TW202019411A - 作為pad4抑制劑之經取代苯并咪唑 - Google Patents
作為pad4抑制劑之經取代苯并咪唑 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202019411A TW202019411A TW108128157A TW108128157A TW202019411A TW 202019411 A TW202019411 A TW 202019411A TW 108128157 A TW108128157 A TW 108128157A TW 108128157 A TW108128157 A TW 108128157A TW 202019411 A TW202019411 A TW 202019411A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- substituted
- alkyl
- occurrence
- independently selected
- substituents
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 22
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 241
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 190
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 131
- 101100406797 Arabidopsis thaliana PAD4 gene Proteins 0.000 claims abstract description 58
- 101150094373 Padi4 gene Proteins 0.000 claims abstract description 58
- 102100035731 Protein-arginine deiminase type-4 Human genes 0.000 claims abstract description 58
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 448
- -1 substituted Chemical class 0.000 claims description 211
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 186
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 151
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 136
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 124
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 117
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 110
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 109
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 100
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 94
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 86
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 74
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 72
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 54
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 49
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 43
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 42
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 38
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 34
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 26
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 23
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 23
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 23
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 21
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 16
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 16
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 14
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 14
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 208000004921 cutaneous lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 11
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 10
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 9
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 5
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical class O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 194
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 192
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical class OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 130
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 126
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 100
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 96
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 73
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 67
- 239000000047 product Substances 0.000 description 63
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 56
- 238000001023 centrifugal evaporation Methods 0.000 description 54
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 52
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 46
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 46
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 46
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 45
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 44
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 35
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 34
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 31
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 28
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 28
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 27
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 25
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 25
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 22
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 16
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 14
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 13
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 13
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 13
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 11
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 11
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 10
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 8
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 7
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 7
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 7
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 7
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 7
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 7
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 7
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 7
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 6
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 6
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- TXNLQUKVUJITMX-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-(4-tert-butylpyridin-2-yl)pyridine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=NC(C=2N=CC=C(C=2)C(C)(C)C)=C1 TXNLQUKVUJITMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000006329 citrullination Effects 0.000 description 5
- 208000022993 cryopyrin-associated periodic syndrome Diseases 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC1 TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 125000000336 imidazol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([H])=C1[*] 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 5
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- YVPMOYDZYWDABO-ONFJWFQXSA-N 3-[2-[5-[(3R,5R)-3-amino-5-fluoropiperidine-1-carbonyl]-7-methoxy-1-methylbenzimidazol-2-yl]-1-(cyclopropylmethyl)indol-7-yl]-N-methylcyclobutane-1-carboxamide Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@@H](C1)F)C(=O)C1=CC2=C(N(C(=N2)C=2N(C3=C(C=CC=C3C=2)C2CC(C2)C(=O)NC)CC2CC2)C)C(=C1)OC YVPMOYDZYWDABO-ONFJWFQXSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000208340 Araliaceae Species 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000005035 Panax pseudoginseng ssp. pseudoginseng Nutrition 0.000 description 4
- 235000003140 Panax quinquefolius Nutrition 0.000 description 4
- 229910002666 PdCl2 Inorganic materials 0.000 description 4
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 4
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 235000008434 ginseng Nutrition 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 4
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- ZVGUNGATIFIZOL-UHFFFAOYSA-N trimethyl(silyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)[SiH3] ZVGUNGATIFIZOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- BQQGUMDJFNQWQT-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopropylmethyl)-7-methoxyindole-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC2=C1N(C(=C2)C(=O)O)CC3CC3 BQQGUMDJFNQWQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 101100123053 Arabidopsis thaliana GSH1 gene Proteins 0.000 description 3
- 101100298888 Arabidopsis thaliana PAD2 gene Proteins 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 3
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 description 3
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 101150092599 Padi2 gene Proteins 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100035735 Protein-arginine deiminase type-2 Human genes 0.000 description 3
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 description 3
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 125000004566 azetidin-1-yl group Chemical group N1(CCC1)* 0.000 description 3
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000002527 bicyclic carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N cyclooctylcyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1C1CCCCCCC1 NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- MRMQSFVRRRJLLQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-bromo-1-(cyclopropylmethyl)indole-2-carboxylate Chemical compound BrC=1C=CC=C2C=C(N(C=12)CC1CC1)C(=O)OCC MRMQSFVRRRJLLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- WBLNBSDMAHEUBA-UHFFFAOYSA-N methyl 3-iodocyclobutane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CC(I)C1 WBLNBSDMAHEUBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 3
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 3
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 3
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 3
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 150000003413 spiro compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 125000004525 thiadiazinyl group Chemical group S1NN=C(C=C1)* 0.000 description 3
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 1$l^{2}-azinane Chemical group C1CC[N]CC1 KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- NFVPHKGJAUPZJB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethoxyethane;nickel(2+) Chemical compound [Ni+2].COCCOC NFVPHKGJAUPZJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- TWLTVLFEWPCAAF-UHFFFAOYSA-N 2-[7-(1-acetylpiperidin-4-yl)-1-(cyclopropylmethyl)indol-2-yl]-7-methoxy-1-[(1-methylpyrazol-4-yl)methyl]benzimidazole-5-carboxylic acid Chemical compound C(C)(=O)N1CCC(CC1)C=1C=CC=C2C=C(N(C=12)CC1CC1)C1=NC2=C(N1CC=1C=NN(C=1)C)C(=CC(=C2)C(=O)O)OC TWLTVLFEWPCAAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 3-(trimethylsilyl)propane-1-sulfonic acid Chemical compound C[Si](C)(C)CCCS(O)(=O)=O TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 3-Bromo-1-propanol Chemical compound OCCCBr RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminophenol Chemical compound CN(C)C1=CC=C(O)C=C1 JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminopyridine Substances CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical compound O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010003011 Appendicitis Diseases 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 206010004485 Berylliosis Diseases 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000003274 CINCA syndrome Diseases 0.000 description 2
- HYSWXYLDPKLVQE-OPJGWUQDSA-N CN1C(C2=CC3=CC=CC(C#N)=C3N2CC2CC2)=NC2=C1C(OC)=CC(C(N(C[C@H]1CC3)[C@H]3[C@@H]1N)=O)=C2 Chemical compound CN1C(C2=CC3=CC=CC(C#N)=C3N2CC2CC2)=NC2=C1C(OC)=CC(C(N(C[C@H]1CC3)[C@H]3[C@@H]1N)=O)=C2 HYSWXYLDPKLVQE-OPJGWUQDSA-N 0.000 description 2
- IGXFMDHRNZJOSM-LHQRXREHSA-N CNC(C(C1)CC1C1=C2N(CC3CC3)C(C3=NC(C=C(C=C4OC)C(N(C[C@H]5CC6)[C@H]6[C@@H]5N)=O)=C4N3C)=CC2=CC=C1)=O Chemical compound CNC(C(C1)CC1C1=C2N(CC3CC3)C(C3=NC(C=C(C=C4OC)C(N(C[C@H]5CC6)[C@H]6[C@@H]5N)=O)=C4N3C)=CC2=CC=C1)=O IGXFMDHRNZJOSM-LHQRXREHSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000023355 Chronic beryllium disease Diseases 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 2
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 2
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 description 2
- GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C Chemical compound F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N 0.000 description 2
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 2
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 2
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- 206010019728 Hepatitis alcoholic Diseases 0.000 description 2
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000735566 Homo sapiens Protein-arginine deiminase type-4 Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021074 Hypoplastic anaemia Diseases 0.000 description 2
- HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N Indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 201000002795 Muckle-Wells syndrome Diseases 0.000 description 2
- ZDQDESBFSJPPIU-UHFFFAOYSA-N N-(3-iodocyclobutyl)acetamide Chemical compound IC1CC(C1)NC(C)=O ZDQDESBFSJPPIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 208000002353 alcoholic hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 2
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005872 benzooxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 2
- 125000004935 benzoxazolinyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical group 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 2
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 2
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 231100000895 deafness Toxicity 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 230000006718 epigenetic regulation Effects 0.000 description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 208000024386 fungal infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 229960002706 gusperimus Drugs 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 102000044110 human PADI4 Human genes 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 2
- 201000006747 infectious mononucleosis Diseases 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 2
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 2
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPJBRKICMJANKE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-(cyclopropylmethyl)-7-piperidin-4-ylindol-2-yl]-7-methoxy-1-[(1-methylpyrazol-4-yl)methyl]benzimidazole-5-carboxylate Chemical compound CN1C=C(C=N1)CN2C3=C(C=C(C=C3OC)C(=O)OC)N=C2C4=CC5=C(N4CC6CC6)C(=CC=C5)C7CCNCC7 CPJBRKICMJANKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFOFZUUBEDQWGD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[7-(1-acetylpiperidin-4-yl)-1-(cyclopropylmethyl)indol-2-yl]-7-methoxy-1-[(1-methylpyrazol-4-yl)methyl]benzimidazole-5-carboxylate Chemical compound C(C)(=O)N1CCC(CC1)C=1C=CC=C2C=C(N(C=12)CC1CC1)C1=NC2=C(N1CC=1C=NN(C=1)C)C(=CC(=C2)C(=O)OC)OC KFOFZUUBEDQWGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMJWHRHSYZLFTO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[7-bromo-1-(cyclopropylmethyl)indol-2-yl]-7-methoxy-1-methylbenzimidazole-5-carboxylate Chemical compound BrC=1C=CC=C2C=C(N(C=12)CC1CC1)C1=NC2=C(N1C)C(=CC(=C2)C(=O)OC)OC QMJWHRHSYZLFTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOPUHMAOJOWCRC-UHFFFAOYSA-N methyl 3-benzylsulfonyloxycyclobutane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CC(C1)OS(=O)(=O)CC2=CC=CC=C2 YOPUHMAOJOWCRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- IDINUJSAMVOPCM-INIZCTEOSA-N n-[(1s)-2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-hydroxy-2-oxoethyl]-7-(diaminomethylideneamino)heptanamide Chemical compound NCCCNCCCCNC(=O)[C@H](O)NC(=O)CCCCCCN=C(N)N IDINUJSAMVOPCM-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 235000015145 nougat Nutrition 0.000 description 2
- 125000004930 octahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2CCCC=C12)* 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 2
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 2
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 description 2
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical class C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 2
- 230000002568 urticarial effect Effects 0.000 description 2
- 125000006839 xylylene group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006706 (C3-C6) carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004605 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004607 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- RMTXUPIIESNLPW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroxy-3-(pentadeca-8,11-dienyl)benzene Natural products CCCC=CCC=CCCCCCCCC1=CC=CC(O)=C1O RMTXUPIIESNLPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYMNGKMARFHRAS-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopropylmethyl)indole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1CC1CC1 RYMNGKMARFHRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006432 1-methyl cyclopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C1(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- UCNGGGYMLHAMJG-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound C1=NN(C)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 UCNGGGYMLHAMJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAJLCBKTWRUQOI-UHFFFAOYSA-N 1-methylbenzimidazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2N(C)C=NC2=C1 KAJLCBKTWRUQOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKWCGTOZTHZDHB-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-1-ium-4-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1=CNC=N1 NKWCGTOZTHZDHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLROJECCXBBKPZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=CC=C1O VLROJECCXBBKPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMSJFMNYHRZMLD-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(cyclopropylmethyl)-7-methoxyindol-2-yl]-7-methoxy-1-methylbenzimidazole-5-carboxylic acid Chemical compound C1(CC1)CN1C(=CC2=CC=CC(=C12)OC)C1=NC2=C(N1C)C(=CC(=C2)C(=O)O)OC YMSJFMNYHRZMLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXHBBMOSBWGBK-UHFFFAOYSA-N 2-[7-(1-acetylazetidin-3-yl)-1-(cyclopropylmethyl)indol-2-yl]-7-methoxy-1-methylbenzimidazole-5-carboxylic acid Chemical compound C(C)(=O)N1CC(C1)C=1C=CC=C2C=C(N(C=12)CC1CC1)C1=NC2=C(N1C)C(=CC(=C2)C(=O)O)OC WNXHBBMOSBWGBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLJKHWNQKLGXRL-UHFFFAOYSA-N 2-[7-bromo-1-(cyclopropylmethyl)indol-2-yl]-7-methoxy-1-methylbenzimidazole-5-carboxylic acid Chemical compound BrC=1C=CC=C2C=C(N(C=12)CC1CC1)C1=NC2=C(N1C)C(=CC(=C2)C(=O)O)OC DLJKHWNQKLGXRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]propane-1-sulfonate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 0.000 description 1
- QARRXYBJLBIVAK-UEMSJJPVSA-N 3-[(8e,11e)-pentadeca-8,11-dienyl]benzene-1,2-diol;3-[(8e,11e)-pentadeca-8,11,14-trienyl]benzene-1,2-diol;3-[(8e,11e,13e)-pentadeca-8,11,13-trienyl]benzene-1,2-diol;3-[(e)-pentadec-8-enyl]benzene-1,2-diol;3-pentadecylbenzene-1,2-diol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC1=CC=CC(O)=C1O.CCCCCC\C=C\CCCCCCCC1=CC=CC(O)=C1O.CCC\C=C\C\C=C\CCCCCCCC1=CC=CC(O)=C1O.C\C=C\C=C\C\C=C\CCCCCCCC1=CC=CC(O)=C1O.OC1=CC=CC(CCCCCCC\C=C\C\C=C\CC=C)=C1O QARRXYBJLBIVAK-UEMSJJPVSA-N 0.000 description 1
- JLUZCHOYSPEHES-UHFFFAOYSA-N 3-aminocyclobutan-1-ol Chemical compound NC1CC(O)C1 JLUZCHOYSPEHES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- XFHHSKSQYRYYTN-UHFFFAOYSA-N 3-iodoazetidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CC(I)C1 XFHHSKSQYRYYTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBUARWKAVYOMJR-UHFFFAOYSA-N 3-iodocyclohexane-1-carbonitrile Chemical compound IC1CCCC(C1)C#N ZBUARWKAVYOMJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYROWZYPEIMDDN-UHFFFAOYSA-N 3-n-pentadec-8,11,13-trienyl catechol Natural products CC=CC=CCC=CCCCCCCCC1=CC=CC(O)=C1O IYROWZYPEIMDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 4-[3-amino-6-[(1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl]pyrazin-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(methylamino)ethyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound CNC[C@@H](NC(=O)c1ccc(cc1F)-c1nc(cnc1N)[C@H]1CC[C@H](O)[C@@H](F)C1)c1cc(F)cc(Br)c1 YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003119 4-methyl-3-pentenyl group Chemical group [H]\C(=C(/C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004608 5,6,7,8-tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC=2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- IYWOJGBVJBCKRN-UHFFFAOYSA-N 6-iodo-2-azaspiro[3.3]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(CC12CN(C2)C(=O)O)I IYWOJGBVJBCKRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYCIGMBTRQSQIN-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-1-(cyclopropylmethyl)indole-2-carbaldehyde Chemical compound C1CC1CN2C(=CC3=C2C(=CC=C3)Br)C=O FYCIGMBTRQSQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVPDUQKUJGRXEP-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-1-(cyclopropylmethyl)indole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)c1cc2cccc(Br)c2n1CC1CC1 DVPDUQKUJGRXEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYPRTJYUDCZXGF-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC2=C1NC(C(O)=O)=C2 WYPRTJYUDCZXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010001367 Adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000022309 Alcoholic Liver disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010002965 Aplasia pure red cell Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000009766 Blau syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000004940 Bloch-Sulzberger syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- 206010006474 Bronchopulmonary aspergillosis allergic Diseases 0.000 description 1
- 238000007125 Buchwald synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- OCZTYXQNTCGWTC-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(NC(C(CC1)C2)C1N2C(C(C=C1OC)=CC2=C1N(C)C(C1=CC3=CC=CC(Br)=C3N1CC1CC1)=N2)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(NC(C(CC1)C2)C1N2C(C(C=C1OC)=CC2=C1N(C)C(C1=CC3=CC=CC(Br)=C3N1CC1CC1)=N2)=O)=O OCZTYXQNTCGWTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPRRJOAZSCEGFK-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(NC(C(CC1)C2)C1N2C(C(C=C1OC)=CC2=C1N(C)C(C1=CC3=CC=CC(C#C[Si](C)(C)C)=C3N1CC1CC1)=N2)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(NC(C(CC1)C2)C1N2C(C(C=C1OC)=CC2=C1N(C)C(C1=CC3=CC=CC(C#C[Si](C)(C)C)=C3N1CC1CC1)=N2)=O)=O MPRRJOAZSCEGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHPUBUOTWSKSEK-UHFFFAOYSA-N CC(N(C1)CC1C1=C2N(CC3CC3)C(C3=NC(C=C(C=C4OC)C(OC)=O)=C4N3C)=CC2=CC=C1)=O Chemical compound CC(N(C1)CC1C1=C2N(CC3CC3)C(C3=NC(C=C(C=C4OC)C(OC)=O)=C4N3C)=CC2=CC=C1)=O IHPUBUOTWSKSEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEPLDZZCEVLAFY-ATEJDMMGSA-N CCOP(C1=C2N(CC3CC3)C(C3=NC(C=C(C=C4OC)C(N(C[C@H]5CC6)[C@H]6[C@@H]5N)=O)=C4N3C)=CC2=CC=C1)(OCC)=O Chemical compound CCOP(C1=C2N(CC3CC3)C(C3=NC(C=C(C=C4OC)C(N(C[C@H]5CC6)[C@H]6[C@@H]5N)=O)=C4N3C)=CC2=CC=C1)(OCC)=O JEPLDZZCEVLAFY-ATEJDMMGSA-N 0.000 description 1
- HHOMNSNNWMQSBV-OGSSDNIRSA-N CN1C(C2=CC3=CC=CC(C(C=C4)=CC(C(N)=O)=C4O)=C3N2CC2CC2)=NC2=C1C(OC)=CC(C(N(C[C@H]1CC3)[C@H]3[C@@H]1N)=O)=C2 Chemical compound CN1C(C2=CC3=CC=CC(C(C=C4)=CC(C(N)=O)=C4O)=C3N2CC2CC2)=NC2=C1C(OC)=CC(C(N(C[C@H]1CC3)[C@H]3[C@@H]1N)=O)=C2 HHOMNSNNWMQSBV-OGSSDNIRSA-N 0.000 description 1
- QBFYPZZGEORETR-OGSSDNIRSA-N CN1C(C2=CC3=CC=CC(C(C=C4)=CC(C(O)=O)=C4O)=C3N2CC2CC2)=NC2=C1C(OC)=CC(C(N(C[C@H]1CC3)[C@H]3[C@@H]1N)=O)=C2 Chemical compound CN1C(C2=CC3=CC=CC(C(C=C4)=CC(C(O)=O)=C4O)=C3N2CC2CC2)=NC2=C1C(OC)=CC(C(N(C[C@H]1CC3)[C@H]3[C@@H]1N)=O)=C2 QBFYPZZGEORETR-OGSSDNIRSA-N 0.000 description 1
- WJUVZPFPHVAMAO-OGSSDNIRSA-N CN1C(C2=CC3=CC=CC(C(C=CC=C4)=C4O)=C3N2CC2CC2)=NC2=C1C(OC)=CC(C(N(C[C@H]1CC3)[C@H]3[C@@H]1N)=O)=C2 Chemical compound CN1C(C2=CC3=CC=CC(C(C=CC=C4)=C4O)=C3N2CC2CC2)=NC2=C1C(OC)=CC(C(N(C[C@H]1CC3)[C@H]3[C@@H]1N)=O)=C2 WJUVZPFPHVAMAO-OGSSDNIRSA-N 0.000 description 1
- PGGRSUUXAQYNKM-NYQDVAGCSA-N CN1C(C2=CC3=CC=CC(C(N)=O)=C3N2CC2CC2)=NC2=C1C(OC)=CC(C(N(C[C@H]1CC3)[C@H]3[C@@H]1N)=O)=C2 Chemical compound CN1C(C2=CC3=CC=CC(C(N)=O)=C3N2CC2CC2)=NC2=C1C(OC)=CC(C(N(C[C@H]1CC3)[C@H]3[C@@H]1N)=O)=C2 PGGRSUUXAQYNKM-NYQDVAGCSA-N 0.000 description 1
- VBLWNFQHOPHYJX-ATEJDMMGSA-N CN1C(C2=CC3=CC=CC(CCCC(O)=O)=C3N2CC2CC2)=NC2=C1C(OC)=CC(C(N(C[C@H]1CC3)[C@H]3[C@@H]1N)=O)=C2 Chemical compound CN1C(C2=CC3=CC=CC(CCCC(O)=O)=C3N2CC2CC2)=NC2=C1C(OC)=CC(C(N(C[C@H]1CC3)[C@H]3[C@@H]1N)=O)=C2 VBLWNFQHOPHYJX-ATEJDMMGSA-N 0.000 description 1
- ZEFRBTSZGHFANT-UHFFFAOYSA-N CN1C(C2=CC3=CC=CC(OC)=C3N2CC2CC2)=NC2=C1C(OC)=CC(C(OC)=O)=C2 Chemical compound CN1C(C2=CC3=CC=CC(OC)=C3N2CC2CC2)=NC2=C1C(OC)=CC(C(OC)=O)=C2 ZEFRBTSZGHFANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDYZZTJANGBXRQ-UHFFFAOYSA-N CN1N=CC(CN2C(C3=CC4=CC=CC(Br)=C4N3CC3CC3)=NC3=C2C(OC)=CC(C(OC)=O)=C3)=C1 Chemical compound CN1N=CC(CN2C(C3=CC4=CC=CC(Br)=C4N3CC3CC3)=NC3=C2C(OC)=CC(C(OC)=O)=C3)=C1 SDYZZTJANGBXRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 208000008448 Congenital adrenal hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025721 Cytosolic carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001475178 Dira Species 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 201000011275 Epicondylitis Diseases 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010016207 Familial Mediterranean fever Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- 208000022461 Glomerular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- XYZZKVRWGOWVGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol-phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.OCC(O)CO XYZZKVRWGOWVGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 244000020551 Helianthus annuus Species 0.000 description 1
- 235000003222 Helianthus annuus Nutrition 0.000 description 1
- 201000004331 Henoch-Schoenlein purpura Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000932634 Homo sapiens Cytosolic carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001076407 Homo sapiens Interleukin-1 receptor antagonist protein Proteins 0.000 description 1
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000203 Hyaline Membrane Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020575 Hyperammonaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000018208 Hyperimmunoglobulinemia D with periodic fever Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 208000007031 Incontinentia pigmenti Diseases 0.000 description 1
- 208000032571 Infant acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- 208000006877 Insect Bites and Stings Diseases 0.000 description 1
- 229940119178 Interleukin 1 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000051628 Interleukin-1 receptor antagonist Human genes 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 201000008450 Intracranial aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 201000009324 Loeffler syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N Methyl butyrate Chemical compound CCCC(=O)OC UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010072219 Mevalonic aciduria Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000003250 Mixed connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 101001033011 Mus musculus Granzyme C Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- CVRXLMUYFMERMJ-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetrakis(2-pyridylmethyl)ethylenediamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1CN(CC=1N=CC=CC=1)CCN(CC=1N=CC=CC=1)CC1=CC=CC=N1 CVRXLMUYFMERMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010051606 Necrotising colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010028974 Neonatal respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 101150059634 PAD4 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010070594 PFAPA syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 241001442654 Percnon planissimum Species 0.000 description 1
- 208000006735 Periostitis Diseases 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010035742 Pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 206010065159 Polychondritis Diseases 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 1
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 1
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042033 Stevens-Johnson syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000168 Stevens-Johnson syndrome Toxicity 0.000 description 1
- PJANXHGTPQOBST-VAWYXSNFSA-N Stilbene Natural products C=1C=CC=CC=1/C=C/C1=CC=CC=C1 PJANXHGTPQOBST-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004760 Tenosynovitis Diseases 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 1
- 241000159243 Toxicodendron radicans Species 0.000 description 1
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 241000009298 Trigla lyra Species 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 1
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 102000013127 Vimentin Human genes 0.000 description 1
- 108010065472 Vimentin Proteins 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000012391 XPhos Pd G2 Substances 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- CKUAXEQHGKSLHN-UHFFFAOYSA-N [C].[N] Chemical group [C].[N] CKUAXEQHGKSLHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- YZWMUTWKHHJGHC-UHFFFAOYSA-N acetamide;acetic acid Chemical compound CC(N)=O.CC(O)=O YZWMUTWKHHJGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethyl acetate Chemical compound CC(O)=O.CCOC(C)=O UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005076 adamantyloxycarbonyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)OC(=O)* 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 208000017515 adrenocortical insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000006177 alkyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006778 allergic bronchopulmonary aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940024548 aluminum oxide Drugs 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229940027983 antiseptic and disinfectant quaternary ammonium compound Drugs 0.000 description 1
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 208000002399 aphthous stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006217 arginine-methylation Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical group 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- FATPBFQNLUKZPT-UHFFFAOYSA-N azane;1,2-dimethoxyethane Chemical compound N.COCCOC FATPBFQNLUKZPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNXKRIUJMHHPOB-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-iodoazetidine-1-carboxylate Chemical compound C1C(I)CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SNXKRIUJMHHPOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- WQOMUTVXBSZYHM-UHFFFAOYSA-N benzyl cyclobutanecarboxylate Chemical compound C1CCC1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 WQOMUTVXBSZYHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000011953 bioanalysis Methods 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- SKKTUOZKZKCGTB-UHFFFAOYSA-N butyl carbamate Chemical compound CCCCOC(N)=O SKKTUOZKZKCGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical class CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000003295 carpal tunnel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002113 chemopreventative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 201000004709 chorioretinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 108091006007 citrullinated proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000007717 corneal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- XSYZCZPCBXYQTE-UHFFFAOYSA-N cyclodecylcyclodecane Chemical compound C1CCCCCCCCC1C1CCCCCCCCC1 XSYZCZPCBXYQTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004856 decahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCQFCFPECQILOL-UHFFFAOYSA-N diethyl hydrogen phosphate Chemical compound CCOP(O)(=O)OCC UCQFCFPECQILOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 208000028919 diffuse intrinsic pontine glioma Diseases 0.000 description 1
- 208000026144 diffuse midline glioma, H3 K27M-mutant Diseases 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 1
- 125000004639 dihydroindenyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZJQPLBFKBQYYIO-UHFFFAOYSA-N dodecasodium;trisilicate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-][Si]([O-])([O-])[O-].[O-][Si]([O-])([O-])[O-].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] ZJQPLBFKBQYYIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000001671 embryonic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 230000001973 epigenetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007608 epigenetic mechanism Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- YQDHCCVUYCIGSW-LBPRGKRZSA-N ethyl (2s)-2-benzamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoate Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(=O)OCC)NC(=O)C1=CC=CC=C1 YQDHCCVUYCIGSW-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- FKIRSCKRJJUCNI-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-bromo-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(Br)=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=C1 FKIRSCKRJJUCNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 208000012997 experimental autoimmune encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010015907 eye allergy Diseases 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 238000003209 gene knockout Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000852 glomerular disease Toxicity 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000010370 hearing loss Effects 0.000 description 1
- 231100000888 hearing loss Toxicity 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 125000006343 heptafluoro propyl group Chemical group 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000025070 hereditary periodic fever syndrome Diseases 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JVQUBHIPPUVHCN-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2-diamine Chemical compound CCCCC(N)CN JVQUBHIPPUVHCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000521 hyperimmunizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 208000015446 immunoglobulin a vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004926 indolenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000007820 inflammatory cell apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000003407 interleukin 1 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 229940076144 interleukin-10 Drugs 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 201000004614 iritis Diseases 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005438 isoindazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000018937 joint inflammation Diseases 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- HBYFGEOBNHODCG-UHFFFAOYSA-N methyl 1-methylbenzimidazole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2N(C)C=NC2=C1 HBYFGEOBNHODCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDQSYEXHPDZATH-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclobutane-1-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OC)CC1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 RDQSYEXHPDZATH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYKHAEUVLSBWSU-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxycyclobutane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CC(O)C1 BYKHAEUVLSBWSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MURFFISQSWZKCL-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methylsulfonyloxycyclobutane-1-carboxylate Chemical group COC(=O)C1CC(OS(C)(=O)=O)C1 MURFFISQSWZKCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAWFLJGZSZIZHO-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromobutanoate Chemical compound COC(=O)CCCBr QAWFLJGZSZIZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical group COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBTGNLZUIZHUHY-UHFFFAOYSA-N methyl cyclobutanecarboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCC1 CBTGNLZUIZHUHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 206010072221 mevalonate kinase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 208000004995 necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001178 neural stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007171 neuropathology Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 201000002652 newborn respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005937 nuclear translocation Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940041678 oral spray Drugs 0.000 description 1
- 239000000668 oral spray Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTUJJVSZIHQLHA-XPWFQUROSA-N pApA Chemical compound C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1[C@@H]([C@@H]1O)O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@H]1OP(O)(=O)OC[C@H]([C@@H](O)[C@H]1O)O[C@H]1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 GTUJJVSZIHQLHA-XPWFQUROSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000008494 pericarditis Diseases 0.000 description 1
- 201000006195 perinatal necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000007539 photo-oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001126 phototherapy Methods 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N piperoxan Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1CN1CCCCC1 LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 1
- 125000005575 polycyclic aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030761 polycystic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 229940072288 prograf Drugs 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000009954 pyoderma gangrenosum Diseases 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical group O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940099538 rapamune Drugs 0.000 description 1
- 238000004749 rapidFire mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940100618 rectal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 208000004124 rheumatic heart disease Diseases 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 1
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 1
- 229960000581 salicylamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- LBJQKYPPYSCCBH-UHFFFAOYSA-N spiro[3.3]heptane Chemical compound C1CCC21CCC2 LBJQKYPPYSCCBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 208000026082 sterile multifocal osteomyelitis with periostitis and pustulosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- PJANXHGTPQOBST-UHFFFAOYSA-N stilbene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=CC1=CC=CC=C1 PJANXHGTPQOBST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021286 stilbenes Nutrition 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 210000005222 synovial tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- LXIKEPCNDFVJKC-QXMHVHEDSA-N tenidap Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)\C1=C(/O)C1=CC=CS1 LXIKEPCNDFVJKC-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229960003676 tenidap Drugs 0.000 description 1
- XPDIKRMPZNLBAC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-iodoazetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(I)C1 XPDIKRMPZNLBAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZRDHSFPLUWYAX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(N)CC1 LZRDHSFPLUWYAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBWIYHDNQHMET-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-bromopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(Br)CC1 KZBWIYHDNQHMET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHHIVFVMZWYGOH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-iodo-2-azaspiro[3.3]heptane-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC2(CC(I)C2)C1 KHHIVFVMZWYGOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCZTYXQNTCGWTC-ZJSFPPFMSA-N tert-butyl N-[(1R,4R,7R)-2-[2-[7-bromo-1-(cyclopropylmethyl)indol-2-yl]-7-methoxy-1-methylbenzimidazole-5-carbonyl]-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl]carbamate Chemical compound BrC=1C=CC=C2C=C(N(C=12)CC1CC1)C1=NC2=C(N1C)C(=CC(=C2)C(=O)N1[C@@H]2CC[C@H](C1)[C@H]2NC(OC(C)(C)C)=O)OC OCZTYXQNTCGWTC-ZJSFPPFMSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTXLBRAVKYTGFE-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-(1,2-dicarboxylatoethylamino)-3-hydroxybutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C(O)C(C([O-])=O)NC(C([O-])=O)CC([O-])=O DTXLBRAVKYTGFE-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonamide Chemical group CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229910021654 trace metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002452 tumor necrosis factor alpha inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQTMTQZSOJMZSF-UHFFFAOYSA-N urushiol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC1=CC=CC(O)=C1O DQTMTQZSOJMZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000005048 vimentin Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本發明提供適用作PAD4抑制劑之式(I)化合物:
Description
PAD4為酶之肽酪胺酸脫亞胺酶(PAD)家族之成員,其能夠催化使精胺酸瓜胺酸化為肽序列內之瓜胺酸。PAD4造成活體外及活體內多種蛋白質之脫亞胺化或瓜胺酸化,伴有多種疾病中之不同功能反應之後果(Jones J.E.
等人,Curr. Opin. Drug Discov. Devel., 12(5), (2009), 616-627
)。範例疾病之實例包括類風濕性關節炎、除了腫瘤學適應症以外對發病機制具有嗜中性白血球貢獻之疾病(例如血管炎、全身性紅斑性狼瘡症、潰瘍性結腸炎)。作為經由表觀遺傳機制用於人類疾病之工具及療法,PAD4抑制劑亦具有更廣泛適用性。
PAD4抑制劑具有抗類風濕性關節炎(RA)之效用。RA為影響約1%群體之自體免疫疾病(Wegner N.
等人,Immunol. Rev., 233(1) (2010), 34-54) 。
其特徵在於關節炎症導致骨骼及軟骨之致衰弱破壞。儘管不一致,仍已在許多群體研究中提出PAD4多形現象與對RA之易感性之間的弱基因關聯(Kochi Y.
等人,Ann. Rheum. Dis., 70, (2011), 512-515
)。已在滑膜組織中偵測到PAD4 (連同家族成員PAD2),其中其造成多種關節蛋白質之脫亞胺化。假定此過程會導致對瓜胺酸受質(諸如RA關節中之血纖維蛋白原、波形蛋白及膠原蛋白)之耐受性破壞,及引發對瓜胺酸受質之免疫反應。此等抗瓜胺酸化蛋白質抗體(ACPA)促成疾病發病機制且亦可用作RA之診斷測試(例如可商購CCP2或環狀瓜胺酸化蛋白質2測試)。另外,增加之瓜胺酸化亦可經由其直接影響若干關節及發炎性介體(例如血纖維蛋白原、抗凝血酶、多種趨化因子)之功能的能力提供對疾病發病機制之額外直接貢獻。在RA患者之較小子集中,可量測抗PAD4抗體且可與疾病之更具腐蝕性形式相關。
PAD4抑制劑亦適用於降低各種疾病中之病理性嗜中性白血球活性。研究表明,嗜中性白血球胞外阱(NET)形成過程,即嗜中性白血球能夠固定及殺死病原體之固有防禦機制,與組蛋白瓜胺酸化相關且缺乏PAD4基因剔除小鼠(Neeli I.
等人,J. Immunol., 180, (2008), 1895-1902
及Li P.
等人,J. Exp. Med., 207(9), (2010), 1853-1862
)。因此,PAD4抑制劑可適用於組織中NET形成促進局部損傷及疾病病理學之疾病。此類疾病包括(但不限於)小血管性血管炎(Kessenbrock K.
等人,Nat. Med., 15(6), (2009), 623-625)
、全身性紅斑性狼瘡症(Hakkim A.
等人,Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107(21), (2010), 9813-9818
及Villanueva E.
等人,J. Immunol., 187(1), (2011), 538-52) 、
潰瘍性結腸炎(Savchenko A.
等人,Pathol. Int., 61(5), (2011), 290-7)
、囊腫性纖維化、哮喘(Dworski R.
等人,J. Allergy Clin. Immunol., 127(5), (2011), 1260-6)
、深層靜脈栓塞(Fuchs T.
等人,Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107(36), (2010), 15880-5)
、齒根骨膜炎(Vitkov L.
等人,Ultrastructural Pathol., 34(1), (2010), 25-30)
、敗血症(Clark S.R.
等人,Nat. Med., 13(4), (2007), 463-9)
、闌尾炎(Brinkmann V.
等人,Science, 303, (2004), 1532-5)
,及中風。另外,有跡象表明,NET可促成在影響皮膚之疾病,例如在皮膚紅斑狼瘡(Villanueva E.
等人,J. Immunol., 187(1), (2011), 538-52)
及牛皮癬(Lin A.M.
等人,J. Immunol., 187(1), (2011), 490-500
)中的病變,所以PAD4抑制劑可顯示在經全身性或皮膚途徑投與時處理NET皮膚病的益處。PAD4抑制劑可影響嗜中性白血球內之額外功能且對嗜中性白血球性疾病具有更寬適用性。
研究已證實工具PAD抑制劑(例如,氯-脒)在許多疾病動物模式模型中之功效,該等疾病包括膠原蛋白誘導之關節炎(Willis V.C.
等人,J. Immunol., 186(7), (2011), 4396-4404
)、硫酸葡聚糖鈉(DSS)誘導之實驗結腸炎(Chumanevich A.A.
等人,Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 300(6), (2011), G929-G938
)、脊髓修復(Lange S.
等人,Dev. Biol., 355(2), (2011), 205-14)
及實驗性自體免疫性腦脊髓炎(EAE)。DSS結腸炎報導亦證實氯-脒驅動發炎性細胞在活體外及活體內之細胞凋亡,表明PAD4抑制劑可更一般而言在廣泛的發炎性疾病中有效。
PAD4抑制劑亦適用於治療癌症(Slack J.L.
等人,Cell. Mol. Life Sci., 68(4), (2011), 709-720
)。已在眾多癌症中證實PAD4之過度表現(Chang X.
等人,BMC Cancer, 9, (2009), 40
)。已自PAD4在諸如p21之p53-標靶基因之啟動子處瓜胺酸化組蛋白中之精胺酸殘基的觀測中表明PAD4抑制劑之抗增殖作用,該等基因參與細胞週期停滯及誘導細胞凋亡(Li P.
等人,Mol. Cell Biol., 28(15), (2008), 4745-4758
)。
PAD4在組蛋白中之精胺酸殘基脫亞胺化中之前述作用可指示PAD4在基因表現之表觀遺傳調節中起作用。PAD4係經觀測為駐留於細胞核以及細胞質中之主要PAD家族成員。PAD4可充當組蛋白脫甲基亞胺酶以及脫亞胺酶之早期證據為不一致的且未經證實。然而,其可藉由轉化成瓜胺酸經由消除可用精胺酸殘基間接地減少組蛋白精胺酸甲基化(且因此降低與此標記相關之表觀遺傳調節)。PAD4抑制劑適用作表觀遺傳工具或療法以在額外疾病環境中影響變化之標靶基因之表現。經由此類機制,PAD4抑制劑亦可有效控制幹細胞之瓜胺酸化水準,且因此可在治療學上影響不同幹細胞之多能性狀態及分化潛能,該等不同幹細胞包括(但不限於)胚胎幹細胞、神經幹細胞、造血幹細胞及癌症幹細胞。因此,仍存在鑑別及研發用於治療PAD4介導之病症的PAD4抑制劑之未滿足的需要。
在一些實施例中,所提供之化合物展現相對於PAD2對PAD4之選擇性。本發明亦提供包含所提供化合物之醫藥學上可接受之組合物。所提供化合物適用於治療與PAD4相關之各種病症。此類病症在本文中詳細地描述,且包括例如類風濕性關節炎、血管炎、全身性紅斑性狼瘡症、潰瘍性結腸炎、癌症、囊腫性纖維化、哮喘、皮膚紅斑狼瘡及牛皮癬。
1.
