フルオレン-9-イルメチル[4-(2-ブロモ-アセチル)-シクロヘキシル]-カルバメート(シス化合物)4.00g(7ミリモル)及びチオアセトアミド0.700g(9ミリモル)をアセトニトリル50ml中で72時間にわたって撹拌しながら還流する。次いでその反応混合物を蒸発により濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製する。相当する画分を合わせ、蒸発、乾燥させる。結晶性残渣をジイソプロピルエーテルで抽出し、吸引濾過する。
収量:シス化合物1.10g(39%)
NMR:LH201648
融点:140-141℃
4-(2-メチル-チアゾール-4-イル)-シクロヘキシルアミン(成分6)
9H-フルオレン-9-イルメチル[4-(2-メチル-チアゾール-4-イル)-シクロヘキシル]-カルバメート(シス化合物)1.10g(2ミリモル)及びジエチルアミン15mlをテトラヒドロフラン30ml中で16時間にわたって周囲温度で撹拌する。次いでその反応混合物を蒸発により濃縮し、残渣をテトラヒドロフランと合わせ、再度蒸発により濃縮する。残渣をクロマトグラフィーにより精製する。
収量:0.13g(36%)
判明したように、式1の化合物は治療分野におけるそれらの広い適用範囲を特徴とする。式1の本発明の化合物がPDE4インヒビターとしてのそれらの医薬効力を考慮して好ましくは適している適用が特に挙げられる。例として、呼吸器又は胃腸の病気又は疾患、関節、皮膚又は眼の炎症性疾患、癌、そしてまた末梢神経系又は中枢神経系の疾患が挙げられる。
増大された粘液生成、炎症及び/又は気道の閉塞性疾患により伴われる気道及び肺の疾患の予防及び治療が特に挙げられるべきである。例として、急性、アレルギー性又は慢性の気管支炎、慢性閉塞性気管支炎(COPD)、咳、肺気腫、アレルギー性又は非アレルギー性の鼻炎又は副鼻腔炎、慢性の鼻炎又は副鼻腔炎、喘息、肺胞炎、線維性肺胞炎、特発性肺線維症、潰瘍性大腸炎、農夫病、高反応性気道、感染性気管支炎又は肺炎、小児喘息、気管支拡張、肺線維症、ARDS(急性成人呼吸困難症候群)、気管支水腫、肺水腫、気管支炎、種々の原因、例えば、吸引、毒性ガスの吸入により誘発される肺炎又は間質性肺炎、又は心不全、照射、化学療法、膵のう胞性繊維症もしくは膵線維症、又はアルファ1-アンチトリプシン欠乏の結果としての気管支炎、肺炎又は間質性肺炎が挙げられる。
また、特に挙げられるものに値するのは胃腸道の炎症性疾患の治療である。例として、胆嚢炎症、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性シュードポリープ、若年性ポリープ、深在性のう胞性大腸炎、腸壁のう胞状気腫、胆管及び胆嚢の疾患、例えば、胆石及び凝塊における急性又は慢性の炎症性変化が挙げられ、また関節の炎症性疾患、例えば、慢性関節リウマチ又は皮膚及び眼の炎症性疾患の治療のためである。
癌の治療がまた優先的に挙げられるべきである。例として、急性及び慢性の白血病、例えば、急性リンパ性白血病及び急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病及び慢性骨髄性白血病、並びに骨腫瘍、例えば、骨肉腫の全ての形態並びにグリオーマ、例えば、乏枝膠腫及びグリア芽細胞腫の全ての型が挙げられる。
本発明は肺を含む上部及び下部の呼吸道の炎症性又は閉塞性疾患、例えば、アレルギー性鼻炎、慢性鼻炎、気管支拡張、膵のう胞性繊維症、特発性肺線維症、線維性肺胞炎、COPD、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、クローン病、潰瘍性大腸炎、特にCOPD、慢性気管支炎及び喘息の治療のための医薬組成物を調製するための式1の化合物の使用に関することが特に好ましい。
炎症性疾患及び閉塞性疾患、例えば、COPD、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、クローン病、潰瘍性大腸炎、特にCOPD、慢性気管支炎及び喘息の治療のために式1の化合物を使用することが最も好ましい。
また、末梢神経系又は中枢神経系の疾患、例えば、鬱病、双極性鬱病又は躁鬱病、急性及び慢性の不安状態、精神分裂症、アルツハイマー病、パーキンソン病、急性及び慢性の多発性硬化症又は急性及び慢性の痛みだけでなく、卒中、低酸素又は頭蓋脳のトラウマにより生じた脳の損傷の治療のために式1の化合物を使用することが好ましい。
本発明の格別の局面は副作用の低減されたプロフィールである。これは、本発明の範囲内で、患者に嘔吐、好ましくは悪心、最も好ましくは倦怠感を誘発しないで或る用量の医薬組成物を投与することができることを意味する。疾患の各段階で、嘔吐又は悪心を誘発しないで治療有効量の物質を投与することができることが特に好ましい。
式1の化合物はそれら自体で、又は本発明の式1のその他の活性物質と連携して使用し得る。所望により、式1の化合物はまたその他の薬理学上活性な物質と組み合わせて使用し得る。この目的のために、例えば、ベータミメチックス、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、その他のPDE4-インヒビター、LTD4-アンタゴニスト、EGFR-インヒビター、ドーパミンアゴニスト、H1-抗ヒスタミン薬、PAF-アンタゴニスト及びPI3-キナーゼインヒビター又はこれらの二重もしくは三重の組み合わせ、例えば、
−ベータミメチックスとコルチコステロイド、PDE4-インヒビター、EGFR-インヒビター又はLTD4-アンタゴニスト、
−抗コリン作用薬とベータミメチックス、コルチコステロイド、PDE4-インヒビター、EGFR-インヒビター又はLTD4-アンタゴニスト、
−コルチコステロイドとPDE4-インヒビター、EGFR-インヒビター又はLTD4-アンタゴニスト、
−PDE4-インヒビターとEGFR-インヒビター又はLTD4-アンタゴニスト、
−EGFR-インヒビターとLTD4-アンタゴニスト、
−MRP4-インヒビター
の組み合わせの中から選ばれた活性物質を使用することが好ましい。
また、本発明は夫々上記カテゴリーの化合物の一種から選ばれた、3種の活性物質の組み合わせを含む。
使用される好適なベータミメチックスはアルブテロール、バムブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、アルホルモテロール、ジンテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメテロール、サルメファモール、ソテレノール、スルホンテロール、チアラミド、テルブタリン、トルブテロール、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンジル-スルホンアミド、5-[2-(5.6-ジエチル-インダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン、4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]-アミノ}エチル]-2(3H)-ベンゾチアゾロン、1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、
本発明によれば、ベータミメチックスの酸付加塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、フマル酸水素塩及びメタンスルホン酸塩の中から選ばれることが好ましい。上記酸付加塩の中で、塩酸、メタンスルホン酸、安息香酸及び酢酸の塩が本発明によれば特に好ましい。
チオトロピウムブロミドが特に重要である。チオトロピウムブロミドの場合、本発明の医薬組み合わせは結晶性チオトロピウムブロミド一水和物(これはWO 02/30928から知られている)の形態でそれを含むことが好ましい。チオトロピウムブロミドが本発明の医薬組み合わせ中で無水形態で使用される場合、無水結晶性チオトロピムブロミド(これはWO 03/000265から知られている)を使用することが好ましい。
ここで使用されるコルチコステロイドはプレドニソロン、プレドニゾン、ブチキソコルトプロピオネート、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクルソニド、ロフレポニド、デキサメタゾン、ベータメタゾン、デフラザコルト、RPR-106541、NS-126、(S)-フルオロメチル 6,9-ジフルオロ-17-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオネート及び(S)-(2-オキソ-テトラヒドロフラン-3S-イル) 6,9-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-17-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオネート(必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態また必要によりこれらの塩及び誘導体、溶媒和物及び/又は水和物の形態であってもよい)の中から選ばれた化合物であることが好ましい。
ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクルソニド及び(S)-フルオロメチル 6,9-ジフルオロ-17-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオネート(必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態また必要によりこれらの塩及び誘導体、溶媒和物及び/又は水和物の形態であってもよい)の中から選ばれたステロイドが特に好ましい。
ステロイドについてのあらゆる言及は存在し得るこれらのあらゆる塩もしくは誘導体、水和物又は溶媒和物についての言及を含む。ステロイドの可能な塩及び誘導体の例はアルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩もしくはカリウム塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフロン酸塩であってもよい。
PDE4-インヒビターはロフルミラスト、アリフロ(シロミラスト)、アロフィリン、AWD-12-281 (GW-842470)、 2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン、シス[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]、アチゾラム、Z-15370、9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン及び9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(tert-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物及び/又は水和物の形態であってもよい)の中から選ばれることが特に好ましい。
上記PDE4-インヒビターが生成する状態にあり得る薬理学上許される酸との酸付加塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、フマル酸水素塩及びメタンスルホン酸塩の中から選ばれた塩を意味する。
LTD4-アンタゴニストはモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、MCC-847 (ZD-3523)、MN-001、MEN-91507 (LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707 及びL-733321(必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態、必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態、また必要により塩及び誘導体、溶媒和物及び/又は水和物の形態であってもよい)の中から選ばれることが好ましい。
LTD4-アンタゴニストはモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、MCC-847 (ZD-3523)、MN-001 及びMEN-91507 (LM-1507) (必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態、必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態、また必要により塩及び誘導体、溶媒和物及び/又は水和物の形態であってもよい)の中から選ばれることが特に好ましい。
LTD4-アンタゴニストが生成し得る薬理学上許される酸との酸付加塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、フマル酸水素塩及びメタンスルホン酸塩の中から選ばれた塩を意味する。LTD4-アンタゴニストが生成し得る塩又は誘導体は、例えば、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩もしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフロン酸塩を意味する。
EGFR-インヒビターが生成し得る薬理学上許される酸との酸付加塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、フマル酸水素塩及びメタンスルホン酸塩の中から選ばれた塩を意味する。
H1-抗ヒスタミン薬の例として、好ましくは、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、セクスクロルフェニラミン、フェニラミン、ドキシラミン、クロロフェノキサミン、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、デスロラチジン及びメクロジンが挙げられる。本発明の範囲内の上記H1-抗ヒスタミン薬についてのあらゆる言及は存在し得るあらゆる薬理学上許される酸付加塩についての言及を含む。
PAF-アンタゴニストの例として、好ましくは、4-(2-クロロフェニル)-9-メチル-2-[3(4-モルホリニル)-3-プロパノン-1-イル]-6H-チエノ-[3,2-f]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン、 6-(2-クロロフェニル)-8,9-ジヒドロ-1-メチル-8-[(4-モルホリニル)カルボニル]-4H,7H-シクロペンタ-[4,5]チエノ-[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピンの中から選ばれた化合物が挙げられる。
好ましくは、本発明はPDE4B-インヒビター及びMRP4-インヒビターを含む、呼吸系の病気の治療のための医薬組成物を調製するためのMRP4-インヒビターの使用に関するものであり、MRP4-インヒビターはN-アセチル-ジニトロフェニル-システイン、デヒドロエピアンドロステロン3-スルフェート、ジラゼプ、ジニトロフェニル-S-グルタチオン、エストラジオール3,17-ジスルフェート、フルビプロフェン、グリココレート、クリコリトコール酸スルフェート、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、リトコール酸スルフェート、MK571、PSC833、シルデナフィル、タウロチェノデオキシコレート、タウロコレート、タウロリトコレート、タウロリトコール酸スルフェート、トレキンシン及びザプリナスト、ジピリダモール(必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及び薬理学上許される酸付加塩並びに水和物の形態であってもよい)の中から選ばれることが好ましい。
薬理学上許される酸との酸付加塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、フマル酸水素塩及びメタンスルホン酸塩の中から選ばれた塩を意味する。
更に、本発明はPDE4B-インヒビター、MRP4-インヒビター及び本発明の別の活性物質の三重組み合わせ、例えば、抗コリン作用薬、ステロイド、LTD4-アンタゴニスト又はベータミメチックスを含む医薬製剤、並びにこれらの調製及び呼吸系の病気を治療するためのその使用に関する。
投与に適した形態は、例えば、錠剤、カプセル、溶液、シロップ、エマルション又は吸入可能な粉末もしくはエアロゾルである。夫々の場合の一種以上の医薬有効化合物の含量は全組成物の0.1重量%から90重量%まで、好ましくは0.5重量%から50重量%までの範囲、即ち、以下に明記される用量範囲を得るのに充分である量であるべきである。
製剤は錠剤の形態で、粉末として、カプセル(例えば、硬質ゼラチンカプセル)中の粉末として、溶液又は懸濁液として経口投与し得る。吸入により投与される場合、活性物質組み合わせは粉末として、水性もしくは水性-エタノール性溶液として、又は噴射剤ガス製剤を使用して与えられてもよい。
