ES2973714T3

ES2973714T3 - Bencimidazoles sustituidos como inhibidores de PAD4

Info

Publication number: ES2973714T3
Application number: ES19759133T
Authority: ES
Inventors: Daniel S Gardner; John V Duncia; Joseph B Santella; Khehyong Ngu; Christopher Annunziato
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2018-08-08
Filing date: 2019-08-07
Publication date: 2024-06-24
Anticipated expiration: 2039-08-07
Also published as: IL280641A; KR20210042932A; PE20211067A1; BR112021002089A2; JP2021534097A; CO2021001219A2; SG11202101176YA; WO2020033488A1; EP3833438B1; AU2019318415A1; MX2021001471A; CA3108871A1; TW202019411A; JP7483678B2; EA202190464A1; US20220402950A1; CL2021000292A1; EP3833438A1; CN112805066A

Abstract

La presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I): útiles como inhibidores de PAD4, composiciones de los mismos y métodos para tratar trastornos relacionados con PAD4. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Bencimidazoles sustituidos como inhibidores de PAD4

Antecedentes de la invención

PAD4 es un miembro de la familia de enzimas peptidil arginina deiminasa (PAD) capaz de catalizar la citrulinación de arginina en citrulina dentro de secuencias peptídicas. PAD4 es responsable de la eliminación o citrulización de una variedad de proteínasin vitroein vivo,con consecuencias de diversas respuestas funcionales en una variedad de enfermedades (Jones J.E. Curr.Opin. Drug Discov.Devel., 12 (5), (2009), 616-627). Los ejemplos de enfermedades de ejemplo incluyen la artritis reumatoide, enfermedades con contribuciones neutrofílicas a la patogénesis (por ejemplo, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerosa) además de indicaciones oncológicas. Los inhibidores de PAD4 también tienen una aplicabilidad más amplia como herramientas y terapéuticas para la enfermedad humana a través de mecanismos epigenéticos.

Los inhibidores de PAD4 tienen utilidad contra la artritis reumatoide (RA, por sus siglas en inglés). La RA es una enfermedad autoinmune que afecta aproximadamente al 1 % de la población(Wegner N., Immunol.Rev., 233 (1) (2010), 34-54). Se caracteriza por la inflamación de las articulaciones articulares lo que conduce a la destrucción debilitante de hueso y cartílago. Se ha sugerido una asociación genética débil entre los polimorfismos de PAD4 y la susceptibilidad a la RA, aunque de manera inconsistente, en varios estudios de la población (Kochi Y., Ann.Reuma. Dis., 70, (2011),512-515).PAD4 (junto con el miembro de la familia PAD2) se ha detectado en el tejido sinovial, donde es responsable de la eliminación de una variedad de proteínas de las articulaciones. Se presume que este proceso conduce a una ruptura de la tolerancia a, y a la iniciación de respuestas inmunitarias a los sustratos citrulinados como fibrinógeno, vimentina y colágeno en las articulaciones con RA. Estos anticuerpos de proteína anticitrulina (ACPA) contribuyen a la patogénesis de la enfermedad y también pueden usarse como una prueba de diagnóstico para la RA (por ejemplo, el CCP2 disponible comercialmente o la prueba de proteína citrulinada cíclica 2). Además, el aumento en la citrulinización también puede ofrecer contribuciones directas adicionales a la patogénesis de la enfermedad a través de su capacidad para afectar directamente la función de varias articulaciones y mediadores inflamatorios(ej.,fibrinógeno, anti-trombina, quimioquinas múltiples). En un subconjunto más pequeño de pacientes con RA, los anticuerpos anti-PAD4 pueden medirse y pueden correlacionarse con una forma más erosiva de la enfermedad.

Los inhibidores de PAD4 también son útiles para la reducción de la actividad patológica de los neutrófilos en una variedad de enfermedades. Los estudios sugieren que el proceso de la formación de la Trampa Extracelular de Neutrófilos (NET), un mecanismo de defensa innato mediante el cual los neutrófilos son capaces de inmovilizar y eliminar patógenos, está asociado con la citrulinización de histonas y es deficiente en ratones con desactivación de PAD4 (Neeli I, J. Immunol., 180, (2008), 1895-1902 y Li P, J. Exp.Med, 207(9), (2010), 1853-1862).Por lo tanto, los inhibidores de PAD4 pueden ser aplicables a enfermedades donde la formación de NET en tejidos contribuye a lesiones locales y patologías de enfermedades. Tales enfermedades incluyen, pero no se limitan a, vasculitis de vasos pequeños(Kessenbrock K, Nat. Med., 15(6), (2009), 623-625,lupus eritematoso sistémico(Hakkim A. Proc. Natl. Acad. Sci. EEUU., 107(21), (2010), 9813-9818yVillanueva E., J. Immunol., 187(1), (2011), 538-52),colitis ulcerosa(Savchenko A, Pathol. Int., 61 (5), (2011), 290-7),fibrosis quística, asma (Dworski R., J. Allergy Clin. Immunol.,127(5), (2011), 1260-6),trombosis venosa profunda(Fuchs T., Proc. Natl. Acad. Sci. EE. UU., 107(36), (2010) , 15880-5),periodontitis(Vitkov L., Ultrastructural Pathol., 34 (1), (2010), 25-30),sepsis(Clark SR, Nat Med., 13 (4), (2007), 463-9),apendicitis(Brinkmann V., Science, 303, (2004), 1532-5),y accidente cerebro vascular. Además, existe evidencia de que las NET pueden contribuir a la patología en enfermedades que afectan la piel,ej.,en el lupus eritematoso cutáneo(Villanueva E., J. Immunol., 187 (1), (2011), 538-52)y psoriasis(Lin AM, J. Immunol., 187 (1), (2011), 490-500),por lo que un inhibidor de PAD4 puede mostrar beneficios para combatir las enfermedades de la piel relacionadas con NET, cuando se administra por vía sistémica o cutánea. Los inhibidores de PAD4 pueden afectar funciones adicionales dentro de los neutrófilos y tienen una aplicabilidad más amplia a las enfermedades neutrófilas.

Los estudios han demostrado la eficacia de los inhibidores de la herramienta PAD (por ejemplo, cloro-amidina) en varios modelos animales de enfermedades, incluida la artritis inducida por colágeno(Willis VC, J. Immunol., 186(7), (2011) , 4396-4404),colitis experimental inducida por dextrano sulfato sódico (DSS, por sus siglas en inglés)(Chumanevich AA, Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 300(6), (2011), G929-G938),reparación de la médula espinal(Lange S, Dev.Biol.,355 (2), (2011), 205-14),y encefalomielitis autoinmune experimental (EAE, por sus siglas en inglés). El informe de colitis por DSS también demuestra que la cloro-amidina promueve la apoptosis de células inflamatorias tantoin vitrocomoin vivo, lo que sugiere que los inhibidores de PAD4 pueden ser más efectivos en general en enfermedades inflamatorias generalizadas.

Los inhibidores de PAD4 son también útiles en el tratamiento de cánceres(Slack J.L., Cell. Mol. Life Sci., 68 (4), (2011), 709-720).La sobreexpresión de PAD4 se ha demostrado en numerosos cánceres(Chang X., BMC Cancer, 9, (2009), 40).Se ha sugerido un papel anti-proliferativo para los inhibidores de PAD4 a partir de la observación de que PAD4 citruliniza los residuos de arginina en las histonas en los promotores de los genes diana de p53, tales como p21, que participan en la detención del ciclo celular y la inducción de la apoptosis(Li P., Mol. Cell Biol., 28(15),(2008), 4745-4758).

El papel mencionado anteriormente de PAD4 en la eliminación de residuos de arginina en histonas puede ser indicativo de un papel para PAD4 en la regulación epigenética de la expresión génica. PAD4 es el miembro primario de la familia PAD que se observa que reside en el núcleo, así como en el citoplasma. La evidencia temprana de que PAD4 puede actuar como una histona desmetiliminasa, así como una deiminasa, es inconsistente y no está probada. Sin embargo, puede reducir la metilación de histonas arginina (y, por lo tanto, la regulación epigenética asociada con esta marca) indirectamente a través del agotamiento de los residuos de arginina disponibles mediante la conversión a citrulina. Los inhibidores de PAD4 son útiles como herramientas epigenéticas o terapéuticas para afectar la expresión de genes diana variados en entornos de enfermedades adicionales. A través de tales mecanismos, los inhibidores de PAD4 también pueden ser efectivos en el control de los niveles de citrulinización en células madre y, por lo tanto, pueden afectar terapéuticamente el estado de pluripotencia y el potencial de diferenciación de diversas células madre, incluidas, pero sin limitarse a, células madre embrionarias, células madre neurales y células madre hematopoyéticas y células madre del cáncer. Por consiguiente, sigue habiendo una necesidad no satisfecha de identificar y desarrollar inhibidores de PAD4 para el tratamiento de trastornos mediados por PAD4.

El documento WO 2018/022897 divulga compuestos que son útiles como inhibidores de PAD4, composiciones de los mismos y métodos para tratar trastornos relacionados con PAD4, El documento WO 2016/185279 divulga derivados de benzoimidazol que son útiles como inhibidores de PAD4, y pueden ser útiles en el tratamiento de diferentes trastornos. El documento WO 2014/015905 divulga compuestos de 2-(azaindol-2-il)bencimidazol que son útiles como inhibidores de PAD4 y pueden ser útiles en el tratamiento de diferentes trastornos El documento W02017/100594 divulga derivados de bencimidazol sustituidos, útiles como inhibidores de PAD4 para el tratamiento de enfermedades mediadas por PAD4.

Sumario de la invención

Se ha encontrado ahora que los compuestos de la Fórmula (I) son útiles como inhibidores de PAD4:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno de Anillo A, R1, R2, R3, R4 y R7, junto con otras variables es como se definen en la presente.

En algunas modalidades, un compuesto proporcionado demuestra selectividad para PAD4 con respecto a PAD2, La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden un compuesto proporcionado. Los compuestos proporcionados son útiles en el tratamiento de diversos trastornos asociados con PAD4, Tales trastornos se describen en detalle aquí, e incluyen, por ejemplo, artritis reumatoide, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerosa, cáncer, fibrosis quística, asma, lupus eritematoso cutáneo y psoriasis.

Descripción detallada de la invención

1. Descripción general de ciertos aspectos de la invención

En algunas modalidades, tales compuestos incluyen los de las fórmulas descritas en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde cada variable es como se define en el presente documento y se describe en las modalidades. Tales compuestos tienen la estructura de la Fórmula (III):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

se selecciona entre

Ri se selecciona entre -CH3, -CD3 y -CH2-heterociclilo de 5-6 miembros que comprende átomos de carbono y 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, NH y N-alquilo C1-3;

R2 se selecciona entre CH3, CH3CH2 y -CH2-ciclopropilo sustituido con 0-3 Re;

R3 se selecciona entre H, F, Cl, Br y -Oalquilo C1-4;

R4 se selecciona entre

�

R5, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, alquilo C1-4 sustituido

por 0-5 Re, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, nitro, -(CH2)rORb, -CN, -NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaRa, - C(=O)ORb, -C(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, -P(=O)(alquilo C1-4)2, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -NRaS(O)pRc, -cicloaqluilo C3-6 sustituido por 0-4 Re, arilo sustituido por 0-4 Re, y heterociclilo sustituido por 0-4 Re;

R5b, en cada aparición, se selecciona independientemente de ORb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -NRaRa, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)ORb, -S(=O)pRc y -NRaS(=O)pRc;

R6, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-3 sustituido por 0-4 Re, -C(=O)Rb, -C(=O)(CH2)rORb, -C(=O)(CH2)rNRaRa, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -(CH2)r-arilo sustituido por 0-4 Re y -(CH2)rheterociclilo sustituido por 0-4 Re;

R7 se selecciona entre H, F, Cl, CN, alquilo C1-3, =N-ORb, -(CH2)rORb, -(CH2)rNRaRa, -NRaC(=NH)alquilo C1-3, -NRaC(=O)ORb, un carbociclilo, y un heterociclilo;

Ra, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 sustituido por 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido por 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido por 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido por 0-5 Re, y -(CH2)r-heterociclilo sustituido por 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocícliclo sustituido por 0-5 Re;

Rb, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 sustituido por 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido por 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido por 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido por 0-5 Re, y -(CH2)r-heterociclilo sustituido por 0-5 Re;

Rc, en cada aparición, se selecciona independientemente de alquilo C1-6 sustituido por 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido por 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido por 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido por 0-5 Re, y -(CH2)rheterociclilo sustituido por 0-5 Re;

Re, en cada aparición, se selecciona independientemente de alquilo C1-6 sustituido por 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6, -(CH2)r-arilo, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, -C(=O)Oh , -C(=O)Oalquilo C1-4, -(CH2)rOH, -(CH2)rOalquilo C1-4, -(CH2)rOalquenilo C2-4, -(CH2)rOalquinilo C2-4 y NH2;

Rf, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1-5 opcionalmente sustituido por OH, cicloalquilo C3-6 y fenilo;

p, en cada aparición, se selecciona independientemente de cero, 1 y 2; y

r, en cada aparición, se selecciona independientemente de cero, 1, 2, 3 y 4.

2. Definiciones

A lo largo de la especificación y las reivindicaciones adjuntas, una fórmula o nombre químico dado abarcará todos los isómeros estéreos y ópticos y racematos de los mismos en donde existen tales isómeros. A menos que se indique lo contrario, todas las formas quirales (enantioméricas y diastereoméricas) y racémicas están dentro del alcance de la invención. Muchos isómeros geométricos de enlaces dobles C=C, enlaces dobles C = N, sistemas de anillos y similares también pueden estar presentes en los compuestos, y todos estos isómeros estables están contemplados en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans- (o E- y Z-) de los compuestos de la presente invención se describen y se pueden aislar como una mezcla de isómeros o como formas isómeras separadas. Los compuestos presentes pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Las formas ópticamente activas pueden prepararse mediante la resolución de formas racémicas o por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos. Todos los procesos usados para preparar los compuestos de la presente invención y los productos intermedios hechos allí se consideran parte de la presente invención. Cuando los productos enantioméricos o diastereoméricos son preparados, pueden separarse por métodos convencionales, por ejemplo, por cromatografía o cristalización fraccionada. Dependiendo de las condiciones del proceso de los productos finales de la presente invención se obtienen ya sea en forma de sal o libre (neutral). Tanto la forma libre como las sales de estos productos finales están dentro del alcance de la invención. Si así se desea, una forma de un compuesto se puede convertir en otra forma. Una base o ácido libre se pueden convertir en una sal; una sal se puede convertir en el compuesto libre u otra sal; una mezcla de compuestos isoméricos de la presente invención se puede separar en los isómeros individuales. Los compuestos de la presente invención, forma libre y sales de los mismos, pueden existir en múltiples formas tautoméricas, en las que los átomos de hidrógeno se transponen a otras partes de las moléculas y, por consiguiente, los enlaces químicos entre los átomos de las moléculas se reorganizan. Debe entenderse que todas las formas tautoméricas, en la medida en que puedan existir, están incluidas dentro de la invención.

Tal como se usa en el presente documento, el término “alquilo” o “alquileno” pretende incluir grupos hidrocarbonados alifáticos saturados tanto de cadena ramificada como lineal que tienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, “C1 a alquilo C12” o “alquilo C1-12” (o alquileno), pretende incluir C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 y alquilo C12 grupos; “C4 a alquilo C18” o “alquilo C4-18” (o alquileno), se pretende incluir C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17, y alquilo C18 grupos. Adicionalmente, por ejemplo, “alquilo C1 a C6” o “alquilo C1-6” denota alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono. El grupo alquilo puede estar no sustituido o sustituido con al menos un hidrógeno reemplazado por otro grupo químico. Grupos alquilo de ejemplo incluyen, pero no están limitados a, metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e isopropilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, f-butilo), y pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo). Cuando se usa “alquilo C0” o “alquileno C0”, pretende denotar un enlace directo.

“Alquenilo” o “alquenileno” pretende incluir cadenas de hidrocarburos de configuración lineal o ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono y uno o más, preferiblemente uno a dos, enlaces dobles de carbonocarbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, “alquenilo C2 a C6” o “alquenilo C2-6” (o alquenileno), pretende incluir grupos alquenilo C2, C3, C4, C5, y C6, Ejemplos de alquenilo incluyen, pero no están limitados a, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-metil-2-propenilo, y 4-metil-3-pentenilo.

“Alquinilo” o “alquinileno” pretende incluir cadenas de hidrocarburos de configuración lineal o ramificada que tienen uno o más, preferiblemente uno a tres, enlaces de carbonos triples que pueden ocurrir en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, “alquinilo C2 a C6” o “alquinilo C2-6” (o alquinileno), pretende incluir grupos alquinilo C2, C3, C4, C5, y C6; tal como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, y hexinilo.

El término “alcoxilo” o “alquiloxilo” se refiere a un grupo -O-alquilo. Por ejemplo, “alcoxilo C1 a C6” o “alcoxilo C1-6” (o alquiloxi), pretende incluir grupos alcoxilo C1, C2, C3, C4, C5, y C6, Grupos alcoxilo de ejemplo incluyen, pero no están limitados a, metoxi, etoxi, propoxi(ej.,n-propoxi e isopropoxi), y f-butoxi. De manera similar, “alquiltio” o “tioalcoxilo” representa un grupo alquilo como se definió anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de azufre; por ejemplo, metil-S- y etil-S-.

“Halo” o “halógeno” incluye flúor, cloro, bromo, y yodo. “Haloalquilo” pretende incluir ambos grupos de hidrocarburo alifáticos saturados de cadena lineal y ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituido por 1 o más halógenos. Ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, pentacloroetilo, 2,2,2 trifluoroetilo, heptafluoropropilo, y heptacloropropilo. Ejemplos de haloalquilo también incluyen “fluoroalquilo” que pretende incluir ambos grupos de hidrocarburo alifáticos saturados de cadena lineal y ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituido por 1 o más átomos de flúor.

El término “cicloalquilo” se refiere a grupos alquilo ciclados, que incluyen sistemas de anillo mono, bi o policíclicos.

Por ejemplo, “cicloalquilo C3 a C6” o “cicloalquilo C3-6” pretende incluir grupos cicloalquilo C3, C4, C5, y de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y norbornilo.

Grupos cicloalquilo ramificados tales como 1 -metilciclopropilo y 2-metilciclopropilo se incluyen en la definición de “cicloalquilo”. El término “cicloalquenilo” se refiere a grupos alquenilo ciclados. Cicloalquenilo C4-6 pretende incluir grupos cicloalquenilo C4, C5, y C6, Grupos cicloalquenilo de ejemplo incluyen, pero no están limitados a, ciclobutenilo, ciclopentinilo, y ciclohexenilo.

Como se usa en el presente documento, “carbociclilo”, “carbociclilo” o “residuo carbocíclico” se refiere a cualquier anillo estable de hidrocarburo monocíclico o bicíclico de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros o tricíclico o bicíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13 miembros, cualquiera de los cuales puede ser saturado, parcialmente no saturado, no saturado o aromático. Ejemplos de tales carbociclilos incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, adamantilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano (decalina),

[2.2.2]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, antracenilo, y tetrahidronaftilo (tetralina). Como se muestra arriba, los anillos con puente también se incluyen en la definición de carbociclilo(ej.,[2.2.2]biciclooctano).

Los carbociclilos preferidos, a menos de que se especifique lo contrario, son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, indanilo, y tetrahidronaftilo. Cuando se usa el término “carbociclilo” se pretende incluir “arilo.” Un anillo en puente ocurre cuando uno o más, preferiblemente uno a tres, átomos de carbono se unen a dos átomos de carbono no adyacentes. Puentes preferidos son uno o dos átomos de carbono. Se observa que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo está en puente, los sustituyentes indicados para el anillo también pueden estar presentes en el puente.

Tal como se usa en el presente documento, el término “carbociclilo bicíclico” o “grupo carbocíclico bicíclico” pretende significar un sistema de anillo carbocíclico estable de 9 o 10 miembros que contiene dos anillos fusionados y consiste en átomos de carbono. De los dos anillos fusionados, un anillo es un anillo benzo fusionado con un segundo anillo; y el segundo anillo es un anillo de carbono de 5 o 6 miembros que está saturado, parcialmente no saturado o no saturado. El grupo carbocíclico bicíclico puede unirse a su grupo colgante en cualquier átomo de carbono, lo que da como resultado una estructura estable. El grupo carbocíclico bicíclico descrito aquí puede estar sustituido en cualquier carbono si el compuesto resultante es estable. Ejemplos de un grupo carbocíclico bicíclico son, pero no se limitan a, naftilo, 1,2-dihidronaftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, e indanilo. “Carbociclilo”, “carbociclilo”, o “residuo carbocíclico” también pueden referirse a compuestos espiro, por ejemplo, un espiro[3.3]heptano.

Los grupos “arilo” se refieren a hidrocarburos aromáticos monocíclicos o bicíclicos, que incluyen, por ejemplo, fenilo y naftilo. Las porciones arilo son bien conocidas y descritas, por ejemplo, en Lewis, R.J., ed.,Hawley’s Condensed Chemical Dictionary,15a edición, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York (2007). “Arilo C6-10”se refiere a fenilo y naftilo.

Como se usa en el presente documento, el término “heterociclilo”, “heterociclilo” o “grupo heterocíclico” significa un anillo heterocíclico estable monocíclico o bicíclico de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros o policíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 miembros que está saturado, parcialmente no saturado o totalmente no saturado, y que contiene átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S; y que incluye cualquier grupo policíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos anteriormente se fusiona con un anillo de benceno. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre se pueden oxidar opcionalmente (es decir, N ^ O y S(O)p, en donde p es 0, 1 o 2). El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o no sustituido (es decir, N o NR en donde R es H u otro sustituyente, si se define). El anillo heterocíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos aquí pueden estar sustituidos en carbono o en un átomo de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Un nitrógeno en el heterociclilo puede opcionalmente cuaternizarse. Se prefiere que cuando el número total de átomos de S y O en el heterociclilo exceda de 1, estos heteroátomos no sean adyacentes entre sí.

Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclilo no sea mayor que 1, Cuando se usa el término “heterociclilo”, se pretende incluir heteroarilo.

Ejemplos de heterociclilos incluyen, pero no están limitados a, acridinilo, azetidinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benztiazolilo, benztriazolilo, benztetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, imidazolopiridinilo, indolnilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isatinoilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isotiazolopiridinilo, isoxazolilo, isoxazolopiridinilo, metilenedioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolopiridinilo, oxazolidinilperimidinilo, oxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolopiridinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazolilo, piridoimidazolilo, piridotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2-pirrolidonilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1.2.3- tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tiazolopiridinilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1.3.4- triazolilo, y xantenilo. También se incluyen compuestos de anillo fusionado y espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclilos anteriores.

Ejemplos de heterociclilos de 5- a 10 -miembros incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo, triazolilo, bencimidazolilo, 1H-indazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benztetrazolilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, benzoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, benztiazolilo, bencisotiazolilo, isatinoilo, isoquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoxazolopiridinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isotiazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, imidazolopiridinilo, y pirazolopiridinilo.

Ejemplos de 5-heterociclilos de 6 miembros incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo, y triazolilo. También se incluyen compuestos de anillo fusionado y espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclilos anteriores.

Como se usa en este documento, el término “heterociclilo bicíclico” o “grupo heterocíclico bicíclico” se refiere a un sistema de anillo heterocíclico estable de 9 o 10 miembros que contiene dos anillos fusionados y consiste en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, O y S. De los dos anillos fusionados, un anillo es un anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros que comprende un anillo de heteroarilo de 5 miembros, un anillo de heteroarilo de 6 miembros o un anillo benzo, cada uno fusionado a un segundo anillo. El segundo anillo es un anillo monocíclico de 5 o 6 miembros que está saturado, parcialmente no saturado o no saturado, y comprende un heterociclilo de 5 miembros, un heterociclilo de 6 miembros o un carbociclilo (siempre que el primer anillo no sea benzo cuando el segundo anillo es un carbociclilo).

El grupo heterocíclico bicíclico se puede unir a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. El grupo heterocíclico bicíclico descrito en el presente documento puede estar sustituido en carbono o en un átomo de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Se prefiere que cuando el número total de átomos de S y O en el heterociclilo exceda de 1, estos heteroátomos no sean adyacentes entre sí. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclilo no sea mayor que 1.

Ejemplos de un grupo heterocíclico bicíclico son, pero no se limitan a, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, 1H-indazolilo, bencimidazolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1.2.3.4- tetrahidroisoquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-quinolinilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, cromanilo, 1.2.3.4- tetrahidro-quinoxalinilo, y 1,2,3,4-tetrahidro-quinazolinilo.

Tal como se usa en el presente documento, el término “grupo heterocíclico aromático” o “heteroarilo” pretende significar hidrocarburos aromáticos monocíclicos y policíclicos estables que incluyen al menos un miembro del anillo heteroátomo tal como azufre, oxígeno o nitrógeno. Grupos heteroarilo incluyen, sin limitación, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirroilo, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benztiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, isotiazolilo, purinilo, carbazolilo, bencimidazolilo, indolinilo, benzodioxolanilo, y benzodioxano. Los grupos heteroarilo están sustituidos o no sustituidos. El átomo de nitrógeno está sustituido o no sustituido (es decir, N o Nr en donde R es H u otro sustituyente, si se define). Los heteroátomos de nitrógeno y azufre se pueden oxidar opcionalmente (es decir, N ^ O y S(O)p, en donde p es 0, 1 o 2).

Ejemplos de heteroarilos de 5 a 6 miembros incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo, y triazolilo.

Los anillos en puente también se incluyen en la definición de heterociclilo. Un anillo en puente se produce cuando uno o más, preferiblemente uno a tres, átomos (es decir, C, O, N, o S) enlazan dos átomos de carbono o nitrógeno no adyacentes. Ejemplos de anillos en puente incluyen, pero no se limitan a, un átomo de carbono, dos átomos de carbono, un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno y un grupo de nitrógeno-carbono. Se observa que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo está en puente, los sustituyentes indicados para el anillo también pueden estar presentes en el puente.

El término “contraión” se usa para representar una especie con carga negativa tal como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato y sulfato o una especie con carga positiva, tales como sodio (Na+), potasio (K+), amonio (RnNHm+ donde n=0-4 y m=0-4) y similares.

Cuando se usa un anillo en puente dentro de una estructura de anillo, esto indica que la estructura de anillo puede ser saturada, parcialmente saturada o insaturada.

Como se usa en este documento, el término “grupo protector de amina” se refiere a cualquier grupo conocido en la técnica de la síntesis orgánica para la protección de grupos amina que es estable a un agente reductor de éster, una hidrazina disustituida, R4-M y R7-M, un nucleófilo, un agente reductor de hidrazina, un activador, una base fuerte, una base de amina impedida y un agente de ciclación. Tales grupos protectores de amina que cumplen estos criterios incluyen los enumerados en Wuts, P.G.M.,Protecting Groups in Organic Synthesis,4a edición, Wiley (2007) yThe Peptides: Analysis, Synthesis, Biology,vol. 3, Academic Press, Nueva York (1981). Ejemplos de grupos protectores de amina incluyen, pero no están limitados a, los siguientes: (1) tipos acilo tal como formilo, trifluoracetilo, ftalilo, y p-toluenosulfonilo; (2) tipos de carbamato aromático tales como benciloxicarbonilo (Cbz) y benciloxicarbonilos sustituidos, 1-(p-bifenil)-1-metiletoxicarbonilo, y 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc); (3) tipos de carbamato alifático tales como terc-butiloxicarbonilo (Boc), etoxicarbonilo, diisopropilmetoxicarbonilo, y aliloxicarbonil; (4) tipos de carbamato de alquilo cíclico tales como ciclopentiloxicarbonilo y adamantiloxicarbonilo; (5) tipos alquilo tales como trifenilmetilo y bencilo; (6) trialquilsilano tal como trimetilsilano; (7) tiol que contiene tipos tales como feniltiocarbonilo y ditiasuccinoilo; y (8) tipos alquilo tales como trifenilmetilo, metilo, y bencilo; y tipos alquilo sustituidos tales como 2,2,2-tricloroetilo, 2-feniletilo, y t-butilo; y tipos trialquilsilano tales como trimetilsilano.

Como se conoce en la presente, el término “sustituido” significa que al menos un átomo de hidrógeno es reemplazado por un grupo no-hidrógeno, siempre que se mantengan las valencias normales y que la sustitución resulte en un compuesto estable. Los enlaces dobles del anillo, tal como se usan en la presente, son enlaces dobles que se forman entre dos átomos del anillo adyacentes (por ejemplo, C=C, C=N o N=N).

En casos en donde hay átomos de nitrógeno (por ejemplo, aminas) en compuestos de la presente invención, éstos pueden convertirse en N-óxidos mediante el tratamiento con un agente oxidante (por ejemplo, mCPBA y/o peróxidos de hidrógeno) para proporcionar otros compuestos de esta invención. Por lo tanto, se considera que los átomos mostrados y reivindicados cubren tanto el nitrógeno mostrado como su derivado de N-óxido (N^O).

Cuando cualquier variable aparece más de una vez en cualquier componente o fórmula para un compuesto, su definición en cada caso es independiente de su definición en cualquier otra aparición. Por lo tanto, por ejemplo, si un grupo se muestra para ser sustituido por 0-3 R, entonces el grupo puede estar opcionalmente sustituido por hasta tres grupos R, y en cada aparición R se selecciona independientemente de la definición de R.

Cuando se muestra que un enlace a un sustituyente cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces tal sustituyente puede estar unido a cualquier átomo en el anillo. Cuando se enumera un sustituyente sin indicar el átomo al cual tal sustituyente está unido al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces tal sustituyente puede estar unido a través de cualquier átomo en el sustituyente.

Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles sólo si tales combinaciones resultan en compuestos estables.

La frase “farmacéuticamente aceptable” se emplea aquí para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que están, dentro del alcance del sano juicio médico, adecuadas para uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, acorde con una relación razonable beneficio/riesgo.

Como se usa en la presente, “sales farmacéuticamente aceptables” se refieren a derivados de los compuestos descritos en donde el compuesto precursor se modifica al hacer sales ácidas o alcalinas del mismo. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos minerales u orgánicos de grupos básicos tales como aminas, sales alcalinas u orgánicas de grupos ácidos tales como ácidos carboxílicos y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto precursor formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables no tóxicas, son sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o usando otros métodos usados en la técnica tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato, y similares.

Sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos, de metales alcalinotérreo, de amonio y N+ (alquilo C1-4)4, Sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y similares. Sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, cuando sea apropiado, amonio no tóxico, amonio cuaternario, y cationes de amina formados usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo.

Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir de un compuesto precursor que contiene una porción alcalina o ácida, mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales pueden prepararse al hacer reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica apropiada de la base o ácido en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo. Listas de sales adecuadas se encuentran en Allen, Jr., L.V., ed.,Remington: The Science y Practice of Pharmacy,22a Edición, Pharmaceutical Press, Londres, Reino Unido (2012).

La presente invención pretende incluir todos los isótopos de los átomos que aparecen en los compuestos presentes. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y (símbolo D o 2H) y tritio (símbolo T o 3H). Por ejemplo, un grupo metilo se puede representar con CH3 o CD3, Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. Los compuestos marcados con isótopos de la invención pueden prepararse generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por las personas experimentadas en la técnica o mediante procedimientos análogos a los descritos en el presente documento, usando un reactivo etiquetado con isótopos apropiado en lugar del reactivo no etiquetado empleado de otra manera.

El término “solvato” significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de disolvente, ya sean orgánicas o inorgánicas. Esta asociación física incluye enlaces de hidrógeno. En ciertos casos el solvato será capaz de aislarse, por ejemplo cuando una o más moléculas de disolvente se incorporan en la estructura cristalina del sólido cristalino. Las moléculas solventes en el solvato pueden presentarse en una configuración regular y/o una configuración no ordenada. El solvato puede comprender ya sea una cantidad estoiquiométrica o no estoiquiométrica de las moléculas solventes. “Solvato” abarca ambos solvatos en fase de solución y aislables. Los solvatos de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, hidratos, etanolatos, metanolatos, y isopropanolatos. Métodos de solvatación son generalmente conocidos en la técnica.

Los términos “afinidad medible” e “inhibir mesuradamente”, como se usan en este documento, significan un cambio medible en la actividad de PAD4 entre una muestra que comprende un compuesto de la presente invención, o composición del mismo, y PAD4, y una muestra equivalente que comprende PAD4 en la ausencia de tal compuesto, o composición del mismo.

