DE19815020A1 - Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Indolinone der allgemeinen Formel DOLLAR F1 in der DOLLAR A R¶1¶ bis R¶3¶ im Anspruch 1 definiert sind, deren Isomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine inhibierende Wirkung auf verschiedene Kinasen und Cyclin/CDK-Komplexe sowie auf die Proliferation verschiedener Tumorzellen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Description

Der Zellteilungs-Zyklus ist einer der fundamentalsten biolo­ gischen Prozesse, der die kontrollierte Erzeugung von Zellen mit spezialisierten Funktionen sicherstellt. Die Progression durch den eukaryotischen Zellzyklus wird kontrolliert durch die sequentielle Bildung, Aktivierung und Inaktivierung einer ganzen Reihe von Protein-Serin/Threonin-Kinasen, sogenannten Cyclin-abhängigen Kinasen (CDK's; Cyclin-dependent kinases) (siehe M. Peter et al. in Cell 79, 181-184 (1994) und G.F. Draetta in Cell Biology 6, 842-846 (1994)). Jede CDK phospho­ ryliert offenbar spezifische Substrate und koordiniert die Änderungen, die während eines bestimmten Transition Status des Zellzyklus erfolgen. Wegen der zentralen Rolle der CDK's sind große Anstrengungen unternommen worden, ihre Regulation aufzu­ klären und zu verstehen. Einige Mechanismen sind inzwischen identifiziert. So sind essentielle Untereinheiten (subunits) infolge der Synthese- und Abbau-Kontrolle von Cyclin nur in der entsprechenden Periode des Zellzyklus zugänglich. Außerdem wer­ den einige CDK/Cyclin-Komplexe inhibiert durch die Bindung von kleinen Protein Inhibitoren (cyclin-dependant kinase inhibi­ tors), deren Vorhandensein ebenfalls streng kontrolliert wird. Weiterhin werden die CDK-Aktivitäten translational durch rever­ sible Phosphorylierung ihrer katalytischen Untereinheiten regu­ liert (siehe C. Hutchinson and D.M. Glover (Editors) in Cell Cycle Control, IRL Press, London, 1994).
Der primäre Regulator der CDK-Aktivität ist die assoziierte Cyclin-Untereinheit. Cycline, die ursprünglich als Proteine definiert waren, deren Konzentrationen während des Zellzyklus oszillieren, werden jetzt - genauer - als eine Familie von strukturell verwandten Proteinen definiert, die CDK-kataly­ tische Untereinheiten binden und aktivieren. Zum Beispiel in- und Cyclin A; CDK4 und CDK6 mit D-Cyclinen; und CDK7 mit Cyclin H. Die Cyclin Funktion wird primär kontrolliert durch Änderun­ gen der Cyclin-Konzentrationen, die bei einem bestimmten Zell- Zustand charakteristisch ansteigen: Cyclin E in der G1/S-Phase; Cyclin A in der S-Phase; Cyclin B in der G2/M-Phase. D-Cycline und Cyclin H sind diesbezüglich Ausnahmen, weil ihre Konzentra­ tionen während des ganzen Zellzyklus relativ konstant sind.
Primär verantwortlich für die Progression durch die G1- zur S-Phase des Zellzyklus sind die D-Cycline sowie Cyclin E und Cyclin A. Wachstumshormone, Steroid-Hormone, die Aktivierung von ras, und andere mitogene Stimuli induzieren einen Anstieg der Konzentration von D-Cyclinen und/oder von Cyclin E und ini­ tiieren dadurch die Progression der Zelle durch die G1- zur S-Phase. Ein Substrat für Cyclin D/CDK4 bzw. Cyclin D/CDK6 ist das Retinoblastoma Gen Produkt (pRB). Das Retinoblastoma Gen seinerseits ist ein Tumor Suppressor Gen, das die Zell-proli­ feration kontrolliert. pRB - in hypophosphorylierter Form - ist normalerweise an den Transkriptions-Faktor E2F gebunden, der in diesem Komplex inaktiv ist. Hyperphosporylierung von pRB durch CDK's setzt E2F frei und induziert Transkription. Eine Schlüs­ selrolle beim Zellwachstum spielt der Cyclin D/CDK4- bzw. /CDK6-Komplex. Es gibt zunehmend Indizien dafür, daß D-Cycline (D1 bzw. D2) offenbar stark an der Genese von Tumoren beteiligt sind (siehe L.H. Hartwell et al. in Science 266, 1821-1828 (1994)). Die molekularen Mechanismen, die den proto-onkogenen Eigenschaften von Cyclin D1 zugrunde liegen, schließen chromo­ somale Umlagerungen (bei Parathyroid Adenoma und B-Zell Lym­ phoma) sowie eine Amplifikation der chromosomalen Bande 11q13 ein, die für verschiedene Krebs-Typen (inklusive Brust-, Kopf-, Nacken- und Leber-Tumoren) berichtet wurde (siehe C.- Gillett et al. in Cancer Research 54, 1812-1817 (1994) und T. Callender et al. in Cancer 74, 152-158 (1994)). Man nimmt an, daß das Ge­ samt-Ergebnis dieser genetischen Veränderungen eine ektopische oder anormal erhöhte Expression des Cyclin D1-Proteins ist, die möglicherweise zu unangemessenen Zell-Teilungen und unregulier­ tem Tumor-Wachstum beiträgt.
An einem weiteren Hauptmechanismus der CDK-Regulation ist eine Familie verschiedener Proteine, sogenannter Cyclin-abhängiger Kinase Inhibitoren (cyclin-dependent kinase inhibitors; CKI's) beteiligt, die Cyclin/CDK-Komplexe binden und inhibieren (siehe G. Peters in Nature 121, 204-205 (1994)). Die Haupt(Säugetier)- CKI's gehören zu zwei Klassen: (1): p21 (CIP1/WAF1/-CAP20/SD1), p27 (KIP1) und p57 (KIP2) sind verwandte Proteine mit einer Präferenz für Cyclin/CDK2- und Cyclin/CDK4-Komplexe; (2) p16INK4, p15INK4B, p18INK4C und p19INK4D sind eng verwandte CKI's mit einer Spezifität für CDK4 und/oder CDK6. p2 regu­ liert hauptsächlich die Transkription. p21 Transkription wird durch das Tumor-Suppressor Gen p53 induziert, einen transkrip­ tionalen Regulator, der das Anhalten des Zellzyklus nach einer DNA-Schädigung oder bei Senescenz vermittelt. Basal-Konzentra­ tionen von p21 stellen möglicherweise eine Schwelle dar, die überschritten werden muß, bevor Komplexe aktiv werden können. Transkriptionale Kontrolle ist möglicherweise auch für p15INK4B wichtig, dessen Expression stark erhöht wird, wenn mit dem ne­ gativen Wachstumsfaktor TGFβ behandelt wird. Ein zusätzlicher Effekt von TGFβ besteht offenbar in der Freisetzung von p27, das in einem Hitze-labilen Kompartment angesiedelt ist. p27 ist wahrscheinlich auch beteiligt an den Wirkungen von positiven Wachstumsfaktoren. Zum Beispiel scheint Interleukin-2 Stimula­ tion ein Absinken der Konzentration von p27 und dadurch die Proliferation von T-Zellen zu induzieren.
Neueste Studien haben häufig einen allelischen Verlust auf Chromosom 9 in einer Reihe von humanen Carcinoma (z. B. bei Melanoma, Kopf- und Nacken-Schuppenzellen-, Lungen-, pankre­ atischen Adeno-, Brust- und Nasopharyngeal-Ca) gezeigt (siehe A. Kamb et al. in Science 264, 436-440 (1994); C. J. Hussussian et al. in Nature Genetics 8, 15-21 (1994); C. Caldas et al. in Cancer Nature Genetics 8, 27-32 (1994); T. Mori et al. in Can­ cer Research 54, 3396-3397 (1994) und A. Okamato et al. in proc. Natl. Acad. Sci. USA 91, 11045-11049 (1994)). Von beson­ derem Interesse ist der Verlust von Chromosom 9p21-22. In die­ ser Region, in der ein Tumorsuppressor-Gen vermutet wird, ist eine Gen mit Namen CDKN2 (MTS1, Multiple Tumor Suppressor Gen 1) lokalisiert, das ein p16-Protein kodiert. Wie oben schon erwähnt, bindet das p16-Protein an CDK4 und CDK6 und inhibiert dadurch deren Interaktion mit D-Cyclinen. Schädigungen oder Mutationen im p16-Gen beeinflussen möglichweise die relative Balance von funktionalem p16 und Cyclin D, was zu unregulierter CDK-Aktivität und zu anormalem Zell-Wachstum führt. Die neu­ esten Beobachtungen, daß in vielen Tumorzellen sehr häufig p16- Schädigungen, Inaktivierung durch Gen-"Silencing" und/oder Mu­ tationen vorkommen, weisen daraufhin, daß p16 eine Schlüssel­ rolle bei der Unterdrückung der Entwicklung von verschiedenen humanen Carcinoma spielt (siehe G.I. Shapiro et al. in Cancer Research 55, 6200-6209 (1995)).
Deregulierte CDK-Aktivität kann also die Folge sein von: (a) Mutation oder exzessiver Expression der Kinase; (b) induzierter Expression, Überexpression oder verlangsamtem Abbau von Cyclinen; (c) funktionaler Inaktivierung von CKI's durch Gen­ "Silencing", -Schädigung oder -Mutation; oder (d) einer Kom­ bination dieser Phänomeme. Das Ergebnis dieser Abweichungen ist ein deregulierter Zellzyklus mit deregulierter Zellteilung, die verschiedene Krankheiten verursacht oder zu ihrer Progression beiträgt.
Es wurde nun gefunden, daß die neuen substituierten Indolinone der allgemeinen Formel
deren Isomere, deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine inhibierende Wirkung auf verschie­ dene Kinasen, vor allem auf Komplexe von CDK's (CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK6, CDK7, CDK8 und CDK9) mit ihren spezifischen Cyclinen (A, B1, B2, C, D1, D2, D3, E, F, G1, G2, H, I und K) und auf virales Cyclin (siehe L. Mengtao et al. in J. Virology 71 (3), 1984-1991 (1997)).
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die Verbin­ dungen der obigen allgemeinen Formel I, deren Isomere, deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Nitro-, Amino-, C1-4-Alkanoylamino-, (C1-5-Alkoxy)carbonyl­ amino - oder Benzyloxycarbonylaminogruppe,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C1-5-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cyano-, Aminocarbonyl-, Nitro- oder Aminogruppe,
eine C1-5-Alkylgruppe, die durch eine Amino-, Phthalimido-, C1-5-Alkylamino-, C3-7-Cycloalkylamino-, C3-4-Alkenylamino-, Benzylamino-, Di-(C1-5-alkyl)-amino-, C2-6-Alkylenimino-, Di-(C3-4-alkenyl)-amino-, N-(C1-5-Alkyl)-N-(C3-4-alkenyl)-amino-, N-(C1-5-Alkyl)-N-benzylamino-, C1-4-Alkanoylamino-, (C1-5-Alk­ oxy)carbonylamino-, Benzyloxycarbonylamino-, N-(C1-4-Alkanoyl)- N-(C1-5-alkyl)-arnino-, α-Oxo-C3-6-alkylenimino-, N-((C1-5-Alk­ oxy)carbonyl)-N-(C1-5-alkyl)-amino-, N-Benzyloxycarbonyl- N-(C1-5-alkyl)-amino-, N-(C1-4-Alkanoyl)-N-(C2-4-alkenyl)- amino-, N-((C1-5-Alkoxy)carbonyl)-N-(C2-4-alkenyl)-amino-, N-Benzyloxycarbonyl-N-(C2-4-alkenyl)-amino-, N-(C1-4-Alkanoyl)- N-benzylamino-, N-((C1-5-Alkoxy)carbonyl)-N-benzylamino-, N-Benzyloxycarbonyl-N-benzylamino-, (C1-5-Alkoxy)carbonyl-, N-Benzyloxycarbonyl-N-benzylamino-, (C1-5-Alkoxy)carbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Carboxy-, Cyano- oder Amidinocarbonylgruppe substituiert ist,
eine C2-5-Alkenylgruppe, die durch eine Phthalimido-, C1-4-Al­ kanoylamino-, (C1-5-Alkoxy)carbonylamino-, Benzyloxycarbonyl­ amino-, N-(C1-4-Alkanoyl)-N-(C1-5-alkyl)-amino-, α-Oxo- C3-6-Alkylenimino-, N-((C1-5-Alkoxy)carbonyl)-N-(C1-5-alkyl)- amino-, N-Benzyloxycarbonyl-N-(C1-5-alkyl)-amino-, N-(C1-4-Al­ kanoyl)-N-(C2-4-alkenyl)-amino-, N-((C1-5-Alkoxy)carbonyl)- N-(C2-4-alkenyl)-amino-, N-Benzyloxycarbonyl-N-(C2-4-alkenyl)- amino-, N-(C1-4-Alkanoyl)-N-benzylamino-, N-((C1-5-Alkoxy)- carbonyl)-N-benzylamino-, N-Benzyloxycarbonyl-N-benzylamino-, (C1-5-Alkoxy)carbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Carboxy-, Cyano- oder Aminocarbonylgruppe substituiert ist, oder
eine Allylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Amino-, C1-5-Al­ kylamino-, C3-7-Cycloalkylamino-, C3-4-Alkenylamino-, Ben­ zylamino-, Di-(C1-5-alkyl)-amino-, C2-6-Alkylenimino-, Di- (C3-4-alkenyl)-amino-, N-(C1-5-Alkyl)-N-(C3-4-alkenyl)-amino- oder N-(C1-5-Alkyl)-N-benzylaminogruppe substituiert ist, und
R3 eine Gruppe der Formeln
in denen
A eine Bindung, eine C1-4-Alkylen-, C1-4-Alkyliden-, C2-4-Alkenylen- oder C2-4-Alkenyliden-Gruppe darstellen, wobei ein Wasserstoffatom, das im Rest Het an das Kohlen­ stoffatom der Verknüpfungsstelle gebunden ist, zusammen mit einem α-ständigen Wasserstoffatom des Restes A auch durch eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung ersetzt sein kann,
D eine -CH=CH-NRa-, -CH=N-NRa-, -N=CH-NRa-, -NRa-CO-NRb-, CH2-CO-NRa-,-CO-NRc-CO-, -CH2NRa-CH2-, -CH2-CH2-NRa-, -CH=CH-CH=N-, -CH2-CH2-CH2-NRd-, -CH=CH-N=CH-, -CH2-CH2-NRd-CH2-, -CH2-CH2-CO-NH-, -CH=CH-CO-NH-, -NRa-CO-CH=N- oder -(RaCRb) -CO-NRa-CO-Brücke, wobei
Ra und Rb, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
Rc ein Wasserstoffatom, eine (C1-5-Alkoxy)carbonyl- C1-5-alkyl- oder Benzyloxycarbonyl-C1-5-alkylgruppe und
Rd ein Wasserstoffatom, eine C1-5-Alkyl-, C1-4-Alkanoyl-, (C1-5-Alkoxy)carbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe dar­ stellen, und
Het einen 5-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoffatom oder ein Stickstoffatom und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthält, wobei der vorstehend erwähnte Ring außerdem durch eine C1-5-Alkyl-, Amino-, C1-4-Alkanoylamino-, (C1-5-Alkoxy)carbonylamino- oder Benzyloxycarbonylaminogruppe und außerdem noch durch eine weitere C1-5-Alkylgruppe substituiert sein kann,
einen 5-gliedrigen dihydrierten heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoffatom oder ein Stickstoffatom und ein Sauer­ stoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthält, wobei der vorstehend erwähnte Ring außerdem durch eine oder zwei C1-5-Alkylgruppen substituiert sein und eine Carbonylgruppe enthalten kann und zusätzlich an einem Ringstickstoffatom durch eine (C1-5-Alkoxy)carbonyl- oder Benzyloxycarbonyl­ gruppe substituiert sein kann,
einen 5-gliedrigen tetrahydrierten heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoffatom enthält, wobei der vorstehend erwähnte Ring zusätzlich durch eine oder zwei C1-5-Alkylgruppen, durch eine Carboxy-, (C1-5-Alkoxy)carbonyl- oder Amino­ carbonylgruppe substituiert sein kann und außerdem eine oder zwei Carbonylgruppen enthalten kann,
einen 5-gliedrigen tetrahydrierten heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoffatom und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthält, wobei der vorstehend erwähnte Ring zusätzlich durch eine oder zwei C1-5-Alkylgruppen substi­ tuiert sein und eine oder zwei Carbonylgruppen enthalten kann,
eine Tetrazolyl- oder Imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl-Gruppe darstellen.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Nitro-, Amino-, C1-4-Alkanoylamino-, (C1-5-Alkoxy)carbonylamino- oder Benzyloxycarbonylaminogruppe,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Me­ thyl-, Trifluormethyl-, Cyano-, Aminocarbonyl-, Nitro- oder Aminogruppe,
eine C1-2-Alkylgruppe, die durch eine Amino-, Phthalimido-, C1-2-Alkylamino-, Di-(C1-2-alkyl)-amino-, C2-6-Alkylenamino-, C1-2-Alkanoylamino-, (C1-5-Alkoxy)carbonylamino-, Benzyloxy­ carbonylamino-, N-(C1-2-Alkanoyl)-N-(C1-2-alkyl)-amino-, N-((C1-5-Alkoxy)carbonyl)-N-(C1-2-alkyl)-amino-, α-Oxo- C3-6-alkylenimino-, N-Benzyloxycarbonyl-N-(C1-2-alkyl)-amino-, (C1-5-Alkoxy)carbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Carboxy-, Cyano- oder Aminocarbonylgruppe substituiert ist, oder
eine Allylgruppe, die in 3-Stellung durch eine C2-6-Alkylen- oder α-Oxo-C3-6-alkyleniminogruppe substituiert ist,
R3 eine Gruppe der Formeln
in denen
D und Het wie vorstehend erwähnt definiert sind und
A eine Bindung, eine C1-3-Alkylen-, C1-3-Alkyliden-, C2-3-Alkenylen- oder C2- 3-Alkenyliden-Gruppe darstellen, wobei ein Wasserstoffatom, das im Rest Het an das Kohlen­ stoffatom der Verknüpfungsstelle gebunden ist, zusammen mit einem α-ständigen Wasserstoffatom des Restes A auch durch eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung ersetzt sein kann, darstellt,
bedeuten, deren Isomere und deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Nitrogruppe,
R2 ein Wasserstoff- oder Chloratom, eine Methyl-, Trifluor­ methyl-, Cyano-, Aminomethyl-, Aminoethyl- oder Phthalimido­ gruppe, eine Methyl- oder Ethylgruppe, die jeweils durch eine Methylamino-, Dimethylamino-, Ethylamino-, Diethylamino-, Pyr­ rolidino-, Piperidino-, α-Oxo-pyrrolidino-, α-Oxo-piperidino-, Acetylamino-, Methoxycarbonylamino-, Ethoxycarbonylamino-, Benzyloxycarbonylamino-, N-Acetyl-N-methylamino-, N-Methoxy­ carbonyl-N-methyl-amino-, N-Ethoxycarbonyl-N-methyl-amino-, N-Benzyloxycarbonyl-N-methyl-aminomethyl- oder 2- (N-Benzyloxy­ carbonyl-N-methyl-amino)-ethyl-Gruppe substituiert sind,
R3 eine 1-Methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-yl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl-, 2-Acetyl-1,2,3,4-tetra­ hydro-isochinolin-6-yl-, 2-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochi­ nolin-7-yl-, 2-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl-, 2-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yl-, 4-(Imidazol- 2-yl)-phenyl-, 4-(1-Methyl-imidazol-2-yl)-phenyl-, 4-(Imidazol- 4-yl)-phenyl-, 4-(1-Methyl-imidazol-4-yl)-phenyl-, 4-(1-Methyl­ imidazol-5-yl)-phenyl-, 4-(5-Methyl-imidazol-4-yl)-phenyl-, 4-(4-Methyl-imidazol-5-yl)-phenyl-, 4-(2-Methyl-imidazol-4-yl)- phenyl-, 4-(2-Ethyl-imidazol-4-yl)-phenyl-, 4-(2-Acetylamino­ imidazol-4-yl)-phenyl-, 4-(2-Acetylamino-5-methyl-imidazol- 4-yl)-phenyl-, Imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl-, 4-[(2,4-Dioxo­ imidazolidin-5-yl)methyl]-phenyl-, 4-[(2,4-Dioxo-imidazolidin- 5-yliden)methyl]-phenyl-, 4-[(Imidazol-4-yl)methyl]-phenyl-, 4-[(Imidazol-5-yl)methyl]-phenyl-, 4-[(1-Pyrrolidinyl)methyl]­ phenyl-, 4-[2-(Imidazol-4 (5)-yl)ethyl]-phenyl-, 4-[2-(Imidazol- 4-yl)ethenyl]-phenyl- oder 4-[2-(Imldazol-5-yl)ethenyl]­ phenylgruppe bedeuten,
deren Isomere und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R1 ein Wasserstoffatom oder in 5-Stellung eine Nitrogruppe,
R2 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe,
R3 eine 4-(1-Methyl-imidazol-2-yl)-phenyl-, 4-(Imidazol-4-yl)- phenyl-, 4-(Imidazol-5-yl)-phenyl-, 4-(1-Methyl-imidazol-4-yl)- phenyl-, 4-(1-Methyl-imidazol-5-yl)-phenyl-, 4-(2-Methyl-imi­ dazol-4-yl)-phenyl-, 4-(2-Acetylamino-imidazol-4-yl)-phenyl-, 4-[(2,4-Dioxo-imidazolidin-5-yliden)methyl]-phenyl-, 4-[(1-pyr­ rolidinyl)-methyl]-phenyl-, 4-[2-(Imidazol-4-yl)ethenyl]-phen­ yl- oder 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl-Gruppe bedeuten,
deren Isomere und deren Salze.
Als besonders bevorzugte Verbindungen seien beispielsweise folgende erwähnt:
  • (a) 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-phenylmethyli­ den}-2-indolinon,
  • (b) 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-phenylmethyli­ den}-5-nitro-2-indolinon,
  • (c) 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-trifluorme­ thyl-phenyl)methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (d) 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-methyl-phen­ yl)methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (e) 3-{(Z)-1-[4-((2,4-Dioxo-imidazolidin-5-yl)methyl)anilino]- 1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (f) 3-{(Z)-1-[4-(2-Methyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]-1-phenyl­ methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (g) 3-{(Z)-1-[4-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)anilino]-1-phenylme­ thyliden}-5-nitro-2-indolinon und
  • (h) 3-{(Z)-1-[(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl)amino]- 1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon
sowie deren Salze.
Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen beispiels­ weise nach folgenden im Prinzip literaturbekannten Verfahren:
  • a. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    R1 und R2 wie eingangs erwähnt definiert sind,
    R4 ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für das Stick­ stoffatom der Lactamgruppe und
    Z1 ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Aralkoxygruppe, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Methoxy-, Ethoxy- oder Benzyloxygruppe, bedeuten,
    mit einem Amin der allgemeinen Formel
    H2N-R3 (III)
    in der
    R3 wie eingangs erwähnt definiert ist, und erforderlichenfalls anschließende Abspaltung einer verwen­ deten Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe.
    Als Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe kommt beispielsweise eine Acetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe in Betracht.
    Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Toluol, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dime­ thylsulfoxid, Methylenchlorid oder deren Gemischen gegebenen­ falls in Gegenwart einer inerten Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin oder Natriumhydrogencarbonat bei Temperaturen zwischen 25 und 175°C durchgeführt, wobei eine verwendete Schutzgruppe infolge Umamidierung gleichzeitig abgespalten werden kann.
    Bedeutet Z1 in einer Verbindung der allgemeinen Formel II ein Halogenatom, dann wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer inerten Base bei Temperaturen zwischen 25 und 120°C, durchgeführt.
    Bedeutet Z1 in einer Verbindung der allgemeinen Formel II eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Aralkoxygruppe, dann wird die Umsetzung vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 80 und 150°C, durchge­ führt.
    Die gegebenenfalls erforderliche anschließende Abspaltung einer verwendeten Schutzgruppe wird zweckmäßigerweise entweder hydro­ lytisch in einem wäßrigen oder alkoholischen Lösungsmittel, z. B. in Methanol/Wasser, Ethanol/Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser, Dioxan/Wasser, Dimethylformamid/Wasser, Methanol oder Ethanol in Gegenwart einer Alkalibase wie Li­ thiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Tempe­ raturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C,
    oder vorteilhafterweise durch Umamidierung mit einer primären oder sekundären organischen Base wie Methylamin, Butylamin, Dimethylamin oder Piperidin in einem Lösungsmittel wie Metha­ nol, Ethanol, Dimethylformamid und deren Gemischen oder in einem Überschuß des eingesetzten Amins bei Temperaturen zwi­ schen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C, durchgeführt.
  • b. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 eine der für R2 eingangs erwähnten Alkenyl- oder Allylreste darstellt:
    Umsetzung einer Halogenphenyl-Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    R1, R3 und R4 wie eingangs erwähnt definiert sind und
    Z2 ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt,
    mit einem Alken der allgemeinen Formel
    R2'-H (V)
    in der
    R2' einen der für R2 eingangs erwähnten substituierten Alke­ nylreste darstellt, in Gegenwart eines geeigneten Edelmetall­ haltigen Katalysators und erforderlichenfalls anschließende Abspaltung einer verwendeten Schutzgruppe für das Stickstoff­ atom der Lactamgruppe.
    Als geeignete Edelmetall-Katalysatoren kommen vorzugsweise Palladium-haltige Katalysatoren wie Palladium-diacetat oder palladium-dichlorid, insbesondere deren Komplexe mit Triphe­ nylphosphin oder Tri-(o-toluol)-phosphin gegebenenfalls in Gegenwart von Aktivatoren wie Tetraphenylphosphonium-chlorid oder -bromid und N,N-Dimethylglycin in Betracht.
    Die Heck-Reaktion wird zweckmäßigerweise unter Schutzgas, z. B. unter Stickstoff oder Argon, gegebenenfalls in einem Druckgefäß und zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Acetonitril, Dimethylformamid oder N-Methyl-pyrrolidin-2-on bei Temperaturen zwischen 20 und 180°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 80 und 150°C, durchgeführt.
    Die gegebenenfalls erforderliche anschließende Abspaltung einer verwendeten Schutzgruppe wird zweckmäßigerweise entweder hydro­ lytisch in einem wäßrigen oder alkoholischen Lösungsmittel, z. B. in Methanol/Wasser, Ethanol/Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser, Dioxan/Wasser, Dimethylformamid/Wasser, Methanol oder Ethanol in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithi­ umhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Natriumacetat bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Tempe­ raturen zwischen 10 und 50°C,
    oder vorteilhafterweise durch Umamidierung mit einer primären oder sekundären organischen Base wie Methylamin, Butylamin, Dimethylamin oder Piperidin in einem Lösungsmittel wie Metha­ nol, Ethanol, Dimethylformamid und deren Gemischen oder in einem Überschuß des eingesetzten Amins bei Temperaturen zwi­ schen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C, durchgeführt.
  • c. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A eine C2-4-Alkenylengruppe darstellt:
    Umsetzung einer Halogenphenyl-Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    R1, R2 und R4 wie eingangs erwähnt definiert sind und
    Z3 ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt,
    mit einem Alken der allgemeinen Formel
    H-A'-Het (VII)
    in der
    Het wie eingangs erwähnt definiert ist und
    A' eine C2-4-Alkenylengruppe darstellt, in Gegenwart eines geeigneten Edelmetall-haltigen Katalysators und erforderlichen­ falls anschließende Abspaltung einer verwendeten Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe.
    Als geeignete Edelmetall-Katalysatoren kommen vorzugsweise Palladium-haltige Katalysatoren wie Palladium-diacetat oder Palladium-dichlorid, insbesondere deren Komplexe mit Triphe­ nylphosphin oder Tri-(o-toluol)-phosphin gegebenenfalls in Gegenwart von Aktivatoren wie Tetraphenylphosphonium-chlorid oder -bromid und N,N-Dimethylglycin in Betracht.
    Die Heck-Reaktion wird zweckmäßigerweise unter Schutzgas, z. B. unter Stickstoff oder Argon, gegebenenfalls in einem Druckgefäß und zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Acetonitril, Dimethylformamid oder N-Methyl-pyrrolidin-2-on bei Temperaturen zwischen 20 und 180°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 80 und 150°C, durchgeführt.
    Die gegebenenfalls erforderliche anschließende Abspaltung einer verwendeten Schutzgruppe wird zweckmäßigerweise entweder hydro­ lytisch in einem wäßrigen oder alkoholischen Lösungsmittel, z. B. in Methanol/Wasser, Ethanol/Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser, Dioxan/Wasser, Dimethylformamid/Wasser, Methanol oder Ethanol in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithi­ umhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Natriumacetat bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Tempe­ raturen zwischen 10 und 50°C,
    oder vorteilhafterweise durch Umamidierung mit einer primären oder sekundären organischen Base wie Methylamin, Butylamin, Dimethylamin oder Piperidin in einem Lösungsmittel wie Metha­ nol, Ethanol, Dimethylformamid und deren Gemischen oder in einem Überschuß des eingesetzten Amins bei Temperaturen zwi­ schen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C, durchgeführt.
  • d. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A eine Bindung oder eine C1-4-Alkylengruppe und Het eine der für Het eingangs erwähnten gegebenenfalls mono- oder disub­ stituierten (4,5-Dihydro-imidazol-2-yl)-Gruppen darstellen:
    Umsetzung einer Iminoether-phenyl-Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    R1, R2 und R4 wie eingangs erwähnt definiert sind,
    A' eine Bindung oder eine C1-4-Alkylengruppe und
    R5 eine Alkylgruppe, z. B. eine Methyl- oder Ethylgruppe, dar­ stellen,
    mit einem Ethylendiamin, das an einem der Stickstoff- oder Koh­ lenstoffatome oder an einem der Stickstoffatome und an einem der Kohlenstoffatome durch eine C1-5-Alkylgruppe substituiert sein kann und erforderlichenfalls anschließende Abspaltung einer verwendeten Schutzgruppe für das Stickstoffatom einer Lactamgruppe.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Diethylether, Methanol oder Ethanol, vorzugsweise jedoch in einem Überschuss des eingesetzten Ethylendiamins bei Tempe­ raturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C, durchgeführt.