本發明之某些態樣之一般描述
在一些實施例中,此類化合物包括本文中所描述之式之彼等化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中各變數係如本文中所定義及實施例中所描述。此類化合物具有式(I)之結構:
或其醫藥學上可接受之鹽,其中:
環A為經1至4個R7
取代之4員至15員雜環基;
R1
係選自-CH3
及-CD3
;
R2
係選自H及經0至5個Re
取代之C1-3
烷基,及經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-C3-6
環烷基;
R3
係選自H、F、Cl、Br及-ORb
;
L不存在或選自-NRa
-、-S(O)p
-、-O-及-C(=O)-;
R4
係選自-(CRd
Rd
)1-7
-R5a
、經1至5個R5
取代之C2-6
烯基及經1至5個R5
取代之C2-6
炔基、經1至5個R5
取代之-(CRd
Rd
)r
-芳基、經1至5個R5
取代之-(CRd
Rd
)r
-C3-12
環烷基、包含碳原子及1至3個選自N、NR6
、O及S之雜原子且經1至5個R5
取代之-(CRd
Rd
)r
-雜環基;
R5
在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、經0至5個Re
取代之C1-4
烷基、經0至5個Re
取代之C2-4
烯基、經0至5個Re
取代之C2-4
炔基、硝基、-(CH2
)r
ORb
、-CN、-S(O) p
Rc
、-S(O) p
NRa
Ra
、-NRa
S(O) p
Rc
、-NRa
Ra
、-NRa
C(=O)Rb
、-NRa
C(=O)NRa
Ra
、-C(=O)ORb
、-C(=O)Rb
、-OC(=O)Rb
、-C(=O)NRa
Ra
、-P(=O)(OC1-4
烷基)2
、-P(=O)(C1-4
烷基)2
、經0至4個Re
取代之C3-6
環烷基、經0至4個Re
取代之芳基,及經0至4個Re
取代之雜環基;
R5a
在每次出現時獨立地選自-ORb
、CN、-C(=O)ORb
、-C(=O)NRa
Ra
、-NRa
Ra
、-NRa
C(=O)Rb
、-NRa
C(=O)ORb
、-S(=O)p
Rc
及-NRa
S(=O)p
Rc
;
R6
係選自H、經0至4個Re
取代之C1-3
烷基、-S(O)p
Rc
、-C(=O)Rb
、-C(=O)(CH2
)r
NRa
Ra
、-C(=O)ORb
、-S(O)p
NRa
Ra
、經0至4個Re
取代之-(CH2
)r
-C3-6
環烷基、經0至4個Re
取代之-(CH2
)r
-芳基及經0至4個Re
取代之-(CH2
)r
-雜環基;
R7
係選自H、F、Cl、CN、C1-3
烷基、=N-ORb
、-(CH2
)r
ORb
、-(CH2
)r
NRa
Ra
、-NRa
C(=NH)C1-3
烷基、-NRa
C(=O)ORb
、碳環及雜環;或者,兩個R7
基團結合在一起形成碳環或雜環;
R8
在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br及經0至5個Re
取代之C1-4
烷基;
Ra
在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re
取代之C1-6
烷基、經0至5個Re
取代之C2-6
烯基、經0至5個Re
取代之C2-6
炔基、經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-C3-10
碳環基及經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-雜環基;或Ra
及Ra
與其所連接之氮原子一起形成經0至5個Re
取代之雜環;
Rb
在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re
取代之C1-6
烷基、經0至5個Re
取代之C2-6
烯基、經0至5個Re
取代之C2-6
炔基、經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-C3-10
碳環基及經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-雜環基;
Rc
在每次出現時獨立地選自經0至5個Re
取代之C1-6
烷基、經0至5個Re
取代之C2-6
烯基、經0至5個Re
取代之C2-6
炔基、經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-C3-6
碳環基及經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-雜環基;
Rd
在每次出現時獨立地選自H及經0至5個Re
取代之C1-6
烷基;
Re
在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf
取代之C1-6
烷基、經0至5個Rf
取代之C2-6
烯基、經0至5個Rf
取代之C2-6
炔基、-(CH2
)r
-C3-6
環烷基、-(CH2
)r
-芳基、Si(C1-4
烷基)3
、F、Cl、Br、CN、NO2
、=O、C(=O)Rf
、C(=O)ORf
、-(CH2
)r
ORf
、S(O)p
Rf
、C(=O)NRf
Rf
、S(O)p
NRf
Rf
及-(CH2
)r
NRf
Rf
;
Rf
在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、視情況經OH取代之C1-5
烷基、C2-5
烯基、C2-5
炔基、C3-6
環烷基及苯基,或Rf
及Rf
與其所連接之氮原子一起形成視情況經C1-4
烷基取代之雜環;
p在每次出現時獨立地選自0、1及2;
r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4;及
其限制條件為L-R4
不為 、-O-C3-6
環烷基、苯并[d][1,2,3]三唑-5-基、6-乙醯胺基-正己-1-基及(3-(羥基甲基)氧雜環丁烷-3-基)甲基。 2. 定義
在整個說明書及隨附申請專利範圍中,既定化學式或名稱應涵蓋其所有立體異構體及光學異構體及外消旋物(若此類異構體存在)。除非另外指明,否則所有對掌性(對映異構體及非對映異構體)及外消旋形式屬於本發明之範疇內。化合物中亦可存在C=C雙鍵、C=N雙鍵、環系統及其類似者之許多幾何異構體,且所有此類穩定異構體均涵蓋於本發明中。本發明化合物之順式及反式(或E
型及Z
型)幾何異構體已經描述且可以異構體混合物形式或以經分離之異構體形式分離。本發明化合物可以光學活性或外消旋形式分離。光學活性形式可藉由拆分外消旋形式或藉由自光學活性起始物料合成來製備。用於製備本發明化合物之所有方法及其中製備的中間物視為本發明之一部分。製備對映異構或非對映異構產物時,其可藉由習知方法分離,例如藉由層析或分步結晶分離。視製程條件而定,本發明之最終產物係以游離(中和)形式或鹽形式獲得。此等最終產物之游離形式及鹽皆在本發明之範疇內。若有此需要,可將化合物之一種形式轉化成另一種形式。游離鹼或酸可轉化成鹽;鹽可轉化成游離化合物或另一種鹽;本發明之異構化合物之混合物可分離成個別異構體。呈游離形式之本發明化合物及其鹽可以多種互變異構形式存在,其中氫原子轉置至分子之其他部分且分子中之原子之間的化學鍵因此重排。應理解,所有互變異構形式只要可能存在則皆包括於本發明內。
如本文中所使用,術語「烷基」或「伸烷基」意欲包括具有指定數目之碳原子的分支鏈與直鏈飽和脂族烴基。舉例而言,「C1
至C12
烷基」或「C1-12
烷基」(或伸烷基)意欲包括C1
、C2
、C3
、C4
、C5
、C6
、C7
、C8
、C9
、C10
、C11
及C12
烷基;「C4
至C18
烷基」或「C4-18
烷基」(或伸烷基)意欲包括C4
、C5
、C6
、C7
、C8
、C9
、C10
、C11
、C12
、C13
、C14
、C15
、C16
、C17
及C18
烷基。此外,例如「C1
至C6
烷基」或「C1-6
烷基」表示具有1至6個碳原子之烷基。烷基可未經取代或經取代,其中至少一個氫經另一化學基團置換。實例烷基包括(但不限於)甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基及異丙基)、丁基(例如正丁基、異丁基、第三丁基)及戊基(例如正戊基、異戊基、新戊基)。當使用「C0
烷基」或「C0
伸烷基」時,其意欲表示直接鍵。
「烯基」或「伸烯基」意欲包括具有指定數目個碳原子及一或多個、較佳一至兩個碳-碳雙鍵的直鏈或分支鏈組態的烴鏈,碳-碳雙鍵可存在於沿著鏈的任何穩定點處。舉例而言,「C2
至C6
烯基」或「C2-6
烯基」(或伸烯基)意欲包括C2
、C3
、C4
、C5
及C6
烯基。烯基之實例包括(但不限於)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基及4-甲基-3-戊烯基。
「炔基」或「伸炔基」意欲包括具有一或多個、較佳一至三個碳-碳參鍵的直鏈或分支鏈組態的烴鏈,碳-碳參鍵可存在於沿著鏈的任何穩定點處。舉例而言,「C2
至C6
炔基」或「C2-6
炔基」(或伸炔基)意欲包括C2
、C3
、C4
、C5
及C6
炔基;諸如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基。
術語「烷氧基」或「烷基氧基」係指-O-烷基。舉例而言,「C1
至C6
烷氧基」或「C1-6
烷氧基」(或烷基氧基)意欲包括C1
、C2
、C3
、C4
、C5
及C6
烷氧基。實例烷氧基包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基及異丙氧基)及第三丁氧基。類似地,「烷硫基」或「硫基烷氧基」表示經由硫橋連接的具有指定數目個碳原子之如上文所定義之烷基;例如,甲基-S-及乙基-S-。
「鹵基」或「鹵素」包括氟、氯、溴及碘。「鹵烷基」意欲包括經1個或更多個鹵素取代之具有指定數目個碳原子之分支鏈及直鏈飽和脂族烴基。鹵烷基之實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基及七氯丙基。鹵烷基之實例亦包括「氟烷基」,其意欲包括經1個或更多個氟原子取代的具有指定數目個碳原子之分支鏈及直鏈飽和脂族烴基。
術語「環烷基」係指環化烷基,包括單環狀、二環狀或多環狀環系統。舉例而言,「C3
至C6
環烷基」或「C3-6
環烷基」意欲包括C3
、C4
、C5
及C6
環烷基。實例環烷基包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基及降冰片烷基。「環烷基」定義中包括分支鏈環烷基,諸如1-甲基環丙基及2-甲基環丙基。術語「環烯基」係指環化烯基。C4-6
環烯基意欲包括C4
、C5
及C6
環烯基。實例環烯基包括(但不限於)環丁烯基、環戊烯基及環己烯基。
如本文所用,「碳環」、「碳環基」或「碳環殘基」欲意謂任何穩定的3員、4員、5員、6員、7員或8員單環或雙環或7員、8員、9員、10員、11員、12員或13員雙環或三環烴環,其中任一者可為飽和、部分不飽和、不飽和或芳族的。此類碳環之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環己基、環庚烯基、環庚基、環庚烯基、金剛烷基、環辛基、環辛烯基、環辛二烯基、[3.3.0]二環辛烷、[4.3.0]二環壬烷、[4.4.0]二環癸烷(十氫萘)、[2.2.2]二環辛烷、茀基、苯基、萘基、二氫茚基、金剛烷基、蒽基及四氫萘基(萘滿)。如上文所示,橋接環亦包括於碳環定義中(例如[2.2.2]二環辛烷)。除非另外規定,否則較佳碳環為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、二氫茚基及四氫萘基。當使用術語「碳環」時,其意欲包括「芳基」。當一或多個,較佳一至三個碳原子鍵聯兩個不相鄰碳原子時,產生橋接環。較佳橋為一或兩個碳原子。應注意,橋總是將單環轉化成三環。當環橋接時,關於環敍述之取代基亦可存在於橋上。
如本文所用,術語「雙環碳環」或「雙環碳環基」欲意謂含有兩個稠合環且由碳原子組成之穩定的9員或10員碳環環系統。在兩個稠合環中,一個環為與第二環稠合之苯并環;且第二個環為5員或6員飽和、部分不飽和或不飽和碳環。雙環碳環基可在任何可產生穩定結構之碳原子處連接至其側基。若所得化合物穩定,則本文中所描述之雙環碳環基可在任何碳上經取代。雙環碳環基之實例為(但不限於)萘基、1,2-二氫萘基、1,2,3,4-四氫萘基及二氫茚基。「碳環」、「碳環基」或「碳環殘基」亦可指例如螺[3.3]庚烷之螺環化合物。
「芳基」係指單環或雙環芳族烴,包括例如苯基及萘基。芳基部分已為所熟知且描述於例如Lewis, R.J.,編,Hawley's Condensed Chemical Dictionary
, 第15版, John Wiley & Sons, Inc., New York (2007)中。「C6-10
芳基」係指苯基及萘基。
如本文所使用,術語「雜環」、「雜環基」或「雜環基團」欲意謂穩定的3員、4員、5員、6員或7員單環或雙環或7員、8員、9員、10員、11員、12員、13員或14員多環雜環,其為飽和、部分不飽和或完全不飽和的且含有碳原子及1、2、3或4個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子;且包括其中任何上文所定義之雜環與苯環稠合的任何多環基團。氮及硫雜原子可視情況經氧化(亦即,N→O及S(O)P
,其中p為0、1或2)。氮原子可經取代或未經取代(亦即N或NR,其中R為H或另一取代基,若經定義)。雜環可在任何產生穩定結構之雜原子或碳原子處連接至其側基。若所得化合物穩定,則本文中所描述之雜環可在碳原子或氮原子上經取代。雜環中之氮可視情況經四級銨化。較佳的係,當雜環中之S及O原子總數超過1時,則此等雜原子彼此不相鄰。較佳的係,雜環中之S及O原子之總數不超過1。當使用術語「雜環」時,其意欲包括雜芳基。
雜環之實例包括(但不限於)吖啶基、氮雜環丁烷基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH
-咔唑基、咔啉基、𠳭烷基、𠳭烯基、㖕啉基、十氫喹啉基、2H
,6H
-1,5,2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2,3-b
]四氫呋喃、呋喃基、呋呫基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H-
吲唑基、咪唑并吡啶基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3H
-吲哚基、靛紅醯基、異苯并呋喃基、異𠳭烷基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噻唑并吡啶基、異噁唑基、異噁唑并吡啶基、亞甲基二氧基苯基、嗎啉基、㖠啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑啶基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑啶基呸啶基、羥吲哚基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁噻基、啡噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、向日葵基、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、吡嗪基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2-吡咯啶酮基、2H
-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H
-喹嗪基、喹喏啉基、啶基、四唑基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H
-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基及𠮿基。亦包括含有例如上述雜環的稠合環及螺環化合物。
5員至10員雜環之實例包括(但不限於)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑啶基、吲哚基、四唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑啶基、四氫呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、1H
-吲唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、羥吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、靛紅醯基、異喹啉基、八氫異喹啉基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、異噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、異噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基及吡唑并吡啶基。
5員至6員雜環之實例包括(但不限於)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑啶基、吲哚基、四唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑啶基、四氫呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基及三唑基。亦包括含有例如上述雜環的稠合環及螺環化合物。
如本文中所使用,術語「雙環雜環」或「雙環雜環基」欲意謂穩定的9員或10員雜環系統,其含有兩個稠合環且由碳原子及1、2、3或4個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子組成。在兩個稠合環中,一個環為5員或6員單環芳環,其包含5員雜芳基環、6員雜芳基環或苯并環,各稠合至第二環。第二環為5員或6員單環,其為飽和、部分不飽和或不飽和的且包含5員雜環、6員雜環或碳環(限制條件為若第二環為碳環,則第一環不為苯并環)。
雙環雜環基可在任何產生穩定結構之雜原子或碳原子處連接至其側基。若所得化合物穩定,則本文所描述之雙環雜環基可在碳原子或氮原子上經取代。較佳的係,當雜環中之S及O原子總數超過1時,則此等雜原子彼此不相鄰。較佳的係,雜環中之S及O原子之總數不超過1。
雙環雜環基之實例係(但不限於)喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、1H
-吲唑基、苯并咪唑基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、5,6,7,8-四氫喹啉基、2,3-二氫-苯并呋喃基、𠳭烷基、1,2,3,4-四氫喹喏啉基及1,2,3,4-四氫喹唑啉基。
如本文中所使用,術語「芳族雜環基」或「雜芳基」欲意謂包括至少一個諸如硫、氧或氮之雜原子環成員的穩定單環及多環芳族烴。雜芳基包括(但不限於)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、異噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、苯并二氧雜環戊基及苯并二噁烷。雜芳基經取代或未經取代。氮原子經取代或未經取代(亦即N或NR,其中R為H或另一取代基,若經定義)。氮及硫雜原子可視情況經氧化(亦即,N→O及S(O)P
,其中p為0、1或2)。
5員至6員雜芳基之實例包括(但不限於)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、咪唑基、咪唑啶基、四唑基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噁唑啶基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基及三唑基。
橋接環亦包括於雜環之定義中。當一或多個、較佳一至三個原子(亦即,C、O、N或S)鍵聯兩個不相鄰碳或氮原子時,存在橋接環。橋接環之實例包括(但不限於)一個碳原子、兩個碳原子、一個氮原子、兩個氮原子及一個碳-氮基團。應注意,橋總是將單環轉化成三環。當環橋接時,關於環敍述之取代基亦可存在於橋上。
術語「相對離子」用以表示帶負電物質,諸如氯離子、溴離子、氫氧根、乙酸根及硫酸根;或帶正電物質,諸如鈉(Na+
)、鉀(K+
)、銨(Rn
NHm
+,其中n=0-4且m=0-4);及其類似物質。
當在環結構內使用虛線環時,此表明該環結構可為飽和、部分飽和或不飽和的。
如本文所使用,術語「胺保護基」意謂有機合成技術中已知用於保護胺基的任何基團,其對酯還原劑、二取代之肼、R4-M及R7-M、親核劑、肼還原劑、活化劑、強鹼、位阻胺鹼及環化劑具有穩定性。符合此等標準之此類胺保護基包括Wuts, P.G.M.等人之Protecting Groups in Organic Synthesis
(第4版, Wiley (2007)及The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology
,第3卷, Academic Press, New York (1981))中所列出之彼等物質,其揭示內容特此以引用之方式併入。胺保護基之實例包括(但不限於)以下:(1)醯基型,諸如甲醯基、三氟乙醯基、苯二甲醯基及對甲苯磺醯基;(2)芳族胺基甲酸酯型,諸如苯甲氧基羰基(Cbz)及經取代之苯甲氧基羰基、1-(對聯二苯)-1-甲基乙氧基羰基及9-茀基甲氧基羰基(Fmoc);(3)脂族胺基甲酸酯型,諸如第三丁氧基羰基(Boc)、乙氧基羰基、二異丙基甲氧基羰基及烯丙氧基羰基;(4)環烷基胺基甲酸酯型,諸如環戊基氧基羰基及金剛烷氧羰基;(5)烷基型,諸如三苯甲基及苯甲基;(6)三烷基矽烷,諸如三甲基矽烷;(7)含硫醇型,諸如苯硫基羰基及二硫雜丁二醯基;及(8)烷基型,諸如三苯甲基、甲基及苯甲基;及經取代之烷基型,諸如2,2,2-三氯乙基、2-苯基乙基及第三丁基;及三烷基矽烷型,諸如三甲基矽烷。
如本文中所提及,術語「經取代」意謂至少一個氫原子經非氫基團置換,其限制條件為維持正常價數且取代產生穩定化合物。如本文所使用之環雙鍵為在兩個相鄰環原子之間所形成之雙鍵(例如,C=C、C=N或N=N)。
在本發明化合物上存在氮原子(例如胺)的情況下,此等氮原子可藉由用氧化劑(例如mCPBA及/或過氧化氫)處理而轉化成N-氧化物,以得到本發明其他化合物。因此,所展示及所主張之氮原子被視為涵蓋所展示之氮及其N-氧化物(N→O)衍生物。
當任何變數在化合物之任何組分或式中出現超過一次時,其在每次出現之的定義獨立於其在其他每次出現時之定義。因此,例如,若基團展示為經0至3個R取代,則該基團可視情況經至多三個R基團取代,且R在每次出現時獨立地選自R定義。
當展示連至取代基之鍵與連接環中之兩個原子的鍵交叉時,則此取代基可鍵結至該環上之任何原子。若所列取代基未指示此取代基鍵結至指定式之化合物之其餘部分的原子,則此取代基可經由此取代基中的任何原子鍵結。
取代基及/或變數之組合僅在此類組合產生穩定化合物時為容許的。
片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷範疇內,適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症、與合理益處/風險比相稱的彼等化合物、物質、組合物及/或劑型。
如本文中所使用,「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示之化合物的衍生物,其中母體化合物藉由製備其酸鹽或鹼鹽而改質。醫藥學上可接受之鹽的實例包括(但不限於)鹼基(諸如胺)之無機酸鹽或有機酸鹽;以及酸基(諸如羧酸)之鹼金屬鹽或有機鹽。醫藥學上可接受之鹽包括母體化合物與例如無毒性無機酸或有機酸形成之習知無毒鹽或四級銨鹽。醫藥學上可接受之無毒性酸加成鹽之實例為胺基與無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸)或有機酸(諸如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸)形成之鹽,或藉由使用此項技術中所用之其他方法(諸如離子交換)形成之鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫代氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似鹽。
衍生自適當鹼之鹽包括鹼金屬、鹼土金屬、銨及N+
(C1-4
烷基)4
鹽。代表性鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及類似鹽。在適當時,其他醫藥學上可接受之鹽包括無毒銨、四級銨及使用諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根及芳基磺酸根之相對離子形成之胺陽離子。
本發明之醫藥學上可接受之鹽可由含有鹼性或酸性部分之母體化合物經習知化學方法合成。一般而言,此等鹽可藉由使此等化合物之游離酸或鹼形式與化學計算量之適當鹼或酸在水中或在有機溶劑中或在兩者之混合物中反應來製備;一般而言,非水性介質(如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈)較佳。適合鹽之清單見於Allen, L.V., Jr.編,Remington: The Science and Practice of Pharmacy
, 第22版, Pharmaceutical Press, London, UK (2012)中,其揭示內容特此以引用之方式併入。
另外,式I化合物可具有前藥形式。將在活體內轉化而得到生物活性藥劑(亦即式I化合物)的任何化合物為在本發明之範疇及精神內的前藥。各種形式之前藥為在此項技術中熟知的。關於此類前藥衍生物之實例,參見:
a) Bundgaard, H.編,Design of Prodrugs
, Elsevier (1985),及Widder, K.等人編,Methods in Enzymology
, 112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., 第5章, 「Design and Application of Prodrugs」, Krosgaard-Larsen, P.等人編,A Textbook of Drug Design and Development
, 第113-191頁, Harwood Academic Publishers (1991);
c) Bundgaard, H.,Adv. Drug Deliv. Rev.
, 8:1-38 (1992);
d) Bundgaard, H. 等人,J. Pharm. Sci.
, 77:285 (1988);
e) Kakeya, N. 等人,Chem. Pharm. Bull.
, 32:692 (1984);及
f) Rautio, J., 編,Prodrugs and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry)
, 第47卷, Wiley-VCH (2011)。
含有羧基之化合物可形成生理上可水解之酯,其充當藉由在體內水解產生式I化合物本身之前藥。此類前藥較佳經口投與,因為許多情況下水解主要在消化酶之影響下發生。在酯本身具有活性的情況下或在水解發生於血液中的情況下,可使用非經腸投與。式I化合物之生理學上可水解之酯的實例包括C1-6
烷基、C1-6
烷基苯甲基、4-甲氧基苯甲基、二氫茚基、苯二甲醯基、甲氧基甲基、C1-6
烷醯基氧基-C1-6
烷基(例如乙醯氧基甲基、特戊醯氧基甲基或丙醯氧基甲基)、C1-6
烷氧基羰氧基-C1-6
烷基(例如甲氧羰基-氧基甲基或乙氧羰基氧基甲基、甘胺醯氧基甲基、苯基甘胺醯氧基甲基、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)-甲基),及用於例如青黴素(penicillin)及頭孢菌素(cephalosporin)技術中之其他熟知的生理學上可水解之酯。此類酯可藉由此項技術中已知的習知技術製備。
前藥之製備為此項技術中熟知的,且描述於例如King, F.D.編,Medicinal Chemistry: Principles and Practice
, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (第2版, 複製版(2006));Testa, B.等人,Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology
, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003);Wermuth, C.G.編,The Practice of Medicinal Chemistry
, 第3版, Academic Press, San Diego, CA (2008)中。
本發明意欲包括存在於本發明化合物中之原子之所有同位素。同位素包括原子數相同但質量數不同之彼等原子。藉助於一般實例而非限制,氫之同位素包括氘(符號D或2H)及氚(符號T或3H)。舉例而言,甲基可由CH3
或CD3
表示。碳同位素包括13
C及14
C。本發明之同位素標記化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由類似於本文所描述之方法的方法,使用經適當同位素標記之試劑代替原本使用之未標記試劑來製備。
術語「溶劑合物」意謂本發明化合物與一或多個溶劑分子(不論有機或無機)之物理性締合。此物理締合包括氫鍵結。在某些情況下,溶劑合物將能夠分離,例如在一或多個溶劑分子併入結晶固體之晶格中時分離。溶劑合物中之溶劑分子可以有序排列及/或無序排列而存在。溶劑合物可以包含化學計量或非化學計量之量的溶劑分子。「溶劑合物」涵蓋溶液相與可分離溶劑合物。例示性溶劑合物包括(但不限於)水合物、乙醇化物、甲醇化物及異丙醇化物。溶劑化方法一般在此項技術中已知。
如本文所用,術語「可量測親和力」及「可量測地抑制」意謂包含本發明化合物或其組合物及PAD4之樣本與包含PAD4而不存在該化合物或其組合物之等效樣本之間的PAD4活性中之可量測變化。
如本文所用之縮寫定義如下:「1×」表示一次,「2×」表示兩次,「3×」表示三次,「℃」表示攝氏度,「eq」表示當量,「g」表示公克,「mg」表示毫克,「L」表示公升,「mL」表示毫升,「μL」表示微升,「N」表示當量濃度,「M」表示莫耳濃度,「mmol」表示毫莫耳,「min」表示分鐘,「h」表示小時,「rt」表示室溫,「RT」表示滯留時間,「atm」表示大氣壓,「psi」表示磅/平方吋,「conc.」表示濃縮物,「aq」表示「水溶液」,「sat」或「sat'd」表示飽和,「MW」表示分子量,「mp」表示熔點,「MS」或「Mass Spec」表示質譜,「ESI」表示電噴霧電離質譜,「HR」表示高解析度,「HRMS」表示高解析度質譜,「LCMS」表示液相層析質譜,「HPLC」表示高壓液相層析,「RP HPLC」表示逆相HPLC,「TLC」或「tlc」表示薄層層析,「NMR」表示核磁共振光譜,「nOe」表示核奧氏效應(nuclear Overhauser effect)光譜分析,「1
H」表示質子,「δ」表示δ,「s」表示單峰,「d」表示二重峰,「t」表示三重峰,「q」表示四重峰,「m」表示多重峰,「br」表示寬峰,「Hz」表示赫茲且「α」、「β」、「R」、「S」、「E」、「Z」及「ee」為熟習此項技術者所熟悉的立體化學名稱。如本文所使用,術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理醫學判斷的範圍內,適於與人類及低等動物的組織接觸使用而無過度毒性、刺激、過敏反應及類似情形且與合理的效益/風險比相稱的鹽。 3. 例示性化合物之描述
在第一態樣中,本發明提供一種式(I)化合物:
或其醫藥學上可接受之鹽,其中:
環A為經1至4個R7
取代之4員至15員雜環基;
R1
係選自-CH3
及-CD3
;
R2
係選自H及經0至5個Re
取代之C1-3
烷基、經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-C3-6
環烷基;
R3
係選自H、F、Cl、Br及-ORb
;
L不存在或選自-NRa
-、-S(O)p
-、-O-及-C(=O)-;
R4
係選自-(CRd
Rd
)r
R5a
、經1至5個R5
取代之C2-6
烯基及經1至5個R5
取代之C2-6
炔基、經1至5個R5
取代之-(CRd
Rd
)r
-芳基、經1至5個R5
取代之-(CRd
Rd
)r
-C3-12
環烷基、包含碳原子及1至3個選自N、NR6
、O及S之雜原子且經1至5個R5
取代之-(CRd
Rd
)r
-雜環基;
R5
在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、經0至5個Re
取代之C1-4
烷基、經0至5個Re
取代之C2-4
烯基、經0至5個Re
取代之C2-4
炔基、硝基、-(CH2
)r
ORb
、-CN、-S(O) p
Rc
、-S(O) p
NRa
Ra
、-NRa
S(O) p
Rc
、-NRa
Ra
、-NRa
C(=O)Rb
、-NRa
C(=O)NRa
Ra
、-C(=O)ORb
、-C(=O)Rb
、-OC(=O)Rb
、-C(=O)NRa
Ra
、P(=O)(OC1-4
烷基)2
、P(=O)(C1-4
烷基)2
、經0至4個Re
取代之C3-6
環烷基、經0至4個Re
取代之芳基及經0至4個Re
取代之雜環基;
R5a
在每次出現時獨立地選自-ORb
、CN、-C(=O)ORb
、-C(=O)NRa
Ra
、-NRa
Ra
、-NRa
C(=O)Rb
、-NRa
C(=O)ORb
、-S(=O)p
Rc
及-NRa
S(=O)p
Rc
;
R6
係選自H、經0至4個Re
取代之C1-3
烷基、-S(O)p
Rc
、-C(=O)Rb
、-C(=O)(CH2
)r
NRa
Ra
、-C(=O)ORb
、-S(O)p
NRa
Ra
、經0至4個Re
取代之-(CH2
)r
-C3-6
環烷基、經0至4個Re
取代之-(CH2
)r
-芳基及經0至4個Re
取代之-(CH2
)r
-雜環基;
R7
係選自H、F、Cl、CN、C1-3
烷基、=N-ORb
、-(CH2
)r
ORb
、-(CH2
)r
NRa
Ra
、-NRa
C(=NH)C1-3
烷基、-NRa
C(=O)ORb
、碳環及雜環;或者,兩個R7
基團結合在一起形成碳環或雜環;
R8
在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br及經0至5個Re
取代之C1-4
烷基;
Ra
在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re
取代之C1-6
烷基、經0至5個Re
取代之C2-6
烯基、經0至5個Re
取代之C2-6
炔基、經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-C3-10
碳環基及經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-雜環基;或Ra
及Ra
與其所連接之氮原子一起形成經0至5個Re
取代之雜環;
Rb
在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re
取代之C1-6
烷基、經0至5個Re
取代之C2-6
烯基、經0至5個Re
取代之C2-6
炔基、經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-C3-10
碳環基及經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-雜環基;
Rc
在每次出現時獨立地選自經0至5個Re
取代之C1-6
烷基、經0至5個Re
取代之C2-6
烯基、經0至5個Re
取代之C2-6
炔基、經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-C3-6
碳環基及經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-雜環基;
Rd
在每次出現時獨立地選自H及經0至5個Re
取代之C1-6
烷基;
Re
在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf
取代之C1-6
烷基、經0至5個Rf
取代之C2-6
烯基、經0至5個Rf
取代之C2-6
炔基、-(CH2
)r
-C3-6
環烷基、-(CH2
)r
-芳基、Si(C1-4
烷基)3
、F、Cl、Br、CN、NO2
、=O、C(=O)Rf
、C(=O)ORf
、-(CH2
)r
ORf
、S(O)p
Rf
、C(=O)NRf
Rf
、S(O)p
NRf
Rf
及-(CH2
)r
NRf
Rf
;
Rf
在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、視情況經OH取代之C1-5
烷基、C2-5
烯基、C2-5
炔基、C3-6
環烷基及苯基,或Rf
及Rf
與其所連接之氮原子一起形成視情況經C1-4
烷基取代之雜環;
p在每次出現時獨立地選自0、1及2;
r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4;及
其限制條件為L-R4
不為 、-O-C3-6
環烷基、苯并[d][1,2,3]三唑-5-基、6-乙醯胺基-正己-1-基及(3-(羥基甲基)氧雜環丁烷-3-基)甲基。
在第二態樣中,本發明提供一種式(II)化合物:
或其醫藥學上可接受之鹽,其在第一態樣之範疇內,其中:
環A選自 ;
R1
係選自-CH3
及-CD3
;
R2
係選自甲基、乙基及經0至3個Re
取代之-CH2
-環丙基;
R3
係選自H、F、Cl、Br及-OC1-4
烷基;
R4
係選自 ;
R5
在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、經0至5個Re
取代之C1-4
烷基、C2-4
烯基、C2-4
炔基、硝基、-S(O)p
Rc
、-S(O)p
NRa
Ra
、-NRa
S(O)p
Rc
、-ORb
、-CN、-NRa
Ra
、-NRa
C(=O)Rb
、-NRa
C(=O)NRa
Ra
、-C(=O)ORb
、-C(=O)Rb
、-OC(=O)Rb
、-C(=O)NRa
Ra
、-P(=O)(C1-4
烷基)2
、經0至4個Re
取代之C3-6
環烷基、經0至4個Re
取代之芳基及經0至4個Re
取代之雜環基;
R6
在每次出現時獨立地選自H、經0至4個Re
取代之C1-3
烷基、-S(O)p
Rc
、-C(=O)Rb
、-C(=O)(CH2
)r
NRa
Ra
、-C(=O)ORb
、-S(O)p
NRa
Ra
、經0至4個Re
取代之-(CH2
)r
-芳基及經0至4個Re
取代之-(CH2
)r
-雜環基;
Ra
在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re
取代之C1-6
烷基、經0至5個Re
取代之C2-6
烯基、經0至5個Re
取代之C2-6
炔基、經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-C3-10
碳環基及經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-雜環基;或Ra
及Ra
與其所連接之氮原子一起形成經0至5個Re
取代之雜環;
Rb
在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re
取代之C1-6
烷基、經0至5個Re
取代之C2-6
烯基、經0至5個Re
取代之C2-6
炔基、經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-C3-10
碳環基及經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-雜環基;
Rc
在每次出現時獨立地選自經0至5個Re
取代之C1-6
烷基、經0至5個Re
取代之C2-6
烯基、經0至5個Re
取代之C2-6
炔基、經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-C3-6
碳環基及經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-雜環基;
Re
在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf
取代之C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、-(CH2
)r
-C3-6
環烷基、-(CH2
)r
-芳基、F、Cl、Br、CN、NO2
、=O、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-4
烷基、-(CH2
)r
OH及-(CH2
)r
OC1-4
烷基;
Rf
在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、視情況經OH取代之C1-5
烷基、C3-6
環烷基及苯基;
p在每次出現時獨立地選自0、1及2;及
r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
在第三態樣中,本發明提供一種式(III)化合物:
或其醫藥學上可接受之鹽,其在第一及第二態樣之範疇內,其中:
環A選自 ;
R1
係選自-CH3
及-CD3
;
R2
係選自-CH3
及-CH2
-環丙基;
R3
係選自H、F及-OC1-4
烷基;
R4
係選自 ;
R5
在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、C1-4
烷基、-ORb
、-CN、-NRa
Ra
、-NRa
C(=O)Rb
、-S(O)p
Rc
、-S(O)p
NRa
Ra
、-NRa
S(O)p
Rc
、-NRa
C(=O)NRa
Ra
、-C(=O)ORb
、-C(=O)Rb
、-OC(=O)Rb
、-C(=O)NRa
Ra
、經0至4個Re
取代之C3-6
環烷基、經0至4個Re
取代之芳基及經0至4個Re
取代之雜環基;
R6
在每次出現時獨立地選自H、C1-3
烷基、-S(O)p
Rc
、-C(=O)Rb
-、-C(=O)(CH2
)r
NRa
Ra
、-C(=O)ORb
、-S(O)p
NRa
Ra
、經0至4個Re
取代之芳基及經0至4個Re
取代之雜環基;
Ra
在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re
取代之C1-6
烷基、經0至5個Re
取代之C2-6
烯基、經0至5個Re
取代之C2-6
炔基、經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-C3-10
碳環基及經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-雜環基;或Ra
及Ra
與其所連接之氮原子一起形成經0至5個Re
取代之雜環;
Rb
在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re
取代之C1-6
烷基、經0至5個Re
取代之C2-6
烯基、經0至5個Re
取代之C2-6
炔基、經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-C3-10
碳環基及經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-雜環基;
Rc
在每次出現時獨立地選自經0至5個Re
取代之C1-6
烷基、經0至5個Re
取代之C2-6
烯基、經0至5個Re
取代之C2-6
炔基、經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-C3-6
碳環基及經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-雜環基;
Re
在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf
取代之C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、-(CH2
)r
-C3-6
環烷基、-(CH2
)r
-芳基、F、Cl、Br、CN、NO2
、=O、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-4
烷基、-(CH2
)r
OH及-(CH2
)r
OC1-4
烷基;
Rf
在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、視情況經OH取代之C1-5
烷基、C3-6
環烷基及苯基;
p在每次出現時獨立地選自0、1及2;及
r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
在第四態樣中,本發明提供一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其在第一、第二及第三態樣之範疇內,其中:
R1
為-CH3
;
R2
係選自-CH3
及-CH2
-環丙基;
R3
為-OC1-4
烷基;
R4
係選自;
R6
係選自H、C1-6
烷基、-S(O)p
Rc
、-C(=O)Rb
、-C(=O)ORb
、-C(=O)NRa
Ra
及-C(=O)CH2
NRa
Ra
;
Ra
在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re
取代之C1-6
烷基、經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-C3-10
碳環基及經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-雜環基;或Ra
及Ra
與其所連接之氮原子一起形成經0至5個Re
取代之雜環;
Rb
在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re
取代之C1-6
烷基、經0至5個Re
取代之C2-6
烯基、經0至5個Re
取代之C2-6
炔基、經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-C3-10
碳環基及經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-雜環基;
Rc
在每次出現時獨立地為經0至5個Re
取代之C1-6
烷基、經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-C3-6
碳環基及經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-雜環基;
Re
在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf
取代之C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、-(CH2
)r
-C3-6
環烷基、-(CH2
)r
-芳基、F、Cl、Br、CN、NO2
、=O、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-4
烷基、-(CH2
)r
OH及-(CH2
)r
OC1-4
烷基;
Rf
在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、視情況經OH取代之C1-5
烷基、C3-6
環烷基及苯基;
p在每次出現時獨立地選自0、1及2;及
r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
在第五態樣中,本發明提供一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其在第一、第二及第三態樣之範疇內,其中:
R4
係選自;
R5
在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、經0至5個Re
取代之C1-4
烷基、C2-4
烯基、C2-4
炔基、硝基、-S(O)p
Rc
、-S(O)p
NRa
Ra
、-NRa
S(O)p
Rc
、-ORb
、-CN、-NRa
Ra
、-(CH2
)r
-NRa
C(=O)Rb
、-NRa
C(=O)NRa
Ra
、-C(=O)ORb
、-C(=O)Rb
、-OC(=O)Rb
、-C(=O)NRa
Ra
、C3-6
環烷基、雜環基、芳基,其中該烷基、環烷基、雜環基或芳基經0至4個Re
取代;
Ra
在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re
取代之C1-6
烷基、經0至5個Re
取代之C2-6
烯基、經0至5個Re
取代之C2-6
炔基、經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-C3-10
碳環基及經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-雜環基;或Ra
及Ra
與其所連接之氮原子一起形成經0至5個Re
取代之雜環;
Rb
在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re
取代之C1-6
烷基、經0至5個Re
取代之C2 - 6
烯基、經0至5個Re
取代之C2 - 6
炔基、經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-C3-10
碳環基及經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-雜環基;
Rc
在每次出現時獨立地選自經0至5個Re
取代之C1-6
烷基、經0至5個Re
取代之C2-6
烯基、經0至5個Re
取代之C2-6
炔基、經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-C3-6
碳環基及經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-雜環基;
Re
在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf
取代之C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、-(CH2
)r
-C3-6
環烷基、-(CH2
)r
-芳基、F、Cl、Br、CN、NO2
、=O、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-4
烷基、-(CH2
)r
OH及-(CH2
)r
OC1-4
烷基;
Rf
在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、視情況經OH取代之C1-5
烷基、C3-6
環烷基及苯基;
p在每次出現時獨立地選自0、1及2;及
r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
在第六態樣中,本發明提供一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其在第五態樣之範疇內,其中:
R4
為;
R5
係選自-C(=O)NRa
Ra
、-NHC(=O)Rb
及-C(=O)ORb
;
Ra
在每次出現時獨立地選自H及經0至5個Re
取代之C1-6
烷基,或Ra
及Ra
與其所連接之氮原子一起形成選自 之雜環;
Rb
係選自H及經0至5個Re
取代之C1-6
烷基;
Re
在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf
取代之C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、-(CH2
)r
-C3-6
環烷基、-(CH2
)r
-芳基、F、Cl、Br、CN、NO2
、=O、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-4
烷基、-(CH2
)r
OH及-(CH2
)r
OC1-4
烷基;及
Rf
在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、視情況經OH取代之C1-5
烷基、C3-6
環烷基及苯基。
在第七態樣中,本發明提供一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其在第一、第二及第三態樣之範疇內,其中:
R4
係選自;
R5
在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、經0至5個Re
取代之C1-4
烷基、C2-4
烯基、C2-4
炔基、-S(O)p
Rc
、-S(O)p
NRa
Ra
、-NRa
S(O)p
Rc
、-(CH2
)0-1
ORb
、-CN、-NRa
Ra
、-(CH2
)0-1
-NHC(=O)Rb
、-NRa
C(=O)NRa
Ra
、-C(=O)ORb
、-C(=O)Rb
、-OC(=O)Rb
、-C(=O)NRa
Ra
、C3-6
環烷基、雜環基及芳基,其中該烷基、環烷基、雜環基或芳基經0至4個Re
取代;
Ra
在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re
取代之C1-6
烷基、經0至5個Re
取代之C2-6
烯基、經0至5個Re
取代之C2-6
炔基、經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-C3-10
碳環基及經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-雜環基;或Ra
及Ra
與其所連接之氮原子一起形成經0至5個Re
取代之雜環;
Rb
在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re
取代之C1-6
烷基、經0至5個Re
取代之C2-6
烯基、經0至5個Re
取代之C2-6
炔基、經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-C3-10
碳環基及經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-雜環基;
Rc
在每次出現時獨立地選自經0至5個Re
取代之C1-6
烷基、經0至5個Re
取代之C2-6
烯基、經0至5個Re
取代之C2-6
炔基、經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-C3-6
碳環基及經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-雜環基;
Re
在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf
取代之C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、-(CH2
