TW202329941A - Ｐａｄ４抑制劑及其用途 - Google Patents

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Abstract

本揭露提供一種由結構式(I)所示之化合物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物：
，以及其用於例如治療與PAD4活性相關的疾病或病症之用途。本揭露亦以含有所述之組成物以及所述之使用與製備方法為技術特徵。

Description

PAD4抑制劑及其用途
本揭露係有關一種由結構式(I)所示之化合物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物：
Figure 111143582-A0202-12-0001-225
 特別係有關其用於例如治療與PAD4活性相關的疾病或病症之用途。
胜肽精胺酸去亞胺酶(Peptidylarginine deiminase；簡稱PAD)催化胜肽精胺酸至胜肽瓜胺酸的後轉譯修飾。五種已知的PAD同功異構酶具有與人類同功異構酶45%至58%相同的胺基酸序列，以及具有與橫跨各脊椎動物直系同源基因至少70%相同。PAD具有相異的組織分布、不同的推定的生理功能以及被報導與各種不同的疾病狀態有關。PAD6被認為是唯一的催化性不活化的PAD，且其主要在卵母細胞、卵巢以及早期胚胎中表現：其被假設與卵母細胞細胞骨架板形成以及雌性生育有關。PAD1和PAD3在表皮和毛囊中表現，且被假設與表皮組織的角質化、頭髮生長以及角質層的維持有關。PAD2較廣泛地表現， 且可在數個組織和細胞類型中發現，包含大腦、脊隨、骨骼肌肉、腦下垂體、胰臟、嗜中性白血球以及巨噬細胞。其被假設與中樞神經系統的可塑性、轉錄調控、趨化因子傳訊以及雌性生殖有關。
PAD4是負責在體外和在體內將各種不同的蛋白質去亞胺化和瓜胺酸化，導致在各種不同疾病相異的功能性反應(Jones J.E.et al,Curr.Opin.Drug Discov.Devel,12(5),(2009),616-627)。示範的疾病之示例包含類風濕性關節炎、具有嗜中性白血球導致的發病機制的疾病(例如血管炎、全身性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎)除了腫瘤學適應症。PAD4抑制劑亦可通過表觀遺傳學機制作為更廣泛應用於人類疾病的工具和治療。
PAD4抑制劑可具有對抗類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis；簡稱RA)的用途。RA是自體免疫疾病，其影響了大約1%的族群(Wegner N.et al,Immunol.Rev.,233(1)(2010),34-54)。RA的特徵為關節的發炎，導致骨頭和軟骨衰弱的破壞。儘管不一致，PAD4多型性和RA的感受性之間的微弱的遺傳學關聯已在一定數量的族群研究中被間接表明(例如Kochi Y.et al,Ann.Rheum.Dis.,70,(2011),512-515)。PAD4(以及其家族成員PAD2)已在滑液組織中被偵測，該組織負責將各式各樣的關節的蛋白質去亞胺化。這個過程被假定導致瓜胺酸受質，諸如RA關節中的纖維蛋白原、波形蛋白以及膠原蛋白耐受性的破壞和啟動免疫反應。這些抗瓜胺酸蛋白質抗體(anti-citrullinated protein antibodies；簡稱ACPA)導致疾病的發病原理，且亦可被用作診斷RA之檢驗(例如市售可取得的CCP2或環瓜胺酸蛋白質2檢驗)。此外，提高的瓜胺酸化亦可通過其能力直接地影響數個關節和發炎調節子(例如纖維蛋白原、抗凝血酶、多個趨化因子)，提供直接的致疾病發病原理之貢獻。在一小部分的RA病患中，抗PAD4抗體可被測 量且與疾病更糜爛性的形式有關(Dairah E et al,Sci Transl Med.2013 May 22；5(186))。
PAD4抑制劑亦可有利於在各式各樣的疾病中降低pathological嗜中性白血球的活性。研究間接表明嗜中性白血球誘捕網(Neutrophil Extracellular Trap；簡稱NET)形成的過程與組蛋白瓜胺酸化有關，且其在PAD4剔除小鼠中為缺乏的(Neeli I.et al,J.Immunol,180,(2008),1895-1902 and Li P.et al,J.Exp.Med.,207(9),(2010),1853-1862)，該過程為一種先天防禦機制其中嗜中性白血球可固定和殺死病原體。因此，PAD4抑制劑可具有疾病可應用性，其在組織中的NET形成導致局部損傷和疾病病理學。該疾病包括但不限於，小血管炎(Kessenbrock K.et al,Nat.Med,15(6),(2009),623-625；Ohlsson SM et al,Clin Exp Immunol.2014 Jun；176(3)：363-72)、全身性紅斑狼瘡(Hakkim A.et al,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,107(21),(2010),9813-9818 and Villanueva E.et al,J.Immunol,187(1),(2011),538-52)、潰瘍性結腸炎(Savchenko A.et al,Pathol.Int.,61(5),(2011),290-7)、囊腫纖維化(Dwyer M et al,J Innate Immun.2014；6(6)：765-79、氣喘(Dworski R.et al,J.Allergy Clin.Immunol,127(5),(2011),1260-6；)、深層靜脈栓塞(Fuchs T.et al,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,107(36),(2010),15880-5)、牙周炎(Vitkov L.et al,Ultrastructural Pathol,34(1),(2010),25-30)、敗血症(Clark S.R.et al,Nat.Med,13(4),(2007),463-9)、闌尾炎(Brinkmann V.et al,Science,303,(2004),1532-5)、第二型糖尿病和中風。此外，已有NET可導致影響皮膚，例如位在皮膚紅斑狼瘡(Villanueva E.et al,J.Immunol,187(1),(2011),538-52)和乾癬(Lin A.M.et al,J.Immunol,187(1),(2011),490-500)的疾病病理學之證據，所以PAD4 抑制劑可呈現處理NET皮膚病的益處，PAD4抑制劑可影響嗜中性白血球中額外的功能且具有嗜中性白血球疾病更廣泛的應用。
研究已示範PAD抑制劑工具在一定數量疾病動物模式中的功效(例如氯-脒)，包含膠原蛋白誘發的關節炎(Willis V.C et al,J.Immunol,186(7),(2011),4396-4404)、硫酸鈉葡聚糖(dextran sulfate sodium；簡稱DSS)誘發的實驗性結腸炎(Chumanevich A.A.et al,Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol,300(6),(2011),G929-G938)、狼瘡易發MRL/lpr小鼠、動脈粥狀硬化和動脈栓塞(Knight JS et al,Circ Res.2014 Mar 14；114(6)：947-56)、脊髓修復(Lange S.et al,Dev.Biol,355(2),(2011),205-14)、以及實驗性自體免疫腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis；簡稱EAE)。DSS結腸炎報告亦示範氯-脒在體外和在體內促使發炎性細胞的細胞凋亡，間接表明PAD4抑制劑可更通常地在普遍的發炎性疾病中有效。
PAD4抑制劑亦可在治療癌症中是有用的(Slack.J.L.et al,Cell.Mol.Life Sci.,68(4),(2011),709-720)。過度表現PAD4已被示範於許多的癌症中(Chang X.et al,BMC Cancer,9,(2009),40)。從觀察到PAD4瓜胺酸化在p53標靶的基因中的組蛋白的精胺酸殘基，諸如參與細胞週期停滯和抑制細胞凋亡的p21，已間接表明PAD4抑制劑為一種抗增殖的角色(Li P.et al,Mol.Cell Biol,28(15),(2008),4745-4758)。
所述PAD4於在組蛋白中去亞胺化精胺酸殘基的角色可表明PAD4作為在基因表現中的表觀遺傳學調控的通常角色。PAD4是主要的PAD家族成員，其被觀察到位在細胞核中和細胞質。PAD4可作為一種組蛋白去甲基亞胺酶以及一種去亞胺酶之早期證據是不一致的和未證實的。然而，其可降低間接 地藉由轉化瓜胺酸以消耗可用的精胺酸殘基組蛋白精胺酸甲基化(以及因此與這標記有關的表觀遺傳學調控)。PAD4抑制劑可因生為表觀遺傳學工具或治療是有用的，作為在額外的疾病設定中影響各式各樣目標基因表現。PAD4抑制劑亦可在控制瓜胺酸化含量，以及多能性和分化幹細胞之間轉化是有效的(Christophorou MA et al,Nature.2014 Mar 6；507(7490)：104-8)，以及可因此有治療性地影響多能性狀態和多樣的幹細胞之分化潛能，包括但不限於胚胎幹細胞、神經幹細胞、造血幹細胞和癌症幹細胞。
據此，需要在治療與胺酸化和釋網凋亡(NETosis)的病理結果包含，例如類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、抗磷脂抗體症候群、小血管炎、結腸炎、血栓症、動脈粥狀硬化、敗血症、糖尿病、肺感染疾病和癌症連結的疾病之具有治療潛能的PAD抑制劑。
於本文所述者為式(I)之化合物、藥學上可接受的鹽或其立體異構物：
Figure 111143582-A0202-12-0005-226
 其中W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、m和n如本文中所定義。
亦提供包括式(I)之化合物、藥學上可接受的鹽或其立體異構物和藥學上可接受的載體或賦形劑之醫藥組成物。
本揭露復提供在病患中支配PAD4的方法，包括向病患投予式(I)之化合物或藥學上可接受的鹽或其立體異構物。
本揭露亦提供在個體中治療疾病或支配至少部分地PAD4的狀況之方法，包括向個體投予治療有效量的式(I)之化合物、藥學上可接受的鹽或其立體異構物。
本揭露復提供在有需要病患中治療疾病或其狀況，包括向病患投予有效量的(1)式(I)之化合物、藥學上可接受的鹽或其立體異構物；或(2)包括式(I)之化合物、藥學上可接受的鹽或其立體異構物和藥學上可接受的載體之醫藥組成物；其中所述的疾病或狀況細菌感染、病毒感染、代謝疾病、自體免疫疾病、自體發炎疾病、癌症或敗血性狀況。
本揭露亦提供式(I)之化合物、藥學上可接受的鹽或其立體異構物或醫藥組成物之使用，包括於本文中所述任何類似的方法。在一個實施態樣中，所提供的為式(I)之化合物或藥學上可接受的鹽或其立體異構物或醫藥組成物，包括於本文中所述任何類似的方法。在另一個實施態樣中，所提供的為式(I)之化合物或藥學上可接受的鹽或其立體異構物或醫藥組成物，包括於本文中所述的任何方法之製造類似的藥物。
1.化合物
在第一個實施態樣中，本揭露提供式(I)之化合物、藥學上可接受的鹽或其立體異構物：
Figure 111143582-A0202-12-0007-227
 其中：
W是-(CH2)o-、-C(=O)-或-CH2-C(=O)-；其中o是1或2；
R1是選自由下述所組成群組：
Figure 111143582-A0202-12-0007-228
其中
X是O或S；
環A是4-10員雜環基或5-10員雜芳基；
環B是3-6元單環雜環基；
R2是氘、鹵素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基或-NRaRb；
R3是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-NRaRb、-CH2-3-8員環烷基、-CH2-3-8員雜環基、-CH2-6-10員芳基或-CH2-5-10員雜芳基；其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基，或由R3表示的雜芳基或在該群組中由R3表示的雜芳基是視需要地經選自鹵素、羰基、羥基、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、羥基C1-6烷基、甲氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、甲氧基C1-6烷氧基和-NRaRb中的一個或多個基團取代；
R4是氫、氘、鹵素或CN；
R5是氫、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、羥基C1-6烷基、3-8員環烷基、3-8員雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基；其中所述的3-8員環烷基、3-8員雜環基、6-10員芳基或由R5表示的5-10員雜芳基是視需要地經選自鹵素、羰基、羥基、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、羥基C1-6烷基、甲氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、甲氧基C1-6烷氧基和-NRaRb中的一個或多個基團取代；
R6是氫、C1-6烷基、C1-6亞烷基羥基、C1-6亞烷基胺、苯甲醯基、羰基C1-6烷基、羰基C1-6亞烷基羥基、C1-6亞烷基醯胺、C1-6亞烷基胺基甲酸酯、C1-6亞烷基脲、3-8員環烷基、-CH2-6-10員芳基或-CH2-5-10員雜芳基；其中所述的C1-6烷基、C1-6亞烷基羥基、C1-6亞烷基胺、苯甲醯基、羰基C1-6烷基、羰基C1-6亞烷基羥基、C1-6亞烷基醯胺、C1-6亞烷基胺基甲酸酯、C1-6亞烷基脲、3-8員環烷基、-CH2-6-10員芳基或由R6所表示的-CH2-5-10員雜芳基是視需要地經選自鹵素、羥基、胺基、CN、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6亞烷基羥基、C1-6烷基羰基胺基以及3-8員環烷基中的一個或多個基團取代；
R7是氘、鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-NRaRb、3-員環烷基、3-8員雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基；其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烯基、C1-6炔基、3-8員環烷基、3-8員雜環基、6-10員芳基或或由R7所表示的5-10員雜芳基是視需要地經選自鹵素和羥基中的一個或多個基團取代；
R8是鹵素、CN、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NRaRb、-NRaC(=O)Rb、NRaC(=O)ORb、-NRaC(=O)NRb、-NRaSO2Rb、-NRaS(=O)(=NRb)Rc、3-8員碳環基 (例如環烷基)或3-員雜環基；或兩個R8基團及附接至其它的原子一起形成3-8員碳環基(例如環烷基)或3-8員雜環基；
R9和R10獨立地是氫、氘、鹵素、C1-6烷基；其中所述的C1-6烷基是視需要地經選自鹵素、羥基以及甲氧基中的一個或多個基團所取代；
Ra、Rb和Rc各獨立地選自由氫、氘、C1-6烷基、3-12員碳環基(例如環烷基)、3-12員雜環基、6-10員芳基以及5-10員雜芳基所組成群組；
m和n獨立地是0、1、2或3；
p是0、1、2、3、4、5或6；以及
其中所述的雜環基包括選自氧、氮和硫的1-3雜原子；以及所述的雜芳基包括選自氧、氮和硫的1-4雜原子。
在第二個實施態樣中，本揭露提供根據第一個實施態樣中的化合物、藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中R1是
Figure 111143582-A0202-12-0009-230
。其它變體的定義由第一個實施態樣提供。
在第三個實施態樣中，本揭露提供根據第一個實施態樣中的化合 物，藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中R1是
Figure 111143582-A0202-12-0009-229
；以及環B 是3-4員單環雜環基，環B較佳地是氧雜環丁烷基。其它變體的定義由第一個實施態樣提供。
在第四個實施態樣中，本揭露提供根據第一個實施態樣中的化合 物、藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中R1是
Figure 111143582-A0202-12-0010-234
、R9和R10 獨立地是氫、鹵代或鹵代C1-6烷基。其它變體的定義由第一個實施態樣提供。
在第五個實施態樣中，本揭露提供提供根據任何第一至第四個實施態樣中的化合物、藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中W是-CH2-。其它變體的定義由第一至第四個實施態樣提供。
在第六個實施態樣中，本揭露提供根據任何第一至第五個實施態樣中的化合物、藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中環A是4-6員單環雜環基，6-9員稠合之雜環基、6-9員橋接之雜環基或6-9員螺雜環基。其它變體的定義由第一至第五個實施態樣提供。
在第七個實施態樣中，本揭露提供根據任何第一至第六個實施態樣中的化合物、藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中環A是選自由
Figure 111143582-A0202-12-0010-231
，
Figure 111143582-A0202-12-0010-232
，及
Figure 111143582-A0202-12-0010-233
所組成之群組。其它變體的定義由第一至第 六個實施態樣提供。
在第八個實施態樣中，本揭露提供根據任何第一至第七個實施態樣中的化合物、藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中R8是鹵素、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、-NRaRb、-NRa(C=O)Rb或-NRaC(=O)ORb；以及p是0、1、2或3。其它變體的定義由第一至第七個實施態樣提供。
在第九個實施態樣中，本揭露提供根據任何第一至第八個實施態樣中的化合物、藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中R8是鹵素、NH2或C1-3烷基；以及p是0、1或2。其它變體的定義由第一至第八個實施態樣提供。
在第十個實施態樣中，本揭露提供根據任何第一至第九個實施態樣中的化合物、藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中R2是鹵素、CN、C1-6烷基或C1-6烷氧基；以及m是0、1或2。其它變體的定義由第一至第九個實施態樣提供。在一個實施態樣中，m是1和R2是位在R1的間位(meta position)。
在第十一個實施態樣中，本揭露提供根據任何第一至第十個實施態樣中的化合物、藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中R2是-F或-OCH3；以及m是1。其它變體的定義由第一至第十個實施態樣提供。在一個實施態樣中，m是1和R2是位在R1的間位；以及R2是F。
在第十二個實施態樣中，本揭露提供根據任何第一至第十一個實施態樣中的化合物、藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中R3是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、-CH2-3-5員環烷基、-CH2-3-5員雜環基、-CH2-苯基或-CH2-5-6員雜芳基；其中由R3所示或在基團中由R3所示的所述的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4炔基、環烷基、雜環基、苯基或雜芳基是視需要地以選自鹵素、C1-4烷基、羥基和C1-4烷氧基中的一個至三個基團所取代。其它變體的定義由第一至第十一個實施態樣提供。在一個實施態樣中，R3是C1-4烷基。
在第十三個實施態樣中，本揭露提供根據任何第一至第十二個實施態樣中的化合物、藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中R3是C1-2烷基、C2-3炔基、-CH2-3-4員環烷基、-CH2-3-4員雜環基、-CH2-苯基或-CH2-5員雜芳基；其中由R3所示或在基團中由R3所示的所述的C1-2烷基、C1-2烷氧基、C2-3 炔基、環烷基、雜環基、苯基或雜芳基是視需要地以選自鹵素、C1-2烷基以及C1-2烷氧基中的一個至三個基團所取代。其它變體的定義由第一至第十二個實施態樣提供。
在第十四個實施態樣中，本揭露提供根據任何第一至第十三個實施態樣中的化合物、藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中R3是選自由下述所組成之群組：
Figure 111143582-A0202-12-0012-235
Figure 111143582-A0202-12-0012-236
、
Figure 111143582-A0202-12-0012-237
、
Figure 111143582-A0202-12-0012-238
和
Figure 111143582-A0202-12-0012-239
。其它變體的定義由第一至第十三 個實施態樣提供。
在第十五個實施態樣中，本揭露提供根據任何第一至第十四個實施態樣中的化合物、藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中R4是氫。其它變體的定義由第一至第十四個實施態樣提供。
在第十六個實施態樣中，本揭露提供根據任何第一至第十五個實施態樣中的化合物、藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中R5是氫、C1-4烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環基、苯基或5-6員雜芳基，其中由R5所表示的所述的3-6員環烷基、3-6員雜環基、苯基或5-6員雜芳基是視需要地以選自鹵素、羥基、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、羥基C1-4烷基、甲氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、 鹵代C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、甲氧基C1-6烷氧基以及-NRaRb中的一個至三個基團所取代。其它變體的定義由第一至第十五個實施態樣提供。
在第十七個實施態樣中，本揭露提供根據任何第一至第十六個實施態樣中的化合物、藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中R5是氫、C1-3烷基或3-4員環烷基。其它變體的定義由第一至第十六個實施態樣提供。
在第十八個實施態樣中，本揭露提供根據任何第一至第十七個實施態樣中的化合物、藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中R6是氫、C1-4烷基、C1-4亞烷基羥基、C1-4亞烷基胺、苯甲醯基、羰基C1-4烷基、羰基C1-4亞烷基羥基、C1-4亞烷基醯胺、C1-4亞烷基胺基甲酸酯、C1-4亞烷基脲、3-6員環烷基、-CH2-6員芳基或-CH2-5-8員雜芳基；其中由R6所表示的所述的C1-4烷基、C1-4亞烷基羥基、C1-4亞烷基胺、苯甲醯基、羰基C1-4烷基、羰基C1-4亞烷基羥基、C1-4亞烷基醯胺、C1-4亞烷基胺基甲酸酯、C1-4亞烷基脲、3-6員環烷基、-CH2-6員芳基或-CH2-5-8員雜芳基是視需要地以選自鹵素、羥基、胺基、CN、C1-4烷基、C1-5烷基羰基、C1-4亞烷基羥基、C1-4烷基羰基胺基以及3-6員環烷基中的一個或多個基團所取代。其它變體的定義由第一至第十七個實施態樣提供。
在第十九個實施態樣中，本揭露提供根據任何第一至第十八個實施態樣中的化合物、藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中R6是氫、C1-3烷基、C1-3亞烷基羥基、C1-3亞烷基胺、苯甲醯基、羰基C1-3烷基、羰基C1-3亞烷基羥基、C1-3亞烷基醯胺、C1-3亞烷基胺基甲酸酯、C1-3亞烷基脲、3-5員環烷基、-CH2-6員芳基或-CH2-5員雜芳基；其中由R6所表示的所述的氫、C1-3烷基、C1-3亞烷基羥基、C1-3亞烷基胺、苯甲醯基、羰基C1-3烷基、羰基C1-3亞烷基羥基、C1-3亞烷基醯胺、C1-3亞烷基胺基甲酸酯、C1-3亞烷基脲、3-5員環烷基、-CH2-6 員芳基或-CH2-5員雜芳基是視需要地以選自氟基、羥基、胺基、CN、C1-3烷基、C1-5烷基羰基、C1-3亞烷基羥基、C1-3烷基羰基胺基以及3-4員環烷基中的一個至三個基團所取代。其它變體的定義由第一至第十八個實施態樣提供。在一個實施態樣中，R6是氫或C1-3亞烷基羥基。
在第二十個實施態樣中，本揭露提供根據任何第一至第十九個實施態樣中的化合物、藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中R6是選自由下述所組成之群組：
Figure 111143582-A0202-12-0014-333
Figure 111143582-A0202-12-0014-242
，
Figure 111143582-A0202-12-0014-243
，
Figure 111143582-A0202-12-0014-244
，及
Figure 111143582-A0202-12-0014-245
。其它變 體的定義由第一至第十九個實施態樣提供。
在第二十一個實施態樣中，本揭露提供根據任何第一至第二十個實施態樣中的化合物、藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中R是選自由下述所組成之群組：
Figure 111143582-A0202-12-0014-241
Figure 111143582-A0202-12-0015-246
Figure 111143582-A0202-12-0015-247
，及
Figure 111143582-A0202-12-0015-248
。其它變體的定義由第一至第二十個實施 態樣提供。
在第二十二個實施態樣中，本揭露提供根據任何第一至第二十一個實施態樣中的化合物、藥學上可接受的鹽或其立體異構物、其中R7是鹵素、氰基、C1-4烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環基、苯基或5-7員雜芳基；其中由R7所表示的所述的C1-4烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環基、苯基或5-7員雜芳基是視需要地以一個或多個鹵素取代；以及n是0或1。其它變體的定義由第一至第二十一個實施態樣提供。
在第二十三個實施態樣中，本揭露提供根據任何第一至第二十二個實施態樣中的化合物、藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中n是0。其它變體的定義由第一至第二十二個實施態樣提供。
在第二十四個實施態樣中，本揭露提供根據任何第一至第二十三個實施態樣中的化合物、藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中該化合物由式(II)所表示
Figure 111143582-A0202-12-0015-249
 其它變體的定義由第一至第二十三個實施態樣提供。
在第二十五個實施態樣中，本揭露提供根據任何第一至第二十四個實施態樣中的化合物、藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中R1是選自
Figure 111143582-A0202-12-0016-250
,
Figure 111143582-A0202-12-0016-251
,
Figure 111143582-A0202-12-0016-252
，及
Figure 111143582-A0202-12-0016-253
。其它變體的定義由 第一至第二十四個實施態樣提供。在一個實施態樣中，R1是
Figure 111143582-A0202-12-0016-254
。
在第二十六個實施態樣中，本揭露提供根據任何第一至第二十五個實施態樣中的化合物、藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中Ra、Rb和Rc各獨立地是氫或C1-6烷基。其它變體的定義由第一至第二十五個實施態樣提供。
