ES2956090T3

ES2956090T3 - Inhibidores de bencimidazol de enzimas PAD

Info

Publication number: ES2956090T3
Application number: ES19759140T
Authority: ES
Inventors: Khehyong Ngu
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2018-08-08
Filing date: 2019-08-07
Publication date: 2023-12-13
Anticipated expiration: 2039-08-07
Also published as: JP2021534104A; JP7434281B2; EP3833439B1; KR20210042933A; WO2020033514A1; CN112789087A; EP3833439A1; US20220348562A1

Abstract

La presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, útiles como inhibidores de PAD4, composiciones de los mismos y métodos para tratar trastornos relacionados con PAD4. Los anillos de variables A, B, R1, R3, R8 y otras variables son como se definen en el presente documento. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Inhibidores de bencimidazol de enzimas PAD

Antecedentes de la invención

La PAD4 es un miembro de la familia de enzimas peptidilarginina deiminasa (PAD) capaces de catalizar la citrulinación de arginina en citrulina en secuencias peptídicas. La PAD4 es responsable de la deiminación o citrulinación de una diversidad de proteínas in vitro e in vivo, con las consecuencias de diversas respuestas funcionales en una diversidad de enfermedades (Jones J. E. et al., Curr. Opin. Drug Discov. Devel., 12(5), (2009), 616-627). Los ejemplos de enfermedades ilustrativas incluyen artritis reumatoide, enfermedades con contribuciones neutrófilas a la patogenia (por ejemplo, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerosa) además de indicaciones oncológicas. Los inhibidores de la PAD4 también tienen una aplicabilidad más amplia como herramientas y terapias para enfermedades humanas a través de mecanismos epigenéticos.

Los inhibidores de la PAD4 tienen utilidad contra la artritis reumatoide (AR). La AR es una enfermedad autoinmunitaria que afecta aproximadamente al 1 % de la población Wegner N. et al., Immunol. Rev., 233(1) (2010), 34-54). Se caracteriza por inflamación de las articulaciones que conduce a la destrucción debilitante de hueso y cartílago. Se ha sugerido una asociación genética débil entre los polimorfismos de PAD4 y la susceptibilidad a la AR, aunque de manera inconsistente, en varios estudios de población (Kochi Y. et al., Ann. Rheum. Dis., 70, (2011), 512-515). Se ha detectado PAD4 (junto con un miembro de la familia PAD2) en el tejido sinovial, donde es responsable de la deiminación de una diversidad de proteínas articulares. Se presume que este proceso conduce a una ruptura de la tolerancia y al inicio de respuestas inmunitarias a sustratos citrulinados tales como fibrinógeno, vimentina y colágeno en las articulaciones de la Ar . Estos anticuerpos anti-proteína citrulinada (ACPA, Anti-Citrullinated Protein Antibodies) contribuyen a la patogenia de la enfermedad y también pueden usarse como una prueba de diagnóstico para la AR (por ejemplo, la prueba CCP2 disponible comercialmente o la prueba de proteína cíclica citrulinada 2). Adicionalmente, el aumento de la citrulinación también puede ofrecer contribuciones directas adicionales a la patogenia de la enfermedad a través de su capacidad para afectar directamente a la función de varios mediadores inflamatorios y articulares (por ejemplo, fibrinógeno, antitrombina, múltiples quimiocinas). En un subconjunto más pequeño de pacientes con AR, se pueden medir los anticuerpos anti-PAD4 y pueden correlacionarse con una forma más erosiva de la enfermedad.

Los inhibidores de la PAD4 también son útiles para la reducción de la actividad patológica de los neutrófilos en una diversidad de enfermedades. Los estudios sugieren que el proceso de formación de la trampa extracelular de neutrófilos (NET, Neutrophil Extracellular Trap), un mecanismo de defensa innato por el cual los neutrófilos pueden inmovilizar y destruir patógenos, está asociado con la citrulinación de histonas y es deficiente en ratones nuligénicos para PAD4 (Neeli I. et al., J. Immunol., 180, (2008), 1895-1902 y Li P. et al, J. Exp. Med., 207(9), (2010), 1853-1862). Por lo tanto, los inhibidores de la PAD4 pueden tener aplicabilidad para enfermedades en las que la formación de NET en los tejidos contribuye a lesiones locales y patologías de la enfermedad. Dichas enfermedades incluyen, pero no se limitan a, vasculitis de vasos pequeños (Kessenbrock K. et al., Nat. Med., 15(6), (2009), 623-625), lupus eritematoso sistémico (Hakkim A. et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107(21), (2010), 9813-9818 y Villanueva E. et al, J. Immunol., 187(1), (2011), 538-52),colitis ulcerosa (Savchenko A. et al, Pathol. Int., 61(5), (2011), 290-7), fibrosis quística, asma (Dworski R. et al, J. Allergy Clin. Immunol., 127(5), (2011), 1260-6),trombosis venosa profunda (Fuchs T. et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107(36), (2010), 15880-5),periodontitis (Vitkov L. et al, Ultrastructural Pathol., 34(1), (2010), 25-30),septicemia (Clark S.R. et al, Nat. Med., 13(4), (2007), 463-9,apendicitis (Brinkmann V. et al, Science, 303, (2004), 1532-5), e ictus. Adicionalmente, hay evidencia de que las NET pueden contribuir a la patología en enfermedades que afectan a la piel, p. ej., en el lupus eritematoso cutáneo (Villanueva E. et al., J. Immunol., 187(1), (2011), 538-52) y la psoriasis (Lin A. M. et al., J. Immunol., 187(1), (2011), 490-500), por lo que un inhibidor de ^pA^d4 puede mostrar beneficios para combatir las enfermedades cutáneas asociadas a NET, cuando se administra por vía sistémica o cutánea. Los inhibidores de la PAD4 pueden afectar a funciones adicionales dentro de los neutrófilos y tienen una aplicabilidad más amplia a las enfermedades neutrofílicas.

Los estudios han demostrado la eficacia de los inhibidores de PAD como herramienta (por ejemplo, cloroamidina) en varios modelos animales de enfermedad, incluida la artritis inducida por colágeno (Willis V. C. et al., J. Immunol., 186(7), (2011), 4396-4404),colitis experimental inducida por dextrano sulfato sódico (DSS) (Chumanevich A. A. et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 300(6), (2011), G929-G938),reparación de la médula espinal (Lange S. et al, Dev. Biol., 355(2), (2011), 205-14) y encefalomielitis autoinmunitaria experimental (EAE). El informe de colitis DSS también demuestra que la cloroamidina impulsa la apoptosis de las células inflamatorias tanto in vitro como in vivo , lo que sugiere que los inhibidores de la PAD4 pueden ser eficaces de manera más general en enfermedades inflamatorias generalizadas.

Los inhibidores de la PAD4 también son útiles en el tratamiento de cánceres (Slack.J. L. et al., Cell. Mol. Life Sci., 68(4), (2011), 709-720). Se ha demostrado la sobreexpresión de PAD4 en numerosos cánceres (Chang X. et al., BMC Cancer, 9, (2009), 40). Se ha sugerido un papel antiproliferativo para los inhibidores de la PAD4 a partir de la observación de que PAD4 citrulina residuos de arginina en histonas en los promotores de genes diana de p53 tales como p21, que están implicados en la detención del ciclo celular y la inducción de apoptosis (Li P. et al., Mol. Cell Biol., 28(15), (2008), 4745-4758).

El papel mencionado anteriormente de PAD4 en la deiminación de residuos de arginina en histonas puede ser indicativo de un papel de PAD4 en la regulación epigenética de la expresión génica. PAD4 es el principal miembro de la familia PAD que se observa que reside en el núcleo, así como y en el citoplasma. La evidencia preliminar de que PAD4 puede actuar como una histona desmetiliminasa, así como una deiminasa es inconsistente y no está probada. Sin embargo, puede reducir la metilación de la histona-arginina (y, por tanto, la regulación epigenética asociada con esta marca) indirectamente a través del agotamiento de los residuos de arginina disponibles mediante la conversión en citrulina. Los inhibidores de la PAD4 son útiles como herramientas epigenéticas o terapéuticas para afectar a la expresión de diversos genes diana en entornos de enfermedad adicionales. A través de dichos mecanismos, los inhibidores de la PAD4 también pueden ser eficaces para controlar los niveles de citrulinación en las células madre y, por lo tanto, pueden afectar terapéuticamente al estado de pluripotencia y el potencial de diferenciación de diversas células madre incluyendo, pero sin limitación, células madre embrionarias, células madre neuronales, células madre hematopoyéticas y células madre cancerosas. En consecuencia, sigue existiendo la necesidad insatisfecha de identificar y desarrollar inhibidores de la PAD4 para el tratamiento de trastornos mediados por PAD4.

El documento WO 2018/022897 divulga compuestos que son útiles como inhibidores de la PAD4, composiciones de los mismos y métodos para tratar trastornos relacionados con PAD4. El documento WO 2016/185279 divulga derivados de bencimidazol como inhibidores de la PAD4 que pueden ser útiles en el tratamiento de diversos trastornos. El documento WO 2014/015905 divulga 2-(azaindol-2-il)bencimidazoles como inhibidores de la PAD4 que pueden ser útiles en el tratamiento de diversos trastornos. Guo et al (Guo et al, Sci. China Chem., 62(5), (2019), 592-596) divulga la síntesis de inhibidores reversibles de la PAD4 mediante arilación C-H de bencimidazol catalizada por cobre. El documento WO 2017/147102 divulga inhibidores de heteroarilo de la PAD4 y métodos para tratar trastornos relacionados con la PAD4.

Sumario de la invención

Se ha descubierto ahora que los compuestos de fórmula (II) son útiles como inhibidores de la PAD4:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo A, Ri, R2, R3, R4 y otras variables son como se define en el presente documento.

Un compuesto proporcionado demuestra selectividad por PAD4 con respecto a PAD2. La presente invención proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden un compuesto proporcionado. Los compuestos proporcionados son útiles en el tratamiento de diversos trastornos asociados con PAD4. Dichos trastornos se describen con detalle en el presente documento e incluyen, por ejemplo, artritis reumatoide, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerosa, cáncer, fibrosis quística, asma, lupus eritematoso cutáneo y psoriasis.

Descripción detallada de la invención

1. Descripción general de ciertos aspectos de la invención

En algunas realizaciones, dichos compuestos incluyen los de las fórmulas descritas en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde cada variable es como se define en el presente documento y se describe en las realizaciones. Dichos compuestos tienen la estructura de fórmula (II):

a sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

el Anillo A se selecciona entre

Q se selecciona entre N y CH;

Ri se selecciona entre

R ² es alquilo C ^1-2 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C ^3-6 ;

R ³ se selecciona entre H, F, Cl, Br, alquilo C ^1-2 y -OR ^b ;

R⁴, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, alquilo C^1-3sustituido con 0-1 OH y Oalquilo C^1-3y -OR ^b ;

R⁵, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, NH², =O, alquilo C^1-3, C(=O)NR ^a R ^a , NR ^a R ^a , NR ^a C(=O)R ^b , NR ^a C(=O)OR ^b , NR ^a S(O) ^p R ^c , y arilo sustituido con 1-4 R ⁷ ;

R⁶, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C ^{1 -3} , -S(O) ^p R ^c , -C(=O)R ^b , -C(=O)NR ^a R ^a , -C(=O)(CH²) ^r NR ^a R ^a , -C(=O)OR ^b , -S(O) ^p NR ^a R ^a , -(CH²) ^r -arilo sustituido con 1-5 R⁷, y -(CH²) ^r -heterociclilo, sustituido con 1-5 R⁷, -C(=O)-(CH²)r-arilo sustituido con 1-5 R⁷, -C(=O)-(CH²)r-heterociclilo sustituido con 1-5 R⁷; -S(=O)²-(CH²)r-cicloalquilo C^3-6sustituido con 1-5 R⁷, -S(=O)²-(CH²)r-arilo sustituido con 1-5 R⁷y -S(=O)²-(CH²)r-heterociclilo sustituido con 1-5 R⁷, -C(=O)NH-arilo sustituido con 1-5 R⁷, y -C(=O)NH-heterociclilo sustituido con 1-5 R⁷; en donde dicho heterociclilo comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR⁷a, O y S; R⁷, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, alquilo C¹-⁴sustituido con 0-4 Re, alquenilo C²-⁴sustituido con 0-4 Re, alquinilo C²-⁴sustituido con 0-4 Re, -S(=O)pRc, -S(=O)pNRaRa, -NRaS(=O)PRc, -ORb, -NRaRa, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, cicloalquilo C³-6 sustituido con 0-4 Re, heterociclilo sustituido con 0-4 Re, arilo sustituido con 0-4 Re, y heteroarilo sustituido con 0 4 Re;

R⁷a en cada caso, se selecciona independientemente entre H y alquilo C¹-⁴sustituido con 0-4 Re;

Ra, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C¹-⁶sustituido con 0-5 Re, alquenilo C²-⁶sustituido con 0-5 Re, alquinilo C²-⁶sustituido con 0-5 Re, -(CH²)r-carbociclilo C³-¹⁰sustituido con 0-5 Re y -(CH²)rheterociclilo sustituido con 0-5 Re;

Rb, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C¹-⁶sustituido con 0-5 Re, alquenilo C²-⁶sustituido con 0-5 Re, alquinilo C²-⁶sustituido con 0-5 Re, -(CH²)r-carbociclilo C³-¹⁰sustituido con 0-5 Re y -(CH²)rheterociclilo sustituido con 0-5 Re;

Rc, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C¹-⁶sustituido con 0-5 Re, alquenilo C²-⁶sustituido con 0-5 Re, alquinilo C²-⁶sustituido con 0-5 Re, -(CH²)r-carbociclilo C³-⁶sustituido con 0-5 Re y -(CH²V heterociclilo sustituido con 0-5 Re;

Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, CN, =O, -(CH²)rOH, -(CH²)rOalquilo C^1-4, -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo C^1.4, -(CH²)rNH², -(CH²)rNH(alquilo C¹-⁴), -(CH²)rN(alquilo C¹-⁴)², alquilo C¹-⁶sustituido con 1-5 Rf, alquenilo C²-⁶sustituido con 1-5 Rf, alquinilo C²-⁶sustituido con 1-5 Rf, -(CH²)r-cicloalquilo C³-⁶, -(CH²)rarilo y -(CH²)r-heterociclilo;

Rf, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C¹-⁵opcionalmente sustituido con OH, cicloalquilo C³-⁶y fenilo;

n, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1, 2 y 3;

p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2, 3 y 4.

2. Definiciones

A lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, una fórmula química o nombre dados abarcará todos los estereoisómeros e isómeros ópticos y racematos de los mismos cuando existan dichos isómeros. A menos que se indique otra cosa, todas las formas quirales (enantioméricas y diastereoméricas) y racémicas están dentro del alcance de la presente invención. Muchos isómeros geométricos de dobles enlaces C=C, dobles enlaces C=N, sistemas de anillos y similares pueden estar presentes también en los compuestos y todos estos isómeros estables están contemplados en la presente invención. Se describen los isómeros geométricos cis y trans (o E- y Z-) de los compuestos de la presente invención y pueden aislarse en forma de una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Los presentes compuestos se pueden aislar en formas ópticamente activas o racémicas. Las formas ópticamente activas se pueden preparar por resolución de las formas racémicas o mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos. Se considera que todos los procesos usados para preparar los compuestos de la presente invención y los intermedios elaborados con los mismos forman parte de la presente invención. Cuando se preparan productos enantioméricos o diastereoméricos, estos se pueden separar por métodos convencionales, por ejemplo, por cromatografía o cristalización fraccionada. Dependiendo de las condiciones del proceso, los productos finales de la presente invención se obtienen tanto en forma libre (neutra) como de sal. Tanto la forma libre como las sales de estos productos finales están dentro del alcance de la invención. Si así se desea, una forma de un compuesto se puede convertir en otra forma. Una base libre o ácida se puede convertir en una sal; una sal se puede convertir en el compuesto libre o en otra sal; una mezcla de compuestos isoméricos de la presente invención se puede separar en los isómeros individuales. Los compuestos de la presente invención, la forma libre y las sales de los mismos, pueden existir en múltiples formas tautoméricas, en las cuales los átomos de hidrógeno se transponen a otras partes de las moléculas y por consiguiente, se reordenan los enlaces químicos entre los átomos de las moléculas. Debe entenderse que todas las formas tautoméricas, en la medida en que puedan existir, se incluyen dentro de la invención.

Como se utilizan en el presente documento, el término "alquilo" o "alquileno" pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados, tanto de cadena ramificada como lineal, que tienen el número especificado de átomos de carbono. Como ejemplos, "alquilo C¹a C¹²" o "alquilo C¹-¹²" (o alquileno), pretende incluir los grupos alquilo C¹, C², C³, C⁴, C⁵, C₆, C⁷, C8, C⁹, C¹⁰, C¹¹y C¹²; "alquilo C⁴a CW o "alquilo C^4-18" (o alquileno), pretende incluir los grupos alquilo C⁴, C⁵, C₆, C⁷, C8, C⁹, C¹⁰, C¹¹, C¹², C¹³, C¹⁴, C¹⁵, C¹⁶, C¹⁷y C¹⁸. De manera adicional, por ejemplo, "alquilo C¹a C₆" o "alquilo C^1-6" representa alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. El grupo alquilo puede estar sin sustituir o sustituido con al menos un hidrógeno que se reemplaza por otro grupo químico. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e isopropilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, t-butilo) y pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo). Cuando se usa "alquilo C⁰" o "alquileno C⁰", se pretende indicar un enlace directo.

"Alquenilo" o "alquenileno" pretende incluir cadenas de hidrocarburo tanto de configuración lineal como ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono y uno o más, preferentemente uno o dos, dobles enlaces carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquenilo C ² a C⁶" o "alquenilo C ^2-6 " (o alquenileno), pretende incluir los grupos alquenilo C ² , C ³ , C ⁴ , C ⁵ y C⁶. Los ejemplos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-metil-2-propenilo y 4-metil-3-pentenilo.

"Alquinilo" o "alquinileno" pretende incluir cadenas hidrocarburo de configuración tanto lineal como ramificada que tienen uno o más, preferentemente de uno a tres, triples enlaces carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquinilo C ² a C⁶" o "alquinilo C ^2-6 " (o alquinileno), pretende incluir los grupos alquinilo C ² , C ³ , C ⁴ , C ⁵ y C⁶; tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo.

El término "alcoxi" o "alquiloxi" se refiere a un grupo -O-alquilo. Por ejemplo, "alcoxi C ¹ a C⁶" o "alcoxi C ^1-6 " (o alquiloxi), pretende incluir los grupos alcoxi C ¹ , C ² , C ³ , C ⁴ , C ⁵ y C⁶. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, n-propoxi e isopropoxi) y t-butoxi. De forma similar, "alquiltio" o "tioalcoxi" representa un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de azufre; por ejemplo, metil-S- y etil-S-.

"Halo" o "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo. "Haloalquilo" pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados tanto de cadena ramificada como lineal que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituidos con 1 o más halógenos. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, pentacloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, heptafluoropropilo y heptacloropropilo. Los ejemplos de haloalquilo también incluyen "fluoroalquilo", lo que pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados, tanto de cadena ramificada como lineal, que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituidos por 1 o más átomos de flúor.

El término "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo ciclados, incluyendo sistemas de anillos mono, bi o policíclicos. Por ejemplo, "cicloalquilo C ³ a C⁶" o "cicloalquilo C ^3-6 " pretende incluir grupos cicloalquilo C ³ , C ⁴ , C ⁵ y C⁶. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y norbornilo. Se incluyen en la definición de "cicloalquilo" los grupos cicloalquilo ramificados tales como 1 -metilciclopropilo y 2-metilciclopropilo. El término "cicloalquenilo" se refiere a grupos alquenilo ciclados. Se pretende que cicloalquenilo C ^4- ⁶incluya grupos cicloalquenilo C ⁴ , C ⁵ y C⁶. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a, ciclobutenilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo.

Como se utilizan en el presente documento, "carbociclo", "carbociclilo" o "residuo carbocíclico" pretende significar cualquier anillo estable de hidrocarburo monocíclico o bicíclico de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros o bicíclico o tricíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13 miembros, cualquiera de los cuales puede estar saturado, parcialmente insaturado, insaturado o aromático. Los ejemplos de dichos carbociclos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, adamantilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano (decalina), [2.2.2]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, antracenilo y tetrahidronaftilo (tetralina). Como se ha mostrado anteriormente, los anillos puenteados también están incluidos en la definición de carbociclo (por ejemplo, [2.2.2]biciclooctano). Los carbociclos preferidos, a menos que se especifique otra cosa, son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, indanilo y tetrahidronaftilo. Cuando se usa el término "carbociclo", se pretende incluir "arilo". Se produce un anillo puenteado cuando uno o más, preferentemente de uno a tres, átomos de carbono enlazan dos átomos de carbono no adyacentes. Los puentes preferidos son uno o dos átomos de carbono. Hay que señalar que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo está puenteado, los sustituyentes mencionados para el anillo también pueden estar presentes en el puente.

Como se utilizan en el presente documento, la expresión "carbociclo bicíclico" o "grupo carbocíclico bicíclico" pretende indicar un sistema de anillo carbocíclico estable de 9 o 10 miembros que contiene dos anillos condensados y consiste en átomos de carbono. De los dos anillos condensados, un anillo es un anillo benzo condensado a un segundo anillo; y el segundo anillo es un anillo de carbono de 5 o 6 miembros que está saturado, parcialmente insaturado o insaturado. El grupo carbocíclico bicíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. El grupo carbocíclico bicíclico descrito en el presente documento puede estar sustituido en cualquier carbono si el compuesto resultante es estable. Son ejemplos de un grupo carbocíclico bicíclico, pero sin limitación, naftilo, 1,2-dihidronaftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo e indanilo.

Grupos "arilo" se refiere a hidrocarburos aromáticos monocíclicos o bicíclicos, incluyendo, por ejemplo, fenilo y naftilo. Los restos arilo se conocen bien y se describen, por ejemplo, en Lewis, R.J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 15a edición, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York (2007). "Arilo C ^6-10 " se refiere a fenilo y naftilo.

Como se utilizan en el presente documento, el término "heterociclo", "heterociclilo" o "grupo heterocíclico" pretende significar un anillo estable heterocíclico monocíclico o bicíclico de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros o policíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 miembros que está saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado y que contiene átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S; y que incluye cualquier grupo policíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos anteriormente está condensado con un anillo de benceno. Opcionalmente, los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar oxidados (es decir, N ^ O y S(O) ^p , en donde p es 0, 1 o 2). El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o sin sustituir (es decir, N o NR, en donde R es H u otro sustituyente, en caso de estar definido). El anillo heterocíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en el presente documento pueden estar sustituidos en un átomo de carbono o en uno de nitrógeno en caso de que el compuesto resultante sea estable. Un nitrógeno del heterociclo puede estar opcionalmente cuaternizado. Se prefiere que cuando el número total de átomos S y O en el heterociclo exceda de 1, entonces estos heteroátomos no sean adyacentes entre sí. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo no sea mayor de 1. Cuando se usa el término "heterociclo", se pretende incluir heteroarilo.

Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero no se limitan a, acridinilo, azetidinilo, azocinilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-6]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, IH-indazolilo, imidazolopiridinilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isatinoílo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isotiazolopiridinilo, isoxazolilo, isoxazolopiridinilo, metilendioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolopiridinilo, oxazolidinilperimidinilo, oxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolopiridinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazolilo, piridoimidazolilo, piridotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2-pirrolidonilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tiazolopiridinilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo. También se incluyen anillos condensados y compuestos espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.

Los ejemplos de heterociclos de 5 a 10 miembros incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo, triazolilo, benzoimidazolilo, 1H-indazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotetrazolilo, benzotriazolilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, isatinαlo, isoquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoxazolopiridinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isotiazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, imidazolopiridinilo y pirazolopiridinilo.

Los ejemplos de heterociclos de 5 a 6 miembros incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo y triazolilo. También se incluyen anillos condensados y compuestos espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.

Como se utilizan en el presente documento, la expresión "heterociclo bicíclico" o "grupo heterocíclico bicíclico" pretende indicar un sistema anular heterocíclico estable de 9 o 10 miembros que contiene dos anillos condensados y que consiste en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S. De los dos anillos condensados, un anillo es un anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros que comprende un anillo heteroarilo de 5 miembros, un anillo heteroarilo de 6 miembros o un anillo benzo, cada uno condensado a un segundo anillo. El segundo anillo es un anillo monocíclico de 5 o 6 miembros el cual está saturado, parcialmente insaturado o insaturado y comprende un heterociclo de 5 miembros, un heterociclo de 6 miembros o un carbociclo (con la condición de que el primer anillo no sea benzo cuando el segundo anillo sea un carbociclo).

El grupo heterocíclico bicíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. El grupo heterocíclico bicíclico descrito en el presente documento puede estar sustituido en un átomo de carbono o en uno de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Se prefiere que cuando el número total de átomos S y O en el heterociclo exceda de 1, entonces estos heteroátomos no sean adyacentes entre sí. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo no sea mayor de 1.

Los ejemplos de grupo heterocíclico bicíclico son, pero sin limitación, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, 1H-indazolilo, benzoimidazolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-quinolinilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, cromanilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalinilo y 1,2,3,4-tetrahidro-quinazolinilo.

Como se utilizan en el presente documento, se pretende que la expresión "grupo heterocíclico aromático" o "heteroarilo" signifique hidrocarburos aromáticos monocíclicos y policíclicos estables que incluyen al menos un miembro de anillo de heteroátomos tal como azufre, oxígeno o nitrógeno. Los grupos heteroarilo incluyen, sin limitación, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirrαlo, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, isotiazolilo, purinilo, carbazolilo, benzoimidazolilo, indolinilo, benzodioxolanilo y benzodioxano. Los grupos heteroarilo están sustituidos o sin sustituir. El átomo de nitrógeno está sustituido o sin sustituir (es decir, N o NR, en donde R es H u otro sustituyente, si se define). Opcionalmente, los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar oxidados (es decir, N ^ O y S(O) ^p , en donde p es 0, 1 o 2).

Los ejemplos de heteroarilos de 5 a 6 miembros incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo y triazolilo.

Los anillos con puentes también están incluidos en la definición de heterociclo. Se produce un anillo puenteado cuando uno o más, preferentemente de uno a tres, átomos (es decir, C, O, N o S) unen dos átomos de carbono o nitrógeno no adyacentes. Los ejemplos de anillos puenteados incluyen, pero no se limitan a, un átomo de carbono, dos átomos de carbono, un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno y un grupo carbono-nitrógeno. Hay que señalar que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo está puenteado, los sustituyentes mencionados para el anillo también pueden estar presentes en el puente.

El término "contraión" se usa para representar una especie cargada negativamente tal como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato y sulfato o una especie cargada positivamente, tal como sodio (Na ⁺ ), potasio (K ⁺ ), amonio (R ⁿ NH ^m + donde n = 0-4 y m = 0-4) y similares.

Cuando se usa un anillo punteado dentro de una estructura de anillo, esto indica que la estructura de anillo puede estar saturada, parcialmente saturada o insaturada.

Como se utilizan en el presente documento, la expresión "grupo protector de amina" significa cualquier grupo conocido en la técnica de síntesis orgánica para la protección de grupos amina que sea estable a un agente reductor de éster, una hidrazina disustituida, R4-M y R₇-M, un nucleófilo, un agente reductor de hidrazina, un activador, una base fuerte, una base de amina impedida y un agente de ciclación. Tales grupos protectores de amina que encajan en estos criterios incluyen los enumerados en Wuts, P.G.M. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4a Edición, Wiley (2007) y The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, Nueva York (1981). Los ejemplos de grupos protectores de amina incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: (1) los de tipo acilo, tales como formilo, trifluoroacetilo, ftalilo y p-toluenosulfonilo; (2) los de tipo carbamato aromático, tales como benciloxicarbonilo (Cbz) y benciloxicarbonilos sustituidos, 1-(p-bifenil)-1-metiletoxicarbonilo y 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc); (3) los de tipo carbamato alifático, tales como terc-butiloxicarbonilo (Boc), etoxicarbonilo, diisopropilmetoxicarbonilo y aliloxicarbonilo; (4) los tipo alquil carbamato cíclicos, tales como ciclopentiloxicarbonilo y adamantiloxicarbonilo; (5) los de tipo alquilo, tales como trifenilmetilo y bencilo; (6) trialquilsilano tal como trimetilsilano; (7) los tipos que contienen tiol, tales como feniltiocarbonilo y ditiasuccinαlo; y (8) los de tipo alquilo, tales como trifenilmetilo, metilo y bencilo; y los de tipo alquilo sustituidos, tales como 2,2,2-tricloroetilo, 2-feniletilo y t-butilo; y los de tipo trialquilsilano, tales como trimetilsilano.

Como se cita en el presente documento, el término "sustituido" significa que al menos un átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo no hidrógeno, con la condición de que las valencias normales se mantengan y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Los dobles enlaces de anillo, como se utiliza en el presente documento, son dobles enlaces que se forman entre dos átomos adyacentes del anillo (por ejemplo, C=C, C=N o N=N).

En los casos en donde hay átomos de nitrógeno (por ejemplo, aminas) en compuestos de la presente invención, estos pueden convertirse en N-óxidos mediante tratamiento con un agente oxidante (p. ej., mCPBA y/o peróxidos de hidrógeno) para proporcionar otros compuestos de esta invención en la medida en que estén cubiertos por las definiciones de las reivindicaciones.

Cuando cualquier variable aparece más de una vez en cualquier constituyente o fórmula para un compuesto, su definición cada vez que aparece es independiente de su definición en cualquier otro caso. Así pues, por ejemplo, si se muestra que un grupo está sustituido con 0-3 R, entonces dicho grupo puede sustituirse opcionalmente con hasta tres grupos R y cada vez que aparece R se selecciona independientemente a partir de la definición de R.

Cuando se muestra un enlace a un sustituyente que cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces dicho sustituyente puede unirse a cualquier átomo del anillo. Cuando se enumera un sustituyente sin indicar el átomo en el que dicho sustituyente está unido al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces dicho sustituyente puede estar unido a través de cualquier átomo de dicho sustituyente.

Solo se permiten las combinaciones de sustituyentes y/o variables en caso de que dichas combinaciones den como resultado compuestos estables.

En el presente documento la expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y/u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.

Como se utilizan en el presente documento, las "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a derivados de los compuestos divulgados en donde el compuesto parental se modifica fabricando sales ácidas o básicas del mismo. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos minerales u orgánicos de grupos básicos tales como aminas; y sales alcalinas u orgánicas de grupos ácidos tales como ácidos carboxílicos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto precursor formadas, por ejemplo, a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, no tóxicas son las sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico, o con ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico, o usando otros métodos utilizados en la técnica, tales como el intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato y similares.

Las sales derivadas de bases adecuadas incluyen sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos, amonio y N+(alquilo C-^m)^ Las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, cuando sea adecuado, amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes de amina formados usando contraiones, tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo.

Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto precursor que contiene un resto básico o ácido mediante métodos convencionales. En general, dichas sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido o de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de los dos; en general, se prefieren los medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se encuentran listas de sales adecuadas en Allen, Jr., L. V., ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22a edición, Pharmaceutical Press, Londres, RU (2012).

La presente invención pretende incluir todos los isótopos de los átomos que aparecen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio. Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. Los compuestos marcados isotópicamente de la invención se pueden preparar generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o mediante procesos análogos a los descritos en el presente documento, usando un reactivo marcado con isótopos apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado de otro modo.