)r
-C3-6
環烷基、-(CH2
)r
-芳基、F、Cl、Br、CN、NO2
、=O、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-4
烷基、-(CH2
)r
OH及-(CH2
)r
OC1-4
烷基;
Rf
在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、視情況經OH取代之C1-5
烷基、C3-6
環烷基及苯基;
p在每次出現時獨立地選自0、1及2;及
r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
在第八態樣中,本發明提供一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其在第一、第二及第三態樣之範疇內,其中:
R2
係選自-CH3
及經0至2個F或Cl取代之-CH2
-環丙基;
R4
在每次出現時選自 ;
R5
在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、經0至5個Re
取代之C1-4
烷基、C2-4
烯基、C2-4
炔基、硝基、-S(O)p
Rc
、-S(O)p
NRa
Ra
、-NRa
S(O)p
Rc
、-ORb
、-CN、-NRa
Ra
、-(CH2
)r
-NRa
C(=O)Rb
、-NRa
C(=O)NRa
Ra
、-C(=O)ORb
、-C(=O)Rb
、-OC(=O)Rb
、-C(=O)NRa
Ra
、P(=O)(OC1-4
烷基)2
、經0至4個Re
取代之C3-6
環烷基、經0至4個Re
取代之芳基、經0至4個Re
取代之雜環基;
R6
在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re
取代之C1-3
烷基及經0至4個Re
取代之雜環基;
Ra
在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re
取代之C1-6
烷基、經0至5個Re
取代之C2-6
烯基、經0至5個Re
取代之C2-6
炔基、經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-C3-10
碳環基及經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-雜環基;或Ra
及Ra
與其所連接之氮原子一起形成經0至5個Re
取代之雜環;
Rb
在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re
取代之C1-6
烷基、經0至5個Re
取代之C2-6
烯基、經0至5個Re
取代之C2-6
炔基、經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-C3-10
碳環基及經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-雜環基;
Rc
在每次出現時獨立地選自經0至5個Re
取代之C1-6
烷基、經0至5個Re
取代之C2-6
烯基、經0至5個Re
取代之C2-6
炔基、經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-C3-6
碳環基及經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-雜環基;
Re
在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf
取代之C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、-(CH2
)r
-C3-6
環烷基、-(CH2
)r
-芳基、F、Cl、Br、CN、NO2
、=O、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-4
烷基、-(CH2
)r
OH及-(CH2
)r
OC1-4
烷基、-(CH2
)r
OC2-4
烯基、-(CH2
)r
OC2-4
炔基及NH2
;
Rf
在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、視情況經OH取代之C1-5
烷基、C3-6
環烷基及苯基;
p在每次出現時獨立地選自0、1及2;及
r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
在第九態樣中,本發明提供一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其在第八態樣之範疇內,其中:
R2
係選自-CH3
及經0至2個F及Cl取代之-CH2
-環丙基;
R4
為;
R5
在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、C1-4
烷基、經0至4個Re
取代之芳基及經0至4個Re
取代之雜環基;
R6
在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re
取代之C1-3
烷基及經0至4個Re
取代之雜環基;
Re
在每次出現時獨立地選自C1-6
烷基、F、Cl、Br、CN、-OH及-(CH2
)r
OC2-4
炔基;及
r在每次出現時獨立地選自0、1及2。
在第十態樣中,本發明提供一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其在第一、第二及第三態樣之範疇內,其中:
R4
係選自 ;
R5
在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、及經0至5個Re
取代之C1-4
烷基、ORb
、-CN、-C(=O)Rb
、-C(=O)ORb
、-OC(=O)Rb
、-C(=O)NRa
Ra
;
R6
係選自H及C1-3
烷基;
Ra
在每次出現時獨立地選自H及經0至5個Re
取代之C1-4
烷基;
Rb
在每次出現時獨立地選自H及經0至5個Re
取代之C1-4
烷基,
Re
在每次出現時獨立地選自C1-6
烷基、F、Cl、Br、CN、NO2
、=O、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-4
烷基、-(CH2
)r
OH及-(CH2
)r
OC1-4
烷基;
r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
在第十一態樣中,本發明提供一種式(IV)化合物:
或其醫藥學上可接受之鹽,其在第一態樣之範疇內,其中:
R4
係選自經OH取代之C1-6
烷基、NH2
、CN、C(=O)NH2
、SO2
C1-4
烷基、C(=O)OH及C(=O)OC1-4
烷基、 ;
R5
在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、經0至5個Re
取代之C1-4
烷基、-(CH2
)r
ORb
、-CN、-NRa
Ra
、-C(=O)ORb
、-C(=O)Rb
、-C(=O)NRa
Ra
、P(=O)(OC1-4
烷基)2
、P(=O)(C1-4
烷基)2
、經0至4個Re
取代之C3-6
環烷基、經0至4個Re
取代之芳基、經0至4個Re
取代之雜環基;
R6
在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re
取代之C1-3
烷基、經0至4個Re
取代之苯基及經0至4個Re
取代之雜環基;
Ra
在每次出現時獨立地選自H及經0至5個Re
取代之C1-6
烷基,
Rb
在每次出現時獨立地選自H及經0至5個Re
取代之C1-6
烷基,
Re
在每次出現時獨立地選自C1-6
烷基、F、Cl、Br、CN及-(CH2
)r
OH;及
r在每次出現時獨立地選自0、1及2。
在第十二態樣中,本發明提供一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其在第一態樣之範疇內,其中:
L不存在;
R4
為-(CHRd
)1-7
-R5a
;及
R5a
係選自OH、NH2
、CN、C(=O)NH2
、SO2
C1-4
烷基、C(=O)OH及C(=O)OC1-4
烷基。
在第十三態樣中,本發明提供一種式(I)化合物:
或其醫藥學上可接受之鹽,其中:
環A為經1至7個R7
取代之4員至15員雜環基;
R1
係選自-CH3
、-CD3
及包含碳原子及1至3個選自N、NH及NC1-3
烷基之雜原子的-CH2
-5員至6員雜環基;
R2
係選自H及經0至5個Re
取代之C1-3
烷基、經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-C3-6
環烷基;
R3
係選自H、F、Cl、Br及-ORb
;
L不存在或選自-NRa
-、-S(O)p
-及-C(=O)-;
R4
係選自-C(=O)NRa
Ra
、-(CRd
Rd
)1-7
-R5a
、經1至5個R5
取代之-(CRd
Rd
)r
-芳基、經1至5個R5b
取代之-(CRd
Rd
)r
-C3-12
環烷基、經1至5個R5b
取代之-(CRd
Rd
)r
-C4-6
環烯基及包含碳原子及1至3個選自N、NR6
、O及S之雜原子且經1至5個R5
取代之-(CRd
Rd
)r
-雜環基;
R5
在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、=O、硝基、-(CH2
)r
ORb
、-CN、經0至5個Re
取代之C1-4
烷基、經0至5個Re
取代之C2-4
烯基、經0至5個Re
取代之C2-4
炔基、-NRa
Ra
、-(CH2
)r
NRa
C(=O)Rb
、-NRa
C(=O)NRa
Ra
、-C(=O)ORb
、-C(=O)Rb
、-OC(=O)Rb
、-C(=O)NRa
Ra
、-S(O)p
Rc
、-S(O)p
NRa
Ra
、-NRa
S(O)p
Rc
、-P(=O)(OC1-4
烷基)2
、-P(=O)(C1-4
烷基)2
、經0至4個Re
取代之C3-6
環烷基、經0至4個Re
取代之芳基及經0至4個Re
取代之雜環基;
R5a
在每次出現時獨立地選自CN、-C(=O)ORb
、-C(=O)NRa
Ra
、-NRa
Ra
、-NRa
C(=O)Rb
、-NRa
C(=O)ORb
、-S(=O)p
Rc
及-NRa
S(=O)p
Rc
;
R5b
在每次出現時獨立地選自ORb
、CN、-C(=O)ORb
、-C(=O)NRa
Ra
、-NRa
Ra
、-NRa
C(=O)Rb
、-NRa
C(=O)ORb
、-S(=O)p
Rc
及-NRa
S(=O)p
Rc
;
R6
係選自H、經0至4個Re
取代之C1-3
烷基、-C(=O)Rb
、-C(=O)(CH2
)r
ORb
、-C(=O)(CH2
)r
NRa
Ra
、-S(O)p
Rc
、-S(O)p
NRa
Ra
、經0至4個Re
取代之-(CH2
)r
-C3-6
環烷基、經0至4個Re
取代之-(CH2
)r
-芳基及經0至4個Re
取代之-(CH2
)r
-雜環基;
R7
係選自H、F、Cl、CN、C1-3
烷基、=N-ORb
、-(CH2
)r
ORb
、-(CH2
)r
NRa
Ra
、-NRa
C(=NH)C1-3
烷基、-NRa
C(=O)ORb
、碳環基及雜環基;或者,兩個R7
基團結合在一起形成碳環基或雜環基;
R8
在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br及經0至5個Re
取代之C1-4
烷基;
Ra
在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re
取代之C1-6
烷基、經0至5個Re
取代之C2-6
烯基、經0至5個Re
取代之C2-6
炔基、經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-C3-10
碳環基及經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-雜環基;或Ra
及Ra
與其所連接之氮原子一起形成經0至5個Re
取代之雜環;
Rb
在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re
取代之C1-6
烷基、經0至5個Re
取代之C2-6
烯基、經0至5個Re
取代之C2-6
炔基、經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-C3-10
碳環基及經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-雜環基;
Rc
在每次出現時獨立地選自經0至5個Re
取代之C1-6
烷基、經0至5個Re
取代之C2-6
烯基、經0至5個Re
取代之C2-6
炔基、經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-C3-6
碳環基及經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-雜環基;
Rd
在每次出現時獨立地選自H及經0至5個Re
取代之C1-6
烷基;
Re
在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf
取代之C1-6
烷基、經0至5個Rf
取代之C2-6
烯基、經0至5個Rf
取代之C2-6
炔基、-(CH2
)r
-C3-6
環烷基、-(CH2
)r
-芳基、Si(C1-4
烷基)3
、F、Cl、Br、CN、NO2
、=O、C(=O)Rf
、C(=O)ORf
、-(CH2
)r
ORf
、S(O)p
Rf
、C(=O)NRf
Rf
、S(O)p
NRf
Rf
及-(CH2
)r
NRf
Rf
;
Rf
在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、視情況經OH取代之C1-5
烷基、C2-5
烯基、C2-5
炔基、C3-6
環烷基及苯基,或Rf
及Rf
與其所連接之氮原子一起形成視情況經C1-4
烷基取代之雜環;
p在每次出現時獨立地選自0、1及2;及
r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4;
其限制條件為
1)當L不存在時,R4
不為;及
2)當L為NRa
時,-L-R4
不為 。
在第十四態樣中,本發明提供一種式(III)化合物:
或其醫藥學上可接受之鹽,其在第十三態樣之範疇內,其中:係選自 ;
R1
係選自-CH3
、-CD3
及包含碳原子及1至3個選自N、NH及NC1-3
烷基之雜原子的-CH2
-5員至6員雜環基;
R2
係選自CH3
、CH3
CH2
及經0至3個Re
取代之-CH2
-環丙基;
R3
係選自H、F、Cl、Br及-OC1-4
烷基;
R4
係選自 ;
R5
在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、經0至5個Re
取代之C1-4
烷基、C2-4
烯基、C2-4
炔基、硝基、-(CH2
)r
ORb
、-CN、-NRa
Ra
、--(CH2
)r
NRa
C(=O)Rb
、-NRa
C(=O)NRa
Ra
、-C(=O)ORb
、-C(=O)Rb
、-OC(=O)Rb
、-C(=O)NRa
Ra
、-P(=O)(C1-4
烷基)2
、-S(O) p
Rc
、-S(O) p
NRa
Ra
、-NRa
S(O) p
Rc
、經0至4個Re
取代之-C3-6
環烷基、經0至4個Re
取代之芳基及經0至4個Re
取代之雜環基;
R5b
在每次出現時獨立地選自ORb
、-C(=O)ORb
、-C(=O)NRa
Ra
、-NRa
Ra
、-NRa
C(=O)Rb
、-NRa
C(=O)ORb
、-S(=O)p
Rc
及-NRa
S(=O)p
Rc
;
R6
在每次出現時獨立地選自H、經0至4個Re
取代之C1-3
烷基、-C(=O)Rb
、-C(=O)(CH2
)r
ORb
、-C(=O)(CH2
)r
NRa
Ra
、-S(O)p
Rc
、-S(O)p
NRa
Ra
、經0至4個Re
取代之-(CH2
)r
-芳基及經0至4個Re
取代之-(CH2
)r
-雜環基;
Ra
在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re
取代之C1-6
烷基、經0至5個Re
取代之C2-6
烯基、經0至5個Re
取代之C2-6
炔基、經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-C3-10
碳環基及經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-雜環基;或Ra
及Ra
與其所連接之氮原子一起形成經0至5個Re
取代之雜環;
Rb
在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re
取代之C1-6
烷基、經0至5個Re
取代之C2-6
烯基、經0至5個Re
取代之C2-6
炔基、經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-C3-10
碳環基及經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-雜環基;
Rc
在每次出現時獨立地選自經0至5個Re
取代之C1-6
烷基、經0至5個Re
取代之C2-6
烯基、經0至5個Re
取代之C2-6
炔基、經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-C3-6
碳環基及經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-雜環基;
Re
在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf
取代之C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、-(CH2
)r
-C3-6
環烷基、-(CH2
)r
-芳基、F、Cl、Br、CN、NO2
、=O、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-4
烷基、-(CH2
)r
OH、-(CH2
)r
OC1-4
烷基、-(CH2
)r
OC2-4
烯基、-(CH2
)r
OC2-4
炔基及NH2
;
Rf
在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、視情況經OH取代之C1-5
烷基、C3-6
環烷基及苯基;
p在每次出現時獨立地選自0、1及2;及
r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
在第十五態樣中,本發明提供一種式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其在第十四態樣之範疇內,其中:係選自 ;
R1
係選自-CH3
及-CD3
;
R2
係選自-CH3
及經0至2個F或Cl取代之-CH2
-環丙基;
R3
係選自H、F及-OC1-4
烷基;
R4
係選自
R5
在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、C1-4
烷基、-(CH2
)r
ORb
、-CN、-NRa
Ra
、-(CH2
)r
NRa
C(=O)Rb
、-NRa
C(=O)NRa
Ra
、-C(=O)ORb
、-C(=O)Rb
、-OC(=O)Rb
、-C(=O)NRa
Ra
、-S(O) p
Rc
、-S(O) p
NRa
Ra
、-NRa
S(O) p
Rc
、經0至4個Re
取代之C3-6
環烷基、經0至4個Re
取代之芳基及經0至4個Re
取代之雜環基;
R5b
在每次出現時獨立地選自OH、-C(=O)ORb
、-C(=O)NRa
Ra
、-NRa
Ra
、-NRa
C(=O)Rb
及-NRa
C(=O)ORb
;
R6
在每次出現時獨立地選自H、C1-3
烷基、-S(O)p
Rc
、-C(=O)Rb
、-C(=O)ORb
、-C(=O)(CH2
)r
NRa
Ra
、-S(O)p
NRa
Ra
、經0至4個Re
取代之芳基及經0至4個Re
取代之雜環基;
Ra
在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re
取代之C1-6
烷基、經0至5個Re
取代之C2-6
烯基、經0至5個Re
取代之C2-6
炔基、經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-C3-10
碳環基及經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-雜環基;或Ra
及Ra
與其所連接之氮原子一起形成經0至5個Re
取代之雜環;
Rb
在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re
取代之C1-6
烷基、經0至5個Re
取代之C2-6
烯基、經0至5個Re
取代之C2-6
炔基、經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-C3-10
碳環基及經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-雜環基;
Rc
在每次出現時獨立地選自經0至5個Re
取代之C1-6
烷基、經0至5個Re
取代之C2-6
烯基、經0至5個Re
取代之C2-6
炔基、經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-C3-6
碳環基及經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-雜環基;
Re
在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf
取代之C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、-(CH2
)r
-C3-6
環烷基、-(CH2
)r
-芳基、F、Cl、Br、CN、NO2
、=O、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-4
烷基、-(CH2
)r
OH、-(CH2
)r
OC1-4
烷基、-(CH2
)r
OC2-4
烯基、-(CH2
)r
OC2-4
炔基及NH2
;
Rf
在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、視情況經OH取代之C1-5
烷基、C3-6
環烷基及苯基;
p在每次出現時獨立地選自0、1及2;及
r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
在第十六態樣中,本發明提供一種式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其在第十四態樣之範疇內,其中:
R1
為-CH3
;
R2
係選自-CH3
及-CH2
-環丙基;
R3
為-OC1-4
烷基;
R4
係選自;
R6
係選自H、C1-3
烷基、-C(=O)Rb
、-C(=O)ORb
、-C(=O)NRa
Ra
及-C(=O)CH2
NRa
Ra
以及-S(O)p
Rc
;
Ra
在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re
取代之C1-6
烷基、經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-C3-10
碳環基及經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-雜環基;或Ra
及Ra
與其所連接之氮原子一起形成經0至5個Re
取代之雜環;
Rb
在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re
取代之C1-6
烷基、經0至5個Re
取代之C2-6
烯基、經0至5個Re
取代之C2-6
炔基、經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-C3-10
碳環基及經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-雜環基;
Rc
在每次出現時獨立地為經0至5個Re
取代之C1-6
烷基、經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-C3-6
碳環基及經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-雜環基;
Re
在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf
取代之C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、-(CH2
)r
-C3-6
環烷基、-(CH2
)r
-芳基、F、Cl、Br、CN、NO2
、=O、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-4
烷基、-(CH2
)r
OH及-(CH2
)r
OC1-4
烷基;
Rf
在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、視情況經OH取代之C1-5
烷基、C3-6
環烷基及苯基;
p在每次出現時獨立地選自0、1及2;及
r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
在第十七態樣中,本發明提供一種式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其在第十四態樣之範疇內,其中:
R4
係選自;
R5b
在每次出現時獨立地選自OH、-C(=O)ORb
及-C(=O)NRa
Ra
、-NRa
Ra
、-NRa
C(=O)Rb
;
Ra
在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re
取代之C1-6
烷基、經0至5個Re
取代之C2-6
烯基、經0至5個Re
取代之C2-6
炔基、經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-C3-10
碳環基及經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-雜環基;或Ra
及Ra
與其所連接之氮原子一起形成經0至5個Re
取代之雜環;
Rb
在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re
取代之C1-6
烷基、經0至5個Re
取代之C2-6
烯基、經0至5個Re
取代之C2-6
炔基、經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-C3-10
碳環基及經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-雜環基;
Re
在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf
取代之C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、-(CH2
)r
-C3-6
環烷基、-(CH2
)r
-芳基、F、Cl、Br、CN、NO2
、=O、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-4
烷基、-(CH2
)r
OH及-(CH2
)r
OC1-4
烷基;
Rf
在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、視情況經OH取代之C1-5
烷基、C3-6
環烷基及苯基;
p在每次出現時獨立地選自0、1及2;及
r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
在第十八態樣中,本發明提供一種式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其在第十七態樣之範疇內,其中:
R4
為;
R5b
係選自-C(=O)ORb
、-C(=O)NRa
Ra
及-NHC(=O)Rb
;
Ra
在每次出現時獨立地選自H及經0至5個Re
取代之C1-6
烷基,或Ra
及Ra
與其所連接之氮原子一起形成選自 之雜環;
Rb
係選自H及經0至5個Re
取代之C1-6
烷基;
Re
在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf
取代之C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、-(CH2
)r
-C3-6
環烷基、-(CH2
)r
-芳基、F、Cl、Br、CN、NO2
、=O、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-4
烷基、-(CH2
)r
OH及-(CH2
)r
OC1-4
烷基;及
Rf
在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、視情況經OH取代之C1-5
烷基、C3-6
環烷基及苯基。
在第十九態樣中,本發明提供一種式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其在第十四態樣之範疇內,其中:
R4
係選自;
R5
在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、經0至5個Re
取代之C1-4
烷基、C2-4
烯基、C2-4
炔基、-(CH2
)0-1
ORb
、-CN、-NRa
Ra
、-(CH2
)0-1
-NHC(=O)Rb
、-NRa
C(=O)NRa
Ra
、-C(=O)ORb
、-C(=O)Rb
、-OC(=O)Rb
、-C(=O)NRa
Ra
、-S(O)p
Rc
、-S(O)p
NRa
Ra
、-NRa
S(O)p
Rc
、C3-6
環烷基、雜環基及芳基,其中該烷基、環烷基、雜環基或芳基經0至4個Re
取代;
Ra
在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re
取代之C1-6
烷基、經0至5個Re
取代之C2-6
烯基、經0至5個Re
取代之C2-6
炔基、經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-C3-10
碳環基及經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-雜環基;或Ra
及Ra
與其所連接之氮原子一起形成經0至5個Re
取代之雜環;
Rb
在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re
取代之C1-6
烷基、經0至5個Re
取代之C2-6
烯基、經0至5個Re
取代之C2-6
炔基、經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-C3-10
碳環基及經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-雜環基;
Rc
在每次出現時獨立地選自經0至5個Re
取代之C1-6
烷基、經0至5個Re
取代之C2-6
烯基、經0至5個Re
取代之C2-6
炔基、經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-C3-6
碳環基及經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-雜環基;
Re
在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf
取代之C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、-(CH2
)r
-C3-6
環烷基、-(CH2
)r
-芳基、F、Cl、Br、CN、NO2
、=O、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-4
烷基、-(CH2
)r
OH及-(CH2
)r
OC1-4
烷基;
Rf
在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、視情況經OH取代之C1-5
烷基、C3-6
環烷基及苯基;
p在每次出現時獨立地選自0、1及2;及
r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
在第二十態樣中,本發明提供一種式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其在第十四態樣之範疇內,其中:
R2
係選自-CH3
及經0至2個F或Cl取代之-CH2
-環丙基;
R4
在每次出現時選自 ;
R5
在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、經0至5個Re
取代之C1-4
烷基、C2-4
烯基、C2-4
炔基、硝基、-ORb
、-CN、-NRa
Ra
、-S(O)p
Rc
、-S(O)p
NRa
Ra
、-NRa
S(O)p
Rc
、-(CH2
)r
-NRa
C(=O)Rb
、-NRa
C(=O)NRa
Ra
、C(=O)ORb
、-C(=O)Rb
、-OC(=O)Rb
、-C(=O)NRa
Ra
、P(=O)(OC1-4
烷基)2
、經0至4個Re
取代之C3-6
環烷基、經0至4個Re
取代之芳基、經0至4個Re
取代之雜環基;
R6
在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re
取代之C1-3
烷基及經0至4個Re
取代之雜環基;
Ra
在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re
取代之C1-6
烷基、經0至5個Re
取代之C2-6
烯基、經0至5個Re
取代之C2-6
炔基、經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-C3-10
碳環基及經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-雜環基;或Ra
及Ra
與其所連接之氮原子一起形成經0至5個Re
取代之雜環;
Rb
在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re
取代之C1-6
烷基、經0至5個Re
取代之C2-6烯基、經0至5個Re
取代之C2-6
炔基、經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-C3-10
碳環基及經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-雜環基;
Rc
在每次出現時獨立地選自經0至5個Re
取代之C1-6
烷基、經0至5個Re
取代之C2-6
烯基、經0至5個Re
取代之C2-6
炔基、經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-C3-6
碳環基及經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-雜環基;
Re
在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf
取代之C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、-(CH2
)r
-C3-6
環烷基、-(CH2
)r
-芳基、F、Cl、Br、CN、NO2
、=O、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-4
烷基、-(CH2
)r
OH、-(CH2
)r
OC1-4
烷基、-(CH2
)r
OC2-4
烯基、-(CH2
)r
OC2-4
炔基及NH2
;
Rf
在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、視情況經OH取代之C1-5
烷基、C3-6
環烷基及苯基;
p在每次出現時獨立地選自0、1及2;及
r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
在第二十一態樣中,本發明提供式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其在第二十態樣之範疇內,其中:
R2
係選自-CH3
及經0至2個F及Cl取代之-CH2
-環丙基;
R4
為;
R5
在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、C1-4
烷基、經0至4個Re
取代之芳基及經0至4個Re
取代之雜環基;
R6
在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re
取代之C1-3
烷基及經0至4個Re
取代之雜環基;
Re
在每次出現時獨立地選自C1-6
烷基、F、Cl、Br、CN、-OH及-(CH2
)r
OC2-4
炔基;及
r在每次出現時獨立地選自0、1及2。
在第二十二態樣中,本發明提供式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其在第十四態樣之範疇內,其中:
R4
係選自 ;
R5
在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、及經0至5個Re
取代之C1-4
烷基、ORb
、-CN、-C(=O)Rb
、-C(=O)ORb
、-OC(=O)Rb
、-C(=O)NRa
Ra
;
R6
係選自H及C1-3
烷基;
Ra
在每次出現時獨立地選自H及經0至5個Re
取代之C1-4
烷基;
Rb
在每次出現時獨立地選自H及經0至5個Re
取代之C1-4
烷基;及
Re
在每次出現時獨立地選自C1-6
烷基、F、Cl、Br、CN、NO2
、=O、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-4
烷基、-(CH2
)r
OH及-(CH2
)r
OC1-4
烷基。
在第二十三態樣中,本發明提供式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其在第十四態樣之範疇內,其中:係選自;
R1
為經0至1個包含碳原子及1至3個選自N、NH及NC1-3
烷基之雜原子的5員至6員雜環基取代之C1-2
烷基;
R2
為經0至1個C3-6
環烷基取代之C1-2
烷基;
R3
係選自H、F、Cl及-OC1-4
烷基;
R4
係選自 ;
R5
在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、經0至3個Re
取代之C1-4
烷基、-ORb
、-CN、-NRa
Ra
、-NRa
C(=O)Rb
、-NRa
C(=O)NRa
Ra
、-C(=O)ORb
、-C(=O)Rb
、-OC(=O)Rb
、-C(=O)NRa
Ra
、-S(O) p
Rc
、-S(O) p
NRa
Ra
、-NRa
S(O) p
Rc
、經0至4個Re
取代之C3-6
環烷基、經0至4個Re
取代之芳基及經0至4個Re
取代之雜環基;
R5b
在每次出現時獨立地選自OH、-C(=O)ORb
、-C(=O)NRa
Ra
及-NRa
C(=O)Rb
;
R6
在每次出現時獨立地選自H、C1-3
烷基、-C(=O)Rb
、-C(=O)(CH2
)r
ORb
、-C(=O)(CH2
)r
NRa
Ra
、-S(O)p
Rc
、-S(O)p
NRa
Ra
、經0至4個Re
取代之芳基及經0至4個Re
取代之雜環基;
Ra
在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re
取代之C1-6
烷基、經0至5個Re
取代之C2-6
烯基、經0至5個Re
取代之C2-6
炔基、經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-C3-10
碳環基及經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-雜環基;或Ra
及Ra
與其所連接之氮原子一起形成經0至5個Re
取代之雜環;
Rb
在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re
取代之C1-6
烷基、經0至5個Re
取代之C2-6
烯基、經0至5個Re
取代之C2-6
炔基、經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-C3-10
碳環基及經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-雜環基;
Rc
在每次出現時獨立地選自經0至5個Re
取代之C1-6
烷基、經0至5個Re
取代之C2-6
烯基、經0至5個Re
取代之C2-6
炔基、經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-C3-6
碳環基及經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-雜環基;
Re
在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf
取代之C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、經0至5個Rf
取代之-(CH2
)r
-C3-6
環烷基、經0至5個Rf
取代之-(CH2
)r
-芳基、經0至5個Rf
取代之-(CH2
)r
-雜環基、F、Cl、Br、CN、NO2
、=O、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-4
烷基、-(CH2
)r
OH、-(CH2
)r
OC1-4
烷基及-NHC(=O)OC1-3
烷基;
Rf
在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、視情況經OH取代之C1-5
烷基、C3-6
環烷基及苯基;
p在每次出現時獨立地選自0、1及2;及
r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
在第二十四態樣中,本發明提供式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其在第十四態樣之範疇內,其中:係選自;
R1
係選自-CH3
、-CD3
及包含碳原子及1至3個選自N、NH及NC1-3
烷基之雜原子的-CH2
-5員至6員雜環基;
R2
係選自-CH3
及-CH2
-環丙基;
R3
係選自H、F及-OC1-4
烷基;
R4
係選自 ;
R5
在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、經0至3個Re
取代之C1-4
烷基、-ORb
、-CN、-NRa
Ra
;
R5b
在每次出現時獨立地選自OH、-C(=O)ORb
、-C(=O)NRa
Ra
及-NRa
C(=O)Rb
;
R6
在每次出現時獨立地選自H、C1-3
烷基、-C(=O)Rb
、-C(=O)(CH2
)r
ORb
、-C(=O)(CH2
)r
NRa
Ra
、-S(O)p
Rc
、-S(O)p
NRa
Ra
、經0至4個Re
取代之芳基及經0至4個Re
取代之雜環基;
Ra
在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re
取代之C1-6
烷基、經0至5個Re
取代之C2-6
烯基、經0至5個Re
取代之C2-6
炔基、經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-C3-10
碳環基及經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-雜環基;或Ra
及Ra
與其所連接之氮原子一起形成經0至5個Re
取代之雜環;
Rb
在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re
取代之C1-6
烷基、經0至5個Re
取代之C2-6
烯基、經0至5個Re
取代之C2-6
炔基、經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-C3-10
碳環基及經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-雜環基;
Rc
在每次出現時獨立地選自經0至5個Re
取代之C1-6
烷基、經0至5個Re
取代之C2-6
烯基、經0至5個Re
取代之C2-6
炔基、經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-C3-6
碳環基及經0至5個Re
取代之-(CH2
)r
-雜環基;
Re
在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf
取代之C1-6
烷基、C2-6
烯基、經0至4個Rf
取代之C2-6
炔基、經0至4個Rf
取代之-(CH2
)r
-C3-6
環烷基、-(CH2
)r
-芳基、經0至4個Rf
取代之-(CH2
)r
-雜環基、F、Cl、Br、CN、NO2
、=O、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-4
烷基、-(CH2
)r
OH、-(CH2
)r
OC1-4
烷基及-NHC(=O)OC1-3
烷基;
Rf
在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、視情況經OH取代之C1-5
烷基、C3-6
環烷基及苯基;
p在每次出現時獨立地選自0、1及2;及
r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
在第二十五態樣中,本發明提供式(V)化合物:
或其醫藥學上可接受之鹽,其在第十四態樣之範疇內,其中:係選自;
R1
係選自-CH3
及;
R4
係選自;
R6
在每次出現時獨立地選自-C(=O)Rb
、-C(=O)(CH2
)1-3
ORb
及-C(=O)NRa
Ra
;
Ra
在每次出現時獨立地選自H、經0至3個Re
取代之C1-3
烷基、C3-6
環烷基、經0至3個Re
取代之苯基及吡啶基;
Rb
係選自H及經0至3個Re
取代之C1-3
烷基;及
Re
在每次出現時獨立地選自F、Cl、-OH、-OC1-4
烷基、苯基及雜環基。
在第二十六態樣中,本發明提供式(VI)化合物:
或其醫藥學上可接受之鹽,其中:
R4
係選自;及
R6
在每次出現時獨立地選自-C(=O)CH3
、C(=O)(CH2
)1-2
OH、-C(=O)CH2
OCH2
CF3
、-C(=O)(CH2
)1-3
OCH3
、-C(=O)(CH2
)1-3
-苯基、-C(=O)(CH2
)1-3
-吡啶基、-C(=O)(CH2
)1-3
-四唑基、-C(=O)NH2
、-C(=O)NHC1-3
烷基、-C(=O)NH-吡啶基、-C(=O)NH-環丙基及經0至1個F、Cl、C1-2
烷基及OC1-2
烷基取代之-C(=O)NH-苯基。
在第二十七態樣中,本發明提供一種式(VII)化合物:
或其醫藥學上可接受之鹽,其中:係選自;
R1
係選自-CH3
及;
R6
係選自-C(=O)Rb
及-C(=O)NRa
Ra
;
Ra
在每次出現時獨立地選自H、經0至3個Re
取代之C1-3
烷基、C3-6
環烷基、經0至3個Re
取代之苯基及吡啶基;
Rb
為經0至3個Re
取代之C1-3
烷基;及
Re
在每次出現時獨立地選自F、Cl、-OH、-OC1-4
烷基、苯基、吡啶基及四唑基。
在第二十八態樣中,本發明提供一種式(VIII)化合物:
或其醫藥學上可接受之鹽,其中:係選自;
R1
係選自-CH3
及;
R6
在每次出現時獨立地選自-C(=O)Rb
及-C(=O)NRa
Ra
;
Ra
在每次出現時獨立地選自H、經0至3個Re
取代之C1-3
烷基、C3-6
環烷基、經0至3個Re
取代之苯基及吡啶基;
Rb
為經0至3個Re
取代之C1-3
烷基;及
Re
在每次出現時獨立地選自F、Cl、-OH、經0至3個F及Cl取代之-OC1-4
烷基、苯基、吡啶基、四唑基及雜環基。
在第二十九態樣中,本發明提供一種式(IX)化合物:
或其醫藥學上可接受之鹽,其中:係選自;
R1
係選自-CH3
及;
R5b
係選自OH、-C(=O)NRa
Ra
、-C(=O)ORb
、NHC(=O)Rb
及NH2
,
Ra
在每次出現時獨立地選自H、CH3
及CD3
;或Ra
及Ra
與其所連接之氮原子一起形成經0至2個OH取代之雜環;及
Rb
係選自H、CH3
及CD3
。
在第三十態樣中,本發明提供一種式(X)化合物:
或其醫藥學上可接受之鹽,其中:係選自;
R1
係選自-CH3
及;
R5
在每次出現時獨立地選自H、F、經0至3個Re
取代之C1-4
烷基及-ORb
;
Rb
為H及C1-2
烷基;及
Re
在每次出現時獨立地選自F、Cl及-OH。
如上文所定義及本文中所描述,R1
係選自-CH3
、-CD3
及包含碳原子及1至3個選自N、NH及NC1-3
烷基之雜原子的-CH2
-5員至6員雜環基。在一些實施例中,R1
為-CH3
。在一些實施例中,R1
為-CD3
。在一些實施例中,R1
為。
如上文所定義及本文中所描述,R2
為氫、經0至5個Re
取代之C1-3
烷基或經0至5個Re
取代之C3-6
環烷基。在一些實施例中,R2
為氫。在一些實施例中,R2
為經C3-6
環烷基取代之C1-2
烷基。在一些實施例中,R2
為C3-6
環烷基。在一些實施例中,R2
為甲基。在一些實施例中,R2
為乙基。在一些實施例中,R2
為環丙基。在一些實施例中,R2
為環丁基。在一些實施例中,R2
為環戊基。在一些實施例中,R2
為環己基。在一些實施例中,R2
為環丙基甲基。在一些實施例中,R2
為環丁基甲基。在一些實施例中,R2
為環戊基甲基。在一些實施例中,R2
為環己基甲基。在一些實施例中,R2
為環丙基乙基。在一些實施例中,R2
為環丁基乙基。在一些實施例中,R2
為環戊基乙基。在一些實施例中,R2
為環己基乙基。在一些實施例中,R2
為-CH2
-環丙基或-CH2
-環丁基。在一些實施例中,R2
為視情況經甲基及-OH取代之-CH2
-環丁基。在某些實施例中,R2
係選自以下實例中所描繪之彼等官能基。
如上文所定義及本文中所描述,R3
係選自H、F、Cl、Br、-ORb
及經0至5個Re
取代之C1-3
烷基。在一些實施例中,R3
為H、F、Cl、Br。在一些實施例中,R3
為F。在一些實施例中,R3
為H。在一些實施例中,R3
為C1-3
烷基。在一些實施例中,R3
為甲基。在一些實施例中,R3
為乙基。在一些實施例中,R3
為丙基。在一些實施例中,R3
為ORb
。在一些實施例中,R3
為-OCH3
。在一些實施例中,R3
為-OCH2
CH3
。在一些實施例中,R3
為-OCH2
CH2
CH3
。在某些實施例中,R3
為-OCH(F)2
。在某些實施例中,R3
係選自以下實例中所描繪之彼等官能基。
如上文所定義及本文中所描述,L不存在,為-NRa
-、-O-、-C(=O)NRd
-或-S(O)p
-。在一些實施例中,L不存在。在一些實施例中,L為-NRa
-,Ra
為H或C1-3
烷基。在一些實施例中,L為-O-。在一些實施例中,L為-C(=O)NH-。在一些實施例中,L為-S(O)2
-。在一些實施例中,L為-S-。在某些實施例中,L係選自以下實例中所描繪之彼等官能基。
如上文所定義及本文中所描述,R5
為H、F、Cl、Br、CN、經0至5個Re
取代之C1-4
烷基、C2-4
烯基、C2-4
炔基、硝基、-S(O) p
Rc
、-S(O) p
NRa
Ra
、-NRa
S(O) p
Rc
、-(CHRd
)r
ORb
、-(CH2
)r
NRa
Ra
、-NRa
C(=O)Rb
、NRa
C(=O)ORb
、-NRa
C(=O)NRa
Ra
、-C(=O)Rb
、-C(=O)ORb
、C(=O)NRa
Ra
、-OC(=O)Rb
、經0至4個Re
取代之C3-6
環烷基、經0至4個Re
取代之芳基及經0至4個Re
取代之雜環基。
在一些實施例中,R5
為H、F、Cl、CN、C1-4
烷基、C1-4
烷基(經OH、NH2
及COOH取代)、SC1-4
烷基、S(O)2
C1-4
烷基、S(O)2
NH-環丙基、-(CH2
)0-1
NHS(O)2
C1-4
烷基、N(Rd
)S(O)2
C2-4
烯基、-(CH2
)0-1
OH、OC1-4
烷基、-(CH2
)0-1
NH2
、-(CH2
)0-1
NHC(=O)C1-4
烷基、-NRd
C(=O)C2-4
烯基、-NHC(=O)C2-4
炔基、-(CH2
)0-1
C(=O)OH、-C(=O)OC1-4
烷基、-NHC(=O)OC1-4
烷基、-NHC(=O)O(CH2
)2
OC1-4
烷基、-NHC(=O)OCH2
-環丙基、-NHC(=O)NH2
、C(=O)NHC1-4
烷基、CONH(CH2
)1-2
C(=O)OH、-(CH2
)0-1
C(=O)NH2
、-(CH2
)0-1
C(=O)NHC1-4
烷基、C(=O)NH-吡啶、-C(=O)NH(CH2
)2
N(C1-4
烷基)2
、-C(=O)NH(CH2
)2
OH、-C(=O)NH(CH2
)2
S(O)2
C1-4
烷基及-OC(=O)C1-4
烷基。
在一些實施例中,R5
為F。在一些實施例中,R5
為C1-4
烷基。在一些實施例中,R5
為-OH或-OC1-3
烷基。在一些實施例中,R5
為-NHS(O)2
C2-4
烯基。在某些實施例中,R5
係選自以下實例中所描繪之彼等官能基。
如上文所定義及本文中所描述,R6
為H、經0至4個Re
取代之C1-3
烷基、-S(O)p
Rc
、-C(=O)Rb
、-(CH2
)r
-C(=O)NRa
Ra
、-C(=O)(CH2
)r
NRa
C(=O)Rb
、-C(=O)ORb
、-S(O)p
NRa
Ra
、經0至4個Re
取代之芳基或經0至4個Re
取代之雜環基。
在一些實施例中,R6
為H。在一些實施例中,R6
為甲基或異丙基。在一些實施例中,R6
為-(CH2
)2
C(=O)NH2
。在一些實施例中,R6
為-(CH2
)2
OH。在一些實施例中,R6
為C(=O)C1-4
烷基。在某些實施例中,R6
係選自以下實例中所描繪之彼等官能基。
如上文所定義及本文中所描述,R7
為H、F、Cl、C1-3
烷基、-NRa
Ra
或-NRa
C(=O)ORb
。在一些實施例中,R7
為NH2
。在一些實施例中,R7
為F。
如上文所定義及本文中所描述,R8
為H、F、Cl、Br或經0至5個Re
取代之C1-4
烷基。在一些實施例中,R8
為H。在一些實施例中,R8
為C1-3
烷基。
在一些實施例中,環A為。在一些實施例中,環A為。在一些實施例中,環A為。在一些實施例中,環A為。在一些實施例中,環A為。在一些實施例中,環A為。在一些實施例中,環A為。在一些實施例中,環A為。在一些實施例中,環A為。在一些實施例中,環A為。在一些實施例中,環A為。在一些實施例中,環A為。在一些實施例中,環A為。