在一個實施態樣中，本揭露提供選自揭示於實施例和表1中的化合物、藥學上可接受的鹽或其立體異構物。
表1
Figure 111143582-A0202-12-0016-255
Figure 111143582-A0202-12-0017-256
Figure 111143582-A0202-12-0018-257
Figure 111143582-A0202-12-0019-258
Figure 111143582-A0202-12-0020-259
Figure 111143582-A0202-12-0021-260
2.定義
術語「氘」或「D」係指相對於H(氫)，D的同位素豐度(isotopic abundance)至少為50%、至少為75%或至少為90%。
如本文所使用的術語「鹵素」係指氟化物、氯化物、溴化物或碘化物。
術語「烷基」單獨使用或是一個大的部分中的一部份，諸如「烷氧基」或「鹵烷基」以及類似物，意指飽和的脂肪族直鏈或分支的單價式-CnH(2n+1)的烴自由基。除非另有所指，烷基通常具有1-6碳原子，亦即C1-6烷基。如本文所使用，「C1-6烷基」意指具有1至6個以直線或分支排列的自由基。實施例包含甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、三級丁基、n-戊基、異戊基、己基以及類似物。
術語「烷氧基」意指自由基與氧連接原子連結的烷基，-O-烷基所示。舉例而言，「C1-4烷氧基」包含甲氧基、乙氧基、丙氧基以及丁氧基。
視情況而定，術語「鹵烷基」可意指被一個或多個鹵素原子所取代的烷基。在一個實施例中，烷基可被一至三個鹵素所取代。鹵烷基的實施例包括但不限於三氟基甲基、三氯基甲基、五氟基乙基以及類似物。
視情況而定，術語「羥基烷基」可意指被一個或多個羥基基團所取代的烷基。
視情況而定，術語「羥基烷氧基」可意指被一個或多個羥基基團所取代的烷氧基。
視情況而定，術語「甲氧基烷基」可意指被一個或多個甲氧基基團所取代的烷基。
視情況而定，術語「甲氧基烷氧基」可意指被一個或多個甲氧基基團所取代的烷氧基。
如本文所使用術語「亞烷基」意指直線或分支鏈式-CnH2n-之單價烴基。非限制性實施例包含亞乙基和亞丙基。
視情況而定，術語「鹵代亞烷基」可意指被一個或多個鹵素原子所取代的亞烷基。在一個實施例中，亞烷基可被一至三個鹵素所取代。
術語「烯基」意指一個或多個碳/碳單鍵被一個雙鍵所取代的烷基。
術語「炔基」意指一個或多個碳/碳單鍵被一個三鍵所取代的烷基。
視情況而定，術語「亞烷基胺」可意指被一個或多個胺基團所取代的烷基。
視情況而定，術語「亞烷基醯胺」可意指被一個或多個醯胺基團所取代的烷基。
視情況而定，術語「亞烷基胺基甲酸酯」可意指被一個或多個胺甲酸酯基團所取代的烷基。
視情況而定，術語「亞烷基脲」可意指被一個或多個脲基團所取代的烷基。
術語「苯甲醯基」意指苯基碳基。
術語「碳環基」係指具有3-12員碳環基的任何穩定的非芳香烴環。在一個實施態樣中，碳環基是3-、4-、5-、6-、7-或8-員單環或雙環或7-、8-、9-、10-、11-或12-員雙環或三環烴環，任意者皆可為飽和的、部分不飽和的或不飽和的。任何可取代的環原子可被取代(例如由一個或多個取代基)。此類碳環的實施例包括但不限於環丙基、環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環己基、環庚烯基、環庚基、金剛烷基、環辛基、環辛烯基以及環辛二烯基。在一個實施態樣中，碳環基旨在包含橋接、稠合以及螺環之環。在螺環碳環基中，兩個不同的環共同擁有一個原子。螺環碳環基的一個實施例是螺[3.3]庚烷。在橋接之碳環基中，環共享至少兩個共同的不鄰近原子。橋接之碳環基的實施例包含雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.1]庚基-2-二烯以及金剛烷基。在稠合-環碳環基系統中，兩個或多個環可融合在一起，使得兩個環共享一個共同的鍵結。兩個或三個稠合環碳環基的實施例包含萘亞甲基二烯、四氫萘亞甲基二烯(四氫萘基)、茚基二烯、二氫化茚基(二氫茚基二烯)、芘基二烯、菲基二烯以及十氫萘基。在一個實施例中，碳環基是3-12員環烷基(較佳地為3-8員環烷基)。
術語「環烷基」係指具有3至12環碳的單環、雙環、三環或多環飽和的烴基團。在一個實施態樣中，環烷基可具有3至7環碳。任何適合的環原子可被取代(例如被一個或多個取代基)。環烷基基團的實施例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基以及環辛基。環烷基可包含多個稠合和/或橋接之環。稠合/橋接之環烷基的非限制性實施例包含：雙環[1.1.0]丁烷、雙環[2.1.0]戊烷、雙環[1.1.0]戊烷、雙環[3.1.0]已烷、雙環[2.1.1]已烷、雙環[3.2.0]庚烷、雙環[4.1.0]庚烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[3.1.1]庚烷、雙環[4.2.0]辛烷、雙 環[3.2.1]辛烷、雙環[2.2.2]辛烷以及類似物。環烷基亦包含螺環(例如螺環雙環，其中兩個環只通過一個原子連結)。螺環環烷基的非限制性實施例包含螺[2.2]戊烷、螺[2.5]辛烷、螺[3.5]壬烷、螺[3.5]壬烷、螺[3.5]壬烷、螺[4.4]壬烷、螺[2.6]壬烷、螺[4.5]癸烷、螺[3.6]癸烷、螺[5.5]十一碳烷以及類似物。
術語「雜環基(heterocyclyl)」或「雜環(heterocyclic)」係指具有環碳原子和1至4環雜原子的3-至12-員非芳香環系統之自由基，其中各雜原子是獨立地選自氮、四級氮、氧化氮(例如NO)、氧以及硫，包含亞碸和碸(3-12員雜環基)。在一些實施態樣中，雜環基具有環碳原子和1-4環雜原子的3-7員非芳基環系統，其中各雜原子是獨立地選自氮、氧和硫(3-7員雜環基)。在雜環基團中包含一個或多個氮原子，如果價位(valency)允許，接觸的點可為碳或氮原子。雜環基可為單環(單環雜環基)抑或多環(例如雙環系統(雙環雜環基)抑或三環系統(三環雜環基)；多環系統包含稠合、橋接之或螺環系統)。示例性的單環雜環基團包含氮雜環丁烷、氧雜環丁烷基、硫雜環丁基、呋喃基、吡咯烷基、呱啶基、四氫吡喃基、六氫吡基、
Figure 111143582-A0202-12-0024-115
啉基、氮雜環庚基、氮雜環庚烷基、硫雜環庚烷基、四氫吡啶以及類似物。雜環基多環系統可在一個或多個環中的多環系統包含雜原子。取代基可在多環系統中出現於一個或多個環上。
螺雜環基係指具有通過一個共同碳原子連結的環(稱之為螺原子)之5至12員多環雜環基，其中所述具有一個或多個雜原子的環選自包括氮、四級氮、氧化氮(例如、NO)、氧以及硫，包含亞碸和碸，保留的環原子為C之組別，其中一個或多個環可包含一個或多個雙鍵，但環皆不是完全地接合π電子系統。代表性的螺雜環基實施例包括但不限於以下的基團：
Figure 111143582-A0202-12-0025-261
稠台之雜環基係指5至12員多環雜環基，其中在基中各環共享一對相鄰的碳原子與另一個在基中的環，其中一個或多個環可包含一個或多個雙鍵，但至少其中一個環並不是非芳基環，以及其中所述具有一個或多個雜原子的環選字包括氮、四級氮、氧化氮(例如NO)、氧以及硫，包含亞碸和碸，保留的環原子為C的組別。示範性的稠合之雜環基實施例包括但不限於以下基團：
Figure 111143582-A0202-12-0025-262
橋接之雜環基係指5至12員多環雜環基，其中在基中任何兩個環共享二個不相鄰的原子，該環具有一個或多個雙鍵但不具有完全地π電子系統，以及具有一個或多個雜原子的環選自包括氮、四級氮、氧化氮(例如NO)、氧以及硫，包含亞碸和碸作為環原子，保留的環原子為C的群組。示範性橋接之雜環基的實施例包括但不限於以下的基團：
Figure 111143582-A0202-12-0025-263
一般而言，如果價位允許，碳環基、環烷基或雜環基可不被或被一個或多個取代基取代，其中取代基可獨立地選自一定數量的基團，諸如羰基、-CN、鹵素、烷基以及烷氧基，視需要地、烷基取代可被復取代。
術語「芳基」係指所有碳單環或多環稠環(稠環系統意指在系統中各環共享一對相鄰的碳原子與系統中另一個環)基，以及包括完全地接合的π-電子系統。在一個實施例中，術語「芳基」係指6-12、6-10或6員所有碳單環包括完全地接合π-電子系統。術語「芳基」可與術語「芳基環」、「碳環芳香環」、「芳香基團」以及「碳環芳香基團」互相交換使用。示範性芳基的實施例是苯基和萘基。
如本文所使用，術語「雜芳基」係指單環或多環芳香烴，至少其中一個環碳原子已被一個雜原子所取代，獨立地選自氧、氮以及硫。在一個實施態樣中，雜芳基是基於C5-10芳基與其一個或多個環碳原子被雜原子所取代。在一個實施例中，雜芳基係指5-12員、5-10員或5-6員單環芳基與其一個或多個環碳原子被雜原子所取代。雜芳基基團可通過環碳原子連接，或當價位允許時，通過環氮原子。一般而言，雜芳基可由一個或多個取代基不取代或取代，如果價位允許，取代基獨立地選自鹵素、OH、烷基、烷氧基以及胺基(例如NH2、NH烷基、N(烷基)2)，視需要地，該烷基可復被取代。
單環5-6員雜芳基基團的實施例包含呋喃基(例如2-呋喃基；3-呋喃基)、咪唑基(imidazolyl)(例如N-咪唑基；2-咪唑基；4-咪唑基；5-咪唑基)、異惡唑基(imidazolyl)(例如3-異惡唑基；4-異惡唑基；5-異惡唑基)、惡二唑基(oxadiazolyl)(例如2-惡二唑基；5-惡二唑基)、噁唑基(oxazolyl)(例如2-噁唑基；4-噁唑基；5-噁唑基)、吡唑基(pyrazolyl)(例如3-吡唑基；4-吡唑基)、吡咯基(pyrrolyl)(例如1-吡咯基；2-吡咯基；3-吡咯基)、吡啶基(pyridyl)(例如2-吡啶基；3-吡啶基；4-吡啶基)、嘧啶基(pyrimidinyl)(例如2-嘧啶基；4-嘧啶基；5-嘧啶基)、嗒
Figure 111143582-A0202-12-0026-116
基(pyridazinyl)(例如3-嗒
Figure 111143582-A0202-12-0026-117
基)、噻唑基(thiazolyl)(例如2-噻唑基；4- 噻唑基；5-噻唑基)、三唑基(triazolyl)(例如2-三唑基；5-三唑基)、四唑基(tetrazolyl)(例如四唑基)、曝吩基(thienyl)(例如2-噻吩基；3-噻吩基)、嘧啶基、吡啶基以及嗒
Figure 111143582-A0202-12-0027-118
基。多環芳香雜芳基基團的實施例包含咔唑基(carbazolyl)、苯并咪唑基(benzimidazolyl)、苯并噻吩基(benzothienyl)、苯并呋喃基(benzo呋喃yl)、吲哚基(indolyl)、喹啉基(quinolinyl)、苯并三唑基(benzotriazolyl)、苯并噻唑基(benzothiazolyl)、苯并噁唑基(benzoxazolyl)、苯并咪唑基(benzimidazolyl)、異喹啉基(isoquinolinyl)、吲哚基、異吲哚基(isoindolyl)、吖啶基(acridinyl)或苯并異惡唑基(benzisoxazolyl)。「取代的雜芳基基團」於任何一個或多個可取代的環原子中被取代，其是一個環碳或環氮原子與氫連結。
如本文所使用，許多部份(例如烷基、亞烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基)係指被「取代」抑或「部份地取代」。當一個部分被這些任何一個部分修飾，除非另有所指，其表示所屬領域具通常知識者熟知的該部分的任何一個可取代的部分可被取代，包含一個或多個取代基。假使當多於一個取代基出現時，接著各取代基可獨立的被選擇。所述作為取代使用為所屬領域熟知和/或由本揭露所教示。可選擇的取代基可為任何適合連結於部分的取代基。
當適合的取代基沒有特定地被列舉，示範的取代基包括但不限於：C1-5烷基、C1-5羥基烷基、C1-5鹵烷基、C1-5烷氧基、C1-5鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基、胺基、-CN、-NO2、-ORc1、-NRa1Rb1、-S(O)iRa1、-NRa1S(O)iRb1、-S(O)iNRa1Rb1、-C(=O)ORa1、-OC(=O)ORa1、-C(=S)ORa1、-O(C=S)Ra1、-C(=O)NRa1Rb1、-NRa1C(=O)Rb1、-C(=S)NRa1Rb1、-C(=O)Ra1、-C(=S)Ra1、NRa1C(=S)Rb1、-O(C=O)NRa1Rb1、-NRa1(C=S)ORb1、-O(C=S)NRa1Rb1、-NRa1(C=O)NRa1Rb1、-NRa1(C=S)NRa1Rb1、苯基或5-6員雜芳基。各Ra1和各Rb1是 獨立地選自-H和C1-5烷基，視需要地以羥基或C1-3烷氧基取代；Rc1是-H、C1-5鹵烷基或C1-5烷基，其中該C1-5烷基是視需要地以羥基或C1-C3烷氧基取代。
如本文所使用的符號「
Figure 111143582-A0202-12-0028-264
」係指部分(moiety)連結的點。
藥學上可接受的鹽
術語「藥學上可接受的鹽」係指一種醫藥鹽，其界在合理的醫療判斷的範圍內，適合作為接觸人類和低等動物的組織之使用，而沒有過度的毒性、發炎和過敏反應，以及與合力的利益/風險(benefit/risk)比相稱。藥學上可接受的鹽為所屬領域所熟知。例如S.M.Berge等人於J.Pharm.Sci.,1977,66,1-19描述藥理學上可接受的鹽。
以上所述任何化學式的化合物之藥學上可接受的鹽包含酸加成和鹼性鹽。
包含在本教示的是於本文所揭示的化合物之藥學上可接受的鹽。具有鹼基團的化合物可形成藥學上可接受的鹽與藥學上可接受的酸。本文所述化合物之適合的藥學上可接受的酸加成鹽包含無機酸鹽(諸如氫氯酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸)和有機酸鹽(諸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、乙磺酸、甲磺酸和琥珀酸)。本教示中具有酸基團的化合物諸如羧酸可形成具有藥學上可接受的鹼之藥學上可接受的鹽。適合的藥學上可接受的鹼性鹽包含銨鹽、鹼金屬鹽(諸如鈉鹽和鉀鹽)和鹼土金屬鹽(諸如鎂鹽和鈣鹽)。
以上所述任何化學式的化合物之藥學上可接受的鹽可被三個方法中一個或多個所製備：
(i)藉由將以上所述任何化學式的化合物與目標酸或鹼反應；
(ii)藉由自以上所述任何化學式的化合物之適合的前驅物移除不穩定酸或不穩定鹼保護基或開環適合的環前驅物，例如內酯或內醯胺，使用目標酸或鹼；或
(iii)將以上所述任何化學式的化合物之鹽轉換成另一個，藉由與適合的酸或鹼反應或藉由使用適合的離子交換管柱。
所有三個反應通常都在溶液內進行。產出的鹽可沉澱攜出和藉由過濾收集，或可通過溶劑的蒸發還原。產出的鹽之離子化程度接不同，從完全地游離至接近非游離。
以上所述任何化學式的化合物及其藥學上可接受的鹽可以非溶合和溶合形式存在。
立體異構物和其它變體
以上所述任何化學式的化合物可出現一個或多個異構體(例如光學、幾何或互變異構之異構體)。此類變體隱含於以上所述任何化學式的化合物作為定義其結構特徵，以及因此介在本揭露範圍內。
具有一個或多個掌性中心的化合物可以各種不同的立體異構物形式出現，亦即各掌性中心可具有R或S組態或可為兩者的混合。立體異構物是只有在其空間排列不同的化合物。立體異構物包含所有非鏡像異構和鏡像異構形式的化合物。鏡像異構物是其為對方的鏡像的立體異構物。非鏡像異構物是具有兩個或多個不相同掌性中心且非彼此的鏡像之立體異構物。
當一個化合物是由其化學名稱所指定(例如當組態由R或S標示化學名稱R或S)或其標示一個單一鏡像異構物之結構(例如組態由楔形鍵級標示)，除非另有指示，該化合物的光學純度至少60%、70%、80%、90%、99%或 99.9%(亦係指鏡像異構純度)。光學純度是指定的或描述的鏡像異構物混合物的重量除以兩者鏡像異構物混合物的總重量。
當揭示的化合物的立體化學是由結構所指定的或描述的，以及指定的或描述的結構包含多於一個立體異構物(例如位在一對非鏡像異構物)，可被理解其中一個包含的立體異構物或任何包含的立體異構物之混合物是包含的。復理解指定的或描述的立體異構物之立體異構物純度至少是重量的60%、70%、80%、90%、99%或99.9%。在這種情況下，立體異構物純度是藉由將名稱或結構所包含的立體異構物混合物中的總重量除以所有立體異構物混合物的總重量所決定。
當兩個立體異構物是由其化學名稱結構所描述，以及化學名稱或結構是由「和」所連接，意指兩個立體異構物的混合物。
當兩個立體異構物由其化學名稱結構所描述，以及化學名稱或結構是由「或」所連接，意指其中一個或是兩者之外的立體異構物，但不是兩者。
當揭示的化合物具有由一種在該掌性中心不顯示的結構之掌性中心所描述時，該結構意指包含具有在該掌性中心的S組態之化合物、具有在該掌性中心的R組態之化合物或具有在該掌性中心的R和S組態混合物之化合物。當揭示的化合物具有由其不顯示在該掌性中心的「S」或「R」組態的化學名稱所描述之掌性中心，該名稱意指包含在掌性中心的具有S組態的化合物、在掌性中心的具有R組態的化合物或具有在該掌性中心的R和S組態混合物之化合物。
外消旋混合物意指一種鏡像異構物的50%和相對應的鏡像異構物的50%。當一種具有一個掌性中心的化合物是指定的或描述的不具有指定的掌性中心的立體化學，可以理解該名稱或結構包含兩者可能的化合物的鏡像異構形 式(例如皆為純鏡像異構、富含鏡像異構或外消旋)。當一種具有兩個或多個掌性中心的化合物是指定的或描述的不具有指定的掌性中心之立體化學，可以理解名稱或結構包含所有可能的非鏡像異構形式(例如純非鏡像異構物、富含非鏡像異構物和化合物的一個或多個非鏡像異構物之等莫耳混合物(例如外消旋混合物)。
術語「幾何異構物」意指取代基原子與碳-碳雙鍵、碳環或橋接之雙環系統的關係具有不同位向的異構物。在碳-碳雙鍵各一側的取代基原子(除了氫)可根據嵌-英[格]-普[洛]優先法則(Cahn-Ingold-Prelog priority rules)處於E或Z組態。在「E」組態中，該取代基具有在碳-碳雙鍵位在異側的最優先次序。在「Z」組態中，該取代基具有在碳-碳雙鍵定位在同側的最優先次序。
碳-碳雙鍵周圍的取代基亦可以係指「順式(cis)」或「反式(trans)」，「順式」表示取代基位在雙鍵的同側，「反式」表示取代基位在雙鍵的異側。碳環周圍的取代基的排列環亦可被指定為「順式」或「反式」。術語「順式」表示取代基位在環平面的同側，術語「反式」表示取代基位在環平面的異側。化合物的混合物，其中取代基同時排列環平面的同側和異側被指定為「順式/反式」。
當結構異構物通過低能量障壁可互向轉換，互變異構的異構體(互變異構之異構體；tautomerism)可發生。這可在以上所述任何化學式的化合物以質子互變異構之異構體的形式，包含例如在包含芳香部分的化合物中的亞胺基、酮基或肟基或稱之為價位互變異構之異構體。遵循單一化合物可出現多於一種形式的異構體。
在特定實施例中，出現揭示的化合物的互變異構形式，諸如以下所示的互變異構結構：
Figure 111143582-A0202-12-0032-265
當幾何異構物是由名稱或結構所描述時，必須理解指定的或描述的異構物比另一種異構物出現更大的程度，亦即指定的或描述的幾何異構物的幾何異構物純度是大於50%，諸如至少重量60%、70%、80%、90%、99%或99.9%的純度。幾何異構物純度是由混合物中指定的或描述的幾何異構物的重量除所有的化合物中的幾何異構物的重量。
順式/反式異構物可由所屬領域具通常知識者熟知的傳統技術來分離，例如層析法和分異結晶作用。
作為製備/分離單獨的鏡像異構物/非鏡像異構物之傳統技術包含自適合的光學純前驅物或外消旋體的拆分(resolution)(或是鹽或衍生物的外消旋體)的掌性合成，使用例如掌性高壓液相層析法(high pressure liquid chromatography；簡稱HPLC)。可替代地，該外消旋體(或外消旋前驅物)可與適合的光學活性化合物反應，例如酒精，或是在以上所述任何化學式的化合物包含酸性或鹼性部分、鹼或酸諸如1-苯基乙基胺或酒石酸的情況中。產出的非鏡像異構物混合物可被層析法和/或分異結晶作用分離，且其中之一或兩者非對應立體異構物由所屬領域具通常知識者熟知的方法轉換成相對應的純鏡像異構物。以上所述任何化學式的掌性化合物(以及其掌性前驅物)可使用層析法，尤其是HPLC，在非對稱樹脂具有移動相包括烴，尤其是庚烷或已烷，包含0至50%體積的異丙醇，尤其是從2%至20%以及從0至5%體積的烷基胺，尤其是0.1%二乙基胺獲得富含鏡像異構形式。析出液的濃度提供豐富的混合物。使用臨界流體(subcritical fluids)和超臨界流體(supercritical fluids)的掌性層析法可被實施。實用 的掌性層析法的方法於本揭露一些實施例是所屬領域熟知的(參見例如Smith,Roger M.,Loughborough University,Loughborough,UK；Chromatographic Science Series(1998),75(Supercritical Fluid chromatography with Packed Columns),pp.223-249以及本文所引用的參考資料)。管柱可自Chiral Technologies,Inc,West Chester,Pa.,USA獲得，Daicel® Chemical Industries,Ltd.,Tokyo,Japan的子公司。
必須強調以上所述任何化學式的化合物已被以單一的互變異構形式drawn於本文，所有可能的互變異構形式包含於本揭露的範圍內。
3.給藥和劑量
一般而言，本揭露的化合物是以有效量投予以治療本文所述的狀況。本揭露的化合物可以化合物本身投予，或可替代地以藥學上可接受的鹽投予。作為給藥和劑量為目的，該化合物本身或其藥學上可接受的鹽可簡單地係指本揭露的化合物。
本揭露的化合物於醫藥組成物適合的路徑之形式以任何適合的途徑投予，以及以有效的劑量作為欲做的治療。本揭露的化合物可以口服、直腸、陰道內、腸胃道外或局部給藥。
本揭露的化合物可以口服給藥。口服給藥可包含吞嚥，所以該化合物可利用進入腸胃道或面頰內或舌下給藥，通過該化合物直接地從口腔進入血流。
在另一個實施態樣中，本揭露的化合物亦可直接地投予至血流、肌肉或內臟。適合的意指，作為腸胃道外投予包含靜脈內、動脈內、腹腔內、鞘內、腦室內、尿道內、胸骨內、頭顱內、肌肉內和皮下。適合的作為腸胃道外投予的工具包含針(包含微針)注射器、無針注射器和輸注技術。
在另一個實施態樣中，本揭露的化合物亦可局部投予至皮膚或黏膜，亦即真皮地(dermally)或經皮地(transdermally)。在另一個實施例中，本揭露的化合物亦可鼻內或吸入投予。在另一個實施例中，本揭露的化合物可直腸或陰道內投予。在另一個實施例中，本揭露的化合物亦可直接地投予眼睛或耳朵。
本揭露的化合物和/或包含所述化合物的組成物之給藥方案是基於各式各樣的因子，包含病患的類型、年齡、體重、性別和醫療狀況；狀況的嚴重程度；給藥途徑；以及施用的化合物之活性。因此，給藥方案可差異很大。在一個實施態樣中，本揭露化合物治療本文所討論所示的狀況之每日總劑量通常從大約0.001至大約100mg/kg(亦即單位體重分之本揭露化合物的mg)。
組成物可以錠劑的形式提供作為口服給藥，包含0.1至500毫克的活性成分作為病患劑量的症狀性調整。藥物通常包含從大約0.01mg至大約500mg的活性成分。靜脈內地，劑量界在從大約0.01至大約10mg/kg/分鐘的恆定速率輸注。
根據本揭露，適合的個體包含哺乳類個體，包含非人類哺乳類諸如靈長類、齧齒類(小鼠、大白鼠、倉鼠、兔子等)。在一個實施例中，人類是適合的個體。人類個體可以任一性別和處於任何發展的階段。
4.醫藥組成物
在另一個實施例中，本揭露包括醫藥組成物。該醫藥組成物包括一種本揭露呈現的化合物、藥學上可接受的鹽或其立體異構物具有藥學上可接受的載體或賦形劑。其它藥理上活性物質亦可被呈現。
如本文所使用，「藥學上可接受的載體或賦形劑」包含任何和所有溶劑、分散介質、包衣、抗菌和抗真菌劑、等張和吸收延遲劑以及生理學上可相 容的類似物。藥學上可接受的載體的示例包含一個或多個水、生理食鹽水、磷酸鹽緩衝液、右旋糖、甘油、乙醇和類似物以及其組合，以及包含等張劑，例如糖、氯化鈉或多元醇諸如組成物內的甘露醇或山梨醇。藥學上可接受的物質諸如潤濕劑或小量的輔助物質諸如潤濕或乳化劑、防腐劑或緩衝液，其提升架儲期(shelf life)或抗體或抗體部分的有效性。
本揭露的組成物可為各式各樣的形式。這些包含，例如液體、半固體和固體劑量形式，諸如液體溶液(例如可注射和能注入的溶液)、分散劑或懸液劑、錠劑、丸劑、粉末、微脂體和栓劑。該形式取決於給藥和治療應用的指示模式。
典型的組成物是以可注射或能注入的溶液之形式，諸如相似於那些與通用抗體使用於人類被動免疫之組成物。其中一種給藥模式是腸胃道外(例如靜脈內、皮下、腹腔內、肌肉內)。在另一個實施態樣中，抗體是由靜脈內輸注或注射給藥。在還有另一個實施態樣中，抗體是由肌肉內或皮下注射給藥。
口服固體劑量形式可為，例如以獨立單元呈現，諸如硬或軟膠囊(capsule)、丸劑、膠囊(cachets)、口含錠或錠劑，各包含了本揭露至少一種化合物的預先決定含量。在另一個實施例中，口服可粉末或顆粒形式。在另一個實施態樣中，口服劑量形式是舌下，諸如例如口含錠。以該固體劑量形式，以上所述任何化學式的化合物通常與一個或多個佐劑結合。該膠囊或錠劑可包含一種控釋型成分。在膠囊、錠劑和丸劑的案例中，劑量形式亦可包括緩衝劑或可連同腸溶性包衣製備。
在另一個實施態樣中，口服可液體劑量形式。液體劑量形式作為口服包含，例如藥學上可接受的乳劑、溶液、懸液劑、糖漿劑和酏劑包含惰性 稀釋劑常用於所屬領域(例如水)。該組成物亦可包括佐劑，諸如潤濕、乳化、助懸、香味(例如甜味劑)和/或香化劑。
在另一個實施態樣中，本揭露包括一種腸胃道外劑量形式。
「腸胃道外給藥」包含，例如皮下注射、靜脈內注射、腹腔內、肌肉內注射、胸骨內注射和輸注。可注射製劑(亦即無菌可注射水溶液或油性懸液劑)可根據所屬領域習知使用適合的分散劑、潤濕劑和/或助懸劑配製。
在另一個實施態樣中，本揭露包括一種局部劑量形式。
「局部給藥」包含，例如反式皮膚給藥，諸如通過經皮貼布或離子電滲法裝置、眼內給藥或鼻腔內或吸入給藥。組成物作為局部給藥亦包含，例如局部凝膠劑、噴霧劑、軟膏和乳膏劑。一種局部調配物可包含提升活性成分皮膚或其它影響的區域吸收和穿透的一種化合物。當本揭露的化合物是透過經皮裝置給藥，給藥會使用儲藥型和多孔膜型或固體基種類之貼布來完成。作為該目的典型的調配物包含凝膠劑、水凝膠、乳液、溶液、乳膏劑、軟膏、爽身粉、敷料、泡沫劑、膜片劑、皮膚貼布、植入片(wafers)、植入劑(implants)、紗布敷料(sponges)、纖維、繃帶和微乳液。微脂體亦可被使用。典型的載體包含酒精、水、礦物油、液體石蠟、白軟石蠟、甘油、聚乙二醇和丙二醇。滲透增強劑可被包括在內，參見例如Finnin and Morgan,J.Pharm.Sci.,88：955-958,1999。
適合作為局部眼睛給藥的調配物包含，例如眼藥水，其中本揭露之化合物在適合的載體中溶解或懸浮。適合作為眼部或耳部給藥的典型的調配物可以微粒化懸浮液的滴劑或等張、pH校正的、無菌生理食鹽水的溶液之形式。其它適合作為眼部或耳部給藥的調配物包含軟膏、生物可溶解(亦即吸收性凝膠紗布敷料(sponges)、膠原蛋白)和非生物可溶解(亦即矽氧樹脂)植入劑、植入片、 鏡片和微粒或囊泡系統，諸如類脂質體(niosomes)或微脂體。聚合物諸如交聯聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻尿酸、纖維素聚合物，例如羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素或雜聚醣化合物，例如結蘭膠(gelan gum)，可與防腐劑一起納入，諸如苯紮氯胺(benzalkonium chloride)。該調配物亦可由離子電滲法遞送。
作為鼻腔內給藥或吸入給藥，本揭露的化合物容易地以溶液或懸浮液的形式自病患擠壓出或抽吸出，或作為自加壓容器或噴霧器的氣溶膠噴灑示樣與適合的推進劑使用之泵噴灑容器遞送。適合作為鼻腔內給藥的調配物通常以自乾粉末吸入器之乾粉末形式給藥(單獨；或作為混合物，例如呈與乳糖之乾燥摻合物形式；或作為混合之組份顆粒，例如與磷脂混合，諸如磷脂醯膽鹼)或作為氣溶膠噴灑來自加壓容器、幫浦、噴霧器、霧化器(較佳係使用電流體動力學生成細霧之霧化器)或噴霧器，其中使用或未使用適合的推進劑，諸如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷。對於鼻腔內應用而言，粉末可包括生物黏著劑，例如幾丁聚糖或環糊精。
在另一個實施態樣中，本揭露包括直腸劑量形式。該直腸劑量形式可例如栓劑的形式。可可脂是一種傳統型栓劑基劑，但各式各樣的替代物可合理的被使用。
其它醫藥領域熟知的給藥載體材料和模式亦可被使用。本揭露的醫藥組成物可由任何藥學熟知的技術製備，諸如有效的調配物和給藥流程。
以上針對有效的調配物和給藥流程的考量為所屬領域所熟知，以及為標準教科書描述。藥物的調配物於例如Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1975；Liberman et al.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；以及 Kibbe et al.,Eds.,Handbook of Pharmaceutical Excipients(3rd Ed.),American Pharmaceutical Association,Washington,1999所描述。.