El término "solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de disolvente, ya sea orgánico o inorgánico. Esta asociación física incluye enlaces de hidrógeno. En ciertos casos el solvato podrá aislarse, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas de disolvente a la red cristalina del sólido cristalino. Las moléculas de disolvente en el solvato pueden estar presentes en una disposición regular y/o una disposición no ordenada. El solvato puede comprender una cantidad tanto estequiométrica como no estequiométrica de las moléculas de disolvente. "Solvato" abarca solvatos tanto en fase de solución como aislables. Los solvatos a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, hidratos, etanolatos, metanolatos e isopropanolatos. Los métodos de solvatación se conocen generalmente en la materia.

Las expresiones "afinidad medible" e "inhibir de forma medible", como se utiliza en el presente documento, significan un cambio medible en la actividad de PAD4 entre una muestra que comprende un compuesto de la presente invención, o composición del mismo, y PAD4, y una muestra equivalente que comprende PAD4 en ausencia de dicho compuesto o composición del mismo.

Las abreviaturas tal como se usan en el presente documento, se definen como sigue: "1 x" para una vez, "2 x" para dos veces, "3 x" para tres veces, "°C" para grados Celsius, "equiv." para equivalente o equivalentes, "g" para gramo o gramos, "mg" para miligramo o miligramos, "l" para litro o litros, "ml" para mililitro o mililitros, "μl" para microlitro o microlitros, "N" para normal, "M" para molar, "mmol" para milimol o milimoles, "min" para minuto o min, "h" para hora o h, "ta" para temperatura ambiente, "TR" para tiempo de retención, "atm" para atmósfera, "kPa, psi" para kilopascal (libras por pulgada cuadrada), "conc." para concentrado, "ac." para "acuoso", "sat." para saturado, "PM" para peso molecular, "pf' para punto de fusión, "MS" o "Espec. de Masas" para espectrometría de masas, "ESI" para espectroscopía de masas con ionización por electronebulización, "HR" para alta resolución, "HRMS" para espectrometría de masas de alta resolución, "LCMS" para cromatografía líquida-espectrometría de masas, "HμLC" para cromatografía líquida de alto rendimiento, "RP HPLC" para HPLC de fase inversa, "TLC" o "tlc" para cromatografía de capa fina, "RMN" para espectroscopía de resonancia magnética nuclear, "nOe" para espectroscopía nuclear de efecto Overhauser, "1H" para protón, "8" para delta, "s" para singlete, "d" para doblete, "t" para triplete, "c" para cuartete, "m" para multiplete, "a" para ancho, "Hz" para hercio y "a" "p", "R", "S", "E", "Z" y "ee" son designaciones estereoquímicas familiares para un experto en la técnica. Como se utilizan en el presente documento, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos o animales inferiores sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, y son acordes con una relación beneficio/riesgo razonable.

AcOH u HOAc ácido acético

ACN acetonitrilo

Alq Alquilo

AlMe3 Trimetilaluminio

BBr3 tribromuro de boro

Bn bencilo

Boc ferc-butiloxicarbonilo

reactivo BOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio

Bu butilo

/-Bu isobutilo

f-Bu ferc-butilo

f-BuOH ferc-butanol

Cbz carbobenciloxi

CDCl3 deutero-cloroformo

CD³OD deutero-metanol

CH²Cl²diclorometano

CH³CN acetonitrilo

CHCl³cloroformo

DCM diclorometano

DIEA, DIPEA o base de Hünig diisopropiletilamina

DMF dimetilformamida

DMSO dimetilsulfóxido

Et etilo

Et³N o TEA trietilamina

Et²O éter dietílico

EtOAc acetato de etilo

EtOH etanol

HCl ácido clorhídrico

HPLC cromatografía líquida de alta resolución

K²CO³carbonato potásico

K²HPO⁴hidrogenofosfato potásico

CLEM cromatografía líquida-espectrometría de masas

LiHMDS bis(trimetilsilil)amida de litio

GS grupo saliente

Me metilo

MeOH metanol

MgSO₄sulfato de magnesio

MsOH o MSA ácido metilsulfónico

NaCl cloruro sódico

Na²CO³carbonato sódico

NaHCO³bicarbonato sódico

NaOH hidróxido sódico

Na²SO⁴sulfato sódico

NH3 amoniaco

NH4Cl cloruro de amonio

NH⁴OAc acetato amónico

Pd(OAc⁾²acetato de paladio (II)

Pd(dppf)Cl2 Dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II)

Pd(PPh3)4 tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0)

PG grupo protector

Ph fenilo

Pr propilo

i-Pr isopropilo

i-PrOH o IPA isopropanol

Tr tiempo de retención

SiO2 óxido de sílice

SFC cromatografía de fluidos supercríticos

TBAI yoduro de tetrabutilamonio

TEA trietilamina

TFA ácido trifluoroacético

TFAA anhídrido trifluoroacético

THF tetrahidrofurano

TiCU tetracloruro de titanio

T3P anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico

3. Descripción de compuestos ilustrativos

En un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en donde:

el Anillo A se selecciona entre

Q se selecciona entre N y CH;

Ri se selecciona entre

R2 es alquilo C i-2 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-6;

R³se selecciona entre H, F, Cl, Br, alquilo C^1-2y -ORb;

R⁴, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, alquilo C^1-3sustituido con 0-1 OH y Oalquilo C^1-3y -ORb;

R⁵, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, NH², =O, alquilo C^1-3, C(=O)NRaRa, NRaRa, NRaC(=O)Rb, NRaC(=O)ORb, NRaS(O)pRc, y arilo sustituido con 1-4 R⁷;

R6, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C^1-3, -S(O)pRc, -C(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, -C(=O)(CH²)rNRaRa, -C(=O)ORb, -S(O)pNRaRa, -(CH²)r-arilo sustituido con 1-5 R⁷, y -(CH²)r-heterociclilo, sustituido con 1-5 R⁷, -C(=O)-(CH²)r-arilo sustituido con 1-5 R⁷, -C(=O)-(CH²)r-heterociclilo sustituido con 1-5 R⁷; -S(=O)²-(CH₂)r cicloalquilo C3-6 sustituido con 1-5 R₇, -S(=O)₂-(CH₂)r-arilo sustituido con 1-5 R₇y -S(=O)₂-(CH₂)r-heterociclilo sustituido con 1-5 R₇, -C(=O)NH-arilo sustituido con 1-5 R₇, y -C(=O)NH-heterociclilo sustituido con 1-5 R₇; en donde dicho heterociclilo comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR7a, O y S; R₇, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, alquenilo C2-4 sustituido con 0-4 Re, alquinilo C2-4 sustituido con 0-4 Re, -S(=O)pRc, -S(=O)pNRaRa, -NRaS(=O)PRc, -ORb, -NRaRa, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, cicloalquilo C³-6 sustituido con 0-4 Re, heterociclilo sustituido con 0-4 Re, arilo sustituido con 0-4 Re, y heteroarilo sustituido con 0 4 Re;

R₇a en cada caso, se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re;

Ra, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH₂)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH₂)rheterociclilo sustituido con 0-5 Re;

Rb, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH₂)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH₂)rheterociclilo sustituido con 0-5 Re;

Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C¹-⁶sustituido con 0-5 Re, alquenilo C²-⁶sustituido con 0-5 Re, alquinilo C²-⁶sustituido con 0-5 Re, -(CH²)r-carbociclilo C³-⁶sustituido con 0-5 Re y -(CH²)rheterociclilo sustituido con 0-5 Re;

Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, CN, =O, -(CH²)rOH, -(CH²)rOalquilo C^1-4, -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo C^1-4, -(CH²)rNH², -(CH²)rNH(alquilo C¹-⁴), -(CH²)rN(alquilo ^ - ⁴)², alquilo C¹-⁶sustituido con 1-5 Rf, alquenilo C²-⁶sustituido con 1-5 Rf, alquinilo C²-⁶sustituido con 1-5 Rf, -(CH²)r-cicloalquilo C³-⁶, -(CH²)rarilo y -(CH²)r-heterociclilo;

Rf, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con OH, cicloalquilo C3-6 y fenilo;

n, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2 y 3;

p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2, 3 y 4.

En un segundo aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (III):

a sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

el Anillo A se selecciona entre

Q se selecciona entre N y CH;

R2 se selecciona entre metil y -CH₂-ciclopropil;

R3 se selecciona entre H, F, Cl y -Oalquilo C1-4;

R4, en cada caso, se selecciona entre F, Cl, Br y -Oalquilo C1-3;

R6, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-3, -S(=O)pRc, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)(CH₂)rNRaRa, -S(=O)pNRaRa, -(CH₂)r cicloalquilo C3-6 sustituido con 1-5 R₇, -(CH₂)r-arilo sustituido con 1-5 R7, y -(CH₂)r heterociclilo, sustituido con 1-5 R₇, -C(=O)-(CH₂)r cicloalquilo C3-6sustituido con 1-5 R₇,-C(=O)-(CH₂)r arilo sustituido con 1-5 R₇, -C(=O)-(CH₂)r heterociclilo sustituido con 1-5 R₇; -S(=O)₂-(CH₂)r-cicloalquilo C3-6, -S(=O)₂-(CH₂)r arilo y -S(=O)₂-(CH₂)r heterociclilo, en donde dicho cicloalquilo, arilo y heterociclilo se seleccionan entre

R₇, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, alquilo C¹-⁴, alquenilo C2-4, alquinilo C²-⁴, -S(=O)pRo, -S(=O)pNRaRa, -NRaS(=O)pRc, -ORb, -NRaRa, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-4 Re, heterociclilo sustituido con 0-4 Re, arilo sustituido con 0-4 Re, y heteroarilo sustituido con 0-4 Re;

R₇a, en cada caso, se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4;

Ra, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C¹-⁶sustituido con 0-5 Re, alquenilo C²-⁶sustituido con 0-5 Re, alquinilo C²-⁶sustituido con 0-5 Re, -(CH²)r-carbociclilo C³- ¹⁰sustituido con 0-5 Re y -(CH²)rheterociclilo sustituido con 0-5 Re;

Rb, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C¹-⁶sustituido con 0-5 Re, alquenilo C²-⁶sustituido con 0-5 Re, alquinilo C²-⁶sustituido con 0-5 Re, -(CH²)r-carbociclilo C³- ¹⁰sustituido con 0-5 Re y -(CH²)rheterociclilo sustituido con 0-5 Re;

Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, CN, =O, -(CH₂)rOH, -(CH₂)rOalquilo C1-4, -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo C1-4, -(CH₂)rNH₂, alquilo C1-6 sustituido con 1-5 Rf, -(CH₂)r-cicloalquilo C3-6 y -(CH₂)rarilo;

n, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero y 1;

p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2, 3 y 4.

En un tercer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dentro del alcance del segundo aspecto, en donde:

el Anillo A se selecciona entre

R2 se selecciona entre metil y -CH₂-ciclopropil;

R3 es -Oalquilo C1-4;

R4, en cada caso, se selecciona entre Cl y -Oalquilo C1-3;

R6 se selecciona entre

y

R⁷, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, alquilo C¹-⁴, -S(=O)pRc, -S(=O)pNRaRa, C(=O)Rb, C(=O)NRaRa, -NRaS(=O)PRc, -ORb y cicloalquilo C^3-6;

Rb, en cada caso, se selecciona independientemente entre H y alquilo C¹-⁶sustituido con 0-5 Re;

Rc es alquilo C¹-⁶sustituido con 0-5 Re;

Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, CN, alquilo C¹-⁶, cicloalquilo C³-⁶y arilo; n, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero y 1; y

p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1, y 2. En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dentro del alcance del segundo aspecto, en donde:

el Anillo A se selecciona entre

R2 es -CH₂-ciclopropilo;

R3 se selecciona entre H, F, Cl y -Oalquilo C1-4;

R6 se selecciona entre -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)-(CH₂)r-cicloalquilo C3-6, -C(=O)-(CH₂)rarilo y -C(=O)-(CH₂)r-heterociclilo, en donde dicho cicloalquilo, arilo y heterociclilo se seleccionan entre

R⁷, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, alquilo C¹-⁴, -OR ^b , -NR ^a R ^a , -C(=O)OR ^b , -C(=O)R ^b , -C(=O)NR ^a R ^a , cicloalquilo C³-⁶sustituido con 0-4 R ^e , heterociclilo sustituido con 0-4 R ^e , arilo sustituido con 0-4 R ^e , y heteroarilo sustituido con 0-4 R ^e ;

R ^b se selecciona entre alquilo C¹-⁶sustituido con 0-5 R ^e , alquenilo C²-⁶sustituido con 0-5 R ^e , alquinilo C²-⁶sustituido con 0-5 R ^e ;

R ^e , en cada caso, se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, CN, =O, -(CH ² ) ^r OH, -(CH ² ) ^r Oalquilo C ^1-4 , -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo C ^{1 -4} , -(CH ² ) ^r NH ² , alquilo C ¹ - ⁶ sustituido con 1-5 R ^f , -(CH ² ) ^r -cicloalquilo C ³ - ⁶ y -(CH ² V arilo;

R ^f , en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C ¹ - ⁵ opcionalmente sustituido con OH, cicloalquilo C ³ - ⁶ y fenilo; y

n es cero.

En un quinto aspecto, la presente invención proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dentro del alcance del segundo aspecto, en donde:

el Anillo A se selecciona entre

R ² es -CH ² -ciclopropilo;

R³es -Oalquilo C ⁱ ^-4;

R⁶es -S(O) ^p R ^c , -S(=O)²-(CH²) ^r -cidoalquilo C^3-6, -S(=O)²-(CH²)r arilo y -S(=O)²-(CH²) ^r -heterocidilo, en donde dicho cicloalquilo, arilo y heterociclilo se seleccionan entre

R₇, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, alquilo C1-4y -OH;

Rc es alquilo C^{1- 4}sustituido con 0-5 Re;

Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-3, F, Cl, Br y CN;

n es cero; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero y ¹.

En un sexto aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (IV):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dentro de la realización del primer aspecto, en donde:

el Anillo A se selecciona entre

Q se selecciona entre N y CH;

R²se selecciona entre metil y -CH²-ciclopropil;

R³se selecciona entre H, F y -Oalquilo C1-4;

R⁴, en cada caso, se selecciona entre Cl y -Oalquilo C¹-³;

R⁶se selecciona entre H, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)-(CH₂)r-cicloalquilo C3-6, -C(=O)-(CH₂)r-arilo y -C(=O)-(CH²)r-heterociclilo, en donde dicho cicloalquilo, arilo y heterociclilo se seleccionan entre

R ⁷ , en cada caso, se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, CN, alquilo C ¹ - ⁴ , alquenilo C ² - ⁴ , alquinilo C ² - ⁴ , -S(O)PR ^c , -S(O)PNR ^a R ^a , -NR ^a S(O)PR ^c , -OR ^b , -NR ^a R ^a , -NR ^a C(=O)R ^b , -NR ^a C(=O)NR ^a R ^a , -C(=O)OR ^b , -C(=O)R ^b , -OC(=O)R ^b , -C(=O)NR ^a R ^a , cicloalquilo C ³ - ⁶ , heterociclilo, arilo y heteroarilo, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está sustituido con 0-4 R ^e ;

R ^7a se selecciona entre F, Cl, Br, alquilo C ¹ - ⁴ ;

R ^a , en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C ¹ - ⁶ sustituido con 0-5 R ^e , alquenilo C ² - ⁶ sustituido con 0-5 R ^e , alquinilo C ² - ⁶ sustituido con 0-5 R ^e , -(CH ² ) ^r -carbociclilo C ³ - ¹⁰ sustituido con 0-5 R ^e y -(CH ² V heterociclilo sustituido con 0-5 R ^e ;

R ^b , en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C¹-⁶sustituido con 0-5 R ^e , alquenilo C²-⁶sustituido con 0-5 R ^e , alquinilo C²-⁶sustituido con 0-5 R ^e , fenilo sustituido con 0-5 R ^e , y -(CH²)r heterociclilo sustituido con 0-5 R ^e ;

R ^e , en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C¹-⁶sustituido con 0-5 R ^e , alquenilo C²-⁶sustituido con 0-5 R ^e , alquinilo C²-⁶sustituido con 0-5 R ^e , carbociclilo C³-⁶sustituido con 0-5 R ^e y heterociclilo sustituido con 0-5 R ^e ;

R ^e , en cada caso, se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, CN, NO², =O, alquilo C¹-⁶sustituido con 1-5 R ^f , alquenilo C^2-6, alquinilo C²-⁶, C(=^o)^oH, -C(=O)Oalquilo C^1-4, -(CH²) ^r OH, -(CH²) ^r Oalquilo C^1-4, -(CH²)r cicloalquilo C ³ - ⁶ y -(CH ² ) ^r -arilo;

R ^f , en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C¹-⁵opcionalmente sustituido con OH, cicloalquilo C³-⁶y fenilo;

n, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero y 1;

p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2, 3 y 4.

En un séptimo aspecto, la presente invención proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dentro de la realización del sexto aspecto, en donde:

el Anillo A es

R²es -CH²-ciclopropilo;

R ³ es -Oalquilo C ^{1 -4} ;

R⁶se selecciona entre -C(=O)-arilo y -C(=O)-heterociclilo en donde dicho arilo y heterociclilo se seleccionan entre

R⁷, en cada caso, se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, alquilo C ⁱ -⁴, OR ^b , CN, cicloalquilo C³-⁶en donde dicho alquilo o cicloalquilo está sustituido con 0-4 R ^e ;

R ^e , en cada caso, se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, CN, NO², =O, alquilo C¹-⁶sustituido con 1-5 R ^f , alquenilo C^2-6, alquinilo C²-⁶, C(=o )o H, -C(=O)Oalquilo C^1-4, -(CH²) ^r OH, -(CH²) ^r Oalquilo C^1-4, -(CH²)r cicloalquilo C ³ - ⁶ y -(CH ² ) ^r -arilo;

R ^f , en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C ¹ - ⁵ opcionalmente sustituido con OH, cicloalquilo C³-⁶y fenilo;

n es cero;

p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2, 3 y 4.

En un octavo aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (V):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dentro del alcance del primer aspecto, en donde:

el Anillo A se selecciona entre

Q se selecciona entre N y CH;

R²se selecciona entre metil y -CH²-ciclopropil;

R³se selecciona entre H, F y -Oalquilo C^1-4;

R ⁴ , en cada caso, se selecciona entre Cl y -Oalquilo C ^{1 -3} ;

R⁶se selecciona entre H, -C(=O)R ^b , -C(=O)OR ^b , arilo, heterociclilo, -C(=O)-arilo y -C(=O)-heterociclilo, en donde dichos arilo y heterociclilo se seleccionan de

R⁷, en cada caso, se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, CN, alquilo C ¹ - ⁴ , alquenilo C²-⁴, alquinilo C²-⁴, nitro, -S(O)PR ^c , -S(O)PNR ^a R ^a , -NR ^a S(O)PR ^c , -OR ^b , -NR ^a R ^a , -NR ^a C(=O)R ^b , -NR ^a C(=O)NR ^a R ^a , -C(=O)OR ^b , -C(=O)R ^b , -OC(=O)R ^b , -C(=O)NR ^a R ^a , cicloalquilo C ³ - ⁶ , heterociclilo, arilo y heteroarilo, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está sustituido con 0-4 R ^e ;

R ^a , en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C¹-⁶sustituido con 0-5 R ^e , alquenilo C²-⁶sustituido con 0-5 R ^e , alquinilo C²-⁶sustituido con 0-5 R ^e , -(CH²)r carbociclilo C³-¹⁰sustituido con 0-5 R ^e y -(CH²)r heterociclilo sustituido con 0-5 R ^e ;

R ^b , en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C ¹ - ⁶ sustituido con 0-5 R ^e , alquenilo C ² - ⁶ sustituido con 0-5 R ^e , alquinilo C²-⁶sustituido con 0-5 R ^e , fenilo sustituido con 0-5 R ^e , y -(CH²)r heterociclilo sustituido con 0-5 R ^e ;

R ^e , en cada caso, se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, CN, NO ² , =O, alquilo C ¹ - ⁶ sustituido con 1-5 R ^f , alquenilo C^2-6, alquinilo C²-⁶, C(=^o)^oH, -C(=O)Oalquilo C^1-4, -(CH²) ^r OH, -(CH²) ^r Oalquilo C^1-4, -(CH²) ^, -cicloalquilo C ³ - ⁶ y -(CH ² ) ^r -arilo;

R ^f , en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C¹-⁵opcionalmente sustituido con OH, cicloalquilo C ³ - ⁶ y fenilo;

n, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero y 1;

p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2, 3 y 4.

En un noveno aspecto, la presente invención proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dentro de la realización del octavo aspecto, en donde:

el Anillo A es

R ² es -CH ² -ciclopropilo;

R³es -Oalquilo C^1-4;

R⁷, en cada caso, se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, CN, alquilo C¹-⁴, OR ^b , cicloalquilo C³-⁶en donde dicho alquilo o cicloalquilo está sustituido con 0-4 R ^e ;

R ^e , en cada caso, se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, CN, NO², =O, alquilo C¹-⁶sustituido con 1-5 R ^f , alquenilo C ^2-6 , alquinilo C ² - ⁶ , C(=^o)^oH, -C(=O)Oalquilo C ^{1 -4} , -(CH ² ) ^r OH, -(CH ² ) ^r Oalquilo C ^{1 -4} , -(CH ² ) ^r -cicloalquilo C ³ - ⁶ y -(CH ² ) ^r -arilo;

n es cero;

p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1, 2, 3 y 4.

En un décimo aspecto, la presente invención proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dentro de la realización del primer aspecto, en donde:

el Anillo A se selecciona entre

R1 se selecciona entre

y

Q se selecciona entre N y CH;

R2 se selecciona entre metil y -CH2-ciclopropil;

R⁵, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, NH², =O y alquilo C^1-3; y

R⁶, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C ^{1 -3} y -(CH ² ) ^{o -i} -fenilo.

En un decimoprimer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (VII):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dentro de la realización del décimo aspecto, en donde:

el Anillo A se selecciona entre

Q se selecciona entre N y CH;

R2 se selecciona entre metil y -CH₂-ciclopropil;

R3 se selecciona entre H, F, Cl, Br y -Oalquilo C i-3; y

R6, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C¹-³y -(CH²)⁰-¹-fenilo.

En un decimosegundo aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (IX):

el Anillo A se selecciona entre

Q se selecciona entre N y CH;

R ² se selecciona entre -CH ³ y CH ² -ciclopropilo;

R ³ se selecciona entre F, -CH ³ y -OCH ³ ;

R⁴, se selecciona entre H, F, Cl, Br y alquilo C^1-3sustituido con 0-1 OH y Oalquilo C^1-3;

R⁵se selecciona entre H, F y alquilo C^1-2;

R⁶, se selecciona entre -C(=O)-arilo sustituido con 1-5 R⁷y -C(=O)-heterociclilo sustituido con 1-5 R⁷, -C(=O)NH-arilo sustituido con 1-5 R ⁷ ,

y -C(=O)NH-heterociclilo sustituido con 1-5 R ⁷ ; en donde dichos arilo y heterociclilo se seleccionan entre,

R₇, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, alquilo Ci^{- 4}y -OH; y R⁷a, en cada caso, se selecciona independientemente entre H y alquilo C¹-⁴.

En un decimotercer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (XI):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dentro de la realización del primer aspecto, en donde: el Anillo A se selecciona entre

Q se selecciona entre N y CH;

R¹se selecciona entre

R2 se selecciona entre -CH3 y CH₂-ciclopropilo;

R3 se selecciona entre H, F y -OCH3;

R4, se selecciona entre H, F, Cl, Br y alquilo C1-3 sustituido con 0-1 OH y Oalquilo C1-3;

R5, en cada caso, se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-2; y

R6, en cada caso, se selecciona independientemente entre H y alquilo C¹-².

Como se ha definido anteriormente y se describe en el presente documento, cada R1 es

o

En algunas realizaciones, R1 es

En algunas realizaciones, R¹es

En algunas realizaciones, R¹es

En algunas realizaciones, R¹es

En algunas realizaciones, Ri es

En algunas realizaciones, R1 es

En algunas realizaciones, R1 es

En algunas realizaciones, R¹es

En algunas realizaciones, R¹es

R5 y R6 son independientemente H o metilo.

En algunas realizaciones, R¹es

y R6 son independientemente H o metilo.

En algunas realizaciones, R2 es alquilo C1-2 sustituido con cicloalquilo C3-6. En algunas realizaciones, R2 es metilo. En algunas realizaciones, R2 es etilo. En algunas realizaciones, R2 es ciclopropilmetilo. En algunas realizaciones, R2 es ciclobutilmetilo. En algunas realizaciones, R2 es ciclopentilmetilo. En algunas realizaciones, R2 es ciclohexilmetilo. En algunas realizaciones, R2 es ciclopropiletilo. En algunas realizaciones, R2 es ciclobutiletilo. En algunas realizaciones, R²es ciclopentiletilo. En algunas realizaciones, R²es ciclohexiletilo. En algunas realizaciones, R²es -CH²-ciclopropilo o -CH²-ciclobutilo. En determinadas realizaciones, R²se selecciona entre los grupos funcionales representados en los ejemplos siguientes.

Como se ha definido anteriormente y se describe en el presente documento, Q es N o CH. En algunas realizaciones, Q es N. En algunas realizaciones, Q es CH. En determinadas realizaciones, Q se selecciona entre los grupos funcionales representados en los ejemplos siguientes.

Como se ha definido anteriormente y se describe en el presente documento, cada R³es H, F, Cl, Br, alquilo C^1-2, o -OR ^b . En algunas realizaciones, R³es H. En algunas realizaciones, R³es F, Cl o Br. En algunas realizaciones, R³es F. En algunas realizaciones, R³es metilo. En algunas realizaciones, R³es etilo. En algunas realizaciones, R³es OR ^b . En algunas realizaciones, R³es -OCH³. En algunas realizaciones, R³es -OCH²CH³. En algunas realizaciones, R³es -OCH²CH²CH³. En algunas realizaciones, R³es -OCH(F)². En determinadas realizaciones, R³se selecciona entre los grupos funcionales representados en los ejemplos siguientes.

Como se ha definido anteriormente y se describe en el presente documento, cada R⁴es H, F, Cl, Br, CN, C^1-3alquilo sustituido con 0-1 OH y Oalquilo C^1-3u -OR ^b . En algunas realizaciones, R⁴es Cl. En algunas realizaciones, R⁴está ausente cuando n es cero. En algunas realizaciones, R ⁴ es Oalquilo C ^{1 -4} . En determinadas realizaciones, R ⁴ está en la posición 6 del indol y se selecciona entre F, Cl, Br, metilo, etilo o etano-1-ol.

Como se ha definido anteriormente y se describe en el presente documento, en algunas realizaciones cada R ⁵ es H, alquilo C ^{1 -3} u =O. En algunas realizaciones, R ⁵ es H. En algunas realizaciones, R ⁵ es =O. En algunas realizaciones, R ⁵ es alquilo C ^{1 -3} . En determinadas realizaciones, R ⁵ se selecciona entre los grupos funcionales representados en los ejemplos siguientes.

Como se ha definido anteriormente y se describe en el presente documento, en algunas realizaciones, cada R⁶es

En algunas realizaciones, R⁶es -C(=O)R ^b , -C(=O)OR ^b , -C(=O)-(CH ² ) ^r -cicloalquilo C ^3-6 , -C(=O)-(CH ² ) ^r -arilo o -C(=O)-(CH ² ) ^r -heterociclilo, en donde dicho cicloalquilo, arilo y heterociclilo se seleccionan entre

En algunas realizaciones, R6 es -C(=O)-arilo o -C(=O)-heterociclilo, en donde dichos arilo y heterociclilo se seleccionan de

En algunas realizaciones, R⁶es -S(O)pRc, -S(=O)²-(CH₂)r cidoalquilo C3-6, -S(=O)²-(CH₂)r-arilo o -S(=O)²-(CH₂)r heterociclilo, en donde dicho cicloalquilo, arilo y heterociclilo se seleccionan entre

En determinadas realizaciones, R⁶se selecciona entre los grupos funcionales representados en los ejemplos siguientes.

Como se ha definido anteriormente y se describe en el presente documento, en algunas realizaciones cada R⁷es F, Cl, Br, CN, alquilo Ci-4, -S(O)PRc, -ORb, -NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rb, C(=O)NRaRa, cicloalquilo C^3-6sustituido con 0 4 Re, arilo sustituido con 0-4 Re, y heterociclilo, sustituido con 0-4 Re.

En algunas realizaciones, R⁷es F, Cl o Br. En algunas realizaciones, R⁷es CN. En algunas realizaciones, R⁷es metilo o etilo. En algunas realizaciones, R⁷es OH. En algunas realizaciones, R⁷es NHRa, en donde Ra es alquilo C^1-4sustituido con OH. En algunas realizaciones, R⁷es -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo C^1-4o -C(=O)alquilo C1-4. En algunas realizaciones, R⁷es -C(=O)NH₂. En algunas realizaciones, R⁷es fenilo. En algunas realizaciones, R⁷es ciclopropilo. En determinadas realizaciones, R⁷se selecciona entre los grupos funcionales representados en los ejemplos siguientes.

En algunas realizaciones, R⁷es NH₂. En algunas realizaciones, R⁷es F.

Como se ha definido anteriormente, el anillo A puede ser,

En algunas realizaciones, el Anillo A es

En algunas realizaciones, el Anillo A es

En algunas realizaciones, el Anillo A es

En algunas realizaciones, el Anillo A es

En algunas realizaciones, el Anillo A es

En algunas realizaciones, el Anillo A es

En algunas realizaciones, el Anillo A es

En algunas realizaciones, el Anillo A es

En determinadas realizaciones, el anillo A se selecciona entre los grupos funcionales representados en los ejemplos siguientes.

Como se ha definido anteriormente y se describe en el presente documento, n es 0-3. En algunas realizaciones, n es 0. En algunas realizaciones, n es 1. En algunas realizaciones, n es 2. En algunas realizaciones, n es 3.

Como se ha definido anteriormente y se describe en el presente documento, r es 0-4. En algunas realizaciones, r es 0. En algunas realizaciones, r es 1. En algunas realizaciones, r es 2. En algunas realizaciones, r es 3. En algunas realizaciones, r es 4.

En algunas realizaciones, el Anillo A es

R ² es ciclopropilmetilo; Q es N o CH; R ³ es H, F o -OCH ³ , R ⁴ es metoxi o Cl; R6 es

R7 es F, Cl, Br, CN, alquilo Ci-4, -S(O)PRc, -ORb, -NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rb, C(=O)NRaRa, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-4 Re, arilo sustituido con 0-4 Re, y heterociclilo, sustituido con 0-4 Re; n es cero o 1.

En algunas realizaciones, el Anillo A es

R¹

R2 es ciclopropilmetilo; Q es N o CH; R3 es H, F o -OCH3, R4 es metoxi o Cl; R6 es

R ⁷ es F, Cl, Br, CN, alquilo C ¹ - ⁴ , -S(O)PR ^c , -OR ^b , -NR ^a R ^a , -C(=O)OR ^b , -C(=O)R ^b , C(=O)NR ^a R ^a , cicloalquilo C ^3-6 sustituido con 0-4 R ^e , arilo sustituido con 0-4 R ^e , y heterociclilo, sustituido con 0-4 R ^e ; n es cero o 1.

En algunas realizaciones, el Anillo A es

R1

R ² es ciclopropilmetilo; Q es N o CH; R ³ es H, F o -OCH ³ , R ⁴ es metoxi o Cl; R⁶es

R7 es F, Cl, Br, CN, alquilo Ci-4, -S(O)PRc, -ORb, -NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rb, C(=O)NRaRa, sustituido con 0-4 Re, arilo sustituido con 0-4 Re, y heterociclilo, sustituido con 0-4 Re; n es cero o 1.

En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (II) se selecciona entre los ejemplos representados a continuación.