それ故、医薬製剤は上記好ましい実施態様の式1の一種以上の化合物の含量により特徴付けられることが好ましい。
式1の化合物が経口投与されることが特に好ましく、またそれらが1日1回又は2回投与されることが特に好ましい。好適な錠剤は、例えば、一種以上の活性物質を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸、バインダー、例えば、澱粉又はゼラチン、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク及び/又は放出を遅延するための薬剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、又はポリ酢酸ビニルと混合することにより得られてもよい。錠剤はまた幾つかの層を含んでもよい。
それ故、被覆錠剤は錠剤と同様にして製造されたコアーを錠剤被覆物に通常使用される物質、例えば、コリドンもしくはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することにより調製し得る。遅延放出を得、又は不適合性を防止するために、コアーはまた幾つかの層からなってもよい。同様に、錠剤被覆物は、おそらく錠剤について上記された賦形剤を使用して、遅延放出を得るために幾つかの層からなってもよい。
本発明の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むシロップは更に甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖及び風味増強剤、例えば、風味料、例えば、バニリン又はオレンジエキスを含んでもよい。それらはまた懸濁アジュバント又は増粘剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキサイドの縮合生成物、又はp-ヒドロキシベンゾエートの如き防腐剤を含んでもよい。
好適な座薬は、例えば、この目的に用意された担体、例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコール又はこれらの誘導体と混合することによりつくられてもよい。
使用し得る賦形剤として、例えば、水、医薬上許される有機溶媒、例えば、パラフィン(例えば、石油留分)、植物油(例えば、落花生油又はゴマ油)、一官能性又は多官能性アルコール(例えば、エタノール又はグリセロール)、担体、例えば、天然鉱物粉末(例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク)、合成鉱物粉末(例えば、高度に分散されたケイ酸及びケイ酸塩)、糖(例えば、蔗糖、ラクトース及びグルコース)、乳化剤(例えば、リグニン、使用済み亜硫酸塩液、メチルセルロース、澱粉及びポリビニルピロリドン)及び滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム)が挙げられる。
経口投与のために、錠剤は、勿論、上記担体は別にして、種々の添加剤、例えば、澱粉、好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラチン等と一緒に添加剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含んでもよい。更に、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクが錠剤化プロセスに同時に使用されてもよい。水性懸濁液の場合には、活性物質が上記賦形剤に加えて種々の風味増強剤又は着色剤と合わされてもよい。
本発明の範囲内で、噴射剤を含まない吸入可能な溶液という用語はまた濃厚物又は無菌のすぐ使用できる吸入可能な溶液を含む。本発明に従って使用し得る製剤が明細書の次の部分に更に詳しく記載される。
吸入可能な粉末
式1の活性物質が生理学上許される賦形剤と混合して存在する場合、下記の生理学上許される賦形剤が本発明の吸入可能な粉末を調製するに使用し得る:単糖類(例えば、グルコース又はアラビノース)、二糖類(ラクトース、サッカロース、マルトース)、オリゴ糖及び多糖類(例えば、デキストラン)、ポリアルコール(例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール)、塩(例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム)又はこれらの賦形剤の互いの混合物。単糖類又は二糖類が使用されることが好ましいが、ラクトース又はグルコースの使用が特に、排他的ではなく、それらの水和物の形態で、好ましい。本発明の目的のために、ラクトースが特に好ましい賦形剤であるが、ラクトース一水和物が最も特に好ましい。成分を粉砕し、微粉砕し、最後に一緒に混合することによる本発明の吸入可能な粉末の調製方法が従来技術により知られている。
本発明に従って使用し得る噴射剤を含む吸入可能なエアロゾルは噴射剤ガスに溶解され、又は分散形態の1を含んでもよい。本発明の吸入エアロゾルを調製するのに使用し得る噴射剤ガスが従来技術により知られている。好適な噴射剤ガスは炭化水素、例えば、n-プロパン、n-ブタン又はイソブタン及びハロ炭化水素、例えば、好ましくはメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ素化誘導体の中から選ばれる。上記噴射剤ガスはそれら自体で、又は混合して使用し得る。特に好ましい噴射剤ガスはTG134a(1,1,1,2-テトラフルオロエタン)、TG227(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン)及びこれらの混合物から選ばれるフッ素化アルカン誘導体である。本発明の使用の範囲内で使用される噴射剤誘導吸入エアロゾルはまたその他の成分、例えば、補助溶媒、安定剤、表面活性剤、酸化防止剤、滑剤及びpH調節剤を含んでもよい。全てのこれらの成分が当業界で知られている。
本発明の式1の化合物は噴射剤を含まない吸入可能な溶液及び吸入可能な懸濁液を調製するのに使用されることが好ましい。この目的に使用される溶媒として、水性又はアルコール性、好ましくはエタノール性溶液が挙げられる。溶媒は水それ自体又は水とエタノールの混合物であってもよい。溶液又は懸濁液は好適な酸を使用して2〜7、好ましくは2〜5のpHに調節される。pHは無機酸又は有機酸から選ばれる酸を使用して調節し得る。特に好適な無機酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び/又はリン酸が挙げられる。特に好適な有機酸の例として、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び/又はプロピオン酸等が挙げられる。好ましい無機酸は塩酸及び硫酸である。活性物質の一種と酸付加塩を既に生成した酸を使用することがまた可能である。有機酸のうち、アスコルビン酸、フマル酸及びコハク酸が好ましい。所望により、特にそれらの酸性化特性に加えてその他の性質、例えば、風味料、酸化防止剤又は錯生成剤としての性質を有する酸、例えば、クエン酸又はアスコルビン酸の場合には、上記酸の混合物が使用されてもよい。本発明によれば、塩酸を使用してpHを調節することが特に好ましい。
防腐剤が製剤を病原体による汚染から保護するために使用されてもよい。好適な防腐剤は当業界で知られているもの、特にセチルピリジニウムクロリド、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸もしくはベンゾエート、例えば、従来技術により知られている濃度の安息香酸ナトリウムである。
上記治療形態について、呼吸系の病気の治療のための薬物のすぐ使用できるパックが提供され、これらは、例えば、呼吸系の疾患、COPD又は喘息という用語を含む囲まれた記載、プテリジン及び上記されたものから選ばれた一種以上の組み合わせパートナーを含む。
Claims (18)
- 式1の化合物(必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態、また必要により薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態だけでなく、重水素化形態であってもよい)。
AはCO、C=NH、C1-6-アルキレン又はC3-8-シクロアルキレンを表し、
B1はフェニルを表し、
B2はフェニルを表し、
XはOを表し、
nは0、1、2又は3を表し、
R1はH、C1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、COR1.1、COOR1.1CH2COOR1.1を表し、
