BR112021002089A2 - benzimidazóis substituídos como inibidores de pad4 - Google Patents

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Joseph B. Santella
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Abstract

"BENZIMIDAZÓIS SUBSTITUÍDOS COMO INIBIDORES DE PAD4". A presente invenção refere-se a compostos de Fórmula (I) úteis como inibidores de PAD4, composições dos mesmos e métodos de tratamento de distúrbios relacionados a PAD4.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "BENZIMI- DAZÓIS SUBSTITUÍDOS COMO INIBIDORES DE PAD4".
[0001] REFERÊNCIA CRUZADA
[0002] Este pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente Pro- visório Norte-americano No. serial 62/715858 depositado em 08 de agosto de 2018 o qual é incorporado no presente documento em sua totalidade.
[0003] ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0004] PAD4 é um membro da família peptidilarginina deiminase (PAD) de enzimas capazes de catalisar a citrulinação de arginina em citrulina dentro das sequências peptídicas. PAD4 é responsável pela desiminação ou citrulinação de uma variedade de proteínas in vitro e in vivo, com consequências de respostas funcionais diversas em uma va- riedade de doenças (Jones J.E. et al, Curr. Opin. Drug Discov. Devel., 12(5), (2009),616-627). Exemplos de doenças exemplificadoras incluem artrite reumatoide, doenças com contribuições neutrofílicas para a pato- gênese (por exemplo vasculite, lúpus eritematoso sistêmico, colite ulce- rativa) além das indicações de oncologia. Os inibidores de PAD4 tam- bém têm aplicabilidade mais ampla como ferramentas e terapêuticos para doença humana através de mecanismos epigenéticos.
[0005] Os inibidores de PAD4 têm utilidade contra artrite reumatoide (RA). RA é uma doença autoimune que afeta aproximadamente 1% da população (Wegner N. et al, Immunol. Rev., 233(1) (2010), 34-54). Ela é caracterizada pela inflamação de juntas articulares levando à destrui- ção debilitante de ossos e cartilagem. Uma fraca associação genética entre polimorfismos de PAD4 e suscetibilidade à RA foi sugerida, em- bora de forma inconsistente, em vários estudos populacionais (Kochi Y. et al, Ann. Rheum. Dis., 70, (2011),512-515). PAD4 (junto com o mem- bro da família PAD2) foi detectado em tecido sinovial onde ele é respon-
sável pela desiminação de uma variedade de proteínas das articula- ções. Presume-se que este processo leve a uma ruptura de tolerância a, e iniciação de respostas imunes a, substratos citrulinados tais como fibrinogênio, vimentina e colágeno em articulações com RA. Esses an- ticorpos de proteína anti-citrulinada (ACPA) contribuem para a patogê- nese da doença e também podem ser usados como um teste diagnós- tico para RA (por exemplo, o CCP2 comercialmente disponível ou teste 2 de proteína citrulinada cíclica). Além disso, a citrulinação aumentada também pode oferecer contribuições diretas adicionais para a patogê- nese da doença através da sua capacidade de afetar diretamente a fun- ção de vários mediadores articulares e inflamatórios (por exemplo, fibri- nogênio, anti-trombina, múltiplas quimiocionas). Em um subconjunto menor de pacientes com RA, os anticorpos anti-PAD4 podem ser medi- dos e podem se correlacionar com uma forma mais erosiva da doença.
[0006] Os inibidores de PAD4 também podem ser úteis para a re- dução de atividade neutrófila patológica em uma variedade de doenças. Os estudos sugerem que o processo de armadilha extracelular de neu- trófilos (NET), um mecanismo de defesa inato pelo qual os neutrófilos são capazes de imobilizar e matar patógenos, está associado com a citrulinação de histona e é deficiente em camundongos PAD4 knockout (Neeli I. et al, J. Immunol., 180, (2008), 1895-1902 e Li P. et al, J. Exp. Med., 207(9), (2010), 1853-1862). Os inibidores de PAD4 podem por- tanto ter aplicabilidade para doenças onde a formação de NET em teci- dos contribui para a lesão local e a patologia da doença. As referidas doenças incluem, porém não se limitam a, vasculite de pequenos vasos (Kessenbrock K. et al, Nat. Med., 15(6), (2009), 623-625), lúpus erite- matoso sistêmico (Hakkim A. et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107(21), (2010), 9813-9818 e Villanueva E. et al, J. Immunol., 187(1), (2011), 538-52), colite ulcerativa (Savchenko A. et al, Pathol. Int., 61(5), (2011), 290-7), fibrose cística, asma (Dworski R. et al, J. Allergy Clin. Immunol.,
127(5), (2011), 1260-6), trombose de veias profundas (Fuchs T. et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107(36), (2010), 15880-5), periodontite (Vit- kov L. et al, Ultrastructural Pathol., 34(1), (2010), 25-30), sepse (Clark S.R. et al, Nat. Med., 13(4), (2007), 463-9), apendicite (Brinkmann V. et al, Science, 303, (2004), 1532-5) e derrame cerebral. Além disso, existe evidência de que as NETs podem contribuir para a patologia em doen- ças que afetam a pele, por exemplo, em lúpus eritematoso cutâneo (Vil- lanueva E. et al, J. Immunol., 187(1), (2011), 538-52) e psoríase (Lin A.M. et al., J. Immunol., 187(1), (2011), 490-500), de modo que um ini- bidor de PAD4 pode mostrar benefício para enfrentar doenças de pele NET, quando administrado por uma forma sistêmica ou cutânea. Os ini- bidores de PAD4 podem afetar funções adicionais dentro dos neutrófilos e ter aplicabilidade mais ampla para doenças neutrofílicas.
[0007] Estudos demonstraram eficácia dos inibidores de PAD (por exemplo, cloro-amidina) em vários modelos animais da doença, inclu- indo artrite induzida por colágeno (Willis V.C. et al, J. Immunol., 186(7), (2011), 4396-4404), colite experimental induzida por dextran sulfato de sódio (DSS) (Chumanevich A.A. et al, Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 300(6), (2011), G929–G938), reparo da medula espinhal (Lange S. et al, Dev. Biol., 355(2), (2011), 205-14) e encefalomielite au- toimune experimental (EAE). O relatório da colite DSS também demons- tra que a cloro-amidina leva à apoptose das células inflamatórias tanto in vitro e in vivo, sugerindo que os inibidores de PAD4 podem ser efica- zes de forma mais ampla em doenças inflamatórias generalizadas.
[0008] Os inibidores de PAD4 também são úteis no tratamento de cânceres (Slack J.L. et al, Cell. Mol. Life Sci., 68(4), (2011), 709-720). A superexpressão de PAD4 foi demonstrada em vários cânceres (Chang X. et al, BMC Cancer, 9, (2009), 40). Um papel antiproliferativo foi sugerido para inibidores de PAD4 a partir da observação que PAD4 citrulina resíduos de arginina em histonas nos promotores de genes alvo p53 tais como p21, que estão envolvidos na parada do ciclo celular e indução da apoptose (Li P. et al, Mol. Cell Biol., 28(15), (2008), 4745- 4758).
[0009] O papel mencionado anteriormente do PAD4 na desimina- ção dos resíduos de arginina em histonas pode ser indicativo de um papel para PAD4 na regulação epigenética da expressão genética. PAD4 é o membro da família PAD primário observado como residente no núcleo assim como o citoplasma. A evidência precoce de que PAD4 pode agir como uma histona demetiliminase assim como uma desimi- nase é inconsistente e não comprovada. No entanto, ele pode reduzir a metilação da histona arginina (e consequentemente a regulação epige- nética associada com esta marca) indiretamente através da depleção de resíduos de arginina disponíveis pela conversão na citrulina. Os ini- bidores de PAD4 são úteis como ferramentas epigenéticas ou terapêu- ticas para afetar a expressão de genes alvo variados em configurações adicionais de doença. Através dos referidos mecanismos, os inibidores de PAD4 também podem ser eficazes no controle dos níveis de citruli- nação em células-tronco e pode portanto afetar terapeuticamente o es- tado de pluripotência e potencial de diferenciação de diversas células- tronco incluindo, porém sem se limitar a, células-tronco embrionárias, células-tronco neurais, células-tronco hematopoiéticas e células-tronco cancerígenas. Consequentemente, permanece uma necessidade não atendida de se identificar e desenvolver inibidores de PAD4 para o tra- tamento de distúrbios mediados por PAD4.
[0010] SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0011] Verificou-se agora que os compostos de Fórmula (I) são úteis como inibidores de PAD4:
(I)
[0012] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um do anel A, L, R1, R2, R3, R4, R7 e R8, junto com outras variáveis é como definido no presente documento.
[0013] Em algumas modalidades, um composto provido demonstra seletividade por PAD4 com relação a PAD2. A presente invenção tam- bém provê composições farmaceuticamente aceitáveis compreendendo um composto provido. Os compostos providos são úteis no tratamento de vários distúrbios associados com PAD4. Os referidos distúrbios es- tão descritos em detalhes, no presente documento, e incluem, por exemplo artrite reumatoide, vasculite, lúpus eritematoso sistêmico, co- lite ulcerativa, câncer, fibrose cística, asma, lúpus eritematoso cutâneo e psoríase.
[0014] DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0015] 1. Descrição geral de certos aspectos da invenção
[0016] Em algumas modalidades, os referidos compostos incluem aqueles das fórmulas descritas no presente documento, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, em que cada variável é conforme definida no presente documento e descrita nas modalidades. Os referi- dos compostos têm a estrutura de Fórmula (I): (I)
[0017] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[0018] O anel A é heterociclila de 4 a 15 membros substituída com 1-4 R7;
[0019] R1 é selecionado a partir de-CH3 e -CD3;
[0020] R2 é selecionado a partir de H e C1-3 alquila substituída com 0-5 Re, e -(CH2)r-C3-6 cicloalquila substituída com 0-5 Re;
[0021] R3 é selecionado a partir de H, F, Cl, Br e –ORb;
[0022] L está ausente ou é selecionado a partir de -NRa-, -S(O)p-, - O- e –C(=O)-;
[0023] R4 é selecionado a partir de–(CRdRd)1-7-R5a, C2-6 alquenila substituída com 1-5 R5, e C2-6 alquinila substituída com 1-5 R5, – (CRdRd)r-arila substituída com 1-5 R5, –(CRdRd)r-C3-12 cicloalquila subs- tituída com 1-5 R5, –(CRdRd)r-heterociclila compreendendo átomos de carbono e 1-3 heteroátomos selecionados a partir de N, NR6, O e S e substituídos com 1-5 R5;
[0024] R5, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, C1-4alquila substituída com 0-5 Re, C2-4alquenila substituída com 0-5 Re, C2-4alquinila substituída com 0-5 Re, ni- tro, -(CH2)rORb, -CN, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -NRaS(O)pRc, -NRaRa, - NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rb, -OC(=O)Rb, - C(=O)NRaRa, -P(=O)(OC1-4alquila)2, -P(=O)(C1-4alquila)2, C3-6cicloalquila substituída com 0-4 Re, arila substituída com 0-4 Re, e heterociclila subs- tituída com 0-4 Re;
[0025] R5a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de -ORb, CN, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -NRaRa, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)ORb, -S(=O)pRc e -NRaS(=O)pRc;
[0026] R6 é selecionado a partir de H, C1-3alquila substituída com 0-4 Re, -S(O)pRc, -C(=O)Rb, -C(=O)(CH2)rNRaRa, - C(=O)ORb, -S(O)pNRaRa, -(CH2)r-C3-6cicloalquila substituída com 0-4 Re, -(CH2)r-arila substituída com 0-4 Re, e -(CH2)r-heterociclila substitu- ída com 0-4 Re;
[0027] R7 é selecionado a partir de H, F, Cl, CN, C1-3 alquila, =N- ORb, -(CH2)rORb, -(CH2)rNRaRa, -NRaC(=NH)C1-3alquila, - NRaC(=O)ORb, um carbociclo e um heterociclo; alternativamente, dois grupos R7 são tomados juntos para formar um carbociclo ou heterociclo;
[0028] R8, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, e C1-4alquila substituída com 0-5 Re;
[0029] Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, C2-6 alquenila substi- tuída com 0-5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-10car- bociclila substituída com 0-5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re; ou Ra e Ra junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ambos ligados formam um anel heterocíclico substituído com 0-5 Re;
[0030] Rb, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, C2-6 alquenila substi- tuída com 0-5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-10car- bociclila substituída com 0-5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re;
[0031] Rc, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, C2-6alquenila substituída com 0-5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-6 carboci- clila substituída com 0-5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re;
[0032] Rd, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H e C1-6 alquila substituída com 0-5 Re;
[0033] Re, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-6 alquila substituída com 0-5 Rf, C2-6 alquenila substituída com 0-5 Rf, C2-6 alquinila substituída com 0-5 Rf, -(CH2)r-C3-6 cicloal- quila, -(CH2)r-arila, Si(C1-4alquila)3, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, C(=O)Rf , C(=O)ORf, -(CH2)rORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, S(O)pNRfRf, e -(CH2)rNRfRf;
[0034] Rf, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5 alquila opcionalmente substituída com OH, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, C3-6 cicloalquila, e fenila, ou Rf e Rf junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ambos ligados formam um anel heterocíclico opcionalmente substituído com C1-4al- quila;
[0035] p, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de zero, 1 e 2;
[0036] r, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de zero, 1, 2, 3 e 4; e
[0037] contanto que L-R4 não seja , , , , , , , , , , , , , , , –O-C3-6 cicloalquila, benzo[d][1,2,3]triazol-5-ila, 6- acetamido-n-hex-1-ila e (3-(hidroximetil)oxetan-3-il)metila.
[0038] 2. Definições
[0039] Ao longo do relatório descritivo e das reivindicações anexas, uma dada fórmula química ou nome deve abranger todos os estereoi- sômeros e isômeros óticos e racematos dos mesmos onde os referidos isômeros existem. A menos que indicado de outra forma, todas as for- mas quirais (enantioméricas e diastereoméricas) e racêmicas estão dentro do escopo da invenção. Muitos isômeros geométricos de liga- ções duplas C=C, ligações duplas C=N, sistemas de anel e similares também podem estar presentes nos compostos, e todos os referidos isômeros estáveis são contemplados na presente invenção. Os isôme- ros geométricos cis e trans (ou E e Z) dos compostos da presente in- venção são descritos e podem ser isolados como uma mistura de isô- meros ou como formas isoméricas separadas. Os presentes compostos podem ser isolados em formas oticamente ativas ou formas racêmicas. As formas oticamente ativas podem ser preparadas pela resolução de formas racêmicas ou pela síntese a partir de materiais de partida otica- mente ativos. Todos os processos usados para preparar compostos da presente invenção e intermediários feitos dos mesmos são considera- dos parte da presente invenção. Quando produtos enantioméricos ou diastereoméricos são preparados, eles podem ser separados por méto- dos convencionais, por exemplo, através de cromatografia ou cristaliza- ção fracional. Dependendo das condições de processo, os produtos fi- nais da presente invenção são obtidos seja em forma livre (neutra) ou forma de sal. Ambas a forma livre e os sais destes produtos finais estão dentro do escopo da invenção. Caso assim desejado, uma forma de um composto pode ser convertida em uma outra forma. Uma base livre ou ácido pode ser convertido em um sal; um sal pode ser convertido no composto livre ou um outro sal; uma mistura de compostos isoméricos da presente invenção pode ser separada nos isômeros individuais. Os compostos da presente invenção, forma livre e sais dos mesmos, po- dem existir em múltiplas formas tautoméricas, nas quais átomos de hi- drogênio são transpostos a outras partes das moléculas e as ligações químicas entre os átomos das moléculas são consequentemente rear- ranjados. Deve- se compreender que todas as formas tautoméricas, na medida em que elas podem existir, estão incluídas dentro da invenção.
[0040] Conforme usado no presente documento, o termo "alquila"
ou "alquileno" pretende incluir ambos os grupos hidrocarboneto alifáti- cos saturados de cadeia ramificada e reta tendo o número especificado de átomos de carbono. Por exemplo, "C1 a C12 alquila" ou "C1-12 alquila" (ou alquileno), pretende incluir grupos C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 e C12 alquila; "C4 a C18 alquila" ou "C4-18 alquila" (ou alquileno), pretende incluir grupos C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17 e C18 alquila. Adicionalmente, por exemplo, "C1 a C6 alquila" ou "C1-6 alquila" denota alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono. O grupo alquila pode ser não substituído ou substituído com pelo menos um hi- drogênio sendo substituído por um outro grupo químico. Os grupos al- quila exemplificadores incluem, porém não se limitam a, metila (Me), etila (Et), propila (por exemplo, n-propila e isopropila), butila (por exem- plo, n-butila, isobutila, t-butila), e pentila (por exemplo, n-pentila, isopen- tila, neopentila). Quando "C0 alquila" ou "C0 alquileno" é usado, ele pre- tende denotar uma ligação direta.
[0041] "Alquenila" ou "alquenileno" pretende incluir cadeias de hi- drocarboneto tanto de configuração reta ou ramificada tendo o número especificado de átomos de carbono e uma ou mais, preferivelmente um a duas, ligações duplas carbono-carbono que podem ocorrer em qual- quer ponto estável ao longo da cadeia. Por exemplo, "C2 a C6 alquenila" ou "C2-6 alquenila" (ou alquenileno), pretende incluir grupos C2, C3, C4, C5 e C6 alquenila. Exemplos de alquenila incluem, porém não se limitam a, etenila, 1-propenila, 2-propenila, 2-butenila, 3-butenila, 2-pentenila, 3, pentenila, 4-pentenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 4-hexenila, 5-hexenila, 2-metil-2-propenila e 4-metil-3-pentenila.
[0042] "Alquinila" ou "alquinileno" pretende incluir cadeias de hidro- carboneto tanto de configuração reta ou ramificada tendo uma ou mais, preferivelmente uma a três, ligações triplas carbono-carbono que po- dem ocorrer em qualquer ponto estável ao longo da cadeia. Por exem- plo, "C2 a C6 alquinila" ou "C2-6 alquinila" (ou alquinileno), pretende incluir grupos C2, C3, C4, C5 e C6 alquinila; tais como etinila, propinila, butinila, pentinila e hexinila.
[0043] O termo "alcóxi" ou "alquilóxi" se refere a um grupo -O-al- quila. Por exemplo, "C1 a C6 alcóxi" ou "C1-6 alcóxi" (ou alquilóxi), pre- tende incluir grupos C1, C2, C3, C4, C5 e C6 alcóxi. Os grupos alcóxi exemplificadores incluem, porém não se limitam a, metóxi, etóxi, propóxi (por exemplo, n-propóxi e isopropóxi) e t-butóxi. Similarmente, "alquil- tio" ou "tioalcóxi" representa um grupo alquila conforme definido acima com o número indicado de átomos de carbono ligados através de uma ponte de enxofre; por exemplo metil-S- e etil-S-.
[0044] "Halo" ou "halogênio" inclui flúor, cloro, bromo e iodo. "Halo- alquila" pretende incluir ambos os grupos hidrocarboneto alifáticos sa- turados de cadeia reta e ramificada tendo o número especificado de áto- mos de carbono, substituídos com 1 ou mais halogênios. Exemplos de haloalquila incluem, porém não se limitam a, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, triclorometila, pentafluoroetila, pentacloroetila, 2,2,2-tri- fluoroetila, heptafluoropropila e heptacloropropila. Exemplos de haloal- quila também incluem "fluoroalquila" que pretendem incluir ambos os grupos hidrocarboneto alifáticos saturados de cadeia reta e ramificada tendo o número especificado de átomos de carbono, substituídos com 1 ou mais átomos de flúor.
[0045] O termo "cicloalquila" se refere a grupos alquila ciclizados, incluindo sistemas de anel mono-, bi- ou policíclicos. Por exemplo, "C3 a C6 cicloalquila" ou "C3-6 cicloalquila" pretende incluir grupos C3, C4, C5 e C6 cicloalquila. Os grupos cicloalquila exemplificadores incluem, po- rém não se limitam a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila e norbornila. Os grupos cicloalquila ramificados tais como 1-metilciclopro- pila e 2-metilciclopropila estão incluídos na definição de "cicloalquila". O termo "cicloalquenila" se refere a grupos alquenila ciclizados. C4-6 ci-
cloalquenila pretende incluir grupos C4, C5 e C6 cicloalquenila. Os gru- pos cicloalquenila exemplificadores incluem, porém não se limitam a, ciclobutenila, ciclopentenila e ciclohexenila.
[0046] Conforme usado no presente documento, "carbociclo", "car- bociclila" ou "resíduo carbocíclico" pretende significar qualquer anel hi- drocarboneto estável de 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 membros monocíclico ou bicí- clico ou anel hidrocarboneto de 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 membros bicí- clico ou tricíclico, qualquer um dos quais pode ser saturado, parcial- mente insaturado, insaturado ou aromático. Exemplos dos referidos car- bociclos incluem, porém não se limitam a, ciclopropila, ciclobutila, ciclo- butenila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclohexila, cicloheptenila, ciclohep- tila, cicloheptenila, adamantila, ciclooctila, ciclooctenila, ciclooctadienila, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano (decalin), [2.2.2]biciclooctano, fluorenila, fenila, naftila, indanila, adamantila, antra- cenila e tetraidronaftila (tetralin). Conforme mostrado acima, os anéis em ponte também estão incluídos na definição de carbociclo (por exem- plo, [2.2.2]biciclooctano). Os carbociclos preferidos, a menos que espe- cificado de outra forma, são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo- hexila, fenila, indanila e tetraidronaftila. Quando o termo "carbociclo" é usado, ele pretende incluir "arila". Um anel em ponte ocorre quando um ou mais, preferivelmente uma a três, átomos de carbono se ligam a dois átomos de carbono não adjacentes. As pontes preferidas são um ou dois átomos de carbono. Nota-se que uma ponte sempre converte um anel monocíclico em um anel tricíclico. Quando um anel está em ponte, os substituintes recitados para o anel também podem estar presentes na ponte.
[0047] Conforme usado no presente documento, o termo "carboci- clo bicíclico" ou "grupo carbocíclico bicíclico" pretende significar um sis- tema de anel carbocíclico estável com 9 ou 10 membros que contém dois anéis fundidos e consiste de átomos de carbono. Dos dois anéis fundidos, um anel é um anel benzo fundido a um segundo anel; e o se- gundo anel é um anel carbono com 5 ou 6 membros que é saturado, parcialmente insaturado ou insaturado. O grupo carbocíclico bicíclico pode ser ligado ao seu grupo pendente em qualquer átomo de carbono que resulta em uma estrutura estável. O grupo carbocíclico bicíclico des- crito no presente documento pode ser substituído em qualquer carbono se o composto resultante for estável. Exemplos de um grupo carbocí- clico bicíclico são, porém não se limitam a, naftila, 1,2-diidronaftila, 1,2,3,4-tetraidronaftila e indanila. "Carbociclo", "carbociclila" ou "resíduo carbocíclico" também podem se referir a compostos spiro, por exemplo, um spiro[3.3]heptano.
[0048] Os grupos "arila" se referem a hidrocarbonetos aromáticos monocíclicos ou bicíclicos, incluindo, por exemplo, fenila e naftila. As porções arila são bem conhecidas e descritas, por exemplo, em Lewis, R.J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 15th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York (2007). "C6-10 arila" se refere a fenila e naftila.
[0049] Conforme usado no presente documento, o termo "heteroci- clo", "heterociclila" ou "grupo heterocíclico" pretende significar um anel heterocíclico estável monocíclico ou bicíclico de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros ou anel heterocíclico policíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 membros que é saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado, e que contém átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independente- mente selecionados a partir do grupo consistindo de N, O e S; e inclu- indo algum grupo policíclico no qual qualquer um dos anéis heterocícli- cos definidos acima é fundido a um anel benzeno. Os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados (isto é, N→O e S(O)p, em que p é 0, 1 ou 2). O átomo de nitrogênio pode ser substituído ou não substituído (isto é, N ou NR em que R é H ou um outro substi- tuinte, caso definido). O anel heterocíclico pode ser ligado ao seu grupo pendente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulta em uma estrutura estável. Os anéis heterocíclicos descritos no presente documento podem ser substituídos em carbono ou em um átomo de nitrogênio caso o composto resultante for estável. Um nitrogênio no he- terociclo pode ser opcionalmente quaternizado. Prefere-se que quando o número total de átomos de S e O no heterociclo exceda 1, então esses heteroátomos não estejam adjacentes um ao outro. Prefere-se que o número total de átomos de S e O no heterociclo não seja maior do que
1. Quando o termo "heterociclo" é usado, ele pretende incluir heteroarila.
[0050] Exemplos de heterociclos incluem, porém não se limitam a, acridinila, azetidinila, azocinila, benzimidazolila, benzofuranila, ben- zothiofuranila, benzotiofenila, benzoxazolila, benzoxazolinila, ben- ztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxazolila, benzisoti- azolila, benzimidazolinila, carbazolila, 4aH-carbazolila, carbolinila, cro- manila, cromenila, cinolinila, decaidroquinolinila, 2H,6H-1,5,2-ditiazinila, diidrofuro[2,3-b]tetraidrofurano, furanila, furazanila, imidazolidinila, imi- dazolinila, imidazolila, 1H-indazolila, imidazolopiridinila, indolenila, indo- linila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, isatinoíla, isobenzofuranila, isocro- manila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila, isotiazolila, isotiazolopiridinila, isoxazolila, isoxazolopiridinila, metilenodioxifenila, morfolinila, naftiridinila, octaidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadi- azolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazo- lidinila, oxazolila, oxazolopiridinila, oxazolidinilperimidinila, oxindolila, pi- rimidinila, fenantridinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxatii- nila, fenoxazinila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, piperidonila, 4-pi- peridonila, piperonila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, pirazoli- dinila, pirazolinila, pirazolopiridinila, pirazolila, piridazinila, piridooxa- zolila, piridoimidazolila, piridotiazolila, piridinila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2-pirrolidonila, 2H-pirrolila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, tetrazolila, tetraidrofuranila,
tetraidroisoquinolinila, tetraidroquinolinila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, 1,2,3-ti- adiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tiantre- nila, tiazolila, tienila, tiazolopiridinila, tienotiazolila, tienooxazolila, tienoi- midazolila, tiofenila, triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5-triazolila, 1,3,4-triazolila e xantenila. Também estão incluídos com- postos spiro e anéis fundidos contendo, por exemplo, os heterociclos acima.
[0051] Exemplos de heterociclos de 5 a 10 membros incluem, po- rém não se limitam a, piridinila, furanila, tienila, pirrolila, pirazolila, pira- zinila, piperazinila, piperidinila, imidazolila, imidazolidinila, indolila, tetra- zolila, isoxazolila, morfolinila, oxazolila, oxadiazolila, oxazolidinila, tetrai- drofuranila, tiadiazinila, tiadiazolila, tiazolila, triazinila, triazolila, benzimi- dazolila, 1H-indazolila, benzofuranila, benzotiofuranila, benztetrazolila, benzotriazolila, benzisoxazolila, benzoxazolila, oxindolila, benzoxazoli- nila, benztiazolila, benzisotiazolila, isatinoila, isoquinolinila, octaidroiso- quinolinila, tetraidroisoquinolinila, tetraidroquinolinila, isoxazolopiridinila, quinazolinila, quinolinila, isotiazolopiridinila, tiazolopiridinila, oxazolopiri- dinila, imidazolopiridinila e pirazolopiridinila.
[0052] Exemplos de heterociclos de 5 a 6 membros incluem, porém não se limitam a, piridinila, furanila, thienila, pirrolila, pirazolila, pirazinila, piperazinila, piperidinila, imidazolila, imidazolidinila, indolila, tetrazolila, isoxazolila, morfolinila, oxazolila, oxadiazolila, oxazolidinila, tetraidrofu- ranila, tiadiazinila, tiadiazolila, tiazolila, triazinila e triazolila. Também es- tão incluídos compostos spiro e anéis fundidos contendo, por exemplo, os heterociclos acima.
[0053] Conforme usado no presente documento, o termo "heteroci- clo bicíclico" ou "grupo heterocíclico bicíclico" pretende significar um sis- tema de anel heterocíclico estável de 9 ou 10 membros que contém dois anéis fundidos e consiste de átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroá- tomos independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de N, O e S. Dos dois anéis fundidos, um anel é um anel aromático monocíclico de 5 ou 6 membros compreendendo um anel heteroarila de 5 membros, um anel heteroarila de 6 membros ou um anel benzo, cada um fundido a um segundo anel. O segundo anel é um anel monocíclico de 5 ou 6 membros que é saturado, parcialmente insaturado ou insatu- rado, e compreende um heterociclo de 5 membros, um heterociclo de 6 membros ou um carbociclo (contanto que o primeiro anel não seja benzo quando o segundo anel é um carbociclo).
[0054] O grupo heterocíclico bicíclico pode ser ligado ao seu grupo pendente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte em uma estrutura estável. O grupo heterocíclico bicíclico descrito no presente documento pode ser substituído em carbono ou em um átomo de nitrogênio caso o composto resultante seja estável. Prefere-se que quando o número total de átomos de S e O no heterociclo exceda 1, então esses heteroátomos não estejam adjacentes um ao outro. Pre- fere-se que o número total de átomos de S e O no heterociclo não seja maior do que 1.
[0055] Exemplos de um grupo heterocíclico bicíclico são, porém não se limitam a, quinolinila, isoquinolinila, ftalazinila, quinazolinila, indolila, isoindolila, indolinila, 1H-indazolila, benzimidazolila, 1,2,3,4-tetraidroqui- nolinila, 1,2,3,4-tetraidroisoquinolinila, 5,6,7,8-tetraidro-quinolinila, 2,3-dihydro-benzofuranila, cromanila, 1,2,3,4-tetraidro-quinoxalinila e 1,2,3,4-tetraidro-quinazolinila.
[0056] Conforme usado no presente documento, o termo "grupo he- terocíclico aromático" ou "heteroarila" pretende significar hidrocarbone- tos aromáticos monocíclicos e policíclicos estáveis que incluem pelo menos um membro de anel de heteroátomo tal como enxofre, oxigênio ou nitrogênio. Os grupos heteroarila incluem, sem limitação, piridila, pi- rimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, furila, quinolila, isoquinolila,
tienila, imidazolila, tiazolila, indolila, pirroila, oxazolila, benzofurila, ben- zotienila, benztiazolila, isoxazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, in- dazolila, 1,2,4-tiadiazolila, isotiazolila, purinila, carbazolila, benzimi- dazolila, indolinila, benzodioxolanila e benzodioxano. Os grupos hetero- arila são substituídos ou não substituídos. O átomo de nitrogênio é subs- tituído ou não substituído (isto é, N ou NR em que R é H ou um outro substituinte, caso definido). Os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados (isto é, N→O e S(O)p, em que p é 0, 1 ou 2).
[0057] Exemplos de heteroarilas de 5 a 6 membros incluem, porém não se limitam a, piridinila, furanila, tienila, pirrolila, pirazolila, pirazinila, imidazolila, imidazolidinila, tetrazolila, isoxazolila, oxazolila, oxadiazolila, oxazolidinila, tiadiazinila, tiadiazolila, tiazolila, triazinila e triazolila.
[0058] Os anéis em ponte também são incluídos na definição de he- terociclo. Um anel em ponte ocorre quando um ou mais, preferivelmente um a três, átomos (isto é, C, O, N ou S) ligam dois átomos de carbono ou nitrogênio não adjacentes. Exemplos de anéis em ponte incluem, porém não se limitam a, um átomo de carbono, dois átomos de carbono, um átomo de nitrogênio, dois átomos de nitrogênio e um grupo carbono- nitrogênio. Nota-se que uma ponte sempre converte um anel monocí- clico em um anel tricíclico. Quando um anel está em ponte, os substi- tuintes recitados para o anel também podem estar presentes na ponte.
[0059] O termo "contraíon" é usado para representar uma espécie negativamente carregada tal como cloreto, brometo, hidróxido, acetato e sulfato ou uma espécie positivamente carregada tal como sódio (Na+), potássio (K+), amônio (RnNHm+ onde n=0-4 e m=0-4) e similar.
[0060] Quando um anel pontilhado é usado dentro de uma estrutura de anel, isto indica que a estrutura de anel pode ser saturada, parcial- mente saturada ou insaturada.
[0061] Conforme usado no presente documento, o termo "grupo protetor amina" significa qualquer grupo conhecido na técnica da sín- tese orgânica para a proteção de grupos amina que é estável em um agente redutor de éster, uma hidrazina dissubstituída, R4-M e R7-M, um nucleófilo, um agente redutor de hidrazina, um ativador, uma base forte, uma base amina impedida e um agente ciclizador. Os referidos grupos protetores amina que atendem esses critérios incluem aqueles listados em Wuts, P.G.M. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edi- tion, Wiley (2007) and The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, New York (1981), cuja divulgação é aqui incorpo- rada a título de referência. Exemplos de grupos protetores amina in- cluem, porém não se limitam aos que seguem: (1) tipos de acila tais como formila, trifluoroacetila, ftalila e p-toluenossulfonila; (2) tipos de carbamato aromático tais como benziloxicarbonila (Cbz) benziloxicarbo- nilas substituídas, 1-(p-bifenil)-1-metiletoxicarbonila, e 9-fluorenilmeti- loxicarbonila (Fmoc); (3) tipos de carbamato alifático tais como terc-bu- tiloxicarbonila (Boc), etoxicarbonila, diisopropilmetoxicarbonila, e aliloxi- carbonila; (4) tipos de alquil carbamato cíclico tais como ciclopentiloxi- carbonila e adamantiloxicarbonila; (5) tipos de alquila tais como trifenil- metila e benzila; (6) trialquilasilano tal como trimetilsilano; (7) tiol con- tendo tipos tais como feniltiocarbonila e ditiassuccinoíla; e (8) tipos de alquila tais como trifenilmetila, metila e benzila; e tipos de alquila subs- tituída tais como 2,2,2-tricloroetila, 2-feniletila, e t-butila; e tipos de trial- quilasilano tal como trimetilsilano.
[0062] Conforme referido no presente documento, o termo "substi- tuído" significa que pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído com um grupo não hidrogênio, contanto que as valências normais sejam mantidas e que a substituição resulte em um composto estável. Liga- ções duplas de anel, conforme usado no presente documento, são liga- ções duplas que são formadas entre dois átomos de anel adjacentes (por exemplo, C=C, C=N ou N=N).
[0063] Em casos em que existem átomos de nitrogênio (por exem- plo, aminas) nos compostos da presente invenção, esses podem ser convertidos em N-óxidos através de tratamento com um agente oxidante (por exemplo, mCPBA e/ou peróxidos de hidrogênio) para render outros compostos desta invenção. Sendo assim, considera-se que os átomos de nitrogênio apresentados e reivindicados cobrem ambos o nitrogênio mostrado e o seu derivado de N-óxido (NO).
[0064] Quando alguma variável ocorre mais de uma vez em algum constituinte ou fórmula para um composto, a sua definição em cada ocorrência é independente da sua definição em cada ocorrência. Sendo assim, por exemplo, se um grupo é mostrado como substituído com 0-3 R, então o referido grupo pode ser opcionalmente substituído com até três grupos R, e em cada ocorrência R é selecionado independente- mente a partir da definição de R.
[0065] Quando se mostra uma ligação a um substituinte que cruza uma ligação conectando dois átomos em um anel, então o referido subs- tituinte pode ser ligado a qualquer átomo no anel. Quando um substi- tuinte é listado sem indicar o átomo no qual o referido substituinte é li- gado ao resto do composto de uma dada fórmula, então o referido subs- tituinte pode ser ligado através de qualquer átomo no referido substi- tuinte.
[0066] As combinações de substituintes e/ou variáveis são permis- síveis apenas se as referidas combinações resultarem em compostos estáveis.
[0067] A frase "farmaceuticamente aceitável" é empregada no pre- sente documento para se referir àqueles compostos, materiais, compo- sições e/ou formas farmacêuticas de dosagem que são, dentro do es- copo da opinião clínica do médico, adequados para uso em contacto com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva,
irritação, resposta alérgica e/ou outro problema ou complicação, propor- cionais com uma razão de risco/benefício razoável.
[0068] Conforme usado no presente documento, "sais farmaceuti- camente aceitáveis" se referem aos derivados dos compostos divulga- dos em que o composto parental é modificado ao produzir sais de ácido ou base dos mesmos. Os exemplos dos sais farmaceuticamente acei- táveis incluem, porém não se limitam a, sais de ácido mineral ou orgâ- nico de grupos básicos tais como aminas; e sais alcalinos ou orgânicos de grupos acídicos tais como ácidos carboxílicos. Os sais farmaceuti- camente aceitáveis incluem os sais não tóxicos convencionais ou os sais de amônio quaternário do composto parental formado, por exem- plo, a partir de ácidos inorgânicos ou orgânicos não tóxicos. Exemplos de sais de adição não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis são sais de um grupo amino formado com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido per- clórico ou com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malônico ou através do uso de outros métodos usados na técnica tal como troca iônica. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, ben- zoato, bissulfato, borato, butirato, camforato, camforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemissul- fato, heptanoato, hexanoato, iodidrato, 2–hidroxi–etanossulfonato, lac- tobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, me- tanossulfonato, 2–naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxa- lato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3–fenilpropionato, fos- fato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartarato, tiocia- nato, p–toluenossulfonato, undecanoato, valerato, e similar.
[0069] Os sais derivados de bases apropriadas incluem sais de me- tal alcalino, metal alcalino terroso, sais de amônio e sais N+(C1–4al- quila)4. Os sais de metal alcalino e metal alcalino terroso representati- vos incluem sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio e similar. Os sais far- maceuticamente aceitáveis adicionais incluem, quando apropriado, cá- tions de amônio não tóxico, amônio quaternário e amina formados usando contraíons tais como haleto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fos- fato, nitrato, alquil sulfonato inferior e aril sulfonato.
[0070] Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto parental que contém uma porção básica ou acídica através de métodos químicos convencionais. Em geral, os referidos sais podem ser preparados ao se reagir as formas de ácido ou base livres desses compostos com uma quantidade este- quiométrica da base ou ácido apropriado em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois; em geral, meios não aquosos do tipo éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila são preferi- dos. As listas de sais adequados são encontradas em Allen, Jr., L.V., ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, London, UK (2012), cuja divulgação é aqui incor- porada a título de referência.
[0071] Além disso, os compostos de fórmula I podem ter formas de profármaco. Qualquer composto que será convertido in vivo para prover o agente bioativo (isto é, um composto de fórmula I) é um profármaco dentro do escopo e espírito da invenção. Várias formas de profármacos são bem conhecidas nas técnicas. Para exemplos dos referidos deriva- dos de profármacos, vide:
[0072] a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309- 396, Academic Press (1985);
[0073] b) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of
Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991);
[0074] c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);
[0075] d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988);
[0076] e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984); e
[0077] f) Rautio, J., ed., Prodrugs and Targeted Delivery (Méto- dos and Principles in Medicinal Chemistry), Vol. 47, Wiley-VCH (2011).
[0078] Os compostos contendo um grupo carbóxi podem formar és- teres fisiologicamente hidrolisáveis que servem como profármacos ao serem hidrolisados no corpo para render compostos de fórmula I per se. Os referidos profármacos são preferivelmente administrados oralmente uma vez que a hidrólise em muitos casos acontece principalmente sob a influência das enzimas digestivas. A administração parenteral pode ser usada onde o éster per se é ativo, ou naqueles casos em que a hidrólise acontece no sangue. Exemplos de ésteres fisiologicamente hi- drolisáveis de compostos de fórmula I incluem C1-6alquila, C1-6alquilben- zila, 4-metoxibenzila, indanila, ftalila, metoximetila, C1-6 alcanoi- loxi-C1-6alquila (por exemplo, acetoximetila, pivaloiloximetila ou propio- niloximetila), C1-6alcoxicarboniloxi-C1-6alquila (por exemplo, metoxicar- bonil-oximetila ou etoxicarboniloximetila, gliciloximetila, fenilgliciloxime- tila, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metil), e outros ésteres fisiologica- mente hidrolisáveis bem conhecidos usados, por exemplo, nas técnicas da penicilina e cefalosporina. Os referidos ésteres podem ser prepara- dos por técnicas convencionais conhecidas na técnica.
[0079] A preparação de profármacos é bem conhecida na técnica e descrita em, por exemplo, King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Princi- ples and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (2nd Edition, reproduced (2006)); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Pro- drug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and
Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003); Wermuth, C.G., ed., The Prac- tice of Medicinal Chemistry, 3rd Edition, Academic Press, San Diego, CA (2008).
[0080] A presente invenção pretende incluir todos os isótopos de átomos que acontecem nos presentes compostos. Os isótopos incluem aqueles átomos tendo o mesmo número atômico, mas diferentes núme- ros de massa. A título de exemplo geral e sem limitação, os isótopos de hidrogênio incluem deutério (símbolo D ou 2H) e trítio (símbolo T ou 3H). Por exemplo, um grupo metila pode ser representado por CH3 ou CD3. 13 14 Os isótopos de carbono incluem C e C. Os compostos isotopica- mente marcados da invenção podem ser geralmente preparados por técnicas convencionais conhecidas daqueles versados na técnica ou pelos processos análogos àqueles descritos no presente documento, usando um reagente isotopicamente marcado apropriado no lugar do reagente não marcado empregado.
[0081] O termo "solvato" significa uma associação física de um com- posto desta invenção com uma ou mais moléculas solventes, sejam or- gânicas ou inorgânicas. Esta associação física inclui a ligação de hidro- gênio. Em certos casos, o solvato será capaz de isolamento, por exem- plo quando uma ou mais moléculas solventes são incorporadas na es- trutura de cristal do sólido cristalino. As moléculas solventes no solvato podem estar presentes em uma disposição regular e/ou uma disposição não ordenada. O solvato pode compreender tanto uma quantidade es- tequiométrica ou não estequiométrica das moléculas solventes. "Sol- vato" abrange ambos os solvatos em fase de solução e isoláveis. Os solvatos exemplificadores incluem, porém não se limitam a, hidratos, etanolatos, metanolatos e isopropanolatos. Os métodos de solvatação são geralmente conhecidos na técnica.
[0082] Os termos “afinidade mensurável” e “mensuravelmente ini-
bem” conforme usados no presente documento, significam uma mu- dança mensurável na atividade de PAD4 entre uma amostra compreen- dendo um composto da presente invenção, ou composição do mesmo, e PAD4, e uma amostra equivalente compreendendo PAD4 na ausência do referido composto, ou composição do mesmo.
[0083] As abreviações conforme usado no presente documento, são definidas como a seguir: "1 x" para uma vez, "2 x" para duas vezes, "3 x" para três vezes, "ºC" para graus Celsius, "eq" para equivalente ou equivalentes, "g" para grama ou gramas, "mg" para miligrama ou mili- gramas, "L" para litro ou litros, "mL" para mililitro ou mililitros, "μL" para microlitro ou microlitros, "N" para normal, "M" para molar, "mmol" para milimole ou milimoles, "min" para minuto ou min, "h" para hora ou h, "rt" para temperatura ambiente, "RT" para tempo de retenção, "atm" para atmosfera, "psi" para libras por polegada quadrada, "conc." para con- centrado, "aq" para "aquoso", "sat" ou "sat'd " para saturado, "MW" para peso molecular, "mp" para ponto de fusão, "MS" ou "Mass Spec" para espectrometria de massa, "ESI" para espectrometria de massa ioniza- ção por eletropulverização, "HR" para alta resolução, "HRMS" para es- pectrometria de massa por alta resolução, "LCMS" para cromatografia líquida – espectrometria de massa, "HPLC" para cromatografia líquida por alta pressão, "RP HPLC" para HPLC de fase reversa, "TLC" ou "tlc" para cromatografia em camada fina, "NMR" para espectrometria resso- nância magnética, "nOe" para espectrometria nuclear de efeito Ove- rhauser, "1H" para próton, "δ" para delta, "s" para singleto, "d" para du- pleto, "t" para tripleto, "q" para quarteto, "m" para multipleto, "br" para amplo, "Hz" para hertz, e "α", "β", "R", "S", "E", "Z" e "ee" são designa- ções estereoquímicas familiares a um versado na técnica. Conforme usado no presente documento, o termo "sal farmaceuticamente aceitá- vel" se refere àqueles sais que estão, dentro do escopo da opinião clí-
nica do médico, adequado para uso em contacto com os tecidos de hu- manos e animais inferiores sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica e similar, e são proporcionais com uma razão de risco/benefício razoável.