En determinadas realizaciones, la presente invención proporciona cualquier compuesto descrito anteriormente y en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona cualquier compuesto descrito anteriormente y en el presente documento en forma aislada.

4. Usos, Formulación y administración

Composiciones farmacéuticamente aceptables

De acuerdo con otra realización, la invención proporciona una composición que comprende un compuesto de la presente invención o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, y un transportador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. La cantidad de compuesto en las composiciones de la presente invención es tal que es eficaz para inhibir de forma medible la PAD4, en una muestra biológica o en un paciente. Una composición de la presente invención se puede formular para su administración a un paciente que necesita dicha composición. Una composición de la presente invención se puede formular para administración oral a un paciente.

El término "sujeto", como se utiliza en el presente documento, se usa indistintamente con el término "paciente" y significa un animal, preferentemente, un mamífero. Un sujeto o paciente puede ser un ser humano. Un sujeto (o paciente) puede ser un sujeto (o paciente) veterinario. Un sujeto (o paciente) veterinario puede ser un canino, felino o equino.

La expresión "transportador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un transportador, adyuvante, o vehículo no tóxico que no destruye la actividad farmacológica del compuesto con el que se formula. Los transportadores, adyuvantes o vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden usarse en las composiciones de

la presente invención incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como seroalbúmina humana, sustancias tamponantes tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y lanolina.

Las composiciones de la presente invención pueden administrarse por vía oral, parenteral, mediante pulverizador por inhalación, por vía tópica, rectal, nasal, bucal, por vía vaginal o a través de un depósito implantado. El término "parenteral", como se usa en el presente documento, incluye inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal o técnicas de infusión.

Preferentemente, las composiciones se administran por vía oral, por vía intraperitoneal o por vía intravenosa. Las formas inyectables estériles de las composiciones de la presente invención pueden ser una suspensión acuosa u oleaginosa. Estas suspensiones pueden formularse de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica usando agentes de dispersión o humectación y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede

ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo en forma de una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Adicionalmente, normalmente se emplean aceites no volátiles estériles como disolvente o medio de suspensión.

Con este fin, puede emplearse cualquier aceite suave no volátil, incluyendo monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados de glicéridos, son útiles en la preparación de inyectables, como lo son los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones oleaginosas también pueden contener un diluyente o dispersante alcohólico de cadena larga, tales como carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que se usan comúnmente en la formulación de formas farmacéuticas farmacéuticamente aceptables incluyendo emulsiones y suspensiones. Otros tensioactivos comúnmente usados, tales como los Tween, Span y otros agentes emulsionantes o potenciadores de la biodisponibilidad que se usan habitualmente en la fabricación de formas farmacéuticas sólidas, líquidas u otras farmacéuticamente aceptables también pueden usarse con fines de formulación.

Las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden administrarse por vía oral en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable, incluyendo, pero sin limitación, cápsulas, comprimidos, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de los comprimidos para su uso oral, los transportadores comúnmente usados incluyen lactosa y almidón de maíz. Los agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, también se añaden normalmente. Para la administración oral en forma de una cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz deshidratado. Cuando se necesitan suspensiones acuosas para uso oral, el principio activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, también pueden añadirse determinados agentes edulcorantes, aromatizantes o colorantes.

De manera alternativa, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden administrarse en forma de supositorios para administración rectal. Estos pueden prepararse mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a temperatura rectal y, por lo tanto, se derretirá en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales incluyen manteca de cacao, cera de abeja y polietilenglicoles.

Las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención también pueden administrarse por vía tópica, especialmente cuando la diana de tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles mediante aplicación tópica, incluyendo enfermedades de los ojos, la piel o el tracto intestinal inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de estas áreas u órganos.

La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior puede lograrse en una formulación de supositorio rectal (véase anteriormente) o en una formulación de enema adecuada. También pueden usarse parches transdérmicos por vía tópica.

Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticamente aceptables proporcionadas pueden formularse en una pomada adecuada que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más transportadores. Los transportadores para administración tópica de los compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. De manera alternativa, las composiciones farmacéuticamente aceptables proporcionadas pueden formularse en una loción o crema adecuados que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más transportadores farmacéuticamente aceptables. Los transportadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.

Para su uso oftálmico, las composiciones farmacéuticamente aceptables proporcionadas pueden formularse como suspensiones micronizadas en solución salina estéril isotónica, de pH ajustado, o, preferentemente, como soluciones en solución salina estéril isotónica, de pH ajustado, ya sea con o sin un conservante tal como cloruro de benzalconio. De manera alternativa, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticamente aceptables pueden formularse en una pomada tal como vaselina.

Las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención también pueden administrarse por aerosol nasal o inhalación. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica y pueden prepararse como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para potenciar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales.

Lo más preferentemente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención se formulan para administración oral. Dichas formulaciones pueden administrarse con o sin alimento. Las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden administrar sin alimento. Las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden administrar con alimento.

Las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden administrarse a seres humanos y otros animales por vía oral, rectal, parenteral, por vía intracisternal, por vía intravaginal, por vía intraperitoneal, por vía tópica (en forma de polvos, pomadas o gotas), por vía bucal, en forma de un pulverizador oral o nasal o similares, dependiendo de la gravedad de la infección que se va a tratar. Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral o parenteral a niveles de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg y preferentemente de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, de peso corporal del sujeto al día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado.

Las formas farmacéuticas líquidas para la administración oral incluyen, pero no se limitan a, emulsiones farmacéuticamente aceptables, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas farmacéuticas líquidas pueden contener diluyentes inertes utilizados habitualmente en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitano, y mezclas de los mismos. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saporíferos y perfumantes.

Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas inyectables estériles pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente atóxico por vía parenteral aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución de cloruro de sodio isotónica. Adicionalmente, se usan convenientemente aceites no volátiles, estériles como un disolvente o un medio de suspensión. Para este fin, puede emplearse cualquier aceite no volátil suave, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Adicionalmente, se usan ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de inyectables.

Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias o mediante incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso.

Para prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, es deseable con frecuencia ralentizar la absorción del compuesto de inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con escasa solubilidad en agua. La velocidad de absorción del compuesto depende entonces de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. De manera alternativa, se realiza absorción retardada de una forma de compuesto administrado por vía parenteral disolviendo o suspendiendo el compuesto en un vehículo de aceite. Las formas de depósito inyectables se preparan formando matrices microencapsuladas del compuesto en polímeros biodegradables tales como polilactidapoliglicólido. Dependiendo de la relación de compuesto con respecto a polímero y de la naturaleza del polímero particular empleado, puede controlarse la velocidad de liberación del compuesto. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). También se preparan formulaciones de depósito inyectables atrapando el compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.

Las composiciones para la administración rectal o vaginal son, preferentemente, supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de la presente invención con excipientes o transportadores adecuados no irritantes tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a temperatura corporal y, por lo tanto, se derriten en el recto o en la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.

Las formas farmacéuticas sólidas para la administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas farmacéuticas sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o transportador inerte, farmacéuticamente aceptable tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o a) cargas o diluyentes tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polvinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, determinados silicatos y carbonato de sodio, e) agentes retardantes de la solución tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes, tales como caolín y arcilla bentonítica e i) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato magnésico, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma farmacéutica también puede comprender agentes tamponantes.

También pueden emplearse composiciones sólidas de tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas farmacéuticas sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Opcionalmente, pueden contener agentes opacificantes y también pueden tener una composición que libere el principio o los principios activos solo, o preferentemente, en una parte determinada del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. También pueden emplearse composiciones sólidas de tipo similar como cargas en cápsulas rellenas de gelatina blanda y dura usando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.

Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes, como se ha indicado anteriormente. Las formas farmacéuticas sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos de control de la liberación y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. En dichas formas farmacéuticas sólidas, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas farmacéuticas también pueden comprender, como es práctica normal, sustancias adicionales distintas de diluyentes inertes, p. ej., lubricantes para la formación de comprimidos y otros adyuvantes para la formación de comprimidos tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas farmacéuticas también pueden comprender agentes tamponantes. Opcionalmente, pueden contener agentes opacificantes y también pueden tener una composición que libere el principio o los principios activos solo, o preferentemente, en una parte determinada del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras.

Las formas farmacéuticas para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de la presente invención incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, pulverizadores, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un transportador farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o tampón necesario, según sea necesario. Las formulaciones oftálmicas, las gotas óticas y/o los colirios también se contemplan en el alcance de la presente invención. De manera adicional, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos, que tienen la ventaja añadida de proporcionar un suministro controlado de un compuesto al organismo. Dichas formas farmacéuticas pueden prepararse disolviendo o dispensando el compuesto en el medio apropiado. También pueden usarse potenciadores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad puede controlarse proporcionando una membrana de control de la velocidad o dispersando el compuesto en una matriz polimérica o gel.

La cantidad de los compuestos de la presente invención que puede combinarse con los materiales transportadores para producir una composición en una forma farmacéutica unitaria variará dependiendo del hospedador tratado, del modo particular de administración. Preferentemente, las composiciones proporcionadas deben formularse de tal manera que pueda administrarse una dosificación de entre ^{0 , 01}- ^{10 0}mg/kg de peso corporal/día del inhibidor a un paciente que recibe estas composiciones.

Un compuesto de la presente invención puede administrarse solo o en combinación con uno o más compuestos terapéuticos diferentes, adoptando la posible terapia de combinación la forma de combinaciones fijas o la administración de un compuesto de la invención y uno o más de otros compuestos terapéuticos que se escalonan o se administran independientemente entre sí, o la administración combinada de combinaciones fijas y uno o más de otros compuestos terapéuticos. Algunos ejemplos de dichos otros agentes terapéuticos incluyen corticoesteroides, rolipram, calfostina, fármacos antiinflamatorios supresores de citocinas (los AISC), interleucina-10, glucocorticoides, salicilatos, óxido nítrico, y otros inmunosupresores; inhibidores de la translocación nuclear, tales como desoxipergualina (DSG); fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tales como ibuprofeno, celecoxib y rofecoxib; corticoides, tales como prednisona o dexametasona; agentes antivíricos tales como abacavir; agentes antiproliferativos tales como metotrexato, leflunomida, FK506 (tacrolimus, Prograf); fármacos citotóxicos tales como azatiprina y ciclofosfamida; inhibidores del TNF-a tales como tenidap, anticuerpos anti-TNF o el receptor de TNF soluble, y rapamicina (sirolimus o Rapamune), o derivados de los mismos. Un compuesto de la presente invención puede administrarse además especialmente para terapia tumoral en combinación con quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, fototerapia, intervención quirúrgica, o una combinación de estas. La terapia a largo plazo es igualmente posible como lo es la terapia adyuvante en el contexto de otras estrategias de tratamiento, como se ha descrito anteriormente. Otros tratamientos posibles son la terapia para mantener el estado del paciente después de la regresión tumoral o incluso quimioterapia preventiva, por ejemplo, en pacientes en riesgo.

Esos agentes adicionales pueden administrarse por separado de una composición que contiene el compuesto de la invención, como parte de un régimen de dosificación múltiple. De manera alternativa, esos agentes pueden ser parte de una forma farmacéutica individual, mezclados junto con un compuesto de la presente invención en una única composición. Si se administran como parte de un régimen de dosificación múltiple, los dos principios activos pueden suministrarse de forma simultánea, secuencialmente o con un intervalo de tiempo entre sí, normalmente con un intervalo de cinco horas entre sí.

Como se utilizan en el presente documento, el término "combinación", "combinado", y términos relacionados se refieren a la administración simultánea o secuencial de agentes terapéuticos de acuerdo con la presente invención. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención puede administrarse con otro agente terapéutico de forma simultánea o secuencial en formas farmacéuticas unitarias separadas o conjuntamente en una forma farmacéutica unitaria individual. En consecuencia, la presente invención puede proporcionar una forma farmacéutica unitaria individual que comprende un compuesto de la presente invención, un agente terapéutico adicional y un transportador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.

La cantidad tanto de un compuesto de la invención como de agente terapéutico adicional (en las composiciones que comprenden un agente terapéutico adicional como se describe anteriormente) que puede combinarse con los materiales vehículo para producir una forma farmacéutica unitaria variará dependiendo del hospedador tratado y del modo particular de administración. Preferentemente, las composiciones de la presente invención deben formularse de tal manera que pueda administrarse una dosificación de entre ^{0 , 01 - 1 0 0}mg/kg de peso corporal/día de un compuesto de la invención.

En las composiciones que comprenden un agente terapéutico adicional, ese agente terapéutico adicional y el compuesto de la presente invención pueden actuar de manera sinérgica. Por lo tanto, la cantidad de agente terapéutico adicional en dichas composiciones será inferior al necesario en una monoterapia que utilice solamente dicho agente terapéutico.

La cantidad de agente terapéutico adicional presente en las composiciones de la presente invención no será mayor que la cantidad que normalmente se administraría en una composición que comprende ese agente terapéutico como el único principio activo. La cantidad de agente terapéutico adicional en las composiciones divulgadas en el presente documento puede variar de aproximadamente el 50% al 100% de la cantidad normalmente presente en una composición que comprende ese agente como el único agente terapéuticamente activo.

Debe entenderse también que un régimen de dosificación y tratamiento específico para cualquier paciente particular dependerán de una diversidad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, tasa de excreción, combinación farmacológica y el criterio del médico a cargo del tratamiento y la gravedad de la enfermedad particular que se esté tratando. La cantidad de un compuesto de la presente invención en la composición también variará dependiendo del compuesto concreto en la composición.

Usos de compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables

Los compuestos y composiciones que se describen en el presente documento son generalmente útiles para la inhibición de PAD4.

La actividad de un compuesto utilizado en la presente invención como un inhibidor de PAD4, puede ensayarse in vitro, in vivo o en una línea celular. Los ensayos in vitro incluyen ensayos que determinan la inhibición de PAD4. Las condiciones detalladas para ensayar un compuesto utilizado en la presente invención como inhibidor de PAD4 se exponen en los Ejemplos a continuación. Un compuesto proporcionado puede inhibir PAD4 selectivamente en comparación con PAD2.

Como se utilizan en el presente documento, los términos "tratamiento", "tratar", y la expresión "que trata" se refieren a revertir, aliviar, retrasar el inicio de o inhibir el progreso de una enfermedad o trastorno o de uno o más síntomas del mismo, como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, el tratamiento puede administrarse después de que se hayan desarrollado uno o más síntomas. En otras realizaciones, el tratamiento se puede administrar en ausencia de síntomas. Por ejemplo, el tratamiento puede administrarse a un individuo susceptible antes de la aparición de los síntomas (por ejemplo, a la vista de antecedentes de síntomas y/o a la vista de factores genéticos u otros factores de susceptibilidad). El tratamiento también puede continuar después de que los síntomas se hayan resuelto, por ejemplo, para prevenir o retrasar la recaída.

Los compuestos proporcionados son inhibidores de PAD4 y, por lo tanto, son útiles para tratar uno o más trastornos asociados con la actividad de PAD4. Así pues, los compuestos de la presente invención pueden usarse en un método para tratar un trastorno mediado por PAD4 que comprende la etapa de administrar a un paciente que lo necesita un compuesto de la presente invención, o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo.

Un trastorno mediado por PAD4 puede ser una enfermedad, afección o trastorno mediado por una actividad inapropiada de PAD4. Un trastorno mediado por PAD4 se puede seleccionar entre el grupo que consiste en artritis reumatoide, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerosa, cáncer, fibrosis quística, asma, lupus eritematoso cutáneo y psoriasis. El trastorno mediado por una actividad inapropiada de PAD4 puede ser artritis reumatoide. El trastorno mediado por una actividad inapropiada de PAD4 puede ser lupus sistémico. El trastorno mediado por una actividad inapropiada de PAD4 puede ser vasculitis. El trastorno mediado por una actividad inapropiada de PAD4 puede ser lupus eritematoso cutáneo. El trastorno mediado por una actividad inapropiada de ^pAD4 puede ser psoriasis.

Los compuestos de la presente invención se pueden usar en un método de tratamiento de la artritis reumatoide, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerosa, cáncer, fibrosis quística, asma, lupus eritematoso cutáneo o psoriasis, método que comprende administrar a un sujeto humano que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Un compuesto de la presente invención se puede utilizar en un método de tratamiento de la artritis reumatoide, método que comprende administrar a un sujeto humano que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto de la presente invención se puede utilizar en un método de tratamiento del lupus sistémico, método que comprende administrar a un sujeto humano que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto de la presente invención se puede utilizar en un método de tratamiento de la vasculitis, método que comprende administrar a un sujeto humano que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto de la presente invención se puede utilizar en un método de tratamiento del lupus eritematoso cutáneo, método que comprende administrar a un sujeto humano que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto de la presente invención se puede utilizar en un método de tratamiento de la psoriasis, método que comprende administrar a un sujeto humano que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Un trastorno mediado por PAD4 se selecciona entre el grupo que consiste en lesión pulmonar inducida por ácido, acné (PAPA), leucemia linfocítica aguda, síndrome de dificultad respiratoria aguda, enfermedad de Addison, hiperplasia suprarrenal, insuficiencia adrenocortical, envejecimiento, SIDA, hepatitis alcohólica, hepatitis alcohólica, enfermedad de hígado alcohólico, asma inducida por alérgenos, aspergilosis broncopulmonar alérgica, conjuntivitis alérgica, alopecia, enfermedad de Alzheimer, amiloidosis, esclerosis lateral amiotrófica, y pérdida de peso, angina de pecho, angioedema, displasia ectodérmica anhidrótica-ID, espondilitis anquilosante, inflamación del segmento anterior, síndrome antifosfolípido, estomatitis aftosa, apendicitis, artritis, asma, ateroesclerosis, dermatitis atópica, enfermedades autoinmunitarias, hepatitis autoinmunitaria, inflamación inducida por picadura de abeja, enfermedad de Behcet, síndrome de Behcet, parálisis de Bell, beriliosis, síndrome de Blau, dolor de huesos, bronquiolitis, quemaduras, bursitis, cáncer, hipertrofia cardíaca, síndrome del túnel carpiano, trastornos catabólicos, cataratas, aneurisma cerebral, inflamación inducida por irritantes químicos, corioretinitis, insuficiencia cardíaca crónica, enfermedad pulmonar crónica del prematuro, leucemia linfocítica crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, colitis, síndrome de dolor regional complejo, enfermedad del tejido conjuntivo, úlcera corneal, enfermedad de Crohn, síndromes periódicos asociados a la criopirina, criptococosis, fibrosis quística, deficiencia del antagonista del receptor de interleucina-1 (DIRA), dermatitis, endotoxemia de dermatitis, dermatomiositis, glioma pontino intrínseco difuso, endometriosis, endotoxemia, epicondilitis, eritroblastopenia, polineuropatía amiloidótica familiar, urticaria familiar por frío, fiebre mediterránea familiar, retraso del crecimiento fetal, glaucoma, enfermedad glomerular, nefritis glomerular, gota, artritis gotosa, enfermedad de injerto contra huésped, enfermedades intestinales, lesión craneal, cefalea, pérdida de audición, cardiopatía, anemia hemolítica, púrpura de Henoch-Scholein, hepatitis, síndrome de fiebre periódica hereditaria, herpes zóster y simple, VIH-1, enfermedad de Hodgkin, enfermedad de Huntington, enfermedad de la membrana hialina, hiperamonemia, hipercalcemia, hipercolesterolemia, hiperinmunoglobulinemia D con fiebre recurrente (HIDS), anemias hipoplásicas y otras, anemia hipoplásica, púrpura trombocitopénica idiopática, incontinencia pigmentaria, mononucleosis infecciosa, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad pulmonar inflamatoria, neuropatía inflamatoria, dolor inflamatorio, inflamación inducida por picadura de insecto, iritis, inflamación inducida por irritantes, isquemia/reperfusión, artritis reumatoide juvenil, queratitis, nefropatía, lesión renal causada por infecciones parasitarias, lesión renal causada por infecciones parasitarias, profilaxis del rechazo del trasplante de riñón, leptospiriosis, leucemia, síndrome de Loeffler, lesión pulmonar, lesión pulmonar, lupus, lupus, nefritis lúpica, linfoma, meningitis, mesotelioma, enfermedad mixta del tejido conjuntivo, síndrome de Muckle-Wells (urticaria, sordera, amiloidosis), esclerosis múltiple, pérdida muscular, distrofia muscular, miastenia grave, miocarditis, micosis fungoide, micosis fungoide, síndrome mielodisplásico, miositis, sinusitis nasal, enterocolitis necrosante, enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal (NOMID), síndrome nefrótico, neuritis, enfermedades neuropatológicas, asma no inducida por alérgenos, obesidad, alergia ocular, neuritis óptica, trasplante de órgano, artrosis, otitis media, enfermedad de Paget, dolor, pancreatitis, enfermedad de Parkinson, pénfigo, pericarditis, fiebre periódica, periodontitis, endometriosis peritoneal, tos ferina, faringitis y adenitis (síndrome PFAPA), inflamación inducida por irritantes vegetales, neumonía, neumonitis, infección por Pneumocystis, inflamación inducida por hiedra venenosa/aceite de urushiol, poliarteritis nodosa, policondritis, enfermedad renal poliquística, polimiositis, psoriasis, psoriasis, psoriasis, psoriasis, enfermedades de estrés psicosocial, enfermedad pulmonar, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar, pioderma gangrenoso, artritis estéril piógena, enfermedad renal, enfermedad retinal, carditis reumática, enfermedad reumática, artritis reumatoide, sarcoidosis, seborrea, septicemia, dolor grave, células falciformes, anemia de células falciformes, enfermedad inducida por sílice, síndrome de Sjogren, dermatopatías, apnea del sueño, tumores sólidos, lesión de la médula espinal, síndrome de Stevens-Johnson, accidente cerebrovascular, hemorragia subaracnoidea, quemadura solar, arteritis temporal, tenosinovitis, trombocitopenia, tiroiditis, trasplante de tejido, síndrome periódico asociado al receptor del TNF (TRAPS), toxoplasmosis, trasplante, lesión cerebral traumática, tuberculosis, diabetes de tipo ¹, diabetes de tipo ², colitis ulcerosa, urticaria, uveítis, granulomatosis de Wegener, enfermedad pulmonar intersticial, artritis psoriásica, artritis idiopática juvenil, síndrome de Sjogren, vasculitis asociada a anticuerpos anti-neutrófilos (ANCA), síndrome de anticuerpos antifosfolipídicos, septicemia, trombosis venosa profunda, fibrosis, enfermedad de Alzheimer, esclerodermia y síndrome CREST.

En una realización, la invención proporciona un compuesto proporcionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia. Los compuestos de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden usarse en un método de tratamiento de un trastorno mediado por actividad inapropiada de PAD4. Los compuestos de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se pueden usar en un método de tratamiento de la artritis reumatoide, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerosa, cáncer, fibrosis quística, asma, lupus eritematoso cutáneo o psoriasis. Los compuestos de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se pueden usar en un método de tratamiento de la artritis reumatoide. Los compuestos de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se pueden usar en un método de tratamiento del lupus sistémico. Un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede usar en un método de tratamiento de la vasculitis. Un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede usar en un método de tratamiento del lupus eritematoso cutáneo. Un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede usar en un método de tratamiento de la psoriasis. Un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede usar en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de un trastorno mediado por la actividad inapropiada de PAD4. Un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede usar en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de la artritis reumatoide, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerosa, cáncer, fibrosis quística, asma, lupus eritematoso cutáneo o psoriasis. Un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede usar en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de la artritis reumatoide. Un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede usar en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento del lupus sistémico. Un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede usar en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de la vasculitis. Un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede usar en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento del lupus eritematoso cutáneo. Un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede usar en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de la psoriasis. Se puede usar una composición farmacéutica de la presente invención para el tratamiento o profilaxis de un trastorno mediado por una actividad inapropiada de PAD4 que comprende un compuesto proporcionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se puede usar una composición farmacéutica de la presente invención para el tratamiento o profilaxis de la artritis reumatoide, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerosa, cáncer, fibrosis quística, asma, lupus eritematoso cutáneo o psoriasis, que comprende un compuesto proporcionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se puede usar una composición farmacéutica de la presente invención para el tratamiento o profilaxis de la artritis reumatoide que comprende un compuesto proporcionado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se puede usar una composición farmacéutica de la presente invención para el tratamiento o profilaxis del lupus sistémico que comprende un compuesto proporcionado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se puede usar una composición farmacéutica de la presente invención para el tratamiento o profilaxis de la vasculitis que comprende un compuesto proporcionado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se puede usar una composición farmacéutica de la presente invención para el tratamiento o profilaxis del lupus eritematoso cutáneo que comprende un compuesto proporcionado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se puede usar una composición farmacéutica de la presente invención para el tratamiento o profilaxis de la psoriasis que comprende un compuesto proporcionado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Todas las características de cada uno de los aspectos de la invención se aplican a todos los demás aspectos mutatis mutandis.

Con el fin de que la invención descrita en el presente documento se pueda entender de forma más completa, se exponen los siguientes ejemplos. Debe entenderse que estos ejemplos son únicamente para fines ilustrativos y no deben interpretarse como limitantes de la presente invención de ningún modo.

Ejemplos

Como se representa en los Ejemplos siguientes, en ciertas realizaciones ilustrativas, los compuestos se preparan de acuerdo con los siguientes procedimientos generales. Se apreciará que, aunque los métodos generales representan la síntesis de ciertos compuestos de la presente invención, los siguientes métodos generales, y otros métodos conocidos por un experto en la materia, pueden aplicarse a todos los compuestos y subclases y especies de cada uno de estos compuestos, como se describe en el presente documento.

Ciertos compuestos de la presente invención se prepararon de acuerdo con los Esquemas descritos más adelante.

Esquema 1

La etapa 1 describe la preparación de compuestos aminonitro 3 a partir de nitroéster adecuadamente activado 1 y aminas protegidas ²(preparado mediante métodos conocidos por los expertos en la materia) calentando en presencia de una base, como carbonato de potasio.

La etapa 2 describe la preparación de bencimidazoles 5 de compuestos 3y el aldehído 4 (preparado mediante métodos como se muestra en la solicitud de patente WO2017100594, así como en miembros de la familia de patentes similares) calentando la mezcla con un agente reductor, como ditionita de sodio.

La etapa 3 describe la desprotección del éster 5 al ácido ⁶mediante una base como hidróxido sódico o litio cuando R es igual a metilo o etilo, o ácido (TFA) cuando R es ferc-butilo.

La etapa 4 describe el acoplamiento de amida de ⁶con una diamina protegida ortogonalmente 7 (preparado mediante métodos como se muestra en la solicitud de patente WO2017100594, así como miembros de la familia de patentes similares) usando condiciones estándar, como BOP o HATU y base, para dar la amida ⁸.

La etapa 5 describe la desprotección del grupo protector P usando las condiciones apropiadas, como ácido para un grupo Boc o hidrogenólisis con paladio e hidrógeno para un grupo Cbz, para dar aminas 9.

La etapa ⁶describe el acoplamiento de haluros aromáticos 10 (ya sea disponible comercializados o preparados en condiciones conocidas por los expertos en la materia) con 9 para dar compuestos 11. Los compuestos 11 se puede preparar utilizando las condiciones de acoplamiento de Buchwald, con una fuente de paladio, como un Pd²(dba)³, un ligando (BINAP) y una base como carbonato de cesio. Otras condiciones de acoplamiento son bien conocidas en la técnica.

La etapa 7 describe la preparación de compuestos de Fórmula (II) desprotegiendo el grupo Pi, como condiciones ácidas para un grupo Boc.

Esquema 2

La etapa 1 describe la preparación de compuestos. 12 haciendo reaccionar aminas 9 con compuestos activados 10. Los compuestos 12 que son alquilos sustituidos, sulfonamidas, amidas o carbamatos se pueden formar usando condiciones conocidas en la técnica.

La etapa 2 describe la preparación de compuestos de Fórmula (II) desprotegiendo el grupo Pi en compuestos 12, como condiciones ácidas para un grupo Boc.

De manera alternativa, la etapa 3 describe la reacción de aminas 9 con isocianatos 10a para dar compuestos 12 que son ureas. La etapa 4 describe la preparación de compuestos de Fórmula (II) desprotegiendo el grupo P¹grupo de los compuestos 12, como condiciones ácidas para un grupo Boc.

Esquema 3

La etapa 1 describe la preparación de compuestos aminonitro 13 a partir de nitroéster adecuadamente activado 1 y aminas ²calentando en presencia de una base, como carbonato de potasio.

La etapa 2 describe la preparación de bencimidazoles 14 de compuestos 13 y el aldehído 4 calentando la mezcla con un agente reductor, como ditionita de sodio.

La etapa 3 describe la desprotección del éster 14 al ácido 15 mediante una base como hidróxido sódico o litio donde R es igual a metilo o etilo.

La etapa 4 describe el acoplamiento de amida de 15 con una diamina adecuadamente protegida 7 utilizando condiciones estándar, como BOP o HATU y base, para dar la amida 16.

La etapa 5 describe la preparación de compuestos de Fórmula (II) desprotegiendo el grupo P¹, como condiciones ácidas para un grupo Boc.

Esquema 4

La etapa 1 describe la preparación de compuestos diamino 17 reduciendo el nitroéster 13 usando métodos conocidos en la técnica, como la hidrogenación o las reducciones asistidas por metales (con zinc o estaño, por ejemplo). La etapa 2 describe la preparación de bencimidazoles 19 a partir de los compuestos 17 y el ácido 18 a través de un acoplamiento de amida, utilizando condiciones estándar, como BOP o HATU y base, calentando a continuación la mezcla con ácido, como ácido acético. El intermedio amida también se puede aislar antes del tratamiento ácido para dar 19.

La etapa 3 describe la desprotección del éster 19 al ácido 20 mediante una base como hidróxido sódico o litio donde R es igual a metilo o etilo.

La etapa 4 describe el acoplamiento de amida de 20 con una diamina adecuadamente protegida 7 utilizando condiciones estándar, como BOP o HATU y base, para dar la amida 21

La etapa 5 describe la preparación de compuestos de Fórmula (II) desprotegiendo el grupo P¹de 21, como condiciones ácidas para un grupo Boc.

De manera alternativa, La etapa ⁶describe la preparación de bencimidazoles 19 de compuestos 13 y el aldehído 22 calentando la mezcla con un agente reductor, como ditionita de sodio.

Descripción de los métodos de LCMS analíticos:

Método 1: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: de B al 0 % a B al 100 % durante 3 min, después una retención de 0,75 min en B al 100 %; Flujo: 1 ml/min; Detección: MS y UV (220 nm).

Método 2: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: de B al 0 % a B al 100 % durante 3 min, después una retención de 0,75 min en B al 100 %; Flujo: 1 ml/min; Detección: MS y UV (220 nm).

Método 3: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase móvil A: agua con TFA al 0,05 %; Fase móvil B: ACN con 0,05 % de TFA; Gradiente: 2-98 % de B durante 1 minuto, después una retención de 0,5 minutos en B al 98 %; Flujo: 0,8 ml/min; Detección: MS y UV (220 nm).

Método 4: Shimadzu UPLC C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,9 μm; Fase móvil A: 5:95 de ACN:agua con TFA al 0,05 %; Fase móvil B: 95:5 de ACN:agua con TFA al 0,05 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 1,5 minutos, después una retención de 0,30 minutos en B al 100 %; Flujo: 0,60 ml/min; Detección: UV a 254 nm.

Todos los productos finales se trataron con una resina para eliminar trazas de metales de la siguiente manera. El material purificado se diluyó con DMF, se trató con Si-piridina y se agitó durante un mínimo de 2 h. La mezcla resultante se filtró y se secó, generalmente por evaporación centrífuga.