Las abreviaturas usadas en la presente, se definen a continuación: “1 x” por una vez, “2 x” por dos veces, “3 x” por tres veces, “°C” para grados Celsius, “eq” para equivalente o equivalentes, “g” para gramo o gramos, “mg” para miligramo o miligramos, “L” para litro o litros, “ml” para mililitro o mililitros, “|jl” para microlitro o microlitros, “N” para normal, “M” para molar, “mmol” para milimol o milimoles, “min” para minuto o min, “h” para hora o h, “rt” para temperatura ambiente, “RT” para tiempo de retención, “atm” para atmósfera, “psi” para libras por pulgada cuadrada, “conc.” para concentrado, “ac” para “acuoso”, “sat” o “sat'd” para saturado, “MW” para peso molecular, “p f para punto de fusión, “MS” o “Especificación de masa” para espectrometría de masas “ESI” para espectroscopía de masas de ionización por electropulverización, “HR” para alta resolución,” HRMS “para espectrometría de masas de alta resolución, “LCMS” para espectrometría de masas para cromatografía líquida, “HPLc ” para cromatografía de líquidos a alta presión, “R<p>HPLC” para HPLC de fase inversa, “TLC” o “tlc” para cromatografía de capa fina, “RMN” para espectroscopía de resonancia magnética nuclear, “nOe” para espectroscopía de efecto Overhauser nuclear, “1H” para protón, “6” para delta, “s” para singlete, “d” para doblete, “t” para triplete, “q” para cuarteto, “m” para multiplete, “br” para amplio, “Hz” para hertz, y “a”, “p”, “R”, “S”, “E”, “Z” y “ee” son designaciones estereoquímicas conocidas por las personas experimentadas en la técnica. Como se usa en la presente, el término “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a aquellas sales que están, dentro del alcance del sano criterio médico, adecuadas para uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica indebidas y similares, y están acordes con una relación beneficio/riesgo razonable.

AcOH o HOAc ácido acético

ACN acetonitrilo

Alk Alquilo

AlMe3 Trimetilaluminio

BBr3 tribromuro de boro

Bn bencilo

Boc terc-butiloxicarbonilo

reactivo BOP Hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio

Bu butilo

i-Bu isobutilo

t-Bu terc-butilo

t-BuOH terc-butanol

Cbz carbobenciloxi

CDCl3 deutero-cloroformo

CD3OD deutero-metanol

CH2CI2 dicIorometano

CH3CN acetonitriIo

CHCI3 cloroformo

DCM dicIorometano

DIEA, DIPEA o Base de Hunig diisopropiletilamina

DMF dimetilformamida

DMSO Sulfóxido de dimetilo

Et etilo

Et3N o TEA trietilamina

Et2O éter dietílico

EtOAc acetato de etilo

EtOH etanol

HCI ácido clorhídrico

HPLC Cromatografía líquida de alto desempeño K2CO3 Carbonato de potasio

K2HPO4 hidrogenofosfato de potasio

LCMS cromatografía líquida- espectrometría de masas LiHMDS bis(trimetilsilil)amida de litio

LG grupo saliente

Me metilo

MeOH metanol

MgSO4 sulfato de magnesio

MsOH o MSA ácido metilsulfónico

NaCI cloruro de sodio

Na2CO3 carbonato de sodio

NaHCO3 bicarbonato de sodio

NaOH hidróxido sódico

Na2SO4 sulfato sódico

NH3 amoniaco

NH4CI Cloruro de amonio

NH4OAc acetato de amonio

Pd(OAc)2 acetato de paladio(II)

Pd(dppf)Cl2 Dicloruro de [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) Pd(PPh3)4 Tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0)

PG Grupo protector

Ph fenilo

Pr propilo

i-Prisopropilo

i-PrOHo IPA isopropanol

Rt tiempo de retención

SiO2 óxido de sílice

SFC Cromatografía de fluido supercrítico

TBAI Yoduro de tetrabutilamonio

TEA trietilamina

TFA ácido trifluoroacético

TFAA Anhídrido trifluoroacético

THF tetrahidrofurano

TiCI4 tetracloruro de titanio

T3P Anhídrido cíclico del ácido propanofosfónico-1

3. Descripción de los Compuestos de Ejemplo

En un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (III),

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

se selecciona entre

Ri se selecciona entre -CH3, -CD3 y -Chh-heterociclilo de 5-6 miembros que comprende átomos de carbono y 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, NH y N-alquilo C1-3;

R2 se selecciona entre CH3, CH3CH2 y -CH2-ciclopropilo sustituido con 0-3 Re;

R3 se selecciona entre H, F, Cl, Br y -Oalquilo C1-4;

R<4>se selecciona entre

��

R5, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, alquilo C1-4 sustituido por 0-5 Re, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, nitro, -(CH2)rORb, -CN, -NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaRa, - C(=O)ORb, -C(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, -P(=O)(alquilo C1-4)2, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -NRaS(O)pRc, -cicloaqluilo C3-6 sustituido por 0-4 Re, arilo sustituido por 0-4 Re, y heterociclilo sustituido por 0-4 Re;

p, en cada aparición, se selecciona independientemente de cero, 1 y 2; y

r, en cada aparición, se selecciona independientemente de cero, 1, 2, 3 y 4.

En un segundo aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dentro del alcance del primer aspecto; en donde:

se selecciona entre

R1 se selecciona entre -CH3 y -CD3;

R2 se selecciona entre -CH3 y -CH2-ciclopropilo sustituido por 0-2 F o Cl;

R3 se selecciona entre H, F y -Oalquilo C1-4;

R4 se selecciona entre

R5, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br,

alquilo C1-4, -(CH2)rORb, -CN, -NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -NRaS(O)pRc, -cicloaqluilo C3-6 sustituido por 0-4 Re, arilo sustituido por 0-4 Re, y heterociclilo sustituido por 0-4 Re;

R5b, en cada aparición, se selecciona independientemente de OH, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -NRaRa, -NRaC(=O)Rb y -NRaC(=O)ORb;

R6, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-3, -S(O)pRc, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)(CH2)r NRaRa, -S(O)pNRaRa, arilo sustituido por 0-4 Re y heterociclilo sustituido por 0-4 Re;

Re, en cada aparición, se selecciona independientemente de alquilo C1-6 sustituido por 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6, -(CH2)r-arilo, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo C1-4, (CH2)rOH, -(CH2)rOalquilo C1-4, -(CH2)rOalquenilo C2-4, -(CH2)rOalquinilo C2-4 y NH2;

p, en cada aparición, se selecciona independientemente de cero, 1 y 2; y

r, en cada aparición, se selecciona independientemente de cero, 1, 2, 3 y 4.

En un tercer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dentro del alcance del primer aspecto, en donde:

R1 se selecciona entre -CH3;

R2 se selecciona entre -CH3 y -CH2-ciclopropilo;

R3 es -Oalquilo C1-4;

R4 se selecciona entre

R6 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-3, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, y -C(=O)CH2NRaRa y -S(O)pRc;

Ra, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 sustituido por 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido por 0-5 Re, y -(CH2)r-heterociclilo sustituido por 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocícliclo sustituido por 0-5 Re;

Rb, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 sustituido por 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido por 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido por 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido por 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido por 0-5 Re;

Rc, en cada aparición, se selecciona independientemente de alquilo C1-6 sustituido por 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido por 0-5 Re, o -(CH2)r-heterociclilo sustituido por 0-5 Re;

Re, en cada aparición, se selecciona independientemente de alquilo C1-6 sustituido por 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6, -(CH2)r-arilo, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, -C(=<o>)<o>H, -C(=O)Oalquilo C1-4, -(CH2)rOH, y -(CH2)rOalquilo C1-4;

Rf, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1-5 opcionalmente sustituido por OH, cicloalquilo C3-6, y fenilo;

p, en cada aparición, se selecciona independientemente de cero, 1, y 2; y

r, en cada aparición, se selecciona independientemente de cero, 1, 2, 3, y 4.

En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dentro del alcance del primer aspecto, en donde:

R4 se selecciona entre

R5b, en cada aparición, se selecciona independientemente de OH, -C(=O)ORb y -C(=O)NRaRa, -NRaRa, -NRaC(=O)Rb;

Ra, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 sustituido por 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido por 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido por 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido por 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido por 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocícliclo sustituido por 0-5 Re;

Re, en cada aparición, se selecciona independientemente de alquilo Ci-6 sustituido por 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6, -(CH2)r-arilo, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo C1-4, -(CH2)rOH, y -(CH2)rOalquilo C1-4;

p, en cada aparición, se selecciona independientemente de cero, 1, y 2; y

r, en cada aparición, se selecciona independientemente de cero, 1, 2, 3, y 4.

En un quinto aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dentro del alcance del cuarto aspecto, en donde:

R4 es

R5b se selecciona entre -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa y -NHC(=O)Rb;

Ra, en cada aparición, se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6 sustituido por 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocícliclo seleccionado de

Rb se selecciona entre H y alquilo C1-6 sustituido por 0-5 Re;

Re, en cada aparición, se selecciona independientemente de alquilo C1-6 sustituido por 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6, -(CH2)r-arilo, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo C1-4, -(CH2)rOH, y -(CH2)rOalquilo C1-4; y

Rf, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1-5 opcionalmente sustituido por OH, cicloalquilo C3-6 y fenilo.

En un sexto aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dentro del alcance del quinto aspecto, en donde:

R4 se selecciona entre

R5, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, alquilo C1-4 sustituido por 0-5 Re, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, -(CH2)0-1ORb, -CN, -NRaRa, -(CH2)0-1-NHC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rb, -OC(=O)Rb, - C(=O)NRaRa, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -NRaS(O)pRc, cicloalquilo C3-6, heterociclilo y arilo, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo o arilo está sustituido por 0-4 Re;

Ra, en cada aparición, se selecciona independientemente de H y alquilo Ci-6 sustituido por 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido por 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re, y -(CH2)rheterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;

Rb, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 sustituido por 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido por 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido por 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido por 0-5 Re, y -(CH2)rheterociclilo sustituido con 0-5 Re;

Rc, en cada aparición, se selecciona independientemente de alquilo C1-6 sustituido por 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido por 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido por 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido por 0-5 Re, y -(CH2)rheterociclilo sustituido con 0-5 Re;

Re, en cada aparición, se selecciona independientemente de alquilo C1-6 sustituido por 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6, -(CH2)r-arilo, F, Cl, Br, c N, NO2, =O, -C(=O)OH, -C(=O)O alquilo C1-4, -(CH2)rOH, y -(CH2)rO alquilo C1-4;

p, en cada aparición, se selecciona independientemente de cero, 1, y 2; y

r, en cada aparición, se selecciona independientemente de cero, 1, 2, 3, y 4.

En un séptimo aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dentro del alcance del primer aspecto, en donde:

R2 se selecciona entre -CH3 y -CH2-ciclopropilo sustituido por 0-2 F o Cl;

R4, en cada aparición, se selecciona entre

R5, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, alquilo C1-4 sustituido por 0-5 Re,

sustituido por 0-4 Re, arilo sustituido por 0-4 Re, heterociclilo sustituido por 0-4 Re;

R6, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-3 sustituido por 0-4 Re y heterociclilo sustituido por 0-4 Re;

Re, en cada aparición, se selecciona independientemente de alquilo C1-6 sustituido por 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6, -(CH2)r-arilo, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo C1-4, -(CH2)rOH, -(CH2)rOalquilo C1-4, -(CH2)rOalquenilo C2-4, -(CH2)rOalquinilo C2-4 y NH2

Rf, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, C<n>, OH, alquilo C1-5 opcionalmente sustituido por OH, cicloalquilo C3-6, y fenilo;

p, en cada aparición, se selecciona independientemente de cero, 1, y 2; y

r, en cada aparición, se selecciona independientemente de cero, 1, 2, 3, y 4.

En un octavo aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dentro del alcance del séptimo aspecto, en donde:

R2 se selecciona entre -CH3 y -CH2-ciclopropilo sustituido por 0-2 F o Cl;

R4 es

R5, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, alquilo C1-4, arilo sustituido por 0-4 Re y heterociclilo sustituido por 0-4 Re;

Re, en cada aparición, se selecciona independientemente de alquilo C1-6, F, Cl, Br, CN, -OH y -(CH2)rO alquinilo C2-4, y

r, en cada aparición, se selecciona independientemente de cero, 1 y 2.

En un noveno aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dentro del alcance del primer aspecto, en donde:

R4 se selecciona entre

R5, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, y alquilo C1-4 sustituido por 0-5 Re, ORb, -CN, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -OC(=O)Rb, -C(=O)NRaRa;

R6 se selecciona entre H y alquilo C1-3;

Ra, en cada aparición, se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4 sustituido por 0-5 Re;

Rb, en cada aparición, se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4 sustituido por 0-5 Re; y

Re, en cada aparición, se selecciona independientemente de alquilo C1-6, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, -C(=O)OH, -C(=O)O alquilo C1-4, -(CH2)rOH y -(CH2)rO alquilo C1-4; y

r, en cada aparición, se selecciona independientemente de cero, 1 y 2.

En un décimo aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dentro del alcance del primer aspecto, en donde:

se selecciona entre

R3 se selecciona entre H., F, Cl y -Oalquilo C1-4;

R4 se selecciona entre

R5, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, alquilo C1-4 sustituido por 0-3 Re, -ORb, -CN, -NRaRa, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -NRaS(O)pRc, cicloalquilo C3-6 sustituido por 0-4 Re, arilo sustituido por 0-4 Re y heterociclilo sustituido por 0-4 Re;

R5b, en cada aparición, se selecciona independientemente de OH, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa y -NRaC(=O)Rb; R6, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-3, -C(=O)Rb, -C(=O)(CH2)rORb, -C(=O)(CH2)rNRaRa, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, arilo sustituido por 0-4 Re y heterociclilo sustituido por 0-4 Re;

Rc, en cada aparición, se selecciona independientemente de alquilo C1-6 sustituido por 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido por 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido por 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido por 0-5 Re y -(CH2)rheterociclilo sustituido por 0-5 Re;

Re, en cada aparición, se selecciona independientemente de alquilo C1-6 sustituido por 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6, -(CH2)r-arilo, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, -C(=O)Oh , -C(=O)Oalquilo C1-4, -(CH2)rOH y -(CH2)rOalquilo C1-4;

p, en cada aparición, se selecciona independientemente de cero, 1 y 2; y

r, en cada aparición, se selecciona independientemente de cero, 1, 2, 3 y 4.

En un décimo primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dentro del alcance del primer aspecto, en donde:

se selecciona entre

Ri se selecciona entre -CH3, -CD3, -Chh-heterociclilo de 5-6 miembros que comprende átomos de carbono y 1-3 heteroátomos seleccionados a partir de N, NH, y Nalquilo C1-3;

R2 se selecciona entre -CH3 y -CH2-ciclopropilo;

R3 se selecciona entre H, F y -Oalquilo C1-4;

R4 se selecciona entre

y

R5, en cada aparición, se selecciona independientemente a partir de H, F, Cl, Br, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -ORb, -CN, -NRaRa;

R5b, en cada aparición, se selecciona independientemente a partir de OH, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa y -NRaC(=O)Rb;

R6, en cada aparición, se selecciona independientemente a partir de H, alquilo C1-3 sustituido con 0-4 Re, -C(=O)Rb, -C(=O)(CH2)rORb, -C(=O)(CH2)rNRaRa, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, arilo sustituido con 0-4 Re y heterociclilo sustituido con 0-4 Re;

Ra, en cada aparición, se selecciona independientemente a partir de H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbocicliloC3-10 sustituido con 0-5 Re, y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;

Rb, en cada aparición, se selecciona independientemente a partir de H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re, y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;

Rc, en cada aparición, se selecciona independientemente a partir de alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-5 Re, y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;

Re, en cada aparición, se selecciona independientemente a partir de alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6, -(CH2)r-arilo, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo C1-4, -(CH2)rOH y -(CH2)r Oalquilo C1-4;

Rf, en cada aparición, se selecciona independientemente a partir de H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con OH, cicloalquilo C3-6, y fenilo;

p, en cada aparición, se selecciona independientemente a partir de cero, 1, y 2; y

r, en cada aparición, se selecciona independientemente a partir de cero, 1, 2, 3, y 4;

En un décimo segundo aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (V):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dentro del alcance del primer aspecto, en donde:

se selecciona entre

Ri se selecciona entre -CH3 y

R4 se selecciona entre

R6, en cada aparición, se selecciona independientemente a partir de -C(=O)Rb, -C(=O)(CH2)i-3ORb y -C(=O)NRaRa;

Ra, en cada aparición, se selecciona independientemente a partir de H, alquilo C1-3 sustituido con 0-3 Re, cicloalquilo C3-6, fenilo sustituido con 0-3 Re y piridilo;

Rb se selecciona entre H y alquilo C1-3 sustituido con 0-3 Re; y

Re, en cada aparición, se selecciona independientemente a partir de F, Cl, -OH, -Oalquilo C1-4 y fenilo.

En un décimo tercer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (VI):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R4 se selecciona entre

R6, en cada aparición, se selecciona independientemente a partir de -C(=O)CH3, C(=O)(CH2)i-2OH, -C(=O)CH2OCH2CF3, -C(=O)(CH2)1-3OCH3, -C(=O)(CH2)1-3-fenilo, -C(=O)(CH2)1-3-piridilo, -C(=O)(CH2)1-3-tetrazolilo, -C(=O)NH2, -C(=O)NHalquilo C1-3, -C(=O)NH-piridilo, -C(=O)NH-ciclopropilo, y -C(=O)NH-fenilo sustituido con 0-1 F, Cl, alquilo C1-2, y Oalquilo C1-2.

En un décimo cuarto aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (VII):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

se selecciona entre

R1 se selecciona entre -CH3 y

R6 se selecciona entre -C(=O)Rb y -C(=O)NRaRa;

Ra, en cada aparición, se selecciona independientemente a partir de H, alquilo C1-3 sustituido con 0-3 Re, cicloalquilo C3-6, fenilo sustituido con 0-3 Re, y piridilo;

Rb es alquilo C1-3 sustituido con 0-3 Re; y

En un décimo quinto aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (VIII):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

se selecciona entre

R1 se selecciona entre -CH3 y

R6, en cada aparición, se selecciona independientemente a partir de -C(=O)Rb y -C(=O)NRaRa;

Rb es alquilo C1-3 sustituido con 0-3 Re; y

Re, en cada aparición, se selecciona independientemente a partir de F, Cl, -OH, -Oalquilo C1-4 sustituido con 0-3 F y Cl y fenilo.

En décimo sexto aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (IX):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

se selecciona entre

Ri se selecciona entre -CH<3>y

R5b se selecciona entre OH, -C(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, NHC(=O)Rb y NH<2>.

Ra, en cada aparición, se selecciona independientemente a partir de H, CH3, y CD3; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-2 OH; y

Rb se selecciona entre H, CH3, y CD3.

En un décimo séptimo aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (X):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

se selecciona entre

Ri se selecciona entre -CH<3>y

R<5>, en cada aparición, se selecciona independientemente a partir de H, F, alquilo C<1-4>sustituido con 0-3 Re, y -ORb;

Rb es H y alquilo C<1 - 2>; y

Re, en cada aparición, se selecciona independientemente a partir de F, Cl, y -OH.

En un décimo octavo aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (XI):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

se selecciona entre

R<1>se selecciona entre -CH<3>y

y

R5b se selecciona entre -OH, -NH<2>y -CONH<2>.

Como se definió anteriormente y se describe en el presente documento, R<1>se selecciona entre -CH<3>-CD<3>, y -CH<2>heterociclilo de 5-6 miembros que comprende átomos de carbono y 1-3 heteroátomos seleccionados de N, NH, y Nalquilo C<1>-<3>, En algunas modalidades, R<1>es -CH<3>, En algunas modalidades, R<1>es -CD<3>, En algunas modalidades, R<1>es

Como se definió anteriormente y se describió en la presente, R<2>se selecciona de CH<3>, CH<3>CH<2>, y -CH<2>-ciclopropilo sustituido con 0-3 Re. En algunas modalidades, R<2>es metilo. En algunas modalidades, R<2>es etilo. En algunas modalidades, R<2>es -CH<2>-ciclopropilo. En ciertas modalidades, R<2>se selecciona entre los grupos funcionales representados en los ejemplos siguientes.

Como se mencionó anteriormente y se describió en la presente, R<3>se selecciona entre H, F, Cl, Br y - Oalquilo C<1>-<4>, En algunas modalidades, R<3>es H, F, Cl, Br. En algunas modalidades, R<3>es F. En algunas modalidades, R<3>es H. En algunas modalidades, R3 es -OCH3, En algunas modalidades, R3 es -OCH2CH3, En algunas modalidades, R3 es -OCH<2>CH<2>CH<3>, En ciertas modalidades, R<3>se selecciona de entre los grupos funcionales representados en los ejemplos siguientes.

Tal como se ha definido anteriormente y descrito en el presente documento, cada R<4>es

��

En algunas modalidades, R<4>es

En ciertas modalidades, R<4>se selecciona entre los grupos funcionales que se muestran en los ejemplos a continuación.

Como se definió anteriormente y se describe en la presente, R<5>es H, F, Cl, Br, CN, alquilo C<1-4>sustituido por 0-5 Re, alquenilo C<2 -4>, alquinilo C<2 -4>, nitro, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -NRaS(O)pRc, -(CHRd)rORb, -(CH<2>)rNRaRa, -NRaC(=O)Rb, NRaC(=O)ORb -NRaC(=O)NRaRa, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, C(=O)NRaRa, -OC(=O)Rb, cicloalquilo C<3-6>sustituido por 0-4 Re, arilo sustituido por 0-4 Re, y heterociclilo sustituido por 0-4 Re.

En algunas modalidades, R<5>es H, F, Cl, CN, alquilo C<1 - 4>, alquilo C<1-4>(sustituido por OH, NH<2>, y COOH), Salquilo C<1>-<4>, S(O)<2>alquilo C<1 - 4>, S(O)<2>NH-ciclopropilo, -(CH<2>)<0 - 1>NHS(O)<2>alquilo C<1 - 4>, N(Rd)S(O)<2>alquenilo C<2-4>, -(CH<2>)ü-<1>OH, Oalquilo C1-4, -(CH<2>)<0 - 1>NH<2>, -(CH<2>)<0 - 1>NHC(=O)alquilo C1-4, -NRdC(=O)alquenilo C2-4, -NHC(=O)alquinilo C2-4, -(CH<2>)<0>-<1>C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo C<1 - 4>, -NHC(=O)Oalquilo C<1 - 4>, -NHC(=O)O(CH<2>)<2>Oalquilo C<1 - 4>, -NHC(=O)OCH<2>-ciclopropilo, -NHC(=O)NH<2>, C(=O)NHalquilo C1-4, CONH(CH<2>)<1 - 2>C(=O)OH, -(CH<2>)<0- 1>C(=O)NH<2>, -(CH<2>)<0>-<1>C(=O)NHalquilo C1-4, C(=O)NH-piridina, -C(=O)NH(CH<2>)<2>N(alquilo C1-4)2, -C(=O)NH(CH<2>)<2>OH, -C(=O)NH(CH<2>)<2>S(O)<2>alquilo C<1 - 4>, y -OC(=O)alquilo C<1-4>

En algunas modalidades, R<5>es

En algunas modalidades, R<5>es F. En algunas modalidades, R<5>alquilo C<1>-<4>, En algunas modalidades, R<5>es -OH o -Oalquilo C<1>-<3>, En algunas modalidades, R<5>es -NHS(O)<2>alquenilo C<2>-<4>, En ciertas modalidades, R<5>se selecciona entre los grupos funcionales que se muestran en los ejemplos a continuación.

Como se definió anteriormente y describió en la presente, R6 es H, C1-3alquilo sustituido por 0-4 Re, -S(O)pRc, -C(=O)Rb, -(CH<2>)r-C(=O)NRaRa, -C(=O)(CH<2>)rNRaC(=O)Rb, -C(=O)ORb, -S(O)pNRaRa, arilo sustituido por 0-4 Re, o heterociclilo sustituido por 0-4 Re.

En algunas modalidades, R6 es H. En algunas modalidades, R6 es metilo o isopropilo. En algunas modalidades, R6 es -(CH<2>)<2>C(=O)NH<2>, En algunas modalidades, R6 es -(CH<2>)<2>OH. En algunas modalidades, R6 es C(=O)alquilo C<1>-<4>, En ciertas modalidades, R6 se selecciona entre los grupos funcionales que se muestran en los ejemplos a continuación.

Como se definió anteriormente y describió en la presente, R<7>es H, F, Cl, alquilo C<1 - 3>, -NRaRa, o -NRaC(=O)ORb. En algunas modalidades, R7 es NH<2>, En algunas modalidades, R7 es F.

Como se definió anteriormente, el Anillo A incluye su sustituyente R<7>es

En algunas modalidades, Anillo A es

Como se definió anteriormente y describió en la presente, r es 0-4, En algunas modalidades, r es 0, En algunas modalidades, r es 1, En algunas modalidades, r es 2, En algunas modalidades, r es 3, En algunas modalidades, r es 4.

En algunas modalidades, el Anillo A es

R<1>es -CH<3>, R<2>es ciclopropilmetilo, R<3>es H, F o -OCH<3>, R<4>es

y R<5>es H, F, Cl, CN, alquilo C<1 - 4>, alquilo C<1-4>sustituido con OH, NH<2>y COOH, Salquilo C<1 - 4>, S(O)<2>alquilo C<1 - 4>, S(O)<2>NH-c¡cloprop¡lo, -(CH<2>)<0 - 1>NHS(O)<2>alquilo C<1 - 4>, N(Rd)S(O)<2>alquenilo C<2 -4>, - (CH<2>)<0- 1>OH, Oalquilo C<1 - 4>, -(CH<2>)<0>-<1>NH<2>, -(CH<2>)<0 - 1>NHC(=O)alquilo C1-4, -NRdC(=O)alquenilo C2-4, -NHC(=O)alquinilo C2-4, -(CH<2>)<0 - 1>C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo C<1 - 4>, -NHC(=O)Oalquilo C<1 - 4>, -NHC(=O)O(CH<2>)<2>Oalquilo C<1 - 4>, -NHC(=O)OCH<2>-ciclopropilo, -NHC(=O)NH<2>, C(=O)NHalquilo C<1 - 4>, CONH(CH<2>)<1 - 2>C(=O)OH, -(CH<2>)o<- 1>C(=O)NH<2>, -(CH<2>)o<- 1>C(=O)NHalquilo C<1 - 4>, C(=O)NH-piridina, -C(=O)NH(CH<2>)<2>N(alquilo C1-4)2, -C(=O)NH(CH<2>)<2>OH, -C(=O)NH(CH<2>)<2>S(O)<2>alquilo C1-4 y-OC(=O)alquilo C<1>-<4>.

R<1>es -CH<3>, R<2>es ciclopropilmetilo, R<3>es H, F u -OCH<3>, R<4>es

o

y R<5>es H, F, Cl, CN, alquilo C<1 - 4>, alquilo C<1-4>sustituido con OH, NH<2>y COOH, Salquilo C<1 - 4>, S(O)<2>alquilo C<1 - 4>, S(O)<2>NH-ciclopropilo, -(CH<2>)o<- 1>NHS(O)<2>alquilo C<1 - 4>, N(Rd)S(O)<2>alquenilo C<2-4>, -(CH<2>)o<- 1>OH, Oalquilo C<1 - 4>, -(CH<2>)o-<1>NH<2>, -(CH<2>)o<- 1>NHC(=O)alquilo C<1 - 4>, -NRdC(=O)alquenilo C<2 -4>, -NHC(=O)alquinilo C<2 -4>, -(CH<2>)o<- 1>C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo C1-4, -NHC(=O)Oalquilo C1-4, -NHC(=O)O(CH<2>)<2>Oalquilo C1-4, -NHC(=O)OCH<2>-ciclopropilo, -NHC(=O)NH<2>, C(=O)NHalquilo C1-4, CONH(CH<2>)<1 - 2>C(=O)OH, -(CH<2>)<0 - 1>C(=O)NH<2>, -(CH<2>)<0 - 1>C(=O)NHalquilo C1-4, C(=O)NH-piridina, -C(=O)NH(CH<2>)<2>N(alquilo C1-4)2, -C(=O)NH(CH<2>)<2>OH, -C(=O)NH(CH<2>)<2>S(O)<2>alquilo C1-4 y-OC(=O)alquilo C1-4.

En algunas modalidades, el Anillo A es

Ri es -CH<3>, R<2>es ciclopropilmetilo, R<3>es H, F u -OCH<3>, R<4>es

En algunas mdalidades, el Anillo A es

R<1>es -CH3, R<2>es ciclopropilmetilo, R3 es H, F u -OCH3, R4 es

y R<5>H, F, R<5>alquilo C<1 - 4>, -OH, -Oalquilo C<1-3>y es -NHS(O)<2>alquenilo C<2>-<4>.

En algunas modalidades, el compuesto de la Fórmula (I) se selecciona entre los ejemplos que se muestran a continuación. En ciertas modalidades, la presente invención proporciona cualquier compuesto descrito anteriormente y en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas modalidades, la presente invención proporciona cualquier compuesto descrito anteriormente y aquí en forma aislada.

4, Usos, Formulación y Administración

Composiciones farmacéuticamente aceptables

De acuerdo con otra modalidad, la invención proporciona una composición que comprende un compuesto de esta invención o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. La cantidad de compuesto en las composiciones de esta invención es tal que es eficaz para inhibir mensurablemente PAD4, en una muestra biológica o en un paciente. Una composición de esta invención se puede formular para la administración a un paciente que necesita la composición. Una composición de esta invención se puede formular para administración oral a un paciente.

El término “sujeto”, como se usa en el presente documento, se usa de manera intercambiable con el término “paciente” y significa un animal, preferiblemente un mamífero. Un sujeto o paciente puede ser un humano. Un sujeto (o paciente) puede ser un sujeto veterinario (o paciente). Un sujeto veterinario (o paciente) puede ser un sujeto canino, felino o equino.

El término “portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable” se refiere a un portador, adyuvante o vehículo no tóxico que no destruye la actividad farmacológica del compuesto con el que se formula. Portadores, adyuvantes o vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden usarse en las composiciones de esta invención incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas del suero, tales como albúmina de suero humano, sustancias amortiguadoras tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como el sulfato de protamina, fosfato de hidrógeno disódico, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana.

Las composiciones de la presente invención pueden administrarse por vía oral, parenteral, mediante pulverización por inhalación, por vía tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o a través de un depósito implantado. El término “parenteral” como se usa en este documento incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal. Preferiblemente, las composiciones se administran por vía oral, intraperitoneal o intravenosa. Las formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención pueden ser una suspensión acuosa u oleaginosa. Estas suspensiones pueden formularse de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica usando agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente no tóxico parenteralmente aceptable o solvente, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse están el agua, solución de Ringer, y solución de cloruro sódico isotónica. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como un medio solvente o de suspensión.

Para este propósito cualquier aceite fijo blando puede emplearse incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como el ácido oleico y sus derivados de glicéridos, son útiles en la preparación de inyectables, al igual que los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como el aceite de oliva o el aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones oleosas también pueden contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, como la carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que se usan comúnmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables que incluyen emulsiones y suspensiones. También se pueden usar otros tensioactivos usados comúnmente, como Tweens, Spans y otros agentes emulsionantes o potenciadores de la biodisponibilidad que se usan comúnmente en la fabricación de formas de dosificación sólidas, líquidas u otras farmacéuticas aceptables, para los fines de la formulación.

Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención pueden administrarse por vía oral en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable que incluye, pero no se limita a, cápsulas, comprimidos, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de comprimidos para uso oral, los vehículos comúnmente usados incluyen lactosa y almidón de maíz. Los agentes lubricantes, tales como el estearato de magnesio, también suelen agregarse. Para la administración oral en forma de cápsula, diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y suspensores. Si se desea, también se pueden agregar ciertos agentes edulcorantes, saborizantes o colorantes. Alternativamente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención pueden administrarse en forma de supositorios para administración rectal. Estos pueden prepararse mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura rectal y, por lo tanto, se fundirá en el recto para liberar el medicamento. Tales materiales incluyen manteca de cacao, cera de abeja y polietilenglicoles.

Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención también pueden administrarse por vía tópica, especialmente cuando el blanco del tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles mediante la aplicación tópica, que incluyen enfermedades del ojo, la piel o el tracto intestinal inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de estas áreas u órganos.

La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior puede efectuarse en una formulación de supositorio rectal (ver más arriba) o en una formulación de enema adecuada. También se pueden usar parches tópicos transdérmicos. Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticamente aceptables proporcionadas pueden formularse en una pomada adecuada que contenga el componente activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos. Los vehículos para la administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuticamente aceptables proporcionadas pueden formularse en una loción o crema adecuada que contenga los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.

Para uso oftálmico, siempre que las composiciones farmacéuticamente aceptables puedan formularse como suspensiones micronizadas en solución salina estéril isotónica, con ajuste de pH o, preferiblemente, como soluciones en solución salina estéril isotónica con ajuste de pH, ya sea con o sin un conservador tal como cloruro de bencilalconio. Alternativamente, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticamente aceptables pueden formularse en una pomada tal como vaselina.

Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención también pueden administrarse mediante aerosol nasal o inhalación. Tales composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica y se pueden preparar como soluciones en solución salina, que emplean alcohol bencílico u otros conservadores adecuados, promotores de la absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales.

Más preferiblemente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se formulan para administración oral. Tales formulaciones pueden administrarse con o sin alimentos. Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se pueden administrar sin alimentos. Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se pueden administrar con alimentos.

Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención pueden administrarse a seres humanos y otros animales por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como por polvos, pomadas o gotas), bucalmente, como un aerosol oral o nasal, o similares, dependiendo de la severidad de la infección a tratar. En ciertas modalidades, los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral o parenteral a niveles de dosificación de 0,01 mg/kg a 50 mg/kg aproximadamente y preferiblemente de 1 mg/kg a 25 mg/kg aproximadamente, del peso corporal del sujeto por Día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado.

Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen, pero no se limitan a, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino, y de sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, aromatizantes, y perfumantes.

Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles se pueden formular según la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse están el agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución de cloruro sódico isotónica. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como un medio solvente o de suspensión. Para este propósito cualquier aceite fijo blando puede emplearse incluyendo mono- o di-glicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico se usan en la preparación de inyectables.

Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención bacteriana, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso.

Para prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, a menudo es deseable retardar la absorción del compuesto de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con escasa solubilidad en agua. La tasa de absorción del compuesto depende entonces de su tasa de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de compuesto administrada por vía parenteral se logra disolviendo o suspendiendo el compuesto en un vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectables se hacen formando matrices microencapsuladas del compuesto en polímeros biodegradables tales como polilactidapoliglicólido. Dependiendo de la proporción de compuesto a polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, la velocidad de liberación del compuesto se puede controlar. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli (ortoésteres) y poli (anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.

Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura corporal y por lo tanto fundirán en el recto o la cavidad vaginal y liberarán el compuesto activo.

Formas de dosificación sólidas para la administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos, y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos uno excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable inerte, tales como citrato de sodio o fosfato dicálcico, y/o a) rellenos o extensores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico, b) aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia, c) humectantes, tales como glicerol, d) agentes desintegrantes, tales como agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio, e) agentes retardantes de solución, tales como parafina, f) aceleradores de absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita, y i) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio, y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos, y píldoras, la forma de dosificación también pueden comprender agentes amortiguadores.

Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como rellenos en cápsulas blandas y duras de gelatina usando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificación sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos, pueden ser preparadas con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Opcionalmente, pueden contener agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que liberen el(los) ingrediente(s) activo(s) solamente, o preferiblemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Ejemplos de incorporación de composiciones que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como rellenos en cápsulas blandas y duras de gelatina usando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.

Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes como se indicó anteriormente. Las formas de dosificación sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos, pueden ser preparadas con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos de liberación controlada y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Tales formas de dosificación también pueden comprender, como es práctica normal, sustancias adicionales distintas de los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes de entabletado y otros adyuvantes de entabletado tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, comprimidos, y píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes amortiguadores. Opcionalmente, pueden contener agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que liberen el(los) ingrediente(s) activo(s) solamente, o preferiblemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Ejemplos de incorporación de composiciones que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras.

Formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de este invento incluyen polvos, aerosoles, ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches o inhaladores. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquier conservador o sometió a cromatografía que puedan ser necesarios. La formulación oftálmica, las gotas para oídos y gotas para los ojos también se consideran dentro del alcance de esta invención. Además, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos, que tienen la ventaja adicional de proporcionar un suministro controlado de un compuesto al cuerpo. Tales formas de dosificación pueden prepararse al disolver o dispersar el compuesto en el medio apropiado. También pueden usarse mejoradores de absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad puede controlarse proporcionando una membrana de control de velocidad o dispersando el compuesto en una matriz polimérica o gel.

La cantidad de compuestos de la presente invención que pueden combinarse con los materiales portadores para producir una composición en una única forma de dosificación variará dependiendo del hospedero tratado, el modo particular de administración. Preferiblemente, las composiciones proporcionadas deben formularse de modo que se pueda administrar una dosis entre 0,01-100 mg/kg de peso corporal/día del inhibidor a un paciente que recibe estas composiciones.

Un compuesto de la presente invención se puede administrar solo o en combinación con uno o más compuestos terapéuticos diferentes, la posible terapia de combinación que toma la forma de combinaciones fijas o la administración de un compuesto de la invención y uno o más compuestos terapéuticos distintos se escalonan o administran independientemente uno del otro, o la administración combinada de combinaciones fijas y uno o más compuestos terapéuticos. Los ejemplos de otros agentes terapéuticos incluyen corticosteroides, rolipram, calfostina, fármacos antiinflamatorios supresores de citoquinas (CSAID), interleucina 10, glucocorticoides, salicilatos, óxido nítrico y otros inmunosupresores; inhibidores de la translocación nuclear, como la desoxiespergualina (DSG); fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) como ibuprofeno, celecoxib y rofecoxib; esteroides tales como prednisona o dexametasona; agentes antivirales tales como abacavir; agentes antiproliferativos tales como metotrexato, leflunomida, FK506 (tacrolimus, Prograf); fármacos citotóxicos tales como azatioprina y ciclofosfamida; inhibidores de TNF-a tales como tenidap, anticuerpos anti-TNF o receptor de TNF soluble, y rapamicina (sirolimus o Rapamune) o derivados de los mismos. Un compuesto de la presente invención se puede administrar además o en adición especialmente para la terapia tumoral en combinación con quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, fototerapia, intervención quirúrgica o una combinación de éstas. La terapia a largo plazo es igualmente posible como terapia adyuvante en el contexto de otras estrategias de tratamiento, como se describió anteriormente. Otros tratamientos posibles son terapia para mantener el estado del paciente después de la regresión del tumor, o incluso terapia quimiopreventiva, por ejemplo en pacientes en riesgo.

Esos agentes adicionales pueden administrarse por separado de una composición que contiene un compuesto de la invención, como parte de un régimen de dosificación múltiple. Alternativamente, esos agentes pueden ser parte de una forma de dosificación única, mezclada con un compuesto de esta invención en una composición única. Si se administran como parte de un régimen de dosificación múltiple, los dos agentes activos pueden enviarse simultáneamente, secuencialmente o dentro de un período de tiempo entre sí, normalmente dentro de cinco horas entre sí.

Como se usa en el presente documento, el término “combinación”, “combinado” y términos relacionados se refieren a la administración simultánea o secuencial de agentes terapéuticos de acuerdo con esta invención. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención puede administrarse con otro agente terapéutico de forma simultánea o secuencial en formas de dosificación unitarias separadas o juntas en una forma de dosificación unitaria única. Por consiguiente, la presente invención puede proporcionar una forma de dosificación unitaria única que comprende un compuesto de la presente invención, un agente terapéutico adicional y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.

La cantidad tanto de un compuesto de la invención como de un agente terapéutico adicional (en aquellas composiciones que comprenden un agente terapéutico adicional como se describe anteriormente) que se puede combinar con los materiales portadores para producir una única forma de dosificación variará dependiendo del hospedero tratado y del modo particular de la administración. Preferiblemente, las composiciones de esta invención deben formularse de modo que pueda administrarse una dosis de entre 0,01-100 mg/kg de peso corporal/día de un compuesto de la invención.

En aquellas composiciones que comprenden un agente terapéutico adicional, ese agente terapéutico adicional y el compuesto de esta invención pueden actuar sinérgicamente. Por lo tanto, la cantidad de agente terapéutico adicional en tales composiciones será menor que la requerida en una monoterapia usando solo ese agente terapéutico.

La cantidad de agente terapéutico adicional presente en las composiciones de esta invención puede no ser mayor que la cantidad que normalmente se administraría en una composición que comprende ese agente terapéutico como el único agente activo. La cantidad de agente terapéutico adicional en las composiciones actualmente descritas puede variar de aproximadamente 50 % a 100 % de la cantidad normalmente presente en una composición que comprende ese agente como el único agente terapéuticamente activo.

También debe entenderse que una dosis específica y un régimen de tratamiento para cualquier paciente en particular dependerán de una variedad de factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, momento de la administración, tasa de excreción, combinación de fármacos y el criterio del médico tratante y la gravedad de la enfermedad en particular que se está tratando. La cantidad de un compuesto de la presente invención en la composición también dependerá del compuesto particular en la composición.

Usos de Compuestos y Composiciones Farmacéuticamente Aceptables

Los compuestos y composiciones descritos en el presente documento son generalmente útiles para la inhibición de PAD4.

La actividad de un compuesto usado en esta invención como un inhibidor de PAD4, puede ensayarsein vitro, in vivoo en una línea celular. Los ensayosin vitroincluyen ensayos que determinan la inhibición de PAD4, Las condiciones detalladas para ensayar un compuesto usado en esta invención como un inhibidor de PAD4 se exponen en los Ejemplos a continuación. En algunas modalidades, un compuesto proporcionado puede inhibir PAD4 selectivamente en comparación con PAD2.

Tal como se usa en el presente documento, los términos “tratamiento”, “tratar” y “tratando” se refieren a revertir, aliviar, retrasar la aparición o inhibir el progreso de una enfermedad o trastorno, o uno o más de sus síntomas, como se describe en el presente documento. En algunas modalidades, el tratamiento puede administrarse después de que se hayan desarrollado uno o más síntomas. En otras modalidades, el tratamiento puede administrarse en ausencia de síntomas. Por ejemplo, el tratamiento puede administrarse a un individuo susceptible antes de la aparición de síntomas (ej., a la luz de un historial de síntomas y/o a la luz de factores genéticos u otros factores de susceptibilidad). El tratamiento también puede continuarse después de que los síntomas se hayan resuelto, por ejemplo, para prevenir o retrasar su reaparición.

Los compuestos proporcionados son inhibidores de PAD4 y, por lo tanto, son útiles para tratar uno o más trastornos asociados con la actividad de PAD4, Por lo tanto, los compuestos de la presente invención se pueden usar en un método para tratar un trastorno mediado por PAD4 que comprende la etapa de administrar a un paciente que lo necesite un compuesto de la presente invención, o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo.

Un trastorno mediado por PAD4 puede ser una enfermedad, afección o trastorno mediado por la actividad inadecuada de PAD4, Un trastorno mediado por PAD4 se puede seleccionar a partir del grupo que consiste en artritis reumatoide, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerosa, cáncer, fibrosis quística, asma, lupus eritematoso cutánea y psoriasis. El trastorno mediado por la actividad inadecuada de PAD4 puede ser la artritis reumatoide. El trastorno mediado por la actividad inadecuada de PAD4 puede ser el lupus sistémico. El trastorno mediado por la actividad inadecuada de PAD4 puede ser vasculitis. El trastorno mediado por la actividad inadecuada de PAD4 puede ser el lupus eritematoso cutáneo. El trastorno mediado por la actividad inadecuada de PAD4 puede ser psoriasis.

Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en un método de tratamiento de la artritis reumatoide, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerosa, cáncer, fibrosis quística, asma, lupus eritematoso cutánea, o psoriasis, método que comprende administrar a un sujeto humano que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Un compuesto de la presente invención se puede utilizar en un método de tratamiento de la artritis reumatoide, método que comprende administrar a un sujeto humano que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto de la presente invención se puede utilizar en un método de tratamiento de lupus sistémico, método que comprende administrar a un sujeto humano que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto de la presente invención se puede utilizar en un método de tratamiento de vasculitis, método que comprende administrar a un sujeto humano que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto de la presente invención se puede utilizar en un método de tratamiento de lupus eritematoso cutáneo, método que comprende administrar a un sujeto humano que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto de la presente invención se puede utilizar en un método de tratamiento de psoriasis, método que comprende administrar a un sujeto humano que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Un trastorno mediado por PAD4 se puede seleccionar a partir del grupo que consiste en lesión pulmonar inducida por ácido, acné (PAPA), leucemia linfocítica aguda, síndrome de dificultad respiratoria aguda, enfermedad de Addison, hiperplasia suprarrenal, insuficiencia adrenocortical, envejecimiento, SIDA hepatitis alcohólica, hepatopatía alcohólica, asma inducida por alérgenos, aspergilosis broncopulmonar alérgica, conjuntivitis alérgica, alopecia, enfermedad de Alzheimer, amiloidosis, esclerosis lateral amiotrófica, y pérdida de peso, angina de pecho, angioedema, displasia ectodérmica anhidrótica-ID, espondilitis anquilosante, segmento anterior, inflamación, síndrome antifosfolípido, estomatitis aftosa, apendicitis, artritis, asma, ateroesclerosis, dermatitis atópica, enfermedades autoinmunes, hepatitis autoinmune, inflamación provocada por picadura de abeja, enfermedad de behcet, síndrome de Behcet, síndrome de Bells, berilliosis, síndrome de Blau, dolor óseo, bronquiolitis, quemaduras, bursitis, cáncer, hipertrofia cardíaca, síndrome del túnel arpal, trastornos catabólicos, cataratas, aneurisma cerebral, inflamación inducida por sustancias químicas irritantes, coriorretinitis, insuficiencia cardíaca crónica, enfermedad pulmonar crónica del prematuro, leucemia linfocítica crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, colitis, síndrome de dolor regional complejo, enfermedad del tejido conectivo, úlcera corneal, enfermedad de Crohn, síndromes periódicos asociados a la criopirina, citoprocosis, fibrosis quística, deficiencia del antagonista del receptor de interleuquina-1 (DIRA), dermatitis, endotoxemia por dermatitis, dermatomiositis, glioma pontino intrínseco difuso, endometriosis, endotoxemia, epicondilitis, eritroblastopenia, polineuropatía amiloidótica familiar, urticarial frío familiar, fiebre mediterránea familiar, retraso del crecimiento fetal, glaucoma, enfermedad glomerular, nefritis glomerular, gota, artritis gotosa, enfermedad de injerto contra hospedero, enfermedades intestinales, lesión de cabeza, dolor de cabeza, pérdida de audición, enfermedad cardíaca, anemia hemolítica, púrpura de Henoch-Scholein, hepatitis, síndrome de fiebre periódica hereditario, herpes zóster y símplex, VIH-1, enfermedad de Hodgkin, enfermedad de Huntington, enfermedad de membrana hialina, hiperamonemia, hipercalcemia, hipercolesterolemia, hiperinmunoglobulinemia D con fiebre recurrente (HIDS), hipoplástica y otras anemias, anemia hipoplástica, púrpura trombocitopénica idiopática, incontinentia pigmenti, mononucleosis infecciosa, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad inflamatoria pulmonar, neuropatía inflamatoria, dolor inflamatorio, inflamación inducida por picadura de insecto, iritis, inflamación inducida por platas irritantes, isquemia/reperfusión, artritis reumatoide juvenil, queratitis, enfermedad renal, lesión renal causada por infecciones parasitarias, lesión renal causada por infecciones parasitarias, profilaxis de rechazo de trasplante renal, leptospiriosis, leucemia, síndrome de Loeffler, lesión pulmonar, lupus, nefritis por lupus, linfoma, meningitis, mesotelioma, enfermedad mixta del tejido conectivo, síndrome de Muckle-Wells (urticaria sordera amiloidosis), esclerosis múltiple, desgaste muscular, distrofia muscular, miastenia grave, miocarditis, micosis fungoide, síndrome mielodisplásico, miositis, sinusitis nasal, enterocolitis necrotizante, enfermedad inflamatoria multisistémica de aparición neonatal (NOMID), síndrome nefrótico, neuritis, enfermedades neuropatológicas, asma no inducida por alérgenos, obesidad, alergia ocular, neuritis óptica, trasplante de órganos, osterartritis, otitis media, enfermedad de Paget, dolor, pancreatitis, enfermedad de Parkinson, pénfigo, pericarditis, fiebre periódica, periodontitis, endometriosis peritoneal, pertusis, faringitis y adenitis (Síndrome de PFAPA), inflamación inducida por platas irritantes, neumonía, neumonitis, infección por neumosistes, hiedra venenosa/inflamación inducida por el aceite de /urushiol, poliarteritis nodosa, policondritis, enfermedad renal poliquística, polimiositis, psoriasis, enfermedades por estrés psicosocial, enfermedad pulmonar, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar, pioderma gangrenoso, artritis piógena estéril, enfermedad renal, enfermedad de la retina, carditis reumática, enfermedad reumática, artritis reumatoide, sarcoidosis, seborrea, sepsis, dolor severo, células falciformes, anemia de células falciformes, enfermedad inducida por sílice, síndrome de Sjogren, enfermedad de la piel, apnea del sueño, tumores sólidos, lesión de la médula espinal, síndrome de Stevens-Johnson, accidente cerebrovascular, hemorragia subaracnoidea, quemadura solar, arteritis temporal, tenosinovitis, trombocitopenia, tiroiditis, trasplante de tejido, síndrome periódico asociado con el receptor de TNF (TRAPS), toxoplasmosis, trasplante, lesión cerebral traumática, tuberculosis, tipo 1 diabetes, diabetes tipo 2, colitis ulcerosa, urticaria, uveítis y granulomatosis de Wegener.

En una modalidad, la invención proporciona un compuesto proporcionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en terapia. Un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede usar en un método de tratamiento de un trastorno mediado por la actividad inadecuada de PAD4, Un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede usar en un método de tratamiento de artritis reumatoide, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerosa, cáncer, fibrosis quística, asma, lupus eritematoso cutánea o psoriasis. Un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede usar en un método de tratamiento de la artritis reumatoide. Un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede usar en un método de tratamiento del lupus sistémico. Un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede usar en un método de tratamiento de vasculitis. Un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede usar en un método de tratamiento de lupus eritematoso cutáneo. Un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede usar en un método de tratamiento de la psoriasis. Un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede usar en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de un trastorno mediado por la actividad de PAD4 inapropiada. Un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede usar en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de artritis reumatoide, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerosa, cáncer, fibrosis quística, asma, lupus eritematoso cutáneo o psoriasis. Un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede usar en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de la artritis reumatoide. Un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede usar en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de lupus sistémico. Un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede usar en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de vasculitis. Un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede usar en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de lupus eritematoso cutáneo. Un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede usar en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de psoriasis. Una composición farmacéutica de la presente invención se puede utilizar para el tratamiento o profilaxis de un trastorno mediado por una actividad inadecuada de PAD4 que comprende un compuesto proporcionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una composición farmacéutica de la presente invención se puede utilizar para el tratamiento o profilaxis de la artritis reumatoide, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerosa, cáncer, fibrosis quística, asma, lupus eritematoso cutáneo, o psoriasis, que comprende un compuesto proporcionado, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Una composición farmacéutica de la presente invención se puede utilizar para el tratamiento o profilaxis de la artritis reumatoide que comprende un compuesto proporcionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una composición farmacéutica de la presente invención se puede utilizar para el tratamiento o profilaxis de lupus sistémico que comprende un compuesto proporcionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una composición farmacéutica de la presente invención se puede utilizar para el tratamiento o profilaxis de la vasculitis que comprende un compuesto proporcionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una composición farmacéutica de la presente invención se puede utilizar para el tratamiento o profilaxis de lupus eritematoso cutáneo que comprende un compuesto proporcionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una composición farmacéutica de la presente invención se puede utilizar para el tratamiento o profilaxis de la psoriasis que comprende un compuesto proporcionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Todas las características de cada uno de los aspectos de la invención se aplican a todos los demás aspectosmutatis mutandis.

A fin de que la invención aquí descrita pueda ser entendida más completamente, los siguientes ejemplos se exponen. Se debe entender que estos ejemplos son sólo para fines ilustrativos y no se deben interpretar de ninguna manera como limitantes de esta invención.

Como se muestra en los Ejemplos a continuación, en ciertas modalidades de ejemplo, los compuestos se preparan de acuerdo con los siguientes procedimientos generales. Se apreciará que, aunque los métodos generales ilustran la síntesis de ciertos compuestos de la presente invención, los siguientes métodos generales, y otros métodos conocidos por las personas experimentadas en la técnica, pueden aplicarse a todos los compuestos y subclases y especies de cada uno de estos compuestos, como se describe en el presente documento.

Esquemas de reacción sintéticos

Los siguientes esquemas de reacción elucidan la síntesis de compuestos de ejemplo incorporados en esta solicitud.

Para la síntesis de compuestos relacionados con la química del fotoredox, consulte el Esquema de reacción 6.

E s q u e m a d e reacc ión 6

Para la síntesis de compuestos relacionados con la química fotorresistente de aminas protegidas cíclicas, bicíclicas o tricíclicas, seguido de desprotección y posterior acoplamiento, consulte el Esquema de reacción 7, Tenga en cuenta que la amina cíclica usada en el paso fotoredox también puede estar en una forma completamente elaborada que no requiera pasos posteriores de desprotección y acoplamiento.

Esquema de reacción 7

= .

FUOCOCI, RtSOjCI,

R;Rít\ICOCI. etc.

4 ) Desproteger P1

Para la síntesis de compuestos que involucran la química fotoredox de los ácidos carboxílicos protegidos cíclicos, bicíclicos o tricíclicos (por ejemplo, ésteres), seguido de la desprotección y posterior acoplamiento, véase el Esquema de reacción 8, Tenga en cuenta que el ácido carboxílico cíclico usado en el paso fotoredox también puede estar en una forma completamente derivada que no requiere etapas posteriores de desprotección y acoplamiento.

E s q u e m a d e reacc ión 8

Para la síntesis de compuestos que involucran las reacciones de Suzuki, Stille u otras reacciones aromáticas de acoplamiento cruzado, véase el Esquema de reacción 9.

Esquema de reacción 9

donde P1 es un grupo protector ortogonal tal

como CBZ o BOC donde X es un halogenoy donde "B" es un anillo aromático o heteroarom ático o un donde Y es ester borónico o ácido, sal de anillo parcialmente insaturado que contiene cero a un trifluoroborato, h al uro de zinc, halurode heteroátom osy R1-R5 son sustituyentes

magnesio, trialquilestaño, u otro socio de

acoplamiento fam iliar para el experto en la

técnica

Para la síntesis de 1,2,3-triazoles, véase Esquema de reacción 10.

Esquema de reacción 10

Para la síntesis de productos acoplados de tipo de reacción de Buchwald, véase el Esquema de reacción 11.

E s q u e m a d e reacc ión 11

donde P1 es un grupo protector E es un anillo aromático monociclico o bicíclico o

ortogonal adecuado, ta l como CBZ o heteroaromatico o parcialmente heteroarom aticoy

BOC donde X es un ha le seno W =-NHR o-OH o-SH

Para la síntesis de productos acoplados a nitrilo, véase Esquema de reacción 12 (referencia). Posteriormente, el nitrilo se puede convertir en muchos otros grupos funcionales diferentes conocidos por las personas experimentadas en la técnica.

Esquema de reacción 12

VI. EJEMPLOS

Los siguientes Ejemplos se ofrecen como ilustrativos, como un alcance parcial y modalidades particulares de la invención y no pretenden ser limitativos del alcance de la invención. Las abreviaturas y los símbolos químicos tienen su significado usual y habitual, a menos que se indique lo contrario. A menos que se indique lo contrario, los compuestos descritos en el presente documento se han preparado, aislado y caracterizado usando los esquemas de reacción y otros métodos descritos en el presente documento o pueden prepararse usando los mismos.

AcOH o HOAc ácido acético

ACN acetonitrilo

Alk Alquilo

AlMe3 Trimetilaluminio

BBr3 tribromuro de boro

Bn bencilo

Boc terc-butiloxicarbonilo

butiIo

Bu isobutilo

/'-Bu terc-butilo

f-Bu terc-butanol

f-BuOH carbobenciloxi

Cbz

CDCI3 deutero-cloroformo

CD3OD deutero-metanol

CH2CI2 diclorometano

CH3CN acetonitrilo

CHCI3 cloroformo

DCM diclorometano

DIEA, DIPEA o Base de Hunig diisopropiletilamina

DMF dimetilformamida

DMSO Dimetil sulfóxido

Et etilo

Et3N o TEA trietilamina

Et2O éter dietílico

EtOAc acetato de etilo

EtOH Etanol

HATU 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-oxi hexafluorofosfato

HCI ácido hidroclórico

HPLC Cromatografía líquida de alto desempeño

Pd(OAc)2 acetato de paladio(II)

Pd(dppf)Cl2 Dicloruro de [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II)

Pd(PPh3)4 Tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0)

PG Grupo protector

Ph fenilo

Pr propilo

i-Pr isopropilo

i-PrOH o IPA isopropanol

Rt tiempo de retención

SiO2 óxido de sílice

Si-piridina Piridina SiliaBond©

SFC Cromatografía de fluido supercrítico

TBAI Yoduro de tetrabutilamonio

TEA trietilamina

TFA ácido trifluoroacético

TFAA Anhídrido trifluoroacético

THF tetrahidrofurano

TiCI4 tetracloruro de titanio

T3P Anhídrido cíclico del ácido propanofosfónico-1

Descripción de métodos analíticos de LCMS:

Método 1: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM Temperatura: 50°C; Gradiente: 0 % B a 100 % B durante 3 minutos, luego se mantuvo 0,75 minutos a 100 % B Fluido: 1 ml/min; Detección: MS y UV (220 nm).

Método 2: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético al 0,1 % Temperatura: 50°C; Gradiente: 0 % B a 100 % B durante 3 minutos, luego se mantuvo 0,75 minutos a 100 % B Fluido: 1 ml/min; Detección: MS y UV (220 nm).

Método A Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, 1,7 pm partículas; Fase móvil A: 5:95 ACN:agua con 10 mM NH4OAc; Fase Móvil B: 95:5 ACN:agua con 10 mM NH4OAc; Temperatura: 50°C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos, luego una retención de 0,75 minutos a 100 % de B; Flujo: 1,11 ml/min; Detección: UV a 220 nm.

Método B Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, 1,7 pm partículas; Fase móvil A: 5:95 ACN:agua con 0,1 % TFA; Fase Móvil B: 95:5 ACN:agua con 0,1 % TFA; Temperatura: 50°C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos, luego una retención de 0,75 minutos a 100 % de B; Flujo: 1,11 ml/min; Detección: UV a 220 nm.

Método C: Columna: PHENOMENEX® Luna 3 |jm C18 (2,0 x 30 mm); Fase móvil A: 10:90 MeOH:agua con 0,1 % TFA; Fase móvil B: 90:10 MeOH:agua con 0,1 % TFA; Gradiente: 0-100 % de B durante 2 minutos, luego una retención de 1 minutos a 100 % de B; Flujo: 1 ml/min; Detección: UV a 220 nm.

Método D: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, 1,7 pm partículas; Fase móvil A: agua con 0,05 % TFA; Fase móvil B: ACN con 0,05 % TFA; Gradiente: 2-98 % B durante 1 minuto, seguido de una retención de 0,5 minutos a 98 % B; Flujo: 0,8 ml/min; Detección: UV a 220 o 254 nm.

Ejemplo 1 (Referencia)

((1R.4R.7R)-7-am¡no-2-azab¡c¡cloí2.2.11heptan-2-¡l)(2-(7-bromo-1-(c¡cloprop¡lmetil)-1H-¡ndol-2-¡l)-7-metox¡-1-met¡l-1H-benzoíd1¡midazol-5-¡l)metanona

Producto intermedio 1A; 7-bromo-1-(c¡cloprop¡lmetil)-1H-¡ndol-2-carbox¡lato de etilo

Una mezcla en agitación de 7-bromo-1H-indol-2-carboxilato de etilo (2,8 g, 10,44 mmol) y carbonato de potasio (4,33 g, 31,3 mmol) en DMF (20 ml) se trató con (bromometil) ciclopropano (2,026 ml, 20,89 mmol). La reacción se calentó a 60°C y se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas, momento en el cual se consideró que se había completado por LCMS. La mezcla de reacción se vertió en acetato de etilo (200 ml) y la solución turbia se lavó 3X con cloruro de litio al 10 % y una vez con salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se secó a alto vacío para producir 7-bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo (3,36 g, 10,43 mmol, 100 % de rendimiento). El material se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. RMN 1H (499 MHz, cloroformo-d) ó 7,65 (dd, J=7,9, 1,0 Hz, 1H), 7,54 (dd, J=7,6, 1,0 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,00 (t, J=7,7 Hz, 1H), 5,12 (d, J=6,9 Hz, 2H), 4,39 (q, J=7,2 Hz, 2H), 1,43 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,38 - 1,26 (m, 1H), 0,42 (d, J=6,6 Hz, 4H). MS ESI m/z =322 (M+H).

Producto intermedio 1B: Ácido 7-bromo-1-(c¡clopropilmet¡l)-1H-¡ndol-2-carboxíl¡co

Una solución agitada de 7-bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo (5,2 g, 16,14 mmol) en metanol /THF (2:1) (75 ml) se trató con hidróxido de sodio 1 M (48,4 ml, 48,4 mmol). La reacción se agitó a 50°C durante 18 horas, momento en el cual se consideró que se había completado por LCMS. Los solventes orgánicos se evaporaron y la solución acuosa restante se lavó dos veces con éter dietílico y luego se trató con HCl 1 M (50 ml). La mezcla turbia se extrajo 4X con acetato de etilo, luego las fases orgánicas combinadas se lavaron una vez con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío para producir ácido 7-bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-carboxílico. (4,64 g, 15,77 mmol, 98 % de rendimiento) como un sólido incoloro, que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. RMN 1H (499 MHz, DMSO-d6)513,17 (br s, 1H), 7,74 (dd, J=7,9, 1,0 Hz, 1H), 7,57 (dd, J=7,5, 1,0 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,05 (t, J=7,7 Hz, 1H), 5,03 (d, J=7,0 Hz, 2H), 1,29 - 1,11 (m, 1H), 0,45 - 0,35 (m, 2H), 0,34 - 0,30 (m, 2H). MS ESI m/z =294 (M+H).

Producto intermedio 1C: 2-(7-bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d1imidazol-5-carboxilato de metilo

Una solución en agitación de clorhidrato de 3-amino-5-metoxi-4-(metilamino)benzoato de metilo (4,0 g, 16,21 mmol), ácido 7-bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-carboxílico (4,64 g, 15,77 mmol) y la Base de Hunig (6,89 ml, 39,4 mmol) en DMF (20 ml) se trató con HATU (7,20 g, 18,93 mmol). La reacción se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 18 horas, momento en el cual se consideró que se había completado por LCMS basándose en la desaparición del material de partida y la formación de un pico de producto único con m/z = 487 (M H para carboximida intermedia). La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se recogió en acetato de etilo (350 ml) y agua (100 ml). La mezcla turbia se agitó durante 15 minutos, y los sólidos resultantes se recolectaron por filtración, se enjuagaron abundantemente con acetato de etilo y agua y se secaron al vacío para proporcionar 2,7 g de un sólido incoloro. LCMS de este material detecta un solo pico con m/z = 487, El filtrado y los enjuagues combinados se transfirieron a un embudo de decantación, las capas se separaron y la fase de acetato de etilo se lavó dos veces con cloruro de litio al 10 % y una vez con salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo y los sólidos de la filtración se suspendieron en ácido acético (30 ml). La mezcla se calentó a 75°C, dando como resultado una solución homogénea, y la reacción se agitó durante 90 minutos, momento en el cual se consideró que se había completado por LCMS. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se recolectó en acetato de etilo (200 ml) y agua (50 ml). Se añadió una barra de agitación magnética al matraz, y la mezcla en agitación se trató cuidadosamente con carbonato de sodio semisaturado hasta que cesó la evolución del gas. La mezcla se agitó durante otros 10 minutos, tiempo durante el cual precipitó un sólido incoloro. Los sólidos se recolectaron mediante filtración, se enjuagaron a fondo con agua, acetato de etilo y metanol, y luego se secaron al vacío para producir 4,42 g del compuesto del título en forma de un sólido incoloro. El filtrado y los enjuagues combinados se transfirieron a un embudo de separación y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo (75 ml), luego las fases orgánicas se combinaron, se lavaron una vez con carbonato de sodio saturado, una vez con agua y una vez con salmuera, luego se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El residuo se absorbió en metanol a ebullición (100 ml) y la mezcla se agitó durante 10 minutos, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. Los sólidos resultantes se recolectaron mediante filtración, se enjuagaron 3X con metanol y se secaron al vacío para proporcionar 1,50 g del compuesto del título en forma de un sólido de color ámbar claro. Combinados, los dos cultivos produjeron 2-(7-bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-carbox¡lato de metilo (5,9 g, 12-60 mmol, rendimiento del 80 %). RMN 1H (499 MHz, DMSO-d6) ó 7,98 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7,75 (dd, J=7,9, 0,8 Hz, 1H), 7,55 (dd, J=7,5, 1,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,09 (t, J=7,7 Hz, 1H), 4,76 (d, J=7,0 Hz, 2H), 4,09 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 1,09 -0,99 (m, 1H), 0,30 - 0,22 (m, 2H), -0,14 - -0,21 (m, 2H). MS ESI m/z = 468 (M+H).

Producto intermedio 1D: Ácido 2-(7-bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d1imidazol-5-carboxílico

Una solución en agitación de 2-(7-bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato de metilo (1,47 g, 3,14 mmol) en 1:1 metanol/THF (10 ml) se trató con hidróxido de sodio 1 M (9,42 ml, 9,42 mmol). La reacción se agitó a 50°C durante tres horas, momento en el cual se consideró que se había completado por LCMS. Los solventes orgánicos se eliminaron en el evaporador rotatorio y la suspensión acuosa restante se ajustó a pH 5 con HCl 1 M. La mezcla heterogénea se agitó vigorosamente durante 20 minutos, luego se extrajo 3X con acetato de etilo (100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron una vez con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío para producir 2-(7-bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico (1,34 g, 2,95 mmol, 94 % de rendimiento) como un sólido blancuzco, que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. RMN 1H (499 MHz, CLOROFORMO-d) ó 7,94 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7,74 (dd, J=7,9, 0,8 Hz, 1H), 7,54 (dd, J=7,6, 0,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J=1,1 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,08 (t,J=7,7Hz, 1H), 4,75 (d, J=6,9 Hz, 2H), 4,08 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 1,07 - 0,98 (m, 1H), 0,29 - 0,21 (m, 2H), -0,16 - -0,22 (m, 2H). MS ESI m/z = 454 (M+H).