在一些實施例中,環A為。在一些實施例中,環A為。在一些實施例中,環A為。在一些實施例中,環A為。在一些實施例中,環A為。在一些實施例中,環A為。在一些實施例中,環A為。在一些實施例中,環A為。在一些實施例中,環A為。在一些實施例中,環A為。在一些實施例中,環A為。
在一些實施例中,環A為。在一些實施例中,環A為。在一些實施例中,環A為。在一些實施例中,環A為。在一些實施例中,環A為。在一些實施例中,環A為。在一些實施例中,環A為。在一些實施例中,環A為。在一些實施例中,環A為。在一些實施例中,環A為。
在一些實施例中,環A為。在一些實施例中,環A為。在一些實施例中,環A為。在一些實施例中,環A為。在一些實施例中,環A為。在一些實施例中,環A為。在一些實施例中,環A為。在一些實施例中,環A為。在一些實施例中,環A為。
在一些實施例中,環A為。在一些實施例中,環A為。在一些實施例中,環A為。在一些實施例中,環A為。在一些實施例中,環A為。在一些實施例中,環A為。在一些實施例中,環A為。在一些實施例中,環A為。在一些實施例中,環A為。
在一些實施例中,環A為。在一些實施例中,環A為。在一些實施例中,環A為。在一些實施例中,環A為。在一些實施例中,環A為。在一些實施例中,環A為。在一些實施例中,環A為。在某些實施例中,R4
係選自以下實例中所描繪之彼等官能基。
如上文所定義及本文所描述,r為0至4。在一些實施例中,r為0。在一些實施例中,r為1。在一些實施例中,r為2。在一些實施例中,r為3。在一些實施例中,r為4。
在一些實施例中,環A為,R1
為-CH3
,R2
為環丙基甲基,R3
為H、F或-OCH3
,R4
為,且R5
為H、F、Cl、CN、C1-4
烷基、經OH、NH2
及COOH取代之C1-4
烷基、SC1-4
烷基、S(O)2
C1-4
烷基、S(O)2
NH-環丙基、-(CH2
)0-1
NHS(O)2
C1-4
烷基、N(Rd
)S(O)2
C2-4
烯基、-(CH2
)0-1
OH、OC1-4
烷基、-(CH2
)0-1
NH2
、-(CH2
)0-1
NHC(=O)C1-4
烷基、-NRd
C(=O)C2-4
烯基、-NHC(=O)C2-4
炔基、-(CH2
)0-1
C(=O)OH、-C(=O)OC1-4
烷基、-NHC(=O)OC1-4
烷基、-NHC(=O)O(CH2
)2
OC1-4
烷基、-NHC(=O)OCH2
-環丙基、-NHC(=O)NH2
、C(=O)NHC1-4
烷基、CONH(CH2
)1-2
C(=O)OH、-(CH2
)0-1
C(=O)NH2
、-(CH2
)0-1
C(=O)NHC1-4
烷基、C(=O)NH-吡啶、-C(=O)NH(CH2
)2
N(C1-4
烷基)2
、-C(=O)NH(CH2
)2
OH、-C(=O)NH(CH2
)2
S(O)2
C1-4
烷基及-OC(=O)C1-4
烷基、。
在一些實施例中,環A為,R1
為-CH3
,R2
為環丙基甲基,R3
為H、F或-OCH3
,R5
為 ,且R5
為H、F、Cl、CN、C1-4
烷基、經OH、NH2
及COOH取代之C1-4
烷基、SC1-4
烷基、S(O)2
C1-4
烷基、S(O)2
NH-環丙基、-(CH2
)0-1
NHS(O)2
C1-4
烷基、N(Rd
)S(O)2
C2-4
烯基、-(CH2
)0-1
OH、OC1-4
烷基、-(CH2
)0-1
NH2
、-(CH2
)0-1
NHC(=O)C1-4
烷基、-NRd
C(=O)C2-4
烯基、-NHC(=O)C2-4
炔基、-(CH2
)0-1
C(=O)OH、-C(=O)OC1-4
烷基、-NHC(=O)OC1-4
烷基、-NHC(=O)O(CH2
)2
OC1-4
烷基、-NHC(=O)OCH2
-環丙基、-NHC(=O)NH2
、C(=O)NHC1-4
烷基、CONH(CH2
)1-2
C(=O)OH、-(CH2
)0-1
C(=O)NH2
、-(CH2
)0-1
C(=O)NHC1-4
烷基、C(=O)NH-吡啶、-C(=O)NH(CH2
)2
N(C1-4
烷基)2
、-C(=O)NH(CH2
)2
OH、-C(=O)NH(CH2
)2
S(O)2
C1-4
烷基及-OC(=O)C1-4
烷基、 。
在一些實施例中,環A為,R1
為-CH3
,R2
為環丙基甲基,R3
為H、F或-OCH3
,R4
為 ,且R5
為H、F,R5
為C1-4
烷基、-OH、-OC1-3
烷基且為-NHS(O)2
C2-4
烯基。
在一些實施例中,式(I)化合物係選自下文所描繪之實例。在某些實施例中,本發明提供上文及本文所描述之任何化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中,本發明提供呈分離形式之上文及本文所描述之任何化合物。 4. 用途、調配及投與 醫藥學上可接受之組合物
根據另一實施例,本發明提供一種組合物,其包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之衍生物及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。本發明組合物中之化合物之量為使得能夠有效地可量測地抑制生物樣本或患者中之PAD4。在某些實施例中,本發明組合物中之化合物之量為使得能夠有效地可量測地抑制生物樣本或患者中之PAD4。在某些實施例中,調配本發明組合物以用於向需要此類組合物之患者投與。在一些實施例中,調配本發明組合物以用於向患者經口投與。
如本文所使用,術語「個體」與術語「患者」可互換使用且意謂動物,較佳為哺乳動物。在一些實施例中,個體或患者為人類。在其他實施例中,個體(或患者)為獸醫學個體(或患者)。在一些實施例中,獸醫學個體(或患者)為犬、貓或馬科個體。
術語「醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑」係指不破壞與其一起調配之化合物之藥理學活性的無毒載劑、佐劑或媒劑。可用於本發明組合物中之醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑包括(但不限於)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白質(諸如人類血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀)、飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠態二氧化矽、三矽酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、基於纖維素之物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯)、蠟、聚乙烯-聚環氧丙烷-嵌段共聚物、聚乙二醇及羊毛脂。
本發明組合物可經口、非經腸、藉由吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或藉助於植入式貯器投與。如本文中所使用之術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。較佳地,組合物經口、腹膜內或靜脈內投與。本發明組合物之無菌可注射形式可為水性或油性懸浮液。此等懸浮液可根據此項技術中已知之技術使用適合的分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液,例如呈於1,3-丁二醇中之溶液形式。在可接受之媒劑及溶劑中,可採用的有水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。此外,無菌不揮發性油習知地用作溶劑或懸浮介質。
出於此目的,可採用任何溫和不揮發性油,包括合成單甘油酯或二甘油酯。脂肪酸(諸如油酸及其甘油酯衍生物)適用於製備可注射劑,天然醫藥學上可接受之油(諸如橄欖油或蓖麻油,尤其其聚氧乙烯化形式)亦然。此等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑,諸如羧甲基纖維素或常用於調配醫藥學上可接受之劑型(包括乳液及懸浮液)之類似分散劑。其他常用界面活性劑(諸如Tween、Span及其他乳化劑)或常用於製造醫藥學上可接受之固體、液體或其他劑型之生物可用性增強劑亦可用於調配之目的。
本發明之醫藥學上可接受之組合物可以任何經口可接受之劑型經口投與,包括(但不限於)膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。在用於經口使用之錠劑之情況下,通常使用的載劑包括乳糖及玉米澱粉。通常亦添加潤滑劑,諸如硬脂酸鎂。對於以膠囊形式經口投與,適用之稀釋劑包括乳糖及乾燥玉米澱粉。當需要水性懸浮液用於經口使用時,使活性成分與乳化劑及懸浮劑組合。視需要,亦可添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。
或者,本發明之醫藥學上可接受之組成物可以用於直腸投與之栓劑形式投與。此等栓劑可藉由將藥劑與適合之非刺激性賦形劑混合來製備,該賦形劑在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此將在直腸中融化以釋放藥物。該等材料包括可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。
本發明之醫藥學上可接受之組合物亦可局部投與,尤其當治療目標包括藉由局部施用容易達到之區域或器官(包括眼睛、皮膚或低位腸道之疾病)時亦然。用於此等區域或器官中之每一者的適合的局部調配物易於製備。
用於低位腸道之局部施用可以經直腸栓劑調配物(參見上文)形式或以適合灌腸調配物形式實現。亦可使用局部經皮貼片。
對於局部施用而言,所提供的醫藥學上可接受之組合物可以含有懸浮或溶解於一或多種載劑中之活性組分之適合的軟膏形式調配。用於本發明化合物之局部投與的載劑包括(但不限於)礦物油、液體石蠟脂、白石蠟脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟及水。或者,所提供的醫藥學上可接受之組成物可以含有懸浮或溶解於一或多種醫藥學上可接受之載劑中的活性組分的適合之洗劑或乳膏形式調配。適合之載劑包括(但不限於)礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇及水。
對於眼科使用而言,所提供的醫藥學上可接受之組合物可調配為具有或不具有防腐劑(諸如氯苄烷銨)、於等張pH經調整之無菌生理食鹽水中之微粒化懸浮液,或較佳調配為於等張pH經調整之無菌生理食鹽水中的溶液。或者,對於眼科使用而言,醫藥學上可接受之組合物可以軟膏(諸如石蠟脂)形式調配。
本發明之醫藥學上可接受之組合物亦可藉由經鼻氣霧劑或吸入劑來投與。此類組合物係根據醫藥調配領域中熟知之技術製備,且可採用苯甲醇或其他適合的防腐劑、增強生物可用性之吸收促進劑、氟碳化物及/或其他習知溶解劑或分散劑製備為於生理鹽水中之溶液。
最佳地,調配本發明之醫藥學上可接受之組合物以用於經口投與。此類調配物可與或不與食物一起投與。在一些實施例中,本發明之醫藥學上可接受之組合物不與食物一起投與。在其他實施例中,本發明之醫藥學上可接受之組合物與食物一起投與。
本發明之醫藥學上可接受之組合物可視所治療之感染之嚴重程度而經口、經直腸、非經腸、腦池內、陰道內、腹膜內、局部(如藉由散劑、軟膏或滴劑)、經頰,作為經口或經鼻噴霧或其類似方式向人類及其他動物投與。在某些實施例中,本發明化合物可以每天個體體重約0.01 mg/kg至約50 mg/kg及較佳約1 mg/kg至約25 mg/kg之劑量水準經口或非經腸一日投與一或多次以獲得所需治療效果。
用於經口投與之液體劑型包含(但不限於)醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物以外,液體劑型可含有:此項技術中常用之惰性稀釋劑,諸如水或其他溶劑;增溶劑及乳化劑,諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(特定言之,棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀釋劑以外,經口組合物亦可包括佐劑,諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。
可根據已知技術使用適合的分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配可注射製劑,例如無菌可注射水性或油性懸浮液。無菌可注射製劑亦可為於無毒性非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液、懸浮液或乳液,例如呈於1,3-丁二醇中之溶液形式。在可接受之媒劑及溶劑中,可採用的有水、林格氏溶液、U.S.P.及等張氯化鈉溶液。此外,無菌不揮發性油習知地用作溶劑或懸浮介質。出於此目的,可採用任何溫和的不揮發性油,包括合成單甘油酯或二甘油酯。另外,在製備可注射劑時使用脂肪酸,諸如油酸。
可注射調配物可例如藉由經由細菌截留過濾器過濾或藉由併入滅菌劑來滅菌,呈可在使用前溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中之無菌固體組合物形式。
為延長本發明化合物之效果,通常需要減緩來自皮下或肌肉內注射之化合物之吸收。此可藉由使用具有不佳水溶性之結晶或非晶形材料之液體懸浮液來實現。化合物之吸收率則視其溶解率而定,溶解率又可能視晶體大小及結晶形式而定。或者,藉由將化合物溶解或懸浮於油媒劑中來實現非經腸投與之化合物之延遲吸收。藉由於可生物降解聚合物(諸如聚乳酸交酯-聚乙交酯)中形成化合物之微膠囊基質來製備可注射積存形式。視化合物與聚合物之比率及所採用之特定聚合物的性質而定,可控制化合物釋放速率。其他生物可降解聚合物之實例包含聚(原酸酯)及聚(酸酐)。可注射積存調配物亦可藉由將化合物包覆於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備。
用於經直腸或經陰道投與之組合物較佳為栓劑,其可藉由將本發明化合物與適合的非刺激性賦形劑或載劑(諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟)混合來製備,該等賦形劑或載劑在環境溫度下為固體,但在體溫下為液體且因此在直腸或陰道腔中熔融並釋放活性化合物。
用於經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑及顆粒劑。在此類固體劑型中,將活性化合物與至少一種惰性的醫藥學上可接受之賦形劑或載劑混合,諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣;及/或a)填充劑或增量劑,諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸;b)黏合劑,諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠;(c)保濕劑,諸如甘油;d)崩解劑,諸如瓊脂(agar-agar)、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉;e)溶液阻滯劑,諸如石蠟;f)吸收促進劑,諸如四級銨化合物;g)濕潤劑,諸如鯨蠟醇及丙三醇單硬脂酸酯;h)吸附劑,諸如高嶺土及膨潤土;及i)潤滑劑,諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下,劑型亦可包含緩衝劑。
類似類型之固體組合物亦可用作使用諸如乳糖或牛乳糖以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑之軟填充及硬填充明膠膠囊中的填充劑。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒劑之固體劑型可製備有包衣及外殼,諸如腸溶包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。其可視情況含有乳濁劑,且亦可具有僅在或優先在腸道之某一部分中釋放或視情況以延遲方式釋放活性成分之組合物。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。類似類型之固體組合物亦可用作使用諸如乳糖或牛乳糖以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑之軟填充及硬填充明膠膠囊中的填充劑。
活性化合物亦可與一或多種如上文所指出之賦形劑一起以微囊封形式存在。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒劑之固體劑型可製備有包衣及外殼,諸如腸溶衣、釋放控制包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。在此等固體劑型中,活性化合物可與至少一種惰性稀釋劑(諸如蔗糖、乳糖或澱粉)混合。如在一般實踐中,此類劑型亦可包含除惰性稀釋劑以外之其他物質,例如製錠潤滑劑及其他製錠助劑,諸如硬脂酸鎂及微晶纖維素。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下,劑型亦可包含緩衝劑。其可視情況含有乳濁劑,且亦可具有僅在或優先在腸道之某一部分中釋放或視情況以延遲方式釋放活性成分之組合物。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。
用於局部或經皮投與本發明化合物之劑型包括軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、散劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼片。活性組分係在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及可能需要之任何所需防腐劑或緩衝劑混雜。亦預期眼用調配物、滴耳劑及滴眼劑在本發明之範疇內。另外,本發明涵蓋經皮貼片之用途,該等經皮貼片具有向身體受控遞送化合物之附加優勢。藉由將化合物溶解或分配於適當介質中來製備此類劑型。亦可使用吸收增強劑來增加化合物之透皮量。速率可藉由提供速率控制膜或藉由將化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制。
可與載劑物質組合以產生呈單一劑型之組合物的本發明化合物的量將視所治療的宿主、特定投與模式而變化。較佳地,所提供之組合物應調配成使得可向接受此等組合物之患者投與在0.01 mg/kg體重/天至100 mg/kg體重/天之間之劑量的抑制劑。
本發明化合物可單獨或與一或多種其他治療化合物組合投與,可能的組合療法採用固定組合形式或交錯或彼此獨立地提供本發明化合物及一或多種其他治療化合物之投與,或組合投與固定組合及一或多種其他治療化合物。例示性此類其他治療劑包括皮質類固醇、咯利普蘭(rolipram)、鈣磷酸蛋白、遏制細胞介素之抗炎藥(cytokine-suppressive anti-inflammatory drug,CSAID)、介白素-10、糖皮質激素、水楊酸鹽、氧化氮及其他免疫抑制劑;核易位抑制劑,諸如去氧司加林(deoxyspergualin,DSG);非類固醇抗炎藥(NSAID),諸如布洛芬(ibuprofen)、塞內昔布(celecoxib)及羅非考昔(rofecoxib);類固醇,諸如潑尼松(prednisone)或地塞米松(dexamethasone);抗病毒劑,諸如阿巴卡韋(abacavir);抗增生劑,諸如甲胺喋呤、來氟米特(leflunomide)、FK506 (他克莫司(tacrolimus)、Prograf);細胞毒性藥物,諸如硫唑嘌呤(azathiprine)及環磷醯胺(cyclophosphamide);TNF-α抑制劑,諸如替尼達普(tenidap)、抗TNF抗體或可溶性TNF受體及雷帕黴素(rapamycin)(西羅莫司(sirolimus)或雷帕鳴(Rapamune))或其衍生物。可此外或另外投與本發明化合物,尤其與化學療法、放射線療法、免疫療法、光電療法、手術干預或此等之組合進行組合以用於腫瘤治療。如上文所描述,如其他治療策略之情形下之輔助療法一般,長期療法同樣為可能的。其他可能的治療為在腫瘤消退後維持患者狀態之療法,或甚至為化學預防療法(例如對處於風險下之患者)。
彼等其他藥劑可作為多次給藥方案之一部分與含有本發明化合物之組合物分開投與。或者,彼等藥劑可為單一劑型之一部分,在單一組合物中與本發明化合物一起混合。若作為多次給藥方案之一部分投與,則兩種活性劑可同時、依次或彼此間隔一定時間段(通常彼此間隔在五小時以內)提供。
如本文所使用,術語「組合(combination/combined)」及相關術語係指同時或依次投與根據本發明之治療劑。舉例而言,本發明化合物可與另一治療劑以個別單位劑型或共同呈單一單位劑型同時或依次投與。因此,本發明提供一種包含本發明化合物、其他治療劑及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑之單一單位劑型。
可與載劑物質組合產生單一劑型之本發明化合物及其他治療劑(在包含如上文所描述之其他治療劑之彼等組合物中)的量將視所治療之宿主及特定投與模式而變化。較佳地,應調配本發明組合物以使得可投與劑量介於0.01至100 mg/kg體重/天之間的本發明化合物。
在包含額外治療劑的彼等組合物中,該其他治療劑及本發明化合物可協同作用。因此,此類組合物中之其他治療劑之量將小於僅利用該治療劑之單藥療法中所需之量。
存在於本發明組合物中之其他治療劑的量將不超過通常會以包含彼治療劑作為唯一活性劑之組合物投與的量。本發明所揭示之組合物中其他治療劑之量較佳將在包含該藥劑作為唯一治療活性劑之組合物中通常存在之量的約50%至100%的範圍內。
亦應瞭解,任何特定患者之特定劑量及治療方案將視多種因素而定,該等因素包括所用特定化合物之活性、年齡、體重、總體健康狀況、性別、膳食、投與時間、排泄率、藥物組合及治療醫師之判斷及所治療特定疾病之嚴重強度。本發明化合物在組合物中之量亦將視組合物中之特定化合物而定。 化合物及醫藥學上可接受之組合物之用途
本文所描述之化合物及組合物一般適用於抑制PAD4。
可在活體外、活體內或細胞株中分析在本發明中用作PAD4抑制劑之化合物的活性。活體外分析包括測定PAD4之抑制的分析。用於分析本發明中用作PAD4抑制劑之化合物之詳細條件闡述於以下實例中。在一些實施例中,與PAD2相比,所提供之化合物選擇性地抑制PAD4。
如本文所用,術語「治療(treatment/treat/treating)」係指逆轉、緩解如本文所描述之疾病或病症或其一種或多種症狀,延遲其發作或抑制其進展。在一些實施例中,可在已出現一或多種症狀之後投與治療。在其他實施例中,可在不存在症狀之情況下投與治療。舉例而言,治療可在症狀發作之前向易感個體投與(例如,根據症狀病史及/或根據遺傳性或其他易感性因素)。亦可在症狀已消退之後繼續治療,例如以預防或延遲其復發。
所提供之化合物為PAD4抑制劑且因此適用於治療與PAD4活性相關之一或多種病症。因此,在某些實施例中,本發明提供用於治療PAD4介導之病症的方法,其包含向有需要之患者投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之組合物的步驟。
在一個實施例中,PAD4介導之病症為由不適當PAD4活性介導之疾病、病狀或病症。在一些實施例中,PAD4介導之病症係選自由以下組成之群:類風濕性關節炎、血管炎、全身性紅斑性狼瘡症、潰瘍性結腸炎、癌症、囊腫性纖維化、哮喘、皮膚紅斑狼瘡及牛皮癬。在另一實施例中,由不適當PAD4活性介導之病症為類風濕性關節炎。在另一實施例中,由不適當PAD4活性介導之病症為全身性狼瘡。在另一實施例中,由不適當PAD4活性介導之病症為血管炎。在另一實施例中,由不適當PAD4活性介導之病症為皮膚紅斑狼瘡。在另一實施例中,由不適當PAD4活性介導之病症為牛皮癬。
在一個實施例中,提供一種治療類風濕性關節炎、血管炎、全身性紅斑性狼瘡症、潰瘍性結腸炎、癌症、囊腫性纖維化、哮喘、皮膚紅斑狼瘡或牛皮癬之方法,該方法包含向有需要之人類個體投與治療有效量之所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中,提供一種治療類風濕性關節炎之方法,該方法包含向有需要之人類個體投與治療有效量之所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中,提供一種治療全身性狼瘡之方法,該方法包含向有需要之人類個體投與治療有效量之所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中,提供一種治療血管炎之方法,該方法包含向有需要之人類個體投與治療有效量之所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中,提供一種治療皮膚紅斑狼瘡之方法,該方法包含向有需要之人類個體投與治療有效量之所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中,提供一種治療牛皮癬之方法,該方法包含向有需要之人類個體投與治療有效量之所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中,PAD4介導之病症係選自由以下組成之群:酸誘發之肺損傷、痤瘡(PAPA)、急性淋巴球性白血病、急性呼吸窘迫症候群、阿狄孫氏病(Addison's disease)、腎上腺增生(adrenal hyperplasia)、腎上腺皮質功能不全、衰老、AIDS、酒精性肝炎、酒精性肝炎、酒精性肝病、過敏原誘發之哮喘、過敏性支氣管肺麴菌病(aspergillosis)、過敏性結膜炎、禿髮症、阿茲海默症(Alzheimer's disease)、澱粉樣變性病(amyloidosis)、肌萎縮性側索硬化(amyotropic lateral sclerosis)及重量減輕、 心絞痛(angina pectoris)、血管性水腫(angioedema)、無汗性外胚層發育不良(anhidrotic ecodermal dysplasia-ID)、僵直性脊椎炎(ankylosing spondylitis)、前段發炎、抗磷脂症候群(antiphospholipid syndrome)、口瘡性口炎(aphthous stomatitis)、闌尾炎、關節炎、哮喘、動脈粥樣硬化、異位性皮膚炎、自體免疫疾病、自體免疫肝炎、蜂螯傷誘發之發炎、白塞氏症候群(Behcet's syndrome)、貝耳氏麻痺(Bells Palsey)、鈹中毒(berylliosis)、布勞症候群(Blau syndrome)、骨痛、細支氣管炎(bronchiolitis)、灼痛、滑囊炎(bursitis)、癌症、心肥大(cardiac hypertrophy)、腕隧道症候群(carpal tunnel syndrome)、分解代謝紊亂(catabolic disorder)、白內障(cataract)、大腦動脈瘤(cerebral aneurysm)、化學刺激物誘發之發炎、 脈絡膜視網膜炎(chorioretinitis)、慢性心臟衰竭、早產兒慢性肺病、慢性淋巴球性白血病、慢性阻塞性肺病、結腸炎、複雜區域疼痛症候群、結締組織病、角膜潰瘍、克羅恩氏病(crohn's disease)、隱熱蛋白相關週期性症候群(cryopyrin-associated periodic syndrome)、隱球菌病(cyrptococcosis)、囊腫性纖維化、介白素-1-受體拮抗劑(DIRA)不足、皮膚炎(dermatitis)、皮膚炎內毒血症(dermatitis endotoxemia)、皮肌炎(dermatomyositis)、瀰漫型內因性腦橋神經膠質瘤(diffuse intrinsic pontine glioma)、子宮內膜異位(endometriosis)、內毒血症、上髁炎(epicondylitis)、紅芽球減少症(erythroblastopenia)、家族性澱粉樣變性多發性神經病(familial amyloidotic polyneuropathy)、家族性寒冷性蕁麻疹(familial cold urticarial)、家族性地中海熱(familial Mediterranean fever)、胚胎生長遲緩、青光眼、腎小球疾病(glomerular disease)、腎絲球腎炎(glomerular nephritis)、痛風、痛風性關節炎、移植物抗宿主病、腸病、頭部損傷、頭痛、聽覺損失、心臟病、溶血性貧血、絲奇恩賴-亨偌紫癜(Henoch-Scholein purpura)、肝炎、遺傳性週期性發熱症候群、帶狀疱疹及單純疱疹、HIV-1、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、透明膜病、高氨血症(hyperammonemia)、高鈣血症(hypercalcemia)、高膽固醇血症(hypercholesterolemia)、 具有復發性發熱之高免疫球蛋白D症(hyperimmunoglobulinemia D with recurrent fever, HIDS)、低形成性貧血(hypoplastic anemia)及其他貧血、低形成性貧血、特發性血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura)、色素失調症(incontinentia pigmenti)、感染性單核白血球增多症(infectious mononucleosis)、發炎性腸病、發炎性肺病、發炎性神經病、發炎性疼痛、昆蟲叮咬誘發之發炎、虹膜炎、刺激物誘發之發炎、局部缺血/再灌注、青少年類風濕性關節炎、角膜炎、腎病、由寄生蟲感染引起之腎損傷、由寄生蟲感染引起之腎損傷、腎移植排斥預防、鉤端螺旋體病(leptospiriosis)、白血病、呂佛勒氏症候群(Loeffler's syndrome)、 肺損傷、肺損傷、狼瘡、狼瘡、狼瘡性腎炎、淋巴瘤、腦膜炎、間皮瘤、混合結締組織病、穆-韋二氏症候群(Muckle-Wells syndrome)(風疹耳聾澱粉樣變性病(urticaria deafness amyloidosis))、多發性硬化症、肌肉萎縮(muscle wasting)、肌肉萎縮症(muscular dystrophy)、重症肌無力、心肌炎、蕈樣黴菌病(mycosis fungoide)、蕈樣黴菌病、骨髓發育不良症候群(myelodysplastic syndrome)、肌炎、鼻竇炎、壞死性小腸結腸炎(necrotizing enterocolitis)、新生兒發作型多系統發炎疾病(neonatal onset multisystem inflammatory disease, NOMID)、 腎病症候群、神經炎、神經病理學疾病、非過敏原誘發之哮喘、肥胖、眼部過敏、視神經炎、器官移植、骨關節炎(osterarthritis)、中耳炎(otitis media)、佩吉特氏病(paget's disease)、疼痛、胰臟炎、帕金森氏病(Parkinson's disease)、天疱瘡(pemphigus)、心包炎(pericarditis)、週期性發熱、齒根骨膜炎(periodontitis)、腹膜子宮內膜異位、百日咳(pertussis)、咽炎及腺炎(PFAPA症候群)、植物刺激誘發之發炎、肺炎(pneumonia)、侷限性肺炎(pneumonitis)、肺囊蟲感染(pneumosyst infection)、 毒葛/漆酚油誘發之發炎、結節性多動脈炎(polyarteritis nodosa)、多軟骨炎(polychondritis)、多囊性腎病(polycystic kidney disease)、多發性肌炎(polymyositis)、牛皮癬、牛皮癬、牛皮癬、牛皮癬、社會心理學應激疾病、肺病(pulmonary disease)、肺高血壓(pulmonary hypertension)、肺纖維化(pulmonary fibrosis)、壞疽性膿皮病(pyoderma gangrenosum)、化膿性無菌關節炎(pyogenic sterile arthritis)、腎病、視網膜疾病、風濕病心臟炎(rheumatic carditis)、風濕性疾病、類風濕性關節炎、類肉瘤病(sarcoidosis)、皮脂溢(seborrhea)、敗血症、劇痛、鐮狀細胞、鐮狀細胞貧血、二氧化矽誘發之疾病、休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、皮膚病、睡眠呼吸暫停、實體腫瘤、脊髓損傷、史蒂芬-瓊森症候群(Stevens-Johnson syndrome)、中風、蛛膜下出血、曬傷、顳動脈炎(temporal arteritis)、腱鞘炎(tenosynovitis)、血小板減少(thrombocytopenia)、甲狀腺炎(thyroiditis)、組織移植、TNF受體相關週期性症候群(TRAPS)、弓蟲病(toxoplasmosis)、移植、創傷性腦損傷、肺結核(tuberculosis)、1型糖尿病、2型糖尿病、潰瘍性結腸炎、蕁麻疹性葡萄膜炎及韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)。
在一個實施例中,本發明提供所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其用於療法中。在另一實施例中,本發明提供一種所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其用於治療由不適當PAD4活性介導之病症。在另一實施例中,本發明提供一種所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其用於治療類風濕性關節炎、血管炎、全身性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、癌症、囊腫性纖維化、哮喘、皮膚紅斑狼瘡或牛皮癬。在另一實施例中,本發明提供一種所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其用於治療類風濕性關節炎。在另一實施例中,本發明提供一種所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其用於治療全身性狼瘡。在另一實施例中,本發明提供一種所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其用於治療血管炎。在另一實施例中,本發明提供一種所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其用於治療皮膚紅斑狼瘡。在另一實施例中,本發明提供一種所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其用於治療牛皮癬。在另一實施例中,本發明提供所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途,其用於製造供治療由不適當PAD4活性介導之病症用之藥劑。在另一實施例中,本發明提供所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途,其用於製造供治療類風濕性關節炎、血管炎、全身性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、癌症、囊腫性纖維化、哮喘、皮膚紅斑狼瘡或牛皮癬用之藥劑。在另一實施例中,本發明提供所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途,其用於製造供治療類風濕性關節炎用之藥劑。在另一實施例中,本發明提供所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途,其用於製造供治療全身性狼瘡用之藥劑。在另一實施例中,本發明提供所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途,其用於製造供治療血管炎用之藥劑。在另一實施例中,本發明提供所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途,其用於製造供治療皮膚紅斑狼瘡用之藥劑。在另一實施例中,本發明提供所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途,其用於製造供治療牛皮癬用之藥劑。在另一實施例中,本發明提供一種用於治療或預防由不適當PAD4活性介導之病症的醫藥組合物,其包含所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中,本發明提供一種用於治療或預防類風濕性關節炎、血管炎、全身性紅斑性狼瘡症、潰瘍性結腸炎、癌症、囊腫性纖維化、哮喘、皮膚紅斑狼瘡或牛皮癬之醫藥組合物,其包含所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中,本發明提供一種用於治療或預防類風濕性關節炎之醫藥組合物,其包含所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中,本發明提供一種用於治療或預防全身性狼瘡之醫藥組合物,其包含所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中,本發明提供一種用於治療或預防血管炎之醫藥組合物,其包含所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中,本發明提供一種用於治療或預防皮膚紅斑狼瘡之醫藥組合物,其包含所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中,本發明提供一種用於治療或預防牛皮癬之醫藥組合物,其包含所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之態樣中之每一者之所有特徵在細節上作必要修改後適用於所有其他態樣。
為了能更全面地理解本文所描述之發明,闡述以下實例。應瞭解,此等實例僅用於說明性目的,且不應理解為以任何方式限制本發明。
如以下實例中所描繪,在某些例示性實施例中,根據以下通用程序來製備化合物。應瞭解,儘管一般方法描繪本發明之某些化合物的合成,但以下一般方法及一般熟習此項技術者已知之其他方法可應用於如本文所描述之所有化合物及此等化合物中之每一者的子類及種類。合成流程
以下流程闡明本申請案中所體現之實例化合物之合成。
關於涉及環狀、雙環或三環經保護羧酸(例如酯)之光氧化還原化學方法、隨後脫除保護基及後續偶合之化合物合成,參見流程8。應注意,光氧化還原步驟中所用之環狀羧酸亦可呈完全衍生之形式,不需要後續脫除保護基及偶合步驟。
下文提供之實例為說明性的,作為部分範疇及本發明之特定實施例且不欲限制本發明之範疇。除非另外指明,否則縮寫及化學符號具有其常見及慣用含義。除非另外指示,否則本文所描述之化合物已使用本文揭示之流程及其他方法製備、分離及表徵或可使用其製備。
分析型LCMS方法之描述:
方法1:管柱:Waters XBridge C18,2.1 mm × 50 mm,1.7 µm粒子;移動相A:5:95乙腈:水+ 10 mM乙酸銨;移動相B:95:5乙腈:水+ 10 mM乙酸銨;溫度:50℃;梯度:0% B至100% B歷經3 min,隨後在100% B保持0.75分鐘;流速:1 mL/min;偵測:MS及UV (220 nm)。
方法2:管柱:Waters XBridge C18,2.1 mm × 50 mm,1.7 µm粒子;移動相A:5:95乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸;移動相B:95:5乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸;溫度:50℃;梯度:0% B至100% B歷經3 min,隨後在100% B保持0.75分鐘;流速:1 mL/min;偵測:MS及UV (220 nm)。
方法A:管柱:Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1 × 50 mm,1.7 μm粒子;移動相A:5:95 ACN:水+10 mM NH4
OAc;移動相B:95:5 ACN:水+10 mM NH4
OAc;溫度:50℃;梯度:0-100% B歷經3分鐘,隨後在100% B保持0.75分鐘;流速:1.11 mL/min;偵測:220 nm下之UV。
方法B:管柱:Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1 × 50 mm,1.7 μm粒子;移動相A:5:95 ACN:水+0.1% TFA;移動相B:95:5 ACN:水+0.1% TFA;溫度:50℃;梯度:0-100% B歷經3分鐘,隨後在100% B保持0.75分鐘;流速:1.11 mL/min;偵測:220 nm下之UV。
方法C:管柱:PHENOMENEX® Luna 3 μm C18 (2.0 × 30 mm);移動相A:10:90 MeOH:水+0.1% TFA;移動相B:90:10 MeOH:水+0.1% TFA;梯度:0-100% B歷經2分鐘,隨後在100% B保持1分鐘;流速:1 mL/min;偵測:220 nm下之UV。
方法D: Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1 × 50 mm,1.7 μm粒子;移動相A:水+0.05% TFA;移動相B:ACN+0.05% TFA;梯度:2-98% B歷經1分鐘,隨後在98% B保持0.5分鐘;流速:0.8 mL/min;偵測:220或254 nm下之UV。
實例1((1R,4R,7R)-7- 胺基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )(2-(7- 溴 -1-( 環丙基甲基 )-1H- 吲哚 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 ) 甲酮
中間物1A:7- 溴 -1-( 環丙基甲基 )-1H- 吲哚 -2- 甲酸乙酯
用(溴甲基)環丙烷(2.026 mL,20.89 mmol)處理7-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2.8 g,10.44 mmol)及碳酸鉀(4.33 g,31.3 mmol)於DMF (20 mL)中之攪拌混合物。將反應物加熱至60℃且在氮氣氛圍下攪拌4小時,此時藉由LCMS判斷其完成。將反應混合物倒入乙酸乙酯(200 mL)中,且混濁溶液用10%氯化鋰洗滌3次且用鹽水洗滌一次,隨後經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。在高真空下乾燥殘餘物,得到7-溴-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(3.36g,10.43 mmol,100%產率)。該物質不經進一步純化即用於下一步驟中。1
H NMR (499 MHz, 氯仿-d) δ 7.65 (dd,J
=7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.54 (dd,J
=7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.00 (t,J
=7.7 Hz, 1H), 5.12 (d,J
=6.9 Hz, 2H), 4.39 (q,J
=7.2 Hz, 2H), 1.43 (t,J
=7.2 Hz, 3H), 1.38 - 1.26 (m, 1H), 0.42 (d,J
=6.6 Hz, 4H)。MS ESI m/z =322 (M+H)。
中間物1B:7- 溴 -1-( 環丙基甲基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸
用1M氫氧化鈉(48.4 mL,48.4 mmol)處理7-溴-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(5.2 g,16.14 mmol)於甲醇/THF (2:1) (75mL)中之攪拌溶液。在50℃下攪拌反應物18小時,此時藉由LCMS判斷其完成。蒸發有機溶劑,且剩餘水溶液用二乙醚洗滌兩次,隨後用1M HCl (50 mL)處理。用乙酸乙酯萃取渾濁混合物4次,隨後將經合併之有機相用鹽水洗滌一次,經硫酸鈉乾燥,且真空濃縮,得到呈無色固體之7-溴-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸(4.64g,15.77 mmol,98%產率),其不經進一步純化即用於下一步驟。1
H NMR (499 MHz, DMSO-d6
) δ 13.17 (br s, 1H), 7.74 (dd,J
=7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.57 (dd,J
=7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.05 (t,J
=7.7 Hz, 1H), 5.03 (d,J
=7.0 Hz, 2H), 1.29 - 1.11 (m, 1H), 0.45 - 0.35 (m, 2H), 0.34 - 0.30 (m, 2H)。MS ESI m/z =294 (M+H)。
中間物1C:2-(7- 溴 -1-( 環丙基甲基 )-1H- 吲哚 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯
用HATU (7.20 g,18.93 mmol)處理3-胺基-5-甲氧基-4-(甲基胺基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(4.0 g,16.21 mmol)、7-溴-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸(4.64 g,15.77 mmol)及休尼格氏鹼(6.89 mL,39.4 mmol)於DMF (20 mL)中之攪拌溶液。在氮氣氛圍下於室溫攪拌反應物18小時,此時基於起始物質之消失及具有m/z=487 (中間物甲醯胺之M+H)之單一產物峰之形成藉由LCMS判斷其完成。真空濃縮反應混合物,且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(350 mL)及水(100 mL)中。攪拌渾濁混合物15分鐘,且藉由過濾收集所得固體,用乙酸乙酯及水充分沖洗,且在真空下乾燥,得到2.7 g無色固體。此物質之LCMS偵測到具有m/z=487之單一峰。將經合併之濾液及洗液轉移至分液漏斗,分離各層,且用10%氯化鋰洗滌乙酸乙酯相且用鹽水洗滌一次,隨後經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將來自濾液之殘餘物及固體懸浮於乙酸(30 mL)中。將混合物加熱至75℃,產生均質溶液,且攪拌反應物90分鐘,此時藉由LCMS判斷其完成。真空濃縮混合物,且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(200 mL)及水(50 mL)中。將磁性攪拌棒添加至燒瓶中,且小心地用半飽和碳酸鈉處理攪拌混合物直至氣體逸出停止。將混合物再攪拌10分鐘,在此期間沈澱無色固體。藉由過濾收集固體,用水、乙酸乙酯及甲醇充分沖洗,且隨後在真空下乾燥,得到4.42 g呈無色固體之標題化合物。將經合併之濾液及洗液轉移至分液漏斗,且分離各層。用乙酸乙酯(75 mL)萃取水相兩次,接著合併有機相,用飽和碳酸鈉洗滌一次,用水洗滌一次且用鹽水洗滌一次,隨後經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物溶解於沸騰的甲醇(100 mL)中,且攪拌混合物10分鐘,隨後使其冷卻至室溫。藉由過濾收集所得固體,用甲醇沖洗3次且在真空下乾燥,得到1.50 g呈淺琥珀色固體之標題化合物。合併兩批,得到2-(7-溴-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(5.9g,12.60 mmol,80%產率)。1
H NMR (499 MHz, DMSO-d6
) δ 7.98 (d,J
=1.2 Hz, 1H), 7.75 (dd,J
=7.9, 0.8 Hz, 1H), 7.55 (dd,J
=7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.41 (d,J
=1.2 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.09 (t,J
=7.7 Hz, 1H), 4.76 (d,J
=7.0 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 1.09 - 0.99 (m, 1H), 0.30 - 0.22 (m, 2H), -0.14 - -0.21 (m, 2H)。MS ESI m/z = 468 (M+H)。
中間物1D:2-(7- 溴 -1-( 環丙基甲基 )-1H- 吲哚 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 羧酸
用1 M氫氧化鈉(9.42 mL,9.42 mmol)處理2-(7-溴-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(1.47g,3.14 mmol)於1:1甲醇/THF (10 mL)中之攪拌溶液。在50℃下攪拌反應物三小時,此時藉由LCMS判斷其完成。經旋轉式蒸發器移除有機溶劑,且用1M HCl將剩餘水性懸浮液調節至pH 5。將非均質混合物劇烈攪拌20分鐘,隨後用乙酸乙酯(100 mL)萃取3次。將經合併之有機相用鹽水洗滌一次,經硫酸鈉乾燥且真空濃縮,得到呈灰白色固體之2-(7-溴-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸(1.34g,2.95 mmol,94%產率),其不經進一步純化即用於下一步驟中。1
H NMR (499 MHz, 氯仿-d) δ 7.94 (d,J
=1.2 Hz, 1H), 7.74 (dd,J
=7.9, 0.8 Hz, 1H), 7.54 (dd,J
=7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.40 (d,J
=1.1 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.08 (t,J
=7.7 Hz, 1H), 4.75 (d,J
=6.9 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 1.07 - 0.98 (m, 1H), 0.29 - 0.21 (m, 2H), -0.16 - -0.22 (m, 2H)。MS ESI m/z = 454 (M+H)。
中間物1E:((1R,4R,7R)-2-(2-(7- 溴 -1-( 環丙基甲基 )-1H- 吲哚 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 羰基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -7- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯
用BOP (1.370 g,3.10 mmol)處理((1R,4R,7R)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)胺基甲酸第三丁酯(0.689 g,3.24 mmol)、2-(7-溴-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸(1.34g,2.95 mmol)及三乙胺(1.233 mL,8.85 mmol)於DMF (20 mL)中之攪拌溶液。在室溫下攪拌反應物4小時,此時藉由LCMS判斷其完成。真空濃縮混合物,且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(150 mL)中。將混濁溶液用水洗滌3次,用1 M氫氧化鈉洗滌3次且用鹽水洗滌一次,隨後經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。經由MPLC經120 g矽膠管柱(在85 mL/min下用0%至10%甲醇/二氯甲烷梯度溶離,歷經15個管柱體積,在4%甲醇作為溶離產物下保持)來層析殘餘物。合併含有所需產物之溶離份且真空濃縮,得到呈白色固體之((1R,4R,7R)-2-(2-(7-溴-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)胺基甲酸第三丁酯(1.86g,2.87 mmol,97%產率)。1
H NMR (499 MHz, 氯仿-d) δ 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 2H), 7.08 - 6.99 (m, 2H), 6.88 - 6.80 (m, 1H), 4.87 - 4.70 (m, 2H), 4.68 - 4.46 (m, 1H), 4.36 (br s, 1H), 4.16 - 4.09 (m, 3H), 4.04 (s, 3H), 3.90 - 3.72 (m, 2H), 3.31 - 3.20 (m, 1H), 2.54 (br s, 1H), 2.11 - 1.83 (m, 3H), 1.77 - 1.68 (m, 1H), 1.52 - 1.35 (m, 9H), 1.20 - 1.07 (m, 1H), 0.37 - 0.23 (m, 2H), -0.02 - -0.25 (m, 2H)。MS ESI m/z = 648 (M+H)。
實例1:((1R,4R,7R)-7- 胺基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )(2-(7- 溴 -1-( 環丙基甲基 )-1H- 吲哚 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 ) 甲酮
用含4M HCl之二噁烷(10 mL)處理((1R,4R,7R)-2-(2-(7-溴-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)胺基甲酸第三丁酯(1.6 g,2.467 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之攪拌溶液。在室溫下攪拌反應物1小時,此時藉由LCMS判斷其完成。真空濃縮混合物,且將殘餘物溶解於水(15 mL)中。用飽和碳酸鈉小心地處理溶液直至進一步添加未能產生氣體逸出。用乙酸乙酯萃取渾濁溶液3次,隨後用鹽水洗滌經合併之有機相一次,經硫酸鈉乾燥且真空濃縮,得到呈無色固體之((1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(2-(7-溴-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮(1.23g,2.243 mmol,91%產率)。1H NMR (499 MHz, 氯仿-d) δ 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.08 - 7.00 (m, 2H), 6.88 - 6.80 (m, 1H), 4.87 - 4.71 (m, 2H), 4.17 - 4.10 (m, 3H), 4.08 - 4.00 (m, 4H), 3.81 - 3.67 (m, 1H), 3.52 - 3.34 (m, 1H), 3.33 - 3.17 (m, 1H), 2.39 - 2.24 (m, 1H), 2.16 - 1.90 (m, 3H), 1.69 - 1.59 (m, 1H), 1.20 - 1.09 (m, 1H), 0.35 - 0.24 (m, 2H), -0.08 - -0.21 (m, 2H)。MS ESI m/z 548 (M+H)。分析型HPLC滯留時間:0.82分鐘,方法D。