Las estructuras dibujadas en la solicitud actual genéricamente como A y B a continuación (Figura 1) pretenden ser una representación de las estructuras completamente quirales C o D, denominándose el resto quiral azabicicloheptano ((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il).

Ejemplo 1

4-(3-((5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.11heptano-2-carbonil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol- 2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d1imidazol-1-il)metil)azetidin-1-il)pirimidin-2-carbonitrilo

Intermedio 1A: 3-(((2-metox¡-4-(metox¡carbon¡l)-6-n¡trofen¡l)am¡no)met¡l)azet¡d¡n-1-carbox¡lato de bencilo

Una mezcla de 4-cloro-3-metoxi-5-nitrobenzoato de metilo (2,79 g, 11,35 mmol), 3-(aminometil)azetidin-1-carboxilato de bencilo (2,5 g, 11,35 mmol) y carbonato de potasio (4,71 g, 34,0 mmol ) en DMF (20 ml) se agitó a 60 °C durante 18 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (35 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 35 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía ultrarrápida ISCO (gel de sílice/hexano-EtOAc, gradiente de 100:0 a 0:100) produciendo 3-(((2-metoxi-4-(metoxicarbonil)-6-nitrofenil)amino)metil)azetidin-1-carboxilato de bencilo (3,755 g, 8,31 mmol, rendimiento del 73,2 %) como goma roja. LC/MS (M+H): 430; tiempo de retención de LC: 1,07 min (HP^lC analítica Método 3). RMN de 1H (499 MHz, CLOROFORMO-d) 58,51 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,21-8,13 (m, 1H), 7,57-7,51 (m, 1H), 7,41-7,31 (m, 5H), 5,15-5,05 (m, 2H), 4,22-4,11 (m, 2H), 3,99-3,86 (m, ⁸H), 3,82-3,73 (m, 2H), 2,94-2,79 (m, 1H)

Intermedio 1B: 1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-carbaldehído

A una suspensión de hidruro de sodio (0,854 g, 21,36 mmol) en DMF anhidra (50 ml) se le añadió una solución de 1H-indol-2-carbaldehído (3,10 g, 21,36 mmol) en DMF (20 ml) en atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agitó a TA durante 45 min. A la mezcla se le añadió (bromometil)ciclopropano (2,88 g, 21,36 mmol) y la reacción se agitó a TA durante 18 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (45 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (3 x 45 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía ultrarrápida ISCO (gel de sílice/hexano-EtOAc, gradiente de 100:0 a 50:50) produciendo 1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-carbaldehído (3,41 g, 16,26 mmol, rendimiento del 76%) como un aceite transparente. L^c/MS (M+H): 200; tiempo de retención de ^lC: 0,99 min (HPLC analítica Método 3). RMN de 1H (499 MHz, CLOROFORMO-d) 59,90 (s, 1H), 7,82-7,70 (m, 1H), 7,51-7,39 (m, 2H), 7,32-7,26 (m, 1H), 7,24-7,14 (m, 1H), 4,53 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 1,48-1,18 (m, 1H), 0,58-0,35 (m, 4H).

Intermedio 1C: 1-((1-((benciloxi)carbonil)azetidin-3-il)metil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d1imidazol-5-carboxilato de metilo

A una solución de 3-(((2-metoxi-4-(metoxicarbonil)-6-nitrofenil)amino)metil)azetidin-1-carboxilato de bencilo (840 mg, 1,956 mmol) y 1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-carbaldehído (390 mg, 1,956 mmol) en EtOH (10 ml), se añadió una solución de ditionita de sodio (1022 mg, 5,87 mmol) en agua (5,00 ml) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 4 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (10 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (2 x 10 ml). La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía ultrarrápida ISCO (gel de sílice/hexano-EtOAc, gradiente de 100:0 a 0:100) dando 1-((1-((benciloxi)carbonil)azetidin-3-il)metil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato de metilo (780 mg, 1,281 mmol, rendimiento del 65,5 %) como una espuma blanquecina. LC/MS (M+H): 579; tiempo de retención de LC: 1,17 min (HPLC analítica Método 3); RMN de 1H (400 MHz, METANOL-d⁴) 58,07 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,60 (d, J = ^{8 , 6}Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,38-7,16 (m, 7H), 7,02 (s, 1H), 4,99-4,88 (m, 4H), 4,29-3,90 (m, 10H), 3,65 (dd, J=⁸,⁸, 5,3 Hz, 2H), 3,09-2,98 (m, 1H), 1,05-0,95 (m, 1H), 0,42-0,30 (m, 2H), 0,10-0,02 (m, 2H).

Intermedio 1D: 3-((5-((1R,4R,7R)-7-((ferc-butoxicarbonil)amino)-2-azabiciclo[2.2.11heptano-2-carbonil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d1imidazol -1-il)metil)azetidin-1-carboxilato de bencilo

Una mezcla de hidróxido sódico (5,18 ml, 5,18 mmol) y tere((7R)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de butilo (220 mg, 1,037 mmol) en THF (7,0 ml) se agitó a 50 °C durante 2 días. La mezcla se enfrió a TA, se añadió una solución de HCl acuoso 1,0 N (3,90 ml) y la mezcla se concentró. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml), la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró dando ácido 1-((1-((benciloxi)carbonil)azetidin-3-il)metil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico. LC/MS (M+H): 565; tiempo de retención de lC: 1,03 min (HPLC analítica Método 3). El material se usó tal cual en la siguiente reacción.

Una mezcla de ácido 1-((1-((benciloxi)carbonil)azetidin-3-il)metil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico, ((1R,4R,7R)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de tere-butilo (220 mg, 1,037 mmol), BOP (459 mg, 1,037 mmol) y TEA (0,723 ml, 5,18 mmol) en DMF (10 ml) se agitó a TA durante 2 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (15 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 15 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía ultrarrápida ISCO (gel de sílice/hexano-MeOH al 10 %/EtOAc gradiente de 100:0 a 0:100) produciendo 3-((5-((1R,4R,7R)-7-((fercbutoxicarbonil)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)azetidin-1-carboxilato de bencilo (659 mg, 0,825 mmol, 80 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC/MS (M+H): 759; tiempo de retención de LC: 1,08 min (HPLC analítica Método 3).

Intermedio 1E: ((1R,4R,7R)-2-(1-(azetidin-3-ilmetil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d1imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.11heptan-7-il)carbamato de ferc-butilo

Una mezcla de 3-((5-((1R,4R,7R)-7-((ferc-butoxicarbonil)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)azetidin-1-carboxilato (659 mg, ^{0 , 8 6 8}mmol) y paladio sobre carbono al 10 % (92 mg, 0,087 mmol) en MeOH (15 ml) se hidrogenó en 1 atm de hidrógeno durante ¹⁸horas. Se separó por filtración Pd/C y el filtrado se concentró dando un rendimiento bruto de ((1R,4R,7R)-2-(1-(azetidin-3-ilmetil)-2-(1 -(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[ d]imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de ferc-butilo (518 mg, 0,788 mmol, rendimiento del 91 %) como un sólido blanco. lC/MS (m H): 625; tiempo de retención de LC: 0,86 min (HPLC analítica Método 3).

Ejemplo 1: 4-(3-((5-((1R.4R.7R)-7-amino-2-azabiciclof2.2.nheptano-2-carbonil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol- 2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d1imidazol-1-il)metil)azetidin-1-il)pirimidin-2-carbonitrilo

Una mezcla de ((1R,4R,7R)-2-(1-(azetidin-3-ilmetil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[ d]im¡dazol-5-carbon¡l)-2-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de ferc-butilo (15 mg, 0,024 mmol), 4-bromopirimidin-2-carbonitrilo (4,42 mg, 0,024 mmol), carbonato de cesio (15,64 mg, 0,048 mmol), BINAP (0,747 mg, 1,200 μmol) y Pd2(dba)₃(1,099 mg, ^{1 , 2 00}μmol) en dioxano desgasificado (^{1 , 0}ml) en nitrógeno en un vial sellado se agitó a 80 °C durante 18 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (5 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (5 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dando ((1R,4R,7R)-2-(1-((1-(2-cianopirimidin-4-il)azetidin-3-il)metil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol -2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de ferc-butilo bruto. El material se usó tal cual en la siguiente reacción.

Una mezcla de ((1R,4R,7R)-2-(1-((1-(2-cianopirimidin-4-il)azetidin-3-il)metil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol -2-¡l)-7-metoxi-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-carbon¡l)-2-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de ferc-butilo en DCM (1,0 ml) y TfA (1,0 ml) se agitó a TA durante 30 min. La mezcla se concentró. El material en bruto se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Gradiente: una retención de 0 minutos en 18 % de B, 18-58 % de B durante 20 minutos, a continuación, una retención de 4 minutos al 100 % de B; Caudal: 20 ml/min; Temperatura de la columna: 25 °C. La recogida de fracciones se activó por señales de MS y UV. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron por evaporación por centrifugación. Se aisló 4-[3-({5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-2-carbonil]-2-[1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-1H-¡ndol-2-¡l]-7-metox¡-1H-1,3-benzod¡azol-1-il}metil)azetidin-1-il]pirimidin-2-carbonitrilo (12,2 mg, 19,4 μmol, 81 %). LC/MS (M+H): 627; tiempo de retención de LC: 1,81 min (HPLC analítica Método 1). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d⁶) 58,03 (d a, J = 5,8 Hz, 1H), 7,60-7,51 (m, 2H), 7,47-7,28 (m, 1H), 7,22-7,12 (m, 1H), 7,07-6,99 (m, 1H), 6,97-6,83 (m, 2H), 6,45-6,33 (m, 1H), 4,87-4,70 (m, 2H), 4,46 4,07 (m, 3H), 4,00-3,88 (m, 2H), 3,85 (s a, 3H), 3,71-3,30 (m, 4H), 3,13-2,94 (m, 2H), 2,60-2,46 (m, 1H), 1,94-1,72 (m, 3H), 1,61-1,47 (m, 1H), 1,19-1,04 (m, 1H), 0,96-0,69 (m, 1H), 0,29-0,16 (m, 2H), 0,06--0,06 (m, 2H)

Ejemplo 2

4-(3-((5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclof2.2.nheptano-2-carbonil)-2-(1-(ciclopropilmetiD-6-metoxi- 1H-pirrolo[2,3-b1piridin-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d1imidazol-1-il)metil)azetidin-1-il)pirimidin-2-carbonitrilo

Intermedio 2A: 3-(((2-amino-6-metoxi-4-(metoxicarbonil)fenil)amino)metil)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo

Una mezcla de 1-boc-3-(aminometil)azetidina (227 mg, 1,221 mmol), 4-cloro-3-metoxi-5-nitrobenzoato de metilo (300 mg, 1,221 mmol) y carbonato de potasio (506 mg, 3,66 mmol) en DMF (5,0 ml) se agitó a 80 °C durante 5 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (35 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 35 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía ultrarrápida ISCO (gel de sílice/hexano-EtOAc, gradiente de 100:0 a 0:100) produciendo 3-(((2-metoxi-4-(metoxicarbonil)-6-nitrofenil)amino)metil)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (360 mg, 0,865 mmol, rendimiento del 70,8 %) como goma de color naranja. LC/MS (2M+H): 791; tiempo de retención de LC: 1,08 min (HPLC analítica Método 3).

Una mezcla de 3-(((2-metoxi-4-(metoxicarbonil)-6-nitrofenil)amino)metil)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo y paladio sobre carbono al 10 % (130 mg, 0,122 mmol) en MeOH (10 ml) se hidrogenó en 1 atm de hidrógeno durante 4 horas. Se separó por filtración Pd/C y el filtrado se concentró dando un rendimiento bruto de 3-(((2-amino-6-metoxi-4-(metoxicarbonil)fenil)amino)metil)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (330 mg, 0,858 mmol, rendimiento del 70,2 %) como una espuma blanca. LC/MS (M+H): 366; tiempo de retención de LC: 0,80 min (HPLC analítica Método 3).

Intermedio 2B: 1-(1-(ferc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)metil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-6-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b1piridin-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[ dlimidazol-5-carboxilato de metilo

A una solución de 3-(((2-amino-6-metoxi-4-(metoxicarbonil)fenil)amino)metil)azetidina-1-carboxilato de ferc-butilo (860 mg, 2,353 mmol), ácido 1-(ciclopropilmetil)-6-metoxi-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico (638 mg, 2,59 mmol) y TEA (0,984 ml, 7,06 mmol) en DMF (20 ml) se añadió HATU ^{( 98 4}mg, 2,59 mmol), la mezcla se agitó a TA durante 18 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (15 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 15 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró dando 3-(((2-(1-(ciclopropilmetil)-6-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamido)-6-metoxi-4-(metoxicarbonil)fenil)amino) metil)azetidina-1-carboxilato de ferc-butilo bruto. LC/^mS (M+H): 594; tiempo de retención de LC: 1,18 min (HPLC analítica Método 3). Material utilizado tal cual en la siguiente reacción.

Una solución de 3-(((2-(1-(ciclopropilmetil)-6-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamido)-6-metoxi-4-(metoxicarbonil)fenil)amino)metil)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo en HOAc (20 ml) a 80 °C durante 18 horas. La mezcla se concentró. La mezcla se diluyó con EtOAc (25 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 25 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía ultrarrápida ISCO (gel de sílice/hexano-EtOAc gradiente de 100:0 a 0:100) produciendo 1-((1-(ferc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)metil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-6-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7-metoxi-1H benzo[d]imidazol-5-carboxilato de metilo (120 mg, 0,188 mmol, rendimiento del 7,97 %). LC/MS (M+H): 576; tiempo de retención de LC: 1,16 min (HPLC analítica Método 3).

Intermedio 2C: 3-((5-((1R,4R,7R)-7-((terc-butoxicarbonir)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-6-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b1piridin-2-il) -7-metoxi-1H-benzo[d1imidazol-1-il)metil)azetidin-1-carboxilato de bencilo

Una mezcla de 1-((1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)metil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-6-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato de metilo (120 mg, 0,208 mmol) e hidróxido sódico acuoso 1,0 M (1,042 ml, 1,042 mmol) en t Hf (4,0 ml) se agitó a 50 °C durante 18 horas. La mezcla se enfrió a TA. Se añadió una solución de HCl acuoso 1,0 M (1,10 ml) y la mezcla se concentró. La mezcla se diluyó con EtOAc (5 ml) y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró dando ácido 1-((1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)metil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-6-metoxi-1H-pirrolo[2,3-blpiridin-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico. LC/MS (M+H): 562; tiempo de retención de LC: 1,08 min (HPLC analítica Método 3). El material se usó tal cual en la siguiente reacción.

Una mezcla de ácido 1-((1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)metil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-6-metoxi-1H-pirrolo[2,3-blpiridin-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico en DCM (1,0 ml) y TFA (1,0 ml) a TA durante 30 min. La mezcla se concentró dando el aminoácido bruto. LC/MS (M+H): 462; tiempo de retención de LC: 0,77 min (HPLC analítica Método 3). El material se usó tal cual en la siguiente reacción.

A una mezcla del aminoácido bruto y TEA (0,291 ml, 2,085 mmol) en DMF (3,0 ml) se le añadió (2,5-dioxopirrolidin-1-il)carbonato de bencilo (57,1 mg, 0,229 mmol), y la mezcla resultante se agitó a T^adurante 2 horas. A continuación se añadió a la mezcla ((7R)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de tere-butilo (53,1 mg, 0,250 mmol) y BOP (101 mg, 0,229 mmol) y se continuó agitando a tA durante 2 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (5 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 5 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía ultrarrápida iSCO (gel de sílice/hexano-MeOH al 10 %/EtOAc gradiente de 100:0 a 0:100) dando 3-((5-((1R,4R,7R)-7-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbon¡l)-2-(1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-6-metox¡-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡din-2-¡l)-7-metox¡-1H-benzo[d]¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)azet¡d¡n-1-carboxilato de bencilo (110 mg, 0,139 mmol, ^{6 6 , 8}% de rendimiento) como una goma de color marrón claro. LC/MS (M+H): 790; tiempo de retención de LC: 1,06 min (HPLC analítica Método 3).

Intermedio 2D: ((1R,4R,7R)-2-(1 -(azetidin-3-ilmetil)-2-(1 -(ciclopropilmetil)-⁶-metoxi- 1H-pirrolo[2,3-b1piridin-2 -il)-7-metoxi-1H-benzo[d1imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.11heptan-7-il)carbamato de tere-butilo

Una mezcla de 3-((5-((1R,4R,7R)-7-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-2-(1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-6-metox¡-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2-il)-7-metox¡-1H-benzo[d]¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)azet¡d¡n-1-carbox¡lato de bencilo (110 mg, 0,139 mmol) y paladio sobre carbono al 10 % (148 mg, 0,139 mmol) en MeOH (10 ml) se hidrogenó en 1 atm de hidrógeno durante ⁸horas. Se separó por filtración Pd/C y el filtrado se concentró para dar un rendimiento bruto de ((1R,4R,7R)-2-(1-(azetidin-3-ilmetil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-6-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2 -il)-7-metoxi-1H-benzo[d]im¡dazol-5-carbon¡l)-2-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de terc-butilo ^{( 81}mg, 0,111 mmol, 80 % de rendimiento) como una espuma marrón. LC/MS (M+H): 656; tiempo de retención de LC: 0,84 min (HPLC analítica Método 3).

Ejemplo 2: 4-(3-((5-((1R.4R.7R)-7-amino-2-azabiciclof2.2.nheptano-2-carbonil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-6-metoxi- 1H-pirrolo[2,3-b1piridin-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d1imidazol-1-il)metil)azetidin-1-il)pirimidin-2-carbonitrilo

Una mezcla de ((1R,4R,7R)-2-(1-(azetidin-3-ilmetil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-6-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2 -il)-7-metoxi-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-carbon¡l)-2-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de terc-butilo (15 mg, 0,023 mmol), 4-bromopirimidin-2-carbonitrilo (4,21 mg, 0,023 mmol), carbonato de cesio (14,90 mg, 0,046 mmol), BINAP (0,712 mg, 1,144 μmol) y Pd2(dba)₃(1,047 mg, 1,144 μmol) en dioxano desgasificado (1,0 ml) en nitrógeno en un vial sellado se agitó a 100 °C durante 18 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (5 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (5 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró dando ((1R,4R,7R)-2-(1-((1-(2-cianopirimidin-4-il)azetidin-3-il)metil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-6-metoxi -1H-pirrolo[2,3-b1piridin-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de tere-butilo bruto. El material se usó tal cual en la siguiente reacción.

Una mezcla de ((1R,4R,7R)-2-(1-((1-(2-cianopirimidin-4-il)azetidin-3-il)metil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-6-metoxi -1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de terebutilo en DCM (1,0 ml) y TFA (1,0 ml) se agitó a TA durante 30 min. La mezcla se concentró. El material en bruto se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Gradiente: una retención de 0 minutos en 19 % de B, 19-59 % de B durante 20 minutos, a continuación, una retención de 4 minutos al 100 % de B; Caudal: 20 ml/min; Temperatura de la columna: 25 °C. La recogida de fracciones se activó por señales de MS y UV. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron por evaporación por centrifugación. Se aisló 4-[3-({5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]-2-[1-(ciclopropilmetil)-6-metoxi- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-1-il}metil)azetidin-1-il]pirimidin-2-carbonitrilo (7,3 mg, 11 , 1 μmol, 48,2%). LC/MS (M+H): 659; tiempo de retención de LC: 1,77 min (HPLC analítica Método 1). RMN de 1H (500 MHz, DMSo-d₆) δ 7,95-7,83 (m, 1H), 7,77-7,70 (m, 1H), 7,38-7,15 (m, 1H), 6,84-6,75 (m, 2H), 6,52-6,38 (m, 1H), 6,32-6,18 (m, 1H), 4,81-4,57 (m, 2H), 4,38-3,94 (m, 3H), 3,89-3,67 (m, 4H), 3,50-3,18 (m, 2H), 3,08-2,83 (m, 3H), 2,74-2,37 (m, 4H), 1,89-1,37 (m, 4H), 1,27 0,49 (m, 3H), 0,21-0,07 (m, 2H), 0,05--0,05 (m, 2H).

Ejemplo 3

6-(3-((5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.11heptano-2-carbonil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[ 2,3-b1piridin-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d1imidazol-1-il)metil)azetidin-1-il)pirazin-2-carbonitrilo

Intermedio 3A: 1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b1piridin-2-carbaldehído

A una suspensión de hidruro de sodio (0,739 g, 18,47 mmol) en DMF anhidra (50 ml) se le añadió una solución de 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carbaldehído (2,70 g, 18,47 mmol) en DMF (20 ml) en atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó a TA durante 45 min. Se añadió a la mezcla (bromometil)ciclopropano (2,494 g, 18,47 mmol) y la reacción se agitó a TA durante 18 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (45 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (3 x 45 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía ultrarrápida ISCO (gel de sílice/hexano-EtOAc gradiente de 100:0 a 50:50) produciendo 1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carbaldehído (2,93 g, 13,90 mmol, rendimiento del 75 %) como un aceite transparente. LC/MS (M+H): 201; tiempo de retención de LC: 0,86 min (HPLC analítica Método 3). RMN de 1H (499 MHz, CLOROFORMO-d) 510,01-9,91 (m, 1H), 8,60-8,47 (m, 1H), 8,13-8,04 (m, 1H), 7,26-7,23 (m, 1H), 7,20-7,13 (m, 1H), 4,69-4,53 (m, 2H), 1,49-1,35 (m, 1H), 0,54-0,38 (m, 4H).

Intermedio 3B: 1-((1-((benciloxi)carbonil)azetidin-3-il)metil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b1piridin-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d1imidazol-5-carboxilato de metilo

A una solución de 3-(((2-metoxi-4-(metoxicarbonil)-6-nitrofenil)amino)metil)azetidin-1-carboxilato de bencilo, intermedio 1A (815 mg, 1,898 mmol) y 1-(cidopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carbaldehído (380 mg, 1,898 mmol) en EtOH (10 ml) se le añadió una solución de ditionita de sodio (991 mg, 5,69 mmol) en agua (5,00 ml), la mezcla se agitó a 80 °C durante 4 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (10 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (2 x 10 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía ultrarrápida ISCO (gel de sílice/hexano-EtOAc gradiente de 100:0 a 0:100) produciendo 1-((1-((benciloxi)carbonil)azetidin-3-il)metil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato de metilo (818 mg, 1,341 mmol, rendimiento del 70,6 %) como una espuma blanca. LC/MS (M+H): 580; tiempo de retención de LC: 1,13 min (HPLC analítica Método 3).

Intermedio 3C: 3-((5-((1R,4R,7R)-7-((terc-butoxicarbonir)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b1piridin-2-il)-7-metoxi -1H-benzo[d1imidazol-1-il)metil)azetidin-1-carboxilato de bencilo

Una mezcla de 1-((1-((benciloxi)carbonil)azetidin-3-il)metil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il) -7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato de metilo (1,66 g, 2,86 mmol) e hidróxido sódico acuoso 1,0 M (14,32 ml, 14,32 mmol) en THF (20 ml) se agitaron a 50 °C durante 18 horas. La mezcla se enfrió a TA. Se añadió a la mezcla una solución de HCl acuoso 1,0 M (5,5 ml) y se eliminó el THF. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (45 ml) y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar un rendimiento bruto de ácido ¹-((¹-((benciloxi)carbonil)azetidin-3-il)metil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico. LC/MS (M+H): 566; tiempo de retención de LC: 0,89 min (HPLC analítica Método 3). El material se usó tal cual en la siguiente reacción.

Una mezcla de ácido 1-((1-((benciloxi)carbonil)azetidin-3-il)metil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico, ((1R,4R,7R)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de tere-butilo (^{0 , 6 08}g, 2,86 mmol), BOP (1,267 g, 2,86 mmol) y Te a (1,996 ml, 14,32 mmol) en d Mf (30 ml) se agitó a TA durante 2 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (45 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 45 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía ultrarrápida ISCO (gel de sílice/hexano-MeOH al 10 %/EtOAc gradiente de 100:0 a 0:100) produciendo 3-((5-((1R,4R,7R)-7-((terc-butox¡carbon¡l)amino)-2-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-2-carbon¡l)-2-(1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)azetidina-1-carboxilato de bencilo (1,85 g, 2,313 mmol, rendimiento del 81 %). LC/MS (M+^h): 760; tiempo de retención de LC: 0,98 min (HPLC analítica Método 3).

Intermedio 3D: ((1R,4R,7R)-2-(1-(azetidin-3-ilmetil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b1piridin-2 -il)-7-metoxi-1H-benzo[d1imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.11heptan-7-il)carbamato de tere-butilo

Una mezcla de 3-((5-((1R,4R,7R)-7-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7-metoxi -1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)azetidina-1-carboxilato de bencilo (1,80 g, 2,369 mmol) y paladio sobre carbono al 10 % (0,252 g, 0,237 mmol) en MeOH (60 ml) se hidrogenó en 1 atm de hidrógeno durante 18 horas. Se filtró Pd/C y el filtrado se concentró dando un rendimiento bruto de ((1R,4R,7R)-2-(1-(azetidin-3-ilmetil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)- 7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de terc-butilo (1,42 g, 2,156 mmol, rendimiento del 91 %). LC/MS (M+H): 626; tiempo de retención de LC: 0,81 min (HPLC analítica Método 3).

Ejemplo 3: 6-(3-((5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.11heptano-2-carbonil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[ 2,3-b1piridin-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d1imidazol-1-il)metil)azetidin-1-il)pirazin-2-carbonitrilo

Una mezcla de ((1R,4R,7R)-2-(1-(azetidin-3-ilmetil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)- 7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de tere-butilo (15 mg, 0,024 mmol), ⁶-cloropirazina-2-carbonitrilo (3,34 mg, 0,024 mmol), carbonato de cesio (15,62 mg, 0,048 mmol), BINAP (0,746 mg, 1,199 'mol) y Pd2(dba)₃(1,098 mg, 1,199 μmol) en dioxano desgasificado (1,0 ml) en nitrógeno en un vial sellado se agitó a 90 °C durante 18 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (5 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (5 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró dando ((1R,4R,7R)-2-(1-(azetidin-3-ilmetil)-2-(1 -(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)- 7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de terc-butilo bruto (15 mg, 0,024 mmol). El material se usó tal cual en la siguiente reacción.

Una mezcla de ((1R,4R,7R)-2-(1-((1-(6-cianopirazin-2-il)azetidin-3-il)metil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de tere-butilo en ^dC^m(1,0 ml) y TFA (1,0 ml) se agitó a TA durante 30 min. La mezcla se concentró. El material en bruto se purificó mediante LC/Ms preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Gradiente: una retención de 0 minutos en 12 % de B, 12-52 % de B durante 20 minutos, a continuación, una retención de 4 minutos al 100 % de B; Caudal: 20 ml/min; Temperatura de la columna: 25 °C. La recogida de fracciones se activó por señales de MS y UV. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron por evaporación por centrifugación. Se aisló 6-[3-({5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]-2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[ 2,3-b]piridin-2-il]-7-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-1-il}metil)azetidin-1-il]pirazin-2-carbonitrilo (13,5 mg, 21,5 μmol, 89,5 %). LC/MS (M+H): 629; tiempo de retención de LC: 1,33 min (HPLC analítica Método 2). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d⁶) 58,28-8,23 (m, 1H), 8,09-8,04 (m, 1H), 8,00-7,93 (m, 1H), 7,90-7,85 (m, 1H), 7,45-7,28 (m, 1H), 7,10-7,04 (m, 1H), 7,00-6,94 (m, 1H), 6,93-6,83 (m, 1H), 4,89 4,72 (m, 2H), 4,43-4,03 (m, 3H), 3,94-3,77 (m, 4H), 3,67-3,40 (m, 2H), 3,10-2,94 (m, 2H), 2,86-2,71 (m, 2H), 2,57-2,42 (m, 1H), 1,93-1,65 (m, 4H), 1,57-1,44 (m, 1H), 1,15-1,05 (m, 1H), 0,93-0,64 (m, 2H), 0,21-0,11 (m, 2H), 0,04--0,04 (m, 2H).

Ejemplo 4

4-(3-((5-((3R,5R)-3-amino-5-fluoropiperidin-1-carbonil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi___________ -1H-benzo[d¹imidazol-¹-il)metil)azetidin-¹-il)pirimidin-²-carbonitrilo

Intermedio 4A: 3-((5-((3R,5R)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-5-fluoropiperidin-1-carboniD-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d1imidazol-1-il)metil)azetidin-1-carboxilato de bencilo

Una mezcla de 1-((1-((benciloxi)carbonil)azetidin-3-il)metil)-2-(1-(cidopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato de metilo intermedio 1C (187 mg, 0,323 mmol) e hidróxido sódico acuoso 1,0 M (1,616 ml, 1,616 mmol) en THF (4,0 ml) se agitó a 50 °C durante 18 horas. Se añadió una solución de HCl acuoso 1,0 M (1,62 ml) y la mezcla se concentró dando ácido 1-((1-((benciloxi)carbonil)azetidin-3-il)metil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1H- benzo[d]imidazol-5-carboxílico bruto. LC/MS (M+H): 565; tiempo de retención de LC: 0,98 min (HμLC analítica Método 3). El material se usó tal cual en la siguiente reacción.

Una mezcla de ácido 1-((1-((benciloxi)carbonil)azetidin-3-il)metil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico, ((3R,5R)-5-fluoropiperidin-3-il)carbamato de tere-butilo (70,5 mg, 0,323 mmol), BOP (143 mg, 0,323 mmol) y TEA (0,225 ml, 1,616 mmol) en DMF (5,0 ml) se agitó a TA durante 2 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (15 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 15 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto en bruto se sometió a cromatografía ultrarrápida ISCO (gel de sílice/hexano-MeOH al 10 %/EtOAc, gradiente de 100:0 a 0:100) produciendo 3-((5-((3R,5R)-3-((tercbutoxicarbonil)amino)-5-fluoropiperidin-1-carbonil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)azetidin-1-carboxilato de bencilo (195 mg, 0,242 mmol, rendimiento del 74,9 %) como una goma transparente. Lc /m S (M+H): 765; tiempo de retención de LC: 1,01 min (HPlC analítica Método 3).

Intermedio 4B: ((3R,5R)-1-(1-(azetidin-3-ilmetil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d1 imidazol-5-carbonil)-5-fluoropiperidin-3-il)carbamato de tere-butilo

Una mezcla de 3-((5-((3R,5R)-3-((tere-butoxicarbon¡l)am¡no)-5-fluorop¡per¡d¡n-1-carbon¡l)-2-(1 -(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)azetidin-1-carboxilato de bencilo (195 mg, 0,255 mmol) y paladio sobre carbono al 10 % (27,1 mg, 0,025 mmol) en MeOH (15 ml) se hidrogenó en 1 atm de hidrógeno durante ⁶horas. Se separó por filtración Pd/C y el filtrado se concentró dando un rendimiento bruto de ((3R,5R)-1 -(1 -(azetidin-3-ilmetil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d] imidazol-5-carbonil)-5-fluoropiperidin-3-il)carbamato de tere-butilo (148 mg, 0,223 mmol, rendimiento del 87 %) como un sólido blanco. LC/MS (M+H): 631; tiempo de retención de LC: ^{0 , 78}min (Hp Lc analítica Método 3).