R1.1はH又はC1-6-アルキルを表し、
R2はHを表し、又は
R3はH又はOH、C1-6-ハロアルキル、C6-10-アリール、C5-10-ヘテロアリール及びC3-10-複素環の中から選ばれた基を表し、そのC3-10-複素環及びC5-10-ヘテロアリールは酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでもよく、これらは必要によりC1-6-アルキル、C6-10-アリール、必要によりブリッジされていてもよいC3-8-シクロアルキル及びC1-6-ハロアルキルの中から選ばれた1個以上の基(これは必要によりC1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、OH、ハロゲン及びC6-10-アリールから選ばれた基により置換されていてもよい)により置換されていてもよく、又は
R3はC1-6-アルキルを表し、これは必要によりハロゲン、OH、CN、CONH2、CONH-C1-6-アルキル、CON(C1-6-アルキル)2、COOH、COO-C1-6-アルキル、COH、CO-C1-6-アルキル、CO-C6-10-アリール、OH、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲン、SH、S-C1-6-アルキル、S-C1-6-ハロアルキル、SO2-C1-6-アルカノール、SO2-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-ハロアルキル、SO2-NH2、SO2-NH-C1-6-アルキル、SO2-N(C1-6-アルキル)2、NO2、NH2、NH-C1-6-アルキル及びN(C1-6-アルキル)2の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよく、又は
R3はC3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル、C1-6-アルキル及びC1-6-アルカノールの中から選ばれた基を表し、これは必要によりC6-10-アリール、C3-8-シクロアルキル、C5-10-ヘテロアリール及びC3-10-複素環の中から選ばれた1個以上の基(これは必要によりC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-ハロアルキル、CN、CONH2、CONH-C1-6-アルキル、CON(C1-6-アルキル)2、COOH、COO-C1-6-アルキル、COH、CO-C1-6-アルキル、COアリール、OH、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲン、SH、S-C1-6-アルキル、S-C1-6-ハロアルキル、SO2-C1-6-アルカノール、SO2-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-ハロアルキル、SO2-NH2、SO2-NH-C1-6-アルキル、SO2-N(C1-6-アルキル)2、NO2、NH2、NH-C1-6-アルキル、N(C1-6-アルキル)2、C5-10-ヘテロアリール及びC3-10-複素環の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい)により置換されていてもよく、そのC5-10-ヘテロアリール及びC3-10-複素環は必要によりオキソ、ヒドロキシル、ハロゲン、C1-6-アルキル及びC1-6-ハロアルキルから選ばれた基により置換されていてもよく、又は
R3はC6-10-アリール、C6-10-ヘテロアリール及びC3-10-複素環の中から選ばれた基を表し、これは必要によりアリール、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-ハロアルキル、CONH2、CONH-C1-6-アルキル、CON(C1-6-アルキル)2、COOH、COO-C1-6-アルキル、COH、CO-C1-6-アルキル、CO-C6-10-アリール、OH、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲン、SH、S-C1-6-アルキル、S-C1-6-ハロアルキル、SO2-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-アルカノール、SO2-C1-6-ハロアルキル、SO2-NH2、SO2-NH-C1-6-アルキル、SO2-N(C1-6-アルキル)2、NO2、NH2、NH-C1-6-アルキル、N(C1-6-アルキル)2及びN-(SO2-C1-4-アルキル)(R3.4)の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよく、又は
R3はC1-6-アルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C3-7-シクロアルキル、C6-10-アリール、C5-10-ヘテロアリール及びC3-10-複素環の中から選ばれた基を表し、これは必要によりB、ハロゲン、OH、C1-6-アルキル及びオキソの中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよく、Bは式2の化合物であり、
Z1はH、OH、ハロゲン、C1-6-アルキル、C1-6-アルカノール、O(C1-6-アルキル)、C6-10-アリール、O-C6-10-アリール、NH2、NH(C1-6-アルキル)、N(C1-6-アルキル)2、又はC3-7-シクロアルキルを表し、かつ
Z2はOH、NH2、NH(C1-6-アルキル)、N(C1-6-アルキル)2、O(C1-6-アルキル)、単環式もしくは二環式C3-7-シクロアルキル、単環式もしくは二環式C3-10-複素環、単環式もしくは二環式C5-10-ヘテロアリール又はC6-10-アリールを表し、又は
R3はC6-10-アリール及びC5-10-ヘテロアリールの中から選ばれた基を表し、これは必要によりC1-6-アルキル(これは必要によりCOOR3.3、NR3.3R3.4、NHCOR3.3、NHCOOR3.3、フェニル(フェニルは必要によりC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、CN、C1-6-ハロアルキル、CONH2、CONH-C1-6-アルキル、CON(C1-6-アルキル)2、COOH、COO-C1-6-アルキル、COH、CO-C1-6-アルキル、OH、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲン、SH、S-C1-6-アルキル、S-C1-6-ハロアルキル、SO2-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-ハロアルキル、SO2-NH2、SO2-NH-C1-6-アルキル、SO2-N(C1-6-アルキル)2、NO2、NH2、NH-C1-6-アルキル及びN(C1-6-アルキル)2の中から選ばれた基により置換されていてもよい)、C3-10-複素環及びC5-10-ヘテロアリールにより置換されていてもよく、そのC3-10-複素環及びC5-10-ヘテロアリールは必要によりオキソ基又はメチル基により置換されていてもよく、
R3.3はH又はC1-6-アルキルを表し、
R3.4はH、C1-6-アルキルもしくはC 6-10 -アリール-C1-6-アルキレン又はC5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレンを表し、又は
R3はC6-10-アリール及びC5-10-ヘテロアリールの中から選ばれた基を表し、これは必要によりNR3.1R3.2により置換されていてもよく、
R3.1はH、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-6-ハロアルキル、COR3.1.1、COOR3.1.1、CONR3.1.1R3.1.2又はSO2-R3.1.1を表し、かつ
R3.1.1はH、C1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、C3-6-シクロアルキル又はC6-10-アリールを表し、かつ
R3.1.2はH、C1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、C3-6-シクロアルキル又はC6-10-アリールを表し、かつ