Producto intermedio 1E: ((1R,4R,7R)-2-(2-(7-bromo-1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-1H-¡ndol-2-¡l)-7-metox¡-1-metil-1H-benzo[d1¡m¡dazol-5-carbonil)-2-azab¡c¡clo[2.2.11heptan-7-il)carbamato de terc-butilo

Una solución en agitación de ((1R,4R,7R)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-¡l) carbamato de terc-butilo (0,689 g, 3,24 mmol), ácido 2-(7-bromo-1-(c¡cloprop¡lmet¡lo)-1H-¡ndol-2-¡l)-7-metoxi-1-met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-carboxíl¡co (1,34 g, 2,95 mmol) y trietilamina (1,233 ml, 8,85 mmol) en DMF (20 ml) se trató con BOP (1,370 g, 3,10 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, momento en el cual se consideró que se había completado por LCMS. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se recolectó en acetato de etilo (150 ml). La solución turbia se lavó 3X con agua, 3X con hidróxido de sodio 1 M y una vez con salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía a través de MPLC sobre una columna de gel de sílice de 120 g, eluyendo a 85 ml/min con un gradiente del 0 % al 10 % metanol/diclorometano en 15 volúmenes de columna, manteniendo un 4 % de metanol como producto eluido. Las fracciones que contenían el producto deseado se agruparon y se concentraron al vacío para producir ((1R,4R,7R)-2-(2-(7-bromo-1-(c¡cloprop¡lmetil)-1H-¡ndol-2-¡l)-7-metox¡-1-met¡l-1H-benzo[d] im¡dazol-5-carbon¡l)-2-azabic¡clo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de terc-butilo (1,86g, 2,87 mmol, 97 % de rendimiento) como blanco sólido. RMN 1H (499 MHz, cloroformo-d) ó 7,70 - 7,62 (m, 1H), 7,57 - 7,47 (m, 2H), 7,08 - 6,99 (m, 2H), 6,88 - 6,80 (m, 1H), 4,87 - 4,70 (m, 2H), 4,68 - 4,46 (m, 1H), 4,36 (br s, 1H), 4,16 - 4,09 (m, 3H), 4,04 (s, 3H), 3,90 - 3,72 (m, 2H), 3,31 - 3,20 (m, 1H), 2,54 (br s, 1H), 2,11 - 1,83 (m, 3H), 1,77 - 1,68 (m, 1H), 1,52 - 1,35 (m, 9H), 1,20 - 1,07 (m, 1H), 0,37 - 0,23 (m, 2H), -0,02 - -0,25 (m, 2H). MS ESI m/z = 648 (M+H).

Ejemplo 1: ((1R.4R.7R)-7-am¡no-2-azab¡c¡clo[2.2.11heptan-2-¡l)(2-(7-bromo-1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-1H-¡ndol-2-¡l)-7-metox¡-1-met¡l-1H-benzo[d1¡m¡dazol-5-¡l)metanona

Una solución en agitación de ((1R,4R,7R)-2-(2-(7-bromo-1-(c¡cloprop¡lmetil)-1H-¡ndol-2-¡l)-7-metox¡-1-met¡l-1H-benzo[d]¡midazol-5-carbon¡l)-2-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-7-¡l)carbamato de terc-butilo (1,6 g, 2,467 mmol) en diclorometano (10 ml) se trató con HCl 4M en dioxano (10 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, momento en el cual se consideró que se había completado por LCMS. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se recolectó en agua (15 ml). La solución se trató cuidadosamente con carbonato de sodio saturado hasta que una adición adicional no pudo producir la evolución del gas. La solución turbia se extrajo 3X con acetato de etilo, luego las fases orgánicas combinadas se lavaron una vez con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío para proporcionar ((1R,4R,7R)-7-amino-2-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)(2-(7-bromo-1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-1H-¡ndol-2-¡l)-7-metoxi-1-met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)metanona (1,23 g, 2,243 mmol, rendimiento del 91 %) como un sólido incoloro. RMN 1H (499 MHz, cloroformo-d) ó 7,70 - 7,62 (m, 1H), 7,58 - 7,49 (m, 2H), 7,08 -7,00 (m, 2H), 6,88 - 6,80 (m, 1H), 4,87 - 4,71 (m, 2H), 4,17 - 4,10 (m, 3H), 4,08 - 4,00 (m, 4H), 3,81 - 3,67 (m, 1H), 3,52 - 3,34 (m, 1H), 3,33 - 3,17 (m, 1H), 2,39 - 2,24 (m, 1H), 2,16 - 1,90 (m, 3H), 1,69 - 1,59 (m, 1H), 1,20 - 1,09 (m, 1H), 0,35 - 0,24 (m, 2H), -0,08 - -0,21 (m, 2H). MS ESI m/z 548 (M+H). Anal. Tiempo de retención de HPLC: 0,82 minutos, Método D.

Ejemplo 2 (Referencia)

((1R.4R.7R)-7-am¡no-2-azab¡c¡clo[2.2.11heptan-2-¡l)(2-(1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-7-(3-h¡drox¡prop¡l)-1H-¡ndol-2-¡l)-7-metox¡-1-met¡l-1H-benzo[d1¡m¡dazol-5-¡l)metanona

En un frasco de 7,39 ml (2 dram), una mezcla agitada de 3-bromo-1-propanol (10,05 pl, 0,116 mmol), (2-(2-(7-bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de terc-butilo (50 mg, 0,077 mmol), tris (trimetilsilil)silano (0,036 ml, 0,116 mmol), Ir(dF (CF3)ppy)2(dtbbpy) PF6 (4,32 mg, 3,85 pmol) y carbonato de sodio (32,7 mg, 0,308 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se desgasificó con nitrógeno burbujeante durante 10 minutos. En un segundo vial, una mezcla de cloruro de níquel (II) complejo etilenglicol dimetil éter (4,23 mg, 0,019 mmol) y 4,4'-di-terc-butil-2,2'-bipiridina (6,21 mg, 0,023 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 20 minutos. El complejo de níquel se transfirió a través de una jeringa al primer vial, y la mezcla se desgasificó con nitrógeno burbujeante durante 5 minutos adicionales. El vial se cerró herméticamente y la reacción se agitó a temperatura ambiente bajo dos lámparas Kessil azules durante 18 horas, momento en el cual se determinó que se había completado por LCMS basándose en la desaparición del material de partida. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (3 ml). Los sólidos se eliminaron mediante filtración y se enjuagaron con diclorometano, y los filtrados y enjuagues combinados se trataron con HCl 4 M en dioxano (2 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, momento en el cual se consideró que se había completado por LCMS. La mezcla se concentró al vacío. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A:5:95 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: una retención de 0 minutos al 20 % B, 20-60 % B durante 20 minutos, luego se mantuvo 4 minutos a 100 % B; Velocidad de flujo: 20 ml/min; Temperatura de la columna: 25°C. La recolección de fracciones fue activada por MS y señales UV. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El material purificado se diluyó luego con DMF, se trató con Si-piridina y se agitó durante un mínimo de 2 h. La mezcla resultante se filtró y se secó mediante evaporación centrífuga para obtener ((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-7-(3-hidroxipropil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona (19,9 mg, 0,036 mmol, 47,0 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) ó 7,34 (br d, J=7,0 Hz, 1H), 7,26 - 7,12 (m, 1H), 6,92 - 6,85 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 6,77 - 6,68 (m, 1H), 4,26 (br d, J=5,8 Hz, 2H), 3,92 - 3,84 (m, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,59 - 3,45 (m, 3H), 3,34 (br t, J=6,0 Hz, 2H), 2,94 - 2,82 (m, 3H), 2,15 - 1,97 (m, 1H), 1,87 - 1,44 (m, 6H), 1,39 - 1,14 (m, 1H), 0,71 - 0,52 (m, 1H), 0,01 (br d, J=7,6 Hz, 2H), -0,43 - -0,69 (m, 2H). MS ESI m/z 528 (M+H). Anal. Tiempo de retención de HPLC: 1,56 minutos, Método 1.

Los siguientes compuestos en la Tabla 1 pueden prepararse mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 2, sustituyendo el haluro de alquilo apropiado por 3-bromo-1-propanol. Para los ejemplos en los que el sustituyente en la posición 7 del indol contiene una amina básica, se usó el haluro de aminoalquilo protegido con Boc apropiado, y el grupo Boc se escindió durante la etapa de desprotección final.

Tabla 1

continuación

Ejemplo 37

1-(3-(2-(5-((1R.4R.7R)-7-am¡no-2-azab¡c¡clor2.2.11heptano-2-carbon¡l)-7-metox¡-1-metil-1H-benzord1¡m¡dazol-2-¡l)-1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-1H-indol-7-¡l)azet¡d¡n-1-¡l)etan-1-ona

Producto intermedio 37A: 2-(7-(1-(terc-butox¡carbon¡l)azet¡d¡n-3-il)-1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-1H-¡ndol-2-¡l)-7-metox¡-1-met¡l-1H-benzo[d] imidazol-5-carboxilato de metilo

En un frasco de 3.69 ml (1 dram). una mezcla agitada de cloruro de níquel(II) complejo etilenglicol dimetil éter (10.31 mg. 0.047 mmol) y 4.4'-di-terc-but¡l-2.2'-b¡pir¡d¡na (15.11 mg. 0.056 mmol) en 1.4-dioxano (2 ml) se desgasificó con nitrógeno burbujeante durante 20 minutos. En un vial de centelleo de 20 ml separado. una mezcla en agitación de 2-(7-bromo-1-(cicloprop¡lmet¡l)-1H-¡ndol-2-¡l)-7-metox¡-1-metil-1H-benzo [d] imidazol-5-carboxilato de metilo (293 mg.

0.626 mmol). 3-yodoazetidina-1-carboxilato de terc-butilo (354 mg. 1.251 mmol). Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)PF6 (10.53 mg. 9.38 pmol) se desgasificó con nitrógeno tris(tr¡met¡lsil¡l)s¡lano (0.290 ml. 0.938 mmol) y carbonato de sodio (265 mg. 2.502 mmol) en 1.4-dioxano (10 ml) con nitrógeno durante 10 minutos. El complejo de níquel se transfirió al vial que contenía la mezcla de reacción. el vial se cerró herméticamente y la reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una lámpara Kessil azul durante 60 horas. momento en el cual determinó que la LCMS había completado el proceso basándose en la desaparición. de material de partida. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (20 ml). Los sólidos se eliminaron mediante filtración y se enjuagaron con diclorometano. y los filtrados y enjuagues combinados se concentraron al vacío. El residuo se sometió a cromatografía a través de MPLC sobre una columna de gel de sílice de 40 g. eluyendo a 40 ml/min con un gradiente de metanol/diclorometano del 0 % al 5 % en 20 volúmenes de columna. Las fracciones que contenían el pico principal se agruparon y se concentraron al vacío para proporcionar 2-(7-(1-(terc-butox¡carbon¡l)azet¡din-3-¡l)-1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-1H-¡ndol-2-¡l)-7-metox¡-1-met¡l-1H-benzo[d]imidazol-5-carbox¡lato de metilo (278 mg. 0.510 mmol. 82 % de rendimiento) como un sólido incoloro. RMN 1H (499 MHz. cloroformo-d) ó 8.18 (d. J=1.2 Hz. 1H). 7.65 (dd. J=7.8. 0.8 Hz. 1H). 7.51 - 7.43 (m. 2H). 7.27 (t. J=7.7 Hz. 1H). 6.90 (s. 1H). 4.68 - 4.56 (m. 1H). 4.50 - 4.41 (m. 4H). 4.27 (br s. 2H). 4.17 (s. 3H). 4.07 (s. 3H). 3.98 (s. 3H).

3.73 (s. 2H). 1.50 (s. 9H). 1.47 - 1.43 (m. 2H). 0.88 - 0.79 (m. 1H). 0.30 - 0.24 (m. 2H). -0.26 (br s. 2H). MS ESI m/z = 545 (M+H).

Producto intermedio 37B: 2-(7-(1-acet¡lazet¡d¡n-3-¡l)-1-(c¡cloprop¡lmetil)-1H-¡ndol-2-¡l)-7-metox¡-1-met¡l-1Hbenzofdlimidazol-5-carboxilato de metilo

Una solución en agitación de 2-(7-(1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-metilo El benzo[d]imidazol-5-carboxilato de metilo (0,39 g, 0,716 mmol) en diclorometano (4 ml) se trató con TFA (0,4 ml, 5,19 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, momento en el cual se consideró que se había completado por LCMS. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se absorbió en diclorometano. La mezcla se trató con trietilamina (0,399 ml, 2,86 mmol) y se agitó durante 5 minutos, luego se trató con anhídrido acético (0,068 ml, 0,716 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 horas, momento en el cual se consideró que se había completado por LCMS. La mezcla se trató con metanol y se concentró al vacío, y el residuo se sometió a cromatografía a través de MPLC sobre una columna de gel de sílice de 40 g, eluyendo a 40 ml/min con un gradiente de metanol/diclorometano del 0 % al 2 % en 5 volúmenes de columna, luego 2 % metanol/diclorometano para 7 volúmenes de columna a medida que las impurezas se eluyeron, luego un gradiente 2 a 3,5 % metanol/diclorometano sobre 3 volúmenes de columna, luego 3,5 % metanol/diclorometano para eluir completamente el producto deseado. Las fracciones que contenían el producto deseado se agruparon y se concentraron al vacío para proporcionar 2-(7-(1-acetilazetidin-3-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato de metilo (270 mg, 0,555 mmol, 77 % de rendimiento) como un sólido incoloro. RMN 1H (499 MHz, cloroformo-d) 68,18 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7,67 (dd, J=7,8, 0,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7,44 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,28 - 7,26 (m, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,74 - 4,63 (m, 2H), 4,61 - 4,31 (m, 5H), 4,18 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 0,88 - 0,79 (m, 1H), 0,36 - 0,21 (m, 2H), -0,16 (dq, J=9,7, 4,9 Hz, 1H), -0,35 (dq, J=9,7, 4,9 Hz, 1H). MS ESI m/z = 487 (M+H).

Producto intermedio 37C: Ácido 2-(7-(1-acetilazetidin-3-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-carboxíl¡co

Una solución en agitación de 2-(7-(1-acetilazetidin-3-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato de metilo (105 mg, 0,216 mmol) en metanol (2 ml) se trató con hidróxido de sodio 1 M (0,259 ml, 0,259 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, momento en el cual se consideró que se completó por LCMS. El metanol se evaporó y la mezcla acuosa restante se diluyó con agua (4 ml) y se trató con HCl 1 M (0,26 ml). La mezcla heterogénea se extrajo 5X con diclorometano, y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío para proporcionar ácido 2-(7-(1-acetilazetidin-3-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico (70 mg, 0,148 mmol, 68,6 % de rendimiento) como un sólido incoloro. RMN1 H (499 MHz, üMSo-d6) 613,12 - 12,21 (m, 1H), 7,95 -7,92 (m, 1H), 7,66 - 7,61 (m, 1H), 7,48 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7,22 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 4,72 - 4,60 (m, 2H), 4,50 - 4,33 (m, 4H), 4,15 - 4,06 (m, 4H), 4,03 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 0,86 - 0,73 (m, 1H), 0,28 -0,16 (m, 2H), -0,24 - -0,41 (m, 2H). MS ESI m/z = 473 (M+H).

Producto intermedio 37D: ((1R,4R,7R)-2-(2-(7-(1-acetilazetidin-3-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-met¡l-1H-benzo[d1¡midazol-5-carbon¡l)-2-azab¡c¡clo[2.2.1 ]heptan-7-il)carbamato de terc-butilo

Una solución en agitación de ((1R,4R,7R)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de terc-butilo (47,2 mg, 0,222 mmol), ácido 2-(7-(1-acetilazetidin-3-il)-1-(ciclopropilmetilo)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico (70 mg, 0,148 mmol) y trietilamina (0,062 ml, 0,444 mmol) en diclorometano (2 ml) se trató con BOP (79 mg, 0,178 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, momento en el cual se consideró que se había completado por LCMS. La mezcla se diluyó con diclorometano (10 ml) y la solución se lavó dos veces con HCl 1 M, dos veces con NaOH 1 M y una vez con salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía a través de MPLC sobre una columna de gel de sílice de 24 g, eluyendo a 40 ml/min con un gradiente de metanol/diclorometano del 0 % al 7 % en 13 volúmenes de columna. Las fracciones que contenían el producto deseado se agruparon y se concentraron al vacío para proporcionar ((1R,4R,7R)-2-(2-(7-(1-acetilazetidin-3-il)-1-(ciclopropilmetilo)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de terc-butilo. RMN 1H (499 MHz, cloroformo-d)57,67 (d,J=7,7Hz, 1H), 7,54 - 7,47 (m, 1H), 7,44 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,28 - 7,23 (m, 1H), 7,06 - 6,98 (m, 1H), 6,93 - 6,87 (m, 1H), 4,75 - 4,62 (m, 2H), 4,59 - 4,29 (m, 7H), 4,16 (s, 3H), 4,04 (d, J=1,0 Hz, 3H), 3,92 - 3,72 (m, 2H), 3,28 (dd, J=11,3, 1,9 Hz, 1H), 2,54 (br s, 1H), 1,97 (d, J=2,6 Hz, 5H), 1,61 - 1,35 (m, 10H), 0,96 - 0,76 (m, 2H), 0,38 - 0,18 (m, 2H), -0,06 - -0,46 (m, 2H). MS ESI m/z = 667 (M+H).

Ejemplo 37: 1-(3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d1¡m¡dazol-2-¡l)-1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-1H-indol-7-¡l)azet¡d¡n-1-¡l)etan-1-ona

Una solución en agitación de ((1R,4R,7R)-2-(2- (7-(1-acetilazetidin-3-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de terc-butilo (79 mg, 0,118 mmol) en diclorometano (2 ml) se trató con TFA (0,5 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, momento en el cual se consideró que se había completado por LCMS. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se recolectó en agua (3 ml). La solución se trató con bicarbonato de sodio saturado (5 ml) y la solución homogénea se agitó durante 10 minutos. La mezcla se extrajo 4X con acetato de etilo (5 ml) (no se pudo extraer completamente el producto), luego 3X con 9:1 diclorometano/metanol (se extrajo completamente el producto). Todas las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio, luego se concentraron al vacío. El residuo se sometió a cromatografía a través de MPLC sobre una columna de gel de sílice de 24 g, eluyendo a 40 ml/min con un gradiente de 3 % a 10 % metanol/diclorometano en 10 volúmenes de columna, luego con un 10 % metanol/diclorometano para eluir completamente el producto. Las fracciones que contenían el producto deseado se agruparon y se concentraron al vacío. El residuo se absorbió en 5:1 diclorometano/metanol y se trató con resina de Si-piridin. La mezcla se agitó durante 4 horas para que la resina pudiera eliminar cualquier contaminante metálico, luego la resina se eliminó mediante filtración y se enjuagó con 5:1 de diclorometano/metanol. El filtrado combinado y los enjuagues se concentraron al vacío y el residuo se absorbió en acetonitrilo/agua 2:1, La solución se liofilizó para proporcionar 1-(3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)azetidin-1-il)etan-1-ona (51 mg, 0,088 mmol, 74,4 % de rendimiento) como un sólido incoloro. RMN 1H (499 MHz, cloroformo-d)57,67 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,54 - 7,50 (m, 1H), 7,44 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,28 - 7,25 (m, 1H), 7,04 - 7,00 (m, 1H), 6,92 - 6,87 (m, 1H), 4,74 - 4,62 (m, 2H), 4,54 (br t, J=8,8 Hz, 1H), 4,50 - 4,33 (m, 4H), 4,19 - 4,15 (m, 3H), 4,04 (s, 4H), 3,79 - 3,66 (m, 1H), 3,52 - 3,34 (m, 1H), 3,31 -3,16 (m, 1H), 2,41 - 2,25 (m, 1H), 2,14 - 1,89 (m, 6H), 1,76 - 1,62 (m, 2H), 1,31 - 0,76 (m, 2H), 0,37 - 0,20 (m, 2H), -0,11 - -0,24 (m, 1H), -0,28 - -0,44 (m, 1H). MS ESI m/z = 567,2 (M+H). Tiempo de retención de HPLC 0,66 minutos, Método D.

Los siguientes compuestos de la Tabla 2 pueden prepararse mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 37, sustituyendo el 3-yodopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo por el 3-yodoazetidina-1-carboxilato de terc-butilo en el paso 1, y el anhídrido o isocianato apropiado para anhídrido acético en el paso 2.

Tabla 2

Ejemplo 40

3-(2-(5-((1R.4R.7R)-7-am¡no-2-azab¡c¡clo[2.2.11heptano-2-carbon¡l)-7-metox¡-1-met¡l-1H-benzo[d1¡m¡dazol-2-¡l)-1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-1H-¡ndol-7-¡l)azet¡d¡na-1-carbox¡lato de metilo

El compuesto del título se preparó a través de los m¡smos proced¡m¡entos usados para preparar el Ejemplo 37. sust¡tuyendo cloroform¡ato de met¡lo por anhídr¡do acét¡co en el paso 2. RMN 1H (499 MHz, cloroformo-d) ó 7.65 (d. J=7.7 Hz. 1H). 7.54 - 7.50 (m. 1H). 7.46 (d. J=7.4 Hz. 1H). 7.27 - 7.24 (m. 1H). 7.05 - 6.99 (m. 1H). 6.90 - 6.85 (m.

1H). 4.68 (qu¡n. J=7.4 Hz. 1H). 4.52 (t. J=8.5 Hz. 2H). 4.46 - 4.40 (m. 2H). 4.32 (br d. J=4.4 Hz. 2H). 4.18 - 4.13 (m.

3H). 4.06 - 3.98 (m. 4H). 3.79 - 3.65 (m. 4H). 3.50 - 3.34 (m. 1H). 3.31 - 3.16 (m. 1H). 2.40 - 2.23 (m. 1H). 2.14 - 1.88 (m. 3H). 1.70 - 1.60 (m. 2H). 0.92 - 0.77 (m. 1H). 0.33 - 0.22 (m. 2H). -0.17 - -0.37 (m. 2H). MS ESI m/z = 583.6 (m H). T¡empo de retenc¡ón de HPLC 0.80 m¡nutos. Método D.

Ejemplo 41

1-[3-(2-{5-[(3R.5R)-3-am¡no-5-fluorop¡per¡d¡na-1-carbon¡l1-7-metox¡-1-met¡l-1H-1.3-benzod¡azol-2-¡l}-1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-1H-¡ndol-7-¡l)azet¡d¡n-1-¡l1etan-1-ona

El compuesto del título se preparó med¡ante los m¡smos proced¡m¡entos usados para preparar el Ejemplo 37. sust¡tuyendo ((3R. 5R)-5-fluorop¡per¡d¡n-3-¡l)carbamato de terc-but¡lo por ((1R.4R.7R)-2-azab¡c¡clo[2.2.11heptan-7-¡l)carbamato en el paso 4. RMN 1H (500 MHz. DMSO-d6)ó7.39 (d. J=7.7 Hz. 1H). 7.21 (d. J=7.3 Hz. 1H). 7.07 (s.

1H). 6.98 (t. J=7.6 Hz. 1H). 6.81 (s. 1H). 6.61 (s. 1H). 4.77 - 4.57 (m. 1H). 4.49 - 4.35 (m. 2H). 4.23 - 4.06 (m. 4H).

3.84 (s. 4H). 3.74 (s. 3H). 3.17 (br s. 6H). 2.80 (br t. J=10.8 Hz. 1H). 1.95 (br t. J=11.1 Hz. 1H). 1.61 (s. 3H). 1.42 -1.21 (m. 1H). 0.62 - 0.50 (m. 1H). -0.01 (br d. J=8.1 Hz. 2H). -0.51 (br dd. J=8.8. 4.7 Hz. 2H). MS ESI m/z = 572.9 (M+H). Tiempo de retención de HPLC 1,48 minutos, Método 1.

Ejemplo 42

1-(3-(2-(5-((2S.5R)-5-am¡no-2-met¡lp¡per¡d¡na-1-carbon¡l)-7-metoxi-1-met¡l-1H-benzo[d1¡m¡dazol-2-¡l)-1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-1H-indol-7-¡l)azet¡d¡n-1-¡l)etan-1-ona

El compuesto del título se preparó mediante los mismos procedimientos usados para preparar el Ejemplo 37. sustituyendo ((3R,6S)-6-metilpiperidin-3-il)carbamato de terc-butilo por ((1R,4R,7R)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato en el paso 4, RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) ó 7,43 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,25 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,01 (t, J=7,6 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,50 - 4,38 (m, 2H), 4,25 - 4,10 (m, 4H), 3,87 (s, 4H), 3,78 (s, 3H), 3,37 - 3,21 (m, 1H), 2,63 - 2,43 (m, 2H), 1,68 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 1,58 - 1,41 (m, 2H), 1,32 (br d, J=8,2 Hz, 2H), 1,00 (br d, J=6,7 Hz, 3H), 0,57 (br d, J=5,8 Hz, 1H), 0,01 (br d, J=7,9 Hz, 2H), -0,44 - -0,59 (m, 2H). MS ESI m/z = 569,1 (M+H). Tiempo de retención de HPLC 1,49 minutos, Método 1.

Ejemplos 43 y 44

3-(2-(5-((1R.4R.7R)-7-am¡no-2-azab¡c¡clo[2.2.11heptano-2-carbon¡l)-7-metox¡-1-met¡l-1H-benzo[d1¡m¡dazol-2-¡l)-1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-1H-¡ndol-7-¡l)-N-met¡lc¡clobutano-1-carboxam¡da, ISOMERO 1, y 3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azab¡c¡clo[2.2.11heptano-2-carbon¡l)-7-metox¡-1-met¡l-1H-benzo[d1¡m¡dazol-2-il)-1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-1H-¡ndol-7-¡l)-N-metilciclobutano-1-carboxamida, ISOMERO 2.

Producto intermedio 43/44A: 3-(Tos¡loxi)c¡clobutano-1-carbox¡lato de metilo

En un vial de centelleo de 40 ml, una solución agitada de 3-hidroxiciclobutano-l-carboxilato de metilo (834 mg, 6,41 mmol), Ts-Cl (1833 mg, 9,61 mmol) y trietilamina (1,786 ml, 12,82 mmol) en diclorometano (10 ml) se trató con DMAP (78 mg, 0,641 mmol). El vial se cerró herméticamente y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. TLC (50 % EtOAc/hexano, UV, KMnO4) indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró en celite y se sometió a cromatografía a través de MPLC sobre una columna de gel de sílice de 80 g, eluyendo a 60 ml/min con un gradiente de 0 %-50 % acetona/hexanos sobre 15 volúmenes de columna. Las fracciones que contenían el producto deseado se agruparon y se concentraron al vacío para proporcionar 3-(tosiloxi)ciclobutano-1-carboxilato de metilo (1,55 g, 5,45 mmol, 85 % de rendimiento) como un aceite incoloro. RMN 1H (499 MHz, cloroformo-d) ó 7,83 - 7,75 (m, 2H), 7,36 (d, J=8,0 Hz, 2H), 4,81 - 4,72 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,69 -2,59 (m, 1H), 2,56 - 2,39 (m, 7H).

Producto intermedio 43/44B: 3-vodociclobutano-1-carbox¡lato de metilo

Una mezcla de 3-(tosiloxi)ciclobutano-1-carboxilato de metilo (1,1 g, 3,87 mmol) y yoduro de sodio (2,320 g, 15,48 mmol) en 2-butanona (4 ml) se agitó a 100°C durante 18 horas. Se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano (25 ml), y los sólidos resultantes se eliminaron mediante filtración. El residuo se sometió a cromatografía a través de MPLC sobre una columna de gel de sílice de 24 g, eluyendo a 40 ml/min con un gradiente de 0 % a 70 % acetato de etilo/hexanos en 15 volúmenes de columna. Los isómeroscisytransse separaron parcialmente en la columna, pero todas las fracciones se combinaron para producir 3-yodociclobutano-1-carboxilato de metilo (805 mg, 3,35 mmol, rendimiento del 87 %) como un aceite incoloro. RMN 1H (499 MHz, cloroformo -d)ó4,73 - 4,34 (m, 1H), 3,76 - 3,65 (m, 3H), 3,49 - 3,10 (m, 1H), 3,02 - 2,89 (m, 3H), 2,89 - 2,73 (m, 1H).

Producto intermedio 43/44C: 3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)ciclobutano-1-carboxilato de metilo

El compuesto del título se preparó a partir de 3-iodociclobutano-1-carboxilato de metilo y ((1R,4R,7R)-2-(2-(7-bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de terc-butilo usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 37, paso 1, MS ESI m/z = 682,3 (M+H). Tiempo de retención de HPLC de 0,94 y 0,95 minutos, Método D.

Producto intermedio 43/44D: Ácido 3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi-1-met¡l-1H-benzo[d1¡m¡dazol-2-¡l)-1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-1H-¡ndol-7-¡l)c¡clobutano-1-carboxíl¡co

En un frasco de 7,39 ml (2 dram), una solución de 3-(2-(5 -((1R,4R,7R)-7-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)ciclobutano-1-carboxilato de metilo (213 mg, 0,312 mmol) se trató con hidróxido de sodio 1 M (0,937 ml, 0,937 mmol). El vial se cerró herméticamente y la reacción se agitó a 60°C durante 18 horas, momento en el cual se consideró completa por LCMS. La mezcla se diluyó con agua (3 ml) y el metanol se evaporó. La solución turbia restante se lavó 3X con acetato de etilo (las capas se separaron muy lentamente, por lo que esto tomó dos días). La LCMS de los lavados combinados detectó parte del producto deseado. Los lavados se extrajeron 3X con NaOH 1 M (2 ml) (un material amorfo amarillo se depositó en el fondo del vial durante la primera extracción; esto se eliminó y se combinó con las fases acuosas combinadas del tratamiento inicial y estas extracciones de hidróxido de sodio combinadas. Todas las fases acuosas se combinaron y la mezcla se acidificó a pH 3 con HCl 1M. La mezcla se trató con solución amortiguadora de pH 7 (5 ml) y se extrajo 5X con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío para proporcionar ácido 3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-((tercbutoxicarbonil)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)ciclobutano-1-carboxílico (103 mg, 0,154 mmol, 49-4 % de rendimiento) como un sólido de color ámbar, que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS ESI m/z = 668,3 (M+H). Tiempo de retención de HPLC de 0,86 y 0,87 minutos, Método D.

Ejemplos 43 y 44: 3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d1¡m¡dazol-2-¡l)-1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-1H-¡ndol-7-¡l)-N-met¡lc¡clobutano-1-carboxam¡da, ISOMERO 1, y 3-(2-(5-((1R.4R.7R)-7-am¡no-2-azab¡c¡clo[2.2.11heptano-2-carbon¡l)-7-metox¡-1-met¡l-1H-benzo[d1¡m¡dazol-2-¡l)-1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-1H-¡ndol-7-¡l)-N-met¡lc¡clobutano-1-carboxam¡da, ISOMERO 2.

Una mezcla de agitación ácido 3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)ciclobutano-1-carboxílico (30 mg, 0,045 mmol), clorhidrato de metanamina (6,07 mg, 0,090 mmol), y trietilamina (0,025 ml, 0,180 mmol) en DMF (2 ml) se trató con BOP (23,84 mg, 0,054 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, momento en el cual se consideró que se había completado por LCMS. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se absorbió en diclorometano (2 ml). La mezcla se trató con HCl 4 M en dioxano (2 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, momento en el cual se consideró que se había completado con LCMS. La mezcla se concentró al vacío y el material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95: 5 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: una retención de 0 minutos al 19 % B, 19-45 % B durante 35 minutos, luego se mantuvo 4 minutos a 100 % B; Velocidad de flujo: 20 ml/min; Temperatura de la columna: 25°C. La recolección de fracciones fue activada por MS y señales UV. Se separaron dos isómeros, y cada uno se manejó por separado durante el resto del proceso. Las fracciones se secaron mediante evaporación centrífuga. El material purificado se diluyó luego con DMF, se trató con Si-piridina y se agitó durante un mínimo de 2 h. La mezcla resultante se filtró y se secó mediante evaporación centrífuga para proporcionar:

Primer eluyente: 3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-N-metilciclobutano-1-carboxamida, ISOMERO 1 (8,2 mg, 0,014 mmol, 31,4 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) ó 7,60 (br d, J=4,3 Hz, 1H), 7,37 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,29 - 7,13 (m, 1H), 7,07 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,02 - 6,94 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,79 - 6,71 (m, 1H), 4,29 (br d, J=6,4 Hz, 2H), 3,97 - 3,55 (m, 7H), 3,31 - 2,95 (m, 1H), 2,93 - 2,79 (m, 2H), 2,41 (d, J=4,3 Hz, 3H), 2,36 (s, 4H), 2,27 - 2,16 (m, 2H), 2,06 - 1,92 (m, 1H), 1,86 - 1,72 (m, 2H), 1,60 - 1,44 (m, 1H), 1,30 - 1,11 (m, 1H), 0,65 - 0,50 (m, 1H), 0,01 (br d, J=7,6 Hz, 2H), -0,48 - -0,63 (m, 2H). MS ESI m/z = 581,1 (M+H). Tiempo de retención de HPLC 1,31 minutos, Método 2.