Ejemplo 4: 4-(3-((5-((3R,5R)-3-amino-5-fluoropiperidin-1-carbonil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi -1H-benzo[d¹imidazol-¹-il)metil)azetidin-¹-il)pirimidin-²-carbonitrilo

Una mezcla de ((3R,SR)-1-(1-(azetidin-3-ilmetil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d] imidazol-5-carbonil)-5-fluoropiperidin-3-il)carbamato de tere-butilo (15 mg, 0,024 mmol), 4-bromopirimidin-2-carbonitrilo (4,38 mg, 0,024 mmol), carbonato de cesio (15,50 mg, 0,048 mmol), BINAP (0,740 mg, 1,189 μmol) y Pd²(dba⁾³(1,089 mg, 1,189 μmol) en dioxano desgasificado (1,0 ml) en atmósfera de nitrógeno en un vial sellado se agitó a 80 °C durante 18 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (5 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (5 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró dando ((3R,5R)-1-(1-((1-(2-cianopirimidin-4-il)azetidin-3- il)metil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2 -il)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-5-fluoropiperidin-3-il)carbamato de tere-butilo. El material se usó tal cual en la siguiente reacción.

Una mezcla de ((3R,SR)-1-(1-((1-(2-cianopirimidin-4-il)azetidin-3-il)metil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-5-fluoropiperidin-3-il)carbamato de tere-butilo en Dc M (^{1 , 0}ml) y TFA (^{1 , 0}ml) se agitó a TA durante 30 min. La mezcla se concentró. El material en bruto se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: una retención de 0 minutos en 20 % de B, 20-60 % de B durante 20 minutos, a continuación, una retención de ⁶minutos al 100 % de B; Caudal: 20 ml/min; Temperatura de la columna: 25 °C. La recogida de fracciones se activó por señales de MS. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron por evaporación por centrifugación. Se aisló 4-[3-({5-[(3R,5R)-3-amino-5-fluoropiperidin-1-carbonil]-2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il]-7-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-1-il}metil)azetidin-1 -il]pirimidin-2-carbonitrilo (8,4 mg, 13,3 μmol, 55,2%). LC/MS (M+H): 634; tiempo de retención de lC: 1,66 min (HPLC analítica Método 1). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d⁶) 58,00 (d a, J = 6,1 Hz, 1H), 7,54 (d a, J = 7,6 Hz, 2H), 7,27-7,08 (m, 2H), 7,00 (t a, J = 7,3 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,38 (d a, J = 6,1 Hz, 1H), 4,77 (d a, J = 6,4 Hz, 2H), 4,21 (s a, 2H), 3,98-3,85 (m, 2H), 3,59 (d a, J = 8,5 Hz, 2H), 3,09-2,47 (m, 3H), 2,30-1,81 (m, 3H), 1,76 (s, 2H), 1,50-0,63 (m, 5H), 0,21 (d a, J = 7,0 Hz, 2H), 0,05--0,05 (m, 2H).

Ejemplo 5

4-[3-({5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.11heptano-2-carbonil1-2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[ 2,3-b]piridin-2-il1-7-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-1-il)metil)azetidin-1-illpirimidin-2-carbonitrilo

Una mezcla de ((1R,4R,7R)-2-(1-(azetidin-3-ilmetil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.11heptan-7-il)carbamato de tere-butilo intermedio 3D (20 mg, 0,032 mmol), 4-bromopirimidin-2-carbonitrilo (5,88 mg, 0,032 mmol), carbonato de cesio (20,83 mg, 0,064 mmol), BINAP (0,995 mg, 1,598 μmol) y Pd2(dba)₃(1,463 mg, 1,598 μmol) en dioxano desgasificado (1,0 ml) en atmósfera de nitrógeno en un vial sellado se agitó a 100 °C durante 18 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (15 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (15 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró dando ((1R,4R,7R)-2-(1-((1-(2-cianopirimidin-4-il)azetidin-3-il)metil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de terc-butilo bruto. El material se usó tal cual en la siguiente reacción.

Una mezcla de ((1R,4R,7R)-2-(1-((1-(2-cianopirimidin-4-il)azetidin-3-il)metil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de tere-butilo en DCM (1,0 ml) y TFA (1,0 ml) se agitó a TA durante 30 min. La mezcla se concentró. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Phenomenex, Luna 5 micrómetros 30 x 250 mm, caudal = 30 ml/min, gradiente = 20 % A a 100 % B en 30 min, A = H₂O/ ACN/TFA (90:10:0.1), B = H₂O/ ACN/TFA (10:90:0.1)). El producto semipuro se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridgec18, 19 x 200 mm, partículas de 5 μm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Gradiente: 10-50 % de B durante 20 minutos, a continuación, una retención de 4 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron por evaporación por centrifugación. Se aisló 4-[3-({5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]-2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[ 2,3-b]piridin-2-il]-7-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-1-il}metil)azetidin-1-il]pirimidin-2-carbonitrilo (8,8 mg, 14 μmol, 43,7 %). LC/M^s(M+H): 629; tiempo de retención de LC: 1,44 min (HPLC analítica Método 1). RMN de 1H (499 MHz, DMSO-d₆) δ 8,48-8,37 (m, 1H), 8,21-8,08 (m, 2H), 7,67-7,41 (m, 1H), 7,27 7,18 (m, 1H), 7,13-7,10 (m, 1H), 7,09-7,00 (m, 1H), 6,59-6,46 (m, 1H), 5,02-4,88 (m, 2H), 4,61-4,18 (m, 3H), 4,13-3,92 (m, 5H), 3,83-3,49 (m, 4H), 3,25-3,07 (m, 2H), 2,72-2,57 (m, 2H), 2,47-2,31 (m, 1H), 2,10-1,82 (m, 3H), 1,77-1,58 (m, 1H), 1,33-1,19 (m, 1H), 1,12-0,96 (m, 1H), 0,39-0,29 (m, 2H), 0,24-0,15 (m, 2H).

Ejemplo 6

((1R.4R.7R)-7-amino-2-azabiciclof2.2.nheptan-2-il)(7-metoxi-2-(1-metil-1H-indol-2-il)-1-((1-(2-metilpirimidin-4-il)azetidin-3-il)metil)-1H-benzonimidazol-5-il)metanona

Intermedio 6A: 3-(((4-((1R,4R,7R)-7-((terc-butoxicarbonir)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonir)-2-metoxi-6-nitrofenil)amino)metil)azetidin-1-carboxilato de bencilo

Una mezcla de 3-(((2-metoxi-4-(metoxicarbonil)-6-nitrofenil)amino)metil)azetidin-1-carboxilato de bencilo, intermedio 1A (0,98 g, 2,282 mmol) e hidróxido sódico acuoso 1,0 M (11,41 ml, 11,41 mmol) en THF (30 ml) se agitó a 50 °C durante 18 horas. Se añadió a la mezcla una solución de HCl acuoso 1,0 M (12 ml) y a continuación se concentró dando ácido 4-(((1-((benciloxi)carbonil)azetidin-3-il)metil)amino)-3- metoxi-5-nitrobenzoico. LC/MS (M+H): 416; tiempo de retención de LC: 0,92 min (HPLC analítica Método 3). El material se usó tal cual en la siguiente reacción.

Una mezcla de ácido 4-(((1-((benciloxi)carbonil)azetidin-3-il)metil)amino)-3-metoxi-5-nitrobenzoico, ((1R,4R,7R)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de tere-butilo (0,484 g, 2,282 mmol), BOP (1,009 g, 2,282 mmol) y TEA (1,590 ml, 11,41 mmol) en DMF (20 ml) se agitó a TA durante 2 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (35 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 35 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto en bruto se sometió a cromatografía ultrarrápida ISCO (gel de sílice/hexano-MeOH al 10 %/EtOAc gradiente de 100:0 a 0:100) produciendo 3-(((4-((1R,4R,7R)-7-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-azabiciclo[².².¹]heptano-²-carbonil)-²-metoxi-⁶-nitrofenil)amino)metil)azetidin-¹-carboxilato de bencilo (^{1 , 010}g, 1,574 mmol, rendimiento del 69,0 %) como una espuma naranja. LC/MS (M+H): 610; tiempo de retención de LC: 1,07 min (HPLC analítica Método 3).

Intermedio ⁶B: ((1R,4R,7R)-2-(1-(azetidin-3-ilmetil)-7-metoxi-2-(1-metil-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d1 imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.11heptan-7-il)carbamato de tere-butilo

A una solución de 3-(((4-((1R,4R,7R)-7-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-azabiciclo[2.2.11heptano-2-carbonil)-2-metoxi-6-nitrofenil)amino)metil)azetidin-1-carboxilato de bencilo (150 mg, 0,246 mmol) y 6-cloro-1-metil-1H-indol-2-carbaldehído (47,6 mg, 0,246 mmol) en EtOH (0,80 ml) se añadió una solución de ditionita de sodio (128 mg, 0,738 mmol) en agua (0,40 ml) a TA en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 80 °C durante 18 horas. La mezcla se diluyó con EtoAc (15 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico ^{( 2}x 15 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto en bruto se sometió a cromatografía ultrarrápida ISCO (gel de sílice/hexano-MeOH al 10 %/EtOAc gradiente de 100:0 a 0:100) produciendo 3-((5-((1R,4R,7R)-7-((tercbutoxicarbonil)amino)-2-azabiciclo[2.2.11heptano-2-carbonil)-2-(6-cloro-1-metil-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d 1imidazol-1-il)metil)azetidina-1-carboxilato de bencilo (105 mg, 0,132 mmol, rendimiento del 53,8 %) como un sólido blanco. LC/MS (M+H): 753; tiempo de retención de LC: 1,05 min (HPLC analítica Método 3). El material se usó tal cual en la siguiente reacción.

Una mezcla de 3-((5-((1R,4R,7R)-7-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-azabiciclo[2.2.11heptano-2-carbonil)-2-(6-cloro-1-metil-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d1imidazol-1-il)metil)azetidin-1-carboxilato de bencilo (105 mg, 0,132 mmol) y paladio sobre carbono al ¹⁰% (26,2 mg, 0,025 mmol) en MeOH ^{( 10}ml) se hidrogenó en ¹atm de hidrógeno durante 4 horas. Se separó por filtración Pd/C y el filtrado se concentró dando un rendimiento bruto de ((1R,4R,7R)-2-(1-(azetidin-3-ilmetil)-7-metoxi-2-(1-metil-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d1 imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.11heptan-7-il)carbamato de tere-butilo (76 mg, 0,123 mmol, rendimiento del 50,2 %) como un sólido blanco. LC/M^s(M+H): 585; tiempo de retención de LC: 0,72 min (HPLC analítica Método 3).

Ejemplo ⁶: ((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.11heptan-2-il)(7-metoxi-2-(1-metil-1H-indol-2-il)-1-((1-(2-metilpirimidin-4-il)azetidin-3-il)metil)-1H-benzo[d1imidazol-5-il)metanona

Una mezcla de ((1R,4R,7R)-2-(1-(azetidin-3-ilmetil)-7-metoxi-2-(1-metil-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d1 imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.11heptan-7-il)carbamato de tere-butilo (15 mg, 0,026 mmol), 4-bromo-2-metilpirimidina (4,44 mg, 0,026 mmol), carbonato de cesio (16,72 mg, 0,051 mmol), BINAP (0,799 mg, 1,283 μmol) y Pd²(dba^{) 3}(1,175 mg, 1,283 μmol) en dioxano desgasificado (1,0 ml) en atmósfera de nitrógeno en un vial sellado se agitó a 80 °C durante 18 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (5 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (5 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró dando ((1R,4R,7R)-2-(7-metoxi-2-(1-metil-1H indol-2-il)-1-((1-(2-metilpirimidin-4-il)azetidin-3-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-2-azabicido[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de ferc-butil bruto. El material se usó tal cual en la siguiente reacción.

Una mezcla de ((1R,4R,7R)-2-(7-metoxi-2-(1-metil-1H-indol-2-il)-1-((1-(2-metilpirimidin-4-il)azetidin-3-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de ferc-butilo en DCM (1,0 ml) y TFA (1,0 ml) se agitó a T^adurante 30 min. La mezcla se concentró. El material en bruto se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: una retención de 0 minutos en 12 % de B, 12-52 % de B durante 20 minutos, a continuación, una retención de 4 minutos al 100 % de B; Caudal: 20 ml/min; Temperatura de la columna: 25 °C. La recogida de fracciones se activó por señales de MS y UV. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron por evaporación por centrifugación. Se aisló (1R,4R,7R)-2-[7-metoxi-2-(1-metil-1H-indol-2-il)-1-{[1-(2-metilpirimidin-4-il)azetidin-3-il]metil}-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil]-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina (5,6 mg, 9,7 pmol, 37,3%). LC/MS (M+H): 577; tiempo de retención de LC: 0,94 min (HPLC analítica Método 2). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-da) ⁸7,93 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,66 (d a, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (d a, J = 8,2 Hz, 1H), 7,41 (s a, 1H), 7,31 (t a, J = 7,6 Hz, 1H), 7,15 (t a, J = 7,4 Hz, 1H), 6,98 (s, 2H), 6,01 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,85 (d a, J = 7,1 Hz, 2H), 4,03-3,87 (m, 4H), 3,67 3,36 (m, 7H), 3,27-2,95 (m, 3H), 2,34-2,16 (m, 3H), 2,09-1,68 (m, ⁶H), 1,56-1,32 (m, 1H), 1,11-0,73 (m, 1H).

Los Ejemplos 7 a 87 de la Tabla 1 se prepararon como se describe en el procedimiento general dado para los Ejemplos 1 -6.

Ejemplo ⁸⁸

(1R,4R,7R)-2-{1-[(1-benzoilazetidin-3-inmetil1-2-[1-(ciclopropilmetin-1H-pirrolo[2,3-blpiridin-2-il ]-7-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina

A una solución de ((1R,4R,7R)-2-(1-(azetidin-3-ilmetil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-carbonil)-2-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-7-¡l)carbamato de ferc-butilo, intermedio 3D (10 mg, 0,016 mmol) y TEA (0,011 ml, 0,080 mmol) en D^cM (1,0 ml) a 0 °C se le añadió una solución de cloruro de benzoílo (2,246 mg, 0,016 mmol) en DCM (0,1 ml), la mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min. La mezcla se concentró dando ((1R,4R,7R)-2-(1-((1-benzoilazetidin-3-il)metil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d]im¡dazol-5-carbon¡l)-2-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de ferc-butilo bruto. El material se usó tal cual en la siguiente reacción.

Una mezcla de ((1R,4R,7R)-2-(1-((1-benzoilazetidin-3-il)metil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-carbon¡l)-2-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-7-¡l)carbamato de ferc-butilo en DCM (1,0 ml) y T^fA (1,0 ml) se agitó a TA durante 30 min. La mezcla se concentró. El material en bruto se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: una retención de 0 minutos en 12 % de B, 12-52 % de B durante 20 minutos, a continuación, una retención de 4 minutos al 100 % de B; Caudal: 20 ml/min; Temperatura de la columna: 25 °C. La recogida de fracciones se activó por señales de MS y UV. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron por evaporación por centrifugación. Se aisló (1R,4R,7R)-2-{1-[(1-benzoilazetidin-3-il)metil]-2-[1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡din-2-¡l]-7-metox¡-1H-1,3-benzod¡azol-5-carbon¡l}-2-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-7-amina (6,7 mg, 10,6 μmol, 66,5 %). LC/MS (2M+H): 630; tiempo de retención de LC: 1,45 min (H^pL^canalítica Método 2). RMN de 1H (499 MHz, m etano d4) δ 8,47-8,40 (m, 1H), 8,19-8,12 (m, 1H), 7,55-7,44 (m, 2H), 7,41-7,31 (m, 4H), 7,29-7,23 (m, 1H), 7,12-7,04 (m, 2H), 5,06-4,95 (m, 2H), 4,51-4,42 (m, 2H), 4,40-4,33 (m, 1H), 4,32-4,23 (m, 1H), 4,20 4,11 (m, 1H), 4,08-4,03 (m, 3H), 3,99-3,93 (m, 1H), 3,93-3,80 (m, 2H), 3,79-3,63 (m, 1H), 3,52-3,39 (m, 1H), 3,31-3,07 (m, 3H), 2,45-2,24 (m, 1H), 2,16-1,87 (m, 3H), 1,72-1,45 (m, 1H), 0,97-0,83 (m, 1H), 0,34-0,23 (m, 2H), 0,17-0,03 (m, 2H).

Ejemplo 89

(3-((5-((1R.4R.7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.nheptano-2-carbonil)-7-cloro-2-(1 -(ciclopropilmetil)- 1H-_____ pirrolo[2.3-b¹piridin-²-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)metil)azetidin-¹-il)(fenil)metanona

Intermedio 89A: 3-(((2-cloro-4-(metoxicarbonil)-6-nitrofenil)amino)metil)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo

Una mezcla de 3,4-dicloro-5-nitrobenzoato de metilo (430 mg, 1,720 mmol), 3-(aminometil)azetidin-1-carboxilato de tere-butilo (320 mg, 1,720 mmol) y carbonato de potasio (713 mg, 5,16 mmol) en DMF (10 ml) se agitó a TA durante 18 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (15 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 15 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto en bruto se sometió a cromatografía ultrarrápida ISCO (gel de sílice/hexano-EtOAc, gradiente de 100:0 a 0:100) produciendo 3-(((2-cloro-4-(metoxicarbonil)-6-nitrofenil)amino)metil)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (481 mg, 1,143 mmol, rendimiento del 66,5 %) como una goma de color marrón claro. LC/MS (2M+H): 799; tiempo de retención de LC: 1,06 min (HPLC analítica Método 3). RMN de 1H (499 MHz, Cloroformo-d) 5^{8 , 66}(d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,12-4,06 (m, 2H), 3,98-3,88 (m, 3H), 3,81 (dd, J = 7,3, 5,5 Hz, 2H), 3,68 (dd, J = 8,9, 5,0 Hz, 2H), 2,83 (quint, J = 7,7, 5,0 Hz, 1H), 1,49-1,40 (m, 9H).

Intermedio 89B: 1-((1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)metil)-7-cloro-2-(1-(ciclopropilmetiD-1H-pirrolof2.3-b1piridin-2-il)-1H-benzo[d1imidazol-5-carboxilato de metilo

A una solución de 3-(((2-cloro-4-(metoxicarbonil)-6-nitrofenil)amino)metil)azetidin-1-carboxilato de tere-butilo (733 mg, 1,833 mmol) y 1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carbaldehído (367 mg, 1,833 mmol) en EtOH (6,0 ml) se añadió una solución de ditionita de sodio (958 mg, 5,50 mmol) en agua (3,00 ml), la mezcla se agitó a 80° C durante 18 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (5 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (2 x 5 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía ultrarrápida ISCO (gel de sílice/hexano-EtOAc, gradiente de 100:0 a 0:100) produciendo 1-((1-(terebutoxicarbonil)azetidin-3-il)metil)-7-cloro-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b1piridin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato de metilo (718 mg, 1,240 mmol, rendimiento del 67,6 %) como una espuma blanquecina. Lc /MS (²M+H): 550; tiempo de retención de lC: 1,14 min (Hp LC analítica Método 3). RMN de 1H (499 MHz, CLOROFORMO-d) 58,50 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,05 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 7,9, 4,6 Hz, 1H), ^{6 , 8 8}(s, 1H), 5,06 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,56 (d a, J = 6,1 Hz, 2H), 4,03-3,97 (m, 3H), 3,94-3,80 (m, 2H), 3,51 (s a, 2H), 3,06-2,98 (m, 1H), 1,31 (s, 9H), 1,13-1,05 (m, 1H), 0,41-0,34 (m, 2H), 0,29-0,23 (m, 2H).

Intermedio 89C: Ácido 1-((1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-N)metil)-7-cloro-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolof2.3-b1piridin-2-il)-1H-benzo[d1imidazol-5-carboxílico

Una mezcla de 1-((1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)metil)-7-cloro-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b1piridin-2-il)-1H-benzo[d1imidazol-5-carboxilato de metilo (85 mg, 0,154 mmol) e hidróxido sódico acuoso 1,0 M (0,825 ml, 0,825 mmol) en THF (5,0 ml) se agitó a 50 °C durante 18 horas. Se añadió una solución de HCl acuoso 1,0 N (0,83 ml) y la mezcla se concentró. La mezcla se extrajo con EtOAc (15 ml) y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró dando un rendimiento bruto de ácido 1-((1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)metil)-7-cloro-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b1piridin-2-il)-1H-benzo[d1imidazol-5-carboxílico (78 mg, 0,131 mmol, rendimiento del 79 %) como un sólido blanco. LC/MS (2M+H): 536; tiempo de retención de LC: 0,96 min (HPLC analítica Método 3).

Ejemplo 89: (3-((5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.11heptano-2-carbonin-7-cloro-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-blpiridin-2-il)-1H-benzo[d1imidazol-1-il(metil(azetidin-1-il((fenil(metanona

Una mezcla de ácido 1-((1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)metil)-7-cloro-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-carboxíl¡co (15 mg, 0,028 mmol) en DCM (1,0 ml) y TFA (1,0 ml) se agitó a TA durante 30 min. La mezcla se concentró dando ácido 1-(azetidin-3-ilmetil)-7-cloro-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-blpiridin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico. El material se usó tal cual en la siguiente reacción.

A una solución de ácido 1-(azetidin-3-ilmetil)-7-cloro-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico y TEA (0,023 ml, 0,168 mmol) en DCM (1,0 ml), se añadió una solución de cloruro de benzoílo (3,93 mg, 0,028 mmol) en d Cm (0,10 ml) y la mezcla se agitó a TA durante 1 hora. La mezcla resultante se concentró dando ácido 1-((1-benzoilazetidin-3-il)metil)-7-cloro-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico. El material se usó tal cual en la siguiente reacción.

Una mezcla de ácido 1-((1-benzoilazetidin-3-il)metil)-7-cloro-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico, ((1R,4R,7R)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de tere-butilo (5,94 mg, 0,028 mmol), BOP (12,38 mg, 0,028 mmol) y T^eA (0,023 ml, 0,168 mmol) en DMF (3,0 ml) se agitó a TA durante 2 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (5 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 5 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró dando ((1R,4R,7R)-2-(1-((1-benzoilazetidin-3-il)metil)-7-cloro-2-(1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2-il)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-carbon¡l)-2-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-7-¡l)carbamato de tere-butilo en bruto. El material se usó tal cual en la siguiente reacción.

Una mezcla de ((1R,4R,7R)-2-(1-((1-benzoilazetidin-3-il)metil)-7-cloro-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-2-¡l)-1H-benzo[d]im¡dazol-5-carbon¡l)-2-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-7-¡l)carbamato de tere-butilo en ^dC^m(1,0 ml) y TFA (1,0 ml) se agitó a T^adurante 30 min. La mezcla se concentró. El material en bruto se purificó mediante L^c/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: una retención de 0 minutos en 13 % de B, 13-53 % de B durante 20 minutos, a continuación, una retención de ⁶minutos al 100 % de B; Caudal: 20 ml/min; Temperatura de la columna: 25 °C. La recogida de fracciones se activó por señales de MS. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron por evaporación por centrifugación. Se aisló (1R,4R,7R)-2-{1-[(1-benzoilazetidin-3-il)metil]-7-cloro-2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2-¡l]-1H-1,3-benzod¡azol-5-carbonil}-2-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-7-am¡na (10,4 mg, 16,4 pmol, 58,6 %). LC/MS (M+H): 634; tiempo de retención de LC: 1,61 min (HPLC analítica Método 1). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d⁶) 58,35 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,90-7,77 (m, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,46-7,35 (m, 1H), 7,31 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,19-7,05 (m, 5H), 5,00 (d a, J = ^{6 , 6}Hz, 2H), 4,43-4,23 (m, 2H), 4,12-3,85 (m, 2H), 3,76-3,55 (m, 2H), 3,28-2,84 (m, 2H), 2,83-2,74 (m, 2H), 2,67-2,59 (m, 2H), 2,19-2,01 (m, 1H), 1,95-1,51 (m, 2H), 1,42-1,07 (m, 1H), 0,92-0,71 (m, 1H), 0,23--0,11 (m, 4H).

Ejemplo 90

4-f3-({5-f(3R,5R)-3-amino-5-fluoropiperidin-1-carbonin-2-f1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-¡n-7-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-¹-il}metil)azetidin-¹-carboninbenzonitrilo

A una solución de ((3R,SR)-1-(1-(azetidin-3-ilmetil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d] imidazol-5-carbonil)-5-fluoropiperidin-3-il)carbamato de tere-butilo, intermedio 4B (10 mg, 0,016 mmol) y TEA (6,63 μl, 0,048 mmol) en d Cm (1,0 ml) se le añadió cloruro de 4-cianobenzoílo (2,63 mg, 0,016 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 60 min. La mezcla se concentró dando ((3R,5R)-1-(1-((1-(4-cianobenzoil)azetidin-3-il)metil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-5-fluoropiperidin-3-il)carbamato de terebutilo bruto. El material se usó tal cual en la siguiente reacción.

Una mezcla de ((3R,5R)-1-(1-((1-(4-cianobenzoil)azetidin-3-il)metil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-5-fluoropiperidin-3-il)carbamato de tere-butilo en Dc M (^{1 , 0}ml) y TFA (^{1 , 0}ml) se agitó a TA durante 30 min. La mezcla se concentró. El material en bruto se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: una retención de 0 minutos en 20 % de B, 20-60 % de B durante 20 minutos, a continuación, una retención de 4 minutos al 100 % de B; Caudal: 20 ml/min; Temperatura de la columna: 25 °C. La recogida de fracciones se activó por señales de MS y UV. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron por evaporación por centrifugación. Se aisló 4-[3-({5-[(3R,5R)-3-amino-5-fluoropiperidin-1-carbonil]-2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il]-7-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-1-il}metil)azetidin-1-carbonil]benzonitrilo (6,7 mg, 10,2 μmol, 63,5%). LC/MS (M+H): 660; tiempo de retención de lC: 1,60 min (HPLC analítica Método 1). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d⁶) 57,90-7,52 (m, 4H), 7,39 (d a, J = 7,9 Hz, 2H), 7,29-7,17 (m, 2H), 7,07 (t a, J = 7,3 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,82 (d a, J = 6,7 Hz, 2H), 4,52-3,72 (m, 7H), 3,67-3,52 (m, 1H), 3,00-2,74 (m, 3H), 2,69-2,57 (m, 1H), 2,15-1,99 (m, 1H), 1,88-1,73 (m, 2H), 1,60-0,50 (m, 4H), 0,28-0,13 (m, 4H).

Ejemplo 91

4-[3-({5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.11heptano-2-carbonil1-2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il1-7-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-1-il)metil)azetidin-1-carbonil1benzonitrilo

A una solución de ((1R,4R,7R)-2-(1-(azetidin-3-ilmetil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[ d]imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de tere-butilo (10 mg, 0,016 mmol) y TEA (0,011 ml, 0,080 mmol) en Dc M (1,0 ml) a 0 °C se añadió una solución de ácido 4-cianobenzoico (2,355 mg, 0,016 mmol) en DCM (0,1 ml) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min. La mezcla resultante se concentró dando ((1R,4R,7R)-2-(1-((1-(4-cianobenzoil)azetidin-3-il)metil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il )-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de terc-butilo bruto. El material se usó tal cual en la siguiente reacción.

Una mezcla de ((1R,4R,7R)-2-(1-((1-(4-cianobenzoil)azetidin-3-il)metil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il )-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de tere-butilo en D^cM (1,0 ml) y TFA (1,0 ml) se agitó a TA durante 30 min. La mezcla se concentró. El material en bruto se purificó mediante LC/m S preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: una retención de 0 minutos en 17 % de B, 17-57 % de B durante 20 minutos, a continuación, una retención de ⁶minutos al 100 % de B; Caudal: 20 ml/min; Temperatura de la columna: 25 °C. La recogida de fracciones se activó por señales de MS. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron por evaporación por centrifugación. Se aisló 4-[3-({5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]-2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il]-7-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-1-il}metil)azetidin-1-carbonil]benzonitrilo (7,9 mg, 12,1 μmol, 75,5 %). L^c/MS (2M+H): 654; tiempo de retención de LC: 1,06 min (HPLC analítica Método 2). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d⁶) 57,88-7,50 (m, 4H), 7,44-7,17 (m, 4H), 7,09-7,01 (m, 1H), 6,98-6,79 (m, 2H), 4,80 (s a, 2H), 4,35 3,75 (m, ⁶H), 3,73-3,36 (m, 2H), 3,13-2,73 (m, 4H), 2,67-2,57 (m, 2H), 2,20-1,51 (m, 3H), 1,43-0,66 (m, 3H), 0,27-0,09 (m, 2H), 0,06--0,13 (m, 2H).

Ejemplo 92

4-(3-((5-((1R.4R.7R)-7-amino-2-azabiciclof2.2.nheptano-2-carbonil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-fluoro-1H-benzo[d¹imidazol-¹-il)metil)azetidin-¹-carbonil)benzonitrilo

Intermedio 92A: 3-(((2-fluoro-4-(metoxicarbonil)-6-nitrofenil)amino)metil)azetidin-1-carboxilato de bencilo

Una mezcla de 4-cloro-3-fluoro-5-nitrobenzoato de metilo (600 mg, 2,57 mmol), 3-(aminometil)azetidin-1-carboxilato de bencilo (566 mg, 2,57 mmol) y carbonato de potasio (1065 mg, 7,71 mmol ) en DMF (10 ml) se agitó a TA durante 3 días. La mezcla se diluyó con EtOAc (15 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico ^{( 2}x 15 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía ultrarrápida ISCO (gel de sílice/hexano-EtOAc, gradiente de 100:0 a 0:100) produciendo 3-(((2-fluoro-4-(metoxicarbonil)-6-nitrofenil)amino)metil)azetidin-1-carboxilato de bencilo (1,02 mg, 2,322 μmol, rendimiento del 0,090 %) como una goma de color marrón claro. LC/MS (M+H): 418; tiempo de retención de LC: 1,00 min (HPLC analítica Método 3).

Intermedio 92B: Ácido 1-((1-((benciloxi)carbonil)azetidin-3-il)metil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-fluoro-1H-benzo[d1imidazol-5-carboxílico

A una solución de 3-(((2-fluoro-4-(metoxicarbonil)-6-nitrofenil)amino)metil)azetidin-1-carboxilato de bencilo (60 mg, 0,144 mmol) y 1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-carbaldehído (28,6 mg, 0,144 mmol) en EtOH (3,0 ml) se añadió una solución de ditionita de sodio (75 mg, 0,431 mmol) en agua (1,5 ml) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 18 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (5 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (2 x 5 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía ultrarrápida ISCO (gel de sílice/hexano-EtOAc gradiente de 100:0 a 0:100) produciendo 1-((1-((benciloxi)carbonil)azetidin-3-il)metil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-fluoro-1H-benzo[d1imidazol-5-carboxilato de metilo como un sólido blanco. LC/MS (M+H): 567; tiempo de retención de LC: 1,12 min (HPLC analítica Método 3). El material se usó tal cual en la siguiente reacción.

Una mezcla de 1-((1-((benciloxi)carbonil)azetidin-3-il)metil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato de metilo e hidróxido sódico acuoso 1,0 M (0,719 ml, 0,719 mmol) en t Hf (5,0 ml) se agitó a 50 °C durante 18 horas. Se añadió una solución de HCl acuoso 1,0 N (0,72 ml) y la mezcla se concentró. La mezcla se extrajo con EtOAc (15 ml) y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró dando un rendimiento bruto de ácido 1-((1-((benciloxi)carbonil)azetidin-3-il)metil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico ^{( 66}mg, 0,107 mmol, rendimiento del 74,8 %) como un sólido blanco. LC/Ms (M+H): 553; tiempo de retención de LC: 1,59 min (HPLC analítica Método 4).