5.治療方法
於本文所述的化合物和組成物通常有利於抑制PAD4。
本揭露所使用的化合物活性作為PAD4抑制劑，可在體外、在體內或在細胞株中被檢驗。在體外檢驗包含判定PAD4抑制的檢驗。作為檢驗本揭露所使用的化合物作為PAD4抑制劑之細節狀況闡明於以下實施例。在一些實施例中，所提供的化合物抑制PAD4視需要地與PAD2做比較。
如本文所使用，該術語「治療(treatment)」、「治療(treat)」以及「治療(treating)」係指逆轉、減輕、延緩本文所述的疾病發作或抑制疾病或疾患或其一個或多個症狀之進程。在一些實施態樣中，治療可在一個或多個症狀發展後投予。在其它實施態樣中，治療可在無症狀時投予。例如治療可在易受影響的個體症狀發作之前投予(例如有鑑於症狀史和/或有鑑於遺傳或其它感受性因子)。治療亦可在症狀治癒後投予，例如預防或延緩其復發。
所提供的的化合物是PAD4抑制劑，因此有利於治療一個或多個疾病或與PAD4酵素活性相關的疾患。因此，在特定實施態樣中，本揭露提供一種治療疾病或與PAD4酵素活性相關/支配的疾患，包括投予有其需要病患一種本揭露或其藥學上可接受的組成物的化合物之步驟。
在一個實施態樣中，與PAD4酶活性相關/支配的一種疾病或一種病症是一種由異常的PAD4活性所支配的疾病、狀況或病症。在一些實施態樣中，與PAD4酶活性相關/支配的一種疾病或一種病症是選自組別包括類風濕性關節炎、血管炎、全身性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、癌症、囊腫纖維化、氣喘、 皮膚型紅斑性狼瘡和乾癬。在一個進一步的實施態樣中，與PAD4酶活性相關的一種疾病或一種病症是類風濕性關節炎。在一個進一步的實施態樣中，與PAD4酶活性相關的一種疾病或一種病症是全身性狼瘡。在一個進一步的實施態樣中，與PAD4酶活性相關的一種疾病或一種病症是血管炎。在一個進一步的實施態樣中，與PAD4酶活性相關的一種疾病或一種病症是皮膚型紅斑性狼瘡。在一個進一步的實施態樣中，與PAD4酶活性相關的一種疾病或一種病症是乾癬。
在一個實施態樣中，本揭露提供一種治療罹患一種疾病或狀況的個體之方法，包括向個體投予治療有效量的本揭露或藥學上可接受的鹽或其立體異構物之化合物，其中所述的疾病或狀況是細菌感染、病毒感染、代謝性疾病、自體免疫疾病、自體發炎疾病、癌症或敗血性狀況。
在一個實施例中，本揭露提供一種治療罹患一種疾病或狀況的個體之方法，包括向個體投予治療有效量的本揭露或藥學上可接受的鹽或其立體異構物之化合物，其中所述的疾病或狀況是肺部感染性疾病(例如Covid-19)、急性淋巴球白血病、關節黏連性脊椎炎、氣喘、乳癌、肺癌、大腸直腸癌、胰臟癌、血癌、神經癌、皮膚癌、慢性淋巴球性白血病、皮膚紅斑狼瘡、痛風、發炎性腸道疾病(inflammatory bowel disorder；簡稱IBD)、第二型糖尿病、肥胖、第一型糖尿病(type 1 diabetes mellitus：簡稱T1DM)、囊腫纖維化、多發性硬化症、乾癬、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎或血管炎。
在一個實施態樣中，本揭露提供一種治療罹患一種疾病或狀況的個體之方法，包括向個體投予治療有效量的本揭露或藥學上可接受的鹽或其立體異構物之化合物，其中所述的疾病或狀況是癌症且該癌症是轉移的。
在一個實施態樣中，本揭露提供一種治療類風濕性關節炎、血管炎、全身性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、囊腫纖維化、氣喘、痛風、皮膚型紅斑性狼瘡或乾癬的方法，方法包括向有其需要的人類個體投予本文所提供的治療有效量的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物。
在一個實施態樣中，提供一種治療類風濕性關節炎的方法，方法包括向有其需要的人類個體投予所提供的治療有效量的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物。
在一個實施態樣中，提供一種治療全身性紅斑狼瘡的方法，方法包括向有其需要的人類個體投予所提供的治療有效量的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物。
在一個實施態樣中，提供一種治療血管炎的方法，方法包括向有其需要的人類個體投予所提供的治療有效量的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物。在一個實施態樣中，提供一種治療皮膚型紅斑性狼瘡的方法，方法包括向有其需要的人類個體投予所提供的治療有效量的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物。在一個實施態樣中，提供一種治療乾癬的方法，方法包括向有其需要的人類個體投予所提供的治療有效量的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物。
在一些實施態樣中，與PAD4酶活性相關的一種疾病或病症是選自由酸誘導的肺損傷、座瘡(PAPA)、急性淋巴球白血病、急性呼吸窘迫症候群、艾迪生氏症、腎上腺增生、腎上腺皮質機能不足、衰老、AIDS、酒精性肝炎、酒精性肝病、過敏原誘發之氣喘、過敏性支氣管肺、麴菌病、過敏性結膜炎、脫髮、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、類澱粉變性、肌萎縮性側索硬化症、體重下降、 心絞痛、血管性水腫、無汗性外胚層發育不全-ID、關節黏連性脊椎炎、前段發炎、抗磷脂質症候群、口瘡口炎、闌尾炎、關節炎、氣喘、動脈粥樣硬化、異位性皮膚炎、自體免疫疾病、自體免疫肝炎、蜂螫傷誘發之發炎、貝賽特氏病(behcet’s disease)、貝賽特氏症候群(Behcet’s syndrome)、貝爾氏麻痹(Bell’s Palsy)、鈹中毒症、布勞症候群(Blau syndrome)、骨疼痛、細支氣管炎、燒傷、滑囊炎、癌症、心肥大、腕隧道症候群、異化代謝病症、白內障、腦動脈瘤、化學刺激物誘導之發炎、脈絡膜視網膜炎、慢性心臟衰竭、早產兒慢性肺病、慢性淋巴球性白血病、慢性阻塞性肺病、結腸炎、複雜性局部疼痛症候群、結締組織疾病、角膜潰瘍、克羅恩氏病(crohn’s disease)、隱熱蛋白相關週期性症候群、隱球菌病、囊腫纖維化、介白素-1-受體拮抗劑缺陷(deficiency of the interleukin-1-receptor antagonist；簡稱DIRA)、皮膚炎、皮膚炎內毒血症、皮肌炎、瀰漫型內因性橋腦神經膠細胞瘤、子宮內膜異位症、內毒血症、上髁炎、紅血球母細胞減少症、家族性澱粉樣多發性神經病變、家族性寒冷性蕁麻疹、家族性地中海熱、胎兒生長遲滯、青光眼、腎小球疾病、腎小球腎炎、痛風、痛風性關節炎、移植物抗宿主病、腸病、頭損傷、頭痛、聽力損失、心臟病、溶血性貧血、亨諾-許蘭二氏紫癜(Henoch-Schonlein purpura)、肝炎、遺傳性週期性發熱症候群、帶狀疱疹及單純疱疹、HIV-1、霍奇金氏病(Hodgkin’s disease)、亨廷頓氏病(Huntington’s disease)、玻璃膜病、高胺血症、高鈣血症、高膽固醇血症、高免疫球蛋白血症D伴反覆發熱(HIDS)、發育不全性及其它貧血、發育不全性貧血、特發性血小板減少紫斑症、色素失調症、傳染性單核白血球增多症、發炎性腸病、發炎性肺病、發炎性神經病變、發炎性疼痛、昆蟲咬傷誘發之發炎、虹膜炎、刺激物誘發之發炎、缺血/再灌注、青少年型類風濕性關節炎、角膜炎、腎病、因寄生蟲感染所引起之腎損傷、腎移植排斥預防、鉤端螺旋體病、白血 病、呂弗勒氏症候群(Loeffler’s syndrome)、肺損傷、狼瘡、狼瘡性腎炎、淋巴瘤、腦膜炎、間皮瘤、混合結締組織疾病、穆-韋二氏症候群(Muckle-Wells syndrome)(蕁麻疹耳聾類澱粉變性)、多發性硬化、肌肉消瘦、肌肉營養不良症、重症肌無力、心肌炎、蕈樣黴菌病、骨髓發育不全症候群、肌炎、鼻竇炎、壞死性小腸結腸炎、新生兒發作之多系統發炎性疾病(neonatal onset multisystem inflammatory disease；簡稱NOMID)、腎病症候群、神經炎、神經病理學疾病、非過敏原誘發之氣喘、肥胖症、眼過敏症、視神經炎、器官移植、骨關節炎、中耳炎、佩吉特氏病(paget’s disease)、疼痛、胰臟炎、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、天皰瘡、心包炎、週期性發熱、牙周炎、腹膜型子宮內膜異位症、百日咳、咽炎及腺炎(PFAPA症候群)、植物刺激物誘發之發炎、肺炎、局部肺炎、肺囊蟲感染、野葛(poison ivy)/漆酚油誘發之發炎、結節性多動脈炎、多發性軟骨炎、多囊性腎病、多發性肌炎、乾癬、心理社會壓力疾病、肺病、肺高血壓、肺纖維化、壞疽性膿皮症、化膿性無菌性關節炎、腎病、視網膜疾病、風濕性心臟炎、風濕性疾病、類風濕性關節炎、類肉瘤病、皮脂漏、敗血症、嚴重疼痛、鐮狀細胞、鐮狀細胞貧血症、二氧化矽誘發之疾病、薛格連氏症候群(Sjogren’s syndrome)、皮膚病、睡眠呼吸中止、實體腫瘤、骨髓損傷、史蒂芬斯-強森症候群(Stevens-Johnson syndrome)、中風、蛛網膜下出血、曬傷、顳動脈炎、腱鞘炎、血小板減少症、甲狀腺炎、組織移植、TNF受體關聯週期性症候群(TNF receptor associated periodic syndrome；簡稱TRAPS)、弓蟲症、移植、創傷性腦損傷、結核症、第一型糖尿病、第二型糖尿病、潰瘍性結腸炎、弓蟲症、移植、創傷性腦損傷、結核症、間質性肺部疾病、乾癬性關節炎、兒童特發性關節炎、休格倫氏症(Sjögren’s syndrome)、抗嗜中性白血球細胞質抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibody；簡稱ANCA)相關的血管炎、抗磷脂抗體症候群、敗血症、深 層靜脈栓塞、纖維化、阿茲海默症(Alzheimer’s)、硬皮症和CREST症所組成之群組。
在一個實施例中，本揭露提供一種化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物作為治療使用。在另一個實施態樣中，本揭露提供一種化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物作為治療由異常PAD4活性支配的一種疾病或一種病症之使用。在另一個實施態樣中，本揭露提供一種化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物作為治療類風濕性關節炎、血管炎、全身性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、癌症、囊腫纖維化、氣喘、皮膚型紅斑性狼瘡或乾癬使用。在另一個實施態樣中，本揭露提供一種化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物作為治療類風濕性關節炎之使用。在另一個實施態樣中，本揭露提供一種化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物作為治療全身性狼瘡之使用。在另一個實施態樣中，本揭露提供一種化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物作為治療血管炎之使用。在另一個實施態樣中，本揭露提供一種化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物作為治療皮膚型紅斑性狼瘡之使用。在另一個實施例中，本揭露提供一種化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物作為治療乾癬之使用。在另一個實施態樣中，本揭露提供一種化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物於製備一種藥物作為治療一種由異常的PAD4活性支配的病症之使用。在另一個實施態樣中，本揭露提供一種化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物於製備一種藥物作為治療類風濕性關節炎、血管炎、全身性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、癌症、囊腫纖維化、氣喘、皮膚型紅斑性狼瘡或乾癬之使用。在另一個實施態樣中，本揭露提供一種化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物於製備一種藥物作為治療類風濕性關節炎之使用。在另一個實施例中， 本揭露提供一種化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物於製備一種藥物作為治療全身性狼瘡之使用。在另一個實施態樣中，本揭露提供一種化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物於製備一種藥物作為治療血管炎之使用。在另一個實施態樣中，本揭露提供一種化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物於製備一種藥物作為治療皮膚型紅斑性狼瘡之使用。在另一個實施態樣中，本揭露提供一種化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物於製備一種藥物作為治療乾癬之使用。在一個進一步的實施態樣中，本揭露提供一種醫藥組成物作為治療或預防由異常的PAD4活性支配的一種疾病或一種病症，包括本文所提供的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物。在一個進一步的實施態樣中，本揭露提供一種醫藥組成物作為治療或預防類風濕性關節炎、血管炎、全身性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、癌症、囊腫纖維化、氣喘、皮膚型紅斑性狼瘡或乾癬，包括本文所提供的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物。在一個進一步的實施態樣中，本揭露提供一種醫藥組成物作為治療或預防類風濕性關節炎，包括本文所提供的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物。在一個進一步的實施態樣中，本揭露提供一種醫藥組成物作為治療或預防全身性狼瘡，包括本文所提供的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物。在一個進一步的實施態樣中，本揭露提供一種醫藥組成物作為治療或預防血管炎，包括本文所提供的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物。在一個進一步的實施態樣中，本揭露提供一種醫藥組成物作為治療或預防皮膚型紅斑性狼瘡，包括本文所提供的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物。在一個進一步的實施態樣中，本揭露提供一種醫藥組成物作為治療或預防乾癬包括本文所提供的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物。
6.治療套組
本揭露的其中一個面向與一種作為容易地和有效地根據本揭露執行的方法或使用之套組有關。通常而言，該醫藥包或套組包括一個或多個填充一個或多個本揭露醫藥組成物的成分之容器。該套組尤其適合做為遞送固體口服形式諸如錠劑或膠囊。該套組較佳地包含一定數量的單位劑量，亦可包含一種卡具有根據其指示的用途排序的劑量。如果希望，可提供記憶輔助，例如以數字、字母或其它表記或與一種指定治療計畫中可投予的劑量的天數之插入行事曆之形式。視需要地與該容器有關可為一種由調控製備、使用或販賣醫藥產品的政府機構規定的形式之通知，其中通知反應製備、使用或販賣人類給藥的機構之核准。
以下示範實施例包含重要的額外資訊、例證和指引，其可適應於本揭露中各式各樣的實施例和其相當之執行。這些示例旨在幫助說明本揭露，且並不旨在或解釋為限制其範圍。而且，本揭露各式各樣的修飾，以及其許多進一步的實施態樣，除了那些顯示和描述於本文，會在瀏覽本文件後對於所屬領域具通常知識者變為明瞭，包含遵循的示例和本文引用的科學和專利文獻之參考資料。
引用的參考之內文透過整合於本文以幫助說明所屬領域的最新理念。
此外，作為本揭露的目的，化學元素根據Periodic Table of the Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,75th Ed.,inside cover所識別。另外，有機化學的通則以及特定的官能基和反應性描述於“Organic Chemistry,”Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito：1999和“Organic Chemistry,”Morrison & Boyd(3d Ed)，兩者的所有內文以參考資料整合於本文。
7.製備
以上所述任何化學式的化合物，可由以下所述通用和特定的方法製備，使用合成有機化學領域具通常知識者的通常通用知識。該通常通用知識可查於標準參考書中，諸如Comprehensive Organic Chemistry,Ed.Barton and Ollis,Elsevier；Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations,Larock,John Wiley and Sons；以及Compendium of Organic Synthetic methods,Vol.I-XII(published by Wiley-Interscience)。本文所使用的原始材料是市售可取得或可由所屬領域習知的例行方法所製備。
在製備以上所述任何化學式的化合物中，值得注意的是一些本文所述的製備方法會需要遠端官能性的保護(例如在以上所述前驅物中的任何一個化學式中的一級胺、二級胺、羧基)。該保護的需求會因遠端官能性和製備方法的狀況不同。該保護的需求可輕易地由所屬領域具通常知識者所決定。該保護/去保護的方法之使用亦包含於所屬領域。參見Greene,Protective基團in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,New York,1991作為保護基團和其使用的一般敘述。
舉例而言，特定的化合物包含一級胺或羧酸官能性，如果未被保護其可特過反應干擾該分子中的其它位置。因此，該官能性可由一種適合的保護基所保護，其可以後續步驟移除。作為胺和羧酸保護之適合的保護基團，包含那些常用於胜肽合成的保護基團(諸如N-t-丁氧基羰基(Boc)、苯甲氧羰基(Cbz)和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)作為胺的保護基，和低級烷基或苯甲酯作為羧酸的保護基)，其通常在所述的反應狀況下不是化學反應性的和通常可在沒有化學改變下被移除其它官能性在以上所述的化合物中任何化學式。
以下所述的方法旨在提供實施製備本揭露的化合物方法的一般敘述。本揭露的一些化合物可包含一個或多個具有的立體化學名稱(R)或(S)的掌 性中心。所有合成轉化不論材料是富含對應體或外消旋可相似的方法執行對於所屬領域具通常知識者是顯而易見的。再者，目標光學活性材料的離析(resolution)可使用習知的方法發生於序列的任何目標點，諸如本文所述和化學文獻。
[實施例]
縮寫
Figure 111143582-A0202-12-0047-266
Figure 111143582-A0202-12-0048-267
Figure 111143582-A0202-12-0049-268
合成實施例
實施例1 合成N-(3-(5-(5-((3R,5R)-3-胺基-5-氟基哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-82-基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-1-基)丙基)乙醯胺
Figure 111143582-A0202-12-0049-269
步驟1：
在無水DMF(50mL)之中的7-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(6.0g,25.62mmol)溶液中，添加KOH(1.87g,33.30mmol,916.02μL)和2-溴乙酸三級丁酯(5.75g,29.46mmol,4.32mL)。反應混合物在室溫下攪拌2小時，由EA(200mL)稀釋，由水(20mL*3)和鹽水(brine)(20mL)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥並過濾。濾液在真空中(in vacuo)過濾，殘基在矽膠上由驟沸塔層析法(由EA/PE從0至20%洗脫)純化以提供呈黃色固體的1-(2-三級丁氧基-2-羰基-乙基)-7-硝基-吲哚-2-羧酸乙酯(8.2g,23.54mmol,91.89%產率)。LC/MS(ESI+)[(M-55)+]：292.8。
步驟2：
1-(2-三級丁氧基-2-羰基-乙基)-7-硝基-吲哚-2-羧酸乙酯(1.1g,3.16mmol)和鈀碳10%(200mg,631.55μmol)的混合物，在室溫氫氛圍(球形瓶(Balloon))(3.16mmol)之下於THF(20mL)溶解4小時，直到原始材料消耗和由LC/MS發現目標訊號。反應混合物通過矽藻土(Celite)過濾，和濾液在真空中的降低的壓力中蒸發。殘基在矽膠(由EA/PE從0至80%洗脫)上由驟沸塔層析法純化以提供呈白色固體7-胺基-1-(2-三級丁氧基-2-羰基-乙基)吲哚-2-羧酸乙酯(850mg,2.67mmol,84.55%產率)。LC/MS(ESI+)[(M-55)+]：262.8。
步驟3：
7-胺基-1-(2-三級丁氧基-2-羰基-乙基)吲哚-2-羧酸乙酯(850mg,2.67mmol)在吡啶(20mL)之中溶解。反應混合物在110℃之下攪拌和refluxed4小時。在真空中移除溶劑後，殘基矽膠上由驟沸塔層析法純化(由EA/PE從0至50%洗脫)以提供呈亮黃色固體10-羰基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4,6,8(12)-四烯-2-羧酸乙酯(500mg,2.05mmol,76.67%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：244.8。
步驟4：
在THF(50mL)中的10-羰基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4,6,8(12)-四烯-2-羧酸乙酯(4.5g,18.42mmol)的溶液之中，在0℃之下添加鋁氫化鋰(2.10g,55.35mmol)。在0℃之下1小時候，混合物在室溫下攪拌過夜。混合物接著緩慢地與1mL水、1mL氫氧化鈉溶液(15%)和3mL水混合。獲得的懸浮液接著從固體中注入並且收集上清液。固體在超音波清洗槽之中以四氫呋喃(50mL)和乙酸乙酯(50mL)短暫地處理。混合的上清液與水混合且分別各層。有機層由飽和的氯化鈉溶液洗脫一次且接著以硫酸鈉乾燥。過濾後，反應混合物在真空之下濃縮以提供呈亮黃色油1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4,6,8(12)-四烯-2-基甲醇(2.7g,14.34mmol,77.86%產率)，其可在下一個步驟中不經復的純化而使用。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：188.9。
步驟5：
一種1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4,6,8(12)-四烯-2-基甲醇(2.7g,14.34mmol)和二-三級丁基脫碳酸鹽(6.25g,28.62mmol,6.57mL)的混合物，在甲苯(50mL)中溶解。產生的混合物90℃之下攪拌3小時。目標訊號由LC/MS偵測。移除溶劑和殘基在矽膠上由驟沸塔層析法純化後(由EA/PE從0至40%洗脫)以提供呈無色液體油的2-(羥基甲基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4,6,8(12)-四烯-9-羧酸三級丁酯(3.5g,12.14mmol,84.62%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：288.9。
步驟6：
在氯仿(30mL)中的2-(羥基甲基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4,6,8(12)-四烯-9-羧酸三級丁酯(2.7g,9.36mmol)，添加二氧化錳(2.44g,28.09mmol)。懸浮液在室溫下攪拌過夜，接著通過矽藻土過濾並以30mL氯仿洗滌。 濾液在真空之下濃縮以提供粗產物。粗產物在矽膠上由驟沸塔層析法純化(由EA/PE從0至50%洗脫)以提供呈無色油的2-甲醯基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4,6,8(12)-四烯-9-羧酸三級丁酯(2.5g,8.73mmol)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：286.8。
步驟7：
2-甲醯基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4,6,8(12)-四烯-9-羧酸三級丁酯(2.5g,8.73mmol)、3-甲氧基-4-(甲基胺基)-5-硝基-苯甲酸甲酯(2.1g,8.73mmol)和連二亞硫酸鈉(3.0g,17.46mmol)的混合物，溶解於EtOH/水(50mL)。產生的混合物在100℃之下攪拌過夜。目標訊號由LC/MS偵測。在真空之下移除溶劑後，殘基在矽膠上由驟沸塔層析法純化(由EA/PE從0至100%洗脫)以提供呈液體油的2-(7-甲氧基-5-甲氧基羰基-1-甲基-苯并咪唑-2-基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-9-羧酸三級丁酯(4g,8.39mmol,96.14%產率)。化學式：C26H28N4O5. LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：476.8。
步驟8：
2-(7-甲氧基-5-甲氧基羰基-1-甲基-苯并咪唑-2-基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-9-羧酸三級丁酯(4g,8.39mmol)溶解於HCl/乙酸乙酯(20mL)。在室溫下攪拌3小時後，過濾產生的混合物和濾餅(filter cake)在真空之下乾燥以提供呈亮黃色固體的2-(1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(3g,7.97mmol,94.95%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：376.8。
步驟9：
2-(1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-羧酸乙酯(200mg,531.34μmol)和3-溴丙腈(71.2mg,43.94μL)的混合物溶解於DMF(10mL)。添加Cs2CO3(518.1mg,1.59mmol)，且混合物在100°℃之下加熱18小時。濃縮粗品反應混合物，且殘基在矽膠上由驟沸塔層析法純化(由EA/PE從0至70%洗脫)以提供呈黃色固體的2-[9-(2-氰基乙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(50mg,116.42μmol,21.91%產率，粗品)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：429.7。
步驟10：
在甲醇(20mL)中的2-[9-(2-氰基乙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(50mg,116.42μmol)的溶液之中添加溶於水中的活性催化劑(10.0mg,116.42μmol)雷氏鎳(Raney Nickel)。反應混合物在室溫氫氛圍與H2(球形瓶)下攪拌過夜。接著過濾混合物，以甲醇洗滌且濾液在真空之下濃縮。殘基在矽膠上由驟沸塔層析法純化(由MeOH/DCM從0至50%洗脫)以提供呈白色固體的2-[9-(3-胺基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(25mg,57.67μmol,49.53%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：433.8。
步驟11：
在二氯甲烷(5mL)中的2-[9-(3-胺基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(25mg,57.67μmol)和DIPEA(22.4mg,173.01μmol,30.13μL)溶液中滴式添加溶於二氯甲烷(2mL)的acetyl氯化物(4.5mg,57.67μmol,3.51μL)溶液。在室溫下攪拌1小 時後，添加水(1mL)。各層被分離，且有基層由飽和的氯化銨(10mL)洗滌，由硫酸鎂乾燥和在減壓之下濃縮。殘基在矽膠上由驟沸塔層析法純化(由MeOH/DCM從0至30%洗脫)以提供呈無色油的2-[9-(3-乙醯胺基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(20mg,42.06μmol,72.93%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：475.8。
步驟12：
在THF(1mL)中的2-[9-(3-乙醯胺基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(10mg,21.03μmol)溶液添加LiOH(aq.1N)(105.14μmol,2mL)。反應混合物在室溫下攪拌過夜。PH由2mol/L HCl校正成較酸。在真空之下移除溶劑後，獲得呈黃色固體的粗產物2-[9-(3-乙醯胺基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-羧酸(9mg,19.50μmol,92.74%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：461.8。粗產物使用於下一個反應中不需要進一步的純化。
步驟13：
2-[9-(3-乙醯胺基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-羧酸(9mg,19.50μmol)、N-[(3R,5R)-5-甲基-3-哌啶基]胺甲酸三級丁酯(4.2mg,19.50μmol)、HATU(7.4mg,19.50μmol)和DIPEA(5.0mg,39.00μmol,6.79μL)的混合物溶解於DMF(2mL)。產生的混合物在50℃之下攪拌10分鐘。反應混合物由EtOAc(50mL)稀釋和由水(25mL)洗滌。有基層以硫酸鈉乾燥，在真空之下過濾和濃縮。原料在矽膠上由驟沸塔層析法純化(由EA/PE從0至100%洗脫)以提供呈黃色油的N-[(3R,5R)-1-[2-[9-(3-乙醯胺基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基 -1-甲基-苯并咪唑-5-羰基]-5-氟基-3-哌啶基]胺甲酸三級丁酯(10mg,15.11μmol,77.49%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：661.7。
步驟14：
N-[(3R,5R)-1-[2-[9-(3-乙醯胺基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-羰基]-5-氟基-3-哌啶基]胺甲酸三級丁酯(10mg,15.11μmol)溶解於HCl/EA(3mL)。產生的溶液在室溫下攪拌30分鐘。在真空之下移除溶劑和以pre-HPLC純化後，獲得呈白色固體的N-[3-[2-[5-[(3R,5R)-3-胺基-5-氟基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-9-基]丙基]乙醯胺(7mg,12.46μmol,82.48%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：561.8. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.24(s,1H),7.90(d,J=5.8Hz,1H),7.31(d,J=1.1Hz,1H),7.02-6.90(m,3H),6.85(d,J=1.2Hz,1H),6.41(dd,J=7.1,1.3Hz,1H),5.05-4.76(m,2H),4.63(t,J=5.0Hz,2H),4.23(s,3H),3.99(s,3H),3.55(t,J=5.1Hz,3H),3.17(q,J=6.5Hz,3H),3.03(d,J=10.8Hz,1H),2.19(s,1H),1.84(s,3H),1.78(q,J=7.1Hz,2H),1.64-1.48(m,1H)。
實施例2 製備(R)-(3-胺基呱啶-1-基)(2-(2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure 111143582-A0202-12-0055-270
步驟1：
在混合溶劑EtOH(4mL)和H2O(4mL)中的2-甲醯基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-9-羧酸三級丁酯(24mg,83.82μmol)、N-[(3R)-1-[3-甲氧基-4-(甲基胺基)-5-硝基-苯甲醯基]-3-哌啶基]胺甲酸三級丁酯(45mg,110.17μmol)和連二亞硫酸鈉(43.8mg,251.46μmol)的懸浮液在96℃之下回流攪拌過夜，以DCM(40mL)冷卻和稀釋。有基層被分離，以無水硫酸鈉乾燥接著過濾。濾液在真空之下濃縮，和殘基由prep-TLC(DCM/MeOH=15/1)純化以提供呈白色固體的2-[5-[(3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-9-羧酸三級丁酯(46mg,71.34μmol,85.12%產率)，LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：644.8。
步驟2：
在乙酸乙酯(71.34μmol,2mL)中的2-[5-[(3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-9-羧酸三級丁酯(46mg,71.34μmol)溶液中添加氯化氫溶液4.0M。產生的混合物在室溫下攪拌3小時和在真空之下濃縮。殘基在EA/PE(1/5)中研製並過濾。固體在真空之下乾燥以提供呈乳白色固體的[(3R)-3-胺基-1-哌啶基]-[2-(1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-基]甲酮(25mg,56.24μmol)，LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：544.8。
以下的化合物以類似的方法製備：
實施例3 (R)-N-(3-(5-(5-(3-胺基哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-1-基)丙基)乙醯胺的合成報告
Figure 111143582-A0202-12-0057-271
以類似實施例1的方法製備。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：543.8。
實施例4 合成報告1-(3-(5-(5-((3R,5R)-3-胺基-5-氟基哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-1-基)丙基)-3-環丙基脲的合成報告
Figure 111143582-A0202-12-0057-272
以類似實施例1的方法製備。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：602.8。
實施例5 (R)-1-(3-(5-(5-(3-胺基哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-1-基)丙基)-3-環丙基脲的合成報告
Figure 111143582-A0202-12-0057-273
以類似實施例1的方法製備。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：584.8
實施例6 1-(3-(5-(5-((1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-1-基)丙基)-3-環丙基脲的合成報告
Figure 111143582-A0202-12-0057-274
以類似實施例1的方法製備。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：596.8。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.19(s,1H),7.46(s,1H),7.35(s,1H),7.01-6.92(m,4H),6.40(d,J=7.0Hz,1H),6.10(d,J=2.6Hz,1H),5.96(t,J=5.8Hz,1H),4.63(s,2H),4.22(d,J=3.1Hz,3H),4.00(s,3H),3.78(s,1H),3.55(t,J=5.1Hz,3H),3.21-2.99(m,6H),2.42(dt,J=6.8,3.4Hz,1H),2.23(s,1H),1.98(t,J=12.3Hz,2H),1.77(dt,J=15.9,8.2Hz,3H),1.45(s,1H),0.60-0.55(m,2H),0.37-0.33(m,2H).
實施例7 (R)-1-(3-(5-(5-(3-胺基哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-1-基)丙基)-3-環丙基脲的合成報告
Figure 111143582-A0202-12-0058-275
以類似實施例1的方法製備。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：501.8。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.37(s,2H),7.30(d,J=1.2Hz,1H),7.02-6.93(m,3H),6.86(d,J=1.2Hz,1H),6.47(d,J=7.1Hz,1H),4.64(t,J=5.2Hz,2H),4.23(s,3H),4.00(s,3H),2.87(t,J=7.3Hz,2H),2.78(d,J=7.5Hz,2H),1.91(t,J=7.5Hz,3H),1.71(s,1H),1.55-1.26(m,3H).