Segunda elución: 3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-N-metilciclobutano-1-carboxamida, ISOMERO 2 (5,9 mg, 9,84 pmol, rendimiento del 21,91 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)ó7,63 - 7,53 (m, 1H), 7,39 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,30 -7,14 (m, 2H), 6,99 (t, J=7,6 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,81 - 6,72 (m, 1H), 4,23 (br d, J=6,7 Hz, 2H), 4,16 - 4,06 (m, 1H), 3,96 - 3,87 (m, 3H), 3,83 - 3,69 (m, 3H), 3,62 - 3,31 (m, 1H), 3,04 - 2,82 (m, 2H), 2,51 - 2,41 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,29 - 2,17 (m, 2H), 2,08 - 1,93 (m, 1H), 1,87 - 1,73 (m, 2H), 1,65 - 1,51 (m, 1H), 1,33 - 1,14 (m, 1H), 0,64 - 0,47 (m, 1H), 0,01 (br d, J=7,6 Hz, 2H), -0,45 - -0,59 (m, 2H). MS ESI m/z = 581,0 (M+H). Tiempo de retención de HPLC 1,34 minutos, Método 2.

Los siguientes compuestos en la Tabla 3 pueden prepararse mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 43, sustituyendo la amina apropiada por clorhidrato de metanamina en el paso 2, Los ejemplos 55 y 56 resultaron de material de partida sin reaccionar de la etapa 5 en la reacción que dio los ejemplos 45 y 46, respectivamente, llevados a cabo a través del paso de desprotección posterior.

Tabla 3

continuación

Ejemplos 57, 58, y 59

N-[3-(2-{5-[(1R.4R.7R)-7-am¡no-2-azab¡c¡clo[2.2.11heptano-2-carbon¡l1-7-metox¡-1-met¡l-1H-1,3-benzod¡azol-2-¡l}-1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-1H-indol-7-¡l)c¡clobut¡l1acetam¡da (mezclacis/trans,ISOMERO 1, ISOMERO 2)

Paso 1: 4-metilbencenosulfonato de 3-acetamidociclobutilo

Una mezcla en agitación de 3-aminociclobutan-1-ol (170 mg, 1,951 mmol) y trietilamina (0,816 ml, 5,85 mmol) en diclorometano (5 ml) se enfrió a 0°C y se trató con anhídrido acético (0,184 ml, 1,951 mmol). Se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 7 días. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se absorbió en diclorometano (5 ml). La solución turbia se trató con tosil-Cl (409 mg, 2,145 mmol) y trietilamina (0,544 ml, 3,90 mmol), seguido de DMAP (11,91 mg, 0,098 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se inyectó en una columna de gel de sílice de 24 g, y se sometió a cromatografía mediante MPLC eluyendo a 40 ml/min con un gradiente de 0 % a 10 % metanol/diclorometano en 14 volúmenes de columna. Las fracciones que contenían el producto deseado se agruparon y se concentraron al vacío para proporcionar 4-metilbencenosulfonato de 3-acetamidociclobutilo (226 mg, 0,798 mmol, 40,9 % de rendimiento) en forma de un sólido incoloro, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (499 MHz, cloroformo-d) 67,83 - 7,76 (m, 2H), 7,39 - 7,34 (m, 2H), 5,71 (br d, J=4,9 Hz, 1H), 4,51 (quin, J=7,2 Hz, 1H), 4,07 -3,97 (m, 1H), 2,81 - 2,69 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,12 - 2,02 (m, 2H), 1,95 (s, 3H). MS ESI m/z = 284,0 (M+H). Tiempo de retención de HPLC 0,74 minutos, Método D.

Paso 2: N-(3-iodoc¡clobutil)acetam¡da

El compuesto del título se preparó a través del procedimiento usado en el Ejemplo 43, paso 2, sustituyendo 3-metilbencenosulfonato de 3-acetamidociclobutilo por 3-(tosiloxi)ciclobutano-1-carboxilato de metilo. RMN 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) (RMN indica una mezcla de isómeros.) 66,00 - 5,77 (m, 0,6H), 5,76 - 5,59 (m, 0,4H), 4,87 -4,76 (m, 0,3H), 4,56 - 4,32 (m, 1H), 4,11 (tt, J=9,2, 7,3 Hz, 0,7H), 3,27 - 3,07 (m, 1,3H), 2,94 - 2,75 (m, 0,7H), 2,71 2,58 (m, 0,7H), 2,56 - 2,40 (m, 1,3H), 1,99 - 1,97 (m, 3H).

Ejemplo 57: N-[3-(2-f5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.11heptano-2-carbonil1-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)ciclobutil1acetamida, mezclacis/trans

El compuesto del título se preparó a partir de N-(3-iodociclobutil)acetamida y ((1R,4R,7R)-7-amino-2-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)(2-(7-bromo-1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-1H-¡ndol-2-il)-7-metox¡-1-met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-il)metanona a través del procedimiento descrito en el Ejemplo 2, RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) (El recuento de protones es bajo debido al algoritmo de supresión de agua usado durante el procesamiento de datos) ó 8,11 - 7,86 (m, 1H), 7,35 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,18 - 7,12 (m, 1H), 7,08 - 6,92 (m, 1H), 6,81 (d, J=5,0 Hz, 1H), 6,71 (br s, 1H), 4,26 (br d, J=6,3 Hz, 1H), 4,18 (br d, J=6,1 Hz, 1H), 4,15 - 4,05 (m, 1H), 3,96 (br dd, J=8,8, 4,1 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,78 (s, 2H), 3,63 - 3,51 (m, 1H), 3,44 - 3,27 (m, 2H), 2,77 (br d, J=6,3 Hz, 1H), 2,54 (br d, J=7,9 Hz, 1H), 2,36 (br d, J=6,1 Hz, 1H), 2,05 - 1,90 (m, 2H), 1,85 - 1,71 (m, 2H), 1,65 - 1,48 (m, 4H), 1,30 - 1,10 (m, 1H), 0,62 - 0,44 (m, 1H), 0,06 - -0,09 (m, 2H), -0,46 - -0,62 (m, 2H). MS ESI m/z = 581,2 (M+H). Tiempo de retención de HPLC 1,42 minutos, Método 2.

Ejemplos 58 y 59: Los dos isómeros del Ejemplo 57 se resolvieron usando las siguientes condiciones:

Isómero 1 (primer eluyente): RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) ó 8,00 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 7,37 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 7.30 - 7,15 (m, 1H), 7,06 (br d, J=7,3 Hz, 1H), 6,98 (br t, J=7,3 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,80 - 6,72 (m, 1H), 4,31 (br d, J=6,1 Hz, 2H), 4,23 - 4,10 (m, 1H), 3,90 (br s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,67 - 3,57 (m, 1H), 3,53 - 3,15 (m, 1H), 3,04 - 2,85 (m, 1H), 2,81 (s, 1H), 2,55 (br d, J=6,7 Hz, 2H), 2,12 - 1,92 (m, 3H), 1,87 - 1,74 (m, 2H), 1,62 (s, 3H), 1,28 (br s, 1H), 1,05 (br s, 3H), 0,72 - 0,51 (m, 2H), 0,01 (br d, J=7,6 Hz, 2H), -0,42 - -0,70 (m, 2H). MS ESI m/z = 581,2 (M+H). Tiempo de retención de HPLC 1,41 minutos, Método 2.

Isómero 2 (segundo eluyente): RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) ó 8,15 (br d, J=7,0 Hz, 1H), 7,40 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 7.30 - 7,15 (m, 2H), 6,99 (br t, J=7,5 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,81 - 6,72 (m, 1H), 4,22 (br d, J=6,1 Hz, 2H), 4,17 - 4,09 (m, 1H), 4,07 - 3,95 (m, 1H), 3,91 (br s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,69 - 3,48 (m, 1H), 3,42 - 3,31 (m, 1H), 2,90 (br d, J=10,7 Hz, 1H), 2,82 (s, 1H), 2,37 - 2,24 (m, 1H), 2,14 - 2,04 (m, 1H), 1,89 - 1,74 (m, 2H), 1,68 - 1,54 (m, 4H), 1,29 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 1,06 (br s, 4H), 0,73 - 0,52 (m, 2H), 0,01 (br d, J=7,6 Hz, 2H), -0,56 (br d, J=4,0 Hz, 2H). MS ESI m/z = 581,2 (M+H). Tiempo de retención de HPLC 1,41 minutos, Método 2.

Ejemplo 61

(1R,4R,7R)-2-[2-(7-f2-azaspiro[3.31heptan-6-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbon¡l1-2-azab¡c¡clo[2.2.11heptan-7-am¡na

Producto intermedio 61A; 6-Yodo-2-azaspiro[3.31heptano-2-carbox¡lato de terc-butilo

El compuesto del título se preparó a partir de 6-hidroxi-2-azasp¡ro[3.3]heptano-2-carbox¡lato de terc-butilo usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 43, pasos 1 y 2, RMN 1H (499 MHz, cloroformo-d) ó 4,31 (quin, J=7,8 Hz, 1H), 3,96 (d, J=15,1 Hz, 4H), 2,99 - 2,89 (m, 2H), 2,77 - 2,68 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).

Producto intermedio 61B: 6-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metox¡-1-met¡l-1H-benzo[d1¡m¡dazol-2-¡l)-1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-1H-¡ndol-7-¡l)-2-azasp¡ro[3.31heptano-2-carbox¡lato de terc-butilo

El compuesto del título se preparó a partir de 6-yodo-2-azaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo y ((1R,4R,7R)-2-(2-(7-bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 37, paso 1.

Ejemplo 61: (1R,4R,7R)-2-[2-(7-{2-azaspiro[3.3]heptan-6-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil]-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina

6-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-2-azaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (27 mg, 0,035 mmol) se disolvió en TFA al 10 %/diclorometano (1 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, momento en el cual se consideró que se había completado por LCMS. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se concentró 3X en diclorometano para eliminar el TFA residual. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Gradiente: una retención de 0 minutos al 7 % B, 7-47 % B durante 20 minutos, luego se mantuvo 4 minutos a 100 % B; Velocidad de flujo: 20 ml/min; Temperatura de la columna: 25°C. La recolección de fracciones fue activada por señales de MS. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El material purificado se diluyó luego con DMF, se trató con Si-piridina y se agitó durante un mínimo de 2 horas. La mezcla resultante se filtró y se secó mediante evaporación centrífuga para proporcionar el compuesto del título (19,3 mg, 0,034 mmol, 97 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)ó7,35 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,31 - 7,15 (m, 1H), 7,04 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,98 - 6,91 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,76 (br s, 1H), 4,23 (br d, J=6,4 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,87 - 3,82 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 3,54 - 3,23 (m, 2H), 2,59 (br t, J=10,4 Hz, 2H), 2,53 - 2,38 (m, 1H), 1,74 (br s, 3H), 1,45 (br s, 1H), 1,15 - 0,68 (m, 1H), 0,61 -0,46 (m, 1H), -0,01 (br d, J=7,9 Hz, 2H), -0,52 (br s, 2H). (El recuento de protones es bajo debido al algoritmo de supresión de agua usado durante el procesamiento de datos). MS ESI m/z = 565,4 (M+H). Tiempo de retención de HpLC 1,02 minutos, Método 2.

Ejemplo 62

1-[6-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-1H-¡ndol-7-¡l)-2-azasp¡ro[3.31heptan-2-¡l1etan-1-ona

6-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-2-azaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (54 mg, 0,071 mmol) se disolvió en TFA al 10 %/diclorometano (1 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, momento en el cual se consideró que se había completado por LCMS. La mezcla se diluyó con diclorometano (20 ml) y se concentró al vacío, y el residuo se absorbió en diclorometano (3 ml). La mezcla se trató con fosfato de potasio 1,5 M (dibásico) (3 ml) y se agitó vigorosamente durante 10 minutos. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo 3X con diclorometano (2 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío, y el residuo se absorbió en diclorometano (2 ml). Se añadió trietilamina (0,013 ml, 0,096 mmol) y la solución se enfrió a 0°C y se trató con anhídrido acético (3,38 pl, 0,036 mmol). Se dejó que la reacción alcanzara lentamente la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora, momento en cual se consideró que se había completado por LCMS. La mezcla se diluyó con metanol para inactivar cualquier anhídrido acético residual, luego se concentró al vacío. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: una retención de 0 minutos al 18 % B, 18-58 % B durante 20 minutos, luego se mantuvo 4 minutos a 100 % B; Velocidad de flujo: 20 ml/min; Temperatura de la columna: 25°C. La recolección de fracciones fue activada por MS y señales UV. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El material purificado se diluyó luego con DMF, se trató con Si-piridina y se agitó durante un mínimo de 2 horas. La mezcla resultante se filtró y se secó mediante evaporación centrífuga para proporcionar el compuesto del título (22,9 mg, 0,038 mmol, 79 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 67,38 (br d, J=7,9 Hz, 1H), 7,28 -7,14 (m, 1H), 7,07 (br d, J=7,3 Hz, 1H), 6,96 (br t, J=7,5 Hz, 1H), 6,87 (br s, 1H), 6,79 - 6,71 (m, 1H), 4,27 (br d, J=4,9 Hz, 2H), 4,14 (s, 1H), 3,95 - 3,77 (m, 9H), 3,69 - 3,52 (m, 2H), 3,52 - 3,30 (m, 1H), 3,02 - 2,80 (m, 1H), 2,53 (br d, J=8,9 Hz, 2H), 2,05 - 1,91 (m, 1H), 1,87 - 1,51 (m, 6H), 1,30 - 1,12 (m, 1H), 0,56 (br s, 1H), 0,01 (br d, J=7,9 Hz, 2H), -0,54 (br d, J=3,7 Hz, 2H). (El recuento de protones es bajo debido al algoritmo de supresión de agua usado durante el procesamiento de datos). MS ESI m/z = 607,0 (M+H). Tiempo de retención de HPLC 1,69 minutos, Método 1.

Ejemplo 63

1-{3-[(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)metil]azetidin-1-il}etan-1-ona

Una solución en agitación de ((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(7-(azetidin-3-ilmetil)-1-(ciclopropilmetilo)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona (Ejemplo 26) (68 mg, 0,126 mmol) y trietilamina (0,070 ml, 0,505 mmol) en diclorometano (2 ml) se enfrió a 0°C y se trató con anhídrido acético (9,53 pl, 0,101 mmol). Se dejó que la reacción alcanzara lentamente la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora, momento en cual se consideró que se había completado por LCMS. La mezcla se diluyó con metanol para inactivar cualquier anhídrido acético residual, luego se concentró al vacío. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Gradiente: una retención de 0 minutos al 12 % B, 12-52 % B durante 20 minutos, luego se mantuvo 4 minutos a 100 % B; Velocidad de flujo: 20 ml/min; Temperatura de la columna: 25°C. La recolección de fracciones fue activada por MS y señales UV. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El material purificado se diluyó luego con DMF, se trató con Si-piridina y se agitó durante un mínimo de 2 horas. La mezcla resultante se filtró y se secó mediante evaporación centrífuga para proporcionar el compuesto del título (43 mg, 0,072 mmol, 57,3 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) ó 7,34 (br d, J=7,8 Hz, 1H), 7,26 - 7,11 (m, 1H), 6,85 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 6,81 (br d, J=7,0 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,73 (br s, 1H), 4,23 (br d, J=6,3 Hz, 2H), 4,00 (br t, J=7,6 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,81 - 3,61 (m, 5H), 3,40 (br dd, J=9,0, 5,8 Hz, 1H), 3,27 - 3,07 (m, 2H), 2,99 - 2,91 (m, 1H), 2,89 - 2,76 (m, 1H), 2,52 - 2,38 (m, 1H), 1,70 (br s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,46 - 1,37 (m, 1H), 0,63 (br d, J=5,0 Hz, 1H), -0,01 (br d, J=7,9 Hz, 2H), -0,53 (br s, 2H). (El recuento de protones es bajo debido al algoritmo de supresión de agua usado durante el procesamiento de datos). MS ESI m/z = 581,0 (M+H). Tiempo de retención de HPLC 1,29 minutos, Método 2.

Ejemplo 64

(1R.4R.7R)-2-{2-[1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-7-(1-metanosulfon¡lazet¡d¡n-3-¡l)-1H-¡ndol-2-¡l1-7-metox¡-1-met¡l-1H-1,3-benzod¡azol-5-carbonil}-2-azab¡c¡clo[2.2.11heptan-7-am¡na

Producto intermedio 64A; 3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-azabiciclo[2.2.11heptano-2-carbonil)-7-metox¡-1-met¡l-1H-benzo[d1¡m¡dazol-2-¡l)-1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-1H-indol-7-¡l)azet¡d¡na-1-carbox¡lato de bencilo

En un vial de centelleo de 40 ml, una mezcla agitada de 3-yodoazetidina-1-carboxilato de bencilo (0,782 g, 2,467 mmol), ((1R, 4R,7R)-2- (2- (7-bromo-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-2-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-7-¡l)carbamato de terc-butilo (0,8 g, 1,233 mmol), tris(trimetilsilil)silano (0,571 ml, 1,850 mmol), Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)PF6 (0,042 g, 0,037 mmol) y carbonato de sodio (0,523 g, 4,93 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml) se desgasificó con nitrógeno burbujeante durante 10 minutos. En un frasco de 7,39 ml (2 dram) separado, una mezcla agitada de cloruro de níquel(II) etilenglicol dimetil éter (0,041 g, 0,185 mmol) y 4,4'-di-tercbutil-2,2'-bipiridina (0,056). g, 0,210 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 20 minutos. El complejo de níquel se transfirió a la otra mezcla que contenía, el vial se cerró herméticamente y la reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una lámpara Kessil azul durante 18 horas, momento en el cual se consideró que se había completado por LCMS. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (15 ml) y los sólidos se eliminaron mediante filtración y se enjuagaron a fondo con acetato de etilo. El filtrado combinado y los enjuagues se concentraron al vacío y el residuo se concentró 3X en metanol para eliminar completamente los otros solventes. El material crudo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS ESI m/z = 759,5 (M+H). Tiempo de retención de HPLC 0,98 minutos, Método D.

Producto intermedio 64B: ((1R.4R.7R)-2-(2-(7-(azet¡d¡n-3-¡l)-1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-1H-¡ndol-2-¡l)-7-metox¡-1-met¡l-1Hbenzo[dl¡m¡dazol-5-carbon¡l)-2-azabic¡clo[2.2.11heptan-7-il)carbamato de terc-butilo

Una mezcla en agitación de 3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-((terc-butoxicarbon¡l)am¡no)-2-azabic¡clo[2.2.1]heptano-2-carbon¡l)-7-metox¡-1-met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)-1-(c¡cloprop¡lmetil)-1H-¡ndol-7-¡l)azet¡d¡na-1-carbox¡lato de bencilo (0,936 g, 1,233 mmol) y 10 % de Pd C, tipo Degussa (1 g, 0,940 mmol) en metanol (15 ml) se desgasificó 3 veces con nitrógeno/vacío. La reacción se hidrogenó a presión atmosférica durante 48 horas, momento en el cual se consideró que se había completado por LCMS. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de 3 capas de papel de filtro Whatman GF/A y se enjuagó a fondo con metanol y acetato de etilo, y el filtrado combinado y los enjuagues se concentraron al vacío. El residuo se sometió a cromatografía a través de MPLC sobre una columna de gel de sílice de 40 g, eluyendo a 40 ml/min con un gradiente de 0 % a 10 % (amoniaco 7 M en metanol)/diclorometano en 15 volúmenes de columna. Las fracciones que contenían el producto deseado se agruparon y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (407 mg, 0,651 mmol, 52,8 % de rendimiento) como un sólido amarillo. RMN 1H (499 MHz, cloroformo-d)57,62 (d,J=7,7Hz,<1>H), 7,55 - 7,47 (m, 1H), 7,35 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,23 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,06 - 6,97 (m, 1H), 6,91 - 6,84 (m, 1H), 4,77 (quin, J=8,0 Hz, 1H), 4,60 - 4,42 (m, 3H), 4,35 (br s, 1H), 4,19 - 4,05 (m, 5H), 4,05 - 3,97 (m, 5H), 3,90 - 3,72 (m, 2H), 3,32 - 3,19 (m, 1H), 2,54 (br s, 1H), 2,12 - 1,85 (m, 3H), 1,75 - 1,67 (m, 1H), 1,60 - 1,31 (m, 10H), 0,89 - 0,78 (m, 1H), 0,32 - 0,18 (m, 2H), -0,17 - -0,41 (m, 2H). MS ESI m/z = 625,3 (M+H). Tiempo de retención de HPLC 0,75 minutos, Método D.

Ejemplo 64: (1R.4R.7R)-2-f2-[1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-7-(1-metanosulfon¡lazet¡din-3-¡l)-1H-¡ndol-2-¡ll-7-metox¡-1-met¡l-1H-1.3-benzod¡azol-5-carbon¡l}-2-azab¡c¡clo[2.2.1lheptan-7-am¡na

En un vial de 7,39 ml (2 dram), una solución agitada de ((1R,4R,7R)-2-(2-(7-(azetid¡n-3-¡l)-1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-1H-¡ndol-2-¡l)-7-metox¡-1-met¡l-1H-benzo[d]im¡dazol-5-carbon¡l)-2-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-7-¡l)carbamato de terc-butilo (15 mg, 0,024 mmol) y trietilamina ( 5,02 pl, 0,036 mmol) en diclorometano (1 ml) se trataron con cloruro de metanosulfonilo (1-777 pl, 0,023 mmol). El vial se cerró herméticamente y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, momento en el cual se consideró que se había completado por LCMS. La mezcla se trató con TFA (100 pl, 1,298 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, momento en el cual se consideró que se había completado por LCMS. La mezcla se diluyó con diclorometano (20 ml) y se concentró al vacío, y el residuo se concentró dos veces en DCM para eliminar el TFA residual. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95: 5 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: una retención de 0 minutos al 17 % B, 17-57 % B durante 20 minutos, luego se mantuvo 4 minutos a 100 % B; Velocidad de flujo: 20 ml/min; Temperatura de la columna: 25°C. La recolección de fracciones fue activada por MS y señales UV. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El material purificado se diluyó luego con DMF, se trató con Si-piridina y se agitó durante un mínimo de 2 horas. La mezcla resultante se filtró y se secó mediante evaporación centrífuga para proporcionar el compuesto del título (7,2 mg, 0,011 mmol, 47,3 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)57,45 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 7,28 (br d, J=7,3 Hz, 1H), 7,25 - 7,12 (m, 1H), 7,03 (br t, J=7,5 Hz, 1H), 6,87 (br s, 1H), 6,77 - 6,68 (m, 1H), 4,48 - 4,37 (m, 1H), 4,21 - 4,11 (m, 4H), 3,94 (br s, 2H), 3,87 (br s, 3H), 3,78 (br s, 3H), 3,61 - 3,40 (m, 2H), 3,00 - 2,83 (m, 5H), 2,72 - 2,48 (m, 1H), 2,10 - 1,94 (m, 1H), 1,87 - 1,67 (m, 2H), 1,61 - 1,47 (m, 1H), 1,33 - 1,16 (m, 1H), 1,02 (br s, 1H), 0,57 (br s, 1H), 0,01 (br d, J=7,6 Hz, 2H), -0,56 (br d, J=4,0 Hz, 2H). MS ESI m/z = 603,1 (M+H). Tiempo de retención de HPLC 1,44 minutos, Método 2.

Ejemplo 65

2-am¡no-1-[3-(2-f5-[(1R.4R.7R)-7-am¡no-2-azab¡c¡clo[2.2.1lheptano-2-carbon¡ll-7-metox¡-1-met¡l-1H-1.3-benzod¡azol-2-¡l}-1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-1H-¡ndol-7-¡l)azet¡d¡n-1-¡l]etan-1-ona

En un vial de 7,39 ml (2 dram), una solución agitada de ((1R,4R,7R)-2-(2-(7-(azetidin-3-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de terc-butilo (15 mg, 0,024 mmol), (terc-butoxicarbonil)glicina (4,63 mg, 0,026 mmol) y la trietilamina (8,37 pl, 0,060 mmol) en diclorometano (1 ml) se trataron con BOP (13 mg, 0,030 mmol). El vial se cerró herméticamente y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, momento en el cual se consideró que se había completado por LCMS. La mezcla se trató con TFA (100 pl, 1,298 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, momento en el cual se consideró que se había completado por LCMS. La mezcla se diluyó con diclorometano (20 ml) y se concentró al vacío, y el residuo se concentró dos veces en DCM para eliminar el TFA residual. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: una retención de 0 minutos al 7 % B, 7-47 % B durante 20 minutos, luego se mantuvo 4 minutos a 100 % B; Velocidad de flujo: 20 ml/min; Temperatura de la columna: 25°C. La recolección de fracciones fue activada por señales de MS. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El material se purificó adicionalmente mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 150 mm x 30 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95: 5 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: una retención de 0 minutos al 8 % B, 8-48 % B durante 20 minutos, luego se mantuvo 2 minutos a 100 % B; Velocidad de flujo: 40 ml/min; temperatura de columna: 25°C. La recolección de fracciones fue activada por MS y señales UV. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El material purificado se diluyó luego con DMF, se trató con Si-piridina y se agitó durante un mínimo de 2 horas. La mezcla resultante se filtró y se secó mediante evaporación centrífuga para proporcionar el compuesto del título (3,8 mg, 5,25 pmol, 21,85 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) ó 7,40 (br d, J=7,8 Hz, 1H), 7,28 - 7,18 (m, 1H), 7,12 (br s, 1H), 6,98 (br t, J=7,6 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,70 (br s, 1H), 4,45 (br s, 2H), 4,30 - 4,07 (m, 3H), 3,95 - 3,81 (m, 3H), 3,78 - 3,48 (m, 3H), 3,36 - 2,91 (m, 1H), 2,09 - 1,87 (m, 1H), 1,83 - 1,58 (m, 5H), 1,56 - 1,39 (m, 1H), 1,30 - 1,15 (m, 1H), 1,10 - 0,95 (m, 2H), 0,89 -0,69 (m, 1H), 0,56 (br s, 1H), -0,01 (br d, J=7,6 Hz, 2H), -0,12 - -0,35 (m, 1H), -0,51 (br s, 2H). (El recuento de protones es bajo debido al algoritmo de supresión de agua usado durante el procesamiento de datos). MS ESI m/z = 582,6 (M+H). Tiempo de retención de HPLC 1,10 minutos, Método 1.

Los siguientes compuestos de la Tabla 4 pueden prepararse usando los procedimientos descritos en los Ejemplos 64 y 65, sustituyendo el cloruro de ácido, isocianato, anhídrido o cloruro de sulfonilo apropiado por cloruro de metanosulfonilo en el Ejemplo 64, paso 2, o el ácido carboxílico apropiado para (terc-butoxicarbonil)glicina en el Ejemplo 65.

continuación

Ejemplo 84

(1R.4R.7R)-2-(2-n-(c¡cloprop¡lmet¡l)-7-(1.2.3.6-tetrah¡drop¡r¡d¡n-4-¡l)-1H-¡ndol-2-il1-7-metox¡-1-met¡l-1H-1.3-benzod¡azol-5-carbon¡l}-2-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-7-am¡na

En un vial de 7,39 ml (2 dram), una mezcla agitada de terc-butilo ((1R,4R,7R)-2-(2-(7-bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de terc-butilo (50 mg, 0,077 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (28,6 mg, 0,093 mmol) y fosfato de potasio 2 M, tribásico (0,116 ml, 0,231 mmol) en dioxano (2 ml) se desgasificó con nitrógeno burbujeante durante 5 minutos. La mezcla se trató con precatalizador XPhos de 2a generación (2,96 mg, 3,85 pmol) y se desgasificó durante otros cinco minutos, luego se selló el vial. La reacción se calentó a 50°C durante 4 horas, momento en el cual se consideró completo por LCMS. La mayor parte del dioxano se evaporó y el residuo se absorbió en acetato de etilo (5 ml). La solución turbia se lavó dos veces con agua y una vez con salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía a través de MPLC sobre una columna de gel de sílice de 12 g, eluyendo a 30 ml/min con un gradiente de metanol/diclorometano del 0 % al 6 % en 40 volúmenes de columna. Las fracciones que contenían el producto deseado se agruparon y se concentraron al vacío para proporcionar 4-(2-(5-((1R,4R,7R,7R)-7-((tercbutoxicarbonil)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il) -1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (46 mg, 0,061 mmol, 79 % de rendimiento) como un sólido incoloro. MS ESI m/z = 751,5 (M+H). Tiempo de retención de HPLC 1,03 minutos, Método D. El material se absorbió en diclorometano (2 ml) y se trató con HCl 4 M en dioxano (2 ml, 8,00 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, momento en el cual se consideró que se había completado por LCMS. La mezcla se concentró al vacío y el material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95: 5 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: una retención de 0 minutos al 10 % B, 10-50 % B durante 20 minutos, luego se mantuvo 4 minutos a 100 % B; Velocidad de flujo: 20 ml/min; Temperatura de la columna: 25°C. La recolección de fracciones fue activada por señales de MS. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El material purificado se diluyó luego con DMF, se trató con Si-piridina y se agitó durante un mínimo de 2 h. La mezcla resultante se filtró y se secó mediante evaporación centrífuga para producir el compuesto del título,

(3,7 mg, 5,85 pmol, rendimiento del 24,39 %) RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) ó 7,59 - 7,46 (m, 1H), 7,36 - 7,20 (m, 1H), 7,10 - 6,92 (m, 3H), 6,90 - 6,74 (m, 2H), 5,80 - 5,15 (m, 1H), 3,99 (br d, J=6,7 Hz, 2H), 3,87 (br d, J=3,4 Hz, 2H), 3,29 - 2,83 (m, 4H), 2,80 - 2,55 (m, 3H), 2,22 - 2,05 (m, 1H), 1,99 - 1,80 (m, 2H), 1,71 - 1,29 (m, 2H), 1,24 - 1,08 (m, 3H), 1,03 - 0,71 (m, 2H), 0,49 (br s, 1H), 0,11 - -0,22 (m, 4H), -0,32 - -0,60 (m, 1H). (El recuento de protones es bajo debido al algoritmo de supresión de agua usado durante el procesamiento de datos). MS ESI m/z = 551,4 (M+H). Tiempo de retención de HPLC 1,23 minutos, Método 1.

Ejemplos 85 (Isómero 1) y 86 (Isómero 2)

3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-1H-¡ndol-7-¡l)c¡clohexano-1-carboxam¡da, ISOMEROS 1 y 2

Una solución en agitación de ((1R,4R,7R)-2- (2-(7-(3-cianociclohexil)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de terc-butilo (33 mg, 0,049 mmol) (preparado a partir de 3-yodociclohexano-1-carbonitrilo y ((1R, 4R,7R)-2-(2-(7-bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de terc-butilo usando las condiciones descritas en el Ejemplo 37, paso 1) en DMSO/agua 1:1 (1 ml) se trató con carbonato de potasio (13,48 mg, 0,098 mmol) y peróxido de hidrógeno (4,98 pl, 0,049 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. LCMS indicó que la reacción no se había completado. La mezcla se trató con carbonato de potasio (13,48 mg, 0,098 mmol) y peróxido de hidrógeno (4,98 pl, 0,049 mmol) y la reacción se agitó a 50°C durante 18 horas. Las adiciones/calentamiento anteriores a 50°C se repitieron cada día durante cinco días, hasta que la reacción se consideró esencialmente completa por LCMS. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (15 ml) y la solución turbia se lavó 3X con agua y una vez con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se absorbió en diclorometano (2 ml) y la solución se trató con HCl 4 M (2 ml). La reacción se agitó durante 1 hora, momento en el cual se consideró completa por LCMS. La mezcla se concentró al vacío y el material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95: 5 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: una retención de 0 minutos al 30 % B, 30-60 % B durante 30 minutos, luego se mantuvo 4 minutos a 100 % B; Velocidad de flujo: 20 ml/min; Temperatura de la columna: 25°C. La recolección de fracciones fue activada por señales de MS. Se resolvieron los isómeros cis y trans. Los dos isómeros se manejaron por separado durante el resto del proceso. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El material purificado se diluyó luego con DMF, se trató con Si-piridina y se agitó durante un mínimo de 2 h. La mezcla resultante se filtró y se secó mediante evaporación centrífuga.