Intermedio 92C: ((1R,4R,7R)-2-(1-(azetidin-3-ilmetil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-fluoro-1H-benzo[d1imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.11heptan-7-il)carbamato de ferc-butilo

Una mezcla de ácido 1-((1-((benciloxi)carbonil)azetidin-3-il)metil)-2-(1-(cidopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico (66 mg, 0,119 mmol), ((7R)-2-azabicido[2.2.l]heptan-7-il)carbamato de tere-butilo (25,4 mg, 0,119 mmol), BOP (52,8 mg, 0,119 mmol) y TEA (0,083 ml, 0,597 mmol) en DMF (3,0 ml) se agitó a TA durante 2 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (15 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 15 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía ultrarrápida ISCO (gel de sílice/hexano-MeOH al 10 %/EtOAc gradiente de 100:0 a 0:100) dando 3-((5-((1R,4R,7R)-7-((tere-butox¡carbon¡l)am¡no)-2-azab¡ddo[2.2.1]heptano-2-carbon¡l)-2-(1-(ddoprop¡lmet¡l)-1H-¡ndol-2-¡l)-7-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)azetidin-1-carboxilato de bencilo. LC/MS (M+H): 747; tiempo de retención de LC: 1,08 min (método HPLC analítico 3). El material se usó tal cual en la siguiente reacción.

Una mezcla de 3-((5-((1R,4R,7R)-7-((terc-butox¡carbon¡l)am¡no)-2-azab¡ciclo[2.2.1]heptano-2-carbon¡l)-2-(1 -(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)azetidina-1-carboxilato de bencilo y paladio sobre carbono al 10 % (12,71 mg, 0,012 mmol) en MeOH (5,0 ml) se agitó en 1 atm de hidrógeno durante 18 horas. Se separó por filtración Pd/C y el filtrado se concentró dando un rendimiento bruto de ((1R,4R,7R)-2-(1-(azetidin-3-ilmetil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-fluoro-1H-benzo[ d]imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de tere-butilo (60 mg, 0,088 mmol, rendimiento del 73,8 %) como un sólido blanco. LC/M^s(M+H): 613; tiempo de retención de LC: 0,77 min (HPLC analítica Método 3).

Ejemplo 92: 4-(3-((5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.11heptano-2-carbonil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol- 2-il)-7-fluoro-1H-benzo[d1imidazol-1-il)metil)azetidin-1-carbonil)benzonitrilo

A una solución de ((1R,4R,7R)-2-(1-(azetidin-3-ilmetil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de tere-butilo (10 mg, 0,016 mmol) y TEA (0,011 ml, 0,082 mmol) en DCM (1,0 ml) se añadió una solución de cloruro de 4-cianobenzαlo (2,70 mg, 0,016 mmol) en DCM (0,10 ml) y la mezcla se agitó a TA durante 30 min. La mezcla se concentró dando ((1R,4R,7R)-2-(1-((1-(4-cianobenzoil)azetidin-3-il)metil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de terc-butilo bruto. El material se usó tal cual en la siguiente reacción.

Una mezcla de ((1R,4R,7R)-2-(1-((1-(4-cianobenzoil)azetidin-3-il)metil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il )-7-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de terc-butilo en DCM (1,0 ml) y TFA (1,0 ml) se agitó a TA durante 30 min. La mezcla se concentró. El material en bruto se purificó mediante LC/^mS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: una retención de 0 minutos en 19 % de B, 19-59 % de B durante 20 minutos, a continuación, una retención de 4 minutos al 100 % de B; Caudal: 20 ml/min; Temperatura de la columna: 25 °C. La recogida de fracciones se activó por señales de MS. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron por evaporación por centrifugación. Se aisló 4-[3-({5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]-2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il]-7-fluoro-1H-1,3-benzodiazol-1-il}metil)azetidin-1-carbonil]benzonitrilo (6 mg, 9,3 μmol, 58,4 %). LC/MS (2M+H): 642; tiempo de retención de LC: 1,59 min (HPLC analítica Método 1). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 57,84-7,45 (m, 5H), 7,34-7,25 (m, 2H), 7,23-7,09 (m, 2H), 7,06-6,94 (m, 2H), 4,87-4,58 (m, 2H), 4,36-3,83 (m, 4H), 3,63-3,27 (m, 2H), 3,11-2,82 (m, 2H), 2,79-2,69 (m, 1H), 2,64-2,53 (m, 1H), 2,14-1,44 (m, 4H), 1,37-0,61 (m, 3H), 0,22 -0,21 (m, 4H).

Ejemplo 93

(3-((5-((1R.4R.7R)-7-amino-2-azabiciclof2.2.nheptano-2-carbonil)-7-cloro-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H- indol-2-il)-1H-benzo[d1imidazol-1-il)metil)azetidin-1-il)(piridin-4-il)metanona

Intermedio 93A: 1-((1-(terc-butoxicarbonir)azetidin-3-il)metil)-7-cloro-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d1imidazol-5-carboxilato de metilo

A una solución de 3-(((2-cloro-4-(metoxicarbonil)-6-nitrofenil)amino)metil)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (50 mg, 0,125 mmol) y 1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-carbaldehído (24,92 mg, 0,125 mmol) en EtOH (3,0 ml) a una solución de ditionita de sodio (65,3 mg, 0,375 mmol) en agua (1,500 ml) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 18 horas. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc (5 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (2 x 5 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía ultrarrápida ISCO (gel de sílice/hexano-EtOAc, gradiente de 100:0 a 0:100) produciendo 1-((1-(terebutoxicarbonil)azetidin-3-il)metil)-7-cloro-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato de metilo como un sólido blanco. LC/MS (M+H): 549; tiempo de retención de LC: 1,17 min (HPLC analítica Método 3).

Intermedio 93B: Ácido 1-((1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)metil)-7-cloro-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d1imidazol-5-carboxílico

Una mezcla de 1-((1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)metil)-7-cloro-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato de metilo e hidróxido sódico acuoso 1,0 M (0,625 ml, 0,625 mmol) se agitó en THF (5,0 ml) a 50 °C durante 18 horas. Se añadió una solución de HCl acuoso 1,0 N (0,63 ml) y la mezcla se concentró. La mezcla se extrajo con EtOAc (15 ml) y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró dando un rendimiento bruto de ácido 1-((1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)metil)-7-cloro-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico (50 mg, 0,084 mmol, rendimiento del 67,3 %) como un sólido blanco. LC/MS (M+H): 535; tiempo de retención de LC: 1,64 min (HPLC analítica Método 4).

Ejemplo 93: (3-((5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.11heptano-2-carbonil)-7-cloro-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d1imidazol-1-il)metil)azetidin-1-il)(piridin-4-il)metanona

Una mezcla de ácido 1-((1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)metil)-7-cloro-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico (16 mg, 0,030 mmol) en DCM (1,0 ml) y TFA (1,0 ml) se agitó a TA durante 30 min. La mezcla se concentró dando ácido 1-(azetidin-3-ilmetil)-7-cloro-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico bruto. El material se usó tal cual en la siguiente reacción.

A una solución de ácido 1-(azetidin-3-ilmetil)-7-cloro-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico y TEA (0,025 ml, 0,179 mmol) en DCM (1,0 ml) se añadió una solución de cloruro de isonicotinαlo (4,23 mg, 0,030 mmol) en DCM (0,10 ml) y la mezcla se agitó a T^adurante 1 hora. La mezcla se concentró dando ácido 7 doro-2-(1-(cidopropilmetil)-1H-indol-2-il)-1-((1-isonicotinoilazetidin-3-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico bruto. El material se usó tal cual en la siguiente reacción.

Una mezcla de ácido 7-cloro-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-1-((1-isonicotinoilazetidin-3-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico, ((1R,4R,7R)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de ferc-butilo (6,35 mg, 0,030 mmol), BOP (13,23 mg, 0,030 mmol) y TEA (0,025 ml, 0,179 mmol) en DMF (3,0 ml) se agitó a TA durante 2 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (5 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 5 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró dando ((1R,4R,7R)-2-(7-cloro-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-1-((1-isonicotinoilazetidin-3-il)metil) -1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de ferc-butilo. El material se usó tal cual en la siguiente reacción.

Una mezcla de ((1R,4R,7R)-2-(7-cloro-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-1-((1-isonicotinoilazetidin-3-il)metil) -1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de ferc-butilo en DCM (1,0 ml) y TFA (1,0 ml) se agitó a Ta durante 30 minutos. La mezcla se concentró. El material en bruto se purificó mediante lC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: una retención de 0 minutos en 22 % de B, 22-44 % de B durante 25 minutos, a continuación, una retención de 2 minutos al 100 % de B; Caudal: 20 ml/min; Temperatura de la columna: 25 °C. La recogida de fracciones se activó por señales de MS. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron por evaporación por centrifugación. Se aisló (1R,4R,7R)-2-{7-cloro-2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il]-1-([1-(piridin-4-carbonil)azetidin-3-il]metil}-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina (8,9 mg, 14 pmol, 46,8 %). LC/MS (M+H): 634; tiempo de retención de LC: 1,39 min (HPLC analítica Método 1). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-da) 88,37-8,28 (m, 2H), 7,82-7,49 (m, 4H), 7,38-7,14 (m, 2H), 7,06-6,91 (m, 3H), 4,98-4,78 (m, 2H), 4,28-3,80 (m, 4H), 3,59-3,29 (m, 2H), 3,08-2,81 (m, 2H), 2,76-2,68 (m, 2H), 2,62-2,51 (m, 2H), 2,09-1,43 (m, 4H), 1,35-0,62 (m, 3H), 0,22--0,18 (m, 4H).

Los Ejemplos 94 a 193 de la Tabla 2 se prepararon como se describe en el procedimiento general dado para los Ejemplos 88 a 93.

Ejemplo 194

5-(4-((5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.11heptano-2-carbonil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[ 2,3-b1piridin-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d1imidazol-1-il)metir)piperidin-1-carbonil)pirimidin-2-carbonitrilo

Intermedio 194A: 4-(((2-metoxi-4-(metoxicarbonir)-6-nitrofenil)amino)metil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo

Una mezcla de -4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (2,0 g, 9,33 mmol), 4-cloro-3-metoxi-5-nitrobenzoato de metilo (2,292 g, 9,33 mmol) y carbonato de potasio (3,87 g, 28,0 mmol) en DMF (30 ml) se agitó a 80 °C durante 18 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (15 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 15 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía ultrarrápida ISCO (gel de sílice/hexano-EtOAc, gradiente de 100:0 a 0:100) produciendo 4-(((2-metoxi-4-(metoxicarbonil)-6-nitrofenil)amino)metil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (3,42 g, 7,67 mmol, rendimiento del 82 %) como una goma de color naranja. LC/MS (2M+Na): 869; tiempo de retención de LC: 1,08 min (HPLC analítica Método 3).

Intermedio 194B: 4-(((2-amino-6-metoxi-4-(metoxicarbonil)fenil)amino)metil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo

Una mezcla de 4-(((2-metoxi-4-(metoxicarbonil)-6-nitrofenil)amino)metil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (3,42 g, 8,08 mmol) y 10 % de paladio sobre carbono (0,859 g, 0,808 mmol) en MeOH (30 ml) se hidrogenó en 1 atm de hidrógeno durante 18 horas. Se separó por filtración Pd/C y el filtrado se concentró dando 4-(((2-amino-6-metoxi-4-(metoxicarbonil)fenil)amino)metil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo bruto (3,20 g, 6,51 mmol, rendimiento del 81 %). El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC/MS (M+H): 394; tiempo de retención de LC: 0,80 min (HPLC analítica Método 3).

Intermedio 194C: 1-((1-((benciloxi)carbonil)piperidin-4-il)metil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b1piridin-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d1imidazol-5-carboxilato de metilo

A una solución de 4-(((2-amino-6-metoxi-4-(metoxicarbonil)fenil)amino)metil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (1,61 g, 4,09 mmol), ácido 1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico (0,885 g, 4,09 mmol) y TEA (1,711 ml, 12,27 mmol) en DMF (15 ml) a 0 °C se añadió HATU (1,556 g, 4,09 mmol) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min y a continuación a TA durante 18 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (25 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 25 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró dando 4-(((2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b1piridin-2-carboxamido)-6-metoxi-4 (metoxicarbonil)fenil)amino)metil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo bruto (1,0 g, 1,690 mmol, rendimiento del 41,3 %). El material se usó tal cual en la siguiente reacción.

Una solución de 4-(((2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b1piridin-2-carboxamido)-6-metoxi-4-(metoxicarbonil)fenil)amino)metil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (1,0 g, 1,690 mmol) en ácido acético (25 ml) se agitó a 70 °C durante 18 horas. La mezcla se concentró. La mezcla se diluyó con EtOAc (35 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 35 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró dando un rendimiento bruto de metil 1-((1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)metil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato de metilo (950 mg, 1,656 mmol, rendimiento del 40,5 %). El material se usó tal cual en la siguiente reacción.

Una mezcla de 1-((1-(tere-butoxicarbonil)piperidin-4-il)metil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b1piridin-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato de metilo (950 mg, 1,656 mmol) en DCM (5,0 ml) y T^fA (5,0 ml) se agitó a TA durante 30 min y la mezcla se concentró dando 2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b1piridin-2-il)-7-metoxi-1-(piperidin-4-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato de metilo bruto, sal de TfA. El material se usó tal cual en la siguiente reacción.

A una solución de 2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7-metoxi-1-(piperidin-4-ilmetil)-1H-benzo[d ]imidazol-5-carboxilato de metilo, sal ^tF^ay ^tE^a(1,154 ml, ^{8 , 2 8}mmol) en DMF (20 ml) se añadió (2,5-dioxopirrolidin-1-¡l)carbonato de bencilo (413 mg, 1,656 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 2 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (35 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico ^{( 2}x 35 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía ultrarrápida ISCO (gel de sílice/hexano-EtOAc, gradiente de 100:0 a 0:100) produciendo 1-((1-((benciloxi)carbonil)piperidin-4-il)metil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato de metilo (650 mg, 1,016 mmol, rendimiento del 61,4 %). ^lC/MS (M+H): 608; tiempo de retención de LC: 1,08 min (HPLC analítica Método 3).

Intermedio 194D: 4-((5-((1R,4R,7R)-7-((terc-butoxicarboniDamino)-2-azabiciclo[2.2.11heptano-2-carbonil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b1piridin-2-il)-7-metoxi -1H-benzo[d1imidazol-1-il)metil)piperidin-1-carboxilato de bencilo

Una mezcla de 1-((1-((benciloxi)carbonil)piperidin-4-il)metil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b1piridin-2-il) -7-metoxi-1H-benzo[d]im¡dazol-5-carbox¡lato de metilo (650 mg, 1,070 mmol) e hidróxido sódico acuoso 1,0 M (5,35 ml, 5,35 mmol) en ^tH^f(20 ml) se agitó a 50 °C durante 18 horas. La mezcla se enfrió a TA. Se añadió a la mezcla una solución de HCl acuoso 1,0 M (5,5 ml) y la mezcla se concentró dando ácido 1-((1-((benciloxi)carbonil)piperidin-4-il)metil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b1piridin-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico (635 mg, 0,963 mmol, rendimiento del 90 %). LC/MS (M+H): 594; tiempo de retención de LC: 0,97 min (HPLC analítica Método 3). El material se usó tal cual en la siguiente reacción.

Una mezcla de ácido 1-((1-((benciloxi)carbonil)piperidin-4-il)metil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b1piridin-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d1¡midazol-5-carboxílico (635 mg, 0,963 mmol), ((1R,4R,7R)-2-azabiciclo[2.2.11heptan-7-il)carbamato de tere-butilo (227 mg, 1,070 mmol), BOP (473 mg, 1,070 mmol) y TEA (0,745 ml, 5,35 mmol) en DMF (30 ml) se agitó a TA durante 2 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (35 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 35 ml) y HCl acuoso 1,0 M (15 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía ultrarrápida ISCO (gel de sílice/hexano-MeOH al ¹⁰%/EtOAc gradiente de ^{100 : 0}a ⁰:^{1 0 0}) produciendo 4-((5-((1R,4R,7R)-7-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-azabiciclo[2.2.11heptano-2-carbonil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b1piridin-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d1¡midazol-1-il)metil)piperidin-1-carboxilato de bencilo (800 mg, 0,965 mmol, rendimiento del 90 %) como una espuma blanca. L^c/^mS (M+H): 788; tiempo de retención de LC: 1,02 min (HPLC analítica Método 3).

Intermedio 194E: ((1R,4R,7R)-2-(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b1piridin-2-il)-7-metoxi-1-(piperidin-4-ilmetil)-1H-benzo[d1imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.11heptan-7-il)carbamato de tere-butilo

Una mezcla de 4-((5-((1R,4R,7R)-7-((fe/'c-butoxicarboml)am¡no)-2-azab¡cido[2.2.1]heptano-2-carboml)-2-(1-(ddopropNmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7-metoxMH-benzo[d]imidazoM-il)metil)piperidin-1-carboxNato de bencilo (800 mg, 1,015 mmol) y paladio sobre carbono al 10 % (l08 mg, 0,102 mmol) en MeOH (20 ml) se hidrogenó en 1 atm de hidrógeno durante 18 horas. Se separó por filtración Pd/C y el filtrado se concentró dando ((1R,4R,7R)-2-(2-(1-(c¡doprop¡lmet¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2-¡l)-7-metox¡-1-(p¡per¡d¡n-4)-¡lmet¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-carbon¡l-2-azabiddo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de tere-butilo bruto (651 mg, 0,946 mmol, rendimiento del 93 %) LC/MS (M+H): 654; tiempo de retención de LC: 0,73min (HPLC analítica Método 3).

Ejemplo 194 (BMT-359318-01-001): 5-(4-((5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.11heptano-2-carbonil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[ 2,3-b1piridin-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d1imidazol-1-il)metil)piperidin-1-carbonil)pirimidin-2-carbonitrilo

Una mezcla de ácido 2-c¡anop¡r¡m¡d¡n-5-carboxíl¡co (3,42 mg, 0,023 mmol), BOP (11,16 mg, 0,025 mmol) y TEA (0,011 ml, 0,080 mmol) en DMF (1,0 ml) se agitó a TA durante 10 min. A continuación se añadió a la mezcla de reacción ((1R,4R,7R)-2-(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7-metoxi-1-(piperidin-4)-ilmetil)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-carbon¡l)-2-azab¡ddo[2.2.1]heptan-7-¡l)carbamato de terc-butilo (15 mg, 0,023 mmol) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 1 hora. La mezcla se diluyó con EtOAc (5 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 5 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró dando ((1R,4R,7R)-2-(1-((1-(2-c¡anop¡r¡m¡d¡n-5-carbon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)met¡l)-2-(1-(c¡doprop¡lmet¡l)-1H-p¡rrolo ^^ -b lp ir id in ^ -¡l)-7-metox¡-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-carbon¡l)-2-azab¡ddo[2.2.1]heptan-7-¡l)carbamato de tere-butilo bruto. El material se usó tal cual en la siguiente reacción.

Una mezcla de ((1R,4R,7R)-2-(1-((1-(2-c¡anop¡r¡m¡d¡n-5-carbon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)met¡l)-2-(1-(c¡doprop¡lmet¡l)-1H-p¡rrolo [2,3-b]p¡r¡d¡n-2-¡l)-7-metox¡-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-carbon¡l)-2-azab¡ddo[2.2.1]heptan-7-¡l)carbamato de tere-butilo en DCM (1,0 ml) y TFA (1,0 ml) se agitó a TA durante 30 min. La mezcla se concentró. El material en bruto se purificó mediante LC/Ms preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 |jm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Gradiente: una retención de 0 minutos en 10 % de B, 10-50 % de B durante 20 minutos, a continuación, una retención de 4 minutos al 100 % de B; Caudal: 20 ml/min; Temperatura de la columna: 25 °C. La recogida de fracciones se activó por señales de MS y UV. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron por evaporación por centrifugación. Se aisló 5-[4-({5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azab¡ddo[2.2.1]heptano-2-carbon¡l]-2-[1-(ddoprop¡lmet¡l)-1H-p¡rrolo[ 2,3-b]p¡r¡d¡n-2-¡l]-7-metox¡-1H-1,3-benzod¡azol-1-¡l}met¡l)p¡per¡d¡n-1-carbon¡l]p¡r¡m¡d¡n-2-carbon¡tr¡lo (13,3 mg, 19,4 μmol, 84,4 %) fue aislado. LC/MS (M+H): 685; tiempo de retención de LC: 1,48 min (HPLC analítica Método 2). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 58,29-8,23 (m, 3H), 7,50-7,31 (m, 1H), 7,23 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,13-7,06 (m, 2H), 6,96-6,85 (m, 1H), 4,51-4,00 (m, 6H), 3,92 (s a, 3H), 3,14-3,06 (m, 1H), 2,90-2,51 (m, 2H), 1,98-1,71 (m, 3H), 1,59 (s a, 1H), 1,28-0,90 (m, 3H), 0,23 (d a, J = 7,3 Hz, 2H), 0,00 (s a, 2H).

Ejemplo 195

5-[(3S)-3-({5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.11heptano-2-carbonil1-2-[1-(ciclopropilmetil)-_______1H-pirrolo[2,3-b1piridin-2-il1-7-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-1-il}metil)pirrolidin-1-il1piridin-3-carbonitrilo

Intermedio 195A: (R)-3-(((2-amino-6-metoxi-4-(metoxicarbonil)fenil)amino)metil)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo

Una mezcla de (R)-3-(aminometil)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo (0,815 g, 4,07 mmol), 4-cloro-3-metoxi-5-nitrobenzoato de metilo (1,00 g, 4,07 mmol) y carbonato de potasio (1,688 g, 12,21 mmol) en DMF (20 ml) se agitó a 80 °C durante 18 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (35 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 35 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto en bruto se sometió a cromatografía ultrarrápida ISCO (gel de sílice/hexano-EtOAc, gradiente de 100:0 a 0:100) produciendo (R)-3-(((2-metoxi-4-(metoxicarbonil)-6-nitrofenil)amino)metil)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo (1,0 g, 2,442 mmol, rendimiento del 60,0 %). LC/MS (M+H): 410; tiempo de retención de LC: 1,07 min (HPLC analítica Método 3).

Una mezcla de (R)-3-(((2-metoxi-4-(metoxicarbonil)-6-nitrofenil)amino)metil)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo (1,0 g, 2,442 mmol) y 10 % de paladio sobre carbono (0,433 g, 0,407 mmol) en MeOH (80 ml) se hidrogenó a 1 atm de hidrógeno durante 5 horas. Se separó por filtración Pd/C y el filtrado se concentró dando un rendimiento bruto de (R)-3-(((2-amino-6-metoxi-4-(metoxicarbonil)fenil)amino)metil)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo (945 mg, 2,241 mmol, rendimiento del 55,1 %) como una espuma blanca. LC/MS (M+H): 380; tiempo de retención de LC: 0,79 min (HPLC analítica Método 3). El material se usó tal cual en la siguiente reacción.

Intermedio 195B: (R)-1-((1-(tere-butoxicarbonil)pirrolidin-3-N)metil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b1piridin-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d1imidazol-5-carboxilato de metilo

Una mezcla de ácido 1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico (539 mg, 2,490 mmol), (R)-3-(((2-amino-6-metoxi-4-(metoxicarbonil)fenil)amino)metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (945 mg, 2,490 mmol), HATU (947 mg, 2,490 mmol) y TEA (1,736 ml, 12,45 mmol) se agitó a TA durante 18 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (35 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 35 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró dando (R)-3-(((2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamido)-6-metoxi-4-(metoxicarbonil)fenil)amino) metil)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo bruto. LC/MS (M+H): 578; tiempo de retención de LC: 1,07 min (HPLC analítica Método 3). El material se usó tal cual en la siguiente reacción.

Una mezcla de (R)-3-(((2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamido)-6-metoxi-4-(metoxicarbonil)fenil)amino)metil)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo en ácido acético (20 ml) se agitó a 80 °C durante 5 horas. La mezcla se enfrió a ^tA y a continuación se concentró. La mezcla se diluyó con EtOAc (35 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 35 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto en bruto se sometió a cromatografía ultrarrápida ISCO (gel de sílice/hexano-EtOAc gradiente de 100:0 a 0:100) produciendo (R)-1-((1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)metil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato de metilo (440 mg, 0,747 mmol, rendimiento del 30,0 %) como una espuma blanca. LC/MS (M+H): 560; tiempo de retención de LC: 1,09 min (HPLC analítica Método 3).

Intermedio 195C: (R)-1-((1-((benciloxi)carbonil)pirrolidin-3-il)metil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[23-b1piridin-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d1imidazol-5-carboxilato de metilo

Una mezcla de (R)-1-((1-(tere-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)metil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b1piridin-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato de metilo (440 mg, 0,786 mmol) en Dc M (2,0 ml) y TfA (2,0 ml) se agitó a TA durante 30 min. La mezcla se concentró dando (S)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b1piridin-2-il)-7-metoxi-1(pirrolidin-3-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato de metilo bruto. El material se usó tal cual en la siguiente reacción.

A una mezcla de (S)-2-(1-(ddopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7-metoxM-(pirrolidin-3-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato de metilo y TEA (0,110 ml, 0,786 mmol) en THF (10 ml) se añadió TEA (0,110 ml, 0,786 mmol) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 2 horas. La mezcla se concentró y el producto bruto se sometió a cromatografía ultrarrápida ISCO (gel de sílice/hexano-EtOAc, gradiente de 100:0 a 0:100) produciendo (R)-1-((1-((benciloxi)carbonil)pirrolidin-3-il)metil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato de metilo (450 mg, 0,720 mmol, rendimiento del 92 %). LC/MS (M+H): 594; tiempo de retención de LC: 1,10 min (HPLC analítica Método 3).

Intermedio 195D: (3R)-3-((5-((1R,4R,7R)-7-((terc-butoxicarbonir)amino)-2-azabidclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b1piridin-2-il)-7-metoxi -1H-benzo[d1imidazol-1-il)metil)pirrolidin-1-carboxilato de bencilo

Una mezcla de (R)-1-((1-((benciloxi)carbonil)pirrolidin-3-il)metil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato de metilo (450 mg, 0,758 mmol) e hidróxido sódico acuoso 1,0 M (3,79 ml, 3,79 mmol) en ^tHF (15 ml) se agitó a 50 °C durante 18 horas. La LCMS indicó que el 50 % se había convertido en producto. Se añadió otra porción de hidróxido sódico acuoso 1,0 M (3,79 ml, 3,79 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 18 horas. A continuación se añadió una solución de HCl acuoso 1,0 M (8,0 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 35 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró dando ácido (R)-1-((1-((benciloxi)carbonil)pirrolidin-3-il)metil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico. LC/MS (M+H): 580; tiempo de retención de LC: 1,00 min (HPLC analítica Método 3). El material se usó tal cual en la siguiente reacción.

Una mezcla de ácido (R)-1-((1-((benciloxi)carbonil)pirrolidin-3-il)metil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico, ((1R,4R,7R)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de tere-butilo (161 mg, 0,758 mmol), B^oP (335 mg, 0,758 mmol) y T^eA (0,528 ml, 3,79 mmol) en DMF (10 ml) se agitó a TA durante 2 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (25 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 25 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto en bruto se sometió a cromatografía ultrarrápida ISCO (gel de sílice/hexano-MeOH al 10 %/EtOAc gradiente de 100:0 a 0:100) produciendo (3R)-3-((5-((1R,4R,7R))-7-((íere-butoxicarbonil)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)pirrolidin-1 -carboxilato de bencilo (566 mg, 0,695 mmol, rendimiento del 92 %) como un sólido blanco. LC/MS (M+H): 774; tiempo de retención de LC: 1,02 min (HPLC analítica Método 3).

Intermedio 195E: ((1R,4R,7R)-2-(2-(1-cidopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b1piridin-2-il)-7-metoxi-1-(((S)-pirrolidin-3-il)metil-1H-benzo[d1imidazol-5-carbonil)-2-azabicido[2.2.11heptan-7-il)carbamato de tere-butilo

Una mezcla de (3R)-3-((5-((1R,4R,7R)-7-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-azabidclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7-metoxi -1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)pirrolidin-1-carboxilato de bencilo (566 mg, 0,731 mmol) y paladio sobre carbono al 10 % (78 mg, 0,073 mmol) en MeOH (20 ml) se agitó a 1 atm de hidrógeno durante 18 horas. Se filtró Pd/C y el filtrado se concentró dando un rendimiento bruto de ((1R,4R,7R)-2-(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7-metoxi-1-(((S )-pirrolidin-3-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de tere-butilo (448 mg, 0,665 mmol, rendimiento del 91 %) como un sólido blanco. LC/MS (M+H): 640; tiempo de retención de LC: 0,81 min (HPLC analítica Método 3). El material se usó tal cual en la siguiente reacción.

Ejemplo 195: 5-((3S)-3-((5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclof2.2.nheptano-2-carbonir)-2-(1-(ciclopropilmetir)- 1Hpirrolo[2,3-b1piridin-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d1imidazol-1-il)metil)pirrolidin-1-il)nicotinonitrilo

Una mezcla de ((1R,4R,7R)-2-(2-(1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2-¡l)-7-metox¡-1-(((S )-pirrolidin-3-il)metil)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-carbon¡l)-2-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-7-¡l)carbamato de ferc-butilo (15 mg, 0,023 mmol), 5-bromonicotinonitrilo (4,29 mg, 0,023 mmol), carbonato de cesio (15,28 mg, 0,047 mmol), BINAP (0,730 mg, 1,172 μmol) y Pd2(dba)₃(1,073 mg, 1,172 μmol) en dioxano desgasificado (1,0 ml) en atmósfera de nitrógeno en un vial sellado se agitó a 80 °C durante 18 horas. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc (5 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (5 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró dando ((1R,4R,7R)-2-(1-(((S)-1-(5-cianopiridin-3-il)pirrolidin-3-il)metil)-2-(1-(ciclopropilmetil) -1H-pirrolo[2,3-b1piridin-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[dlimidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.11heptan-7-il)carbamato de ferc-butilo bruto. El material se usó tal cual en la siguiente reacción.

Una mezcla de ((1R,4R,7R)-2-(1-(((S)-1-(5-cianopiridin-3-il)pirrolidin-3-il)metil)-2-(1-(ciclopropilmetil) -1H-pirrolo[2,3-blpiridin-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d1imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1lheptan-7-il)carbamato de ferc-butilo en d Cm (1,0 ml) y TFA (1,0 ml) se agitó a TA durante 30 min. La mezcla se concentró. El material en bruto se purificó mediante LC/M^spreparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 |jm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: una retención de 0 minutos en 20 % de B, 20-60 % de B durante 20 minutos, a continuación, una retención de 4 minutos al 100 % de B; Caudal: 20 ml/min; Temperatura de la columna: 25 °C. La recogida de fracciones se activó por señales de MS y UV. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron por evaporación por centrifugación. Se aisló 5-[(3S)-3-({5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.11heptano-2-carbonil1-2-[1-(ciclopropilmetil)- 1H-pirrolo[2,3-b1piridin-2-il1-7-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-1-il}metil)pirrolidin-1-il1piridin-3-carbonitrilo (13,2 mg, 20,6 μmol, 89,4%). lC/MS (M+H): 642; tiempo de retención de LC: 1,35 min (HPLC analítica Método 2). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-da) 58,26-8,07 (m, 1H), 7,90-7,66 (m, 3H), 7,42-7,11 (m, 1H), 7,02-6,67 (m, 4H), 4,58-4,41 (m, 2H), 4,30-4,15 (m, 2H), 3,65-2,42 (m, 9H), 2,12-1,92 (m, 1H), 1,87 0,58 (m, 9H), 0,23 -0,26 (m, 4H).