R3.2はH又はC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル及びC1-6-ハロアルキルの中から選ばれた基(これは必要によりNH2、NH(C1-6-アルキル)、N(C1-6-アルキル)2、オキソ及び非芳香族C3-10-複素環(これは窒素、酸素及び硫黄の中から選ばれた1個又は2個のヘテロ原子を含んでもよく、その非芳香族C3-10-複素環は必要によりC1-4-アルキルにより置換されていてもよい)の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい)を表し、又は
R3はC6-10-アリール及びC5-10-ヘテロアリールの中から選ばれた基を表し、これは必要によりC3-10複素環(これは必要によりC6-10-アリール、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、CN、C1-6-ハロアルキル、CONH2、CONH-C1-6-アルキル、CON(C1-6-アルキル)2、COOH、COO-C1-6-アルキル、COH、CO-C1-6-アルキル、オキソ、OH、O-C1-6-アルキル、ハロゲン、SH、S-C1-6-アルキル、NH2、NH-C1-6-アルキル及びN(C1-6-アルキル)2の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい)により置換されていてもよく、又は
R3はベンゾイミダゾリルを表し、これは必要によりC1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル及びC3-6-シクロアルキルの中から選ばれた基により置換されていてもよく、かつ
R4は、C1-6-ハロアルキル又はハロゲンを表す。] - AがCO、C=NH、C1-6-アルキレン又はC3-8-シクロアルキレンを表し、
B1がフェニルを表し、
B2がフェニルを表し、
XがOを表し、
nが0、1、2又は3を表し、
R1がH、C1-4-アルキル又はC1-4-ハロアルキルを表し、
R2がHを表し、
R3がH、OH、若しくはC1-6-ハロアルキル、又はC6-10-アリール、C5-10-ヘテロアリール及びC3-10-複素環の中から選ばれた基(これは必要によりメチル基、オキソ又はOHにより置換されていてもよい)を表し、又は
R3がC1-6-アルキルを表し、これは必要によりハロゲン、OH、CN、CONH2、CONH-C1-6-アルキル、CON(C1-6-アルキル)2、COOH、COO-C1-6-アルキル、COH、CO-C1-6-アルキル、COアリール、OH、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲン、SH、S-C1-6-アルキル、S-C1-6-ハロアルキル、SO2-C1-6-アルカノール、SO2-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-ハロアルキル、SO2-NH2、SO2-NH-C1-6-アルキル、SO2-N(C1-6-アルキル)2、NO2、NH2、NH-C1-6-アルキル及びN(C1-6-アルキル)2の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよく、又は
R3がC3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル、C1-6-アルキル及びC1-6-アルカノールの中から選ばれた基を表し、これは必要によりC6-10-アリール、C3-8-シクロアルキル、C5-10-ヘテロアリール及びC3-10-複素環の中から選ばれた1個以上の基(これは必要によりC1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、CN、OH、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲン、S-C1-6-アルキル、S-C1-6-ハロアルキル、NO2、NH2、NH-C1-6-アルキル、N(C1-6-アルキル)2、C5-10-ヘテロアリール及びC3-10-複素環の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい)により置換されていてもよく、そのC5-10-ヘテロアリール及びC3-10-複素環は必要によりオキソ、ヒドロキシル、ハロゲン、C1-6-アルキル及びC1-6-ハロアルキルから選ばれた基により置換されていてもよく、又は
R3がC1-6-アルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C3-7-シクロアルキル、C6-10-アリール、C5-10-ヘテロアリール及びC3-10-複素環の中から選ばれた基を表し、これはB、ハロゲン、OH、C1-6-アルキル、オキソの中から選ばれた1個以上の基により置換されており、Bが式2の化合物であり、
Z1がH、OH、ハロゲン、C1-6-アルキル、C1-6-アルカノール、O(C1-6-アルキル)、C6-10-アリール、O-C6-10-アリール、NH2、NH(C1-6-アルキル)、N(C1-6-アルキル)2又はC3-7-シクロアルキルを表し、かつ
Z2がOH、NH2、NH(C1-6-アルキル)、N(C1-6-アルキル)2、O(C1-6-アルキル)、単環式もしくは二環式C3-7-シクロアルキル、単環式もしくは二環式C3-10-複素環、単環式もしくは二環式C5-10-ヘテロアリール又はC6-10-アリールを表し、又は
R3がフェニル(これはC6-10-アリール、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-ハロアルキル、CONH2、CONH-C1-6-アルキル、CON(C1-6-アルキル)2、COOH、COO-C1-6-アルキル、COH、CO-C1-6-アルキル、COアリール、OH、O-C1-6-アルキル、O-C1-4-ハロアルキル、ハロゲン、SH、S-C1-6-アルキル、S-C1-4-ハロアルキル、SO2-C1-6-アルキル、SO2-C1-4-ハロアルキル、SO2-NH2、SO2-NH-C1-6-アルキル、SO2-N(C1-6-アルキル)2、NO2、NH2、NH-C1-6-アルキル及びN(C1-6-アルキル)2の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい)を表し、又は
R3がC1-4-アルキル[これは必要によりCOOR3.3、NR3.3R3.4、NHCOR3.3、NHCOOR3.3及びフェニル(ここでフェニルは必要によりメチル、t-ブチル、F、Cl、Br、CN、OH、及び複素環(これは酸素及び窒素の中から選ばれた1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでもよい)の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい)の中から選ばれた基により置換されていてもよい]により置換されているフェニルを表し、その複素環は必要によりオキソ基又はメチル基により置換されていてもよく、
R3.3がH又はC1-6-アルキルを表し、
R3.4がH、C1-6-アルキル又はC6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレンを表し、又は
R3がNR3.1R3.2で置換された、フェニルを表し、
R3.1がH、C1-4-アルキル、C1-4-ハロアルキル、COR3.1.1、COOR3.1.1、CONR3.1.1R3.1.2又はSO2-R3.1.1を表し、また
R3.1.1がH、C1-4-アルキル、C1-4-ハロアルキル、C3-6-シクロアルキル又はC6-10-アリールを表し、
R3.1.2がH、C1-4-アルキル、C1-4-ハロアルキル、C3-6-シクロアルキル又はC6-10-アリールを表し、かつ
R3.2がH、C1-4-アルキル(これは必要によりNH2、NH(C1-4-アルキル)、N(C1-4-アルキル)2、オキソ又は非芳香族C3-10-複素環(これは1個又は2個の窒素原子を含んでもよく、また必要によりメチル基により置換されていてもよい)の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい)を表し、又は