Die gegebenenfalls erforderliche anschließende Abspaltung einer verwendeten Schutzgruppe wird zweckmäßigerweise entweder hydro­ lytisch in einem wäßrigen oder alkoholischen Lösungsmittel, z. B. in Methanol/Wasser, Ethanol/Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser, Dioxan/Wasser, Dimethylformamid/Wasser, Methanol oder Ethanol in Gegenwart einer Alkalibase wie Li­ thiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Tempe­ raturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C,
oder vorteilhafterweise durch Umamidierung mit einer primären oder sekundären organischen Base wie Methylamin, Butylamin, Dimethylamin oder Piperidin in einem Lösungsmittel wie Metha­ nol, Ethanol, Dimethylformamid und deren Gemischen oder in einem Überschuß des eingesetzten Amins bei Temperaturen zwi­ schen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C, durchgeführt.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 eine (Imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)phen­ ylgruppe darstellt, so kann diese mittels Hydrazinolyse in eine entsprechende (2-Amino-imidazol-4(5)-yl)phenylverbindung über­ geführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 einen Phthalimidorest enthält, so kann diese mittels Hydrazinolyse in eine entsprechende Aminoverbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 eine Cy­ ano-, Cyanoalkyl- oder Cyanoalkenylgruppe darstellt, so kann diese mittels Reduktion, vorzugsweise mittels katalytischer Hydrierung, in eine entsprechende Aminomethyl- oder Aminoal­ kylverbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 eine Cy­ ano-, Cyanoalkyl- oder Cyanoalkenylgruppe darstellt, so kann diese mittels Hydratisierung in eine entsprechende Aminocar­ bonyl-, Aminocarbonylalkyl- oder Aminocarbonylalkenyl-Verbin­ dung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 eine Al­ kenylengruppe enthält, so kann diese mittels Reduktion, vor­ zugsweise mittels katalytischer Hydrierung in eine entspre­ chende Alkylenverbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 eine Al­ kenylengruppe enthält, so kann diese mittels Reduktion, vor­ zugsweise mittels katalytischer Hydrierung in eine entspre­ chende Alkylenverbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 eine der für R3 eingangs erwähnte (Amino-imidazolyl)phenylgruppe dar­ stellt, die durch eine Alkanoyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe substituiert ist, so kann diese mittels Hydrolyse oder Hydro­ genolyse in eine entsprechende unsubstituierte Verbindung über­ geführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 eine der für R3 unsubstituierten (Amino-imidazolyl)phenylgruppe dar­ stellt, so kann diese mittels Acylierung in eine entsprechende Acylverbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 einen der für R2 eingangs erwähnten Reste darstellt, die eine Amino-, Alkylamino-, Alkenylamino- oder Benzylaminogruppe enthalten, so kann diese mittels Acylierung in eine entsprechende Acylverbin­ dung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 eine Ni­ trogruppe darstellt, so kann diese mittels Reduktion, vorzugs­ weise mittels katalytischer Hydrierung, in eine entsprechende Aminoverbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 eine Ami­ nogruppe darstellt, so kann diese mittels durch Acylierung in die entsprechende Acylverbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A eine Alke­ nylen-, Alkyliden- oder Alkenylidengruppe darstellt, so kann diese mittels katalytischer Hydrierung in eine entsprechende Alkylenverbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel T, in der R3 einen Phthalimidorest darstellt, der durch eine (C1-5-Alkoxy)- carbonyl-C1-5-alkyl- oder Benzyloxycarbonyl-C1-5-alkylgruppe substituiert ist, so kann diese mittels Acidolyse oder Hydro­ genolyse in eine entsprechende Carboxyverbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 einen Alkoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylrest enthält, so kann diese mittels Hydrolyse oder Hydrogenolyse in eine entspre­ chende Carboxyverbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 einen acy­ lierten Aminoalkylrest darstellt, so kann diese mittels Hydro­ lyse oder Hydrogenolyse in eine entsprechende Aminoalkylverbin­ dung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 oder/und R2 ein Halogenatom darstellen, so kann diese mittels kataly­ tischer Hydrierung in eine entsprechende dehalogenierte Ver­ bindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 einen 2-Boc-, 2-Z- oder 2-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl-Rest darstellt, so kann diese mittels Hydrolyse oder Hydrogenolyse in eine entsprechende 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl-Verbin­ dung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 einen 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolylrest darstellt, so kann diese mittels Acylierung in eine entsprechende 2-Acyl-1,2,3,4-tetra­ hydro-isochinolyl-Verbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Het eine der für Het eingangs erwähnten Gruppen darstellt, die an einem Ringstickstoffatom durch eine (C1-5-Alkoxy)carbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe substituiert ist, so kann diese mittels Acidolyse oder Hydrogenolyse in eine entsprechende NH-Verbin­ dung übergeführt werden.
Die anschließende Hydrazinolyse erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan, besonders vorteilhaft jedoch in Hydrazinhydrat als Lösungsmittel, bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C, vor­ zugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmit­ tel.
Die anschließende Reduktion einer Alkenyl-, Nitro-, Cyano-, Cyanoalkyl- oder Cyanoalkenylverbindung erfolgt vorzugsweise mittels katalytischer Hydrierung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle oder Platin in einem Lö­ sungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dime­ thylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenen­ falls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
Die anschließende Hydratisierung erfolgt vorzugsweise mittels konzentrierter Schwefelsäure oder Polyphosphorsäure bei Tem­ peraturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Tempe­ raturen zwischen 0 und 25°C.
Die anschließende Hydrolyse erfolgt vorzugsweise in einem wäß­ rigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetra­ hydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vor­ zugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.
Die anschließende Hydrogenolyse erfolgt vorzugsweise mittels katalytischer Hydrierung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle oder Platin in einem Lösungs­ mittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethyl­ formamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwi­ schen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
Die anschließende Acylierung wird vorzugsweise in einem Lö­ sungsmittel wie Methylenchlorid, Diethylether, Tetrahydrofuran, Toluol, Dioxan, Acetonitril, Dimethylsulfoxid oder Dimethyl­ formamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungs­ mittel, durchgeführt. Hierbei wird die Acylierung mit einer entsprechenden Säure vorzugsweise in Gegenwart eines wasserent­ ziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureiso­ butylester, Orthokohlensäuretetraethylester, Orthoessigsäure­ trimethylester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetramethoxysilan, Thio­ nylchlorid, Trimethylchlorsilan, phsphortrichlorid, Phosphor­ pentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbo­ diimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/1-Hy­ droxy-benztriazol, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetrame­ thyluronium-tetrafluorborat, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3- tetramethyluronium-tetrafluorborat/1-Hydroxy-benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkoh­ lenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyri­ din, 4-Dimethylamino-pyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethyl­ amin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, und die Acylierung mit einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung wie deren Anhydrid, Ester, Imidazolide oder Halogenide gegebe­ nenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Tri­ ethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperatu­ ren zwischen 50 und 100°C, durchgeführt.
Die anschließende Acidolyse erfolgt vorzugsweise in einem wäß­ rigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetra­ hydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.
Die anschließende Dehalogenierung erfolgt vorzugsweise mittels katalytischer Hydrierung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Ka­ talysators wie Palladium/Kohle oder Platin in einem Lösungsmit­ tel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylform­ amid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls un­ ter Zusatz einer Säure wie Eisessig oder einer Base wie Natri­ umbicarbonat oder Triethylamin bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen­ falls vorhandene reaktive Gruppen wie Carboxy-, Amino-, Al­ kylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wie­ der abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxy­ benzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzyl-gruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalyl-gruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäß­ rigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetra­ hydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vor­ zugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy­ carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Pal­ ladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Es­ sigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salz­ säure oder Eisessig bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vor­ zugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoff­ druck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegenwart eines Oxidationsmittels wie Cer(IV)ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Acetoni­ tril/Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.
Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonyl­ restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Ver­ wendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Es­ sigester oder Ether.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Ge­ genwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperatu­ ren zwischen 20 und 50°C.
Ferner können erhaltene chirale Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufge­ trennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allge­ meinen Formel I mit mindestes 2 asymmetrischen Kohlenstoffato­ men auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, an­ schließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen­ trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, ins­ besondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen Gemisches diaste­ reomerer Salze oder Derivate, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mit­ tel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di­ benzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, N-Acetyl-glutaminsäure, As­ paraginsäure, N-Acetyl-asparaginsäure oder Chinasäure. Als op­ tisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Men­ thol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonylrest in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hier­ für beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel­ säure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünsch­ tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder or­ ganischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Ba­ sen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhy­ droxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Trietha­ nolamin in Betracht.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der allge­ meinen Formeln I bis VIII sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren oder werden in den Beispielen beschrieben.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere inhibierende Wirkungen auf verschiedene Kina­ sen und Cyclin/CDK-Komplexe, auf die proliferation kultivierter humaner Tumor-Zellen sowie nach oraler Gabel auf das Wachstum von Tumoren in Nacktmäusen, die mit humanen Tumorzellen infi­ ziert worden waren.
Die Prüfung der neuen Verbindungen auf ihre biologischen Eigen­ schaften wurde beispielsweise in folgenden Testen durchgeführt:
Test 1 Inhibierung von Cyclin/CDK-Enzym, -Aktivität in vitro
High Five™ Insekten-Zellen (BTI-TN-5B1-4), die mit einem hohen Titer an rekombinantem Baculovirus infiziert waren, würden für die Produktion von aktiven humanen Cyclin/CDK Holoenzymen benutzt. Durch die Verwendung eines Baculovirus-Vektors, der zwei Promoter enthielt (polyhedrin enhancer promoter, p10-en­ hancer promoter), wurden GST-tagged Cycline (z. B. Cyclin D1 oder Cyclin D3) mit der entsprechenden His6-tagged CDK-Unter­ einheit (z. B. für CDK4 oder CDK6) in derselben Zelle expri­ miert. Das aktive Holoenzym wurde durch Affinitäts-Chromato­ graphie an Glutathion-Sepharose isoliert. Rekombinantes GST- tagged pRB (aa 379-928) wurde in E. coli produziert und durch Affinitäts-Chromatographie an Glutathion-Sepharose gereinigt.
Die Substrate, die für die Kinase-Assays verwendet wurden, hingen von den spezifischen Kinasen ab. Histone H1 (Sigma) wurde verwendet als Substrat für Cyclin E/CDK2, Cyclin A/CDK2, Cyclin B/CDK1 und für v-Cyclin/CDK6. GST-tagged pRB (aa 379-]28) wurde verwendet als Substrat für Cyclin D1/CDK4, Cyclin D3/CDK4, Cyclin D1/CDK6 und für Cyclin D3/CDK6.
Lysate der mit rekombinanten Baculovirus-infizierten Insekten- Zellen oder auch rekombinante Kinasen (erhalten aus den Lysaten durch Reinigung) wurden zusammen mit radioaktiv markiertem ATP in Gegenwart eines geeigneten Substrates mit verschiedenen Konzentrationen des Inhibitors in einer 1%igen DMSO-Lösung (Dimethylsulfoxid) 45 Minuten lang bei 30°C inkubiert. Die Substrat Proteine mit assoziierter Radioaktivität wurden mit 5%iger TCA (Trichloressigsäure) in hydrophoben PVDF multi-well Mikrotiter Platten (Millipore) oder mit 0.5%iger Phosphorsäure- Lösung auf Whatman P81 Filtern ausgefällt. Nach Zugabe von Scintillations-Flüssigkeit wurde die Radioaktivität in einem Wallace 1450 Microbeta Flüssig-Scintillations-Zähler gemessen. pro Konzentration der Substanz wurden Doppel-Messungen durch­ geführt; IC50-Werte für die Enzym-Inhibition wurden berechnet.
Test 2 Inhibierung der Profileration von kultivierten humanen Tumor­ zellen
Zellen der Leiomyosarcoma Tumorzell-Linie SK-UT-1B (erhalten von der American Type Culture Collection (ATCC)) wurden in Minimum Essential Medium mit nicht-essentiellen Aminosäuren (Gibco), ergänzt mit Natrium-Pyruvat (1 mMol), Glutamin (2 mMol) und 10% fötalem Rinderserum (Gibco) kultiviert und in der log-Wachstumsphase geerntet. Anschließend wurden die SK-UT- 1B-Zellen in Cytostar® multi-well Platten (Amersham) mit einer Dichte von 4000 cells per well eingebracht und über Nacht in einem Inkubator inkubiert. Verschiedene Konzentrationen der Verbindungen (gelöst in DMSO; Endkonzentration: (1%) wurden zu den Zellen zugegeben. Nach 48 Stunden Inkubation wurde 14C-Thy­ midin (Amersham) zu jedem well zugesetzt, und es wurde weitere 24 Stunden inkubiert. Die Menge an 14C-Thymidin, die in Gegen­ wart des Inhibitors in die Tumorzellen eingebaut wurde und die die Zahl der Zellen in der S-Phase repräsentiert, wurde in einem Wallace 1450 Microbeta Flüssig Scintillations Zähler gemessen. IC50-Werte für die Inhibierung der Proliferation (= Inhibierung von eingebautem 14C-Thymidin) wurden - unter Kor­ rektur für die Hintergrundstrahlung - berechnet. Alle Messungen wurden zweifach ausgeführt.
Test 3 In vivo Effekte an Tumor-tragenden Nacktmäusen
106 Zellen [SK-UT-1B, oder non-small cell Lungen-Tumor NCI-H460 (erhalten von ATCC)] in einem Volumen von 0.1 ml wurden in männliche und/oder weibliche Nacktmäuse (NMRI nu/nu; 25-35 g; N = 10-20) subkutan injiziert; alternativ wurden kleine Stück­ chen von SK-UT-1B- oder NCI-H460-Zellklumpen subkutan implan­ tiert. Eine bis drei Wochen nach Injektion bzw. Implantation wurde ein Kinase-Inhibitor täglich für die Dauer von 2 bis 4 Wochen oral (per Schlundsonde) appliziert. Die Tumor-Größe wur­ de dreimal pro Woche mit einer digitalen Schieblehre gemessen. Der Effekt eines Kinase-Hemmers auf das Tumor-Wachstum wurde als Prozentinhibierung im Vergleich zu einer mit Placebo behan­ delten Kontroll-Gruppe bestimmt.
Die nachfolgenden Tabellen 1 und 2 enthalten Ergebnisse der Teste 1 bzw. 2:
Tabelle 1 (Test 1)
Tabelle 2 (Test 2)
Folgendes Ergebnis wurde im Test Nr. 3 (in vivo) erzielt:
Die Applikation [1 × täglich 100 mg/kg p.o. der Verbindung aus Beispiel Nr. 2.5; zwei Wochen lang] an männlichen Nacktmäusen (n = 9) ergab eine signifikante Reduktion der Tumorgröße um 65% (p < 0.05).
Auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren Isomere und deren physiologisch verträgliche Salze zur Behandlung von Er­ krankungen an Mensch und Tier, die durch exzessive oder anomale Zellproliferation charakterisiert sind.
Zu solchen Erkrankungen gehören (ohne Anspruch auf Vollstän­ digkeit) : Virale Infektionen (z. B. HIV und Kaposi Sarkoma); Entzündung und Autoimmun-Erkrankungen (z. B. Colitis, Arthritis, Alzheimer Erkrankung, Glomerulonephritis und Wund-Heilung); bakterielle, fungale und/oder parasitäre Infektionen; Leukämien, Lymphoma und solide Tumore; Haut-Erkrankungen (z. B. Psoriasis) ; Knochen-Erkrankungen; kardiovaskuläre Erkrankungen (z. B. Restenose und Hypertrophie). Ferner sind sie nützlich als Schutz von proliferierenden Zellen (z. B. Haar-, Intestinal-, Blut- und progenitor-Zellen) gegen DNA-Schädigung durch Strah­ lung, UV-Behandlung und/oder zytostatischer Behandlung.
Die neuen Verbindungen können zur Kurz- oder Langzeitbehandlung der vorstehend erwähnten Erkrankungen gegebenenfalls auch in Kombination mit anderen "State-of-the-art" Verbindungen verwen­ det werden.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0,1 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 10 mg/kg, und bei oraler Gabe 0,1 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 30 mg/kg, jeweils 1 bis 4 × täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß her­ gestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombi­ nation mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder meh­ reren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmit­ teln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokri­ stalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Gly­ cerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kap­ seln, Pulver, Suspensionen, Zäpfchen oder als Lösungen für In­ jektionen oder Infusionen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher er­ läutern, hierbei werden folgende Abkürzungen verwendet:
Boc = tert.Butyloxycarbonyl-
Bzl = Benzyl
CH2Cl2 = Methylenchlorid
DBU = 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
DC = Dünnschichtchromatogramm
DMF = Dimethylformamid
DMSO = Dimethylsulfoxid
EtOAc = Ethylacetat
EtOH = Ethanol
HOBT = N-Hydroxy-1H-benzotriazol
Hünig's Base = N-Ethyl-N,N-diisopropyl-amin
MeOH = Methanol
MS = Massenspektrum
TBTU = O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl­ uronium-tetrafluorborat
THF = Tetrahydrofuran
Ti = Innentemperatur
Z = Benzyloxycarbonyl
(Z); (E) = Konfiguration
Herstellung der Ausgangsverbindunggen Beispiel A 1-Acetyl-2-indolinon
Hergestellt durch 3-stündiges Erhitzen von 2-Indolinon mit 1 Äquivalent Acetanhydrid in einem Bad von 170°C unter Rück­ fluß.
Ausbeute: 96% der Theorie;
Schmelzpunkt: 129-130°C.
Beispiel B 1-Acetyl-3-{1-ethoxy-1-phenylmethyliden}-2-indolinon
Hergestellt durch 22-stündiges Erhitzen von 3 Äquivalenten 1-Acetyl-2-indolinon mit 6 Äquivalenten Orthobenzoesäure­ triethylester und Acetanhydrid in einem Bad von 160°C unter Rückfluß. Nach Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand mit Petrolether versetzt. Nach Stehen über Nacht filtriert man das ausgefallene Produkt ab und trocknet es bei 60°C.
Ausbeute: ca. 67% der Theorie, das Produkt enthält ca. 25 bis 34% 1-Acetyl-2-indolinon.
Schmelzpunkt 123-129°C (bei einem Anteil von 34% an 1-Acetyl- 2-indolinon).
Aus dem obigen Gemisch wird durch Versetzen mit Ethylacetat, Ausschütteln mit verdünnter wäßriger Natriumkarbonat-Lösung, mit Wasser und durch Abfiltrieren ein ungelöster Anteil iso­ liert, der das reine Produkt darstellt.
Schmelzpunkt: 187-189°C;
C19H17NO3
Berechnet:
C 74.25; H 5.57; N 4.56;
Gefunden:
C 73.95; H 5.57; N 4.53.
Beispiel C 3-{1-Ethoxy-1-phenylmethyliden}-2-indolinon
Man suspendiert das im Beispiel B erhaltene Gemisch bestehend aus 66% 1-Acetyl-3-{1-ethoxy-1-phenylmethyliden}-2-indolinon und 34% 1-Acetyl-2-indolinon in Ethanol (8 ml/g), gibt 2 Äqui­ valente 4N Natronlauge hinzu und rührt bei Raumtemperatur 1.5 Stunden. Nach Zugabe von Wasser (25 ml/g) wird der ausge­ fallene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser und wenig Ether gewaschen und bei 80°C getrocknet.
Ausbeute: 80% der Theorie (bezogen auf den eingesetzten Anteil an 1-Acetyl-3-{1-ethoxy-1-phenylmethyliden}-2-indolinon);
Schmelzpunkt 168-169°C;
C17H15NO2
Berechnet:
C 76.96; H 5.70; N 5.28;
Gefunden:
C 76.69; H 5.62; N 5.23.
Beispiel D 1-Acetyl-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt durch Umsetzung von 1-Acetyl-2-indolinon in konzen­ trierter Schwefelsäure (5.7 ml/g) bei -10°C mit 1.1 Äquivalen­ ten Ammoniumnitrat, das man portionsweise unter Rühren zugibt. Nach Ende der Zugabe rührt man noch 15 Minuten, gießt dann auf Eiswasser, filtriert den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und löst ihn in Ethylacetat. Die organische Phase wird mit Was­ ser ausgeschüttelt, getrocknet, filtriert und im Vakuum einge­ dampft. Der Eindampfrückstand wird mit Petrolether verrührt.
Ausbeute: 93% der Theorie;
Schmelzpunkt: 154-156°C;
C10H8N2O4
Berechnet:
C 54.55; H 3.66; N 12.72;
Gefunden:
C 54.36; H 3.67; N 13.00.
Beispiel E 1-Acetyl-3-{1-ethoxy-1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt durch 2.5-stündiges Erhitzen von 3 Äquivalenten 1-Acetyl-5-nitro-2-indolinon mit Orthobenzoesäure-triethylester und 8 Äquivalenten Acetanhydrid in einem Bad von 100°C unter Rückfluß. Man kühlt im Eisbad, fügt Petrolether zu und rührt 1 Stunde. Die Festsubstanz wird filtriert, mit Petrolether und Ether gewaschen und bei 60°C getrocknet.
Ausbeute: 77% der Theorie;
Schmelzpunkt: 235-238°C;
C19H16N2O5
Berechnet:
C 64.77; H 4.58; N 7.95;
Gefunden:
C 64.60; H 4.59; N 7.99.
Beispiel F 3-{1-Ethoxy-1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon
Zu einer gerührten Mischung von 1-Acetyl-3-{1-ethoxy-1-phenyl­ methyliden}-5-nitro-2-indolinon in Methylenchlorid (11 ml/g) und EtOH (8.5 ml/g) gibt unter Eiskühlung tropfenweise 1.5 Äquivalente 1N Natronlauge, so daß die Innentemperatur 14 bis 17°C nicht übersteigt. Anschließend rührt man noch 0.5 Stunden bei Raumtemperatur und entfernt das Methylenchlorid durch Ein­ dampfen im Vakuum bei einer Badtemperatur von 30°C. Man fügt Wasser zu (11 ml/g) und rührt gut durch. Der Niederschlag wird filtriert, mit Wasser, Isopropanol und zuletzt mit Ether ge­ waschen und bei 100°C getrocknet.
Ausbeute: 86% der Theorie;
Schmelzpunkt: 239-240°C;
C17H14N2O4
Berechnet:
C 65.80; H 4.55; N 9.03;
Gefunden:
C 65.45; H 4.43; N 8.81;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 310;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 310.
Herstellung der Endverbindungen Beispiel 1 3-{(Z)-1-[(Indol-5-yl)amino]-1-phenylmethyliden}-2-indolinon
Man erhitzt 0.307 g (1 mMol) 1-Acetyl-3-{1-ethoxy-1-phenylme­ thyliden}-2-indolinon und 0.400 mg (3 mMol) 5-Amino-indol in 10 ml Toluol 1 Stunde unter Rückfluß. Man dampft im Vakuum ein und verteilt den Eindampfrückstand zwischen EtOAc und Wasser. Aus der organischen Phase erhält man nach Trocknen, Filtrieren und Eindampfen im Vakuum ein zähes Öl, das man durch Säulen­ chromatographie an Kieselgel mit dem Eluens EtOAc/Petrolether (1 : 1) reinigt.
Ausbeute: 0.11 g (31% der Theorie);
Schmelzpunkt 263-265°C;
C23H17N3O
Berechnet:
C 78.61; H 4.88; N 11.96;
Gefunden:
C 78.28 H 4.91; N 11.76;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 351;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 351.
Analog Beispiel 1 wurde folgende Verbindung erhalten:
1.1 3-{(Z)-1-[(1-Methyl-benzimidazol-5-yl)amino]-1-phenylme­ thyliden}-2-indolinon × 2 H2O
Hergestellt durch Erhitzen von 1-Acetyl-3-{1-ethoxy-1-phenyl­ methyliden}-2-indolinon und 2 Äquivalenten 5-Amino-1-methyl­ benzimidazol vom Schmelzpunkt 158-160°C in DMF während 1.5 Stunden bei 120°C, anschließende Ausfällung mit Wasser und Digerieren in MeOH.
Ausbeute: 60% der Theorie;
Schmelzpunkt: 307-308°C;
C23H18N4O × 2 H2O
Berechnet:
C 68.64; H 5.51; N 13.92;
Gefunden:
C 68.65; H 5.51; N 13.85;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 366;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 366.
Beispiel 2 3-{(Z)-1-[(2-Indazol-5-yl)amino]-1-phenylmethyliden}-2-indo­ linon
Man erhitzt 0.307 g (1 mMol) 1-Acetyl-3-{1-ethoxy-1-phenylme­ thyliden}-2-indolinon und 0.400 mg (3 mMol) 5-Amino-indazol in 5 ml DMF 2 Stunden bei 120°C. Man verdünnt mit Wasser und ex­ trahiert mit EtOAc. Die organische Phase wird dreimal mit Was­ ser ausgeschüttelt, getrocknet, filtriert und im Vakuum einge­ dampft. Der ölige Eindampfrückstand wird in MeOH gelöst. Man setzt unter Eiskühlung 2 ml 1N Natronlauge zu und rührt 1 Stun­ de bei Raumtemperatur. Man dampft im Vakuum bis fast zur Trock­ ne ein, setzt Wasser zu, filtriert die Festsubstanz ab, wäscht sie mit Wasser, und digeriert sie mit MeOH. Man reinigt sie durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit dem Eluens EtOAc.
Ausbeute: 0.15 g (42% der Theorie);
Schmelzpunkt: 287-289°C;
C22H16N4O
Berechnet:
C 74.98; H 4.58; N 15.90;
Gefunden:
C 74.58; H 4.75; N 15.55;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 352;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 352.
Analog Beispiel 2 wurden folgende Verbindungen erhalten:
2.1 3-{(Z)-1-[(2-Indazol-6-yl)amino]-1-phenylmethyliden}- 2-indolinon × 0.75 H2O
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-{1-ethoxy-1-phenylmethyliden}-2-in­ dolinon und 3 Äquivalenten 6-Amino-indazol in DMF und anschlie­ ßende Behandlung mit 1N Natronlauge in MeOH.
Ausbeute: 42% der Theorie;
Schmelzpunkt: 307-308°C,
C22H16N4O × 0.75 H2O
Berechnet:
C 72.21; H 4.82; N 15.31;
Gefunden:
C 72.29; H 4.47; N 15.62;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 352;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 352.
2.2 3-{(Z)-1-[(2-Oxo-indolin-5-yl)amino]-1-phenylmethyliden}- 2-indolinon × 0.2 H2O
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-{1-ethoxy-1-phenylmethyliden}-2-in­ dolinon und 3 Äquivalenten 5-Amino-2-indolinon vom Schmelzpunkt 194-195°C in DMF und anschließende Behandlung mit 1N Na­ tronlauge in MeOH.
Ausbeute: 54% der Theorie;
Schmelzpunkt: 288-290°C;
C23H17N3O2 × 0.2 H2O
Berechnet:
C 74.45; H 4.73; N 11.33;
Gefunden:
C 74.46; H 4.67; N 11.30;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 367;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 367.
2.3 3-{(Z)-1-[(1,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-6-yl)amino]-1-phe­ nylmethyliden}-2-indolinon × 0.5 H2O
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-{1-ethoxy-1-phenylmethyliden}-2-in­ dolinon und 3 Äquivalenten von 6-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-chi­ nolin [hergestellt durch Hydrierung von 6-Amino-chinolin] in DMF und anschließende Behandlung mit 1N Natronlauge in MeOH.
Ausbeute: 54% der Theorie;
Schmelzpunkt: 229-230°C;
C24H21N3O × 0.5 H2O
Berechnet:
C 76.57; H 5.89; N 11.16;
Gefunden:
C 76.73; H 5.69; N 10.96;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 367;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 367.
2.4 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-phenylmethyliden}- 2-indolinon
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-{1-ethoxy-1-phenylmethyliden}-2-in­ dolinon und 1.5 Äquivalenten 4-(1H-Imidazol-4-yl)-anilin in DMF und anschließende Behandlung mit 1N Natronlauge in MeOH.
Ausbeute: 68% der Theorie;
Schmelzpunkt: 280-285°C;
C24H18N4O
Berechnet:
C 76.17; H 4.79; N 14.80;
Gefunden:
C 75.83; H 4.83; N 14.62;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 378;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 378.
2.5 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-phenylmethyliden}- 5-nitro-2-indolinon × H2O
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-{1-ethoxy-1-phenylmethyliden}-5-ni­ tro-2-indolinon und 1.5 Äquivalenten 4-(1H-Imidazol-4-yl)-ani­ lin in DMF und anschließende Behandlung mit 1N Natronlauge in MeOH.
Ausbeute: 59% der Theorie;
Schmelzpunkt: 308-311°C;
C24H17N5O3 × H2O
Berechnet:
C 65.30; H 4.34; N 15.86;
Gefunden:
C 65.40; H 4.29; N 15.77;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 423;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 423.
Beispiel 3 3-{(Z)-1-[(Benzimidazol-5-yl)amino]-1-phenylmethyliden}-2-in­ dolinon × 0.5 H2O
Man erhitzt 0.307 g (1 mMol) 1-Acetyl-3-{1-ethoxy-1-phenyl­ methyliden}-2-indolinon und 0.400 mg (3 mMol) 5-Amino-benz­ imidazol vom Schmelzpunkt 169-170°C in 5 ml DMF 1.5 Stunden bei 120°C. Man verdünnt mit Wasser und extrahiert mit EtOAc. Die organische Phase wird dreimal mit Wasser ausgeschüttelt, ge­ trocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Zum öligen Ein­ dampfrückstand gibt man 20 ml MeOH und 2 ml 1N Natronlauge und rührt 1.5 Stunden bei Raumtemperatur, wobei Lösung eintritt. Man dampft im Vakuum ein und schüttelt den Eindampfrückstand mit Wasser/Methylenchlorid. Den ungelösten Teil filtriert man ab, wäscht ihn mit Wasser, digeriert ihn mit EtOAc und trocknet ihn bei 80°C.
Ausbeute: 0.19 g (54% der Theorie);
Schmelzpunkt: 287-289°C;
C22H16N4O × 0.5 H2O
Berechnet:
C 73.10; H 4.74; N 15.50;
Gefunden:
C 73.43; H 4.63; N 15.02;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 352;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 352.
Analog Beispiel 3 wurden folgende Verbindungen erhalten:
3.1 3-{(Z)-1-[(1-Methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol- 5-yl)amino]-1-phenylmethyliden}-2-indolinon
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-{1-ethoxy-1-phenylmethyliden}-2-in­ dolinon und 3 Äquivalenten rohem 5-Amino-1-methyl-2-oxo-2,3-di­ hydro-1H-benzimidazol in DMF und anschließende Behandlung mit 1N Natronlauge in MeOH.
Ausbeute: 63% der Theorie;
Schmelzpunkt: <340°C;
C23H18N4O2
Berechnet:
C 72.24; H 4.74; N 14.65;
Gefunden:
C 71.90; H 4.76; N 14.44;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 382;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 382.
3.2 3-{(Z)-1-[(1-Methyl-benzimidazol-6-yl)amino]-1-phenylme­ thyliden}-2-indolinon
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-{1-ethoxy-1-phenylmethyliden}-2-in­ dolinon und 2 Äquivalenten 6-Amino-1-methyl-benzimidazol vom Schmelzpunkt 163-165°C in DMF und anschließende Behandlung mit 1N Natronlauge in MeOH.
Ausbeute: 54% der Theorie;
Schmelzpunkt: 298-300°C;
C23H18N4O
Berechnet:
C 75.39; H 4.95; N 15.29;
Gefunden:
C 75.16; H 5.00; N 15.18;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 366;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 366.
3.3 3-{(Z)-1-[(1-Methyl-benzimidazol-6-yl)amino]-1-phenylme­ thyliden}-5-nitro-2-indolinon × 0.4 H2O
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-{1-ethoxy-1-phenylmethyliden}-5-ni­ tro-2-indolinon und 1.1 Äquivalenten 6-Amino-1-methyl-benzimi­ dazol vom Schmelzpunkt 163-165°C in DMF und anschließende Be­ handlung mit 1N Natronlauge in MeOH.