Ejemplo 85, ISOMERO 1 (primera elución), (2,0 mg, 3,34 pmol, 6,85 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) ó 7,29 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,14 (br s, 1H), 7,01 (d, J=7,4 Hz, 1H), 6,90 - 6,86 (m, 1H), 6,76 - 6,67 (m, 2H), 4,61 -4,49 (m, 1H), 4,20 - 4,11 (m, 1H), 3,89 - 3,80 (m, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,70 - 3,55 (m, 2H), 3,39 - 3,06 (m, 4H), 2,95 -2,76 (m, 1H), 2,47 (br s, 1H), 2,03 (br d, J=10,4 Hz, 2H), 1,88 - 1,69 (m, 5H), 1,60 - 1,20 (m, 8H), 0,70 - 0,60 (m, 2H), 0,04 - -0,06 (m, 2H), -0,36 - -0,55 (m, 2H). MS ESI m/z = 595,0 (M+H). Tiempo de retención de HPLC 1,75 minutos, Método 1.

Ejemplo 86, ISOMERO 2 (segunda elución), (4,3 mg, 6,15 pmol, 12,60 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) ó 7,75 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,58 (br s, 1H), 7,44 (br d, J=7,4 Hz, 1H), 7,39 - 7,31 (m, 2H), 7,24 - 7,18 (m, 1H), 7,15 (br s, 1H), 6,81 - 6,70 (m, 1H), 4,78 - 4,57 (m, 2H), 4,28 (s, 3H), 4,21 (s, 3H), 4,03 - 3,90 (m, 1H), 3,86 -3,72 (m, 2H), 3,70 - 3,56 (m, 1H), 3,36 - 3,23 (m, 1H), 2,68 - 2,58 (m, 1H), 2,50 - 2,36 (m, 1H), 2,32 - 2,15 (m, 5H), 2,11 (br d, J=2,9 Hz, 1H), 2,01 - 1,61 (m, 6H), 1,53 - 1,43 (m, 2H), 1,19 - 1,10 (m, 1H), 0,50 (br d, J=8,1 Hz, 2H), -0,01 (br s, 2H). MS ESI m/z = 595,4 (M+H). Tiempo de retención de HPLC 1,37 minutos, Método 2.

Ejemplo 87

2-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.11heptano-2-carbonil1-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(c¡clopropilmet¡l)-1H-¡ndol-7-¡l)fenol

En un frasco de 7,39 ml (2 dram), una mezcla agitada de 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (15 mg, 0,068 mmol), ((1R,4R,7R)-7-am¡no-2-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(7-bromo-1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-1H-¡ndol-2-¡l)-7-metoxi-1-met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)metanona (32 mg, 0,058 mmol), PdCl2(dppf) (4,27 mg, 5,83 pmol) y fosfato de potasio 2 M, tribásico (0,117 ml, 0,233 mmol) (previamente desgasificado) en 1,4-dioxano (2 ml) se desgasificó con nitrógeno burbujeante durante 10 minutos. El vial se cerró herméticamente y la reacción se agitó a 80°C durante 18 horas, momento en el cual se consideró completa por LCMS. Los solventes se evaporaron y el residuo se absorbió en DMF (2 ml). El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Gradiente: una retención de 0 minutos al 16 % B, 16-56 % B durante 20 minutos, luego se mantuvo 4 minutos a 100 % B; Velocidad de flujo: 20 ml/min; Temperatura de la columna: 25°C. La recolección de fracciones fue activada por MS y señales UV. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El material se purificó adicionalmente mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge Shield RP18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: una retención de 0 minutos al 35 % B, 35-57 % B durante 25 minutos, luego una retención de 2 minutos al 100 % B; Velocidad de flujo: 20 ml/min; Temperatura de la columna: 25°C. La recolección de fracciones fue activada por señales de MS. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El material purificado se diluyó luego con DMF, se trató con Si-piridina y se agitó durante un mínimo de 2 horas. La mezcla resultante se filtró y se secó mediante evaporación centrífuga para proporcionar el compuesto del título (3,2 mg, 5,70 pmol, 9,76 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) ó 8,03 (br s, 1H), 7,75 (br d, J=7,0 Hz, 1H), 7,51 - 7,21 (m, 4H), 7,16 (br s, 1H), 7,11 - 6,93 (m, 3H), 4,16 (br s, 3H), 4,10 - 3,92 (m, 4H), 3,85 - 3,43 (m, 2H), 3,28 - 3,05 (m, 1H), 2,32 - 2,15 (m, 1H), 2,13 - 1,92 (m, 3H), 1,87 - 1,69 (m, 1H), 1,51 (br d, J=9,8 Hz, 1H), 0,93 (br s, 1H), 0,52 (br s, 1H), 0,27 - 0,06 (m, 2H), -0,38 - -0,75 (m, 2H). MS ESI m/z = 562,2 (M+H). Tiempo de retención de HPLC 1,86 minutos, Método 1.

Los siguientes compuestos en la Tabla 5 pueden prepararse mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 87, sustituyendo el ácido borónico o éster borónico apropiado por 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenol.

Tabla 5

continuación

Ejemplo 107

(2-{5-[(1R.4R.7R)-7-am¡no-2-azab¡c¡clo[2.2.11heptano-2-carbon¡l1-7-metox¡-1-met¡l-1H-1.3-benzod¡azol-2-¡l)-1-(c¡clopropilmet¡l)-1H-¡ndol-7-¡l)fosfonato de dietilo

En un vial de 40 ml. una mezcla de ((1R, 4R. 7R)-2-(2-(7-bromo-1-(cicloprop¡lmet¡l)-1H-¡ndol-2-¡l)-7-metoxi-1-met¡l-1H-benzo[d]im¡dazol-5-carbon¡l)-2-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-7-¡l)carbamato de terc-butilo (100 mg. 0.154 mmol). fosfito de dietilo (0.070 ml. 0.540 mmol). trietilamina (0.071 ml. 0.509 mmol) y PdCl2(dppf) (6 mg. 8.20 pmol) en tolueno (2 ml) se colocó en un sonicador y se desgasificó con nitrógeno burbujeante durante 1 minuto. El vial se cerró herméticamente y la reacción se agitó a 100°C durante 18 horas. LCMS detectó principalmente material de partida. pero detectó un rastro del producto deseado. La mezcla se trató con dietilfosfito (0.070 ml. 0.540 mmol). trietilamina (0.071 ml. 0.509 mmol) y PdCh(dppf) (6 mg. 8.20 pmol) y se desgasificó con burbujeo de nitrógeno durante 10 minutos. El vial se cerró herméticamente y la reacción se agitó a 120°C durante 18 horas. momento en el cual se consideró completa por LCMS. La mezcla se filtró y se concentró al vacío. y el residuo se absorbió en diclorometano (2 ml). La solución se trató con TFA (1 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. momento en el cual se consideró que se había completado por LCMS. La mezcla se concentró al vacío y el material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18. 200 mm x 19 mm. partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95: 5 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: una retención de 0 minutos al 19 % B. 19-59 % B durante 20 minutos. luego se mantuvo 4 minutos a 100 % B; Velocidad de flujo: 20 ml/min; Temperatura de la columna: 25°C. La recolección de fracciones fue activada por MS y señales UV. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El material se purificó adicionalmente mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18. 200 mm x 19 mm. partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95: 5 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: una retención de 0 minutos al 25 % B. 25-46 % B durante 25 minutos, luego se mantuvo 2 minutos a 100 % B; Velocidad de flujo: 20 ml/min; Temperatura de la columna: 25°C. La recolección de fracciones fue activada por señales de MS. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El material purificado se diluyó luego con DMF, se trató con Si-piridina y se agitó durante un mínimo de 2 horas. La mezcla resultante se filtró y se secó mediante evaporación centrífuga para proporcionar el compuesto del título (12 mg, 0,019 mmol, 12,14 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 67,87 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 7,72 (br dd, J=16,2, 7,3 Hz, 1H), 7,54 - 7,40 (m, 1H), 7,36 - 7,21 (m, 1H), 7,16 (br t, J=6,7 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,88 - 6,77 (m, 1H), 4,76 - 4,59 (m, 2H), 4,02 (br t, J=6,7 Hz, 4H), 3,98 (br s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,69 - 3,35 (m, 1H), 3,19 (br s, 1H), 3,07 - 2,88 (m, 1H), 2,17 - 2,00 (m, 1H), 1,93 - 1,70 (m, 2H), 1,68 - 1,52 (m, 1H), 1,39 - 1,06 (m, 8H), 0,61 (br s, 1H), 0,01 (br d, J=7,3 Hz, 2H), -0,44 - -0,63 (m, 2H). MS ESI m/z = 606,0 (M+H). Tiempo de retención de HPLC 1,49 minutos, Método 2.

Ejemplo 108

2-{4-[2-(5-{7-am¡no-2-azab¡c¡clo[2.2.11heptano-2-carbon¡l}-7-metox¡-1-met¡l-1H-1,3-benzod¡azol-2-¡l)-1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-1H-¡ndol-7-¡l1-1H-1,2.3-tr¡azol-1-¡l}etan-1-ol

Producto intermedio 108A; (2-(2-(1-(ciclopropilmetil)-7-((trimetilsilil)etinil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d1¡midazol-5-carbon¡l)-2-azab¡c¡clo[2.2.11heptan-7-il)carbamato de terc-butilo

En un frasco de microondas de 2 ml, una solución de (2-(2-(7-bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo)[d]¡m¡dazol-5-carbon¡l)-2-azab¡c¡clo[2.2.1] heptan-7-il)carbamato de terc-butilo (265 mg, 0,409 mmol) y yoduro de cobre (I) (9 mg, 0,047 mmol) en DMF (1,5 ml) se desgasificó con nitrógeno burbujeante durante 10 minutos. La mezcla se trató con dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(N) (31,5 mg, 0,045 mmol) y trietilamina (1,139 ml, 8,17 mmol) y se desgasificó durante 5 minutos. Se añadió trimetilsililacetileno (0113 ml, 0,817 mmol), el vial se cerró herméticamente y la reacción se calentó a 120°C a través de un microondas durante 25 minutos, momento en el cual se consideró que se había completado por LCMS. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se recolectó en acetato de etilo (35 ml). La solución se filtró, luego se lavó dos veces con cloruro de litio al 10 % y una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía a través de MPLC sobre una columna de gel de sílice de 40 g, eluyendo a 40 ml/min con un gradiente de 20 % a 100 % acetato de etilo/hexanos en 25 volúmenes de columna. Las fracciones que contenían el producto deseado se agruparon y se concentraron al vacío para proporcionar 256 mg de un sólido de color ámbar, que se usó sin purificación adicional en el siguiente paso. MS ESI m/z = 666,7 (M+H). Tiempo de retención de HPLC 1,27 minutos, Método D.

Producto intermedio 108B: (2-(2-(1-(ciclopropilmetil)-7-etinil-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d1imidazol-5-carbonil)-2-azab¡c¡clo[2.2.11heptan-7-¡l)carbamato de terc-butilo

Una solución en agitación de (2-(2-(1-(ciclopropilmetil)-7-((trimetilsilil)etinil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de terc-butilo (256 mg, 0,384 mmol) en metanol (5 ml) se trató con carbonato de potasio (26,6 mg, 0,192 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, momento en el cual se consideró que se había completado por LCMS. La mayor parte del metanol se evaporó y el residuo se absorbió en acetato de etilo. La solución turbia se lavó 3X con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía a través de MPLC sobre una columna de gel de sílice de 40 g, eluyendo a 40 ml/min con un gradiente de metanol/diclorometano del 0 % al 5 % en 12 volúmenes de columna. Las fracciones que contenían el producto deseado se agruparon y se concentraron al vacío para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color ámbar (80 mg, 0,135 mmol, 35,0 % de rendimiento). MS ESI m/z = 594,6 (M+H). Tiempo de retención de HPLC 1,07 minutos, Método D.

Ejemplo 108: 2-{4-[2-(5-{7-am¡no-2-azab¡c¡clo[2.2.11heptano-2-carbon¡l}-7-metox¡-1-met¡l-1H-1,3-benzod¡azol-2-¡l)-1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-1H-¡ndol-7-¡l1-1H-1,2.3-tr¡azol-1-¡l}etan-1-ol

En un vial de 7,39 ml (2 dram), una mezcla de (2-(2-(1-(ciclopropilmetil)-7-etinil-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de terc-butilo (13 mg, 0,022 mmol), 2-azidoetan-1-ol (10 % en etanol) (38,1 mg, 0-044 mmol) y ascorbato de sodio (0,51 M en agua) (0,013 ml, 6,57 pmol) en 5: 1 THF/agua (0,2 ml) se trató con sulfato de cobre(II) (0,62 M en agua) (3,53 pl, 2,190 pmol). El vial se cerró herméticamente y la reacción se agitó a 50°C durante 18 horas. La mezcla se trató con 2-azidoetan-1-ol (10 % en etanol) (38,1 mg, 0,044 mmol) y la reacción se agitó a 50°C durante 18 horas, momento en el cual se consideró que estaba esencialmente completa por LCMS. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (5 ml) y se filtró, y el filtrado se lavó una vez con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se absorbió en diclorometano (3 ml) y la solución se trató con HCl 4 M en dioxano (2 ml, 8,00 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, momento en el cual se consideró que se había completado por LCMS. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 10-50 % B durante 20 minutos, luego se mantuvo 4 minutos a 100 % B; Fluido: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El material purificado se diluyó luego con DMF, se trató con Si-piridina y se agitó durante un mínimo de 2 horas. La mezcla resultante se filtró y se secó mediante evaporación centrífuga para proporcionar el compuesto del título (5,5 mg, 8,90 pmol, 40,5 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) ó 8,30 (s, 1H), 7,79 (br d, J=6,8 Hz, 1H), 7,45 - 7,31 (m, 1H), 7,26 - 7,19 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 6,98 - 6,88 (m, 1H), 4,53 (t, J=5,4 Hz, 2H), 4,14 - 4,04 (m, 5H), 3,98 (s, 3H), 3,91 -3,85 (m, 2H), 3,15 - 2,97 (m, 1H), 2,94 - 2,66 (m, 1H), 2,28 - 2,12 (m, 1H), 2,05 - 1,84 (m, 5H), 1,79 - 1,64 (m, 1H), 1,55 - 1,34 (m, 1H), 1,09 - 0,78 (m, 1H), 0,42 (br s, 1H), -0,01 (br d, J=7,8 Hz, 2H), -0,50 (br s, 2H). MS ESI m/z = 581,4 (M+<h>). Tiempo de retención de HPLC 1,28 minutos, Método 1.

Ejemplo 109

(1R.4R.7R)-2-{2-[1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-7-{4-[(1r.4r)-4-am¡noc¡clohex¡l1-1H-1.2.3-tr¡azol-1-¡l}-1H-¡ndol-2-¡l1-7-metox¡-1-met¡l-1H-1.3-benzod¡azol-5-carbon¡l}-2-azab¡c¡clo[2.2.11heptan-7-am¡na

En un vial de centelleo, una mezcla de ((1r,4r)-4-etinilciclohexil)carbamato de terc-butilo (31,0 mg, 0,139 mmol), ((1r,4r)-4-etinilciclohexil)carbamato de terc-butilo (31,0 mg, 0,139 mmol), trans-n,n'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (0,036 ml, 0,231 mmol) y azida sódica (7,89 mg, 0,112 mmol) en DMSO (0,4 ml) y agua (0,1 ml) se trató con yoduro de cobre(I) (24,22 mg, 0,127 mmol) y ascorbato de sodio (25,2 mg, 0,127 mmol). El vial se cerró herméticamente y la reacción se agitó a 70°C durante 18 horas. LCMS indicó que la reacción no se había completado. Se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente y se trató con ((1r,4r)-4-etinilciclohexil)carbamato de terc-butilo (31,0 mg, 0,139 mmol), azida sódica (7,89 mg, 0,121 mmol), yoduro de cobre(I). (24,22 mg, 0,127 mmol) y ascorbato de sodio (25,2 mg, 0,127 mmol). El vial se cerró herméticamente y la reacción se agitó a 70 °C durante 7 horas, luego a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La solución turbia se lavó 3X con agua, luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se absorbió en diclorometano (5 ml) y la solución se trató con HCl 4 M en dioxano (7,05 pl, 0,232 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, momento en el cual se consideró que se había completado por LCMS. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 |jm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95: 5 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: una retención de 0 minutos al 7 % B, 7-47 % B durante 20 minutos, luego se mantuvo 4 minutos a 100 % B; Velocidad de flujo: 20 ml/min; Temperatura de la columna: 25°C. La recolección de fracciones fue activada por MS y señales UV. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El material purificado se diluyó luego con DMF, se trató con Si-piridina y se agitó durante un mínimo de 2 horas. La mezcla resultante se filtró y se secó mediante evaporación centrífuga para proporcionar el compuesto del título (17,7 mg, 0,028 mmol, 24,07 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 68,35 (s, 1H), 7,95 - 7,87 (m, 1H), 7,41 - 7,24 (m, 3H), 7,18 (s, 1H), 6,94 - 6,84 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,47 (br d, J=10,9 Hz, 2H), 3,20 - 2,91 (m, 1H), 2,80 - 2,70 (m, 2H), 2,21 - 2,00 (m, 3H), 1,91 (br d, J=13,0 Hz, 4H), 1,72 - 1,60 (m, 1H), 1,56 - 1,42 (m, 2H), 1,40 - 1,16 (m, 3H), 0,41 (br d, J=5,4 Hz, 1H), -0,01 (br d, J=7,8 Hz, 2H), -0,57 (br s, 2H). (El recuento de protones es bajo debido al algoritmo de supresión de agua usado durante el procesamiento de datos). MS ESI m/z = 634,2 (M+H). Tiempo de retención de HPLC 1,42 minutos, Método 1.

Ejemplo 110

(1R.4R.7R)-2-(2-f7-f4-(azetidin-3-il)-1H-1.2.3-triazol-1-il1-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzod¡azol-5-carbon¡l)-2-azab¡c¡clo[2.2.11heptan-7-amina

El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 109, MS ESI m/z = 592,5 (M+H). Tiempo de retención de HPLC 1,10 minutos, Método 2.

Ejemplos 111 (Isómero 1) y 112 (Isómero 2)

3-(2-(5-((3R.5R)-3-am¡no-5-fluorop¡per¡d¡na-1-carbon¡l)-7-metox¡-1-met¡l-1H-benzo[d1¡m¡dazol-2-¡l)-1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-1H-¡ndol-7-¡l)-N-met¡lc¡clobutano-1-carboxam¡da. ISOMERO 1, y 3-(2-(5-((3R,5R)-3-amino-5-fluoropiperidina-1-carbon¡l)-7-metox¡-1-met¡l-1H-benzo[d1¡m¡dazol-2-¡l)-1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-1H-¡ndol-7-¡l)-N-met¡lc¡clobutano-1-carboxamida, ISOMERO 2

Producto intermedio 111/112 A: íí3R.5R)-1-í2-í7-bromo-1-íc¡cloprop¡lmet¡h-1H-¡ndol-2-¡l)-7-metox¡-1-met¡l-1H-benzordl¡m¡dazol-5-carbon¡l)-5-fluorop¡per¡d¡n-3-¡l)carbamato de terc-butilo

El compuesto del título se preparó a part¡r del ác¡do 2-(7-bromo-1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-1H-¡ndol-2-¡l)-7-metox¡-1-met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-carboxíl¡co y ((3R,5R)-5-fluorop¡per¡d¡n-3-¡l)carbamato de terc-but¡lo usando las cond¡c¡ones descr¡tas en el Ejemplo 1. Paso 5. RMN 1H (499 MHz, cloroformo-d) ó 7,66 (dd. J=7,9, 1.0 Hz. 1H). 7,54 - 7,49 (m.

2H). 7,05 (t. J=7,7 Hz. 1H). 6,94 (d. J=1,0 Hz. 1H). 6,84 (s. 1H). 5,02 - 4,30 (m. 5H). 4,12 (s. 3H). 4,09 - 4,00 (m. 4H).

3,45 - 3,29 (m. 1H). 3,23 - 3,02 (m. 1H). 2,43 - 2,31 (m. 1H). 2,02 - 1,74 (m. 1H). 1,56 - 1,24 (m. 9H). 1,19 - 1,07 (m.

1H). 0,29 (br dd. J=8,0, 0.8 Hz. 2H). -0,14 (br d. J=4,6 Hz. 2H). MS ESI m/z = 654,4 (M+H). T¡empo de retenc¡ón de HPLC 1,00 m¡nutos, Método D.

Producto ¡ntermed¡o 111/112 B: Ác¡do 3-(2-(5-((3R.5R)-3-((terc-butox¡carbon¡l)am¡no)-5-fluorop¡per¡d¡na-1-carbon¡l)-7-metox¡-1-met¡l-1H-benzo[dl¡m¡dazol-2-¡l)-1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-1H-¡ndol-7-¡l)c¡clobutano-1-carboxíl¡co_______ (mezclacis/trans)

El compuesto del título se preparó a part¡r de ((3R,5R)-1-(2-(7-bromo-1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-1H-¡ndol-2-¡l)-7-metox¡-1-met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-carbon¡l)-5-fluorop¡per¡d¡n-3-¡l)carbamato de terc-but¡lo y 3-yodoc¡clobutano-1-carbox¡lato de met¡lo usando las cond¡c¡ones descr¡tas en los Ejemplos 43 y 44. Pasos 3 y 4. MS ESI m/z = 674,6 (M+H). T¡empo de retenc¡ón de HPLC 0,85, 0,86 m¡nutos, Método D.

Ejemplos 111 y 112: 3-(2-(5-((3R.5R)-3-am¡no-5-fluorop¡per¡d¡na-1-carbon¡l)-7-metox¡-1-met¡l-1H-benzo[dl¡m¡dazol-2-¡l)-1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-1H-¡ndol-7-¡l)-N-met¡lc¡clobutano-1-carboxam¡da, ISOMERO 1, y 3-(2-(5-((3R,5R)-3-am¡no-5-fluorop¡per¡d¡na-1-carbon¡l)-7-metox¡-1-met¡l-1H-benzo[dl¡m¡dazol-2-¡l)-1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-1H-¡ndol-7-¡l)-N-met¡lc¡clobutano-1-carboxam¡da. ISOMERO 2

Los compuestos del título se prepararon a partir de ác¡do 3-(2-(5-((3R,5R)-3-((terc-butox¡carbon¡l)am¡no)-5-fluorop¡per¡d¡na-1-carbon¡l)-7-metox¡-1-met¡l-1H-benzo[dl¡m¡dazol-2-¡l)-1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-1H-¡ndol-7-¡l)c¡clobutano-1-carboxíl¡co (mezcla c¡s/trans) y clorh¡drato de metanam¡na usando el proced¡m¡ento descr¡to en los Ejemplos 43 y 44.

Paso 5,

Ejemplo 111, primera elución: 3-(2-(5-((3R,5R)-3-amino-5-fluoropiperidina-1-carbonoil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-N-metilciclobutano-1-carboxamida, ISOMERO 1, RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) ó 7,59 (br d, J=4,3 Hz, 1H), 7,35 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,05 (br d, J=7,0 Hz, 1H), 7,00 - 6,92 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,01 - 4,48 (m, 1H), 4,26 (br d, J=5,1 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,85 - 3,79 (m, 1H), 3,79 - 3,74 (m, 3H), 3,31 (br d, J=1,6 Hz, 2H), 2,91 - 2,76 (m, 2H), 2,38 (d, J=4,5 Hz, 3H), 2,35 - 2,32 (m, 4H), 2,24 - 2,12 (m, 2H), 2,06 - 1,89 (m, 1H), 1,44 - 1,23 (m, 1H), 0,64 - 0,50 (m, 1H), -0,01 (br d, J=7,9 Hz, 2H), -0,49 - -0,64 (m, 2H). MS ESI m/z = 587,3 (M+H). Tiempo de retención de HPLC 1,22 minutos, Método 2.

Ejemplo 112, segunda elución: 3-(2-(5-((3R,5R)-3-amino-5-fluoropiperidina-1-carbonoil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-N-metilciclobutano-1-carboxamida, ISOMERO 2, RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) ó 7,59 (br d, J=4,4 Hz, 1H), 7,37 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,97 (t, J=7,6 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,99 - 4,51 (m, 1H), 4,20 (br d, J=6,4 Hz, 2H), 4,12 - 4,02 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,56 - 3,39 (m, 1H), 2,90 - 2,76 (m, 2H), 2,49 - 2,41 (m, 5H), 2,38 - 2,33 (m, 5H), 2,27 - 2,18 (m, 2H), 2,06 - 1,91 (m, 1H), 1,44 - 1,23 (m, 1H), 0,64 - 0,48 (m, 1H), -0,01 (br d, J=8,2 Hz, 2H), -0,55 (br d, J=2,6 Hz, 2h ). MS ESI m/z = 587,3 (M+H). Tiempo de retención de HPLC 1,27 minutos, Método 2.

Los siguientes compuestos en la Tabla 6 pueden prepararse mediante los procedimientos descritos en los Ejemplos 111 y 112, sustituyendo la amina apropiada por clorhidrato de metanamina en el paso 3.

Tabla 6

continuación

Ejemplo 119

((1R.4R.7R)-7-am¡no-2-azab¡c¡clo[2.2.11heptan-2-¡l)(2-(1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-7-(4-h¡drox¡-3-(h¡drox¡met¡l)fen¡l)-1H-¡ndol-2-¡l)-7-metox¡-1-met¡l-1H-benzo[d1¡m¡dazol-5-¡l)metanona

Producto ¡ntermed¡o 119A; 5-(2-(5-((1R.4R.7R)-7-((terc-butox¡carbon¡l)am¡no)-2-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-2-carbon¡l)-7-metox¡-1-met¡l-1H-benzord1¡m¡dazol-2-¡l)-1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-1H-¡ndol-7-¡l)-2-h¡drox¡benzoato

En un v¡al de 7.39 ml (2 dram). una mezcla ag¡tada de 2-h¡drox¡-5- (4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzoato de met¡lo (129 mg. 0,463 mmol), ((1R.4R.7R)-2-(2-(7-bromo-1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-1H-¡ndol-2-¡l)-7-metox¡-1-met¡l-1H-benzo[d ]¡m¡dazol-5-carbon¡l)-2-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-7-¡l)carbamato de terc-but¡lo (200 mg. 0,308 mmol). PdCb(dppf) (22,56 mg. 0,031 mmol) y fosfato de potas¡o 2 M. tr¡bás¡co (0,694 ml. 1,388 mmol) (prev¡amente desgasificado) en DMF (2 ml) se desgasificó con nitrógeno burbujeante durante 10 minutos. El vial se cerró herméticamente y la reacción se agitó a 80°C durante una hora, momento en el cual se consideró completo por LCMS. Se dejó que la solución alcanzara la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y agua (5 ml) y se filtró. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó dos veces con cloruro de litio al 10 % y una vez con salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se cromatógrafo a través de MPLC sobre una columna de gel de sílice de 24 g, eluyendo a 40 ml/min con un gradiente de 0 % a 100 % acetato de etilo/hexanos en 14 volúmenes de columna, luego con acetato de etilo para eluir completamente el producto. Las fracciones que contenían el producto deseado se agruparon y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (77 mg, 0,107 mmol, 34,7 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) ó 10,88 (s, 1H), 8,01 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,74 (dd, J=7,9, 1,0 Hz, 1H), 7,64 (dd, J=8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,24 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,14 - 7,07 (m, 2H), 7,04 - 6,99 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,68 - 4,44 (m, 1H), 4,42 - 4,29 (m, 1H), 4,22 - 4,11 (m, 3H), 4,03 (s, 3H), 3,98 (s, 5H), 3,89 - 3,71 (m, 2H), 3,30 - 3,18 (m, 1H), 2,54 (br s, 1H), 2,06 - 1,82 (m, 3H), 1,76 - 1,59 (m, 4H), 1,46 - 1,27 (m, 9H), 0,51 - 0,39 (m, 1H), -0,37 - -0,73 (m, 2H). MS ESI m/z = 720,5 (M+H). Tiempo de retención de HPLC 1,03 minutos, Método D.

Ejemplo 119: ((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.11heptan-2-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-7-(4-hidroxi-3-(h¡drox¡met¡l)fen¡l)-1H-¡ndol-2-¡l)-7-metoxi-1-met¡l-1H-benzo[d1¡m¡dazol-5-¡l)metanona

Una solución con agitación de 5-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-((terc-butoxicarbon¡l)am¡no)-2-azabic¡clo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d1imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-2-hidroxibenzoato de metilo (38 mg, 0,053 mmol) en THF anhidro (1,5 ml) ) se enfrió a 0°C y se trató con borohidruro de litio (2 M en THF) (0,053 ml, 0,106 mmol). La reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas, momento en el cual se consideró que se había completado por LCMS. La reacción se detuvo con metanol (2 ml) y se agitó durante 30 minutos, luego la mezcla se concentró al vacío. El residuo se absorbió en diclorometano (2 ml) y la solución se trató con HCl 4 M en dioxano (2 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, momento en el cual se consideró que se había completado por LCMS. La mezcla se concentró al vacío. El material crudo se purificó mediante<l>C/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 |jm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95: 5 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: una retención de 0 minutos al 17 % B, 17-57 % B durante 20 minutos, luego se mantuvo 4 minutos a 100 % B; Velocidad de flujo: 20 ml/min; Temperatura de la columna: 25°C. La recolección de fracciones fue activada por señales de MS. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El material purificado se diluyó luego con DMF, se trató con Si-piridina y se agitó durante un mínimo de 2 h. La mezcla resultante se filtró y se secó mediante evaporación centrífuga para producir el compuesto del título. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) ó 9,56 (br s, 1H), 7,71 - 7,63 (m, 1H), 7,44 - 7,32 (m, 2H), 7,23 - 7,17 (m, 2H), 7,15 - 7,11 (m, 1H), 7,07 - 7,00 (m, 1H), 6,97 - 6,88 (m, 2H), 5,05 (br s, 1H), 4,57 (br d, J=3,5 Hz, 2H), 4,18 - 4,08 (m, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,95 (br d, J=6,9 Hz, 1H), 3,75 (s, 1H), 3,67 - 3,47 (m, 1H), 3,16 (s, 1H), 3,10 - 3,00 (m, 1H), 2,25 - 2,10 (m, 1H), 2,07 - 1,92 (m, 2H), 1,81 - 1,63 (m, 1H), 1,51 - 1,32 (m, 1H), 0,46 - 0,34 (m, 1H), -0,05 (br d, J=8,1 Hz, 2H), -0,45 - -0,73 (m, 2H). MS ESI m/z = 592,2 (M+H). Tiempo de retención de HPLC 1,30 minutos, Método 2.

Ejemplos 120 y 121

5-(2-(5-((1R.4R.7R)-7-am¡no-2-azab¡c¡clo[2.2.11heptano-2-carbon¡l)-7-metox¡-1-met¡l-1H-benzo[d1¡m¡dazol-2-¡l)-1-(c¡cloprop¡lmetil)-1H-¡ndol-7-¡l)-2-h¡drox¡benzam¡da y ácido 5-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.11heptano-2-carbon¡l)-7-metox¡-1-met¡l-1H-benzo[d1¡m¡dazol-2-¡l)-1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-1H-indol-7-¡l)-2-h¡drox¡benzo¡co

Ejemplo 120

Ejemplo 121

Producto intermedio 120/121 A: Ácido 5-(2-(5-((1R.4R.7R)-7-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-azabiciclo[2.2.11heptano-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d1imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-2-hidroxibenzoico

En un frasco de 7.39 ml (2 dram). una solución agitada de 5-(2-(5-((1R.4R.7R)-7-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-azabic¡clo[2.2.1]heptano-2-carbon¡l)-7-metox¡-1-metil-1H-benzo[d] imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-2-hidroxibenzoato de metilo (38 mg. 0.053 mmol) en metanol (1 ml) se trató con hidróxido de sodio 1 M (0.158 ml.

0.158 mmol). El vial se cerró herméticamente y la reacción se agitó a 70°C durante 18 horas. momento en el cual se consideró que se había completado por LCMS. La mezcla se diluyó con agua (1 ml) y el metanol se dejó evaporar. La mezcla acuosa se acidificó a pH 5 con HCl 1 M y el producto se extrajo en diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título. que se usó sin más purificación en la siguiente etapa. MS ESI m/z = 706.3 (M+H). Tiempo de retención de HPLC 0.91 minutos. Método D.

Ejemplos 120 y 121: 5-(2-(5-((1R.4R.7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.11heptano-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d1¡m¡dazol-2-¡l)-1-(c¡cloprop¡lmetil)-1H-¡ndol-7-¡l)-2-h¡drox¡benzam¡da y ácido 5-(2-(5-((1R.4R.7R)-7-amino-2-azab¡c¡clo[2.2.11heptano-2-carbon¡l)-7-metox¡-1-met¡l-1H-benzo[d1¡m¡dazol-2-il)-1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-1H-¡ndol-7-¡l)-2-hidroxibenzoico

Una mezcla de agitación ácido 5-(2-(5-((1R.4R.7R)-7-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-azabiciclo[2.2.11heptano-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d1imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-2-hidroxibenzoico (30 mg. 0.043 mmol). hidróxido de amonio (0.017 ml. 0.425 mmol). y trietilamina (0.024 ml. 0.170 mmol) en DMF (2 ml) se trató con BOP (22.56 mg. 0.051 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. momento en el cual LCMS detectó el producto deseado y el ácido carboxílico de partida sin reaccionar. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se absorbió en diclorometano (2 ml). La mezcla se trató con HCl 4 M en dioxano (2 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. momento en el cual se consideró que se había completado con LCMS. La mezcla se concentró al vacío. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18. 200 mm x 19 mm. partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético al 0.1 %; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético al 0.1 %; Gradiente: una retención de 0 minutos al 17 % B. 17-57 % B durante 24 minutos. luego se mantuvo 4 minutos a 100 % B; Velocidad de flujo: 20 ml/min; Temperatura de la columna: 25°C. La recolección de fracciones fue activada por señales de UV. Las fracciones que contenían el Ejemplo 120 se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El material purificado se diluyó luego con d Mf . se trató con Si-piridina y se agitó durante un mínimo de 2 horas. La mezcla resultante se filtró y se secó mediante evaporación centrífuga para proporcionar el compuesto del título Ejemplo 120 (9.1 mg. 0.014 mmol. 33.7 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz. DMSO-d6) ó 8.49 (br s. 1H).