R3がC6-10-アリールを表し、これは酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた1個、2個又は3個のヘテロ原子を含むC5-10-ヘテロアリール(これは必要によりC6-10-アリール、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、CN、C1-4-ハロアルキル、CONH2、CONH-C1-4-アルキル、CON(C1-4-アルキル)2、COOH、COO-C1-4-アルキル、COH、CO-C1-4-アルキル、OH、O-C1-4-アルキル、ハロゲン、SH、S-C1-4-アルキル、NH2、NH-C1-4-アルキル及びN(C1-4-アルキル)2の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい)により置換されていてもよく、又は
R3がC6-10-アリールを表し、これは非芳香族C3-10-複素環(これは酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた、1個又は2個のヘテロ原子を含んでもよく、そのC3-10-複素環は必要によりC1-4-アルキル及びオキソの中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい)により置換されていてもよく、又は
R3がベンゾイミダゾリルを表し、これは必要によりC1-4-アルキル、C1-4-ハロアルキル及びC3-6-シクロアルキルの中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよく、かつ
R4が、C1-4-ハロアルキル又はハロゲンを表す、請求項1記載の式1の化合物(必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態、また必要により薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態だけでなく、これらの重水素化形態であってもよい)。 - R3がC1-6-アルキルを表し、これは必要によりハロゲン、OH、CN、CONH2、CONH-C1-6-アルキル、CON(C1-6-アルキル)2、COOH、COO-C1-6-アルキル、COH、CO-C1-6-アルキル、COアリール、OH、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲン、SH、S-C1-6-アルキル、S-C1-6-ハロアルキル、SO2-C1-6-アルカノール、SO2-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-ハロアルキル、SO2-NH2、SO2-NH-C1-6-アルキル、SO2-N(C1-6-アルキル)2、NO2、NH2、NH-C1-6-アルキル及びN(C1-6-アルキル)2の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよく、又は
R3がC3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル、C1-6-アルキル、及びC1-6-アルカノールの中から選ばれた基を表し、これは必要によりC6-10-アリール、C3-8-シクロアルキル、C5-10-ヘテロアリール及びC3-10-複素環の中から選ばれた1個以上の基(これは順に必要によりC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-ハロアルキル、CN、CONH2、CONH-C1-6-アルキル、CON(C1-6-アルキル)2、COOH、COO-C1-6-アルキル、COH、CO-C1-6-アルキル、CO-C6-10-アリール、OH、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲン、SH、S-C1-6-アルキル、S-C1-6-ハロアルキル、SO2-C1-6-アルカノール、SO2-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-ハロアルキル、SO2-NH2、SO2-NH-C1-6-アルキル、SO2-N(C1-6-アルキル)2、NO2、NH2、NH-C1-6-アルキル、N(C1-6-アルキル)2、C5-10-ヘテロアリール及びC3-10-複素環(これらは必要によりオキソ、ヒドロキシル、ハロゲン又はC1-6-アルキル及びC1-6-ハロアルキルから選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい)の中から選ばれた基により置換されていてもよい)により置換されていてもよく、又は
R3がC6-10-アリール、C5-10-ヘテロアリール及びC3-10-複素環の中から選ばれた基を表し、これはC6-10-アリール、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-ハロアルキル、CONH2、CONH-C1-6-アルキル、CON(C1-6-アルキル)2、COOH、COO-C1-6-アルキル、COH、CO-C1-6-アルキル、CO-C6-10-アリール、OH、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲン、SH、S-C1-6-アルキル、S-C1-6-ハロアルキル、SO2-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-アルカノール、SO2-C1-6-ハロアルキル、SO2-NH2、SO2-NH-C1-6-アルキル、SO2-N(C1-6-アルキル)2、NO2、NH2、NH-C1-6-アルキル、N(C1-6-アルキル)2及びN-(SO2-C1-4-アルキル)(R3.4)の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよく、又は
R3がC1-6-アルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C3-7-シクロアルキル、C6-10-アリール、C5-10-ヘテロアリール及びC3-10-複素環の中から選ばれた基を表し、これは必要によりB、ハロゲン、OH、C1-6-アルキル及びオキソの中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよく、Bが式2の化合物であり、
Z1がH、OH、ハロゲン、C1-6-アルキル、C1-6-アルカノール、O(C1-6-アルキル)、C6-10-アリール、O-C6-10-アリール、NH2、NH(C1-6-アルキル)、N(C1-6-アルキル)2又はC3-7-シクロアルキルを表し、かつ
Z2がOH、NH2、NH(C1-6-アルキル)、N(C1-6-アルキル)2、O(C1-6-アルキル)、単環式もしくは二環式C3-7-シクロアルキル、単環式もしくは二環式C5-10-ヘテロアリール、単環式もしくは二環式C3-10-複素環又はC6-10-アリールを表す、請求項1又は2記載の式1の化合物(必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態、また必要により薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態だけでなく、これらの重水素化形態であってもよい)。 - AがCH2、CD2、C=NH、CHMe、CMe2、1,1'-シクロプロピレン又は1,1'-シクロブチリデンを表し、
B1がフェニルを表し、
B2がフェニルを表し、
XがOを表し、
nが0又は1を表し、
R1がHを表し、
R2がHを表す、請求項3記載の式1の化合物(必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態、また必要により薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態だけでなく、これらの重水素化形態であってもよい)。 - R3がC1-6-アルキルを表し、これは必要によりハロゲン、OH、CN、CONH2、CONH-C1-6-アルキル、CON(C1-6-アルキル)2、COOH、COO-C1-6-アルキル、COH、CO-C1-6-アルキル、CO-C6-10-アリール、OH、O-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-アルカノール、SO2-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-ハロアルキル、SO2-NH2、SO2-NH-C1-6-アルキル、SO2-N(C1-6-アルキル)2、NO2、NH2、NH-C1-6-アルキル及びN(C1-6-アルキル)2の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよく、又は