Ausbeute: 83% der Theorie;
Schmelzpunkt: 321°C;
C23H17N5O3 × 0.4 H2O
Berechnet:
C 65.98; H 4.28; N 16.73;
Gefunden:
C 66.29; H 4.36; N 16.40;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 411;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 411.
3.4 3-{(Z)-1-[(Chinolin-6-yl)amino]-1-phenylmethyliden}-2-in­ dolinon
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-{1-ethoxy-1-phenylmethyliden}-2-in­ dolinon und 3 Äquivalenten 6-Amino-chinolin in DMF und an­ schließende Behandlung mit 1N Natronlauge in MeOH.
Ausbeute: 50% der Theorie;
Schmelzpunkt: 271-272°C;
C24H17N3O
Berechnet:
C 79.32; H 4.72; N 11.56;
Gefunden:
C 78.98; H 4.66; N 11.68;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 363;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 363.
3.5 3-{(Z)-1-[(2-Oxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl)amino]- 1-phenylmethyliden}-2-indolinon × 0.2 H2O
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-{1-ethoxy-1-phenylmethyliden}-2-in­ dolinon, 2.5 Äquivalenten 6-Amino-carbostyryl × HCl vom Schmelzpunkt <300°C und 5 Äquivalenten N-Ethyl-diisopropylamin in DMF und anschließende Behandlung mit 1N Natronlauge in MeOH.
Ausbeute: 98% der Theorie;
Schmelzpunkt: 324-325°C;
C24H19N3O2 × 0.2 H2O
Berechnet:
C 74.86; H 5.08; N 10.91;
Gefunden:
C 74.79; H 5.04; N 10.93;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 381;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 381.
3.6 3-{(Z)-1-[(2-Oxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl)amino]- 1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-{1-ethoxy-1-phenylmethyliden}-5-ni­ tro-2-indolinon, 1.3 Äquivalenten 6-Amino-carbostyryl × HCl vom Schmelzpunkt <300°C und 2.5 Äquivalenten N-Ethyl-diisopropyl­ amin in DMF und anschließende Behandlung mit 1N Natronlauge in MeOH.
Ausbeute: 85% der Theorie;
Schmelzpunkt: 310-313°C;
C24H18N4O4
Berechnet:
C 67.60; H 4.25; N 13.14;
Gefunden:
C 67.20; H 4.35; N 12.98;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 426;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 426.
3.7 3-{(Z)-1-[(2-Oxo-1,2-dihydro-chinoxalin-7-yl)amino]-1-phe­ nylmethyliden}-2-indolinon × 0.5 H2O
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-{1-ethoxy-1-phenylmethyliden}-2-in­ dolinon und 2.3 Äquivalenten 7-Amino-2-oxo-1, 2-dihydro-chinaxo­ lin vom Schmelzpunkt <300°C in DMF und anschließende Behandlung mit 1N Natronlauge in MeOH.
Ausbeute: 59% der Theorie;
Schmelzpunkt: 328-331°C;
C23H16N4O2 × 0.5 H2O
Berechnet:
C 70.93; H 4.40; N 14.39;
Gefunden:
C 70.91; H 4.48; N 14.35;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 380;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 380.
3.8 3-{(Z)-1-[(Isochinolin-5-yl)amino]-1-phenylmethyliden}- 2-indolinon × 0.2 H2O
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-{1-ethoxy-1-phenylmethyliden}-2-in­ dolinon und 3 Äquivalenten 5-Amino-isochinolin in Toluol und anschließende Behandlung mit 1N Natronlauge in MeOH.
Ausbeute: 30% der Theorie;
Schmelzpunkt: 249-250°C;
C24H17N3O × 0.2 H2O
Berechnet:
C 78.53; H 4.78; N 11.45;
Gefunden:
C 78.75; H 4.74; N 11.06;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 363;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 363.
3.9 3-{(Z)-1-[(2-Boc-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-5-yl)ami­ no]-1-phenylmethyliden}-2-indolinon × 0.2 H2O
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-{1-ethoxy-1-phenylmethyliden}-2-in­ dolinon und 2 Äquivalenten öligem 5-Amino-2-Boc-1,2,3,4-tetra­ hydro-isochinolin [hergestellt aus 5-Amino-1,2,3,4-tetrahydro­ chinolin-acetat vom Schmelzpunkt 143-145°C] in DMF und an­ schließende Behandlung mit 1N Natronlauge in MeOH.
Ausbeute: 39% der Theorie;
Schmelzpunkt 229-230°C,
C29H29N3O3 × 0.2 H2O
Berechnet:
C 73.85; H 6.28; N 8.91;
Gefunden:
C 73.79; H 6.38; N 8.64;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 467;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 467.
3.10 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-2-yl)anilino]-1-phenylmethyli­ den}-2-indolinon × 3 H2O
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-{1-ethoxy-1-phenylmethyliden}-2-in­ dolinon und 2 Äquivalenten öligem 4-(1H-Imidazol-2-yl)-anilin [frisch hergestellt aus der entsprechenden Nitro-Verbindung vom Schmelzpunkt 310°C] in DMF und anschließende Behandlung mit 1N Natronlauge in MeOH.
Ausbeute: 29% der Theorie;
Schmelzpunkt 320°C;
C24H18N4O × 3 H2O
Berechnet:
C 66.65; H 5.59; N 12.95;
Gefunden:
C 66.39; H 5.24; N 12.72;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 378;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 378.
3.11 3-{(Z)-1-[4-(1-Methyl-1H-imidazol-2-yl)anilino]-1-phenyl­ methyliden}-2-indolinon × 0.3 H2O
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-{1-ethoxy-1-phenylmethyliden}-2-in­ dolinon und 3.2 Äquivalenten 4-(1-Methyl-1H-imidazol-2-yl)-ani­ lin vom Schmelzpunkt 166-168°C in DMF und anschließende Behand­ lung mit 1N Natronlauge in MeOH.
Ausbeute: 86% der Theorie;
Schmelzpunkt: 284-286°C;
C25H20N4O × 0.3 H2O
Berechnet:
C 75.46; H 5.22; N 14.08;
Gefunden:
C 75.45; H 5.13; N 13.98;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 392;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 392.
3.12 3-{(Z)-1-[4-(1-Methyl-1H-imidazol-2-yl)anilino]-1-phenyl­ methyliden}-5-nitro-2-indolinon × H2O
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-{1-ethoxy-1-phenylmethyliden}-5-ni­ tro-2-indolinon und 1.5 Äquivalenten 4-(1-Methyl-1H-imidazol- 2-yl)-anilin vom Schmelzpunkt 166-168°C in DMF und anschlie­ ßende Behandlung mit 1N Natronlauge in MeOH.
Ausbeute: 85% der Theorie;
Schmelzpunkt: 333-334°C;
C25H19N5O3 × H2O
Berechnet:
C 65.93; H 4.65; N 15.38;
Gefunden:
C 66.35; H 4.66; N 15.25;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 437;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 437.
3.13 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-2-yl)anilino]-1-phenylmethyli­ den}-5-nitro-2-indolinon × H2O
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-{1-ethoxy-1-phenylmethyliden}-5-ni­ tro-2-indolinon und 1.5 Äquivalenten öligem 4-(1H-Imidazol- 2-yl)-anilin [frisch hergestellt aus der entsprechenden Nitro- Verbindung vom Schmelzpunkt 310°C] in DMF und anschließende Be­ handlung mit 1N Natronlauge in MeOH.
Ausbeute: 87% der Theorie;
Schmelzpunkt: 195-198°C;
C24H17N5O3 × H2O
Berechnet:
C 65.29; H 4.34; N 15.87;
Gefunden:
C 65.15; H 4.53; N 15.46;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 423;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 423.
3.14 3-{(Z)-1-[3-(1H-Imidazol-2-yl)anilino]-1-phenylmethyli­ den}-2-indolinon × H2O
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-{1-ethoxy-1-phenylmethyliden}-2-in­ dolinon und 2 Äquivalenten rohem 3-(1H-Imidazol-2-yl)-anilin [frisch hergestellt aus der entsprechenden Nitro-Verbindung vom Schmelzpunkt 198°C] in DMF und anschließende Behandlung mit 1N Natronlauge in MeOH.
Ausbeute: 40% der Theorie;
Schmelzpunkt: 288°C;
C24H18N4O × H2O
Berechnet:
C 72.71; H 5.08; N 14.13;
Gefunden:
C 72.64; H 5.00; N 13.82;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 378;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 378.
3.15 3-{(Z)-1-[3-(1H-Imidazol-2-yl)anilino]-1-phenylmethyli­ den}-5-nitro-2-indolinon × 0.5 H2O
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-{1-ethoxy-1-phenylmethyliden}-5-ni­ tro-2-indolinon und 2 Äquivalenten rohem 3-(1H-Imidazol-2-yl)- anilin [frisch hergestellt aus der entsprechenden Nitro-Ver­ bindung vom Schmelzpunkt 198°C] in DMF und anschließende Be­ handlung mit 1N Natronlauge in MeOH.
Ausbeute: 50% der Theorie;
Schmelzpunkt: 327-329°C;
C24H17N5O3 × 0.5 H2O
Berechnet:
C 6 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002019815020 00004 998806.65; H 4.19; N 16.20;
Gefunden:
C 67.01; H 4.26; N 16.20;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 423;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 423.
3.16 3-{(Z)-1-[3-(1-Methyl-1H-imidazol-2-yl)anilino]-1-phenyl­ methyliden}-2-indolinon × 0.3 H2O
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-{1-ethoxy-1-phenylmethyliden}-2-in­ dolinon und 2 Äquivalenten rohem 3-(1-Methyl-1H-imidazol-2-yl)- anilin [frisch hergestellt aus der entsprechenden Nitro-Verbin­ dung] in DMF und anschließende Behandlung mit 1N Natronlauge in MeOH.
Ausbeute: 88% der Theorie;
Schmelzpunkt 299-300°C;
C25H20N4O × 0.3 H2O
Berechnet:
C 75.46; H 5.22; N 14.08;
Gefunden:
C 75.61; H 5.24; N 14.15;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 392;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 392.
3.17 3-{(Z)-1-[3-(1-Methyl-1H-imidazol-2-yl)anilino]-1-phenyl­ ethyliden}-5-nitro-2-indolinon × 0.3 H2O
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-{1-ethoxy-1-phenylmethyliden}-5-ni­ tro-2-indolinon und 2 Äquivalenten rohem 3-(1-Methyl-1H-imida­ zol-2-yl)-anilin [frisch hergestellt aus der entsprechenden Ni­ tro-Verbindung] in DMF und anschließende Behandlung mit 1N Na­ tronlauge in MeOH.
Ausbeute: 81% der Theorie;
Schmelzpunkt 287-289°C;
C25H19N5O3 × 0.3 H2O
Berechnet:
C 67.80; H 4.44; N 15.82;
Gefunden:
C 67.80; H 4.46; N 15.56;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 437;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 437.
3.18 3-{(Z)-1-[4-((pyrrolidin-1-yl)methyl)anilino]-1-phenylme­ thyliden}-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-{1-ethoxy-1-phenylmethyliden}-5-ni­ tro-2-indolinon und 2 Äquivalenten 4-(1-Pyrrolidinyl-methyl)- anilin vom Schmelzpunkt 45-50°C in DMF und anschließende Be­ handlung mit 1N Natronlauge in MeOH.
Ausbeute: 54% der Theorie;
Schmelzpunkt: 227°C;
C26H24N4O3
Berechnet:
C 70.89; H 5.49; N 12.72;
Gefunden:
C 70.64; H 5.61; N 12.67;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 440;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 440.
3.19 Gemisch aus 3-{(Z)-1-[(2-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochi­ nolin-6-yl)amino]-1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon und 3-{(Z)-1-[(2-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yl)amino]- 1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon × 0.3 H2O
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-{1-ethoxy-1-phenylmethyliden}-5-ni­ tro-2-indolinon, 1.5 Äquivalenten eines Gemisches von 6- und 7-Amino-2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin × 2 HCl vom Schmelzpunkt 145-150°C und 3 Äquivalenten N-Ethyl-diisopropyl­ amin in DMF und anschließende Behandlung mit 1N Natronlauge in MeOH.
Ausbeute: 32% der Theorie;
Schmelzpunkt 234-236°C;
C26H24N4O3 × 0.3 H2O
Berechnet:
C 70.02; H 5.56; N 12.57;
Gefunden:
C 69.84; H 5.30; N 12.73;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 440;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 440.
3.20 Gemisch von 3-{(Z)-1-[(2-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochi­ nolin-6-yl)amino]-1-phenylmethyliden}-2-indolinon und 3-{(Z)-1-[(2-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yl)amino]- 1-phenylmethyliden}-2-indolinon × 0.4 H2O
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-{1-ethoxy-1-phenylmethyliden}-2-in­ dolinon, 1.5 Äquivalenten eines Gemisches von 6- und 7-Amino- 2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin × 2 HCl vom Schmelzpunkt 145-150°C und 3 Äquivalenten N-Ethyl-diisopropylamin in DMF und anschließende Behandlung mit 1N Natronlauge in MeOH.
Ausbeute: 48% der Theorie;
Schmelzpunkt: 222-223°C;
C26H25N3O × 0.4 H2O
Berechnet:
C 77.55; H 6.46; N 10.43;
Gefunden:
C 77.70; H 6.32; N 10.29;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 395;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 395
Beispiel 4 3-{(Z)-1-[(2-Ethoxycarbonylmethyl-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl)- amino]-1-phenylmethyliden}-2-indolinon × 0.5 H2O
Man erhitzt 0.80 g (3 mMol) 3-{1-Ethoxy-1-phenylmethyliden}- 2-indolinon und 0.87 g (3.5 mMol) 5-Amino-N-ethoxycarbonylme­ thyl-phthalimid vom Schmelzpunkt 172-173°C in 10 ml DMF je zwei Stunden bei 120°C, bei 140°C und bei 150°C. Man gießt auf Eis­ wasser und extrahiert mit EtOAc. Die organische phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuumffieinge­ dampft. Der halbfeste Eindampfrückstand wird in 15 ml EtOH leicht erwärmt, wobei Kristallisation erfolgt. Das Kristallisat wird filtriert und bei 80°C getrocknet.
Ausbeute: 0.39 g (28% der Theorie);
Schmelzpunkt: 263-266°C;
C27H21N3O5 × 0.5 H2O
Berechnet:
C 68.06; H 4.65; N 8.82;
Gefunden:
C 68.14; H 4.62; N 9.13;
Berechnet:
Molpeak M⁺ 467;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 467.
Analog Beispiel 4 wurden folgende Verbindungen erhalten:
4.1 3-{(Z)-1-[(2-(3-Ethoxycarbonyl-propyl)-1,3-dioxo-isoin­ dolin-5-yl)amino]-1-phenylmethyliden}-2-indolinon
Hergestellt aus 3-{1-Ethoxy-1-phenylmethyliden}-2-indolinon und 1.2 Äquivalenten 5-Amino-N-(3-ethoxycarbonyl-propyl)-phthalimid vom Schmelzpunkt 78-80°C in DMF durch 8-stündiges Erhitzen auf 140°C und Kristallisation aus EtOH.
Ausbeute: 26% der Theorie;
Schmelzpunkt: 195-197°C;
C29H25N3O4
Berechnet:
C 70.29; H 5.08; N 8.48;
Gefunden:
C 69.98; H 5.09; N 8.70;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 495;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 495.
4.2 3-{(Z)-1-[4-(2-Amino-5-methyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon × 1.5 H2O
Hergestellt aus 3-{1-Ethoxy-1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-in­ dolinon und 1.3 Äquivalenten 4-(2-Amino-5-methyl-1H-imidazol- 4-yl)anilin [freigesetzt aus 4-(2-Amino-5-methyl-1H-imidazol- 4-yl)anilin × H2SO4 × 0.7 H2O vom Schmelzpunkt 312-315°C] in DMF durch 2-stündiges Erhitzen auf 100°C und säulenchromato­ graphischer Reinigung an Kieselgel mit dem Eluens Methylenchlo­ rid/MeOH/konz. Ammoniak (10 : 2 : 0.01).
Ausbeute: 8.5% der Theorie;
Schmelzpunkt: 250°C;
C25H20N6O3 × 1.5 H2O
Berechnet:
C 62.62; H 4.83; N 17.53;
Gefunden:
C 63.05; H 4.70; N 17.17;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 452;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 452.
4.3 3-{(Z)-1-[(2-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yl)- amino]-1-phenylmethyliden}-2-indolinon × 0.2 H2O
Hergestellt aus 3-{1-Ethoxy-1-phenylmethyliden}-2-indolinon und 1.05 Äquivalenten eines öligen Gemisches von 2-Acetyl-6-amino- 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin und 2-Acetyl-7-amino-1,2,3,4-te­ trahydro-isochinolin in DMF durch 7-stündiges Erhitzen auf 120°C, Eingießen in Wasser, Extraktion mit EtOAc und Kristalli­ sation aus EtOH.
Ausbeute: 24% der Theorie;
Schmelzpunkt: 252-253°C;
DC-Rf = 0.29 [Kieselgel; Methylenchlorid/MeOH/konz. Ammoniak (9 : 1 : 0.1)];
C26H23N3O2 × 0.2 H2O
Berechnet:
C 75.59; H 5.71; N 10.17;
Gefunden:
C 75.79; H 5.58; N 10.18;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 409;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 409.
4.4 Gemisch aus 3-{(Z)-1-[(2-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochi­ nolin-6-yl)amino]-1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon (ca. 40%) und 3-{(Z)-1-[(2-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yl)amino]- 1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon (ca. 60%)
Hergestellt aus 3-{1-Ethoxy-1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-in­ dolinon und 1.15 Äquivalenten eines öligen Gemisches von 2-Ac­ etyl-6-amino-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin und 2-Acetyl-7-ami­ no-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin in DMF durch 2.5-stündiges Erhitzen auf 100°C, Eingießen in Wasser, Extraktion mit EtOAc und Verrühren des Eindampfrückstandes mit EtOH.
Ausbeute: 80% der Theorie;
Schmelzpunkt: 271-274°C;
DC-Rf = 0.34 und 0.29 [Kieselgel; Methylenchlorid/MeOH/konz. Ammoniak (9 : 1 : 0.1)];
C26H22N4O4
Berechnet:
C 68.69; H 4.88; N 12.32;
Gefunden:
C 68.38; H 5.07; N 12.21.
4.5 3-{(Z)-1-[4-(2-Amino-1H-thiazol-4-yl)anilino]-1-phenyl­ methyliden}-5-nitro-2-indolinon × 0.8 Thioharnstoff (a) 2-Amino-4-(4-amino-phenyl)-thiazol
Hergestellt durch 2-stündige Hydrierung von 2-Amino-4-(4-nitro­ phenyl)-thiazol (Schmelzpunkt: 287-291°C; hergestellt aus ω-Brom-4-nitro-acetophenon und Thioharnstoff) in DMF an Palla­ dium/Kohle (10%) bei 20°C.
Ausbeute (roh): 100% der Theorie;
Schmelzpunkt: 120°C.
(b) 3-{(Z)-1-[4-(2-Amino-1H-thiazol-4-yl)anilino]-1-phenylme­ thyliden}-5-nitro-2-indolinon × 0.8 Thioharnstoff
Hergestellt aus 3-{1-Ethoxy-1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-in­ dolinon und 2 Äquivalenten des unter (a) erhaltenen Anilin- Derivates in DMF durch 1-stündiges Erhitzen auf 110°C, Ein­ gießen in Wasser und Waschen des Niederschlages mit MeOH und Ether.
Ausbeute: 87% der Theorie;
Schmelzpunkt: 270°C;
C24H17N5O3S × 0.8 H2N-CS-NH2
Berechnet:
C 57.68; H 3.94; N 17.91;
Gefunden:
C 57.24; H 3.72; N 17.82;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 455;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 455.
4.6 3-{(Z)-1-[4-((Imidazol-1-yl)methyl)anilino]-1-phenylmethy­ liden}-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt aus 3-{1-Ethoxy-1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-in­ dolinon und 1.5 Äquivalenten 4-(Imidazol-1-yl)methyl-anilin (Schmelzpunkt 128-130°C) in DMF (120°C, 1 Stunde), Eingießen in Wasser und Waschen des Niederschlages mit MeOH und Ether.
Ausbeute: 90% der Theorie;
Schmelzpunkt: 355°C;
C25H19N5O3
Berechnet:
C 68.64; H 4.38; N 16.01;
Gefunden:
C 68.35; H 4.51; N 15.92;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 437;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 437.
4.7 Gemisch von 3-{(Z)-1-[4-((2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)methyl)- anilino]-1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon × 0.5 H2O (∼ 80%) und 3-{(Z)-1-[3-((2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)methyl)anilino]-1-phe­ nylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon × 0.5 H2O (∼ 20%) (a) Gemisch aus N-(4-Nitro-benzyl)-2-pyrrolidinon (∼ 80%) und (b) N-(3-Nitro-benzyl)-2-pyrrolidinon (∼ 20%)
Hergestellt analog Beispiel D durch Reaktion von N-Benzyl- 2-pyrrolidinon mit Ammoniumnitrat in konzentrierter Schwe­ felsäure und abschließende Kristallisation aus Petrolether/- Ether.
Ausbeute: 68% der Theorie;
Schmelzpunkt: 55-75°C.
(b) Gemisch aus 4-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)methyl-anilin (∼ 80%) und 3-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)methyl-anilin (∼ 20%)
Hergestellt durch Hydrierung des unter (a) erhaltenen Gemisches der Nitro-Verbindungen an Rhodium/Kohle (5%) in EtOH/- Methylenchlorid (1 : 1) (20°C, 3.5 bar, 3 Stunden).
Ausbeute: 71% der Theorie;
Schmelzpunkt: 110-115°C.
(c) Gemisch von 3-{(Z)-1-[4-((2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)methyl)- anilino]-1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon × 0.5 H2O (∼ 80%) und (Z)-1-[3-((2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)methyl)anilino]-1-phenylme­ thyliden}-5-nitro-2-indolinon × 0.5 H2O (∼ 20%)
Hergestellt aus 3-{1-Ethoxy-1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-in­ dolinon und 1.5 Äquivalenten des unter (b) erhaltenen Gemisches der Anilin-Verbindungen in DMF (110°C, 2 Stunden), Zugabe von Wasser und Waschen des Niederschlages mit Isopropanol und Ether.
Ausbeute: 85% der Theorie;
Schmelzpunkt: 300-303°C;
C26H22N4O4 × 0.5 H2O
Berechnet:
C 67.37; H 5.00; N 12.09;
Gefunden:
C 67.23; H 5.06; N 12.49;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 454;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 454.
4.8 3-{(Z)-1-[(2-Boc-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl)amino- 1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt aus 3-{1-Ethoxy-1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-in­ dolinon und 1.1 Äquivalenten eines öligen Gemisches von 2-Boc- 6-amino-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin [hergestellt aus 6-Ami­ no-isochinolin vom Schmelzpunkt 218-220°C durch katalytische Hydrierung zum 6-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin (Schmelz­ punkt: 69-71°C) und anschließende Umsetzung mit 0.9 Äquivalen­ ten Pyrokohlensäure-di-tert.butylester (=(Boc)2O)] in DMF durch 3.5-stündiges Erhitzen auf 100°C, Eingießen in Wasser, Abfil­ trieren und Waschen des Niederschlages mit Wasser und EtOH.
Ausbeute: 82% der Theorie;
Schmelzpunkt: 258-259°C;
C29H28N4O5
Berechnet:
C 67.96; H 5.51; N 10.93;
Gefunden:
C 68.07; H 5.46; N 10.96;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 512;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 512.
4.9 3-{(Z)-1-[4-(2-(Pyrrolidin-1-yl)ethyl)anilino]-1-phenyl­ methyliden}-5-nitro-2-indolinon × 0.5 H2O
Hergestellt aus 3-(1-Ethoxy-1-phenylmethyliden)-5-nitro-2-in­ dolinon und 2 Äquivalenten 4-(2-(1-Pyrrolidinyl) ethyl-anilin [Öl; hergestellt aus 2-[4-Nitro-phenyl)ethylbromid vom Schmelz­ punkt 68-70°C durch Umsetzung mit pyrrolidin und anschließende katalytische Hydrierung des öligen 1-[2-(4-Nitrophenyl)ethyl]­ pyrrolidins] in DMF (2 Stunden, 100°C) Eingießen in Wasser, Abfiltrieren des Niederschlages und Waschen mit Wasser, EtOH und Ether.
Ausbeute: 80% der Theorie;
Schmelzpunkt: 227-230°C;
C27H26N4O3 × 0.5 H2O
Berechnet:
C 69.96; H 5.87; N 12.09;
Gefunden:
C 70.18; H 5.90; N 12.55;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 454;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 454.
4.10 3-{7(Z)-1-[(2-Methyl-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-1,2,3,4-tetra­ hydro-isochinolin-7-yl)amino]-1-phenylmethyliden}-5-nitro- 2-indolinon
Hergestellt aus 3-(1-Ethoxy-1-phenylmethyliden)-5-nitro-2-in­ dolinon und 1.5 Äquivalenten von 2-Methyl-7-amino-4,4-dimethyl- 1,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin vom Schmelzpunkt 169-171°C in DMF durch 1-stündiges Erhitzen auf 120°C, Ein­ gießen in Wasser, Abfiltrieren und Waschen des Niederschlages mit MeOH und Ether.
Ausbeute: 76% der Theorie;
Schmelzpunkt: 306-310°C;
C27H22N4O5
Berechnet:
C 67.21; H 4.60; N 11.61;
Gefunden:
C 66.83; H 4.62; N 11.51;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 482;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 482.
4.11 3-{(Z)-1-[4-((2,5-Dioxo-pyrrolidin-1-yl)methyl)anilino]- 1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt aus 3-(1-Ethoxy-1-phenylmethyliden)-2-indolinon und 1.3 Äquivalenten rohem 4-(2,5-Dioxo-pyrrolidin-1-yl)methyl)- anilin [Öl; frisch hergestellt aus der entsprechenden Nitro- Verbindung] in DMF (120°C; 1,5 Stunden) Eingießen in Wasser, Abfiltrieren und Waschen des Niederschlages mit MeOH und Ether.
Ausbeute: 79% der Theorie;
Schmelzpunkt: 260-265°C;
C26H20N4O5
Berechnet:
C 66.66; H 4.30; N 14.96;
Gefunden:
C 66.27; H 4.37; N 11.80;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 468;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 468.
4.12 3-{(Z)-1-[4-((1-Methyl-2,4-dioxo-imidazolidin-5-(E/Z)-yli­ den)methyl) anilino]-1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon × H2O
Hergestellt aus 3-(1-Ethoxy-1-phenylmethyliden)-5-nitro-2-in­ dolinon und 3 Äquivalenten rohem (E/Z)-4-Amino-benzyliden- (1-methyl-hydantoin [frisch hergestellt aus der entsprechenden Nitro-Verbindung (Schmelzpunkt: 210-220°C; E/Z-Gemisch) durch katalytische Hydrierung an Raney-Nickel in EtOH/Cl2Cl2 (1 : 1)] in DMF (120°C, 1.5 Stunden), Eingießen in Wasser, Filtrieren und Waschen des Niederschlags mit MeOH und Ether.
Ausbeute: 53% der Theorie;
Schmelzpunkt: 390°C;
DC-Rf = 0.58 und 0.52 (Kieselgel; EtOAc)
C26H19N5O5 × H2O
Berechnet:
C 62.52; H 4.24; N 14.02;
Gefunden:
C 62.22; H 4.25; N 13.66;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 481;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 481.
4.13 3-{(Z)-1-[4-(1,2,4-Triazol-1-yl)methyl)anilino]-1-phenyl­ methyliden}-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt aus 3-(1-Ethoxy-1-phenylmethyliden)-5-nitro-2-in­ dolinon und 3 Äquivalenten rohem 4-[(1,2,4-Triazol-1-yl)me­ thyl]-anilin [frisch hergestellt aus der entsprechenden Ni­ tro-Verbindung (Schmelzpunkt: 100-103°C) durch katalytische Hydrierung an Raney-Nickel in EtOH] in DMF (120°C, 2 Stunden), Eingießen in Wasser, Filtrieren und Waschen des Niederschlags mit Isopropanol und Ether.
Ausbeute: 84% der Theorie;
Schmelzpunkt: 289-294°C;
C24H18N6O3
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 438;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 438.
Beispiel 5 3-{(Z)-1-[3-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-phenylmethyliden}- 2-indolinon × 0.5 H2O
Man erhitzt 1.02 g von 60%igem 1-Acetyl-3-{1-ethoxy-1-phenyl­ methyliden}-2-indolinon (2.2 mMol), 0.70 g (3.0 mMol) 3-(1H- Imidazol-4-yl)-anilin × 2 HCl (Schmelzpunkt 296°C) und 0.91 ml (6.5 mMol) Triethylamin in 8 ml DMF 2 Stunden bei 100°C. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur versetzt man mit 1.0 ml (10 mMol) Piperidin und rührt über Nacht. Man gießt auf Wasser. Der aus­ gefallene Niederschlag wird durch Säulenchromatographie an Kie­ selgel mit dem Eluens Methylenchlorid/MeOH (20 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 0.67 g (89% der Theorie);
Schmelzpunkt: 215-218°C (aus Ether);
C24H18N4O × 0.5 H2O
Berechnet:
C 74.40; H 4.94; N 14.46;
Gefunden:
C 74.18; H 5.35; N 14.02;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 378;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 378.
Analog Beispiel 5 wurden folgende Verbindungen erhalten:
5.1 3-{(Z)-1-[2-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-phenylmethyliden}- 5-nitro-2-indolinon × 0.3 H2O
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-{1-ethoxy-1-phenylmethyliden}-5-ni­ tro-2-indolinon und 1.5 Äquivalenten 2-(1H-Imidazol-4-yl)-ani­ lin (Öl) in DMF (2 Stunden bei 100°C), anschließende Behandlung mit Piperidin und säulenchromatographische Reinigung an Al2O3 (Aktivitätsstufe II-II) mit dem Eluens Methylenchlorid/EtOH (20 : 1).
Ausbeute: 24.6% der Theorie;
Schmelzpunkt: 240-245°C;
C24H17N5O3 × 0.3 H2O
Berechnet:
C 67.21; H 4.14; N 16.33;
Gefunden:
C 67.26; H 4.33; N 15.92;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 423;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 423.
5.2 3-{(Z)-1-[4-(2-Amino-1H-imidazol-4-yl)anilino]-1-phenylme­ thyliden}-5-nitro-2-indolinon × 0.7 H2O × 0.7 EtOH
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-{1-ethoxy-1-phenylmethyliden}-5-ni­ tro-2-indolinon und 1.0 Äquivalent rohem 4-(2-Amino-1H-imida­ zol-4-yl)-anilin [frisch hergestellt aus 2-Amino-4-(4-nitro­ phenyl)-1H-imidazol] in DMF (2 Stunden bei 100°C), anschlie­ ßende Behandlung mit Piperidin und säulenchromatographische Reinigung an Al2O3 (Aktivitätsstufe II-II).
Ausbeute: 29.3% der Theorie;
Schmelzpunkt: 220-225°C;
C24H18N6O3 × 0.7 H2O × 0.7 EtOH
Berechnet:
C 63.12; H 4.92; N 17.39;
Gefunden:
C 63.19; H 4.96; N 17.03;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 438;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 438.