實施例8 製備(R)-6-(5-(3-胺基哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,4-二氫-[1,41二氮雜
Figure 111143582-A0202-12-0058-334
[3,2,1-hi]吲哚-2(1H)-酮
Figure 111143582-A0202-12-0058-276
Figure 111143582-A0202-12-0059-277
步驟1：
在乙醇(30mL)和乙酸乙酯(30mL)中的7-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.08g,4.61mmol)溶液在室溫下添加鈀碳(100mg,939.67μmol)。反應混合物在室溫H2氛圍下攪拌16小時並過濾。濾液在真空之下濃縮以提供呈亮黃色固體的7-胺基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(940mg,4.60mmol,99.82%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：205。
步驟2：
在DCM(2mL)中的7-胺基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(100mg,489.66μmol)溶液依序在室溫下添加3-溴丙醯基氯化物(167.87mg,979.31μmol)和N-乙基-N-異丙基-丙醇-2-胺(316.42mg,2.45mmol,426.44μL)。反應混合物在室溫下攪拌2小時，以DCM(10mL)稀釋和以水(10mL)驟冷(quenched)。兩層被分離，和水層以DCM(10mL*3)萃取。複合有機層無水硫酸鈉乾燥和過濾。濾液在真空之下濃縮以提供呈粗品的7-(3-溴丙醯胺)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(160mg,471.72μmol,96.34%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：340。
步驟3：
在室溫下於DMF(3mL)中的7-(3-溴丙醯胺)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(160mg,471.72μmol)溶液之中添加碳酸二銫(dicesium carbonate)(460.0mg,1.42mmol)。反應混合物在106℃之下攪拌16小時。混合物以冰H2O(10mL)驟冷並以乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。有機層以鹽水(5mL x 3)洗滌和以無水硫酸鈉乾燥接著過濾。濾液在真空之下濃縮，和殘基在矽膠上由驟沸塔層析法純化(PE/EA=1/0-1/1)以提供白色固體10-羰基-1,9-二氮雜三環[6.4.1.04,13]十三碳-2,4(13),5,7-四烯-2-羧酸乙酯(80mg,308.88μmol,65.48%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：259。
步驟4：
在甲醇(5mL)和水(1mL)的混合溶劑中10-羰基-1,9-二氮雜三環[6.4.1.04,13]十三碳-2,4(13),5,7-四烯-2-羧酸乙酯(80mg,309.75μmol)和氫氧化鋰(7.4mg,309.75μmol)的混合物65℃之下混合16小時並在真空之下濃縮。殘基以2N HCl水溶液酸化至pH~5並過濾以提供呈白色固體的10-羰基-1,9-二氮雜三環[6.4.1.04,13]十三碳-2,4(13),5,7-四烯-2-羧酸(60mg,260.62μmol,84.14%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：231。
步驟5：
在室溫下於DMF(2mL)中的10-羰基-1,9-二氮雜三環[6.4.1.04,13]十三碳-2,4(13),5,7-四烯-2-羧酸(23mg,99.90μmol)、甲基3-胺基-5-甲氧基-4-(甲基胺基)苯甲酸酯(73.0mg,347.24μmol)和[二甲基胺基(三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-二甲基-銨；六氟磷酸(42mg,110.46μmol)溶液之中添加N-乙基-N-異丙基-丙醇-2-胺(64.6mg,499.52μmol,87.01μL)。反應混合物在室溫下攪拌5分鐘和以逆相層析法純化，以提供呈白色固體的3-甲氧基-4-(甲基胺基)-5-[(10-羰基-1,9- 二氮雜三環[6.4.1.04,13]十三碳-2,4(13),5,7-四烯-2-羰基)胺基]苯甲酸甲酯(29mg,68.65μmol,68.72%產率)和其異構物，LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：423。
步驟6：
在HOAc(5mL)中的3-甲氧基-4-(甲基胺基)-5-[(10-羰基-1,9-二氮雜三環[6.4.1.04,13]十三碳-2,4(13),5,7-四烯-2-羰基)胺基]苯甲酸甲酯(29mg,68.65μmol)混合物於125℃之下攪拌3小時。冷卻至室溫後，產生的混合物在真空之下濃縮以提供呈白色固體粗品的7-甲氧基-1-甲基-2-(10-羰基-1,9-二氮雜三環[6.4.1.04,13]十三碳-2,4(13),5,7-四烯-2-基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(27mg,66.76μmol,97.25%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：405。
步驟7：
在甲醇(10mL)和水(1mL)中的7-甲氧基-1-甲基-2-(10-羰基-1,9-二氮雜三環[6.4.1.04,13]十三碳-2,4(13),5,7-四烯-2-基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(25mg,61.82μmol)混合物之中添加氫氧化鋰水合物(13.0mg,309.09μmol,8.59μL)，產生的混合物在60℃之下攪拌16小時，冷卻並在真空之下濃縮。殘基2N HCl水溶液酸化至pH~5並過濾以提供呈白色固體的7-甲氧基-1-甲基-2-(10-羰基-1,9-二氮雜三環[6.4.1.04,13]十三碳-2,4(13),5,7-四烯-2-基)苯并咪唑-5-羧酸鹽(20mg,51.23μmol,82.9%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：391。
步驟8：
在室溫下於DMF(2mL)中的7-甲氧基-1-甲基-2-(10-羰基-1,9-二氮雜三環[6.4.1.04,13]十三碳-2,4(13),5,7-四烯-2-基)苯并咪唑-5-羧酸(10mg,25.62μmol)、N-[(3R)-3-哌啶基]胺甲酸三級丁酯(6.2mg,30.74μmol)和[二甲基胺基(三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-二甲基-銨；六氟磷酸(48.7mg,128.08μmol)溶液之中添 加N-乙基-N-異丙基-丙醇-2-胺(3.6mg,28.18μmol,4.91μL)。反應混合物在室溫下攪拌0.5小時和由prep-HPLC純化以提供呈黃色固體的N-[(3R)-1-[7-甲氧基-1-甲基-2-(10-羰基-1,9-二氮雜三環[6.4.1.04,13]十三碳-2,4(13),5,7-四烯-2-基)苯并咪唑-5-羰基]-3-哌啶基]胺甲酸三級丁酯(10mg,17.46μmol,68.17%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：573。
步驟9：
在室溫下於二氧六環(2mL)中的N-[(3R)-1-[7-甲氧基-1-甲基-2-(10-羰基-1,9-二氮雜三環[6.4.1.04,13]十三碳-2,4(13),5,7-四烯-2-基)苯并咪唑-5-羰基]-3-哌啶基]胺甲酸三級丁酯(10mg,17.46μmol)溶液之中添加在二氧六環(2mL)之中的氯化氫溶液4.0M。混合物在室溫下攪拌2小時並在真空之下濃縮，和殘基在EA/PE(1/10,11mL)之中研製。白色固體通過過濾收集以提供2-[5-[(3R)-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-1,9-二氮雜三環[6.4.1.04,13]十三碳-2,4(13),5,7-四烯-10-酮(8mg,16.93μmol,96.95%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：473。
以下的化合物以類似的方法製備：
實施例9 (R)-5-(5-(3-胺基哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮
Figure 111143582-A0202-12-0062-278
以類似實施例8的方法製備。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：458.8。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.29(d,J=3.3Hz,1H),7.36(s,1H),7.28(d,J=8.0Hz,1H),7.19(s,1H),7.05-6.99(m,1H),6.88(s,1H),6.68(d,J=7.3Hz,1H),5.32(s,2H),4.27(s,3H),4.00(s,3H),3.00(s,3H),2.82(s,2H),1.91(s,1H),1.71(s,1H),1.50(s,1H),1.34(s,1H)。
實施例10 (R)-(3-胺基呱啶-1-基)(2-(1-(2-羥基乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮的合成報告
Figure 111143582-A0202-12-0063-279
步驟1：
在室溫下於乙腈(5mL)和DIPEA(13.7mg,106.26μmol,18.5μL)中的2-(1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(20.0mg,53.13μmol)溶液之中添加2-溴乙醇(6.6mg,53.1μmol)，且反應混合物由微波爐在80℃之下加熱兩小時。溶液由pre-HPLC純化以提供2-[9-(2-羥基乙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(15.0mg,35.68μmol,67.14%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：420.8。
步驟2：
在THF(2mL)中的2-[9-(2-羥基乙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(15.0mg,35.68μmol)溶液之中添加LiOH(aq.1N)(76.40μmol,5mL)。產生的混合物在室溫下攪拌過夜。反應溶液的pH以2mol/L HCl校正至<7.0。在真空之下移除溶劑後，獲得呈黃色固體粗產物的2-[9-(2-羥基乙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-羧酸(12mg,29.53μmol,82.8%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：406.8。粗產物使用於下一個步反應而不需要進一步的純化。
步驟3：
2-[9-(2-羥基乙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-羧酸(12mg,29.53μmol)、N-[(3R)-3-哌啶基]胺甲酸三級丁酯(5.9mg,29.53μmol)、HATU(11.2mg,29.53μmol)和DIPEA(11.5mg,88.58μmol,15.43μL)的混合物溶解於DMF(5mL)。產生的混合物50℃之下攪拌30分鐘。反應EtOAc(50mL)稀釋和以水(25mL)洗滌。有基層以硫酸鈉乾燥，在真空之下過濾和濃縮。原料在矽膠上由驟沸塔層析法純化(由EA/PE從0至100%洗脫)以提供黃色油N-[(3R)-1-[2-[9-(2-羥基乙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-羰基]-3-哌啶基]胺甲酸三級丁酯(10mg,16.99μmol,57.53%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：588.8。
步驟4：
N-[(3R)-1-[2-[9-(2-羥基乙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-羰基]-3-哌啶基]胺甲酸三級丁酯(10mg,16.99μmol)溶解於HCl/乙酸乙酯(5mL)。產生的混合物在室溫下攪拌30分鐘。在真空之下移除溶劑後，殘基以pre-HPLC純化以提供呈亮黃色固體的[(3R)-3-胺基-1-哌啶基]-[2-[9-(2-羥基乙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-基]甲酮(5mg,10.23μmol,60.25%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：488.8。
以下的化合物以類似的方法製備：
實施例11 ((1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(2-(1-(2-羥基乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮的合成報告
Figure 111143582-A0202-12-0065-280
以類似實施例10的方法製備。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：500.8。
實施例12 (R)-(3-胺基呱啶-1-基)(2-(1-(3-羥基丙基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮的合成報告
Figure 111143582-A0202-12-0065-281
以類似實施例10的方法製備。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：502.8。
實施例13 ((3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-基)(2-(1-(3-羥基丙基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮)的合成報告
Figure 111143582-A0202-12-0066-282
以類似實施例10的方法製備。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：520.7。
實施例14 合成報告((1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(2-(1-(2-羥基乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure 111143582-A0202-12-0066-283
以類似實施例10的方法製備。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：614.8。
實施例15 (R)-(3-胺基吡咯啶-1-基)(2-(1-(3-羥基丙基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure 111143582-A0202-12-0066-284
以類似實施例10的方法製備。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：488.8。
實施例16 (R)-(3-胺基-3-甲基哌啶-1-基)(2-(1-(3-羥基丙基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure 111143582-A0202-12-0066-285
以類似實施例10的方法製備。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：516.8。
實施例17 ((3R,5R)-3-胺基-5-(三氟基甲基)哌啶-1-基)(2-(1-(3-羥基丙基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure 111143582-A0202-12-0067-286
以類似實施例10的方法製備。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：570.8.
實施例18 (R)-(5-胺基-3,3-二氟哌啶-1-基)(2-(1-(3-羥基丙基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure 111143582-A0202-12-0067-287
以類似實施例10的方法製備。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：538.8。
實施例19 (S)-(3-胺基-3-甲基哌啶-1-基)(2-(1-(3-羥基丙基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure 111143582-A0202-12-0067-288
以類似實施例10的方法製備。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：516.8。
實施例20 ((3S,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)(2-(1-(3-羥基丙基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure 111143582-A0202-12-0067-289
以類似實施例10的方法製備。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：520.8。
實施例21 (R)-(3-胺基呱啶-1-基)(7-甲氧基-2-(1-(3-甲氧基丙基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮的合成報告
Figure 111143582-A0202-12-0068-290
以類似實施例10的方法製備。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：514.9。
實施例22 ((3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-基)(2-(1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure 111143582-A0202-12-0068-291
以類似實施例10的方法製備。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：550.8。
實施例23 ((3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-基)(2-(1-(3-羥基丙基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-甲氧基-1-(2,2,2-三氟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure 111143582-A0202-12-0068-292
以類似實施例10的方法製備。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：588.8。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.38(s,1H),7.02(s,1H),7.00-6.91(m,3H),6.44(dd,J=6.4,1.9Hz,1H),5.54(q,J=8.6Hz,2H),5.07-4.77(m,2H),4.44(t,J =4.9Hz,4H),4.02(s,3H),3.55(t,J=5.8Hz,4H),3.49-3.41(m,4H),3.03(t,J=10.9Hz,1H),2.18(s,1H),1.85-1.76(m,2H),1.64-1.48(m,1H)。
實施例24 製備(R)-(3-胺基呱啶-1-基)(2-(1-苯甲基-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure 111143582-A0202-12-0069-293
以類似實施例10的方法製備。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：535。
實施例25 製備((R)-(3-胺基呱啶-1-基)(7-甲氧基-1-甲基-2-(1-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure 111143582-A0202-12-0069-294
以類似實施例10的方法製備。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：459。
實施例26((3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-基)(7-甲氧基-1-甲基-2-(1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure 111143582-A0202-12-0069-295
以類似實施例10的方法製備。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：556.8。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.69(s,1H),7.44(s,1H),7.29(d,J=1.2Hz,1H),7.02-6.95(m,3H),6.84(s,1H),6.60(d,J=7.2Hz,1H),4.65-4.61(m,2H),4.44(s,2H),4.21(s,3H),3.99(s,3H),3.79(s,3H),3.50(t,J=5.2Hz,2H),3.01(s,3H),2.16(s,2H),1.48(s,2H)。
實施例27 (R)-3-(5-(5-(3-胺基哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-1-基)丙基環丙基胺甲酸酯的合成報告
Figure 111143582-A0202-12-0070-296
步驟1：
2-[9-(3-羥基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(50mg,115.08μmol)溶解於乙腈(10mL)，接著添加N,N'-二琥珀醯亞胺基碳酸酯(44.2mg,172.62μmol)和N,N’-二甲基胺 基吡啶(14.1mg,115.08μmol)，且混合物在室溫下攪拌16小時。接著，添加環丙醇胺(13.2mg,230.16μmol,15.95μL)，且混合物在室溫下攪拌1小時。添加鹽水至反應混合物，且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取層以飽和的生理食鹽水洗滌，且以無水硫酸鈉乾燥，接著溶劑在減壓之下蒸餾。殘基由矽膠管柱層析法(洗滌液乙酸乙酯：PE 0：100至80：20梯度)純化成2-[9-[3-(環丙基胺基甲醯氧基)丙基]-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-羧酸甲酯。
步驟2：2-[9-[3-(環丙基胺基甲醯氧基)丙基]-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(20mg,38.64μmol)溶解於THF(1mL)。添加LiOH(aq.1N)(38.64μmol,2mL)至該溶液。反應混合物在室溫下攪拌過夜。反應混合物的pH2mol/L HCl校正成酸。在真空之下移除溶劑後，獲得呈黃色固體的粗產物2-[9-[3-(環丙基胺基甲醯氧基)丙基]-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-羧酸(15mg,29.79μmol,77.09%產率)。粗產物使用於下一個反應中而不需要進一步的純化。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：503.8
步驟3：
2-[9-[3-(環丙基胺基甲醯氧基)丙基]-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-羧酸(15mg,29.79μmol)、N-[(3R)-3-哌啶基]胺甲酸三級丁酯(6.0mg,29.79μmol),HATU(11.3mg,29.79μmol)和DIPEA(11.6mg,89.37μmol,15.57μL)的混合物溶解於DMF(3mL)。產生的混合物在50℃之下攪拌10分鐘，以EtOAc(50mL)稀釋和以水(25mL)洗滌。有基層以硫酸鈉乾燥，在真空之下過濾和濃縮。原料在矽膠上由驟沸塔層析 法純化(由EA/PE從0至100%洗脫)以提供呈黃色油的3-[2-[5-[(3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-9-基]丙基N-環丙基胺甲酸酯(15mg,21.87μmol,73.42%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：685.8。
步驟4：
3-[2-[5-[(3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-9-基]丙基N-環丙基胺甲酸酯(15mg,21.87μmol)溶解於HCl/EA(2mL)。反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。在真空之下移除溶劑後，殘基由pre-HPLC純化以提供呈白色固體的3-[2-[5-[(3R)-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-9-基]丙基N-環丙基胺甲酸酯(10mg,17.07μmol,78.06%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：585.8。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.26(s,1H),7.33(s,2H),7.01-6.93(m,3H),6.87(d,J=1.2Hz,1H),6.42(d,J=7.1Hz,1H),4.63(t,J=5.1Hz,2H),4.23(s,3H),4.07(d,J=6.8Hz,2H),4.00(s,3H),3.56(d,J=5.3Hz,4H),3.01(s,2H),2.88(d,J=9.5Hz,3H),1.94(s,3H),1.72(s,1H),1.54-1.35(m,3H),0.59(d,J=6.4Hz,2H),0.45-0.40(m,2H)。
實施例28 1-(5-(5-((3R,5R)-3-胺基-5-氟基哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-1-基)-2-羥基乙-1-酮的合成報告
Figure 111143582-A0202-12-0072-297
Figure 111143582-A0202-12-0073-298
步驟1：
2-(1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(50mg,132.83μmol)和DIPEA(51.5mg,398.50μmol,69.41μL)溶解於二氯甲烷(5mL)。混合物0℃之下攪拌且(2-氯基-2-羰基-乙基)乙酸鹽(18.1mg,132.83μmol)在0℃滴式添加至混合物。反應混合物在室溫下攪拌5分鐘直到目標訊號由LC/MS偵測。在真空之下移除溶劑後，殘基在矽膠上由驟沸塔層析法純化(由EA/PE從0至80%洗脫)以提供呈黃色油的2-[9-(2-乙醯氧基乙醯基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(50mg,104.94μmol,79.00%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：476.7。
步驟2：
2-[9-(2-乙醯氧基乙醯基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(50mg,104.94μmol)溶解於THF(1mL)。LiOH(aq.1N)(105.14μmol,2mL)添加至溶液。反應混合物在室溫下攪拌過夜。移除溶劑且殘基溶解於THF(5mL)後。混合物0℃之下攪拌且2-氯基-2-羰基乙酸乙酯(14.33mg,104.94μmol)在0℃之下滴式添加至混合物。在真空之下移除溶劑後，殘基在矽膠上由驟沸塔層析法(EA/PE從0至80%洗脫)和pre-HPLC純化以提供呈黃色固體的2-[9-(2-乙醯氧基乙醯基)-1,9-二氮雜三環 [6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-羧酸(30mg,64.87μmol,61.82%產率。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：462.7。
步驟3：
2-[9-(2-乙醯氧基乙醯基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-羧酸(30mg,64.87μmol)、N-[(3R,5R)-5-氟基-3-哌啶基]胺甲酸三級丁酯(14.2mg,64.87μmol)、HATU(24.7mg,64.87μmol)和DIPEA(25.2mg,194.61μmol,33.90μL)的混合物溶解於DMF(3mL)。反應混合物50℃之下攪拌10分鐘。反應混合物以EtOAc(50mL)稀釋且以水(25mL)洗滌。有基層以硫酸鈉乾燥，在真空之下過濾和濃縮。原料在矽膠上由驟沸塔層析法純化(由EA/PE從0至100%洗脫)以提供[2-[2-[5-[(3R,5R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-5-氟基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-9-基]-2-羰基-乙基]乙酸鹽(20mg,30.18μmol,46.52%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：662.7。
步驟4：
[2-[2-[5-[(3R,5R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-5-氟基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-9-基]-2-羰基-乙基]乙酸鹽(15mg,22.63μmol)溶解於THF(1mL)。LiOH(aq.1N)(38.64μmol,2mL)添加至溶液。反應混合物在室溫下攪拌10分鐘。接著在真空之下移除溶劑且HCl/EA(2mL)添加至混合物。混合物在室溫下攪拌10分鐘，在真空之下濃縮。殘基以pre-HPLC純化以提供白色固體1-[2-[5-[(3R,5R)-3-胺基-5-氟基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-9-基]-2-羥基-乙酮(5mg,9.61μmol,42.44%產率)。
LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：520.8. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.23(s,1H),7.48(d,J=8.0Hz,1H),7.32(s,1H),7.16(s,1H),7.12(t,J=7.8Hz,1H),6.86(s,1H),5.01(s,1H),4.66(s,2H),4.44(d,J=3.8Hz,2H),4.25(s,3H),4.13(s,2H),4.00(s,3H),3.02(s,2H),2.68(s,1H),2.17(s,2H),1.61-1.49(m,2H)。
以下的化合物以類似的方法製備：
實施例29 2-(5-(5-((3R,5R)-3-胺基-5-氟基哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-1-基)-2-羰基乙酸乙酯)的合成報告
Figure 111143582-A0202-12-0075-299
以類似實施例28的方法製備。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：562.7。
實施例30 3-(5-(5-((3R,5R)-3-胺基-5-氟基哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-1-基)-3-側氧基丙腈的合成報告
Figure 111143582-A0202-12-0075-300
以類似實施例28的方法製備。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：529.8。
實施例31 合成(R)-(3-胺基呱啶-1-基)(2-(1-苯甲醯基-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure 111143582-A0202-12-0075-301
以類似實施例28的方法製備。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：549。
實施例32 製備(R)-(2-(1-(3-胺基環丁基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(3-胺基呱啶-1-基)甲酮
Figure 111143582-A0202-12-0076-302
步驟1：
在乙醇(50mL)和乙酸乙酯中的7-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2g,8.54mmol)溶液，99%(50mL)在室溫下添加鈀(200mg,1.88mmol)。反應混合物以H2清除，在室溫下攪拌16h並過濾。濾液在真空之下濃縮，且殘基在EA/PE(1/10,110mL)之中研製。亮棕色固體通過過濾收集並在真空之下乾燥以提供7-胺基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.7g,8.32mmol,97.48%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：205。
步驟2：
在DCM(100mL)中的7-胺基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1g,4.90mmol)和N-(3-羰基環丁基)胺甲酸三級丁酯(1.09g,5.88mmol)的溶液之中在室溫下添加一部份三乙醯氧基硼酸鈉(5.19g,24.48mmol)。產生的反應混合物在室溫下攪拌48小 時並以冰(100mL)驟冷。兩層被分離，且水層DCM(60mL*3)萃取。複合有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。濾液在真空之下濃縮，和殘基在矽膠上由驟沸塔層析法純化(PE/EA：3/1,Rf=0.5)以提供呈白色固體的7-[[3-(三級丁氧基羰基胺基)環丁基]胺基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.65g,4.42mmol,90.23%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：374。
步驟3：
在無水DMF(40mL)中的7-[[3-(三級丁氧基羰基胺基)環丁基]胺基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.5g,4.02mmol)溶液之中於室溫中添加碳酸二銫(dicesium carbonate)(3.93g,12.05mmol)和1,2-二溴乙烷(830.03mg,4.42mmol,380.75μL)。反應混合物在126℃之下攪拌48小時(轉換率只有25%)，在室溫中冷卻和過濾。濾液以EA(300mL)稀釋，以水(50mL*5)和鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥並過濾。濾液在真空之下濃縮，和殘基在矽膠上由驟沸塔層析法純化(PE/EA：3/1,Rf=0.55)以提供9-[3-(三級丁氧基羰基胺基)環丁基]-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4,6,8(12)-四烯-2-羧酸乙酯(100mg,250.32μmol,6.23%產率)，LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：400。
步驟4：
在無水THF(5mL)中的9-[3-(三級丁氧基羰基胺基)環丁基]-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4,6,8(12)-四烯-2-羧酸乙酯(40mg,100.13μmol)溶液於0℃之下滴式添加鋁；鋰(2.5M,160.21μL)。反應混合物在室溫下攪拌2小時，冷卻至0℃，以EA(10mL)驟冷並攪拌30分鐘。過濾混合物，且濾液在真空之下濃縮以提供亮黃色固體N-[3-[2-(羥基甲基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4,6,8(12)- 四烯-9-基]環丁基]胺甲酸三級丁酯(35mg,97.92μmol,97.79%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：358。
步驟5：
在氯仿中的N-[3-[2-(羥基甲基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4,6,8(12)-四烯-9-基]環丁基]胺甲酸三級丁酯(35mg,97.92μmol)溶液之中，99.8% ACS Reagent(10mL)添加至二氧化錳(85.1mg,979.17μmol)。反應混合物在60℃之下攪拌16小時，冷卻至室溫，且通過一種矽藻土墊過濾。固體餅狀物以DCM(20mL)洗滌，且濾液在真空之下濃縮以提供呈黃色油的N-[3-(2-甲醯基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4,6,8(12)-四烯-9-基)環丁基]胺甲酸三級丁酯(33mg,92.85μmol)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：356。
步驟6：
在乙醇(3mL)中的N-[3-(2-甲醯基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4,6,8(12)-四烯-9-基)環丁基]胺甲酸三級丁酯(15mg,42.20μmol)和N-[(3R)-1-[3-甲氧基-4-(甲基胺基)-5-硝基-苯甲醯基]-3-哌啶基]胺甲酸三級丁酯(20mg,48.97μmol)溶液之中添加Na2S2O4(29.4mg,168.81μmol)和水(3mL)。反應混合物96℃之下攪拌16小時並在真空之下濃縮。殘基以DCM(10mL*3)萃取，且複合有機層以無水硫酸鈉乾燥和過濾。濾液在真空之下濃縮，和殘基以prep-TLC(DCM/MeOH：15/1,Rf=0.4)純化以提供呈黃色固體的N-[(3R)-1-[2-[9-[3-(三級丁氧基羰基胺基)環丁基]-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-羰基]-3-哌啶基]胺甲酸三級丁酯(10mg,14.01μmol,33.19%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：714。
步驟7：
在溶於二氧六環(2mL)的氯化氫溶液4.0M中的N-[(3R)-1-[2-[9-[3-(三級丁氧基羰基胺基)環丁基]-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-羰基]-3-哌啶基]胺甲酸三級丁酯(10mg,14.01μmol)的混合物於室溫下攪拌2小時並在真空之下濃縮，且殘基由prep-HPLC純化以提供黃色固體[2-[9-(3-胺基環丁基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-基]-[(3R)-3-胺基-1-哌啶基]甲酮(1mg,1.95μmol)，LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：514。
實施例33 製備(R)-N-(3-(5-(5-(3-胺基哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-1-基)環丁基)乙醯胺
Figure 111143582-A0202-12-0079-303
步驟1：
N-[3-(2-甲醯基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4,6,8(12)-四烯-9-基)環丁基]胺甲酸三級丁酯(15mg,42.20μmol)和3-甲氧基-4-(甲基胺基)-5-硝基-苯甲酸甲酯(15mg,62.44μmol)溶液添加Na2S2O4(29.4mg,168.81μmol)和水(3mL)。反應混合物96℃之下攪拌16小時並在真空之下濃縮。殘基以DCM(10mL*3)萃取，且複合有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。濾液在真空之下濃縮，且殘基由prep-TLC(PE/EA：3/1,Rf=0.4)純化以提供呈黃色固體的2-[9-[3-(三級丁氧基羰基胺基)環丁基]-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(10mg,18.33μmol,43.43%產率)，LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：546。
步驟2：
在二氧六環(2mL)中的2-[9-[3-(三級丁氧基羰基胺基)環丁基]-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(10mg,18.33μmol)溶液添加氯化氫溶液4.0M，於室溫下攪拌2小時並在真空之下濃縮以提供呈粗品黃色固體的2-[9-(3-胺基環丁基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(8mg,17.96μmol)，LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：446。粗產物使用於下一個步驟而不需要進一步純化。
步驟3：
在DCM(2mL)中的2-[9-(3-胺基環丁基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(8mg,17.96μmol)溶液之中在室溫下添加N-乙基-N-異丙基-丙醇-2-胺(74.2mg,574.13μmol,0.1mL)和乙醯氯(10mg,127.39μmol,7.75μL)。反應混合物在室溫下攪拌1小時並 以DCM(20mL)和水(10mL)稀釋。兩層被分離，且水層以DCM(10mL*3)萃取。複合有機層以無水硫酸鈉乾燥和過濾。濾液在真空之下濃縮以提供呈黃色固體的2-[9-(3-acetamido環丁基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(8mg,16.41μmol)，LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：488，其使用於下一個步驟而不需要進一步的純化。
步驟4：
在混合溶劑甲醇(3mL)和水(0.3mL)中的2-[9-(3-乙醯胺基環丁基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(8mg,16.41μmol)和氫氧化鋰水合物(3.4mg,82.04μmol,2.28μL)混合物於60℃之下攪拌16小時並在真空之下濃縮，殘基以2N HCl水溶液酸化至pH~3並以DCM(10mL*3)萃取。產物保留在水層，其被凍乾以提供粗產物和使用於下一個步驟而不需要純化。
步驟5：
在DMF(2mL)中的2-[9-(3-乙醯胺基環丁基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-羧酸(5mg,10.56μmol)、N-[(3R)-3-哌啶基]胺甲酸三級丁酯(2.1mg,10.56μmol)和[二甲基胺基(三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-二甲基-銨；六氟磷酸(4.0mg,10.56μmol)的溶液中於室溫下添加N-乙基-N-異丙基-丙醇-2-胺(6.8mg,52.80μmol,9.20μL)。反應混合物在室溫下攪拌10分鐘且由prep-HPLC純化以提供呈黃色固體的N-[(3R)-1-[2-[9-(3-乙醯胺基環丁基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-羰基]-3-哌啶基]胺甲酸三級丁酯(3mg,4.57μmol)，LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：656。
步驟6：
溶於二氧六環(2mL)的氯化氫溶液4.0M中的N-[(3R)-1-[2-[9-(3-乙醯胺基環丁基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-羰基]-3-哌啶基]胺甲酸三級丁酯(3mg,4.57μmol)混合物於室溫下攪拌2小時且在真空下濃縮以提供呈黃色固體的N-[3-[2-[5-[(3R)-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-9-基]環丁基]乙醯胺(1mg,1.80μmol,39.34%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：556。
實施例34 ((3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-基)(1-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(1-(3-羥基丙基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮的合成報告
Figure 111143582-A0202-12-0082-304
步驟1：
4-氯基-3-甲氧基-5-硝基-苯甲酸甲酯(245mg,997.49μmol),(1-乙基吡唑-4-基)六亞甲四胺(137.3mg,1.10mmol)和碳酸鉀(413.6mg,2.99mmol,180.61μL)混合物溶解於乙腈(10mL)。混合物在80℃之下攪拌4小時。冷卻至室溫後，溶劑在真空之下移除。殘基在矽膠上由驟沸塔層析法純化(由EA/PE從0至50%洗脫)以提供呈黃色固體的4-[(1-乙基吡唑-4-基)甲基胺基]-3-甲氧基-5-硝基-苯甲酸甲酯(300mg,897.33μmol,89.96%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：334.8。
步驟2：
4-[(1-乙基吡唑-4-基)甲基胺基]-3-甲氧基-5-硝基-苯甲酸甲酯(300mg,897.33μmol)、2-甲醯基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-9-羧酸三級丁酯(256.9mg,897.33μmol)和亞硫酸氫鈉(468.7mg,2.69mmol)混合物溶解於乙醇/水(30mL)。反應混合物在100℃之下攪拌過夜。在真空之下移除溶劑後，殘基在矽膠上由驟沸塔層析法純化(由EA/PE從0至100%洗脫)以提供呈液體油2-[1-[(1-乙基吡唑-4-基)甲基]-7-甲氧基-5-甲氧基羰基-苯并咪唑-2-基]-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-9-羧酸三級丁酯(300mg,525.73μmol,78.12%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：570.8。
步驟3：
2-[1-[(1-乙基吡唑-4-基)甲基]-7-甲氧基-5-甲氧基羰基-苯并咪唑-2-基]-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-9-羧酸三級丁酯(300mg,525.73μmol)溶解於HCl/EA(10mL)。反應混合物在室溫下攪拌2小時。一些固體出現。過濾混合物且濾液在真空之下乾燥以提供2-(1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二- 2,4(12),5,7-四烯-2-基)-1-[(1-乙基吡唑-4-基)甲基]-7-甲氧基-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(200mg,425.06μmol,80.85%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：470.8。
步驟4：
2-(1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基)-1-[(1-乙基吡唑-4-基)甲基]-7-甲氧基-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(100mg,212.53μmol)、3-溴丙-1-醇(59.1mg,425μmol,37.15μL)和DIPEA(27.5mg,37.02uL)混合物溶解於乙腈(5mL)。反應混合物在130℃之下於微波反應器攪拌4小時。在真空之下移除溶劑後，殘基在矽膠上由驟沸塔層析法純化(以EA/PE從0至100%洗脫)以提供液體油1-[(1-乙基吡唑-4-基)甲基]-2-[9-(3-羥基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(30mg,56.75μmol)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：528.8。
步驟5：
在THF(1mL)中的1-[(1-乙基吡唑-4-基)甲基]-2-[9-(3-羥基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(30mg,56.75μmol)溶液之中添加LiOH(aq.1N)(19.36μmol,2mL)。產生的混合物在室溫下攪拌過夜。反應混合物的pH以2mol/L HCl校正為酸。在真空之下移除溶劑後，獲得呈黃色固體的粗產物1-[(1-乙基吡唑-4-基)甲基]-2-[9-(3-羥基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-苯并咪唑-5-羧酸(25mg,48.58μmol,85.6%產率)。粗產物使用於下一個反應中不需要進一步的純化。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：514.8。
步驟6
1-[(1-乙基吡唑-4-基)甲基]-2-[9-(3-羥基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-苯并咪唑-5-羧酸(25mg,48.58μmol)、N-[(3R,5R)-5-氟基-3-哌啶基]胺甲酸三級丁酯(10.6mg,48.58μmol)、HATU(18.5mg,48.58μmol)和DIPEA(18.9mg,146μmol,25.43μL)混合物溶解於DMF(5mL)。混合物在50℃之下攪拌10分鐘。目標訊號由LC/MS偵測。反應EtOAc(50ml)稀釋和以水(25ml)洗滌。有基層以硫酸鈉乾燥，在真空之下過濾和濃縮。粗產物在矽膠上由驟沸塔層析法純化(由EA/PE從0至100%洗脫)以提供呈黃色油的N-[(3R,5R)-1-[1-[(1-乙基吡唑-4-基)甲基]-2-[9-(3-羥基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-苯并咪唑-5-羰基]-5-氟基-3-哌啶基]胺甲酸三級丁酯(20mg,27.98μmol,57.59%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：714.7。
步驟7：
N-[(3R,5R)-1-[1-[(1-乙基吡唑-4-基)甲基]-2-[9-(3-羥基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-苯并咪唑-5-羰基]-5-氟基-3-哌啶基]胺甲酸三級丁酯(20mg,27.98μmol)溶解於HCl/EA(2mL)。混合物在室溫下攪拌30分鐘。在真空之下移除溶劑後，和由pre-HPLC純化以提供呈白色固體的[(3R,5R)-3-胺基-5-氟基-1-哌啶基]-[1-[(1-乙基吡唑-4-基)甲基]-2-[9-(3-羥基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-苯并咪唑-5-基]甲酮(10mg,16.27μmol,58.14%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：614.8。
以下的化合物以類似的方法製備
實施例35 合成((3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-基)(2-(1-(3-羥基-3-甲基丁基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-甲氧基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure 111143582-A0202-12-0086-305
如實施例34類似的方法製備。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：628.8. 1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.27(s,1H),7.46(s,1H),7.36(s,1H),7.14(s,1H),7.02-6.98(m,2H),6.97(s,1H),6.91(s,1H),6.46(d,J=5.4Hz,1H),5.74(s,2H),4.54(s,2H),4.41(s,1H),4.02(s,3H),3.78(s,3H),3.56(d,J=6.0Hz,5H),2.73(s,1H),2.39(s,1H),2.06(d,J=7.6Hz,2H),1.81(d,J=8.2Hz,2H),1.30(s,3H),1.25(s,3H)。
實施例36 ((3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-基)(1-(4-氟基苯甲基)-2-(1-(3-羥基丙基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮的合成報告
Figure 111143582-A0202-12-0086-306
如實施例34類似的方法製備。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：614.8.