Ejemplo 196

6-[(3S)-3-({5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.11heptano-2-carbonil1-2-[1-(ciclopropilmetil)-______1H-indol-2-il1-7-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-1-il)metil)pirrolidin-1-il1pirazin-2-carbonitrilo

Intermedio 196A: (R)-3-(((2-metoxi-4-(metoxicarbonil)-6-nitrofenil)amino)metil)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo

Una mezcla de clorhidrato de (R)-3-(aminometil)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo (335 mg, 1,415 mmol), 4-cloro-3-metoxi-5-nitrobenzoato de metilo (348 mg, 1,415 mmol) y carbonato de potasio (978 mg, 7,08 mmol) en D^mF (10 ml) se agitó a 80 °C durante 18 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (25 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 25 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto en bruto se sometió a cromatografía ultrarrápida ISCO (gel de sílice/hexano-EtOAc gradiente de 100:0 a 0:100). Rendimiento de (R)-3-(((2-metoxi-4-(metoxicarbonil)-6-nitrofenil)amino)metil)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo (421 mg, 0,977 mmol, rendimiento del 69,0 %) como una goma de color naranja. L^c/MS (2M+Na): 841; tiempo de retención de LC: 1,06 min (HPLC analítica Método 3). El material se usó tal cual en la siguiente reacción.

Intermedio 196B: (3R)-3-(((4-((1R,4R,7R)-7-((ferc-butoxicarbonil)amino)-2-azabiciclo[2.2.11heptano-2-carbonil)-2-metoxi-6-nitrofenil)amino)metil)pirrolidin-1-carboxilato de bencilo

Una mezcla de (R)-3-(((2-metoxi-4-(metoxicarbonil)-6-nitrofenil)amino)metil)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo (387 mg, 0,945 mmol) en DCM (5,0 ml) y TFA ( 5,0 ml) se agitó a Ta durante 30 min. La mezcla resultante se concentró dando (S)-3-metoxi-5-nitro-4-((pirrolidin-3-ilmetil)amino)benzoato de metilo bruto. El material se usó tal cual en la siguiente reacción.

A una solución de (S)-3-metoxi-5-nitro-4-((pirrolidin-3-ilmetil)amino)benzoato de metilo en THF (20 ml) se le añadió TEA (0,659 ml, 4,73 mmol) y (2,5-dioxipirrolidin-1-il)carbonato de bencilo (236 mg, 0,945 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 2 horas. La mezcla resultante se concentró dando (R)-3-(((2-metoxi-4-(metoxicarbonil)-6-nitrofenil)amino)metil)pirrolidin-1-carboxilato de bencilo bruto. El material se usó tal cual en la siguiente reacción.

Una mezcla de (R)-3-(((2-metoxi-4-(metoxicarbonil)-6-nitrofenil)amino)metil)pirrolidin-1-carboxilato de bencilo e hidróxido sódico acuoso 1,0 M (9,45 ml, 9,45 mmol) en THF (20 ml) se agitó a 60 °C durante 18 horas. Se eliminó el THF y se añadió una solución de HCl acuoso 1,0 M. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró dando ácido (R)-4-(((1-((benciloxi)carbonil)pirrolidin-3-il)metil)amino)-3-metoxi-5-nitrobenzoico bruto. El material se usó tal cual en la siguiente reacción.

Una mezcla de ácido (R)-4-(((1-((benciloxi)carbonil)pirrolidin-3-il)metil)amino)-3-metoxi-5-nitrobenzoico, ((1R,4R,7R)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de tere-butilo (201 mg, 0,945 mmol), BOP (418 mg, 0,945 mmol) y TEA (0,659 ml, 4,73 mmol) en DMF (10 ml) se agitó a TA durante 18 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (25 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 25 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto en bruto se sometió a cromatografía ultrarrápida ISCO (gel de sílice/hexano-MeOH al 10 %-EtOAc gradiente de 100:0 a 0:100). Rendimiento de (3R)-3-(((4-((1R,4R,7R)-7-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-2-metoxi-6-nitrofenil)amino)metil)pirrolidin-1-carboxilato de bencilo (517 mg, 0,829 mmol, rendimiento del 88 %) como un sólido naranja.

Intermedio 196C: ((1R,4R,7R)-2-(2-(1-ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-(((S)-pirrolidin-3-il)metil-1H-benzo[d1imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.11heptan-7-il)carbamato de tere-butilo

A una solución de (3R)-3-(((4-((1R,4R,7R)-7-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-azabiciclo[2.2.11heptano-2-carbonil)-2-metoxi-6-nitrofenil)amino)metil)pirrolidin-1-carboxilato de bencilo (150 mg, 0,240 mmol) y 1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-carbaldehído (47,9 mg, 0,240 mmol) en EtOH (0,80 ml) se añadió a una solución de hidrosulfito de sodio (126 mg, 0,721 mmol) en agua (0,40 ml) a TA en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 80 °C durante 18 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (15 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 15 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto en bruto se sometió a cromatografía ultrarrápida ISCO (gel de sílice/hexano-MeOH al 10 %/EtOAc gradiente de 100:0 a 0:100) produciendo (3R)-3-((5-((1R,4R,7R))-7-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-azabiciclo[2.2.11heptano-2-carbonil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d1imidazol-1-il)metil)pirrolidin-1-carboxilato de bencilo como un sólido blanco. L^c/MS (M+H): 773; tiempo de retención de LC: 1,04 min (HPLC analítica Método 3). El material se usó tal cual en la siguiente reacción.

Una mezcla de 3-((5-((1R,4R,7R)-7-((tere-butoxicarbonil)amino)-2-azabiciclo[2.2.11heptano-2-carbonil)-2-(1 -(ciclopropilmetil)-1H-pirrol-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d1imidazol-1-il)metil)azetidin-1-carboxilato de bencilo (133 mg, 0,188 mmol) y paladio sobre carbono al 10 % (25,6 mg, 0,024 mmol) en MeOH (10 ml) se agitó a 1 atm de hidrógeno durante 18 horas. Se separó por filtración Pd/C y el filtrado se concentró dando un rendimiento bruto de ((1R,4R,7R)-2-(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-(((S)-pirrolidin-3-il)metil)-1H-benzo[d1imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.11heptan-7-il)carbamato de tere-butilo (108 mg, 0,161 mmol, rendimiento del 66,8 %) como un sólido blanco. LC/MS (M+H): 639; tiempo de retención de LC: 0,78 min (HPLC analítica Método 3). El material se usó tal cual en la siguiente reacción.

Ejemplo 196: 6-[(3S)-3-({5-[(1R.4R.7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1lheptano-2-carbonill-2-[1-(ciclopropilmetil)- 1H-indol-2-ill-7-metoxi-1H-1.3-benzodiazol-1-il}metil)pirrolidin-1-ilpirazin-2-carbonitrilo

Una mezcla de ((1R.4R.7R)-2-(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-(((S)-pirrolidin-3-il) metil)-1H-benzo[dl¡midazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1lheptan-7-il)carbamato de ferc-butilo (15 mg. 0.023 mmol). 6-bromopirazin-2-carbonitrilo (4.32 mg. 0.023 mmol). carbonato de cesio (15.30 mg. 0.047 mmol). BINAP (0.731 mg.

1.174 |jmol) y Pd²(dba)³(1.075 mg. 1.174 jm ol) en dioxano desgasificado (1.0 ml) en atmósfera de nitrógeno en un vial sellado se agitó a 80 °C durante 18 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (5 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (5 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró dando ((1R.4R.7R)-2-(1-(((S)-1-(6-cianopirazin-2-il)pirrolidin-3-il)metil)-2-(1-(ciclopropilmetil) -1H-indol-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[dl¡midazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1lheptan-7-il)carbamato de ferc-butilo. El material se usó tal cual en la siguiente reacción.

Una mezcla de ((7R)-2-(1-(((S)-1-(6-cianopirazin-2-il)pirrolidin-3-il)metil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol -2-¡l)-7-metox¡-1H-benzo[dl¡midazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1lheptan-7-il)carbamato de ferc-butilo en DCM (1.0 ml) y TFA (1.0 ml) se agitó a TA durante 30 min. La mezcla se concentró. El material en bruto se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18. 200 mm x 19 mm. partículas de 5 jm ; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético al 0.1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético al 0.1 %; Gradiente: una retención de 0 minutos en 20 % de B. 20-60 % de B durante 20 minutos. a continuación. una retención de 4 minutos al 100 % de B; Caudal: 20 ml/min; Temperatura de la columna: 25 °C. La recogida de fracciones se activó por señales de MS y UV. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron por evaporación por centrifugación. Se aisló 6-[(3S)-3-({5-[(1R.4R.7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1lheptano-2-carbonill-2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-ill-7-metoxi-1H-1.3-benzodiazol-1-il}metil)pirrolidin-1-illpirazin-2-carbonitrilo (14.2 mg.

22.1 jmol. 96.2 %). LC/MS (M+H): 642; tiempo de retención de LC: 1.62 min (HPLC analítica Método 2). RMN de 1H (500 MHz. DMSO-d6) 88.00-7.81 (m. 2H). 7.48-7.26 (m. 3H). 7.17-7.06 (m. 1H). 7.00-6.75 (m. 3H). 4.62-2.43 (m. 15H).

1.97-0.86 (m. 7H). 0.30-0.16 (m. 2H). 0.12--0.06 (m. 2H).

Los Ejemplos 197 a 241 de la Tabla 3 se prepararon como se describe en los procedimientos generales dados para los Ejemplos 194 a 196.

Ejemplo 242

(1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il1-7-metoxi-1-1(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil1-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.11heptan-7-amina

Intermedio 242A: 3-metoxi-4-(((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-5-nitrobenzoato de metilo

Una mezcla de (1-metil-1H-pirazol-4-il)metanamina (600 mg, 5,40 mmol), 4-cloro-3-metoxi-5-nitrobenzoato de metilo (1326 mg, 5,40 mmol) y carbonato de potasio (2238 mg, 16,19 mmol) en DMF (10 ml) se agitó a 80 °C durante 18 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (35 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 35 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto en bruto se sometió a cromatografía ultrarrápida ISCO (gel de sílice/hexano-EtOAc gradiente de 100:0 a 0:100) produciendo 3-metoxi-4-(((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-5-nitrobenzoato de metilo (395 mg, 1,172 mmol, rendimiento del 21,70 %) como un sólido de color naranja. ^lC/MS (M+H): 321; tiempo de retención de LC: 0,81 min (HPLC analítica Método 3). El material se usó tal cual en la siguiente reacción.

Intermedio 242B: 2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-benzo[d1imidazol-5-carboxilato de metilo

A una solución de 3-metoxi-4-(((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-5-nitrobenzoato de metilo (100 mg, 0,312 mmol) y 1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-carbaldehído (62,2 mg, 0,312 mmol) en EtOH (2,000 ml) se añadió una solución de hidrosulfito de sodio (163 mg, 0,937 mmol) en agua (1,000 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 80 °C durante 6 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (15 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 15 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto en bruto se sometió a cromatografía ultrarrápida ISCO (gel de sílice/hexano-MeOH al 10 %-EtOAc gradiente de 100:0 a 0:100). Rendimiento de 2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol -5-carboxilato de metilo (108 mg, 0,219 mmol, rendimiento del 70,0 %) en forma de espuma blanca. LC/MS (M+H): 470; tiempo de retención de LC: 0,96 min (HPlC analítica Método 3).

Intermedio 242C: Ácido 2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-benzo[d1imidazol-5-carboxílico

Una mezcla de 2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato de metilo (105 mg, 0,224 mmol) e hidróxido sódico acuoso 1,0 M (1,118 ml, 1,118 mmol) en THF (5,0 ml) se agitó a 60 °C durante 18 horas. Se añadió una solución de HCl acuoso 1,0 M (1,2 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron dando un rendimiento bruto de ácido 2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico (109 mg, 0,215 mmol, rendimiento del 96%) como un sólido blanquecino. ^lC/MS (M+H): 456; tiempo de retención de LC: 0,86 min (HPLC analítica Método 3). El material se usó tal cual en la siguiente reacción.

Ejemplo 242: (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il1-7-metoxi-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil1-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina

Una mezcla de ácido 2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico (15 mg, 0,033 mmol), ((1R,4R,7R)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de terc- butilo (6,99 mg, 0,033 mmol), bOp (14,56 mg, 0,033 mmol) y TEA (0,023 ml, 0,165 mmol) en DMF (1,0 ml) se agitó a TA durante 2 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (15 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 15 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró dando ((1R,4R,7R)-2-(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-((1-metil-1H-pirazol-4- (il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de terc-butilo bruto. El material se usó tal cual en la siguiente reacción.

Una mezcla de ((1R,4R,7R)-2-(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-((1-metil-1H-pirazol-4- (il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de terc-butilo en DCM (1,0 ml) y T^fA (1,0 ml) se agitó a T^adurante 30 minutos. La mezcla se concentró. El material en bruto se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: una retención de 0 minutos en 15 % de B, 15-55 % de B durante 20 minutos, a continuación, una retención de 6 minutos al 100 % de B; Caudal: 20 ml/min; Temperatura de la columna: 25 °C. La recogida de fracciones se activó por señales de MS. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron por evaporación por centrifugación. Se aisló (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il]-7-metoxi-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina (9,4 mg, 17,1 μmol, 51,8%). LC/MS (M+H): 550; tiempo de retención de LC: 1,34 min (HμLC analítica Método 2). R^mN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 57,66 (d a, J = 7,9 Hz, 1H), 7,62 (d a, J = 8,2 Hz, 1H), 7,35-7,28 (m, 2H), 7,27-7,21 (m, 1H), 7,11 (t a, J = 7,3 Hz, 1H), 7,02-6,88 (m, 3H), 5,56 (s a, 2H), 4,35-4,15 (m, 2H), 3,96 (s, 2H), 4,08 (s a, 1H), 3,76-3,58 (m, 3H), 3,42-3,22 (m, 1H), 3,16-2,95 (m, 2H), 2,21-2,03 (m, 1H), 2,01-1,86 (m, 2H), 1,80-1,58 (m, 1H), 1,48-1,26 (m, 1H), 1,23-1,11 (m, 1H), 0,81 (s a, 1H), 0,17-0,08 (m, 2H), 0,08--0,09 (m, 2H).

Ejemplo 243

(1R,4R.7R)-2-{2-[1-(cidopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b1piridin-2-il1-7-metoxi-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil1-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2-azabiciclof2.2.nheptan-7-amina

Intermedio 243A: Ácido 2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b1piridin-2-il)-7-metoxi-1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-benzo[d1imidazol-5-carboxílico

A una solución de 3-metoxi-4-(((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-5-nitrobenzoato de metilo, intermedio 242A (50 mg, 0,156 mmol) y 1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b1piridin-2-carbaldehído (31,3 mg, 0,156 mmol) en EtOH (3,0 ml) se le añadió una solución de ditionita de sodio ^{( 82}mg, 0,468 mmol) en agua (1,500 ml) y la mezcla se agitó a 80 °C durante ⁸horas. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc ^{( 10}ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 15 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró produciendo 2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b1piridin-2-il)-7-metoxi-1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato de metilo (58 mg, 0,123 mmol, rendimiento del 79 %) como una goma transparente. LC/MS (M+H): 471; tiempo de retención de Lc : 0,88 min (HPLC analítica Método 3). El material se usó tal cual en la siguiente reacción.

Una mezcla de 2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b1piridin-2-il)-7-metoxi-1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato de metilo (58 mg, 0,123 mmol) e hidróxido sódico (0,781 ml, 0,781 mmol) en MeOH (5,0 ml) se agitó a 50 °C durante 4 horas, a continuación a TA durante 18 horas. Se añadió una solución de HCl acuoso 1,0 N (0,80 ml) y la mezcla se concentró dando un rendimiento bruto de ácido 2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7-metoxi-1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico (56 mg, 0,117 mmol, rendimiento del 74,7 %). LC/MS (M+H): 457; tiempo de retención de LC: 0,75 min (HPLC analítica Método 3). El material se usó tal cual en la siguiente reacción.

Ejemplo 243: (1R,4R,7R)-2-{2-[1 -(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b1piridin-2-il1-7-metoxi-1-[(1 -metil-1H-pirazol-4-il)metil1-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2-azabiciclo[2.2.11heptan-7-amina

Una mezcla de ácido 2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b1piridin-2-il)-7-metoxi-1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-benzo[d1imidazol-5-carboxílico (10 mg, 0,022 mmol), ((1R,4R,7R)-2-azabiciclo[2.2.11heptan-7-il)carbamato de terc- butilo (4,65 mg, 0,022 mmol), BOP (9,69 mg, 0,022 mmol) y TEA (9,16 μl, 0,066 mmol) en DMF (1,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 60 min. La mezcla se diluyó con EtOAc (5 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 5 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar ((1R,4R,7R)-2-(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b1piridin-2-il)-7-metoxi-1-((1- metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-benzo[d1imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.11heptan-7-il)carbamato de terc-butilo. El material se usó tal cual en la siguiente reacción.

Una mezcla de ((1R,4R,7R)-2-(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b1piridin-2-il)-7-metoxi-1-((1-metil-1H-pirazol-4-(il)metil)-1H-benzo[d1imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.11heptan-7-il)carbamato de terc-butilo en DCM (1,0 ml) y TF^a(^{1 , 0}ml) se agitó a TA durante 30 minutos. La mezcla se concentró. El material en bruto se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: una retención de 0 minutos en 10% de B, 10-50% de B durante 20 minutos, a continuación, una retención de 4 minutos al 100 % de B; Caudal: 20 ml/min; Temperatura de la columna: 25 °C. La recogida de fracciones se activó por señales de MS. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron por evaporación por centrifugación. Se aisló (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b1piridin-2-il1-7-metoxi-1-[(1-metil-1H)-pirazol-4-il)metil1-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2-azabiciclo[2.2.11heptan-7-amina (5,9 mg, 10,7 pmol, 48,7 %). LC/MS (M+H): 551; tiempo de retención de LC: 1,24 min (HPLC analítica Método 2). RMN de 1H (499 MHz, metanol-d⁴) 58,49-8,36 (m, 1H), 8,22-8,14 (m, 1H), 7,56-7,45 (m, 1H), 7,36-7,23 (m, 2H), 7,14-7,09 (m, 2H), 7,06-7,03 (m, 1H), 5,83-5,69 (m, 2H), 4,45-4,32 (m, 2H), 4,18-4,08 (m, 3H), 4,04-3,94 (m, 1H), 3,81-3,66 (m, 4H), 3,49-3,41 (m, 1H), 3,31-3,15 (m, 2H), 2,46-2,26 (m, 1H), 2,18-1,88 (m, 3H), 1,73-1,50 (m, 1H), 0,86-0,66 (m, 1H), 0,22 0,12 (m, 2H), 0,04--0,08 (m, 2H).

Ejemplo 244

(1R,4R,7R)-2-{1-[(6-aminopiridin-3-il)metil)-2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il1-7-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.11heptan-7-amina

Intermedio 244A: 4-(((6-((ferc-butoxicarbonil)amino)piridin-3-il)metil)amino)-3-metoxi-5-nitrobenzoato de metilo

Una mezcla de 4-cloro-3-metoxi-5-nitrobenzoato de metilo (500 mg, 2,036 mmol), 2-(Boc-amino)-5-(aminometil)piridina (455 mg, 2,036 mmol) y carbonato de potasio (844 mg, 6,11 mmol) en DMF (8,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla se diluyó con EtOAc (15 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 15 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto en bruto se sometió a cromatografía ultrarrápida ISCO (gel de sílice/hexano-EtOAc, gradiente de 100:0 a 0:100) produciendo 4-(((6-((ferc-butoxicarbonil)amino)piridin-3-il)metil)amino)-3-metoxi-5-nitrobenzoato de metilo (307 mg, 0,674 mmol, rendimiento del 33,1 %) como un sólido de color naranja. LC/MS (M+H): 433; tiempo de retención de LC: 0,85 min (HPLC analítica Método 3).

Intermedio 244B: Ácido 1-((6-((ferc-butoxicarbonil)amino)piridin-3-il)metil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d1imidazol-5-carboxílico

A una solución de 4-(((6-((ferc-butoxicarbonil)amino)piridin-3-il)metil)amino)-3-metoxi-5-nitrobenzoato de metilo (60 mg, 0,139 mmol) y 1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-carbaldehído (27,6 mg, 0,139 mmol ) en EtOH (3,0 ml) se añadió una solución de ditionita de sodio (72,5 mg, 0,416 mmol) en agua (1,500 ml) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 18 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (5 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (2 x 5 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto en bruto se sometió a cromatografía ultrarrápida ISCO (gel de sílice/hexano-EtOAc gradiente de 100:0 a 0:100). Rendimiento de 1-((6-((fercbutoxicarbonil)amino)piridin-3-il)metil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato de metilo como un sólido blanco. LC/MS (M+H): 582; tiempo de retención de LC: 1,65 min (HPLC analítica Método 4).

Una mezcla de 1-((6-((ferc-butoxicarbonil)amino)piridin-3-il)metil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1Hbenzo[d]imidazol-5-carboxilato de metilo e hidróxido sódico acuoso 1,0 M (0,694 ml, 0,694 mmol) en MeOH (3,0 ml) se agitó a 60 °C durante 4 horas. Se añadió una solución de HCl acuoso 1,0 N (0,85 ml) y la mezcla se concentró. La mezcla se extrajo con EtOAc (15 ml) y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró dando un rendimiento bruto de ácido 1-((6-((terc -butoxicarbonil)amino)piridin-3-il)metil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico (20 mg, 0,032 mmol, rendimiento del 22,85 %) como un sólido de color marrón claro. LC/MS (M+H): 568; tiempo de retención de LC: 0,95 min (HPLC analítica Método 3). El material se usó tal cual en la siguiente reacción.

Ejemplo 244: (1R,4R,7R)-2-{1-[(6-aminopiridin-3-il)metil1-2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il1-7-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina

Una mezcla de ácido 1-((6-((terc-butoxicarbonil)amino)piridin-3-il)metil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico (20 mg, 0,035 mmol), ((1R,4R,7R)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de terc- butilo (7,48 mg, 0,035 mmol), BOP (15,58 mg, 0,035 mmol) y TEA (0,015 ml, 0,106 mmol) en DMF (1,0 ml) se agitó a TA durante 18 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (5 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 5 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró dando ((1R,4R,7R)-2-(1-((6-((tercbutoxicarbonil)amino)piridin-3-il)metil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-2 -azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de terc-butilo bruto. El material se usó tal cual en la siguiente reacción. Una mezcla de ((1R,4R,7R)-2-(1-((6-((terc-butoxicarbonil)amino)piridin-3-il)metil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de terc-butilo en DCM (1,0 ml) y DMF (1,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se concentró. El material en bruto se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: una retención de 0 minutos en 15 % de B, 15-55 % de B durante 25 minutos, a continuación, una retención de 4 minutos al 100 % de B; Caudal: 20 ml/min; Temperatura de la columna: 25 °C. La recogida de fracciones se activó por señales de MS. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron por evaporación por centrifugación. Se aisló (1R,4R,7R)-2-{1-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il]-7-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina (3,7 mg, 6,6 μmol, 18,8 %). LC/MS (M+H): 562; tiempo de retención de LC: 1,36 min (HPLC analítica Método 1). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 57,72-7,56 (m, 2H), 7,49-7,32 (m, 2H), 7,31-7,19 (m, 1H), 7,15-7,05 (m, 1H), 7,01-6,82 (m, 3H), 6,30-6,16 (m, 1H), 5,86-5,72 (m, 2H), 5,67-5,54 (m, 2H), 4,33-4,18 (m, 2H), 4,00-3,89 (m, 3H), 3,67 3,23 (m, 1H), 3,19-2,94 (m, 2H), 2,23-1,91 (m, 3H), 1,80-1,59 (m, 1H), 1,49-1,11 (m, 3H), 1,05-0,59 (m, 2H), 0,18-0,07 (m, 2H), 0,04--0,04 (m, 2H).

Ejemplo 245

((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclof2.2.nheptan-2-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-iD-1-(2 -(1,1-dióxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)etil)-7-metoxi-1H-benzo[d1imidazol-5-il)metanona

Intermedio 245A: 4-((2-(1,1-dióxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)etil)amino)-3-metoxi-5-nitrobenzoato de metilo

Una mezcla de 4-cloro-3-metoxi-5-nitrobenzoato de metilo (350 mg, 1,425 mmol), 2-(1,1-dióxidotetrahidro-2H-tiopiran4-il)etanamina (253 mg, 1,425 mmol) y carbonato de potasio (591 mg, 4,27 mmol) se agitó en DMF (8,0 ml) a temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla se diluyó con EtOAc (15 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 15 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto en bruto se sometió a cromatografía ultrarrápida ISCO (gel de sílice/hexano-EtOAc gradiente de 100:0 a 0:100). Rendimiento de 4-((2-(1,1-dióxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)etil)amino)-3-metoxi-5-nitrobenzoato de metilo (425 mg, 1,045 mmol, rendimiento del 73,3 %) como una espuma de color naranja. LC/MS (M+H): 387; tiempo de retención de LC: 0,84 min (HPLC analítica Método 3).

Intermedio 245B: Ácido 2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-1-(2-(1,1-dióxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)etil)-7-metoxi-1H-benzo[d1imidazol-5-carboxílico

A una solución de 4-((2-(1,1-dióxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)etil)amino)-3-metoxi-5-nitrobenzoato de metilo (50 mg, 0,129 mmol) y 1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-carbaldehído (25,8 mg, 0,129 mmol) en EtOH (10 ml), se añadió una solución de ditionita de sodio (67,6 mg, 0,388 mmol) en agua (5,00 ml) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 4 horas. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc (10 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (2 x 10 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto en bruto se sometió a cromatografía ultrarrápida ISCO (gel de sílice/hexano-EtOAc gradiente de 100:0 a 0:100). Rendimiento de 2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-1-(2-(1,1-dióxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)etil)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato de metilo como un sólido blanco. LC/MS (M+H): 536; tiempo de retención de LC: 0,93 min (HPLC analítica Método 3).

Una mezcla de 2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-1-(2-(1,1-dióxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)etil)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato de metilo e hidróxido sódico acuoso 1,0 M (0,647 ml, 0,647 mmol) en THF (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Se añadió una solución de HCl acuoso ^{1 , 0}N (0,65 ml) y la mezcla se concentró. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (15 ml) y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró dando un rendimiento bruto de ácido 2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-1-(2-(1,1-dióxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)etil)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico (56 mg, 0,102 mmol, rendimiento del 79 %) como un sólido blanco. Lc /MS (M+H): 522; tiempo de retención de LC: 0,83 min (HPLC analítica Método 3). El material se usó tal cual en la siguiente reacción.

Ejemplo 245: ((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.11heptan-2-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-1-(2-(1,1-dióxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)etil)-7-metoxi-1H-benzo[d1imidazol-5-il)metanona

Una mezcla de ácido 2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-1-(2-(1,1-dióxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)etil)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico ^{( 10}mg, 0,019 mmol), ((7R)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de tere-butilo (4,07 mg, 0,019 mmol), BOP (8,48 mg, 0,019 mmol) y ^tE^a(8,02 μl, 0,058 mmol) en DMF (1,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (5 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 5 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró dando ((7R)-2-(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-1-(2-(1,1-dióxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)etil) -7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de tere-butilo bruto. El material se usó tal cual en la siguiente reacción.

Una mezcla de ((1R,4R,7R)-2-(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-1-(2-(1,1-dióxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-(il)etil)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de tere-butilo en DCM (1,0 ml) y DMF (^{1 , 0}ml) se agitó a Ta durante 30 min. A continuación se concentró la mezcla. El material en bruto se purificó mediante Lc /MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: una retención de 0 minutos en 22% de B, 22-62 % de B durante 20 minutos, a continuación, una retención de 4 minutos al 100 % de B; Caudal: 20 ml/min; Temperatura de la columna: 25 °C. La recogida de fracciones se activó por señales de MS y UV. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron por evaporación por centrifugación. Se aisló ((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-1-(2-(1,1-dióxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)etil)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona (10,4 mg, 16,9 μmol, 88,9%). LC/MS (M+H): ^{6 1 6}; tiempo de retención de LC: 1,47 min (HPLC analítica Método 1). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d⁶) 57,72-7,57 (m, 2H), 7,44-7,30 (m, 1H), 7,28-7,22 (m, 1H), 7,14-7,07 (m, 1H), 7,01-6,86 (m, 2H), 4,49-4,37 (m, 2H), 4,34-4,24 (m, 2H), 4,01-3,92 (m, 3H), 3,51-3,24 (m, 2H), 3,15-2,87 (m, 5H), 2,21-1,87 (m, 5H), 1,76-1,47 (m, 6H), 1,44-1,13 (m, 3H), 1,00-0,76 (m, 2H), 0,29-0,17 (m, 2H), 0,06--0,08 (m, 2H).

Ejemplo 246

(1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il1-7-metoxi-1-[(piridin-3-il)metil1-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2-azabiciclo[2.2.11heptan-7-amina

Intermedio 246A: 3-metoxi-5-nitro-4-((piridin-3-ilmetil)amino)benzoato de metilo

Una mezcla de 4-cloro-3-metoxi-5-nitrobenzoato de metilo (500 mg, 2,036 mmol), 3-(aminometil)piridina (220 mg, 2,036 mmol) y carbonato potásico (844 mg, 6,11 mmol) en DMF (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La LÓMs indicó 10 % de producto. La mezcla se agitó a TA durante 4 días. La mezcla se diluyó con EtOAc (15 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 15 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto en bruto se sometió a cromatografía ultrarrápida ISÓO (gel de sílice/hexano-EtoAc, gradiente de 100:0 a 0:100) produciendo 3-metoxi-5-nitro-4-((piridin-3-ilmetil)amino)benzoato de metilo (345 mg, 1,033 mmol, rendimiento del 50,7 %) como un sólido de color naranja. LÓ/MS (M+H): 318; tiempo de retención de Ló: 0,84 min (HPLÓ analítica Método 3).

Intermedio 246B: Ácido 2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-(piridin-2-ilmetil)-1H-benzo[d1imidazol-5-carboxílico

A una solución de 3-metoxi-5-nitro-4-((piridin-3-ilmetil)amino)benzoato de metilo (50 mg, 0,158 mmol) y 1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-carbaldehído (31,4 mg, 0,158 mmol) en EtOH (3,0 ml), se añadió una solución de ditionita de sodio (82 mg, 0,473 mmol) en agua (1,500 ml) y la mezcla se agitó a 80 °ó durante 18 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (5 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (2 x 5 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto en bruto se sometió a cromatografía ultrarrápida ISóO (gel de sílice/hexano-EtOAc, gradiente de 100:0 a 0:100) produciendo 2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1 -(piridin-3-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato de metilo como un sólido blanco. LÓ/^mS (M+H): 467; tiempo de retención de Ló: 0,84 min (^hPL^óanalítica Método 3).

Una mezcla de 2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato de metilo e hidróxido sódico acuoso 1,0 M (0,788 ml, 0,788 mmol) en MeOH (3,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 días.

Se añadió una solución de Hól acuoso 1,0 N (0,85 ml) y la mezcla se concentró. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (15 ml) y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró dando un rendimiento bruto de ácido 2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico (42 mg, 0,084 mmol, rendimiento del 53,0 %) como un sólido blanco. LC/MS (M+H): 453; tiempo de retención de LC: 0,74 min (HPLC analítica Método 3). El material se usó tal cual en la siguiente reacción.