5.3 Gemisch von 3-{(Z)-1-[4-((1-Boc-imidazolin-2-yl)methyl)- anilino]-1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon (75%)und 3-{(Z)-1-[3-((1-Boc-imidazolin-2-yl)methyl)anilino]-1-phe­ nylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon (25%)
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenylmethyliden)-5-ni­ tro-2-indolinon und 1.5 Äquivalenten eines rohen Gemisches von 4-[(1-Boc-imidazolin-2-yl)methyl]anilin und 3-[(1-Boc-imidazo­ lin-2-yl)methyl]anilin [hergestellt aus 2-Benzyl-imidazolin x hydrochlorid durch Umsetzung mit Ammoniumnitrat in konzentrier­ ter Schwefelsäure, Acylierung des erhaltenen (70 : 30)-Gemisches von 2-(4-Nitrobenzyl) - und 2-(3-Nitro-benzyl)-imidazolin mit Pyrokohlensäure-di-tert.butylester und anschließende kataly­ tische Hydrierung] in DMF (120°C, 1 Stunde), Behandlung mit Pi­ peridin und abschließende säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel mit Toluol/EtOAc/EtOH (4 : 2 : 1) als Eluens.
Ausbeute: 56% der Theorie;
Schmelzpunkt 200°C;
C30H29N5O5
Berechnet:
C 66.02; H 5.54; N 13.27;
Gefunden:
C 66.44; H 5.38; N 12.91;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 539;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 539.
Beispiel 6 3-{(Z)-1-[4-((2,4-Dioxo-imidazolidin-5-yl)methyl)anilino]- 1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon × 0.3 H2O (I) und 3-{(Z)-1-[4-((2,4-Dioxo-imidazolidin-5-yliden)methyl)anilino]- 1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon × H2O (II) (a) 4-Amino-benzyliden-hydantoin (A) und 4-Amino-benzyl-hydan­ toin (B)
Rohes 4-Nitro-benzyliden-hydantoin vom Schmelzpunkt 310°C (hergestellt durch 8-stündiges Erhitzen von 4-Nitro-benzaldehyd mit Hydantoin in Eisessig in Gegenwart von Natriumacetat auf 155°C unter Rückfluß) wird in DMF an Palladium/Kohle (10%) bei 20°C und 3.5 bar hydriert. Man erhält nach Eindampfen im Vakuum und Digerieren mit CH2Cl2/MeOH (7 : 1) ein Produkt vom Schmelz­ punkt 185-190°C, das laut DC (Kieselgel; CH2Cl2/MeOH (5 : 1)) und MS aus (A) (Rf = 0.60; M⁺ = 203), viel (B) (Rf = 0.52; M⁺ = 205) und einer unbekannten dritten Substanz (C) (Rf = 0.39) besteht.
(b) (I) und (II)
Man erhitzt 0.70 g (2 mMol) 1-Acetyl-3-{1-ethoxy-1-phenylme­ thyliden}-5-nitro-2-indolinon und 0.61 g (∼ 3 mMol) des unter (a) erhaltenen Produktes vom Schmelzpunkt 185-190°C in 6 ml DMF 1 Stunde bei 120°C. Nach Abkühlen auf 20°C versetzt man mit 1 ml Piperidin und rührt 1 Stunde. Man gibt Wasser und festes Natriumchlorid zu, filtriert vom ausgefallenen Niederschlag ab und reinigt diesen durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit dem Eluens CH2Cl2/MeOH (10 : 1).
Zuerst wird (I) eluiert (Rf = 0.68):
3-{(Z)-1-[4-((2,4-Dioxo-imidazolidin-5-yl)methyl)anilino]- 1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon × 0.3 H2O (I)
Ausbeute: 0.105 g (11.2% der Theorie);
Schmelzpunkt: 310-315°C;
C25
H19
N5
O5
× 0.3 H2
O
Berechnet:
C 63.23; H 4.16; N 14.75;
Gefunden:
C 63.18; H 4.26; N 14.72;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 469;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 469.
Danach wird (II) eluiert (Rf = 0.55):
3-{(Z)-1-[4-((2,4-Dioxo-imidazolidin-5-yliden)methyl)anilino]- 1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon × H2O (II)
Ausbeute: 0.045 g (4.8% der Theorie);
Schmelzpunkt: 280-285°C;
C25
H17
N5
O5
× H2
O
Berechnet:
C 61.85; H 3.94; N 14.43;
Gefunden:
C 61.56; H 4.16; N 14.32;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 467;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 467.
Beispiel 7 3-{(Z)-1-[4-((2,4-Dioxo-imidazolidin-5-yliden)methyl)anilino]- 1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon × 0.2 H2O (a) 4-Amino-benzyliden-hydantoin (A)
Zu 3 g (12.9 mMol) rohem 4-Nitro-benzyliden-hydantoin vom Schmelzpunkt 300°C (hergestellt wie im Beispiel 6 unter (a) beschrieben) in 50 ml 80%iger Essigsäure gibt man bei 100°C 3 g Eisenpulver. Nach 30 Minuten filtriert man über Kieselgur und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Eindampfrückstand wird zwischen EtOAc und verdünnter wäßriger Ammoniak-Lösung ver­ teilt; vor Trennung der Phasen filtriert man nochmals über Kieselgur. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, ge­ trocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der erhaltene gelbe Schaum (0.80 g; 30.6% der Theorie) enthält laut DC (Kie­ selgel; Toluol/EtOAc/EtOH (4 : 2 : 1)) ganz überwiegend 4-Amino­ benzyliden-hydantoin (A) (Rf = 0.55), jedoch kein 4-Amino-ben­ zyl-hydantoin (B) (Rf = 0.48).
(b) 3-{(Z)-1-[4-((2,4-Dioxo-imidazolidin-5-yliden)methyl)ani­ linol-1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon × 0.2 H2O
Man erhitzt 0.92 g (2.6 mMol) 1-Acetyl-3-{1-ethoxy-1-phenylme­ thyliden}-5-nitro-2-indolinon und 0.80 g (3.9 mMol) des unter (a) erhaltenen 4-Amino-benzyliden-hydantoins in 8 ml DMF 2 Stunden bei 120°C. Nach Abkühlen auf 20°C versetzt man mit l ml Piperidin und rührt 1 Stunde. Der ausgefallene gelbe Nie­ derschlag wird abfiltriert, mit MeOH und Ether gewaschen und bei 80°C getrocknet.
Ausbeute: 0.54 g (44.3% der Theorie);
Schmelzpunkt 370°C;
DC-Rf = 0.52 (Kieselgel; Methylenchlorid/ Methanol (10 : 1))
C25H17N5O5 × 0.2 H2O
Berechnet:
C 63.69; H 3.72; N 14.86;
Gefunden:
C 63.70; H 4.05; N 14.69;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 467;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 467.
Analog Beispiel 7 wurde erhalten:
3-{(Z)-1-[3-((2,4-Dioxo-imidazolidin-5-yliden)methyl)anilino]- 1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon × 0.25 H2O (a) 3-Amino-benzyliden-hydantoin (A)
Man hydriert 2.3 g (10 mMol) rohes 3-Nitro-benzyliden-hydantoin vom Schmelzpunkt 280-284°C (hergestellt wie im Beispiel 6 unter (a) beschrieben) in 60 ml DMF und 40 ml EtOH an 2 g Raney- Nickel 36 Stunden bei 20°C und 3.5 bar. Man filtriert über Kieselgur und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Eindampf­ rückstand wird mit Ether kristallisiert.
Ausbeute: 1.5 g (74% der Theorie);
Schmelzpunkt: 225-230°C.
(b) 3-{(Z)-1-[3-((2,4-Dioxo-imidazolidin-5-yliden)methyl)ani­ linol-1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon × 0.25 H2O
Hergestellt aus 3-(1-Ethoxy-1-phenylmethylidenj-5-nitro-2-in­ dolinon und 1 Äquivalent des unter (a) erhaltenen 3-Amino­ benzyliden-hydantoins in DMF (1 Stunde, 120°C). Nach Abkühlen im Eisbad versetzt man mit Wasser, filtriert vom Niederschlag ab und wäscht ihn mit Wasser, MeOH und Ether.
Ausbeute: 80% der Theorie;
Schmelzpunkt: 361°C;
C25H17N5O5 × 0.25 H2O
Berechnet:
C 63.62; H 3.74; N 14.84;
Gefunden:
C 63.62; H 3.78; N 14.86;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 467;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 467.
Beispiel 8 3-{(Z)-1-[4-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]-1-phenylmethy­ liden}-2-indolinon × H2O (a) 4-(4-Nitro-phenyl)-imidazol
Hergestellt durch Nitrierung von 4-Phenyl-imidazol in konzen­ trierter Schwefelsäure mit Ammoniumnitrat analog Beispiel D (64% der Theorie; Schmelzpunkt: 220°C) oder durch Erhitzen von ω-Brom-acetophenon in Formamid (160°C, 2.5 Stunden) (53% der Theorie; Schmelzpunkt 220-222°C)
(b) 1-Methyl-4-(4-nitro-phenyl)-imidazol
Hergestellt durch Umsetzung von 4-(4-Nitro-phenyl)-imidazol in DMSO mit Kalium-tert.butylat bei 0°C und dann mit Methyljodid bei 20-25°C.
Ausbeute: 76% der Theorie;
Schmelzpunkt: 176-178°C.
(c) 4-(4-Amino-phenyl)-1-methyl-imidazol
Hergestellt durch Hydrierung von 1-Methyl-4-(4-nitro-phenyl)- imidazol in MeOH an palladium/Kohle (10%) bei 20°C und 3.5 bar.
Ausbeute: 93% der Theorie;
Schmelzpunkt: 167-170°C.
(d) 3-{(Z)-1-[4-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]-1-phenyl­ methyliden}-2-indolion × H2O
Hergestellt durch Umsetzung von 1-Acetyl-3-{1-ethoxy-1-phenyl­ methyliden}-2-indolinon mit 1.5 Äquivalenten 4-(4-Amino-phe­ nyl)-1-methyl-imidazol in DMF (120°C, 2 Stunden), anschließende Behandlung mit 3 Äquivalenten von 1N Natronlauge in MeOH (20°C, 1 Stunde) und Ausfällen mit Wasser.
Ausbeute: 81% der Theorie;
Schmelzpunkt: 275-278°C;
C25H20N4O × H2O
Berechnet:
C 73.15; H 5.40; N 13.65;
Gefunden:
C 73.55; H 5.42; N 13.75;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 392;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 392.
Analog Beispiel 8 wurden folgende Verbindungen erhalten:
8.1 3-{(Z)-1-[4-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]-1-phe­ nylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon × 0.5 H2O
Hergestellt durch Umsetzung von 1-Acetyl-3-{1-ethoxy-1-phenyl­ methyliden}-5-nitro-2-indolinon mit 1.5 Äquivalenten 4-(4-Ami­ no-phenyl)-1-methyl-imidazol in DMF und anschließende Behand­ lung mit Natronlauge in MeOH.
Ausbeute: 92% der Theorie;
Schmelzpunkt: 302-305°C;
C25H19N5O3 × 0.5 H2O
Berechnet:
C 67.26; H 4.52; N 15.69;
Gefunden:
C 67.41; H 4.47; N 15.78;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 437;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 437.
8.2 3-{(Z)-1-[4-(Imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)anilino]-1-phe­ nylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon × H2O
Hergestellt durch Umsetzung von 1-Acetyl-3-{1-ethoxy-1-phenyl­ methyliden}-5-nitro-2-indolinon mit 1.3 Äquivalenten 4-(Imi­ dazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)-anilin × HBr (Schmelzpunkt: 240-250°C) und 1.7 Äquivalenten Triethylamin in DMF und an­ schließende Behandlung mit Natronlauge in MeOH.
Ausbeute: 91% der Theorie;
Schmelzpunkt: 350-354°C;
C27H18N6O3 × H2O
Berechnet:
C 65.85; H 4.09; N 17.06;
Gefunden:
C 66.08; H 3.81; N 17.06;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 474
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 474
8.3 3-{(Z)-1-[4-(Imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)anilino]-1-phe­ nylmethyliden}-2-indolinon × 0.5 H2O
Hergestellt durch Umsetzung von 1-Acetyl-3-{1-ethoxy-1-phenyl­ methyliden}-2-indolinon mit 1.3 Äquivalenten 4-(Imidazo[1,2-a]­ pyrimidin-2-yl)-anilin × HBr (Schmelzpunkt: 245-250°C) und 1.7 Äquivalenten Triethylamin in DMF und anschließende Behand­ lung mit Natronlauge in MeOH.
Ausbeute: 58% der Theorie;
Schmelzpunkt: 300-302°C;
C27H19N5O × 0.5 H2O
Berechnet:
C 73.96; H 4.60; N 15.97;
Gefunden:
C 74.27: H 4.64; N 15.72;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 429;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 429.
Beispiel 9 3-{(Z)-1-[4-(5-Methyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]-1-phenylmethy­ liden}-2-indolinon × 0.25 H2O (a) 5-Methyl-4-(4-nitro-pbenyl)-imidazol
Hergestellt durch Nitrierung von 5-Methyl-4-phenyl-imidazol (Schmelzpunkt: 185-188°C) in konzentrierter Schwefelsäure mit Ammoniumnitrat analog Beispiel D.
Ausbeute: 78% der Theorie;
Schmelzpunkt: 206-210°C.
(b) 4-(4-Amino-phenyl)-5-methyl-imidazol
Hergestellt durch Hydrierung von 5-Methyl-4-(4-nitro-phenyl)- imidazol in MeOH an Palladium/Kohle (10%) bei 20°C und 3.5 bar.
Ausbeute (roh) : 100% der Theorie;
Schmelzpunkt: 195-198°C.
(c) 3-{(Z)-1-[4-(5-Methyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]-1-phenyl­ methyliden}-2-indolinon × H2O
Hergestellt durch Umsetzung von 1-Acetyl-3-{1-ethoxy-1-phenyl­ methyliden}-2-indolinon mit 1.5 Äquivalenten 4-(4-Amino-phe­ nyl)-5-methyl-imidazol in DMF (100°C, 2 Stunden), anschließende Behandlung mit 6.7 Äquivalenten Piperidin (20°C, 0.5 Stunden) und Ausfällen mit Wasser.
Ausbeute: 77% der Theorie;
Schmelzpunkt: 300-305°C;
C25H20N4O × 0.25 H2O
Berechnet:
C 75.64; H 5.20; N 14.11;
Gefunden:
C 75.81; H 5.27; N 14.04;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 392;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 392.
Analog Beispiel 9 wurden folgende Verbindungen erhalten:
9.1 3-{(Z)-1-[4-(5-Methyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]-1-phenyl­ methyliden}-5-nitro-2-indolinon × 0.5 H2O
Hergestellt durch Umsetzung von 1-Acetyl-3-{1-ethoxy-1-phenyl­ methyliden}-5-nitro-2-indolinon mit 1.5 Äquivalenten 4-(4-Ami­ no-phenyl)-5-methyl-imidazol in DMF und anschließende Behand­ lung mit 6.7 Äquivalenten Piperidin.
Ausbeute: 88% der Theorie;
Schmelzpunkt: 340-345°C;
C25H19N5O3 × 0.5 H2O
Berechnet:
C 67.25; H 4.52; N 15.69;
Gefunden:
C 67.29; H 4.46; N 15.81;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 437;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 437.
9.2 3-{(Z)-1-[4-(2-Methyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]-1-phenyl­ methyliden}-5-nitro-2-indolinon × H2O (a) 2-Methyl-4-(4-nitro-phenyl)-imidazol
Hergestellt durch Nitrierung von 2-Methyl-4-phenyl-imidazol (Schmelzpunkt: 154-156°C)) in konzentrierter Schwefelsäure mit Ammoniumnitrat analog Beispiel D.
Ausbeute: 34% der Theorie;
Schmelzpunkt: 216-219°C.
(b) 4-(4-Amino-phenyl)-2-methyl-imidazol
Hergestellt durch Hydrierung von 2-Methyl-4-(4-nitro-phenyl)- imidazol in MeOH an Palladium/Kohle (10%) bei 20°C und 3.5 bar.
Ausbeute (roh, Schaum) : 100% der Theorie
(c) 3-{(Z)-1-[4-(2-Methyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]-1-phenyl­ methyliden}-5-nitro-2-indolinon × H2O
Hergestellt durch Umsetzung von 1-Acetyl-3-{1-ethoxy-1-phenyl­ methyliden}-5-nitro-2-indolinon mit 1.5 Äquivalenten 4-(4-Ami­ no-phenyl)-2-methyl-imidazol in DMF (100°C, 0.5 Stunden), an­ schließende Behandlung mit 6.7 Äquivalenten Piperidin (20°C, 0.5 Stunden) und Ausfällen mit Wasser.
Ausbeute: 75% der Theorie;
Schmelzpunkt: 338-340°C;
C25H19N5O3 × H2O
Berechnet:
C 65.93; H 4.65; N 15.38;
Gefunden:
C 66.19; H 4.68; N 15.26;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 437;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 437.
9.3 3-{(Z)-1-[4-(1-Methyl-1H-imidazol-5-yl)anilino]-1-phenyl­ methyliden}-5-nitro-2-indolinon × 0.4 H2O (a) 1-Methbyl-5-(4-nitro-phenyl-imidazol
Hergestellt durch Erhitzen von 3.8 g (20 mMol) 4-(4-Nitro­ phenyl)-imidazol (Schmelzpunkt: 220-222°C), 2.5 ml (25 mMol) Acetanhydrid und 1.9 ml (30 mMol) Methyljodid in 50 ml Ace­ tonitril in einer Glasampulle (80°C, 24 Stunden). Man dampft im Vakuum ein, gibt zum Eindampfrückstand EtOAc und 1N Salzsäure, stellt dann mit verdünntem wäßrigem Ammoniak alkalisch und trennt die Phasen. Die organische Phase wird mit Wasser gewa­ schen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrück­ stand (3.4 g) wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit dem Eluens CH2Cl2/MeOH (10 : 1) gereinigt, wobei zuerst 1-Methyl- 4-phenyl-imidazol (Rf = 0.75), dann das gewünschte 1-Methyl- 5-phenyl-imidazol (Rf = 0.57) und danach viel 4-(4-Nitro-phe­ nyl)-imidazol (Rf = 0.42) eluiert wird.
Ausbeute: 0.40 g (9.8% der Theorie)
Schmelzpunkt 167-170°C.
(b) 5-(4-Amino-phenyl)-1-methyl-inidazol
Hergestellt durch Hydrierung von 1-Methyl-5-(4-nitro-phenyl)- imidazol in MeOH an Palladium/Kohle (10%) bei 20°C und 3.5 bar.
Ausbeute (roh) : 90% der Theorie;
Schmelzpunkt: 130°C.
(c) 3-{(Z)-1-[4-(1-Methyl-1H-imidazol-5-yl)anilino]-1-phenyl­ methyliden}-5-nitro-2-indolinon × 0.4 H2O
Hergestellt durch Umsetzung von 1-Acetyl-3-{1-ethoxy-1-phenyl­ methyliden}-5-nitro-2-indolinon mit 1.3 Äquivalenten 4-(4-Ami­ no-phenyl)-2-methyl-imidazol in DMF (120°C, 1 Stunde), an­ schließende Behandlung mit 4.2 Äquivalenten von Piperidin (20°C, 1 Stunde) und Ausfällen mit Wasser.
Ausbeute: 95% der Theorie;
Schmelzpunkt: 365-368°C;
C25H19N5O3 × 0.4 H2O
Berechnet:
C 67.53; H 4.49; N 15.75;
Gefunden:
C 67.65; H 4.65; N 16.00;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 437;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 437.
9.4 3-{(Z)-1-[4-(2-Acetylamino-1H-imidazol-4-yl)anilino]-1-phe­ nylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon × 1.5 H2O (a) 2-Acetylamino-4-(4-nitro-phenyl)-imidazol
Hergestellt durch Umstzung von ω-Brom-4-nitro-acetophenon mit 3 Äquivalenten 1-Acetyl-guanidin in DMF (Raumtemperatur, 5 Ta­ ge) und abschließende Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit dem Eluens CH2Cl2/MeOH (20 : 1).
Ausbeute: 35% der Theorie (Schaum).
(b) 2-Acetylamino-4-(4-amino-phenyl)-imidazol
Hergestellt durch katalytische Hydrierung der unter (a) erhal­ tenen Nitro-Verbindung in MeOH/CH2Cl2 (1 : 1) an Palladium/Kohle (10%) bei Raumtemperatur und 3.5 bar für 2 Stunden.
Ausbeute (roh) : 100% der Theorie (Schaum).
(c) 3-{(Z)-1-[4-(2-Acetylamino-1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon × 1.5 H2O
Hergestellt durch Umsetzung von 1-Acetyl-3-{1-ethoxy-1-phe­ nylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon mit 2 Äquivalenten rohem 2-Acetylamino-4-(4-amino-phenyl)-imidazol in DMF (120°C, 2 Stunden), anschließende Behandlung mit 3.8 Äquivalenten von Piperidin (20°C, 1 Stunde) und Ausfällen mit Wasser.
Ausbeute: 56% der Theorie;
Schmelzpunkt: 275°C;
C26H20N6O6 × 1.5 H2O
Berechnet:
C 61.53; H 4.57; N 16.56;
Gefunden:
C 61.41; H 4.70; N 17.10;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 480;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 480.
9.5 3-{(Z)-1-[4-(2-Acetylamino-5-methyl-1H-imidazol-4-yl)ani­ lino]-1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon × H2O × 0.1 DMF (a) 2-Acetylamino-5-methyl-4-phenyl-imidazol
Hergestellt durch Umsetzung von 2-Brom-propiophenon mit 3 Äqui­ valenten 1-Acetyl-guanidin in DMF (Raumtemperatur, 3 Tage).
Ausbeute: 49% der Theorie;
Schmelzpunkt: 188-191°C.
(b) 2-Acetylamino-5-methyl-4-(4-nitro-phenyl)-imidazol
Hergestellt analog Beispiel D durch Umsetzung von 2-Acetyl­ amino-5-methyl-4-phenyl-imidazol mit Ammoniumnitrat in kon­ zentrierter Schwefelsäure.
Ausbeute: 87% der Theorie;
Schmelzpunkt: 265-270°C.
(c) 2-Acetylamino-5-methyl-4-(4-amino-phenyl)-imidazol
Hergestellt durch katalytische Hydrierung der unter (b) erhal­ tenen Nitro-Verbindung in MeOH/CH2Cl2 (1 : 1) an Palladium/Kohle (10%) bei Raumtemperatur und 3.5 bar für 2 Stunden.
Ausbeute : 92% der Theorie;
Schmelzpunkt: 230-235°C.
(d) 3-{(Z)-1-[4-(2-Acetylamino-5-methyl-1H-imidazol-4-yl)ani­ linol-1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon × H2O × 0.1 DMF
Hergestellt durch Umsetzung von 1-Acetyl-3-{1-ethoxy-1-phenyl­ methyliden}-5-nitro-2-indolinon mit 1.5 Äquivalenten 2-Ace­ tylamino-5-methyl-4-(4-amino-phenyl)-imidazol in DMF (100°C, 1 Stunde), anschließende Behandlung mit 5 Äquivalenten von Pi­ peridin (20°C, 0.5 Stunden) und Ausfällen mit Wasser.
Ausbeute: 69% der Theorie;
Schmelzpunkt: 300-305°C;
C27H22N6O4 × H2O × 0.1 DMF
Berechnet:
C 63.01; H 4.72; N 16.44;
Gefunden:
C 63.21; H 4.66; N 16.97;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 494;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 494.
9.6 3-{(Z)-1-[3-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-phenylmethyliden}- 5-nitro-2-indolinon (a) 4-(3-Nitro-phenyl)-imidazol
Hergestellt durch Erhitzen von α-Brom-3-nitro-acetophenon in Formamid (160°C, 2.5 Stunden).
Ausbeute: 86% der Theorie;
Schmelzpunkt: 210-212°C (Lit. Schmelzpunkt: 224°C)
(b) 4-(3-Amino-phenyl)-imidazol × 2 HCl
Hergestellt durch katalytische Hydrierung der unter (a) erhal­ tenen Nitro-Verbindung in MeOH an Palladium/Kohle (10%) bei Raumtemperatur und 3.5 bar für 2 Stunden und anschließende Zu­ gabe von ethanolischer Salzsäure.
Ausbeute: 85% der Theorie;
Schmelzpunkt: 296°C.
(c) 3-{(Z)-1-[3-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-phenylmethyliden}- 5-nitro-2-indolinon
Hergestellt durch Umsetzung von 1-Acetyl-3-{1-ethoxy-1-phe­ nylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon mit 1.5 Äquivalenten 4-(3-Amino-phenyl)-imidazol × 2 HCl und 3.25 Äquivalenten Tri­ ethylamin in DMF (100°C, 1.5 Stunden), anschließende Behandlung mit 5 Äquivalenten Piperidin (20°C, 1 Stunde) und Ausfällen mit Wasser.
Ausbeute: 95% der Theorie;
Schmelzpunkt: 365°C;
C24H17N5O3
Berechnet:
C 68.08; H 4.05; N 16.54;
Gefunden:
C 67.68; H 4.30; N 16.25;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 423;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 423.
9.7 3-{(Z)-1-[4-(1H-Tetrazol-5-yl)anilino]-1-phenylmethyliden}- 5-nitro-2-indolinon (a) 5-(4-Amino-phenyl)-1H-tetrazol
Hergestellt durch katalytische Hydrierung von 5-(4-Nitro-phe­ nyl)-1H-tetrazol in MeOH an Platindioxid (Raumtemperatur, 3.5 bar, 40 Minuten).
Ausbeute: 87% der Theorie;
Schmelzpunkt: 264-268°C.
(b) 3-{(Z)-1-[4-(1H-Tetrazol-5-yl)anilino]-1-phenylmethyliden}- 5-nitro-2-indolinon
Hergestellt durch Umsetzung von 1-Acetyl-3-{1-ethoxy-1-phenyl­ methyliden}-5-nitro-2-indolinon mit 1.3 Äquivalenten 5-(4-Ami­ no-phenyl)-1H-tetrazol in DMF (125°C, 2 Stunden), anschließende Behandlung mit 6.7 Äquivalenten von Piperidin (20°C, 1 Stunde) und Ausfällen mit Wasser.
Ausbeute: 40% der Theorie;
Schmelzpunkt: <400°C;
C22H15N7O3
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 425;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 425.
9.8 3-{(Z)-1-[4-((Imidazol-4-yl)methyl)anilino]-1-phenylme­ thyliden}-5-nitro-2-indolinon (a) 1-Triphenylmethyl-4-[(1-hydroxy-1-phenyl)methyl]-1H-imida­ zol
Hergestellt durch Umsetzung von 4-Formyl-1-triphenylmethyl-1H- imidazol (Schmelzpunkt 202-205°C; hergestellt durch Oxidation der entsprechenden 4-Hydroxymethyl-Verbindung mit Mangandioxid in Dioxan) mit Phenylmagnesiumbromid in trockenem THF.
Ausbeute: 94% der Theorie;
Schmelzpunkt: 187-191°C.
(b) 4-Benzyl-1H-imidazol
Hergestellt entsprechend Arch. pharm. 1975, 308, 755-759 durch katalytische Hydrierung der unter (a) erhaltenen Verbindung in MeOH an Palladium/Kohle (10%) (50°C, 3.5 bar, 7 Stunden).
Ausbeute: 44% der Theorie;
Schmelzpunkt: 82-84°C (Lit. Schmelzpunkt: 85-86°C).
(c) 4-(4-Nitro-benzyl)-1H-imidazol
Hergestellt entsprechend Arch. Pharm. 1975, 308, 755-759 durch Umsetzung von 4-Benzyl-1H-imidazol in rauchender 100%iger Sal­ petersäure bei -10 bis -5°C (30 Minuten).
Ausbeute: 63% der Theorie;
Schmelzpunkt: 162-164°C (Lit. Schmelzpunkt: 161-162°C).
(d) 4-(4-Amino-benzyl)-1H-imidazol
Hergestellt durch katalytische Hydrierung von 4-(4-Nitro-ben­ zyl)-1H-imidazol in EtOH an Palladium/Kohle (10%) (20°C, 3.5 bar, 45 Minuten).
Ausbeute: 95% der Theorie;
Schmelzpunkt: 98-100°C.
(e) 3-{(Z)-1-[4-((Imidazol-4-yl)methyl)anilino]-1-phenylmethy­ liden}-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt durch Umsetzung von 1-Acetyl-3-{1-ethoxy-1-phenyl­ methyliden}-5-nitro-2-indolinon mit 1.45 Äquivalenten 4-(4-Ami­ no-benzyl)-1H-imidazol in DMF (100°C, 2 Stunden), anschließende Behandlung mit 5 Äquivalenten Piperidin (20°C, 1 Stunde) und Ausfällen mit Wasser.
Ausbeute: 91% der Theorie;
Schmelzpunkt: 322-325°C;
C25H19N5O3
Berechnet:
C 68.64; H 4.38; N 16.01;
Gefunden:
C 68.30, H 4.38; N 15.83;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 437;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 437.
9.9 3-{(Z)-1-[4-(2-(Imidazol-4-yl)ethyl)anilino]-1-phenylme­ thyliden}-5-nitro-2-indolinon × 0.5 H2O (a) 4-[2-(4-Nitro-phenyl)-ethenyl]-1-triphenylmethyl-1-H-imi­ dazol
Hergestellt durch Umsetzung von 4-Nitro-benzaldehyd mit 1.2 Äquivalenten (1-Triphenylmethyl-1H-imidazol-4-yl)methyl­ triphenylphosponium-chlorid (Schmelzpunkt: 240-245°C) und 2 Äquivalenten DBU in THF/EtOH (1 : 1) (20°C, 2 Stunden) und Ausfällen mit Wasser.
Ausbeute an (E)-Isomer (mit Spur des etwas polareren (Z)-Iso­ meren): 50% der Theorie;
Schmelzpunkt 280-285°C.
Aus der Mutterlauge des (E)-Isomeren wurde durch Säulenchroma­ tographie an Kieselgel mit CH2Cl2 als Eluens noch ein Gemisch der (E/Z)-Isomeren (∼ 3 : 4) gewonnen:
Ausbeute: 43% der Theorie (Schaum).
(b) 4-[2-(4-Nitro-phenyl)-(E/Z)-ethenyl]-1-H-imidazol
Hergestellt durch Erhitzen des unter (a) erhaltenen Gemisches der (E/Z)-Isomeren (∼ 3/4) in 1N Salzsäure auf Rückfluß (4 Stun­ den) und Säulenchromatographie an Kieselgel mit CH2Cl2/MeOH (10 : 1) als Eluens.
Ausbeute an (E/Z)-Isomeren (∼ 3 : 4)-Gemisch: 96% der Theorie (Schaum).
(c) 4-[2-(4-Amino-phenyl)-ethyl]-1-H-imidazol
Hergestellt durch katalytische Hydrierung des unter (b) erhal­ tenen Gemisches der (E/Z)-Isomeren (∼ 3/4) in EtOH an Palladi­ um/Kohle (10%) (20°C, 3.5 bar, 1 Stunde).