[0084] AcOH ou Ácido acético HOAc
[0085] ACN Acetonitrila
[0086] Alk Alquil
[0087] AlMe3 trimetilalumínio
[0088] BBr3 tribrometo de boro
[0089] Bn benzila
[0090] Boc terc-butiloxicarbonila
[0091] Reagente Hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dime- BOP tilamino)fosfônio
[0092] Bu butila
[0093] i-Bu isobutila
[0094] t-Bu terc-butila
[0095] t-BuOH terc-butanol
[0096] Cbz carbobenzilóxi
[0097] CDCl3 deutero-clorofórmio
[0098] CD3OD deutero-metanol
[0099] CH2Cl2 diclorometano
[0100] CH3CN Acetonitrila
[0101] CHCl3 Clorofórmio
[0102] DCM diclorometano
[0103] DIEA, DI- diisopropiletilamina PEA ou base Hunig
[0104] DMF Dimetilformamida
[0105] DMSO Dimetilsulfóxido
[0106] Et Etila
[0107] Et3N ou trietilamina
TEA
[0108] Et2O dietil éter
[0109] EtOAc acetato de etila
[0110] EtOH etanol
[0111] HCl Ácido clorídrico
[0112] HPLC Cromatografia líquida de alto desempenho
[0113] K2CO3 carbonato de potássio
[0114] K2HPO4 hidrogenofosfato de potássio
[0115] LCMS Cromatografia líquida – espectrometria de massa
[0116] LiHMDS bis(trimetilsilil)amida de lítio
[0117] LG Grupo de partida
[0118] Me Metila
[0119] MeOH metanol
[0120] MgSO4 Sulfato de magnésio
[0121] MsOH ou Ácido metilsulfônico
MSA
[0122] NaCl cloreto de sódio
[0123] Na2CO3 carbonato de sódio
[0124] NaHCO3 bicarbonato de sódio
[0125] NaOH hidróxido de sódio
[0126] Na2SO4 sulfato de sódio
[0127] NH3 amônia
[0128] NH4Cl cloreto de amônio
[0129] NH4OAc acetato de amônio
[0130] Pd(OAc)2 acetato de paládio(II)
[0131] Pd(dppf)Cl2 dicloreto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]palá- dio(II)
[0132] Pd(PPh3)4 tetracis(trifenilfosfina)paládio(0)
[0133] PG grupo protetor
[0134] Ph fenila
[0135] Pr propila
[0136] i-Pr isopropila
[0137] i-PrOH ou isopropanol
IPA
[0138] Rt tempo de retenção
[0139] SiO2 óxido de silício
[0140] SFC Cromatografia em fluido supercrítico
[0141] TBAI Iodeto de tetrabutilamônio
[0142] TEA Trietilamina
[0143] TFA Ácido trifluoroacético
[0144] TFAA Anidrido trifluoroacético
[0145] THF Tetraidrofurano
[0146] TiCl4 Tetracloreto de titânio
[0147] T3P Anidrido cíclico de ácido 1-propanofosfônico
[0148] 3. Descrição de compostos exemplificadores
[0149] Em um primeiro aspecto, a presente invenção provê um composto de fórmula (I): (I)
[0150] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[0151] O anel A é heterociclila de 4 a 15 membros substituída com 1-4 R7;
[0152] R1 é selecionado a partir de -CH3 e -CD3;
[0153] R2 é selecionado a partir de H e C1-3 alquila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-6 cicloalquila com 0-5 Re;
[0154] R3 é selecionado a partir de H, F, Cl, Br e –ORb;
[0155] L está ausente ou é selecionado a partir de -NRa-, -S(O)p-, - O- e –C(=O)-;
[0156] R4 é selecionado a partir de –(CRdRd)rR5a, C2-6 alquenila substituída com 1-5 R5, e C2-6 alquinila substituída com 1-5 R5, – (CRdRd)r-arila substituída com 1-5 R5, –(CRdRd)r-C3-12 cicloalquila subs- tituída com 1-5 R5, –(CRdRd)r-heterociclila compreendendo átomos de carbono e 1-3 heteroátomos selecionados a partir de N, NR6, O e S e substituídos com 1-5 R5;
[0157] R5, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, C1-4alquila substituída com 0-5 Re, C2-4alquenila substituída com 0-5 Re, C2-4alquinila substituída com 0-5 Re, ni- tro, -(CH2)rORb, -CN, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -NRaS(O)pRc, -NRaRa, - NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rb, -OC(=O)Rb, - C(=O)NRaRa, P(=O)(OC1-4alquila)2, P(=O)(C1-4alquila)2, C3-6cicloalquila substituída com 0-4 Re, arila substituída com 0-4 Re, e heterociclila subs- tituída com 0-4 Re;
[0158] R5a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de -ORb, CN, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -NRaRa, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)ORb, -S(=O)pRc e -NRaS(=O)pRc;
[0159] R6 é selecionado a partir de H, C1-3alquila substituída com 0-4 Re, -S(O)pRc, -C(=O)Rb, -C(=O)(CH2)rNRaRa, - C(=O)ORb, -S(O)pNRaRa, -(CH2)r-C3-6cicloalquila substituída com 0-4 Re, -(CH2)r-arila substituída com 0-4 Re, e -(CH2)r-heterociclila substitu- ída com 0-4 Re;
[0160] R7 é selecionado a partir de H, F, Cl, CN, C1-3 alquila, =N- ORb, -(CH2)rORb, -(CH2)rNRaRa, -NRaC(=NH)C1-3alquila, - NRaC(=O)ORb, um carbociclo, e um heterociclo; alternativamente, dois grupos R7 são tomados juntos para formar um carbociclo ou heterociclo;
[0161] R8, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, e C1-4alquila substituída com 0-5 Re;
[0162] Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, C2-6 alquenila substi- tuída com 0-5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-10car- bociclila substituída com 0-5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re; ou Ra e Ra junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ambos ligados formam um anel heterocíclico substituído com 0-5 Re;
[0163] Rb, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, C2-6 alquenila substi- tuída com 0-5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-10car- bociclila substituída com 0-5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re;
[0164] Rc, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, C2-6alquenila substituída com 0-5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-6 carboci- clila substituída com 0-5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re;
[0165] Rd, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H e C1-6 alquila substituída com 0-5 Re;
[0166] Re, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-6 alquila substituída com 0-5 Rf, C2-6 alquenila substituída com 0-5 Rf, C2-6 alquinila substituída com 0-5 Rf, -(CH2)r-C3-6 cicloal- quila, -(CH2)r-arila, Si(C1-4alquila)3, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, C(=O)Rf , C(=O)ORf, -(CH2)rORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, S(O)pNRfRf, e -(CH2)rNRfRf;
[0167] Rf, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5 alquila opcionalmente substituída com OH, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, C3-6 cicloalquila, e fenila, ou Rf e Rf junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ambos ligados formam um anel heterocíclico opcionalmente substituído com C1-4al- quila;
[0168] p, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de zero, 1 e 2;
[0169] r, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de zero, 1, 2, 3 e 4; e
[0170] contanto que L-R4 não seja , , , , , , , , , , , , , , , –O-C3-6 cicloalquila, benzo[d][1,2,3]triazol-5-ila, 6- acetamido-n-hex-1-ila e (3-(hidroximetil)oxetan-3-il)metila.
[0171] Em um segundo aspecto, a presente invenção provê um composto de fórmula (II): (II)
[0172] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, dentro do escopo do primeiro aspecto, em que:
[0173] Anel A é selecionado a partir de , ,
H2N
N , , ,e ;
[0174] R1 é selecionado a partir de -CH3 e -CD3;
[0175] R2 é selecionado a partir de metila, etila e -CH2-ciclopropila substituída com 0-3 Re;
[0176] R3 é selecionado a partir de H, F, Cl, Br e –OC1-4 alquila;
[0177] R4 é selecionado a partir de , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , e ;
[0178] R5, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, C1-4alquila substituída com 0-5 Re, C2-4alquenila,
C2-4alquinila, nitro, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -NRaS(O)pRc, - ORb, -CN, -NRaRa, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, - C(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, -P(=O)(C1-4alquila)2, C3-6cicloal- quila substituída com 0-4 Re, arila substituída com 0-4 Re, e heterociclila substituída com 0-4 Re;
[0179] R6, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-3alquila substituída com 0-4 Re, -S(O)pRc, -C(=O)Rb, - C(=O)(CH2)rNRaRa, -C(=O)ORb, -S(O)pNRaRa, -(CH2)r-arila substituída com 0-4 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-4 Re;
[0180] Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, C2-6 alquenila substi- tuída com 0-5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-10car- bociclila substituída com 0-5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re; ou Ra e Ra junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ambos ligados formam um anel heterocíclico substituído com 0-5 Re;
[0181] Rb, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, C2-6 alquenila substi- tuída com 0-5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-10car- bociclila substituída com 0-5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re;
[0182] Rc, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, C2-6alquenila substituída com 0-5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-6 carboci- clila substituída com 0-5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re;
[0183] Re, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-6 alquila substituída com 0-5 Rf, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, -(CH2)r-C3-6 cicloalquila, -(CH2)r-arila, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, - C(=O)OH, -C(=O)OC1-4alquila, -(CH2)rOH, e -(CH2)rOC1-4alquila;
[0184] Rf, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5 alquila opcionalmente substituída com OH, C3-6 cicloalquila, e fenila;
[0185] p, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de zero, 1 e 2; e
[0186] r, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de zero, 1, 2, 3 e 4.
[0187] Em um terceiro aspecto, a presente invenção provê um com- posto de fórmula (III): (III)
[0188] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, dentro do escopo do primeiro e segundo aspectos, em que:
N N H2 N H2 N
[0189] Anel A é selecionado a partir de , , H2N H2N N
N , , e CH3 ;
[0190] R1 é selecionado a partir de–CH3 e –CD3;
[0191] R2 é selecionado a partir de–CH3 e -CH2-ciclopropila;
[0192] R3 é selecionado a partir de H, F e –OC1-4 alquila;
[0193] R4 é selecionado a partir de , , , , , , ,
, , , , , , , , , , , , , , , , e ;
[0194] R5, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, C1-4alquila, -ORb, -CN, - NRaRa, -NRaC(=O)Rb, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -NRaS(O)pRc, - NRaC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, C3- 6cicloalquila substituída com 0-4 Re, arila substituída com 0-4 Re, e he- terociclila substituída com 0-4 Re;
[0195] R6, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-3alquila, -S(O)pRc, -C(=O)Rb, -, -C(=O)(CH2)rNRaRa, -
C(=O)ORb, -S(O)pNRaRa, arila substituída com 0-4 Re, e heterociclila substituída com 0-4 Re;
[0196] Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, C2-6 alquenila substi- tuída com 0-5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-10car- bociclila substituída com 0-5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re; ou Ra e Ra junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ambos ligados formam um anel heterocíclico substituído com 0-5 Re;
[0197] Rb, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, C2-6 alquenila substi- tuída com 0-5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-10car- bociclila substituída com 0-5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re;
[0198] Rc, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, C2-6alquenila substituída com 0-5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-6 carboci- clila substituída com 0-5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re;
[0199] Re, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-6 alquila substituída com 0-5 Rf, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, -(CH2)r-C3-6 cicloalquila, -(CH2)r-arila, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, - C(=O)OH, -C(=O)OC1-4alquila, -(CH2)rOH, e -(CH2)rOC1-4alquila;
[0200] Rf, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5 alquila opcionalmente substituída com OH, C3-6 cicloalquila, e fenila;
[0201] p, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de zero, 1 e 2; e
[0202] r, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de zero, 1, 2, 3 e 4.
[0203] Em um quarto aspecto, a presente invenção provê um com- posto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, dentro do es- copo do primeiro, segundo e terceiro aspectos, em que:
[0204] R1 é –CH3;
[0205] R2 é selecionado a partir de–CH3 e -CH2-ciclopropila;
[0206] R3 é –OC1-4 alquila;
[0207] R4 é selecionado a partir de , , e ;
[0208] R6 é selecionado a partir de H, C1-6 alquila, - S(O)pRc, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, e -C(=O)CH2NRaRa;
[0209] Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-10carboci- clila substituída com 0-5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re; ou Ra e Ra junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ambos ligados formam um anel heterocíclico substituído com 0-5 Re;
[0210] Rb, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, C2-6 alquenila substi- tuída com 0-5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-10car- bociclila substituída com 0-5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re;
[0211] Rc, em cada ocorrência, é independentemente C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-6 carbociclila substituída com 0-5 Re e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re;
[0212] Re, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-6 alquila substituída com 0-5 Rf, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, -(CH2)r-C3-6 cicloalquila, -(CH2)r-arila, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, - C(=O)OH, -C(=O)OC1-4alquila, -(CH2)rOH e -(CH2)rOC1-4alquila;
[0213] Rf, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5 alquila opcionalmente substituída com OH, C3-6 cicloalquila, e fenila;
[0214] p, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de zero, 1 e 2; e
[0215] r, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de zero, 1, 2, 3 e 4.
[0216] Em um quinto aspecto, a presente invenção provê um com- posto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, dentro do es- copo do primeiro, segundo e terceiro aspectos, em que:
[0217] R4 é selecionado a partir de , e ;
[0218] R5, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, C1-4alquila substituída com 0-5 Re, C2-4alquenila, C2-4alquinila, nitro, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -NRaS(O)pRc, - ORb, -CN, -NRaRa, -(CH2)r-NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, C3-6 cicloalquila, heterociclila, arila, em que a referida alquila, cicloalquila, heterociclila ou arila é subs- tituída com 0-4 Re;
[0219] Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, C2-6 alquenila substi-
tuída com 0-5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-10car- bociclila substituída com 0-5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re; ou Ra e Ra junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ambos ligados formam um anel heterocíclico substituído com 0-5 Re;
[0220] Rb, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, C2-6 alquenila substi- tuída com 0-5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-10car- bociclila substituída com 0-5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re;
[0221] Rc, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, C2-6alquenila substituída com 0-5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-6 carboci- clila substituída com 0-5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re;
[0222] Re, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-6 alquila substituída com 0-5 Rf, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, -(CH2)r-C3-6 cicloalquila, -(CH2)r-arila, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, - C(=O)OH, -C(=O)OC1-4alquila, -(CH2)rOH, e -(CH2)rOC1-4alquila;
[0223] Rf, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5 alquila opcionalmente substituída com OH, C3-6 cicloalquila, e fenila;
[0224] p, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de zero, 1 e 2; e
[0225] r, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de zero, 1, 2, 3 e 4.
[0226] Em um sexto aspecto, a presente invenção provê um com- posto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, dentro do es- copo do quinto aspecto, em que:
[0227] R4 é ;
[0228] R5 é selecionado a partir de-C(=O)NRaRa, -NHC(=O)Rb, e - C(=O)ORb;
[0229] Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H e C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, ou Ra e Ra junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ambos ligados formam um anel heterocíclico selecionado a partir de , , ,e ;
[0230] Rb é selecionado a partir de H e C1-6 alquila substituída com 0-5 Re;
[0231] Re, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-6 alquila substituída com 0-5 Rf, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, -(CH2)r-C3-6 cicloalquila, -(CH2)r-arila, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, - C(=O)OH, -C(=O)OC1-4alquila, -(CH2)rOH, e -(CH2)rOC1-4alquila; e
[0232] Rf, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5 alquila opcionalmente substituída com OH, C3-6 cicloalquila, e fenila.
[0233] Em um sétimo aspecto, a presente invenção provê um com- posto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, dentro do es- copo do primeiro, segundo e terceiro aspectos, em que:
[0234] R4 é selecionado a partir de ,
e ;
[0235] R5, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, C1-4alquila substituída com 0-5 Re, C2-4alquenila, C2-4alquinila, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -NRaS(O)pRc, -(CH2)0- 1ORb, -CN, -NRaRa, -(CH2)0-1-NHC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaRa, - C(=O)ORb, -C(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, C3-6 cicloalquila, hete- rociclila, e arila, em que a referida alquila, cicloalquila, heterociclila ou arila é substituída com 0-4 Re;
[0236] Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, C2-6 alquenila substi- tuída com 0-5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-10car- bociclila substituída com 0-5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re; ou Ra e Ra junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ambos ligados formam um anel heterocíclico substituído com 0-5 Re;
[0237] Rb, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, C2-6 alquenila substi- tuída com 0-5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-10car- bociclila substituída com 0-5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re;
[0238] Rc, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, C2-6alquenila substituída com 0-5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-6 carboci- clila substituída com 0-5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re;
[0239] Re, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-6 alquila substituída com 0-5 Rf, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, -(CH2)r-C3-6 cicloalquila, -(CH2)r-arila, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, - C(=O)OH, -C(=O)OC1-4alquila, -(CH2)rOH, e -(CH2)rOC1-4alquila;
[0240] Rf, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5 alquila opcionalmente substituída com OH, C3-6 cicloalquila, e fenila;
[0241] p, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de zero, 1 e 2; e
[0242] r, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de zero, 1, 2, 3 e 4.
[0243] Em um oitavo aspecto, a presente invenção provê um com- posto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, dentro do es- copo do primeiro, segundo e terceiro aspectos, em que:
[0244] R2 é selecionado a partir de-CH3 e -CH2-ciclopropila substi- tuída com 0-2 F ou Cl;
[0245] R4, em cada ocorrência, é selecionado a partir de , , , , e ;
[0246] R5, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, C1-4alquila substituída com 0-5 Re, C2-4alquenila, C2-4alquinila, nitro, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -NRaS(O)pRc, - ORb, -CN, -NRaRa, -(CH2)r-NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaRa, - C(=O)ORb, -C(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, P(=O)(OC1-4alquila)2, C3-6 cicloalquila substituída com 0-4 Re, arila substituída com 0-4 Re, heterociclila substituída com 0-4 Re;
[0247] R6, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-3alquila substituída com 0-5 Re, e heterociclila substitu- ída com 0-4 Re;
[0248] Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, C2-6 alquenila substi- tuída com 0-5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-10car- bociclila substituída com 0-5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re; ou Ra e Ra junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ambos ligados formam um anel heterocíclico substituído com 0-5 Re;
[0249] Rb, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, C2-6 alquenila substi- tuída com 0-5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-10car- bociclila substituída com 0-5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re;
[0250] Rc, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, C2-6alquenila substituída com 0-5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-6 carboci- clila substituída com 0-5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re;
[0251] Re, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-6 alquila substituída com 0-5 Rf, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, -(CH2)r-C3-6 cicloalquila, -(CH2)r-arila, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, - C(=O)OH, -C(=O)OC1-4alquila, -(CH2)rOH, e -(CH2)rOC1-4al- quila, -(CH2)rOC2-4alquenila -(CH2)rOC2-4alquinila, e NH2;
[0252] Rf, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5 alquila opcionalmente substituída com OH, C3-6 cicloalquila, e fenila;
[0253] p, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de zero, 1 e 2; e
[0254] r, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de zero, 1, 2, 3 e 4.
[0255] Em um nono aspecto, a presente invenção provê um com- posto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, dentro do es- copo do oitavo aspecto, em que:
[0256] R2 é selecionado a partir de –CH3 e -CH2-ciclopropila substi- tuída com 0-2 F e Cl;
[0257] R4 é ;
[0258] R5, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, C1-4alquila, arila substituída com 0-4 Re, e hete- rociclila substituída com 0-4 Re;
[0259] R6, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-3alquila substituída com 0-5 Re, e heterociclila substitu- ída com 0-4 Re;
[0260] Re, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-6 alquila, F, Cl, Br, CN, -OH, e -(CH2)rOC2-4alquinila; e
[0261] r, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de zero, 1 e 2.
[0262] Em um décimo aspecto, a presente invenção provê um com- posto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, dentro do es- copo do primeiro, segundo e terceiro aspectos, em que:
[0263] R4 é selecionado a partir de , , , , , e
;
[0264] R5, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br e C1-4alquila substituída com 0-5 Re, ORb, -CN, - C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -OC(=O)Rb, -C(=O)NRaRa;
[0265] R6 é selecionado a partir de H e C1-3alquila;
[0266] Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H e C1-4alquila substituída com 0-5 Re,;
[0267] Rb, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H e C1-4alquila substituída com 0-5 Re,
[0268] Re, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-6 alquila F, Cl, Br, CN, NO2, =O, -C(=O)OH, -C(=O)OC1- 4alquila, -(CH2)rOH e -(CH2)rOC1-4alquila;
[0269] r, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de zero, 1, 2, 3 e 4.
[0270] Em um décimo primeiro aspecto, a presente invenção provê um composto de fórmula (IV): (IV)
[0271] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, dentro do escopo do primeiro aspecto, em que:
[0272] R4 é selecionado a partir de C1-6 alquila substituída com OH, NH2, CN, C(=O)NH2, SO2C1-4 alquila, C(=O)OH e C(=O)OC1-4alquila,
, , , , , , e ;
[0273] R5, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, C1-4alquila substituída com 0-5 Re, - (CH2)rORb, -CN, -NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, P(=O)(OC1-4alquila)2, P(=O)(C1-4alquila)2, C3-6 cicloalquila substituída com 0-4 Re, arila substituída com 0-4 Re, heterociclila, substituída com 0-4 Re;
[0274] R6, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-3alquila substituída com 0-5 Re, fenila substituída com 0-4 Re, e heterociclila substituída com 0-4 Re;
[0275] Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H e C1-6 alquila substituída com 0-5 Re,
[0276] Rb, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H e C1-6 alquila substituída com 0-5 Re,
[0277] Re, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-6 alquila F, Cl, Br, CN e -(CH2)rOH; e
[0278] r, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de zero, 1 e 2.
[0279] Em um décimo segundo aspecto, a presente invenção provê um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, dentro do escopo do primeiro aspecto, em que:
[0280] L está ausente;
[0281] R4 é –(CHRd)1-7-R5a; e
[0282] R5a é selecionado a partir de OH, NH2, CN, C(=O)NH2, SO2C1-4 alquila, C(=O)OH e C(=O)OC1-4alquila.
[0283] Em um décimo terceiro aspecto, a presente invenção provê um composto de fórmula (I): (I)
[0284] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[0285] O anel A é heterociclila de 4 a 15 membros substituída com 1-7 R7;
[0286] R1 é selecionado a partir de –CH3, –CD3 e -CH2- heterociclila de 5-6 membros compreendendo átomos de carbono e 1-3 heteroáto- mos selecionados a partir de N, NH e NC1-3alquila;
[0287] R2 é selecionado a partir de H e C1-3 alquila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-6 cicloalquila com 0-5 Re;
[0288] R3 é selecionado a partir de H, F, Cl, Br e –ORb;
[0289] L está ausente ou é selecionado a partir de -NRa-, -S(O)p- e –C(=O)-;
[0290] R4 é selecionado a partir de -C(=O)NRaRa, –(CRdRd)1-7-R5a, –(CRdRd)r-arila substituída com 1-5 R5, –(CRdRd)r-C3-12 cicloalquila subs- tituída com 1-5 R5b, –(CRdRd)r-C4-6 cicloalquenila substituída com 1-5 R5b, e –(CRdRd)r-heterociclila compreendendo átomos de carbono e 1- 3 heteroátomos selecionados a partir de N, NR6, O e S e substituído com 1-5 R5;
[0291] R5, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, =O, nitro, -(CH2)rORb, -CN, C1-4alquila substituída com 0-5 Re, C2-4alquenila substituída com 0-5 Re, C2-4alquinila substitu- ída com 0-5 Re, -NRaRa, --(CH2)rNRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaRa, - C(=O)ORb, -C(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, -
S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -NRaS(O)pRc, -P(=O)(OC1-4alquila)2, -P(=O)(C1- 4alquila)2, C3-6cicloalquila substituída com 0-4 Re, arila substituída com 0-4 Re, e heterociclila substituída com 0-4 Re;
[0292] R5a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de CN, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -NRaRa, -NRaC(=O)Rb, - NRaC(=O)ORb, -S(=O)pRc and -NRaS(=O)pRc;
[0293] R5b, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de ORb, CN, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -NRaRa, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)ORb, -S(=O)pRc and -NRaS(=O)pRc;
[0294] R6 é selecionado a partir de H, C1-3alquila substituída com 0-4 Re, -C(=O)Rb, -C(=O)(CH2)rORb, -C(=O)(CH2)rNRaRa, - S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -(CH2)r-C3-6cicloalquila substituída com 0-4 Re, -(CH2)r-arila substituída com 0-4 Re, e -(CH2)r-heterociclila substitu- ída com 0-4 Re;
[0295] R7 é selecionado a partir de H, F, Cl, CN, C1-3 alquila, =N- ORb, -(CH2)rORb, -(CH2)rNRaRa, -NRaC(=NH)C1-3alquila, - NRaC(=O)ORb, uma carbociclila, e heterociclila; alternativamente, dois grupos R7 são tomados em conjunto para formar uma carbociclila ou heterociclila;
[0296] R8, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br e C1-4alquila substituída com 0-5 Re;
[0297] Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, C2-6 alquenila substi- tuída com 0-5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-10car- bociclila substituída com 0-5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re; ou Ra e Ra junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ambos ligados formam um anel heterocíclico substituído com 0-5 Re;
[0298] Rb, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, C2-6 alquenila substi-
tuída com 0-5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-10car- bociclila substituída com 0-5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re;
[0299] Rc, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, C2-6alquenila substituída com 0-5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-6 carboci- clila substituída com 0-5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re;
[0300] Rd, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H e C1-6 alquila substituída com 0-5 Re;
[0301] Re, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-6 alquila substituída com 0-5 Rf, C2-6 alquenila substituída com 0-5 Rf, C2-6 alquinila substituída com 0-5 Rf, -(CH2)r-C3-6 cicloal- quila, -(CH2)r-arila, Si(C1-4alquila)3, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, C(=O)Rf , C(=O)ORf, -(CH2)rORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, S(O)pNRfRf, e -(CH2)rNRfRf;
[0302] Rf, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5 alquila opcionalmente substituída com OH, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, C3-6 cicloalquila, e fenila, ou Rf e Rf junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ambos ligados formam um anel heterocíclico opcionalmente substituído com C1-4al- quila;
[0303] p, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de zero, 1 e 2; e
[0304] r, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de zero, 1, 2, 3 e 4;
[0305] contanto que
[0306] 1) quando L está ausente, R4 não seja e
;e
[0307] 2) quando L é NRa -L-R4 não seja , , , .
[0308] Em um décimo quarto aspecto, a presente invenção provê um composto de fórmula (III): (III)
[0309] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, dentro do escopo do décimo terceiro aspecto, em que:
[0310] é selecionado a partir de , H2N
N , , , e ;
[0311] R1 é selecionado a partir de–CH3, –CD3, e -CH2-heterociclila de 5-6 membros compreendendo átomos de carbono e 1-3 heteroáto- mos selecionados a partir de N, NH e NC1-3alquila;
[0312] R2 é selecionado a partir de CH3, CH3CH2 e -CH2-ciclopropila substituída com 0-3 Re;
[0313] R3 é selecionado a partir de H, F, Cl, Br e –OC1-4 alquila;
[0314] R4 é selecionado a partir de , , 0-2 R5
S , , , , (O)2 , R5 0-3 0-3 R5 0-1 0-1
O N N O
N N R5 N , R6 , R6 , R5 , R6 , , , , , , , , ,
R5 0-1 R5 0-1
S
N O N , , , , , 0-2 R5
S (O)2 , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , , ,
, , , ,
, , , ,
, , ,
, , , , , , , e ;
[0315] R5, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, C1-4alquila substituída com 0-5 Re, C2-4alquenila, C2-4alquinila, nitro, --(CH2)rORb, -CN, -NRaRa, --(CH2)rNRaC(=O)Rb, - NRaC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, - P(=O)(C1-4alquila)2, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -NRaS(O)pRc, -C3-6 cicloal- quila substituída com 0-4 Re, arila substituída com 0-4 Re, e heterociclila substituída com 0-4 Re;
[0316] R5b, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de ORb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -NRaRa, -NRaC(=O)Rb, - NRaC(=O)ORb, -S(=O)pRc e -NRaS(=O)pRc;
[0317] R6, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-3alquila substituída com 0-4 Re, -C(=O)Rb, - C(=O)(CH2)rORb, -C(=O)(CH2)rNRaRa, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, - (CH2)r-arila substituída com 0-4 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-4 Re;
[0318] Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, C2-6 alquenila substi- tuída com 0-5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-10car- bociclila substituída com 0-5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re; ou Ra e Ra junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ambos ligados formam um anel heterocíclico substituído com 0-5 Re;
[0319] Rb, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, C2-6 alquenila substi- tuída com 0-5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-10car- bociclila substituída com 0-5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re;
[0320] Rc, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, C2-6alquenila substituída com 0-5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-6 carboci- clila substituída com 0-5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re;
[0321] Re, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-6 alquila substituída com 0-5 Rf, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, -(CH2)r-C3-6 cicloalquila, -(CH2)r-arila, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, - C(=O)OH, -C(=O)OC1-4alquila, -(CH2)rOH, -(CH2)rOC1-4al- quila, -(CH2)rOC2-4alquenila -(CH2)rOC2-4alquinila e NH2;
[0322] Rf, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5 alquila opcionalmente substituída com OH, C3-6 cicloalquila, e fenila;
[0323] p, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de zero, 1 e 2; e
[0324] r, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de zero, 1, 2, 3 e 4.
[0325] Em um décimo quinto aspecto, a presente invenção provê um composto de fórmula (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, dentro do escopo do décimo quarto aspecto, em que:
N H2 N
[0326] é selecionado a partir de , H2N
N N H2 N , , , e H2N
N CH3 ;
[0327] R1 é selecionado a partir de –CH3 e –CD3;
[0328] R2 é selecionado a partir de –CH3 e -CH2-ciclopropila substi- tuída com 0-2 F ou Cl;
[0329] R3 é selecionado a partir de H, F e –OC1-4 alquila;
[0330] R4 é selecionado a partir de , , , , , , , , , , , ,
, , , , , , , , , e , , ,e
[0331] R5, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, C1-4alquila, -(CH2)rORb, -CN, - NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rb, - OC(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -NRaS(O)pRc, C3-6ci- cloalquila substituída com 0-4 Re, arila substituída com 0-4 Re, e hetero- ciclila substituída com 0-4 Re;
[0332] R5b, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de OH, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -NRaRa, -NRaC(=O)Rb e - NRaC(=O)ORb;
[0333] R6, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-3alquila, -S(O)pRc, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, - C(=O)(CH2)rNRaRa, -S(O)pNRaRa, arila substituída com 0-4 Re, e hete- rociclila substituída com 0-4 Re;
[0334] Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, C2-6 alquenila substi- tuída com 0-5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-10car- bociclila substituída com 0-5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re; ou Ra e Ra junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ambos ligados formam um anel heterocíclico substituído com 0-5 Re;
[0335] Rb, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, C2-6 alquenila substi- tuída com 0-5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-10car- bociclila substituída com 0-5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re;
[0336] Rc, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, C2-6alquenila substituída com 0-5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-6 carboci- clila substituída com 0-5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re;
[0337] Re, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-6 alquila substituída com 0-5 Rf, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, -(CH2)r-C3-6 cicloalquila, -(CH2)r-arila, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, - C(=O)OH, -C(=O)OC1-4alquila, -(CH2)rOH, -(CH2)rOC1-4al- quila, -(CH2)rOC2-4alquenila -(CH2)rOC2-4alquinila e NH2;
[0338] Rf, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5 alquila opcionalmente substituída com OH, C3-6 cicloalquila, e fenila;
[0339] p, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de zero, 1 e 2; e
[0340] r, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de zero, 1, 2, 3 e 4.
[0341] Em um décimo sexto aspecto, a presente invenção provê um composto de fórmula (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, dentro do escopo do décimo quarto aspecto, em que:
[0342] R1 é –CH3;
[0343] R2 é selecionado a partir de–CH3 e -CH2-ciclopropila;
[0344] R3 é –OC1-4 alquila;
[0345] R4 é selecionado a partir de , , e ;
[0346] R6 é selecionado a partir de H, C1-3 al- quila, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, e -C(=O)CH2NRaRa, e - S(O)pRc;
[0347] Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-10carboci- clila substituída com 0-5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re; ou Ra e Ra junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ambos ligados formam um anel heterocíclico substituído com 0-5 Re;
[0348] Rb, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, C2-6 alquenila substi- tuída com 0-5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-10car- bociclila substituída com 0-5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re;
[0349] Rc, em cada ocorrência, é independentemente C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-6 carbociclila substituída com 0-5 Re,
e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re;
[0350] Re, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-6 alquila substituída com 0-5 Rf, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, -(CH2)r-C3-6 cicloalquila, -(CH2)r-arila, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, - C(=O)OH, -C(=O)OC1-4alquila, -(CH2)rOH, e -(CH2)rOC1-4alquila;
[0351] Rf, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5 alquila opcionalmente substituída com OH, C3-6 cicloalquila, e fenila;
[0352] p, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de zero, 1 e 2; e
[0353] r, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de zero, 1, 2, 3 e 4.
[0354] Em um décimo sétimo aspecto, a presente invenção provê um composto de fórmula (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, dentro do escopo do décimo quarto aspecto, em que:
[0355] R4 é selecionado a partir de , e ;
[0356] R5b, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de OH, -C(=O)ORb, e -C(=O)NRaRa, -NRaRa, -NRaC(=O)Rb;
[0357] Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, C2-6 alquenila substi- tuída com 0-5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-10car- bociclila substituída com 0-5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re; ou Ra e Ra junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ambos ligados formam um anel heterocíclico substituído com 0-5 Re;
[0358] Rb, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, C2-6 alquenila substi-
tuída com 0-5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-10car- bociclila substituída com 0-5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re;
[0359] Re, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-6 alquila substituída com 0-5 Rf, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, -(CH2)r-C3-6 cicloalquila, -(CH2)r-arila, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, - C(=O)OH, -C(=O)OC1-4alquila, -(CH2)rOH, e -(CH2)rOC1-4alquila;
[0360] Rf, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5 alquila opcionalmente substituída com OH, C3-6 cicloalquila, e fenila;
[0361] p, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de zero, 1 e 2; e
[0362] r, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de zero, 1, 2, 3 e 4.
[0363] Em um décimo oitavo aspecto, a presente invenção provê um composto de fórmula (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, dentro do escopo do décimo sétimo aspecto, em que:
[0364] R4 é ;
[0365] R5b é selecionado a partir de -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, e - NHC(=O)Rb;
[0366] Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H e C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, ou Ra e Ra junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ambos ligados formam um anel heterocíclico selecionado a partir de , , ,e
;
[0367] Rb é selecionado a partir de H e C1-6 alquila substituída com 0-5 Re;
[0368] Re, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-6 alquila substituída com 0-5 Rf, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, -(CH2)r-C3-6 cicloalquila, -(CH2)r-arila, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, - C(=O)OH, -C(=O)OC1-4alquila, -(CH2)rOH, e -(CH2)rOC1-4alquila; e
[0369] Rf, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5 alquila opcionalmente substituída com OH, C3-6 cicloalquila, e fenila.
[0370] Em um décimo nono aspecto, a presente invenção provê um composto de fórmula (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, dentro do escopo do décimo quarto aspecto, em que:
[0371] R4 é selecionado a partir de , e ;
[0372] R5, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, C1-4alquila substituída com 0-5 Re, C2-4alquenila, C2-4alquinila, -(CH2)0-1ORb, -CN, -NRaRa, -(CH2)0-1-NHC(=O)Rb, - NRaC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, - S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -NRaS(O)pRc, C3-6 cicloalquila, heterociclila, e arila, em que a referida alquila, cicloalquila, heterociclila ou arila é subs- tituída com 0-4 Re;
[0373] Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, C2-6 alquenila substi-
tuída com 0-5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-10car- bociclila substituída com 0-5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re; ou Ra e Ra junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ambos ligados formam um anel heterocíclico substituído com 0-5 Re;
[0374] Rb, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, C2-6 alquenila substi- tuída com 0-5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-10car- bociclila substituída com 0-5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re;
[0375] Rc, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, C2-6alquenila substituída com 0-5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-6 carboci- clila substituída com 0-5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re;
[0376] Re, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-6 alquila substituída com 0-5 Rf, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, -(CH2)r-C3-6 cicloalquila, -(CH2)r-arila, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, - C(=O)OH, -C(=O)OC1-4alquila, -(CH2)rOH, e -(CH2)rOC1-4alquila;
[0377] Rf, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5 alquila opcionalmente substituída com OH, C3-6 cicloalquila, e fenila;
[0378] p, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de zero, 1 e 2; e
[0379] r, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de zero, 1, 2, 3 e 4.
[0380] Em um vigésimo aspecto, a presente invenção provê um composto de fórmula (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, dentro do escopo do décimo quarto aspecto, em que:
[0381] R2 é selecionado a partir de -CH3 e -CH2-ciclopropila substi- tuída com 0-2 F ou Cl;
[0382] R4, em cada ocorrência, é selecionado a partir de , , , , e ;
[0383] R5, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, C1-4alquila substituída com 0-5 Re, C2-4alquenila, C2-4alquinila, nitro, -ORb, -CN, -NRaRa, -S(O)pRc, - S(O)pNRaRa, -NRaS(O)pRc, -(CH2)r-NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaRa, C(=O)ORb, -C(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, P(=O)(OC1-4alquila)2, C3-6 cicloalquila substituída com 0-4 Re, arila substituída com 0-4 Re, heterociclila, substituída com 0-4 Re;
[0384] R6, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-3alquila substituída com 0-5 Re, e heterociclila substitu- ída com 0-4 Re;
[0385] Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, C2-6 alquenila substi- tuída com 0-5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-10car- bociclila substituída com 0-5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re; ou Ra e Ra junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ambos ligados formam um anel heterocíclico substituído com 0-5 Re;
[0386] Rb, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, C2-6 alquenila substi- tuída com 0-5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-10car- bociclila substituída com 0-5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re;
[0387] Rc, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, C2-6alquenila substituída com 0-5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-6 carboci- clila substituída com 0-5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re;
[0388] Re, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-6 alquila substituída com 0-5 Rf, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, -(CH2)r-C3-6 cicloalquila, -(CH2)r-arila, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, - C(=O)OH, -C(=O)OC1-4alquila, -(CH2)rOH, -(CH2)rOC1-4al- quila, -(CH2)rOC2-4alquenila -(CH2)rOC2-4alquinila e NH2;
[0389] Rf, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5 alquila opcionalmente substituída com OH, C3-6 cicloalquila, e fenila;
[0390] p, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de zero, 1 e 2; e
[0391] r, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de zero, 1, 2, 3 e 4.
[0392] Em um vigésimo primeiro aspecto, a presente invenção provê um composto de fórmula (III), ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo, dentro do escopo do vigésimo aspecto, em que:
[0393] R2 é selecionado a partir de –CH3 e -CH2-ciclopropila substi- tuída com 0-2 F e Cl;
[0394] R4 é ;
[0395] R5, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, C1-4alquila, arila substituída com 0-4 Re, e hete- rociclila substituída com 0-4 Re;
[0396] R6, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-3alquila substituída com 0-5 Re, e heterociclila substitu- ída com 0-4 Re;
[0397] Re, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-6 alquila, F, Cl, Br, CN, -OH e -(CH2)rOC2-4alquinila; e
[0398] r, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de zero, 1 e 2.
[0399] Em um vigésimo segundo aspecto, a presente invenção provê um composto de fórmula (III), ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo, dentro do escopo do décimo quarto aspecto, em que:
[0400] R4 é selecionado a partir de , , , , , e ;
[0401] R5, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br e C1-4alquila substituída com 0-5 Re, ORb, -CN, - C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -OC(=O)Rb, -C(=O)NRaRa;
[0402] R6 é selecionado a partir de H e C1-3alquila;
[0403] Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H e C1-4alquila substituída com 0-5 Re,;
[0404] Rb, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H e C1-4alquila substituída com 0-5 Re: e
[0405] Re, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-6 alquila F, Cl, Br, CN, NO2, =O, -C(=O)OH, -C(=O)OC1- 4alquila, -(CH2)rOH e -(CH2)rOC1-4alquila.
[0406] Em um vigésimo terceiro aspecto, a presente invenção provê um composto de fórmula (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, dentro do escopo do décimo quarto aspecto, em que:
[0407] é selecionado a partir de e ;
[0408] R1 é C1-2 alquila substituída com 0-1 heterociclila de 5-6 membros compreendendo átomos de carbono e 1-3 heteroátomos se- lecionados a partir de N, NH e NC1-3alquila;
[0409] R2 é C1-2 alquila substituída com 0-1 C3-6 cicloalquila;
[0410] R3 é selecionado a partir de H, F, Cl e –OC1-4 alquila;
[0411] R4 é selecionado a partir de , , , , , , , , , , , , , , , , ,
, , , , , , , , , e ;
[0412] R5, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, C1-4alquila substituída com 0-3 Re, -ORb, -CN, - NRaRa, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rb, - OC(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -NRaS(O)pRc, C3-6ci- cloalquila substituída com 0-4 Re, arila substituída com 0-4 Re, e hetero- ciclila substituída com 0-4 Re;
[0413] R5b, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de OH, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa e -NRaC(=O)Rb;
[0414] R6, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-3alquila, -C(=O)Rb, -C(=O)(CH2)rORb, - C(=O)(CH2)rNRaRa, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, arila substituída com 0-4 Re, e heterociclila substituída com 0-4 Re;
[0415] Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, C2-6 alquenila substi- tuída com 0-5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-10car- bociclila substituída com 0-5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re; ou Ra e Ra junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ambos ligados formam um anel heterocíclico substituído com 0-5 Re;
[0416] Rb, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, C2-6 alquenila substi- tuída com 0-5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-10car- bociclila substituída com 0-5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re;
[0417] Rc, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, C2-6alquenila substituída com 0-5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-6 carboci- clila substituída com 0-5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re;
[0418] Re, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-6 alquila substituída com 0-5 Rf, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, -(CH2)r-C3-6 cicloalquila substituída com 0-5 Rf, -(CH2)r-arila substituída com 0-5 Rf, -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Rf, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4al- quila, -(CH2)rOH, -(CH2)rOC1-4alquila e –NHC(=O)OC1-3alquila;
[0419] Rf, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5 alquila opcionalmente substituída com OH, C3-6 cicloalquila, e fenila;
[0420] p, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de zero, 1 e 2; e
[0421] r, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de zero, 1, 2, 3 e 4.
[0422] Em um vigésimo quarto aspecto, a presente invenção provê um composto de fórmula (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, dentro do escopo do décimo quarto aspecto, em que:
N H2 N
[0423] é selecionado a partir de e ;
[0424] R1 é selecionado a partir de –CH3, –CD3, e –CH2-heterociclila de 5-6 membros compreendendo átomos de carbono e 1-3 heteroáto- mos selecionados a partir de N, NH e NC1-3alquila;
[0425] R2 é selecionado a partir de–CH3 e -CH2-ciclopropila;
[0426] R3 é selecionado a partir de H, F e –OC1-4 alquila;
[0427] R4 é selecionado a partir de , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
, , e ;
[0428] R5, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, C1-4alquila substituída com 0-3 Re, -ORb, -CN, - NRaRa;
[0429] R5b, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de OH, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa e -NRaC(=O)Rb;
[0430] R6, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-3alquila, -C(=O)Rb, -C(=O)(CH2)rORb, - C(=O)(CH2)rNRaRa, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, arila substituída com 0-4 Re, e heterociclila substituída com 0-4 Re;
[0431] Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, C2-6 alquenila substi- tuída com 0-5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-10car- bociclila substituída com 0-5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re; ou Ra e Ra junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ambos ligados formam um anel heterocíclico substituído com 0-5 Re;
[0432] Rb, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, C2-6 alquenila substi- tuída com 0-5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-10car- bociclila substituída com 0-5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re;
[0433] Rc, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, C2-6alquenila substituída com 0-5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-6 carboci- clila substituída com 0-5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re;
[0434] Re, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-6 alquila substituída com 0-5 Rf, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila substituída com 0-4 Rf, -(CH2)r-C3-6 cicloalquila substituída com 0-4 Rf, -(CH2)r-arila, -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-4 Rf, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4al- quila, -(CH2)rOH, -(CH2)rOC1-4alquila e –NHC(=O)OC1-3alquila;
[0435] Rf, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5 alquila opcionalmente substituída com OH, C3-6 cicloalquila, e fenila;
[0436] p, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de zero, 1 e 2; e
[0437] r, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de zero, 1, 2, 3 e 4.
[0438] Em um vigésimo quinto aspecto, a presente invenção provê um composto de fórmula (V): (V)
[0439] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, dentro do escopo do décimo quarto aspecto, em que:
N H2 N
[0440] é selecionado a partir de e ;
[0441] R1 é selecionado a partir de–CH3 e ;
[0442] R4 é selecionado a partir de e ;
[0443] R6, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de -C(=O)Rb -C(=O)(CH2)1-3ORb e -C(=O)NRaRa;
[0444] Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-3 alquila substituída com 0-3 Re, C3-6 cicloalquila, fenila substituída com 0-3 Re, e piridila;
[0445] Rb é selecionado a partir de H e C1-3 alquila substituída com 0-3 Re; e
[0446] Re, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de F, Cl, -OH, -OC1-4alquila, fenila e heterociclila.
[0447] Em um vigésimo sexto aspecto, a presente invenção provê um composto de fórmula (VI): (VI)
[0448] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[0449] R4 é selecionado a partir de e ;e
[0450] R6, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de -C(=O)CH3, C(=O)(CH2)1-2OH, -C(=O)CH2OCH2CF3, -
C(=O)(CH2)1-3OCH3, -C(=O)(CH2)1-3-fenila, -C(=O)(CH2)1-3-piridila, - C(=O)(CH2)1-3-tetrazolila, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-3alquila, -C(=O)NH- piridila, -C(=O)NH-ciclopropila, e -C(=O)NH-fenila substituída com 0-1 F, Cl, C1-2 alquila, e OC1-2 alquila.
[0451] Em um vigésimo sétimo aspecto, a presente invenção provê um composto de fórmula (VII): (VII)
[0452] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
N H2 N
[0453] é selecionado a partir de e ;
[0454] R1 é selecionado a partir de–CH3 e ;
[0455] R6 é selecionado a partir de -C(=O)Rb e -C(=O)NRaRa;
[0456] Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-3 alquila substituída com 0-3 Re, C3-6 cicloalquila, fenila substituída com 0-3 Re, e piridila;
[0457] Rb é C1-3 alquila substituída com 0-3 Re; e
[0458] Re, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de F, Cl, -OH, -OC1-4alquila, fenila, piridila e tetrazolila.
[0459] Em um vigésimo oitavo aspecto, a presente invenção provê um composto de fórmula (VIII):
(VIII)
[0460] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
N H2 N
[0461] é selecionado a partir de e ;
[0462] R1 é selecionado a partir de–CH3 e ;
[0463] R6, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de -C(=O)Rb e -C(=O)NRaRa;
[0464] Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-3 alquila substituída com 0-3 Re, C3-6 cicloalquila, fenila substituída com 0-3 Re, e piridila;
[0465] Rb é C1-3 alquila substituída com 0-3 Re; e
[0466] Re, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de F, Cl, -OH, -OC1-4alquila substituída com 0-3 F e Cl, fenil, piridila, tetrazolila e heterociclila.
[0467] Em um vigésimo nono aspecto, a presente invenção provê um composto de fórmula (IX):
(IX)
[0468] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
N H2 N
[0469] é selecionado a partir de e ;
[0470] R1 é selecionado a partir de–CH3 e ;
[0471] R5b é selecionado a partir de OH, -C(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, NHC(=O)Rb e NH2,
[0472] Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, CH3, e CD3; ou Ra e Ra junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ambos ligados formam um anel heterocíclico substi- tuído com 0-2 OH; e
[0473] Rb é selecionado a partir de H, CH3 e CD3.