Ejemplo 246: (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il1-7-metoxi-1-[(piridin-3-il)metil1-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina

Una mezcla de ácido 2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico (10 mg, 0,022 mmol), ((7R)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-¡l)carbamato de terc-butilo (4,69 mg, 0,022 mmol), BOP (9,77 mg, 0,022 mmol) y TEA (9,24 μl, 0,066 mmol) en DMF (1,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con EtoAc (5 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 5 ml). La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio y se concentró dando ((1R,4R,7R)-2-(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-benzo[ d]imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de tere-butilo bruto. Una mezcla de ((1R,4R,7R)-2-(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-benzo[d1imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de tere-butilo en DCM (1,0 ml) y TFA (1,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se concentró. El material en bruto se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: una retención de 0 minutos en 17 % de B, 17-57 % de B durante 20 minutos, a continuación, una retención de 4 minutos al 100 % de B; Caudal: 20 ml/min; Temperatura de la columna: 25 °C. La recogida de fracciones se activó por señales de MS. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron por evaporación por centrifugación. Se aisló (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-1H-¡ndol-2-¡l]-7-metox¡-1-[(p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l]-1H-1,3-benzod¡azol-5-carbon¡l}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina (9,5 mg, 17,4 pmol, 79 %). Lc /m S (M+H): 547; tiempo de retención de LC: 1,69 min (HPLC analítica Método 1) RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 58,31 - 8,19 (m, 1H), 8,08-7,91 (m, 1H), 7,55-7,43 (m, 2H), 7,37-7,06 (m, 4H), 7,03-6,91 (m, 1H), 6,87-6,65 (m, 2H), 5,79-5,55 (m, 2H), 4,24-4,08 (m, 2H), 3,83-3,66 (m, 3H), 3,65-3,43 (m, 1H), 3,43-3,09 (m, 1H), 3,07-2,80 (m, 2H), 2,10-1,76 (m, 3H), 1,65-1,43 (m, 1H), 1,35-0,95 (m, 2H), 0,74 0,55 (m, 1H), 0,07--0,06 (m, 2H), -0,08--0,20 (m, 2H).

Ejemplo 247

(1-((1H-pirazol-4-il)metil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d1imidazol-5-il)______((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.nheptan-2-il)metanona

Intermedio 247A: 3-metoxi-5-nitro-4-(((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)benzoato de metilo

Una mezcla de 4-cloro-3-metoxi-5-nitrobenzoato de metilo (700 mg, 2,85 mmol), (1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-4-il)metanamina (648 mg, 2,85 mmol) y carbonato de potasio (1182 mg, 8,55 mmol) en DMF (10 ml) se agitó a 80 °C durante 4 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (15 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 15 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto en bruto se sometió a cromatografía ultrarrápida ISCO (gel de sílice/hexano-EtOAc gradiente de 100:0 a 0:100) produciendo 3-metoxi-5-nitro-4-(((1-(((2-(trimetilsilil) etoxi)metil)-1H-pirazol-3-il)metil)amino)benzoato de metilo (630 mg, 1,371 mmol, 48,1 % de rendimiento) como una goma de color naranja. LC/MS (M+H): 437; tiempo de retención de lC: 1,07 min (HPLC analítica Método 3).

Intermedio 247B: Ácido 2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-benzo[d1imidazol-5-carboxílico

A una solución de 3-metoxi-5-nitro-4-(((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-3-il)metil)amino)benzoato de metilo (100 mg, 0,229 mmol) y 1 -(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-carbaldehído (45,6 mg, 0,229 mmol) en EtOH (3,0 ml) se añadió una solución de ditionita de sodio (120 mg, 0,687 mmol) en agua (1,500 ml), y la mezcla se agitó a 80 °C durante 6 horas. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc (5 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (2 x 5 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto en bruto se sometió a cromatografía ultrarrápida ISCO (gel de sílice/hexano-EtOAc, gradiente de 100:0 a 0:100) produciendo 2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato de metilo como una espuma blanca. LC/MS (M+H): 586; tiempo de retención de LC: 1,15 min (HPLC analítica Método 3). El material se usó tal cual en la siguiente reacción.

Una mezcla de 2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-4- (il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato de metilo (104 mg, 0,169 mmol) e hidróxido sódico acuoso 1,0 M (1,145 ml, 1,145 mmol) en THF se agitó a 50 °C durante 18 horas. La mezcla se enfrió a TA, se añadió una solución de HCl acuoso (1,20 ml) y la mezcla se concentró. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml) y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró dando un rendimiento bruto de ácido 2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico (105 mg, 0,165 mmol, rendimiento del 72,2%). LC/MS (M+H): 572; tiempo de retención de Lc : 1,07 min (HPLC analítica Método 3). El material se usó tal cual en la siguiente reacción.

Intermedio 247C: ((1R,4R,7R)-2-(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi )metil)-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-benzo[d1imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.11heptan-7-il)carbamato de ferc-butilo

Una mezcla de ácido 2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico (53 mg, 0,093 mmol), ((1R,4R,7R)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de ferc-butilo (19,68 mg, 0,093 mmol), BOP (41,0 mg, 0,093 mmol) y TEA (0,039 ml, 0,278 mmol) en DMF (2,0 ml) se agitó a TA durante 2 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (15 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 15 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto en bruto se sometió a cromatografía ultrarrápida ISCO (gel de sílice/hexano-MeOH al 10 %/EtOAc, gradiente de 100:0 a 0:100) produciendo ((1R,4R,7R)-2-(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de ferc-butilo (43,4 mg, 0,054 mmol, rendimiento del 58 %) como un sólido blanco. lC/MS (M+H): 766; tiempo de retención de LC: 1,09 min (HPLC analítica Método 3).

Ejemplo 247: (1-((1H-pirazol-4-il)metil)-2-(1-(cidopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d1imidazol-5-il) (( 1R.4R.7R)-7-amino-2-azabiciclof2.2.nheptan-2-il)metanona

Una mezcla de ((1R,4R,7R)-2-(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi )metil)-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de ferc-butilo (15 mg, 0,020 mmol) en TFA (1,0 ml) se agitó a TA durante 1 hora. La mezcla se concentró. El material en bruto se purificó mediante lC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 |jm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: una retención de 0 minutos en 14 % de B, 14-54 % de B durante 20 minutos, a continuación, una retención de 4 minutos al 100 % de B; Caudal: 20 ml/min; Temperatura de la columna: 25 °C. La recogida de fracciones se activó por señales de MS y UV. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron por evaporación por centrifugación. Se aisló (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(cidopropilmetil)-1H-indol-2-il]-7-metoxi-1-[(1H-pirazol-4-il)metil]-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2-azabiddo[2.2.1]heptan-7-amina (5,3 mg, 9,9 |jmol, 49,5 %). LC/MS (M+H): 536; tiempo de retención de LC: 1,49 min (HPLC analítica Método 1). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-da) 87,60-7,45 (m, 2H), 7,34-7,12 (m, 2H), 7,10-6,96 (m, 3H), 6,92-6,78 (m, 2H), 5,59-5,43 (m, 2H), 4,22 4,06 (m, 2H), 3,91-3,81 (m, 3H), 3,69-3,38 (m, 1H), 3,06-2,86 (m, 2H), 2,12-1,95 (m, 1H), 1,91-1,79 (m, 2H), 1,66-1,48 (m, 1H), 1,33-1,18 (m, 1H), 1,13-1,02 (m, 1H), 0,72-0,58 (m, 1H), 0,06--0,08 (m, 2H), -0,12--0,20 (m, 2H).

Los Ejemplos 248 a 310 de la Tabla 4 se prepararon como se describe en los procedimientos generales dados para los Ejemplos 242 a 247.

Los Ejemplos 325 a 341 de la Tabla 6 se prepararon como se describe en los procedimientos generales dados para los Ejemplos anteriores y en condiciones conocidas por los expertos en la materia.

Ejemplo 342

((7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.11heptan-2-N)(1-((1-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-N)-1H-pirazol-4-il)metil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b1piridin-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d1imidazol-5-il)metanona

Intermedio 342A: ((7R)-2-(1-((1H-pirazol-4-N)metil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b1piridin-2-N) -7-metoxi-1H-benzo[d1imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2,2,11heptan-7-il)carbamato de ferc-butilo

((7R)-2-(1-((1H-pirazol-4-N)metil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b1piridin-2-il) -7-metoxi-1H-benzo[d1imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.11heptan-7-il)carbamato de ferc-butilo se preparó mediante el mismo procedimiento que en el intermedio 247C. LC/MS (M+H): 643; tiempo de retención de LC: 0,81 min (HPLC analítica Método 3).

Ejemplo 342: ((7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.11heptan-2-il)(1-((1-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)metil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b1piridin-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d1imidazol-5-il)metanona

Una mezcla de ((3R,5R)-1-(1-((1H-pirazol-4-il)metil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b1piridin-2- (il)-7-metoxi-1H-benzo[d1imidazol-5-carbonil)-5-fluoropiperidin-3-il)carbamato de ferc-butilo (10 mg, 0,016 mmol), 2-bromo-5-cloro-3-fluoropiridina (3,93 mg, 0,019 mmol), yoduro de cobre (I) (0,889 mg, 4,67 μmol), fosfato de potasio (9,91 mg, 0,047 mmol) y (1R,2R)-N1,N2-dimetilciclohexano-1,2-diamina (2,213 mg, 0,016 mmol) en dioxano desgasificado (1,0 ml) en atmósfera de nitrógeno en un vial sellado se agitó a 110 °C durante 18 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (5 ml), el precipitado se separó por filtración y el filtrado se concentró dando ((3R,5R)-1-(1-((1-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)metil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b1piridin-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d1imidazol-5-carbonil)-5-fluoropiperidin-3-il)carbamato de ferc-butilo bruto. LC/Ms (M+H): 772; tiempo de retención de LC: 0,95 min (HPLC analítica Método 3).

Una mezcla de ((3R,5R)-1-(1-((1-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)metil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b1piridin-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d1imidazol-5-carbonil)-5-fluoropiperidin-3-il)carbamato de ferc-butilo en DCM (1,0 ml ) y TFA (1,0 ml) se agitó a TA durante 30 min. La mezcla se concentró. El producto bruto se purificó con XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: una retención de 0 minutos en 24 % de B, 24-64 % de B durante 20 minutos, a continuación, una retención de 4 minutos al 100 % de B; Caudal: 20 ml/min; Temperatura de la columna: 25 °C. Rendimiento ((3R,5R)-3-amino-5-fluoropiperidin-1-il)(1-((1-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4- il)metil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona (7,90 mg, 0,012 mmol, rendimiento del 74,0 %). LC/MS (M+H): 672; tiempo de retención de LC: 1,67 min (HPLC analítica Método 1). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-da) 88,43-8,03 (m, 4H), 7,99-7,83 (m, 1H), 7,54-7,44 (m, 1H), 7,37-7,26 (m, 1H), 7,24-7,12 (m, 1H), 7,11-7,00 (m, 1H), 6,93-6,79 (m, 1H), 5,83-5,66 (m, 2H), 5,06-4,69 (m, 1H), 4,42-4,27 (m, 2H), 4,03-3,86 (m, 3H), 3,06-2,59 (m, 2H), 2,21-1,83 (m, 2H), 1,62-1,34 (m, 1H), 1,24-1,08 (m, 1H), 1,00-0,63 (m, 2H), 0,12-0,19 (m, 5H).

Los Ejemplos 343 a 411 de la Tabla 7 se prepararon como se describe en el procedimiento general dado para los Ejemplos 342.

Los Ejemplos 412 a 472 de la Tabla 8 se prepararon como se describe en los procedimientos generales dados para los Ejemplos 88 a 93 y otros en la Tabla 2.

Los Ejemplos 473 a 524 de la Tabla 9 se prepararon como se describe en los procedimientos generales dados para los Ejemplos 242 a 247 y otros ejemplos en la Tabla 4.

Ensayos biológicos

Los compuestos de la presente invención se ensayaron como inhibidores de PAD4 usando el protocolo de ensayo que se describe a continuación.

Ensayo funcional RFMS en PAD4 humana:

Los compuestos se solubilizaron en DMSO al 100% para lograr una concentración de compuesto de 10 mM. Las soluciones madre de compuesto se almacenaron a TA. Se preparó una serie de diluciones en DMSO y se mezclaron 8 veces con un volumen de mezcla de 20 μl. La concentración máxima final del compuesto en el ensayo es de 50 μM. Las condiciones finales del ensayo fueron las siguientes:

Volumen de reacción: 26 μl

Tampón de ensayo: Hepes 25 mM, pH 7,5, NaCl 5 mM, DTT 1 mM, 0,2 mg/ml de BSA, CHAPS al 0,01 %, Calcio 50 μM y TPEN 5 μM

Concentraciones finales: enzima hPAD45 nM, BAEE 250 μM y DMSO al 0,5 %

Tiempo total de incubación: 30 minutos de preincubación del compuesto y la enzima a 37 °C, 90 min de reacción enzima/sustrato, reacción de 30 minutos con fenilglioxal a 37 °C

Solución de parada: 40 μl de TCA al 5 % en ACN

Se añadieron 0,13 μl de solución de compuesto a 13 μl de PAD4 10 nM en tampón de ensayo. Después de 30 min se añadieron 13 μl de 500 μM de BAEE en hepes 25 mM, pH 7,5, NaCl 5 mM, DTT 1 mM, 0,2 mg/ml de BSA, CHAPS al 0,01 %, calcio 50 μM, se añadió TPEN 5 μM y la reacción se incubó durante 90 min a 37 °C. La reacción enzimática se inactivó mediante la adición de 15 μl de TCA 6,1 N, 100% La concentración final es 20%, a continuación, se añaden 35 μl de fenilglioxal 8,5 mM (concentración final 4 mM) y la reacción se incuba durante 30 minutos a 37 °C.

Después de 30 minutos, las placas se centrifugan para eliminar todo el precipitado. La reacción enzimática se inactivó con un volumen igual de metanol que contenía patrón interno (citrulina modificada). Las muestras se cargaron en el sistema Rapid Fire RF300 (Agilent), en donde primero se sorbieron durante 1000 ms y luego se cargaron directamente en un cartucho de separaciones C18 utilizando una mezcla de acetonitrilo que contenía ácido fórmico al 0,01 % durante 3000 ms de desalación. El caudal de la fase móvil fue de 1,5 ml/min. Una vez que las muestras fueron eluidas del cartucho, se usó una fase móvil de acetonitrilo que contenía ácido fórmico al 0,01 % para mover las muestras al espectrómetro de masas durante 4000 ms a un caudal de 1,25 ml/min. Se usó un espectrómetro de masas de triple cuadrupolo Sciex API5500 (Applied Biosystems) equipado con ESI para analizar la peptidil citrulina y los iones patrón internos.

La transición MRM del producto y el patrón interno se controló en m/z 424,5 a 350,4 y m/z 293 a 247 respectivamente. El tiempo de permanencia para cada transición se estableció en 200 ms y el voltaje ESI se usó en 5500 con una temperatura de fuente de 400 °C. Los picos de iones extraídos para cada transición se integraron utilizando el software Rapid Fire Integrator. El área del pico del analito se normalizó con el patrón interno).

Para un ejemplo de compuesto dado, la siguiente tabla muestra la CI⁵⁰de la PAD4 humana (hPAD4) en el ensayo de espectrometría de masas RapidFire (RFMS).

Tabla 11. Actividad de PAD4

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de Fórmula (II):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

el Anillo A se selecciona entre

Q se selecciona entre N y CH;

Ri se selecciona entre

y

R2 es alquilo C i-2 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-6;

R³se selecciona entre H, F, Cl, Br, alquilo C^1-2y -ORb;

R⁴, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, alquilo C^1-3sustituido con 0-1 OH y Oalquilo C1-3 y -ORb;

R5, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, NH₂, =O, alquilo C1-3, C(=O)NRaRa, NRaRa, NRaC(=O)Rb, NRaC(=O)ORb, NRaS(O)pRc, y arilo sustituido con 1-4 R₇;

R6, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C¹-³, -S(O)pRc, -C(=O)Rb, - C(=O)NRaRa, -C(=O)(CH²)rNRaRa, -C(=O)ORb, -S(O)pNRaRa, -(CH²)r-arilo sustituido con 1-5 R⁷, y -(CH²)r-heterociclilo, sustituido con 1-5 R₇, -C(=O)-(CH₂)r-arilo sustituido con 1-5 R₇, -C(=O)-(CH₂)r-heterociclilo sustituido con 1-5 R₇; -S(=O)₂-(CH₂)r cicloalquilo C3-6 sustituido con 1-5 R₇, -S(=O)₂-(CH₂)r-arilo sustituido con 1-5 R₇y -S(=O)₂-(CH₂)r-heterociclilo sustituido con 1-5 R₇, -C(=O)NH-arilo sustituido con 1-5 R₇, y -C(=O)NH-heterociclilo sustituido con 1-5 R₇; en donde dicho heterociclilo comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR7a, O y S; R⁷, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, alquilo C¹-⁴sustituido con 0-4 Re, alquenilo C2-4 sustituido con 0-4 Re, alquinilo C2-4 sustituido con 0-4 Re, - S(=O)pRc, -S(=O)pNRaRa, -NRaS(=O)PRc, -ORb, -NRaRa, -NRaC(=O)Rb, - NRaC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, cicloalquilo C³-6 sustituido con 0-4 Re, heterociclilo sustituido con 0-4 Re, arilo sustituido con 0-4 Re, y heteroarilo sustituido con 0 4 Re;

R⁷a en cada caso, se selecciona independientemente entre H y alquilo C¹-⁴sustituido con 0-4 Re;

Ra, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C¹-⁶sustituido con 0-5 Re, alquenilo C²-⁶sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH₂)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH₂)rheterociclilo sustituido con 0-5 Re;

Rb, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C²-⁶sustituido con 0-5 Re, -(CH²)r-carbociclilo C^3-10sustituido con 0-5 Re y -(CH²)rheterociclilo sustituido con 0-5 Re;

Rc, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH₂)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-5 Re y -(CH₂)r heterociclilo sustituido con 0-5 Re;

Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, CN, =O, -(CH₂)rOH, -(CH₂)rOalquilo C1-4, -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo C^1-4, -(CH²)rNH², -(CH²)rNH(alquilo C¹-⁴), -(CH²)rN(alquilo C¹-⁴)², alquilo C¹-⁶sustituido con 1-5 Rf, alquenilo C2-6 sustituido con 1-5 Rf, alquinilo C2-6 sustituido con 1-5 Rf, -(CH₂),-cicloalquilo C3-6, -(CH₂)rarilo y -(CH₂)r-heterociclilo;

Rf, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con OH, cicloalquilo C3-6 y fenilo;

n, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2 y 3;

p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2, 3 y 4.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la Fórmula (III):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

el Anillo A se selecciona entre

Q se selecciona entre N y CH;

R2 se selecciona entre -Ch3 y CH₂-ciclopropilo;

R³se selecciona entre H, F, Cl y -Oalquilo C^1-4;

R⁴, en cada caso, se selecciona entre F, Cl, Br y -Oalquilo C^1-3;

R6, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C¹-³, -S(=O)pRc, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)(CH²)rNRaRa, -S(=O)pNRaRa, -(CH²)r-cicloalquilo C^3-6sustituido con 1-5 R⁷, -(CH²)r-arilo sustituido con 1-5 R⁷, y -(CH²)r-heterociclilo, sustituido con 1-5 R⁷, -C(=O)-(CH²)r-cicloalquilo C^3-6sustituido con 1-5 R⁷,-C(=O)-(CH²)rarilo sustituido con 1-5 R⁷, -C(=O)-(CH²)r-heterociclilo sustituido con 1-5 R⁷; -S(=O)²-(CH²)r-cicloalquilo C^3-6, -S(=O)²-(CH²)r-arilo y -S(=O)²-(CH²)r-heterociclilo, en donde dicho cicloalquilo, arilo y heterociclilo se seleccionan entre

R7, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C²-⁴, -S(=O)pRc, -S(=O)pNRaRa, -NRaS(=O)pRc, -ORb, -NRaRa, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rb, -OC(=O)Rb, - C(=O)NRaRa, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-4 Re, heterociclilo sustituido con 0-4 Re, arilo sustituido con 0-4 Re, y heteroarilo sustituido con 0-4 Re;

R7a, en cada caso, se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4;

Ra, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5

Re, -(CH₂)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH₂)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;

Rb, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5

Re, -(CH₂)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH₂)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;

Rc, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH₂)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-5 Re y -(CH₂)r heterociclilo sustituido con 0-5 Re;

Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, CN, =O, -(CH²)rOH, -(CH²)rOalquilo C^1-4, C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo C i-4, -(CH₂)rNH₂, alquilo C i-6 sustituido con 1-5 Rf, -(CH₂)r-cidoalquilo C3-6 y -(CH₂)rarilo;

Rf, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con OH, cicloalquilo C3-6 y fenilo;

n, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero y 1;

p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2, 3 y 4.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

el Anillo A se selecciona entre

R²se selecciona entre -CH³y CH²-ciclopropilo;

R³es -Oalquilo C^1-4;

R⁴, en cada caso, se selecciona entre Cl y -Oalquilo C^1-3;

R6 se selecciona entre

R⁷, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, alquilo C¹-⁴, -S(=O)pRc, -S(=O)pNRaRa, C(=O)Rb, C(=O)NRaRa, -NRaS(=O)PRc, -ORb y cicloalquilo C^3-6;

Rb, en cada caso, se selecciona independientemente entre H y alquilo C¹-⁶sustituido con 0-5 Re;

Re es alquilo C¹-⁶sustituido con 0-5 Re;

Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, CN, alquilo C¹-⁶, cicloalquilo C³-⁶y arilo; n, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero y 1; y

p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

el Anillo A se selecciona entre

R²es -CH²-ciclopropilo;

R³se selecciona entre H, F, Cl y -Oalquilo C^1-4;

R6 se selecciona entre -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)-(CH²)r-cicloalquilo C^3-6, -C(=O)-(CH²)r-arilo y -C(=O)-(CH²)rheterociclilo, en donde dicho cicloalquilo, arilo y heterociclilo se seleccionan entre

R₇, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, alquilo C i-4, -ORb, -NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-4 Re, heterociclilo sustituido con 0-4 Re, arilo sustituido con 0-4 Re, y heteroarilo sustituido con 0-4 Re;

Rb se selecciona entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re;

Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, CN, =O, -(CH₂)rOH, -(CH₂)rOalquilo C1-4, -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo C1-4, -(CH₂)rNH₂, alquilo C1-6 sustituido con 1-5 Rf, -(CH₂)r-cicloalquilo C3-6 y -(CH₂)rarilo;

Rf, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con OH, cicloalquilo C³-⁶y fenilo; y

n es cero.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

el Anillo A se selecciona entre

R²es -CH²-ciclopropilo;

R³es -Oalquilo C^1-4;

R6 es -S(O)pRc, -S(=O)²-(CH²)r-cicloalquilo C^3-6, -S(=O)²-(CH²)r-arilo y - S(=O)²-(CH²)r-heterociclilo, en donde dicho cicloalquilo, arilo y heterociclilo se seleccionan entre

R₇, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, alquilo C1-4y -OH;

Rc es alquilo C¹-⁴sustituido con 0-5 Re;

Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-3, F, Cl, Br y CN;

n es cero; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero y 1.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la Fórmula (IV):

a sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

el Anillo A se selecciona entre

Q se selecciona entre N y CH;

R²se selecciona entre -CH³y CH²-ciclopropilo;

R³se selecciona entre H, F y -Oalquilo C¹-⁴;

R4, en cada caso, se selecciona entre Cl y -Oalquilo C1-3;

R6 se selecciona entre H, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)-(CH₂)r cicloalquilo C3-6, -C(=O)-(CH₂)r arilo y -C(=O)-(CH₂)r heterociclilo, en donde dicho cicloalquilo, arilo y heterociclilo se seleccionan entre

R⁷, en cada caso, se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, CN, alquilo C¹-⁴, alquenilo C²-⁴, alquinilo C²-⁴, -S(O)PRc, -S(O)PNRaRa, -NRaS(O)PRc, -ORb, -NRaRa, -NRaC(=O)Rb, - NRaC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rb, OC(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, cicloalquilo C^3-6, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está sustituido con 0-4 Re;

R₇a se selecciona entre F, Cl, Br, alquilo Ci-4;

Ra, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C^{1- 6}sustituido con 0-5 Re, alquenilo C^{2- 6}sustituido con 0-5 Re, alquinilo C^{2- 6}sustituido con 0-5 Re, -(CH₂)r-carbociclilo C3-1o sustituido con 0-5 Re y -(CH₂)rheterociclilo sustituido con 0-5 Re;

Rb, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C^{1- 6}sustituido con 0-5 Re, alquenilo C^{2- 6}sustituido con 0-5 Re, alquinilo C^{2- 6}sustituido con 0-5 Re, fenilo sustituido con 0-5 Re, y -(CH₂)r heterociclilo sustituido con 0-5 Re;

Rc, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C^{1- 6}sustituido con 0-5 Re, alquenilo C^{2- 6}sustituido con 0-5 Re, alquinilo C^{2- 6}sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C^{3- 6}sustituido con 0-5 Re y heterociclilo sustituido con 0-5 Re;

Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, CN, NO₂, =O, alquilo C^{1- 6}sustituido con 1-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, C(=^o)^oH, -C(=O)Oalquilo C1-4, -(CH²)rOH, -(CH₂)rOalquilo C1-4, -(CH₂)r cicloalquilo C³-⁶y -(CH²)r-arilo;

Rf, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C^{1- 5}opcionalmente sustituido con OH, cicloalquilo C^{3- 6}y fenilo;

n, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero y ¹;

p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, ¹y ²; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2, 3 y 4.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación ⁶o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: el Anillo A es

R²es -CH²-ciclopropilo;

R³es -Oalquilo C1-4;

R⁶se selecciona entre -C(=O)-arilo y -C(=O)-heterociclilo en donde dicho arilo y heterociclilo se seleccionan entre

R⁷, en cada caso, se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, alquilo C¹-⁴, ORb, CN, cicloalquilo C^3-6en donde dicho alquilo o cicloalquilo está sustituido con 0-4 Re;

Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, CN, NO², =O, alquilo C¹-⁶sustituido con 1-5 Rf, alquenilo C^2-6, alquinilo C²-⁶, C(=^o)^oH, -C(=O)Oalquilo C^1-4, -(CH²VOH, -(C^^Oalquilo C^1-4, -(CH²)r-cicloalquilo C³-⁶y -(CH²)r-arilo;

Rf, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con OH, cicloalquilo C3-6 y fenilo;

n es cero;

p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, ¹y ²; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2, 3 y 4.

⁸. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la Fórmula (V):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

el Anillo A se selecciona entre

Q se selecciona entre N y CH;

R2 se selecciona entre -Ch3 y CH₂-ciclopropilo;

R3 se selecciona entre H, F y -Oalquilo C i-4;

R4, en cada caso, se selecciona entre Cl y -Oalquilo C1-3;

R6 se selecciona entre H, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, arilo, heterociclilo, -C(=O)-arilo y -C(=O)-heterociclilo, en donde dichos arilo y heterociclilo se seleccionan de

R₇, en cada caso, se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, CN, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, nitro, -S(O)PRc, -S(O)pNRaRa, -NRaS(O)PRc, -ORb, -NRaRa, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, cicloalquilo C3-6, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está sustituido con 0-4 Re;

Ra, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C¹-⁶sustituido con 0-5 Re, alquenilo C²-⁶sustituido con 0-5 Re, alquinilo C²-⁶sustituido con 0-5 Re, -(CH²)r-carbociclilo C³- ¹⁰sustituido con 0-5 Re y -(CH²)rheterociclilo sustituido con 0-5 Re;

Rb, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C¹-⁶sustituido con 0-5 Re, alquenilo C²-⁶sustituido con 0-5 Re, alquinilo C²-⁶sustituido con 0-5 Re, fenilo sustituido con 0-5 Re, y -(CH²)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;

Rc, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C¹-⁶sustituido con 0-5 Re, alquenilo C²-⁶sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-6 sustituido con 0-5 Re y heterociclilo sustituido con 0-5 Re;

Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, CN, NO₂, =O, alquilo C1-6 sustituido con 1-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, C(=^o)^oH, -C(=O)Oalquilo C1-4, -(CH₂)rOH, -(CH₂)rOalquilo C1-4, -(CH₂)r-cicloalquilo C³-⁶y -(CH²)r-arilo;

Rf, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con OH, cicloalquilo C3-6 y fenilo;

n, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero y 1;

p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2, 3 y 4.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

el Anillo A es

R2 es -CH₂-ciclopropilo;

R3 es -Oalquilo C1-4;

R6 se selecciona entre -C(=O)-arilo y -C(=O)-heterociclilo en donde dicho arilo y heterociclilo se seleccionan entre

R⁷, en cada caso, se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, CN, alquilo C¹-⁴, ORb, cicloalquilo C^3-6en donde dicho alquilo o cicloalquilo está sustituido con 0-4 Re;

Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, CN, NO₂, =O, alquilo C1-6 sustituido con 1-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, C(=o )o H, -C(=O)Oalquilo C1-4, -(CH₂)rOH, -(CH₂)rOalquilo C1-4, -(CH₂)r cicloalquilo C³-⁶y -(CH²)r-arilo;

Rf, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con OH, cicloalquilo C3-6 y fenilo;

n es cero;

p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2, 3 y 4.

10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

el Anillo A se selecciona entre

R¹se selecciona entre

Q se selecciona entre N y CH;

R2 se selecciona entre -C^h3 y CH₂-ciclopropilo;

R3 se selecciona entre H, F, Cl, Br y -Oalquilo C1-4;

R5, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, NH₂, =O y alquilo C1-3; y

R6, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-3 y -(CH₂)0-1-fenilo.

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, que tiene la Fórmula (VII):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

el Anillo A se selecciona entre

Q se selecciona entre N y CH;

R2 se selecciona entre -C^h3 y CH₂-ciclopropilo;

R3 se selecciona entre H, F, Cl, Br y -Oalquilo C ⁱ-3; y

R6, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo Ci-3y -(CH₂)0-i-fenilo.

12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la Fórmula (IX):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

el Anillo A se selecciona entre

Q se selecciona entre N y CH;

R2 se selecciona entre -C^h3 y CH₂-ciclopropilo;

R3 se selecciona entre F, -c H3 y -OCH3;

R4, se selecciona entre H, F, Cl, Br y alquilo C1-3 sustituido con 0-1 OH y Oalquilo C1-3;

R5 se selecciona independientemente entre H, F y alquilo C1-2;

R6, se selecciona entre -C(=O)-arilo sustituido con 1-5 R⁷y -C(=O)-heterociclilo sustituido con 1-5 R⁷, -C(=O)NH-arilo sustituido con 1-5 R⁷, y -C(=O)NH-heterociclilo sustituido con 1-5 R⁷; en donde dichos arilo y heterociclilo se seleccionan de

R⁷, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, alquilo Ci-⁴y -OH; y

R⁷a, en cada caso, se selecciona independientemente entre H y alquilo C¹-⁴.

13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la Fórmula (XI):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

el Anillo A se selecciona entre

Q se selecciona entre N y CH;

R¹se selecciona entre

R2 se selecciona entre -CH3 y CH₂-ciclopropilo;

R3 se selecciona entre H, F y -OCH3;

R4, se selecciona entre H, F, Cl, Br y alquilo C1-3 sustituido con 0-1 OH y Oalquilo C1-3;

R5, en cada caso, se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-2; y

R6, en cada caso, se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-2.

14. Una composición farmacéutica aceptable que comprende el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y un transportador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde la composición está opcionalmente en combinación con un agente terapéutico adicional.

15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una composición de acuerdo con la reivindicación 14, para su uso en terapia, preferentemente para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección mediado por PAD-4 seleccionado entre el grupo que consiste en leucemia linfocítica aguda, espondilitis anquilosante, cáncer, leucemia linfocítica crónica, colitis, lupus, artritis reumatoide, esclerosis múltiple y colitis ulcerosa, en un sujeto que tiene una enfermedad, trastorno o afección mediado por PAD-4, más preferentemente en donde la enfermedad, trastorno o afección mediado por PAD-4 se selecciona entre artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, lupus eritematoso cutáneo, colitis ulcerosa y cáncer.