Ausbeute: 98% der Theorie;
Schmelzpunkt: 165-167°C.
(d) 3-{(Z)-1-[4-(2-(Imidazol-4-yl)ethyl)anilino]-1-phenylme­ thyliden}-5-nitro-2-indolinon × 0.5 H2O
Hergestellt durch Umsetzung von 1-Acetyl-3-{1-ethoxy-1-phenyl­ methyliden}-5-nitro-2-indolinon mit 1.3 Äquivalenten 4-[2-(4-Amino-phenyl)-ethyl]-1-H-imidazol in DMF (120°C, 0.5 Stunden), anschließende Behandlung mit 4.2 Äquivalenten Piperidin (20°C, 1 Stunde) und Ausfällen mit Wasser.
Ausbeute: 72% der Theorie;
Schmelzpunkt 305-307°C;
C26H21N5O3 × 0.5 H2O
Berechnet:
C 67.82; H 4.82; N 15.21;
Gefunden:
C 68.07; H 4.75; N 14.74;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 451;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 451.
9.10 3-{(Z)-1-[4-(2-(Imidazol-4-yl)-(E)-ethenyl)anilino]- 1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon × 0.5 H2O (a) 4-[2-(4-Nitro-phenyl)-(E)-ethenyl]-1-H-imidazol
Hergestellt durch Erhitzen des im Beispiel 9.9 unter (a) er­ haltenen 4-[2-(4-Nitro-phenyl) -(E)-ethenyl]-1-triphenylmethyl- 1-H-imidazols (Schmelzpunkt: 280-285°C) in 1N Salzsäure auf Rückfluß (4 Stunden) und Säulenchromatographie an Kieselgel mit CH2Cl2/MeOH (10 : 1) als Eluens.
Ausbeute: 97% der Theorie;
Schmelzpunkt 185-188°C.
(b) 4-[2-(4-Amino-phenyl)-(E)-ethenyl]-1-H-imidazol
Hergestellt durch Behandeln der unter (a) erhaltenen Nitro- Verbindung in 80%iger Essigsäure mit Eisen-Pulver bei 70°C.
Ausbeute: 71% der Theorie;
Schmelzpunkt: 228-230°C.
(c) 3-{(Z)-1-[4-(2-(Imidazol-4-yl)-(E)-ethenyl)anilino]- 1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon × 0.5 H2O
Hergestellt durch Umsetzung von 1-Acetyl-3-{1-ethoxy-1-phenyl­ methyliden}-5-nitro-2-indolinon mit 1.5 Äquivalenten 4-[2-(4-Amino-phenyl)-(E)-ethenyl]-1-H-imidazol in DMF (110°C, 1.5 Stunden), anschließende Behandlung mit 3 Äquivalenten Pipe­ ridin (20°C, 0.5 Stunden) und Ausfällen mit Wasser.
Ausbeute: 89% der Theorie;
Schmelzpunkt 338-342°C;
C26H19N5O3 × 0.5 H2O
Berechnet:
C 68.11; H 4.40; N 15.28;
Gefunden:
C 68.15; H 4.27; N 15.21;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 449;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 449.
9.11 3-{(Z)-1-[4-((2,4-Dioxo-thiazolidin-5-yliden)methyl)ani­ lino]-1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon × 0.5 H2O (a) 5-(4-Amino-benzyliden)-thiazolidin-2.4-dion
Hergestellt durch katalytische Hydrierung von 5-(4-Nitro-ben­ zyliden)-thiazolidin-2,4-dion [Schmelzpunkt: 265-270°C; erhal­ ten durch Erhitzen von 4-Nitro-benzaldehyd und 2 Äquivalenten von Thiazolidin-2,4-dion in Gegenwart von Piperidin in Toluol am Wasserabscheider] in Eisessig an Palladium/Kohle (10%) (50°C, 3.5 bar, 0.5 Stunden).
Ausbeute: 62% der Theorie;
Schmelzpunkt: 256-260°C.
(b) 3-{(Z)-1-[4-((2,4-Dioxo-thiazolidin-5-yliden)methyl)ani­ linol-1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon × 0.5 H2O
Hergestellt durch Umsetzung von 1-Acetyl-3-{1-ethoxy-1-phenyl­ methyliden}-5-nitro-2-indolinon mit 1.5 Äquivalenten 5-(4-Ami­ no-benzyliden)-thiazolidin-2,4-dion in DMF (120°C, 2 Stunden), anschließende Behandlung mit 6 Äquivalenten von Piperidin (20°C, 0.5 Stunden), Eindampfen im Vakuum und Verreiben mit EtOH.
Ausbeute: 27% der Theorie;
Schmelzpunkt: 328-333°C;
C25H16N4O5S × 0.5 H2O
Berechnet:
C 60.84; H 3.47; N 11.35;
Gefunden:
C 60.46; H 3.83; N 11.23;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 484;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 484.
9.12 3-{(Z)-1-[4-((2,4-Dioxo-thiazolidin-5-yl)methyl)anilino]- 1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon (a) 5-(4-Amino-benzyl)-thiazolidin-2,4-dion
Hergestellt durch katalytische Hydrierung von 5-(4-Amino-ben­ zyliden)-thiazolidin-2,4-dion in Eisessig an Palladium/Kohle (10%) (50°C, 3.5 bar, 6 Stunden).
Ausbeute: 42% der Theorie;
Schmelzpunkt: 135-140°C.
(b) 3-{(Z)-1-[4-((2,4-Dioxo-thiazolidin-5-yl)methyl)anilino]- 1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt durch Umsetzung von 1-Acetyl-3-{1-ethoxy-1-phenyl­ methyliden}-5-nitro-2-indolinon mit 1.2 Äquivalenten 5-(4-Ami­ no-benzyl)-thiazolidin-2,4-dion in DMF (120°C, 1 Stunde), an­ schließende Behandlung mit 6.7 Äquivalenten Piperidin (20°C, 1 Stunde), Eindampfen im Vakuum und Verreiben mit EtOH/Wasser (1 : 1).
Ausbeute: 96% der Theorie;
Schmelzpunkt: 265-270°C;
C25H18N4O5S
Berechnet:
C 61.72; H 3.73; N 11.52;
Gefunden:
C 61.83; H 3.90; N 11.28;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 486;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 486.
9.13 3-{(Z)-1-[4-(2-Ethyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]-1-phenyl­ methyliden}-5-nitro-2-indolinon × 0.6 H2O
Hergestellt durch Umsetzung von 3-{1-Ethoxy-1-phenyl-methy­ liden}-5-nitro-2-indolinon mit 1.3 Äquivalenten 4-(4-Amino­ phenyl)-2-ethyl-imidazol in DMF (120°C, 1,5 Stunden) und Aus­ fällen mit Wasser.
Ausbeute: 81% der Theorie;
Schmelzpunkt: 254-256°C.
C26H21N5O3 × 0.6 × H2O
Berechnet:
C 67.55; H 4.84; N 15.15;
Gefunden:
C 67.49; H 5.07; N 15.23;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 451;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 451.
9.14 3-{(Z)-1-[4-(2-n-Propyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]-1-phe­ nyl-methyliden}-5-nitro-2-indolinon × H2O
Hergestellt durch Umsetzung von 3-{1-Ethoxy-1-phenyl-methy­ liden}-5-nitro-2-indolinon mit 1.3 Äquivalenten 4-(4-Amino-phe­ nyl)-2-n-propyl-imidazol in DMF (120°C, 1 Stunde) und Ausfällen mit Wasser.
Ausbeute: 67% der Theorie;
Schmelzpunkt: 180°C.
C27H23N5O3 × H2O
Berechnet:
C 67.07; H 5.21; N 14.48;
Gefunden:
C 67.08; H 5.33; N 14.48;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 465;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 465.
9.15 3-{(Z)-1-[4-(2-Isopropyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]-1-phe­ nyl-methyliden}-5-nitro-2-indolinon × H2O
Hergestellt durch Umsetzung von 3-{1-Ethoxy-1-phenyl-methy­ liden}-5-nitro-2-indolinon mit 1.3 Äquivalenten 4-(4-Amino­ phenyl)-2-isopropyl-imidazol in DMF (120°C, 1 Stunde) und Aus­ fällen mit Wasser.
Ausbeute: 75% der Theorie;
Schmelzpunkt: 202-202°C.
C27H23N5O3 × H2O
Berechnet:
C 67.07; H 5.21; N 14.48;
Gefunden:
C 67.20; H 5.29; N 14.45;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 465;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 465.
Beispiel 10 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-trifluormethyl­ phenyl)methyliden}-5-nitro-2-indolinon (a) 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(4-trifluormethyl-phenyl)methyli­ den}-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt durch Reaktion von 1-Acetyl-5-nitro-2-indolinon mit einem Äquivalent 4-Trifluormethyl-benzoesäure in trockenem DMF in Gegenwart von je 1 Äquivalent TBTU und HOBT sowie von 5 Äquivalenten Hünig's Base (20°C, 4 Stunden), Einrühren in verdünnter Salzsäure, Filtration des Niederschlages, Lösen des Niederschlages in EtOAc, Trocknen der organischen Phase und Eindampfen im Vakuum und Reinigung des Eindampfrückstandes durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit CH2Cl2/MeOH (10 : 1) als Eluens.
Ausbeute: 86% der Theorie;
Schmelzpunkt: 177°C;
Enol-Reaktion (mit FeCl3-Lösung in EtOH): positiv.
(b) 3-[1-Brom-1-(4-trifluormethyl-phenyl)methyliden]-5-nitro- 2-indolinon
Hergestellt durch Reaktion der unter (a) erhaltenen Verbindung mit 1.2 Äquivalenten Triphenylphosphin und 1.1 Äquivalenten von Tetrabrom-methan in CH2Cl2 (1 Stunde bei 0°C, über Nacht bei Raumtemperatur), Zugabe von 2 Äquivalenten Piperidin und Rühren bei Raumtemperatur für 1.5 Stunden, sowie Eindampfen im Vakuum und Reinigung des Eindampfrückstandes durch Säulenchromatogra­ phie an Kieselgel mit Cyclohexan/EtOAc (1 : 1) als Eluens.
Ausbeute: 5.6% der Theorie;
Schmelzpunkt: 222-225°C;
C16H8BrF3N2O3
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 412/414 (1 Br);
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 412/414 (1 Br).
(c) 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-trifluormethyl­ phenyl)methyliden}-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt durch Reaktion der unter (b) erhaltenen Brom-Ver­ bindung mit 2 Äquivalenten 4-(1H-Imidazol-4-yl)anilin × 2 HCl (Schmelzpunkt: 350°C) und 3.9 Äquivalenten Triethylamin in To­ luol/DMF (2 : 1) für 2 Stunden bei 40°C, Eingießen in verdünntem Ammoniak und Reinigung des erhaltenen Niederschlages durch Säu­ lenchromatographie an Kieselgel mit CH2Cl2/MeOH/konz. Ammoniak (10 : 1 : 0.1) als Eluens.
Ausbeute: 17.4% der Theorie;
Schmelzpunkt 358°C;
C25H16F3N5O3
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 491;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 491.
Analog Beispiel 10 wurde folgende Verbindung erhalten:
10.1 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-(3-cyano-phe­ nyl)methyliden}-2-indolinon (a) 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(3-cyano-phenyl)methyliden]-2-in­ dolinon
Hergestellt aus 1-Acetyl-2-indolinon und 3-Cyano-benzoesäure in trockenem DMF in Gegenwart von TBTU, HOBT sowie Hünig's Base (35°C, 2 Stunden) und abschließende Reinigung durch Säulen­ chromatographie an Kieselgel mit CH2Cl2/MeOH (10 : 1) als Eluens.
Ausbeute: 62% der Theorie;
Schmelzpunkt: 173-175°C;
Enol-Reaktion (mit FeCl3-Lösung in EtOH): positiv.
(b) 3-[1-Brom-1-(3-cyano-phenyl)methyliden-2-indolinon
Hergestellt durch Reaktion der unter (a) erhaltenen Verbindung mit Triphenylphosphin und Tetrabrom-methan in CH2Cl2 und ab­ schließende Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Cyclohexan/EtOAc (1 : 1) als Eluens.
Ausbeute: 14% der Theorie;
Schmelzpunkt: 218°C;
C16H9BrN2O
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 324/326 (1 Br);
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 324/326 (1 Br).
(c) 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-(3-cyanophenyl)- methyliden}-2-indolinon
Hergestellt durch Reaktion der unter (b) erhaltenen Brom-Ver­ bindung mit 4 Äquivalenten 4-(1H-Imidazol-4-yl)anilin × 2 HCl (Schmelzpunkt: 350°C) und 6 Äquivalenten Triethylamin in To­ luol/DMF (3 : 2) (60°C, 4 Stunden), Eingießen in verdünnten Ammoniak, Abtrennen der organischen Phase und deren Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit CH2Cl2/MeOH/konz. Ammoniak (10 : 1 : 0.15) als Eluens.
Ausbeute: 3.3% der Theorie;
Schmelzpunkt: 76°C;
DC-Rf = 0.43 [Kieselgel; CH2Cl2/MeOH/konz. Ammoniak (100 : 10 : 1)]
C25H17N5O
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 403;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 403.
Beispiel 11 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-methyl-phenyl)me­ thyliden}-5-nitro-2-indolinon (a) 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(4-methyl-phenyl)methyliden]-5-ni­ tro-2-indolinon
Hergestellt analog-Beispiel 10(a) aus 1-Acetyl-5-nitro-2-indo­ linon und 4-Methyl-benzoesäure in trockenem DMF in Gegenwart von TBTU, HOBT sowie Hünig's Base (20°C, über Nacht) und ab­ schließende Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit CH2Cl2 als Eluens.
Ausbeute: 53% der Theorie;
Schmelzpunkt: 175°C;
Enol-Reaktion (mit FeCl3-Lösung in EtOH): positiv.
(b) 1-Acetyl-3-[1-chlor-1-(4-methyl-phenyl)methyliden]-5-nitro- 2-indolinon
Man erhitzt 3.55 g (10.5 mMol) 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(4-me­ thyl-phenyl)methyliden]-5-nitro-2-indolinon und 2.40 g (11.5 mMol) PCl5 in 60 ml Toluol 2 Stunden bei 80°C. Man dampft im Vakuum ein, gibt frisches Toluol zum Eindampfrückstand, dampft erneut ein und wiederholt diese Prozedur ein weiteres Mal. Der Eindampfrückstand wird in wenig Toluol in der Hitze gelöst. Bei langsamen Abkühlen kristallisiert ein Isomer, wahr­ scheinlich das (Z)-Isomere, aus. Aus der Mutterlauge erhält man durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit CH2Cl2 noch ein Gemisch der (Z)- und (E)-Isomeren.
(Z)-Isomer
Ausbeute: 46% der Theorie;
Schmelzpunkt: 201-202°C;
DC-Rf
= 0.54 [Kieselgel; CH2
Cl2
/Toluol (5 : 2)];
C18
H13
ClN2
O4
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 356/358 (1 Cl);
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 356/358 (1 Cl).
(Z/E)-Isomeren-Gemisch
Ausbeute: 37% der Theorie;
Schmelzpunkt: 168-170°C;
DC-Rf
= 0.54 und 0.49 [Kieselgel; CH2
Cl2
/Toluol (5 : 2)];
Beide DC-Flecke geben den Molpeak M⁺ = 356/358 (1 Cl).
(c) 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-methyl-phe­ nyl)methyliden}-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt durch Reaktion des unter (b) erhaltenen (Z)-Isomers (Schmelzpunkt: 201-202°C) mit 1.1 Äquivalent 4-(1H-Imidazol- 4-yl)anilin × 2 HCl (Schmelzpunkt 350°C) und 3.3 Äquivalenten NaHCO3 in DMF (50°C, 1 Stunde), Eingießen in verdünntem Ammo­ niak, Extraktion mit EtOAc, Abtrennen der organischen Phase und deren Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit CH2Cl2/MeOH/konz. Ammoniak (10 : 1 : 0.1) als Eluens.
Ausbeute: 4.6% der Theorie;
Schmelzpunkt: 297°C;
C25H19N5O3
Berechnet:
Molpeak (M+H)⁺ = 438;
Gefunden:
Molpeak (M+H)⁺ 438.
Analog Beispiel 11 wurden folgende Verbindungen erhalten:
11.1 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-brom-phen­ yl)methyliden}-2-indolinon (a) 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(4-brom-phenyl)methyliden]-2-indo­ linon
Hergestellt analog Beispiel 10(a) aus 1-Acetyl-2-indolinon und 4-Brom-benzoesäure in trockenem DMF in Gegenwart von TBTU, HOBT sowie Hünig's Base (20°C, über Nacht) und abschließende Reini­ gung durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit CH2Cl2/MeOH (20 : 1) als Eluens.
Ausbeute: 81% der Theorie;
Schmelzpunkt: 140-142°C;
Enol-Reaktion (mit FeCl3-Lösung in EtOH): positiv.
(b) 1-Acetyl-3-[1-chlor-1-(4-brom-phenyl)methyliden]-2-indo­ linon
Man erhitzt 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(4-brom-phenyl)methyliden]- 2-indolinon und 2 Äquivalente PCl5 in Toluol 1 Stunde bei 100°C. Man filtriert, dampft im Vakuum ein und gibt Petrolether zum öligen Eindampfrückstand.
Ausbeute: 46% der Theorie;
Schmelzpunkt: 177-178°C;
C17H11BrClNO2
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 375/377/379 (1 Br, 1 Cl);
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 375/377/379 (1 Br, 1 Cl).
(c) 3-[Chlor-1-(4-brom-phenyl)methyliden]-2-indolinon
Hergestellt aus der unter (b) erhaltenen Verbindung durch Reaktion mit 1 Äquivalent Piperidin in MeOH (5 Stunden, 40°C) Ausbeute: 46% der Theorie;
Schmelzpunkt: 260-262°C;
C15H9BrClNO
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 333/335/337 (Br, Cl);
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 333/335/337 (Br, Cl).
(d) 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-brom-phenyl)- methyliden}-2-indolinon
Hergestellt durch Reaktion der unter (c) erhaltenen Verbindung mit 1.2 Äquivalenten 4-(1H-Imidazol-4-yl)anilin × 2 HCl (Schmelzpunkt: 350°C) und 6 Äquivalenten Hünig's Base in DMF (80°C, 6 Stunden; 100°C, 2 Stunden), Eingießen in Wasser, Ex­ traktion mit EtOAc, Abtrennen der organischen Phase und deren Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit CH2Cl2/MeOH (10 : 1) als Eluens.
Ausbeute: 8.2% der Theorie;
Schmelzpunkt 332-336°C;
C24H17BrN4O
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 456/458 (1 Br);
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 456/458 (1 Br).
11.2 3-{(Z)-1-[4-((2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)-methyl)anilino]- 1-(4-brom-phenyl)methyliden}-5-nitro-2-indolinon (a) 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(4-brom-phenyl)methyliden]-5-nitro- 2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 10(a) aus 1-Acetyl-5-nitro-2-indo­ linon und 4-Brom-benzoesäure in trockenem DMF in Gegenwart von TBTU, HOBT sowie Hünig's Base (20°C, über Nacht) und Eindampfen im Vakuum. Eine Probe des erhaltenen Rohprodukts wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit CH2Cl2/MeOH (20 : 1) als Eluens gereinigt.
Schmelzpunkt 313°C;
Enol-Reaktion (mit FeCl3-Lösung in EtOH): positiv.
C17H11BrN2O
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 402/404 (Br);
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 402/404 (Br).
(b) 1-Acetyl-3-[1-chlor-1-(4-brom-phenyl)methyliden]-5-nitro- 2-indolinon
Hergestellt aus dem unter (a) erhaltenen Rohprodukt durch Er­ hitzen mit 2 Äquivalenten PCl5 in trockenem Toluol (3 Stunden, 80°C), Eindampfen im Vakuum und Verreiben mit Ether.
Ausbeute: 59% der Theorie;
Schmelzpunkt: 202-205°C;
C17H10BrClN2O4
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 420/422/424 (Br, Cl);
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 420/422/424 (Br, Cl).
(c) 3-[1-CHlor-1-(4-brom-phenyl)methyliden]-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt aus der unter (b) erhaltenen Verbindung durch Zu­ tropfen von soviel einer verdünnten Lösung von Natriummethylat in MeOH bei Raumtemperatur, bis laut DC-Kontrolle keine Aus­ gangsverbindung mehr nachweisbar ist.
Ausbeute: 88% der Theorie;
Schmelzpunkt: 263-265°C;
C17H8BrClN2O3
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 378/380/382 (Br, Cl);
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 378/380/382 (Br, Cl).
(d) 3-{(Z)-1-(4-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)-methyl)anilino]- 1-(4-brom-phenyl)methyliden}-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt durch Reaktion der unter (c) erhaltenen Verbindung mit 1 Äquivalent 4-((2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)-methyl)anilin und 2 Äquivalenten Hünig's Base in DMF (120°C, 0.75 Stunden), Ein­ gießen in Wasser, Extraktion mit EtOAc, Abtrennen der orga­ nischen Phase und deren Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit CH2Cl2/MeOH (15 : 1) als Eluens.
Ausbeute: 53% der Theorie;
Schmelzpunkt: 285-287°C;
C26H21BrN4O4
Berechnet:
Molpeak MH⁺ = 532/534 (Br);
Gefunden:
Molpeak MH⁺ = 532/534 (Br).
11.3 3-{(Z)-1-[4-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)anilino]-1-(4-brom­ phenyl)methyliden}-5-nitro-indolinon
Hergestellt durch Reaktion von 3-[1-Chlor-1-(4-brom-phenyl)- methyliden]-5-nitro-2-indolinon mit 1 Äquivalent 4-(Pyrrolidin­ l-yl-methyl)anilin und 2 Äquivalenten Hünig's Base in DMF (1 Stunden, 120°C), Eingießen in Wasser, Extraktion mit EtOAc, Abtrennen der organischen Phase und deren Reinigung durch Säu­ lenchromatographie an SiO2 mit CH2Cl2/MeOH (15 : 1) als Eluens.
Ausbeute: 37.6% der Theorie;
Schmelzpunkt: 300-304°C;
C26H23BrN4O3
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 518/520 (Br);
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 518/420 (Br).
Beispiel 12 3-{(Z)-1-[3-(1H-Imidazolin-2-yl)anilino]-1-phenylmethyliden}- 2-indolinon × 0.4 H2O
Man gibt 1-Benzoyl-3-{1-[3-cyano-anilino]-1-phenylmethyliden}- 2-indolinon (Schmelzpunkt 245-248°C) in eine kalte (-10°C) gesättigte Lösung von HCl-Gas in MeOH. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur dampft man bei 30°C im Vakuum ein, versetzt den Eindampfrückstand mit Ether und trocknet ihn bei 20°C im Vakuum. Das erhaltene rohe Imino-methylether-Hydrochlorid (Schmelzpunkt: 233-237°C) rührt man zusammen mit 5 Äquivalenten Ethylendiamin über Nacht bei Raumtemperatur. Nach Eindampfen im Vakuum versetzt man mit Ether und reinigt den erhaltenen Niederschlag durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit MeOH/EtOAc/konz. Ammoniak (9 : 1 : 0.5) als Eluens.
Ausbeute: 25% der Theorie;
Schmelzpunkt: 262-267°C;
C24H20N4O × 0.4 H2O
Berechnet:
C 74.35; H 5.41; N 14.45;
Gefunden:
C 74.64; H 5.55; N 14.23;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 380;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 380.
Analog Beispiel 12 wurde folgende Verbindung erhalten:
12.1 3-{(Z)-1-[4-((Imidazolin-2-yl)methyl)-anilino]-1-phenyl­ methyliden}-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt aus 3-{(Z)-1-[4-Cyanomethyl-anilino]-1-phenylme­ thyliden}-5-nitro-2-indolincn (Schmelzpunkt 329°C) durch Be­ handeln zuerst mit gesättigter HCl/MeOH-Lösung bei -10°C und danach mit Ethylendiamin, Abtrennen von 3-{(Z)-1-[4-Methoxycar­ bonylmethyl-anilino]-1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon (43% der Theorie, Schmelzpunkt: 238-240°C) durch Extraktion aus 2N-essigsaurer Lösung mit Methylenchlorid und Ausfällen der Titelverbindung durch Zugabe von konz. Ammoniak zur wäßrigen Lösung.
Ausbeute: 14.5% der Theorie;
Schmelzpunkt: 329-330°C
C25H21N5O3
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 439;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 439.
Beispiel 13 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-phenylmethyliden}- 5-nitro-2-indolinon Hydrochlorid × 0.5 H2O × 0.8 Dioxan
Hergestellt aus 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-phe­ nylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon in Dioxan mit 1.09 Äqui­ valenten 1N Salzsäure und Eindampfen im Vakuum.
Ausbeute: 81% der Theorie;
Schmelzpunkt: <400°C;
C24H17N5O3 × HCl × 0.5 H2O × 0.8 Dioxan
Berechnet:
C 60.48; H 4.75; N 13.01;
Gefunden:
C 60.62; H 4.72; N 12.93;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 423;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 423.
Beispiel 14 3-{(Z)-1-[4-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-(5)-yl)amino]- 1-phenylmethyliden}-2-indolinon-hydrochlorid × H2O
Hergestellt aus 3-{(Z)-1-[4-(2-Boc-1,2,3,4-tetrahydro-iso­ chinolin-(5)-yl)amino]-1-phenylmethyliden}-2-indolinon in CH2Cl2 mit Salzsäure/EtOAc (20°C, 2 Stunden).
Ausbeute: 83% der Theorie;
Schmelzpunkt: 290°C;
C24H21N3O × HCl × H2O
Berechnet:
C 68.32; H 5.73; N 9.96;
Gefunden:
C 68.71; H 5.76; N 10.13;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 367;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 367.
Analog Beispiel 14 wurden erhalten:
14.1 3-{(Z)-1-[(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl)amino]- 1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon × HCl × H2O
Hergestellt aus 3-{(Z)-1-[(2-Boc-1,2,3,4-tetrahydro-isochino­ lin-6-yl)amino-1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon mittels Chlorwasserstoff in EtOAc.
Ausbeute: 86% der Theorie;
Schmelzpunkt: 299-300°C;
C24H20N4O3 × HCl × H2O
Berechnet:
C 61.74; H 4.96; N 12.00;
Gefunden:
C 62.11; H 4.70; N 12.05;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 412;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 412.
14.2 Gemisch von 3-{(Z)-1-[4-((Imidazolin-2-yl)methyl)anilino]- 1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon × CF3COOH (75%) und 3-{(Z)-1-[3-((Imidazolin-2-yl)methyl)anilino]-1-phenylmethyli­ den}-5-nitro-2-indolinon × CF3COOH (25%)
Hergestellt aus dem Gemisch von 3-{(Z)-1-[4-((1-Boc-imidazolin- 2-yl)methyl)anilino]-1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon (75%)und 3-{(Z)-1-[3-((1-Boc-imidazolin-2-yl)methyl)anilino]- 1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon (25%) mit Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 75% der Theorie;
Schmelzpunkt 238-241°C;
C25H21N5O3 × CF3COOH
Berechnet:
C 58.59; H 4.01; N 12.65;
Gefunden:
C 58.45; H 3.99; N 12.62;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 439;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 439.
Beispiel 15 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-(3-aminomethyl-phe­ nyl)methyliden}-2-indolinon
Hergestellt aus 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]- 1-(3-cyano-phenyl)methyliden}-2-indolinon durch katalytische Hydrierung an Raney-Nickel in gesättigtem methanolischem Ammo­ niak (20°C, 3.5 bar, 3 Stunden), Eindampfen im Vakuum und Ver­ reiben mit Ether.
Ausbeute: 83% der Theorie;
Schmelzpunkt: ab 101°C (Zers.);
DC-Rf = 0.32 [Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (100 : 10 : 1)]
C25H21N5O
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 407;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 407.
Beispiel 16 3-{(Z)-1-[4-(2-Amino-1H-imidazol-4-yl)anilino]-1-phenylmethy­ liden}-2-indolinon × H2O
Hergestellt aus 3-{(Z)-1-[4-(Imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)ani­ lino]-1-phenylmethyliden}-2-indolinon × 0.5 H2O und 13 Äquiva­ lenten Hydrazin-hydrat in EtOH durch Erhitzen unter Rückfluß (72 Stunden), Eindampfen im Vakuum und Reinigung durch Säulen­ chromatographie an Al2O3 mit CH2Cl2/MeOH (10 : 1) als Eluens.
Ausbeute: 21.8% der Theorie;
Schmelzpunkt: 250-255°C;
C24H19N5O × H2O
Berechnet:
C 70.06; H 5.14; N 17.02;
Gefunden:
C 70.11; H 5.17; N 17.17;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 393;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 393
Beispiel 17 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-aminomethyl-phe­ nyl)methyliden}-5-nitro-2-indolinon × H2O (a) 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(4-phthalimidomethyl-phenyl)methy­ liden]-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 10 aus 1-Acetyl-5-nitro-2-indolinon und 4-phthalimidomethyl-benzoesäure (Schmelzpunkt: 260-262°C; erhalten aus dem entsprechenden tert.Butylester vom Schmelz­ punkt 142-145°C mit TFA) in trockenem DMF in Gegenwart von TBTU, HOBT sowie Hünig's Base (20°C, 2 Stunden), Einrühren in verdünnter Salzsäure, Digerieren des erhaltenen Niederschlages in EtOAc und Trocknen der Festsubstanz bei 100°C im Vakuum.
Ausbeute: 85% der Theorie;
Schmelzpunkt: 241-242°C;
Enol-Reaktion (mit FeCl3-Lösung in EtOH): positiv.
(b) 1-Acetyl-3-[1-chlor-1-(4-phthalimidomethyl-phenyl)methyli­ den}-5-nitro-2-indolinon
Man erhitzt analog Beispiel 11(b) das oben unter (a) erhaltene Enol mit 2 Äquivalenten von PCl5 in Toluol (90°C/6 Stunden und 110°C/6 Stunden), isoliert den beim Abkühlen entstehenden Nie­ derschlag, wäscht ihn mit Toluol und trocknet ihn bei 75°C im Vakuum.
Ausbeute: 65% der Theorie;
Schmelzpunkt: 234-236°C;
C25H20N6O3 × H2O
Berechnet:
C 62.22; H 3.21; N 8.37; Cl 7.06;
Gefunden:
C 62.25; H 3.31; N 8.27; Cl 7.20;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 501/503 (1 Cl);
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 501/503 (1 Cl).
(c) 1-Acetyl-3-{(Z)-1-[4-(1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-(4-phthalimidomethyl-phenyl)methyliden}-5-nitro-2-indolinon
Man gibt eine Lösung von 0.50 g (1 mMol) der unter (b) erhal­ tenen Chlor-Verbindung in 20 ml CH2Cl2 zu einer kalten (Ti = -60°C) gerührten Suspension von 0.35 g (1.5 mMol) 4-(1H-Imida­ zol-4-yl)anilin × 2 HCl (Schmelzpunkt: 350°C) und 0.77 ml (4.5 mMol) Hünig's Base in 20 ml CH2Cl2 und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Nach Eindampfen im Vakuum und zwei Eindam­ pfen mit Toluol im Vakuum verreibt man den erhaltenen Rückstand mit EtOH.