[0474] Em um trigésimo aspecto, a presente invenção provê um composto de fórmula (X): (X)
[0475] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
N H2 N
[0476] é selecionado a partir de e ;
[0477] R1 é selecionado a partir de–CH3 e ;
[0478] R5, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, F, C1-4alquila substituída com 0-3 Re, e -ORb;
[0479] Rb é H e C1-2 alquila; e
[0480] Re, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de F, Cl e -OH.
[0481] Em um trigésimo primeiro aspecto, a presente invenção provê um composto de fórmula (XI): (XI)
[0482] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
N H2 N
[0483] é selecionado a partir de e ;
[0484] R1 é selecionado a partir de–CH3 e ;e
[0485] R5b, é selecionado a partir de –OH, -NH2 e CONH2.
[0486] Conforme definido acima e descrito no presente documento, R1 é selecionado a partir de –CH3 –CD3, e –CH2-heterociclila de 5-6 membros compreendendo átomos de carbono e 1-3 heteroátomos se- lecionados a partir de N, NH e NC1-3alquila. Em algumas modalidades,
R1 é –CH3. Em algumas modalidades, R1 é –CD3. Em algumas modali- dades, R1 é .
[0487] Conforme definido acima e descrito no presente documento, R2 é hidrogênio, C1-3 alquila substituída com 0-5 Re, ou C3-6 cicloalquila substituída com 0-5 Re. Em algumas modalidades, R2 é hidrogênio. Em algumas modalidades, R2 é C1-2 alquila substituída com C3-6 cicloalquila. Em algumas modalidades, R2 é C3-6 cicloalquila. Em algumas modali- dades, R2 é metila. Em algumas modalidades, R2 é etila. Em algumas modalidades, R2 é ciclopropila. Em algumas modalidades, R2 é ciclobu- tila. Em algumas modalidades, R2 é ciclopentila. Em algumas modali- dades, R2 é ciclohexila. Em algumas modalidades, R2 é ciclopropilme- tila. Em algumas modalidades, R2 é ciclobutilmetila. Em algumas mo- dalidades, R2 é ciclopentilmetila. Em algumas modalidades, R2 é ciclo- hexilmetila. Em algumas modalidades, R2 é ciclopropiletila. Em algu- mas modalidades, R2 é ciclobutiletila. Em algumas modalidades, R2 é ciclopentiletila. Em algumas modalidades, R2 é ciclohexiletila. Em al- gumas modalidades, R2 é –CH2-ciclopropila ou –CH2-ciclobutila. Em al- gumas modalidades, R2 é–CH2-ciclobutila opcionalmente substituída com metila e –OH. Em certas modalidades, R2 é selecionado a partir daqueles grupos funcionais apresentados nos exemplos abaixo.
[0488] Conforme definido acima e descrito no presente documento, R3 é selecionado a partir de H, F, Cl, Br, –ORb, e C1-3 alquila substituída com 0-5 Re. Em algumas modalidades, R3 é H, F, Cl, Br. Em algumas modalidades, R3 é F. Em algumas modalidades, R3 é H. Em algumas modalidades, R3 é C1-3 alquila. Em algumas modalidades, R3 é metila. Em algumas modalidades, R3 é etila. Em algumas modalidades, R3 é propila. Em algumas modalidades, R3 é ORb. Em algumas modalida-
des, R3 é –OCH3. Em algumas modalidades, R3 é –OCH2CH3. Em al- gumas modalidades, R3 é -OCH2CH2CH3. Em certas modalidades, R3 é -OCH(F)2. Em certas modalidades, R3 é selecionado a partir daqueles grupos funcionais apresentados nos exemplos abaixo.
[0489] Conforme definido acima e descrito no presente documento, L está ausente, -NRa-, -O-, -C(=O)NRd- ou -S(O)p-; Em algumas moda- lidades, L está ausente. Em algumas modalidades, L é –NRa-, Ra é H ou C1-3alquila. Em algumas modalidades, L é –O-. Em algumas moda- lidades, L é -C(=O)NH-. Em algumas modalidades, L é –S(O)2-. Em algumas modalidades, L é –S-. Em certas modalidades, L é selecionado a partir daqueles grupos funcionais apresentados nos exemplos abaixo.
[0490] Conforme definido acima e descrito no presente documento, cada R4 é , , , , , , , , , , , , , , ,
, , , , ,
, , , ,
, , ,
, , ,
, , , ,
ou ;
[0491] Em algumas modalidades, R4 é . Em algumas modalidades, R4 é . Em algumas modalidades, R4 é . Em algumas modalidades, R4 é .
[0492] Em algumas modalidades, R4 é .
[0493] Em algumas modalidades, R4 é . Em algumas mo- dalidades, R4 é . Em algumas modalidades, R4 é . Em algumas modalidades, R4 é .
[0494] Em algumas modalidades, R4 é . Em algu- mas modalidades, R4 é . Em algumas modalidades, R4 é .
[0495] Em algumas modalidades, R4 é , , , , , , , ou . Em certas modalidades, R4 é selecionado a partir daqueles grupos funcionais apresentados nos exemplos abaixo.
[0496] Conforme definido acima e descrito no presente documento, R5 é H, F, Cl, Br, CN, C1-4alquila substituída com 0-5 Re, C2-4alquenila, C2-4alquinila, nitro, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -NRaS(O)pRc, - (CHRd)rORb, -(CH2)rNRaRa, -NRaC(=O)Rb, NRaC(=O)ORb - NRaC(=O)NRaRa, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, C(=O)NRaRa, -OC(=O)Rb, C3- 6cicloalquila substituída com 0-4 Re, arila substituída com 0-4 Re, e he- terociclila substituída com 0-4 Re
[0497] Em algumas modalidades, R5 é H, F, Cl, CN, C1-4alquila, C1-4alquila (substituída com OH, NH2, e COOH), SC1-4alquila, S(O)2C1- 4alquila, S(O)2NH-ciclopropila, -(CH2)0-1NHS(O)2C1-4alquila, N(Rd)S(O)2C2-4alquenila, -(CH2)0-1OH, OC1-4alquila, -(CH2)0-1NH2, -
(CH2)0-1NHC(=O)C1-4alquila, -NRdC(=O)C2-4alquenila, -NHC(=O)C2-4al- quinila, -(CH2)0-1C(=O)OH, -C(=O)OC1-4alquila, -NHC(=O)OC1-4alquila, - NHC(=O)O(CH2)2OC1-4alquila, -NHC(=O)OCH2-ciclopropila, - NHC(=O)NH2, C(=O)NHC1-4alquila, CONH(CH2)1-2C(=O)OH, -(CH2)0- 1C(=O)NH2, -(CH2)0-1C(=O)NHC1-4alquila, C(=O)NH-piridina, - C(=O)NH(CH2)2N(C1-4alquila)2, -C(=O)NH(CH2)2OH, - C(=O)NH(CH2)2S(O)2C1-4alquila e -OC(=O)C1-4alquila.
[0498] Em algumas modalidades, R5 é , , , , ou .
[0499] Em algumas modalidades, R5 é F. Em algumas modalidades, R5 C1-4alquila. Em algumas modalidades, R5 é –OH ou -OC1-3alquila. Em algumas modalidades, R5 é -NHS(O)2C2-4alquenila. Em certas mo- dalidades, R5 é selecionado a partir daqueles grupos funcionais apre- sentados nos exemplos abaixo.
[0500] Conforme definido acima e descrito no presente documento, R6 é H, C1-3alquila substituída com 0-4 Re, -S(O)pRc, -C(=O)Rb, -(CH2)r- C(=O)NRaRa, -C(=O)(CH2)rNRaC(=O)Rb, -C(=O)ORb, -S(O)pNRaRa, arila substituída com 0-4 Re, ou heterociclila substituída com 0-4 Re.
[0501] Em algumas modalidades, R6 é H. Em algumas modalida- des, R6 é metila ou isopropila. Em algumas modalidades, R6 é - (CH2)2C(=O)NH2. Em algumas modalidades, R6 é -(CH2)2OH. . Em al- gumas modalidades, R6 é C(=O)C1-4alquila. Em certas modalidades, R6 é selecionado a partir daqueles grupos funcionais apresentados nos exemplos abaixo.
[0502] Conforme definido acima e descrito no presente documento,
R7 é H, F, Cl, C1-3alquila, -NRaRa ou -NRaC(=O)ORb. Em algumas mo- dalidades, R7 é NH2. Em algumas modalidades, R7 é F.
[0503] Conforme definido acima e descrito no presente documento, R8 é H, F, Cl, Br ou C1-4alquila substituída com 0-5 Re. Em algumas modalidades, R8 é H. Em algumas modalidades, R8 é C1-3alquila.
[0504] Conforme definido acima, o anel A incluindo o seu substi- tuinte R7 é , , , , , , , ou .
[0505] Em algumas modalidades, O anel A é . Em al- gumas modalidades, O anel A é . Em algumas modalida- des, O anel A é , , , , , , , ou . Em algumas modalidades, O anel A é ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
ou . Em algumas modalidades, O anel A é , , , ,
ou . Em algumas modalidades, O anel A é
, , , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , ,
ou . Em algumas modalidades, O anel
A é , , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ou
.
[0506] Em algumas modalidades, O anel A é . Em al- gumas modalidades, O anel A é . Em algumas modalida- des, O anel A é . Em algumas modalidades, O anel A é . Em algumas modalidades, O anel A é .
Em algumas modalidades, O anel A é . Em algumas modalidades, O anel A é . Em algumas modalidades, O anel A é . Em algumas modalidades, O anel A é . Em algumas modalidades, O anel A é . Em algumas modalidades, O anel A é .
Em algumas modalidades, O anel A é . Em algumas mo- dalidades, O anel A é .
[0507] Em algumas modalidades, O anel A é . Em al- gumas modalidades, O anel A é . Em algumas modali- dades, O anel A é . Em algumas modalidades, O anel Aé . Em algumas modalidades, O anel A é . Em algumas modalidades, O anel A é . Em algumas modalidades, O anel A é . Em algumas modalidades, O anel A é . Em algumas modalidades, O anel A é
. Em algumas modalidades, O anel A é . Em algumas modalidades, O anel A é .
[0508] Em algumas modalidades, O anel A é . Em al- gumas modalidades, O anel A é . Em algumas modali- dades, O anel A é . Em algumas modalidades, O anel A é . Em algumas modalidades, O anel A é . Em algumas modalidades, O anel A é .
Em algumas modalidades, O anel A é . Em algumas mo- dalidades, O anel A é . Em algumas modalidades, O anel
A é . Em algumas modalidades, O anel A é .
[0509] Em algumas modalidades, O anel A é . Em algumas modalidades, O anel A é . Em algumas mo- dalidades, O anel A é . Em algumas modalidades, O anel A é . Em algumas modalidades, O anel A é . Em algumas modalidades, O anel A é . Em algumas modalidades, O anel A é . Em algumas modalidades, O anel A é .
Em algumas modalidades, O anel A é .
[0510] Em algumas modalidades, O anel A é . Em algumas modalidades, O anel A é . Em algumas modali- dades, O anel A é . Em algumas modalidades, O anel A é . Em algumas modalidades, O anel A é . Em algumas modalidades, O anel A é . Em algumas modalida- des, O anel A é . Em algumas modalidades, O anel A é . Em algumas modalidades, O anel A é .
[0511] Em algumas modalidades, O anel A é . Em algumas modalidades, O anel A é . Em algumas modali- dades, O anel A é . Em algumas modalidades, O anel A é . Em algumas modalidades, O anel A é . Em algumas modalidades, O anel A é . Em algumas modalida- des, O anel A é . Em certas modalidades, R4 é selecionado a partir daqueles grupos funcionais apresentados nos exemplos abaixo.
[0512] Conforme definido acima e descrito no presente documento, r é 0-4. Em algumas modalidades, r é 0. Em algumas modalidades, r é
1. Em algumas modalidades, r é 2. Em algumas modalidades, r é 3. Em algumas modalidades, r é 4.
[0513] Em algumas modalidades, O anel A é , R1 é - CH3, R2 é ciclopropilmetila, R3 é H, F, ou –OCH3, R4 é , e R5 é H, F, Cl, CN, C1-4alquila, C1-4alquila substituída com OH, NH2, e COOH, SC1-4alquila, S(O)2C1-4alquila, S(O)2NH-ciclopropila, -(CH2)0- 1NHS(O)2C1-4alquila, N(Rd)S(O)2C2-4alquenila, -(CH2)0-1OH, OC1-4al-
quila, -(CH2)0-1NH2, -(CH2)0-1NHC(=O)C1-4alquila, -NRdC(=O)C2-4alque- nila, -NHC(=O)C2-4alquinila, -(CH2)0-1C(=O)OH, -C(=O)OC1-4alquila, - NHC(=O)OC1-4alquila, -NHC(=O)O(CH2)2OC1-4alquila, -NHC(=O)OCH2- ciclopropil, -NHC(=O)NH2, C(=O)NHC1-4alquila, CONH(CH2)1- 2C(=O)OH, -(CH2)0-1C(=O)NH2, -(CH2)0-1C(=O)NHC1-4alquila, C(=O)NH- piridina, -C(=O)NH(CH2)2N(C1-4alquila)2, -C(=O)NH(CH2)2OH, - C(=O)NH(CH2)2S(O)2C1-4alquila e -OC(=O)C1-4alquila, , , , , ou .
[0514] Em algumas modalidades, O anel A é , R1 é - CH3, R2 é ciclopropilmetila, R3 é H, F ou –OCH3, R5 é ou , e R5 é H, F, Cl, CN, C1-4alquila, C1-4alquila substitu- ída com OH, NH2, e COOH, SC1-4alquila, S(O)2C1-4alquila, S(O)2NH- ciclopropila, -(CH2)0-1NHS(O)2C1-4alquila, N(Rd)S(O)2C2-4alquenila, - (CH2)0-1OH, OC1-4alquila, -(CH2)0-1NH2, -(CH2)0-1NHC(=O)C1-4alquila, - NRdC(=O)C2-4alquenila, -NHC(=O)C2-4alquinila, -(CH2)0-1C(=O)OH, - C(=O)OC1-4alquila, -NHC(=O)OC1-4alquila, -NHC(=O)O(CH2)2OC1-4al- quila, -NHC(=O)OCH2-ciclopropila, -NHC(=O)NH2, C(=O)NHC1-4alquila, CONH(CH2)1-2C(=O)OH, -(CH2)0-1C(=O)NH2, -(CH2)0-1C(=O)NHC1-4al- quila, C(=O)NH-piridina, -C(=O)NH(CH2)2N(C1-4alquila)2, -
C(=O)NH(CH2)2OH, -C(=O)NH(CH2)2S(O)2C1-4alquila, e -OC(=O)C1-4al- quila, , , , , ou .
[0515] Em algumas modalidades, O anel A é , R1 é - CH3, R2 é ciclopropilmetila, R3 é H, F ou –OCH3, R4 é .
[0516] Em algumas modalidades, O anel A é , R1 é - CH3, R2 é ciclopropilmetila, R3 é H, F ou –OCH3, R4 é .
[0517] Em algumas modalidades, O anel A é , R1 é - CH3, R2 é ciclopropilmetila, R3 é H, F ou –OCH3, R4 é .
[0518] Em algumas modalidades, O anel A é , R1 é - CH3, R2 é ciclopropilmetila, R3 é H, F ou –OCH3, R4 é .
[0519] Em algumas modalidades, O anel A é , R1 é - CH3, R2 é ciclopropilmetila, R3 é H, F ou –OCH3, R4 é , , e .
[0520] Em algumas modalidades, O anel A é , R1 é - CH3, R2 é ciclopropilmetila, R3 é H, F ou –OCH3, R4 é , , , , , , , ou , e R5 H, F, R5 C1-4alquila, – OH, -OC1-3alquila e é -NHS(O)2C2-4alquenila.
[0521] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é se- lecionado a partir de exemplos apresentados abaixo. Em certas moda- lidades, a presente invenção provê um composto descrito acima e no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a presente invenção provê um com- posto descrito acima e no presente documento em forma isolada.
[0522] 4. Usos, Formulação e administração
[0523] Composições farmaceuticamente aceitáveis
[0524] De acordo com uma outra modalidade, a invenção provê uma composição compreendendo um composto desta invenção ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo e um carreador, adju- vante ou veículo farmaceuticamente aceitável. A quantidade de com- posto em composições desta invenção é tal que seja eficaz para men- suravelmente inibir PAD4, em uma amostra biológica ou em um paci- ente. Em certas modalidades, a quantidade de composto em composi- ções desta invenção é tal que seja eficaz para mensuravelmente inibir PAD4, em uma amostra biológica ou em um paciente. Em certas mo- dalidades, uma composição desta invenção é formulada para adminis- tração a um paciente que necessita da referida composição. Em algu- mas modalidades, uma composição desta invenção é formulada para administração oral a um paciente.
[0525] O termo “indivíduo” conforme usado no presente documento, é usado de forma intercambiável com o termo “paciente” e significa um animal, preferivelmente um mamífero. Em algumas modalidades, um in- divíduo ou paciente é um humano. Em outras modalidades, um indiví- duo (ou paciente) é um indivíduo veterinário (ou paciente). Em algumas modalidades, um indivíduo veterinário (ou paciente) é um indivíduo ca- nino, um felino ou um equino.
[0526] O termo “carreador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável” se refere a um carreador, adjuvante ou veículo não tóxico que não destrói a atividade farmacológica do composto com o qual ele é formulado. Carreadores, adjuvantes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usados nas composições desta invenção in- cluem, porém não se limitam a, trocadores iônicos, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas do soro, tal como albumina do soro hu- mano, substâncias tampão tais como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas parciais de glicerídeo de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de prota- mina, hidrogenofosfato dissódico, hidrogenofosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, substâncias à base de celulose, polietileno glicol, carboxi- metilcelulose de sódio, poliacrilatos, ceras, polímeros em bloco de poli- etileno-polioxipropileno, polietileno glicol e lanolina.
[0527] As composições da presente invenção podem ser adminis- tradas de forma oral, parenteral, ou através de pulverizador com inala- ção, de forma tópica, retal, nasal, bucal, vaginal ou através de um dis- positivo implantado. O termo "parenteral" conforme usado no presente documento inclui técnicas de injeção ou infusão subcutânea, intrave- nosa, intramuscular, intra-articular, intrassinovial, intraesternal, intrate- cal, intra-hepática, intralesional e intracraniana. Preferivelmente, as composições são administradas de forma oral, intraperitoneal ou intra- venosa. As formas injetáveis estéreis das composições desta invenção podem ser suspensão aquosa ou oleaginosa. Essas suspensões podem ser formuladas de acordo com as técnicas conhecidas na técnica usando agentes de dispersão ou umectantes adequados e agentes de suspensão adequados. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico parenteralmente aceitável, por exemplo como uma solução em 1,3-butanodiol. Dentre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução Ringer e cloreto de sódio isotô- nico. Além disso, óleos estéreis fixos são convencionalmente emprega- dos como um solvente ou meio de suspensão.
[0528] Para esta finalidade, qualquer óleo fixo suave pode ser em- pregado incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Os ácidos graxos,
tal como ácido oleico e seus derivados de glicerídeo são úteis na pre- paração de injetáveis, como são óleos naturais farmaceuticamente acei- táveis, tais como azeite de oliva ou óleo de rícino, especialmente nas suas versões polioxietiladas. Essas soluções ou suspensões oleosas também podem conter um diluente ou dispersante de álcool de cadeia longa, tal como carboximetil celulose ou agentes dispersantes similares que são comumente usados na formulação de formas farmacêuticas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis incluindo emulsões e suspen- sões. Outros tensoativos comumente usados, tal como Tweens, Spans e outros agentes emulsificantes ou intensificadores de biodisponibili- dade que são comumente usados na fabricação de formas farmacêuti- cas de dosagem sólidas, líquidas ou outras farmaceuticamente aceitá- veis também podem ser usadas para a finalidade de formulação.
[0529] As composições farmaceuticamente aceitáveis desta inven- ção podem ser oralmente administradas em qualquer forma farmacêu- tica de dosagem oralmente aceitável, incluindo, porém sem se limitar a, cápsulas, comprimidos, suspensões ou soluções aquosas. No caso de comprimidos para uso oral, carreadores comumente usados incluem lactose e amido de milho. Os agentes lubrificantes, tal como estearato de magnésio, também são tipicamente adicionados. Para administração oral em uma forma de cápsula, os diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Quando suspensões aquosas são requeridas para uso oral, o ingrediente ativo é combinado com agentes emulsificantes e agentes de suspensão. Caso desejado, certos agentes edulcorantes, flavorizantes ou corantes também podem ser adicionados.
[0530] Alternativamente, as composições farmaceuticamente acei- táveis desta invenção podem ser administradas na forma de supositó- rios para administração retal. Estas podem ser preparadas ao se mistu- rar o agente com um excipiente adequado não irritante que é sólido em temperatura ambiente, porém líquido em temperatura retal e deste modo derreterá no reto para liberar o fármaco. Os referidos materiais incluem manteiga de cacau, cera de abelha e polietileno glicóis.
[0531] As composições farmaceuticamente aceitáveis desta inven- ção também podem ser administradas de forma tópica, especialmente quando o alvo do tratamento inclui áreas ou órgãos prontamente aces- síveis através de aplicação tópica, incluindo doenças dos olhos, da pele e do trato intestinal inferior. As formulações tópicas adequadas são prontamente preparadas para cada uma dessas áreas ou órgãos.
[0532] A aplicação tópica para o trato intestinal inferior pode ser efe- tuada em uma formulação supositória retal (vide acima) ou em uma for- mulação de enema adequada. Os adesivos transdérmicos de uso tópico também podem ser usados.
[0533] Para aplicações tópicas, as composições farmaceutica- mente aceitáveis providas podem ser formuladas em uma pomada ade- quada contendo o componente ativo suspenso ou dissolvido em um ou mais carreadores. Os carreadores para administração tópica de com- postos desta invenção incluem, porém não se limitam a, óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, propileno glicol, polioxietileno, com- posto de polioxipropileno, cera emulsificante e água. Alternativamente, as composições farmaceuticamente aceitáveis providas podem ser for- muladas em uma loção ou creme adequado contendo os componentes ativos suspensos ou dissolvidos em um ou mais carreadores farmaceu- ticamente aceitáveis. Os carreadores adequados incluem, porém não se limitam a, óleo mineral, monoestearato de sorbitano, polissorbato 60, cera de cetil éster, cetearil álcool, 2-octildodecanol, benzil álcool e água.
[0534] Para uso oftálmico, as composições farmaceuticamente aceitáveis providas podem ser formuladas como suspensões microniza- das em solução fisiológica estéril de pH ajustado, isotônica, ou preferi- velmente, como soluções em solução fisiológica estéril de pH ajustado,
isotônica, seja com ou sem um conservante tal como cloreto de ben- zalcônio. Alternativamente, para uso oftálmico, as composições farma- ceuticamente aceitáveis podem ser formuladas em uma pomada tal como petrolato.
[0535] As composições farmaceuticamente aceitáveis desta inven- ção também podem ser administradas por aerossol nasal ou inalação. As referidas composições são preparadas de acordo com técnicas bem conhecidas na técnica de formulação farmacêutica e podem ser prepa- radas como soluções em solução fisiológica, empregando benzil álcool ou outros conservante adequados, promotores de absorção para au- mentar a biodisponibilidade, fluorocarbonos, e/ou outros agentes solu- bilizantes ou dispersantes convencionais.
[0536] Mais preferivelmente, as composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são formuladas para administração oral. As referidas formulações podem ser administradas com ou sem comida. Em algumas modalidades, as composições farmaceuticamente aceitá- veis desta invenção são administradas sem comida. Em outras moda- lidades, as composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são administradas com comida.
[0537] As composições farmaceuticamente aceitáveis desta inven- ção podem ser administradas aos humanos e outros animais de forma oral, retal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como em pós, pomadas ou gotas), bucal, como com um spray oral ou nasal, ou similar, dependendo da gravidade da infecção sendo tratada. Em certas modalidades, os compostos da invenção podem ser adminis- trados de forma oral ou parenteral em níveis de dosagem de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 50 mg/kg e preferivelmente de cerca de 1 mg/kg a cerca de 25 mg/kg, de peso corporal do indivíduo por dia, uma ou mais vezes ao dia, para obter o efeito terapêutico desejado.
[0538] As formas farmacêuticas de dosagem líquidas para adminis- tração oral incluem, porém não se limitam a, emulsões farmaceutica- mente aceitáveis, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e eli- xires. Além dos compostos ativos, as formas farmacêuticas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes de solubili- zação e emulsificantes tais como etil álcool, isopropil álcool, carbonato de etila, acetato de etila, benzil álcool, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetilformamida, óleos (em particular, óleos de algodão, amendoim, milho, gérmen, azeite de oliva, rícino e gerge- lim), glicerol, tetraidrofurfuril álcool, polietileno glicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitana, e misturas dos mesmos. Além de diluentes inertes, as composições orais também podem incluir adjuvantes tais como agen- tes umectantes, agentes emulsificantes e de suspensão, agentes edul- corantes, flavorizantes e perfumantes.
[0539] As preparações injetáveis, por exemplo, suspensões aquo- sas ou oleaginosas estéreis injetáveis podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida usando agentes de dispersão ou umectantes e agentes de suspensões adequados. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução injetável estéril, suspensão ou emulsão em um diluente ou solvente não tóxico parenteralmente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Dentre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer, U.S.P. e solução de cloreto de sódio isotônico. Além disso, óleos fixos, estéreis são convencionalmente empregado como um sol- vente ou meio de suspensão. Para esta finalidade qualquer óleo fixo suave pode ser empregado incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, os ácidos graxos tais como ácido oleico são usados na pre- paração de injetáveis.
[0540] As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, através de filtração com um filtro de retenção bacteriana, ou através de incorporação de agentes de esterilização na forma de com- posições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersadas em água estéril ou outro meio injetável estéril antes do uso.
[0541] De forma a prolongar o efeito de um composto da presente invenção, é sempre desejável retardar a absorção do composto da inje- ção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser alcançado com o uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com baixa solubilidade da água. A taxa de absorção do composto então depende da sua taxa de dissolução, que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e da forma cristalina. Alternativamente, a absorção retardada de uma forma de composto parenteralmente administrado é alcançada pela dissolução ou suspensão do composto em um veículo oleoso. As formas depot injetáveis são feitas pela formação de matrizes microen- capsuladas do composto em polímeros biodegradáveis tal como polilac- tida-poliglicolida. Dependendo da razão de composto para polímero e da natureza do polímero específico empregado, a taxa de liberação de composto pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegra- dáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). As formulações depot injetáveis também são preparadas ao se reter o composto em liposso- mos ou microemulsões que são compatíveis com tecidos corporais.
[0542] Composições para administração retal ou vaginal são prefe- rivelmente supositórios que podem ser preparados pela mistura dos compostos desta invenção com excipientes ou carreadores não irritá- veis adequados tais como manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera para supositório que é sólida em temperatura ambiente, porém lí- quida em temperatura corporal e assim derrete no reto ou cavidade va- ginal e libera o composto ativo.
[0543] Formas farmacêuticas de dosagem sólidas para administra- ção oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Nas referidas formas farmacêuticas de dosagem sólidas, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipiente ou carreador farmaceutica- mente aceitável tais como citrato de sódio ou fosfato dicálcico e/ou a) cargas ou extensores tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, ma- nitol e ácido silícico, b) aglutinantes tais como, por exemplo, carboxime- tilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarose e acácia, c) umectantes tal como glicerol, d) agentes desintegrantes tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algí- nico, certos silicatos e carbonato de sódio, e) agentes retardantes de solução tal como parafina, f) aceleradores de absorção tais como com- postos de amônio quaternário, g) agentes umectantes tais como, por exemplo, cetil álcool e glicerol monoestearato, h) absorventes tais como caulim e argila bentonita, e i) lubrificantes tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio e misturas dos mesmos. No caso de cápsulas, comprimidos e pí- lulas, a forma de dosagem também pode compreender agentes tampão.
[0544] As composições sólidas de um tipo similar também podem ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina macia e dura usando os referidos excipientes como lactose ou açúcar do leite assim como polietileno glicóis de alto peso molecular e similares. As formas farmacêuticas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e invólu- cros tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem co- nhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Eles podem opcional- mente conter agentes opacificantes e também podem ser de uma com- posição que eles apenas liberam o(s) ingrediente(s) ativo(s), ou prefe- rencialmente, em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma maneira retardada. Exemplos de composições de incorporação que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras. As composições sólidas de um tipo similar também podem ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina macia e dura usando os referidos excipientes como lactose ou açúcar do leite assim como polietileno gli- cóis de alto peso molecular e similares.
[0545] Os compostos ativos também podem estar em forma micro- encapsulada com um ou mais excipientes, conforme observado acima. As formas farmacêuticas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e invólucros tais como revestimentos entéricos, revestimentos de con- trole de liberação e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Nas referidas formas farmacêuticas de dosa- gem sólidas, o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte tais como sacarose, lactose ou amido. As referidas for- mas farmacêuticas de dosagem também podem compreender, como é prática normal, substâncias adicionais diferentes dos diluentes inertes, por exemplo, lubrificantes para fabricação de comprimidos e outros au- xiliares para fabricação de comprimidos tais como estearato de magné- sio e celulose microcristalina. No caso de cápsulas, comprimidos e pílu- las, as formas farmacêuticas de dosagem também compreendem agen- tes tampão. Eles podem opcionalmente conter agentes opacificantes e também podem ser de uma composição que eles apenas liberam o(s) ingrediente(s) ativo(s), ou preferencialmente, em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma maneira retardada. Exemplos de composições de incorporação que podem ser usadas incluem substân- cias poliméricas e ceras.
[0546] As formas farmacêuticas de dosagem para administração tó- pica ou transdérmica de um composto desta invenção incluem poma- das, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, sprays, inalantes ou adesivos. O componente ativo é misturado sob condições estéreis com um carreador farmaceuticamente aceitável e conservantes e tampões necessários conforme possa ser exigido. A formulação oftálmica, gotas otológicas, e colírios também são contemplados como estando dentro do escopo desta invenção. Adicionalmente, a presente invenção con- templa o uso de adesivos transdérmicos, que têm a vantagem adicional de prover liberação controlada de um composto ao corpo. As referidas formas farmacêuticas de dosagem podem ser feitas ao se dissolver ou dispensar o composto no meio próprio. Os melhoradores de absorção também podem ser usados para aumentar o fluxo do composto pela pele. A taxa pode ser controlada tanto ao se prover uma membrana de controle de taxa ou ao se dispersar o composto em uma matriz polimé- rica ou gel.
[0547] A quantidade de compostos da presente invenção que pode ser combinada com os materiais carreadores para produzir uma com- posição em uma única forma de dosagem variará dependendo do hos- pedeiro tratado, do modo de administração específico. Preferivelmente, as composições providas devem ser formuladas de forma que uma do- sagem dentre 0,01 - 100 mg/kg peso corporal/dia do inibidor possa ser administrada a um paciente recebendo essas composições.
[0548] Um composto da presente invenção pode ser administrado sozinho ou em combinação com um ou mais outros compostos terapêu- ticos, a terapia de combinação possível tendo a forma de combinações fixadas ou a administração de um composto da invenção e um ou mais outros compostos terapêuticos sendo escalonados ou dados indepen- dentemente um do outro, ou a administração combinada de combina- ções fixas e um ou mais outros compostos terapêuticos. Exemplares dos referidos outros agentes terapêuticos incluem corticoesteroides, ro- lipram, calfostina, fármacos anti-inflamatórios supressores das citocinas (CSAIDs), Interleucina-10, glicocorticoides, salicilatos, óxido nítrico e outros imunossupressores; inibidores de translocação nuclear, tais como desoxispergualina (DSG); fármacos anti-inflamatórios não este-
roidais (NSAIDs) tais como ibuprofeno, celecoxibe e rofecoxibe; esteroi- des tais como prednisona ou dexametasona; agentes antivirais tais como abacavir; agentes antiproliferativos tais como metotrexato, leflu- nomida, FK506 (tacrolimus, Prograf); fármacos citotóxicos tais como azatiprina e ciclofosfamida; inibidores de TNF-a tais como tenidap, anti- corpos anti-TNF ou receptor de TNF solúvel, e rapamicina (sirolimus ou Rapamune) ou derivados dos mesmos. Um composto da presente in- venção pode adicionalmente ou além disso ser administrado especial- mente para terapia tumoral em combinação com quimioterapia, radiote- rapia, imunoterapia, fototerapia, intervenção cirúrgica ou uma combina- ção dessas. A terapia a longo prazo é igualmente possível como é a terapia adjuvante no contexto de outras estratégias de tratamento, con- forme descrito acima. Outros tratamentos possíveis são terapia para manter o estadiamento do paciente depois da regressão do tumor, ou mesmo a terapia quimioprotetora, por exemplo em pacientes em risco.
[0549] Aqueles agentes adicionais podem ser administrados sepa- radamente de uma composição contendo composto da invenção, como parte de um regime de dosagem múltipla. Alternativamente, aqueles agentes podem fazer parte de uma única forma de dosagem, misturados em conjunto com um composto desta invenção em uma composição única. Caso sejam administrados como parte de um regime de múltipla dosagem, os dois agentes ativos podem ser incluídos simultaneamente, sequencialmente ou dentro de um período de tempo um do outro, nor- malmente dentro de cinco horas um do outro.
[0550] Conforme usado no presente documento, o termo “combina- ção”, “combinado” e termos relacionados se referem à administração simultânea ou sequencial de agentes terapêuticos de acordo com esta invenção. Por exemplo, um composto da presente in- venção pode ser administrado com um outro agente terapêutico simul- taneamente ou sequencialmente em formas de dosagem separadas ou juntos em uma única forma de dosagem unitária. Consequentemente, a presente invenção provê uma única forma de dosagem unitária compre- endendo um composto da presente invenção, um agente terapêutico adicional, e um carreador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[0551] A quantidade de ambos um composto da invenção e agente terapêutico adicional (naquelas composições que compreendem um agente terapêutico adicional conforme descrito acima) que pode ser combinada com os materiais carreadores para produzir uma única forma de dosagem variará dependendo do hospedeiro tratado e do modo de administração específico. Preferivelmente, as composições desta inven- ção devem ser formuladas de forma que uma dosagem dentre 0,01 - 100 mg/kg peso corporal/dia de um composto da invenção possa ser administrada.
[0552] Naquelas composições que compreendem um agente tera- pêutico adicional, aquele agente terapêutico adicional e o composto desta invenção podem agir de forma sinérgica. Deste modo, a quanti- dade de agente terapêutico adicional nas referidas composições será menor do que requerida em uma monoterapia utilizando apenas aquele agente terapêutico.
[0553] A quantidade de agente terapêutico adicional presente nas composições desta invenção não será mais do que a quantidade seria normalmente administrada em uma composição compreendendo aquele agente terapêutico como o único agente ativo. Preferivelmente, a quantidade de agente terapêutico adicional nas composições atual- mente divulgadas variará de cerca de 50% a 100% da quantidade nor- malmente presente em uma composição compreendendo aquele agente como o único agente terapeuticamente ativo.
[0554] Deve ser compreendido que um regime de dosagem e trata-
mento específico para algum paciente específico dependerá de uma va- riedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empre- gado, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de admi- nistração, taxa de excreção, combinação de fármacos, e o critério do médico responsável e a gravidade da doença específica sendo tratada. A quantidade de um composto da presente invenção na composição também dependerá do composto específico na composição.
[0555] Usos de Compostos e Composições farmaceuticamente aceitáveis
[0556] Os compostos e composições descritos no presente docu- mento são geralmente úteis para a inibição de PAD4.
[0557] A atividade de um composto utilizado nesta invenção como um inibidor de PAD4, pode ser testada in vitro, in vivo ou em uma linha- gem celular. Os ensaios in vitro incluem ensaios que determinam a ini- bição de PAD4. As condições detalhadas para testar um composto uti- lizado nesta invenção como um inibidor de PAD4 são apresentadas nos Exemplos abaixo. Em algumas modalidades, um composto provido inibe PAD4 de forma seletiva conforme comparado com PAD2.
[0558] Conforme usado no presente documento, os termos “trata- mento”, “tratar” e “tratando” se referem a reverter, aliviar, retardar o iní- cio de, ou inibir o progresso de uma doença ou distúrbio, ou um ou mais sintomas dos mesmos, conforme descrito no presente documento. Em algumas modalidades, o tratamento pode ser administrado depois de um ou mais sintomas terem se desenvolvido. Em outras modalidades, o tratamento pode ser administrado na ausência de sintomas. Por exem- plo, o tratamento pode ser administrado a um indivíduo suscetível antes do início dos sintomas (por exemplo, a luz de um histórico de sintomas e/ou a luz de fatores genéticos ou outros fatores de suscetibilidade). O tratamento também pode ser continuado depois que os sintomas me- lhoraram, por exemplo para prevenir ou retardar a sua recorrência.
[0559] Os compostos providos são inibidores de PAD4 e são por- tanto úteis para tratar um ou mais distúrbios associados com a atividade de PAD4. Sendo assim, em certas modalidades, a presente invenção provê um método para tratar um distúrbio mediado por PAD4 compre- endendo a etapa de administração a um paciente que necessita do mesmo de um composto da presente invenção, ou composição farma- ceuticamente aceitável do mesmo.
[0560] Em uma modalidade, um distúrbio mediado por PAD4 é uma doença, condição ou distúrbio mediado pela atividade inapropriada de PAD4. Em algumas modalidades, um distúrbio mediado por PAD4 é selecionado a partir do grupo consistindo de artrite reumatoide, vascu- lite, lúpus eritematoso sistêmico, colite ulcerativa, câncer, fibrose cística, asma, lúpus eritematoso cutâneo e psoríase. Em uma modalidade adi- cional, o distúrbio mediado pela atividade inapropriada de PAD4 é artrite reumatoide. Em uma modalidade adicional, o distúrbio mediado pela ati- vidade inapropriada de PAD4 é lúpus sistêmico. Em uma modalidade adicional, o distúrbio mediado pela atividade inapropriada de PAD4 é vasculite. Em uma modalidade adicional, o distúrbio mediado pela ati- vidade inapropriada de PAD4 é lúpus eritematoso cutâneo. Em uma modalidade adicional, o distúrbio mediado pela atividade inapropriada de PAD4 é psoríase.
[0561] Em uma modalidade é provido um método de tratamento de artrite reumatoide, vasculite, lúpus eritematoso sistêmico, colite ulcera- tiva, câncer, fibrose cística, asma, lúpus eritematoso cutâneo ou psorí- ase, cujo método compreende administrar a um indivíduo humano que necessita do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto provido ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0562] Em uma modalidade é provido um método de tratamento de artrite reumatoide, cujo método compreende administrar a um indivíduo humano que necessita do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto provido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade é provido um método de tratamento de lúpus sistêmico, cujo método compreende administrar a um indivíduo humano que necessita do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto provido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade é provido um método de tratamento de vasculite, cujo método compreende administrar a um indivíduo hu- mano que necessita do mesmo, uma quantidade terapeuticamente efi- caz de um composto provido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade é provido um método de tratamento de lúpus eritematoso cutâneo, cujo método compreende administrar a um indivíduo humano que necessita do mesmo, uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um composto provido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade é provido um método de tra- tamento de psoríase, cujo método compreende administrar a um indiví- duo humano que necessita do mesmo, uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto provido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0563] Em algumas modalidades, um distúrbio mediado por PAD4 é selecionado a partir do grupo consistindo de lesão pulmonar induzida por ácido, acne (PAPA), leucemia linfocítica aguda, síndrome da angús- tia respiratória aguda, doença de Addison, hiperplasia adrenal, insufici- ência adrenocortical, envelhecimento, AIDS, hepatite alcoólica, doença de fígado alcoólica, asma induzida por alérgeno, broncopulmonar alér- gica, aspergilose, conjuntivite alérgica, alopecia, mal de Alzheimer, ami- loidose, esclerose lateral amiotrófica, e perda de peso, angina de peito, edema angiótico, displasia ectodérmica anidrótica-ID, espondilite anqui- losante, segmento anterior, inflamação, síndrome anti-fosfolipídio, esto- matite aftosa, apendicite, artrite, asma, aterosclerose, dermatite atópica,
doenças autoimunes, hepatite autoimune, inflamação induzida por pi- cada de abelha, doença de behcet, síndrome de Behcet, paralisia de Bell, berliose, síndrome de Blau, dor óssea, bronquiolite, queimaduras, bursite, câncer, hipertrofia cardíaca, síndrome do túnel de carpo, distúr- bios catabólicos, cataratas, aneurisma cerebral, inflamação induzida por irritante química, corioretinite, insuficiência cardíaca crônica, doença pulmonar crônica de prematuridade, leucemia linfocítica crônica, do- ença pulmonar obstrutiva crônica, colite, síndrome de dor regional com- plexa, doença de tecido conjuntivo, úlcera de córnea, doença de crohn, síndromes periódicas criogênicas associadas, criciptocoose, fibrose cís- tica, deficiência do antagonista do receptor de interleucina-1 (DIRA), dermatite, dermatite endotoxemia, dermatomiosite, glioma de pontina intrínseca difusa, endometriose, endotoxemia, epicondilite, eritroblasto- penia, polipatia amiloidogênica familiar, urticária ao frio familiar, febre familiar do mediterrâneo, retardo de crescimento fetal, glaucoma, do- ença glomerular, nefrite glomerular, gota, artrite gotosa, doença do en- xerto-versus-hospedeiro, doenças do intestino, lesões da cabeça, dor de cabeça, perda auditiva, doença cardíaca, anemia hemolítica, púrpura Henoch-Scholein, hepatite, síndrome da febre periódica hereditária, her- pes zoster e simplex, HIV-1, doença de Hodgkin, doença de Huntington, doença de membrana de hialina, hiperamonemia, hipercalcemia, hiper- colesterolemia, hiperimunoglobulinemia D com febre recorrente (HIDS), hipoplásicas e outras anemias, anemia hipoplásica, púrpura tromboci- topênica idiopática, incontinência pigmentar, mononucleose infecciosa, doença inflamatória intestinal, doença pulmonar inflamatória, neuropatia inflamatória, dor inflamatória, inflamação induzida por ataque de inse- tos, irite, inflamação induzida por irritante, isquemia/reperfusão, reuma- toide juvenil, ceratite, doença renal, lesão renal causada por infecções parasíticas, rejeição ao transplante renal, leptospirose, leucemia, sín-
drome de Loeffler, lesão pulmonar, lúpus, nefrite lúpica, linfoma, menin- gite, mesotelioma, doença do tecido conectivo mista, síndrome de Mu- ckle-Wells (amiloidose urticária surdez), esclerose múltipla, debilitação muscular, distrofia muscular, miastenia grave, miocardite, micose fun- goide, síndrome mielodisplásica, miosite, sinusite nasal, enterocolite ne- crotizante, doença inflamatória multissistêmica de início neonatal (NO- MID), síndrome nefrótica, neurite, doenças neuropatológicas, asma in- duzida por não alérgeno, obesidade, alergia ocular, neurite ótica, trans- plante de órgãos, osteoartrite, otite média, doença de paget, dor, pan- creatite, mal de Parkinson, pênfigo, pericardite, febre periódica, perio- dontite, endometriose peritoneal, coqueluxe, faringite e adenite (sín- drome PFAPA), inflamação induzida por irritantes de planta, pneumonia, pneumonite, infecção pneumocistose, inflamação induzida por hera ve- nenosa/óleo urushiol, poliarterite nodosa, policondrite, doença renal po- licística, polimiosite, psoríase, transtornos de estresse psicossocial, do- ença pulmonar, hipertensão pulmonar, fibrose pulmonar, pioderma gan- grenoso, artrite estéril piogênica, doença renal, doença retinal, cardite reumática, doença reumática, artrite reumatoide, sarcoidose, seborreia, sepse, dor aguda, célula falciforme, anemia falciforme, doença induzida por silício, síndrome de Sjogren, doenças de pele, apneia do sono, tu- mores sólidos, lesão da medula espinhal, síndrome de Stevens-John- son, derrame cerebral, hemorragia subaracnoide, queimadura, arterite temporal, tenosinovite, trombocitopenia, tiroidite, transplante de tecido, síndrome periódica associada ao receptor TNF (TRAPS), toxoplas- mose, transplante, lesão cerebral traumática, tuberculose, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, colite ulcerativa, urticária, uveíte e granulomatose de Wegener.
[0564] Em uma modalidade, a invenção provê um composto pro- vido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em terapia.
Em uma outra modalidade, a invenção provê um composto pro- vido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de um distúrbio mediado pela atividade inapropriada de PAD4. Em uma outra modalidade, a invenção provê um composto pro- vido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de artrite reumatoide, vasculite, lúpus eritematoso sistêmico, colite ulcerativa, câncer, fibrose cística, asma, lúpus eritematoso cutâ- neo ou psoríase.
Em uma outra modalidade, a invenção provê um com- posto provido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de artrite reumatoide.
Em uma outra modalidade, a invenção provê um composto provido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de lúpus sistêmico.
Em uma outra modalidade, a invenção provê um composto provido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de vasculite.
Em uma outra modalidade, a invenção provê um composto provido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de lúpus eritematoso cutâneo.
Em uma outra modalidade, a invenção provê um composto provido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de psoríase.
Em uma outra modalidade, a invenção provê o uso de um composto provido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medi- camento para uso no tratamento de um distúrbio mediado pela atividade inapropriada de PAD4. Em uma outra modalidade, a invenção provê o uso de um composto provido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de artrite reumatoide, vasculite, lúpus eritematoso sistêmico, colite ulce- rativa, câncer, fibrose cística, asma, lúpus eritematoso cutâneo ou pso- ríase.
Em uma outra modalidade, a invenção provê o uso de um com- posto provido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de artrite reu- matoide.
Em uma outra modalidade, a invenção provê o uso de um composto provido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de lúpus sis- têmico.
Em uma outra modalidade, a invenção provê o uso de um com- posto provido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de vasculite.