實例2((1R,4R,7R)-7- 胺基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )(2-(1-( 環丙基甲基 )-7-(3- 羥基丙基 )-1H- 吲哚 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 ) 甲酮
在2-打蘭小瓶中,用鼓泡氮氣使3-溴-1-丙醇(10.05 µl,0.116 mmol)、(2-(2-(7-溴-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)胺基甲酸第三丁酯(50 mg,0.077 mmol)、參(三甲基矽烷基)矽烷(0.036 mL,0.116 mmol)、Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)PF6 (4.32 mg,3.85 µmol)及碳酸鈉(32.7 mg,0.308 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)中之攪拌混合物脫氣10分鐘。在第二小瓶中,用氮氣使氯化鎳(II)乙二醇二甲醚錯合物(4.23 mg,0.019 mmol)及4,4'-二-第三丁基-2,2'-聯吡啶(6.21 mg,0.023 mmol)於1,4-二噁烷(1 mL)中之攪拌混合物脫氣20分鐘。經由注射器將鎳錯合物轉移至第一小瓶,且藉由鼓泡氮氣使混合物再脫氣5分鐘。密封小瓶,且在室溫下在兩個藍色Kessil燈下攪拌反應物18小時,此時基於起始物質之消失藉由LCMS判斷其完成。用二氯甲烷(3 mL)稀釋反應混合物。藉由過濾移除固體並用二氯甲烷沖洗,且用含4 M HCl之二噁烷(2 mL)處理經合併之濾液及洗液。在室溫下攪拌反應物1小時,此時藉由LCMS判斷其完成。真空濃縮混合物。經由製備型LC/MS使用以下條件純化粗物質:管柱:XBridge C18,200 mm × 19 mm,5 μm粒子;移動相A:5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨;移動相B:95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨;梯度:在20% B保持0分鐘,在20-60% B歷經20分鐘,接著在100% B保持4分鐘;流動速率:20 mL/min;管柱溫度:25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。隨後用DMF稀釋經純化之物質,用Si-吡啶處理,且震盪最少2 h。過濾所得混合物且經由離心蒸發乾燥,得到((1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環 [2.2.1]庚-2-基)(2-(1-(環丙基甲基)-7-(3-羥基丙基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮(19.9 mg,0.036 mmol,47.0%產率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.34 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.12 (m, 1H), 6.92 - 6.85 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.77 - 6.68 (m, 1H), 4.26 (br d, J=5.8 Hz, 2H), 3.92 - 3.84 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.59 - 3.45 (m, 3H), 3.34 (br t, J=6.0 Hz, 2H), 2.94 - 2.82 (m, 3H), 2.15 - 1.97 (m, 1H), 1.87 - 1.44 (m, 6H), 1.39 - 1.14 (m, 1H), 0.71 - 0.52 (m, 1H), 0.01 (br d, J=7.6 Hz, 2H), -0.43 - -0.69 (m, 2H)。MS ESI m/z 528 (M+H)。分析型HPLC滯留時間:1.56分鐘,方法1。
表1中之以下化合物可藉由實例2中所描述之程序,用適當鹵烷取代3-溴-1-丙醇來製造。對於吲哚7-位置處之取代基含有鹼性胺之實例,使用適當的受Boc保護之胺基鹵烷,且在最終脫除保護基步驟期間裂解Boc-基團。
表1
實例371-(3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7- 胺基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 羰基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 )-1-( 環丙基甲基 )-1H- 吲哚 -7- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 乙 -1- 酮
在1-打蘭小瓶中,用鼓泡氮氣使使氯化鎳(II)乙二醇二甲醚錯合物(10.31 mg,0.047 mmol)及4,4'-二-第三丁基-2,2'-聯吡啶(15.11 mg,0.056 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)中之攪拌混合物脫氣20分鐘。在單獨的20 mL閃爍瓶中,用氮氣使2-(7-溴-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(293 mg,0.626 mmol)、3-碘代氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(354 mg,1.251 mmol)、Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)PF6 (10.53 mg,9.38 µmol)、參(三甲基矽烷基)矽烷(0.290 mL,0.938 mmol)及碳酸鈉(265 mg,2.502 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之攪拌混合物脫氣10分鐘。將鎳錯合物轉移至含有反應混合物之小瓶中,密封小瓶,且在室溫下在藍色Kessil燈下攪拌反應物60小時,此時基於起始物質之消失藉由LCMS判斷其完成。用二氯甲烷(20 mL)稀釋反應混合物。藉由過濾移除固體且用二氯甲烷沖洗,且真空濃縮經合併之濾液及洗液。經由MPLC經40 g矽膠管柱(在40 mL/min下用0%至5%甲醇/二氯甲烷梯度溶離,歷經20個管柱體積)來層析殘餘物。合併含有主峰之溶離份且真空濃縮,得到呈無色固體之2-(7-(1-(第三丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基)-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(278 mg,0.510 mmol,82%產率)。1
H NMR (499 MHz, 氯仿-d) δ 8.18 (d,J
=1.2 Hz, 1H), 7.65 (dd,J
=7.8, 0.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.27 (t,J
=7.7 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.68 - 4.56 (m, 1H), 4.50 - 4.41 (m, 4H), 4.27 (br s, 2H), 4.17 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.47 - 1.43 (m, 2H), 0.88 - 0.79 (m, 1H), 0.30 - 0.24 (m, 2H), -0.26 (br s, 2H)。MS ESI m/z = 545 (M+H)。
中間物37B:2-(7-(1- 乙醯基氮雜環丁烷 -3- 基 )-1-( 環丙基甲基 )-1H- 吲哚 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯
用TFA (0.4 mL,5.19 mmol)處理2-(7-(1-(第三丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基)-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(0.39 g,0.716 mmol)於二氯甲烷(4 mL)中之攪拌溶液。在室溫下攪拌反應物1小時,此時藉由LCMS判斷其完成。真空濃縮混合物,且將殘餘物溶解於二氯甲烷中。用三乙胺(0.399 mL,2.86 mmol)處理混合物且攪拌5分鐘,接著用乙酸酐(0.068 mL,0.716 mmol)處理。在室溫下攪拌反應物1小時,此時藉由LCMS判斷其完成。用甲醇處理混合物且在空濃縮,並且經由MPLC經40 g矽膠管柱(在40 mL/min下用0%至2%甲醇/二氯甲烷梯度溶離,歷經5個管柱體積,隨後用2%甲醇/二氯甲烷溶離,維持7個管柱體積作為溶離雜質,接著用2%至3.5%甲醇/二氯甲烷梯度溶離,歷經3個管柱體積,接著用3.5%甲醇/二氯甲烷完全溶離所需產物)來層析殘餘物。合併含有所需產物之溶離份且真空濃縮,得到呈無色固體之2-(7-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(270 mg,0.555 mmol,77%產率)。1
H NMR (499 MHz, 氯仿-d) δ 8.18 (d,J
=1.2 Hz, 1H), 7.67 (dd,J
=7.8, 0.8 Hz, 1H), 7.48 (d,J
=1.2 Hz, 1H), 7.44 (d,J
=7.3 Hz, 1H), 7.28 - 7.26 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.74 - 4.63 (m, 2H), 4.61 - 4.31 (m, 5H), 4.18 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 0.88 - 0.79 (m, 1H), 0.36 - 0.21 (m, 2H), -0.16 (dq,J
=9.7, 4.9 Hz, 1H), -0.35 (dq,J
=9.7, 4.9 Hz, 1H)。MS ESI m/z = 487 (M+H)。
中間物37C:2-(7-(1- 乙醯基氮雜環丁烷 -3- 基 )-1-( 環丙基甲基 )-1H- 吲哚 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 羧酸
用1M氫氧化鈉(0.259 mL,0.259 mmol)處理2-(7-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(105 mg,0.216 mmol)於甲醇(2 mL)中之攪拌溶液,且在室溫下攪拌反應物18小時,此時藉由LCMS判斷其完成。蒸發甲醇,且用水(4 mL)稀釋剩餘水性混合物並用1 M HCl (0.26 mL)處理。將非均質混合物用二氯甲烷萃取5次,且經硫酸鈉乾燥經合併之有機相並真空濃縮,得到呈無色固體之2-(7-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸(70 mg,0.148 mmol,68.6%產率)。1
H NMR (499 MHz, DMSO-d6
) δ 13.12 - 12.21 (m, 1H), 7.95 - 7.92 (m, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.48 (d,J
=7.0 Hz, 1H), 7.41 (d,J
=1.2 Hz, 1H), 7.22 (t,J
=7.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.72 - 4.60 (m, 2H), 4.50 - 4.33 (m, 4H), 4.15 - 4.06 (m, 4H), 4.03 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 0.86 - 0.73 (m, 1H), 0.28 - 0.16 (m, 2H), -0.24 - -0.41 (m, 2H)。MS ESI m/z = 473 (M+H)。
中間物37D:((1R,4R,7R)-2-(2-(7-(1- 乙醯基氮雜環丁烷 -3- 基 )-1-( 環丙基甲基 )-1H- 吲哚 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 羰基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -7- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯
用BOP (79 mg,0.178 mmol)處理((1R,4R,7R)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)胺基甲酸第三丁酯(47.2 mg,0.222 mmol)、2-(7-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸(70 mg,0.148 mmol)及三乙胺(0.062 mL,0.444 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之攪拌溶液。在室溫下攪拌反應物18小時,此時藉由LCMS判斷其完成。用二氯甲烷(10 mL)稀釋混合物,且將溶液用1M HCl洗滌兩次,用1M NaOH洗滌兩次且用鹽水洗滌一次,接著經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。經由MPLC經24 g矽膠管柱(在40 mL/min下用0%至7%甲醇/二氯甲烷梯度溶離,歷經13個管柱體積)來層析殘餘物。合併含有所需產物之溶離份且真空濃縮,得到((1R,4R,7R)-2-(2-(7-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)胺基甲酸第三丁酯。1
H NMR (499 MHz, 氯仿-d) δ 7.67 (d,J
=7.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.44 (d,J
=7.4 Hz, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.06 - 6.98 (m, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 1H), 4.75 - 4.62 (m, 2H), 4.59 - 4.29 (m, 7H), 4.16 (s, 3H), 4.04 (d,J
=1.0 Hz, 3H), 3.92 - 3.72 (m, 2H), 3.28 (dd,J
=11.3, 1.9 Hz, 1H), 2.54 (br s, 1H), 1.97 (d,J
=2.6 Hz, 5H), 1.61 - 1.35 (m, 10H), 0.96 - 0.76 (m, 2H), 0.38 - 0.18 (m, 2H), -0.06 - -0.46 (m, 2H)。MS ESI m/z = 667 (M+H)。
實例37:1-(3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7- 胺基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 羰基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 )-1-( 環丙基甲基 )-1H- 吲哚 -7- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 乙 -1- 酮
用TFA (0.5 mL)處理((1R,4R,7R)-2-(2-(7-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)胺基甲酸第三丁酯(79 mg,0.118 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之攪拌溶液。在室溫下攪拌反應物3小時,此時藉由LCMS判斷其完成。真空濃縮混合物,且將殘餘物溶解於水(3 mL)中。用飽和碳酸氫鈉(5 mL)處理溶液,且攪拌均質溶液10分鐘。將混合物用乙酸乙酯(5 mL)萃取4次(未能充分萃取產物),隨後用9: 1二氯甲烷/甲醇萃取3次(完全萃取產物)。合併所有有機相且經硫酸鈉乾燥,隨後真空濃縮。經由MPLC經24 g矽膠管柱(在40 mL/min下用3%至10%甲醇/二氯甲烷梯度溶離,歷經10個管柱體積,隨後用10%甲醇/二氯甲烷完全溶離產物)來層析殘餘物。合併含有所需產物之溶離份且真空濃縮。將殘餘物溶解於5:1二氯甲烷/甲醇中,且用Si-吡啶樹脂處理。震盪混合物4小時,因此樹脂可移除任何痕量金屬污染物,接著藉由過濾移除樹脂且用5:1二氯甲烷/甲醇沖洗。真空濃縮經合併之濾液及洗液,且將殘餘物溶解於2:1乙腈/水中。凍乾溶液,得到呈無色固體之1-(3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-7-基)氮雜環丁烷-1-基)乙-1-酮(51 mg,0.088 mmol,74.4%產率)。1
H NMR (499 MHz, 氯仿-d) δ 7.67 (d,J
=7.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.44 (d,J
=7.4 Hz, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 7.04 - 7.00 (m, 1H), 6.92 - 6.87 (m, 1H), 4.74 - 4.62 (m, 2H), 4.54 (br t,J
=8.8 Hz, 1H), 4.50 - 4.33 (m, 4H), 4.19 - 4.15 (m, 3H), 4.04 (s, 4H), 3.79 - 3.66 (m, 1H), 3.52 - 3.34 (m, 1H), 3.31 - 3.16 (m, 1H), 2.41 - 2.25 (m, 1H), 2.14 - 1.89 (m, 6H), 1.76 - 1.62 (m, 2H), 1.31 - 0.76 (m, 2H), 0.37 - 0.20 (m, 2H), -0.11 - -0.24 (m, 1H), -0.28 - -0.44 (m, 1H)。MS ESI m/z = 567.2 (M+H)。HPLC滯留時間0.66分鐘,方法D。
表2中之以下化合物可藉由實例37中所描述之程序,用3-碘哌啶-1-甲酸第三丁酯取代步驟1中之3-碘代氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯及用適當的酸酐或異氰酸酯取代步驟2中之乙酸酐來製造。
表2
實例403-(2-(5-((1R,4R,7R)-7- 胺基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 羰基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 )-1-( 環丙基甲基 )-1H- 吲哚 -7- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸甲酯
標題化合物係經由用於製備實例37之相同程序,用氯甲酸甲酯取代步驟2中之乙酸酐來製備。1
H NMR (499 MHz, 氯仿-d) δ 7.65 (d,J
=7.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.46 (d,J
=7.4 Hz, 1H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 7.05 - 6.99 (m, 1H), 6.90 - 6.85 (m, 1H), 4.68 (quin,J
=7.4 Hz, 1H), 4.52 (t,J
=8.5 Hz, 2H), 4.46 - 4.40 (m, 2H), 4.32 (br d,J
=4.4 Hz, 2H), 4.18 - 4.13 (m, 3H), 4.06 - 3.98 (m, 4H), 3.79 - 3.65 (m, 4H), 3.50 - 3.34 (m, 1H), 3.31 - 3.16 (m, 1H), 2.40 - 2.23 (m, 1H), 2.14 - 1.88 (m, 3H), 1.70 - 1.60 (m, 2H), 0.92 - 0.77 (m, 1H), 0.33 - 0.22 (m, 2H), -0.17 - -0.37 (m, 2H)。MS ESI m/z = 583.6 (M+H)。HPLC滯留時間0.80分鐘,方法D。
實例411-[3-(2-{5-[(3R,5R)-3- 胺基 -5- 氟哌啶 -1- 羰基 ]-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H-1,3- 苯并二唑 -2- 基 }-1-( 環丙基甲基 )-1H- 吲哚 -7- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ] 乙 -1- 酮
標題化合物係經由用於製備實例37之相同程序,用((3R,5R)-5-氟哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯取代步驟4中之((1R,4R,7R)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)胺基甲酸酯來製備。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 7.39 (d,J
=7.7 Hz, 1H), 7.21 (d,J
=7.3 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.98 (t,J
=7.6 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.77 - 4.57 (m, 1H), 4.49 - 4.35 (m, 2H), 4.23 - 4.06 (m, 4H), 3.84 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.17 (br s, 6H), 2.80 (br t,J
=10.8 Hz, 1H), 1.95 (br t,J
=11.1 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.42 - 1.21 (m, 1H), 0.62 - 0.50 (m, 1H), -0.01 (br d,J
=8.1 Hz, 2H), -0.51 (br dd,J
=8.8, 4.7 Hz, 2H)。MS ESI m/z = 572.9 (M+H)。HPLC滯留時間1.48分鐘,方法1。
實例421-(3-(2-(5-((2S,5R)-5- 胺基 -2- 甲基哌啶 -1- 羰基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 )-1-( 環丙基甲基 )-1H- 吲哚 -7- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 乙 -1- 酮
標題化合物係經由用於製備實例37之相同程序,用((3R,6S)-6-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯取代步驟4中之((1R,4R,7R)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)胺基甲酸酯來製備。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 7.43 (d,J
=7.6 Hz, 1H), 7.25 (br d,J
=7.6 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.01 (t,J
=7.6 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.50 - 4.38 (m, 2H), 4.25 - 4.10 (m, 4H), 3.87 (s, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.37 - 3.21 (m, 1H), 2.63 - 2.43 (m, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.58 - 1.41 (m, 2H), 1.32 (br d,J
=8.2 Hz, 2H), 1.00 (br d,J
=6.7 Hz, 3H), 0.57 (br d,J
=5.8 Hz, 1H), 0.01 (br d,J
=7.9 Hz, 2H), -0.44 - -0.59 (m, 2H)。MS ESI m/z = 569.1 (M+H)。HPLC滯留時間1.49分鐘,方法1。
實例43及443-(2-(5-((1R,4R,7R)-7- 胺基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 羰基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 )-1-( 環丙基甲基 )-1H- 吲哚 -7- 基 )-N- 甲基環丁烷 -1- 甲醯胺,異構體 1 及 3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7- 胺基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 羰基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 )-1-( 環丙基甲基 )-1H- 吲哚 -7- 基 )-N- 甲基環丁烷 -1- 甲醯胺,異構體 2.
中間物43/44A:3-( 甲苯磺醯基氧基 ) 環丁烷 -1- 甲酸甲酯
在40 mL閃爍瓶中,用DMAP (78 mg,0.641 mmol)處理3-羥基環丁烷-1-甲酸甲酯(834 mg,6.41 mmol)、Ts-Cl (1833 mg,9.61 mmol)及三乙胺(1.786 mL,12.82 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之攪拌溶液。密封小瓶,且在室溫下攪拌反應物18小時。TLC (50% EtOAc/己烷,UV,KMnO4
)指示反應完成。將反應混合物濃縮至矽藻土上且經由MPLC經80 g矽膠管柱(在60 mL/min下用0%至50%丙酮/己烷梯度溶離,歷經15個管柱體積)來層析。合併含有所需產物之溶離份且真空濃縮,得到呈無色油狀物之3-(甲苯磺醯基氧基)環丁烷-1-甲酸甲酯(1.55g,5.45 mmol,85%產率)。1
H NMR (499 MHz, 氯仿-d) δ 7.83 - 7.75 (m, 2H), 7.36 (d,J
=8.0 Hz, 2H), 4.81 - 4.72 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.69 - 2.59 (m, 1H), 2.56 - 2.39 (m, 7H)。
中間物43/44B:3- 碘代環丁烷 -1- 甲酸甲酯
在100℃下攪拌3-(甲苯磺醯基氧基)環丁烷-1-甲酸甲酯(1.1g,3.87 mmol)及碘化鈉(2.320 g,15.48 mmol)於2-丁酮(4 mL)中之混合物18小時。使混合物達到室溫且用二氯甲烷(25 mL)稀釋,且藉由過濾移除所得固體。經由MPLC經24 g矽膠管柱(在40 mL/min下用0%至70%乙酸乙酯/己烷梯度溶離,歷經15個管柱體積)來層析殘餘物。在管柱上部分分離順式異構體及反式異構體,但將所有溶離份合併以得到呈無色油狀物之3-碘代環丁烷-1-甲酸甲酯(805 mg,3.35 mmol,87%產率)。1
H NMR (499 MHz, 氯仿-d) δ 4.73 - 4.34 (m, 1H), 3.76 - 3.65 (m, 3H), 3.49 - 3.10 (m, 1H), 3.02 - 2.89 (m, 3H), 2.89 - 2.73 (m, 1H)。
中間物43/44C:3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 羰基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 )-1-( 環丙基甲基 )-1H- 吲哚 -7- 基 ) 環丁烷 -1- 甲酸甲酯
標題化合物係使用實例37步驟1中所描述之程序由3-碘代環丁烷-1-甲酸甲酯及((1R,4R,7R)-2-(2-(7-溴-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)胺基甲酸第三丁酯製備。MS ESI m/z = 682.3 (M+H)。HPLC滯留時間0.94及0.95分鐘,方法D。
中間物43/44D:3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7- 胺基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 羰基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 )-1-( 環丙基甲基 )-1H- 吲哚 -7- 基 ) 環丁烷 -1- 羧酸
在2-打蘭小瓶中,用1 M氫氧化鈉(0.937 mL,0.937 mmol)處理3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-7-基)環丁烷-1-甲酸甲酯(213 mg,0.312 mmol)之溶液。密封小瓶,且在60℃下攪拌反應物18小時,此時藉由LCMS判斷其完成。用水(3 mL)稀釋混合物,且蒸發甲醇。用乙酸乙酯洗滌剩餘混濁溶液3次(該等層極緩慢分離,因此此耗費兩天)。合併之洗滌液之LCMS偵測到一些所需產物。用1M NaOH (2 mL)萃取洗滌液3次(黃色非晶形物質在第一次萃取期間沈降至小瓶底部--移除此物質且與來自初始處理及此等經合併之氫氧化鈉萃取之經合併水相合併)。合併所有水相,且用1M HCl將混合物酸化至pH 3。用pH 7緩衝液(5 mL)處理混合物,且用乙酸乙酯萃取5次。經硫酸鈉乾燥經合併之有機相且真空濃縮,得到呈琥珀色固體之3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-7-基)環丁烷-1-羧酸(103 mg,0.154 mmol,49.4%產率),其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS ESI m/z = 668.3 (M+H)。HPLC滯留時間0.86及0.87分鐘,方法D。
實例43及44:3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7- 胺基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 羰基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 )-1-( 環丙基甲基 )-1H- 吲哚 -7- 基 )-N- 甲基環丁烷 -1- 甲醯胺,異構體 1 及 3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7- 胺基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 羰基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 )-1-( 環丙基甲基 )-1H- 吲哚 -7- 基 )-N- 甲基環丁烷 -1- 甲醯胺,異構體 2 。
用BOP (23.84 mg,0.054 mmol)處理3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-7-基)環丁烷-1-羧酸(30 mg,0.045 mmol)、甲胺鹽酸鹽(6.07 mg,0.090 mmol)及三乙胺(0.025 mL,0.180 mmol)於DMF (2 mL)中之攪拌混合物。在室溫下攪拌反應物18小時,此時藉由LCMS判斷其完成。真空濃縮混合物,且將殘餘物溶解於二氯甲烷(2 mL)中。用含4 M HCl之二噁烷(2 mL)處理混合物,且在室溫下攪拌反應物1小時,此時藉由LCMS判斷其完成。真空濃縮混合物,且經由製備型LC/MS使用以下條件純化粗物質:管柱:XBridge C18,200 mm × 19 mm,5 μm粒子;移動相A:5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨;移動相B:95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨;梯度:在19% B保持0分鐘,在19-45% B歷經35分鐘,接著在100% B保持4分鐘;流動速率:20 mL/min;管柱溫度:25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。分離兩種異構體,且將各者分開處理以用於製程之剩餘部分。經由離心蒸發乾燥溶離份。隨後用DMF稀釋經純化之物質,用Si-吡啶處理,且震盪最少2 h。過濾所得混合物且經由離心蒸發乾燥,得到:
第一次溶離:3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-7-基)-N-甲基環丁烷-1-甲醯胺,異構體1 (8.2 mg,0.014 mmol,31.4%產率)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 7.60 (br d,J
=4.3 Hz, 1H), 7.37 (d,J
=7.6 Hz, 1H), 7.29 - 7.13 (m, 1H), 7.07 (d,J
=7.3 Hz, 1H), 7.02 - 6.94 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.79 - 6.71 (m, 1H), 4.29 (br d,J
=6.4 Hz, 2H), 3.97 - 3.55 (m, 7H), 3.31 - 2.95 (m, 1H), 2.93 - 2.79 (m, 2H), 2.41 (d,J
=4.3 Hz, 3H), 2.36 (s, 4H), 2.27 - 2.16 (m, 2H), 2.06 - 1.92 (m, 1H), 1.86 - 1.72 (m, 2H), 1.60 - 1.44 (m, 1H), 1.30 - 1.11 (m, 1H), 0.65 - 0.50 (m, 1H), 0.01 (br d,J
=7.6 Hz, 2H), -0.48 - -0.63 (m, 2H)。MS ESI m/z = 581.1 (M+H)。HPLC滯留時間1.31分鐘,方法2。
第二次溶離:3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-7-基)-N-甲基環丁烷-1-甲醯胺,異構體2 (5.9 mg,9.84 µmol,21.91 %產率)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 7.63 - 7.53 (m, 1H), 7.39 (d,J
=7.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.14 (m, 2H), 6.99 (t,J
=7.6 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.81 - 6.72 (m, 1H), 4.23 (br d,J
=6.7 Hz, 2H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 3H), 3.83 - 3.69 (m, 3H), 3.62 - 3.31 (m, 1H), 3.04 - 2.82 (m, 2H), 2.51 - 2.41 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.29 - 2.17 (m, 2H), 2.08 - 1.93 (m, 1H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.65 - 1.51 (m, 1H), 1.33 - 1.14 (m, 1H), 0.64 - 0.47 (m, 1H), 0.01 (br d,J
=7.6 Hz, 2H), -0.45 - -0.59 (m, 2H)。MS ESI m/z = 581.0 (M+H)。HPLC滯留時間1.34分鐘,方法2。
表3中之以下化合物可藉由實例43中所描述之程序,用適當胺取代步驟2中之甲胺鹽酸鹽製造。實例55及56由反應中之來自步驟5之未反應起始物質產生,其分別得到經由後續脫除保護基步驟進行之實例45及46。
表3
實例57、58及59N-[3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- 胺基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 羰基 ]-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H-1,3- 苯并二唑 -2- 基 }-1-( 環丙基甲基 )-1H- 吲哚 -7- 基 ) 環丁基 ] 乙醯胺 ( 順式 / 反式混合物,異構體 1 ,異構體 2)
步驟1:3-4- 甲基苯磺酸乙醯胺基環丁酯
將3-胺基環丁-1-醇(170 mg,1.951 mmol)及三乙胺(0.816 mL,5.85 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之攪拌混合物冷卻至0℃且用乙酸酐(0.184 mL,1.951 mmol)處理。使反應物達到室溫且攪拌7天。真空濃縮混合物,且將殘餘物溶解於二氯甲烷(5 mL)中。將混濁劑溶液用甲苯磺醯基-Cl (409 mg,2.145 mmol)及三乙胺(0.544 mL,3.90 mmol),隨後用DMAP (11.91 mg,0.098 mmol)處理。在室溫下攪拌反應物18小時。將反應混合物注射至24 g矽膠管柱上,且經由MPLC (在40 mL/min下用0%至10%甲醇/二氯甲烷梯度溶離,歷經14個管柱體積)來層析。合併含有所需產物之溶離份且真空濃縮,得到呈無色固體之3-4-甲基苯磺酸乙醯胺基環丁酯(226 mg,0.798 mmol,40.9%產率),其不經進一步純化即用於下一步驟中。1
H NMR (499 MHz, 氯仿-d) δ 7.83 - 7.76 (m, 2H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 5.71 (br d,J
=4.9 Hz, 1H), 4.51 (quin,J
=7.2 Hz, 1H), 4.07 - 3.97 (m, 1H), 2.81 - 2.69 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.12 - 2.02 (m, 2H), 1.95 (s, 3H)。MS ESI m/z = 284.0 (M+H)。HPLC滯留時間0.74分鐘,方法D。
步驟2:N-(3- 碘代環丁基 ) 乙醯胺
標題化合物係經由實例43步驟2中使用之程序,用3-4-甲基苯磺酸乙醯胺基環丁酯取代3-(甲苯磺醯基氧基)環丁烷-1-甲酸甲酯來製備。1
H NMR (500 MHz, 氯仿-d) ( NMR指示異構體之混合物) δ 6.00 - 5.77 (m, 0.6H), 5.76 - 5.59 (m, 0.4H), 4.87 - 4.76 (m, 0.3H), 4.56 - 4.32 (m, 1H), 4.11 (tt,J
=9.2, 7.3 Hz, 0.7H), 3.27 - 3.07 (m, 1.3H), 2.94 - 2.75 (m, 0.7H), 2.71 - 2.58 (m, 0.7H), 2.56 - 2.40 (m, 1.3H), 1.99 - 1.97 (m, 3H)。
實例57:N-[3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- 胺基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 羰基 ]-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H-1,3- 苯并二唑 -2- 基 }-1-( 環丙基甲基 )-1H- 吲哚 -7- 基 ) 環丁基 ] 乙醯胺,順式 / 反式混合物
標題化合物係經由實例2中所描述之程序由N-(3-碘代環丁基)乙醯胺及((1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(2-(7-溴-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮製備。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) (歸因於在資料處理期間使用之水抑制演算法,質子計數低) δ 8.11 - 7.86 (m, 1H), 7.35 (t,J
=8.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 7.08 - 6.92 (m, 1H), 6.81 (d,J
=5.0 Hz, 1H), 6.71 (br s, 1H), 4.26 (br d,J
=6.3 Hz, 1H), 4.18 (br d,J
=6.1 Hz, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 1H), 3.96 (br dd,J
=8.8, 4.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.63 - 3.51 (m, 1H), 3.44 - 3.27 (m, 2H), 2.77 (br d,J
=6.3 Hz, 1H), 2.54 (br d,J
=7.9 Hz, 1H), 2.36 (br d,J
=6.1 Hz, 1H), 2.05 - 1.90 (m, 2H), 1.85 - 1.71 (m, 2H), 1.65 - 1.48 (m, 4H), 1.30 - 1.10 (m, 1H), 0.62 - 0.44 (m, 1H), 0.06 - -0.09 (m, 2H), -0.46 - -0.62 (m, 2H)。MS ESI m/z = 581.2 (M+H)。HPLC滯留時間1.42分鐘,方法2。
實例58及59:實例57之兩種異構體係使用以下條件解析:
異構體1 (第一次溶離):1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 8.00 (br d,J
=7.6 Hz, 1H), 7.37 (br d,J
=7.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.15 (m, 1H), 7.06 (br d,J
=7.3 Hz, 1H), 6.98 (br t, J=7.3 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.80 - 6.72 (m, 1H), 4.31 (br d, J=6.1 Hz, 2H), 4.23 - 4.10 (m, 1H), 3.90 (br s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.67 - 3.57 (m, 1H), 3.53 - 3.15 (m, 1H), 3.04 - 2.85 (m, 1H), 2.81 (s, 1H), 2.55 (br d,J
=6.7 Hz, 2H), 2.12 - 1.92 (m, 3H), 1.87 - 1.74 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.28 (br s, 1H), 1.05 (br s, 3H), 0.72 - 0.51 (m, 2H), 0.01 (br d,J
=7.6 Hz, 2H), -0.42 - -0.70 (m, 2H)。MS ESI m/z = 581.2 (M+H)。HPLC滯留時間1.41分鐘,方法2。
異構體2 (第二次溶離):1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 8.15 (br d,J
=7.0 Hz, 1H), 7.40 (br d,J
=7.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.15 (m, 2H), 6.99 (br t,J
=7.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.81 - 6.72 (m, 1H), 4.22 (br d,J
=6.1 Hz, 2H), 4.17 - 4.09 (m, 1H), 4.07 - 3.95 (m, 1H), 3.91 (br s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.69 - 3.48 (m, 1H), 3.42 - 3.31 (m, 1H), 2.90 (br d,J
=10.7 Hz, 1H), 2.82 (s, 1H), 2.37 - 2.24 (m, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 1.89 - 1.74 (m, 2H), 1.68 - 1.54 (m, 4H), 1.29 (br d,J
=7.6 Hz, 1H), 1.06 (br s, 4H), 0.73 - 0.52 (m, 2H), 0.01 (br d,J
=7.6 Hz, 2H), -0.56 (br d,J
=4.0 Hz, 2H)。MS ESI m/z = 581.2 (M+H)。HPLC滯留時間1.41分鐘,方法2。
實例604-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- 胺基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 羰基 ]-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H-1,3- 苯并二唑 -2- 基 }-1-( 環丙基甲基 )-1H- 吲哚 -7- 基 ) 丁酸
中間物60A:4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 羰基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 )-1-( 環丙基甲基 )-1H- 吲哚 -7- 基 ) 丁酸甲酯
標題化合物係使用實例37步驟1中所描述之程序由((1R,4R,7R)-2-(2-(7-溴-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)胺基甲酸第三丁酯及4-溴丁酸甲酯製備。MS ESI m/z = 670.4 (M+H)。HPLC滯留時間0.95分鐘,方法D。
實例60:4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- 胺基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 羰基 ]-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H-1,3- 苯并二唑 -2- 基 }-1-( 環丙基甲基 )-1H- 吲哚 -7- 基 ) 丁酸
用1 M氫氧化鈉(0.750 ml,0.750 mmol)處理4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-7-基)丁酸甲酯(100 mg,0.15 mmol)於甲醇(2 mL)中之攪拌溶液。在60℃下攪拌反應物3小時,此時藉由LCMS判斷其完成。使甲醇蒸發,且剩餘水性混合物用二乙醚洗滌兩次。用1M HCl將水相調節至pH 4,且用乙酸乙酯萃取5次。將經合併之有機相用鹽水洗滌一次,經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷中,且用含4 M HCl之二噁烷(2 ml,8.00 mmol)處理溶液。在室溫下攪拌反應物18小時,此時藉由LCMS判斷其完成。真空濃縮混合物,且經由製備型LC/MS使用以下條件純化粗物質:管柱:XBridge C18,200 mm × 19 mm,5 μm粒子;移動相A:5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨;移動相B:95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨;梯度:在9% B保持0分鐘,在9-49% B歷經20分鐘,接著在100% B保持4分鐘;流動速率:20 mL/min;管柱溫度:25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。
隨後用DMF稀釋經純化之物質,用Si-吡啶處理,且震盪最少2 h。過濾所得混合物且經由離心蒸發乾燥,得到標題化合物(26.4 mg,0.048 mmol,31.7%產率)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 7.33 (br t,J
=4.5 Hz, 1H), 7.23 - 7.10 (m, 1H), 6.86 (br d,J
=4.5 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.70 (br s, 1H), 4.26 (br d,J
=5.7 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.31 - 3.22 (m, 5H), 2.93 - 2.80 (m, 3H), 2.14 (br t,J
=6.7 Hz, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 1H), 1.84 - 1.65 (m, 5H), 1.61 - 1.47 (m, 1H), 1.29 - 1.08 (m, 1H), 0.60 (br s, 1H), -0.01 (br d,J
=7.8 Hz, 2H), -0.52 (br s, 2H)。MS ESI m/z = 556.4 (M+H)。HPLC滯留時間1.30分鐘,方法1。
實例61(1R,4R,7R)-2-[2-(7-{2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 }-1-( 環丙基甲基 )-1H- 吲哚 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H-1,3- 苯并二唑 -5- 羰基 ]-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -7- 胺
中間物61A:6- 碘 -2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸第三丁酯
標題化合物係使用實例43步驟1及2中所描述之6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯製備。1
H NMR (499 MHz, 氯仿-d) δ 4.31 (quin,J
=7.8 Hz, 1H), 3.96 (d,J
=15.1 Hz, 4H), 2.99 - 2.89 (m, 2H), 2.77 - 2.68 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。
中間物61B:6-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 羰基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 )-1-( 環丙基甲基 )-1H- 吲哚 -7- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸第三丁酯
標題化合物係使用實例37步驟1中所描述之程序由6-碘-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯及((1R,4R,7R)-2-(2-(7-溴-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)胺基甲酸第三丁酯製備。
實例61:(1R,4R,7R)-2-[2-(7-{2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 }-1-( 環丙基甲基 )-1H- 吲哚 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H-1,3- 苯并二唑 -5- 羰基 ]-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -7- 胺