8.11 (s. 1H). 7.98 (br s. 1H). 7.78 (d. J=7.6 Hz. 1H). 7.66 - 7.57 (m. 1H). 7.55 - 7.37 (m. 1H). 7.27 (br t. J=7.6 Hz. 1H).

7.20 (s. 1H). 7.14 (br d. J=7.3 Hz. 1H). 7.07 (d. J=8.5 Hz. 1H). 7.03 - 6.96 (m. 1H). 4.61 - 4.20 (m. 1H). 4.15 (br s.

3H). 4.03 (br s. 3H). 3.97 - 3.76 (m. 2H). 3.71 - 3.59 (m. 1H). 3.57 - 3.38 (m. 1H). 3.30 - 3.17 (m. 1H). 2.97 (br d. J=5.2 Hz. 4H). 2.08 - 1.85 (m. 3H). 1.79 - 1.58 (m. 1H). 1.40 - 1.28 (m. 1H). 0.60 - 0.40 (m. 1H). 0.07 - -0.09 (m. 2H). -0.57 (br d. J=0.9 Hz. 2H). MS ESI m/z = 605.3 (M+H). Tiempo de retención de HPLC 1.41 minutos. Método 2.

Las fracciones que contenían el Ejemplo 121 se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El material se purificó adicionalmente mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95: 5 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: una retención de 0 minutos al 11 % B, 11-51 % B durante 25 minutos, luego se mantuvo 6 minutos a 100 % B; Velocidad de flujo: 20 ml/min; Temperatura de la columna: 25°C. La recolección de fracciones fue activada por señales de MS. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El material purificado se diluyó luego con DMF, se trató con Si-piridina y se agitó durante un mínimo de 2 horas. La mezcla resultante se filtró y se secó mediante evaporación centrífuga para proporcionar el compuesto del título Ejemplo 121 (4,2 mg, 6,64 pmol, 15,63 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) ó 7,83 (s, 1H), 7,72 (br d, J=7,5 Hz, 1H), 7,62 - 7,44 (m, 1H), 7,37 (br d, J=8,4 Hz, 1H), 7,25 (br t, J=7,6 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,10 (br d, J=7,2 Hz, 1H), 7,04 - 6,96 (m, 1H), 6,84 (d, J=8,2 Hz, 1H), 4,24 - 4,13 (m, 3H), 4,10 - 3,98 (m, 4H), 3,81 - 3,52 (m, 3H), 3,29 - 3,11 (m, 3H), 2,17 -1,83 (m, 4H), 1,80 - 1,44 (m, 2H), 1,40 - 1,20 (m, 1H), 0,58 - 0,35 (m, 1H), -0,01 (br d, J=7,6 Hz, 2H), -0,45 - -0,69 (m, 2H). MS ESI m/z = 606,1(M+H). Tiempo de retención de HPLC 1,48 minutos, Método 1.

Ejemplo 122

((1R.4R.7R)-7-am¡no-2-azab¡c¡cloí2.2.11heptan-2-¡l)(2-(1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-7-(1-metil-1H-p¡razol-4-¡l)-1H-¡ndol-2-¡l)-7-metox¡-1-met¡l-1H-benzo[d1¡m¡dazol-5-¡l)metanona

Un vial se cargó con ((1R,4R,7R)-2-(2-(7-bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metilo-1H-benzoíd]¡midazol-5-carbon¡l)-2-azab¡c¡cloí2.2.1]heptan-7-¡l)carbamato de terc-butilo (30 mg, 0,046 mmol), 1-metil-4-(4,4,5, 5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (9,62 mg, 0,046 mmol), Pd(dppf)Cl<2>(3,38 mg, 4,63 pmol) y dioxano (2 ml). La suspensión se roció con argón durante 5 min. Se añadió K<2>HPO<4>2 M (0,060 ml, 0,120 mmol) y el vial se tapó y se calentó a 85°C durante 4 horas. LC/MS detecta (M+H)+ = 650,60 para el compuesto del título. La reacción se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en dioxano (2 ml) y luego se añadió Hcl 4 N en dioxano (0,116 ml, 0,463 mmol). La reacción se agitó durante 4 horas hasta que la LC/MS no detectó material de partida. La reacción se concentró 3 veces en cloruro de metileno para eliminar trazas de HCl para producir un aceite de color ámbar. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 16-56 % B durante 25 minutos, luego se mantuvo 4 minutos a 100 % B; Fluido: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El material purificado se diluyó luego con DMF, se trató con Sipiridina y se agitó durante un mínimo de 2 h. La mezcla resultante se filtró y se secó mediante evaporación centrífuga. El rendimiento del compuesto del título Ejemplo 122 fue de 7,0 mg (26 %), y su pureza estimada por análisis analítico de LC/MS fue de 97,3 % (Método 1) y 98-3 % (Método 2). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)ó7,90 (s, 1H), 7,63 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,60 - 7,56 (m, 1H), 7,41 - 7,24 (m, 1H), 7,16 - 7,08 (m, 1H), 7,08 - 7,04 (m, 1H), 7,03 -6,98 (m, 1H), 6,92 - 6,82 (m, 1H), 4,12 - 4,00 (m, 5H), 3,95 - 3,90 (m, 3H), 3,90 - 3,87 (m, 3H), 3,74 - 3,43 (m, 1H), 3,12 - 3,05 (m, 1H), 3,07 - 2,88 (m, 1H), 2,26 - 2,13 (m, 1H), 2,00 - 1,80 (m, 3H), 1,78 - 1,58 (m, 1H), 1,47 - 1,23 (m, 1H), 1,23 - 1,08 (m, 1H), 0,43 (br d, J=4,9 Hz, 1H), 0,02 - -0,13 (m, 2H), -0,51 - -0,66 (m, 2H). MS ESI m/z 550,10 (M+H). LC/MS analítica, tiempo de retención: 1,51 min (Método 1).

Los siguientes compuestos de la Tabla 7 pueden prepararse mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 122 usando los materiales de partida apropiados.

Tabla 7

continuación

Los siguientes compuestos en la Tabla 8 pueden sintetizarse mediante los métodos descritos en los Ejemplos 1 y/o 122 usando los materiales de partida apropiados.

Tabla

Ejemplo 181

íí1R.4R.7R)-7-am¡no-2-azab¡c¡clor2.2.11heptan-2-¡lV2-í1-íc¡cloprop¡lmet¡l)-7-í2-íh¡drox¡met¡l)fen¡l)-1H-¡ndol-2-¡l)-7-metoxi-1-met¡l-1H-benzord1¡m¡dazol-5-¡l)metanona

A una soluc¡ón de 2-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-am¡no-2-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-2-carbon¡l) -7-metox¡-1-met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)-1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-1H-¡ndol-7-¡l)benzoato de etilo (20 mg. 0,032 mmol) en THF anh¡dro (3 ml) a 0°C se añad¡ó boroh¡druro de l¡t¡o 2N en THF (0,016 ml. 0,032 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó durante 16 horas a temperatura amb¡ente. La LC/MS detecta una reacc¡ón ¡ncompleta y, por lo tanto, más boroh¡druro de l¡t¡o 2N en THF (0,016 ml, 0,032 mmol) que el anter¡or. Después de 1 hora, la LC/Ms mostró que la reacc¡ón había progresado alrededor del 60 %. En este punto, la reacc¡ón se detuvo bajo n¡trógeno con la ad¡c¡ón lenta de unas gotas de soluc¡ón acuosa saturada de NH4Cl. El tratam¡ento cons¡st¡ó en extraer el acuoso 3 veces del cloruro de met¡leno, secar sobre Na2SÜ4 y evaporar para obtener un ace¡te de color ámbar. El mater¡al crudo se pur¡f¡có med¡ante LC/MS preparat¡va con las s¡gu¡entes cond¡c¡ones: Columna: XBr¡dge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móv¡l A: 5:95 aceton¡tr¡lo: agua con acetato de amon¡o 10 mM; Fase móv¡l B: 95:5 aceton¡tr¡lo: agua con acetato de amon¡o 10 mM; Grad¡ente: 24-64 % B durante 20 m¡nutos, luego se mantuvo 4 m¡nutos a 100 % B; Flu¡do: 20 ml/m¡n. Las fracc¡ones que contenían el producto deseado se comb¡naron y se secaron med¡ante evaporac¡ón centrífuga. El mater¡al pur¡f¡cado se d¡luyó luego con DMF, se trató con S¡-p¡r¡d¡na y se ag¡tó durante un mín¡mo de 2 h. La mezcla resultante se f¡ltró y se secó med¡ante evaporac¡ón centrífuga. El rend¡m¡ento del producto fue de 2,3 mg y su pureza est¡mada por anál¡s¡s LCMS fue del 88 %. El rend¡m¡ento del producto fue de 2,3 mg (11 %), y su pureza est¡mada por anál¡s¡s analít¡co de LC/MS fue de 95,1 % (Método 1) y de 87,6 % (Método 2). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 6 7,69 (br d, J=7,9 Hz, 1H), 7,60 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 7,45 (br t, J=7,2 Hz, 1H), 7,35 - 7,25 (m, 3H), 7,17 (br t, J=7,5 Hz, 1H), 7,11 - 7,06 (m, 1H), 6,98 - 6,93 (m, 1H), 6,91 - 6,85 (m, 1H), 4,28 - 4,21 (m, 1H), 4,15 - 4,07 (m, 1H), 4,07 -4,00 (m, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,80 - 3,68 (m, 1H), 3,61 - 3,51 (m, 1H), 3,54 (br s, 1H), 3,06 - 2,94 (m, 1H), 2,87 - 2,65 (m, 2H), 2,23 - 2,10 (m, 1H), 1,96 - 1,84 (m, 2H), 1,75 - 1,56 (m, 1H), 1,47 - 1,35 (m, 1H), 1,02 - 0,86 (m, 1H), 0,83 -0,75 (m, 1H), 0,33 (br s, 1H), -0,10 (br d, J=6,1 Hz, 3H), -0,55 - -0,69 (m, 1H), -0,90 (br s, 1H). MS ESI m/z 576,4 (M+H). LC/MS analít¡ca, t¡empo de retenc¡ón: 1,91 (Método 1).

Los s¡gu¡entes compuestos en la Tabla 12 pueden s¡ntet¡zarse med¡ante los métodos d¡scut¡dos hasta ahora usando los mater¡ales de part¡da aprop¡ados.

Tabla 12

Ejemplo 187

4-(2-(5-((1R.4R.7R)-7-am¡no-2-azab¡c¡clo[2.2.11heptano-2-carbon¡l)-7-metox¡-1-met¡l-1H-benzo[d1¡m¡dazol-2-¡l)-1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-1H-¡ndol-7-¡l)-N-fen¡lp¡per¡d¡na-1-carboxam¡da

Una solución en agitación de ((7R)-2-(2-(1-(ciclopropilmetil)-7-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de terc-butilo (15 mg, 0,023 mmol) en diclorometano (1 ml) se trató con isocianato de fenilo (26,6 mg, 0,023 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, momento en el cual se consideró que se había completado por LCMS. La mezcla se trató con HCl 4 M en dioxano (1 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, momento en el cual se consideró que se había completado con LCMS. La mezcla se incorporó al vacío y el material crudo se purificó mediante lC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético al 0,05 %; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético al 0,05 %; Gradiente: una retención de 0 minutos al 20 % B, 20-60 % B durante 23 minutos, luego se mantuvo 0 minutos a 100 % B; Velocidad de flujo: 20 ml/min; Temperatura de la columna: 25°C. La recolección de fracciones fue activada por señales de MS. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El material purificado se diluyó luego con DMF, se trató con Si-piridina y se agitó durante un mínimo de 2 h. La mezcla resultante se filtró y se secó mediante evaporación centrífuga.

El rendimiento del producto fue de 13,6 mg y su pureza estimada por análisis LCMS fue del 100 %. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final.

RMN de protones se adquirió en DMSO deuterado y muestra múltiples conformadores. 1H RMN (500 MHz, DMSO-<6 6>) ó 8,57 - 8,52 (m, 1H), 7,53 - 7,33 (m, 4H), 7,27 - 7,13 (m, 4H), 7,12 - 7,06 (m, 1H), 7,06 - 6,96 (m, 1H), 6,96 -6,87 (m, 2H), 4,55 - 3,87 (m, 10H), 3,62 - 3,39 (m, 1H), 3,23 - 3,07 (m, 1H), 3,02 - 2,90 (m, 2H), 2,66 - 2,52 (m, 1H), 2,03 - 1,52 (m, 9H), 1,24 - 1,11 (m, 1H), 0,95 - 0,82 (m, 1H), 0,27 - 0,15 (m, 2H), -0,29 - -0,45 (m, 2H). MS ESI m/z = 670,2 (M+H). Tiempo de retención de H<p>LC 1,91 minutos, Método 1.

Ejemplo 188

4-(2-(5-((1R.4R.7R)-7-am¡no-2-azab¡c¡clo[2.2.11heptano-2-carbon¡l)-7-metoxi-1-met¡l-1H-benzo[d1¡m¡dazol-2-¡l)-1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-1H-¡ndol-7-¡l)-N,N-d¡met¡lp¡per¡d¡na-1-carboxam¡da

Una solución en agitación de ((7R)-2-(2-(1-(ciclopropilmetil)-7-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de terc-butilo (20 mg, 0,031 mmol) en diclorometano<(1>ml) se trató con trietilamina (4,3 pl, 0,031 mmol) y cloruro de dimetilcarbámico (<2 , 8>pl, 0,031 mmol) Después de 10 minutos, LCMS había detectado el producto. Se añadió HCl 4N en dioxano (153 pl, 0,61 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, se consideró que la reacción se había completado por LCMS. La mezcla se evaporó y el material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético al 0,05 %; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético al 0,05 %; Gradiente: una retención de 0 minutos al 15 % B, 15-55 % B durante 20 minutos, luego se mantuvo 0 minutos a 100 % B; Velocidad de flujo: 20 ml/min; Temperatura de la columna: 25°C. La recolección de fracciones fue activada por MS y señales UV. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga.

El material purificado se diluyó luego con DMF, se trató con Si-piridina y se agitó durante un mínimo de 2 h. La mezcla resultante se filtró y se secó mediante evaporación centrífuga.

El rendimiento del producto fue de 12,1 mg y su pureza estimada por análisis LCMS fue del 95 %. Se usó LC/MS analítica para determinar la pureza final.

RMN de protones se adquirió en DMSO deuterado y muestra múltiples conformadores. RMN 1H (500 MHz, DMSO- 5 6) 57,57 - 7,47 (m, 1H), 7,47 - 7,32 (m, 1H), 7,19 - 7,15 (m, 1H), 7,12 - 7,06 (m, 1H), 7,00 - 6,97 (m, 1H), 6,95 - 6,88 (m, 1H), 4,55 - 3,86 (m, 8H), 3,78 - 3,64 (m, 1H), 3,55 - 3,41 (m, 1H), 3,16 - 3,07 (m, 1H), 2,91 - 2,80 (m, 2H), 2,79 -2,65 (m, 7H), 2,64 - 2,52 (m, 1H), 2,02 - 1,51 (m, 9H), 1,28 - 1,11 (m, 1H), 0,93 - 0,83 (m, 1H), 0,26 - 0,15 (m, 2H), -0,27 - -0,44 (m, 2H). MS ESI m/z = 624,0 (M+H). Tiempo de retención de HPLC 1,88 minutos, Método 1.

Ejemplo 189

1-(4-(2-(5-((3R.5R)-3-am¡no-5-fluorop¡per¡d¡na-1-carbon¡l)-7-metoxi-1-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l)-1H-benzo[d1¡m¡dazol-2-¡l)-1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-1H-indol-7-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)etan-1-ona

Producto intermedio 189A; 2-(7-bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-benzo[d1¡midazola-5-carboxílato de metilo

A una solución de 7-bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-carbaldehído (350 mg, 1,258 mmol) y metil-3-metoxi-4-(((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-5-nitrobenzoato de metilo (403 mg, 1,258 mmol) en EtOH (8,0 ml) se añadió una solución de ditionito de sodio (657 mg, 3,77 mmol) en agua (4,00 ml), la mezcla se agitó a 80°C durante 6 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (25 ml) y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio saturado acuoso (2 x 25 ml). La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto crudo se sometió a cromatografía ultrarrápida ISCO (gel de sílice/hexano-EtOAc gradiente 100: 0 a 0:100). Rendimiento 2-(7-bromo-1-(ciclopropilmetil) -1H-¡ndol-2-¡l)-7-metox¡-1-((1-met¡l-1H-pirazol-4-¡l)met¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-carbox¡lato de metilo (409 mg, 0,708 mmol, 56,3 % de rendimiento) espuma blancuzca. Rm N 1H (499 MHz, CLOROFORMO-d) 58,22 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7,66 (dd, J=7,9, 1,0 Hz, 1H), 7,55 - 7,53 (m, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,08 - 6,99 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 5,56 (s, 2H), 4,63 (d, J=6,9 Hz, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 1,15 - 1,03 (m, 1H), 0,24 - 0,17 (m, 2H), -0,07 - -0,11 (m, 2H). LC/MS (M+H): 549; Tiempo de retención de LC: 1,07 min (HPLC analítica Método B).

Producto intermedio 189B: 2-(1-(ciclopropilmetil)-7-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-((1-metil-1H-pirazol-4-¡l)met¡l)-1H-benzo[d1¡midazolo-5-carbox¡lato de metilo

Una mezcla agitada de 2-(7-bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato de metilo (49,0 mg, 0,089 mmol), tris(trimetilsilil)silano (0,055 ml, 0,179 mmol), Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)PF6 (3,01 mg, 2,68) pmol), 4-bromopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (47,2 mg, 0,179 mmol) y carbonato de sodio (37,9 mg, 0,357 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se desgasificó con nitrógeno burbujeante durante 10 minutos. En un vial separado, una mezcla agitada cloruro de níquel(II) complejo etilenglicol dimetil éter (2,94 mg, 0,013 mmol) y 4,4'-di-terc-butil-2,2'-bipiridina (4,08 mg, 0,015). mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos. El complejo de níquel se transfirió al vial que contenía la otra mezcla y la reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una lámpara Kessil azul durante 18 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (10 ml) y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio saturado acuoso (2 x 10 ml). La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar 2-(7-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato de metilo. El 2-(7-(1 -(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-((1-metil-1 H-pirazol-4-il) metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato de metilo crudo en DCM (1,0 ml) y TFA (1,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se concentró. El producto crudo se purificó mediante HPLC prep. (Phenomenex, Luna 5 micras 30 x 250 mm, caudal = 30 ml/min., Gradiente = 20 % A a 100 % B en 30 minutos, A = H2O/ACN/TFA). (90: 10: 0,1), B = H2O/ACN/TFA (10: 90: 0,1)). Rendimiento 2-(1-(ciclopropilmetil)-7-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato de metilo (12 mg, 0,021 mmol, 23,09 % de rendimiento) como goma transparente. LC/MS (M+H): 553; Tiempo de retención de LC: 0,74 min (HPLC analítica Método B).

Producto intermedio 189C: Ácido 2-(7-(1-acetilpiperidin-4-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-((1-metil-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l)-1H-benzo[d1¡midazol-5-carboxíl¡co

A una solución de 2-(1-(ciclopropilmetil)-7-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato de metilo (12 mg, 0,022 mmol) y TEA (15,13 pl, 0,109 mmol) en THF (1,0 ml) se añadió anhídrido acético (2,049 pl, 0,022 mmol), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó con EtOAc (5 ml) y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio saturado acuoso (2 x 5 ml). La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar 2-(7-(1-acetilpiperidin-4-il)-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-((1-metil-1H-pirazol-4-il) metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato de metilo.

Una mezcla de 2-(7-(1-acetilpiperidin-4-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metil-1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato de metilo e hidróxido de sodio acuoso 1,0 M (109 pl, 0,109 mmol) en MeOH (2,0 ml) se agitó a 50°C durante 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió una solución de HCl acuoso 1,0 M (0,10 ml) y la mezcla se concentró para proporcionar ácido 2-(7-(1-acetilpiperidin-4-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-((1-metil-1H-pirazol-4-il) metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico (14 mg, 0,019 mmol, 89 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC/MS (M+H): 581; Tiempo de retención de LC: 0,78 min (HPLC analítica Método B).

Ejemplo 189: 1-(4-(2-(5-((3R.5R)-3-am¡no-5-fluorop¡per¡d¡na-1-carbonil)-7-metox¡-1-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l)-1H-benzo[d1¡m¡dazol-2-¡l)-1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-1H-¡ndol-7-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)etan-1-ona

Una mezcla de ácido 2-(7-(1-acetilpiperidin-4-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-((1-metil-1H-pirazol-4)-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico (14 mg, 0,024 mmol), ((3R, 5R)-5-fluoropiperidin-3-il)carbamato de tercbutilo (5,26 mg, 0,024 mmol), BOP (10,66 mg, 0,024 mmol) y TEA (16,80 pl, 0,121 mmol) en DMF (1,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante<2>horas. La mezcla se diluyó con EtoAc (5 ml) y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio saturado acuoso (2 x 5 ml). La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar ((3R, 5R)-1-(2-(7-(1-acetilpiperidin-4-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-5-fluoropiperidin-3-il)carbamato de terc-butilo LC/MS (M+H):<7 8 1>; Tiempo de retención de LC: 0,84 min (HPLC analítica Método B).

Una mezcla de ((3R,5R)-1-(2-(7-(1-acetilpiperidin-4-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-5-fluoropiperidin-3-il)carbamato de terc-butilo en DCM (1,0 ml) y TFA (1,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se concentró. El producto crudo se purificó por medio de partículas XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5 pm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95: 5 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: una retención de 0 minutos al 14 % B, 14-54 % B durante 20 minutos, luego se mantuvo 4 minutos a 100 % B; Velocidad de flujo: 20 ml/min; Temperatura de la columna: 25°C. Rendimiento1-(4-(2-(5-((3R,5R)-3-amino-5-fluoropiperidina-1-carbonil)-7-metoxi-1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (6,10 mg, 8,84 pmol, 36,7 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) ó 7,81 - 7,75 (m, 1H), 7,64 - 7,58 (m, 1H), 7,55 - 7,50 (m, 1H), 7,45 - 7,39 (m, 1H), 7,38 - 7,31 (m, 1H), 7,28 - 7,23 (m, 1H), 7,22 - 7,17 (m, 1H), 7,13 -7,08 (m, 1H), 5,75 - 5,68 (m, 2H), 5,25 - 4,99 (m, 1H), 4,86 - 4,78 (m, 1H), 4,56 - 4,48 (m, 2H), 4,25 - 4,15 (m, 3H), 3,95 - 3,89 (m, 2H), 3,86 - 3,76 (m, 1H), 3,49 - 3,37 (m, 1H), 3,28 - 3,18 (m, 1H), 3,15 - 2,92 (m, 1H), 2,93 - 2,84 (m, 1H), 2,45 - 2,32 (m, 1H), 2,29 - 2,14 (m, 5H), 2,14 - 2,07 (m, 1H), 2,07 - 1,93 (m, 2H), 1,90 - 1,62 (m, 3H), 1,53 - 1,40 (m, 1H), 1,26 - 1,03 (m, 2H), 0,42 - 0,32 (m, 2H), 0,06 - -0,05 (m, 2H). LC/MS (M+H): 681; Tiempo de retención de LC: 1,19 min (HPLC analítica Método 2).

Los siguientes compuestos en la Tabla 13 pueden sintetizarse mediante los métodos discutidos hasta ahora usando los materiales de partida apropiados.

Tabla 13

continuación

Ensayos biológicos

Los compuestos de la presente invención se ensayaron como inhibidores de PAD4 usando el protocolo de ensayo que se describe a continuación.

Ensayo funcional de PAD4 humano RFMS:

Los compuestos se solubilizaron en DMSO al 100 % para alcanzar una concentración de compuesto de 10 mM. Las soluciones concentradas de compuestos se almacenaron a temperatura ambiente. Se prepararon una serie de diluciones en DMSO y se mezclaron<8>veces con un volumen de mezcla de 20pL. La concentración final máxima del compuesto en el ensayo es 50 pM. Las condiciones finales del ensayo fueron las siguientes:

Volumen de reacción: 26 pl

Solución amortiguadora de Ensayo: 25 mM hepes, pH 7,5, 5 mM NaCl, 1 mM DTT, 0,2 mg/ml BSA, 0,01 % CHAPS, 50 pM Calcio, y 5 pM TPEN

Concentraciones Finales: enzima hPAD45 nM, 250 pM BAEE, y 0,5 % DMSO

Tiempo total de incubación: 30 minutos de preincubación de enzimas y compuestos a 37°C, 90 minutos de reacción enzima/sustrato, 30 minutos de reacción con fenil glioxal a 37 °C

Solución de parada: 40 pl de TCA al 5 % en ACN

Se añadieron 0,13 pl de solución de compuesto a 13 pl de PAD4 10 nM en solución amortiguadora de ensayo. Después de 30 min, se agregaron 13 pl de 500 pM de<b>A<e>E en hepes 25 mM, pH 7,5, NaCl 5 mM, DTT 1 mM, BSA 0,2 mg/ml, CHAPS al 0,01 %, calcio 50 pM, se agregó TPEN 5 pM y la reacción se incubó durante 90 min a 37°C. La reacción enzimática se detuvo mediante la adición de 15 pl de TCA 6,1N, la concentración final al 100 % es del 20 %, luego se agregan 35 pl de fenilglioxal 8,5 mM (concentración final 4 mM) y la reacción se incuba durante 30 minutos a 37°C.

Después de 30 minutos, las placas se giran hacia abajo para eliminar todo el precipitado. La reacción de la enzima se detuvo con un volumen igual de metanol que contenía el estándar interno (citrulina modificada). Las muestras se cargaron en el sistema Rapid Fire RF300 (Agilent), donde fueron absorbidas por primero vez durante 1000 ms y luego se cargaron directamente en un cartucho de separaciones C18 usando una mezcla de acetonitrilo que contenía ácido fórmico al 0,01 % durante una desalación de 3000 ms. La Velocidad de flujo de la fase móvil fue de 1,5 ml/min. Una vez que las muestras se eluyeron del cartucho, se usó una fase móvil de acetonitrilo que contenía ácido fórmico al<0 , 01>% para mover las muestras al espectrómetro de masas durante 4000 ms a una Velocidad de flujo de 1,25 ml/min. El espectrómetro de masas de cuadrupolo triple Sciex API5500 (Biosystems) equipado con ESI se usó para analizar la peptidil citrulina y los iones estándar internos.

La transición de MRM del producto y el estándar interno se monitorizaron a m/z 424,5 a 350,4 y m/z 293 a 247 respectivamente. El tiempo de permanencia para cada transición se estableció en 200 ms, y el voltaje de ESI se usó en 5500 con una temperatura de fuente de 400°C. Los picos de iones extraídos para cada transición se integraron usando el software Rapid Fire Integrator. El área máxima del analito se normalizó con un estándar interno.

Para un ejemplo de compuesto dado, la Tabla a continuación muestra la P50 de la PAD4 (hPAD4) humana en el ensayo de espectro de masas de fuego rápido (RFMS).

Tabla 14

(continuación)

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de Fórmula (III):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

se selecciona entre

R<1>se selecciona entre -CH<3>, -CD<3>y -CH<2>-heterociclilo de 5-6 miembros que comprende átomos de carbono y 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, NH y N-alquilo C<1 -3>; R<2>se selecciona entre CH3, CH3CH2 y -CH<2>-ciclopropilo sustituido con 0-3 Re; R<3>se selecciona entre H, F, Cl, Br y -Oalquilo C<1 -4>; R<4>se selecciona entre

R<5>, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, alquilo C<1-4>sustituido por 0-5 Re, alquenilo C<2-4>, alquinilo C<2 -4>, nitro, -(CH<2>)rORb, -CN, -NRaRa, -(CH<2>)rNRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, -P(=O)(alquilo C1-4)2, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -NRaS(O)pRc, -cicloaqluilo C<3-6>sustituido por 0-4 Re, arilo sustituido por 0-4 Re, y heterociclilo sustituido por 0-4 Re; R<5>b, en cada aparición, se selecciona independientemente de ORb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -NRaRa, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)ORb, -S(=O)pRc y -NRaS(=O)pRc; R6, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C<1-3>sustituido por 0-4 Re, -C(=O)Rb, -C(=O)(CH<2>)rORb, -C(=O)(CH<2>)rNRaRa, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -(CH<2>)r-arilo sustituido por 0-4 Re y -(CH<2>)rheterociclilo sustituido por 0-4 Re; R<7>se selecciona entre H, F, Cl, CN, alquilo C<1 -3>, =N-ORb, -(CH<2>)rORb, -(CH<2>)rNRaRa, -NRaC(=NH)alquilo C<1 -3>, -NRaC(=O)ORb, un carbociclilo y heterociclilo; Ra, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C<1-6>sustituido por 0-5 Re, alquenilo C<2-6>sustituido por 0-5 Re, alquinilo C<2-6>sustituido por 0-5 Re, -(CH<2>)r-carbociclilo C<3-10>sustituido por 0-5 Re, y -(CH<2>)r-heterociclilo sustituido por 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocícliclo sustituido por 0-5 Re; Rb, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C<1-6>sustituido por 0-5 Re, alquenilo C<2-6>sustituido por 0-5 Re, alquinilo C<2-6>sustituido por 0-5 Re, -(CH<2>)r-carbociclilo C<3-10>sustituido por 0-5 Re, y -(CH<2>)r-heterociclilo sustituido por 0-5 Re; Rc, en cada aparición, se selecciona independientemente de alquilo C<1-6>sustituido por 0-5 Re, alquenilo C<2-6>sustituido por 0-5 Re, alquinilo C<2-6>sustituido por 0-5 Re, -(CH<2>)r-carbociclilo C<3-6>sustituido por 0-5 Re, y -(CH<2>)rheterociclilo sustituido por 0-5 Re; Re, en cada aparición, se selecciona independientemente de alquilo C<1-6>sustituido por 0-5 Rf, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, -(CH<2>)r-cicloalquilo C<3-6>, -(CH<2>)r-arilo, F, Cl, Br, CN, NO<2>, =O, -C(=O)Oh , -C(=O)Oalquilo C<1 -4>, -(CH<2>)rOH, -(CH<2>)rOalquilo C1-4, -(CH<2>)rOalquenilo C2-4, -(CH<2>)rOalquinilo C2-4 y NH<2>; Rf, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C<1-5>opcionalmente sustituido por OH, cicloalquilo C<3-6>y fenilo; p, en cada aparición, se selecciona independientemente de cero,<1>y<2>; y r, en cada aparición, se selecciona independientemente de cero, 1, 2, 3 y 4. <2>. El compuesto de acuerdo con la reivindicación<1>, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

se selecciona entre

R<1>se selecciona entre -CH3 y -CD3; R<2>se selecciona entre -CH<3>y -CH<2>-ciclopropilo sustituido por 0-2 F o Cl; R<3>se selecciona entre H, F y -Oalquilo C<1 -4>; R<4>se selecciona entre

R<5>, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, alquilo C<1 -4>, -(CH<2>)rORb, -CN, -NRaRa, -(CH<2>)rNRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -NRaS(O)pRc, -cicloaqluilo C<3-6>sustituido por 0-4 Re, arilo sustituido por 0-4 Re, y heterociclilo sustituido por 0-4 Re; R5b, en cada aparición, se selecciona independientemente de OH, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -NRaRa, -NRaC(=O)Rb y -NRaC(=O)ORb; R6, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-3, -S(O)pRc, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)(CH<2>)r NRaRa, -S(O)pNRaRa, arilo sustituido por 0-4 Re y heterociclilo sustituido por 0-4 Re; Ra, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C<1-6>sustituido por 0-5 Re, alquenilo C<2-6>sustituido por 0-5 Re, alquinilo C<2-6>sustituido por 0-5 Re, -(CH<2>)r-carbociclilo C<3-10>sustituido por 0-5 Re, y -(CH<2>)r-heterociclilo sustituido por 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocícliclo sustituido por 0-5 Re; Rb, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C<1-6>sustituido por 0-5 Re, alquenilo C<2-6>sustituido por 0-5 Re, alquinilo C<2-6>sustituido por 0-5 Re, -(CH<2>)r-carbociclilo C<3-10>sustituido por 0-5 Re, y -(CH<2>)r-heterociclilo sustituido por 0-5 Re; Rc, en cada aparición, se selecciona independientemente de alquilo C<1-6>sustituido por 0-5 Re, alquenilo C<2-6>sustituido por 0-5 Re, alquinilo C<2-6>sustituido por 0-5 Re, -(CH<2>)r-carbociclilo C3-6 sustituido por 0-5 Re, y -(CH<2>)rheterociclilo sustituido por 0-5 Re; Re, en cada aparición, se selecciona independientemente de alquilo C<1-6>sustituido por 0-5 Rf, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, -(CH<2>)r-cicloalquilo C3-6, -(CH<2>)r-arilo, F, Cl, Br, CN, NO<2>, =O, -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo C1-4, -(CH<2>)rOH, -(CH<2>)rOalquilo C1-4, -(CH<2>)rOalquenilo C2-4, -(CH<2>)rOalquinilo C2-4 y NH<2>; Rf, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C<1-5>opcionalmente sustituido por OH, cicloalquilo C<3-6>y fenilo; p, en cada aparición, se selecciona independientemente de cero,<1>y<2>; y r, en cada aparición, se selecciona independientemente de cero, 1, 2, 3 y 4. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R<1>se selecciona entre -CH<3>; R<2>se selecciona entre -CH<3>y -CH<2>-ciclopropilo; R<3>es -Oalquilo C<1 -4>; R<4>se selecciona entre