Em uma outra modalidade, a invenção provê o uso de um composto provido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabrica- ção de um medicamento para uso no tratamento de lúpus eritematoso cutâneo.
Em uma outra modalidade, a invenção provê o uso de um composto provido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de psoríase.
Em uma modalidade adicional, a invenção provê uma composição far- macêutica para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio mediado pela atividade inapropriada de PAD4 compreendendo um composto provido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma modalidade adicional, a invenção provê uma composição farmacêutica para o trata- mento ou profilaxia de artrite reumatoide, vasculite, lúpus eritematoso sistêmico, colite ulcerativa, câncer, fibrose cística, asma, lúpus eritema- toso cutâneo ou psoríase, compreendendo um composto provido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma modalidade adi- cional, a invenção provê uma composição farmacêutica para o trata- mento ou profilaxia de artrite reumatoide compreendendo um composto provido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma modalidade adicional, a invenção provê a uma composição farmacêu- tica para o tratamento ou profilaxia de lúpus sistêmico compreendendo um composto provido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma modalidade adicional, a invenção provê uma compo-
sição farmacêutica para o tratamento ou profilaxia de vasculite compre- endendo um composto provido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade adicional, a invenção provê uma com- posição farmacêutica para o tratamento ou profilaxia de lúpus eritema- toso cutâneo compreendendo um composto provido, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade adicional, a in- venção provê uma composição farmacêutica para o tratamento ou pro- filaxia de psoríase compreendendo um composto provido, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo.
[0565] Todas as características de cada um dos aspectos da inven- ção se aplicam a todos os outros mutatis mutandis.
[0566] De forma que a invenção descrita no presente documento possa ser mais completamente compreendida, os exemplos que se- guem são apresentados. Deve se compreender que esses exemplos são para finalidades ilustrativas apenas e não devem ser entendidos de forma alguma como limitantes desta invenção.
[0567] Como apresentado nos exemplos abaixo, em certas modali- dades exemplificadoras, os compostos são preparados de acordo com os procedimentos gerais que seguem. Deve-se observar que, embora os métodos gerais apresentem a síntese de certos compostos da pre- sente invenção, os métodos gerais que seguem, e outros métodos co- nhecidos de um versado na técnica, podem ser aplicados a todos os compostos e subclasses e espécies de cada um desses compostos, conforme descrito no presente documento.
[0568] Esquemas sintéticos
[0569] Os esquemas que seguem elucidam a síntese dos compos- tos de exemplo abrangidos neste pedido.
[0570] Para a síntese de compostos envolvendo a química fotore- dox, vide o esquema 6.
[0571] Para a síntese de compostos envolvendo química fotoredox de aminas cíclicas, bicíclicas ou tricíclicas protegidas seguidas pela des- proteção e subsequente acoplamento, vide o esquema 7. Observar que a amina cíclica usada na etapa fotoredox também pode estar em forma totalmente elaborada não necessitando de subsequentes etapas de desproteção e acoplamento.
[0572] Para a síntese de compostos envolvendo química fotoredox de ácidos carboxílicos cíclicos, bicíclicos ou tricíclicos protegidos (por exemplo, ésteres) seguido pela desproteção e subsequente acopla- mento vide o esquema 8. Observe que o ácido carboxílico cíclico usado na etapa fotoredox também pode ser em forma totalmente derivatizada não necessitando etapas subsequentes de desproteção e acoplamento.
[0573] Para a síntese de compostos envolvendo as reações Suzuki, Stille ou outras reações de acoplamento cruzado, vide o esquema 9.
[0574] Para a síntese de 1,2,3-triazóis, vide o esquema 10.
[0575] Para a síntese de produtos acoplados do tipo reação Bu- chwald, vide o esquema 11.
[0576] Para a síntese de compostos acoplados com nitrila, vide o esquema 12. A nitrila pode ser subsequentemente convertida em mui- tos outros grupos funcionais diferentes familiares a um versado na téc- nica.
[0577] VI. EXEMPLOS
[0578] Os Exemplos a seguir são apresentados como ilustrativos,
como um escopo parcial e modalidades específicas da invenção e não pretendem ser limitantes do escopo da invenção. As abreviações e sím- bolos químicos têm significados comuns e costumeiros a menos que indicados de outra forma. A menos que indicados de outra forma, os compostos descritos no presente documento foram preparados, isola- dos e caracterizados usando os esquemas e outros métodos divulgados no presente documento ou podem ser preparados usando os mesmos.
[0579] AcOH or HOAc Ácido acético
[0580] ACN acetonitrila
[0581] Alk Alquila
[0582] AlMe3 Trimetilalumínio
[0583] BBr3 tribrometo de boro
[0584] Bn benzila
[0585] Boc terc-butiloxicarbonila
[0586] Reagente BOP Hexafluorofosfato de benzo-
[0587] triazol-1-iloxitris(dimetila-
[0588] Bu mino)fosfônio
[0589] i-Bu butila
[0590] t-Bu isobutila
[0591] t-BuOH terc-butila terc-butanol
[0592] Cbz carbobenzilóxi
[0593] CDCl3 deutero-clorofórmio
[0594] CD3OD deutero-metanol
[0595] CH2Cl2 Diclorometano
[0596] CH3CN Acetonitrila
[0597] CHCl3 Clorofórmio
[0598] DCM Diclorometano
[0599] DIEA, DIPEA ou base Hunig diisopropiletilamina
[0600] DMF Dimetilformamida
[0601] DMSO dimetilsulfóxido
[0602] Et Etila
[0603] Et3N ou TEA trietilamina
[0604] Et2O dietil éter
[0605] EtOAc etil acetate
[0606] EtOH Etanol
[0607] HATU Hexafluorofosfato 1-[bis(dimeti- lamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido
[0608] HCl Ácido clorídrico
[0609] HPLC Cromatografia líquida de alto de-
[0610] Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)PF6 sempenho Hexafluorofosfato de (4,4’-Di-t- butil-2,2’-bipiridina)bis[3,5-diflu- oro-2-(5-trifluorometil-2-piridinil- kN)fenil-kC]iridio (III)
[0611] K2CO3 carbonato de potássio
[0612] K2HPO4 Hidrogenofosfato de potássio
[0613] K3PO4 Fosfato de potássio, tribásico
[0614] LCMS Cromatografia líquida espectro- metria de massa
[0615] LiHMDS bis(trimetilsilil)amida de lítio
[0616] LG Grupo de partida
[0617] Me Metila
[0618] MeOH metanol
[0619] MgSO4 Sulfato de magnésio
[0620] MsOH ou MSA Ácido metilsulfônico
[0621] NaCl Cloreto de sódio
[0622] Na2CO3 carbonato de sódio
[0623] NaHCO3 Bicarbonato de sódio
[0624] NaOH Hidróxido de sódio
[0625] Na2SO4 sulfato de sódio
[0626] NH3 amônia
[0627] NH4Cl Cloreto de amônio
[0628] NH4OAc acetato de amônio
[0629] Pd(OAc)2 Acetato de paládio (II)
[0630] Pd(dppf)Cl2 Dicloreto de [1,1'-bis(difenilfos- fino)ferroceno]paládio(II)
[0631] Pd(PPh3)4 tetracis(trifenilfosfina)paládio (0)
[0632] PG Grupo protetor
[0633] Ph Fenila
[0634] Pr propila
[0635] i-Pr isopropila
[0636] i-PrOH ou IPA isopropanol
[0637] Rt Tempo de retenção
[0638] SiO2 Óxido de silício
[0639] Si-piridina Piridina SiliaBond©
[0640] SFC Cromatografia em fluido super-
[0641] TBAI crítico Iodeto de tetrabutilamônio
[0642] TEA Trietilamina
[0643] TFA ácido trifluoroacético
[0644] TFAA anidrido trifluoroacético
[0645] THF Tetraidrofurano
[0646] TiCl4 Tetracloreto de titânio
[0647] T3P Anidrido cíclico de ácido 1-pro- panofosfônico
[0648] Descrição de métodos LCMS analíticos:
[0649] Método 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2.1 mm x 50 mm,
partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 %B a 100 %B por 3 min, depois uma parada de 0,75 min em 100 %B; Vazão: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm).
[0650] Método 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2.1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: 5:95 acetonitrila:água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Fase móvel B: 95:5 acetonitrila:água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Temperatura: 50°C; Gradiente: 0 %B a 100 %B por 3 min, depois uma parada de 0,75 min em 100 %B; Vazão: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm).
[0651] Método A: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, partículas de 1,7 mm; Fase móvel A: 5:95 ACN:água com 10 mM NH4OAc; Fase móvel B: 95:5 ACN:água com 10 mM NH4OAc; Tempe- ratura: 50 C; Gradiente: 0-100% B por 3 minutos, depois uma parada de 0,75 minuto em 100% B; Vazão: 1,11 mL/min; Detecção: UV em 220 nm.
[0652] Método B: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, partículas de 1,7 mm; fase móvel A: 5:95 ACN:água com 0,1% TFA; Fase móvel B: 95:5 ACN:água com 0,1% TFA; Temperatura: 50C; Gradiente: 0-100% B por 3 minutos, depois uma parada de 0,75 minuto em 100% B; Vazão: 1,11 mL/min; Detecção: UV em 220 nm.
[0653] Método C: Coluna: PHENOMENEX® Luna 3 μm C18 (2.0 x 30 mm); fase móvel A: 10:90 MeOH:água com 0,1% de TFA; Fase mó- vel B: 90:10 MeOH:água com 0,1% de TFA; Gradiente: 0-100% B por 2 minutos, depois uma parada de 1 minuto em 100% B; Vazão: 1 mL/min; Detecção: UV em 220 nm.
[0654] Método D: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, partículas de 1,7 mm; Fase móvel A: água com 0,05% TFA; Fase móvel B: ACN com 0,05% TFA; Gradiente: 2-98% B por 1 minuto, depois uma parada de 0,5 minuto em 98% B; Vazão: 0,8 mL/min; Detecção: UV em 220 ou 254 nm.
[0655] Exemplo 1
[0656] ((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(7- bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-il)metanona
[0657] Intermediário 1A: etil 7-bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2- carboxilato
[0658] Uma mistura em agitação de etil 7-bromo-1H-indol-2-carbo- xilato (2,8 g; 10,44 mmol) e carbonato de potássio (4,33 g; 31,3 mmol) em DMF (20 mL) foi tratada com (bromometil)ciclopropano (2,026 mL; 20,89 mmol). A reação foi aquecida até 60oC e agitada sob uma atmos- fera de nitrogênio por 4 horas, em cujo ponto ela foi dada como completa por LCMS. A mistura de reação despejada em acetato de etila (200 mL), e a solução turva foi lavada 3X com cloreto de lítio 10% e uma vez com salmoura, depois seca sobre sulfato de sódio e concentrado em vácuo. O resíduo foi seco sob alto vácuo para render etil 7-bromo-1-(ciclopro- pilmetil)-1H-indol-2-carboxilato (3,36g; 10,43 mmol; rendimento de 100 %). O material foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. 1H RMN (499 MHz, clorofórmio-d) δ 7,65 (dd; J=7,9; 1,0 Hz; 1H); 7,54 (dd; J=7,6; 1,0 Hz; 1H); 7,35 (s; 1H); 7,00 (t; J=7,7 Hz; 1H); 5,12 (d; J=6,9 Hz; 2H); 4,39 (q; J=7,2 Hz; 2H); 1,43 (t; J=7,2 Hz; 3H); 1,38 - 1,26 (m; 1H); 0,42 (d; J=6,6 Hz; 4H). MS ESI m/z =322 (M+H).
[0659] Intermediário 1B: ácido 7-bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H-in- dol-2-carboxílico
[0660] Uma solução em agitação de etil 7-bromo-1-(ciclopropilme- til)-1H-indol-2-carboxilato (5,2 g; 16,14 mmol) em metanol/THF (2:1) (75mL) foi tratada com hidróxido de sódio 1M (48,4 mL; 48,4 mmol). A reação foi agitada em 50°C por 18 horas, em cujo ponto foi dada como completa por LCMS. Os solventes orgânicos foram evaporados, e a so- lução aquosa restante foi lavada duas vezes com dietil éter, depois tra- tada com HCl 1M (50 mL). A mistura turva foi extraída 4X com acetato de etila, depois as fases orgânicas combinadas foram lavadas uma vez com salmoura, secas sobre sulfato de sódio, e concentradas em vácuo para render ácido 7-bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-carboxílico (4,64g; 15,77 mmol, rendimento de 98%) como um sólido incolor, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ 13,17 (br s; 1H); 7,74 (dd; J=7,9; 1,0 Hz; 1H); 7,57 (dd; J=7,5; 1,0 Hz; 1H); 7,35 (s; 1H); 7,05 (t; J=7,7 Hz; 1H); 5,03 (d; J=7,0 Hz; 2H); 1,29 - 1,11 (m; 1H); 0,45 - 0,35 (m; 2H); 0,34 - 0,30 (m; 2H). MS ESI m/z =294 (M+H).
[0661] Intermediário 1C: metil 2-(7-bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H-in- dol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato
[0662] Uma solução em agitação de cloridrato de metil 3-amino-5- metoxi-4-(metilamino)benzoato (4,0 g; 16,21 mmol), ácido 7-bromo-1-
(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-carboxílico (4,64 g; 15,77 mmol) e base Hu- nig (6,89 mL; 39,4 mmol) em DMF (20 mL) foi tratada com HATU (7,20 g; 18,93 mmol). A reação foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente por 18 horas, em cujo ponto foi dada como completa por LCMS com base no desaparecimento do material de par- tida e a formação de um pico de produto único com m/z = 487 (M+H para intermediário carboximida). A mistura de reação foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi tomado em acetato de etila (350 mL) e água (100 mL). A mistura turva foi agitada por 15 minutos, e os sólidos resul- tantes foram coletados por filtração, lavados abundantemente com ace- tato de etila e água, e secos sob vácuo para render 2,7 g de um sólido incolor.
LCMS deste material detecta um único pico com m/z = 487. O filtrado e lavagens combinados foram transferidos para um funil separa- dor, as camadas foram separadas, e a fase de acetato de etila foi lavada duas vezes com cloreto de lítio 10% e uma vez com salmoura, depois lavada sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo.
O resíduo e só- lidos a partir da filtração foram suspensos em ácido acético (30 mL). A mistura foi aquecida até 75°C, resultando em uma solução homogênea, e a reação foi agitada por 90 minutos, em cujo ponto foi dada como completa por LCMS.
A mistura foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi tomado em acetato de etila (200 mL) e água (50 mL). Uma barra de agitação magnética foi adicionada ao frasco, e a mistura em agitação foi cuidadosamente tratada com carbonato de sódio meio saturado até que a evolução do gás parasse.
A mistura foi agitada por mais 10 minutos, durante os quais um sólido incolor se precipitou.
Os sólidos foram cole- tados através de filtração, lavados abundantemente com água, acetato de etila e metanol, e depois secos sob vácuo para render 4,42 g do composto título como um sólido incolor.
O filtrado e as lavagens combi- nados foram transferidos para um funil separador, e as camadas foram separadas.
A fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila
(75 mL), então as fases orgânicas foram combinadas, lavada uma vez com carbonato de sódio saturado, uma vez com água, e uma vez com salmoura, depois secas sobre sulfato de sódio, e concentradas em vá- cuo. O resíduo foi tomado em metanol em ebulição (100 mL), e a mistura foi agitada por 10 minutos, depois deixadas resfriar até temperatura am- biente. Os sólidos resultantes foram coletados por filtração, lavados 3X com metanol, e secos sob vácuo para render 1,50 g do composto título como um sólido levemente âmbar. Combinadas, as duas coletas rende- ram metil 2-(7-bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil- 1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato (5,9g; 12,60 mmol, rendimento de 80%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ 7,98 (d; J=1,2 Hz; 1H); 7,75 (dd; J=7,9; 0,8 Hz; 1H); 7,55 (dd; J=7,5; 1,0 Hz; 1H); 7,41 (d; J=1,2 Hz; 1H); 7,17 (s; 1H); 7,09 (t; J=7,7 Hz; 1H); 4,76 (d; J=7,0 Hz; 2H); 4,09 (s; 3H); 4,04 (s; 3H); 3,90 (s; 3H); 1,09 - 0,99 (m; 1H); 0,30 - 0,22 (m; 2H); -0,14 - -0,21 (m; 2H). MS ESI m/z = 468 (M+H).
[0663] Intermediário 1D: ácido 2-(7-bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H- indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico
[0664] Uma solução em agitação de metil 2-(7-bromo-1-(ciclopropi- lmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxi- lato (1,47g; 3,14 mmol) em 1:1 metanol/THF (10 mL) foi tratada com hidróxido de sódio 1 M (9,42 mL; 9,42 mmol). A reação foi agitada em 50°C por três horas, em cujo ponto foi dada como completa por LCMS. Os solventes orgânicos foram removidos no evaporador rotativo, e a suspensão aquosa restante foi ajustada até pH 5 com HCl 1M. A mistura heterogênea foi vigorosamente agitada por 20 minutos, depois extraída 3X com acetato de etila (100 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas uma vez com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concen- tradas em vácuo para render ácido 2-(7-bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H- indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico (1,34g; 2,95 mmol; rendimento de 94%) como um sólido esbranquiçado, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. 1H RMN (499 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,94 (d; J=1,2 Hz; 1H); 7,74 (dd; J=7,9; 0,8 Hz; 1H); 7,54 (dd; J=7,6; 0,9 Hz; 1H); 7,40 (d; J=1,1 Hz; 1H); 7,15 (s; 1H); 7,08 (t; J=7,7 Hz; 1H); 4,75 (d; J=6,9 Hz; 2H); 4,08 (s; 3H); 4,02 (s; 3H); 1,07 - 0,98 (m; 1H); 0,29 - 0,21 (m; 2H); -0,16 - -0,22 (m; 2H). MS ESI m/z = 454 (M+H).
[0665] Intermediário 1E: terc-butil ((1R,4R,7R)-2-(2-(7-bromo-1-(ci- clopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5- carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato
[0666] Uma solução em agitação de terc-butil ((1R,4R,7R)-2-azabi- ciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato (0,689 g; 3,24 mmol), ácido 2-(7- bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-carboxílico (1,34g; 2,95 mmol) e trietilamina (1,233 mL; 8,85 mmol) em DMF (20 mL) foi tratada com BOP (1,370 g; 3,10 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas, em cujo ponto foi dada como completa por LCMS. A mistura foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi tomado em acetato de etila (150 mL). A solu- ção turva foi lavada 3X com água, 3X com hidróxido de sódio 1 M, e uma vez com salmoura, depois seca sobre sulfato de sódio e concen- trada em vácuo. O resíduo foi cromatografado através de MPLC sobre uma coluna de sílica gel de 120 g, eluindo em 85 mL/min com um gra- diente de 0% a 10% de metanol/diclorometano sobre 15 volumes de coluna, mantendo em 4% de metanol como o produto eluído. As frações contendo o produto desejado foram classificadas e concentradas em vácuo para render terc-butil ((1R,4R,7R)-2-(2-(7-bromo-1-(ciclopropil- metil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)- 2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato (1,86g; 2,87 mmol; rendimento de 97%) como um sólido branco. 1H RMN (499 MHz, clorofórmio-d) δ 7,70 - 7,62 (m; 1H); 7,57 - 7,47 (m; 2H); 7,08 - 6,99 (m; 2H); 6,88 - 6,80 (m; 1H); 4,87 - 4,70 (m; 2H); 4,68 - 4,46 (m; 1H); 4,36 (br s; 1H); 4,16 - 4,09 (m; 3H); 4,04 (s; 3H); 3,90 - 3,72 (m; 2H); 3,31 - 3,20 (m; 1H); 2,54 (br s; 1H); 2,11 - 1,83 (m; 3H); 1,77 - 1,68 (m; 1H); 1,52 - 1,35 (m; 9H); 1,20 - 1,07 (m; 1H); 0,37 - 0,23 (m; 2H); -0,02 - -0,25 (m; 2H). MS ESI m/z = 648 (M+H).
[0667] Exemplo 1: ((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan- 2-il)(2-(7-bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-il)metanona
[0668] Uma solução em agitação de terc-butil ((1R,4R,7R)-2-(2-(7- bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato (1,6 g; 2,467 mmol) em diclorometano (10 mL) foi tratada com HCl 4M em dioxano (10 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, em cujo ponto foi dada como completa por LCMS. A mistura foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi tomado em água (15 mL). A so- lução foi tratada cuidadosamente com carbonato de sódio saturado até que adição adicional deixasse de produzir evolução gasosa. A solução turva foi extraída 3X com acetato de etila, depois as fases orgânicas combinadas foram lavadas uma vez com salmoura, secas sobre sulfato de sódio, e concentradas em vácuo para render ((1R,4R,7R)-7-amino- 2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(7-bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol- 2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona (1,23g; 2,243 mmol; rendimento de 91%) como um sólido incolor. 1H RMN (499 MHz,
clorofórmio-d) δ 7,70 - 7,62 (m; 1H); 7,58 - 7,49 (m; 2H); 7,08 - 7,00 (m; 2H); 6,88 - 6,80 (m; 1H); 4,87 – 4,71 (m; 2H); 4,17 - 4,10 (m; 3H); 4,08 - 4,00 (m; 4H); 3,81 - 3,67 (m; 1H); 3,52 - 3,34 (m; 1H); 3,33 - 3,17 (m; 1H); 2,39 - 2,24 (m; 1H); 2,16 - 1,90 (m; 3H); 1,69 - 1,59 (m; 1H); 1,20 - 1,09 (m; 1H); 0,35 - 0,24 (m; 2H); -0,08 - -0,21 (m; 2H). MS ESI m/z 548 (M+H). tempo de retenção de HPLC anal.: 0,82 minuto, Método D.
[0669] Exemplo 2
[0670] ((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-7-(3-hidroxipropil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-il)metanona
[0671] Em um frasco de 8ml (2-dram), uma mistura em agitação de 3-bromo-1-propanol (10,05 µl; 0,116 mmol), terc-butil (2-(2-(7-bromo-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5- carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato (50 mg; 0,077 mmol), tris(trimetilsilil)silano (0,036 mL; 0,116 mmol), Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)PF6 (4,32 mg; 3,85 µmol), e carbonato de sódio (32,7 mg; 0,308 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) foi desgaseificada com nitrogênio borbulhante por 10 minutos. Em um segundo frasco, uma mistura em agitação de complexo de etileno glicol dimetil éter cloreto de níquel (II)(4,23 mg; 0,019 mmol), e 4,4'-di-terc-butil-2,2'-bipiridina (6,21 mg; 0,023 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi desgaseificada com nitrogê- nio por 20 minutos. O complexo de níquel foi transferido com seringa para o primeiro frasco, e a mistura foi desgaseificada com nitrogênio borbulhante por uns 5 minutos adicionais. O frasco foi vedado, e a rea- ção foi agitada em temperatura ambiente sob duas lâmpadas Kessil azuis por 18 horas, em cujo ponto foi dada como completa por LCMS com base no desaparecimento do material de partida. A mistura de re- ação foi diluída com diclorometano (3 mL). Os sólidos foram removidos por filtração e lavados com diclorometano, e os filtrados e lavagens com- binados foram tratados com HCl 4M em dioxano (2 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, em cujo ponto foi dada como completa por LCMS. A mistura foi concentrada em vácuo. O ma- terial bruto foi purificado através de LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5-μm; Fase móvel A: 5:95 acetonitrila: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: 95:5 acetonitrila: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma parada de 0 minuto em 20% B, 20-60% B durante 20 minutos, depois uma parada de 4 minutos em 100% B; Taxa de vazão: 20 mL/min; Temperatura da coluna: 25ºC. A coleta da fração foi desen- cadeada por sinais de MS e UV. As frações contendo o produto dese- jado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga. O material purificado foi então diluído com DMF, tratado com Si-Piridina e agitado por um mínimo de 2 h. A mistura resultante foi filtrada e seca através de evaporação centrífuga para render ((1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo [2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-7-(3-hidroxipropil)- 1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona (19,9 mg; 0,036 mmol; rendimento de 47,0 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 7,34 (br d; J=7,0 Hz; 1H); 7,26 - 7,12 (m; 1H); 6,92 - 6,85 (m; 2H); 6,82 (s; 1H); 6,77 - 6,68 (m; 1H); 4,26 (br d; J=5,8 Hz; 2H); 3,92 - 3,84 (m; 3H); 3,78 (s; 3H); 3,59 - 3,45 (m; 3H); 3,34 (br t; J=6,0 Hz; 2H); 2,94 - 2,82 (m; 3H); 2,15 - 1,97 (m; 1H); 1,87 - 1,44 (m; 6H); 1,39 - 1,14 (m; 1H); 0,71 - 0,52 (m; 1H); 0,01 (br d; J=7,6 Hz; 2H); -0,43 - -0,69 (m; 2H). MS ESI m/z 528 (M+H). Tempo de retenção HPLC anal.: 1,56 minutos, Método 1.
[0672] Os compostos que seguem na Tabela 1 podem ser produzi- dos pelos procedimentos descritos no Exemplo 2, substituindo o haleto de alquila apropriado por 3-bromo-1-propanol. Para exemplos em que o substituinte na posição 7 indol contém uma amina básica, o haleto de aminoalquila Boc-protegido apropriado foi usado, e o grupo Boc foi cli- vado durante a etapa de desproteção final.
[0673] Tabela 1 Método LC/MS LC/ M+H (obs Ex # Estrutura Nome Rt (min) MS ion) ((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabi- ciclo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-(ciclo- 3 propilmetil)-7-(tetraidro-2H-piran-4-il)- 1,49 2 554,5 1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-il)metanona (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)- 7-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il]-7-me- 4 toxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-car- 1,03 2 553,2 bonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7- amina (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)- 7-propil-1H-indol-2-il]-7-metoxi-1- 5 1,80 2 512,5 metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}- 2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina (1R,4R,7R)-2-{2-[7-ciclopentil-1-(ciclo- propilmetil)-1H-indol-2-il]-7-metoxi-1- 6 2,11 1 538,5 metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}- 2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina (1R,4R,7R)-2-{2-[7-ciclobutil-1-(ciclo- propilmetil)-1H-indol-2-il]-7-metoxi-1- 7 1,96 1 524,5 metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}- 2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina (1R,4R,7R)-2-{2-[7-(azetidin-3-il)-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il]-7-me- 8 toxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-car- 1,25 1 525,0 bonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7- amina (1R,4R,7R)-2-{2-[7-(3-aminociclobu- til)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il]-7- 9 metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5- 1,13 1 539,4 carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7- amina (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)- 7-[(piperidin-4-il)metil]-1H-indol-2-il]-7- 10 metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5- 1,32 1 567,4 carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7- amina (1R,4R,7R)-2-{2-[7-(3-aminopropil)-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il]-7-me- 11 toxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-car- 1,24 1 527,1 bonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7- amina
(1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)- 7-(piperidin-3-il)-1H-indol-2-il]-7-me- 12 toxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-car- 1,07 2 553,4 bonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7- amina
(1R,4R,7R)-2-{2-[7-(4-aminociclo- hexil)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2- 13 il]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodia- 1,09 2 567,4 zol-5-carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]hep- tan-7-amina
((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabi- ciclo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(7-(((trans)-4- aminociclohexil)metil)-1-(ciclo- 14 1,46 1 581,5 propilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1- metil-1H-benzo[d]imidazol-5- il)metanona
1-[4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]-7- 15 metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2- 1,32 2 594,9 il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)pi- peridin-1-il]etan-1-ona
(1R,4R,7R)-2-{2-[7-(5-aminopentil)-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il]-7-me- 16 toxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-car- 1,41 1 555,5 bonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7- amina
(1R,4R,7R)-2-{2-[7-(6-aminohexil)-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il]-7-me- 17 toxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-car- 1,24 2 569,6 bonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7- amina cis- e trans-3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2- 18 carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-ben- 1,59/1,63 1 539,9 zodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H- indol-7-il)ciclobutan-1-ol
3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabi- ciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]-7-me- 19 toxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}- 1,42 2 523,2 1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)pro- panonitrila
3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabi- ciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]-7-me- 20 toxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}- 1,36 1 541,4 1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)pro- panamida
4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabi- ciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]-7-me- 21 toxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}- 1,35 2 556,5 1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-2- metilbutan-2-ol
(1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)- 7-(1-metilazetidin-3-il)-1H-indol-2-il]-7- 22 metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5- 1,17 1 539,5 carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7- amina
3-[2-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]-7- 23 metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2- 1,41 1 583,5 il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7- il)etil]-1,3-oxazolidin-2-ona
4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabi- ciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]-7-me- 24 toxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}- 1,67 1 568,4 1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)ciclo- hexan-1-ol
(1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)- 7-(oxetan-3-il)-1H-indol-2-il]-7-metoxi- 25 1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-car- 1,68 1 526,1 bonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7- amina
(1R,4R,7R)-2-(2-{7-[(azetidin-3- il)metil]-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2- 26 il}-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodia- 1,44 1 538,9 zol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]hep- tan-7-amina
(1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)- 7-(3-metanosulfonylpropil)-1H-indol-2- 27 il]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodia- 1,63 1 590,3 zol-5-carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]hep- tan-7-amina benzil 3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]-7- 28 metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2- 1,85 2 673,0 il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)pir- rolidina-1-carboxilato
(1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)- 7-[2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etil]-1H-in- 29 dol-2-il]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-ben- 1,48 1 565,0 zodiazol-5-carbonil}-2-azabi- ciclo[2.2.1]heptan-7-amina
((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabi- ciclo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-(ciclo- propilmetil)-7-(1,1-dioxidotetraidrothio- 30 1,47 1 588,4 phen-3-il)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1- metil-1H-benzo[d]imidazol-5- il)metanona
(1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)- 7-[(oxan-4-il)metil]-1H-indol-2-il]-7-me- 31 toxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-car- 1,55 2 568,2 bonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7- amina
(1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)- 7-[2-(piperidin-3-il)etil]-1H-indol-2-il]-7- metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5- 32 1,38 1 581,3 carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7- amina
(1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)- 7-[2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)etil]- 33 1H-indol-2-il]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3- 1,66 1 592,5 benzodiazol-5-carbonil}-2-azabi- ciclo[2.2.1]heptan-7-amina
(1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)- 7-(oxan-3-il)-1H-indol-2-il]-7-metoxi-1- 34 1,62 2 554,0 metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}- 2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina 2-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabi- ciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]-7-me- 35 toxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}- 1,46 1 514,3 1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)etan- 1-ol (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)- 7-[(oxan-2-il)metil]-1H-indol-2-il]-7-me- 36 toxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-car- 2,05 1 568,3 bonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7- amina
[0674] Exemplo 37
[0675] 1-(3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano- 2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilme- til)-1H-indol-7-il)azetidin-1-il)etan-1-ona
[0676] Intermediário 37A: metil 2-(7-(1-(terc-butoxicarbonil)azetidin- 3-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imi- dazol-5-carboxilato
[0677] Em um frasco de 4ml (1-dram), uma mistura em agitação de complexo de etileno glicol dimetil éter cloreto de níquel (II) (10,31 mg; 0,047 mmol) e 4,4'-di-terc-butil-2,2'-bipiridina (15,11 mg; 0,056 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) foi desgaseificada com nitrogênio borbulhante por 20 minutos. Em um frasco de cintilação de 20 mL separado, uma mistura em agitação de metil 2-(7-bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2- il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato (293 mg; 0,626 mmol), terc-butil 3-iodoazetidina-1-carboxilato (354 mg; 1,251 mmol), Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)PF6 (10,53 mg; 9,38 µmol), tris(trimetilsilil)si- lano (0,290 mL; 0,938 mmol) e carbonato de sódio (265 mg; 2,502 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foi desgaseificada com nitrogênio por 10 minutos. O complexo de níquel foi transferido ao frasco contendo a mis- tura de reação, o frasco foi vedado e a reação foi agitada em tempera- tura ambiente sob uma lâmpada Kessil azul por 60 horas, em cujo ponto foi dada como completa por LCMS com base no desaparecimento do material de partida. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (20 mL). Os sólidos foram removidos por filtração e lavados com diclo- rometano, e os filtrados e lavagens combinados foram concentrados em vácuo. O resíduo foi cromatografado através de MPLC sobre uma co- luna de sílica gel de 40 g, eluindo em 40 mL/min com um gradiente de 0% a 5% de metanol/diclorometano sobre volumes de 20 colunas. As frações contendo o maior pico foram classificadas e concentradas em vácuo para render metil 2-(7-(1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)-1-(ci- clopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5- carboxilato (278 mg; 0,510 mmol; rendimento de 82 %) como um sólido incolor. 1H RMN (499 MHz, clorofórmio-d) δ 8,18 (d; J=1,2 Hz; 1H); 7,65 (dd; J=7,8; 0,8 Hz; 1H); 7,51 - 7,43 (m; 2H); 7,27 (t; J=7,7 Hz; 1H); 6,90 (s; 1H); 4,68 - 4,56 (m; 1H); 4,50 - 4,41 (m; 4H); 4,27 (br s; 2H); 4,17 (s; 3H); 4,07 (s; 3H); 3,98 (s; 3H); 3,73 (s; 2H); 1,50 (s; 9H); 1,47 - 1,43 (m; 2H); 0,88 - 0,79 (m; 1H); 0,30 - 0,24 (m; 2H); -0,26 (br s; 2H). MS ESI m/z = 545 (M+H).
[0678] Intermediário 37B: metil 2-(7-(1-acetilazetidin-3-il)-1-(ciclo- propilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-car- boxilato
[0679] Uma solução em agitação de metil 2-(7-(1-(terc-butoxicarbo- nil)azetidin-3-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-carboxilato (0,39 g; 0,716 mmol) em diclorometano (4 mL) foi tratada com TFA (0,4 mL; 5,19 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, em cujo ponto foi dada como com- pleta por LCMS.
A mistura foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi tomado em diclorometano.
A mistura foi tratada com trietilamina (0,399 mL; 2,86 mmol) e agitada por 5 minutos, depois tratada com anidrido acético (0,068 mL; 0,716 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, em cujo ponto foi dada como completa por LCMS.
A mistura foi tratada com metanol e concentrada em vácuo, e o resíduo foi cromatografado através de MPLC sobre uma coluna de sílica gel de 40 g, eluindo em 40 mL/min com um gradiente de 0% a 2% de meta- nol/diclorometano sobre volumes de 5 coluna, depois 2% de metanol/di- clorometano para 7 volumes de coluna conforme as impurezas eluiram, depois um gradiente de 2 – 3,5% de metanol/diclorometano sobre 3 vo- lumes de coluna, depois 3,5% de metanol/diclorometano para eluir to- talmente o produto desejado.
As frações contendo o produto desejado foram classificadas e concentradas em vácuo para render metil 2-(7-(1- acetilazetidin-3-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil- 1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato (270 mg; 0,555 mmol; rendimento de 77 %) como um sólido incolor. 1H RMN (499 MHz, clorofórmio-d) δ 8,18 (d; J=1,2 Hz; 1H); 7,67 (dd; J=7,8; 0,8 Hz; 1H); 7,48 (d; J=1,2 Hz; 1H); 7,44 (d; J=7,3 Hz; 1H); 7,28 - 7,26 (m; 1H); 6,91 (s; 1H); 4,74 - 4,63 (m; 2H); 4,61 - 4,31 (m; 5H); 4,18 (s; 3H); 4,07 (s; 3H); 3,99 (s; 3H); 1,97 (s; 3H); 0,88 - 0,79 (m; 1H); 0,36 - 0,21 (m; 2H); -0,16 (dq; J=9,7; 4,9 Hz;
1H); -0,35 (dq; J=9,7; 4,9 Hz; 1H). MS ESI m/z = 487 (M+H).
[0680] Intermediário 37C: ácido 2-(7-(1-acetilazetidin-3-il)-1-(ciclo- propilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-car- boxílico
[0681] Uma solução em agitação de metil 2-(7-(1-acetilazetidin-3-il)- 1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol- 5-carboxilato (105 mg; 0,216 mmol) em metanol (2 mL) foi tratada com hidróxido de sódio 1M (0,259 mL; 0,259 mmol) e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas, em cujo ponto foi dada como completa por LCMS. O metanol foi evaporado, e a mistura aquosa res- tante foi diluída com água (4 mL) e tratada com HCl 1 M (0,26 mL). A mistura heterogênea foi extraída 5X com diclorometano, e as fases or- gânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo para render ácido 2-(7-(1-acetilazetidin-3-il)-1-(ciclopropilme- til)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico (70 mg; 0,148 mmol; rendimento de 68,6 %) como um sólido incolor. 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ 13,12 - 12,21 (m; 1H); 7,95 - 7,92 (m; 1H); 7,66 - 7,61 (m; 1H); 7,48 (d; J=7,0 Hz; 1H); 7,41 (d; J=1,2 Hz; 1H); 7,22 (t; J=7,6 Hz; 1H); 7,11 (s; 1H); 4,72 - 4,60 (m; 2H); 4,50 - 4,33 (m; 4H); 4,15 - 4,06 (m; 4H); 4,03 (s; 3H); 1,85 (s; 3H); 0,86 - 0,73 (m; 1H); 0,28 - 0,16 (m; 2H); -0,24 - -0,41 (m; 2H). MS ESI m/z = 473 (M+H).
[0682] Intermediário 37D: terc-butil ((1R,4R,7R)-2-(2-(7-(1-acetila- zetidin-3-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato
[0683] Uma solução em agitação de terc-butil ((1R,4R,7R)-2-azabi- ciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato (47,2 mg; 0,222 mmol), ácido 2-(7-(1- acetilazetidin-3-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil- 1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico (70 mg; 0,148 mmol) e trietilamina (0,062 mL; 0,444 mmol) em diclorometano (2 mL) foi tratada com BOP (79 mg; 0,178 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas, em cujo ponto foi dada como completa por LCMS. A mistura foi diluída com diclorometano (10 mL), e a solução foi lavada duas vezes com HCl 1M, duas vezes com NaOH 1M, e uma vez com salmoura, depois seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O resíduo foi cromatografado através de MPLC sobre uma coluna de sílica gel de 24 g, eluindo em 40 mL/min com um gradiente de 0% a 7% de meta- nol/diclorometano sobre 13 volumes de coluna. As frações contendo o produto desejado foram classificadas e concentrada em vácuo para ren- der terc-butil ((1R,4R,7R)-2-(2-(7-(1-acetilazetidin-3-il)-1-(ciclopropilme- til)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-2- azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato. 1H RMN (499 MHz, clorofórmio- d) δ 7,67 (d; J=7,7 Hz; 1H); 7,54 - 7,47 (m; 1H); 7,44 (d; J=7,4 Hz; 1H); 7,28 - 7,23 (m; 1H); 7,06 - 6,98 (m; 1H); 6,93 - 6,87 (m; 1H); 4,75 - 4,62 (m; 2H); 4,59 - 4,29 (m; 7H); 4,16 (s; 3H); 4,04 (d; J=1,0 Hz; 3H); 3,92 - 3,72 (m; 2H); 3,28 (dd; J=11,3; 1,9 Hz; 1H); 2,54 (br s; 1H); 1,97 (d; J=2,6 Hz; 5H); 1,61 - 1,35 (m; 10H); 0,96 - 0,76 (m; 2H); 0,38 - 0,18 (m; 2H); -0,06 - -0,46 (m; 2H). MS ESI m/z = 667 (M+H).
[0684] Exemplo 37: 1-(3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- clo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-
il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)azetidin-1-il)etan-1-ona
[0685] Uma solução em agitação de terc-butil ((1R,4R,7R)-2-(2-(7- (1-acetilazetidin-3-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil- 1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carba- mato (79 mg; 0,118 mmol) em diclorometano (2 mL) foi tratada com TFA (0,5 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas, em cujo ponto foi dada como completa por LCMS. A mistura foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi tomado em água (3 mL). A solução foi tratada com bicarbonato de sódio saturado (5 mL), e a solução homogênea foi agitada por 10 minutos. A mistura foi extraída 4X com acetato de etila (5 mL) (falhou em extrair completamente o produto), depois 3X com 9:1 diclorometano/metanol (extraiu completamente o produto). Todas as fa- ses orgânicas foram combinadas e secas sobre sulfato de sódio, depois concentradas em vácuo. O resíduo foi cromatografado através de MPLC sobre uma coluna de sílica gel de 24 g, eluindo em 40 mL/min com um gradiente de 3% a 10% de metanol/diclorometano sobre 10 volumes de coluna, depois com 10% metanol/diclorometano para eluir completa- mente o produto. As frações contendo o produto desejado foram clas- sificadas e concentradas em vácuo. O resíduo foi tomado em 5:1 diclo- rometano/metanol, e tratado com resina Si-piridina. A mistura foi agitada por 4 horas de modo que a resina pudesse remover qualquer traço de contaminantes metálicos, depois a resina foi removida por filtração e lavada com 5:1 diclorometano/metanol. O filtrado e as lavagens combi- nados foram concentrados em vácuo, e o resíduo foi tomado em 2:1 acetonitrila/água. A solução foi liofilizada para render 1-(3-(2-(5- ((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi- 1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)azeti- din-1-il)etan-1-ona (51 mg; 0,088 mmol; rendimento de 74,4 %) como um sólido incolor. 1H RMN (499 MHz, clorofórmio-d) δ 7,67 (d; J=7,7 Hz; 1H); 7,54 - 7,50 (m; 1H); 7,44 (d; J=7,4 Hz; 1H); 7,28 - 7,25 (m; 1H); 7,04
- 7,00 (m; 1H); 6,92 - 6,87 (m; 1H); 4,74 - 4,62 (m; 2H); 4,54 (br t; J=8,8 Hz; 1H); 4,50 - 4,33 (m; 4H); 4,19 - 4,15 (m; 3H); 4,04 (s; 4H); 3,79 - 3,66 (m; 1H); 3,52 - 3,34 (m; 1H); 3,31 - 3,16 (m; 1H); 2,41 - 2,25 (m; 1H); 2,14 - 1,89 (m; 6H); 1,76 - 1,62 (m; 2H); 1,31 - 0,76 (m; 2H); 0,37 - 0,20 (m; 2H); -0,11 - -0,24 (m; 1H); -0,28 - -0,44 (m; 1H). MS ESI m/z = 567,2 (M+H). tempo de retenção HPLC 0,66 minuto, Método D.
[0686] Os compostos que seguem na Tabela 2 podem ser produzi- dos pelos procedimentos descritos no Exemplo 37, substituindo terc-bu- til 3-iodopiperidina-1-carboxilato por terc-butil 3-iodoazetidina-1-carboxi- lato na etapa 1, e o anidrido ou isocianato apropriados para o anidrido acético na etapa 2.
[0687] Tabela 2 Método LC/MS M+H (obs Ex # Estrutura Nome LC/MS Rt (min) ion) 1-[3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- clo[2,2,1]heptano-2-carbonil]-7-metoxi-1- 38 1,71 1 595,2 metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropi- lmetil)-1H-indol-7-il)piperidin-1-il]etan-1-ona 3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- clo[2,2,1]heptano-2-carbonil]-7-metoxi-1- metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropi- 39 1,49 1 596,3 lmetil)-1H-indol-7-il)piperidina-1-carboxa- mida
[0688] Exemplo 40
[0689] Metil 3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]hep- tano-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopro- pilmetil)-1H-indol-7-il)azetidina-1-carboxilato
[0690] O composto título foi preparado através dos mesmos proce- dimentos usados para preparar o Exemplo 37, substituindo metil cloro- formiato por anidrido acético na etapa 2. 1H RMN (499 MHz, clorofórmio-
d) δ 7,65 (d; J=7,7 Hz; 1H); 7,54 - 7,50 (m; 1H); 7,46 (d; J=7,4 Hz; 1H); 7,27 - 7,24 (m; 1H); 7,05 - 6,99 (m; 1H); 6,90 - 6,85 (m; 1H); 4,68 (quin; J=7,4 Hz; 1H); 4,52 (t; J=8,5 Hz; 2H); 4,46 - 4,40 (m; 2H); 4,32 (br d; J=4,4 Hz; 2H); 4,18 - 4,13 (m; 3H); 4,06 - 3,98 (m; 4H); 3,79 - 3,65 (m; 4H); 3,50 - 3,34 (m; 1H); 3,31 - 3,16 (m; 1H); 2,40 - 2,23 (m; 1H); 2,14 - 1,88 (m; 3H); 1,70 - 1,60 (m; 2H); 0,92 - 0,77 (m; 1H); 0,33 - 0,22 (m; 2H); -0,17 - -0,37 (m; 2H). MS ESI m/z = 583,6 (M+H). Tempo de reten- ção HPLC 0,80 minuto, Método D.
[0691] Exemplo 41
[0692] 1-[3-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5-fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7- il)azetidin-1-il]etan-1-ona
[0693] O composto título foi preparado através dos mesmos proce- dimentos usados para preparar o Exemplo 37, substituindo terc-butil ((3R, 5R)-5-fluoropiperidin-3-il)carbamato por ((1R,4R,7R)-2-azabici- clo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato na etapa 4. 1H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 7,39 (d; J=7,7 Hz; 1H); 7,21 (d; J=7,3 Hz; 1H); 7,07 (s; 1H); 6,98 (t; J=7,6 Hz; 1H); 6,81 (s; 1H); 6,61 (s; 1H); 4,77 - 4,57 (m; 1H); 4,49 - 4,35 (m; 2H); 4,23 - 4,06 (m; 4H); 3,84 (s; 4H); 3,74 (s; 3H); 3,17 (br s; 6H); 2,80 (br t; J=10,8 Hz; 1H); 1,95 (br t; J=11,1 Hz; 1H); 1,61 (s; 3H); 1,42 - 1,21 (m; 1H); 0,62 - 0,50 (m; 1H); -0,01 (br d; J=8,1 Hz; 2H); -0,51 (br dd; J=8,8; 4,7 Hz; 2H). MS ESI m/z = 572,9 (M+H). Tempo de retenção HPLC 1,48 minutos, Método 1.