實施例37 ((3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-基)(2-(1-(3-羥基丙基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-甲氧基-1-(噻吩-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮的合成報告
Figure 111143582-A0202-12-0087-307
如實施例34類似的方法製備。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：602.7。
實施例38 合成報告((3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-基)(1-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-7-氟基-2-(1-(3-羥基丙基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure 111143582-A0202-12-0087-308
如實施例34類似的方法製備。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：602.8
實施例39 ((3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-基)(1-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-7-氟基-2-(1-(2-羥基乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮的合成報告
Figure 111143582-A0202-12-0087-309
如實施例34類似的方法製備。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：588.8。
實施例40 ((3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-基)(2-(2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-7-氟基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮的合成報告
Figure 111143582-A0202-12-0088-310
如實施例34類似的方法製備。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：544.8。
實施例41 ((3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-基)(1-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-7-氟基-2-(1-(3-甲氧基丙基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮的合成報告
Figure 111143582-A0202-12-0088-311
如實施例34類似的方法製備。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：616.8
實施例42 ((1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(1-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-7-氟基-2-(1-(3-羥基丙基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮的合成報告
Figure 111143582-A0202-12-0088-312
如實施例34類似的方法製備。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：596.7。
實施例43 ((3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-基)(2-(1-(3-羥基丙基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-甲氧基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure 111143582-A0202-12-0089-313
如實施例34類似的方法製備。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：600.8。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.42(s,1H),7.32(s,1H),7.10(s,1H),6.99-6.90(m,3H),6.87(s,1H),6.43(dd,J=6.2,2.1Hz,1H),5.70(s,2H),4.50(t,J=4.9Hz,2H),3.98(s,3H),3.73(s,3H),3.60-3.50(m,5H),3.48-3.39(m,7H),3.01(d,J=10.9Hz,1H),2.18(s,1H),1.81(p,J=6.3Hz,2H),1.63-1.49(m,1H).
實施例44 (R)-(3-胺基呱啶-1-基)(2-(1-(3-羥基丙基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-甲氧基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure 111143582-A0202-12-0089-314
如實施例34類似的方法製備。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：582.8
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.30(d,J=10.1Hz,1H),7.65-7.59(m,1H),7.51-7.47(m,2H),7.38(d,J=1.7Hz,1H),7.12(d,J=7.8Hz,1H),7.04(d,J=1.7Hz,1H),6.99(d,J=7.9Hz,1H),6.96(d,J=1.9Hz,1H),6.43(dd,J=6.7,1.6Hz,1H),4.64(t,J=5.2Hz,2H),4.22(d,J=10.3Hz,3H),4.02(d,J=10.6Hz,3H),3.58-3.50(m,8H),2.88(d,J=5.2Hz,1H),2.42(s,1H),2.30(s,2H),1.80(dd,J=17.1,10.0Hz,4H),1.41(d,J=5.8Hz,2H)。
實施例45 ((1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(2-(1-(3-羥基丙基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-甲氧基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure 111143582-A0202-12-0090-315
如實施例34類似的方法製備。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：594.8。
實施例46 ((3S,5S)-3-胺基-5-氟哌啶-1-基)(7-氟基-2-(1-(3-羥基丙基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure 111143582-A0202-12-0090-316
如實施例34類似的方法製備。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：588.8。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.59-7.55(m,2H),7.23(s,1H),7.16(d,J=11.9Hz,1H),6.97-6.92(m,3H),6.44(dd,J=5.8,2.5Hz,1H),5.62(s,2H),4.58(t,J=5.2Hz,2H),3.77(s,3H),3.56(q,J=5.4Hz,4H),3.45(t,J=7.4Hz,4H),3.01(d,J=11.0Hz,3H),2.17(s,2H),1.81(p,J=6.3Hz,3H),1.50(s,1H)。
實施例47 ((3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-基)(1-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-7-氟基-2-(1-(2,2,2-tri氟基乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮的合成報告
Figure 111143582-A0202-12-0091-317
如實施例34類似的方法製備。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：626.7。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.26(s,1H),7.59(d,J=2.3Hz,2H),7.24(s,1H),7.17(d,J=11.5Hz,1H),7.08(d,J=8.0Hz,1H),6.99(t,J=3.9Hz,2H),6.63(d,J=7.5Hz,1H),5.62(s,2H),4.58-4.53(m,2H),4.30(d,J=9.7Hz,2H),4.05(q,J=7.3Hz,2H),3.75(t,J=5.2Hz,2H),2.98(d,J=10.8Hz,2H),2.68(s,1H),2.34(s,1H),2.15(s,2H),1.61-1.45(m,2H),1.29(t,J=7.2Hz,3H)。
實施例48 製備((3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-基)(1-(環丁基甲基)-2-(1-(3-羥基丙基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure 111143582-A0202-12-0091-318
如實施例34類似的方法製備。LC-MS：(ESI)m/z 574.8[M+H]+. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.27(s,1H),7.31(s,1H),6.95(dd,J=9.4,7.5Hz,2H),6.91(s,1H),6.86(s,1H),6.41(d,J=6.2Hz,1H),4.72(d,J=6.9Hz,2H),4.46(s,2H),4.00(s,3H),3.62-3.50(m,12H),3.08(t,J=10.7Hz,1H),2.65-2.57(m,1H),2.21(s,1H),1.78(dd,J=16.4,10.3Hz,4H),1.72-1.60(m,2H),1.51(dd,J=18.5,8.9Hz,2H)。
實施例49 製備((3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-基)(2-(1-(3-羥基丙基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-甲氧基-1-(丙-2-yn-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure 111143582-A0202-12-0092-319
如實施例34類似的方法製備。LC-MS：(ESI)m/z 544.8[M+H]+
實施例50 製備((3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-基)(1-((3,3-二氟基環丁基)甲基)-2-(1-(3-羥基丙基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure 111143582-A0202-12-0092-320
如實施例34類似的方法製備。LC-MS：(ESI)m/z 610.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.27(s,1H),7.32(s,1H),6.94(p,J=8.2Hz,3H),6.88(s,1H),6.42(d,J=5.5Hz,1H),4.85(d,J=5.9Hz,2H),4.48(s,2H),4.00(s,3H),3.54(t,J=5.9Hz,4H),3.49-3.39(m,8H),3.03(t,J=10.6Hz,1H),2.57(d,J=11.8Hz,1H),2.29-2.11(m,3H),1.87-1.74(m,2H),1.71-1.39(m,2H)。
實施例51 製備((3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-基)(1-(2,2-二氟基乙基)-2-(1-(3-羥基丙基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure 111143582-A0202-12-0093-321
如實施例34類似的方法製備。LC-MS：(ESI)m/z 570.8[M+H]+。
實施例52 (1-胺基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)(1-(環丙基甲基)-2-(1-(3-羥基丙基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure 111143582-A0202-12-0093-322
步驟1：
環丙基六亞甲四胺(cyclopropylmethanamine)(2.2g,30.54mmol,2.65mL)、4-氯基-3-甲氧基-5-硝基-苯甲酸甲酯(5.0g,20.36mmol)和碳酸鉀(5.6g,40.71mmol,2.46mL)混合物溶解於乙腈(30mL)。產生的混合物在80℃之下攪拌15小時。目標訊號由LC/MS偵測。反應以EtOAc(50mL)稀釋和以水(25mL)洗滌。有基層以硫酸鈉乾燥，在真空之下過濾和濃縮。原料在矽膠上由驟沸塔層析法純化(由EA/PE從0至100%洗脫)以提供呈黃色固體的4-(環丙基甲基胺基)-3-甲氧 基-5-硝基-苯甲酸甲酯(4.0g,14.27mmol,70.11%產率。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：280.8。
步驟2：
4-(環丙基甲基胺基)-3-甲氧基-5-硝基-苯甲酸甲酯(4.0g,14.27mmol)、3-甲醯基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-9-羧酸三級丁酯(4.5g,15.70mmol)和亞硫酸氫鈉(12.4g,71.36mmol)混合物溶解於乙醇(15mL)和H2O(15mL)。產生的混合物在80℃之下攪拌15小時。反應以EtOAc(50ml)稀釋和以水(25ml)洗滌。有基層以硫酸鈉乾燥，在真空之下過濾和濃縮。原料在矽膠上由驟沸塔層析法純化(由EA/PE從0至100%洗脫)以提供呈黃色固體的2-[1-(環丙基甲基)-7-甲氧基-5-甲氧基羰基-苯并咪唑-2-基]-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-9-羧酸三級丁酯(5.1g,9.87mmol,69.18%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：516.8。
步驟3：
2-[1-(環丙基甲基)-7-甲氧基-5-甲氧基羰基-苯并咪唑-2-基]-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-9-羧酸三級丁酯(5.1g,9.87mmol)溶解於HCl(4M)/二氧六環=1/2(12mL)。反應溶液在室溫下攪拌30分鐘。在真空之下移除溶劑後，獲得呈黃色固體的粗產物1-(環丙基甲基)-2-(1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基)-7-甲氧基-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(3.8g,9.12mmol,92.42%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：416.8。
步驟4：
1-(環丙基甲基)-2-(1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基)-7-甲氧基-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(3.8g,9.12mmol)、3-溴丙-1-醇(1.9g,13.69mmol, 1.20mL)和DIPEA(3.5g,27.37mmol,4.77mL)混合物溶解於乙腈(20mL)。後成混合物於微波反應器在120℃之下加熱15小時。在真空之下移除溶劑後，殘基在矽膠上由驟沸塔層析法純化(以EA/PE從0至100%洗脫)以提供液體油1-(環丙基甲基)-2-[9-(3-羥基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(3.0g,6.32mmol,69.29%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：474.8。
步驟5：
在THF(9mL)和H2O(3mL)中的1-(環丙基甲基)-2-[9-(3-羥基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(1.5g,3.16mmol)溶液之中添加氫氧化鋰水合物(265.3mg,6.32mmol,175.67μL)。產生的混合物在100℃之下攪拌過夜。混合物3mol/L氯化氫酸化。殘基由pre-HPLC純化以提供呈黃色固體的1-(環丙基甲基)-2-[9-(3-羥基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-苯并咪唑-5-羧酸(900.0mg,1.95mmol,61.83%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：460.8。
步驟6：
N-(5-氮雜螺[2.4]庚-2-基)胺甲酸三級丁酯(15.2mg,71.66μmol),1-(環丙基甲基)-2-[9-(3-羥基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-苯并咪唑-5-羧酸(30.0mg,65.14μmol)、HATU(29.72mg,78.17μmol)和DIPEA(12.6mg,97.71μmol,17,02μL)混合物溶解於DMF(2mL)。產生的溶液在25℃之下攪拌30分鐘，以EtOAc(50mL)稀釋和以水(25mL)洗滌。有基層以硫酸鈉乾燥，在真空之下過濾和濃縮。原料在矽膠上由驟沸塔層析法純化(由EA/PE從0至100%洗脫)以提供呈黃色固體的N-[5-[1-(環丙基甲基)-2-[9-(3-羥基 丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-苯并咪唑-5-羰基]-5-氮雜螺[2.4]庚-2-基]胺甲酸三級丁酯(30.0mg,45.82μmol,70.33%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：654.8。
步驟7：
三級丁基N-[5-[1-(環丙基甲基)-2-[9-(3-羥基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-苯并咪唑-5-羰基]-5-氮雜螺[2.4]庚-2-基]胺甲酸三級丁酯(30.0mg,45.82μmol)溶解於HCl(4M)//二氧六環=1/2(3mL)。產生的混合物在室溫下攪拌30分鐘。在真空之下移除溶劑後，殘基由pre-HPLC純化以提供呈白色固體的(2-胺基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)-[1-(環丙基甲基)-2-[9-(3-羥基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-苯并咪唑-5-基]甲酮(20.0mg,36.06μmol,78.70%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：554.8。
以下的化合物以類似的方法製備
實施例53 (3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基)(1-(環丙基甲基)-2-(1-(3-羥基丙基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure 111143582-A0202-12-0096-323
如實施例52類似的方法製備。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：540.8
實施例54 (6-胺基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)(1-(環丙基甲基)-2-(1-(3-羥基丙基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure 111143582-A0202-12-0097-324
如實施例52類似的方法製備。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：540.8. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.29(d,J=12.0Hz,1H),6.87-6.77(m,4H),6.30(dd,J=6.4,1.9Hz,1H),4.44(d,J=6.8Hz,2H),4.37(t,J=4.9Hz,2H),3.88(s,3H),3.86-3.79(m,1H),3.62(d,J=12.6Hz,2H),3.47-3.40(m,5H),3.35(d,J=8.6Hz,4H),1.91(d,J=2.2Hz,1H),1.75-1.62(m,2H),1.49(q,J=5.1Hz,1H),1.41(s,1H),1.03(tq,J=8.1,3.7Hz,1H),0.24(dt,J=8.3,3.0Hz,4H)。
實施例55 (1-胺基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-基)(1-(環丙基甲基)-2-(1-(3-羥基丙基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure 111143582-A0202-12-0097-325
如實施例52類似的方法製備。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：554.8. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.18(s,1H),6.89-6.70(m,4H),6.30(dd,J=6.4,1.9Hz,1H),4.44(d,J=6.8Hz,2H),4.36(t,J=4.8Hz,2H),3.88(s,3H),3.42(t,J=5.8Hz,11H),2.84(s,1H),1.88(s,1H),1.67(dt,J=12.6,6.2Hz,2H),1.52(s,1H),1.06-0.89(m,2H),0.55(s,1H),0.24(dt,J=8.3,3.0Hz,4H)。
實施例56 (1-胺基-6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)(1-(環丙基甲基)-2-(1-(3-羥基丙基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure 111143582-A0202-12-0098-326
如實施例52類似的方法製備。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：568.7. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.20(d,J=1.2Hz,1H),6.86-6.75(m,4H),6.30(dd,J=6.4,1.9Hz,1H),4.44(d,J=6.8Hz,2H),4.36(t,J=4.8Hz,2H),3.89(s,3H),3.44(s,3H),3.41(s,4H),3.32(t,J=7.5Hz,4H),2.06(dd,J=7.4,3.9Hz,1H),1.68(p,J=6.3Hz,2H),1.60-1.41(m,2H),1.33-1.11(m,2H),1.07-1.00(m,1H),0.40(dd,J=7.3,4.6Hz,1H),0.29-0.21(m,2H),0.08(t,J=4.3Hz,3H)。
實施例57 (1-(環丙基甲基)-2-(1-(3-羥基丙基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(8,8-二氟基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基)甲酮
Figure 111143582-A0202-12-0098-327
如實施例52類似的方法製備。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：590.8. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.44(s,1H),6.93-6.88(m,1H),6.81(d,J=6.3Hz,3H),6.29(dd,J=6.4,1.9Hz,1H),4.45(d,J=6.8Hz,2H),4.36(t,J=4.8Hz,2H),3.90(s,3H),3.59(s,2H),3.41(t,J=6.0Hz,5H),3.31(t,J=7.4Hz,6H),1.68(p,J=6.3Hz,2H),1.06-1.00(m,1H),0.24(dt,J=8.2,3.0Hz,4H)。
實施例58((3R,4S)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)(1-(環丙基甲基)-2-(1-(3-羥基丙基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure 111143582-A0202-12-0099-328
如實施例52類似的方法製備。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：560.7
實施例59((3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-基)(1-(環丙基甲基)-2-(1-(3-羥基丙基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure 111143582-A0202-12-0099-329
如實施例52類似的方法製備。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：560.7。
實施例60 製備(R)-(7-胺基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)(1-(環丙基甲基)-2-(1-(3-羥基丙基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure 111143582-A0202-12-0099-330
如實施例52類似的方法製備。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：554.8. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.22(s,1H),7.49(s,1H),7.02(s,1H),6.97-6.89(m,3H),6.44-6.39(m,1H),4.55(s,2H),4.47(s,2H),4.01(s,3H),3.76-3.64(m,2H),3.54(t,J=5.7Hz,4H),3.42(d,J=7.2Hz,4H),3.14(s,1H),3.06(s,1H),1.81(dd,J=14.2,6.5Hz,2H),1.14(s,1H),0.81(s,1H),0.61(s,1H),0.51(s,1H),0.36(d,J=7.5Hz,2H),0.11(d,J=4.7Hz,2H)。
實施例61 製備(S)-(7-胺基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)(1-(環丙基甲基)-2-(1-(3-羥基丙基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure 111143582-A0202-12-0100-115
如實施例52類似的方法製備。LC-MS：(ESI)m/z 554.8[M+H]+. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.23(s,1H),7.49(s,1H),7.02(s,1H),6.98-6.87(m,3H),6.41(dd,J=6.4,1.7Hz,1H),4.55(d,J=5.9Hz,2H),4.47(s,2H),4.01(s,3H),3.79-3.63(m,2H),3.54(t,J=5.9Hz,4H),3.44(d,J=7.8Hz,4H),3.15(s,1H),3.07(s,1H),1.84-1.75(m,2H),1.14(s,1H),0.79(s,1H),0.62(s,1H),0.51(s,1H),0.36(d,J=7.3Hz,2H),0.11(d,J=4.9Hz,2H)。
實施例62 製備3-(5-(5-(5-胺基-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-1-基)丙醇-1-醇
Figure 111143582-A0202-12-0100-116
Figure 111143582-A0202-12-0101-117
步驟1：
在EtOH/H2O(9mL/3mL)中的4-溴基-2-甲氧基-N-甲基-6-硝基-苯胺(392.1mg,1.50mmol)和2-甲醯基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4,6,8(12)-四烯-9-羧酸三級丁酯(0.43g,1.50mmol)溶液添加Na2S2O4(784.43mg,4.51mmol)。混合物在回流中加熱3小時。反應完成後，混合物在真空之下濃縮且殘基以EtOAc(2*10mL)萃取。複合有機萃取物以鹽水(20mL)洗滌、以硫酸鈉乾燥和蒸發以提供粗產物。粗產物在矽膠上由驟沸塔層析法純化，使用容於已烷的1-40% EtOAc以提供呈藍白色固體的標題產物2-(5-溴基-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-9-羧酸三級丁酯(0.65g,1.31mmol,87.02%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：496.8。
步驟2：
在MeOH(1mL)中的2-(5-溴基-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-9-羧酸三級丁酯(0.65g,1.31mmol)經攪拌的溶液之中添加溶於二氧六環(10mL)的4M HCl，且反應混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物蒸發以提供呈乳白色固體的2-(5-溴基-7-甲氧基-1-甲基-苯并 咪唑-2-基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯(粗品0.6g)之產物。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：396.7。
步驟3：
在乙腈(10mL)中的2-(5-溴基-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯(0.6g,1.51mmol),3-溴基-1-丙醇(1.05g,7.55mmol,660.12μL)溶液之中添加DIPEA(975.97mg,7.55mmol,1.32mL)。產生的混合物於密封的試管中於120℃之下加熱18小時。反應被允許冷卻至RT且在真空之下濃縮。原料在矽膠上由驟沸塔層析法純化(5-60%乙酸乙酯/庚烷)以獲得呈乳白色固體的3-[2-(5-溴基-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-9-基]丙醇-1-醇(250mg,549.03μmol,36.35%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：454.8。
步驟4：
在二氧六環(3mL)中的包含3-[2-(5-溴基-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-9-基]丙醇-1-醇(250mg,549.03μmol)，二苯基甲酮腙(107.75mg,549.03μmol,97.95μL)微波管中添加三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(50.28mg,54.90μmol)、三級丁醇鈉(73.87mg,768.65μmol)和苯甲基-[1-[2-[苯甲基(苯基)二級膦基]-1-萘基]-2-萘基]-苯基-磷烷(71.45mg,109.81μmol)。產生的溶液由N2氣體球形瓶除氣。試管接著被密封且加熱至120℃ 2小時。反應完成後，混合物冷卻至室溫且通過矽藻土墊過濾，其以乙酸乙酯(3 x 10mL)洗滌。複合溶液在真空之下濃縮以提供黃色固體。粗產物在矽膠上由驟沸塔層析法純化(由EtOAc/石油醚洗脫，NA/100%~25%，v/v)以提供呈灰白色固體的3-[2-[5-(2-benzhydrylidene肼基)-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-1,9-二 氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-9-基]丙醇-1-醇(160mg,280.37μmol,51.07%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：570.8。
步驟5：
在MeOH(1mL)中的3-[2-[5-(2-二苯甲基亞胺肼基)-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-9-基]丙醇-1-醇(3-[2-[5-(2-benzhydrylidenehydrazino)-7-methoxy-1-methyl-benzimidazol-2-yl]-1,9-diazatricyclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4(12),5,7-tetraen-9-yl]propan-1-ol)(160mg,280.37μmol)經攪拌的溶液之中添加溶於MeOH(8mL)的4M HCl，且反應混合物在室溫下攪拌20小時。反應混合物蒸發以提供乳白色固體3-[2-(5-肼基-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-9-基]丙醇-1-醇(100mg，粗品)的產物。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：406.8。
步驟6：
在THF(6mL)中的N-[(3Z)-3-(羥基亞甲基)-4-羰基-環己基]胺甲酸三級丁酯(71.23mg,295.22μmol)經攪拌溶液於室溫下添加pTSA(127.09mg,738.04μmol)。反應混合物在室溫下攪拌22小時且當反應完成後，混合物以EtOAc(20mL)稀釋且在真空之下濃縮。粗產物在矽膠上由驟沸塔層析法純化(1-20% MeOH/CH2Cl2)，接著prep-HPLC以提供呈白色固體的目標產物3-[2-[5-(5-胺基-4,5,6,7-四氫吲唑-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-9-基]丙醇-1-醇(4.5mg,8.80μmol,3.58%產率)的產物。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：511.8。
實施例63 製備((3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-基)(2-(1-(3-羥基丙基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-1,7-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure 111143582-A0202-12-0104-118
步驟1：
在THF(60mL)中的10-羰基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-羧酸甲酯(5.1g,22.15mmol)溶液之中添加溶於水(20mL)中的氫氧化鋰單水合物(98%，2.79g，66.46mmol)溶液，且產生的混合物在70℃之下於氮中攪拌3小時。反應粗品在真空之下濃縮和佔據水(10mL)，以2N水溶液氯化氫酸化直到沒有觀察到復的沉澱。產生的懸浮液被允許攪拌30分鐘並通過濾紙過濾。乾燥產生的固體以提供棕色固體10-羰基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二- 2,4(12),5,7-四烯-2-羧酸(4.75g,21.97mmol,99.18%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：216.7。
步驟2：
在DMF(100mL)中的10-羰基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-羧酸(4.75g,21.97mmol)和氯化銨(3.53g,65.91mmol,2.30mL)溶液之中於室溫下添加HATU(12.53g,32.96mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(14.20g,109.86mmol,19.13mL)。反應混合物在室溫下攪拌16小時。反應完成後，混合物以H2O(250mL)驟冷且形成一些固體，繼續攪拌0.5小時。過濾混合物且乾燥以提供呈麥色固體的標題產物10-羰基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-甲醯胺(2.3g,10.69mmol,48.64%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：215.8。中間產物直接使用於下一個步驟而不需要進一步純化。
步驟3：
在THF(50mL)中的10-羰基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-羧醯胺(2.3g,10.69mmol)溶液之中於0℃之下添加一部份鋁氫化鋰(1.09g,32.06mmol)。混合物在70℃之下攪拌6小時。反應混合物冷卻至0~5℃，以水(1mL)再來是15% NaOH(aq)(1mL)接著是水(3mL)驟冷，且硫酸鈉乾燥。過濾混合物且在真空之下濃縮以提供棕色油1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基甲胺(1.65g,8.81mmol,82.45%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：187.8。
步驟4：
在乙腈(15mL)中的4-氯基-3-甲氧基-5-硝基-苯甲酸甲酯(1.0g,4.07mmol)的經攪拌的溶液之中添加1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基甲胺(800.5mg,4.27mmol)和碳酸鉀(844.1mg,6.11mmol)，混合物在密封的試管 中於80℃之下攪拌4小時。過濾反應粗品且在真空之下濃縮。殘基在矽膠上由驟沸塔層析法純化(1-60%乙酸乙酯/庚烷)以提供呈棕色固體的4-(1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基甲基胺基)-3-甲氧基-5-硝基-苯甲酸甲酯(0.6g,1.51mmol,37.18%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：396.8。
步驟5：
在甲苯(12mL)中的4-(1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基甲基胺基)-3-甲氧基-5-硝基-苯甲酸甲酯(0.6g,1.51mmol)溶液之中添加二碳酸二-三級丁酯(991.1mg,4.54mmol,1.04mL)。產生的混合物90℃之下攪拌6小時。反應混合物冷卻至室溫，在真空之下濃縮。粗產物在矽膠上由驟沸塔層析法純化(0-20%乙酸乙酯/庚烷)以獲得棕色固體2-[(2-甲氧基-4-甲氧基羰基-6-硝基-anilino)甲基]-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-9-羧酸三級丁酯(0.26g,523.65μmol,34.60%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：496.7。
步驟6：
在THF(6mL)中的2-[(2-甲氧基-4-甲氧基羰基-6-硝基-苯胺基)甲基]-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-9-羧酸三級丁酯(0.26g,523.65μmol)經攪拌溶液於0~5℃之下添加60%溶於礦物油(37.7mg,1.57mmol)的氰化鈉且攪拌0.5小時。碘甲烷(148.7mg,1.05mmol,65.20μL)添加混合物且在室溫下攪拌48h。反應完成後，混合物以H2O(8mL)驟冷且以EtOAc(25mL)稀釋並使溫暖至室溫。各層被分離，水層以EtOAc(15mL*2)萃取。複合有機層以鹽水(30mL)洗滌和以無水Na2SO4乾燥過濾，且在真空之下濃縮。粗產物在矽膠上由驟沸塔層析法純化(5-50%乙酸乙酯/庚烷)以提供呈白色固體的目標產物2-(1-羥基-7-甲氧基-5-甲氧基羰基-苯并咪唑-2-基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十 二-2,4(12),5,7-四烯-9-羧酸三級丁酯(80mg,167.19μmol,31.93%產率)，2-(1,7-二甲氧基-5-甲氧基羰基-苯并咪唑-2-基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-9-羧酸三級丁酯(10mg,20.30μmol,3.88%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：478.8,492.8。
步驟7：
在MeOH(0.5mL)中的2-(1-羥基-7-甲氧基-5-甲氧基羰基-苯并咪唑-2-基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-9-羧酸三級丁酯(80mg,167.19μmol)經攪拌的溶液之中添加溶於二氧六環(2mL)的4M HCl，且反應混合物在室溫下攪拌1小時。反應混合物蒸發以提供呈乳白色固體的2-(1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基)-1-羥基-7-甲氧基-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(70mg,185.00μmol,110.65%產率)的產物。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：378.8。
步驟8：
在乙腈(2mL)中的2-(1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基)-1-羥基-7-甲氧基-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(80mg,192.84μmol,HC),3-溴基-1-丙醇(134.02mg,964.22μmol,84.29μL)溶液之中添加N,N-二異丙基乙基胺(124.62mg,964.22μmol,167.95μL)。產生的混合物於密封的試管中加熱至130℃ 15小時。反應被允許冷卻至室溫和在真空之下濃縮。原料在矽膠上由驟沸塔層析法純化(5-60%乙酸乙酯/庚烷)以獲得1-(3-羥基丙氧基)-2-[9-(3-羥基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(70mg,141.55μmol,73.40%產率)，2-[9-(3-羥基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-1,7-二甲氧基-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(8mg,17.76μmol,9.21%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：450.8。
步驟9：