R6 se selecciona independientemente de H, alquilo C<1>-<3>, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, y -C(=O)CH2NRaRa y -S(O)pRc; Ra, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C<1-6>sustituido por 0-5 Re, -(CH<2>)r-carbociclilo C<3-10>sustituido por 0-5 Re, y -(CH<2>)r-heterociclilo sustituido por 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocícliclo sustituido por 0-5 Re; Rb, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C<1-6>sustituido por 0-5 Re, alquenilo C<2-6>sustituido por 0-5 Re, alquinilo C<2-6>sustituido por 0-5 Re, -(CH<2>)r-carbociclilo C<3 -10>sustituido por 0-5 Re y -(CH<2>)r-heterociclilo sustituido por 0-5 Re; Rc, en cada aparición, se selecciona independientemente de alquilo C<1 -6>sustituido por 0-5 Re, -(CH<2>)r-carbociclilo C<3-6>sustituido por 0-5 Re, o -(CH<2>)r-heterociclilo sustituido por 0-5 Re; Re, en cada aparición, se selecciona independientemente de alquilo C<1 -6>sustituido por 0-5 Rf, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, -(CH<2>)r-cicloalquilo C<3>-<6>, -(CH<2>)r-arilo, F, Cl, Br, CN, NO<2>, =O, -C(=o )o H, -C(=O)Oalquilo C<1>-<4>, -(CH<2>)rOH, y -(CH<2>)rOalquilo C<1>-<4>; Rf, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C<1-5>opcionalmente sustituido por OH, cicloalquilo C<3>-<6>, y fenilo; p, en cada aparición, se selecciona independientemente de cero, 1, y 2; y r, en cada aparición, se selecciona independientemente de cero, 1, 2, 3, y 4. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R4 se selecciona entre

R5b, en cada aparición, se selecciona independientemente de OH, -C(=O)ORb y -C(=O)NRaRa, -NRaRa, -NRaC(=O)Rb; Ra, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C<1-6>sustituido por 0-5 Re, alquenilo C<2-6>sustituido por 0-5 Re, alquinilo C<2-6>sustituido por 0-5 Re, -(CH<2>)r-carbociclilo C<3-10>sustituido por 0-5 Re y -(CH<2>)r-heterociclilo sustituido por 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocícliclo sustituido por 0-5 Re; Rb, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C<1-6>sustituido por 0-5 Re, alquenilo C<2-6>sustituido por 0-5 Re, alquinilo C<2-6>sustituido por 0-5 Re, -(CH<2>)r-carbociclilo C<3-10>sustituido por 0-5 Re, y -(CH<2>)r-heterociclilo sustituido por 0-5 Re; Re, en cada aparición, se selecciona independientemente de alquilo C<1-6>sustituido por 0-5 Rf, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, -(CH<2>)r-cicloalquilo C<3-6>, -(CH<2>)r-arilo, F, Cl, Br, CN, NO<2>, =O, -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo C<1 -4>, -(CH<2>)rOH, y -(CH<2>)rOalquilo C<1 -4>; Rf, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C<1-5>opcionalmente sustituido por OH, cicloalquilo C<3-6>y fenilo; p, en cada aparición, se selecciona independientemente de cero, 1, y 2; y r, en cada aparición, se selecciona independientemente de cero, 1, 2, 3, y 4. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R<4>es

R5b se selecciona entre -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa y -NHC(=O)Rb; Ra, en cada aparición, se selecciona independientemente de H y alquilo C<1-6>sustituido por 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocícliclo seleccionado de

Rb se selecciona entre H y alquilo C<1-6>sustituido por 0-5 Re; Re, en cada aparición, se selecciona independientemente de alquilo C<1-6>sustituido por 0-5 Rf, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, -(CH<2>)r-cicloalquilo C<3-6>, -(CH<2>)r-arilo, F, Cl, Br, CN, NO<2>, =O, -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo C<1 -4>, -(CH<2>)rOH, y -(CH<2>)rOalquilo C<1 -4>; y Rf, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C<1-5>opcionalmente sustituido por OH, cicloalquilo C<3-6>y fenilo. 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R<4>se selecciona entre

R<5>, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, alquilo C<1-4>sustituido por 0-5 Re, alquenilo C<2 -4>, alquinilo C<2 -4>, -(CH<2>)<0 -1>ORb, -CN, -NRaRa, -(CH<2>)<0 -1>-NHC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rb, -OC(=O)Rb, - C(=O)NRaRa, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -NRaS(O)pRc, cicloalquilo C<3-6>, heterociclilo y arilo, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo o arilo está sustituido por 0-4 Re; Ra, en cada aparición, se selecciona independientemente de H y alquilo C<1-6>sustituido por 0-5 Re, alquenilo C<2-6>sustituido por 0-5 Re, alquinilo C<2-6>sustituido con 0-5 Re, -(CH<2>)r-carbociclilo C<3>-<10>sustituido con 0-5 Re, y -(CH<2>)rheterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re; Rb, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C<1-6>sustituido por 0-5 Re, alquenilo C<2-6>sustituido por 0-5 Re, alquinilo C<2-6>sustituido por 0-5 Re, -(CH<2>)r-carbociclilo C<3-10>sustituido por 0-5 Re, y -(CH<2>)rheterociclilo sustituido con 0-5 Re; Rc, en cada aparición, se selecciona independientemente de alquilo C<1-6>sustituido por 0-5 Re, alquenilo C<2-6>sustituido por 0-5 Re, alquinilo C<2-6>sustituido por 0-5 Re, -(CH<2>)r-carbociclilo C<3-10>sustituido por 0-5 Re, y -(CH<2>)rheterociclilo sustituido con 0-5 Re; Re, en cada aparición, se selecciona independientemente de alquilo C<1-6>sustituido por 0-5 Rf, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, -(CH<2>)r-cicloalquilo C<3-6>, -(CH<2>)r-arilo, F, Cl, Br,<c>N, NO<2>, =O, -C(=O)OH, -C(=O)O alquilo C<1 - 4>, -(CH<2>)rOH, y -(CH<2>)rO alquilo C<1 - 4>; Rf, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C<1-5>opcionalmente sustituido por OH, cicloalquilo C<3-6>y fenilo; p, en cada aparición, se selecciona independientemente de cero,<1>, y<2>; y r, en cada aparición, se selecciona independientemente de cero, 1, 2, 3, y 4. 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R<2>se selecciona de -CH<3>y -CH<2>-ciclopropilo sustituido por 0-2 F o Cl; R<4>, en cada aparición, se selecciona entre

R<5>, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, alquilo C<1-4>sustituido por 0-5 Re,

sustituido por 0-4 Re, arilo sustituido por 0-4 Re, heterociclilo sustituido por 0-4 Re; R6, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C<1-3>sustituido por 0-4 Re y heterociclilo sustituido por 0-4 Re; Ra, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C<1-6>sustituido por 0-5 Re, alquenilo C<2-6>sustituido por 0-5 Re, alquinilo C<2-6>sustituido por 0-5 Re, -(CH<2>)r-carbociclilo C<3-10>sustituido por 0-5 Re, y -(CH<2>)r-heterociclilo sustituido por 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocícliclo sustituido por 0-5 Re; Rb, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C<1-6>sustituido por 0-5 Re, alquenilo C<2-6>sustituido por 0-5 Re, alquinilo C<2-6>sustituido por 0-5 Re, -(CH<2>)r-carbociclilo C<3-10>sustituido por 0-5 Re, y -(CH<2>)r-heterociclilo sustituido por 0-5 Re; Rc, en cada aparición, se selecciona independientemente de alquilo C<1-6>sustituido por 0-5 Re, alquenilo C<2-6>sustituido por 0-5 Re, alquinilo C<2-6>sustituido por 0-5 Re, -(CH<2>)r-carbociclilo C<3-6>sustituido por 0-5 Re, y heterociclilo sustituido por 0-5 Re; Re, en cada aparición, se selecciona independientemente de alquilo C<1-6>sustituido por 0-5 Rf, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, -(CH<2>)r-cicloalquilo C<3-6>, -(CH<2>)r-arilo, F, Cl, Br, CN, NO<2>, =O, -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo C<1 -4>, -(CH<2>)rOH, -(CH<2>)rOalquilo C<1 -4>, -(CH<2>)rOalquenilo C<2 -4>, -(CH<2>)rOalquinilo C<2-4>y NH<2> Rf, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, Cn , OH, alquilo C<1-5>opcionalmente sustituido por OH, cicloalquilo C<3 -6>, y fenilo; p, en cada aparición, se selecciona independientemente de cero,<1>, y<2>; y r, en cada aparición, se selecciona independientemente de cero, 1, 2, 3, y 4. <8>. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R<2>se selecciona entre -CH<3>y -CH<2>-ciclopropilo sustituido por 0-2 F o Cl; R<4>es

R<5>, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, alquilo C<1>-<4>, arilo sustituido por 0-4 Re y heterociclilo sustituido por 0-4 Re; R6, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C<1-3>sustituido por 0-4 Re y heterociclilo sustituido por 0-4 Re; Re, en cada aparición, se selecciona independientemente de alquilo C<1>-<6>, F, Cl, Br, CN, -OH y -(CH<2>)rO alquinilo C2-4, y r, en cada aparición, se selecciona independientemente de cero, 1 y 2. 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R4 se selecciona entre

R<5>, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, y alquilo C<1-4>sustituido por 0-5 Re, ORb, -CN, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -OC(=O)Rb, -C(=O)NRaRa; R6 se selecciona entre H y alquilo C1-3; Ra, en cada aparición, se selecciona independientemente de H y alquilo C<1-4>sustituido por 0-5 Re; Rb, en cada aparición, se selecciona independientemente de H y alquilo C<1-4>sustituido por 0-5 Re; y Re, en cada aparición, se selecciona independientemente de alquilo C<1 -6>, F, Cl, Br, CN, NO<2>, =O, -C(=O)OH, -C(=O)O alquilo C<1 -4>, -(CH<2>)rOH y -(CH<2>)rO alquilo C<1 -4>; y r, en cada aparición, se selecciona independientemente de cero, 1 y 2. 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

se selecciona entre

R<3>se selecciona entre H, F, Cl y -Oalquilo C<1 -4>; R<4>se selecciona entre

R<5>, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, alquilo C<1-4>sustituido por 0-3 Re, -ORb, -CN, -NRaRa, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -NRaS(O)pRc, cicloalquilo C<3-6>sustituido por 0-4 Re, arilo sustituido por 0-4 Re y heterociclilo sustituido por 0-4 Re; R<5>b, en cada aparición, se selecciona independientemente de OH, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa y -NRaC(=O)Rb; R6, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C<1 - 3>, -C(=O)Rb, -C(=O)(CH<2>)rORb, -C(=O)(CH<2>)rNRaRa, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, arilo sustituido por 0-4 Re y heterociclilo sustituido por 0-4 Re; Ra, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C<1-6>sustituido por 0-5 Re, alquenilo C<2-6>sustituido por 0-5 Re, alquinilo C<2-6>sustituido por 0-5 Re, -(CH<2>)r-carbociclilo C<3-10>sustituido por 0-5 Re, y -(CH<2>)r-heterociclilo sustituido por 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocícliclo sustituido por 0-5 Re; Rb, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C<1-6>sustituido por 0-5 Re, alquenilo C<2-6>sustituido por 0-5 Re, alquinilo C<2-6>sustituido por 0-5 Re, -(CH<2>)r-carbociclilo C<3-10>sustituido por 0-5 Re, y -(CH<2>)r-heterociclilo sustituido por 0-5 Re; Rc, en cada aparición, se selecciona independientemente de alquilo C<1-6>sustituido por 0-5 Re, alquenilo C<2-6>sustituido por 0-5 Re, alquinilo C<2-6>sustituido por 0-5 Re, -(CH<2>)r-carbociclilo C<3-6>sustituido por 0-5 Re y -(CH<2>)rheterociclilo sustituido por 0-5 Re; Re, en cada aparición, se selecciona independientemente de alquilo C<1-6>sustituido por 0-5 Rf, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, -(CH<2>)r-cicloalquilo C<3-6>, -(CH<2>)r-arilo, F, Cl, Br, CN, NO<2>, =O, -C(=O)O<h>, -C(=O)Oalquilo C<1 -4>, -(CH<2>)rOH y -(CH<2>)rOalquilo C<1 -4>; Rf, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C<1-5>opcionalmente sustituido por OH, cicloalquilo C<3-6>y fenilo; p, en cada aparición, se selecciona independientemente de cero, 1 y 2; y r, en cada aparición, se selecciona independientemente de cero, 1, 2, 3 y 4. 11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

se selecciona entre

R<1>se selecciona entre -CH<3>, -CD<3>, -CH<2>-heterociclilo de 5-6 miembros que comprende átomos de carbono y 1-3 heteroátomos seleccionados a partir de N, NH, y Nalquilo C<1 -3>; R<2>se selecciona entre -CH3 y -CH<2>-ciclopropilo; R<3>se selecciona entre H, F y -Oalquilo C<1 -4>; R<4>se selecciona entre

R<5>, en cada aparición, se selecciona independientemente a partir de H, F, Cl, Br, alquilo C<1-4>sustituido con 0-3 Re, -ORb, -CN, -NRaRa; R5b, en cada aparición, se selecciona independientemente a partir de OH, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa y -NRaC(=O)Rb; R6, en cada aparición, se selecciona independientemente a partir de H, alquilo C<1-3>sustituido con 0-4 Re, -C(=O)Rb, -C(=O)(CH<2>)rORb, -C(=O)(CH<2>)rNRaRa, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, arilo sustituido con 0-4 Re y heterociclilo sustituido con 0-4 Re; Ra, en cada aparición, se selecciona independientemente a partir de H, alquilo C<1-6>sustituido con 0-5 Re, alquenilo C<2-6>sustituido con 0-5 Re, alquinilo C<2-6>sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbocicliloC3-10 sustituido con 0-5 Re, y -(CH<2>)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re; Rb, en cada aparición, se selecciona independientemente a partir de H, alquilo C<1-6>sustituido con 0-5 Re, alquenilo C<2-6>sustituido con 0-5 Re, alquinilo C<2-6>sustituido con 0-5 Re, -(CH<2>)r-carbociclilo C<3-10>sustituido con 0-5 Re, y -(CH<2>)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; Rc, en cada aparición, se selecciona independientemente a partir de alquilo C<1-6>sustituido con 0-5 Re, alquenilo C<2-6>sustituido con 0-5 Re, alquinilo C<2-6>sustituido con 0-5 Re, -(CH<2>)r-carbociclilo C<3-6>sustituido con 0-5 Re, y -(CH<2>)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; Re, en cada aparición, se selecciona independientemente a partir de alquilo C<1-6>sustituido con 0-5 Rf, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, -(CH<2>)r-cicloalquilo C<3 -6>, -(CH<2>)r-arilo, F, Cl, Br, CN, NO<2>, =O, C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo C<1 -4>, -(CH<2>)rOH y -(CH<2>)r Oalquilo C<1 -4>; Rf, en cada aparición, se selecciona independientemente a partir de H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C<1-5>opcionalmente sustituido con OH, cicloalquilo C<3-6>, y fenilo; p, en cada aparición, se selecciona independientemente a partir de cero, 1, y 2; y r, en cada aparición, se selecciona independientemente a partir de cero, 1, 2, 3, y 4. 12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la Fórmula (V):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

se selecciona entre

R<1>se selecciona entre -CH<3>y

R<4>se selecciona entre

R6, en cada aparición, se selecciona independientemente a partir de -C(=O)Rb, -C(=O)(CH2)1-3ORb y -C(=O)NRaRa; Ra, en cada aparición, se selecciona independientemente a partir de H, alquilo C1-3 sustituido con 0-3 Re, cicloalquilo C<3-6>, fenilo sustituido con 0-3 Re y piridilo; Rb se selecciona entre H y alquilo C<1-3>sustituido con 0-3 Re; y Re, en cada aparición, se selecciona independientemente a partir de F, Cl, -OH, -Oalquilo C<1 -4>, C(=O)OH y fenilo. 13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, que tiene la Fórmula (VI):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R<4>se selecciona entre

y R6, en cada aparición, se selecciona independientemente a partir de -C(=O)CH3, C(=O)(CH<2>)<1>-<2>OH, -C(=O)CH2OCH2CF3, -C(=O)(CH2)1-3OCH3, -C(=O)(CH2)1-3-fenilo, -C(=O)(CH2)1-3-piridilo, -C(=O)(CH2)1-3-tetrazolilo, -C(=O)NH<2>, -C(=O)NHalquilo C<1>-<3>, -C(=O)NH-piridilo, -C(=O)NH-ciclopropilo, y -C(=O)NH-fenilo sustituido con 0-1 F, Cl, alquilo C<1>-<2>, y Oalquilo C<1>-<2>. 14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, que tiene la Fórmula (IX):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

se selecciona entre

Ri se selecciona entre -CH<3>y

R5b se selecciona entre OH, -C(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, NHC(=O)Rb y NH<2>, Ra, en cada aparición, se selecciona independientemente a partir de H, CH<3>, y CD<3>; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-2 OH; y Rb se selecciona entre H, CH3, y CD3. 15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, que tiene la Fórmula (XI):

R<1>se selecciona entre -CH<3>y

y R<5>b se selecciona entre -OH, -NH<2>y -CONH<2>. 16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es: (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-7-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina; (1R,4R,7R)-2-{2-[7-(azetidin-3-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina; (1R,4R,7R)-2-{2-[7-(3-aminociclobutil)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina; (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-7-[(piperidin-4-il)metil]-1H-indol-2-il]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina; (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-7-(piperidin-3-il)-1H-indol-2-il]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina; (1R,4R,7R)-2-{2-[7-(4-aminociclohexil)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina; ((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(7-(((trans)-4-aminociclohexil)metil)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; 1- [4-(2-{5-[(1 R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)piperidin-1-il]etan-1-ona; cis-and trans-3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)ciclobutan-1-ol; (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-7-(1-metilazetidin-3-il)-1H-indol-2-il]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina; 3- [2-(2-{5-[(1 R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)etil]-1,3-oxazolidin-2-ona; 4- (2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)ciclohexan-1-ol; (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-7-(oxetan-3-il)-1H-indol-2-il]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2- azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina (1R,4R,7R)-2-(2-{7-[(azetidin-3-il)metil]-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il}-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina; 3- (2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-ben" zodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)pirrolidin-1-carboxilato de bencilo; (1 R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-7-[2-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)etil]-1H-indol-2-il]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina; ((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-7-(1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-7-[(oxan-4-il)metil]-1H-indol-2-il]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina; (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-7-[2-(piperidin-3-il)etil]-1H-indol-2-il]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina; (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-7-[2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)etil]-1H-indol-2-il]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina; (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-7-[(oxan-2-il)metil]-1H-indol-2-il]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina; 1-(3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)azetidin-1-il)etan-1-ona; 1-[3-(2-{5-[(1 R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)piperidin-1-il]etan-1-ona; 3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)piperidin-1-carboxamida; 3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)azetidin-1-carboxilato de metilo; 1-[3-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5-fluoropiperidin-1-carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)azetidin-1-il]etan-1-ona; 1-(3-(2-(5-((2S,5R)-5-amino-2-metilpiperidin-1-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)azetidin-1-il)etan-1-ona; 3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-N-metilciclobutan-1-carboxamida; 3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)ciclobutan-1-carboxamida; 3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-N,N-dimetilciclobutan-1-carboxamida; (3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)ciclobutil)(pirrolidin-1-il)metanona; (3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)ciclobutil)((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metanona; (3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)ciclobutil)((S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metanona; ácido 3-(2-{5-[(1 R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)ciclobutan-1 -carboxílico; N-[3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)ciclobutil]acetamida; (1R,4R,7R)-2-[2-(7-{2-azaspiro[3.3]heptan-6-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil]-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina; 1-[6-(2-{5-[(1 R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il]etan-1-ona; 1- {3-[(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)metil]azetidin-1-il}etan-1-ona; (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-7-(1-metanosulfonilazetidin-3-il)-1H-indol-2-il]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina; 2- amino-1-[3-(2-{5-[(1 R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)azetidin-1-il]etan-1-ona; 3- (2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)azetidin-1-carboxamida; 1- [3-(2-{5-[(1 R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)azetidin-1-il]-2,2-dimetilpropan-1-ona; ácido 4-[3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2- il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)azetidin-1-il]-4-oxobutanoico; 1-[3-(2-{5-[(1 R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)azetidin-1-il]-2-hidroxi-2-metilpropan-1-ona; 3- (2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-N-fenilazetidin-1-carboxamida; 1-[3-(2-{5-[(1 R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)azetidin-1-il]-2-metoxietan-1-ona; 1-[3-(2-{5-[(1 R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)azetidin-1-il]-2-feniletan-1-ona; 1-[3-(2-{5-[(1 R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)azetidin-1-il]-2-(piridin-4-il)etan-1-ona; (1R,4R,7R)-2-{2-[7-(1-benzoilazetidin-3-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina; 1-[3-(2-{5-[(1 R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)azetidin-1-il]-2-(piridin-2-il)etan-1-ona; 1-[3-(2-{5-[(1 R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)azetidin-1-il]-2-(pirazin-2-il)etan-1-ona; 3-[3-(2-{5-[(1 R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzo-diazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)azetidin-1-il]-3-oxopropanenitrilo; 1-[3-(2-{5-[(1 R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)azetidin-1-il]-2-(piridin-3-il)etan-1-ona; 1-[3-(2-{5-[(1 R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)azetidin-1-il]-3-fenilpropan-1-ona; 1-[3-(2-{5-[(1 R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)azetidin-1-il]-3-hidroxipropan-1-ona; 1-[3-(2-{5-[(1 R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)azetidin-1-il]-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)etan-1-ona; 1- [3-(2-{5-[(1 R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)azetidin-1-il]-2-hidroxietan-1-ona; (1R,4R,7R)-2-(2-{7-[1-(bencenosulfonil)azetidin-3-il]-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il}-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina; (1 R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-7-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-2-il]-7-metoxi-1 -metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina; 3- (2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)ciclohexane-1-carboxamida; 2- (2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)fenol; N-[3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)fenil]prop-2-enamida; N-{[4-(2-{5-[(1 R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)fenil]metil}acetamida; 4- (2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-2-fluorofenol; 4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-2-metoxifenol; 4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-2-clorofenol; 4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-3-clorofenol; 4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-2,5-difluorofenol; 6-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-4-metil-1,2-dihidroquinolin-2-ona; 4- (2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona; 2'-{5-[(1 R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1'-(ciclopropilmetil)-2,3-dihidro-1H,1'H-[5,7'-biindol]-2-ona; 6-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona; 6-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-ona; 6-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-1,2-dihidroquinolin-2-ona; 6-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-carboxilato de metilo; 6- (2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-1,2-dihidroisoquinolin-1-ona; 5- (2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona; 4- (2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-2-clorobenzamida; N-[5-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)piridin-2-il]carbamato de metilo; N-[5-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)piridin-2-il]acetamida; (2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzo-diazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)fosfonato de dietilo; 2- {4-[2-(5-{7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil}-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il]-1H-1,2,3-tri azol-1-il} etan-1-ol; (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-7-{4-[(1r,4r)-4-aminociclohexil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}-1H-indol-2-il]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina; (1R,4R,7R)-2-(2-{7-[4-(azetidin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il}-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina; 3- (2-(5-((3R,5R)-3-amino-5-fluoropiperidin-1-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-N-metilciclobutan-1-carboxamida; 3-(2-(5-((3R,5R)-3-amino-5-fluoropiperidin-1-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)ciclobutan-1-carboxamida; ((3R,5R)-3-amino-5-fluoropiperidin-1 -il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-7-(3-(pirrolidin-1 -carbonil)ciclobutil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1 -metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; 3- (2-(5-((3R,5R)-3-amino-5-fluoropiperidin-1-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-N,N-dimetilciclobutan-1-carboxamida; ((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-7-(4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; 5- (2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-2-hidroxibenzamida; ácido 5-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-2-hidroxibenzoico; ((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-il)-7- metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; 2-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)benzoato de etilo; 4- (2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)benzamida; 4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-N,N-dimetilbenzamida; ((7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1'-(ciclopropilmetil)-1-metil-1H,1'H-[6,7'-biindol]-2'-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; ((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-7-(1H-pirazol-3-il)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1 -metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; ((7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-7-(1-(2-hidroxi-3-(prop-2-yn-1-iloxi)propil)-1Hpirazol-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; ((7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-7-(furan-3-il)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; ((7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-7-(furan-2-il)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; ((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-7-(thiophen-2-il)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1 -metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; ((7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-7-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; N-(4-(2-(5-((7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)fenil)acetamida; ((7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-7-(piridin-3-il)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; ((7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-7-(3-(2-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; ((7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-7-(3-(hidroximetil)fenil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1- metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; ((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-7-(1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1 -metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; ((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-7-(1-((R)-2-hidroxipropil)-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; ((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-7-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; ((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-7-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; ((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-7-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; 6- (2-(5-((1R,4S)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona; 2- (2-(5-((1R,4S)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)benzonitrilo; 5-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-((2,2-difluorociclopropil)metil)-1H-indol-7-il)pirimidin-2-carbonitrilo; ((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-((2,2-difluorociclopropil)metil)-7-(1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; ((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-((2,2-diclorociclopropil)metil)-7-(1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; ((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-((2,2-diclorociclopropil)metil)-7-(1H-pirazol-3-il)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; ((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-5-metil-7-(1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-il)-7- metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; 2- (2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-((2-metilciclopropil)metil)-1H-indol-7-il)benzonitrilo; ((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)(7-metoxi-1-metil-2-(1-((2-metilciclopropil)metil)-7-(1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; ((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)(7-metoxi-1-metil-2-(1-((2-metilciclopropil)metil)-7-(1H-pirazol-3- il)-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; ((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-7-(2-(hidroximetil)fenil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1 -metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; ((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-7-fenil-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanonametil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; 4- (2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-N-fenilpiperidin-1-carboxamida; 4- (2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-N,N-dimetilpiperidin-1-carboxamida; 1- (4-(2-(5-((3R,SR)-3-amino-5-fluoropiperidin-1-carbonil)-7-metoxi-1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)piperidin-1-il)etan-1-ona; 5- (2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-3,3-difluoroindolin-2-ona; 4- (2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-3-fluorobenzamida; 5- (2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-3-hidroxi-3-metilindolin-2-ona; 2- (2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-5-hidroxibenzonitrilo; 5-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)picolinamida; 3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-N,N-bis(metil-d3)ciclobutan-1-carboxamida; ((1 R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-7-(6-hidroxipiridin-3-il)-1 H-indol-2-il)-7-metoxi-1 -metil-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; 5-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)indolin-2-ona; 5- (2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-3-fluoropicolinamida; (3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)ciclobutil)(3-fluoroazetidin-1-il)metanona; (3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)ciclobutil)(azetidin-1-il)metanona; 6- (2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-7-metoxi-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona; 1-(4-(2-(5-((3R,SR)-3-amino-5-fluoropiperidin-1-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)piperidin-1-il)etan-1-ona; ((3R,5R)-3-amino-5-fluoropiperidin-1-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-7-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; 5-(2-(5-((3R,5R)-3-amino-5-fluoropiperidin-1-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)indolin-2-ona; 5-(2-(5-((3R,5R)-3-amino-5-fluoropiperidin-1-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-3-hidroxi-3-metilindolin-2-ona; 5-(2-(5-((3R,5R)-3-amino-5-fluoropiperidin-1-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)isoindolin-1-ona; 1-(3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil)-7-metoxi-1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)azetidin-1-il)etan-1-ona; 3-(2-(5-((3R,5R)-3-amino-5-fluoropiperidin-1-carbonil)-7-metoxi-1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)azetidin-1- carboxilato de metilo; 1-(3-(2-(5-((3R,5R)-3-amino-5-fluoropiperidin-1-carbonil)-7-metoxi-1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)azetidin-1-il)etan-1-ona; 3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil)-7-metoxi-1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)azetidin-1-carboxilato de metilo; 1-(3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil)-7-metoxi-1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-metil-1H-indol-7-il)azetidin-1-il)etan-1-ona; 1-(3-(2-(5-((3R,5R)-3-amino-5-fluoropiperidin-1-carbonil)-7-metoxi-1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-metil-1H-indol-7-il)azetidin-1-il)etan-1-ona; 3- (2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil)-7-metoxi-1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-metil-1H-indol-7-il)azetidin-1-carboxilato de metilo; 4- (2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-ben" zo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)piperidin-1-carboxilato de metilo; ((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-7-(1-hidroxiciclobutil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1 -metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; 1-(4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etan-1-ona; 4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-3,6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de metilo; ((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-7-(3-(1,2-dihidroxietil)fenil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; N-(4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-2-(hidroximetil)bencil)acetamida; (4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)piperidin-1-il)(spiro[2,2]pentan-1-il)metanona; (4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)piperidin-1-il)(ciclopropil)metanona; 1-(4-(2-(5-((3R,SR)-3-amino-5-fluoropiperidin-1-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)piperidin-1-il)-2-metoxietan-1-ona; 1-(4-(2-(5-((3R,5R)-3-amino-5-fluoropiperidin-1-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)piperidin-1-il)etan-1-ona; 3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-N-fenilazetidin-1-carboxamida; 3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-N-(4-fluorofenil)azetidin-1-carboxamida; 1-(4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)piperidin-1-il)-2-metoxietan-1-ona; 3-(4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)piperidin-1-il)-3-oxopropanenitrilo; 1-(4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)piperidin-1-il)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etan-1-ona; 1-(4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)piperidin-1-il)-2-ciclopropil-2-metoxietan-1-ona; 1-(4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)piperidin-1-il)-2-etoxietan-1-ona; 1-(4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)piperidin-1-il)-2-phenoxietan-1-ona; 1-(4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)piperidin-1-il)-3-metoxipropan-1-ona; 1-(4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)piperidin-1-il)-4-metoxibutan-1-ona; 1-(4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)piperidin-1-il)-2-metoxipropan-1-ona; 1-(4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)piperidin-1-il)-2-isopropoxietan-1-ona; 1-(4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)piperidin-1-il)-2-hidroxietan-1-ona; 4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-N-(4-fluorofenil)piperidin-1-carboxamida; 4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-N-(3-fluorofenil)piperidin-1-carboxamida; 4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-N-(2-fluorofenil)piperidin-1-carboxamida; 4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-N-(piridin-3-il)piperidin-1-carboxamida; 4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-N-(piridin-4-il)piperidin-1-carboxamida; 4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-N-(4-metoxifenil)piperidin-1-carboxamida; 4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-N-(2-metoxifenil)piperidin-1-carboxamida; 4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-N-(3-metoxifenil)piperidin-1-carboxamida; 4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-N-ciclopropilpiperidin-1-carboxamida; 4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-N-etilpiperidin-1-carboxamid; 4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)piperidin-1-carboxamida; o 4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-7-il)-N-isopropilpiperidin-1-carboxamida. 17. Una composición farmacéuticamente aceptable que comprende el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde la composición está opcionalmente combinada con un agente terapéutico adicional. 18. Un método de inhibición de PAD4 en una muestra biológica in vitro que comprende el paso de poner en contacto el PAD4 con un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16. 19. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, la o composición de acuerdo con la reivindicación 17 para su uso en terapia, preferentemente para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección mediada por PAD4 seleccionada del grupo que consiste en leucemia linfocítica aguda, espondilitis anquilosante, cáncer, leucemia linfocítica crónica, colitis, lupus, artritis reumatoide, esclerosis múltiple y colitis ulcerosa, en un sujeto que padece la enfermedad, trastorno o afección mediada por PAD4, comprendiendo el método el paso de administrar a dicho sujeto el compuesto o la composición, más preferentemente en donde la enfermedad, trastorno o afección mediada por PAD4 se selecciona entre artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, lupus eritematoso cutáneo, colitis ulcerosa y cáncer.