Ausbeute (roh): 0.47 g (75% der Theorie);
Schmelzpunkt: 200°C;
C35H24N6O6
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 624;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 624.
(d) 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-aminomethyl­ phenyl)methyliden}-5-nitro-2-indolinon × H2O
Man erhitzt 0.45 g (0.72 mMol) der unter (c) erhaltenen Ver­ bindung zusammen mit 0.1 ml 80%igem Hydrazin-hydrat (1.6 mMol) in 20 ml CH2Cl2/EtOH (1 : 1) 6 Stunden bei 50°C. Man dampft im Vakuum ein und reinigt den Eindampfrückstand durch Säulenchro­ matographie an Kieselgel mit CH2Cl2/EtOH/ konz. Ammoniak (5 : 2 : 0.05) als Eluens.
Ausbeute: 0.10 g (30.7% der Theorie);
Schmelzpunkt: 270-275°C;
C25H20N6O3 × H2O
Berechnet:
C 63.82; H 4.71; N 17.86;
Gefunden:
C 64.26; H 5.13; N 17.20;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 452;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 452.
Analog Beispiel 17 wurde folgende Verbindung erhalten.
17.1 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-aminomethyl­ phenyl)methyliden}-2-indolinon (a) 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(4-phthalimidomethyl-phenyl)methy­ liden]-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 10(a) aus 1-Acetyl-2-indolinon und 4-phthalimidomethyl-benzoesäure (Schmelzpunkt: 260-262°C) in trockenem DMF in Gegenwart von TBTU, HOBT sowie Hünig's Base (20°C, 4 Stunden), Einrühren in verdünnter Salzsäure, Extrak­ tion mit CH2Cl2, Eindampfen des getrockneten organischen Ex­ traktes im Vakuum, Verreiben des Eindampfrückstandes mit EtOAc und Trocknen der Festsubstanz.
Ausbeute: 69% der Theorie;
Schmelzpunkt: 200-201°C;
Enol-Reaktion (mit FeCl3-Lösung in EtOH): positiv.
(b) 1-Acetyl-3-[1-chlor-1-(4-phthalimidomethyl-phenyl)methyli­ den]-2-indolinon
Hergestellt analog Beispiel 11(b) aus dem unter (a) erhaltenen Enol mit 2 Äquivalenten PCl5 in Toluol (100°C/1 Stunde), dampft bis zur beginnenden Trübung im Vakuum ein, versetzt mit Petrol­ ether, isoliert den entstandenen Niederschlag, wäscht ihn mit Petrolether und trocknet ihn bei 75°C im Vakuum.
Ausbeute: 85% der Theorie;
Schmelzpunkt 207-208°C;
C26H17ClN2O4
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 456/458 (1 Cl);
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 456/458 (1 Cl).
(c) 1-Acetyl-3-{(Z)-1-[4-(1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-(4-phthalmidomethyl-phenyl)methyliden}-2-indolinon
Hergestellt aus der unter (b) erhaltenen Chlor-Verbindung und zwei Äquivalenten 4-(1H-Imidazol-4-yl)anilin × 2 HCl (Schmelz­ punkt: 350°C) und 3 Äquivalenten von Hünig's Base in DMF (80°C, 1 Stunde), Zugabe von EtOAc und Waschen mit Wasser, Eindampfen der organischen Phase im Vakuum und Reinigung des Eindämpfrück­ standes durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit CH2Cl2/- EtOH/konz. Ammoniak (15 : 1 : 0.1) als Eluens.
Ausbeute: 26% der Theorie (Schaum);
Schmelzpunkt 200°C;
C35H25N6O4
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 579;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 579.
(d) 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-aminomethyl­ phenyl)methyliden}-2-indolinon
Hergestellt aus der unter (c) erhaltenen Verbindung zusammen mit 3 Äquivalenten Hydrazin-hydrat in EtOH (70°C/4 Stunden), Eindampfen im Vakuum und abschließende Reinigung durch Säulen­ chromatographie an Kieselgel mit CH2Cl2/EtOH/konz. Ammoniak (4 : 1 : 0.1) als Eluens.
Ausbeute: 50% der Theorie;
Schmelzpunkt 224-225°C;
C25H21N5O
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 407;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 407.
Beispiel 18 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-acetylaminomethyl­ phenyl)methyliden}-5-nitro-2-indolinon
Man rührt 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-aminome­ thyl-phenyl)methyliden}-5-nitro-2-indolinon × H2O in trockenem Dioxan zusammen mit 1.2 Äquivalenten Acetanhydrid und einigen Tropfen Eisessig über Nacht bei Raumtemperatur. Man dampft im Vakuum ein und verreibt den Eindampfrückstand mit Ether.
Ausbeute: 83% der Theorie;
Schmelzpunkt: 170°C;
C27H22N6O4
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 494;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 494.
Analog Beispiel 18 wurden folgende Verbindungen erhalten:
18.1 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-N-acetylami­ nomethyl-phenyl)methyliden}-2-indolinon
Hergestellt aus 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]- 1-(4-aminomethyl-phenyl)methyliden}-2-indolinon in trockenem Dioxan mit Acetanhydrid und etwas Eisessig (Raumtemperatur, 24 Stunden), Eindampfen im Vakuum ein und Verreiben des Ein­ dampfrückstandes mit Ether.
Ausbeute: 88% der Theorie;
Schmelzpunkt: 186-188°C;
C27H23N5O2
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 449;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 449.
18.2 3-{(Z)-1-[(2-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl)- amino]-1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon
Hergestellt aus 3-{(Z)-1-[(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin- 6-yl)amino]-1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon × HCl × H2O in Eisessig mit Acetanhydrid in Gegenwart von Hünig's Base.
Ausbeute: 83% der Theorie;
Schmelzpunkt: 285-286°C;
C26H22N4O4
Berechnet:
C 68.69; H 4.88; N 12.32;
Gefunden:
C 68.34; H 4.81; N 12.27;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 454;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 454.
Beispiel 19 3-{(Z)-1-[4-(3-(rac-4-Aminocarbonyl-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-(Z)- 1-propen-1-yl) anilino]-1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon (I) und 3-{(Z)-1-[4-(3-(rac-4-Aminocarbonyl-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-(E)- 1-propen-1-yl)anilino]-1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon (II) (a) 3-[(Z)-1-(4-Brom-anilino)-1-phenylmethyliden]-5-nitro- 2-indolinon
Hergestellt durch Umsetzung von 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenyl­ methyliden)-5-nitro-2-indolinon mit 1.5 Äquivalenten 4-Brom­ anilin in DMF (110°C, 2 Stunden), anschließende Behandlung mit Piperidin (20°C, 0.5 Stunden) und Ausfällen mit Wasser.
Ausbeute: 92% der Theorie;
Schmelzpunkt: 300-305°C;
C21H14BrN3O3
Berechnet:
C 57.82; H 3.23; N 9.63; Br 18.32;
Gefunden:
C 57.81; H 3.20; N 9.65; Br 18.22;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 435/437 (1 Br);
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 435/437 (1 Br).
(b) (I) sind (II)
Man rührt 440 mg (1.0 mMol) der unter (a) erhaltenen 4-Brom­ phenyl-Verbindung, 21 mg (0.069 mMol) Tri-o-tolyl-phosphin, 5 mg (0.023 mMol) Palladium-diacetat, 185 mg (1.1 mMol) rac- 1-Allyl-4-aminocarbonyl-2-oxo-pyrrolidin (Schmelzpunkt 69-­ 70°C) und 0.35 ml (2.0 mMol) Hüning's Base in 20 ml DMF 15 Stunden bei 100°C, filtriert über Kieselgur, gießt auf Wasser filtriert vom Niederschlag und reinigt ihn säulenchroma­ tographisch an Kieselgel mit CH2Cl2/MeOH (10 : 1) als Eluens. Zuerst wird das (Z)-Isomer (I) eluiert (Rf = 0.50), das mit Ether kristallisiert:
3-{(Z)-1-[4-(3-(rac-4-Aminocarbonyl-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-(Z)- 1-propen-1-yl)anilino]-1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon.
Ausbeute: 131 mg (91% der Theorie);
Schmelzpunkt: 170°C (Schaum);
C29H25N5O5
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 523;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 523.
Dann wird das (E)-Isomer (II) eluiert (Rf = 0.43), das in MeOH (+ Ether) kristallisiert.
3-{(Z)-1-[4-(3-(rac-4-Aminocarbonyl-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-(E)- 1-propen-1-yl) anilino]-1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon.
Ausbeute: 147 mg (14% der Theorie);
Schmelzpunkt: 220-225°C;
C29H25N5O5
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 523;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 523.
Analog Beispiel 19 wurden folgende Verbindungen erhalten:
19.1 3-{(Z)-1-[4-(3-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)-(Z)-1-propen-1-yl)- anilino]-1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon (I) und 3-{(Z)-1-[4-(3-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)-(E)-1-propen-1-yl)ani­ lino]-1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon (II)
Hergestellt durch Umsetzung von 3-[(Z)-1-(4-(4-Brom-anilino)- 1-phenylmethyliden]-5-nitro-2-indolinon mit 1.1 Äquivalenten N-Allyl-pyrrolidin-2-on, 0,07 Äquivalenten Tri-(o-tolyl)- phosphin, 0.02 Äquivalenten Palladium-diacetat und 2 Äqui­ valenten Hünig's Base in DMF (3 Stunden, 100°C; unter Stick­ stoff), Filtration über Kieselgur, Versetzen mit Wasser und Reinigung des erhaltenen Niederschlages durch Säulenchromato­ graphie an Kieselgel mit EtOAc/EtOH (10 : 1) als Eluens.
Zuerst wird das (Z)-Isomer (I) eluiert (Rf = 0.63):
3-{(Z)-1-[4-(3-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)-(Z)-1-propen-1-yl)- anilino]-1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon.
Ausbeute: 22% der Theorie;
Schmelzpunkt: 262-263°C;
C28H24N4O4
Berechnet:
C 69.99; H 5.03; N 11.66;
Gefunden:
C 69.50; H 5.30; N 11.45;
Berechnet:
Molpeak (M-H)⁻ = 479;
Gefunden:
Molpeak (M-H)⁻ = 479.
Dann wird das (E)-Isomer (II) eluiert (Rf = 0.41):
3-{(Z)-1-[4-(3-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)-(E)-1-propen-1-yl)- anilino]-1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon.
Ausbeute: 19% der Theorie;
Schmelzpunkt: 278-280°C;
C28H24N4O4
Berechnet:
C 69.99; H 5.03; N 11.66;
Gefunden:
C 69.78; H 5.24; N 11.49;
Berechnet:
Molpeak (M-H)⁻ = 479;
Gefunden:
Molpeak (M-H)⁻ = 479.
19.2 Gemisch von 3-{(Z)-1-[4-(2-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)-(Z)- ethen-1-yl)anilino]-1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon (I) und 3-{(Z)-1-[4-(2-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)-(E)-ethen-1-yl)anilino]- 1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon (II)
Hergestellt durch Umsetzung von 3-[(Z)-1-(4-(4-Brom-anilino)- 1-phenylmethyliden]-5-nitro mit 1.5 Äquivalenten N-Vinyl­ pyrrolidon-2-in, 0,07 Äquivalenten Tri-(o-tolyl)phosphin, 0.02 Äquivalenten Palladium-diacetat und 2 Äquivalenten Hünig's Base in DMF (2 Stunden, 100°C), Filtration über Kieselgur, Ver­ setzen mit Wasser und Reinigung des erhaltenen Niederschlages durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Toluol/EtOAc/EtOH (4 : 2 : 1) als Eluens.
Man erhält ein (Z/E)-Isomeren-Gemisch (Rf = 0.48 und 0.40):
Ausbeute: 54.9% der Theorie;
Schmelzpunkt: 260-265°C;
C27H22N4O4 × 0.3 H2O
Berechnet:
C 68.71; H 4.83; N 11.87;
Gefunden:
C 68.72; H 5.10; N 11.68;
Berechnet:
Molpeak M⁺ = 466;
Gefunden:
Molpeak M⁺ = 466.
Analog den vorstehenden Beispielen können folgende Verbindungen hergestellt werden:
  • (1) 3-{(Z)-1-[(Indol-5-yl)amino]-1-phenylmethyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (2) 3-{(Z)-1-[(1-Methyl-benzimidazol-5-yl)amino]-1-phenylmethy­ liden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (3) 3-{(Z)-1-[(2-Azaindol-5-yl)amino]-1-phenylmethyliden}-5-ni­ tro-2-indolinon,
  • (4) 3-{(Z)-1-[(2-Indazol-6-yl)amino]-1-phenylmethyliden}-5-ni­ tro-2-indolinon,
  • (5) 3-{(Z)-1-[(2-Oxo-indolin-5-yl)amino]-1-phenylmethyliden}-5- nitro-2-indolinon,
  • (6) 3-{(Z)-1-[(1,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-6-yl)amino]-1-phen­ ylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (7) 3-{(Z)-1-[(Benzimidazol-5-yl)amino]-1-phenylmethyliden}- 5-nitro-2-indolinon,
  • (8) 3-{(Z)-1-[(1-Methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol- 5-yl)amino]-1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (9) 3-{(Z)-1-[(Chinolin-6-yl)amino]-1-phenylmethyliden}-5-ni­ tro-2-indolinon,
  • (10) 3-{(Z)-1-[(2-Oxo-1,2-dihydro-pyrazin-7-yl)amino]-1-phen­ ylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (11) 3-{(Z)-1-[(Isochinolin-5-yl)amino]-1-phenylmethyliden}- 5-nitro-2-indolinon,
  • (12) 3-{(Z)-1-[(2-Boc-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-5-yl)ami­ no]-1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (13) 3-{(Z)-1-[(2-Ethoxycarbonylmethyl-1,3-dioxo-isoindolin- 5-yl)amino]-1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (14) 3-{(Z)-1-[(2-(3-Ethoxycarbonyl-propyl)-1,3-dioxo-isoin­ dolin-5-yl)amino]-1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon
  • (15) 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-(3-cyano-phe­ nyl)methyliden}-5-nitro-2-indolinon
  • (16) 3-{(Z)-1-[3-(1H-Imidazolin-2-yl)anilino]-1-phenylmethyli­ den}-5-nitro-2-indolinon,
  • (17) 3-{(Z)-1-[4-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-(5)-yl)amino]- 1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon-hydrochlorid,
  • (18) 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-(3-aminomethyl­ phenyl)methyliden}-5-nitro-2-indolinon
  • (19) 3-{(Z)-1-[4-(2-Amino-1H-imidazol-4-yl)anilino]-1-phenyl­ methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (20) 3-{(Z)-1-[4-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)anilino]-1-phenyl­ methyliden}-2-indolinon,
  • (21) 3-{(Z)-1-[4-(2-Amino-5-methyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-phenylmethyliden}-2-indolinon,
  • (22) 3-{(Z)-1-[4-(2-Amino-1H-thiazol-4-yl)anilino]-1-phenyl­ methyliden}-2-indolinon,
  • (23) 3-{(Z)-1-[4-((Imidazol-1-yl)methyl)anilino]-1-phenylme­ thyliden}-2-indolinon,
  • (24) 3-{(Z)-1-[4-((2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)methyl)anilino]-1-phe­ nylmethyliden }-2-indolinon,
  • (25) 3-{(Z)-1-[3-((2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)methyl)anilino]-1-phe­ nylmethyliden}-2-indolinon,
  • (26) 3-{(Z)-1-[2-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-phenylmethyli­ den}-2-indolinon,
  • (27) 3-{(Z)-1-[4-(2-Amino-1H-imidazol-4-yl)anilino]-1-phenyl­ methyliden}-2-indolinon,
  • (28) 3-{(Z)-1-[4-((2,4-Dioxo-imidazolidin-5-yl)methyl)anilino]- 1-phenylmethyliden}-2-indolinon,
  • (29) 3-{(Z)-1-[4-((2,4-Dioxo-imidazolidin-5-yliden)methyl)ani­ lino]-1-phenylmethyliden}-2-indolinon,
  • (30) 3-{(Z)-1-[4-(2-Methyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]-1-phenyl­ methyliden}-2-indolinon,
  • (31) 3-{(Z)-1-[4-(1-Methyl-1H-imidazol-5-yl)anilino]-1-phenyl­ methyliden}-2-indolinon,
  • (32) 3-{(Z)-1-[4-(2-Acetylamino-1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-phenylmethyliden}-2-indolinon,
  • (33) 3-{(Z)-1-[4-(2-Acetylamino-5-methyl-1H-imidazol-4-yl)ani­ lino]-1-phenylmethyliden}-2-indolinon,
  • (34) 3-{(Z)-1-[4-(1H-Tetrazol-5-yl)anilino]-1-phenylmethyli­ den}-2-indolinon,
  • (35) 3-{(Z)-1-[4-((Imidazol-4-yl)methyl)anilino]-1-phenylme­ thyliden}-2-indolinon,
  • (36) 3-{(Z)-1-[4-(2-(Imidazol-4-yl)ethyl)anilino]-1-phenylme­ thyliden}-2-indolinon,
  • (37) 3-{(Z)-1-[4-(2-(Imidazol-4-yl)-(E)-ethenyl)anilino]-1-phe­ nylmethyliden}-2-indolinon,
  • (38) 3-{(Z)-1-[4-((2,4-Dioxo-thiazolidin-5-yliden)methyl)ani­ lino]-1-phenylmethyliden}-2-indolinon,
  • (39) 3-{(Z)-1-[4-((2,4-Dioxo-thiazolidin-5-yl)methyl)anilino]- 1-phenylmethyliden}-2-indolinon,
  • (40) 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-trifluorme­ thyl-phenyl)methyliden}-2-indolinon,
  • (41) 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-methyl-phe­ yl)phethyliden}-2-indolinon,
  • (42) 3-{(Z)-1-[4-(2-Isobutyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]-1-phe­ nylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (43) 3-{-(Z)-1-[4-(2-Pentyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]-1-phenyl­ methyliden}-5-nitro-2-indolinon
  • (44) 3-{(Z)-1-[4-[(1-Boc-imidazolin-2-yl)methyl]anilino]-1-phe­ nylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (45) 3-{(Z)-1-[4-[(Imidazolin-2-yl)methyl]anilino]-1-phenylme­ thyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (46) 3-{(Z)-1-[4-[(Imidazolin-1-yl)methyl]anilino]-1-phenylme­ thyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (47) 3-{(Z)-1-[4-[(5-Methoxycarbonyl-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)­ methyl]anilino]-1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (48) 3-{(Z)-1-[4-[(5-Carboxy-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)methyl]­ anilino]-1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (49) 3-{(Z)-1-[4-[(2,5-Dihydro-pyrrol-1-yl)methyl]anilino]- 1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (50) 3-{(Z)-1-[4-[(Pyrrol-1-yl)methyl]anilino]-1-phenylmethy­ liden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (51) 3-{(Z)-1-[4-[(2,5-Dihydro-2,5-dioxo-pyrrol-1-yl)methyl]­ anilino]-1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (52) 3-{(Z)-1-[4-[(2,5-Dioxo-pyrrolidin-1-yl)methyl]anilino]- 1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (53) 3-{(Z)-1-[4-[(3-Oxo-pyrrolidin-1-yl)methyl]anilino]-1-phe­ nylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (54) 3-{(Z)-1-[4-[(3-Hydroxy-pyrrolidin-1-yl)methyl]anilino]- 1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (55) 3-{(Z)-1-[4-(Imidazol-1-yl)anilino]-1-phenylmethyliden}- 5-nitro-2-indolinon,
  • (56) 3-{(Z)-1-[4-(3,5-Dioxo-tetrahydro-1,2,4-triazol-4-yl)ani­ lino]-1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (57) 3-{(Z)-1-[4-(2,4-Dioxo-imidazolin-5-yl)anilino]-1-phenyl methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (58) 3-{(Z)-1-[4-[(3-Methyl-2,4-dioxo-imidazolin-5-yliden)- methyl]anilino]-1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (59) 3-{(Z)-1-[4-[(1,3-Dimethyl-2,4-dioxo-imidazolin-5-yliden)- methyl]anilino]-1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (60) 3-{(Z)-1-[4-[(1-Methyl-2,4-dioxo-imidazolin-5-yl)methyl]­ anilino]-1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (61) 3-{(Z)-1-[4-[(3-Methyl-2,4-dioxo-imidazolin-5-yl)methyl]­ anilino]-1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (62) 3-{(Z)-1-[4-[(1,3-Dimethyl-2,4-dioxo-imidazolin-5-yl)me­ thyl] anilino]-1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (63) 3-{(Z)-1-[4-[1-(Imidazol-4-yl)ethen-1-yl]anilino]-1-phen­ ylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (64) 3-{(Z)-1-[4-[1-(Imidazol-4-yl)ethyl]anilino]-1-phenylme­ thyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (65) 3-{(Z)-1-[3-[1-(Imidazol-4-yl)-3-propen-1-yl]anilino]- 1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (66) 3-{(Z)-1-[3-[1-(Imidazol-4-yl)-1-propen-1-yl]anilino]- 1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (67) 3-{(Z)-1-[3-[1-(Imidazol-4-yl)propyl]anilino]-1-phenyl­ methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (68) 3-{(Z)-1-[4-[3-(5-Aminocarbonyl-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)- 1-propen-1-yl]anilino]-1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (69) 3-{(Z)-1-[4-[3-(5-Aminocarbonyl-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)- propyl]anilino]-1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (70) 3-{(Z)-1-[4-[3-(Pyrrolidin-1-yl)-1-propen-1-yl]anilino]- 1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (71) 3-{(Z)-1-[4-[3-(Pyrrolidin-1-yl)-propyl]anilino]-1-phen­ ylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (72) 3-{(Z)-1-[4-[(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)-1-propen-1-yl]anili­ no]-1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (73) 3-{(Z)-1-[4-[(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl]anilino]- 1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (74) 3-{(Z)-1-[3-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]-1-phenyl­ methyliden}-2-indolinon,
  • (75) 3-{(Z)-1-[3-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-trifluorme­ thyl-phenyl)methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (76) 3-{(Z)-1-[3-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-methyl-phe­ nyl)methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (77) 3-{(Z)-1-[3-(2-Acetylamino-1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (78) 3-{(Z)-1-[3-(2-Methyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]-1-phenyl­ methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (79) 3-{(Z)-1-[3-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)anilino]-1-phenylme­ thyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (80) 3-{(Z)-1-[3-(2-(Imidazol-4-yl)-(E)-ethenyl)anilino]-1-phe­ nylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (81) 3-{(Z)-1-[3-((1-Methyl-2,4-dioxo-imidazolidin-5-(E/Z)-yl­ iden)methyl) anilino]-1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (82) 3-{(Z)-1-[3-(2-Ethyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]-1-phenyl­ methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (83) 3-{(Z)-1-[4-[2-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)ethen-1-yl]anilino]- 1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (84) 3-{(Z)-1-[4-[2-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)ethyl]anilino]- 1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (85) 3-{(Z)-1-[4-[1-(pyrrolidin-1-yl)ethyl]anilino]-1-phenyl­ methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (86) 3-{(Z)-1-[4-[1-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)ethyl]anilino]- 1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (87) 3-{(Z)-1-[4-[(2-Methyl-pyrrolidin-1-yl)methyl]anilino]- 1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (88) 3-{(Z)-1-[4-[(3-Methyl-pyrrolidin-1-yl)methyl]anilino]- 1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (89) 3-{(Z)-1-[4-[(Pyrrolidin-2-yl)methyl]anilino]-1-phenylme­ thyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (90) 3-{(Z)-1-[4-[(1-Methyl-pyrrolidin-2-yl)methyl]anilino]- 1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (91) 3-{(Z)-1-[4-[(1-Acetyl-pyrrolidin-2-yl)methyl]anilino]- 1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon,-
  • (92) 3-{(Z)-1-[4-[(Pyrrolidin-3-yl)methyl]anilino]-1-phenyl­ methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (93) 3-{(Z)-1-[4-[(1-Methyl-pyrrolidin-3-yl)methyl]anilino]- 1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (94) 3-{(Z)-1-[4-[(1-Acetyl-pyrrolidin-3-yl)methyl]anilino]- 1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (95) 3-{(Z)-1-[4-[(2-Oxo-pyrrolidin-5-yl)methyl]anilino]-1-phe­ nylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (96) 3-{(Z)-1-[4-[(2-Oxo-pyrrolidin-3-yl)methyl]anilino]-1-phe­ nylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (97) 3-{(Z)-1-[4-[(2-Oxo-pyrrolidin-4-yl)methyl]anilino]-1-phe­ nylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (98) 3-{(Z)-1-[4-[(2,5-Dioxo-pyrrolidin-3-yl)methyl]anilino]- 1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (99) 3-{(Z)-1-[4-[(2,5-Dioxo-2,5-dihydro-pyrrol-3-yl)methyl]­ anilino]-1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (100) 3-{(Z)-1-[4-[(2-Hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)methyl]­ anilino]-1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (101) 3-{(Z)-1-[4-[(2-Methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)methyl]­ anilino]-1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (102) 3-{(Z)-1-[4-[(2-Ethoxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl)methyl]­ anilino]-1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (103) 3-{(Z)-1-[4-[(2-Methoxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl)methyl]­ anilino]-1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (104) 3-{(Z)-1-[4-[(2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl)methyl]anilino]- 1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (105) 3-{(Z)-1-[4-[(Pyrazol-1-yl)methyl]anilino]-1-phenylme­ thyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (106) 3-{(Z)-1-[4-[(3-Oxo-2,3-dihydro-pyrazol-1-yl)methyl]ani­ lino]-1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (107) 3-{(Z)-1-[4-[(2-Oxo-imidazolidin-1-yl)methyl]anilino]- 1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (108) 3-{(Z)-1-[4-[(2-Oxo-2,3-dihydro-imidazol-1-yl)methyl]­ anilino]-1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (109) 3-{(Z)-1-[4-(1-Methyl-1H-imidazol-2-yl)anilino]-1-(4-ami­ nomethyl-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (110) 3-{(Z)-1-[4-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-ami­ nomethyl-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (111) 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-aminomethyl­ phenyl)-methyliden}-2-indolinon,
  • (112) 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-aminomethyl­ phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (113) 3-{(Z)-1-[4-(2-Acetylamino-1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-(4-aminomethyl-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (114) 3-{(Z)-1-[4-(2-Methyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-ami­ nomethyl-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (115) 3-{(Z)-1-[(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl)amino]- 1-(4-aminomethyl-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (116) 3-{(Z)-1-[(2-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl)­ amino]-1-(4-aminomethyl-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indoli­ non,
  • (117) 3-{(Z)-1-[4-((2,4-Dioxo-imidazolidin-5-yliden)methyl)- anilino]-1-(4-aminomethyl-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-in­ dolinon,
  • (118) 3-{(Z)-1-[4-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)anilino]-1-(4-ami­ nomethyl-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (119) 3-{(Z)-1-[4-(2-(Imidazol-4-yl)-(E)-ethenyl)anilino]- 1-(4-aminomethyl-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (120) 3-{(Z)-1-[4-((1-Methyl-2,4-dioxo-imidazolidin-5-(E/Z)- yliden)methyl) anilino]-1-(4-aminomethyl-phenyl)-methyliden}- 5-nitro-2-indolinon,
  • (121) 3-{(Z)-1-[4-( 46483 00070 552 001000280000000200012000285914637200040 0002019815020 00004 463642-Ethyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-ami­ nomethyl-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (122) 3-{(Z)-1-[4-(1-Methyl-1H-imidazol-2-yl)anilino]-1-(4-ace­ tylaminomethyl-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (123) 3-{(Z)-1-[4-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-ace­ tylaminomethyl-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (124) 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-acetylamino­ methyl-phenyl)-methyliden}-2-indolinon,
  • (125) 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-acetylamino­ methyl-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (126) 3-{(Z)-1-[4-(2-Acetylamino-1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-(4-acetylaminomethyl-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (127) 3-{(Z)-1-[4-(2-Methyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-ace­ tylaminomethyl-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (128) 3-{(Z)-1-[(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl)amino]- 1-(4-acetylaminomethyl-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (129) 3-{(Z)-1-[(2-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl)­ amino]-1-(4-acetylaminomethyl-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-in­ dolinon,
  • (130) 3-{(Z)-1-[4-((2,4-Dioxo-imidazolidin-5-yliden)methyl)ani­ lino]-1-(4-acetylaminomethyl-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-in­ dolinon,
  • (131) 3-{(Z)-1-[4-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)anilino]-1-(4-ace­ tylaminomethyl-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (132) 3-{(Z)-1-[4-(2-(Imidazol-4-yl)-(E)-ethenyl)anilino]- 1-(4-acetylaminomethyl-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (133) 3-{(Z)-1-[4-((1-Methyl-2,4-dioxo-imidazolidin-5-(E/Z)-yl­ iden)methyl) anilino]-1-(4-acetylaminomethyl-phenyl)-methyli­ den}-5-nitro-2-indolinon,
  • (134) 3-{(Z)-1-[4-(2-Ethyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-ace­ tylaminomethyl-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (135) 3-{(Z)-1-[4-(1-Methyl-1H-imidazol-2-yl)anilino]-1-(4-pyr­ rolidinomethyl-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (136) 3-{(Z)-1-[4-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-pyr­ rolidinomethyl-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (137) 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-pyrrolidino­ methyl-phenyl)-methyliden}-2-indolinon,
  • (138) 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-pyrrolidino­ methyl-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (139) 3-{(Z)-1-[4-(2-Pyrrolidino-1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-(4-pyrrolidinomethyl-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (140) 3-{(Z)-1-[4-(2-Methyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-pyr­ rolidinomethyl-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (141) 3-{(Z)-1-[(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl)amino]- 1-(4-pyrrolidinomethyl-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (142) 3-{(Z)-1-[(2-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl)­ amino]-1-(4-pyrrolidinomethyl-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-in­ dolinon,
  • (143) 3-{(Z)-1-[4-((2,4-Dioxo-imidazolidin-5-yliden)methyl)ani­ lino]-1-(4-pyrrolidinomethyl-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-in­ dolinon,
  • (144) 3-{(Z)-1-[4-((pyrrolidin-1-yl)methyl)anilino]-1-(4-pyr­ rolidinomethyl-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (145) 3-{(Z)-1-[4-(2-(Imidazol-4-yl)-(E)-ethenyl)anilino]- 1-(4-pyrrolidinomethyl-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (146) 3-{(Z)-1-[4-((1-Methyl-2,4-dioxo-imidazolidin-5-(E/Z)-yl­ iden)methyl)anilino]-1-(4-acetylaminomethyl-phenyl)-methyli­ den}-5-nitro-2-indolinon,
  • (147) 3-{(Z)-1-[4-(2-Ethyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-pyr­ rolidinomethyl-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (148) 3-{(Z)-1-[4-(1-Methyl-1H-imidazol-2-yl)anilino]-1-(4-pi­ peridinomethyl-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (149) 3-{(Z)-1-[4-(1-Methyl-1H-imidazo-1-4-yl)anilino]-1-(4-pi­ peridinomethyl-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (150) 3-{(Z)-1-[4-(1H-imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-piperidino­ methyl-phenyl)-methyliden}-2-indolinon,
  • (151) 3-{(z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-piperidino­ methyl-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (152) 3-{(Z)-1-[4-(2-Pyrrolidino-1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-(4-piperidinomethyl-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (153) 3-{(Z)-1-[4-(2-Methyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-pi­ peridinomethyl-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (154) 3-{(Z)-1-[(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl)amino]- 1-(4-piperidinomethyl-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (155) 3-{(Z)-1-[(2-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl)­ amino]-1-(4-piperidinomethyl-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-in­ dolinon,
  • (156) 3-{(Z)-1-[4-((2,4-Dioxo-imidazolidin-5-yliden)methyl)ani­ lino]-1-(4-piperidinomethyl-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-in­ dolinon,
  • (157) 3-{(Z)-1-[4-((pyrrolidin-1-yl)methyl)anilino]-1-(4-pi­ peridinomethyl-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (158) 3-{(Z)-1-[4-(2-(Imidazol-4-yl)-(E)-ethenyl)anilino]- 1-(4-piperidinomethyl-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (159) 3-{(Z)-1-[4-((1-Methyl-2,4-dioxo-imidazolidin-5-(E/Z)- yliden)methyl) anilino]-1-(4-piperidinomethyl-phenyl)-methyli­ den}-5-nitro-2-indolinon,