[0694] Exemplo 42
[0695] 1-(3-(2-(5-((2S,5R)-5-amino-2-metilpiperidina-1-carbonil)-7- metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-
il)azetidin-1-il)etan-1-ona
[0696] O composto título foi preparado através dos mesmos proce- dimentos usados para preparar o Exemplo 37, substituindo terc-butil ((3R,6S)-6-metilpiperidin-3-il)carbamato por ((1R,4R,7R)-2-azabici- clo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato na etapa 4. 1H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 7,43 (d; J=7,6 Hz; 1H); 7,25 (br d; J=7,6 Hz; 1H); 7,06 (s; 1H); 7,01 (t; J=7,6 Hz; 1H); 6,86 (s; 1H); 6,61 (s; 1H); 4,50 - 4,38 (m; 2H); 4,25 - 4,10 (m; 4H); 3,87 (s; 4H); 3,78 (s; 3H); 3,37 - 3,21 (m; 1H); 2,63 - 2,43 (m; 2H); 1,68 (s; 3H); 1,64 (s; 3H); 1,58 - 1,41 (m; 2H); 1,32 (br d; J=8,2 Hz; 2H); 1,00 (br d; J=6,7 Hz; 3H); 0,57 (br d; J=5,8 Hz; 1H); 0,01 (br d; J=7,9 Hz; 2H); -0,44 - -0,59 (m; 2H). MS ESI m/z = 569,1 (M+H). Tempo de retenção HPLC 1,49 minutos, Método 1.
[0697] Exemplos 43 e 44
[0698] 3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)- 1H-indol-7-il)-N-metilciclobutano-1-carboxamida, ISÔMERO 1, e 3-(2- (5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-me- toxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)- N-metilciclobutano-1-carboxamida, ISÔMERO 2.
[0699] Intermediário 43/44A: metil 3-(tosiloxi)ciclobutano-1-carboxi- lato
[0700] Em um frasco de cintilação de 40 mL, uma solução em agi- tação de metil 3-hidroxiciclobutano-1-carboxilato (834 mg; 6,41 mmol), Ts-Cl (1833 mg; 9,61 mmol) e trietilamina (1,786 mL; 12,82 mmol) em diclorometano (10 mL) foi tratada com DMAP (78 mg; 0,641 mmol). O frasco foi vedado e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. TLC (50% EtOAc/hexano, UV, KMnO4) indicou que a reação estava completa. A mistura de reação foi concentrada em celite e cro- matografada através de MPLC sobre uma coluna de sílica gel de 80 g, eluindo em 60 mL/min com um gradiente de 0% a 50% de acetona/he- xanos sobre 15 volumes de coluna. As frações contendo o produto de- sejado foram classificadas e concentradas em vácuo para render metil 3-(tosiloxi) ciclobutano-1-carboxilato (1,55g; 5,45 mmol; rendimento de 85 %) como um óleo incolor. 1H RMN (499 MHz, clorofórmio-d) δ 7,83 -
7,75 (m; 2H); 7,36 (d; J=8,0 Hz; 2H); 4,81 - 4,72 (m; 1H); 3,68 (s; 3H); 2,69 - 2,59 (m; 1H); 2,56 - 2,39 (m; 7H).
[0701] Intermediário 43/44B: metil 3-iodociclobutano-1-carboxilato
[0702] Uma mistura de metil 3-(tosiloxi)ciclobutano-1-carboxilato (1,1g; 3,87 mmol) e iodeto de sódio (2,320 g; 15,48 mmol) em 2-buta- nona (4 mL) foi agitada em 100°C por 18 horas. A mistura foi deixada chegar até a temperatura ambiente e diluída com diclorometano (25 mL) e os sólidos resultantes foram removidos através de filtração. O resíduo foi cromatografado através de MPLC sobre uma coluna de sílica gel de 24 g, eluindo em 40 mL/min com um gradiente de 0% a 70% de acetato de etila/hexanos sobre 15 volumes de coluna. Os isômeros cis e trans foram parcialmente separados na coluna, porém todas as frações foram combinadas para render metil 3-iodociclobutano-1-carboxilato (805 mg; 3,35 mmol; rendimento de 87%) como um óleo incolor. 1H RMN (499 MHz, clorofórmio -d) δ 4,73 - 4,34 (m; 1H); 3,76 - 3,65 (m; 3H); 3,49 - 3,10 (m; 1H); 3,02 - 2,89 (m; 3H); 2,89 - 2,73 (m; 1H).
[0703] Intermediário 43/44C: metil 3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-((terc-bu- toxicarbonil)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi-1- metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)ciclobu- tano-1-carboxilato
[0704] O composto título foi preparado a partir de metil 3-iodociclo- butano-1-carboxilato e terc-butil ((1R,4R,7R)-2-(2-(7-bromo-1-(ciclopro- pilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbo- nil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato usando o procedimento descrito no Exemplo 37, etapa 1. MS ESI m/z = 682,3 (M+H). Tempo de retenção HPLC 0,94 e 0,95 minuto, Método D.
[0705] Intermediário 43/44D: ácido 3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imi- dazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)ciclobutano-1-carboxílico
[0706] Em um frasco de 8ml (2-dram), uma solução de metil 3-(2- (5-((1R,4R,7R)-7-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]hep- tano-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopro- pilmetil)-1H-indol-7-il)ciclobutano-1-carboxilato (213 mg; 0,312 mmol) foi tratada com hidróxido de sódio 1 M (0,937 mL; 0,937 mmol). O frasco foi vedado, e a reação foi agitada em 60°C por 18 horas, em cujo ponto foi dada como completa por LCMS. A mistura foi diluída com água (3 mL), e o metanol foi evaporado. A solução turva restante foi lavada 3X com acetato de etila (as camadas separadas de forma muito lenta, o que levou dois dias). LCMS das lavagens combinadas detectou algum produto desejado. As lavagens foram extraídas 3X com NaOH 1M (2 mL) (um material amorfo, amarelo se acumulou no fundo do frasco du- rante a primeira extração- este foi removido e combinado com as fases aquosas combinadas a partir da checagem inicial e essas extrações de hidróxido de sódio combinadas. Todas as fases aquosas foram combi- nadas e a mistura foi acidificada até pH 3 com HCl 1M. A mistura foi tratada com tampão de pH 7 (5 mL) e extraída 5X com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo para render ácido 3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-((terc- butoxicarbonil)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi- 1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)ciclo- butano-1-carboxílico (103 mg; 0,154 mmol; rendimento de 49,4 %) como um sólido âmbar, que foi usado na próxima etapa sem purificação adi- cional. MS ESI m/z = 668,3 (M+H). Tempo de retenção HPLC 0,86 e 0,87 minuto, Método D.
[0707] Exemplos 43 e 44: 3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- clo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2- il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-N-metilciclobutano-1-carboxamida, ISÔMERO 1, e 3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]hep- tano-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopro- pilmetil)-1H-indol-7-il)-N-metilciclobutano-1-carboxamida, ISÔMERO 2.
[0708] Uma mistura em agitação de ácido 3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7- ((terc-butoxicarbonil)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7- metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7- il)ciclobutano-1-carboxílico (30 mg; 0,045 mmol), cloridrato de metana- mina (6,07 mg; 0,090 mmol) e trietilamina (0,025 mL; 0,180 mmol) em DMF (2 mL) foi tratada com BOP (23,84 mg; 0,054 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas, em cujo ponto foi dada como completa por LCMS. A mistura foi concentrada em vácuo, e o re- síduo foi tomado em diclorometano (2 mL). A mistura foi tratado com HCl 4M em dioxano (2 mL), e a reação foi agitada em temperatura am- biente por 1 hora, em cujo ponto foi dada como completa por LCMS. A mistura foi concentrada em vácuo e o material bruto foi purificado atra- vés de LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5-μm; Fase móvel A: 5:95 aceto-
nitrila: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: 95:5 aceto- nitrila: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma parada de 0 minuto em 19% B, 19-45% B por 35 minutos, depois uma parada de 4 minutos em 100% B; Taxa de vazão: 20 mL/min; Temperatura da co- luna: 25ºC. A coleta da fração foi desencadeada por sinais de MS e UV. Dois isômeros foram separados, e cada um deles foi manuseado sepa- radamente pelo restante do processo. As frações foram secas através de evaporação centrífuga. O material purificado foi então diluído com DMF, tratado com Si-Piridina e agitado por um mínimo de 2 h. A mistura resultante foi filtrada e seca através de evaporação centrífuga para ren- der:
[0709] Primeira eluição: 3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- clo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2- il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-N-metilciclobutano-1-carboxamida, ISÔMERO 1 (8,2 mg; 0,014 mmol; rendimento de 31,4 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,60 (br d; J=4,3 Hz; 1H); 7,37 (d; J=7,6 Hz; 1H); 7,29 - 7,13 (m; 1H); 7,07 (d; J=7,3 Hz; 1H); 7,02 - 6,94 (m; 1H); 6,86 (s; 1H); 6,79 - 6,71 (m; 1H); 4,29 (br d; J=6,4 Hz; 2H); 3,97 - 3,55 (m; 7H); 3,31 - 2,95 (m; 1H); 2,93 - 2,79 (m; 2H); 2,41 (d; J=4,3 Hz; 3H); 2,36 (s; 4H); 2,27 - 2,16 (m; 2H); 2,06 - 1,92 (m; 1H); 1,86 - 1,72 (m; 2H); 1,60 - 1,44 (m; 1H); 1,30 - 1,11 (m; 1H); 0,65 - 0,50 (m; 1H); 0,01 (br d; J=7,6 Hz; 2H); -0,48 - -0,63 (m; 2H). MS ESI m/z = 581,1 (M+H). Tempo de reten- ção HPLC 1,31 minutos, Método 2.
[0710] Segunda eluição: 3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- clo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2- il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-N-metilciclobutano-1-carboxamida, ISÔMERO 2 (5,9 mg; 9,84 µmol; rendimento de 21,91 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,63 - 7,53 (m; 1H); 7,39 (d; J=7,6 Hz; 1H); 7,30 - 7,14 (m; 2H); 6,99 (t; J=7,6 Hz; 1H); 6,87 (s; 1H); 6,81 - 6,72 (m; 1H); 4,23 (br d; J=6,7 Hz; 2H); 4,16 - 4,06 (m; 1H); 3,96 - 3,87 (m; 3H); 3,83
- 3,69 (m; 3H); 3,62 - 3,31 (m; 1H); 3,04 - 2,82 (m; 2H); 2,51 - 2,41 (m; 4H); 2,36 (s; 3H); 2,29 - 2,17 (m; 2H); 2,08 - 1,93 (m; 1H); 1,87 - 1,73 (m; 2H); 1,65 - 1,51 (m; 1H); 1,33 - 1,14 (m; 1H); 0,64 - 0,47 (m; 1H); 0,01 (br d; J=7,6 Hz; 2H); -0,45 - -0,59 (m; 2H). MS ESI m/z = 581,0 (M+H). Tempo de retenção HPLC 1,34 minutos, Método 2.
[0711] Os compostos que seguem na Tabela 3 podem ser produzi- dos pelos procedimentos descritos no Exemplo 43, substituindo a amina apropriada pelo cloridrato de metanamina na etapa 2. Os exemplos 55 e 56 resultaram do material de partida não reagido a partir da etapa 5 na reação que deu os exemplos 45 e 46 respectivamente realizados através da etapa de desproteção subsequente.
[0712] Tabela 3 LC/MS Método Ex # Estrutura Nome Rt LC/MS M+H (obs ion) (min) 3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- clo[2.2.1]heptano-2-carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H- 45 1,28 1 567,4 1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7- il)ciclobutano-1-carboxamida, ISÔMERO 1 3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- 46 clo[2.2.1]heptano-2-carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H- 1,39 1 567,2 1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7- il)ciclobutano-1-carboxamida, ISÔMERO 2 3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- clo[2.2.1]heptano-2-carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H- 47 1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7- 1,40 2 595,0 il)-N,N-dimetilciclobutano-1-carboxamida, ISÔ- MERO 1 3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- clo[2.2.1]heptano-2-carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H- 48 1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7- 2,55 1 595,4 il)-N,N-dimetilciclobutano-1-carboxamida, ISÔ- MERO 2 (3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- clo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H- 49 1,40 2 621,3 benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol- 7-il)ciclobutil)(pirrolidin-1-il)metanona, ISÔMERO 1 (3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- clo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H- 50 1,47 2 621,3 benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol- 7-il)ciclobutil)(pirrolidin-1-il)metanona, ISÔMERO 2
(3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- clo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H- 51 benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol- 1,18 2 637,1 7-il)ciclobutil)((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metanona, ISÔMERO 1 (3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- clo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H- 52 benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol- 1,25 2 637,1 7-il)ciclobutil)((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metanona, ISÔMERO 2 (3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- clo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H- 53 benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol- 1,19 2 637,3 7-il)ciclobutil)((S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metanona, ISÔMERO 2 (3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- clo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H- 54 benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol- 1,25 2 637,1 7-il)ciclobutil)((S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metanona, ISÔMERO 2 Ácido 3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- clo[2.2.1]heptano-2-carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H- 55 1,18 1 568,3 1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7- il)ciclobutano-1-carboxílico, ISÔMERO 1 Ácido 3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- clo[2.2.1]heptano-2-carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H- 56 1,25 1 568,3 1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7- il)ciclobutano-1-carboxílico, ISÔMERO 2
[0713] Exemplos 57, 58 e 59
[0714] N-[3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano- 2-carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilme- til)-1H-indol-7-il)ciclobutil]acetamida (mistura cis/trans, ISÔMERO 1, ISÔMERO 2)
[0715] Etapa 1: 3-acetamidociclobutil 4-metilbenzenossulfonato
[0716] Uma mistura em agitação de 3-aminociclobutan-1-ol (170 mg; 1,951 mmol) e trietilamina (0,816 mL; 5,85 mmol) em diclorometano (5 mL) foi resfriada até 0°C e tratada com anidrido acético (0,184 mL; 1,951 mmol). A reação foi deixada chegar até a temperatura ambiente e agitada por 7 dias. A mistura foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi tomado em diclorometano (5 mL). A solução turva foi tratada com tosil-Cl (409 mg; 2,145 mmol) e trietilamina (0,544 mL; 3,90 mmol), se- guida por DMAP (11,91 mg; 0,098 mmol). A reação foi agitada em tem- peratura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi injetada em uma coluna de sílica gel de 24 g e cromatografada através de MPLC eluindo em 40 mL/min com um gradiente de 0% a 10% de metanol/di- clorometano sobre 14 volumes de coluna. As frações contendo o pro- duto desejado foram classificadas e concentradas em vácuo para ren- der 3-acetamidociclobutil 4-metilbenzenossulfonato (226 mg; 0,798 mmol; rendimento de 40,9 %) como um sólido incolor, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. 1H RMN (499 MHz, clorofór- mio-d) δ 7,83 - 7,76 (m; 2H); 7,39 - 7,34 (m; 2H); 5,71 (br d; J=4,9 Hz; 1H); 4,51 (quin; J=7,2 Hz; 1H); 4,07 - 3,97 (m; 1H); 2,81 - 2,69 (m; 2H); 2,47 (s; 3H); 2,12 - 2,02 (m; 2H); 1,95 (s; 3H). MS ESI m/z = 284,0 (M+H). Tempo de retenção HPLC 0,74 minuto, Método D.
[0717] Etapa 2: N-(3-iodociclobutil)acetamida
[0718] O composto título foi preparado através do procedimento usado no Exemplo 43, etapa 2, substituindo 3-acetamidociclobutil 4-me- tilbenzenossulfonato por metil 3-(tosiloxi)ciclobutano-1-carboxilato. 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) (NMR indica uma mistura de isô- meros) δ 6,00 - 5,77 (m; 0,6H); 5,76 - 5,59 (m; 0,4H); 4,87 - 4,76 (m; 0,3H); 4,56 - 4,32 (m; 1H); 4,11 (tt; J=9,2; 7,3 Hz; 0,7H); 3,27 - 3,07 (m; 1,3H); 2,94 - 2,75 (m; 0,7H); 2,71 - 2,58 (m; 0,7H); 2,56 - 2,40 (m; 1,3H); 1,99 - 1,97 (m; 3H).
[0719] Exemplo 57: N-[3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- clo[2.2.1]heptano-2-carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}- 1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)ciclobutil]acetamida, mistura cis/trans
[0720] O composto título foi preparado a partir de N-(3-iodociclobu- til)acetamida e ((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)(2- (7-bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-il)metanona através do procedimento descrito no Exemplo 2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) (contagem de prótons está baixa devido ao algoritmo de supressão de água usado durante o pro- cessamento de dados) δ 8,11 - 7,86 (m; 1H); 7,35 (t; J=8,0 Hz; 1H); 7,18 - 7,12 (m; 1H); 7,08 - 6,92 (m; 1H); 6,81 (d; J=5,0 Hz; 1H); 6,71 (br s; 1H); 4,26 (br d; J=6,3 Hz; 1H); 4,18 (br d; J=6,1 Hz; 1H); 4,15 - 4,05 (m;
1H); 3,96 (br dd; J=8,8; 4,1 Hz; 1H); 3,86 (s; 3H); 3,78 (s; 2H); 3,63 - 3,51 (m; 1H); 3,44 - 3,27 (m; 2H); 2,77 (br d; J=6,3 Hz; 1H); 2,54 (br d; J=7,9 Hz; 1H); 2,36 (br d; J=6,1 Hz; 1H); 2,05 - 1,90 (m; 2H); 1,85 - 1,71 (m; 2H); 1,65 - 1,48 (m; 4H); 1,30 - 1,10 (m; 1H); 0,62 - 0,44 (m; 1H); 0,06 - -0,09 (m; 2H); -0,46 - -0,62 (m; 2H). MS ESI m/z = 581,2 (M+H). Tempo de retenção HPLC 1,42 minutos, Método 2.
[0721] Exemplos 58 e 59: Os dois isômeros do Exemplo 57 fo- ram resolvidos usando as seguintes condições: Condições cromatográficas preparativas: Waters 100 Prep SFC Instrumento: Coluna: Chiral OD, 30 x 250 mm. 5 mícrons Fase móvel: 75% CO2/ 25% MeOH w/0,1%DEA Condições de Vazão: 100 mL/min Comprimento de onda do detector: 220 nm Detalhes da injeção: 1300 μL 13,5 mg dissolvisos em 2 mL de MeOH
[0722] Isômero 1 (primeira eluição): 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,00 (br d; J=7,6 Hz; 1H); 7,37 (br d; J=7,6 Hz; 1H); 7,30 - 7,15 (m; 1H); 7,06 (br d; J=7,3 Hz; 1H); 6,98 (br t; J=7,3 Hz; 1H); 6,86 (s; 1H); 6,80 - 6,72 (m; 1H); 4,31 (br d; J=6,1 Hz; 2H); 4,23 - 4,10 (m; 1H); 3,90 (br s; 3H); 3,81 (s; 3H); 3,67 - 3,57 (m; 1H); 3,53 - 3,15 (m; 1H); 3,04 - 2,85 (m; 1H); 2,81 (s; 1H); 2,55 (br d; J=6,7 Hz; 2H); 2,12 - 1,92 (m; 3H); 1,87 - 1,74 (m; 2H); 1,62 (s; 3H); 1,28 (br s; 1H); 1,05 (br s; 3H); 0,72 - 0,51 (m; 2H); 0,01 (br d; J=7,6 Hz; 2H); -0,42 - -0,70 (m; 2H). MS ESI m/z = 581,2 (M+H). Tempo de retenção HPLC 1,41 minutos, Método 2.
[0723] Isômero 2 (segunda eluição): 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,15 (br d; J=7,0 Hz; 1H); 7,40 (br d; J=7,6 Hz; 1H); 7,30 - 7,15 (m; 2H); 6,99 (br t; J=7,5 Hz; 1H); 6,88 (s; 1H); 6,81 - 6,72 (m; 1H); 4,22 (br d; J=6,1 Hz; 2H); 4,17 - 4,09 (m; 1H); 4,07 - 3,95 (m; 1H); 3,91 (br s; 3H); 3,81 (s; 3H); 3,69 - 3,48 (m; 1H); 3,42 - 3,31 (m; 1H); 2,90 (br d; J=10,7 Hz; 1H); 2,82 (s; 1H); 2,37 - 2,24 (m; 1H); 2,14 - 2,04 (m; 1H); 1,89 - 1,74 (m; 2H); 1,68 - 1,54 (m; 4H); 1,29 (br d; J=7,6 Hz; 1H); 1,06 (br s;
4H); 0,73 - 0,52 (m; 2H); 0,01 (br d; J=7,6 Hz; 2H); -0,56 (br d; J=4,0 Hz; 2H). MS ESI m/z = 581,2 (M+H). Tempo de retenção HPLC 1,41 minu- tos, Método 2.
[0724] Exemplo 60
[0725] Acido 4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]hep- tano-2-carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropi- lmetil)-1H-indol-7-il)butanoico
[0726] Intermediário 60A: metil 4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-((terc-butoxi- carbonil)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi-1-me- til-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)butanoato
[0727] O composto título foi preparado a partir de terc-butil ((1R,4R,7R)-2-(2-(7-bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi- 1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7- il)carbamato e metil 4-bromobutanoato usando o procedimento descrito no Exemplo 37, etapa 1. MS ESI m/z = 670,4 (M+H). Tempo de retenção HPLC 0,95 minuto, Método D.
[0728] Exemplo 60: ácido 4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- clo[2.2.1]heptano-2-carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}- 1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)butanoico
[0729] Uma solução em agitação de metil 4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7- ((terc-butoxicarbonil)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-
metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7- il)butanoato (100 mg; 0,15 mmol) em metanol (2 mL) foi tratada com hidróxido de sódio 1 M (0,750 ml; 0,750 mmol). A reação foi agitada em 60°C por 3 horas, em cujo ponto foi dada como completa por LCMS. O metanol foi deixado evaporar e a mistura aquosa resultante foi lavada duas vezes com dietil éter. A fase aquosa foi ajustada para pH 4 com HCl 1M e extraída 5X com acetato de etila. As fases orgânicas combi- nadas foram lavadas uma vez com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O resíduo foi tomado em diclorome- tano, e a solução foi tratada com HCl 4 M em dioxano (2 ml; 8,00 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas, em cujo ponto foi dada como completa por LCMS. A mistura foi concentrada em vácuo, e o material bruto foi purificado através de LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5-μm; Fase móvel A: 5:95 acetonitrila: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: 95:5 acetonitrila: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma parada de 0 minuto em 9% B, 9-49% B por 20 minutos, depois uma parada de 4 minutos em 100% B; Taxa de vazão: 20 mL/min; Temperatura da coluna: 25ºC. A coleta da fração foi desencadeada por sinais de MS e UV. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga.
[0730] O material purificado foi então diluído com DMF, tratado com Si-Piridina e agitado por um mínimo de 2 h. A mistura resultante foi fil- trada e seca através de evaporação centrífuga para render o composto título (26,4 mg; 0,048 mmol; rendimento de 31,7 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,33 (br t; J=4,5 Hz; 1H); 7,23 - 7,10 (m; 1H); 6,86 (br d; J=4,5 Hz; 2H); 6,78 (s; 1H); 6,70 (br s; 1H); 4,26 (br d; J=5,7 Hz; 2H); 3,85 (s; 3H); 3,76 (s; 3H); 3,31 - 3,22 (m; 5H); 2,93 - 2,80 (m; 3H); 2,14 (br t; J=6,7 Hz; 2H); 2,09 - 1,94 (m; 1H); 1,84 - 1,65 (m; 5H); 1,61 - 1,47 (m; 1H); 1,29 - 1,08 (m; 1H); 0,60 (br s; 1H); -0,01 (br d; J=7,8 Hz; 2H);
-0,52 (br s; 2H). MS ESI m/z = 556,4 (M+H). Tempo de retenção HPLC 1,30 minutos, Método 1.
[0731] Exemplo 61
[0732] (1R,4R,7R)-2-[2-(7-{2-azaspiro[3.3]heptan-6-il}-1-(ciclopro- pilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil]- 2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina
[0733] Intermediário 61A: terc-butil 6-iodo-2-azaspiro[3.3]heptano- 2-carboxilato
[0734] O composto título foi preparado a partir de terc-butil 6-hi- droxi-2-azaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato usando os procedimentos descritos no Exemplo 43, etapas 1 e 2. 1H RMN (499 MHz, clorofórmio- d) δ 4,31 (quin; J=7,8 Hz; 1H); 3,96 (d; J=15,1 Hz; 4H); 2,99 - 2,89 (m; 2H); 2,77 - 2,68 (m; 2H); 1,45 (s; 9H).
[0735] Intermediário 61B: terc-butil 6-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-((terc-bu- toxicarbonil)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi-1- metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-2- azaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato
[0736] O composto título foi preparado a partir de terc-butil 6-iodo- 2-azaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato e terc-butil ((1R,4R,7R)-2-(2-(7- bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato usando o procedimento descrito no Exemplo 37, etapa 1.
[0737] Exemplo 61: (1R,4R,7R)-2-[2-(7-{2-azaspiro[3.3]heptan-6-il}- 1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 5-carbonil]-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina
[0738] terc-butil 6-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-((terc-butoxicarbo- nil)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-2-azas- piro[3.3]heptano-2-carboxilato (27 mg; 0,035 mmol) foi dissolvido em 10% TFA/diclorometano (1mL), e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas, em cujo ponto foi dada como completa por LCMS. A mistura foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi concentrado 3X a partir de diclorometano para remover TFA residual. O material bruto foi purificado através de LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5-μm; Fase móvel A: 5:95 acetonitrila: água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Fase mó- vel B: 95:5 acetonitrila: água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradi- ente: uma parada de 0 minuto em 7% B, 7-47% B por 20 minutos, depois uma parada de 4 minutos em 100% B; Taxa de vazão: 20 mL/min; Tem- peratura da coluna: 25ºC. A coleta da fração foi desencadeada por si- nais de MS. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga. O material purificado foi en- tão diluído com DMF, tratado com Si-Piridina e agitado por um mínimo de2 h. A mistura resultante foi filtrada e seca através de evaporação centrífuga para render o composto título, (19,3 mg; 0,034 mmol; rendi- mento de 97%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,35 (d; J=7,7 Hz; 1H); 7,31 - 7,15 (m; 1H); 7,04 (d; J=7,3 Hz; 1H); 6,98 - 6,91 (m; 1H); 6,83 (s; 1H); 6,76 (br s; 1H); 4,23 (br d; J=6,4 Hz; 2H); 3,99 (s; 2H); 3,88 (s; 3H); 3,87 - 3,82 (m; 1H); 3,80 (s; 3H); 3,75 (s; 2H); 3,54 - 3,23 (m; 2H); 2,59 (br t; J=10,4 Hz; 2H); 2,53 - 2,38 (m; 1H); 1,74 (br s; 3H); 1,45 (br s; 1H); 1,15 - 0,68 (m; 1H); 0,61 - 0,46 (m; 1H); -0,01 (br d; J=7,9 Hz; 2H); -0,52 (br s; 2H). (A contagem de prótons é baixa devido ao algoritmo de su- pressão da água usado durante o processamento de dados). MS ESI m/z = 565,4 (M+H). Tempo de retenção HPLC 1,02 minutos, Método 2.
[0739] Exemplo 62
[0740] 1-[6-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano- 2-carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilme- til)-1H-indol-7-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il]etan-1-ona
[0741] terc-butil 6-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-((terc-butoxicarbonil)amino)- 2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-2-azas- piro[3.3]heptano-2-carboxilato (54 mg; 0,071 mmol) foi dissolvido em 10% TFA/diclorometano (1mL), e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas, em cujo ponto foi dada como completa por LCMS. A mistura foi diluída com diclorometano (20 mL) e concentrada em vá- cuo, e o resíduo foi tomado em diclorometano (3 mL). A mistura foi tra- tada com fosfato de potássio 1,5 M (dibásico) (3 mL) e vigorosamente agitada por 10 minutos.
As camadas foram separadas, e a fase aquosa foi extraída 3X com diclorometano (2 mL). As fases orgânicas combina- das foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo, e o resíduo foi tomado em diclorometano (2 mL). Trietilamina (0,013 mL; 0,096 mmol) foi adicionada, e a solução foi resfriada até 0°C e tratada com anidrido acético (3,38 µl; 0,036 mmol). A reação foi deixada chegar lentamente até a temperatura ambiente e agitada por 1 hora, em cujo ponto foi dada como completa por LCMS.
A mistura foi diluída com me- tanol para temperar qualquer anidrido acético residual, depois concen- trada em vácuo.
O material bruto foi purificado através de LC/MS pre- parativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5-μm; Fase móvel A: 5:95 acetonitrila: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: 95:5 acetonitrila: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma parada de 0 minuto em 18% B, 18-58% B por 20 minutos, depois uma parada de 4 minutos em 100% B; Taxa de vazão: 20 mL/min; Temperatura da coluna: 25ºC.
A coleta da fração foi desencadeada por sinais de MS e UV.
As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga.
O material purificado foi então diluído com DMF, tratado com Si-Piridina e agitado por um mínimo de 2 h.
A mistura resultante foi fil- trada e seca através de evaporação centrífuga para render o composto título, (22,9 mg; 0,038 mmol; rendimento de 79 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,38 (br d; J=7,9 Hz; 1H); 7,28 - 7,14 (m; 1H); 7,07 (br d; J=7,3 Hz; 1H); 6,96 (br t; J=7,5 Hz; 1H); 6,87 (br s; 1H); 6,79 - 6,71 (m; 1H); 4,27 (br d; J=4,9 Hz; 2H); 4,14 (s; 1H); 3,95 - 3,77 (m; 9H); 3,69 - 3,52 (m; 2H); 3,52 - 3,30 (m; 1H); 3,02 - 2,80 (m; 1H); 2,53 (br d; J=8,9 Hz; 2H); 2,05 - 1,91 (m; 1H); 1,87 - 1,51 (m; 6H); 1,30 - 1,12 (m; 1H); 0,56 (br s; 1H); 0,01 (br d; J=7,9 Hz; 2H); -0,54 (br d; J=3,7 Hz; 2H). (A contagem de prótons é baixa devido ao algoritmo de supressão da água usado durante o processamento de dados). MS ESI m/z = 607,0 (M+H).
Tempo de retenção HPLC 1,69 minutos, Método 1.
[0742] Exemplo 63
[0743] 1-{3-[(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano- 2-carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilme- til)-1H-indol-7-il)metil]azetidin-1-il}etan-1-ona
[0744] Uma solução em agitação de ((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabi- ciclo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(7-(azetidin-3-ilmetil)-1-(ciclopropilmetil)-1H- indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona (Exem- plo 26) (68 mg; 0,126 mmol) e trietilamina (0,070 mL; 0,505 mmol) em diclorometano (2 mL) foi resfriada até 0°C e tratada com anidrido acético (9,53 µl; 0,101 mmol). A reação foi deixada chegar lentamente até a temperatura ambiente e agitada por 1 hora, em cujo ponto foi dada como completa por LCMS. A mistura foi diluída com metanol para temperar qualquer anidrido acético residual, depois concentrada em vácuo. O ma- terial bruto foi purificado através de LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5-μm; Fase móvel A: 5:95 acetonitrila: água com 0,1% de ácido trifluoroacé- tico; Fase móvel B: 95:5 acetonitrila: água com 0,1% de ácido trifluoro- acético; Gradiente: uma parada de 0 minuto em 12% B, 12-52% B por 20 minutos, depois uma parada de 4 minutos em 100% B; Taxa de va- zão: 20 mL/min; Temperatura da coluna: 25ºC. A coleta da fração foi desencadeada por sinais de MS e UV. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga. O material purificado foi então diluído com DMF, tratado com Si-Piridina e agitado por um mínimo de 2 h. A mistura resultante foi filtrada e seca através de evaporação centrífuga para render o composto título, (43 mg;
0,072 mmol; rendimento de 57,3 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,34 (br d; J=7,8 Hz; 1H); 7,26 - 7,11 (m; 1H); 6,85 (br d; J=7,6 Hz; 1H); 6,81 (br d; J=7,0 Hz; 1H); 6,78 (s; 1H); 6,73 (br s; 1H); 4,23 (br d; J=6,3 Hz; 2H); 4,00 (br t; J=7,6 Hz; 2H); 3,84 (s; 3H); 3,81 - 3,61 (m; 5H); 3,40 (br dd; J=9,0; 5,8 Hz; 1H); 3,27 - 3,07 (m; 2H); 2,99 - 2,91 (m; 1H); 2,89 - 2,76 (m; 1H); 2,52 - 2,38 (m; 1H); 1,70 (br s; 3H); 1,51 (s; 3H); 1,46 - 1,37 (m; 1H); 0,63 (br d; J=5,0 Hz; 1H); -0,01 (br d; J=7,9 Hz; 2H); -0,53 (br s; 2H). (A contagem de prótons é baixa devido ao algoritmo de su- pressão da água usado durante o processamento de dados). MS ESI m/z = 581,0 (M+H). Tempo de retenção HPLC 1,29 minutos, Método 2.
[0745] Exemplo 64
[0746] (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-7-(1-metanosulfonila- zetidin-3-il)-1H-indol-2-il]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbo- nil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina
[0747] Intermediário 64A: benzil 3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-((terc-buto- xicarbonil)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi-1- metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)azeti- dina-1-carboxilato
[0748] Em um frasco de cintilação de 40 mL, uma mistura em agita- ção de benzil 3-iodoazetidina-1-carboxilato (0,782 g; 2,467 mmol), terc-
butil ((1R,4R,7R)-2-(2-(7-bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-me- toxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan- 7-il)carbamato (0,8 g; 1,233 mmol), tris(trimetilsilil)silano (0,571 mL; 1,850 mmol), Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)PF6 (0,042 g; 0,037 mmol) e car- bonato de sódio (0,523 g; 4,93 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) foi des- gaseificada com nitrogênio borbulhante por 10 minutos. Em um frasco separado de 8ml (2-dram), uma mistura em agitação de complexo de etileno glicol dimetil éter cloreto de níquel (II)(0,041 g; 0,185 mmol) e 4,4'-di-terc-butil-2,2'-bipiridina (0,056 g; 0,210 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) foi desgaseificada com nitrogênio por 20 minutos. O complexo de níquel foi transferido ao contendo a outra mistura, o frasco foi vedado e a reação foi agitada em temperatura ambiente sob uma lâmpada azul Kessil por 18 horas, em cujo ponto foi dada como completa por LCMS. A mistura foi diluída com acetato de etila (15 mL) e os sólidos foram removidos por filtração e lavados abundantemente com acetato de etila. O filtrado e as lavagens combinados foram concentrados em vácuo, e o resíduo foi concentrado 3X a partir de metanol para remover completa- mente os outros solventes. O material bruto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS ESI m/z = 759,5 (M+H). Tempo de reten- ção HPLC 0,98 minuto, Método D.
[0749] Intermediário 64B: terc-butil ((1R,4R,7R)-2-(2-(7-(azetidin-3- il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imi- dazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato
[0750] Uma mistura em agitação de benzil 3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7- ((terc-butoxicarbonil)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7- metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-
il)azetidina-1-carboxilato (0,936 g; 1,233 mmol) e Pd-C 10%, tipo De- gussa (1g; 0,940 mmol) em metanol (15 mL) foi desgaseificada 3X com nitrogênio/vácuo. A reação foi hidrogenada em pressão atmosférica por 48 horas, em cujo ponto foi dada como completa por LCMS. O catalisa- dor foi removido através de filtração por 3 camadas de filtro de papel Whatman GF/A e lavado abundantemente com metanol e acetato de etila, e o filtrado e lavagens combinados foram concentrados em vácuo. O resíduo foi cromatografado através de MPLC sobre uma coluna de sílica gel de 40g, eluindo em 40 mL/min com um gradiente de 0% a 10% (amônia em metanol 7M)/diclorometano sobre 15 volumes de coluna. As frações contendo o produto desejado foram classificadas e concen- tradas em vácuo para render o composto título (407 mg; 0,651 mmol; rendimento de 52,8 %) como um sólido amarelo. 1H RMN (499 MHz, clorofórmio-d) δ 7,62 (d; J=7,7 Hz; 1H); 7,55 - 7,47 (m; 1H); 7,35 (d; J=7,4 Hz; 1H); 7,23 (t; J=7,6 Hz; 1H); 7,06 - 6,97 (m; 1H); 6,91 - 6,84 (m; 1H); 4,77 (quin; J=8,0 Hz; 1H); 4,60 - 4,42 (m; 3H); 4,35 (br s; 1H); 4,19 - 4,05 (m; 5H); 4,05 - 3,97 (m; 5H); 3,90 - 3,72 (m; 2H); 3,32 - 3,19 (m; 1H); 2,54 (br s; 1H); 2,12 - 1,85 (m; 3H); 1,75 - 1,67 (m; 1H); 1,60 - 1,31 (m; 10H); 0,89 - 0,78 (m; 1H); 0,32 - 0,18 (m; 2H); -0,17 - -0,41 (m; 2H). MS ESI m/z = 625.3 (M+H). Tempo de retenção HPLC 0,75 minuto, Método D.
[0751] Exemplo 64: (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-7-(1-meta- nosulfonylazetidin-3-il)-1H-indol-2-il]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodi- azol-5-carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina
[0752] Em um frasco de 8ml (2-dram), uma solução em agitação de terc-butil ((1R,4R,7R)-2-(2-(7-(azetidin-3-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-in- dol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-2-azabici- clo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato (15 mg; 0,024 mmol) e trietilamina (5,02 µl; 0,036 mmol) em diclorometano (1 mL) foi tratada com cloreto de me- tanossulfonila (1,777 µl; 0,023 mmol). O frasco foi vedado, e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas, em cujo ponto foi dada como completa por LCMS. A mistura foi tratada com TFA (100 µl; 1,298 mmol) e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas, em cujo ponto foi dada como completa por LCMS. A mistura foi diluída com diclorometano (20 mL), e concentrada em vácuo, e o resíduo foi con- centrado duas vezes a partir de DCM para remover TFA residual. O ma- terial bruto foi purificado através de LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5-μm; Fase móvel A: 5:95 acetonitrila: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: 95:5 acetonitrila: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma parada de 0 minutos em 17% B, 17-57% B por 20 mi- nutos, depois uma parada de 4 minutos em 100% B; Taxa de vazão: 20 mL/min; Temperatura da coluna: 25ºC. A coleta da fração foi desenca- deada por sinais de MS e UV. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga. O mate- rial purificado foi então diluído com DMF, tratado com Si-Piridina e agi- tado por um mínimo de2 h. A mistura resultante foi filtrada e seca atra- vés de evaporação centrífuga para render o composto título (7,2 mg; 0,011 mmol; rendimento de 47,3 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,45 (br d; J=7,6 Hz; 1H); 7,28 (br d; J=7,3 Hz; 1H); 7,25 - 7,12 (m; 1H); 7,03 (br t; J=7,5 Hz; 1H); 6,87 (br s; 1H); 6,77 - 6,68 (m; 1H); 4,48 - 4,37 (m; 1H); 4,21 - 4,11 (m; 4H); 3,94 (br s; 2H); 3,87 (br s; 3H); 3,78 (br s; 3H); 3,61 - 3,40 (m; 2H); 3,00 - 2,83 (m; 5H); 2,72 - 2,48 (m; 1H); 2,10 - 1,94 (m; 1H); 1,87 - 1,67 (m; 2H); 1,61 - 1,47 (m; 1H); 1,33 - 1,16 (m; 1H); 1,02 (br s; 1H); 0,57 (br s; 1H); 0,01 (br d; J=7,6 Hz; 2H); -0,56 (br d; J=4,0 Hz; 2H). MS ESI m/z = 603,1 (M+H). Tempo de retenção HPLC 1,44 minutos, Método 2.
[0753] Exemplo 65
[0754] 2-amino-1-[3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- clo[2.2.1]heptano-2-carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-
1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)azetidin-1-il]etan-1-ona
[0755] Em um frasco de 8ml (2-dram), uma solução em agitação de terc-butil ((1R,4R,7R)-2-(2-(7-(azetidin-3-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-in- dol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-2-azabici- clo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato (15 mg; 0,024 mmol), (terc-butoxicarbo- nil)glicina (4,63 mg; 0,026 mmol) e trietilamina (8,37 µl; 0,060 mmol) em diclorometano (1 mL) foi tratada com BOP (13 mg; 0,030 mmol). O frasco foi vedado, e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas, em cujo ponto foi dada como completa por LCMS. A mistura foi tratada com TFA (100 µl; 1,298 mmol) e a reação foi agitada em tempe- ratura ambiente por 2 horas, em cujo ponto foi dada como completa por LCMS. A mistura foi diluída com diclorometano (20 mL), e concentrada em vácuo, e o resíduo foi concentrado duas vezes a partir de DCM para remover TFA residual. O material bruto foi purificado através de LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5-μm; Fase móvel A: 5:95 acetonitrila: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: 95:5 acetonitrila: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma parada de 0 minutos em7% B, 7-47% B por 20 minutos, depois uma parada de 4 minutos em 100% B; Taxa de vazão: 20 mL/min; Temperatura da coluna: 25ºC. A coleta da fração foi desencadeada por sinais de MS. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga. O material foi adicionalmente purificado através de LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 150 mm x 30 mm, partículas de 5-μm; Fase móvel A: 5:95 acetonitrila: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: 95:5 acetonitrila: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma parada de 0 minutos em 8% B, 8-48% B por 20 minutos, depois uma parada de 2 minutos em 100% B; Taxa de vazão: 40 mL/min; Temperatura da coluna: 25ºC. A coleta da fração foi desencadeada por sinais de MS e UV. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga. O material purificado foi então diluído com DMF, tratado com Si-Piridina e agitado por um mínimo de 2 h. A mistura resultante foi fil- trada e seca através de evaporação centrífuga para render o composto título (3,8 mg; 5,25 µmol; rendimento de 21,85 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,40 (br d; J=7,8 Hz; 1H); 7,28 - 7,18 (m; 1H); 7,12 (br s; 1H); 6,98 (br t; J=7,6 Hz; 1H); 6,81 (s; 1H); 6,70 (br s; 1H); 4,45 (br s; 2H); 4,30 - 4,07 (m; 3H); 3,95 - 3,81 (m; 3H); 3,78 - 3,48 (m; 3H); 3,36 - 2,91 (m; 1H); 2,09 - 1,87 (m; 1H); 1,83 - 1,58 (m; 5H); 1,56 - 1,39 (m; 1H); 1,30 - 1,15 (m; 1H); 1,10 - 0,95 (m; 2H); 0,89 - 0,69 (m; 1H); 0,56 (br s; 1H); -0,01 (br d; J=7,6 Hz; 2H); -0,12 - -0,35 (m; 1H); -0,51 (br s; 2H). (A contagem de prótons é baixa devido ao algoritmo de supressão da água usado durante o processamento de dados). MS ESI m/z = 582,6 (M+H). Tempo de retenção HPLC 1,10 minutos, Método 1.
[0756] Os compostos que seguem na Tabela 4 podem ser prepara- dos usando os procedimentos descritos nos Exemplos 64 e 65, substi- tuindo o cloreto ácido, isocianato, anidrido ou cloreto de sulfonila apro- priados por cloreto de metanossulfonila no Exemplo 64 etapa 2, ou o ácido carboxílico apropriado por (terc-butoxicarbonil)glicina no Exemplo
65.
[0757] Tabela 4 Método LC/MS M+H (obs Ex # Estrutura Nome LC/MS Rt (min) ion) 3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2,2,1]heptano-2-car- bonil]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3- 66 1,27 1 568,4 benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropil- metil)-1H-indol-7-il)azetidina-1- carboxamida
1-[3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino- 2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H- 67 1,86 1 609,3 1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopro- pilmetil)-1H-indol-7-il)azetidin-1- il]-2,2-dimetilpropan-1-ona
Ácido 4-[3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2-azabiciclo[2,2,1]hep- tano-2-carbonil]-7-metoxi-1-me- 68 1,29 2 625,2 til-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ci- clopropilmetil)-1H-indol-7-il)aze- tidin-1-il]-4-oxobutanoico
1-[3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino- 2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H- 69 1,34 1 611,5 1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopro- pilmetil)-1H-indol-7-il)azetidin-1- il]-2-hidroxi-2-metilpropan-1-ona
3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2,2,1]heptano-2-car- bonil]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3- 70 1,48 2 644,1 benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropil- metil)-1H-indol-7-il)-N-fenilazeti- dina-1-carboxamida
1-[3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino- 2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H- 71 1,49 1 597,4 1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopro- pilmetil)-1H-indol-7-il)azetidin-1- il]-2-metoxietan-1-ona
1-[3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino- 2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H- 72 1,56 2 643,2 1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopro- pilmetil)-1H-indol-7-il)azetidin-1- il]-2-feniletan-1-ona
1-[3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino- 2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H- 73 1,43 1 644,6 1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopro- pilmetil)-1H-indol-7-il)azetidin-1- il]-2-(piridin-4-il)etan-1-ona
(1R,4R,7R)-2-{2-[7-(1-benzoila- zetidin-3-il)-1-(ciclopropilmetil)- 1H-indol-2-il]-7-metoxi-1-metil- 74 1,38 2 629,3 1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}- 2-azabiciclo[2,2,1]heptan-7- amina
1-[3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino- 2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H- 75 1,23 2 644,4 1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopro- pilmetil)-1H-indol-7-il)azetidin-1- il]-2-(piridin-2-il)etan-1-ona
1-[3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino- 2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H- 76 1,46 1 645,1 1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopro- pilmetil)-1H-indol-7-il)azetidin-1- il]-2-(pirazin-2-il)etan-1-ona 3-[3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino- 2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H- 77 1,52 1 592,0 1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopro- pilmetil)-1H-indol-7-il)azetidin-1- il]-3-oxopropanonitrila 1-[3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino- 2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H- 78 1,18 2 643,9 1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopro- pilmetil)-1H-indol-7-il)azetidin-1- il]-2-(piridin-3-il)etan-1-ona 1-[3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino- 2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H- 79 1,45 2 657,2 1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopro- pilmetil)-1H-indol-7-il)azetidin-1- il]-3-fenilpropan-1-ona 1-[3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino- 2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H- 80 1,25 2 597,1 1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopro- pilmetil)-1H-indol-7-il)azetidin-1- il]-3-hidroxipropan-1-ona 1-[3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino- 2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H- 1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopro- 81 1,26 2 635,3 pilmetil)-1H-indol-7-il)azetidin-1- il]-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5- il)etan-1-ona 1-[3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino- 2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H- 82 1,24 2 583,0 1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopro- pilmetil)-1H-indol-7-il)azetidin-1- il]-2-hidroxietan-1-ona (1R,4R,7R)-2-(2-{7-[1-(benze- nossulfonil)azetidin-3-il]-1-(ciclo- propilmetil)-1H-indol-2-il}-7-me- 83 1,79 1 665,0 toxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 5-carbonil)-2-azabici- clo[2,2,1]heptan-7-amina
[0758] Exemplo 84
[0759] (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-7-(1,2,3,6-tetraidropiri- din-4-il)-1H-indol-2-il]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}- 2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina
[0760] Em um frasco de 8ml (2-dram), uma mistura em agitação de terc-butil ((1R,4R,7R)-2-(2-(7-bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)- 7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-2-azabici- clo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato (50 mg; 0,077 mmol), terc-butil 4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-diidropiridina-1(2H)-car- boxilato (28,6 mg; 0,093 mmol) e fosfato de potássio 2 M, tribásico (0,116 mL; 0,231 mmol) em dioxano (2 mL) foi desgaseificada com ni- trogênio borbulhante por 5 minutos.