在THF(3.0mL)中的1-(3-羥基丙氧基)-2-[9-(3-羥基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(70mg,141.55μmol),2-[9-(3-羥基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-1,7-二甲氧基-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(8mg,17.76μmol)溶液之中添加98%(17.82mg,424.64μmol)溶於水(0.5mL)的氫氧化鋰單水合物水溶液和產生的混合物在60℃之下攪拌5小時。反應粗品在真空之下濃縮和佔據水(5mL)，2N水溶液氯化氫酸化，接著EtOAc(15mL*2)萃取。有機層分離，以鹽水(10mL)溶液洗滌，由無水Na2SO4乾燥並在真空下蒸發以提供2-[9-(3-羥基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-1,7-二甲氧基-苯并咪唑-5-羧酸(20mg,45.82μmol,32.37%產率)的產物。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：436.7。
步驟10：
在CH2Cl2(3mL)中的2-[9-(3-羥基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-1,7-二甲氧基-苯并咪唑-5-羧酸(20mg,45.82μmol)和三級丁基N-[(3R,5R)-5-氟基-3-哌啶基]胺甲酸酯(10.50mg,48.11μmol)溶液於室溫下添加HATU(22.65mg,59.57μmol)和N,N-二異丙基乙基胺(17.77mg,137.47μmol,23.94μL)。反應混合物在室溫下攪拌3小時。反應完成後，以H2O(8mL)驟冷和以CH2Cl2(2 * 20mL)萃取。複合有機萃取物以鹽水(20mL)洗滌、以硫酸鈉乾燥並蒸發以提供粗產物。粗產物在矽膠上由驟沸塔層析法純化使用溶於CH2Cl2的2-20% MeOH以提供標題產物藍白色固體三級丁基N-[(3R,5R)-5-氟基-1-[2-[9-(3-羥基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]- 1,7-二甲氧基-苯并咪唑-5-羰基]-3-哌啶基]胺甲酸酯(15mg,23.56μmol,51.41%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：636.8。
步驟11：
在MeOH(0.5mL)中的N-[(3R,5R)-5-氟基-1-[2-[9-(3-羥基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-1,7-二甲氧基-苯并咪唑-5-羰基]-3-哌啶基]胺甲酸三級丁酯(15mg,23.56μmol)經攪拌的溶液之中添加溶於二氧六環(2mL)的4M HCl且反應混合物在室溫下攪拌0.5小時。反應混合物蒸發以提供粗產物和接著prep-HPLC以提供呈白色固體的[(3R,5R)-3-胺基-5-氟基-1-哌啶基]-[2-[9-(3-羥基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-1,7-二甲氧基-苯并咪唑-5-基]甲酮(6mg,11.18μmol,47.46%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：536.8。
實施例64 製備((3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-基)(2-(1-(3-羥基丙基)-3-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure 111143582-A0202-12-0109-119
Figure 111143582-A0202-12-0110-120
步驟1：
在乙醇(200mL)和乙酸乙酯(200mL)中的7-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(10.0g,42.70mmol)溶液之中於室溫下添加10%鈀碳(599.6mg,4.27mmol)。反應混合物在H2氛圍下於室溫攪拌16小時並過濾。濾液在真空之下濃縮以提供呈黃色固體的7-胺基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(8.8g,43.09mmol,100.92%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：204.8。
步驟2：
在DCM(50mL)中的7-胺基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(5.1g,24.97mmol)溶液之中於室溫下添加N,N-二異丙基乙基胺(9.68g,74.92mmol,13.05mL)和2-溴丙醯基氯化物(12.84g,74.92mmol)。反應混合物在室溫下攪拌1小時，以DCM(300mL)稀釋和以水(20mL)洗滌。有機層以無水硫酸鈉乾燥和過濾。濾液在真空之下濃縮，和殘基在矽膠上由驟沸塔層析法純化(EA/PE：1/3,Rf=0.55)以提 供棕色油7-(2-溴丙醯基胺基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(7.4g,21.82mmol,87.36%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：339.8。
步驟3：
在DMF(140mL)中的7-(2-溴丙醯基胺基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(7.4g,21.82mmol)溶液之中於室溫下添加碳酸二銫(dicesium carbonate)(21.33g,65.45mmol)。反應混合物在106℃之下攪拌16小時。以冰水(100mL)驟冷和以乙酸乙酯(100mL * 3)萃取。有機層以鹽水(50mL x 3)洗滌和以無水硫酸鈉乾燥並過濾。濾液在真空之下濃縮，且殘基在矽膠上由驟沸塔層析法純化(PE/EA=1/0-1/1)以提供呈白色固體的11-甲基-10-羰基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-羧酸乙酯(4.0g,15.49mmol,70.99%產率)，LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：258.8。
步驟4：
在THF(20mL)和MeOH(10mL)中的11-甲基-10-羰基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-羧酸乙酯(2.0g,7.74mmol)經攪拌的溶液之中添加LiOH水溶液溶液(1.0M,23mL。混合物在室溫下攪拌12小時，以3M氯化氫水溶液溶液酸化至pH 5-6和以EA(100 *3mL)萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥和過濾。濾液在真空之下濃縮以提供呈白色固體的11-甲基-10-羰基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-羧酸乙酯(1.2g,5.21mmol,67.31%產率)，LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：229.8。
步驟5：
在DMF(10mL)中的11-甲基-10-羰基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-羧酸乙酯(0.5g,2.17mmol)溶液之中添加DIPEA(842.07mg,6.52mmol,1.13mL)、HATU(1.65g,4.34mmol)和3-胺基-5-甲氧基-4-(甲基胺基) 苯甲酸甲酯(913.2mg,4.34mmol)。產生的混合物在室溫下攪拌16小時。LC-MS顯示原始材料已被消耗且目標質量被偵測。冷卻至室溫後，混合物以EA稀釋和以鹽水洗滌和以無水硫酸鈉乾燥。溶劑在真空之下過濾和蒸發後，殘基以矽膠驟沸塔層析法純化(以DCM/MeOH=1：0-20：1洗脫)以提供呈黃色固體的3-甲氧基-4-(甲基胺基)-5-[(11-甲基-10-羰基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-羰基)胺基]苯甲酸甲酯(0.8g,1.89mmol,87.20%產率)，LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：422.8。
步驟6：
在CH3COOH(8mL)中的3-甲氧基-4-(甲基胺基)-5-[(11-甲基-10-羰基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-羰基)胺基]苯甲酸甲酯(0.8g,1.89mmol)溶液於125℃之下攪拌1小時。混合物在真空之下濃縮，以EA(80mL)稀釋和以水溶液碳酸氫鈉的溶液洗滌且以Na2SO4乾燥。在真空下過濾和蒸發溶劑後，殘基以矽膠驟沸塔層析法純化(DCM/MeOH=1：0-20：1洗脫)以提供呈黃色固體的7-甲氧基-1-甲基-2-(11-甲基-10-羰基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(320mg,791.26μmol,41.78%產率)，LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：403.8。
步驟7：
在無水THF(3mL)中的7-甲氧基-1-甲基-2-(11-甲基-10-羰基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(320mg,791.26μmol)溶液之中緩慢地於0℃之下添加硼烷 四氫呋喃(272.0mg,3.17mmol,309.80μL)。反應混合物在室溫下攪拌16小時，以MeOH在0℃之下驟冷和在真空之下濃縮。殘基以2N HCl水溶液(6mL)稀釋，在室溫下攪拌1小時且以4N NaOH水溶液鹼化至pH 8。產生的混合物DCM(30mL * 3)萃取，且複合有機層以無水硫酸鈉乾燥和過濾。濾液在真空之下濃縮和殘基以矽膠驟沸塔層析法純化(以DCM/MeOH=1：0-20：1洗脫)以提供呈黃色固體的7-甲氧基-1-甲基-2-(11-甲基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(95mg,243.32μmol,30.75%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：390.8。
步驟8：
在無水ACN(3mL)中的7-甲氧基-1-甲基-2-(11-甲基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(65mg,166.48μmol)溶液之中於室溫之下添加DIPEA(107.6mg,832.41μmol,144.99μL)和3-溴丙-1-醇(115.7mg,832.41μmol,72.77μL)。反應混合物在130℃之下於微波爐攪拌14小時，冷卻至室溫且在真空之下濃縮，殘基在矽膠上由驟沸塔層析法純化(以DCM/MeOH=1：0-20：1洗脫)以提供呈黃色固體的2-[9-(3-羥基丙基)-11-甲基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(20mg,44.59μmol,26.78%產率)，LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：448.8。
步驟9：
在THF(2mL)MeOH(1.0mL)中的2-[9-(3-羥基丙基)-11-甲基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(20mg,44.59μmol)經攪拌溶液之中添加LiOH水溶液(1.0M,0.2mL)。混合物在室溫下攪拌4小時，以3M氯化氫水溶液酸化至pH 5-6且以EA(10 *3mL)萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥和過濾。濾液在真空之下濃縮以提供呈白色固體的2-[9-(3-羥基丙基)-11-甲基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-羧酸(15mg,34.52μmol,77.42%產率)2-[9-(3- 羥基丙基)-11-甲基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-羧酸(15mg,34.52μmol,77.42%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：434.8。
步驟10：
在DMF(2mL)中的2-[9-(3-羥基丙基)-11-甲基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-羧酸(15mg,34.52μmol)溶液之中添加DIPEA(13.4mg,103.57μmol,18.04μL)、HATU(26.3mg,69.05μmol)、N-[(3R,5R)-5-氟基-3-哌啶基]胺甲酸三級丁酯(15.1mg,69.05μmol)添加至混合物。產生的混合物在室溫下攪拌16小時。冷卻至室溫後，反應混合物以EA稀釋和以鹽水洗滌和以無水硫酸鈉乾燥。在真空之下過濾和蒸發溶劑後，殘基以矽膠驟沸塔層析法純化(以DCM/MeOH=1：0-15：1洗脫)以提供呈黃色固體的N-[(3R,5R)-5-氟基-1-[2-[9-(3-羥基丙基)-11-甲基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-羰基]-3-哌啶基]胺甲酸三級丁酯(10mg,15.75μmol,45.63%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：634.8。
步驟11：
在DCM(1mL)中的N-[(3R,5R)-5-氟基-1-[2-[9-(3-羥基丙基)-11-甲基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-羰基]-3-哌啶基]胺甲酸三級丁酯(10mg,15.75μmol)溶液，添加4M HCl(二氧六環)(1mL)。反應由LC/MS判斷完成後，混合物在25℃之下攪拌3小時。混合物在減壓之下濃縮。反應混合物的pH以飽和的Na2CO3溶液校正至8。混合物以DCM(30mL * 3)萃取。有機層以鹽水洗滌(10mL)和以無水硫酸鈉乾燥。複合有 機層在真空之下濃縮，且殘基以矽膠驟沸塔層析法純化(以DCM/MeOH=1：0-15：1洗脫)以提供呈白色固體的[(3R,5R)-3-胺基-5-氟基-1-哌啶基]-[2-[9-(3-羥基丙基)-11-甲基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-基]甲酮(3.1mg,5.80μmol,36.81%產率)，LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：534.8. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.31(s,1H),6.99(s,1H),6.96-6.92(m,2H),6.85(s,1H),6.43(dd,J=5.8,2.5Hz,1H),5.37(d,J=24.7Hz,1H),4.54(t,J=5.0Hz,1H),4.22(d,J=6.5Hz,3H),3.99(s,3H),3.58(d,J=11.3Hz,3H),3.46(dd,J=14.3,6.8Hz,2H),3.38(d,J=12.0Hz,3H),3.07(s,3H),2.90(s,1H),2.20(s,2H),2.05-1.97(m,1H),1.93-1.74(m,3H),1.59(d,J=42.8Hz,2H),1.33(d,J=14.7Hz,1H),0.86(d,J=7.0Hz,1H)。
實施例65 製備((R)-3-胺基呱啶-1-基)(7-甲氧基-1-甲基-2-(3-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure 111143582-A0202-12-0115-121
步驟1：
在無水THF(5mL)中的11-甲基-10-羰基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-羧酸乙酯(25mg,96.80μmol)溶液之中於0℃之下添加LiAlH4 (2.5M,154.88μL)。反應混合物在室溫下攪拌2小時，以過多的EA(20mL)驟冷，在室溫下攪拌15分鐘和過濾。濾液在真空之下濃縮以提供粗品(11-甲基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基)甲醇(20mg,98.89μmol,51.08%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：203。
步驟2：
在DCM中的(11-甲基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基)甲醇(20mg,98.89μmol)溶液之中添加三級丁氧基羰基三級丁基碳酸鹽(2.16g,9.89mmol,2.27mL)和N-乙基-N-異丙基-丙醇-2-胺(2.56g,19.78mmol,3.44mL)。反應混合物在室溫下攪拌72小時，在這期間添加更多DIPEA和Boc2O直到轉換完成。反應混合物在矽膠上由驟沸塔層析法純化以提供呈白色固體的2-(羥基甲基)-11-甲基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-9-羧酸三級丁酯(10mg,33.07μmol,33.44%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：303。
步驟3：
在氯仿中的2-(羥基甲基)-11-甲基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-9-羧酸三級丁酯(10mg,33.07μmol)和MnO2(330.72μmol)(2.5mL)混合物，在66℃之下攪拌16小時。冷卻至室溫後，過濾反應混合物。濾液在真空之下濃縮以提供粗品2-甲醯基-11-甲基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-9-羧酸三級丁酯(6mg,19.98μmol,60.40%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：301。
步驟4：
在混合溶劑EtOH(5mL)和H2O(5mL)中的2-甲醯基-11-甲基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-9-羧酸三級丁酯(6mg,19.98μmol)、N-[(3R)- 1-[3-甲氧基-4-(甲基胺基)-5-硝基-苯甲醯基]-3-哌啶基]胺甲酸三級丁酯(10mg,24.48μmol)和連二亞硫酸鈉(13.9mg,79.91μmol)混合物在96℃下攪拌16小時，冷卻至室溫且在真空之下濃縮。殘基以DCM(10mL * 3)萃取，且有機層以無水硫酸鈉乾燥和過濾。濾液在真空之下濃縮且殘基以prep-TLC(DCM/MeOH：10/1)純化以提供呈白色固體的2-[5-[(3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11-甲基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-9-羧酸三級丁酯(2mg,3.04μmol,15.20%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：659。
步驟5：
在二氧六環(2mL)中的2-[5-[(3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11-甲基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-9-羧酸三級丁酯(5mg,7.59μmol)混合物溶液之中添加4.0M氯化氫溶液。產生的混合物在室溫下攪拌2小時且在真空之下濃縮以提供黃色固體粗品[(3R)-3-胺基-1-哌啶基]-[7-甲氧基-1-甲基-2-(11-甲基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基)苯并咪唑-5-基]甲酮(3mg,6.54μmol,86.20%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：459。
實施例66 ((3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-基)(1-乙基-2-(1-(3-羥基丙基)-3-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮的合成報告
Figure 111143582-A0202-12-0117-122
Figure 111143582-A0202-12-0118-123
步驟1：
在THF(10mL)中的4-氯基-3-甲氧基-5-硝基-苯甲酸甲酯(1.0g,4.07mmol),乙胺(183.55mg,4.07mmol,228.58μL)溶液之中添加碳酸鉀(1.69g,12.21mmol,737.17μL)。產生的混合物溶解於THF(10mL)，100℃之下攪拌4小時。混合物冷卻至室溫後，反應混合物在真空之下濃縮且分隔EA(100mL)和水(10mL)。有機層進一步以水(2 x 10ml)和飽和的水溶液氯化鈉(10mL)洗滌。有基層以硫酸鈉乾燥，過濾和在真空之下濃縮以提供橘色粉末，其在矽膠上由驟沸塔層析法純化(由EA/PE從0至50%洗脫)以獲得呈黃色固體的4-(乙基胺基)-3-甲氧基-5-硝基-苯甲酸甲酯(950mg,3.74mmol,86.95%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：254.8。
步驟2：
在THF(20mL)中的4-(乙基胺基)-3-甲氧基-5-硝基-苯甲酸甲酯(950mg,3.74mmol)和鈀碳10%(79.5mg,747.33μmol)混合物在H2氛圍(球形瓶)下於環境溫 度氫化過夜。混合物以矽藻土過濾以移除Pd/C，且溶劑蒸發以提供呈無色固體的目標產物3-胺基-4-(乙基胺基)-5-甲氧基-苯甲酸甲酯(800mg,3.57mmol,95.47%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：224.8。
步驟3：
11-甲基-10-羰基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4,6,8(12)-四烯-2-羧酸(55mg,238.90μmol)、3-胺基-4-(乙基胺基)-5-甲氧基-苯甲酸甲酯(53.6mg,238.90μmol)、HATU(90.9mg,238.90μmol)和DIPEA(92.6mg,716.71μmol,124.83μL)的混合物溶解於DMF(5mL)。產生的混合物在50℃之下攪拌10分鐘，接著以EtOAc(50mL)稀釋和以水(25mL)洗滌。有基層以硫酸鈉乾燥，在真空之下過濾和濃縮。原料在矽膠上由驟沸塔層析法純化(由EA/PE從0至100%洗脫)以提供呈黃色油的4-(乙基胺基)-3-甲氧基-5-[(11-甲基-10-羰基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4,6,8(12)-四烯-2-羰基)胺基]苯甲酸甲酯(80mg,183.29μmol,76.72%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：436.8。
步驟4：
4-(乙基胺基)-3-甲氧基-5-[(11-甲基-10-羰基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4,6,8(12)-四烯-2-羰基)胺基]苯甲酸甲酯(80mg,183.29μmol)溶解於乙酸(5mL)，且反應混合物100℃之下攪拌2小時。反應冷卻至室溫後，溶劑在真空之下移除。殘基在矽膠上由驟沸塔層析法純化(由EA/PE從0至50%洗脫)以提供呈白色固體的1-乙基-7-甲氧基-2-(11-甲基-10-羰基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(60mg,143.39μmol,78.23%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：418.7。
步驟5：
在無水THF(2mL)中的1-乙基-7-甲氧基-2-(11-甲基-10-羰基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(60mg,143.39μmol)溶液之中於0℃之下緩慢地添加硼烷-四氫呋喃複合物(0.5mL)。反應混合物在室溫下攪拌1小時，以MeOH於0℃之下驟冷且在真空之下濃縮。殘基以1N HCl水溶液(1mL)稀釋，在室溫下攪拌1小時，且以1N NaOH水溶液酸化至pH 8。產生的混合物以DCM(10mL * 3)萃取，複合有機層以無水硫酸鈉乾燥和過濾。濾液在真空之下濃縮且殘基以矽膠驟沸塔層析法純化(DCM/MeOH=1：0-20：1洗脫)以提供呈黃色固體的1-乙基-7-甲氧基-2-(11-甲基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(30mg,74.17μmol,51.73%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：404.8。
步驟6：
1-乙基-7-甲氧基-2-(11-甲基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(30mg,74.17μmol),3-溴丙-1-醇(51.6mg,370.86μmol,32.42μL)和DIPEA(95.86mg,741.73μmol,129.19μL)的混合物溶解於乙腈(3mL)。產生的混合物120℃之下於微波反應器攪拌4小時。在真空之下移除溶劑後。殘基在矽膠上由驟沸塔層析法純化(以EA/PE從0至100%洗脫)以提供液體油1-乙基-2-[9-(3-羥基丙基)-11-甲基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(20mg,43.24μmol,58.30%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：462.8。
步驟7：
溶解於THF(1mL)的1-乙基-2-[9-(3-羥基丙基)-11-甲基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(20mg, 43.24μmol)溶液添加LiOH(aq.1N,2mL)。產生的混合物在室溫下攪拌過夜。pH由2mol/L HCl校正成較酸。在真空之下移除溶劑後，獲得呈黃色固體的粗產物1-乙基-2-[9-(3-羥基丙基)-11-甲基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-苯并咪唑-5-羧酸(15mg,33.44μmol,77.35%產率)。粗產物使用於下一個反應中不需要進一步的純化。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：448.8。
步驟8：
1-乙基-2-[9-(3-羥基丙基)-11-甲基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-苯并咪唑-5-羧酸(15mg,33.44μmol)、N-[(3R,5R)-5-氟基-3-哌啶基]胺甲酸三級丁酯(7.3mg,33.44μmol)、HATU(12.7mg,33.44μmol)和DIPEA(13.0mg,100.33μmol,17.48μL)的混合物溶解於DMF(3mL)。混合物在50C之下攪拌10分鐘，以EtOAc(50mL)稀釋和以水(25mL)洗滌。有基層以硫酸鈉乾燥，在真空之下過濾和濃縮。原料在矽膠上由驟沸塔層析法純化(由EA/PE從0至100%洗脫)以提供黃色油N-[(3R,5R)-1-[1-乙基-2-[9-(3-羥基丙基)-11-甲基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-苯并咪唑-5-羰基]-5-氟基-3-哌啶基]胺甲酸三級丁酯(10mg,15.41μmol,46.09%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：648.7。
步驟9：
N-[(3R,5R)-1-[1-乙基-2-[9-(3-羥基丙基)-11-甲基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-苯并咪唑-5-羰基]-5-氟基-3-哌啶基]胺甲酸三級丁酯(8mg,12.33μmol)溶解於HCl/EA(2mL)。產生的混合物在室溫下攪拌30分鐘。在真空之下移除溶劑後，殘基由pre-HPLC純化以提供 呈白色固體的[(3R,5R)-3-胺基-5-氟基-1-哌啶基]-[1-乙基-2-[9-(3-羥基丙基)-11-甲基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-苯并咪唑-5-基]甲酮(4mg,7.29μmol,59.12%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：548.8。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.32(s,2H),7.43(s,1H),7.00(d,J=6.2Hz,2H),6.96(s,2H),6.49(dd,J=6.3,2.2Hz,1H),5.35(s,1H),4.69-4.65(m,2H),4.07(s,3H),3.62(dd,J=6.2,2.4Hz,5H),3.51(d,J=7.0Hz,7H),2.73(d,J=2.0Hz,1H),2.07(d,J=7.8Hz,2H),1.87(d,J=7.2Hz,2H),1.48(t,J=7.1Hz,3H),1.27(dd,J=6.5,2.3Hz,3H)。
以下的化合物以類似的方法製備：
實施例67 三級丁基((1R,4R,7R)-2-(1-乙基-2-(1-(3-羥基丙基)-3-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑e-5-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)胺甲酸酯的合成報告
Figure 111143582-A0202-12-0122-124
如實施例66類似的方法製備。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：642.8. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.48(s,1H),7.36(s,1H),7.03(s,1H),6.96(s,2H),6.90(d,J=2.5Hz,1H),6.43(dd,J=6.4,1.9Hz,1H),4.60(d,J=8.5Hz,2H),4.53(d,J=5.1Hz,1H),4.17(d,J=9.4Hz,1H),4.03(s,3H),3.70(s,1H),3.56(d,J=4.7Hz,3H),3.49-3.44(m,2H),3.27-3.24(m,2H),2.68(s,1H),2.03-1.92(m,2H),1.81(dt,J=13.8,6.9Hz,4H),1.51-1.30(m,14H),1.21(dd,J=15.0,6.6Hz,3H)。
實施例68 ((1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(1-乙基-2-(1-(3-羥基丙基)-3-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮的合成報告
Figure 111143582-A0202-12-0123-125
如實施例66類似的方法製備。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：542.8. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.22(s,1H),7.36(dd,J=2.6,1.1Hz,1H),6.98-6.93(m,3H),6.90(d,J=1.4Hz,1H),6.44(dd,J=6.3,2.0Hz,1H),5.35-5.28(m,1H),4.60(d,J=7.7Hz,2H),4.02(d,J=2.0Hz,3H),3.80(d,J=12.1Hz,1H),3.56(dt,J=7.2,3.5Hz,3H),3.47-3.43(m,2H),3.39(s,1H),3.19(s,1H),3.08(d,J=11.1Hz,1H),2.68(s,1H),2.22(s,1H),1.97(d,J=12.9Hz,2H),1.90-1.72(m,4H),1.42(dt,J=8.4,4.2Hz,4H),1.21(dd,J=9.1,6.3Hz,3H)。
實施例69 ((1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(2-(3-乙基-1-(3-羥基丙基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-氟基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮的合成報告
Figure 111143582-A0202-12-0123-126
Figure 111143582-A0202-12-0124-127
步驟1：
在甲醇(200mL)中的7-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(7.0g,29.89mmol)和鈀碳10%(636.0mg,6.00mmol)混合物在H2氛圍下(球形瓶)於環境溫度中氫化過夜。混合物由矽藻土乾燥以移除Pd/C，且溶劑蒸發以提供呈無色固體的目標產物7-胺基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(6.0g,29.38mmol,98.30%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：204.8。
步驟2：
7-胺基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(6g,29.38mmol)和DIPEA(11.39g,88.14mmol,15.35mL)混合物溶解於THF(100mL)。混合物0℃之下攪拌且2-溴基丁醯基氯化物(5.45g,29.38mmol)滴式添加至混合物。混合物回溫至室溫，攪拌1小時且以水稀釋。水層以乙酸乙酯萃取。萃取物以鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥和在真空下 濃縮。殘基在矽膠上由驟沸塔層析法純化(由EA/PE從0至50%洗脫)以提供呈白色固體的7-(2-溴基丁醯基胺基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(9.0g,25.48mmol,86.73%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：354.7。
步驟3：
在DMSO(15mL)中的7-(2-溴基丁醯基胺基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(3g,8.49mmol)和碳酸銫(8.30g,25.48mmol)懸浮液溶液於密封的試管中100℃之下攪拌1小時。冷卻至室溫後，反應混合物以乙酸乙酯(20mL)稀釋，以水(10mL)洗滌。有基層被分離，以無水硫酸鈉乾燥接著過濾。濾液在真空之下濃縮，和殘基在矽膠上由驟沸塔層析法純化(以EA：PE從0至50%洗脫)以提供呈白色固體的11-乙基-10-羰基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4,6,8(12)-四烯-2-羧酸乙酯(2g,7.34mmol,86.48%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：272.8。
步驟4：
在THF(5mL)中的11-乙基-10-羰基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4,6,8(12)-四烯-2-羧酸乙酯(3.0g,11.02mmol)溶液之中添加LiOH(aq.1N,10mL)。產生的混合物在室溫下攪拌過夜。溶液的pH以2mol/L HCl校正為酸。過濾產生的混合物且獲得的固體在真空之下乾燥以提供呈黃色固體產物的11-乙基-10-羰基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4,6,8(12)-四烯-2-羧酸(2.3g,9.42mmol,85.47%產率)。粗產物使用於下一個步反應而不需要進一步的純化。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：244.8。
步驟5：
11-乙基-10-羰基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4,6,8(12)-四烯-2-羧酸(200mg,818.85μmol)、5-溴基-3-氟基-N2-甲基-苯-1,2-二胺(179.4mg,818.85μ mol)、HATU(311.4mg,818.85μmol)和DIPEA(317.5mg,2.46mmol,427.88μL)混合物溶解於DMF(5mL)。產生的混合物在50℃之下攪拌10分鐘。反應混合物以EtOAc(50mL)稀釋和以水(25mL)洗滌。有基層以硫酸鈉乾燥，在真空之下過濾和濃縮。原料在矽膠上由驟沸塔層析法純化(由EA/PE從0至100%洗脫)以提供呈黃色固體的N-[5-溴基-3-氟基-2-(甲基胺基)苯基]-11-乙基-10-羰基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4,6,8(12)-四烯-2-羧醯胺(150mg,336.86μmol,41.14%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：446.6。
步驟6：
N-[5-溴基-3-氟基-2-(甲基胺基)苯基]-11-乙基-10-羰基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4,6,8(12)-四烯-2-羧醯胺(150mg,336.86μmol)溶解於乙酸(10mL)和100℃之下攪拌2小時。反應被允許冷卻至室溫，在真空之下移除溶劑後，殘基在矽膠上由驟沸塔層析法純化(由EA/PE從0至50%洗脫)以提供呈白色固體的2-(5-溴基-7-氟基-1-甲基-苯并咪唑-2-基)-11-乙基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-10-酮(100mg,234.04μmol,69.48%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：428.6。
步驟7：
2-(5-溴基-7-氟基-1-甲基-苯并咪唑-2-基)-11-乙基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-10-酮(200mg,468.09μmol)、氰化鋅(54.97mg,468.09μmol,29.68μL)、三(聯甲基苯乙烯酮)二鈀(0)(428.64mg,468.09μmol)和1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(259.50mg,468.09μmol)混合物溶解於DMSO(5mL)。反應混合物於氮氛圍在145℃之下於微波反應器加熱3小時。混合物在矽膠上由驟沸塔層析法純化(以PE/EA從0至50%洗脫)以提供黃色液體油2-(11-乙基-10-羰 基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基)-7-氟基-1-甲基-苯并咪唑-5-腈(150mg,401.73μmol,85.82%產率)。LC/MS[(M+H)+]：373.8。
步驟8：
在無水THF(10mL)中的2-(11-乙基-10-羰基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基)-7-氟基-1-甲基-苯并咪唑-5-腈(150mg,401.73μmol)溶液之中在0℃之下緩慢地添加硼烷-四氫呋喃複合物(10mL)。反應混合物在室溫下攪拌1小時，以MeOH在0℃之下驟冷和在真空之下濃縮。殘基以1N HCl水溶液(1mL)稀釋，在室溫下攪拌1小時，且以1N NaOH水溶液鹼化至pH~8。產生的混合物以DCM(10mL * 3)萃取，複合有機層以無水硫酸鈉乾燥和過濾。濾液在真空之下濃縮和殘基以矽膠驟沸塔層析法純化(以DCM/MeOH=1：0-20：1洗脫)以提供呈黃色固體的2-(11-乙基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基)-7-氟基-1-甲基-苯并咪唑-5-腈(100mg,278.24μmol,69.26%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：359.8。
步驟9：
2-(11-乙基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基)-7-氟基-1-甲基-苯并咪唑-5-腈(100mg,278.24μmol)、3-溴丙-1-醇(116.0mg,834.73μmol,72.97μL)和DIPEA(179.8mg,1.39mmol,242.32μL)的混合物溶解於乙腈(5mL)。產生的混合物在120℃之下於微波反應器攪拌4小時。在真空之下移除溶劑後。殘基在矽膠上由驟沸塔層析法純化(以EA/PE從0至100%洗脫)以提供2-[11-乙基-9-(3-羥基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-氟基-1-甲基-苯并咪唑-5-腈(80mg,191.63μmol,68.87%產率)as液體油。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：417.8。
步驟10：
2-[11-乙基-9-(3-羥基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-氟基-1-甲基-苯并咪唑-5-腈(80mg,191.63μmol)和KOH(s)(32.8mg,575.00μmol)的混合物溶解於甲醇/水(5mL)。產生的混合物在80C之下攪拌過夜。目標訊號由LC/MS偵測。混合物以3mol/L氯化氫酸化，以DCM(10mL * 3)萃取，有機層在減壓之下濃縮，殘基以pre-HPLC純化以提供黃色固體2-[11-乙基-9-(3-羥基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-氟基-1-甲基-苯并咪唑-5-羧酸(50mg,114.55μmol,59.78%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：436.8。
步驟11：
2-[11-乙基-9-(3-羥基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-氟基-1-甲基-苯并咪唑-5-羧酸(30mg,68.73μmol)、三級丁基N-[(1R,4R,7R)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基]胺甲酸酯(PharmaBlock)(14.6mg,68.73μmol),HATU(26.1mg,68.73μmol)和DIPEA(26.7mg,206.20μmol,35.91μL)混合物溶解於DMF(5mL)。產生的混合物50℃之下攪拌10分鐘，以EtOAc(50mL)稀釋和以水(25mL)洗滌。有基層以硫酸鈉乾燥，在真空之下過濾和濃縮。原料在矽膠上由驟沸塔層析法純化(由EA/PE從0至100%洗脫)以提供黃色油N-[(1R,4R,7R)-2-[2-[11-乙基-9-(3-羥基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-氟基-1-甲基-苯并咪唑-5-羰基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基]胺甲酸三級丁酯(20mg,31.71μmol,46.13%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：630.8。
步驟12：
N-[(1R,4R,7R)-2-[2-[11-乙基-9-(3-羥基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-氟基-1-甲基-苯并咪唑-5-羰基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基]胺甲酸三級丁酯(10mg,15.85μmol)溶解於HCl/EA(3mL)。產生的混合物在室溫下攪拌30分鐘。在真空之下移除溶劑後，殘基以pre-HPLC純化以提供呈白色固體的[(1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-[2-[11-乙基-9-(3-羥基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-氟基-1-甲基-苯并咪唑-5-基]甲酮(5mg,9.42μmol,59.43%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：530.8. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.20(s,1H),7.60(d,J=4.1Hz,1H),7.21(d,J=11.9Hz,1H),7.05(d,J=1.3Hz,1H),6.98-6.94(m,2H),6.44(dd,J=6.2,2.1Hz,1H),5.26(s,1H),4.54(s,1H),4.17(d,J=3.2Hz,3H),3.73(d,J=11.7Hz,1H),3.56(t,J=2.9Hz,4H),3.48-3.43(m,2H),3.21(s,1H),3.09(d,J=11.0Hz,1H),2.68(s,1H),2.22(s,1H),1.97(s,2H),1.89-1.70(m,4H),1.61(dt,J=7.2,3.7Hz,2H),0.71(td,J=7.4,3.4Hz,3H)。