將6-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-7-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(27 mg,0.035 mmol)溶解於10% TFA/二氯甲烷(1mL)中,且在室溫下攪拌反應物3小時,此時藉由LCMS判斷其完成。真空濃縮混合物,且將殘餘物自二氯甲烷濃縮3次以移除殘餘TFA。經由製備型LC/MS使用以下條件純化粗物質:管柱:XBridge C18,200 mm × 19 mm,5 μm粒子;移動相A:5:95乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸;移動相B:95:5乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸;梯度:在7% B保持0分鐘,7-47% B歷經20分鐘,接著在100% B保持4分鐘;流動速率:20 mL/min;管柱溫度:25℃。藉由MS信號觸發溶離份收集。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。隨後用DMF稀釋經純化之物質,用Si-吡啶處理,且震盪最少2 h。過濾所得混合物且經由離心蒸發乾燥,得到標題化合物(19.3 mg,0.034 mmol,97%產率)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 7.35 (d,J
=7.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.15 (m, 1H), 7.04 (d,J
=7.3 Hz, 1H), 6.98 - 6.91 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.76 (br s, 1H), 4.23 (br d,J
=6.4 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.87 - 3.82 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.54 - 3.23 (m, 2H), 2.59 (br t,J
=10.4 Hz, 2H), 2.53 - 2.38 (m, 1H), 1.74 (br s, 3H), 1.45 (br s, 1H), 1.15 - 0.68 (m, 1H), 0.61 - 0.46 (m, 1H), -0.01 (br d,J
=7.9 Hz, 2H), -0.52 (br s, 2H)。(歸因於在資料處理期間使用之水抑制演算法,質子計數低)。MS ESI m/z = 565.4 (M+H)。HPLC滯留時間1.02分鐘,方法2。
實例621-[6-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- 胺基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 羰基 ]-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H-1,3- 苯并二唑 -2- 基 }-1-( 環丙基甲基 )-1H- 吲哚 -7- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ] 乙 -1- 酮
將6-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-7-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(54 mg,0.071 mmol)溶解於10% TFA/二氯甲烷(1mL)中,且在室溫下攪拌反應物3小時,此時藉由LCMS判斷其完成。用二氯甲烷(20 mL)稀釋混合物且真空濃縮,且將殘餘物溶解於二氯甲烷(3 mL)中。用1.5 M磷酸鉀(二元) (3 mL)處理混合物,且劇烈震盪10分鐘。分離各層且用二氯甲烷(2 mL)萃取水相3次。經硫酸鈉乾燥經合併之有機相且真空濃縮,且將殘餘物溶解於二氯甲烷(2 mL)中。添加三乙胺(0.013 mL,0.096 mmol),且將溶液冷卻至0℃且用乙酸酐(3.38 µl,0.036 mmol)處理。使反應物緩慢達到室溫且攪拌1小時,此時藉由LCMS判斷其完成。用甲醇稀釋混合物以淬滅任何殘餘乙酸酐,隨後真空濃縮。經由製備型LC/MS使用以下條件純化粗物質:管柱:XBridge C18,200 mm × 19 mm,5 μm粒子;移動相A:5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨;移動相B:95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨;梯度:在18% B保持0分鐘,18-58% B歷經20分鐘,接著在100% B保持4分鐘;流動速率:20 mL/min;管柱溫度:25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。隨後用DMF稀釋經純化之物質,用Si-吡啶處理,且震盪最少2 h。過濾所得混合物且經由離心蒸發乾燥,得到標題化合物(22.9 mg,0.038 mmol,79%產率)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 7.38 (br d,J
=7.9 Hz, 1H), 7.28 - 7.14 (m, 1H), 7.07 (br d,J
=7.3 Hz, 1H), 6.96 (br t,J
=7.5 Hz, 1H), 6.87 (br s, 1H), 6.79 - 6.71 (m, 1H), 4.27 (br d,J
=4.9 Hz, 2H), 4.14 (s, 1H), 3.95 - 3.77 (m, 9H), 3.69 - 3.52 (m, 2H), 3.52 - 3.30 (m, 1H), 3.02 - 2.80 (m, 1H), 2.53 (br d,J
=8.9 Hz, 2H), 2.05 - 1.91 (m, 1H), 1.87 - 1.51 (m, 6H), 1.30 - 1.12 (m, 1H), 0.56 (br s, 1H), 0.01 (br d,J
=7.9 Hz, 2H), -0.54 (br d,J
=3.7 Hz, 2H)。(歸因於在資料處理期間使用之水抑制演算法,質子計數低)。MS ESI m/z = 607.0 (M+H)。HPLC滯留時間1.69分鐘,方法1。
實例631-{3-[(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- 胺基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 羰基 ]-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H-1,3- 苯并二唑 -2- 基 }-1-( 環丙基甲基 )-1H- 吲哚 -7- 基 ) 甲基 ] 氮雜環丁烷 -1- 基 } 乙 -1- 酮
將((1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(2-(7-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮(實例26) (68 mg,0.126 mmol)及三乙胺(0.070 mL,0.505 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之攪拌溶液冷卻至0℃且用乙酸酐(9.53 µl,0.101 mmol)處理。使反應物緩慢達到室溫且攪拌1小時,此時藉由LCMS判斷其完成。用甲醇稀釋混合物以淬滅任何殘餘乙酸酐,隨後真空濃縮。經由製備型LC/MS使用以下條件純化粗物質:管柱:XBridge C18,200 mm × 19 mm,5 μm粒子;移動相A:5:95乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸;移動相B:95:5乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸;梯度:在12% B保持0分鐘,12-52% B歷經20分鐘,接著在100% B保持4分鐘;流動速率:20 mL/min;管柱溫度:25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。隨後用DMF稀釋經純化之物質,用Si-吡啶處理,且震盪最少2 h。過濾所得混合物且經由離心蒸發乾燥,得到標題化合物(43 mg,0.072 mmol,57.3%產率)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 7.34 (br d,J
=7.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.11 (m, 1H), 6.85 (br d,J
=7.6 Hz, 1H), 6.81 (br d,J
=7.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.73 (br s, 1H), 4.23 (br d,J
=6.3 Hz, 2H), 4.00 (br t,J
=7.6 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.81 - 3.61 (m, 5H), 3.40 (br dd,J
=9.0, 5.8 Hz, 1H), 3.27 - 3.07 (m, 2H), 2.99 - 2.91 (m, 1H), 2.89 - 2.76 (m, 1H), 2.52 - 2.38 (m, 1H), 1.70 (br s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.46 - 1.37 (m, 1H), 0.63 (br d,J
=5.0 Hz, 1H), -0.01 (br d,J
=7.9 Hz, 2H), -0.53 (br s, 2H)。(歸因於在資料處理期間使用之水抑制演算法,質子計數低)。MS ESI m/z = 581.0 (M+H)。HPLC滯留時間1.29分鐘,方法2。
實例64(1R,4R,7R)-2-{2-[1-( 環丙基甲基 )-7-(1- 甲磺醯基氮雜環丁烷 -3- 基 )-1H- 吲哚 -2- 基 ]-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H-1,3- 苯并二唑 -5- 羰基 }-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -7- 胺
中間物64A:3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 羰基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 )-1-( 環丙基甲基 )-1H- 吲哚 -7- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸苯甲酯
在40 mL閃爍瓶中,用鼓泡氮氣使3-碘代氮雜環丁烷-1-甲酸苯甲酯(0.782 g,2.467 mmol)、((1R,4R,7R)-2-(2-(7-溴-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)胺基甲酸第三丁酯(0.8 g,1.233 mmol)、參(三甲基矽烷基)矽烷(0.571 mL,1.850 mmol)、Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)PF6 (0.042 g,0.037 mmol)及碳酸鈉(0.523 g,4.93 mmol)於1,4-二噁烷(15 mL)中之攪拌混合物脫氣10分鐘。在單獨2-打蘭小瓶中,用氮氣使氯化鎳(II)乙二醇二甲醚錯合物(0.041 g,0.185 mmol)及4,4'-二-第三丁基-2,2'-聯吡啶(0.056 g,0.210 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中之攪拌混合物脫氣20分鐘。將鎳複合物轉移至含有另一混合物之小瓶,密封小瓶,且在室溫下在藍色Kessil燈下攪拌反應物18小時,此時藉由LCMS判斷其完成。用乙酸乙酯(15 mL)稀釋混合物,且藉由過濾移除固體並用乙酸乙酯徹底沖洗。真空濃縮經合併之濾液及洗液,且將殘餘物自甲醇濃縮3次以完全移除其他溶劑。粗物質不經進一步純化即用於下一步驟。MS ESI m/z = 759.5 (M+H)。HPLC滯留時間0.98分鐘,方法D。
中間物64B:((1R,4R,7R)-2-(2-(7-( 氮雜環丁烷 -3- 基 )-1-( 環丙基甲基 )-1H- 吲哚 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 羰基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -7- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯
用氮氣/真空使3-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-7-基)氮雜環丁烷-1-甲酸苯甲酯(0.936 g,1.233 mmol)及10%德固賽型Pd-C (1g,0.940 mmol)於甲醇(15 mL)中之攪拌混合物脫氣3次。在大氣壓下使反應物氫化48小時,此時藉由LCMS判斷其完成。藉由過濾經由3層Whatman GF/A濾紙移除催化劑並用甲醇及乙酸乙酯徹底沖洗,且真空濃縮經合併之濾液及洗液。經由MPLC經40 g矽膠管柱(在40 mL/min下用0%至10% (含7 M氨之甲醇)/二氯甲烷梯度溶離,歷經15個管柱體積)來層析殘餘物。合併含有所需產物之溶離份且真空濃縮,得到呈黃色固體之標題化合物(407 mg,0.651 mmol,52.8%產率)。1
H NMR (499 MHz, 氯仿-d) δ 7.62 (d,J
=7.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.35 (d,J
=7.4 Hz, 1H), 7.23 (t,J
=7.6 Hz, 1H), 7.06 - 6.97 (m, 1H), 6.91 - 6.84 (m, 1H), 4.77 (quin,J
=8.0 Hz, 1H), 4.60 - 4.42 (m, 3H), 4.35 (br s, 1H), 4.19 - 4.05 (m, 5H), 4.05 - 3.97 (m, 5H), 3.90 - 3.72 (m, 2H), 3.32 - 3.19 (m, 1H), 2.54 (br s, 1H), 2.12 - 1.85 (m, 3H), 1.75 - 1.67 (m, 1H), 1.60 - 1.31 (m, 10H), 0.89 - 0.78 (m, 1H), 0.32 - 0.18 (m, 2H), -0.17 - -0.41 (m, 2H)。MS ESI m/z = 625.3 (M+H)。HPLC滯留時間0.75分鐘,方法D。
實例64:(1R,4R,7R)-2-{2-[1-( 環丙基甲基 )-7-(1- 甲磺醯基氮雜環丁烷 -3- 基 )-1H- 吲哚 -2- 基 ]-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H-1,3- 苯并二唑 -5- 羰基 }-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -7- 胺
在2-打蘭小瓶中,用甲磺醯氯(1.777 µl,0.023 mmol)處理((1R,4R,7R)-2-(2-(7-(氮雜環丁烷-3-基)-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)胺基甲酸第三丁酯(15 mg,0.024 mmol)及三乙胺(5.02 µl,0.036 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之攪拌溶液。密封小瓶,且在室溫下攪拌反應物2小時,此時藉由LCMS判斷其完成。用TFA (100 µl,1.298 mmol)處理混合物,且在室溫下攪拌反應物2小時,此時藉由LCMS判斷其完成。用二氯甲烷(20 mL)稀釋混合物且真空濃縮,且將殘餘物自DCM濃縮兩次以移除殘餘TFA。經由製備型LC/MS使用以下條件純化粗物質:管柱:XBridge C18,200 mm × 19 mm,5 μm粒子;移動相A:5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨;移動相B:95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨;梯度:在17% B保持0分鐘,17-57% B歷經20分鐘,接著在100% B保持4分鐘;流動速率:20 mL/min;管柱溫度:25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。隨後用DMF稀釋經純化之物質,用Si-吡啶處理,且震盪最少2 h。過濾所得混合物且經由離心蒸發乾燥,得到標題化合物(7.2 mg,0.011 mmol,47.3 %產率)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 7.45 (br d,J
=7.6 Hz, 1H), 7.28 (br d,J
=7.3 Hz, 1H), 7.25 - 7.12 (m, 1H), 7.03 (br t,J
=7.5 Hz, 1H), 6.87 (br s, 1H), 6.77 - 6.68 (m, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 1H), 4.21 - 4.11 (m, 4H), 3.94 (br s, 2H), 3.87 (br s, 3H), 3.78 (br s, 3H), 3.61 - 3.40 (m, 2H), 3.00 - 2.83 (m, 5H), 2.72 - 2.48 (m, 1H), 2.10 - 1.94 (m, 1H), 1.87 - 1.67 (m, 2H), 1.61 - 1.47 (m, 1H), 1.33 - 1.16 (m, 1H), 1.02 (br s, 1H), 0.57 (br s, 1H), 0.01 (br d,J
=7.6 Hz, 2H), -0.56 (br d,J
=4.0 Hz, 2H)。MS ESI m/z = 603.1 (M+H)。HPLC滯留時間1.44分鐘,方法2。
實例652- 胺基 -1-[3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- 胺基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 羰基 ]-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H-1,3- 苯并二唑 -2- 基 }-1-( 環丙基甲基 )-1H- 吲哚 -7- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ] 乙 -1- 酮
在2-打蘭小瓶中,用 BOP (13 mg,0.030 mmol)處理((1R,4R,7R)-2-(2-(7-(氮雜環丁烷-3-基)-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)胺基甲酸第三丁酯(15 mg,0.024 mmol)、(第三丁氧基羰基)甘胺酸(4.63 mg,0.026 mmol)及三乙胺(8.37 µl,0.060 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之攪拌溶液。密封小瓶,且在室溫下攪拌反應物2小時,此時藉由LCMS判斷其完成。用TFA (100 µl,1.298 mmol)處理混合物,且在室溫下攪拌反應物2小時,此時藉由LCMS判斷其完成。用二氯甲烷(20 mL)稀釋混合物且真空濃縮,且將殘餘物自DCM濃縮兩次以移除殘餘TFA。經由製備型LC/MS使用以下條件純化粗物質:管柱:XBridge C18,200 mm × 19 mm,5 μm粒子;移動相A:5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨;移動相B:95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨;梯度:在7% B保持0分鐘,7-47% B歷經20分鐘,接著在100% B保持4分鐘;流動速率:20 mL/min;管柱溫度:25℃。藉由MS信號觸發溶離份收集。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。經由製備型LC/MS使用以下條件進一步純化該物質:管柱:XBridge C18,150 mm × 30 mm,5 µm粒子;移動相A:5:95乙腈:水+ 10 mM乙酸銨;移動相B:95:5乙腈:水+ 10 mM乙酸銨;梯度:在8% B保持0分鐘,8-48% B歷經20分鐘,接著在100% B保持2分鐘;流動速率:40 mL/min;管柱溫度:25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。隨後用DMF稀釋經純化之物質,用Si-吡啶處理,且震盪最少2 h。過濾所得混合物且經由離心蒸發乾燥,得到標題化合物(3.8 mg,5.25 µmol,21.85%產率)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 7.40 (br d,J
=7.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 1H), 7.12 (br s, 1H), 6.98 (br t,J
=7.6 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.70 (br s, 1H), 4.45 (br s, 2H), 4.30 - 4.07 (m, 3H), 3.95 - 3.81 (m, 3H), 3.78 - 3.48 (m, 3H), 3.36 - 2.91 (m, 1H), 2.09 - 1.87 (m, 1H), 1.83 - 1.58 (m, 5H), 1.56 - 1.39 (m, 1H), 1.30 - 1.15 (m, 1H), 1.10 - 0.95 (m, 2H), 0.89 - 0.69 (m, 1H), 0.56 (br s, 1H), -0.01 (br d,J
=7.6 Hz, 2H), -0.12 - -0.35 (m, 1H), -0.51 (br s, 2H)。(歸因於在資料處理期間使用之水抑制演算法,質子計數低)。MS ESI m/z = 582.6 (M+H)。HPLC滯留時間1.10分鐘,方法1。
表4中之以下化合物可使用實例64及65中所描述之程序,用適當酸氯化物、異氰酸酯、酸酐或磺醯氯取代實例64步驟2中之甲磺醯氯或用適當羧酸取代實例65中之(第三丁氧基羰基)甘胺酸來製造。
表4
實例84(1R,4R,7R)-2-{2-[1-( 環丙基甲基 )-7-(1,2,3,6- 四氫吡啶 -4- 基 )-1H- 吲哚 -2- 基 ]-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H-1,3- 苯并二唑 -5- 羰基 }-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -7- 胺
在2-打蘭小瓶中,用鼓泡氮氣使((1R,4R,7R)-2-(2-(7-溴-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)胺基甲酸第三丁酯(50 mg,0.077 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(28.6 mg,0.093 mmol)及2 M磷酸三鉀(0.116 mL,0.231 mmol)於二噁烷(2 mL)中之攪拌混合物脫氣5分鐘。用第2代XPhos預催化劑(2.96 mg,3.85 µmol)處理混合物且再脫氣五分鐘,接著密封小瓶。在50℃下加熱反應物4小時,此時藉由LCMS判斷其完成。蒸發大部分二噁烷,且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(5 mL)中。將混濁溶液用水洗滌兩次且用鹽水洗滌一次,隨後經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。經由MPLC經12 g矽膠管柱(在30 mL/min下用0%至6%甲醇/二氯甲烷梯度溶離,歷經40個管柱體積)來層析殘餘物。合併含有所需產物之溶離份且真空濃縮,得到呈無色固體之4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-7-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(46 mg,0.061 mmol,79%產率)。MS ESI m/z = 751.5 (M+H)。HPLC滯留時間1.03分鐘,方法D。將物質溶解於二氯甲烷 (2 mL)中且用含4M HCl之二噁烷(2 ml,8.00 mmol)處理。在室溫下攪拌反應物2小時,此時藉由LCMS判斷其完成。真空濃縮混合物,且經由製備型LC/MS使用以下條件純化粗物質:管柱:XBridge C18,200 mm × 19 mm,5 μm粒子;移動相A:5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨;移動相B:95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨;梯度:在10% B保持0分鐘,在10-50% B歷經20分鐘,接著在100% B保持4分鐘;流動速率:20 mL/min;管柱溫度:25℃。藉由MS信號觸發溶離份收集。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。隨後用DMF稀釋經純化之物質,用Si-吡啶處理,且震盪最少2 h。過濾所得混合物且經由離心蒸發乾燥,得到標題化合物,
(3.7 mg,5.85 µmol,24.39 %產率)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 7.59 - 7.46 (m, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 1H), 7.10 - 6.92 (m, 3H), 6.90 - 6.74 (m, 2H), 5.80 - 5.15 (m, 1H), 3.99 (br d,J
=6.7 Hz, 2H), 3.87 (br d,J
=3.4 Hz, 2H), 3.29 - 2.83 (m, 4H), 2.80 - 2.55 (m, 3H), 2.22 - 2.05 (m, 1H), 1.99 - 1.80 (m, 2H), 1.71 - 1.29 (m, 2H), 1.24 - 1.08 (m, 3H), 1.03 - 0.71 (m, 2H), 0.49 (br s, 1H), 0.11 - -0.22 (m, 4H), -0.32 - -0.60 (m, 1H)。(歸因於在資料處理期間使用之水抑制演算法,質子計數低)。MS ESI m/z = 551.4 (M+H)。HPLC滯留時間1.23分鐘,方法1。
實例85 (異構體1) 及86 (異構體2)3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- 胺基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 羰基 ]-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H-1,3- 苯并二唑 -2- 基 }-1-( 環丙基甲基 )-1H- 吲哚 -7- 基 ) 環己烷 -1- 甲醯胺,異構體 1 及 2
用碳酸鉀(13.48 mg,0.098 mmol)及過氧化氫(4.98 µl,0.049 mmol)處理((1R,4R,7R)-2-(2-(7-(3-氰基環己基)-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)胺基甲酸第三丁酯(33 mg,0.049 mmol) (使用實例37步驟1中所描述之條件由3-碘代環己烷-1-甲腈及((1R,4R,7R)-2-(2-(7-溴-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)胺基甲酸第三丁酯製備)於1:1 DMSO/水(1 mL)中之攪拌溶液。在室溫下攪拌反應物18小時。LCMS指示反應尚未完成。用碳酸鉀(13.48 mg,0.098 mmol)及過氧化氫(4.98 µl,0.049 mmol)處理混合物,且在50℃下攪拌反應物18小時。每日重複50℃下之上述添加/加熱,持續五天,直至藉由LCMS判斷反應基本上完成為止。用乙酸乙酯(15 mL)稀釋混合物,且將混濁溶液用水洗滌3次且用鹽水洗滌一次。將有機相經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷(2 mL)中,且用4 M HCl (2 mL)處理溶液。攪拌反應物1小時,此時藉由LCMS判斷其完成。真空濃縮混合物,且經由製備型LC/MS使用以下條件純化粗物質:管柱:XBridge C18,200 mm × 19 mm,5 μm粒子;移動相A:5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨;移動相B:95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨;梯度:在30% B保持0分鐘,30-60% B歷經30分鐘,接著在100% B保持4分鐘;流動速率:20 mL/min;管柱溫度:25℃。藉由MS信號觸發溶離份收集。解析順式及反式異構體。將兩種異構體分開處理以用於製程之剩餘部分。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。隨後用DMF稀釋經純化之物質,用Si-吡啶處理,且震盪最少2 h。過濾所得混合物且經由離心蒸發乾燥。
實例85,異構體1 (第一次溶離),(2.0 mg,3.34 µmol,6.85 %產率)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 7.29 (d,J
=7.7 Hz, 1H), 7.14 (br s, 1H), 7.01 (d,J
=7.4 Hz, 1H), 6.90 - 6.86 (m, 1H), 6.76 - 6.67 (m, 2H), 4.61 - 4.49 (m, 1H), 4.20 - 4.11 (m, 1H), 3.89 - 3.80 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.70 - 3.55 (m, 2H), 3.39 - 3.06 (m, 4H), 2.95 - 2.76 (m, 1H), 2.47 (br s, 1H), 2.03 (br d,J
=10.4 Hz, 2H), 1.88 - 1.69 (m, 5H), 1.60 - 1.20 (m, 8H), 0.70 - 0.60 (m, 2H), 0.04 - -0.06 (m, 2H), -0.36 - -0.55 (m, 2H)。MS ESI m/z = 595.0 (M+H)。HPLC滯留時間1.75分鐘,方法1。
實例86,異構體2 (第二次溶離),(4.3 mg,6.15 µmol,12.60 %產率)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 7.75 (d,J
=7.7 Hz, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.44 (br d,J
=7.4 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 7.15 (br s, 1H), 6.81 - 6.70 (m, 1H), 4.78 - 4.57 (m, 2H), 4.28 (s, 3H), 4.21 (s, 3H), 4.03 - 3.90 (m, 1H), 3.86 - 3.72 (m, 2H), 3.70 - 3.56 (m, 1H), 3.36 - 3.23 (m, 1H), 2.68 - 2.58 (m, 1H), 2.50 - 2.36 (m, 1H), 2.32 - 2.15 (m, 5H), 2.11 (br d,J
=2.9 Hz, 1H), 2.01 - 1.61 (m, 6H), 1.53 - 1.43 (m, 2H), 1.19 - 1.10 (m, 1H), 0.50 (br d,J
=8.1 Hz, 2H), -0.01 (br s, 2H)。MS ESI m/z = 595.4 (M+H)。HPLC滯留時間1.37分鐘,方法2。
實例872-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- 胺基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 羰基 ]-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H-1,3- 苯并二唑 -2- 基 }-1-( 環丙基甲基 )-1H- 吲哚 -7- 基 ) 苯酚
在2-打蘭小瓶中,用鼓泡氮氣使2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯酚(15 mg,0.068 mmol)、((1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(2-(7-溴-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮(32 mg,0.058 mmol)、PdCl2(dppf) (4.27 mg,5.83 µmol)及2 M磷酸三鉀(0.117 mL,0.233 mmol) (此前已脫氣)於1,4-二噁烷(2 mL)中之攪拌混合物脫氣10分鐘。密封小瓶,且在80℃下攪拌反應物18小時,此時藉由LCMS判斷其完成。蒸發溶劑,且將殘餘物溶解於DMF (2 mL)中。經由製備型LC/MS使用以下條件純化粗物質:管柱:XBridge C18,200 mm × 19 mm,5 μm粒子;移動相A:5:95乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸;移動相B:95:5乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸;梯度:在16% B保持0分鐘,16-56% B歷經20分鐘,接著在100% B保持4分鐘;流動速率:20 mL/min;管柱溫度:25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。經由製備型LC/MS使用以下條件進一步純化物質:管柱:XBridge Shield RP18,200 mm × 19 mm,5 μm粒子;移動相A:5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨;移動相B:95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨;梯度:在35% B保持0分鐘,35-57% B歷經25分鐘,接著在100% B保持2分鐘;流動速率:20 mL/min;管柱溫度:25℃。藉由MS信號觸發溶離份收集。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。隨後用DMF稀釋經純化之物質,用Si-吡啶處理,且震盪最少2 h。過濾所得混合物且經由離心蒸發乾燥,得到標題化合物(3.2 mg,5.70 µmol,9.76%產率)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 8.03 (br s, 1H), 7.75 (br d,J
=7.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.21 (m, 4H), 7.16 (br s, 1H), 7.11 - 6.93 (m, 3H), 4.16 (br s, 3H), 4.10 - 3.92 (m, 4H), 3.85 - 3.43 (m, 2H), 3.28 - 3.05 (m, 1H), 2.32 - 2.15 (m, 1H), 2.13 - 1.92 (m, 3H), 1.87 - 1.69 (m, 1H), 1.51 (br d,J
=9.8 Hz, 1H), 0.93 (br s, 1H), 0.52 (br s, 1H), 0.27 - 0.06 (m, 2H), -0.38 - -0.75 (m, 2H)。MS ESI m/z = 562.2 (M+H)。HPLC滯留時間1.86分鐘,方法1。
表5中之以下化合物可藉由實例87中描述之程序,用適當硼酸或硼酸酯取代2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯酚來製造。
表5
實例107(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- 胺基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 羰基 ]-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H-1,3- 苯并二唑 -2- 基 }-1-( 環丙基甲基 )-1H- 吲哚 -7- 基 ) 膦酸二乙酯
在40 mL小瓶中,將((1R,4R,7R)-2-(2-(7-溴-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)胺基甲酸第三丁酯(100 mg,0.154 mmol)、磷酸二乙基酯(0.070 mL,0.540 mmol)、三乙胺(0.071 mL,0.509 mmol)及PdCl2(dppf) (6 mg,8.20 µmol)於甲苯(2 mL)中之混合物置放於超音波發生器中,並用鼓泡氮氣使其脫氣1分鐘。密封小瓶,且在100℃下攪拌反應物18小時。LCMS主要偵測起始物質,但確實偵測到所需產物之痕跡。用亞磷酸二乙酯(0.070 mL,0.540 mmol)、三乙胺(0.071 mL,0.509 mmol)及PdCl2(dppf) (6 mg,8.20 µmol)處理混合物,並用氮氣脫氣10分鐘。密封小瓶,且在120℃下攪拌反應物18小時,此時藉由LCMS判斷其完成。過濾混合物並真空濃縮,且將殘餘物溶解於二氯甲烷(2 mL)中。用TFA (1 mL)處理溶液,且在室溫下攪拌反應物3小時,此時藉由LCMS判斷其完成。真空濃縮混合物,且經由製備型LC/MS使用以下條件純化粗物質:管柱:XBridge C18,200 mm × 19 mm,5 μm粒子;移動相A:5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨;移動相B:95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨;梯度:在19% B保持0分鐘,在19-59% B歷經20分鐘,接著在100% B保持4分鐘;流動速率:20 mL/min;管柱溫度:25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。經由製備型LC/MS使用以下條件進一步純化物質:管柱:XBridge C18,200 mm × 19 mm,5 μm粒子;移動相A:5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨;移動相B:95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨;梯度:在25% B保持0分鐘,25-46% B歷經25分鐘,接著在100% B保持2分鐘;流動速率:20 mL/min;管柱溫度:25℃。藉由MS信號觸發溶離份收集。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。隨後用DMF稀釋經純化之物質,用Si-吡啶處理,且震盪最少2 h。過濾所得混合物且經由離心蒸發乾燥,得到標題化合物(12 mg,0.019 mmol,12.14%產率)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 7.87 (br d,J
=7.6 Hz, 1H), 7.72 (br dd,J
=16.2, 7.3 Hz, 1H), 7.54 - 7.40 (m, 1H), 7.36 - 7.21 (m, 1H), 7.16 (br t,J
=6.7 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.88 - 6.77 (m, 1H), 4.76 - 4.59 (m, 2H), 4.02 (br t,J
=6.7 Hz, 4H), 3.98 (br s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.69 - 3.35 (m, 1H), 3.19 (br s, 1H), 3.07 - 2.88 (m, 1H), 2.17 - 2.00 (m, 1H), 1.93 - 1.70 (m, 2H), 1.68 - 1.52 (m, 1H), 1.39 - 1.06 (m, 8H), 0.61 (br s, 1H), 0.01 (br d,J
=7.3 Hz, 2H), -0.44 - -0.63 (m, 2H)。MS ESI m/z = 606.0 (M+H)。HPLC滯留時間1.49分鐘,方法2。
實例1082-{4-[2-(5-{7- 胺基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 羰基 }-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H-1,3- 苯并二唑 -2- 基 )-1-( 環丙基甲基 )-1H- 吲哚 -7- 基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 乙 -1- 醇
中間物108A:(2-(2-(1-( 環丙基甲基 )-7-(( 三甲基矽烷基 ) 乙炔基 )-1H- 吲哚 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 羰基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -7- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯
在2 mL微波小瓶中,用鼓泡氮氣使(2-(2-(7-溴-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)胺基甲酸第三丁基酯(265 mg,0.409 mmol)及碘化銅(I) (9 mg,0.047 mmol)於DMF (1.5 mL)中之溶液脫氣10分鐘。用雙(三苯基膦)二氯化鈀(II) (31.5 mg,0.045 mmol)及三乙胺(1.139 mL,8.17 mmol)處理混合物,且脫氣5分鐘。添加三甲基矽烷基乙炔(0.113 mL,0.817 mmol),密封小瓶,且在120℃下經由微波加熱反應物25分鐘,此時藉由LCMS判斷其完成 真空濃縮混合物,且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(35 mL)中。將溶液過濾,隨後用10%氯化鋰洗滌兩次並用鹽水洗滌一次,經硫酸鈉乾燥,且真空濃縮。經由MPLC經40 g矽膠管柱(在40 mL/min下用20%至100%乙酸乙酯/己烷梯度溶離,歷經25個管柱體積)來層析殘餘物。合併含有所需產物之溶離份且真空濃縮,得到256 mg琥珀色固體,其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS ESI m/z = 666.7 (M+H)。HPLC滯留時間1.27分鐘,方法D。
中間物108B:(2-(2-(1-( 環丙基甲基 )-7- 乙炔基 -1H- 吲哚 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 羰基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -7- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯
用碳酸鉀(26.6 mg,0.192 mmol)處理(2-(2-(1-(環丙基甲基)-7-((三甲基矽烷基)乙炔基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)胺基甲酸第三丁酯(256 mg,0.384 mmol)於甲醇(5 mL)中之攪拌溶液。在室溫下攪拌反應物2小時,此時藉由LCMS判斷其完成。蒸發大部分甲醇,且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。將混濁溶液用水洗滌三次,經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。經由MPLC經40 g矽膠管柱(在40 mL/min下用0%至5%甲醇/二氯甲烷梯度溶離,歷經12個管柱體積)來層析殘餘物。合併含有所需產物之溶離份且真空濃縮,得到呈琥珀色固體之標題化合物(80 mg,0.135 mmol,35.0%產率)。MS ESI m/z = 594.6 (M+H)。HPLC滯留時間1.07分鐘,方法D。
實例108:2-{4-[2-(5-{7- 胺基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 羰基 }-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H-1,3- 苯并二唑 -2- 基 )-1-( 環丙基甲基 )-1H- 吲哚 -7- 基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 } 乙 -1- 醇
在2-打蘭小瓶中,用硫酸銅(II) (0.62 M於水中) (3.53 µl,2.190 µmol)處理(2-(2-(1-(環丙基甲基)-7-乙炔基-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)胺基甲酸第三丁酯(13 mg,0.022 mmol)、2-疊氮基乙-1-醇(10%於乙醇中) (38.1 mg,0.044 mmol)及抗壞血酸鈉(0.51 M於水中) (0.013 mL,6.57 µmol)於5:1 THF/水(0.2 mL)中之混合物。密封小瓶,且在50℃下攪拌反應物18小時。用2-疊氮基乙-1-醇(10%於乙醇中) (38.1 mg,0.044 mmol)處理混合物,且在50℃下攪拌反應物18小時,此時藉由LCMS判斷其基本完成。用乙酸乙酯(5 mL)稀釋混合物且過濾,且用鹽水洗滌濾液一次。將有機相經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷(3 mL)中,且用含4 M HCl之二噁烷(2 mL,8.00 mmol)處理溶液。在室溫下攪拌反應物2小時,此時藉由LCMS判斷其完成。真空濃縮反應混合物,且經由製備型LC/MS使用以下條件純化粗物質:管柱:XBridge C18,19 × 200 mm,5 μm粒子;移動相A:5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨;移動相B:95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨;梯度:10-50% B歷經20分鐘,接著在100% B保持4分鐘;流量:20 mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。隨後用DMF稀釋經純化之物質,用Si-吡啶處理,且震盪最少2 h。過濾所得混合物且經由離心蒸發乾燥,得到標題化合物(5.5 mg,8.90 µmol,40.5%產率)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 8.30 (s, 1H), 7.79 (br d,J
=6.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.31 (m, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 1H), 4.53 (t,J
=5.4 Hz, 2H), 4.14 - 4.04 (m, 5H), 3.98 (s, 3H), 3.91 - 3.85 (m, 2H), 3.15 - 2.97 (m, 1H), 2.94 - 2.66 (m, 1H), 2.28 - 2.12 (m, 1H), 2.05 - 1.84 (m, 5H), 1.79 - 1.64 (m, 1H), 1.55 - 1.34 (m, 1H), 1.09 - 0.78 (m, 1H), 0.42 (br s, 1H), -0.01 (br d,J
=7.8 Hz, 2H), -0.50 (br s, 2H)。MS ESI m/z = 581.4 (M+H)。HPLC滯留時間1.28分鐘,方法1。
實例109(1R,4R,7R)-2-{2-[1-( 環丙基甲基 )-7-{4-[(1r,4r)-4- 胺基環己基 ]-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 }-1H- 吲哚 -2- 基 ]-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H-1,3- 苯并二唑 -5- 羰基 }-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -7- 胺
在閃爍瓶中,用碘化銅(I) (24.22 mg,0.127 mmol)及抗壞血酸鈉(25.2 mg,0.127 mmol)處理((1r,4r)-4-乙炔基環己基)胺基甲酸第三丁酯(31.0 mg,0.139 mmol)、((1r,4r)-4-乙炔基環己基)胺基甲酸第三丁酯(31.0 mg,0.139 mmol)、反式-n,n'-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.036 mL,0.231 mmol)及疊氮化鈉(7.89 mg,0.121 mmol)於DMSO (0.4 mL)及水(0.1 mL)中之混合物。密封小瓶,且在70℃下攪拌反應物18小時。LCMS指示反應尚未完成。使混合物達到室溫且用((1r,4r)-4-乙炔基環己基)胺基甲酸第三丁酯(31.0 mg,0.139 mmol)、疊氮化鈉(7.89 mg,0.121 mmol)、碘化銅(I) (24.22 mg,0.127 mmol)及抗壞血酸鈉(25.2 mg,0.127 mmol)處理。密封小瓶,且在70℃下攪拌反應物7小時,隨後在室溫下攪拌2天。將混合物冷卻至室溫且用乙酸乙酯稀釋。將混濁溶液用水洗滌三次,隨後經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷(5 mL)中,且用含4 M HCl之二噁烷(7.05 µl,0.232 mmol)處理溶液。在室溫下攪拌反應物2小時,此時藉由LCMS判斷其完成。真空濃縮反應混合物,且經由製備型LC/MS使用以下條件純化粗物質:管柱:XBridge C18,200 mm × 19 mm,5 μm粒子;移動相A:5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨;移動相B:95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨;梯度:在7% B保持0分鐘,在7-47% B歷經20分鐘,接著在100% B保持4分鐘;流動速率:20 mL/min;管柱溫度:25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。隨後用DMF稀釋經純化之物質,用Si-吡啶處理,且震盪最少2 h。過濾所得混合物且經由離心蒸發乾燥,得到標題化合物(17.7 mg,0.028 mmol,24.07 %產率)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 8.35 (s, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 1H), 7.41 - 7.24 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 6.94 - 6.84 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.47 (br d,J
=10.9 Hz, 2H), 3.20 - 2.91 (m, 1H), 2.80 - 2.70 (m, 2H), 2.21 - 2.00 (m, 3H), 1.91 (br d,J
=13.0 Hz, 4H), 1.72 - 1.60 (m, 1H), 1.56 - 1.42 (m, 2H), 1.40 - 1.16 (m, 3H), 0.41 (br d,J
=5.4 Hz, 1H), -0.01 (br d,J
=7.8 Hz, 2H), -0.57 (br s, 2H)。(歸因於在資料處理期間使用之水抑制演算法,質子計數低)。MS ESI m/z = 634.2 (M+H)。HPLC滯留時間1.42分鐘,方法1。
實例110(1R,4R,7R)-2-(2-{7-[4-( 氮雜環丁烷 -3- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ]-1-( 環丙基甲基 )-1H- 吲哚 -2- 基 }-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H-1,3- 苯并二唑 -5- 羰基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -7- 胺
標題化合物係經由實例109中描述之程序製備。MS ESI m/z = 592.5 (M+H)。HPLC滯留時間1.10分鐘,方法2。
實例111 (異構體1)及112 (異構體2)3-(2-(5-((3R,5R)-3- 胺基 -5- 氟哌啶 -1- 羰基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 )-1-( 環丙基甲基 )-1H- 吲哚 -7- 基 )-N- 甲基環丁烷 -1- 甲醯胺,異構體 1 及 3-(2-(5-((3R,5R)-3- 胺基 -5- 氟哌啶 -1- 羰基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 )-1-( 環丙基甲基 )-1H- 吲哚 -7- 基 )-N- 甲基環丁烷 -1- 甲醯胺,異構體 2
中間物111/112 A:((3R,5R)-1-(2-(7- 溴 -1-( 環丙基甲基 )-1H- 吲哚 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 羰基 )-5- 氟哌啶 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯
標題化合物係使用實例1步驟5中描述之條件由2-(7-溴-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸及((3R, 5R)-5-氟哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯製備。1
H NMR (499 MHz, 氯仿-d) δ 7.66 (dd,J
=7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 7.05 (t,J
=7.7 Hz, 1H), 6.94 (d,J
=1.0 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.02 - 4.30 (m, 5H), 4.12 (s, 3H), 4.09 - 4.00 (m, 4H), 3.45 - 3.29 (m, 1H), 3.23 - 3.02 (m, 1H), 2.43 - 2.31 (m, 1H), 2.02 - 1.74 (m, 1H), 1.56 - 1.24 (m, 9H), 1.19 - 1.07 (m, 1H), 0.29 (br dd,J
=8.0, 0.8 Hz, 2H), -0.14 (br d,J
=4.6 Hz, 2H)。MS ESI m/z = 654.4 (M+H)。HPLC滯留時間1.00分鐘,方法D。
中間物111/112 B:3-(2-(5-((3R,5R)-3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-5- 氟哌啶 -1- 羰基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 )-1-( 環丙基甲基 )-1H- 吲哚 -7- 基 ) 環丁烷 -1- 羧酸 ( 順式 ( 反式混合物 )
標題化合物係使用實例43及44,步驟3及4中描述之條件由((3R,5R)-1-(2-(7-溴-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-5-氟哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯及3-碘代環丁烷-1-甲酸甲酯製備。MS ESI m/z = 674.6 (M+H)。HPLC滯留時間0.85,0.86分鐘,方法D。
實例111及112:3-(2-(5-((3R,5R)-3- 胺基 -5- 氟哌啶 -1- 羰基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 )-1-( 環丙基甲基 )-1H- 吲哚 -7- 基 )-N- 甲基環丁烷 -1- 甲醯胺,異構體 1 及 3-(2-(5-((3R,5R)-3- 胺基 -5- 氟哌啶 -1- 羰基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 )-1-( 環丙基甲基 )-1H- 吲哚 -7- 基 )-N- 甲基環丁烷 -1- 甲醯胺,異構體 2
標題化合物係使用實例43及44,步驟5中描述之程序由3-(2-(5-((3R,5R)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-氟哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-7-基)環丁烷-1-羧酸(順式/反式混合物)及甲胺鹽酸鹽製備。
實例111,第一次溶離:3-(2-(5-((3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-7-基)-N-甲基環丁烷-1-甲醯胺,異構體1。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 7.59 (br d,J
=4.3 Hz, 1H), 7.35 (d,J
=7.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.05 (br d,J
=7.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.92 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.01 - 4.48 (m, 1H), 4.26 (br d,J
=5.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.85 - 3.79 (m, 1H), 3.79 - 3.74 (m, 3H), 3.31 (br d,J
=1.6 Hz, 2H), 2.91 - 2.76 (m, 2H), 2.38 (d,J
=4.5 Hz, 3H), 2.35 - 2.32 (m, 4H), 2.24 - 2.12 (m, 2H), 2.06 - 1.89 (m, 1H), 1.44 - 1.23 (m, 1H), 0.64 - 0.50 (m, 1H), -0.01 (br d,J
=7.9 Hz, 2H), -0.49 - -0.64 (m, 2H)。MS ESI m/z = 587.3 (M+H)。HPLC滯留時間1.22分鐘,方法2。
實例112,第二次溶離:3-(2-(5-((3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-7-基)-N-甲基環丁烷-1-甲醯胺,異構體2。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 7.59 (br d,J
=4.4 Hz, 1H), 7.37 (d,J
=7.8 Hz, 1H), 7.15 (d,J
=7.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.97 (t,J
=7.6 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.99 - 4.51 (m, 1H), 4.20 (br d,J
=6.4 Hz, 2H), 4.12 - 4.02 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.56 - 3.39 (m, 1H), 2.90 - 2.76 (m, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 5H), 2.38 - 2.33 (m, 5H), 2.27 - 2.18 (m, 2H), 2.06 - 1.91 (m, 1H), 1.44 - 1.23 (m, 1H), 0.64 - 0.48 (m, 1H), -0.01 (br d,J
=8.2 Hz, 2H), -0.55 (br d,J
=2.6 Hz, 2H)。MS ESI m/z = 587.3 (M+H)。HPLC滯留時間1.27分鐘,方法2。
表6中之以下化合物可藉由實例111及112中所描述之程序,用適當胺取代步驟3中之甲胺鹽酸鹽來製造。
表6
實例119((1R,4R,7R)-7- 胺基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )(2-(1-( 環丙基甲基 )-7-(4- 羥基 -3-( 羥基甲基 ) 苯基 )-1H- 吲哚 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 ) 甲酮
中間物119A:5-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 羰基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 )-1-( 環丙基甲基 )-1H- 吲哚 -7- 基 )-2- 羥基苯甲酸甲酯
在2-打蘭小瓶中,用鼓泡氮氣使2-羥基-5-(4,4,5,5-tetra甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲酸甲酯(129 mg,0.463 mmol)、((1R,4R,7R)-2-(2-(7-溴-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)胺基甲酸第三丁酯(200 mg,0.308 mmol)、PdCl2(dppf) (22.56 mg,0.031 mmol)及2 M磷酸三鉀(0.694 mL,1.388 mmol) (此前已脫氣)於DMF (2 mL)中之攪拌混合物脫氣10分鐘。密封小瓶,且在80℃下攪拌反應物一小時,此時藉由LCMS判斷其完成。使溶液達到室溫,用乙酸乙酯(10 mL)及水(5 mL)稀釋,且過濾。分離各層,且將有機相用10%氯化鋰洗滌兩次並用鹽水洗滌一次,隨後經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。經由MPLC經24 g矽膠管柱(在40 mL/min下用0%至100%乙酸乙酯/己烷梯度溶離,歷經14個管柱體積,隨後用乙酸乙酯完全溶離產物)來層析殘餘物。合併含有所需產物之溶離份且真空濃縮,得到標題化合物(77 mg,0.107 mmol,34.7 %產率)。1
H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 10.88 (s, 1H), 8.01 (d,J
=2.1 Hz, 1H), 7.74 (dd,J
=7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.64 (dd,J
=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.24 (t,J
=7.5 Hz, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 7.04 - 6.99 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.68 - 4.44 (m, 1H), 4.42 - 4.29 (m, 1H), 4.22 - 4.11 (m, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.98 (s, 5H), 3.89 - 3.71 (m, 2H), 3.30 - 3.18 (m, 1H), 2.54 (br s, 1H), 2.06 - 1.82 (m, 3H), 1.76 - 1.59 (m, 4H), 1.46 - 1.27 (m, 9H), 0.51 - 0.39 (m, 1H), -0.37 - -0.73 (m, 2H)。MS ESI m/z = 720.5 (M+H)。HPLC滯留時間1.03分鐘,方法D。
實例119:((1R,4R,7R)-7- 胺基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )(2-(1-( 環丙基甲基 )-7-(4- 羥基 -3-( 羥基甲基 ) 苯基 )-1H- 吲哚 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 ) 甲酮
將5-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-7-基)-2-羥基苯甲酸甲酯(38 mg,0.053 mmol)於無水THF (1.5 mL)中之攪拌溶液冷卻至0℃且用硼氫化鋰(2 M於THF中) (0.053 mL,0.106 mmol)處理。使反應物達到室溫且攪拌18小時,此時藉由LCMS判斷其完成。用甲醇(2 mL)淬滅反應物且攪拌30分鐘,接著真空濃縮混合物。將殘餘物溶解於二氯甲烷(2 mL)中,且用含4 M HCl之二噁烷(2 mL)處理溶液。在室溫下攪拌反應物1小時,此時藉由LCMS判斷其完成。真空濃縮混合物。經由製備型LC/MS使用以下條件純化粗物質:管柱:XBridge C18,200 mm × 19 mm,5 μm粒子;移動相A:5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨;移動相B:95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨;梯度:在17% B保持0分鐘,17-57% B歷經20分鐘,接著在100% B保持4分鐘;流動速率:20 mL/min;管柱溫度:25℃。藉由MS信號觸發溶離份收集。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。隨後用DMF稀釋經純化之物質,用Si-吡啶處理,且震盪最少2 h。過濾所得混合物且經由離心蒸發乾燥,得到標題化合物。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 9.56 (br s, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 2H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 2H), 5.05 (br s, 1H), 4.57 (br d,J
=3.5 Hz, 2H), 4.18 - 4.08 (m, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (br d,J
=6.9 Hz, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.67 - 3.47 (m, 1H), 3.16 (s, 1H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 2.25 - 2.10 (m, 1H), 2.07 - 1.92 (m, 2H), 1.81 - 1.63 (m, 1H), 1.51 - 1.32 (m, 1H), 0.46 - 0.34 (m, 1H), -0.05 (br d,J
=8.1 Hz, 2H), -0.45 - -0.73 (m, 2H)。MS ESI m/z = 592.2 (M+H)。HPLC滯留時間1.30分鐘,方法2。
實例120及1215-(2-(5-((1R,4R,7R)-7- 胺基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 羰基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 )-1-( 環丙基甲基 )-1H- 吲哚 -7- 基 )-2- 羥基苯甲醯胺及 5-(2-(5-((1R,4R,7R)-7- 胺基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 羰基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 )-1-( 環丙基甲基 )-1H- 吲哚 -7- 基 )-2- 羥基苯甲酸
中間物120/121 A:5-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 羰基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 )-1-( 環丙基甲基 )-1H- 吲哚 -7- 基 )-2- 羥基苯甲酸
在2打蘭小瓶中,用1M氫氧化鈉(0.158 mL,0.158 mmol)處理5-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-7-基)-2-羥基苯甲酸甲酯(38 mg,0.053 mmol)於甲醇(1 mL)中之攪拌溶液。密封小瓶,且在70℃下攪拌反應物18小時,此時藉由LCMS判斷其完成。用水(1 mL)稀釋混合物且使甲醇蒸發。用1M HCl將水性混合物酸化至pH 5,且將產物萃取至二氯甲烷中。將經合併之有機相經硫酸鈉乾燥且真空濃縮,得到標題化合物,其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS ESI m/z = 706.3 (M+H)。HPLC滯留時間0.91分鐘,方法D。
實例120及121:5-(2-(5-((1R,4R,7R)-7- 胺基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 羰基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 )-1-( 環丙基甲基 )-1H- 吲哚 -7- 基 )-2- 羥基苯甲醯胺及 5-(2-(5-((1R,4R,7R)-7- 胺基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 羰基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 )-1-( 環丙基甲基 )-1H- 吲哚 -7- 基 )-2- 羥基苯甲酸
用BOP (22.56 mg,0.051 mmol)處理5-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-7-基)-2-羥基苯甲酸(30 mg,0.043 mmol)、氫氧化銨(0.017 mL,0.425 mmol)及三乙胺(0.024 mL,0.170 mmol)於DMF (2 mL)中之攪拌混合物。在室溫下攪拌反應物18小時,此時LCMS偵測所需產物及未反應之起始羧酸。真空濃縮混合物,且將殘餘物溶解於二氯甲烷(2 mL)中。用含4 M HCl之二噁烷(2 mL)處理混合物,且在室溫下攪拌反應物1小時,此時藉由LCMS判斷其完成。真空濃縮混合物。經由製備型LC/MS使用以下條件純化粗物質:管柱:XBridge C18,200 mm × 19 mm,5 μm粒子;移動相A:5:95乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸;移動相B:95:5乙腈:水+ 0.1%三氟乙酸;梯度:在17% B保持0分鐘,17-57% B歷經24分鐘,接著在100% B保持4分鐘;流動速率:20 mL/min;管柱溫度:25℃。藉由UV信號觸發溶離份收集。合併含有實例120之溶離份且經由離心蒸發乾燥。隨後用DMF稀釋經純化之物質,用Si-吡啶處理,且震盪最少2 h。過濾所得混合物且經由離心蒸發乾燥,得到標題化合物實例120 (9.1 mg,0.014 mmol,33.7%產率)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 8.49 (br s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.98 (br s, 1H), 7.78 (d,J
=7.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 1H), 7.55 - 7.37 (m, 1H), 7.27 (br t,J
=7.6 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.14 (br d,J
=7.3 Hz, 1H), 7.07 (d,J
=8.5 Hz, 1H), 7.03 - 6.96 (m, 1H), 4.61 - 4.20 (m, 1H), 4.15 (br s, 3H), 4.03 (br s, 3H), 3.97 - 3.76 (m, 2H), 3.71 - 3.59 (m, 1H), 3.57 - 3.38 (m, 1H), 3.30 - 3.17 (m, 1H), 2.97 (br d,J
=5.2 Hz, 4H), 2.08 - 1.85 (m, 3H), 1.79 - 1.58 (m, 1H), 1.40 - 1.28 (m, 1H), 0.60 - 0.40 (m, 1H), 0.07 - -0.09 (m, 2H), -0.57 (br d,J
=0.9 Hz, 2H)。MS ESI m/z = 605.3 (M+H)。HPLC滯留時間1.41分鐘,方法2。
合併含有實例121之溶離份且經由離心蒸發乾燥。經由製備型LC/MS使用以下條件進一步純化物質:管柱:XBridge C18,200 mm × 19 mm,5 μm粒子;移動相A:5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨;移動相B:95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨;梯度:在11% B保持0分鐘,11-51% B歷經25分鐘,接著在100% B保持6分鐘;流動速率:20 mL/min;管柱溫度:25℃。藉由MS信號觸發溶離份收集。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。隨後用DMF稀釋經純化之物質,用Si-吡啶處理,且震盪最少2 h。過濾所得混合物且經由離心蒸發乾燥,得到標題化合物實例121 (4.2 mg,6.64 µmol,15.63 %產率)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 7.83 (s, 1H), 7.72 (br d,J
=7.5 Hz, 1H), 7.62 - 7.44 (m, 1H), 7.37 (br d,J
=8.4 Hz, 1H), 7.25 (br t,J
=7.6 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.10 (br d,J
=7.2 Hz, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 1H), 6.84 (d,J
=8.2 Hz, 1H), 4.24 - 4.13 (m, 3H), 4.10 - 3.98 (m, 4H), 3.81 - 3.52 (m, 3H), 3.29 - 3.11 (m, 3H), 2.17 - 1.83 (m, 4H), 1.80 - 1.44 (m, 2H), 1.40 - 1.20 (m, 1H), 0.58 - 0.35 (m, 1H), -0.01 (br d,J
=7.6 Hz, 2H), -0.45 - -0.69 (m, 2H)。MS ESI m/z = 606.1(M+H)。HPLC滯留時間1.48分鐘,方法1。
實例122((1R,4R,7R)-7- 胺基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )(2-(1-( 環丙基甲基 )-7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吲哚 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 ) 甲酮
向小瓶裝入第三丁基-((1R,4R,7R)-2-(2-(7-溴-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)胺基甲酸酯(30 mg,0.046 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(9.62 mg,0.046 mmol)、Pd(dppf)Cl2
(3.38 mg,4.63 µmol)及二噁烷(2 mL)。用氬氣對漿料進行充氣5分鐘。添加2M K2
HPO4
(0.060 mL,0.120 mmol),且將小瓶加蓋並在85℃下加熱4小時。對於標題化合物,LC/MS偵測(M+H)+
= 650.60 。過濾反應物且濃縮。將殘餘物溶解於二噁烷(2 mL)中且接著向其中添加含4 N HCl之二噁烷(0.116 mL,0.463 mmol)。攪拌反應物4 h,直至LC/MS未偵測到起始物質為止。將反應物自二氯甲烷濃縮3次以移除痕量HCl,得到琥珀色油狀物。經由製備型LC/MS使用以下條件純化粗物質:管柱:XBridge C18,19 × 200 mm,5 μm粒子;移動相A:5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨;移動相B:95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨;梯度:16-56% B歷經25分鐘,接著在100% B保持4分鐘;流量:20 mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。隨後用DMF稀釋經純化之物質,用Si-吡啶處理,且震盪最少2 h。過濾所得混合物且經由離心蒸發乾燥。標題化合物實例122之產率為7.0 mg (26%),且其根據分析型LC/MS分析之估計純度為97.3% (方法1)及98.3% (方法2)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.63 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 1H), 7.41 - 7.24 (m, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 1H), 6.92 - 6.82 (m, 1H), 4.12 - 4.00 (m, 5H), 3.95 - 3.90 (m, 3H), 3.90 - 3.87 (m, 3H), 3.74 - 3.43 (m, 1H), 3.12 - 3.05 (m, 1H), 3.07 - 2.88 (m, 1H), 2.26 - 2.13 (m, 1H), 2.00 - 1.80 (m, 3H), 1.78 - 1.58 (m, 1H), 1.47 - 1.23 (m, 1H), 1.23 - 1.08 (m, 1H), 0.43 (br d, J=4.9 Hz, 1H), 0.02 - -0.13 (m, 2H), -0.51 - -0.66 (m, 2H)。MS ESI m/z 550.10 (M+H)。分析型LC/MS滯留時間:1.51 min (方法1)。
表8中之以下化合物可藉由實例1及/或122中所論述之方法使用適當起始物質合成。
表8
實例158((1R,4R,7R)-7- 胺基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )(2-(1-( 環丙基甲基 )-7-( 哌啶 -4- 基胺基 )-1H- 吲哚 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 ) 甲酮
在rt下向((1R,4R,7R)-2-(2-(7-溴-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)胺基甲酸第三丁酯(30 mg,0.046 mmol)於二噁烷(1.5 mL)中之溶液添加4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(9.26 mg,0.046 mmol)、Cs2
CO3
(45.2 mg,0.139 mmol)及4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(8.03 mg,0.014 mmol) 用氮氣吹掃反應物5分鐘。添加Pd2
(dba)3
(8.47 mg,9.25 µmol)且用氮氣再次吹掃反應物5分鐘 將反應瓶在氮氣下加蓋且在100℃下攪拌16小時。對於中間產物,LC/MS偵測到 (M+H)+
= 768.40。過濾反應物且濃縮。將殘餘物溶解於二噁烷(2 mL)中,接著向其中添加含4 N HCl之二噁烷(0.116 mL,0.463 mmol)。在rt下攪拌反應物20小時。對於產物,LC/MS偵測到(M+H)+
= 568.40。將反應物自二氯甲烷濃縮5次以移除痕量HCl,得到琥珀色油狀物。經由製備型LC/MS使用以下條件純化粗物質:管柱:XBridge C18,200 mm × 19 mm,5 μm粒子;移動相A:5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨;移動相B:95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨;梯度:在11% B保持0分鐘,11-51% B歷經20分鐘,接著在100% B保持4分鐘;流動速率:20 mL/min;管柱溫度:25℃。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。隨後用DMF稀釋經純化之物質,用Si-吡啶處理,且震盪最少2 h。過濾所得混合物且經由離心蒸發乾燥。產物產率為1.9 mg (7%),且其根據分析型LC/MS分析之估計純度為96.4% (方法1)及97.7% (方法2)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ 7.40 - 7.37 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.13 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 6.99 - 6.93 (m, 1H), 6.91 - 6.87 (m, 1H), 6.86 - 6.83 (m, 1H), 6.71 - 6.65 (m, 1H), 5.34 - 4.81 (m, 1H), 4.43 - 4.28 (m, 1H), 3.58 - 3.40 (m, 2H), 3.32 - 3.19 (m, 2H), 3.02 - 2.92 (m, 2H), 2.77 - 2.59 (m, 2H), 2.16 - 2.03 (m, 2H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.70 - 1.58 (m, 2H), 1.25 - 1.04 (m, 6H), 1.43 - 1.04 (m, 6H), 0.97 - 0.82 (m, 1H), 0.79 - 0.66 (m, 2H), 0.12 - 0.04 (m, 2H), -0.28 (br d, J=4.6 Hz, 2H)。MS ESI m/z 568.2 (M+H)。分析型LC/MS滯留時間:1.27 (方法1)。
表10中之以下化合物可藉由實例1、122及/或158中所論述之方法使用適當起始物質合成。
表10
實例181((1R,4R,7R)-7- 胺基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )(2-(1-( 環丙基甲基 )-7-(2-( 羥基甲基 ) 苯基 )-1H- 吲哚 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 ) 甲酮
在0℃下向2-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-7-基)苯甲酸乙酯(20 mg,0.032 mmol)於無水THF (3 mL)中之溶液添加含2N硼氫化鋰之THF (0.016 mL,0.032 mmol)。在室溫下攪拌反應物16小時。LC/MS偵測不完全反應且因此偵測到如上更多含2 N硼氫化鋰之THF (0.016 mL,0.032 mmol)。1小時之後,LC/MS展示反應進展約60%。此時,在氮氣下伴隨緩慢添加幾滴NH4
Cl飽和水溶液來淬滅反應物。處理需要將水溶液自二氯甲烷萃取3次,經Na2
SO4
乾燥且蒸發以獲得琥珀色油狀物。經由製備型LC/MS使用以下條件純化粗物質:管柱:XBridge C18,19 × 200 mm,5 μm粒子;移動相A:5:95乙腈:水+ 10 mM乙酸銨;移動相B:95:5乙腈:水+ 10 mM乙酸銨;梯度:24-64% B,歷經20分鐘,接著在100% B保持4分鐘;流量:20 mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。隨後用DMF稀釋經純化之物質,用Si-吡啶處理,且震盪最少2 h。過濾所得混合物且經由離心蒸發乾燥。產物產率為2.3 mg,且其根據LCMS分析之估計純度為88%。產物產率為2.3 mg (11%),且其根據分析型LC/MS分析之估計純度為95.1% (方法1)及87.6% (方法2)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.60 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.45 (br t, J=7.2 Hz, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 3H), 7.17 (br t, J=7.5 Hz, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 1H), 6.98 - 6.93 (m, 1H), 6.91 - 6.85 (m, 1H), 4.28 - 4.21 (m, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 1H), 4.07 - 4.00 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.80 - 3.68 (m, 1H), 3.61 - 3.51 (m, 1H), 3.54 (br s, 1H), 3.06 - 2.94 (m, 1H), 2.87 - 2.65 (m, 2H), 2.23 - 2.10 (m, 1H), 1.96 - 1.84 (m, 2H), 1.75 - 1.56 (m, 1H), 1.47 - 1.35 (m, 1H), 1.02 - 0.86 (m, 1H), 0.83 - 0.75 (m, 1H), 0.33 (br s, 1H), -0.10 (br d, J=6.1 Hz, 3H), -0.55 - -0.69 (m, 1H), -0.90 (br s, 1H)。MS ESI m/z 576.4 (M+H)。分析型LC/MS滯留時間:1.91 (方法1)。
表11中之以下化合物可藉由實例158及181中所論述之方法使用適當起始物質合成。
表11
實例1832-(5-((1R,4R,7R)-7- 胺基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 羰基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 )-1-( 環丙基甲基 )-1H- 吲哚 -7- 甲腈
將((1R,4R,7R)-2-(2-(7-溴-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)胺基甲酸第三丁酯(50 mg,0.077 mmol)溶解於二噁烷(2 mL)中,且向該混合物添加二氰基鋅(9.05 mg,0.077 mmol)、鋅(5.04 mg,0.077 mmol)及PdCl2(dppf) (56.4 mg,0.077 mmol)。將混合物加熱至100℃隔夜。LC/MS展示反應基本上完成。過濾反應物且濃縮。將殘餘物溶解於二噁烷(2 mL)中且接著添加含4 N HCl之二噁烷(0.109 mL,0.435 mmol)。在室溫下攪拌內容物若干小時,其後LC/MS展示反應完成。將反應物自二氯甲烷濃縮5次以除去痕量HCl,得到琥珀色油狀物。
經由製備型LC/MS使用以下條件純化粗物質:管柱:XBridge C18,19 × 200 mm,5 μm粒子;移動相A:5:95乙腈:水+ 10 mM乙酸銨;移動相B:95:5乙腈:水+ 10 mM乙酸銨;梯度:24-64% B,歷經20分鐘,接著在100% B保持4分鐘;流量:20 mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。隨後用DMF稀釋經純化之物質,用Si-吡啶處理,且震盪最少2 h。過濾所得混合物且經由離心蒸發乾燥。產物產率為10.6 mg (27%),且其根據分析型LC/MS分析之估計純度為98.5% (方法1)及98.9% (方法2)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.44 - 7.32 (m, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 6.94 - 6.87 (m, 1H), 4.65 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 4.12 - 3.98 (m, 3H), 3.97 - 3.80 (m, 3H), 3.48 (br s, 1H), 3.06 - 2.94 (m, 1H), 2.18 (br s, 1H), 1.99 - 1.80 (m, 2H), 1.75 - 1.58 (m, 1H), 1.44 - 1.27 (m, 1H), 1.26 - 1.09 (m, 1H), 1.09 - 1.01 (m, 1H), 0.27 (br d, J=7.6 Hz, 2H), -0.08 - -0.19 (m, 2H)。MS ESI m/z 495.37 (M+H)。分析型LC/MS滯留時間:1.59 (方法1)。
實例1842-(5-((1R,4R,7R)-7- 胺基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 羰基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 )-1-( 環丙基甲基 )-1H- 吲哚 -7- 甲醯胺
在25℃下將2-(5-((1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-7-甲腈(8 mg,0.016 mmol)溶解於DMSO (1 mL)中,且接著添加5M KOH (0.016 ml,0.081 mmol),之後添加33%過氧化氫水溶液(15 uL,0.162 mmol)。觀測到一些氣體逸出。在室溫下攪拌反應物1小時,其後LC/MS展示反應基本上完成。過濾反應物,且經由製備型LC/MS使用以下條件純化濾液:管柱:XBridge C18,200 mm × 19 mm,5 μm粒子;移動相A:5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨;移動相B:95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨;梯度:在10% B保持0分鐘,在10-50% B歷經20分鐘,接著在100% B保持4分鐘;流動速率:20 mL/min;管柱溫度:25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。
隨後用DMF稀釋經純化之物質,用Si-吡啶處理,且震盪最少2 h。過濾所得混合物且經由離心蒸發乾燥。
產物產率為4.9 mg (59%),且其根據分析型LC/MS分析之估計純度為100.0% (方法1)及100% (方法2)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (br s, 1H), 7.74 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.63 (br s, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 6.81 (br d, J=10.1 Hz, 1H), 4.41 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 4.06 - 3.98 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.52 - 3.26 (m, 1H), 3.07 - 2.95 (m, 1H), 2.24 - 2.10 (m, 1H), 2.02 - 1.88 (m, 2H), 1.77 - 1.61 (m, 1H), 1.46 - 1.28 (m, 1H), 1.03 - 0.78 (m, 2H), 0.16 - 0.08 (m, 2H), 0.07 - -0.13 (m, 1H), -0.28 (br s, 2H)。MS ESI m/z 513.43 (M+H)。分析型LC/MS滯留時間:1.17 (方法1)。
實例185((3R,5R)-3- 胺基 -5- 氟哌啶 -1- 基 )(2-(1-( 環丙基甲基 )-7- 甲氧基 -1H- 吲哚 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 ) 甲酮
中間物185A:1-( 環丙基甲基 )-7- 甲氧基 -1H- 吲哚 -2- 羧酸
在70℃下攪拌7-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸(120 mg,0.628 mmol)、碳酸鉀(260 mg,1.883 mmol)及(溴甲基)環丙烷(254 mg,1.883 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物2小時,且接著在室溫下攪拌隔夜。根據LC/MS,反應完成。將反應混合物用EtOAc稀釋且用10% LiCl (2×)洗滌,之後用鹽水洗滌。用EtOAc萃取經合併之水層。將經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且蒸發,得到琥珀色油狀物。將粗產物溶解於MeOH (10 mL)中且向其中添加1.0N氫氧化鈉(1.255 mL,1.255 mmol)。當LC/MS展示反應完成時,在50℃下加熱反應物2小時。用1N HCl將鹼性水性混合物酸化至pH=3。形成沈澱,將其溶解且用二氯甲烷萃取(2×)。合併有機層,乾燥(硫酸鈉)且濃縮,得到呈產物形式之琥珀色油狀物之1-(環丙基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸(120 mg,0.440 mmol,70%產率)。該物質不經進一步純化即用於下一步驟中。
中間物185B:2-(1-( 環丙基甲基 )-7- 甲氧基 -1H- 吲哚 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯
在室溫下將1-(環丙基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸(120 mg,0.489 mmol)、3-胺基-5-甲氧基-4-(甲基胺基)苯甲酸甲酯(123 mg,0.587 mmol) (WO2017/100594)及休尼格氏鹼(0.214 mL,1.223 mmol)及最後添加之HATU (223 mg,0.587 mmol)添加至DMF (10 mL)。攪拌反應物60小時,其後LC/MS展示反應完成。將反應混合物用EtOAc稀釋且用10% LiCl (2×)洗滌,之後用鹽水洗滌。用EtOAc萃取經合併之水層。將經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且蒸發,得到琥珀色油狀物。隨後將粗物質溶解於乙酸(10.00 mL)中且當LC/MS展示反應完成時在70℃下攪拌溶液2 h。濃縮反應物,得到茶色固體(250 mg,0.447 mmol)。經分離中間物不經進一步純化即用於下一步驟中。
中間物185C:2-(1-( 環丙基甲基 )-7- 甲氧基 -1H- 吲哚 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 羧酸
將2-(1-(環丙基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(250 mg,0.447 mmol)溶解於甲醇(10 mL)中,且接著向其中添加1N NaOH (0.894 mL,0.894 mmol)。當LC/MS展示反應完成時,在50℃下加熱混合物2小時。蒸發有機溶劑且用1N HCl將殘餘鹼性水溶液酸化至pH=3。形成沈澱,將其溶解且用二氯甲烷萃取(2×)。合併有機層,乾燥(硫酸鈉)且濃縮,得到呈茶色固體之2-(1-(環丙基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸(130 mg,0.192 mmol)。經分離中間物不經進一步純化即用於下一步驟中。
實例185:((3R,5R)-3- 胺基 -5- 氟哌啶 -1- 基 )(2-(1-( 環丙基甲基 )-7- 甲氧基 -1H- 吲哚 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 ) 甲酮
向2-(1-(環丙基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸(25 mg,0.062 mmol)、三乙胺(8.59 µl,0.062 mmol)及BOP (27.3 mg。0.062 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)中之混合物添加((3R,5R)-5-氟哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(13.46 mg,0.062 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時,此時LC/MS展示反應完成。添加乙酸乙酯且將混合物用10% LiCl (3×)洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮,得到呈產物形式之琥珀色固體。在25℃下將此受Boc保護之中間物溶解於1,4-二噁烷(2 mL)中且向此溶液中添加含4N HCl之二噁烷(0.018 mL,0.073 mmol)。攪拌反應物2小時,其後LC/MS展示反應完成。將反應物自二氯甲烷蒸發5次,得到琥珀色油狀物。經由製備型LC/MS使用以下條件純化粗物質:管柱:XBridge C18,200 mm × 19 mm,5 μm粒子;移動相A:5:95乙腈:水+10 mM乙酸銨;移動相B:95:5乙腈:水+10 mM乙酸銨;梯度:在23% B保持0分鐘,23-63% B歷經20分鐘,接著在100% B保持4分鐘;流動速率:20 mL/min;管柱溫度:25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。隨後用DMF稀釋經純化之物質,用Si-吡啶處理,且震盪最少2 h。過濾所得混合物且經由離心蒸發乾燥。
產物產率為6.4 mg (91%),且其根據分析型LC/MS之估計純度為97.0% (方法1)及91.4% (方法2)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 - 7.28 (m, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.96 - 6.91 (m, 1H), 6.86 - 6.78 (m, 2H), 4.52 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 4.24 - 3.99 (m, 3H), 3.98 - 3.90 (m, 6H), 3.61 - 3.48 (m, 4H), 3.09 - 2.93 (m, 1H), 2.26 - 2.09 (m, 1H), 1.66 - 1.42 (m, 1H), 0.95 (br s, 2H), 0.21 (br d, J=7.9 Hz, 2H), -0.12 (br d, J=4.0 Hz, 2H)。MS ESI m/z 506.09 (M+H)。分析型LC/MS滯留時間:1.79 min (方法1)。
可藉由迄今為止論述之方法使用適當起始物質合成表12中之以下化合物。
表12
實例1874-(2-(5-((1R,4R,7R)-7- 胺基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 羰基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 )-1-( 環丙基甲基 )-1H- 吲哚 -7- 基 )-N- 苯基哌啶 -1- 甲醯胺
用異氰酸苯酯(2.51 µl,0.023 mmol)處理((7R)-2-(2-(1-(環丙基甲基)-7-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)胺基甲酸第三丁酯(15 mg,0.023 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之攪拌溶液。在室溫下攪拌反應物2小時,此時藉由LCMS判斷其完成。用含4 M HCl之二噁烷(1 mL)處理混合物,且在室溫下攪拌反應物1小時,此時藉由LCMS判斷其完成。真空濃縮混合物,且經由製備型LC/MS使用以下條件純化粗物質:管柱:XBridge C18,200 mm × 19 mm,5 μm粒子;移動相A:5:95乙腈:水+0.05%三氟乙酸;移動相B:95:5乙腈:水+0.05%三氟乙酸;梯度:在20% B保持0分鐘,20-60% B歷經23分鐘,接著在100% B保持0分鐘;流動速率:20 mL/min;管柱溫度:25℃。藉由MS信號觸發溶離份收集。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。隨後用DMF稀釋經純化之物質,用Si-吡啶處理,且震盪最少2 h。過濾所得混合物且經由離心蒸發乾燥。
產物產率為13.6 mg,且其根據LCMS分析之估計純度為100%。使用分析型LC/MS測定最終純度。
在氘化DMSO中獲取質子NMR且展示多種構象異構體。1
H NMR (500 MHz, DMSO-δ6) δ 8.57 - 8.52 (m, 1H), 7.53 - 7.33 (m, 4H), 7.27 - 7.13 (m, 4H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 7.06 - 6.96 (m, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 2H), 4.55 - 3.87 (m, 10H), 3.62 - 3.39 (m, 1H), 3.23 - 3.07 (m, 1H), 3.02 - 2.90 (m, 2H), 2.66 - 2.52 (m, 1H), 2.03 - 1.52 (m, 9H), 1.24 - 1.11 (m, 1H), 0.95 - 0.82 (m, 1H), 0.27 - 0.15 (m, 2H), -0.29 - -0.45 (m, 2H)。MS ESI m/z = 670.2 (M+H)。HPLC滯留時間1.91分鐘,方法1。
實例1884-(2-(5-((1R,4R,7R)-7- 胺基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 羰基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 )-1-( 環丙基甲基 )-1H- 吲哚 -7- 基 )-N,N- 二甲基哌啶 -1- 甲醯胺
在rt下用三乙胺(4.3 μL,0.031 mmol)及二甲胺基甲醯氯(2.8 μL,0.031 mmol)處理((7R)-2-(2-(1-(環丙基甲基)-7-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)胺基甲酸第三丁酯(20 mg,0.031 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之攪拌溶液。10分鐘後,LCMS已偵測到產物。向其中添加含4N HCl之二噁烷(153 μL,0.61 mmol),且在rt下攪拌混合物。30分鐘後,藉由LCMS判斷反應完成。蒸發混合物,且經由製備型LC/MS使用以下條件純化粗物質:管柱:XBridge C18,200 mm × 19 mm,5 µm粒子;移動相A:5:95乙腈:水+ 0.05%三氟乙酸;移動相B:95:5乙腈:水+ 0.05%三氟乙酸;梯度:在15% B保持0分鐘,15-55% B歷經20分鐘,接著在100% B保持0分鐘;流動速率:20 mL/min;管柱溫度:25℃。藉由MS及UV信號觸發溶離份收集。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。
隨後用DMF稀釋經純化之物質,用Si-吡啶處理,且震盪最少2 h。過濾所得混合物且經由離心蒸發乾燥。
產物產率為12.1 mg且其根據LCMS分析之估計純度為95%。使用分析型LC/MS測定最終純度。
在氘化DMSO中獲取質子NMR且展示多種構象異構體。1
H NMR (500 MHz, DMSO-δ6
) δ 7.57 - 7.47 (m, 1H), 7.47 - 7.32 (m, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 7.00 - 6.97 (m, 1H), 6.95 - 6.88 (m, 1H), 4.55 - 3.86 (m, 8H), 3.78 - 3.64 (m, 1H), 3.55 - 3.41 (m, 1H), 3.16 - 3.07 (m, 1H), 2.91 - 2.80 (m, 2H), 2.79 - 2.65 (m, 7H), 2.64 - 2.52 (m, 1H), 2.02 - 1.51 (m, 9H), 1.28 - 1.11 (m, 1H), 0.93 - 0.83 (m, 1H), 0.26 - 0.15 (m, 2H), -0.27 - -0.44 (m, 2H)。MS ESI m/z = 624.0 (M+H)。HPLC滯留時間1.88分鐘,方法1。
實例1891-(4-(2-(5-((3R,5R)-3- 胺基 -5- 氟哌啶 -1- 羰基 )-7- 甲氧基 -1-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 )-1-( 環丙基甲基 )-1H- 吲哚 -7- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙 -1- 酮
中間物189A:2-(7- 溴 -1-( 環丙基甲基 )-1H- 吲哚 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯
向7-溴-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-甲醛(350 mg,1.258 mmol)及3-甲氧基-4-(((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)胺基)-5-硝基苯甲酸甲酯(403 mg,1.258 mmol)於EtOH (8.0 mL)中之溶液添加二硫磺酸鈉(657 mg,3.77 mmol)於水(4.00 mL)中之溶液,在80℃下攪拌混合物6小時。用EtOAc (25 mL)稀釋混合物且用碳酸氫鈉飽和水溶液(2 × 25 mL)洗滌。將乙酸乙酯層經硫酸鈉乾燥且濃縮。對粗產物進行ISCO急驟層析(矽膠/己烷-EtOAc 100:0至0:100梯度)。得到呈灰白色泡沫之2-(7-溴-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(409 mg,0.708 mmol,56.3 %產率)。1
H NMR (499 MHz, 氯仿-d) δ 8.22 (d,J