R3がC3-8-シクロアルキル及びC1-6-アルキルの中から選ばれた基を表し、これは必要によりC6-10-アリール、C3-8-シクロアルキル、C5-10-ヘテロアリール及びC3-10-複素環の中から選ばれた1個以上の基(これは順に必要によりC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-ハロアルキル、CN、CONH2、CONH-C1-6-アルキル、CON(C1-6-アルキル)2、COOH、COO-C1-6-アルキル、COH、CO-C1-6-アルキル、CO-C6-10-アリール、OH、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲン、SH、S-C1-6-アルキル、S-C1-6-ハロアルキル、SO2-C1-6-アルカノール、SO2-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-ハロアルキル、SO2-NH2、SO2-NH-C1-6-アルキル、SO2-N(C1-6-アルキル)2、NO2、NH2、NH-C1-6-アルキル、N(C1-6-アルキル)2、C5-10-ヘテロアリール及びC3-10-複素環(これらは必要によりオキソ、ヒドロキシル、ハロゲン又はC1-6-アルキル及びC1-6-ハロアルキルから選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい)の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい)により置換されていてもよく、又は
R3がC6-10-アリール、N、O、Sから選ばれた1〜4個のヘテロ原子を有するC3-8-複素環及びN、O、Sから選ばれた1〜2個のヘテロ原子を有するC5-10-ヘテロアリールの中から選ばれた基を表し、これは必要によりC6-10-アリール、C1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、CONH2、CONH-C1-6-アルキル、CON(C1-6-アルキル)2、COOH、COO-C1-6-アルキル、COH、CO-C1-6-アルキル、CO-C6-10-アリール、OH、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲン、SO2-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-アルカノール、SO2-C1-6-ハロアルキル、SO2-NH2、SO2-NH-C1-6-アルキル、SO2-N(C1-6-アルキル)2、NO2、NH2、NH-C1-6-アルキル、N(C1-6-アルキル)2及びN-(SO2-C1-4-アルキル)(R3.4)(式中、R3.4はC5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレンである)の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよく、又は
R3がC1-6-アルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C3-7-シクロアルキル、C6-10-アリール、N、O、Sから選ばれた1〜4個のヘテロ原子を有するC3-8-複素環及びN、O、Sから選ばれた1〜2個のヘテロ原子を有するC5-10-ヘテロアリールの中から選ばれた基を表し、これは必要により夫々の場合にB、ハロゲン、OH、C1-6-アルキル、オキソの中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよく、Bが式2の化合物であり、
Z1がH、OH、ハロゲン、C1-6-アルキル、C1-6-アルカノール又はO(C1-6-アルキル)を表し、かつ
Z2がOH、NH2、NH(C1-6-アルキル)、N(C1-6-アルキル)2、O(C1-6-アルキル)、単環式もしくは二環式C3-7-シクロアルキル、単環式もしくは二環式C5-10-ヘテロアリール、単環式もしくは二環式C3-10-複素環又はC6-10-アリールを表し、かつ
R4が、F又はClを表し、nが0又は1を表す、請求項3又は4記載の式1の化合物(必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態、また必要により薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態だけでなく、これらの重水素化形態であってもよい)。 - AがCO、C=NH、C1-4-アルキレン又はC3-6-シクロアルキレンを表し、
B1がフェニルを表し、
B2がフェニルを表し、
XがOを表し、
nが0、1、2又は3を表し、
R1がH、メチル、エチル又はプロピルを表し、
R2がHを表し、
R3がH、OH、C1-6-ハロアルキルもしくは C6-10-アリール又はC5-10-ヘテロアリール及びC3-10-シクロアルキルの中から選ばれた基(これは1個、2個又は3個の窒素原子を含んでもよく、またこれは必要によりメチル基により置換されていてもよい)を表し、又は
R3がシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、メチル、エチル、プロピル及びブチルから選ばれた基を表し、これは必要によりC6-10-アリール及びC5-10-複素環の中から選ばれた1個以上の基(これは順に必要によりC1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、CN、OH、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲン、S-C1-6-アルキル、S-C1-6-ハロアルキル、NO2、NH2、NH-C1-6-アルキル及びN(C1-6-アルキル)2の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい)により置換されていてもよく、又は
R3がフェニルを表し、これは必要によりC6-10-アリール、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C1-4-ハロアルキル、CONH2、CONH-C1-4-アルキル、CON(C1-4-アルキル)2、COOH、COO-C1-4-アルキル、COH、CO-C1-4-アルキル、CO-C6-10-アリール、OH、O-C1-4-アルキル、O-C1-4-ハロアルキル、ハロゲン、SH、S-C1-4-アルキル、S-C1-4-ハロアルキル、SO2-C1-4-アルキル、SO2-C1-4-ハロアルキル、SO2-NH2、SO2-NH-C1-4-アルキル、SO2-N(C1-4-アルキル)2、NO2、NH2、NH-C1-4-アルキル及びN(C1-4-アルキル)2の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよく、又は
R3がフェニルを表し、これは必要によりC1-4-アルキル(これは順に必要によりCOOR3.3、NR3.3R3.4、NHCOR3.3、NHCOOR3.3、p-フルオロフェニル及び複素環(これは酸素及び窒素の中から選ばれた1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでもよく、またこれは必要によりオキソ基により置換されていてもよい)の中から選ばれた基により置換されていてもよい)により置換されていてもよく、
R3.3がH又はC1-4-アルキルを表し、
R3.4がH、C1-4-アルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン又はC5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレンを表し、又は
R3がフェニルを表し、これはNR3.1R3.2により置換されていてもよく、
R3.1がH、C1-4-アルキル、COR3.1.1、COOR3.1.1、CONR3.1.1R3.1.2又はSO2-R3.1.1を表し、かつ
R3.1.1がH、C1-4-アルキル又はC6-10-アリールを表し、
R3.1.2がH、C1-4-アルキル又はC6-10-アリールを表し、
R3.2がH、C1-4-アルキル(これは必要によりNH2、NH(C1-4-アルキル)、N(C1-4-アルキル)2、オキソ又はC3-10-複素環(これは1個又は2個の窒素原子を含んでもよく、またこれは必要によりメチル基により置換されていてもよい)の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい)を表し、又は