實施例70 ((1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(2-((R)-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-氟基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮和實施例71 ((1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(2-((S)-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-氟基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure 111143582-A0202-12-0129-128
 ((1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(2-(3-乙基-1-(3-羥基丙基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-氟基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮(360 mg,0.68mmol)是由SFC以流動相(CO2/(MeOH/ACN(0.2%甲醇氨)=3：2)=45/55)(管柱：oz 20*250mm,10um(Daicel))(流率：110g/min)掌性分離以提供呈乳白色固體的合成實施例70(110.0mg,30.6%)(LCMS(ESI+)[(M+H)+]：530.8)1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.70-7.58(m,1H),7.30-7.18(m,1H),7.04(d,J=3.3Hz,1H),6.98-6.93(m,2H),6.43(dd,J=6.2,2.2Hz,1H),5.29-5.21(m,1H),4.57(t,J=5.1Hz,1H),4.16(d,J=3.7Hz,3H),3.73(d,J=2.3Hz,1H),3.54(q,J=4.3Hz,4H),3.49-3.43(m,2H),3.39(s,1H),3.19(s,1H),3.11-3.03(m,1H),2.23-2.10(m,1H),2.03-1.89(m,2H),1.85-1.72(m,3H),1.64-1.58(m,2H),1.47-1.34(m,1H),0.70(t,J=7.4Hz,3H)和呈乳白色固體的實施例71(146.3mg,40.6%)LCMS(ESI+)[(M+H)+]：530.8)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.59(d,J=1.2Hz,1H),7.20(d,J=11.9Hz,1H),7.04(s,1H),6.95(d,J=5.9Hz,2H),6.45-6.42(m,1H),4.57(t,J=5.0Hz,1H),4.17(d,J=2.9Hz,3H),3.71(s,1H),3.55(s,4H),3.48-3.43(m,2H),3.20(s,2H),3.08(d,J=11.0Hz,1H),2.22(s,1H),2.14(s,1H),1.95(s,2H),1.80(dd,J=14.8,7.3Hz,2H),1.60(t,J=7.2Hz,2H),1.24(s,2H),0.69(t,J=7.4Hz,3H)。
實施例70和71由PAD 4生物化學檢驗所測試。越高強度的實施例71以PAD4蛋白質和結構測定用作共結晶。共結晶流程描述於生物實施例6。實施例71的晶體結構和PAD4蛋白質判定位在實施例71的2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)環上的乙基具有S組態。總結而言，其它結構相似化合物的S異構物較相對應的R異構物強。
以下的化合物以類似的方法製備：
實施例72 製備((1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(2-(3-乙基-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-氟基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure 111143582-A0202-12-0131-129
如實施例69類似的方法製備。LC-MS：(ESI+)m/z 472.7[M+H]+. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.18(s,1H),7.72-7.57(m,1H),7.24(dd,J=29.1,12.1Hz,1H),7.02(s,1H),6.94(d,J=7.9Hz,1H),6.87(t,J=7.6Hz,1H),6.38(d,J=7.1Hz,1H),6.07(s,1H),5.23(s,1H),4.17(s,3H),3.77(d,J=12.3Hz,1H),3.64(s,1H),3.36(d,J=5.8Hz,1H),3.23(s,1H),3.07(dd,J=19.8,9.9Hz,1H),2.23(d,J=23.6Hz,1H),1.96(s,2H),1.75(t,J=8.8Hz,1H),1.67-1.53(m,2H),1.50-1.36(m,1H),0.73-0.62(m,3H)。
實施例73 ((1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(2-((R)-3-乙基-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-氟基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮和實施例74 ((1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(2-((S)-3-乙基-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-氟基1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure 111143582-A0202-12-0131-130
 ((1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(2-(3-乙基-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-氟基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮(26mg,0.55mmol)是由SFC以流動相(CO2/(MEOH：ACN(0.2%甲醇氨)=1：1)=55/45)(管柱： OZ 20*250mm,10um(Daicel)(流率：110g/min)掌性分離以提供呈乳白色固體的合成實施例73(7mg,26.9%)(LCMS(ESI+)[(M+H)+]：472.7)和呈乳白色固體的實施例74(12mg,26.1%)(LCMS(ESI+)[(M+H)+]：472.7)。
根據實施例71共結晶的結果，在PAD4生物化學檢驗中較實施例73強度高的實施例74具有S組態。
實施例75 ((3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-基)(2-(3-乙基-1-(3-羥基丙基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-氟基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮的合成報告
Figure 111143582-A0202-12-0132-131
如實施例69類似的方法製備。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：536.8. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.55(d,J=1.2Hz,1H),7.15(d,J=11.9Hz,1H),7.05(s,1H),6.98-6.94(m,2H),6.44(dd,J=6.3,2.1Hz,1H),5.26(s,1H),4.54(t,J=5.0Hz,1H),4.18(s,3H),3.56(d,J=6.1Hz,4H),3.46(q,J=7.3Hz,2H),2.98(s,2H),2.68(s,1H),2.15(s,2H),1.83(dd,J=14.6,7.4Hz,2H),1.62(d,J=7.7Hz,2H),0.72(t,J=7.4Hz,3H)。
實施例76 ((1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(2-(3-乙基-1-(3-羥基丙基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-氟基-1-甲基-6-(甲基胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure 111143582-A0202-12-0132-132
如實施例69類似的方法製備。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：559.8。
實施例77 ((1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(1-(環丙基甲基)-2-(3-乙基-1-(3-羥基丙基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-氟基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure 111143582-A0202-12-0133-133
如實施例69類似的方法製備。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：570.8。
實施例78 ((1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(2-(3-乙基-1-(3-羥基丙基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-6,7-二氟基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure 111143582-A0202-12-0133-134
如實施例69類似的方法製備。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：548.7。
實施例79 製備((3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-基)(2-(3-乙基-1-(2-羥基乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure 111143582-A0202-12-0133-135
如實施例69類似的方法製備。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：534.8。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.30(s,1H),6.98(d,J=2.8Hz,1H),6.94(t,J=4.7Hz,2H),6.84(s,1H),6.41(s,1H),5.22(s,1H),4.73-4.54(m,1H),4.23(d,J=16.6Hz,3H), 4.01(d,J=15.7Hz,4H),3.89-3.61(m,5H),3.49(d,J=6.1Hz,3H),3.35(s,2H),3.26(d,J=5.7Hz,3H),3.01(s,2H),2.16(s,2H),1.59(s,3H),1.35(s,1H),0.67(t,J=6.5Hz,3H)。
實施例80 製備((3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-基)(2-(3-乙基-1-(3-羥基丙基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure 111143582-A0202-12-0134-136
如實施例69類似的方法製備。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：548.8。
實施例81和實施例82
Figure 111143582-A0202-12-0134-138
實施例80[(3R,5R)-3-胺基-5-氟基-1-哌啶基]-[2-[11-乙基-9-(3-羥基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-基]甲酮(12mg)由SFC以類似實施例73和74的prep狀況以獲得實施例81(3.1mg,25.8%)和實施例82(4.2mg,35.0%)。
根據實施例71共結晶的結果，在PAD4生物化學檢驗中較實施例81強度高的實施例82具有S組態。
實施例83 製備((3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-基)(2-(3-乙基-1-(3-羥基-3-甲基丁基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮(((3R,5R)-3-amino-5-fluoropiperidin-1-yl)(2-(3-ethyl-1-(3- hydroxy-3-methylbutyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2,3-de]quinoxalin-5-yl)-7-methoxy-1-methyl-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)methanon)
Figure 111143582-A0202-12-0135-139
如實施例69類似的方法製備。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：576.8。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.40-7.31(m,1H),6.99(d,J=3.2Hz,1H),6.95(d,J=3.5Hz,2H),6.87(d,J=12.7Hz,1H),6.42(d,J=3.5Hz,1H),5.24(s,1H),4.37(s,1H),4.22(s,3H),3.99(s,3H),3.52(dd,J=26.4,10.6Hz,5H),3.35(d,J=6.6Hz,2H),2.25(d,J=71.1Hz,2H),1.77(s,3H),1.60(s,2H),1.29(dd,J=29.2,10.0Hz,2H),1.21(s,6H),0.68(dd,J=8.3,6.5Hz,3H)。
實施例84 製備((3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-基)(2-(3-乙基-1-(3-甲氧基丙基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure 111143582-A0202-12-0135-140
如實施例69類似的方法製備。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：561.8。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.30(s,1H),7.02-6.91(m,3H),6.84(s,1H),6.42-6.38(m,1H),4.21(s,3H),3.99(s,3H),3.60-3.51(m,2H),3.45(dt,J=15.1,7.5Hz,4H),3.28(s,3H),3.24(d,J=15.3Hz,3H),2.15(s,1H),2.02(d,J=7.6Hz,1H),1.96-1.82(m,3H),1.65-1.53(m,3H),1.35(t,J=15.0Hz,2H),0.87(s,1H),0.69(dd,J=16.5,9.1Hz,3H)。
實施例85 製備((1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(2-(3-乙基-1-(3-羥基丙基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure 111143582-A0202-12-0136-141
如實施例69類似的方法製備。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：542.8。
實施例86和實施例87
Figure 111143582-A0202-12-0136-142
實施例85[(1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-[2-[11-乙基-9-(3-羥基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-基]甲酮(61.1mg)由SFC以類似實施例73和74的prep狀況分離以獲得實施例86(18mg,29.4%)和實施例87(20mg,32.7%)。
根據實施例71共結晶的結果，在PAD4生物化學檢驗中較實施例86強度高的實施例87具有S組態。
實施例88 製備((1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(2-(3-乙基-1-(3-羥基-3-甲基丁基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-氟基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure 111143582-A0202-12-0136-143
如實施例69類似的方法製備。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：558.8。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.21(s,0.35H),7.60(d,J=4.3Hz,1H),7.25(dd,J=28.3,12.1Hz,1H),7.05(s,1H),6.98-6.92(m,2H),6.43(dd,J=4.9,3.3Hz,1H),5.26(s,1H),4.39(s,1H),4.18(s,3H),3.74(d,J=12.4Hz,1H),3.54(d dd,J=11.8,8.0,3.2Hz,4H),3.45(dd,J=14.2,5.4Hz,1H),3.21(s,1H),3.12-3.05(m,1H),2.23(s,1H),1.97(s,2H),1.84-1.67(m,3H),1.65-1.56(m,2H),1.42(dd,J=22.7,10.4Hz,1H),1.23(d,J=15.7Hz,6H),0.71(td,J=7.4,3.8Hz,3H)。
實施例89 製備((1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(2-(3-乙基-1-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-氟基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure 111143582-A0202-12-0137-144
如實施例69類似的方法製備。LC-MS(ESI+)：m/z 558.7[M+H]+。
實施例90 製備((1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(2-(3-乙基-1-(3-羥基丙基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-甲氧基-1-(丙-2-yn-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure 111143582-A0202-12-0137-145
如實施例69類似的方法製備。LC-MS：(ESI+)m/z 566.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.22(s,0.45H),7.37(d,J=3.9Hz,1H),7.09(s,1H),7.01-6.91(m,3H),6.43(d,J=6.6Hz,1H),5.49(d,J=17.9Hz,1H),5.33(d,J=18.2Hz, 1H),5.24(s,1H),4.01(s,3H),3.79(d,J=11.6Hz,1H),3.54(d,J=3.9Hz,3H),3.51(d,J=2.1Hz,2H),3.46(d,J=7.0Hz,2H),3.19(s,1H),3.07(d,J=11.0Hz,1H),2.20(d,J=30.2Hz,1H),1.95(dd,J=23.1,11.4Hz,2H),1.81(d dd,J=29.8,14.1,7.0Hz,3H),1.64-1.52(m,2H),1.43(dd,J=22.9,14.7Hz,1H),1.24(s,1H),0.67(td,J=7.3,3.5Hz,3H)。
實施例91 製備((1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(2-(3-乙基-1-(3-羥基丙基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-氟基-1-(丙-2-yn-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure 111143582-A0202-12-0138-146
如實施例69類似的方法製備。LC-MS：(ESI+)m/z 554.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.70(s,1H),8.42(s,2H),8.27(d,J=31.4Hz,2H),7.54-7.37(m,2H),7.15(t,J=7.9Hz,1H),6.72(d,J=7.7Hz,1H),5.48(s,1H),4.61(s,1H),4.26(s,1H),3.87(s,1H),3.73-3.61(m,3H),3.61-3.52(m,5H),3.26(s,1H),2.80(s,2H),2.67(d,J=31.2Hz,1H),2.11-1.94(m,3H),1.84(t dd,J=19.6,13.2,6.4Hz,4H),1.67(s,1H),1.23(s,1H),0.98(t,J=7.4Hz,3H)。
實施例92 製備((1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(2-(3-乙基-1-(3-羥基丙基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-氟基-1-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure 111143582-A0202-12-0138-147
如實施例69類似的方法製備。LC-MS(ESI+)：m/z 586.8[M+H]+。
實施例93 ((1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(2-(3-乙基-1-(3-羥基丙基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-氟基-1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure 111143582-A0202-12-0139-148
如實施例69類似的方法製備。LC-MS：(ESI+)m/z 597.1[M+H]+。
實施例94 製備3-(5-(5-((3R,5R)-3-胺基-5-氟基哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-乙基-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-1-基)丙醇醯胺
Figure 111143582-A0202-12-0139-149
步驟1：
在無水ACN(3mL)中的2-(11-乙基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(200mg,494.49 μmol)溶液之中於室溫下添加DIPEA(319.54mg,2.47mmol,430.64μL)和3-溴基丙醇醯胺(375.78mg,2.47mmol)。反應混合物於微波爐在130℃之下攪拌12小時，冷卻至室溫和在真空之下濃縮。殘基在矽膠上由驟沸塔層析法純化(以DCM/MeOH=1：0-20：1洗脫)以提供呈黃色固體的2-[9-(3-胺基-3-羰基-丙基)-11-乙基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(42mg,88.32μmol,17.86%產率)，LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：475.6。
步驟2：
在THF(1mL)MeOH(0.5mL)中的2-[9-(3-胺基-3-羰基-丙基)-11-乙基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(42mg,88.32μmol)經攪拌的溶液之中添加LiOH水溶液(1.0M,0.26mL)。混合物在室溫下攪拌4小時，以3M氯化氫水溶液酸化至pH 5-6且以EA(10 *3mL)萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥和過濾。濾液在真空之下濃縮以提供呈白色固體的2-[9-(3-胺基-3-羰基-丙基)-11-乙基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-羧酸(30mg,65.00μmol,73.60%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：461.5。
步驟3：
在DMF(2mL)、DIPEA(25.20mg,195.01μmol,33.97μL)、HATU(49.43mg,130.01μmol)、N-[(3R,5R)-5-氟基-3-哌啶基]胺甲酸三級丁酯(17.03mg,78.00μmol)中的2-[9-(3-胺基-3-羰基-丙基)-11-乙基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-羧酸(30.0mg,65.00μmol)溶液添加至混合物，混合物在室溫下攪拌16小時。LC-MS顯示原始材料消耗且目 標質量被偵測。冷卻至室溫後，且混合物以EA稀釋和以鹽水洗滌和以Na2SO4乾燥。在真空之下過濾和蒸發溶劑後，殘基以矽膠驟沸塔層析法純化(以DCM/MeOH=1：0-15：1洗脫)以提供呈黃色固體的N-[(3R,5R)-1-[2-[9-(3-胺基-3-羰基-丙基)-11-乙基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-羰基]-5-氟基-3-哌啶基]胺甲酸三級丁酯(25mg,37.78μmol,58.12%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：662.8。
步驟4：
在DCM(1mL)中的N-[(3R,5R)-1-[2-[9-(3-胺基-3-羰基-丙基)-11-乙基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-羰基]-5-氟基-3-哌啶基]胺甲酸三級丁酯(25mg,37.78μmol)溶液。混合物在25℃之下攪拌3小時。以LC/MS判定反應完成後。混合物在減壓之下濃縮。反應混合物以飽和的Na2CO3溶液校正pH=8，混合物以DCM(30mL * 3)萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥。複合有機層在真空之下濃縮，殘基以矽膠驟沸塔層析法純化(以DCM/MeOH=1：0-10：1洗脫)以提供呈白色固體的3-[2-[5-[(3R,5R)-3-胺基-5-氟基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11-乙基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-9-基]丙醇醯胺(6.0mg,10.68μmol)，LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：561.8. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.20(s,2H),7.36(s,1H),7.01(s,1H),6.98-6.93(m,2H),6.88(s,1H),6.44(d,J=4.8Hz,1H),5.22(s,1H),5.01(d,J=45.9Hz,1H),4.22(s,3H),4.00(s,3H),3.72-3.50(m,6H),2.47-2.33(m,6H),1.90(d,J=41.6Hz,3H),1.58(d,J=7.2Hz,3H),1.33(d,J=14.7Hz,1H),0.67(t,J=7.3Hz,3H)。
實施例95 製備((3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-基)(2-(3-乙基-1-(3-羥基丙基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-甲氧基-1-(丙-2-yn-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure 111143582-A0202-12-0142-150
步驟1：
11-乙基-10-羰基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-羧酸乙酯(2.4g,8.81mmol)和1M硼烷 四氫呋喃(17.62mmol,17.6mL)的混合物在N2氛圍下攪拌2小時。反應完成後。反應混合物以H2O(20mL)驟冷和以EtOAc(20mL*2)萃取。複合有機萃取物以鹽水洗滌(20mL)、以硫酸鈉乾燥和蒸發以提供粗產物。原料在矽膠上由驟沸塔層析法純化(5-40%乙酸乙酯/庚烷)以提供11-乙基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-羧酸乙酯(1.1g,4.26mmol,48.34%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：258.8。
步驟2：
在乙腈(無水；99.8+%(10mL))中的11-乙基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-羧酸乙酯(1.1g,4.26mmol),3-溴基-1-丙醇(2.96g,21.29mmol,1.86mL)溶液之中添加N,N-二異丙基乙基胺(2.75g,21.29mmol,3.71mL)。產生的混合物在密封的試管中於130℃加熱18小時。反應被允許冷卻至室溫和在真空之下濃縮。原料在矽膠上由驟沸塔層析法純化(5-60%乙酸乙酯/庚烷)以提供11-乙基-9-(3-羥基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-羧酸乙酯(1.0g,3.16mmol,74.22%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：316.8。
步驟3：
在THF(6mL)MeOH(2mL)中的11-乙基-9-(3-羥基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-羧酸乙酯(1.0g,3.16mmol)溶液之中添加溶於水(2mL)的氫氧化鋰單水合物(397.86mg,9.48mmol)溶液，且產生的混合物在60℃之下攪拌5小時。反應粗品在真空之下濃縮和佔滿於水(8mL)中，以2N水溶液氯化氫酸化直到沒有觀察到進一步的沉澱。產生的懸浮液可被攪拌30分鐘和通過濾紙過濾。乾燥產生的固體以提供呈綠灰色固體的11-乙基-9-(3-羥基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-羧酸(900mg,3.12mmol,98.76%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：288.8。
步驟4：
在乙腈(無水；99.8+%(12mL))中的4-氯基-3-甲氧基-5-硝基-苯甲酸甲酯(2.0g,8.14mmol)經攪拌溶液之中添加苯基甲胺(1.75g,16.29mmol)和碳酸鉀(1.69g,12.21mmol)。混合物在氮之下於80℃攪拌18小時，過濾和在真空之下濃縮。殘基在矽膠上由驟沸塔層析法純化(1-40%乙酸乙酯/庚烷)以提供呈橘紅色固體的 4-(苯甲基胺基)-3-甲氧基-5-硝基-苯甲酸甲酯(2.5g,7.90mmol,97.06%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：316.8。
步驟5：
在MeOH(50mL)中包含4-(苯甲基胺基)-3-甲氧基-5-硝基-苯甲酸甲酯(2.5g,7.90mmol)的燒瓶中添加10% Pd/C(0.25g,50%Wt)。溶液以H2氣體球形瓶除氣。混合物攪拌18小時。反應完成且通過矽藻土墊過濾，其以MeOH(3 x 10mL)洗滌。複合溶液在真空之下濃縮以獲得呈棕色固體的3,4-二胺基-5-甲氧基-苯甲酸甲酯(1.5g,7.65mmol,96.73%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：196.8。
步驟6：
在丙酮(10mL)中的3,4-二胺基-5-甲氧基-苯甲酸甲酯(0.67g,3.41mmol)溶液之中添加碳酸鉀(471.96mg,3.41mmol)，接著添加3-溴基丙炔(507.79mg,3.41mmol,80%純度)。混合物在50℃之下攪拌24小時，冷卻至室溫，過濾且在真空之下濃縮。粗產物在矽膠上由驟沸塔層析法純化(0-40%乙酸乙酯/庚烷)以提供呈棕色固體的3-胺基-5-甲氧基-4-(丙-2-炔醯胺基)苯甲酸甲酯(200mg,853.79μmol,25.00%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：234.8。
步驟7：
在DMF(5mL)中的3-胺基-5-甲氧基-4-(丙-2-炔醯胺基)苯甲酸甲酯(200mg,853.79μmol)和11-乙基-9-(3-羥基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-羧酸(246.18mg,853.79μmol)溶液之中於室溫下添加HATU(422.03mg,1.11mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(331.03mg,2.56mmol,446.13μL)。反應混合物在室溫下攪拌2小時，接著加熱至100℃ 15小時。反應完成後，以H2O(15mL)驟冷且以CH2Cl2(30mL*2)萃取。複合有機萃取物以鹽水洗滌(20 mL)，硫酸鈉乾燥和蒸發以提供粗產物。粗產物使用溶於CH2Cl2中的2-20% MeOH，在矽膠上由驟沸塔層析法純化，以提供呈藍白色固體的標題產物3-[[11-乙基-9-(3-羥基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-羰基]胺基]-5-甲氧基-4-(丙-2-炔醯胺基)苯甲酸甲酯(65mg,128.82μmol,15.09%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：504.8。
步驟8：
3-[[11-乙基-9-(3-羥基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-羰基]胺基]-5-甲氧基-4-(丙-2-炔醯胺基)苯甲酸甲酯(65mg,128.82μmol)和乙酸(3mL)在N2氛圍中100℃之下攪拌3小時。直到反應完成。反應混合物在真空之下濃縮和以EtOAc(10mL)、NaHCO3(aq)(6mL)稀釋，以EtOAc(10mL*2)萃取。複合有機萃取物以鹽水洗滌(20mL)，以硫酸鈉乾燥，以及蒸發以提供粗產物。粗產物使用溶於已烷的1-70% EtOAc在矽膠上由驟沸塔層析法純化，以提供標題產物的2-[11-乙基-9-(3-羥基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-1-丙-2-ynyl-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(10mg,20.55μmol,15.95%產率)，LC-MS(ESI)：m/z 486.8[M+H]+。
步驟9：
在THF(2.0mL)中的2-[11-乙基-9-(3-羥基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-1-丙-2-炔基-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(10mg,20.55μmol)溶液之中添加溶於水(0.5mL)的氫氧化鋰單水合物(2.59mg,61.66μmol)溶液，且產生的混合物在室溫下攪拌15小時。反應粗品在真空之下濃縮且占據於水(5mL)中，以2N水溶液氯化氫酸化和以MeOH/CH2Cl2(20mL*2)萃取。複合有機層以無水硫酸鈉乾燥和過濾。濾液在真空下蒸發以提供呈乳白色固 體的產物2-[11-乙基-9-(3-羥基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-1-丙-2-炔基-苯并咪唑-5-羧酸(5mg,10.58μmol,51.48%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：472.8。
步驟10：
在CH2Cl2(3mL)中的2-[11-乙基-9-(3-羥基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-1-丙-2-炔基-苯并咪唑-5-羧酸(5mg,10.58μmol)和N-[(3R,5R)-5-氟基-3-哌啶基]胺甲酸三級丁酯(2.77mg,12.70μmol)溶液之中於室溫下添加HATU(5.23mg,13.76μmol)和N,N-二異丙基乙基胺(6.84mg,52.91μmol,9.22μL)。反應混合物在室溫下攪拌2小時。反應完成之後，混合物以H2O(8mL)驟冷且以CH2Cl2(2 X 20mL)萃取。複合有機萃取物以鹽水洗滌(20mL)，以硫酸鈉乾燥和蒸發以提供粗產物。粗產物使用溶於CH2Cl2中的2-20% MeOH在矽膠上由驟沸塔層析法純化，以提供呈藍白色固體標題產物的N-[(3R,5R)-1-[2-[11-乙基-9-(3-羥基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-1-丙-2-炔基-苯并咪唑-5-羰基]-5-氟基-3-哌啶基]胺甲酸三級丁酯(5.0mg,7.43μmol,70.24%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：672.8。
步驟11：
在MeOH(0.5mL)中的N-[(3R,5R)-1-[2-[11-乙基-9-(3-羥基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-1-丙-2-炔基-苯并咪唑-5-羰基]-5-氟基-3-哌啶基]胺甲酸三級丁酯(5.0mg,7.43μmol)經攪拌的溶液之中添加溶於EtOAc(2mL)的4M HCl。反應混合物在室溫下攪拌0.5小時。反應混合物蒸發以提供粗產物，接著pre-HPLC以提供呈白色固體的[(3R,5R)-3-胺基-5-氟 基-1-哌啶基]-[2-[11-乙基-9-(3-羥基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-甲氧基-1-丙-2-炔基-苯并咪唑-5-基]甲酮(2.5mg,4.37μmol,58.74%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：572.8。
實施例96 ((1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(1-乙基-2-(3-乙基-1-(3-羥基丙基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-氟基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure 111143582-A0202-12-0147-151
步驟1：
溶解於乙腈(28.8mL)的乙胺(1.4g,31.51mmol,1.77mL),5-溴基-1,2-二氟基-3-硝基-苯(5.0g,21.01mmol)和碳酸鉀(2.9g,21.01mmol,1.27mL)的混合物。在80℃之下攪拌15小時。反應以EtOAc(50ml)稀釋和以水(25ml)洗滌。有基層以硫酸鈉乾燥，在真空之下過濾和濃縮。原料在矽膠上由驟沸塔層析法純化 (由EA/PE從0至100%洗脫)以提供呈黃色固體的4-溴基-N-乙基-2-氟基-6-硝基-苯胺(4.0g,15.21mmol,72.37%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：262.8。
步驟2：
在甲醇(30mL)中的4-溴基-N-乙基-2-氟基-6-硝基-苯胺(4.0g,15.21mmol)和H2(球形瓶)混合物以鈀碳10%(413.6mg,3.90mmol)在環境溫度下氫化過夜。以矽藻土過濾混合物來移除Pd/C，且溶劑蒸發以提供呈無色固體的目標產物5-溴基-N2-乙基-3-氟基-苯-1,2-二胺(3.0g,12.87mmol,84.65%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：232.8。
步驟3：
5-溴基-N2-乙基-3-氟基-苯-1,2-二胺(2.9g,12.61mmol),11-乙基-10-羰基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-羧酸(2.8g,11.46mmol)、HATU(6.5g,17.20mmol)和DIPEA(2.9g,22.93mmol,3.99mL)混合物溶解於DMF(7.43mL)。產生的混合物在80℃之下攪拌4小時。反應以EtOAc(50ml)稀釋和以水(25ml)洗滌。有基層以硫酸鈉乾燥，過濾且在真空之下濃縮。原料在矽膠上以驟沸塔層析法純化(由EA/PE從0至100%洗脫)以提供黃色固體N-[5-溴基-2-(乙基胺基)-3-氟基-苯基]-11-乙基-10-羰基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-羧醯胺(3.0g,6.53mmol,56.97%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：440.8。
步驟4：
N-[5-溴基-2-(乙基胺基)-3-氟基-苯基]-11-乙基-10-羰基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-羧醯胺(3.0g,6.53mmol)溶解於乙酸(15mL)且在120℃之下攪拌2小時。反應冷卻至室溫後，在真空之下移除溶劑，殘基在 矽膠上由驟沸塔層析法純化(由EA/PE從0至50%洗脫)以提供呈白色固體的2-(5-溴基-1-乙基-7-氟基-苯并咪唑-2-基)-11-乙基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-10-酮(2.6g,5.89mmol,90.20%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：440.8。
步驟5：
氰化鋅(276.1mg,2.35mmol,149.09μL),N-[5-溴基-2-(乙基胺基)-3-氟基-苯基]-11-乙基-10-羰基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-羧醯胺(3.0g,6.53mmol)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(724.2mg,1.31mmol)和三(聯甲基苯乙烯酮)二鈀(0)(598.1mg,653.15μmol)混合物溶解於DMSO(30mL)。產生的混合物在氮氛圍下140℃於微波反應器攪拌2小時。混合物在矽膠上以驟沸塔層析法純化(以PE/EA從0至50%洗脫)以提供呈黃色液體油的2-(5-溴基-1-乙基-7-氟基-苯并咪唑-2-基)-11-乙基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-10-酮(2.0g,4.53mmol,69.39%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：387.8。
步驟6：