A mistura foi tratada com pré-cata- lisador XPhos de 2ª geração (2,96 mg; 3,85 µmol) e desgaseificada por mais cinco minutos, depois o frasco foi vedado.
A reação foi aquecida em 50°C por 4 horas, em cujo ponto foi dada como completa por LCMS.
A maior parte do dioxano foi evaporada, e o resíduo foi tomado em ace- tato de etila (5 mL). A solução turva foi lavada duas vezes com água e uma vez com salmoura, depois seca sobre sulfato de sódio e concen- trada em vácuo.
O resíduo foi cromatografado através de MPLC sobre uma coluna de sílica gel de 12 g, eluindo em 30 mL/min com um gradi- ente de 0% a 6% de metanol/diclorometano sobre 40 volumes de co- luna.
As frações contendo o produto desejado foram classificadas e concentradas em vácuo para render terc-butil 4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7- ((terc-butoxicarbonil)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7- metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7- il)-3,6-dihydropiridina-1(2H)-carboxilato (46 mg; 0,061 mmol; rendi- mento de 79%) como um sólido incolor.
MS ESI m/z = 751,5 (M+H). Tempo de retenção HPLC 1,03 minutos, Método D.
O material foi to- mado em diclorometano (2 mL) e tratado com HCl 4M em dioxano (2 ml; 8,00 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas,
em cujo ponto foi dada como completa por LCMS. A mistura foi concen- trada em vácuo, e o material bruto foi purificado através de LC/MS pre- parativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5-μm; Fase móvel A: 5:95 acetonitrila: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: 95:5 acetonitrila: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma parada de 0 minutos em 10% B, 10-50% B over 20 minutos, depois uma parada de 4 minutos em 100% B; Taxa de vazão: 20 mL/min; Temperatura da coluna: 25ºC. A coleta da fração foi desencadeada por sinais de MS. As frações con- tendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evapo- ração centrífuga. O material purificado foi então diluído com DMF, tra- tado com Si-Piridina e agitado por um mínimo de 2 h. A mistura resul- tante foi filtrada e seca através de evaporação centrífuga para render o composto título, (3,7 mg; 5,85 µmol; rendimento de 24,39 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,59 - 7,46 (m; 1H); 7,36 - 7,20 (m; 1H); 7,10 - 6,92 (m; 3H); 6,90 - 6,74 (m; 2H); 5,80 - 5,15 (m; 1H); 3,99 (br d; J=6,7 Hz; 2H); 3,87 (br d; J=3,4 Hz; 2H); 3,29 - 2,83 (m; 4H); 2,80 - 2,55 (m; 3H); 2,22 - 2,05 (m; 1H); 1,99 - 1,80 (m; 2H); 1,71 - 1,29 (m; 2H); 1,24 - 1,08 (m; 3H); 1,03 - 0,71 (m; 2H); 0,49 (br s; 1H); 0,11 - -0,22 (m; 4H); - 0,32 - -0,60 (m; 1H). (A contagem de prótons é baixa devido ao algoritmo de supressão da água usado durante o processamento de dados). MS ESI m/z = 551,4 (M+H). Tempo de retenção HPLC 1,23 minutos, Método
1.
[0761] Exemplos 85 (Isômero 1) e 86 (Isômero2)
[0762] 3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)- 1H-indol-7-il)ciclohexano-1-carboxamida, ISÔMEROS 1 e 2
[0763] Uma solução em agitação de terc-butil ((1R,4R,7R)-2-(2-(7- (3-cianociclohexil)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil- 1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carba- mato (33 mg; 0,049 mmol) (preparada a partir de 3-iodociclohexano-1- carbonitrila e terc-butil ((1R,4R,7R)-2-(2-(7-bromo-1-(ciclopropilmetil)- 1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-2-aza- biciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato usando as condições descritas no Exemplo 37, etapa 1) em 1:1 DMSO/água (1 mL) foi tratada com carbo- nato de potássio (13,48 mg; 0,098 mmol) e peróxido de hidrogênio (4,98 µl; 0,049 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas.
LCMS indicou que a reação não tinha chegado até a finalização.
A mistura foi tratado com carbonato de potássio (13,48 mg; 0,098 mmol) e peróxido de hidrogênio (4,98 µl; 0,049 mmol) e a reação foi agitada em 50°C por 18 horas.
As adições/aquecimento acima em 50°C foram repetidos a cada dia por cinco dias, até que a reação fosse dada como essencialmente completa por LCMS.
A mistura foi diluída com acetato de etila (15 mL), e a solução turva foi lavada 3X com água e uma vez com salmoura.
A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e con- centrada em vácuo.
O resíduo foi tomado em diclorometano (2 mL) e a solução foi tratada com HCl 4 M (2 mL). A reação foi agitada por 1 hora, em cujo ponto foi dada como completa por LCMS.
A mistura foi concen- trada em vácuo, e o material bruto foi purificado através de LC/MS pre- parativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5-μm; Fase móvel A: 5:95 acetonitrila: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: 95:5 acetonitrila: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma parada de 0 minuto em 30% B, 30-60% B por 30 minutos, depois uma parada de 4 minutos em 100% B; Taxa de vazão: 20 mL/min; Temperatura da coluna: 25ºC. A coleta da fração foi desencadeada por sinais de MS. Os cis- e trans-isômeros foram resolvidos. Os dois isômeros foram manuseados separadamente pelo restante do processo. As frações contendo o produto desejado fo- ram combinadas e secas através de evaporação centrífuga. O material purificado foi então diluído com DMF, tratado com Si-Piridina e agitado por um mínimo de 2 h. A mistura resultante foi filtrada e seca através de evaporação centrífuga.
[0764] Exemplo 85, ISÔMERO 1 (Primeira eluição), (2,0 mg; 3,34 µmol; rendimento de 6,85 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,29 (d; J=7,7 Hz; 1H); 7,14 (br s; 1H); 7,01 (d; J=7,4 Hz; 1H); 6,90 - 6,86 (m; 1H); 6,76 - 6,67 (m; 2H); 4,61 - 4,49 (m; 1H); 4,20 - 4,11 (m; 1H); 3,89 - 3,80 (m; 3H); 3,77 (s; 3H); 3,70 - 3,55 (m; 2H); 3,39 - 3,06 (m; 4H); 2,95 - 2,76 (m; 1H); 2,47 (br s; 1H); 2,03 (br d; J=10,4 Hz; 2H); 1,88 - 1,69 (m; 5H); 1,60 - 1,20 (m; 8H); 0,70 - 0,60 (m; 2H); 0,04 - -0,06 (m; 2H); - 0,36 - -0,55 (m; 2H). MS ESI m/z = 595,0 (M+H). Tempo de retenção HPLC 1,75 minutos, Método 1.
[0765] Exemplo 86, ISÔMERO 2 (Segunda eluição), (4,3 mg; 6,15 µmol; rendimento de 12,60 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,75 (d; J=7,7 Hz; 1H); 7,58 (br s; 1H); 7,44 (br d; J=7,4 Hz; 1H); 7,39 - 7,31 (m; 2H); 7,24 - 7,18 (m; 1H); 7,15 (br s; 1H); 6,81 - 6,70 (m; 1H); 4,78 - 4,57 (m; 2H); 4,28 (s; 3H); 4,21 (s; 3H); 4,03 - 3,90 (m; 1H); 3,86 - 3,72 (m; 2H); 3,70 - 3,56 (m; 1H); 3,36 - 3,23 (m; 1H); 2,68 - 2,58 (m; 1H); 2,50 - 2,36 (m; 1H); 2,32 - 2,15 (m; 5H); 2,11 (br d; J=2,9 Hz; 1H); 2,01 - 1,61 (m; 6H); 1,53 - 1,43 (m; 2H); 1,19 - 1,10 (m; 1H); 0,50 (br d; J=8,1 Hz; 2H); -0,01 (br s; 2H). MS ESI m/z = 595,4 (M+H). Tempo de retenção HPLC 1,37 minutos, Método 2.
[0766] Exemplo 87
[0767] 2-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)- 1H-indol-7-il)fenol
[0768] Em um frasco de 8ml (2-dram), uma mistura em agitação de2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (15 mg; 0,068 mmol), ((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(7- bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-il)metanona (32 mg; 0,058 mmol), PdCl2(dppf) (4,27 mg; 5,83 µmol) e fosfato de potássio 2 M, tribásico (0,117 mL; 0,233 mmol) (anteriormente desgaseificado) em 1,4-dioxano (2 mL) foi desga- seificada com nitrogênio borbulhante por 10 minutos. O frasco foi ve- dado e a reação foi agitada em 80°C por 18 horas, em cujo ponto foi dada como completa por LCMS. Os solventes foram evaporados, e o resíduo foi tomado em DMF (2 mL). O material bruto foi purificado atra- vés de LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5-μm; Fase móvel A: 5:95 aceto- nitrila: água com 0,1% ácido trifluoroacético; Fase móvel B: 95:5 aceto- nitrila: água com 0,1% ácido trifluoroacético; Gradiente: uma parada de 0 minutos em16% B, 16-56% B por 20 minutos, depois uma parada de 4 minutos em 100% B; Taxa de vazão: 20 mL/min; Temperatura da co- luna: 25 C. A coleta da fração foi desencadeada por sinais de MS e UV. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga. O material foi adicionalmente purifi- cado através de LC/MS preparativa com as seguintes condições: Co- luna: XBridge Shield RP18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5-μm; Fase móvel A: 5:95 acetonitrila: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: 95:5 acetonitrila: água com acetato de amônio 10mM; Gradi- ente: uma parada de 0 minuto em 35% B, 35-57% B por 25 minutos, depois uma parada de 2 minutos em 100% B; Taxa de vazão: 20 mL/min; Temperatura da coluna: 25ºC. A coleta da fração foi desenca- deada por sinais de MS. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga. O material puri- ficado foi então diluído com DMF, tratado com Si-Piridina e agitado por um mínimo de2 h. A mistura resultante foi filtrada e seca através de eva- poração centrífuga para render o composto título (3,2 mg; 5,70 µmol; rendimento de 9,76 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,03 (br s; 1H); 7,75 (br d; J=7,0 Hz; 1H); 7,51 - 7,21 (m; 4H); 7,16 (br s; 1H); 7,11 - 6,93 (m; 3H); 4,16 (br s; 3H); 4,10 - 3,92 (m; 4H); 3,85 - 3,43 (m; 2H); 3,28 - 3,05 (m; 1H); 2,32 - 2,15 (m; 1H); 2,13 - 1,92 (m; 3H); 1,87 - 1,69 (m; 1H); 1,51 (br d; J=9,8 Hz; 1H); 0,93 (br s; 1H); 0,52 (br s; 1H); 0,27 - 0,06 (m; 2H); -0,38 - -0,75 (m; 2H). MS ESI m/z = 562,2 (M+H). Tempo de retenção HPLC 1,86 minutos, Método 1.
[0769] Os compostos que seguem na Tabela 5 podem ser produzi- dos pelos procedimentos descritos no Exemplo 87, substituindo o ácido borônico ou éster borônico apropriado pelo 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol.
[0770] Tabela 5 Método LC/MS M+H (obs Ex # Estrutura Nome LC/MS Rt (min) ion) N-[3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]- 88 7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 1,78 1 615,2 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7- il)fenil]prop-2-enamida N-{[4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]- 89 7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 1,60 1 617,0 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7- il)fenil]metil}acetamida
4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabi- ciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]-7-me- 90 toxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}- 1,71 1 580,3 1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-2-flu- orofenol
4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabi- ciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]-7-me- toxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}- 91 1,49 2 592,3 1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-2- metoxifenol
4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabi- ciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]-7-me- 92 toxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}- 1,81 1 596,3 1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-2- clorofenol
4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabi- ciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]-7-me- 93 toxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}- 1,55 2 596,3 1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-3- clorofenol
4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabi- ciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]-7-me- 94 toxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}- 1,50 2 598,0 1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-2,5- difluorofenol
6-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabi- ciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]-7-me- 95 toxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}- 1,51 2 627,3 1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-4- metil-1,2-diidroquinolin-2-ona
4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabi- ciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]-7-me- 96 toxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}- 1,46 2 601,2 1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-2,3- diidro-1H-isoindol-1-ona
2'-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- clo[2.2.1]heptano-2-carbonil]-7-me- 97 toxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}- 1,74 1 601,3 1'-(ciclopropilmetil)-2,3-diidro-1H,1'H- [5,7'-biindol]-2-ona
6-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabi- ciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]-7-me- 98 toxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}- 1,41 2 601,2 1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-2,3- diidro-1H-isoindol-1-ona
6-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabi- ciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]-7-me- 99 toxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}- 1,36 2 615,2 1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-2-ona
6-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabi- ciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]-7-me- 100 toxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}- 1,45 2 613,1 1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-1,2- diidroquinolin-2-ona metil 6-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]- 101 7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 1,37 2 671,3 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)- 2-oxo-1,2-diidroquinolina-4-carboxi- lato 6-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabi- ciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]-7-me- 102 toxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}- 1,35 2 613,4 1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-1,2- diidroisoquinolin-1-ona 5-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabi- ciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]-7-me- 103 toxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}- 1,28 2 601,3 1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-2,3- diidro-1H-isoindol-1-ona 4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabi- ciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]-7-me- 104 toxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}- 1,68 1 623,4 1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-2- clorobenzamida metil N-[5-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino- 2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbo- 105 nil]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodi- 1,68 1 620,2 azol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol- 7-il)piridin-2-il]carbamato N-[5-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]- 106 7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 1,64 1 604,1 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7- il)piridin-2-il]acetamida
[0771] Exemplo 107
[0772] dietil (2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano- 2-carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilme- til)-1H-indol-7-il)fosfonato
[0773] Em um frasco de 40 mL, uma mistura de terc-butil ((1R,4R,7R)-2-(2-(7-bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi- 1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7- il)carbamato (100 mg; 0,154 mmol), dietil fosfita (0,070 mL; 0,540 mmol), trietilamina (0,071 mL; 0,509 mmol) e PdCl2(dppf) (6 mg; 8,20 µmol) em tolueno (2 mL) foi colocada em um sonicador e desgaseificada com ni- trogênio borbulhante por 1 minuto.
O frasco foi vedado e a reação foi agitada em 100°C por 18 horas.
LCMS detectou principalmente material de partida, e também detectou um traço do produto desejado.
A mistura foi tratada com dietil fosfita (0,070 mL; 0,540 mmol), trietilamina (0,071 mL; 0,509 mmol) e PdCl2(dppf) (6 mg; 8,20 µmol) e desgaseificada com nitrogênio borbulhante por 10 minutos.
O frasco foi vedado e a reação foi agitada em 120°C por 18 horas, em cujo ponto foi dada como com- pleta por LCMS.
A mistura foi filtrada e concentrada em vácuo, e o resí- duo foi tomado em diclorometano (2 mL). A solução foi tratada com TFA (1 mL), e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas, em cujo ponto foi dada como completa por LCMS.
A mistura foi concentrada em vácuo, e o material bruto foi purificado através de LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5-μm; Fase móvel A: 5:95 acetonitrila: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: 95:5 acetonitrila: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma parada de 0 minutos em 19% B, 19- 59% B por 20 minutos, depois uma parada de 4 minutos em 100% B; Taxa de vazão: 20 mL/min; Temperatura da coluna: 25ºC.
A coleta da fração foi desencadeada por sinais de MS e UV.
As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga. O material foi adicionalmente purificado através de LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5-μm; Fase móvel A: 5:95 acetonitrila: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: 95:5 acetonitrila: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma parada de 0 minutos em 25% B, 25-46% B por 25 minutos, depois uma parada de 2 minutos em 100% B; Taxa de vazão: 20 mL/min; Temperatura da coluna: 25ºC. A coleta da fração foi desencadeada por sinais de MS. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga. O material purificado foi então diluído com DMF, tratado com Si-Piridina e agitado por um mínimo de 2 h. A mistura resultante foi fil- trada e seca através de evaporação centrífuga para render o composto título, (12 mg; 0,019 mmol; rendimento de 12,14 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,87 (br d; J=7,6 Hz; 1H); 7,72 (br dd; J=16,2; 7,3 Hz; 1H); 7,54 - 7,40 (m; 1H); 7,36 - 7,21 (m; 1H); 7,16 (br t; J=6,7 Hz; 1H); 7,10 (s; 1H); 6,88 - 6,77 (m; 1H); 4,76 - 4,59 (m; 2H); 4,02 (br t; J=6,7 Hz; 4H); 3,98 (br s; 3H); 3,87 (s; 3H); 3,69 - 3,35 (m; 1H); 3,19 (br s; 1H); 3,07 - 2,88 (m; 1H); 2,17 - 2,00 (m; 1H); 1,93 - 1,70 (m; 2H); 1,68 - 1,52 (m; 1H); 1,39 - 1,06 (m; 8H); 0,61 (br s; 1H); 0,01 (br d; J=7,3 Hz; 2H); - 0,44 - -0,63 (m; 2H). MS ESI m/z = 606,0 (M+H). Tempo de retenção HPLC 1,49 minutos, Método 2.
[0774] Exemplo 108
[0775] 2-{4-[2-(5-{7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil}- 7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol- 7-il]-1H-1,2,3-triazol-1-il}etan-1-ol
[0776] Intermediário 108A: terc-butil (2-(2-(1-(ciclopropilmetil)-7- ((trimetilsilil)etinil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol- 5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato
[0777] Em um frasco de microondas de 2 mL, uma solução de terc- butil (2-(2-(7-bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil- 1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carba- mato (265 mg; 0,409 mmol) e iodeto de cobre(I) (9 mg; 0,047 mmol) em DMF (1,5 mL) foi desgaseificada com nitrogênio borbulhante por 10 mi- nutos. A mistura foi tratada com dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (31,5 mg; 0,045 mmol) e trietilamina (1,139 mL; 8,17 mmol) e desgasei- ficada por 5 minutos. Trimetilsililacetileno (0,113 mL; 0,817 mmol) foi adicionado, o frasco foi vedado, e a reação foi aquecida em 120°C em microondas por 25 minutos, em cujo ponto foi dada como completa por LCMS. A mistura foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi tomado em acetato de etila (35 mL). A solução foi filtrada, depois lavada duas vezes com cloreto de lítio 10% e uma vez com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada em vácuo. O resíduo foi cromatografado atra- vés de MPLC sobre uma coluna de sílica gel de 40g, eluindo em 40 mL/min com um gradiente 20% a 100% de acetato de etila/hexanos so- bre 25 volumes de coluna. As frações contendo o produto desejado foram classificadas e concentradas em vácuo para render 256 mg de um sólido âmbar, o qual foi usado sem purificação adicional na próxima etapa. MS ESI m/z = 666,7 (M+H). Tempo de retenção HPLC 1,27 mi- nutos, Método D.
[0778] Intermediário 108B: terc-butil (2-(2-(1-(ciclopropilmetil)-7- ethynyl-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-
2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato
[0779] Uma solução em agitação de terc-butil (2-(2-(1-(ciclopropil- metil)-7-((trimetilsilil)etinil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato (256 mg; 0,384 mmol) em metanol (5 mL) foi tratada com carbonato de potássio (26,6 mg; 0,192 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas, em cujo ponto foi dada como completa por LCMS. A maior parte do metanol foi evaporada, e o resíduo foi tomado em ace- tato de etila. A solução turva foi lavada 3X com água, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada em vácuo. O resíduo foi cromatografado atra- vés de MPLC sobre uma coluna de sílica gel de 40g, eluindo em 40 mL/min com um gradiente 0% a 5% de metanol/diclorometano sobre 12 volumes de coluna. As frações contendo o produto desejado foram clas- sificadas e concentradas em vácuo para render o composto título como um sólido âmbar (80 mg; 0,135 mmol; rendimento de 35,0 %). MS ESI m/z = 594,6 (M+H). Tempo de retenção HPLC 1,07 minutos, Método D.
[0780] Exemplo 108: 2-{4-[2-(5-{7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]hep- tano-2-carbonil}-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-1-(ciclopropi- lmetil)-1H-indol-7-il]-1H-1,2,3-triazol-1-il}etan-1-ol
[0781] Em um frasco de 8ml (2-dram), uma mistura de terc-butil (2- (2-(1-(ciclopropilmetil)-7-etinil-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato (13 mg; 0,022 mmol), 2-azidoetan-1-ol (10% em etanol) (38,1 mg; 0,044 mmol) e ascorbato de sódio (0,51 M em água) (0,013 mL; 6,57 µmol) em 5:1 THF/água (0,2 mL) foi tratada com sulfato de cobre(II) (0,62 M em água) (3,53 µl; 2,190 µmol). O frasco foi vedado, e a reação foi agi- tada em 50°C por 18 horas. A mistura foi tratada com 2-azidoetan-1-ol (10% em etanol) (38,1 mg; 0,044 mmol), e a reação foi agitada em 50°C por 18 horas, em cujo ponto foi dada como essencialmente completa por LCMS. A mistura foi diluída com acetato de etila (5 mL) e filtrada, e o filtrado foi lavado uma vez com salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O resíduo foi tomado em diclorometano (3 mL), e a solução foi tratada com HCl 4 M em dioxano (2 mL; 8,00 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambi- ente por 2 horas, em cujo ponto foi dada como completa por LCMS. A mistura de reação foi concentrada em vácuo, e o material bruto foi puri- ficado através de LC/MS preparativa com as seguintes condições: Co- luna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5-μm; Fase móvel A: 5:95 acetonitrila: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: 95:5 acetonitrila: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: 10- 50% B over 20 minutos, depois uma parada de 4 minutos em 100% B; Vazão: 20 mL/min. As frações contendo o produto desejado foram com- binadas e secas através de evaporação centrífuga. O material purificado foi então diluído com DMF, tratado com Si-Piridina e agitado por um mí- nimo de 2 h. A mistura resultante foi filtrada e seca através de evapora- ção centrífuga para render o composto título, (5,5 mg; 8,90 µmol; rendi- mento de 40,5 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,30 (s; 1H); 7,79 (br d; J=6,8 Hz; 1H); 7,45 - 7,31 (m; 1H); 7,26 - 7,19 (m; 2H); 7,11 (s; 1H); 6,98 - 6,88 (m; 1H); 4,53 (t; J=5,4 Hz; 2H); 4,14 - 4,04 (m; 5H); 3,98 (s; 3H); 3,91 - 3,85 (m; 2H); 3,15 - 2,97 (m; 1H); 2,94 - 2,66 (m; 1H); 2,28 - 2,12 (m; 1H); 2,05 - 1,84 (m; 5H); 1,79 - 1,64 (m; 1H); 1,55 - 1,34 (m; 1H); 1,09 - 0,78 (m; 1H); 0,42 (br s; 1H); -0,01 (br d; J=7,8 Hz; 2H); -0,50 (br s; 2H). MS ESI m/z = 581,4 (M+H). Tempo de retenção HPLC 1,28 minutos, Método 1.
[0782] Exemplo 109
[0783] (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-7-{4-[(1r,4r)-4-aminoci- clohexil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}-1H-indol-2-il]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-5-carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina
[0784] Em um frasco de cintilação, uma mistura de terc-butil ((1r,4r)- 4-etinilciclohexil)carbamato (31,0 mg; 0,139 mmol), terc-butil ((1r,4r)-4- etinilciclohexil)carbamato (31,0 mg; 0,139 mmol), trans-n,n'-dimetilciclo- hexano-1,2-diamina (0,036 mL; 0,231 mmol) e azida de sódio (7,89 mg; 0,121 mmol) em DMSO (0,4 mL) e água (0,1 mL) foi tratada com iodeto de cobre(I) (24,22 mg; 0,127 mmol) e ascorbato de sódio (25,2 mg; 0,127 mmol). O frasco foi vedado e a reação foi agitada em 70°C por 18 horas. LCMS indicou que a reação não chegou à finalização. A mistura foi deixada chegar à temperatura ambiente e tratada com terc-butil ((1r,4r)-4-etinilciclohexil)carbamato (31,0 mg; 0,139 mmol), azida de só- dio (7,89 mg; 0,121 mmol), iodeto de cobre(I) (24,22 mg; 0,127 mmol) e ascorbato de sódio (25,2 mg; 0,127 mmol). O frasco foi vedado, e a re- ação foi agitada em 70°C por 7 horas, depois em temperatura ambiente por 2 dias. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com acetato de etila. A solução turva foi lavada 3X com água, depois seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O resíduo foi to- mado em diclorometano (5 mL), e a solução foi tratada com HCl 4M em dioxano (7,05 µl; 0,232 mmol). A reação foi agitada em temperatura am- biente por 2 horas, em cujo ponto foi dada como completa por LCMS. A mistura de reação foi concentrada em vácuo, e o material bruto foi puri- ficado através de LC/MS preparativa com as seguintes condições: Co- luna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5-μm; Fase móvel
A: 5:95 acetonitrila: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: 95:5 acetonitrila: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma parada de 0 minuto em 7% B, 7-47% B por 20 minutos, depois uma parada de 4 minutos em 100% B; Taxa de vazão: 20 mL/min; Tempera- tura da coluna: 25ºC. A coleta da fração foi desencadeada por sinais de MS e UV. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga. O material purificado foi então diluído com DMF, tratado com Si-Piridina e agitado por um mínimo de 2 h. A mistura resultante foi filtrada e seca através de evaporação centrí- fuga para render o composto título, (17,7 mg; 0,028 mmol; rendimento de 24,07 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,35 (s; 1H); 7,95 - 7,87 (m; 1H); 7,41 - 7,24 (m; 3H); 7,18 (s; 1H); 6,94 - 6,84 (m; 1H); 4,03 (s; 3H); 3,94 (s; 3H); 3,47 (br d; J=10,9 Hz; 2H); 3,20 - 2,91 (m; 1H); 2,80 - 2,70 (m; 2H); 2,21 - 2,00 (m; 3H); 1,91 (br d; J=13,0 Hz; 4H); 1,72 - 1,60 (m; 1H); 1,56 - 1,42 (m; 2H); 1,40 - 1,16 (m; 3H); 0,41 (br d; J=5,4 Hz; 1H); -0,01 (br d; J=7,8 Hz; 2H); -0,57 (br s; 2H). (A contagem de prótons é baixa devido ao algoritmo de supressão da água usado durante o pro- cessamento de dados). MS ESI m/z = 634,2 (M+H). Tempo de retenção HPLC 1,42 minutos, Método 1.
[0785] Exemplo 110
[0786] (1R,4R,7R)-2-(2-{7-[4-(azetidin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il}-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5- carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina
[0787] O composto título foi preparado através do procedimento descrito no Exemplo 109. MS ESI m/z = 592,5 (M+H). Tempo de reten- ção HPLC 1,10 minutos, Método 2.
[0788] Exemplos 111 (Isômero 1) e 112 (Isômero 2)
[0789] 3-(2-(5-((3R,5R)-3-amino-5-fluoropiperidina-1-carbonil)-7- metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7- il)-N-metilciclobutano-1-carboxamida, ISÔMERO 1, e 3-(2-(5-((3R,5R)- 3-amino-5-fluoropiperidina-1-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imi- dazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-N-metilciclobutano-1-carbo- xamida, ISÔMERO 2
[0790] Intermediário 111/112 A: terc-butil ((3R,5R)-1-(2-(7-bromo-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5- carbonil)-5-fluoropiperidin-3-il)carbamato
[0791] O composto título foi preparado a partir de ácido 2-(7-bromo- 1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol- 5-carboxílico e terc-butil ((3R, 5R)-5-fluoropiperidin-3-il)carbamato usando as condições descritas no Exemplo 1, Etapa 5. 1H RMN (499 MHz, clorofórmio-d) δ 7,66 (dd; J=7,9; 1,0 Hz; 1H); 7,54 - 7,49 (m; 2H); 7,05 (t; J=7,7 Hz; 1H); 6,94 (d; J=1,0 Hz; 1H); 6,84 (s; 1H); 5,02 - 4,30 (m; 5H); 4,12 (s; 3H); 4,09 - 4,00 (m; 4H); 3,45 - 3,29 (m; 1H); 3,23 - 3,02 (m; 1H); 2,43 - 2,31 (m; 1H); 2,02 - 1,74 (m; 1H); 1,56 - 1,24 (m; 9H);
1,19 - 1,07 (m; 1H); 0,29 (br dd; J=8,0; 0,8 Hz; 2H); -0,14 (br d; J=4,6 Hz; 2H). MS ESI m/z = 654,4 (M+H). Tempo de retenção HPLC 1,00 minuto, Método D.
[0792] Intermediário 111/112 B: ácido 3-(2-(5-((3R,5R)-3-((terc-bu- toxicarbonil)amino)-5-fluoropiperidina-1-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)ciclobutano-1- carboxílico (mistura cis/trans)
[0793] O composto título foi preparado a partir de terc-butil ((3R,5R)-1-(2-(7-bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1- metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-5-fluoropiperidin-3-il)carbamato e metil 3-iodociclobutano-1-carboxilato usando as condições descritas nos Exemplos 43 e 44, Etapas 3 e 4. MS ESI m/z = 674,6 (M+H). Tempo de retenção HPLC 0,85; 0,86 minuto, Método D.
[0794] Exemplos 111 e 112: 3-(2-(5-((3R,5R)-3-amino-5-fluoropipe- ridina-1-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclo- propilmetil)-1H-indol-7-il)-N-metilciclobutano-1-carboxamida, ISÔ- MERO 1, e 3-(2-(5-((3R,5R)-3-amino-5-fluoropiperidina-1-carbonil)-7- metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7- il)-N-metilciclobutano-1-carboxamida, ISÔMERO 2
[0795] Os compostos títulos foram preparados a partir de ácido 3- (2-(5-((3R,5R)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-5-fluoropiperidina-1-car- bonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)- 1H-indol-7-il)ciclobutano-1-carboxílico (mistura cis/trans) e cloridrato de metanamina usando o procedimento descrito nos Exemplos 43 e 44, Etapa 5.
[0796] Exemplo 111, Primeira eluição: 3-(2-(5-((3R,5R)-3-amino-5- fluoropiperidina-1-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-
1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-N-metilciclobutano-1-carboxamida, ISÔMERO 1. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,59 (br d; J=4,3 Hz; 1H); 7,35 (d; J=7,8 Hz; 1H); 7,09 (s; 1H); 7,05 (br d; J=7,0 Hz; 1H); 7,00 - 6,92 (m; 1H); 6,84 (s; 1H); 6,63 (s; 1H); 5,01 - 4,48 (m; 1H); 4,26 (br d; J=5,1 Hz; 2H); 3,88 (s; 3H); 3,85 - 3,79 (m; 1H); 3,79 - 3,74 (m; 3H); 3,31 (br d; J=1,6 Hz; 2H); 2,91 - 2,76 (m; 2H); 2,38 (d; J=4,5 Hz; 3H); 2,35 - 2,32 (m; 4H); 2,24 - 2,12 (m; 2H); 2,06 - 1,89 (m; 1H); 1,44 - 1,23 (m; 1H); 0,64 - 0,50 (m; 1H); -0,01 (br d; J=7,9 Hz; 2H); -0,49 - -0,64 (m; 2H). MS ESI m/z = 587,3 (M+H). Tempo de retenção HPLC 1,22 minutos, Método 2.
[0797] Exemplo 112, Segunda eluição: 3-(2-(5-((3R,5R)-3-amino-5- fluoropiperidina-1-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)- 1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-N-metilciclobutano-1-carboxamida, ISÔMERO 2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,59 (br d; J=4,4 Hz; 1H); 7,37 (d; J=7,8 Hz; 1H); 7,15 (d; J=7,2 Hz; 1H); 7,10 (s; 1H); 6,97 (t; J=7,6 Hz; 1H); 6,85 (s; 1H); 6,64 (s; 1H); 4,99 - 4,51 (m; 1H); 4,20 (br d; J=6,4 Hz; 2H); 4,12 - 4,02 (m; 1H); 3,88 (s; 3H); 3,77 (s; 3H); 3,56 - 3,39 (m; 1H); 2,90 - 2,76 (m; 2H); 2,49 - 2,41 (m; 5H); 2,38 - 2,33 (m; 5H); 2,27 - 2,18 (m; 2H); 2,06 - 1,91 (m; 1H); 1,44 - 1,23 (m; 1H); 0,64 - 0,48 (m; 1H); -0,01 (br d; J=8,2 Hz; 2H); -0,55 (br d; J=2,6 Hz; 2H). MS ESI m/z = 587,3 (M+H). Tempo de retenção HPLC 1,27 minutos, Método 2.
[0798] Os compostos que seguem na Tabela 6 podem ser produzi- dos pelos procedimentos descritos nos Exemplos 111 e 112, substi- tuindo a amina apropriada pelo cloridrato de metanamina na etapa 3.
[0799] Tabela 6 Método LC/MS Ex # Estrutura Nome LC/MS M+H (obs ion) Rt (min) 3-(2-(5-((3R,5R)-3-amino-5-fluoropiperi- dina-1-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H- 113 benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)- 1,17 2 573,2 1H-indol-7-il)ciclobutano-1-carboxamida, ISÔMERO 1
3-(2-(5-((3R,5R)-3-amino-5-fluoropiperi- dina-1-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H- 114 benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)- 1,22 2 573,3 1H-indol-7-il)ciclobutano-1-carboxamida, ISÔMERO 2 ((3R,5R)-3-amino-5-fluoropiperidin-1- il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-7-(3-(pirrolidina- 115 1-carbonil)ciclobutil)-1H-indol-2-il)-7-me- 1,41 2 627,4 toxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)me- tanona, ISÔMERO 1 ((3R,5R)-3-amino-5-fluoropiperidin-1- il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-7-(3-(pirrolidina- 116 1-carbonil)ciclobutil)-1H-indol-2-il)-7-me- 1,50 2 627,3 toxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)me- tanona, ISÔMERO 2 3-(2-(5-((3R,5R)-3-amino-5-fluoropiperi- dina-1-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H- 117 benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)- 1,33 2 601,3 1H-indol-7-il)-N,N-dimetilciclobutano-1- carboxamida, ISÔMERO 1 3-(2-(5-((3R,5R)-3-amino-5-fluoropiperi- dina-1-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H- 118 benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)- 1,41 2 601,4 1H-indol-7-il)-N,N-dimetilciclobutano-1- carboxamida, ISÔMERO 2
[0800] Exemplo 119
[0801] ((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-(ci- clopropilmetil)-7-(4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi- 1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona
[0802] Intermediário 119A: metil 5-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-((terc-buto- xicarbonil)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi-1- metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-2-hi- droxibenzoato
[0803] Em um frasco de 8ml (2-dram), uma mistura em agitação de metil 2-hidroxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato (129 mg; 0,463 mmol), terc-butil ((1R,4R,7R)-2-(2-(7-bromo-1-(ciclopro- pilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbo- nil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato (200 mg; 0,308 mmol), PdCl2(dppf) (22,56 mg; 0,031 mmol), e fosfato de potássio 2 M, tribásico (0,694 mL; 1,388 mmol) (anteriormente desgaseificado) em DMF (2 mL) foi desgaseificada com nitrogênio borbulhante por 10 minutos.
O frasco foi vedado, e a reação foi agitada em 80°C por hora, em cujo ponto foi dada como completa por LCMS.
A solução foi deixada chegar à tempe- ratura ambiente, diluída com acetato de etila (10 mL) e água (5 mL) e filtrada.
As camadas foram separadas, e a fase orgânica foi lavada duas vezes com cloreto de lítio 10% e uma vez com salmoura, depois seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo.
O resíduo foi cromato- grafado através de MPLC sobre uma coluna de sílica gel de 24 g, elu- indo em 40 mL/min com um gradiente de 0% a 100% de acetato de etila/hexanos sobre 14 volumes de coluna, depois com acetato de etila para eluir completamente o produto.
As frações contendo o produto de- sejado foram classificadas e concentradas em vácuo para render o com- posto título, (77 mg; 0,107 mmol; rendimento de 34,7 %). 1H RMN (500 MHz, clorofórmio-d) δ 10,88 (s; 1H); 8,01 (d; J=2,1 Hz; 1H); 7,74 (dd; J=7,9; 1,0 Hz; 1H); 7,64 (dd; J=8,5; 2,3 Hz; 1H); 7,47 (s; 1H); 7,24 (t; J=7,5 Hz; 1H); 7,14 - 7,07 (m; 2H); 7,04 - 6,99 (m; 1H); 6,95 (s; 1H); 4,68 - 4,44 (m; 1H); 4,42 - 4,29 (m; 1H); 4,22 - 4,11 (m; 3H); 4,03 (s; 3H); 3,98 (s; 5H); 3,89 - 3,71 (m; 2H); 3,30 - 3,18 (m; 1H); 2,54 (br s; 1H); 2,06 -
1,82 (m; 3H); 1,76 - 1,59 (m; 4H); 1,46 - 1,27 (m; 9H); 0,51 - 0,39 (m; 1H); -0,37 - -0,73 (m; 2H). MS ESI m/z = 720,5 (M+H). Tempo de reten- ção HPLC 1,03 minutos, Método D.
[0804] Exemplo 119: ((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]hep- tan-2-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-7-(4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil)-1H-in- dol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona
[0805] Uma solução em agitação de metil 5-(2-(5-((1R,4R,7R)-7- ((terc-butoxicarbonil)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7- metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7- il)-2-hidroxibenzoato (38 mg; 0,053 mmol) em THF anidro (1,5 mL) foi resfriada até 0ºC e tratada com boroidreto de lítio (2 M em THF) (0,053 mL; 0,106 mmol). A reação foi deixada chegar à temperatura ambiente e agitada por 18 horas, em cujo ponto foi dada como completa por LCMS. A reação foi temperada com metanol (2 mL) e agitada por 30 minutos, depois a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi to- mado em diclorometano (2 mL), e a solução foi tratada com HCl 4M em dioxano (2 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, em cujo ponto foi dada como completa por LCMS. A mistura foi concentrada em vácuo. O material bruto foi purificado através de LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5-μm; Fase móvel A: 5:95 acetonitrila: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: 95:5 acetonitrila: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma parada de 0 minuto em 17% B, 17-57% B por 20 minutos, depois uma parada de 4 minutos em 100% B; Taxa de vazão: 20 mL/min; Temperatura da coluna: 25ºC. A coleta da fração foi desencadeada por sinais de MS. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga. O material purificado foi então diluído com DMF, tratado com Si-Piridina e agitado por um mínimo de 2 h. A mistura resultante foi fil- trada e seca através de evaporação centrífuga para render o composto título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,56 (br s; 1H); 7,71 - 7,63 (m; 1H); 7,44 - 7,32 (m; 2H); 7,23 - 7,17 (m; 2H); 7,15 - 7,11 (m; 1H); 7,07 - 7,00 (m; 1H); 6,97 - 6,88 (m; 2H); 5,05 (br s; 1H); 4,57 (br d; J=3,5 Hz; 2H); 4,18 - 4,08 (m; 3H); 3,99 (s; 3H); 3,95 (br d; J=6,9 Hz; 1H); 3,75 (s; 1H); 3,67 - 3,47 (m; 1H); 3,16 (s; 1H); 3,10 - 3,00 (m; 1H); 2,25 - 2,10 (m; 1H); 2,07 - 1,92 (m; 2H); 1,81 - 1,63 (m; 1H); 1,51 - 1,32 (m; 1H); 0,46 - 0,34 (m; 1H); -0,05 (br d; J=8,1 Hz; 2H); -0,45 - -0,73 (m; 2H). MS ESI m/z = 592,2 (M+H). Tempo de retenção HPLC 1,30 minutos, Método
2.
[0806] Exemplos 120 e 121
[0807] 5-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)- 1H-indol-7-il)-2-hidroxibenzamida e ácido 5-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino- 2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-2-hidroxiben- zoico
[0808] Intermediário 120/121 A: ácido 5-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-((terc- butoxicarbonil)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi- 1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-2-hi- droxibenzoico
[0809] Em um frasco de 8ml (2 dram), uma solução em agitação de metil 5-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-azabici- clo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2- il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-2-hidroxibenzoato (38 mg; 0,053 mmol) em metanol (1 mL) foi tratada com hidróxido de sódio 1M (0,158 mL; 0,158 mmol). O frasco foi vedado, e a reação foi agitada em 70ºC por 18 horas, em cujo ponto ela foi dada como completa por LCMS. A mistura foi diluída com água (1 mL) e o metanol foi deixado evaporar. A mistura aquosa foi acidificada até pH 5 com HCl 1M e o produto foi ex- traído em diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo para render o com- posto título, o qual foi usado sem purificação adicional na próxima etapa. MS ESI m/z = 706,3 (M+H). Tempo de retenção HPLC 0,91 minuto, Mé- todo D.
[0810] Exemplos 120 e 121: 5-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabi- ciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol- 2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-2-hidroxibenzamida e ácido 5-(2- (5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-me- toxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)- 2-hidroxibenzoico
[0811] Uma mistura em agitação de ácido 5-(2-(5-((1R,4R,7R)-7- ((terc-butoxicarbonil)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7- metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7- il)-2-hidroxibenzoico (30 mg; 0,043 mmol), hidróxido de amônio (0,017 mL; 0,425 mmol) e trietilamina (0,024 mL; 0,170 mmol) em DMF (2 mL)
foi tratada com BOP (22,56 mg; 0,051 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas, em cujo ponto LCMS detectou o produto desejado e ácido carboxílico de partida não reagido.
A mistura foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi tomado em diclorometano (2 mL). A mistura foi tratada com HCl 4M em dioxano (2 mL), e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, em cujo ponto foi dada como completa por LCMS.
A mistura foi concentrada em vácuo.
O ma- terial bruto foi purificado através de LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5-μm; Fase móvel A: 5:95 acetonitrila: água com 0,1% ácido trifluoroacético; Fase móvel B: 95:5 acetonitrila: água com 0,1% ácido trifluoroacético; Gradiente: uma parada de 0 minutos em 17% B, 17-57% B por 24 mi- nutos, depois uma parada de 4 minutos em 100% B; Taxa de vazão: 20 mL/min; Temperatura da coluna: 25ºC.
A coleta da fração foi desenca- deada por sinais de UV.
As frações contendo o Exemplo 120 foram com- binadas e secas através de evaporação centrífuga.
O material purificado foi então diluído com DMF, tratado com Si-Piridina e agitado por um mí- nimo de 2 h.
A mistura resultante foi filtrada e seca através de evapora- ção centrífuga para render o composto título, Exemplo 120, (9,1 mg; 0,014 mmol; rendimento de 33,7 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,49 (br s; 1H); 8,11 (s; 1H); 7,98 (br s; 1H); 7,78 (d; J=7,6 Hz; 1H); 7,66 - 7,57 (m; 1H); 7,55 - 7,37 (m; 1H); 7,27 (br t; J=7,6 Hz; 1H); 7,20 (s; 1H); 7,14 (br d; J=7,3 Hz; 1H); 7,07 (d; J=8,5 Hz; 1H); 7,03 - 6,96 (m; 1H); 4,61 - 4,20 (m; 1H); 4,15 (br s; 3H); 4,03 (br s; 3H); 3,97 - 3,76 (m; 2H); 3,71 - 3,59 (m; 1H); 3,57 - 3,38 (m; 1H); 3,30 - 3,17 (m; 1H); 2,97 (br d; J=5,2 Hz; 4H); 2,08 - 1,85 (m; 3H); 1,79 - 1,58 (m; 1H); 1,40 - 1,28 (m; 1H); 0,60 - 0,40 (m; 1H); 0,07 - -0,09 (m; 2H); -0,57 (br d; J=0,9 Hz; 2H). MS ESI m/z = 605,3 (M+H). Tempo de retenção HPLC 1,41 minu- tos, Método 2.