R3がフェニルを表し、これはC5-10-ヘテロアリール(これは酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでもよく、そのC5-10-ヘテロアリールは必要によりC6-10-アリール、C1-4-アルキル、C1-4-ハロアルキル、C3-6-シクロアルキル、CN、CONH2、CONH-C1-4-アルキル、CON(C1-4-アルキル)2、COOH、COO-C1-4-アルキル、COH、CO-C1-4-アルキル、OH、O-C1-4-アルキル、ハロゲン、NH2及びN(C1-4-アルキル)2の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい)により置換されていてもよく、又は
R3がフェニルを表し、これはC5-10-ヘテロアリール(これは酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでもよく、そのC5-10-ヘテロアリールは必要によりC1-4-アルキル及びオキソから選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい)により置換されていてもよく、又は
R3がベンゾイミダゾリルを表し、これは必要によりメチル、エチル、プロピル、CF3、CH2CF3、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルの中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよく、かつ
R4がC1-4-ハロアルキル又はハロゲンを表す、請求項1から3の1項記載の式1の化合物(必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態、また必要により薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態だけでなく、これらの重水素化形態であってもよい)。 - AがCH2、CHMe、CMe2、C=NH、1,1'-シクロプロピレン、1,1'-シクロブチリデンを表し、
B1がフェニルを表し、
B2がフェニルを表し、
XがOを表し、
nが0、1又は2を表し、
R1がH、メチル又はエチルを表し、
R2がHを表し、
R3がH、シクロプロピル、シクロブチル、N-メチル-ピペリジニル、ピリジニル、フェニル又は4-フェニル-シクロヘキサンを表し、又は
R3がフェニルを表し、これは必要によりフェニル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、CF3、CONH2、CONHMe、CONMe2、COOH、COOMe、COOEt、COH、COMe、OH、OMe、OEt、F、Cl、Br、SH、SO2Me、SONH2、SONMe2、NO2、NH2、NHMe及びNMe2の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよく、又は
R3がフェニルを表し、これは必要によりメチル及びエチルの中から選ばれた基(これは必要によりCOOH、COOMe、NH2、NMe2、NHCOMe、NHCOO-tert-ブチル、NMe(ベンジル)、p-フルオロフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジン-2-オンイル、イミダゾリル及びトリアゾリルの中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい)により置換されていてもよく、又は
R3がフェニルを表し、これはNR3.1R3.2により置換されており、
R3.1がH、メチル、COH、COMe、COOMe、CONH2、CONMe2、SO2Me、SO2CF3又はSO2-フェニルを表し、かつ
R3.2がH又はメチル及びエチルの中から選ばれた基(これは必要によりNH2、NHMe、NMe2、N-ピペリジニル、N-モルホリニル及びN-メチル-ピペラジニルの中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい)を表し、又は
R3がフェニルを表し、これはC5-10-ヘテロアリール(これは酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでもよく、そのC5-10-ヘテロアリールは必要によりフェニル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、CF3、CN、CONH2、CONMe2、CONEt2、COOH、COOMe、COOEt、COH、COMe、OH、OMe、OEt、F、Cl、Br、NH2、NMe2、NEt2及びNPr2の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい)により置換されていてもよく、又は
R3がフェニルを表し、これはC3-10-複素環(これは酸素及び窒素の中から選ばれた1個又は2個のヘテロ原子を含んでもよく、そのC3-10-複素環は必要によりC1-4-アルキル及びオキソの中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい)により置換されており、又は
R3がベンゾイミダゾリルを表し、これは必要によりメチル、プロピル、CF3、CH2CF3、シクロプロピル及びシクロヘキシルの中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよく、かつ
R4がCF3、CH2CF3、F、Cl、又はBrを表す、請求項1から7の1項記載の式1又は1aの化合物(必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態、また必要により薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態だけでなく、これらの重水素化形態であってもよい)。 - AがCH2、CHMe、CMe2、1,1'-シクロプロピレン、1,1'-シクロブチリデンを表し、
B1がフェニルを表し、
B2がフェニルを表し、
XがOを表し、
nが0又は1を表し、
R1がHを表し、
R2がHを表し、
R3がH、4-フェニル-シクロヘキサニルを表し、又は
R3がフェニルを表し、これは必要によりNR3.1R3.2により置換されていてもよく、
R3.1がH、メチル、SO2Me、SO2CF3、又はSO2-フェニルを表し、かつ
R3.2がH又はメチル及びエチルの中から選ばれた基(これは必要によりNH2、NHMe、NMe2、オキソ、N-ピペリジニル、N-モルホリニル及びN-メチル-ピペラジニルの中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい)を表し、又は
R3がフェニルを表し、これはC5-10-ヘテロアリール(これは酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでもよく、そのC5-10-ヘテロアリールは必要によりフェニル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、CF3、CN、CONH2、CONMe2、CONEt2、COOH、COOMe、COOEt、COH、COMe、OH、OMe、OEt、F、Cl、Br、SO2Me、SONH2、SONMe、NO2、NH2、NMe2、NEt2及びNPr2の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい)により置換されており、又は
R3がフェニルを表し、これはC3-10-複素環(これは酸素及び窒素の中から選ばれた1個又は2個のヘテロ原子を含んでもよく、そのC3-10-複素環は必要によりC1-4-アルキル及びオキソの中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい)により置換されていてもよく、
R4がF又はClを表す、請求項1から7の1項記載の式1又は1aの化合物(必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態、また必要により薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態だけでなく、これらの重水素化形態であってもよい)。 - 請求項1から9のいずれか1項記載の化合物を含有する医薬組成物。
- PGがアリルオキシカルボニル保護基又はtert-ブチルオキシカルボニル保護基である、請求項11〜13のいずれか1項記載の中間体生成物。
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