  • (160) 3-{(Z)-1-[4-(2-Ethyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-pipe­ ridinomethyl-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (161) 3-{(Z)-1-[4-(1-Methyl-1H-imidazol-2-yl)anilino]- 1-(4-(2-oxo-pyrrolidino-methyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (162) 3-{(Z)-1-[4-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-(4-(2-oxo-pyrrolidino-methyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (163) 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-(2-oxo-pyrro- 1idino-methyl)-phenyl)-methyliden}-2-indolinon,
  • (164) 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-(2-oxo-pyrro­ lidino-methyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (165) 3-{(Z)-1-[4-(2-Pyrrolidino-1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-(4-(2-oxo-pyrrolidino-methyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (166) 3-{(Z)-1-[4-(2-Methyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-(4-(2-oxo-pyrrolidino-methyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (167) 3-{(Z)-1-[(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl)amino]- 1-(4-(2-oxo-pyrrolidino-methyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (168) 3-{(Z)-1-[(2-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl)­ amino]-1-(4-(2-oxo-pyrrolidino-methyl)-phenyl)-methyliden}- 5-nitro-2-indolinon,
  • (169) 3-{(Z)-1-[4-((2,4-Dioxo-imidazolidin-5-yliden)methyl)- anilino]-1-(4-(2-oxo-pyrrolidino-methyl)-phenyl)-methyliden}- 5-nitro-2-indolinon,
  • (170) 3-{(Z)-1-[4-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)anilino]- 1-(4-(2-oxo-pyrrolidino-methyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (171) 3-{(Z)-1-[4-(2-(Imidazol-4-yl)-(E)-ethenyl)anilino]- 1-(4-(2-oxo-pyrrolidino-methyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (172) 3-{(Z)-1-[4-((1-Methyl-2,4-dioxo-imidazolidin-5-(E/Z)- yliden)methyl) anilino]-1-(4-(2-oxo-pyrrolidino-methyl)-phenyl)- methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (173) 3-{(Z)-1-[4-(2-Ethyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-(4-(2-oxo-pyrrolidino-methyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (174) 3-{(Z)-1-[4-(1-Methyl-1H-imidazol-2-yl)anilino]- 1-(4-(2-oxo-piperidino-methyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (175) 3-{(Z)-1-[4-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-(4-(2-oxo-piperidino-methyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (176) 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-(2-oxo-pipe­ ridino-methyl)-phenyl)-methyliden}-2-indolinon,
  • (177) 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-(2-oxo-pipe­ ridino-methyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (178) 3-{(Z)-1-[4-(2-Piperidino-1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-(4-(2-oxo-piperidino-methyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (179) 3-{(Z)-1-[4-(2-Methyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-(4-(2-oxo-piperidino-methyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (180) 3-{(Z)-1-[(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl)amino]- 1-(4-(2-oxo-piperidino-methyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (181) 3-{(Z)-1-[(2-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl)­ amino]-1-(4-(2-oxo-piperidino-methyl)-phenyl)-methyliden}-5-ni­ tro-2-indolinon,
  • (182) 3-{(Z)-1-[4-((2,4-Dioxo-imidazolidin-5-yliden)methyl)ani­ lino]-1-(4-(2-oxo-piperidino-methyl)-phenyl)-methyliden}-5-ni­ tro-2-indolinon,
  • (183) 3-{(Z)-1-[4-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)anilino]- 1-(4-(2-oxo-piperidino-methyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (184) 3-{(Z)-1-[4-(2-(Imidazol-4-yl)-(E)-ethenyl)anilino]- 1-(4-(2-oxo-piperidino-methyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (185) 3-{(Z)-1-[4-((1-Methyl-2,4-dioxo-imidazolidin-5-(E/Z)- yliden)methyl)anilino]-1-(4-(2-oxo-piperidino-methyl)-phenyl)- methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (186) 3-{(Z)-1-[4-(2-Ethyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-(4-(2-oxo-piperidino-methyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (187) 3-{(Z)-1-[4-(1-Methyl-1H-imidazol-2-yl)anilino]- 1-(4-(2-amino-ethyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (188) 3-{(Z)-1-[4-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-(4-(2-amino-ethyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (189) 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-(2-amino­ ethyl)-phenyl)-methyliden}-2-indolinon,
  • (190) 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-(2-amino­ ethyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (191) 3-{(Z)-1-[4-(2-Piperidino-1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-(4-(2-amino-ethyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (192) 3-{(Z)-1-[4-(2-Methyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-(4-(2-amino-ethyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (193) 3-{(Z)-1-[(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl)amino]- 1-(4-(2-amino-ethyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (194) 3-{(Z)-1-[(2-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl)­ amino]-1-(4-(2-amino-ethyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-in­ dolinon,
  • (195) 3-{(Z)-1-[4-((2,4-Dioxo-imidazolidin-5-yliden)methyl)- anilino]-1-(4-(2-amino-ethyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (196) 3-{(Z)-1-[4-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)anilino]- 1-(4-(2-amino-ethyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (197) 3-{(Z)-1-[4-(2-(Imidazol-4-yl)-(E)-ethenyl)anilino]- 1-(4-(2-amino-ethyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (198) 3-{(Z)-1-[4-((1-Methyl-2,4-dioxo-imidazolidin-5-(E/Z)- yliden)methyl)anilino]-1-(4-(2-amino-ethyl)-phenyl)-methy­ liden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (199) 3-{(Z)-1-[4-(2-Ethyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-(4-(2-amino-ethyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (200) 3-{(Z)-1-[4-(1-Methyl-1H-imidazol-2-yl)anilino]- 1-(4-(2-acetylamino-ethyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (201) 3-{(Z)-1-[4-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-(4-(2-acetylamino-ethyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (202) 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-(2-ace­ tylamino-ethyl)-phenyl)-methyliden}-2-indolinon,
  • (203) 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-(2-acetyl­ amino-ethyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (204) 3-{(Z)-1-[4-(2-Piperidino-1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-(4-(2-acetylamino-ethyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (205) 3-{(Z)-1-[4-(2-Methyl-1H-imidazol-4--yl)anilino]- 1-(4-(2-acetylamino-ethyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (206) 3-{(Z)-1-[(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl)amino]- 1-(4-(2-acetylamino-ethyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-in­ dolinon,
  • (207) 3-{(Z)-1-[(2-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl)­ amino]-1-(4-(2-acetylamino-ethyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (208) 3-{(Z)-1-[4-((2,4-Dioxo-imidazolidin-5-yliden)methyl)- anilino]-1-(4-(2-acetylamino-ethyl)-phenyl)-methyliden}-5-ni­ tro-2-indolinon,
  • (209) 3-{(Z)-1-[4-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)anilino]- 1-(4-(2-acetylamino-ethyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (210) 3-{(Z)-1-[4-(2-(Imidazol-4-yl)-(E)-ethenyl)anilino]- 1-(4-(2-acetylamino-ethy'l)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (211) 3-{(Z)-1-[4-((1-Methyl-2,4-dioxo-imidazolidin-5-(E/Z)- yliden)methyl)anilino]-1-(4-(2-acetylamino-ethyl)-phenyl)- methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (212) 3-{(Z)-1-[4-(2-Ethyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-(4-(2-acetylamino-ethyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (213) 3-{(Z)-1-[4-(1-Methyl-1H-imidazol-2-yl)anilino]- 1-(4-(2-pyrrolidino-ethyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (214) 3-{(Z)-1-[4-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-(4-(2-pyrrolidino-ethyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (215) 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol4-yl)anilino]-1-(4-(2-pyrroli­ dino-ethyl)-phenyl)-methyliden}-2-indolinon,
  • (216) 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-(2-pyrro­ lidino-ethyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (217) 3-{(Z)-1-[4-(2-Piperidino-1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-(4-(2-pyrrolidino-ethyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (218) 3-{(Z)-1-[4-(2-Methyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-(4-(2-pyrrolidino-ethyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (219) 3-{(Z)-1-[(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl)amino]- 1-(4-(2-pyrrolidino-ethyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-in­ dolinon,
  • (220) 3-{(Z)-1-[(2-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl)­ amino]-1-(4-(2-pyrrolidino-ethyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (221) 3-{(Z)-1-[4-((2,4-Dioxo-imidazolidin-5-yliden)methyl)- anilino]-1-(4-(2-pyrrolidino-ethyl)-phenyl)-methyliden}-5-ni­ tro-2-indolinon,
  • (222) 3-{(Z)-1-[4-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)anilino]- 1-(4-(2-pyrrolidino-ethyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (223) 3-{(Z)-1-[4-(2-(Imidazol-4-yl)-(E)-ethenyl)anilino]- 1-(4-(2-pyrrolidino-ethyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (224) 3-{(Z)-1-[4-((1-Methyl-2,4-dioxo-imidazolidin-5-(E/Z)- yliden)methyl)anilino]-1-(4-(2-pyrrolidino-ethyl)-phenyl)- methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (225) 3-{(Z)-1-[4-(2-Ethyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-(4-(2-pyrrolidino-ethyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (226) 3-{(Z)-1-[4-(1-Methyl-1H-imidazol-2-yl)anilino]- 1-(4-(2-piperidino-ethyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (227) 3-{(Z)-1-[4-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl) anilino]- I-(4-(2-piperidino-ethyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (228) 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-(2-piperi­ dino-ethyl)-phenyl)-methyliden}-2-indolinon,
  • (229) 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-(2-piperi­ dino-ethyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (230) 3-{(Z)-1-[4-(2-Acetylamino-1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-(4-(2-piperidino-ethyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-in­ dolinon,
  • (231) 3-{(Z)-1-[4-(2-Methyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-(4-(2-piperidino-ethyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (232) 3-{(Z)-1-[(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl)amino]- 1-(4-(2-piperidino-ethyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-in­ dolinon,
  • (233) 3-{(Z)-1-[(2-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- 6-yl)amino]-1-(4-(2-piperidino-ethyl)-phenyl)-methyliden}- 5-nitro-2-indolinon,
  • (234) 3-{(Z)-1-[4-((2,4-Dioxo-imidazolidin-5-yliden)methyl)- anilino]-1-(4-(2-piperidino-ethyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (235) 3-{(Z)-1-[4-((pyrrolidin-1-yl)methyl)anilino]-1-(4-(2-pi­ peridino-ethyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (236) 3-{(Z)-1-[4-(2-(Imidazol-4-yl)-(E)-ethenyl)anilino]- 1-(4-(2-piperidino-ethyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-in­ dolinon,
  • (237) 3-{(Z)-1-[4-((1-Methyl-2,4-dioxo-imidazolidin-5-(E/Z)-yl­ iden)methyl) anilino]-1-(4-(2-piperidino-ethyl)-phenyl)-methy­ liden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (238) 3-{(Z)-1-[4-(2-Ethyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-(4-(2-piperidino-ethyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-in­ dolinon,
  • (239) 3-{(Z)-1-[4-(1-Methyl-1H-imidazol-2-yl)anilino]- 1-(4-(2-(2-oxo-pyrrolidino)-ethyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (240) 3-{(Z)-1-[4-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-(4-(2-(2-oxo-pyrrolidino)-ethyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (241) 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-(2-(2-oxo­ pyrrolidino)-ethyl)-phenyl)-methyliden}-2-indolinon,
  • (242) 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-(2-(2-oxo­ pyrrolidino)-ethyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indclinon,
  • (243) 3-{(Z)-1-[4-(2-Acetylamino-1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-(4-(2-(2-oxo-pyrrolidino)-ethyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (244) 3-{(Z)-1-[4-(2-Methyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-(4-(2-(2-oxo-pyrrolidino)-ethyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (245) 3-{(Z)-1-[(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl)amino]- 1-(4-(2-(2-oxo-pyrrolidino)-ethyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (246) 3-{(Z)-1-[(2-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl)­ amino]-1-(4-(2-(2-oxo-pyrrolidino)-ethyl)-phenyl)-methyliden}- 5-nitro-2-indolinon,
  • (247) 3-{(Z)-1-[4-((2,4-Dioxo-imidazolidin-5-yliden)methyl)­ anilino]-1-(4-(2-(2-oxo-pyrrolidino)-ethyl)-phenyl)-methyli­ den}-5-nitro-2-indolinon,
  • (248) 3-{(Z)-1-[4-((pyrrolidin-1-yl)methyl)anilino]- 1-(4-(2-(2-oxo-pyrrolidino)-ethyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (249) 3-{(Z)-1-[4-(2-(Imidazol-4-yl)-(E)-ethenyl)anilino]- 1-(4-(2-(2-oxo-pyrrolidino)-ethyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (250) 3-{(Z)-1-[4-((1-Methyl-2,4-dioxo-imidazolidin-5-(E/Z)-yl­ iden)methyl)anilino]-1-(4-(2-(2-oxo-pyrrolidino)-ethyl)-phen­ yl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (251) 3-{(Z)-1-[4-(2-Ethyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-(4-(2-(2-oxo-pyrrolidino)-ethyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (252) 3-{(Z)-1-[4-(1-Methyl-1H-imidazol-2-yl)anilino]- 1-(4-(2-(2-oxo-piperidino)-ethyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (253) 3-{(Z)-1-[4-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-(4-(2-(2-oxo-piperidino)-ethyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (254) 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-(2-(2-oxo­ piperidino)-ethyl)-phenyl)-methyliden}-2-indolinon,
  • (255) 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-(2-(2-oxo-pi­ peridino)-ethyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (256) 3-{(Z)-1-[4-(2-Acetylamino-1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-(4-(2-(2-oxo-piperidino)-ethyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (257) 3-{(Z)-1-[4-(2-Methyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-(4-(2-(2-oxo-piperidino)-ethyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (258) 3-{(Z)-1-[(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl)amino]- 1-(4-(2-(2-oxo-piperidino)-ethyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (259) 3-{(Z)-1-[(2-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl)­ amino]-1-(4-(2-(2-oxo-piperidino)-ethyl)-phenyl)-methyliden}- 5-nitro-2-indolinon,
  • (260) 3-{(Z)-1-[4-((2,4-Dioxo-imidazolidin-5-yliden)methyl)­ anilino]-1-(4-(2-(2-oxo-piperidino)-ethyl)-phenyl)-methyliden}- 5-nitro-2-indolinon,
  • (261) 3-{(Z)-1-[4-((pyrrolidin-1-yl)methyl)anilino]- 1-(4-(2-(2-oxo-piperidino)-ethyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (262) 3-{(Z)-1-[4-(2-(Imidazol-4-yl)-(E)-ethenyl)anilino]- 1-(4-(2-(2-oxo-piperidino)-ethyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (263) 3-{(Z)-1-[4-((1-Methyl-2,4-dioxo-imidazolidin-5-(E/Z)- yliden)methyl) anilino]-1-(4-(2-(2-oxo-piperidino)-ethyl)-phe­ nyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (264) 3-{(Z)-1-[4-(2-Ethyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-(4-(2-(2-oxo-pipridino)-ethyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (265) 3-{(Z)-1-[4-(1-Methyl-1H-imidazol-2-yl)anilino] 1-(4-(3-amino-propyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (266) 3-{(Z)-1-[4-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-(4-(3-amino-propyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (267) 3-{(Z)-1-[4-(iH-Imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-(3-amino-pro­ pyl)-phenyl)-methyliden}-2-indolinon,
  • (268) 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-(3-amino-pro­ pyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (269) 3-{(Z)-1-[4-(2-Piperidino-1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-(4-(3-amino-propyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (270) 3-{(Z)-1-[4-(2-Methyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-(4-(3-amino-propyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (271) 3-{(Z)-1-[(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl)amino]- 1-(4-(3-amino-propyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (272) 3-{(Z)-1-[(2-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl)­ amino]-1-(4-(3-amino-propyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-in­ dolinon,
  • (273) 3-{(Z)-1-[4-((2,4-Dioxo-imidazolidin-5-yliden)methyl)ani­ lino]-1-(4-(3-amino-propyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indo­ linon,
  • (274) 3-{(Z)-1-[4-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)anilino]- 1-(4-(3-amino-propyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (275) 3-{(Z)-1-[4-(2-(Imidazol-4-yl)-(E)-ethenyl)anilino]- 1-(4-(3-amino-propyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (276) 3-{(Z)-1-[4-((1-Methyl-2,4-dioxo-imidazolidin-5-(E/Z)- yliden)methyl)anilino]-1-(4-(3-amino-propyl)-phenyl)-methyli­ den}-5-nitro-2-indolinon,
  • (277) 3-{(Z)-1-[4-(2-Ethyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-(4-(3-amino-propyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (278) 3-{(Z)-1-[4-(1-Methyl-1H-imidazol-2-yl)anilino]- 1-(4-(3-acetylamino-propyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-in­ dolinon,
  • (279) 3-{(Z)-1-[4-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-(3- acetylamino-propyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (280) 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-(3-acetylami­ no-propyl)-phenyl)-methyliden}-2-indolinon,
  • (281) 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-(3-acetylami­ no-propyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (282) 3-{(Z)-1-[4-(2-Piperidino-1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-(4-(3-acetylamino-propyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (283) 3-{(Z)-1-[4-(2-Methyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-(3- acetylamino-propyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (284) 3-{(Z)-1-[(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl)amino]- 1-(4-(3-acetylamino-propyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-in­ dolinon,
  • (285) 3-{(Z)-1-[(2-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl)­ amino]-1-(4-(3-acetylamino-propyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (286) 3-{(Z)-1-[4-((2,4-Dioxo-imidazolidin-5-yliden)methyl)­ anilino]-1-(4-(3-acetylamino-propyl)-phenyl)-methyliden}-5-ni­ tro-2-indolinon,
  • (287) 3-{(Z)-1-[4-((pyrrolidin-1-yl)methyl)anilino]-1-(4-(3- acetylamino-propyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (288) 3-{(Z)-1-[4-(2-(Imidazol-4-yl)-(E)-ethenyl)anilino]- 1-(4-(3-acetylamino-propyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (289) 3-{(Z)-1-[4-((1Methyl-2,4-dioxo-imidazolidin-5-(E/Z) yliden)methyl)anilino]-1-(4-(3-acetylamino-propyl)-phenyl)- methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (290) 3-{(Z)-1-[4-(2-Ethyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-(3- acetylamino-propyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (291) 3-{(Z)-1-[4-(1-Methyl-1H-imidazol-2-yl)anilino]- 1-(4-(3-pyrrolidino-propyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (292) 3-{(Z)-1-[4-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-(4-(3-pyrrolidino-propyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (293) 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilinö]-1-(4-(3-pyrroli­ dino-propyl)-phenyl)-methyliden}-2-indolinon,
  • (294) 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-(3-pyrroli­ dino-propyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (295) 3-{(Z)-1-[4-(2-Piperidino-1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-(4-(3-pyrrolidino-propyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (296) 3-{(Z)-1-[4-(2-Methyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-(4-(3-pyrrolidino-propyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (297) 3-{(Z)-1-[(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl)amino]- 1-(4-(3-pyrrolidino-propyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-in­ dolinon,
  • (298) 3-{(Z)-1-[(2-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl)­ amino]-1-(4-(3-pyrrolidino-propyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (299) 3-{(Z)-1-[4-((2,4-Dioxo-imidazolidin-5-yliden)methyl)ani lino]-1-(4-(3-pyrrolidino-propyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (300) 3-{(Z)-1-[4-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)anilino]- 1-(4-(3-pyrrolidino-propyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (301) 3-{(Z)-1-[4-(2-(Imidazol-4-yl)-(E)-ethenyl)anilino]- 1-(4-(3-pyrrolidino-propyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (302) 3-{(Z)-1-[4-((1-Methyl-2,4-dioxo-imidazolidin-5-(E/Z)- yliden)methyl) anilino]-1-(4-(3-pyrrolidino-propyl)-phenyl)- methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (304) 3-{(Z)-1-[4-(2-Ethyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-(4-(3-pyrrolidino-propyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (305) 3-{(Z)-1-[4-(1-Methyl-1H-imidazol-2-yl)anilino]- 1-(4-(3-piperidino-propyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (306) 3-{(Z)-1-[4-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-(4-(3-piperidino-propyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (307) 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-(3-pi­ peridino-propyl)-phenyl)-methyliden}-2-indolinon,
  • (308) 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-(3-piperi­ dino-propyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (309) 3-{(Z)-1-[4-(2-Acetylamino-1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-(4-(3-piperidino-propyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-in­ dolinon,
  • (310) 3-{(Z)-1-[4-(2-Methyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-(4-(3-piperidino-propyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (311) 3-{(Z)-1-[(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl)amino]- 1-(4-(3-piperidino-propyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-in­ dolinon,
  • (312) 3-{(Z)-1-[(2-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl)­ amino]-1-(4-(3-piperidino-propyl)-phenyl)methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (313) 3-{(Z)-1-[4-((2,4-Dioxo-imidazolidin-5-yliden)methyl)­ anilino]-1-(4-(3-piperidino-propyl)-phenyl)-methyliden}-5-ni­ tro-2-indolinon,
  • (314) 3-{(Z)-1-[4-((pyrrolidin-1-yl)methyl)anilino]-1-(4-(3-pi­ peridino-propyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (315) 3-{(Z)-1-[4-(2-(Imidazol-4-yl)-(E)-ethenyl)anilino]- 1-(4-(3-piperidino-propyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indo­ linon,
  • (316) 3-{(Z)-1-[4-((1-Methyl-2,4-dioxo-imidazolidin-5-(E/Z)- yliden)methyl) anilino]-1-(4-(3-piperidino-propyl)-phenyl)-me­ thyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (317) 3-{(Z)-1-[4-(2-Ethyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-(4-(3-piperidino-propyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-in­ dolinon,
  • (318) 3-{(Z)-1-[4-(1-Methyl-1H-imidazol-2-yl)anilino]- 1-(4-(3-(2-oxo-pyrrolidino)-propyl)-phenyl)-methyliden}-5-ni­ tro-2-indolinon,
  • (319) 3-{(Z)-1-[4-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-(4-(3-(2-oxo-pyrrolidino)-propyl)-phenyl)-methyliden}-5-ni­ tro-2-indolinon,
  • (320) 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-(3-(2-oxo­ pyrrolidino)-propyl)-phenyl)-methyliden}-2-indolinon,
  • (321) 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-(3-(2-oxo­ pyrrolidino)-propyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (322) 3-{(Z)-1-[4-(2-Acetylamino-1H-imidazol-4-yl)anillno]- 1-(4-(3-(2-oxo-pyrrolidino)-propyl)-phenyl)-methyliden}-5-ni­ tro-2-indolinon,
  • (323) 3-{(Z)-1-[4-(2-Methyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-(4-(3-(2-oxo-pyrrolidino)-propyl)-phenyl)-methyliden}-5-ni­ tro-2-indolinon,
  • (324) 3-{(Z)-1-[(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl)amino]- 1-(4-(3-(2-oxo-pyrrolidino)-propyl)-phenyl)-methyliden}-5-ni­ tro-2-indolinon,
  • (325) 3-{(Z)-1-[(2-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl)­ amino]-1-(4-(3-(2-oxo-pyrrolidino)-propyl)-phenyl)-methyliden}- 5-nitro-2-indolinon,
  • (326) 3-{(Z)-1-[4-((2,4-Dioxo-imidazolidin-5-yliden)methyl)­ anilino]-1-(4-(3-(2-oxo-pyrrolidino)-propyl)-phenyl)-methyli­ den}-5-nitro-2-indolinon,
  • (327) 3-{(Z)-1-[4-((pyrrolidin-1-yl)methyl)anilino]- 1-(4-(3-(2-oxo-pyrrolidino)-propyl)-phenyl)-methyliden}-5-ni­ tro-2-indolinon,
  • (328) 3-{(Z)-1-[4-(2-(Imidazol-4-yl)-(E)-ethenyl)anilino]- 1-(4-(3-(2-oxo-pyrrolidino)-propyl)-phenyl)-methyliden}-5-ni­ tro-2-indolinon,
  • (329) 3-{(Z)-1-[4-((1-Methyl-2,4-dioxo-imidazolidin-5-(E/Z)- yliden)methyl)anilino]-1-(4-(3-(2-oxo-pyrrolidino)-propyl)- phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (330) 3-{(Z)-1-[4-(2-Ethyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-(4-(3-(2-oxo-pyrrolidino)-propyl)-phenyl)-methyliden}-5-ni­ -tro-2-indolinon,
  • (331) 3-{(Z)-1-[4-(1-Methyl-1H-imidazol-2-yl) anilino] 1-(4-(3-(2-oxo-piperidino)-propyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (332) 3-{(Z)-1-[4-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-(4-(3-(2-oxo-piperidino)-propyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (333) 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-(3-(2-oxo-pi­ peridino)-propyl)-phenyl)-methyliden}-2-indolinon,
  • (334) 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-(3-(2-oxo-pi­ peridino)-propyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (335) 3-{(Z)-1-[4-(2-Acetylamino-1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-(4-(3-(2-oxo-piperidino)-propyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (336) 3-{(Z)-1-[4-(2-Methyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-(4-(3-(2-oxo-piperidino)-propyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (337) 3-{(Z)-1-[(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl)amino]- 1-(4-(3-(2-oxo-piperidino)-propyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (338) 3-{(Z)-1-[(2-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl)­ amino]-1-(4-(3-(2-oxo-piperidino)propyl)-phenyl)-methyliden}- 5-nitro-2-indolinon,
  • (339) 3-{(Z)-1-[4-((2,4-Dioxo-imidazolidin-5-yliden)methyl)ani­ lino]-1-(4-(3-(2-oxo-piperidino)-propyl)-phenyl)-methyliden}- 5-nitro-2-indolinon,
  • (340) 3-{(Z)-1-[4-((pyrrolidin-1-yl)methyl)anilino]- 1-(4-(3-(2-oxo-piperidino)-propyl)-phenyl)-methyliden-}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (341) 3-{(Z)-1-[4-(2-(Imidazol-4-yl)-(E)-ethenyl)anilino]- 1-(4-(3-(2-oxo-piperidino)-propyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (342) 3-{(Z)-1-[4-((1-Methyl-2,4-dioxo-imidazolidin-5-(E/Z)- yliden)methyl) anilino]-1-(4-(3-(2-oxo-piperidino)-propyl)-phe­ nyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (343) 3-{(Z)-1-[4-(2-Ethyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-(4-(3-(2-oxo-piperidino)-propyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (344) 3-{(Z)-1-[4-(1-Methyl-1H-imidazol-2-yl)anilino]-1-(4-((3- amino-1-propen-1-yl)phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (345) 3-{(Z)-1-[4-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-((3- amino-1-propen-1-yl)phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (346) 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-((3-amino- 1-propen-1-yl)phenyl)-methyliden}-2-indolinon,
  • (347) 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-((3-amino- 1-propen-1-yl)phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (348) 3-{(Z)-1-[4-(2-Piperidino-1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-(4-((3-amino-1-propen-1-yl)phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-in­ dolinon,
  • (349) 3-{(Z)-1-[4-(2-Methyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-(4-((3-amino-1-propen-1-yl)phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-in­ dolinon,
  • (350) 3-{(Z)-1-[(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl)amino]- 1-(4-((3-amino-1-propen-1-yl)phenyfY-methyliden}-5-nitro-2-in­ dolinon,
  • (351) 3-{(Z)-1-[(2-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl)­ amino]-1-(4-((3-amino-1-propen-1-yl)phenyl)-methyliden}-5-ni­ tro-2-indolinon,
  • (352) 3-{(Z)-1-[4-((2,4-Dioxo-imidazolidin-5-yliden)methyl)­ anilino]-1-(4-((3-amino-1-propen-1-yl)phenyl)-methyliden}-5-ni­ tro-2-indolinon,
  • (353) 3-{(Z)-1-[4-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)anilino]- 1-(4-((3-amino-1-propen-1-yl)phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-in­ dolinon,
  • (354) 3-{(Z)-1-[4-(2-(Imidazol-4-yl)-(E)-ethenyl)anilino]- 1-(4-((3-amino-1-propen-1-yl)phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-in­ dolinon,
  • (355) 3-{(Z)-1-[4-((1-Methyl-2,4-dioxo-imidazolidin-5-(E/Z)- yliden)methyl) anilino]-1-(4-((3-amino-1-propen-1-yl)phenyl)-me­ thyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (356) 3-{(Z)-1-[4-(2-Ethyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-(4-((3-amino-1-propen-1-yl)phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-in­ dolinon,
  • (357) 3-{(Z)-1-[4-(1-Methyl-1H-imidazol-2-yl)anilino]-1-(4-((3- acetylamino-1-propen-1-yl)phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indoli­ non,
  • (358) 3-{(Z)-1-[4-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-((3- acetylamino-1-propen-1-yl)phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indoli­ non,
  • (359) 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-((3-acetyl­ amino-1-propen-1-yl)phenyl)-methyliden}-2-indolinon,
  • (360) 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-((3-acetyl­ amino-1-propen-1-yl)phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (361) 3-{(Z)-1-[4-(2-Piperidino-1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-(4-((3-acetylamino-1-propen-1-yl)phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (362) 3-{(Z)-1-[4-(2-Methyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-(4-((3-acetylamino-1-propen-1-yl)phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (363) 3-{(Z)-1-[(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl)amino]- 1-(4-((3-acetylamino-1-propen-1-yl)phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (364) 3-{(Z)-1-[(2-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl)­ amino]-1-(4-((3-acetylamino-1-propen-1-yl)phenyl)-methyliden}- 5-nitro-2-indolinon,
  • (365) 3-{(Z)-1-[4-((2,4-Dioxo-imidazolidin-5-yliden)methyl)­ anilino]-1-(4-((3-acetylamino-1-propen-1-yl)phenyl)-methyli­ den}-5-nitro-2-indolinon,