=1.2 Hz, 1H), 7.66 (dd,J
=7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.53 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.08 - 6.99 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.63 (d,J
=6.9 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 1.15 - 1.03 (m, 1H), 0.24 - 0.17 (m, 2H), -0.07 - -0.11 (m, 2H)。LC/MS (M+H): 549;LC滯留時間:1.07分鐘(分析型HPLC方法B)。
中間物189B:2-(1-( 環丙基甲基 )-7-( 哌啶 -4- 基 )-1H- 吲哚 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯
用鼓泡氮氣使2-(7-溴-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(49.0 mg,0.089 mmol)、參(三甲基矽烷基)矽烷(0.055 mL,0.179 mmol)、Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)PF6 (3.01 mg,2.68 µmol)、4-溴哌啶-1-甲酸第三丁酯(47.2 mg,0.179 mmol)及碳酸鈉(37.9 mg,0.357 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)中之攪拌混合物脫氣10分鐘。在單獨小瓶中,用氮氣使氯化鎳(II)乙二醇二甲醚錯合物(2.94 mg,0.013 mmol)及4,4'-二-第三丁基-2,2'-聯吡啶(4.08 mg,0.015 mmol)於1,4-二噁烷(1 mL)中之攪拌混合物脫氣15分鐘。將鎳錯合物轉移至含有另一混合物之小瓶中且在室溫下在藍色Kessil燈下攪拌反應物18小時。用EtOAc (10 mL)稀釋混合物且用碳酸氫鈉飽和水溶液(2 × 10 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥乙酸乙酯層且濃縮,得到粗2-(7-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯。
在RT下攪拌含粗2-(7-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯之DCM (1.0 mL)及TFA (1.0 mL) 30 min。濃縮混合物。藉由製備型HPLC (Phenomenex, Luna 5微米30 × 250 mm,流動速率= 30 ml/min,梯度=30 min內20% A至100% B,A = H2O/ACN/TFA (90:10:0.1),B = H2O/ACN/TFA (10:90:0.1))純化粗產物。得到呈澄清膠狀物之2-(1-(環丙基甲基)-7-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(12 mg,0.021 mmol,23.09%產率)。LC/MS (M+H): 553;LC滯留時間:0.74 min (分析型HPLC方法B)。
中間物189C:2-(7-(1- 乙醯基哌啶 -4- 基 )-1-( 環丙基甲基 )-1H- 吲哚 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 羧酸
向2-(1-(環丙基甲基)-7-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(12 mg,0.022 mmol)及TEA (15.13 µl,0.109 mmol)於THF (1.0 mL)中之溶液添加乙酸酐(2.049 µl,0.022 mmol),在RT下攪拌混合物1小時。用EtOAc (5 mL)稀釋混合物且用碳酸氫鈉飽和水溶液(2 × 5 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥乙酸乙酯層且濃縮,得到粗2-(7-(1-乙醯基哌啶-4-基)-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯。
在50℃下攪拌2-(7-(1-乙醯基哌啶-4-基)-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯及1.0 M氫氧化鈉水溶液(109 µl,0.109 mmol)於MeOH (2.0 mL)中之混合物3小時。冷卻混合物至RT。添加1.0 M HCl水溶液(0.10 mL)且濃縮混合物,得到呈白色固體之粗2-(7-(1-乙醯基哌啶-4-基)-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸(14 mg,0.019 mmol,89%產率)。LC/MS (M+H): 581;LC滯留時間:0.78 min (分析型HPLC方法B)。
實例189:1-(4-(2-(5-((3R,5R)-3- 胺基 -5- 氟哌啶 -1- 羰基 )-7- 甲氧基 -1-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 )-1-( 環丙基甲基 )-1H- 吲哚 -7- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙 -1- 酮
在RT下攪拌2-(7-(1-乙醯基哌啶-4-基)-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸(14 mg,0.024 mmol)、((3R,5R)-5-氟哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(5.26 mg,0.024 mmol)、BOP (10.66 mg,0.024 mmol)及TEA (16.80 µl,0.121 mmol)於DMF (1.0 mL)中之混合物2小時。用EtOAc (5 mL)稀釋混合物且用碳酸氫鈉飽和水溶液(2 × 5 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥乙酸乙酯層且濃縮,得到((3R,5R)-1-(2-(7-(1-乙醯基哌啶-4-基)-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-5-氟哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯。LC/MS (M+H): 781;LC滯留時間:0.84 min (分析型HPLC方法B)。
在RT下攪拌((3R,5R)-1-(2-(7-(1-乙醯基哌啶-4-基)-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-5-氟哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯於DCM (1.0 mL)及TFA (1.0 mL)中之混合物30 min。濃縮混合物。藉由以下純化粗產物:XBridge C18,200 mm × 19 mm,5 μm粒子;移動相A:5:95乙腈:水 + 10 mM乙酸銨;移動相B:95:5乙腈:水 + 10 mM乙酸銨;梯度:在14% B保持0分鐘,14-54% B歷經20分鐘,接著在100% B保持4分鐘;流動速率:20 mL/min;管柱溫度:25℃。得到1-(4-(2-(5-((3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-7-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(6.10 mg,8.84 µmol,36.7 %產率)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 7.81 - 7.75 (m, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 5.75 - 5.68 (m, 2H), 5.25 - 4.99 (m, 1H), 4.86 - 4.78 (m, 1H), 4.56 - 4.48 (m, 2H), 4.25 - 4.15 (m, 3H), 3.95 - 3.89 (m, 2H), 3.86 - 3.76 (m, 1H), 3.49 - 3.37 (m, 1H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 3.15 - 2.92 (m, 1H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.45 - 2.32 (m, 1H), 2.29 - 2.14 (m, 5H), 2.14 - 2.07 (m, 1H), 2.07 - 1.93 (m, 2H), 1.90 - 1.62 (m, 3H), 1.53 - 1.40 (m, 1H), 1.26 - 1.03 (m, 2H), 0.42 - 0.32 (m, 2H), 0.06 - -0.05 (m, 2H)。LC/MS (M+H): 681;LC滯留時間:1.19 min (分析型HPLC方法2)。
使用下文所描述之分析方案分析本發明化合物作為PAD4之抑制劑。RFMS 人類 PAD4 功能分析:
將化合物溶解於100% DMSO中以達成10 mM化合物濃度。將化合物儲備溶液儲存在RT下。在DMSO中製備一系列稀釋液且用20 μL混合體積混合8次。分析中化合物之最終最高濃度為50 μM。最終分析條件如下:
反應體積:26 µl
分析緩衝液:25 mM hepes,pH 7.5,5 mM NaCl,1 mM DTT,0.2 mg/ml BSA,0.01% CHAPS,50 µM鈣及5 µM TPEN
最終濃度:5 nM hPAD4酶,250 µM BAEE及0.5% DMSO
總培育時間:在37℃下預培育化合物及酶30 min,90 min酶/受質反應,在37℃下與苯基乙二醛反應30 min
停止溶液:含40 µl 5% TCA之ACN
在分析緩衝液中將0.13 µL化合物溶液添加至13 µL 10 nM PAD4。30分鐘之後,將13 µl的500 µM BAEE添加於25 mM hepes,pH 7.5、5 mM NaCl、1 mM DTT、0.2 mg/ml BSA、0.01% CHAPS、50 µM鈣、添加5 µM TPEN且在37℃下培育反應物90 min。藉由添加15 µl 6.1N TCA淬滅酶反應,100%最終濃度為20%,隨後添加35 µl的8.5 mM苯基乙二醛(最終濃度4 mM)且在37℃下培育反應物30 min。
在30分鐘之後,將培養盤短暫離心以移除所有沈澱。用等體積含有內標(經修飾之瓜胺酸)之甲醇淬滅酶反應。將樣本裝載於速射RF300系統(Agilent)上,其中首先將其吸引1000 ms,且隨後使用含有0.01%甲酸之乙腈混合物直接裝載至C18分離濾筒中以供3000 ms去鹽。移動相之流動速率為1.5 ml/min。一旦自濾筒溶離樣本,使用含有0.01%甲酸之乙腈之移動相在1.25 ml/min之流動速率下將樣本移動至質譜儀中,持續4000 ms。裝備有ESI之Sciex API5500三重四極質譜儀(Applied Biosystems)用於分析肽基瓜胺酸及內標離子。
以m/z 424.5至350.4及m/z 293至247分別監測產物之MRM轉化及內標。各轉變之停留時間設定在200 ms,且ESI電壓在5500下、在400℃之源溫度下使用。使用速射積分器軟體對各轉變之萃取離子峰求積分。用內標歸一化分析物之峰值面積)。
Claims (23)
- 一種式(I)化合物: 或其醫藥學上可接受之鹽,其中: 環A為經1至4個R7 取代之4員至15員雜環基; R1 係選自-CH3 、-CD3 及包含碳原子及1至3個選自N、NH及NC1-3 烷基之雜原子的-CH2 -5員至6員雜環基; R2 係選自H及經0至5個Re 取代之C1-3 烷基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-6 環烷基; R3 係選自H、F、Cl、Br及-ORb ; L不存在或選自-NRa -、-S(O)p -及-C(=O)-; R4 係選自-C(=O)NRa Ra 、-(CRd Rd )1-7 -R5a 、經1至5個R5 取代之-(CRd Rd )r -芳基、經1至5個R5b 取代之-(CRd Rd )r -C3-12 環烷基、經1至5個R5b 取代之-(CRd Rd )r -C4-6 環烯基及包含碳原子及1至3個選自N、NR6 、O及S之雜原子且經1至5個R5 取代之-(CRd Rd )r -雜環基; R5 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、=O、硝基、-(CH2 )r ORb 、-CN、經0至5個Re 取代之C1-4 烷基、經0至5個Re 取代之C2-4 烯基、經0至5個Re 取代之C2-4 炔基、-NRa Ra 、-(CH2 )r NRa C(=O)Rb 、-NRa C(=O)NRa Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)Rb 、-OC(=O)Rb 、-C(=O)NRa Ra 、-S(O)p Rc 、-S(O)p NRa Ra 、-NRa S(O)p Rc 、-P(=O)(OC1-4 烷基)2 、-P(=O)(C1-4 烷基)2 、經0至4個Re 取代之C3-6 環烷基、經0至4個Re 取代之芳基及經0至4個Re 取代之雜環基; R5a 在每次出現時獨立地選自CN、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRa Ra 、-NRa Ra 、-NRa C(=O)Rb 、-NRa C(=O)ORb 、-S(=O)p Rc 及-NRa S(=O)p Rc ; R5b 在每次出現時獨立地選自ORb 、CN、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRa Ra 、-NRa Ra 、-NRa C(=O)Rb 、-NRa C(=O)ORb 、-S(=O)p Rc 及-NRa S(=O)p Rc ; R6 係選自H、經0至4個Re 取代之C1-3 烷基、-C(=O)Rb 、-C(=O)(CH2 )r ORb 、-C(=O)(CH2 )r NRa Ra 、-S(O)p Rc 、-S(O)p NRa Ra 、經0至4個Re 取代之-(CH2 )r -C3-6 環烷基、經0至4個Re 取代之-(CH2 )r -芳基及經0至4個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基; R7 係選自H、F、Cl、CN、C1-3 烷基、=N-ORb 、-(CH2 )r ORb 、-(CH2 )r NRa Ra 、-NRa C(=NH)C1-3 烷基、-NRa C(=O)ORb 、碳環基及雜環基;或者,兩個R7 基團結合在一起形成碳環基或雜環基; R8 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br及經0至5個Re 取代之C1-4 烷基; Ra 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基;或Ra 及Ra 與其所連接之氮原子一起形成經0至5個Re 取代之雜環; Rb 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基; Rc 在每次出現時獨立地選自經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-6 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基; Rd 在每次出現時獨立地選自H及經0至5個Re 取代之C1-6 烷基; Re 在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf 取代之C1-6 烷基、經0至5個Rf 取代之C2-6 烯基、經0至5個Rf 取代之C2-6 炔基、-(CH2 )r -C3-6 環烷基、-(CH2 )r -芳基、Si(C1-4 烷基)3 、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、C(=O)Rf 、C(=O)ORf 、-(CH2 )r ORf 、S(O)p Rf 、C(=O)NRf Rf 、S(O)p NRf Rf 及-(CH2 )r NRf Rf ; Rf 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、視情況經OH取代之C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、C3-6 環烷基及苯基,或Rf 及Rf 與其所連接之氮原子一起形成視情況經C1-4 烷基取代之雜環; p在每次出現時獨立地選自0、1及2;及 r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4; 其限制條件為 1)當L不存在時,R4 不為;及 2)當L為NRa 時,-L-R4 不為 。
- 如請求項1之化合物,其具有式(III): 或其醫藥學上可接受之鹽,其中:係選自 ; R1 係選自-CH3 、-CD3 及包含碳原子及1至3個選自N、NH及NC1-3 烷基之雜原子的-CH2 -5員至6員雜環基; R2 係選自CH3 、CH3 CH2 及經0至3個Re 取代之-CH2 -環丙基; R3 係選自H、F、Cl、Br及-OC1-4 烷基; R4 係選自 ; R5 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、經0至5個Re 取代之C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、硝基、-(CH2 )r ORb 、-CN、-NRa Ra 、-(CH2 )r NRa C(=O)Rb 、-NRa C(=O)NRa Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)Rb 、-OC(=O)Rb 、-C(=O)NRa Ra 、-P(=O)(C1-4 烷基)2 、-S(O)p Rc 、-S(O) p NRa Ra 、-NRa S(O) p Rc 、經0至4個Re 取代之-C3-6 環烷基、經0至4個Re 取代之芳基及經0至4個Re 取代之雜環基; R5b 在每次出現時獨立地選自ORb 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRa Ra 、-NRa Ra 、-NRa C(=O)Rb 、-NRa C(=O)ORb 、-S(=O)p Rc 及-NRa S(=O)p Rc ; R6 在每次出現時獨立地選自H、經0至4個Re 取代之C1-3 烷基、-C(=O)Rb 、-C(=O)(CH2 )r ORb 、-C(=O)(CH2 )r NRa Ra 、-S(O)p Rc 、-S(O)p NRa Ra 、經0至4個Re 取代之-(CH2 )r -芳基及經0至4個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基; Ra 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基;或Ra 及Ra 與其所連接之氮原子一起形成經0至5個Re 取代之雜環; Rb 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基; Rc 在每次出現時獨立地選自經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-6 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基; Re 在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf 取代之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-(CH2 )r -C3-6 環烷基、-(CH2 )r -芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-4 烷基、-(CH2 )r OH、-(CH2 )r OC1-4 烷基、-(CH2 )r OC2-4 烯基、-(CH2 )r OC2-4 炔基及NH2 ; Rf 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、視情況經OH取代之C1-5 烷基、C3-6 環烷基及苯基; p在每次出現時獨立地選自0、1及2;及 r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
- 如請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中:係選自 ; R1 係選自-CH3 及-CD3 ; R2 係選自-CH3 及經0至2個F或Cl取代之-CH2 -環丙基; R3 係選自H、F及-OC1-4 烷基; R4 係選自 R5 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、C1-4 烷基、-(CH2 )r ORb 、-CN、-NRa Ra 、-(CH2 )r NRa C(=O)Rb 、-NRa C(=O)NRa Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)Rb 、-OC(=O)Rb 、-C(=O)NRa Ra 、-S(O) p Rc 、-S(O) p NRa Ra 、-NRa S(O) p Rc 、經0至4個Re 取代之C3-6 環烷基、經0至4個Re 取代之芳基及經0至4個Re 取代之雜環基; R5b 在每次出現時獨立地選自OH、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRa Ra 、-NRa Ra 、-NRa C(=O)Rb 及-NRa C(=O)ORb ; R6 在每次出現時獨立地選自H、C1-3 烷基、-S(O)p Rc 、-C(=O)Rb 、-C(=O)ORb 、-C(=O)(CH2 )r NRa Ra 、-S(O)p NRa Ra 、經0至4個Re 取代之芳基及經0至4個Re 取代之雜環基; Ra 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基;或Ra 及Ra 與其所連接之氮原子一起形成經0至5個Re 取代之雜環; Rb 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基; Rc 在每次出現時獨立地選自經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-6 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基; Re 在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf 取代之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-(CH2 )r -C3-6 環烷基、-(CH2 )r -芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-4 烷基、-(CH2 )r OH、-(CH2 )r OC1-4 烷基、-(CH2 )r OC2-4 烯基、-(CH2 )r OC2-4 炔基及NH2 ; Rf 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、視情況經OH取代之C1-5 烷基、C3-6 環烷基及苯基; p在每次出現時獨立地選自0、1及2;及 r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
- 如請求項3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中: R1 為-CH3 ; R2 係選自-CH3 及-CH2 -環丙基; R3 為-OC1-4 烷基; R4 係選自; R6 係選自H、C1-3 烷基、-C(=O)Rb 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRa Ra 及-C(=O)CH2 NRa Ra 以及-S(O)p Rc ; Ra 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基;或Ra 及Ra 與其所連接之氮原子一起形成經0至5個Re 取代之雜環; Rb 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基; Rc 在每次出現時獨立地為經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-6 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基; Re 在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf 取代之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-(CH2 )r -C3-6 環烷基、-(CH2 )r -芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-4 烷基、-(CH2 )r OH及-(CH2 )r OC1-4 烷基; Rf 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、視情況經OH取代之C1-5 烷基、C3-6 環烷基及苯基; p在每次出現時獨立地選自0、1及2;及 r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
- 如請求項3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中: R4 係選自; R5b 在每次出現時獨立地選自OH、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRa Ra 、-NRa Ra 及-NRa C(=O)Rb ; Ra 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基;或Ra 及Ra 與其所連接之氮原子一起形成經0至5個Re 取代之雜環; Rb 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基; Re 在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf 取代之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-(CH2 )r -C3-6 環烷基、-(CH2 )r -芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-4 烷基、-(CH2 )r OH及-(CH2 )r OC1-4 烷基; Rf 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、視情況經OH取代之C1-5 烷基、C3-6 環烷基及苯基; p在每次出現時獨立地選自0、1及2;及 r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
- 如請求項5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中: R4 為; R5b 係選自-C(=O)ORb 、-C(=O)NRa Ra 及-NHC(=O)Rb ; Ra 在每次出現時獨立地選自H及經0至5個Re 取代之C1-6 烷基,或Ra 及Ra 與其所連接之氮原子一起形成選自 之雜環; Rb 係選自H及經0至5個Re 取代之C1-6 烷基; Re 在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf 取代之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-(CH2 )r -C3-6 環烷基、-(CH2 )r -芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-4 烷基、-(CH2 )r OH及-(CH2 )r OC1-4 烷基;及 Rf 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、視情況經OH取代之C1-5 烷基、C3-6 環烷基及苯基。
- 如請求項3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中: R4 係選自; R5 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、經0至5個Re 取代之C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、-(CH2 )0-1 ORb 、-CN、-NRa Ra 、-(CH2 )0-1 -NHC(=O)Rb 、-NRa C(=O)NRa Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)Rb 、-OC(=O)Rb 、-C(=O)NRa Ra 、-S(O) p Rc 、-S(O) p NRa Ra 、-NRa S(O) p Rc 、C3-6 環烷基、雜環基及芳基,其中該烷基、環烷基、雜環基或芳基經0至4個Re 取代; Ra 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基;或Ra 及Ra 與其所連接之氮原子一起形成經0至5個Re 取代之雜環; Rb 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基; Rc 在每次出現時獨立地選自經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-6 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基; Re 在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf 取代之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-(CH2 )r -C3-6 環烷基、-(CH2 )r -芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-4 烷基、-(CH2 )r OH及-(CH2 )r OC1-4 烷基; Rf 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、視情況經OH取代之C1-5 烷基、C3-6 環烷基及苯基; p在每次出現時獨立地選自0、1及2;及 r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
- 如請求項3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中: R2 係選自-CH3 及經0至2個F或Cl取代之-CH2 -環丙基; R4 在每次出現時選自 ; R5 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、經0至5個Re 取代之C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、硝基、-ORb 、-CN、-NRa Ra 、-S(O)p Rc 、-S(O)p NRa Ra 、-NRa S(O)p Rc 、-(CH2 )r -NRa C(=O)Rb 、-NRa C(=O)NRa Ra 、C(=O)ORb 、-C(=O)Rb 、-OC(=O)Rb 、-C(=O)NRa Ra 、P(=O)(OC1-4 烷基)2 、經0至4個Re 取代之C3-6 環烷基、經0至4個Re 取代之芳基、經0至4個Re 取代之雜環基; R6 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-3 烷基及經0至4個Re 取代之雜環基; Ra 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基;或Ra 及Ra 與其所連接之氮原子一起形成經0至5個Re 取代之雜環; Rb 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基; Rc 在每次出現時獨立地選自經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-6 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基; Re 在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf 取代之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-(CH2 )r -C3-6 環烷基、-(CH2 )r -芳基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-4 烷基、-(CH2 )r OH及-(CH2 )r OC1-4 烷基、-(CH2 )r OC2-4 烯基、-(CH2 )r OC2-4 炔基及NH2 ; Rf 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、視情況經OH取代之C1-5 烷基、C3-6 環烷基及苯基; p在每次出現時獨立地選自0、1及2;及 r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
- 如請求項3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中: R4 係選自 ; R5 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、及經0至5個Re 取代之C1-4 烷基、ORb 、-CN、-C(=O)Rb 、-C(=O)ORb 、-OC(=O)Rb 、-C(=O)NRa Ra ; R6 係選自H及C1-3 烷基; Ra 在每次出現時獨立地選自H及經0至5個Re 取代之C1-4 烷基; Rb 在每次出現時獨立地選自H及經0至5個Re 取代之C1-4 烷基; Re 在每次出現時獨立地選自C1-6 烷基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-4 烷基、-(CH2 )r OH及-(CH2 )r OC1-4 烷基;及 r在每次出現時獨立地選自0、1及2。
- 如請求項1之化合物,其具有式(IV): 或其醫藥學上可接受之鹽,其中: R4 係選自-(CRd Rd )1-4 R5a 、 ; R5 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、經0至5個Re 取代之C1-4 烷基、-(CH2 )r ORb 、-CN、-NRa Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)Rb 、-C(=O)NRa Ra 、P(=O)(OC1-4 烷基)2 、P(=O)(C1-4 烷基)2 、經0至4個Re 取代之C3-6 環烷基、經0至4個Re 取代之芳基、經0至4個Re 取代之雜環基; R5a 在每次出現時獨立地選自CN、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-4 烷基、-C(=O)NH2 、-NH2 及SO2 C1-4 烷基; R6 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-3 烷基、經0至4個Re 取代之苯基及經0至4個Re 取代之雜環基; Ra 在每次出現時獨立地選自H及經0至5個Re 取代之C1-6 烷基; Rb 在每次出現時獨立地選自H及經0至5個Re 取代之C1-6 烷基; Rd 在每次出現時獨立地選自H及經0至5個Re 取代之C1-6 烷基; Re 在每次出現時獨立地選自C1-6 烷基、F、Cl、Br、CN及-(CH2 )r OH;及 r在每次出現時獨立地選自0、1及2。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽, 其中: L不存在; R4 為-(CHRd )1-4 -R5a ; R5a 係選自CN、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-4 烷基、-C(=O)NH2 、NH2 及-SO2 C1-4 烷基;及 Rd 係選自H及C1-6 烷基。
- 如請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中:係選自; R1 為經0至1個包含碳原子及1至3個選自N、NH及NC1-3 烷基之雜原子的5員至6員雜環基取代之C1-2 烷基; R2 為經0至1個C3-6 環烷基取代之C1-2 烷基; R3 係選自H、F、Cl及-OC1-4 烷基; R4 係選自 ; R5 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、經0至3個Re 取代之C1-4 烷基、-ORb 、-CN、-NRa Ra 、-NRa C(=O)Rb 、-NRa C(=O)NRa Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)Rb 、-OC(=O)Rb 、-C(=O)NRa Ra 、-S(O) p Rc 、-S(O) p NRa Ra 、-NRa S(O) p Rc 、經0至4個Re 取代之C3-6 環烷基、經0至4個Re 取代之芳基及經0至4個Re 取代之雜環基; R5b 在每次出現時獨立地選自OH、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRa Ra 及-NRa C(=O)Rb ; R6 在每次出現時獨立地選自H、C1-3 烷基、-C(=O)Rb 、-C(=O)(CH2 )r ORb 、-C(=O)(CH2 )r NRa Ra 、-S(O)p Rc 、-S(O)p NRa Ra 、經0至4個Re 取代之芳基及經0至4個Re 取代之雜環基; Ra 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基;或Ra 及Ra 與其所連接之氮原子一起形成經0至5個Re 取代之雜環; Rb 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基; Rc 在每次出現時獨立地選自經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-6 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基; Re 在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf 取代之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、經0至5個Rf 取代之-(CH2 )r -C3-6 環烷基、經0至5個Rf 取代之-(CH2 )r -芳基、經0至5個Rf 取代之-(CH2 )r -雜環基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-4 烷基、-(CH2 )r OH、-(CH2 )r OC1-4 烷基及-NHC(=O)OC1-3 烷基; Rf 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、視情況經OH取代之C1-5 烷基、C3-6 環烷基及苯基; p在每次出現時獨立地選自0、1及2;及 r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
- 如請求項13之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中:係選自; R1 係選自-CH3 、-CD3 及包含碳原子及1至3個選自N、NH及NC1-3 烷基之雜原子的-CH2 -5員至6員雜環基; R2 係選自-CH3 及-CH2 -環丙基; R3 係選自H、F及-OC1-4 烷基; R4 係選自 ; R5 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、經0至3個Re 取代之C1-4 烷基、-ORb 、-CN、-NRa Ra ; R5b 在每次出現時獨立地選自OH、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRa Ra 及-NRa C(=O)Rb ; R6 在每次出現時獨立地選自H、C1-3 烷基、-C(=O)Rb 、-C(=O)(CH2 )r ORb 、-C(=O)(CH2 )r NRa Ra 、-S(O)p Rc 、-S(O)p NRa Ra 、經0至4個Re 取代之芳基及經0至4個Re 取代之雜環基; Ra 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基;或Ra 及Ra 與其所連接之氮原子一起形成經0至5個Re 取代之雜環; Rb 在每次出現時獨立地選自H、經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-10 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基; Rc 在每次出現時獨立地選自經0至5個Re 取代之C1-6 烷基、經0至5個Re 取代之C2-6 烯基、經0至5個Re 取代之C2-6 炔基、經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -C3-6 碳環基及經0至5個Re 取代之-(CH2 )r -雜環基; Re 在每次出現時獨立地選自經0至5個Rf 取代之C1-6 烷基、C2-6 烯基、經0至4個Rf 取代之C2-6 炔基、經0至4個Rf 取代之-(CH2 )r -C3-6 環烷基、-(CH2 )r -芳基、經0至4個Rf 取代之-(CH2 )r -雜環基、F、Cl、Br、CN、NO2 、=O、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-4 烷基、-(CH2 )r OH、-(CH2 )r OC1-4 烷基及-NHC(=O)OC1-3 烷基; Rf 在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、視情況經OH取代之C1-5 烷基、C3-6 環烷基及苯基; p在每次出現時獨立地選自0、1及2;及 r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4。
- 一種醫藥學上可接受之組合物,其包含如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
- 如請求項19之組合物,其進一步包含額外治療劑或與額外治療劑組合使用。
- 一種抑制生物樣本中之PAD4的方法,其包含使該PAD4與如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸的步驟。
- 一種如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項19或20之組合物之用途,其用於製造供治療選自由以下組成之群的PAD4介導之疾病、病症或病狀用之藥劑:急性淋巴球性白血病、僵直性脊椎炎、癌症、慢性淋巴球性白血病、結腸炎、狼瘡、類風濕性關節炎、多發性硬化症及潰瘍性結腸炎。
- 如請求項22之用途,其中該PAD4介導之疾病、病症或病狀係選自類風濕性關節炎、全身性紅斑性狼瘡症、皮膚紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎及癌症。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862715858P | 2018-08-08 | 2018-08-08 | |
US62/715,858 | 2018-08-08 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW202019411A true TW202019411A (zh) | 2020-06-01 |
Family
ID=67766299
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW108128157A TW202019411A (zh) | 2018-08-08 | 2019-08-07 | 作為pad4抑制劑之經取代苯并咪唑 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20220402950A1 (zh) |
EP (1) | EP3833438B1 (zh) |
JP (1) | JP7483678B2 (zh) |
KR (1) | KR20210042932A (zh) |
CN (1) | CN112805066A (zh) |
AU (1) | AU2019318415A1 (zh) |
BR (1) | BR112021002089A2 (zh) |
CA (1) | CA3108871A1 (zh) |
CL (1) | CL2021000292A1 (zh) |
CO (1) | CO2021001219A2 (zh) |
EA (1) | EA202190464A1 (zh) |
IL (1) | IL280641A (zh) |
MX (1) | MX2021001471A (zh) |
PE (1) | PE20211067A1 (zh) |
SG (1) | SG11202101176YA (zh) |
TW (1) | TW202019411A (zh) |
WO (1) | WO2020033488A1 (zh) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP7447080B2 (ja) | 2018-08-08 | 2024-03-11 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | Pad4阻害剤としての置換チエノピロール |
CA3108791A1 (en) | 2018-08-08 | 2020-02-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Indole and azaindole inhibitors of pad enzymes |
BR112022021963A2 (pt) | 2020-04-30 | 2022-12-13 | Gilead Sciences Inc | Inibidores macrocíclicos de peptidilarginina desiminases |
EP4267562A1 (en) | 2020-12-22 | 2023-11-01 | Gilead Sciences, Inc. | Inhibitors of peptidylarginine deiminases |
CN116492462B (zh) * | 2023-02-03 | 2023-09-22 | 山东第一医科大学附属眼科医院(山东省眼科医院) | Pad4抑制剂在防治角膜移植术后免疫排斥反应中的应用 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9127003B2 (en) * | 2012-07-26 | 2015-09-08 | Glaxo Group Limited | 2-(azaindol-2-yl)benzimidazoles as PAD4 inhibitors |
US10407407B2 (en) * | 2015-05-21 | 2019-09-10 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Benzoimidazole derivatives as PAD4 inhibitors |
AR107032A1 (es) * | 2015-12-09 | 2018-03-14 | Padlock Therapeutics Inc | Inhibidores bicíclicos de pad4 |
AR107030A1 (es) * | 2015-12-09 | 2018-03-14 | Padlock Therapeutics Inc | Inhibidores aza-bencimidazol de pad4 |
ES2828623T3 (es) * | 2016-07-27 | 2021-05-27 | Padlock Therapeutics Inc | Inhibidores covalentes de PAD4 |
-
2019
- 2019-08-07 PE PE2021000170A patent/PE20211067A1/es unknown
- 2019-08-07 WO PCT/US2019/045424 patent/WO2020033488A1/en unknown
- 2019-08-07 SG SG11202101176YA patent/SG11202101176YA/en unknown
- 2019-08-07 AU AU2019318415A patent/AU2019318415A1/en not_active Abandoned
- 2019-08-07 MX MX2021001471A patent/MX2021001471A/es unknown
- 2019-08-07 CA CA3108871A patent/CA3108871A1/en active Pending
- 2019-08-07 BR BR112021002089-6A patent/BR112021002089A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2019-08-07 KR KR1020217006450A patent/KR20210042932A/ko active Search and Examination
- 2019-08-07 EP EP19759133.2A patent/EP3833438B1/en active Active
- 2019-08-07 EA EA202190464A patent/EA202190464A1/ru unknown
- 2019-08-07 TW TW108128157A patent/TW202019411A/zh unknown
- 2019-08-07 JP JP2021506621A patent/JP7483678B2/ja active Active
- 2019-08-07 CN CN201980064958.8A patent/CN112805066A/zh active Pending
- 2019-08-07 US US17/265,844 patent/US20220402950A1/en active Pending
-
2021
- 2021-02-03 CO CONC2021/0001219A patent/CO2021001219A2/es unknown
- 2021-02-03 CL CL2021000292A patent/CL2021000292A1/es unknown
- 2021-02-04 IL IL280641A patent/IL280641A/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20210042932A (ko) | 2021-04-20 |
JP2021534097A (ja) | 2021-12-09 |
CL2021000292A1 (es) | 2021-06-11 |
IL280641A (en) | 2021-03-25 |
AU2019318415A1 (en) | 2021-03-25 |
JP7483678B2 (ja) | 2024-05-15 |
CO2021001219A2 (es) | 2021-02-17 |
SG11202101176YA (en) | 2021-03-30 |
CA3108871A1 (en) | 2020-02-13 |
CN112805066A (zh) | 2021-05-14 |
BR112021002089A2 (pt) | 2021-05-04 |
US20220402950A1 (en) | 2022-12-22 |
MX2021001471A (es) | 2021-04-28 |
EP3833438A1 (en) | 2021-06-16 |
PE20211067A1 (es) | 2021-06-09 |
EA202190464A1 (ru) | 2021-06-16 |
WO2020033488A1 (en) | 2020-02-13 |
EP3833438B1 (en) | 2024-02-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7264810B2 (ja) | アルファvインテグリン阻害剤としてのシクロブタン-およびアゼチジン-含有の単環およびスピロ環式化合物 | |
EP3833671B1 (en) | Substituted thienopyrroles as pad4 inhibitors | |
JP7483678B2 (ja) | Pad4阻害剤としての置換ベンズイミダゾール | |
EP3490989B1 (en) | Covalent inhibitors of pad4 | |
CA3015482A1 (en) | Heteroaryl inhibitors of pad4 | |
TW202019415A (zh) | Pad酶之吲哚及氮雜吲哚抑制劑 | |
JP7434281B2 (ja) | Pad酵素のベンズイミダゾール阻害剤 | |
WO2009094866A1 (fr) | Dérivés de dicycloazaalcane, leurs procédés de préparation et utilisations médicales | |
CN115298175B (zh) | 可用作免疫抑制剂的大环pad4抑制剂 | |
TW202329941A (zh) | Pad4抑制劑及其用途 |