[0812] As frações contendo o Exemplo 121 foram combinadas e se- cas através de evaporação centrífuga. O material foi adicionalmente pu- rificado através de LC/MS preparativa com as seguintes condições: Co- luna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5-μm; Fase móvel A: 5:95 acetonitrila: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: 95:5 acetonitrila: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma parada de 0 minuto em 11% B, 11-51% B por 25 minutos, depois uma parada de 6 minutos em 100% B; Taxa de vazão: 20 mL/min; Tempera- tura da coluna: 25ºC. A coleta da fração foi desencadeada por sinais de MS. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga. O material purificado foi então diluído com DMF, tratado com Si-Piridina e agitado por um mínimo de 2 h. A mistura resultante foi filtrada e seca através de evaporação centrífuga para render o composto título, Exemplo 121, (4,2 mg; 6,64 µmol; rendi- mento de 15,63 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,83 (s; 1H); 7,72 (br d; J=7,5 Hz; 1H); 7,62 - 7,44 (m; 1H); 7,37 (br d; J=8,4 Hz; 1H); 7,25 (br t; J=7,6 Hz; 1H); 7,20 (s; 1H); 7,10 (br d; J=7,2 Hz; 1H); 7,04 - 6,96 (m; 1H); 6,84 (d; J=8,2 Hz; 1H); 4,24 - 4,13 (m; 3H); 4,10 - 3,98 (m; 4H); 3,81 - 3,52 (m; 3H); 3,29 - 3,11 (m; 3H); 2,17 - 1,83 (m; 4H); 1,80 - 1,44 (m; 2H); 1,40 - 1,20 (m; 1H); 0,58 - 0,35 (m; 1H); -0,01 (br d; J=7,6 Hz; 2H); -0,45 - -0,69 (m; 2H). MS ESI m/z = 606,1(M+H). Tempo de reten- ção HPLC 1,48 minutos, Método 1.
[0813] Exemplo 122
[0814] ((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-(ci- clopropilmetil)-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil- 1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona
[0815] Um frasco foi carregado com terc-butil-((1R,4R,7R)-2-(2-(7-
bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato (30 mg; 0,046 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-1H-pirazol (9,62 mg; 0,046 mmol), Pd(dppf)Cl2 (3,38 mg; 4,63 µmol) e dioxano (2 mL). A pasta fluida foi aspergida com argônio por 5 min.
K2HPO4 2M (0,060 mL; 0,120 mmol) foi adicionado e o frasco foi tam- pado e aquecido em 85°C por 4 horas.
LC/MS detecta (M+H)+ = 650,60 para composto título.
A reação foi filtrada e concentrada.
O resíduo foi dissolvido em dioxano (2 mL) e HCl 4N em dioxano (0,116 mL; 0,463 mmol) foi então adicionado a ele.
A reação foi agitada por 4 h até que LC/MS não detectasse nenhum material de partida.
A reação foi con- centrada 3 vezes a partir de cloreto de metileno para remover traços de HCl para render um óleo âmbar.
O material bruto foi purificado através de LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5-μm; Fase móvel A: 5:95 acetonitrila: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: 95:5 acetonitrila: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: 16-56% B por 25 mi- nutos, depois uma parada de 4 minutos em 100% B; Vazão: 20 mL/min.
As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga.
O material purificado foi então diluído com DMF, tratado com Si-Piridina e agitado por um mínimo de 2 h.
A mistura resultante foi filtrada e seca através de evaporação centrífuga.
O rendimento do composto título do Exemplo 122 foi de 7,0 mg (26%), e a sua pureza estimada pela análise LC/MS analítica foi de 97,3% (Mé- todo 1) e 98,3% (Método 2). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,90 (s; 1H); 7,63 (d; J=7,6 Hz; 1H); 7,60 - 7,56 (m; 1H); 7,41 - 7,24 (m; 1H); 7,16 - 7,08 (m; 1H); 7,08 - 7,04 (m; 1H); 7,03 - 6,98 (m; 1H); 6,92 - 6,82 (m; 1H); 4,12 - 4,00 (m; 5H); 3,95 - 3,90 (m; 3H); 3,90 - 3,87 (m; 3H); 3,74 - 3,43 (m; 1H); 3,12 - 3,05 (m; 1H); 3,07 - 2,88 (m; 1H); 2,26 - 2,13 (m; 1H); 2,00 - 1,80 (m; 3H); 1,78 - 1,58 (m; 1H); 1,47 - 1,23 (m; 1H); 1,23 -
1,08 (m; 1H); 0,43 (br d; J=4,9 Hz; 1H); 0,02 - -0,13 (m; 2H); -0,51 - - 0,66 (m; 2H). MS ESI m/z 550,10 (M+H). tempo de retenção de LC/MS analítica: 1.51 min (Método 1).
[0816] Os compostos que seguem na Tabela 7 podem ser produzi- dos pelos procedimentos descritos no Exemplo 122 usando os materiais de partida apropriados.
[0817] Tabela 7 Método LC/MS Ex # Estrutura Nome LC/MS M+H (obs ion) Rt (min) etil 2-(2-(5-((1R;4R;7R)-7-amino- 2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-car- 123 bonil)-7-metoxi-1-metil-1H- 1,96 1 618,38 benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopro- pilmetil)-1H-indol-7-il)benzoato 4-(2-(5-((1R;4R;7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbo- 124 nil)-7-metoxi-1-metil-1H- 1,46 1 589,35 benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopro- pilmetil)-1H-indol-7-il)benzamida 4-(2-(5-((1R;4R;7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbo- nil)-7-metoxi-1-metil-1H- 125 1,65 1 617,23 benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopro- pilmetil)-1H-indol-7-il)-N;N-dimetil- benzamida ((7R)-7-amino-2-azabici- clo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1'-(ciclo- 126 propilmetil)-1-metil-1H;1'H-[6;7'-bi- 2,06 1 599,47 indol]-2'-il)-7-metoxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-il)metanona ((1R;4R;7R)-7-amino-2-azabici- clo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-(ciclo- 127 propilmetil)-7-(1H-pirazol-3-il)-1H- 1,49 1 536,41 indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-il)metanona ((7R)-7-amino-2-azabici- clo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-(ciclo- propilmetil)-7-(1-(2-hidroxi-3- 128 (prop-2-in-1-iloxy)propil)-1H-pira- 1,49 1 648,27 zol-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1- metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)me- tanona ((7R)-7-amino-2-azabici- clo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-(ciclo- 129 propilmetil)-7-(furan-3-il)-1H-indol- 1,87 1 536,15 2-il)-7-metoxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-il)metanona
((7R)-7-amino-2-azabici- clo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-(ciclo- 130 propilmetil)-7-(furan-2-il)-1H-indol- 1,91 1 536,33 2-il)-7-metoxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-il)metanona
((1R;4R;7R)-7-amino-2-azabici- clo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-(ciclo- 131 propilmetil)-7-(thiophen-2-il)-1H-in- 2,00 1 552,35 dol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-il)metanona
((7R)-7-amino-2-azabici- clo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-(ciclo- propilmetil)-7-(1-(tetraidro-2H-pi- 132 1,57 1 620,42 ran-4-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-indol- 2-il)-7-metoxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-il)metanona
N-(4-(2-(5-((7R)-7-amino-2-azabi- ciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7- 133 metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imi- 1,71 1 603,44 dazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H- indol-7-il)fenil)acetamida
((7R)-7-amino-2-azabici- clo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-(ciclo- 134 propilmetil)-7-(piridin-3-il)-1H-in- 1,54 1 547,21 dol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-il)metanona
((7R)-7-amino-2-azabici- clo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-(ciclo- propilmetil)-7-(3-(2-fluorofenil)-1- 135 1,74 1 644,40 metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2- il)-7-metoxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-il)metanona
((7R)-7-amino-2-azabici- clo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-(ciclo- propilmetil)-7-(3-(hidroximetil)fe- 136 1,68 1 576,36 nil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil- 1H-benzo[d]imidazol-5-il)meta- nona
((1R;4R;7R)-7-amino-2-azabici- clo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-(ciclo- 137 propilmetil)-7-(1H-pirazol-4-il)-1H- 1,43 1 536,37 indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-il)metanona
((1R;4R;7R)-7-amino-2-azabici- clo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-(ciclo- propilmetil)-7-(1-((R)-2-hidroxipro- 138 1,51 1 593,98 pil)-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-il)- 7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imi- dazol-5-il)metanona
((1R;4R;7R)-7-amino-2-azabici- clo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-(ciclo- propilmetil)-7-(1-(2-hidroxi-2-metil- 139 1,62 1 622,27 propil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-1H- indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-il)metanona ((1R;4R;7R)-7-amino-2-azabici- clo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-(ciclo- propilmetil)-7-(1-(2-hidroxi-2-metil- 140 1,59 1 608,28 propil)-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2- il)-7-metoxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-il)metanona ((1R;4R;7R)-7-amino-2-azabici- clo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-(ciclo- propilmetil)-7-(1-(2-hidroxietil)-1H- 141 1,45 1 580,35 pirazol-4-il)-1H-indol-2-il)-7-me- toxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol- 5-il)metanona 6-(2-(5-((1R;4S)-7-amino-2-azabi- ciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7- metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imi- 142 1,55 2 645,46 dazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H- indol-7-il)-4;4-dimetil-1;4-diidro- 2H-benzo[d][1;3]oxazin-2-ona 2-(2-(5-((1R;4S)-7-amino-2-azabi- ciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7- 143 metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imi- 1,75 1 571,29 dazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H- indol-7-il)benzonitrila
[0818] Os compostos que seguem na Tabela 8 podem ser sintetiza- dos pelos métodos discutidos nos Exemplos 1 e/ou 122 usando os ma- teriais de partida apropriados.
[0819] Tabela 8 Método LC/MS Ex # Estrutura Nome LC/MS M+H (obs ion) Rt (min) ((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- clo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(7-cloro-1-(ciclopro- 144 1,62 1 488,12 pilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-il)metanona ((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- clo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(7-cloro-1-(ciclopro- 145 1,83 1 504,31; pilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-il)metanona ((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- clo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(7-bromo-1-((2,2-di- 146 fluorociclopropil)metil)-1H-indol-2-il)-7-me- 1,98 1 584,17 toxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)meta- nona
((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- clo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)- 147 1,76 1 484,32 7-metil-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-il)metanona
((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- clo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)- 148 1,81 1 500,09 7-metoxi-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil- 1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona
5-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- clo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi-1- 149 metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-((2,2-di- 1,64 1 609,12 fluorociclopropil)metil)-1H-indol-7-il)pirimi- dina-2-carbonitrila
((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- clo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-((2,2-difluoroci- 150 clopropil)metil)-7-(1H-pirazol-4-il)-1H-indol- 1,53 1 572,32 2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol- 5-il)metanona
((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- clo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-((2,2-dicloroci- 151 clopropil)metil)-7-(1H-pirazol-4-il)-1H-indol- 1,51 1 604,39 2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol- 5-il)metanona
((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- clo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-((2,2-dicloroci- 152 clopropil)metil)-7-(1H-pirazol-3-il)-1H-indol- 1,72 1 604,25 2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol- 5-il)metanona
((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- clo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)- 153 1,84 1 484,38 5-metil-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-il)metanona
((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- clo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)- 154 5-metil-7-(1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-il)-7- 1,76 1 550,21 metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5- il)metanona
2-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- clo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi-1- 155 1,95 1 585,19 metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-((2-metil- ciclopropil)metil)-1H-indol-7-il)benzonitrila
((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- clo[2.2.1]heptan-2-il)(7-metoxi-1-metil-2-(1- 156 ((2-metilciclopropil)metil)-7-(1H-pirazol-4- 1,61 1 550,18 il)-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5- il)metanona
((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- clo[2.2.1]heptan-2-il)(7-metoxi-1-metil-2-(1- 157 ((2-metilciclopropil)metil)-7-(1H-pirazol-3- 1,70 1 550,12 il)-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5- il)metanona
[0820] Exemplo 158
[0821] ((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-(ci- clopropilmetil)-7-(piperidin-4-ilamino)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil- 1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona
[0822] A uma solução de terc-butil ((1R,4R,7R)-2-(2-(7-bromo-1-(ci- clopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5- carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato (30 mg; 0,046 mmol) em dioxano (1,5 mL) foram adicionados terc-butil 4-aminopiperidina-1- carboxilato (9,26 mg; 0,046 mmol), Cs2CO3 (45,2 mg; 0,139 mmol) e Xantphos (8,03 mg; 0,014 mmol) em rt. A reação foi purgada com nitro- gênio por 5 minutos. Pd2(dba)3 (8,47 mg; 9,25 µmol) foi adicionado e a reação purificada novamente com nitrogênio por 5 minutos. O frasco da reação sob nitrogênio foi tampado e agitado em 100°C por 16 horas. LC/MS detecta (M+H)+ = 768,40 para produto intermediário. A reação foi filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em dioxano (2 mL) depois HCl 4N em dioxano (0,116 mL; 0,463 mmol) adicionado a ele. A reação foi agitada em rt por 20 horas. LC/MS detecta (M+H)+ = 568,40 para produto. A reação foi concentrada 5 vezes a partir de cloreto de metileno para remover traços de HCl para render um óleo âmbar. O ma- terial bruto foi purificado através de LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5-μm; Fase móvel A: 5:95 acetonitrila: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: 95:5 acetonitrila: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma parada de 0 minuto em 11% B, 11-51% B por 20 minu- tos, depois uma parada de 4 minutos em 100% B; Taxa de vazão: 20 mL/min; Temperatura da coluna: 25oC. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga.
O material purificado foi então diluído com DMF, tratado com Si-Piridina e agitado por um mínimo de 2 h. A mistura resultante foi filtrada e seca através de evaporação centrífuga. O rendimento do produto foi de 1,9 mg (7%), e a sua pureza estimada por análise de LC/MS analítica foi de 96,4% (Método 1) e 97,7 % (Método 2). 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) δ 7,40 - 7,37 (m; 1H); 7,31 (s; 1H); 7,13 (br d; J=7,6 Hz; 1H); 6,99 - 6,93 (m; 1H); 6,91 - 6,87 (m; 1H); 6,86 - 6,83 (m; 1H); 6,71 - 6,65 (m; 1H); 5,34 - 4,81 (m; 1H); 4,43 - 4,28 (m; 1H); 3,58 - 3,40 (m; 2H); 3,32 - 3,19 (m; 2H); 3,02 - 2,92 (m; 2H); 2,77 - 2,59 (m; 2H); 2,16 - 2,03 (m; 2H); 2,00 - 1,92 (m; 1H); 1,70 - 1,58 (m; 2H); 1,25 - 1,04 (m; 6H); 1,43 - 1,04 (m; 6H); 0,97 - 0,82 (m; 1H); 0,79 - 0,66 (m; 2H); 0,12 - 0,04 (m; 2H); - 0,28 (br d; J=4,6 Hz; 2H). MS ESI m/z 568.2 (M+H). tempo de retenção de LC/MS analítica: 1,27 (Método 1).
[0823] Os compostos que seguem na Tabela 9 podem ser produzi- dos pelos procedimentos descritos no Exemplo 158 usando os materiais de partida apropriados.
[0824] Tabela 9 LC/MS Método Ex # Estrutura Nome Rt LC/MS M+H (obs ion) (min) (7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]hep- tan-2-il)(2-(7-((azetidin-3-ilme- 159 til)amino)-1-(ciclopropilmetil)-1H-in- 1,17 1 554,53 dol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-il)metanona 4-((2-(5-((7R)-7-amino-2-azabici- clo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-me- 160 toxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2- 1,23 1 606,39 il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7- il)amino)pirimidina-2-carboxamida ((7R)-7-amino-2-azabici- clo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-(ciclopro- pilmetil)-7-((2,6-dimetilpiridin-4- 161 1,33 1 590,38 il)amino)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1- metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)me- tanona etil 4-((2-(5-((7R)-7-amino-2-azabi- ciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7- 162 metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imi- 1,91 1 633,23 dazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H- indol-7-il)amino)benzoato
((7R)-7-amino-2-azabici- clo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-(ciclopro- pilmetil)-7-((2-metilpiridin-4- 163 1,30 1 576,21 il)amino)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1- metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)me- tanona
((7R)-7-amino-2-azabici- clo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-(ciclopro- pilmetil)-7-((4-(hidroximetil)fe- 164 1,58 1 591,12 nil)amino)-1H-indol-2-il)-7-metoxi- 1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5- il)metanona
((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- clo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-(ciclopro- pilmetil)-7-((1-(2,2,2-trifluoroetil)- 165 1,65 1 633,22 1H-pirazol-4-il)amino)-1H-indol-2- il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imi- dazol-5-il)metanona
(7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]hep- tan-2-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-7- 166 ((2-(dimetilfosforil)fenil)amino)-1H- 1,82 1 637,19 indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-il)metanona
5-((2-(5-(7-amino-2-azabici- clo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-me- 167 toxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2- 1,64 1 588,34 il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7- il)amino)pirimidina-2-carbonitrila
((7R)-7-amino-2-azabici- clo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-(ciclopro- 168 pilmetil)-7-(piridin-2-ilamino)-1H-in- 1,63 1 562,27 dol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-il)metanona
((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- clo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-(ciclopro- pilmetil)-7-((3-hidroxi-3-metilbu- 169 1,66 1 571,51 til)amino)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1- metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)me- tanona
((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- clo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-(ciclopro- pilmetil)-7-((1-metilpiperidin-4- 170 1,30 1 582,51 il)amino)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1- metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)me- tanona
((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- clo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-(ciclopro- pilmetil)-7-((1-metil-1H-pirazol-4- 171 1,45 1 565,04 il)amino)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1- metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)me- tanona ((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- clo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-(ciclopro- pilmetil)-7-((3,5-dimetil-1H-pirazol- 172 1,41 1 579,14 4-il)amino)-1H-indol-2-il)-7-metoxi- 1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5- il)metanona ((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- clo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-(ciclopro- pilmetil)-7-((1,3-dimetil-1H-pirazol- 173 1,51 1 579,46 4-il)amino)-1H-indol-2-il)-7-metoxi- 1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5- il)metanona ((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- clo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-(ciclopro- pilmetil)-7-((1,3,5-trimetil-1H-pira- 174 1,52 1 593,34 zol-4-il)amino)-1H-indol-2-il)-7-me- toxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5- il)metanona ((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- clo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-(ciclopro- pilmetil)-7-((1-(2,2-difluoroetil)-1H- 175 pirazol-4-il)amino)-1H-indol-2-il)-7- metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imi- dazol-5-il)metanona
[0825] Os compostos que seguem na Tabela 10 podem ser sinteti- zados pelos métodos discutidos nos Exemplos 1, 122, e/ou 158 usando os materiais de partida apropriados.
[0826] Tabela 10 Método LC/MS Ex # Estrutura Nome LC/MS M+H (obs ion) Rt (min) ((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- clo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-((2,2-diclo- rociclopropil)metil)-7-((1,3,5-trimetil- 176 1,80 1 661,11 1H-pirazol-4-il)amino)-1H-indol-2-il)- 7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imi- dazol-5-il)metanona ((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- clo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(7-((1,3-dime- til-1H-pirazol-4-il)amino)-1-((2-metilci- 177 1,64 1 593,24 clopropil)metil)-1H-indol-2-il)-7-me- toxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5- il)metanona ((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- clo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-((2,2-difluo- rociclopropil)metil)-7-((1,3-dimetil-1H- 178 1,49 1 615,42 pirazol-4-il)amino)-1H-indol-2-il)-7- metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol- 5-il)metanona
((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- clo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-((2,2-diclo- rociclopropil)metil)-7-((1,3-dimetil-1H- 179 1,74 1 647,14 pirazol-4-il)amino)-1H-indol-2-il)-7- metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol- 5-il)metanona ((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- clo[2.2.1]heptan-2-il)(7-metoxi-1-me- til-2-(1-((2-metilciclopropil)metil)-7- 180 1,73 1 607,43 ((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)amino)- 1H-indol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5- il)metanona
[0827] Exemplo 181
[0828] ((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-(ci- clopropilmetil)-7-(2-(hidroximetil)fenil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil- 1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona
[0829] A uma solução de etil 2-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabi- ciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol- 2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)benzoato (20 mg; 0,032 mmol) em THF anidro (3 mL) em 0°C foi adicionado boroidreto de lítio 2N em THF (0,016 mL; 0,032 mmol). A reação foi agitada por 16 horas em tempe- ratura ambiente. LC/MS detecta reação incompleta e deste modo mais boroidreto de lítio 2N em THF (0,016 mL; 0,032 mmol) como acima. De- pois de 1 hora, LC/MS mostrou que a reação progrediu cerca de 60%. Neste ponto, a reação foi temperada sob nitrogênio com a adição lenta de umas poucas gotas de solução de NH4Cl saturada aquosa. A elabo- ração envolveu a extração da solução aquosa 3 vezes a partir de cloreto de metileno, secagem sobre Na2SO4 e evaporação para se obter um óleo âmbar. O material bruto foi purificado através de LC/MS prepara- tiva com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5-μm; Fase móvel A: 5:95 acetonitrila: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: 95:5 acetonitrila: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: 24-64% B por 20 minutos, depois uma parada de 4 minutos em 100% B; Vazão: 20 mL/min. As frações con- tendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evapo- ração centrífuga. O material purificado foi então diluído com DMF, tra- tado com Si-Piridina e agitado por um mínimo de 2 h. A mistura resul- tante foi filtrada e seca através de evaporação centrífuga. O rendimento do produto foi de 2,3 mg, e a sua pureza estimada pela análise LCMS foi de 88%. O rendimento do produto foi de 2,3 mg (11%), e a sua pureza estimada pela análise LCMS foi de 95,1% (Método 1) e 87,6 % (Método 2). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,69 (br d; J=7,9 Hz; 1H); 7,60 (br d; J=7,6 Hz; 1H); 7,45 (br t; J=7,2 Hz; 1H); 7,35 - 7,25 (m; 3H); 7,17 (br t; J=7,5 Hz; 1H); 7,11 - 7,06 (m; 1H); 6,98 - 6,93 (m; 1H); 6,91 - 6,85 (m; 1H); 4,28 - 4,21 (m; 1H); 4,15 - 4,07 (m; 1H); 4,07 - 4,00 (m; 3H); 3,93 (s; 3H); 3,80 - 3,68 (m; 1H); 3,61 - 3,51 (m; 1H); 3,54 (br s; 1H); 3,06 - 2,94 (m; 1H); 2,87 - 2,65 (m; 2H); 2,23 - 2,10 (m; 1H); 1,96 - 1,84 (m; 2H); 1,75 - 1,56 (m; 1H); 1,47 - 1,35 (m; 1H); 1,02 - 0,86 (m; 1H); 0,83 - 0,75 (m; 1H); 0,33 (br s; 1H); -0,10 (br d; J=6,1 Hz; 3H); -0,55 - -0,69 (m; 1H); -0,90 (br s; 1H). MS ESI m/z 576,4 (M+H). tempo de retenção LC/MS analítica: 1.91 (Método 1).
[0830] Os compostos que seguem na Tabela 11 podem ser sinteti- zados pelos métodos discutidos nos Exemplos 158 e 181 usando os materiais de partida apropriados.
[0831] Tabela 11 Método LC/MS Ex # Estrutura Nome LC/MS M+H (obs ion) Rt (min) ((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- clo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-(ciclopro- pilmetil)-7-((2-(hidroximetil)fe- 182 1,69 1 591,38 nil)amino)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1- metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)meta- nona
[0832] Exemplo 183
[0833] 2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-car- bonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)- 1H-indol-7-carbonitrila
[0834] terc-butil ((1R,4R,7R)-2-(2-(7-bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H- indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-2-azabici- clo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato (50 mg; 0,077 mmol) foi dissolvido em dioxano (2 mL), e a esta mistura foi adicionado dicianozinco (9,05 mg; 0,077 mmol), zinco (5,04 mg; 0,077 mmol) e PdCl2(dppf) (56,4 mg; 0,077 mmol). A mistura foi aquecida até 100°C de um dia para o outro. LC/MS mostrou que a reação estava essencialmente completa. A rea- ção foi filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em dioxano (2 mL) e HCl 4N em dioxano (0,109 mL; 0,435 mmol) foi então adicionado. Os conteúdos foram agitados em temperatura ambiente por várias ho- ras depois das quais LC/MS mostrou que a reação estava completa. A reação foi concentrada 5 vezes a partir de cloreto de metileno para se livrar dos traços de HCl, rendendo um óleo âmbar.
[0835] O material bruto foi purificado através de LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partí- culas de 5-μm; Fase móvel A: 5:95 acetonitrila: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: 95:5 acetonitrila: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: 24-64% B por 20 minutos, depois uma pa- rada de 4 minutos em 100% B; Vazão: 20 mL/min. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga. O material purificado foi então diluído com DMF, tratado com Si-Piridina e agitado por um mínimo de2 h. A mistura resultante foi fil- trada e seca através de evaporação centrífuga. O rendimento do pro- duto foi de 10,6 mg (27%) e a sua pureza estimada pela análise LC/MS 1 analítica foi de 98,5% (Método 1) e 98,9% (Método 2). H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.44 - 7.32 (m, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 6.94 - 6.87 (m,
1H), 4.65 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 4.12 - 3.98 (m, 3H), 3.97 - 3.80 (m, 3H),
3.48 (br s, 1H), 3.06 - 2.94 (m, 1H), 2.18 (br s, 1H), 1.99 - 1.80 (m, 2H),
1.75 - 1.58 (m, 1H), 1.44 - 1.27 (m, 1H), 1.26 - 1.09 (m, 1H), 1.09 - 1.01 (m, 1H), 0.27 (br d, J=7.6 Hz, 2H), -0.08 - -0.19 (m, 2H). MS ESI m/z
495.37 (M+H). Analytical LC/MS retention time: 1.59 (Método 1).
[0836] Exemplo 184
[0837] 2-(5-((1R,4R,7R)-7-Amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-car- bonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)- 1H-indol-7-carboxamida
[0838] 2-(5-((1R,4R,7R)-7-Amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-car- bonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)- 1H-indol-7-carbonitrila (8 mg; 0,016 mmol) foi dissolvido em DMSO (1 mL) em 25°C e depois KOH 5M (0,016 ml; 0,081 mmol) foi adicionado seguido por 33% de peróxido de hidrogênio aquoso (15 uL; 0,162 mmol). Alguma evolução gasosa foi observada. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora depois da qual LC/MS mostrou que a reação estava essencialmente finalizada. A reação foi filtrada, e o fil- trado foi purificado através de LC/MS preparativa com as seguintes con- dições: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5-μm; Fase móvel A: 5:95 acetonitrila: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: 95:5 acetonitrila: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma parada de 0 minuto em 10% B, 10-50% B por 20 minu- tos, depois uma parada de 4 minutos em 100% B; Taxa de vazão: 20mL/min; Temperatura da coluna: 25ºC. A coleta da fração foi desen- cadeada por sinais de MS e UV. As frações contendo o produto dese- jado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga.
[0839] O material purificado foi então diluído com DMF, tratado com
Si-Piridina e agitado por um mínimo de2 h. A mistura resultante foi fil- trada e seca através de evaporação centrífuga.
[0840] O rendimento do produto foi de 4,9 mg (59%), e a sua pureza estimada por análise de LC/MS analítica foi de 100,0 % (Método 1) e 100% (Método 2). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,11 (br s; 1H); 7,74 (br d; J=7,6 Hz; 1H); 7,63 (br s; 1H); 7,35 - 7,25 (m; 2H); 7,16 - 7,10 (m; 1H); 7,08 - 7,02 (m; 1H); 6,81 (br d; J=10,1 Hz; 1H); 4,41 (br d; J=7,0 Hz; 2H); 4,06 - 3,98 (m; 3H); 3,94 (s; 3H); 3,52 - 3,26 (m; 1H); 3,07 - 2,95 (m; 1H); 2,24 - 2,10 (m; 1H); 2,02 - 1,88 (m; 2H); 1,77 - 1,61 (m; 1H); 1,46 - 1,28 (m; 1H); 1,03 - 0,78 (m; 2H); 0,16 - 0,08 (m; 2H); 0,07 - -0,13 (m; 1H); -0,28 (br s; 2H). MS ESI m/z 513,43 (M+H). tempo de retenção LC/MS analítica: 1.17 (Método 1).
[0841] Exemplo 185
[0842] ((3R,5R)-3-amino-5-fluoropiperidin-1-il)(2-(1-(ciclopropilme- til)-7-metoxi-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5- il)metanona
[0843] Intermediário 185A: ácido 1-(ciclopropilmetil)-7-metoxi-1H- indol-2-carboxílico
[0844] Uma mistura de ácido 7-metoxi-1H-indol-2-carboxílico (120 mg; 0,628 mmol), carbonato de potássio (260 mg; 1,883 mmol) e (bro- mometil)ciclopropano (254 mg; 1,883 mmol) em DMF (5 mL) foi agitada por 2 horas em 70°C e depois de um dia para o outro em temperatura ambiente. A reação foi completada pela LC/MS. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com LiCl 10% (2X) seguido por salmoura.
As camadas aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc. As ca- madas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e evaporadas para render um óleo âmbar. O produto bruto foi dissolvido em MeOH (10 mL) e hidróxido de sódio 1,0N (1,255 mL; 1,255 mmol) foi adicionado a ele. A reação foi aquecida em 50°C por 2 horas quando LC/MS mostrou que a reação estava completa. A mistura aquosa básica foi acidificada até pH = 3 com HCl 1N. O precipitado formado que foi dissolvido e extraído (2X) com cloreto de metileno. As camadas orgâni- cas foram combinadas, secas (sulfato de sódio) e concentradas para render ácido 1-(ciclopropilmetil)-7-metoxi-1H-indol-2-carboxílico (120 mg; 0,440 mmol; rendimento de 70%) de um óleo âmbar como produto. O material foi usado sem purificação adicional na próxima etapa.
[0845] Intermediário 185B: Metil 2-(1-(ciclopropilmetil)-7-metoxi- 1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato
[0846] Ácido 1-(ciclopropilmetil)-7-metoxi-1H-indol-2-carboxílico (120 mg; 0,489 mmol), metil 3-amino-5-metoxi-4-(metilamino)benzoato (123 mg; 0,587 mmol) (WO2017/100594) e base Hunig (0,214 mL; 1,223 mmol) e HATU adicionado por último (223 mg; 0,587 mmol) foram adi- cionados a DMF (10 mL) em temperatura ambiente. A reação foi agi- tada por 60 horas depois das quais LC/MS mostrou que a reação estava completa. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com LiCl 10% (2X) seguida por salmoura. As camadas aquosas combinadas fo- ram extraídas com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e evaporadas para render um óleo âmbar. O material bruto foi então retirado dissolvido em ácido acético (10,00 mL) e a solução agitada em 70°C por 2h quando LC/MS mostrou que a reação estava completa. A reação foi concentrada para render um sólido castanho (250 mg; 0,447 mmol). O intermediário isolado foi usado sem purificação adicional na próxima etapa.
[0847] Intermediário 185C: ácido 2-(1-(ciclopropilmetil)-7-metoxi- 1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico
[0848] Metil 2-(1-(ciclopropilmetil)-7-metoxi-1H-indol-2-il)-7-metoxi- 1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato (250 mg; 0,447 mmol) foi dis- solvido em metanol (10 mL e depois NaOH 1N (0,894 mL; 0,894 mmol) foi adicionado a ele. A mistura foi aquecida em 50°C por 2 horas quando LC/MS mostrou que a reação estava completa. O solvente orgânico foi evaporado e a aquosa básica residual foi acidificada até pH = 3 com HCl 1N. O precipitado formado o qual foi dissolvido e extraído (2X) com clo- reto de metileno. As camadas orgânicas foram combinadas, secas (sul- fato de sódio) e concentradas para render ácido 2-(1-(ciclopropilmetil)- 7-metoxi-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbo- xílico (130 mg; 0,192 mmol) como um sólido castanho. O intermediário isolado foi usado sem purificação adicional na próxima etapa.
[0849] Exemplo 185: ((3R,5R)-3-Amino-5-fluoropiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-7-metoxi-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-il)metanona
[0850] A uma mistura de ácido 2-(1-(ciclopropilmetil)-7-metoxi-1H- indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico (25 mg; 0,062 mmol), trietilamina (8,59 µl; 0,062 mmol) e BOP (27,3 mg; 0,062 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) foi adicionado terc-butil ((3R,5R)-5-fluoro- piperidin-3-il)carbamato (13,46 mg; 0,062 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas nas quais LC/MS mostrou que a reação estava completa. Acetato de etila foi adicionado e a mistura foi lavada com LiCl 10% (3X). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada para render um sólido âmbar como produto. Este intermediário BOC-protegido foi dissolvido em 1,4-dioxano (2 mL) em 25°C e a esta solução foi adicionado HCl 4N em dioxano (0,018 mL; 0,073 mmol). A reação foi agitada por 2 horas depois das quais LC/MS mostrou que a reação estava completa. A reação foi evaporada 5 vezes a partir de cloreto de metileno para render um óleo âmbar. O material bruto foi purificado através de LC/MS preparativa com as seguintes con- dições: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5-μm; Fase móvel A: 5:95 acetonitrila: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: 95:5 acetonitrila: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma parada de 0 minuto em 23% B, 23-63% B por 20 minu- tos, depois uma parada de 4 minutos em 100% B; Taxa de vazão: 20 mL/min; Temperatura da coluna: 25ºC. A coleta da fração foi desenca- deada por sinais de MS e UV. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga. O mate- rial purificado foi então diluído com DMF, tratado com Si-Piridina e agi- tado por um mínimo de 2 h. A mistura resultante foi filtrada e seca atra- vés de evaporação centrífuga. O rendimento do produto foi de 6,4 mg (91%), e a sua pureza estimada por LC/MS analítica foi de 97,0 % (Mé- todo 1) e 91,4 % (Método 2); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,36 - 7,28 (m; 1H); 7,26 - 7,21 (m; 1H); 7,09 - 7,02 (m; 1H); 6,96 - 6,91 (m; 1H); 6,86 - 6,78 (m; 2H); 4,52 (br d; J=7,0 Hz; 2H); 4,24 - 3,99 (m; 3H); 3,98 - 3,90 (m; 6H); 3,61 - 3,48 (m; 4H); 3,09 - 2,93 (m; 1H); 2,26 - 2,09 (m; 1H); 1,66 - 1,42 (m; 1H); 0,95 (br s; 2H); 0,21 (br d; J=7,9 Hz; 2H); - 0,12 (br d; J=4,0 Hz; 2H). MS ESI m/z 506,09 (M+H). tempo de retenção LC/MS analítica: 1,79 min. (Método 1).
[0851] Os compostos que seguem na Tabela 12 podem ser sinteti- zados pelos métodos discutidos aqui usando os materiais de partida apropriados.
[0852] Tabela 12
Método LC/MS Ex # Estrutura Nome LC/MS M+H (obs ion) Rt (min) ((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]hep- tan-2-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-7-fenil-1H-in- 546,0 186 dol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imi- 2,00 1 dazol-5-il)metanonometil-1H-benzo[d]imi- dazol-5-il)metanona
[0853] Exemplo 187
[0854] 4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)- 1H-indol-7-il)-N-fenilpiperidina-1-carboxamida
[0855] Uma solução em agitação de terc-butil ((7R)-2-(2-(1-(ciclo- propilmetil)-7-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato (15 mg; 0,023 mmol) em diclorometano (1 mL) foi tratada com fenil iso- cianato (2,51 µl; 0,023 mmol). A reação foi agitada em temperatura am- biente por 2 horas, em cujo ponto foi dada como completa por LCMS. A mistura foi tratada com HCl 4M em dioxano (1 mL), e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, em cujo ponto foi dada como com- pleta por LCMS. A mistura foi concentrada em vácuo, e o material bruto foi purificado através de LC/MS preparativa com as seguintes condi- ções: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5-μm; Fase móvel A: 5:95 acetonitrila: água com 0,05% ácido trifluoroacético; Fase móvel B: 95:5 acetonitrila: água com 0,05% ácido trifluoroacético; Gra- diente: uma parada de 0 minuto em 20% B, 20-60% B por 23 minutos, depois uma parada de 0 minuto em 100% B; Taxa de vazão: 20 mL/min; Temperatura da coluna: 25ºC. A coleta da fração foi desencadeada por sinais de MS. As frações contendo o produto desejado foram combina- das e secas através de evaporação centrífuga. O material purificado foi então diluído com DMF, tratado com Si-Piridina e agitado por um mínimo de 2 h. A mistura resultante foi filtrada e seca através de evaporação centrífuga.
[0856] O rendimento do produto foi de 13,6 mg, e a sua pureza es- timada pela análise LCMS foi de 100%. LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final.
[0857] RMN de prótons foi adquirida em DMSO deuterado e mostra múltiplos confôrmeros. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,57 - 8,52 (m; 1H); 7,53 - 7,33 (m; 4H); 7,27 - 7,13 (m; 4H); 7,12 - 7,06 (m; 1H); 7,06 - 6,96 (m; 1H); 6,96 - 6,87 (m; 2H); 4,55 - 3,87 (m; 10H); 3,62 - 3,39 (m; 1H); 3,23 - 3,07 (m; 1H); 3,02 - 2,90 (m; 2H); 2,66 - 2,52 (m; 1H); 2,03 - 1,52 (m; 9H); 1,24 - 1,11 (m; 1H); 0,95 - 0,82 (m; 1H); 0,27 - 0,15 (m; 2H); -0,29 - -0,45 (m; 2H). MS ESI m/z = 670,2 (M+H). Tempo de reten- ção HPLC 1,91 minutos, Método 1.
[0858] Exemplo 188
[0859] 4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)- 1H-indol-7-il)-N,N-dimetilpiperidina-1-carboxamida
[0860] Uma solução em agitação de terc-butil ((7R)-2-(2-(1-(ciclo- propilmetil)-7-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato (20 mg; 0,031 mmol) em diclorometano (1 mL) foi tratada com trietila- mina (4,3 mL; 0,031 mmol) e cloreto dimetilcarbâmico (2,8 mL; 0,031 mmol) em rt. Depois de 10 minutos, LCMS detectou produto. HCl 4N em dioxano foi adicionado a ele (153 mL; 0,61 mmol) e a mistura agitada em rt. Depois de 30 minutos, a reação foi dada como completa por LCMS. A mistura foi evaporada e o material bruto foi purificado através de LC/MS com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5-μm; Fase móvel A: 5:95 acetonitrila: água com 0,05% ácido trifluoroacético; Fase móvel B: 95:5 acetonitrila: água com 0,05% ácido trifluoroacético; Gradiente: uma parada de 0 minutos em 15% B, 15-55% B por 20 minutos, depois uma parada de 0 minuto em 100% B; Taxa de vazão: 20 mL/min; Temperatura da coluna: 25ºC. A coleta da fração foi desencadeada por sinais de MS e UV. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas através de evaporação centrífuga.
[0861] O material purificado foi então diluído com DMF, tratado com Si-Piridina e agitado por um mínimo de 2 h. A mistura resultante foi fil- trada e seca através de evaporação centrífuga.
[0862] O rendimento do produto foi de 12,1 mg, e a sua pureza es- timada pela análise LCMS foi de 95%. LC/MS analítica foi usada para determinar a pureza final.
[0863] RMN de prótons foi adquirida em DMSO deuterado e mostra múltiplos confôrmeros. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,57 - 7,47 (m; 1H); 7,47 - 7,32 (m; 1H); 7,19 - 7,15 (m; 1H); 7,12 - 7,06 (m; 1H); 7,00 - 6,97 (m; 1H); 6,95 - 6,88 (m; 1H); 4,55 - 3,86 (m; 8H); 3,78 - 3,64 (m; 1H); 3,55 - 3,41 (m; 1H); 3,16 - 3,07 (m; 1H); 2,91 - 2,80 (m; 2H); 2,79 - 2,65 (m; 7H); 2,64 - 2,52 (m; 1H); 2,02 - 1,51 (m; 9H); 1,28 - 1,11 (m; 1H); 0,93 - 0,83 (m; 1H); 0,26 - 0,15 (m; 2H); -0,27 - -0,44 (m; 2H). MS ESI m/z = 624,0 (M+H). Tempo de retenção HPLC 1,88 minutos, Método
1.
[0864] Exemplo 189
[0865] 1-(4-(2-(5-((3R,5R)-3-amino-5-fluoropiperidina-1-carbonil)-7-
metoxi-1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ci- clopropilmetil)-1H-indol-7-il)piperidin-1-il)etan-1-ona
[0866] Intermediário 189A: metil 2-(7-bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H- indol-2-il)-7-metoxi-1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-benzo[d]imi- dazol-5-carboxilato
[0867] A uma solução de 7-bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2- carbaldeído (350 mg; 1,258 mmol) e metil 3-metoxi-4-(((1-metil-1H-pira- zol-4-il)metil)amino)-5-nitrobenzoato (403 mg; 1,258 mmol) em EtOH (8,0 mL) foi adicionada uma solução de ditionita de sódio (657 mg; 3,77 mmol) em água (4,00 mL), a mistura foi agitada em 80°C por 6 horas. A mistura foi diluída com EtOAc (25 mL) e foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturado aquoso (2 x 25 mL). A camada de acetato de etila foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O produto bruto foi submetido à cromatografia rápida ISCO (gradiente sílica gel/he- xano-EtOAc 100:0 a 0:100). Rende metil 2-(7-bromo-1-(ciclopropilmetil)- 1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-benzo[d]imi- dazol-5-carboxilato (409 mg; 0,708 mmol; 56,3 % de rendimento) como espuma esbranquiçada. 1H RMN (499 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,22 (d; J=1,2 Hz; 1H); 7,66 (dd; J=7,9; 1,0 Hz; 1H); 7,55 - 7,53 (m; 2H); 7,28 (s; 1H); 7,08 - 6,99 (m; 2H); 6,84 (s; 1H); 5,56 (s; 2H); 4,63 (d; J=6,9 Hz; 2H); 4,09 (s; 3H); 3,99 (s; 3H); 3,81 (s; 3H); 1,15 - 1,03 (m; 1H); 0,24 -
0,17 (m; 2H); -0,07 - -0,11 (m; 2H). LC/MS (M+H): 549; tempo de reten- ção LC: 1,07 min (método B HPLC analítico).
[0868] Intermediário 189B: metil 2-(1-(ciclopropilmetil)-7-(piperidin- 4-il)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H- benzo[d]imidazol-5-carboxilato
[0869] Uma mistura em agitação de metil 2-(7-bromo-1-(ciclopropil- metil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H- benzo[d]imidazol-5-carboxilato (49,0 mg; 0,089 mmol), tris(trimetilsilil)si- lano (0,055 mL; 0,179 mmol), Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)PF6 (3,01 mg; 2,68 µmol), terc-butil 4-bromopiperidina-1-carboxilato (47,2 mg; 0,179 mmol) e carbonato de sódio (37,9 mg; 0,357 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) foi desgaseificada com nitrogênio borbulhante por 10 minutos. Em um frasco separado, uma mistura em agitação de complexo de dimetil éter etileno glicol cloreto de níquel (II) (2,94 mg; 0,013 mmol) e 4,4'-di- terc-butil-2,2'-bipiridina (4,08 mg; 0,015 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi desgaseificada com nitrogênio por 15 minutos. O complexo de níquel foi transferido ao frasco contendo a outra mistura e a reação foi agitada em temperatura ambiente sob uma lâmpada Kessil azul por 18 horas. A mistura foi diluída com EtOAc (10 mL) e foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado (2 x 10 mL). A camada de acetato de etila foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada para dar metil 2- (7-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2- il)-7-metoxi-1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-car- boxilato bruto. O metil 2-(7-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-1-(ciclo- propilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H- benzo[d]imidazol-5-carboxilato bruto em DCM (1,0 mL) e TFA (1,0 mL)
foi agitado em RT por 30 min. A mistura foi concentrada. O produto bruto foi purificado por prep-HPLC (Phenomenex, Luna 5 micron 30 x 250 mm, taxa de vazão = 30 ml/min., gradiente = 20% A a 100%B em 30 min., A =H2O/ ACN/TFA(90:10:0.1), B = H2O/ ACN/TFA(10:90:0.1)). Rende metil 2-(1-(ciclopropilmetil)-7-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-me- toxi-1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato (12 mg; 0,021 mmol; rendimento de 23,09 %) como goma clara. LC/MS (M+H): 553; tempo de retenção LC: 0,74 min (método B HPLC analítico).
[0870] Intermediário 189C: ácido 2-(7-(1-acetilpiperidin-4-il)-1-(ci- clopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)- 1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico
[0871] A uma solução de metil 2-(1-(ciclopropilmetil)-7-(piperidin-4- il)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H- benzo[d]imidazol-5-carboxilato (12 mg; 0,022 mmol) e TEA (15,13 µl; 0,109 mmol) em THF (1,0 mL) foi adicionado anidrido acético (2,049 µl; 0,022 mmol), a mistura foi agitada em RT por 1 hora. A mistura foi diluída com EtOAc (5 mL) e foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado (2 x 5 mL). A camada de acetato de etila foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada para dar metil 2-(7-(1-acetilpiperi- din-4-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-((1-metil-1H-pira- zol-4-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato.
[0872] Uma mistura de metil 2-(7-(1-acetilpiperidin-4-il)-1-(ciclopro- pilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H- benzo[d]imidazol-5-carboxilato e hidróxido de sódio aquoso 1,0 M (109 µl; 0,109 mmol) em MeOH (2,0 mL) foi agitada em 50°C por 3 horas. A mistura foi resfriada até RT. Uma solução de HCl aquoso 1,0 M (0,10 mL) foi adicionada e a mistura foi concentrada para dar ácido 2-(7-(1- acetilpiperidin-4-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-((1-me- til-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico (14 mg; 0,019 mmol; rendimento de 89 %) como sólido branco. LC/MS (M+H): 581; tempo de retenção LC: 0,78 min (método B HPLC analítico).
[0873] Exemplo 189: 1-(4-(2-(5-((3R,5R)-3-amino-5-fluoropiperi- dina-1-carbonil)-7-metoxi-1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H- benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)piperidin-1- il)etan-1-ona
[0874] Uma mistura de ácido 2-(7-(1-acetilpiperidin-4-il)-1-(ciclopro- pilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H- benzo[d]imidazol-5-carboxílico (14 mg; 0,024 mmol), terc-butil ((3R,5R)- 5-fluoropiperidin-3-il)carbamato (5,26 mg; 0,024 mmol), BOP (10,66 mg; 0,024 mmol) e TEA (16,80 µl; 0,121 mmol) em DMF (1.0 mL) foi agitada em RT por 2 horas. A mistura foi diluída com EtOAc (5 mL) e foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado (2 x 5 mL). A camada de acetato de etila foi seca sobre sulfato de sódio e concen- trada para dar terc-butil ((3R,5R)-1-(2-(7-(1-acetilpiperidin-4-il)-1-(ciclo- propilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H- benzo[d]imidazol-5-carbonil)-5-fluoropiperidin-3-il)carbamato. LC/MS (M+H): 781; tempo de retenção LC: 0,84 min (método B HPLC analítico).