  • (366) 3-{(Z)-1-[4-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)anilino]- 1-(4-((3-acetylamino-1-propen-1-yl)phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (367) 3-{(Z)-1-[4-(2-(Imidazol-4-yl)-(E)-ethenyl)anilino]- 1-(4-((3-acetylamino-1-propen-1-yl)phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (368) 3-{(Z)-1-[4-((1-Methyl-2,4-dioxo-imidazolidin-5-(E/Z)- yliden)methyl)anilino]-1-(4-((3-acetylamino-1-propen-1-yl)phe­ nyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (369) 3-{(Z)-1-[4-(2-Ethyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-(4-((3-acetylamino-1-propen-1-yl)phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (370) 3-{(Z)-1-[4-(1-Methyl-1H-imidazol-2-yl)anilino]-1-(4-((3- pyrrolidino-1-propen-1-yl)phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indoli­ non,
  • (371) 3-{(Z)-1-[4-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-((3- pyrrolidino-1-propen-1-yl)phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indoli­ non,
  • (372) 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-((3-pyrroli­ dino-1-propen-1-yl)phenyl)-methyliden}-2-indolinon,
  • (373) 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-((3-pyrroli­ dino-1-propen-1-yl)phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (374) 3-{(Z)-1-[4-(2-Piperidino-1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-(4-((3-pyrrolidino-1-propen-1-yl)phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (375) 3-{(Z)-1-[4-(2-Methyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-(4-((3-pyrrolidino-1-propen-1-yl)phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (376) 3-{(Z)-1-[(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl)amino]- 1-(4-((3-pyrrolidino-1-propen-1-yl)phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (377) 3-{(Z)-1-[(2-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl)­ amino]-1-(4-((3-pyrrolidino-1-propen-1-yl)phenyl)-methyliden}- 5-nitro-2-indolinon,
  • (378) 3-{(Z)-1-[4-((2,4-Dioxo-imidazolidin-5-yliden)methyl)­ anilino]-1-(4-((3-pyrrolidino-1-propen-1-yl)phenyl)-methyli­ den}-5-nitro-2-indolinon,
  • (379) 3-{(Z)-1-[4-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)anilino]- 1-(4-((3-pyrrolidino-1-propen-1-yl)phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (380) 3-{(Z)-1-[4-(2-(Imidazol-4-yl)-(E)-ethenyl)anilino]- 1-(4-((3-pyrrolidino-1-propen-1-yl)phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (381) 3-{(Z)-1-[4-((1-Methyl-2,4-dioxo-imidazolidin-5-(E/Z)- yliden)methyl)anilino]-1-(4-((3-pyrrolidino-1-propen-1-yl)phe­ nyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (382) 3-{(Z)-1-[4-(2-Ethyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-(4-((3-pyrrolidino-1-propen-1-yl)phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (383) 3-{(Z)-1-[4-(1-Methyl-1H-imidazol-2-yl)anilino]-1-(4-((3- piperidino-1-propen-1-yl)phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indoli­ non,
  • (384) 3-{(Z)-1-[4-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-((3- piperidino-1-propen-1-yl)phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indoli­ non,
  • (385) 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-((3-piperi­ dino-1-propen-1-yl)phenyl)-methyliden}-2-indolinon,
  • (386) 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol4-yl)anilino]-1-(4-((3-piperi­ dino-1-propen-1-yl)phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (387) 3-{(Z)-1-[4-(2-Acetylamino-1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-(4-((3-piperidino-1-propen-1-yl)phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (388) 3-{(Z)-1-[4-(2-Methyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-(4-((3-piperidino-1-propen-1-yl)phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (389) 3-{(Z)-1-[(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl)amino]- 1-(4-((3-piperidino-1-propen-1-yl)phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (390) 3-{(Z)-1-[(2-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl)­ amino]-1-(4-((3-piperidino-1-propen-1-yl)phenyl)-methyliden}- 5-nitro-2-indolinon,
  • (391) 3-{(Z)-1-[4-((2,4-Dioxo-imidazolidin-5-yliden)methyl)­ anilino]-1-(4-((3-piperidino-1-propen-1-yl)phenyl)-methyliden}- 5-nitro-2-indolinon,
  • (392) 3-{(Z)-1-[4-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)anilino]- 1-(4-((3-piperidino-1-propen-1-yl)phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (393) 3-{(Z)-1-[4-(2-(Imidazol-4-yl)-(E)-ethenyl)anilino]- 1-(4-((3-piperidino-1-propen-1-yl)phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (394) 3-{(Z)-1-[4-((1-Methyl-2,4-dioxo-imidazolidin-5-(E/Z)-yl iden)methyl)anilino]-1-(4-((3-piperidino-1-propen-1-yl)phenyl)- methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (395) 3-{(Z)-1-[4-(2-Ethyl-1H-imidazol-4-yl)anilino] 1-(4-((3-piperidino-1-propen-1-yl)phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (396) 3-{(Z)-1-[4-(1-Methyl-1H-imidazol-2yl)anilino]-1-(4-((3 (2-oxo-pyrrolidino)-1-propen-1-yl)phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (397) 3-{(Z)-1-[4-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-((3- (2-oxo-pyrrolidino)-1-propen-1-yl)phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (398) 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-((3-(2-oxo­ pyrrolidino)-1-propen-1-yl)phenyl)-methyliden}-2-indolinon,
  • (399) 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-((3-(2-oxo­ pyrrolidino)-1-propen-1-yl)phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-in­ dolinon,
  • (400) 3-{(Z)-1-[4-(2-Acetylamino-1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-(4-((3-(2-oxo-pyrrolidino)-1-propen-1-yl)phenyl)-methyliden}- 5-nitro-2-indolinon,
  • (401) 3-{(Z)-1-[4-(2-Methyl-1H-imidazol-4-yl) anilino]- 1-(4-((3-(2-oxo-pyrrolidino)-1-propen-1-yl)phenyl)-methyliden}- 5-nitro-2-indolinon,
  • (402) 3-{(Z)-1-[(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl)amino]- 1-(4-((3-(2-oxo-pyrrolidino)-1-propen-1-yl)phenyl)-methyliden}- 5-nitro-2-indolinon,
  • (403) 3-{(Z)-1-[(2-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl)­ amino]-1-(4-((3-(2-oxo-pyrrolidino)-1-propen-1-yl)phenyl)-me­ thyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (404) 3-{(Z)-1-[4-((2,4-Dioxo-imidazolidin-5-yliden)methyl)­ anilino]-1-(4-((3-(2-oxo-pyrrolidino)-1-propen-1-yl)phenyl)- methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (405) 3-{(Z)-1-[4-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)anilino]- 1-(4-((3-(2-oxo-pyrrolidino)-1-propen-1-yl)phenyl)-methyliden}- 5-nitro-2-indolinon,
  • (406) 3-{(Z)-1-[4-(2-(Imidazol-4-yl)-(E)-ethenyl)anilino]- 1-(4-((3-(2-oxo-pyrrolidino)-1-propen-1-yl)phenyl)-methyliden}- -5-nitro-2-indolinon,
  • (407) 3-{(Z)-1-[4-((1-Methyl-2,4-dioxo-imidazolidin-5-(E/Z)- yliden)methyl) anilino]-1-(4-((3-(2-oxo-pyrrolidino)-1-propen- 1-yl)phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (408) 3-{(Z)-1-[4-(2-Ethyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-(4-((3-(2-oxo-pyrrolidino)-1-propen-1-yl)-phenyl)-methy­ liden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (409) 3-{(Z)-1-[4-(1-Methyl-1H-imidazol-2-yl)anilino]- 1-(4-(3-(2-oxo-piperidino)-propyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (410) 3-{(Z)-1-[4-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-((3- (2-oxo-piperidino)-1-propen-1-yl)phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (411) 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-((3-(2-oxo­ piperidino)-1-propen-1-yl)phenyl)-methyliden}-2-indolinon,
  • (412) 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-((3-(2-oxo­ piperidino)-1-propen-1-yl)phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indo­ linon,
  • (413) 3-{(Z)-1-[4-(2-Acetylamino-1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-(4-((3-(2-oxo-piperidino)-1-propen-1-yl)phenyl)-methyliden}- 5-nitro-2-indolinon,
  • (414) 3-{(Z)-1-[4-(2-Methyl-1H-imidazol-4-yl)anilino] 1-(4-((3-(2-oxo-piperidino)-1-propen-1-yl)phenyl)-methyliden}- 5-nitro-2-indolinon,
  • (415) 3-{(Z)-1-[(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl)amino]- 1-(4-((3-(2-oxo-piperidino)-1-propen-1-yl)phenyl)-methyliden}- 5-nitro-2-indolinon,
  • (416) 3-{(Z)-1-[(2-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl)­ amino]-1-(4-((3-(2-oxo-piperidino)-1-propen-1-yl)phenyl)-methy­ liden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (417) 3-{(Z)-1-[4-((2,4-Dioxo-imidazolidin-5-yliden)methyl)ani­ lino]-1-(4-((3-(2-oxo-piperidino)-1-propen-1-yl)phenyl)-methy­ liden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (418) 3-{(Z)-1-[4-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)anilino]- 1- (4-((3-(2-oxo-piperidino)-1-propen-1-yl)phenyl)-methyliden}- 5-nitro-2-indolinon,
  • (419) 3-{(Z)-1-[4-(2-(Imidazol-4-yl)-(E)-ethenyl)anilino]- 1-(4-((3-(2-oxo-piperidino)-1-propen-1-yl)phenyl)-methyliden}- 5-nitro-2-indolinon,
  • (420) 3-{(Z)-1-[4-((1-Methyl-2,4-dioxo-imidazolidin-5-(E/Z)- yliden)methyl)anilino]-1-(4-((3-(2-oxo-piperidino)-1-propen- 1-yl)phenyl)-methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (421) 3-{(Z)-1-[4-(2-Ethyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]- 1-(4-(2-(2-oxo-piperidino)-ethyl)-phenyl)-methyliden}-5-nitro- 2-indolinon,
  • (422) 3-{(Z)-1-[4-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)anilino]-1-(4-me­ thyl-phenyl)methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (423) 3-{(Z)-1-[4-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)anilino]-1-(4-meth­ oxy-phenyl)methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (424) 3-{(Z)-1-[4-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)anilino]-1-(4-fluor­ phenyl)methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (425) 3-{(Z)-1-[4-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)anilino]-1-(4-chlor­ phenyl)methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (426) 3-{(Z)-1-[4-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)anilino]-1-(4-brom­ phenyl)methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (427) 3-{(Z)-1-[4-(Imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-methyl-phenyl)- methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (428) 3-{(Z)-1-[4-(Imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-methoxy-phenyl)- methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (429) 3-{(Z)-1-[4-(Imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-fluor-phenyl)- methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (430) 3-{(Z)-1-[4-(Imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-chlor-phenyl)- methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (431) 3-{(Z)-1-[4-(Imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-brom-phenyl)- methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (432) 3-{(Z)-1-[(4,4-Dimethyl-1,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro­ isochinolin-6-yl)-amino]-1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indo­ linon,
  • (433) 3-{(Z)-1-[(4,4-Dimethyl-1,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-iso­ chinolin-7-yl)-amino]-1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon.
Beispiel 20 Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff: 75,0 mg
Mannitol: 50,0 mg
Wasser für Injektionszwecke: ad 10,0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lö­ sung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel 21 Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff: 35,0 mg
Mannitol: 100,0 mg
Wasser für Injektionszwecke: ad 2,0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.
Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel 22 Tablette mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:@@ (1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Milchzucker 98,0 mg
(3) Maisstärke 50,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg
(5) Magnesiumstearat 2,0 mg
215,0 mg
Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge­ mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 9 mm.
Beispiel 23 Tablette mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:@@ (1) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Milchzucker 136,0 mg
(3) Maisstärke 80,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg
(5) Magnesiumstearat 4,0 mg
600,0 mg
Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge­ mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 12 mm.
Beispiel 24 Kapseln mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:@@ (1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 58,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg
(4) Magnesiumstearat 2,0 mg
160,0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.
Beispiel 25 Kapseln mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:@@ (1) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 46,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 30,0 mg
(4) Magnesiumstearat 4,0 mg
430,0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.
Beispiel 26 Suppositorien mit 100 mg Wirkstoff
1 Zäpfchen enthält:@@ Wirkstoff 100,0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 1500) 600,0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 6000) 460,0 mg
Polyethylensorbitanmonostearat 840,0 mg
2000,0 mg
Herstellung:
Das Polyethylenglykol wird zusammen mit Polyethylensorbitan­ monostearat geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksub­ stanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen aus­ gegossen.

Claims (10)

1. Substituierte Indolinone der allgemeinen Formel
in der
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Nitro-, Amino-, C1-4-Alkanoylamino-, (C1-5-Alkoxy)carbonyl­ amino- oder Benzyloxycarbonylaminogruppe,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C1-5-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cyano-, Aminocarbonyl-, Nitro- oder Aminogruppe,
eine C1-5-Alkylgruppe, die durch eine Amino-, Phthalimido-, C1-5-Alkylamino-, C3-7-Cycloalkylamino-, C3-4-Alkenylamino-, Benzylamino-, Di-(C1-5-alkyl)-amino-, C2-6-Alkylenimino-, Di- (C3-4-alkenyl)-amino-, N-(C1-5-Alkyl)-N-(C3-4-alkenyl)-amino-, N-(C1-5-Alkyl)-N-benzylamino-, C1-4-Alkanoylamino-, (C1-5-Alk­ oxy)carbonylamino-, Benzyloxycarbonylamino-, N-(C1-4-Alkanoyl)- N-(C1-5-alkyl)-amino-, α-Oxo-C3-6-alkylenimino-, N-((C1-5-Alk­ oxy)carbonyl)-N-(C1-5-alkyl)-amino-, N-Benzyloxycarbonyl- N-(C1-5-alkyl)-amino-, N-(C1-4-Alkanoyl)-N-(C2-4-alkenyl)- amino-, N-((C1-5-Alkoxy)carbonyl)-N-(C2-4-alkenyl)-amino-, N-Benzyloxycarbonyl-N-(C2-4-alkenyl)-amino-, N-(C1-4-Alkanoyl)- N-benzylamino-, N-((C1-5-Alkoxy)carbonyl)-N-benzylamino-, N-Benzyloxycarbonyl-N-benzylamino-, (C1-5-Alkoxy)carbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Carboxy-, Cyano- oder Amidinocarbonylgruppe substituiert ist,
eine C2-5-Alkenylgruppe, die durch eine phthalimido-, C1-4-Al­ kanoylamino-, (C1-5-Alkoxy)carbonylamino-, Benzyloxycarbonyl­ amino-, N-(C1-4-Alkanoyl)-N-(C1-5-alkyl)-amino-, α-Oxo- C3-6-alkylenimino-, N-((C1-5-Alkoxy)carbonyl)-N-(C1-5-alkyl)- amino-, N-Benzyloxycarbonyl-N-(C1-5-alkyl)-amino-, N-(C1-4-Al­ kanoyl)-N-(C2-4-alkenyl)-amino-, N-((C1-5-Alkoxy)carbonyl)- N-(C2-4-alkenyl)-amino-, N-Benzyloxycarbonyl-N-(C2-4-alkenyl)- amino-, N-(C1-4-Alkanoyl)-N-benzylamino-, N-((C1-5-Alkoxy)- carbonyl)-N-benzylamino-, N-Benzyloxycarbonyl-N-benzylamino-, (C1-5-Alkoxy)carbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Carboxy-, Cyano- oder Aminocarbonylgruppe substituiert ist, oder
eine Allylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Amino-, C1-5-Al­ kylamino-, C3-7-Cycloalkylamino-, C3-4-Alkenylamino-, Benzyl­ amino-, Di-(C1-5-alkyl)-amino-, C2-6-Alkylenimino-, Di- (C3-4-alkenyl)-amino-, N-(C1-5-Alkyl)-N-(C3-4-alkenyl)-amino- oder N-(C1-5-Alkyl)-N-benzylaminogruppe substituiert ist, und
R3 eine Gruppe der Formeln
in denen
A eine Bindung, eine C1-4-Alkylen-, C1-4-Alkyliden-, C2-4-Alkenylen- oder C2-4-Alkenyliden-Gruppe darstellen, wobei ein Wasserstoffatom, das im Rest Het an das Kohlen­ stoffatom der Verknüpfungsstelle gebunden ist, zusammen mit einem α-ständigen Wasserstoffatom des Restes A auch durch eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung ersetzt sein kann,
D eine-CH=CH-NRa-, -CH=N-NRa-, -N=CH-NRa-, -NRa-CO-NRb-, -CH2-CO-NRa-, -CO-NRc-CO-, -CH2-NRa-CH2-, -CH2-CH2-NRa-, -CH=CH-CH=N-, -CH2-CH2-CH2-NRd-, -CH=CH-N=CH-, -CH2-CH2-NRd-CH2-, -CH2-CH2-CO-NH-, -CH=CH-CO-NH-, -NRa-CO-CH=N- oder -(RaCRb) -CO-NRa-CO-Brücke, wobei
Ra und Rb; die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
Rc ein Wasserstoffatom, eine (C1-5-Alkoxy)carbonyl-C1-5-al­ kyl- oder Benzyloxycarbonyl-C1-5-alkylgruppe und
Rd ein Wasserstoffatom, eine C1-5-Alkyl-, C1-4-Alkanoyl-, (C1-5-Alkoxy)carbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe dar­ stellen, und
Het einen 5-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoffatom oder ein Stickstoffatom und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthält, wobei der vorstehend erwähnte Ring außerdem durch eine C1-5-Alkyl-, Amino-, C1-4-Alkanoylamino-, (C1-5-Alkoxy)carbonylamino- oder Benzyloxycarbonylaminogruppe und außerdem noch durch eine weitere C1-5-Alkylgruppe substituiert sein kann,
einen 5-gliedrigen dihydrierten heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoffatom oder ein Stickstoffatom und ein Sauer­ stoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthält, wobei der vorstehend erwähnte Ring außerdem durch eine oder zwei C1-5-Alkylgruppen substituiert sein und eine Carbonylgruppe enthalten kann und zusätzlich an einem Ringstickstoffatom durch eine (C1-5-Alkoxy)carbonyl- oder Benzyloxycarbonyl­ gruppe substituiert sein kann,
einen 5-gliedrigen tetrahydrierten heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoffatom enthält, wobei der vorstehend erwähnte Ring zusätzlich durch eine oder zwei C1-5-Alkylgruppen, durch eine Carboxy-, (C1-5-Alkoxy)carbonyl- oder Aminocarbonylgrup­ pe substituiert sein kann und außerdem eine oder zwei Carbonylgruppen enthalten kann,
einen 5-gliedrigen tetrahydrierten heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoffatom und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthält, wobei der vorstehend erwähnte Ring zusätzlich durch eine oder zwei C1-5-Alkylgruppen substi­ tuiert sein und eine oder zwei Carbonylgruppen enthalten kann,
eine Tetrazolyl- oder Imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl-Gruppe darstellen,
bedeuten, deren Isomere und deren Salze.
2. Substituierte Indolinone der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Nitro-, Amino-, C1-4-Alkanoylamino-, (C1-5-Alkoxy)carbonylamino- oder Benzyloxycarbonylaminogruppe,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Me­ thyl-, Trifluormethyl-, Cyano-, Aminocarbonyl-, Nitro- oder Aminogruppe,
eine C1-2-Alkylgruppe, die durch eine Amino-, Phthalimido-, C1-2-Alkylamino-, Di-(C1-2-alkyl)-amino-, C2-6-Alkylenamino-, C1-2-Alkanoylamino-, (C1-5-Alkoxy)carbonylamino-, Benzyloxy­ carbonylamino-, N-(C1-2-Alkanoyl)-N-(C1-2-alkyl)-amino-, N-((C1-5-Alkoxy)carbonyl)-N-(C1-2-alkyl)-amino-, α-Oxo- C3-6-alkylenimino-, N-Benzyloxycarbonyl-N-(C1-2-alkyl)-amino-, (C1-5-Alkoxy)carbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Carboxy-, Cyano- oder Aminocarbonylgruppe substituiert ist, oder
eine Allylgruppe, die in 3-Stellung durch eine C2-6-Alkylen- oder α-Oxo-C3-6-alkyleniminogruppe substituiert ist,
R3 eine Gruppe der Formeln
in denen
D und Het wie vorstehend erwähnt definiert sind und A eine Bindung, eine C1-3-Alkylen-, C1-3-Alkyliden-, C2-3-Alkenylen- oder C2-3-Alkenyliden-Gruppe darstellen, wobei ein Wasserstoffatom, das im Rest Het an das Kohlen­ stoffatom der Verknüpfungsstelle gebunden ist, zusammen mit einem α-ständigen Wasserstoffatom des Restes A auch durch eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung ersetzt sein kann, darstellt,
bedeuten, deren Isomere und deren Salze.
3. Substituierte Indolinone der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Nitrogruppe,
R2 ein Wasserstoff- oder Chloratom, eine Methyl-, Trifluor­ methyl-, Cyano-, Aminomethyl-, Aminoethyl- oder Phthalimido­ gruppe, eine Methyl- oder Ethylgruppe, die jeweils durch eine Methylamino-, Dimethylamino-, Ethylamino-, Diethylamino-, pyr­ rolidino-, Piperidino-, α-Oxo-pyrrolidino-, α-Oxo-piperidino-, Acetylamino-, Methoxycarbonylamino-, Ethoxycarbonylamino-, Benzyloxycarbonylamino-, N-Acetyl-N-methylamino-, N-Methoxy­ carbonyl-N-methyl-amino-, N-Ethoxycarbonyl-N-methyl-amino-, N-Benzyloxycarbonyl-N-methyl-aminomethyl- oder 2- (N-Benzyloxy­ carbonyl-N-methyl-amino)-ethyl-Gruppe substituiert sind,
R3 eine 1-Methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-yl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl-, 2-Acetyl-1,2,3,4-te­ trahydro-isochinolin-6-yl-, 2-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-iso­ chinolin-7-yl-, 2-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl-, 2-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yl-, 4-(Imidazol- 2-yl)-phenyl-, 4-(1-Methyl-imidazol-2-yl)-phenyl-, 4-(Imidazol- 4-yl)-phenyl-, 4-(1-Methyl-imidazol-4-yl)-phenyl-, 4-(1-Methyl­ imidazol-5-yl)-phenyl-, 4-(5-Methyl-imidazol-4-yl)-phenyl-, 4-(4-Methyl-imidazol-5-yl)-phenyl-, 4-(2-Methyl-imidazol-4-yl)- phenyl-, 4-(2-Ethyl-imidazol-4-yl)-phenyl-, 4-(2-Acetylamino­ imidazol-4-yl)-phenyl-, 4-(2-Acetylamino-5-methyl-imidazol- 4-yl)-phenyl-, Imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl-, 4-[(2,4-Dioxo­ imidazolidin-5-yl)methyl]-phenyl-, 4-[(2,4-Dioxo-imidazolidin- 5-yliden)methyl]-phenyl-, 4-[(Imidazol-4-yl)methyl]-phenyl-, 4-[(Imidazol-5-yl)methyl]-phenyl-, 4-[(1-Pyrrolidinyl)methyl]­ phenyl-, 4-[2-(Imidazol-4(5)-yl)ethyl]-phenyl-, 4-[2-(Imidazol- 4-yl)ethenyl]-phenyl- oder 4-[2-(Imidazol-5-yl)ethenyl]-phenyl­ gruppe bedeuten,
deren Isomere und deren Salze.
4. Substituierte Indolinone der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R1 ein Wasserstoffatom oder in 5-Stellung eine Nitrogruppe,
R2 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe,
R3 eine 4-(1-Methyl-imidazol-2-yl)-phenyl-, 4-(Imidazol-4-yl)- phenyl-, 4-(Imidazol-5-yl)-phenyl-, 4-(1-Methyl-imidazol-4-yl)- phenyl-, 4-(1-Methyl-imidazol-5-yl)-phenyl-, 4-(2-Methyl-imi­ dazol-4-yl)-phenyl-, 4-(2-Acetylamino-imidazol-4-yl)-phenyl-, 4-[(2,4-Dioxo-imidazolidin-5-yliden)methyl]-phenyl-, 4-[(1-pyr­ rolidinyl)-methyl]-phenyl-, 4-[2-(Imidazol-4-yl)ethenyl]-phe­ nyl- oder 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl-Gruppe bedeuten,
deren Isomere und deren Salze.
5. Folgende substituierte Indolinone der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
  • (a) 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-phenylmethyli­ den}-2-indolinon,
  • (b) 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-phenylmethyli­ den}-5-nitro-2-indolinon,
  • (c) 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-trifluor-me­ thyl-phenyl)methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (d) 3-{(Z)-1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)anilino]-1-(4-methyl-phe­ nyl)methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (e) 3-{(Z)-1-[4-((2,4-Dioxo-imidazolidin-5-yl)methyl)anilino]- 1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (f) 3-{(Z)-1-[4-(2-Methyl-1H-imidazol-4-yl)anilino]-1-phenyl­ methyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (g) 3-{(Z)-1-[4-((Pyrrolidin-1-yl)methyl)anilino]-1-phenylme­ thyliden}-5-nitro-2-indolinon,
  • (h) 3-{(Z)-1-[(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-6-yl)amino]- 1-phenylmethyliden}-5-nitro-2-indolinon
    und deren Salze.
6. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5.
7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein Salz gemäß Anspruch 6 ne­ ben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
8. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An­ sprüche 1 bis 5 oder ein Salz gemäß Anspruch 6 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Behandlung von exzessiven oder anomalen Zellproliferationen geeignet ist.
9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein Salz gemäß Anspruch 6 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den An­ sprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß
  • a. eine Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    R1 und R2 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind,
    R4 ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für das Stick­ stoffatom der Lactamgruppe und
    Z1 ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Aralkoxygruppe bedeuten,
    mit einem Amin der allgemeinen Formel
    H2N-R3 (III)
    in der
    R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert ist, umge­ setzt und erforderlichenfalls anschließend eine verwendete Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe abgespal­ ten wird, oder
  • b. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 eine der für R2 in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Alkenyl- oder Allylreste darstellt,
    eine Halogenphenyl-Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    R1, R3 und R4 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind und
    Z2 ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt,
    mit einem Alken der allgemeinen Formel
    R2' - H (V)
    in der
    R2' einen der für R2 in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten sub­ stituierten Alkenylreste darstellt, in Gegenwart eines geeig­ neten Edelmetallhaltigen Katalysators umgesetzt und erforder­ lichenfalls anschließend eine verwendete Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe abgespalten wird, oder
  • c. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A eine C2-4-Alkenylengruppe darstellt,
    eine Halogenphenyl-Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    R1, R2 und R4 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind und
    Z3 ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt,
    mit einem Alken der allgemeinen Formel
    H - A' - Het (VII)
    in der
    Het wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert ist und A' eine C2-4-Alkenylengruppe darstellt, in Gegenwart eines geeigneten Edelmetall-haltigen Katalysators umgesetzt und er­ forderlichenfalls anschließend eine verwendete Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe abgespalten wird, oder
  • d. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A eine Bindung oder eine C1-4-Alkylengruppe und Het eine der für Het in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten gegebenenfalls mono- oder disubstituierten (4,5-Dihydro-imidazol-2-yl)-Gruppen darstellen,
    eine Iminoether-phenyl-Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    R1, R2 und R4 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind,
    A' eine Bindung oder eine C1-4-Alkylengruppe und
    R5 eine Alkylgruppe darstellen,
mit einem Ethylendiamin, das an einem der Stickstoff- oder Kohlenstoffatome oder an einem der Stickstoffatome und an einem der Kohlenstoffatome durch eine C1-5-Alkylgruppe substituiert sein kann, umgesetzt und erforderlichenfalls anschließend eine verwendete Schutzgruppe für das Stickstoffatom einer Lactam­ gruppe abgespalten wird und
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 eine (Imidazo[1,2-a]pyrimidin- 2-yl)phenylgruppe darstellt, mittels Hydrazinolyse in eine ent­ sprechende (2-Amino-imidazol-4(5)-yl)phenylverbindung überge­ führt wird, oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 einen phthalimidorest enthält, mittels Hydrazinolyse in eine entsprechende Aminoverbindung übergeführt wird, oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 eine Cyano-, Cyanoalkyl- oder Cyanoalkenylgruppe darstellt, mittels Reduktion in eine entsprechende Aminomethyl- oder Ami­ noalkylverbindung übergeführt wird, oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 eine Cyano-, Cyanoalkyl- oder Cyanoalkenylgruppe darstellt, mittels Hydratisierung in eine entsprechende Aminocarbonyl-, Aminocarbonylalkyl- oder Aminocarbonylalkenyl-Verbindung über­ geführt wird, oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 eine Alkenylengruppe enthält, mittels Reduktion in eine ent­ sprechende Alkylenverbindung übergeführt wird, oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 eine Alkenylengruppe enthält, mittels Reduktion in eine ent­ sprechende Alkylenverbindung übergeführt wird, oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 eine der für R3 in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnte (Amino­ imidazolyl)phenylgruppe darstellt, die durch eine Alkanoyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe substituiert ist, mittels Hydro­ lyse oder Hydrogenolyse in eine entsprechende unsubstituierte Verbindung übergeführt wird, oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 eine der für R3 in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnte unsub­ stituierten (Amino-imidazolyl)phenylgruppe darstellt, mittels Acylierung in eine entsprechende Acylverbindung übergeführt wird, oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 einen der für R2 in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Reste darstellt, die eine Amino-, Alkylamino-, Alkenylamino- oder Benzylaminogruppe enthalten, mittels Acylierung in eine ent­ sprechende Acylverbindung übergeführt wird, oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 eine Nitrogruppe darstellt, mittels Reduktion in eine ent­ sprechende Aminoverbindung übergeführt wird, oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 eine Aminogruppe darstellt, mittels durch Acylierung in die entsprechende Acylverbindung übergeführt wird, oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A eine Alkenylen-, Alkyliden- oder Alkenylidengruppe darstellt, mittels katalytischer Hydrierung in eine entsprechende Alkylen­ verbindung übergeführt wird, oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 einen Phthalimidorest darstellt, der durch eine (C1-5-Alk­ oxy)carbonyl-C1-5-alkyl- oder Benzyloxycarbonyl-C1-5-alkyl­ gruppe substituiert ist, mittels Acidolyse oder Hydrogenolyse in eine entsprechende Carboxyverbindung übergeführt wird, oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 einen Alkoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylrest enthält, mittels Hydrolyse oder Hydrogenolyse in eine entsprechende Carboxyverbindung übergeführt wird, oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 einen acylierten Aminoalkylrest darstellte mittels Hydrolyse oder Hydrogenolyse in eine entsprechende Aminoalkylverbindung übergeführt wird, oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 oder/und R2 ein Halogenatom darstellen, mittels kataly­ tischer Hydrierung in eine entsprechende dehalogenierte Verbin­ dung übergeführt werden, oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 einen 2-Boc-, 2-Z- oder 2-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydroiso­ chinolinyl-Rest darstellt, mittels Hydrolyse oder Hydrogenolyse in eine entsprechende 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl-Verbin­ dung übergeführt wird, oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 einen 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolylrest darstellt, mittels Acylierung in eine entsprechende 2-Acyl-1,2,3,4-tetrahydro­ isochinolyl-Verbindung übergeführt wird, oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Het eine der für Het in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Grup­ pen darstellt, die an einem Ringstickstoffatom durch eine (C1-5-Alkoxy)carbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe substi­ tuiert ist, mittels Acidolyse oder Hydrogenolyse in eine ent­ sprechende NH-Verbindung übergeführt wird, und
erforderlichenfalls ein während den Umsetzungen zum Schutze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird, oder
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird, oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird.
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