[0875] Uma mistura de terc-butil ((3R,5R)-1-(2-(7-(1-acetilpiperidin- 4-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-((1-metil-1H-pirazol-4- il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-5-fluoropiperidin-3-il)carba- mato em DCM (1,0 mL) e TFA (1,0 mL) foi agitada em RT por 30 min. A mistura foi concentrada. O produto bruto foi purificado por XBridge
C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5-μm; Fase móvel A: 5:95 aceto- nitrila: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: 95:5 aceto- nitrila: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: uma parada de 0 minuto em 14% B, 14-54% B por 20 minutos, depois uma parada de 4 minutos em 100% B; Taxa de vazão: 20 mL/min; Temperatura da co- luna: 25ºC. Rende 1-(4-(2-(5-((3R,5R)-3-amino-5-fluoropiperidina-1-car- bonil)-7-metoxi-1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2- il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (6,10 mg; 8,84 µmol; rendimento de 36,7 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,81 - 7,75 (m; 1H); 7,64 - 7,58 (m; 1H); 7,55 - 7,50 (m; 1H); 7,45 - 7,39 (m; 1H); 7,38 - 7,31 (m; 1H); 7,28 - 7,23 (m; 1H); 7,22 - 7,17 (m; 1H); 7,13 - 7,08 (m; 1H); 5,75 - 5,68 (m; 2H); 5,25 - 4,99 (m; 1H); 4,86 - 4,78 (m; 1H); 4,56 - 4,48 (m; 2H); 4,25 - 4,15 (m; 3H); 3,95 - 3,89 (m; 2H); 3,86 - 3,76 (m; 1H); 3,49 - 3,37 (m; 1H); 3,28 - 3,18 (m; 1H); 3,15 - 2,92 (m; 1H); 2,93 - 2,84 (m; 1H); 2,45 - 2,32 (m; 1H); 2,29 - 2,14 (m; 5H); 2,14 - 2,07 (m; 1H); 2,07 - 1,93 (m; 2H); 1,90 - 1,62 (m; 3H); 1,53 - 1,40 (m; 1H); 1,26 - 1,03 (m; 2H); 0,42 - 0,32 (m; 2H); 0,06 - -0,05 (m; 2H). LC/MS (M+H): 681; tempo de retenção LC: 1,19 min (Método 2 HPLC analítico).
[0876] Os compostos que seguem na Tabela 13 podem ser sinteti- zados pelos métodos discutidos aqui usando os materiais de partida apropriados.
[0877] Tabela 13 Método LC/MS Ex # Estrutura Nome LC/MS M+H (obs ion) Rt (min) 190 5-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- 1,85 1,55 637,3 clo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi-1- metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclo- propilmetil)-1H-indol-7-il)-3,3-difluoroin- dolin-2-ona 191 4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- 1,55 1,30 607,1 clo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi-1- metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclo- propilmetil)-1H-indol-7-il)-3-fluorobenza- mida
192 5-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- 1,47 1,32 631,2 clo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi-1- metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclo- propilmetil)-1H-indol-7-il)-3-hidroxi-3-me- tilindolin-2-ona
193 2-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- 1,62 1,42 587,4 clo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi-1- metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclo- propilmetil)-1H-indol-7-il)-5-hidroxibenzo- nitrila
194 5-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- 1,51 1,26 590,3 clo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi-1- metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclo- propilmetil)-1H-indol-7-il)picolinamida
195 3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- 1,31 1,38 601,5 clo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi-1- metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclo- propilmetil)-1H-indol-7-il)-N,N-bis(metil- d3)ciclobutano-1-carboxamida, isômero 1
196 3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- 1,54 1,62 601,4 clo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi-1- metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclo- propilmetil)-1H-indol-7-il)-N,N-bis(metil- d3)ciclobutano-1-carboxamida, isômero 2
197 ((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- 1,34 1,12 563,4 clo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-(ciclopropilme- til)-7-(6-hidroxipiridin-3-il)-1H-indol-2-il)-7- metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5- il)metanona
198 5-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- 1,69 1,41 685,2 clo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi-1- metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclo- propilmetil)-1H-indol-7-il)-3-hidroxi-3-(tri- fluorometil)indolin-2-ona
199 5-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- 1,58 1,40 608,2 clo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi-1- metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclo- propilmetil)-1H-indol-7-il)-3-fluoropicolina- mida
200 (3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- 1,66 1,40 625,3 clo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi-1- metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclo- propilmetil)-1H-indol-7-il)ciclobutil)(3-fluo- roazetidin-1-il)metanona, Isômero 1
201 (3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- 1,74 1,47 625,1 clo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi-1- metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclo- propilmetil)-1H-indol-7-il)ciclobutil)(3-fluo- roazetidin-1-il)metanona, Isômero 2
202 (3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- 1,62 1,28 607,4 clo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi-1- metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclo- propilmetil)-1H-indol-7-il)ciclobutil)(azeti- din-1-il)metanona, Isômero 1
203 (3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- 1,71 1,36 607,2 clo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi-1- metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclo- propilmetil)-1H-indol-7-il)ciclobutil)(azeti- din-1-il)metanona, Isômero 2
204 6-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- 1,62 1,39 645,4 clo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi-1- metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclo- propilmetil)-1H-indol-7-il)-7-metoxi-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona
205 1-(4-(2-(5-((3R,5R)-3-amino-5-fluoropipe- 1,65 1,31 601,3 ridina-1-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)- 1H-indol-7-il)piperidin-1-il)etan-1-ona
206 ((3R,5R)-3-amino-5-fluoropiperidin-1- 1,89 1,46 586,1 il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-7-(3-fluoro-4-hi- droxifenil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil- 1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona
207 5-(2-(5-((3R,5R)-3-amino-5-fluoropiperi- 1,69 1,35 607,2 dina-1-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)- 1H-indol-7-il)indolin-2-ona
208 5-(2-(5-((3R,5R)-3-amino-5-fluoropiperi- 1,61 1,28 637,2 dina-1-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)- 1H-indol-7-il)-3-hidroxi-3-metilindolin-2- ona
209 5-(2-(5-((3R,5R)-3-amino-5-fluoropiperi- 1,62 1,42 607,0 dina-1-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)- 1H-indol-7-il)isoindolin-1-ona
210 1-(3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabi- 1,37 1,10 647,2 ciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi- 1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H- benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)- 1H-indol-7-il)azetidin-1-il)etan-1-ona
211 metil 3-(2-(5-((3R,5R)-3-amino-5-fluoropi- 1,49 1,35 669,5 peridina-1-carbonil)-7-metoxi-1-((1-metil- 1H-pirazol-4-il)metil)-1H-benzo[d]imi- dazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7- il)azetidina-1-carboxilato
212 1-(3-(2-(5-((3R,5R)-3-amino-5-fluoropipe- 1,13 1,37 653,4 ridina-1-carbonil)-7-metoxi-1-((1-metil- 1H-pirazol-4-il)metil)-1H-benzo[d]imi- dazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7- il)azetidin-1-il)etan-1-ona
213 metil 3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-aza- 1,55 1,37 663,1 biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-me- toxi-1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H- benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)- 1H-indol-7-il)azetidina-1-carboxilato
214 1-(3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabi- 1,16 1,24 607,0 ciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi- 1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H- benzo[d]imidazol-2-il)-1-metil-1H-indol-7- il)azetidin-1-il)etan-1-ona
215 1-(3-(2-(5-((3R,5R)-3-amino-5-fluoropipe- 1,24 1,17 613,2 ridina-1-carbonil)-7-metoxi-1-((1-metil- 1H-pirazol-4-il)metil)-1H-benzo[d]imi- dazol-2-il)-1-metil-1H-indol-7-il)azetidin-1- il)etan-1-ona
216 metil 3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-aza- 1,45 1,32 623,2 biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-me- toxi-1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H- benzo[d]imidazol-2-il)-1-metil-1H-indol-7- il)azetidina-1-carboxilato
217 metil 4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-aza- 1,83 1,58 611,2 biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-me- toxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)piperidina- 1-carboxilato
218 ((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- 1,74 1,40 540,2 clo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-(ciclopropilme- til)-7-(1-hidroxiciclobutil)-1H-indol-2-il)-7- metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5- il)metanona 219 ((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- 2,13 1,79 522,2 clo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(7-(ciclobut-1-en- 1-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7- metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5- il)metanona 220 1-(4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabi- 1,43 1,60 593,2 ciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi- 1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclo- propilmetil)-1H-indol-7-il)-3,6-dihydropiri- din-1(2H)-il)etan-1-ona
221 metil 4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-aza- 1,76 1,52 609,2 biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-me- toxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-3,6-diidro- piridina-1(2H)-carboxilato
222 ((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- 1,71 1,44 606,2 clo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-(ciclopropilme- til)-7-(3-(1,2-dihidroxietil)fenil)-1H-indol-2- il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol- 5-il)metanona
223 N-(4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabi- 1,57 1,38 647,3 ciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi- 1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclo- propilmetil)-1H-indol-7-il)-2-(hidroxime- til)benzil)acetamida
224 (4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- 1,94 1,68 647,2 clo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi-1- metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclo- propilmetil)-1H-indol-7-il)piperidin-1- il)(spiro[2.2]pentan-1-il)metanona
225 (4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- 1,77 1,51 621,3 clo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi-1- metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclo- propilmetil)-1H-indol-7-il)piperidin-1-il)(ci- clopropil)metanona
226 1-(4-(2-(5-((3R,5R)-3-amino-5-fluoropipe- 1,62 1,42 631,4 ridina-1-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)- 1H-indol-7-il)piperidin-1-il)-2-metoxietan- 1-ona
227 1-(4-(2-(5-((3R,5R)-3-amino-5-fluoropipe- 1,61 1,38 601,1 ridina-1-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)- 1H-indol-7-il)piperidin-1-il)etan-1-ona
228 3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- 1,73 1,56 644,0 clo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi-1- metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclo- propilmetil)-1H-indol-7-il)-N-fenilazeti- dina-1-carboxamida
229 3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- 1,78 1,54 662,4 clo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi-1- metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclo- propilmetil)-1H-indol-7-il)-N-(4-fluorofe- nil)azetidina-1-carboxamida
230 1-(4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabi- 1,51 1,32 625,2 ciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi- 1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclo- propilmetil)-1H-indol-7-il)piperidin-1-il)-2- metoxietan-1-ona
231 3-(4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabi- 1,53 1,33 620,2 ciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi- 1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclo- propilmetil)-1H-indol-7-il)piperidin-1-il)-3- oxopropanonitrila
232 1-(4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabi- 1,96 1,68 693,2 ciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi- 1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclo- propilmetil)-1H-indol-7-il)piperidin-1-il)-2- (2,2,2-trifluoroetoxi)etan-1-ona
233 1-(4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabi- 1,89 1,61 665,2 ciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi- 1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclo- propilmetil)-1H-indol-7-il)piperidin-1-il)-2- ciclopropil-2-metoxietan-1-ona
234 1-(4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabi- 1,65 1,48 639,1 ciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi- 1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclo- propilmetil)-1H-indol-7-il)piperidin-1-il)-2- etoxietan-1-ona
235 1-(4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabi- 1,97 1,72 687,0 ciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi- 1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclo- propilmetil)-1H-indol-7-il)piperidin-1-il)-2- fenoxietan-1-ona
236 1-(4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabi- 1,67 1,46 639,0 ciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi- 1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclo- propilmetil)-1H-indol-7-il)piperidin-1-il)-3- metoxipropan-1-ona
237 1-(4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabi- 1,74 1,50 653,0 ciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi- 1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclo- propilmetil)-1H-indol-7-il)piperidin-1-il)-4- metoxibutan-1-ona
238 1-(4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabi- 1,69 1,49 639,4 ciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi- 1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclo- propilmetil)-1H-indol-7-il)piperidin-1-il)-2- metoxipropan-1-ona
239 1-(4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabi- 1,82 1,54 653,2 ciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi- 1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclo- propilmetil)-1H-indol-7-il)piperidin-1-il)-2- isopropoxietan-1-ona
240 1-(4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabi- 1,35 1,50 611,3 ciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi- 1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclo- propilmetil)-1H-indol-7-il)piperidin-1-il)-2- hidroxietan-1-ona
241 4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- 1,98 1,76 690,2 clo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi-1- metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclo- propilmetil)-1H-indol-7-il)-N-(4-fluorofe- nil)piperidina-1-carboxamida
242 4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- 2,08 1,81 690,0 clo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi-1- metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclo- propilmetil)-1H-indol-7-il)-N-(3-fluorofe- nil)piperidina-1-carboxamida
243 4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- 2,02 1,73 690,3 clo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi-1- metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclo- propilmetil)-1H-indol-7-il)-N-(2-fluorofe- nil)piperidina-1-carboxamida
244 4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- 1,80 1,40 689,2 clo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi-1- metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclo- propilmetil)-1H-indol-7-il)-N-(piridin-3-il)pi- peridina-1-carboxamida
245 4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- 1,74 1,37 673,3 clo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi-1- metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclo- propilmetil)-1H-indol-7-il)-N-(piridin-4-il)pi- peridina-1-carboxamida
246 4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- 1,96 1,70 702,0 clo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi-1- metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclo- propilmetil)-1H-indol-7-il)-N-(4-metoxife- nil)piperidina-1-carboxamida
247 4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- 2,05 1,77 702,2 clo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi-1- metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclo- propilmetil)-1H-indol-7-il)-N-(2-metoxife- nil)piperidina-1-carboxamida
248 4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- 1,91 1,73 702,1 clo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi-1- metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclo- propilmetil)-1H-indol-7-il)-N-(3-metoxife- nil)piperidina-1-carboxamida
249 4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- 1,76 1,52 636,0 clo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi-1- metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclo- propilmetil)-1H-indol-7-il)-N-ciclopropilpi- peridina-1-carboxamida 250 4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- 1,75 1,52 624,3 clo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi-1- metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclo- propilmetil)-1H-indol-7-il)-N-etilpiperidina- 1-carboxamida 251 4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- 1,59 1,36 596,3 clo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi-1- metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclo- propilmetil)-1H-indol-7-il)piperidina-1-car- boxamida 252 4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabici- 1,85 1,60 638,0 clo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi-1- metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclo- propilmetil)-1H-indol-7-il)-N-isopropilpipe- ridina-1-carboxamida
[0878] Ensaios biológicos
[0879] Compostos da presente invenção foram testados como inibi- dores de PAD4 usando o protocolo de teste descrito abaixo.
[0880] Ensaio funcional de PAD4 humano RFMS:
[0881] Compostos foram solubilizados em 100% DMSO para alcan- çar uma concentração de composto de 10 mM. As soluções estoque do composto foram armazenadas em RT. Uma série de diluições foi prepa- rada em DMSO e misturada 8 vezes com 20 L do volume de mistura- ção. A concentração superior final do composto no ensaio é de 50 μM. As condições de ensaio final eram como a seguir:
[0882] volume de reação: 26 µl
[0883] tampão do ensaio: 25 mM hepes, pH 7,5, 5 mM NaCl, 1 mM DTT, 0,2 mg/ml BSA, 0,01% CHAPS, 50 µM Calcium e 5 µM TPEN
[0884] concentrações finais: 5 nM enzima hPAD4, 250 µM BAEE, e 0,5% DMSO
[0885] tempo de incubação total: 30 mins pré-incubação do com- posto e enzima em 37°C, 90 min reação da enzima/substrato, reação de 30 min com fenil glioxal em 37°C
[0886] solução de parada: 40 µl 5% TCA em ACN
[0887] 0,13 µL da solução do composto foi adicionado a 13 µL de 10 nM PAD4 em tampão do ensaio. Depois de 30 min, 13 µl de 500 µM de BAEE foram adicionados em 25 mM hepes, pH 7,5, 5 mM NaCl, 1 mM DTT, 0,2 mg/ml BSA, 0,01% CHAPS, 50 µM cálcio, 5 µM TPEN foi adicionado e a reação incubada por 90 min em 37ºC. A reação enzimá- tica foi temperada com a adição de 15 µl de TCA 6,1N, 100% de con- centração final é 20%, 35 µl de 8,5 mM fenil glioxal (concentração final 4 mM) é então adicionado e a reação é incubada por 30 min em 37°C.
[0888] Depois de 30 minutos, as placas são centrifugadas rapida- mente para remover todo o precipitado. A reação da enzima foi tempe- rada com um volume igual de metanol contendo padrão interno (citrulina modificada). As amostras foram carregadas no sistema Rapid Fire RF300 (Agilent) em que elas são primeiro mergulhadas por 1000 ms e depois diretamente carregadas em um cartucho de separação C18 usando uma mistura de acetonitrila contendo 0,01% de ácido fórmico para dessalinização por 3000 ms. A taxa de vazão da fase móvel foi de 1,5 ml/min. Quando as amostras foram eluídas do cartucho, a fase mó- vel de acetonitrila contendo 0,01% de ácido fórmico foi usada para mo- ver as amostras no espectrômetro de massa por 4000 ms em uma taxa de vazão de 1,25 ml/min, o espectrômetro de massa quadrupolo triplo Sciex API5500 (Applied Biosystems) equipado com ESI foi usado para analisar a peptidil citrulina e os íons de padrão interno.
[0889] A transição MRM do produto e o padrão interno foram moni- torados em m/z 424,5 até 350,4 e m/z 293 a 247 respectivamente. O tempo de permanência para cada transição foi configurado em 200 ms, e a tensão ESI foi usada em 5500 com uma temperatura principal de 400°C. Os picos iônicos extraídos para cada transição foram integrados usando o software Rapid Fire Integrator. A área de pico do analito foi normalizada com padrão interno).
[0890] Para um dado exemplo de composto, a tabela abaixo mostra o PAD4 humano (hPAD4) IC50 no ensaio de espectro de massa ultrar- rápido (RFMS).
[0891] Tabela 14 EX NO hPAD4 RFMS IC50 µM 1 0,162 2 0,032 3 0,100 4 0,030 5 0,187 6 0,190 7 0,158 8 0,073 9 0,040 10 0,128 11 0,048 12 0,073 13 0,016 14 0,038 15 0,020 16 0,039 17 0,056 18 0,071 19 0,090 20 0,047 21 0,086 22 0,042 23 0,120 24 0,061 25 0,063 26 0,041 27 0,074 28 0,067 29 0,056
30 0,080 31 0,198 32 0,032 33 0,129 34 0,094 35 0,102 36 0,199 37 0,026 38 0,073 39 0,051 40 0,021 41 0,053 42 0,141 43 0,020 44 0,048 45 0,025 46 0,013 47 0,013 48 0,050 49 0,034 50 0,081 51 0,048 52 0,097 53 0,051 54 0,092 55 0,122 56 0,170 57 0,010 58 0,075 59 0,059 60 0,108 61 0,034 62 0,110 63 0,062 64 0,031
65 0,024 66 0,030 67 0,189 68 0,170 69 0,050 70 0,015 71 0,016 72 0,010 73 0,005 74 0,071 75 0,034 76 0,019 77 0,038 78 0,010 79 0,012 80 0,016 81 0,016 82 0,010 83 0,123 84 0,034 85 0,049 86 0,040 87 0,111 88 0,056 89 0,108 90 0,045 91 0,042 92 0,058 93 0,053 94 0,045 95 0,107 96 0,144 97 0,023 98 0,035 99 0,038
100 0,058 101 0,047 102 0,131 103 0,025 104 0,093 105 0,099 106 0,061 107 0,086 108 0,073 109 0,175 110 0,137 111 0,076 112 0,145 113 0,052 114 0,081 115 0,064 116 0,095 117 0,117 118 0,278 119 0,020 120 0,065 121 0,753 122 0,057 123 0,084 124 0,025 125 0,125 126 0,110 127 0,082 128 0,130 129 0,194 130 0,178 131 0,156 132 0,179 133 0,121 134 0,155
135 0,096 136 0,077 137 0,037 138 0,147 139 0,180 140 0,106 141 0,101 142 0,180 143 0,181 144 0,195 145 0,123 146 0,052 147 0,079 148 0,061 149 0,168 150 0,046 151 0,104 152 0,127 153 0,135 154 0,043 155 0,171 156 0,079 157 0,080 158 0,069 159 0,150 160 0,110 161 0,103 162 0,098 163 0,058 164 0,153 165 0,075 166 0,171 167 0,138 168 0,195 169 0,198
170 0,059 171 0,096 172 0,043 173 0,042 174 0,041 175 0,066 176 0,076 177 0,040 178 0,056 179 0,024 180 0,027 181 0,127 182 0,191 183 0,128 184 0,074 185 0,133 186 0,299 187 0,018 188 0,027 189 0,018 190 0,085 191 0,081 192 0,028 193 0,033 194 0,146 195 0,016 196 0,053 197 0,120 198 0,026 199 0,159 200 0,021 201 0,057 202 0,024 203 0,046 204 0,139
205 0,041 206 0,145 207 0,070 208 0,071 209 0,069 210 0,018 211 0,026 212 0,035 213 0,021 214 0,155 215 0,183 216 0,101 217 0,027 218 0,057 219 0,052 220 0,043 221 0,077 222 0,094 223 0,088 224 0,078 225 0,112 226 0,053 227 0,077 228 0,041 229 0,013 230 0,021 231 0,066 232 0,019 233 0,063 234 0,049 235 0,058 236 0,057 237 0,018 238 0,104 239 0,119
240 0,015 241 0,028 242 0,030 243 0,008 244 0,019 245 0,013 246 0,006 247 0,009 248 0,020 249 0,008 250 0,008 251 0,020 252 0,058

Claims (27)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I): (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: anel A é heterociclila de 4 a 15 membros substituída com 1-4 R7; R1 é selecionado a partir de –CH3, –CD3 e -CH2-heterociclila de 5-6 membros compreendendo átomos de carbono e 1-3 heteroátomos se- lecionados a partir de N, NH, e NC1-3alquila; R2 é selecionado a partir de H e C1-3 alquila substituída com 0-5 Re, - (CH2)r-C3-6 cicloalquila com 0-5 Re; R3 é selecionado a partir de H, F, Cl, Br e –ORb; L está ausente ou selecionado a partir de -NRa-, -S(O)p- e –C(=O)-; R4 é selecionado a partir de -C(=O)NRaRa, –(CRdRd)1-7-R5a, –(CRdRd)r- arila substituída com 1-5 R5, –(CRdRd)r-C3-12 cicloalquila substituída com 1-5 R5b, –(CRdRd)r-C4-6 cicloalquenila substituída com 1-5 R5b, e – (CRdRd)r-heterociclila compreendendo átomos de carbono e 1-3 hetero- átomos selecionados a partir de N, NR6, O e S e substituída com 1-5 R5; R5, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, =O, nitro, -(CH2)rORb, -CN, C1-4alquila substituída com 0-5 Re, C2-4alquenila substituída com 0-5 Re, C2-4alquinila substituída com 0-5 Re, -NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, - C(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, - S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -NRaS(O)pRc, -P(=O)(OC1-4alquila)2, -P(=O)(C1-4alquila)2, C3-6cicloalquila substituída com 0-4 Re, arila substituída com 0-4 Re, e heterociclila substituída com 0-4 Re;
R5a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de CN, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -NRaRa, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)ORb, -S(=O)pRc e -NRaS(=O)pRc; R5b, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de ORb, CN, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -NRaRa, -NRaC(=O)Rb, - NRaC(=O)ORb, -S(=O)pRc e -NRaS(=O)pRc; R6 é selecionado a partir de H, C1-3alquila substituída com 0-4 Re, -C(=O)Rb, -C(=O)(CH2)rORb, -C(=O)(CH2)rNRaRa, - S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -(CH2)r-C3-6cicloalquila substituída com 0-4 Re, -(CH2)r-arila substituída com 0-4 Re, e -(CH2)r-heterociclila substitu- ída com 0-4 Re; R7 é selecionado a partir de H, F, Cl, CN, C1-3 alquila, =N-ORb, - (CH2)rORb, -(CH2)rNRaRa, -NRaC(=NH)C1-3alquila, -NRaC(=O)ORb, uma carbociclila, e heterociclila; alternativamente, dois grupos R7 são toma- dos em conjunto para formar uma carbociclila ou heterociclila; R8, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br e C1-4alquila substituída com 0-5 Re; Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, C2-6 alquenila substituída com 0-5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-10carbociclila subs- tituída com 0-5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re; ou Ra e Ra juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ambos ligados formam um anel heterocíclico substituído com 0-5 Re; Rb, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, C2-6 alquenila substituída com 0-5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-10carbociclila subs- tituída com 0-5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re; Rc, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, C2-6alquenila substituída com 0-5
Re, C2-6 alquinila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-6 carbociclila substi- tuída com 0-5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re; Rd, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H e C1-6 alquila substituída com 0-5 Re; Re, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-6 alquila substituída com 0-5 Rf, C2-6 alquenila substituída com 0-5 Rf, C2-6 alquinila substituída com 0-5 Rf, -(CH2)r-C3-6 cicloal- quila, -(CH2)r-arila, Si(C1-4alquila)3, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, C(=O)Rf , C(=O)ORf, -(CH2)rORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, S(O)pNRfRf, e -(CH2)rNRfRf; Rf, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5 alquila opcionalmente substituída com OH, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, C3-6 cicloalquila, e fenila, ou Rf e Rf junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ambos ligados formam um anel heterocíclico opcionalmente substituído com C1-4alquila; p, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de zero, 1 e 2; e r, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de zero, 1, 2, 3 e 4; contanto que 1) quando L está ausente, R4 não seja e ;e 2) quando L é NRa -L-R4 não seja , , , .
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (III):
(III) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: é selecionado a partir de , H2N
N , , , e ; R1 é selecionado a partir de –CH3, –CD3, e -CH2-heterociclila de 5-6 membros compreendendo átomos de carbono e 1-3 heteroáto- mos selecionados a partir de N, NH e NC1-3alquila; R2 é selecionado a partir de CH3, CH3CH2 e -CH2-ciclopropila substituída com 0-3 Re; R3 é selecionado a partir de H, F, Cl, Br e –OC1-4 alquila; R4 é selecionado a partir de , , 0-2 R5
S , , , , (O)2 ,
R5 0-3 0-3 R5 0-1 0-1
O N N O
N N R5 N , R6 , R6 , R5 , R6 , , , , , , , , , R5 0-1 R5 0-1
S
N O N , , , , , 0-2 R5
S (O)2 , , , , , , , ,
, , , , ,
, , ,
, , ,
, , , ,
, , , ,
, , , , ,
, , , ,
, , , ,
, , ,
, , , ,
, , , e
; R5, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, C1-4alquila substituída com 0-5 Re, C2-4alquenila, C2-4alquinila, nitro, -(CH2)rORb, -CN, -NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, - NRaC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, - P(=O)(C1-4alquila)2, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -NRaS(O)pRc, -C3-6 cicloal- quila substituída com 0-4 Re, arila substituída com 0-4 Re, e heterociclila substituída com 0-4 Re; R5b, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de ORb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -NRaRa, -NRaC(=O)Rb, - NRaC(=O)ORb, -S(=O)pRc, e -NRaS(=O)pRc; R6, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-3alquila substituída com 0-4 Re, -C(=O)Rb, - C(=O)(CH2)rORb, -C(=O)(CH2)rNRaRa, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, - (CH2)r-arila substituída com 0-4 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-4 Re; Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, C2-6 alquenila substi- tuída com 0-5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-10car- bociclila substituída com 0-5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re; ou Ra e Ra junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico substituído com 0-5 Re; Rb, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, C2-6 alquenila substi- tuída com 0-5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-10car- bociclila substituída com 0-5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com
0-5 Re; Rc, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, C2-6alquenila substituída com 0-5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-6 carboci- clila substituída com 0-5 Re e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re; Re, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-6 alquila substituída com 0-5 Rf, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, -(CH2)r-C3-6 cicloalquila, -(CH2)r-arila, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, - C(=O)OH, -C(=O)OC1-4alquila, -(CH2)rOH, -(CH2)rOC1-4al- quila, -(CH2)rOC2-4alquenila -(CH2)rOC2-4alquinila e NH2; Rf, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5 alquila opcionalmente substituída com OH, C3-6 cicloalquila e fenila; p, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de zero, 1 e 2; e r, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de zero, 1, 2, 3 e 4.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que:
N H2 N é selecionado a partir de , H2N
N N H2 N , , , , e H2N
N CH3 ; R1 é selecionado a partir de –CH3 e –CD3;
R2 é selecionado a partir de –CH3 e -CH2-ciclopropila substi- tuída com 0-2 F ou Cl; R3 é selecionado a partir de H, F e –OC1-4 alquila;
R4 é selecionado a partir de , ,
, , , , ,
, , , , ,
, , , ,
, , , , ,
e , , e
R5, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, C1-4alquila, -(CH2)rORb, -CN, - NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rb, - OC(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -NRaS(O)pRc, C3-6ci- cloalquila substituída com 0-4 Re, arila substituída com 0-4 Re e hetero- ciclila substituída com 0-4 Re; R5b, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de OH, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -NRaRa, -NRaC(=O)Rb e - NRaC(=O)ORb; R6, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-3alquila, -S(O)pRc, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, - C(=O)(CH2)rNRaRa, -S(O)pNRaRa, arila substituída com 0-4 Re, e hete- rociclila substituída com 0-4 Re; Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, C2-6 alquenila substi- tuída com 0-5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-10car- bociclila substituída com 0-5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re; ou Ra e Ra juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico substituído com 0-5 Re; Rb, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, C2-6 alquenila substi- tuída com 0-5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-10car- bociclila substituída com 0-5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re; Rc, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, C2-6alquenila substituída com 0-5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-6 carboci- clila substituída com 0-5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re; Re, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-6 alquila substituída com 0-5 Rf, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, -(CH2)r-C3-6 cicloalquila, -(CH2)r-arila, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, - C(=O)OH, -C(=O)OC1-4alquila, -(CH2)rOH, -(CH2)rOC1-4al- quila, -(CH2)rOC2-4alquenila -(CH2)rOC2-4alquinila e NH2; Rf, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5 alquila opcionalmente substituída com OH, C3-6 cicloalquila, e fenila; p, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de zero, 1 e 2; e r, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de zero, 1, 2, 3 e 4.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R1 é –CH3; R2 é selecionado a partir de –CH3 e -CH2-ciclopropila; R3 é –OC1-4 alquila; R4 é selecionado a partir de , ,
e ; R6 é selecionado a partir de H, C1-3 al- quila, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa e -C(=O)CH2NRaRa, e - S(O)pRc; Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-10carboci- clila substituída com 0-5 Re e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re; ou Ra e Ra juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico substituído com 0-5 Re; Rb, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, C2-6 alquenila substi- tuída com 0-5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-10car- bociclila substituída com 0-5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re; Rc, em cada ocorrência, é independentemente C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-6 carbociclila substituída com 0-5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re; Re, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-6 alquila substituída com 0-5 Rf, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, -(CH2)r-C3-6 cicloalquila, -(CH2)r-arila, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, - C(=O)OH, -C(=O)OC1-4alquila, -(CH2)rOH, e -(CH2)rOC1-4alquila; Rf, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5 alquila opcionalmente substituída com OH, C3-6 cicloalquila, e fenila; p, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de zero, 1 e 2; e r, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de zero, 1, 2, 3 e 4.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R4 é selecionado a partir de , e ; R5b, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de OH, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -NRaRa e -NRaC(=O)Rb; Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, C2-6 alquenila substi- tuída com 0-5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-10car- bociclila substituída com 0-5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re; ou Ra e Ra juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico substituído com 0-5 Re; Rb, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, C2-6 alquenila substi- tuída com 0-5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-10car- bociclila substituída com 0-5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re; Re, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir deC1-6 alquila substituída com 0-5 Rf, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, -(CH2)r-C3-6 cicloalquila, -(CH2)r-arila, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, - C(=O)OH, -C(=O)OC1-4alquila, -(CH2)rOH, e -(CH2)rOC1-4alquila; Rf, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5 alquila opcionalmente substituída com OH, C3-6 cicloalquila, e fenila; p, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de zero, 1 e 2; e r, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de zero, 1, 2, 3 e 4.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R4 é ; R5b é selecionado a partir de -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa e - NHC(=O)Rb; Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H e C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, ou Ra e Ra juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel hete- rocíclico selecionado a partir de , , e ; Rb é selecionado a partir de H e C1-6 alquila substituída com 0-5 Re; Re, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-6 alquila substituída com 0-5 Rf, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, -(CH2)r-C3-6 cicloalquila, -(CH2)r-arila, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, - C(=O)OH, -C(=O)OC1-4alquila, -(CH2)rOH e -(CH2)rOC1-4alquila; e Rf, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5 alquila opcionalmente substituída com OH, C3-6 cicloalquila e fenila.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 3 ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R4 é selecionado a partir de ,
e ; R5, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, C1-4alquila substituída com 0-5 Re, C2-4alquenila, C2-4alquinila, -(CH2)0-1ORb, -CN, -NRaRa, -(CH2)0-1-NHC(=O)Rb, - NRaC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, - S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -NRaS(O)pRc, C3-6 cicloalquila, heterociclila, e arila, em que a referida alquila, cicloalquila, heterociclila ou arila é subs- tituída com 0-4 Re; Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, C2-6 alquenila substi- tuída com 0-5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-10car- bociclila substituída com 0-5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re; ou Ra e Ra juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico substituído com 0-5 Re; Rb, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, C2-6 alquenila substi- tuída com 0-5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-10car- bociclila substituída com 0-5 Re e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re; Rc, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir deC1-6 alquila substituída com 0-5 Re, C2-6alquenila substituída com 0-5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-6 carboci- clila substituída com 0-5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re; Re, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-6 alquila substituída com 0-5 Rf, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, -(CH2)r-C3-6 cicloalquila, -(CH2)r-arila, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, - C(=O)OH, -C(=O)OC1-4alquila, -(CH2)rOH, e -(CH2)rOC1-4alquila;
Rf, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5 alquila opcionalmente substituída com OH, C3-6 cicloalquila, e fenila; p, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de zero, 1 e 2; e r, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de zero, 1, 2, 3 e 4.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R2 é selecionado a partir de -CH3 e -CH2-ciclopropila substi- tuída com 0-2 F ou Cl; R4, em cada ocorrência, é selecionado a partir de , , , , e ; R5, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, C1-4alquila substituída com 0-5 Re, C2-4alquenila, C2-4alquinila, nitro, -ORb, -CN, -NRaRa, -S(O)pRc, - S(O)pNRaRa, -NRaS(O)pRc, -(CH2)r-NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaRa, C(=O)ORb, -C(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, P(=O)(OC1-4alquila)2, C3-6 cicloalquila substituída com 0-4 Re, arila substituída com 0-4 Re, heterociclila, substituída com 0-4 Re; R6, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-3alquila substituída com 0-5 Re, e heterociclila substitu- ída com 0-4 Re;
Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, C2-6 alquenila substi- tuída com 0-5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-10car- bociclila substituída com 0-5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re; ou Ra e Ra juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico substituído com 0-5 Re; Rb, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, C2-6 alquenila substi- tuída com 0-5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-10car- bociclila substituída com 0-5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re; Rc, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, C2-6alquenila substituída com 0-5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-6 carboci- clila substituída com 0-5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re; Re, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-6 alquila substituída com 0-5 Rf, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, -(CH2)r-C3-6 cicloalquila, -(CH2)r-arila, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, - C(=O)OH, -C(=O)OC1-4alquila, -(CH2)rOH, e -(CH2)rOC1-4al- quila, -(CH2)rOC2-4alquenila -(CH2)rOC2-4alquinila, e NH2; Rf, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5 alquila opcionalmente substituída com OH, C3-6 cicloalquila, e fenila; p, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de zero, 1 e 2; e r, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de zero, 1, 2, 3 e 4.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que:
R2 é selecionado a partir de –CH3 e -CH2-ciclopropila substi- tuída com 0-2 F e Cl; R4 é ; R5, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, C1-4alquila, arila substituída com 0-4 Re, e hete- rociclila substituída com 0-4 Re; R6, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-3alquila substituída com 0-5 Re, e heterociclila substitu- ída com 0-4 Re; Re, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir deC1-6 alquila, F, Cl, Br, CN, -OH, e -(CH2)rOC2-4alquinila; e r, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de zero, 1 e 2.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R4 é selecionado a partir de , , , , , e
; R5, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br e C1-4alquila substituída com 0-5 Re, ORb, -CN, - C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -OC(=O)Rb, -C(=O)NRaRa; R6 é selecionado a partir de H e C1-3alquila; Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H e C1-4alquila substituída com 0-5 Re,; Rb, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H e C1-4alquila substituída com 0-5 Re; Re, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-6 alquila F, Cl, Br, CN, NO2, =O, -C(=O)OH, -C(=O)OC1- 4alquila, -(CH2)rOH e -(CH2)rOC1-4alquila; e r, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de zero, 1 e 2.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que apresenta a Fórmula (IV): (IV) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R4 é selecionado a partir de –(CRdRd)1-4R5a, ,
, , , , , e ; R5, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, C1-4alquila substituída com 0-5 Re, - (CH2)rORb, -CN, -NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, P(=O)(OC1-4alquila)2, P(=O)(C1-4alquila)2, C3-6 cicloalquila substituída com 0-4 Re, arila substituída com 0-4 Re, heterociclila, substituída com 0-4 Re; R5a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de CN, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4alquila, -C(=O)NH2, -NH2 e SO2C1-4 alquila; R6, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-3alquila substituída com 0-5 Re, fenila substituída com 0-4 Re, e heterociclila substituída com 0-4 Re; Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H e C1-6 alquila substituída com 0-5 Re; Rb, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H e C1-6 alquila substituída com 0-5 Re; Rd, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H e C1-6 alquila substituída com 0-5 Re; Re, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-6 alquila F, Cl, Br, CN e -(CH2)rOH; e r, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de zero, 1 e 2.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: L está ausente; R4 é –(CHRd)1-4-R5a; R5a é selecionado a partir de CN, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4al- quila, -C(=O)NH2, NH2 e -SO2C1-4 alquila; e Rd é selecionado a partir de H e C1-6 alquila.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: é selecionado a partir de ; R1 é C1-2 alquila substituída com 0-1 heterociclila de 5-6 membros compreendendo átomos de carbono e 1-3 heteroátomos se- lecionados a partir de N, NH e NC1-3alquila; R2 é C1-2 alquila substituída com 0-1 C3-6 cicloalquila; R3 é selecionado a partir de H, F, Cl e –OC1-4 alquila; R4 é selecionado a partir de e
R5, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, C1-4alquila substituída com 0-3 Re, -ORb, -CN, - NRaRa, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rb, -
OC(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -NRaS(O)pRc, C3-6ci- cloalquila substituída com 0-4 Re, arila substituída com 0-4 Re e hetero- ciclila substituída com 0-4 Re; R5b, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de OH, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa e -NRaC(=O)Rb; R6, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-3alquila, -C(=O)Rb, -C(=O)(CH2)rORb, - C(=O)(CH2)rNRaRa, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, arila substituída com 0-4 Re, e heterociclila substituída com 0-4 Re; Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, C2-6 alquenila substi- tuída com 0-5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-10car- bociclila substituída com 0-5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re; ou Ra e Ra juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico substituído com 0-5 Re; Rb, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, C2-6 alquenila substi- tuída com 0-5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-10car- bociclila substituída com 0-5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re; Rc, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, C2-6alquenila substituída com 0-5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-6 carboci- clila substituída com 0-5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re; Re, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-6 alquila substituída com 0-5 Rf, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, -(CH2)r-C3-6 cicloalquila substituída com 0-5 Rf, -(CH2)r-arila substituída com 0-5 Rf, -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Rf, F,
Cl, Br, CN, NO2, =O, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4al- quila, -(CH2)rOH, -(CH2)rOC1-4alquila e –NHC(=O)OC1-3alquila; Rf, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5 alquila opcionalmente substituída com OH, C3-6 cicloalquila e fenila; p, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de zero, 1 e 2; e r, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de zero, 1, 2, 3 e 4.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que:
N H2 N é selecionado a partir de e ; R1 é selecionado a partir de –CH3, –CD3, e –CH2-heteroarila de 5-6 membros compreendendo átomos de carbono e 1-3 heteroáto- mos selecionados a partir de N, NH e NC1-3alquila; R2 é selecionado a partir de –CH3 e -CH2-ciclopropila; R3 é selecionado a partir de H, F e –OC1-4 alquila; R4 é selecionado a partir de e
R5, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, C1-4alquila substituída com 0-3 Re, -ORb, -CN, - NRaRa; R5b, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de OH, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa e -NRaC(=O)Rb; R6, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-3alquila, -C(=O)Rb, -C(=O)(CH2)rORb, - C(=O)(CH2)rNRaRa, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, arila substituída com 0-4 Re, e heterociclila substituída com 0-4 Re;
Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, C2-6 alquenila substi- tuída com 0-5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-10car- bociclila substituída com 0-5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re; ou Ra e Ra juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico substituído com 0-5 Re; Rb, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, C2-6 alquenila substi- tuída com 0-5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-10car- bociclila substituída com 0-5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re; Rc, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-6 alquila substituída com 0-5 Re, C2-6alquenila substituída com 0-5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0-5 Re, -(CH2)r-C3-6 carboci- clila substituída com 0-5 Re e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-5 Re; Re, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-6 alquila substituída com 0-5 Rf, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila substituída com 0-4 Rf, -(CH2)r-C3-6 cicloalquila substituída com 0-4 Rf, -(CH2)r-arila, -(CH2)r-heterociclila substituída com 0-4 Rf, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4al- quila, -(CH2)rOH, -(CH2)rOC1-4alquila e –NHC(=O)OC1-3alquila; Rf, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5 alquila opcionalmente substituída com OH, C3-6 cicloalquila e fenila; p, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de zero, 1 e 2; e r, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de zero, 1, 2, 3 e 4.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracteri- zado pelo fato de ter a Fórmula (V): (V) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
N H2 N é selecionado a partir de e ; R1 é selecionado a partir de –CH3 e ; R4 é selecionado a partir de e ; R6, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de -C(=O)Rb -C(=O)(CH2)1-3ORb, e -C(=O)NRaRa; Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-3 alquila substituída com 0-3 Re, C3-6 cicloalquila, fenila substituída com 0-3 Re, e piridila; Rb é selecionado a partir de H e C1-3 alquila substituída com 0-3 Re; e Re, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de F, Cl, -OH, -OC1-4alquila, C(=O)OH, fenila e heterociclila.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 15, caracteri- zado pelo fato de que tem a Fórmula (VI): (VI) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R4 é selecionado a partir de e ;e R6, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de -C(=O)CH3, C(=O)(CH2)1-2OH, -C(=O)CH2OCH2CF3, - C(=O)(CH2)1-3OCH3, -C(=O)(CH2)1-3-fenila, -C(=O)(CH2)1-3-piridila, - C(=O)(CH2)1-3-tetrazolila, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-3alquila, -C(=O)NH- piridila, -C(=O)NH-ciclopropila, e -C(=O)NH-fenila substituída com 0-1 F, Cl, C1-2 alquila e OC1-2 alquila.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracteri- zado pelo fato de que tem a Fórmula (IX): (IX) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
N H2 N é selecionado a partir de e ;
R1 é selecionado a partir de –CH3 e ; R5b é selecionado a partir de OH, -C(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, NHC(=O)Rb, e NH2, Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, CH3, e CD3; ou Ra e Ra juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico substituído com 0-2 OH; e Rb é selecionado a partir de H, CH3 e CD3.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracteri- zado pelo fato de que apresenta a Fórmula (XI): (XI) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
N H2 N é selecionado a partir de e ; R1 é selecionado a partir de –CH3 e ;e R5b, é selecionado a partir de –OH, -NH2, e CONH2.
19. Composição farmaceuticamente aceitável, caracterizada pelo fato de que compreende o composto, como definido na reivindica- ção 1, e um carreador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitá- vel.
20. Composição, de acordo com a reivindicação 19, caracte- rizada pelo fato de que está em combinação com um agente terapêutico adicional.
21. Método de inibição de PAD4 em uma amostra biológica, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de colocar o PAD4 em contato com um composto, como definido na reivindicação 1.
22. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, ou de uma composição farmacêutica, como definida na reivindicação 19 ou 20, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição ou medicamento para o tratamento uma doença, distúrbio ou condição mediada(o) por PAD4 selecionado a partir do grupo consistindo de leucemia linfocítica aguda, espondilite an- quilosante, câncer, leucemia linfocítica crônica, colite, lúpus, artrite reu- matoide, esclerose múltipla e colite ulcerativa em um indivíduo que tem uma doença, distúrbio ou condição mediada(o) por PAD4.
23. Uso, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que a doença, distúrbio ou condição mediada(o) por PAD4 é selecionado a partir de artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, lúpus eritematoso cutâneo, colite ulcerativa e câncer.
24. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 18, ou composição, de acordo com a reivindicação 19, carac- terizado(a) pelo fato de ser para uso em terapia.
25. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, ou de uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 19 ou 20, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição ou medicamento para a inibição de PAD4 em um indivíduo.
26. Invenção, caracterizada pelo fato de que está sob qual- quer forma das suas concretizações ou em qualquer categoria de rei- vindicação que se possa reivindicar, por exemplo, produto, ou processo,
ou uso abrangido pelo objeto inicialmente descrito, revelado, ou ilus- trado no pedido de patente.
27. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 18, ou composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 19 ou 20, caracterizado(a) pelo fato de ser na preparação de um medi- camento para o tratamento uma doença, distúrbio ou condição medi- ada(o) por PAD4 selecionado a partir do grupo consistindo de leucemia linfocítica aguda, espondilite anquilosante, câncer, leucemia linfocítica crônica, colite, lúpus, artrite reumatoide, esclerose múltipla e colite ulce- rativa em um indivíduo que tem uma doença, distúrbio ou condição me- diada(o) por PAD4.
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