在無水THF(10mL)中的1-乙基-2-(11-乙基-10-羰基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基)-7-氟基-苯并咪唑-5-腈(1.7g,4.53mmol)溶液之中在0℃之下緩慢地添加硼烷-四氫呋喃複合物。反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，在0℃之下以MeOH驟冷且在真空之下濃縮。殘基以1N HCl水溶液溶液(1mL)稀釋，在室溫下攪拌1h，且以1N NaOH水溶液鹼化至pH~8。產生的混合物以DCM(10mL * 3)萃取，且複合有機層以無水硫酸鈉乾燥和過濾。濾液在真空之下濃縮和殘基以矽膠驟沸塔層析法純化(以DCM/MeOH=1：0-20：1洗脫)以提供呈黃色固體的1-乙基-2-(11-乙基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二- 2,4(12),5,7-四烯-2-基)-7-氟基-苯并咪唑-5-腈(1.4g,3.75mmol,82.72%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：373.8。
步驟7：
3-溴丙-1-醇(2.6g,18.75mmol,1.64mL)、1-乙基-2-(11-乙基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基)-7-氟基-苯并咪唑-5-腈(1.4g,3.75mmol)和DIPEA(2.9g,22.49mmol,3.92mL)的混合物溶解於乙腈(15mL)。產生的混合物於微波反應器在120℃之下攪拌15小時。在真空之下移除溶劑後，殘基在矽膠上由驟沸塔層析法純化(以EA/PE從0至100%洗脫)以提供液體油1-乙基-2-[11-乙基-9-(3-羥基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-氟基-苯并咪唑-5-腈(1.2g,2.78mmol,74.18%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：431.8。
步驟8：
1-乙基-2-[11-乙基-9-(3-羥基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-氟基-苯并咪唑-5-腈(1.2g,2.78mmol)和氫氧化鉀(467.2mg,8.34mmol)的混合物溶解於甲醇/水=1/1(10mL)。產生的混合物在100℃之下攪拌過夜。目標訊號由LC/MS偵測。混合物以3mol/L氯化氫酸化且以pre-HPLC純化以提供呈黃色固體的1-乙基-2-[11-乙基-9-(3-羥基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-氟基-苯并咪唑-5-羧酸(800.0mg,1.78mmol,63.%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：450.8。
步驟9：
1-乙基-2-[11-乙基-9-(3-羥基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-氟基-苯并咪唑-5-羧酸(50mg,110.99μmol)、N-[(1R,4R,7R)-2- 氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基]胺甲酸三級丁酯(PharmaBlock)(25.9mg,122.09μmol)、DIPEA(28.7mg,221.97μmol,38.66μL)和HATU(63.3mg,166.48μmol)的混合物溶解於DMF(2mL)。產生的混合物50℃之下攪拌10分鐘。反應混合物以EtOAc(50mL)稀釋和以水(25mL)洗滌。有基層以硫酸鈉乾燥，且在真空之下過濾和濃縮。原料在矽膠上由驟沸塔層析法純化(由EA/PE從0至100%洗脫)以提供黃色油N-[(1R,4R,7R)-2-[1-乙基-2-[11-乙基-9-(3-羥基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-氟基-苯并咪唑-5-羰基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基]胺甲酸三級丁酯(30.0mg,46.53μmol,41.92%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：644.8。
步驟10：
N-[(1R,4R,7R)-2-[1-乙基-2-[11-乙基-9-(3-羥基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-氟基-苯并咪唑-5-羰基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基]胺甲酸三級丁酯(30.0mg,46.53μmol)溶解於HCl(4M)/Dioane=1/2(3mL)。resulgint混合物在室溫下攪拌30分鐘。在真空之下移除溶劑和由pre-HPLC純化後，提供呈白色固體的[(1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-[1-乙基-2-[11-乙基-9-(3-羥基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-氟基-苯并咪唑-5-基]甲酮(14.0mg,25.70μmol,55.24%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：544.8. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.62(dd,J=4.5,1.2Hz,1H),7.23(d,J=11.9Hz,1H),7.01-6.91(m,3H),6.44(dd,J=6.8,1.5Hz,1H),5.22(s,1H),4.57(dq,J=14.6,7.3Hz,2H),3.75(d,J=11.7Hz,1H),3.60-3.53(m,4H),3.52-3.40(m,3H),3.21(s,1H),3.09(d,J=11.0Hz,1H), 2.22(s,1H),2.00-1.72(m,5H),1.72-1.48(m,6H),1.44(t,J=9.7Hz,1H),0.70(td,J=7.5,3.5Hz,3H)。
實施例97 ((1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(1-乙基-2-((R)-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-氟基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮和實施例98 ((1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(1-乙基-2-((S)-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-氟基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure 111143582-A0202-12-0152-152
 ((1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(1-乙基-2-(3-乙基-1-(3-羥基丙基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-氟基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮(200mg,0.37mmol)是由SFC以流動相(CO2/MEOH(0.2%甲醇氨)=45/55)(管柱：OZ 4.6*100mm 5um)(流率：120g/min)掌性分離，以提供呈乳白色固體的合成實施例97(60mg,11.03%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.61(s,1H),7.24(d,J=11.8Hz,1H),7.01-6.90(m,3H),6.44(dd,J=6.8,1.5Hz,1H),5.22(t,J=6.7Hz,1H),4.60-4.53(m,2H),3.77(s,1H),3.55(h,J=2.3Hz,4H),3.50-3.44(m,3H),3.23(s,1H),3.10-3.04(m,1H),2.26(s,1H),1.99-1.74(m,5H),1.62-1.43(m,6H),1.24(d,J=3.8Hz,1H),0.68(t,J=7.4Hz,3H)和呈乳白色固體的實施例98(50mg,9.19%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.62(s,1H),7.23(d,J=11.9Hz,1H),7.00-6.91(m,3H),6.44(dd,J=6.8,1.6Hz,1H),5.21(q,J=5.0Hz,1H),4.56(dq,J=14.6,7.5Hz,2H),3.77(s,1H),3.55(td,J=6.0,2.1Hz,4H),3.46(t,J= 7.2Hz,3H),3.21(s,1H),3.08(d,J=10.7Hz,1H),2.23(s,1H),1.99-1.70(m,5H),1.61-1.39(m,6H),1.24(d,J=3.5Hz,1H),0.69(t,J=7.5Hz,3H)。
根據實施例71共結晶的結果，據信，在PAD4生物化學檢驗中較實施例97強度高的實施例98具有S組態。
實施例99 ((3R,5R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-基)(1-乙基-2-(3-乙基-1-(3-羥基丙基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-氟基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure 111143582-A0202-12-0153-153
如實施例96類似的方法製備。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：550.8。
實施例100 ((1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(1-乙基-2-(3-乙基-1-(3-甲氧基丙基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-氟基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure 111143582-A0202-12-0153-154
步驟1：1-乙基-2-(3-乙基-1-(3-甲氧基丙基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-氟基-1H-苯并[d]咪唑-5-腈
在THF(2mL)中的1-乙基-2-[11-乙基-9-(3-羥基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-氟基-苯并咪唑-5-腈(50.0mg,115.87μmol)添加碘甲烷(24.7mg,173.81μmol,10μL)。產生的混合物在25℃之下攪拌5小時。目標訊號由LC/MS偵測。混合物以3mol/L氯化氫酸化。混合物以pre-HPLC純化，以提供呈黃色固體的1-乙基-2-[11-乙基-9-(3-甲氧基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-氟基-苯并咪唑-5-腈(40.0mg,89.78μmol,77.48%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：445.8。
步驟2：1-乙基-2-(3-乙基-1-(3-甲氧基丙基)-2,5-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-氟基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸
1-乙基-2-[11-乙基-9-(3-甲氧基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-氟基-苯并咪唑-5-腈(40.0mg,89.78μmol)和氫氧化鉀(10.0mg,179.56μmol)的混合物溶解於甲醇/水=1/1(2mL)且在100℃之下攪拌過夜。目標訊號由LC/MS偵測。混合物以3mol/L氯化氫酸化。混合物由pre-HPLC純化以提供呈黃色固體的1-乙基-2-[11-乙基-9-(3-甲氧基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-氟基-苯并咪唑-5-羧酸(30.0mg,64.58μmol,71.93%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：464.8。
步驟3：三級丁基((1R,4R,7R)-2-(1-乙基-2-(3-乙基-1-(3-甲氧基丙基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-氟基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)胺甲酸酯
1-乙基-2-[11-乙基-9-(3-甲氧基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-氟基-苯并咪唑-5-羧酸(30.0mg,64.58μmol)、N-[(1R,4R,7R)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基]胺甲酸三級丁酯(16.4mg,77.50μmol)、 DIPEA(16.7mg,129.16μmol,22.50μL)和HATU(36.8mg,96.87μmol)的混合物溶解於DMF(2mL)。產生的混合物在25℃之下攪拌10分鐘。目標訊號以LC/MS偵測，SM消耗。反應以EtOAc(50ml)稀釋和以水(25ml)洗滌。有基層以硫酸鈉乾燥，過濾和在真空之下濃縮。原料在矽膠上以驟沸塔層析法純化(由EA/PE從0至100%洗脫)以提供黃色油N-[(1R,4R,7R)-2-[1-乙基-2-[11-乙基-9-(3-甲氧基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-氟基-苯并咪唑-5-羰基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基]胺甲酸三級丁酯(20.0mg,30.36μmol,47.01%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：658.8。
步驟4：((1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(1-乙基-2-(3-乙基-1-(3-甲氧基-丙基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-氟基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
N-[(1R,4R,7R)-2-[1-乙基-2-[11-乙基-9-(3-甲氧基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-氟基-苯并咪唑-5-羰基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基]胺甲酸三級丁酯(20.0mg,30.36μmol)溶解於HCl(4M)/Dioane=1/2(3mL)。產生的混合物在室溫下攪拌30分鐘。在真空之下移除溶劑後，殘基以pre-HPLC純化以提供呈乳白色固體的[(1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-[1-乙基-2-[11-乙基-9-(3-甲氧基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-氟基-苯并咪唑-5-基]甲酮(8.0mg,14.32μmol,47.17%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：558.8. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.62(d,J=4.4Hz,1H),7.30-7.19(m,1H),7.02-6.91(m,3H),6.45-6.39(m,1H),5.22(s,1H),4.58(s,2H),3.75(d,J=11.7Hz,1H),3.55(d,J=7.6Hz,2H),3.46(td,J=6.4,3.1Hz,5H),3.28(s,3H),3.20(s,1H),3.11-3.02(m, 2H),2.21(d,J=8.0Hz,1H),1.99-1.84(m,4H),1.72(d,J=8.1Hz,1H),1.62-1.49(m,5H),0.69(td,J=7.5,3.4Hz,3H)。
實施例101 製備((1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(2-(3-乙基-1-(3-羥基丙基)-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-4-氟基-1-(丙-2-yn-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲酮
Figure 111143582-A0202-12-0156-156
步驟1：
在DMF(20mL)中的4-溴基-2-氟基-6-硝基-苯胺(2.5g,10.64mmol)溶液之中添加氰化銅(I)(1.91g,21.28mmol,652.55μL)。在165℃攪拌22小時後，反應混合物冷卻至室溫、倒入水(75mL)和以乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取。複合有機層以水(80mL)和飽和的水溶液氯化鈉化(80mL)洗滌、以硫酸鈉乾燥和在真空之下濃縮。粗產物在矽膠上由驟沸塔層析法純化(0-20%乙酸乙酯/庚烷)，以獲得呈黃色固體的4-胺基-3-氟基-5-硝基-苯甲腈(1.2g,6.63mmol,62.28%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：181.8。
步驟2：
在甲醇(10mL)中的4-胺基-3-氟基-5-硝基-苯甲腈(0.6g,3.31mmol)和鈀碳10%(60.0mg)混合物在H2(球形瓶)中於50℃之下氫化2小時。由矽藻土過濾混合物以移除Pd/C，且溶劑蒸發以提供無色固體目標產物3,4-二胺基-5-氟基-苯甲腈(500mg,3.31mmol,99.86%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：151.8。
步驟3：
在DMSO(6mL)中的3,4-二胺基-5-氟基-苯甲腈(0.5g,3.31mmol),3-溴基丙炔(472.25mg,3.97mmol)溶液之中添加碘化鉀(54.92mg,330.82μmol)，接著添加DIPEA(855.10mg,6.62mmol,1.15mL)。在120℃攪拌4小時後，反應混合物冷卻至室溫、倒入水(15mL)和以乙酸乙酯(3 x 25mL)萃取。複合有機層以水(30mL)和飽和的水溶液氯化鈉(30mL)洗滌、以硫酸鈉乾燥和在真空之下濃縮。粗產物在矽膠上由驟沸塔層析法純化(0-30%乙酸乙酯/庚烷)以獲得呈白色固體的4-胺基-3-氟基-5-(丙-2-炔醯胺基)苯甲腈(0.3g,1.59mmol,47.93%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：189.8。
步驟4：
在EtOH/H2O(8mL/4mL)中的4-胺基-3-氟基-5-(丙-2-炔醯胺基)苯甲腈(0.3g,1.59mmol)和11-乙基-2-甲醯基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-9-羧酸三級丁酯(498.51mg,1.59mmol)溶液之中添加二亞硫酸氫鈉(828.27mg,4.76mmol)，混合物在回流中加熱18小時。完成反應後，混合物在真空之下濃縮，且殘基以EtOAc(2 X 50mL)萃取。複合有機萃取物以以鹽水洗滌(40mL)、以硫酸鈉乾燥和蒸發以提供粗產物。粗產物使用在溶於已烷中的15-30% EtOAc，由驟沸塔層析法純化以提供呈藍白色固體的標題產物2-(6-氰基-4-氟基-1-丙-2- 炔基-苯并咪唑-2-基)-11-乙基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-9-羧酸三級丁酯(0.22g,454.98μmol,28.69%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：483.8。
步驟5：
在MeOH(2mL)中的2-(6-氰基-4-氟基-1-丙-2-炔基-苯并咪唑-2-基)-11-乙基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-9-羧酸三級丁酯(220mg,454.98μmol)經攪拌的溶液添加溶於二氧六環(5mL)的4M HCl，且反應混合物在室溫下攪拌0.5小時。反應混合物蒸發以提供呈棕色固體的粗產物2-(11-乙基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基)-7-氟基-3-丙-2-炔基-苯并咪唑-5-腈(190mg,452.51μmol,99.46%產率，HC)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：383.8。
步驟6：
在乙腈(3.0mL)之中的2-(11-乙基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基)-7-氟基-3-丙-2-炔基-苯并咪唑-5-腈(190mg,452.51μmol,HC),3-溴基-1-丙醇(314.47mg,2.26mmol,197.78μL)溶液之中，添加N,N-二異丙基乙基胺(292.41mg,2.26mmol,394.09μL)。產生的混合物於密封的試管中在130℃加熱18小時。反應被允許冷卻至室溫，且在真空之下濃縮。原料在矽膠上由驟沸塔層析法純化(5-50%乙酸乙酯/庚烷)以獲得淺黃色油2-[11-乙基-9-(3-羥基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-氟基-3-丙-2-炔基-苯并咪唑-5-腈(70mg,158.55μmol,35.04%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：441.7。
步驟7：
在MeOH(2mL)水(2mL)中的2-[11-乙基-9-(3-羥基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-氟基-3-丙-2-炔基-苯并咪唑-5-腈(70mg,158.55μmol)溶液之中，添加KOH(71.17mg,1.27mmol)。混合物在100℃之下攪拌18小時。反應混合物冷卻至室溫，在真空之下濃縮和佔據水(2mL)，以2N水溶液氯化氫酸化至pH大約2~3和以MeOH/CH2Cl2(2 X 20mL)萃取。複合有機層以無水硫酸鈉乾燥和過濾。濾液在真空之下蒸發以提供淺色油產物2-[11-乙基-9-(3-羥基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-氟基-3-丙-2-炔基-苯并咪唑-5-羧酸(35mg,76.00μmol,47.94%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：460.7。
步驟8：
溶於CH2Cl2(5mL)中的2-[11-乙基-9-(3-羥基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-氟基-3-丙-2-炔基-苯并咪唑-5-羧酸(35mg,76.00μmol)和三級丁基N-[(1R,4R,7R)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基]胺甲酸酯(16.13mg,76.00μmol)溶液之中在室溫下添加HATU(37.57mg,98.81μmol)和N,N-二異丙基乙基胺(29.47mg,228.01μmol,39.71μL)。反應混合物在室溫下攪拌2小時。完成反應後，反應混合物以H2O(6mL)驟冷和以CH2Cl2(2 * 20mL)萃取。複合有機萃取物以鹽水洗滌(20mL)、以硫酸鈉乾燥和蒸發以提供粗產物。粗產物使用溶於CH2Cl2的2-20% MeOH，在矽膠上由驟沸塔層析法純化以提供呈藍白色固體的標題產物N-[(1R,4R,7R)-2-[2-[11-乙基-9-(3-羥基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-氟基-3-丙-2-炔基-苯并咪唑-5-羰基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基]胺甲酸三級丁酯(25mg,38.18μmol,50.24%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：654.8。
步驟9：
在MeOH(1mL)中的N-[(1R,4R,7R)-2-[2-[11-乙基-9-(3-羥基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-氟基-3-丙-2-炔基-苯并咪唑-5-羰基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基]胺甲酸三級丁酯(25.00mg,38.18μmol)經攪拌的溶液之中，添加溶於二氧六環(3mL)的4M HCl且反應混合物在室溫下攪拌0.5小時。反應混合物蒸發以提供粗產物和接著由prep-HPLC以提供呈白色固體的[(1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-[2-[11-乙基-9-(3-羥基丙基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基]-7-氟基-3-丙-2-炔基-苯并咪唑-5-基]甲酮(12.5mg,22.54μmol,59.03%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：554.8。
實施例102 ((1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(2-(3-乙基-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮的合成報告
Figure 111143582-A0202-12-0160-157
步驟1：
溶於THF(2.0mL),MeOH(1.0mL)中的2-(11-乙基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(100mg,247.24μmol)經攪拌的溶液，添加LiOH水溶液(1.0M,0.74mL)。混合物在室溫下攪拌16小時，以3M氯化氫水溶液酸化至pH 5-6，且以EA(20 *3mL)萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥和過濾。濾液在真空之下濃縮以提供呈白色固體的72-(11-乙基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-羧酸(90mg,230.51μmol,93.23%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：390.8。
步驟2：
溶於DMF(2mL)、DIPEA(89.37mg,691.54μmol,120.45μL)、HATU(131.47mg,345.77μmol)、N-[(1R,4R,7R)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基]胺甲酸酯(48.94mg,230.51μmol)的2-(11-乙基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-羧酸三級丁酯(90mg,230.51μmol)溶液添加至混合物，混合物在室溫下攪拌2小時。LC-MS顯示原始材料的消耗且目標質量已被偵測，且以EA稀釋和以鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。在真空之下過濾和蒸發溶劑後，殘基在矽膠上由驟沸塔層析法純化(以DCM/MeOH=1：0-12：1洗脫)以提供呈黃色固體的N-[(1R,4R,7R)-2-[2-(11-乙基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4,6,8(12)-四烯-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-羰基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基]胺甲酸三級丁酯(80mg,136.82μmol,59.35%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：584.7。
步驟3：
溶於MeOH(2mL)中的N-[(1R,4R,7R)-2-[2-(11-乙基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4,6,8(12)-四烯-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-羰基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基]胺甲酸三級丁酯(80mg,136.82μmol)溶液之中，添加4M HCl(二氧六環)(2mL)。混合物在室溫下攪拌2小時。混合物在真空之下濃縮，反應混合物以飽和的Na2CO3溶液校正pH至8，混合物以DCM(30mL* 3)萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥。在真空之下過濾和蒸發溶劑後，殘基在矽膠上由驟沸塔層析法純化(以DCM/MeOH=1：0-10：1洗脫)以提供呈白色固體的[(1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-[2-(11-乙基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4,6,8(12)-四烯-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-基]甲酮(55mg,113.50μmol,82.95%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：484.7.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.51-7.31(m,1H),7.00-6.89(m,3H),6.85(t,J=7.6Hz,1H),6.36(d,J=7.0Hz,1H),6.05(s,1H),5.22(s,1H),4.21(s,3H),3.99(s,3H),3.85(d,J=12.5Hz,1H),3.59-3.48(m,3H),3.23(s,1H),3.08(d,J=11.0Hz,1H),2.29(s,1H),1.97(s,2H),1.56(dd,J=12.4,5.4Hz,2H),1.51-1.41(m,1H),1.32(d,J=15.4Hz,1H),1.25(dd,J=9.6,3.6Hz,2H),0.67-0.56(m,3H)。
實施例103 製備((1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(7-氟基-2-(1-(3-羥基丙基)-3-異丙基-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure 111143582-A0202-12-0162-158
Figure 111143582-A0202-12-0163-159
步驟1：
溶於DMF(60mL)中的7-胺基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(4g,19.59mmol)和2-溴基-3-甲基丁酸(3.55g,19.59mmol)溶液之中在室溫下添加DIPEA(7.59g,58.76mmol,10.23mL)和HATU(11.17g,29.38mmol)。反應混合物在室溫下攪拌16小時。LC-MS顯示原始材料消耗且目標質量已被偵測，反應混合物以EA稀釋和以鹽水洗滌和以無水硫酸鈉乾燥。在真空之下過濾和蒸發溶劑後，且殘基在矽膠上由驟沸塔層析法(以PE/EA=1：0-5：1洗脫)純化以提供呈藍白色固體的7-(2-溴基-3-甲基丁醯胺基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(5.1g,13.89mmol,70.90%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：367.8。
步驟2：
溶於DMSO(50mL)中的7-[(2-溴基-3-甲基-丁醯基)胺基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(5.1g,13.89mmol)溶液之中在室溫下添加碳酸二銫(dicesium carbonate)(13.57g,41.66mmol)。反應混合物在106℃之下攪拌2小時，冷卻至室溫，以冰H2O(20mL)驟冷和以乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。有機層以鹽水洗滌(50mL x 4)和以 無水硫酸鈉乾燥和過濾。濾液在真空之下濃縮，殘基在矽膠上由驟沸塔層析法純化(PE/EA=1/0-2/1)以提供呈白色固體的3-異丙基-2-羰基-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-羧酸乙酯(3.1g,10.83mmol,77.96%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：286.8。
步驟3：
溶於THF(20mL)的11-異丙基-10-羰基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4,6,8(12)-四烯-2-羧酸乙酯(1.0g,3.49mmol)溶液之中在0℃下分批添加鋁氫化鋰(473.9mg,13.97mmol)10分鐘。10分鐘後，移除水浴槽，且溶液在室溫下攪拌16小時。反應混合物以冰塊(0.5g)驟冷且在0℃之下添加0.5mL 15%飽和的NaOH和1.0mL H2O。溶液在室溫下攪拌15分鐘，倒入乙酸乙酯(100mL)混合物。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。在真空之下過濾和蒸發溶劑後。且殘基在矽膠上由驟沸塔層析法純化(PE/EA=1/0-1/1)以提供呈白色固體的(11-異丙基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4,6,8(12)-四烯-2-基)甲醇。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：230.8。
步驟4：
溶於甲苯(6mL)的(11-異丙基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4,6,8(12)-四烯-2-基)甲醇(300mg,1.30mmol)溶液之中添加二碳酸二-三級丁酯(568.6mg,2.61mmol,597.89μL)。混合物在95℃之下攪拌16小時。反應混合物冷卻至室溫、以EA稀釋和以鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥。在真空之下過濾和蒸發溶劑後，殘基在矽膠上由驟沸塔層析法純化(以PE/EA=1：0-5：1洗脫)以提供呈棕色固體的5-(羥基甲基)-3-異丙基-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-1-羧酸三級丁酯(320mg,968.46μmol,74.35%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：330.8。
步驟5：
溶於CHCl3(6mL)中的2-(羥基甲基)-11-異丙基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4,6,8(12)-四烯-9-羧酸三級丁酯(320mg,968.46μmol)和二氧化錳(344.6mg,3.87mmol)混合物在66℃之下攪拌16小時，冷卻至室溫和過濾。濾液在真空之下濃縮以提供2-甲醯基-11-異丙基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4,6,8(12)-四烯-9-羧酸三級丁酯(310mg,943.96μmol,97.47%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：328.8。
步驟6：
溶於混合溶劑EtOH(10mL)和H2O(10mL)中的2-甲醯基-11-異丙基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4,6,8(12)-四烯-9-羧酸三級丁酯(310mg,943.96μmol)、3-氟基-4-(甲基胺基)-5-硝基苯甲酸甲酯(236.93mg,1.04mmol)和連二亞硫酸鈉(986.11mg,5.66mmol)混合物在96℃之下攪拌16小時，冷卻至室溫且在真空之下濃縮。殘基以DCM(10mL * 3)萃取，且有機層以無水硫酸鈉乾燥和過濾。濾液在真空之下濃縮且殘基在矽膠上由驟沸塔層析法(以PE/EA=1：0-10：1洗脫)純化以提供呈白色固體的5-(7-氟基-5-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-異丙基-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-1-羧酸三級丁酯(300mg,592.22μmol,62.74%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：506.8。
步驟7：
溶於MeOH(3mL)中的2-(7-氟基-5-甲氧基羰基-1-甲基-苯并咪唑-2-基)-11-異丙基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4,6,8(12)-四烯-9-羧酸三級丁酯(300mg,592.22μmol)溶液之中，添加4M HCl(二氧六環)(3mL)。混合物在室溫下攪拌2小時。混合物在真空之下濃縮，反應混合物以飽和的Na2CO3溶液校正pH 至8.混合物以DCM(30mL * 3)萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥。在真空之下過濾和蒸發溶劑後，殘基以矽膠驟沸塔層析法純化(以DCM/MeOH=1：0-20：1洗脫)以提供呈白色固體的7-氟基-2-(11-異丙基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4,6,8(12)-四烯-2-基)-1-甲基-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(220mg,541.27μmol,91.40%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：406.8。
步驟8：
溶於無水ACN(3mL)中的7-氟基-2-(11-異丙基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4,6,8(12)-四烯-2-基)-1-甲基-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(100mg,246.03μmol)溶液之中在室溫下添加DIPEA(159.0mg,1.23mmol,214.27μL)和3-溴丙-1-醇(171.0mg,1.23mmol,107.54μL)。反應混合物由微波爐在130℃之下加熱14小時，冷卻至室溫和在真空之下濃縮，殘基在矽膠上由驟沸塔層析法純化(以DCM/MeOH=1：0-20：1洗脫)以提供呈黃色固體的7-氟基-2-(1-(3-羥基丙基)-3-異丙基-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯(25mg,53.82μmol,21.87%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：464.8。
步驟9：
溶於THF(1.00mL),MeOH(0.5mL)中的7-氟基-2-[9-(3-羥基丙基)-11-異丙基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4,6,8(12)-四烯-2-基]-1-甲基-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(25mg,53.82μmol)經攪拌的溶液之中，添加LiOH水溶液(1.0M,0.5mL)。混合物在室溫下攪拌2小時，以3M氯化氫水溶液酸化至pH 5-6，且以EA(20 *3mL)萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥和過濾。濾液在真空之下濃縮以提供呈白色固體的7-氟基-2-[9-(3-羥基丙基)-11-異丙基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二- 2,4,6,8(12)-四烯-2-基]-1-甲基-苯并咪唑-5-羧酸(20mg,44.39μmol,82.49%產率)，LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：450.8。
步驟10：
溶於DMF(2mL)、DIPEA(17.21mg,133.18μmol,23.20μL)、HATU(25.3mg,66.59μmol)、N-[(1R,4R,7R)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基]胺甲酸三級丁酯(PharmaBlock)(9.4mg,44.39μmol)中的7-氟基-2-[9-(3-羥基丙基)-11-異丙基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4,6,8(12)-四烯-2-基]-1-甲基-苯并咪唑-5-羧酸(20mg,44.39μmol)溶液添加至混合物，混合物在室溫下攪拌2小時。LC-MS顯示原始材料消耗且目標質量以被偵測，並以EA稀釋和以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。在真空之下過濾和蒸發溶劑後，和殘基在矽膠上由驟沸塔層析法純化(以DCM/MeOH=1：0-15：1洗脫)以提供呈黃色固體的((1R,4R,7R)-2-(7-氟基-2-(1-(3-羥基丙基)-3-異丙基-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)胺甲酸三級丁酯(15mg,23.26μmol,52.40%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：644.8。
步驟11：
溶於MeOH(2mL)中的((1R,4R,7R)-2-(7-氟基-2-(1-(3-羥基丙基)-3-異丙基-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)胺甲酸三級丁酯(15mg,23.26μmol)溶液之中，添加4M HCl(二氧六環)(2mL)。混合物在室溫下攪拌2小時。混合物在真空之下濃縮，反應混合物以飽和的Na2CO3溶液校正pH至8。混合物以DCM(30mL * 3)萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥。在真空之下過濾和蒸發溶劑後，和殘基在矽膠上由驟沸塔層析法純化(以DCM/MeOH=1：0-10：1洗脫)以提供呈白色固體的 [(1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-[7-氟基-2-[9-(3-羥基丙基)-11-異丙基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4,6,8(12)-四烯-2-基]-1-甲基-苯并咪唑-5-基]甲酮(8.6mg,15.79μmol,67.87%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：544.8。
實施例104 ((1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(7-氟基-2-(3-異丙基-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure 111143582-A0202-12-0168-160
如實施例103類似的方法製備。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：486.7。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.66(dd,J=45.7,4.3Hz,1H),7.24(dd,J=30.3,12.0Hz,1H),6.99(s,1H),6.94(d,J=7.9Hz,1H),6.87(t,J=7.6Hz,1H),6.39(d,J=7.1Hz,1H),6.07(s,1H),5.10(d,J=7.1Hz,1H),4.17(s,3H),3.72(dd,J=27.9,12.4Hz,2H),3.51(dd,J=12.0,3.0Hz,2H),3.23(s,2H),3.11-3.04(m,1H),2.21(d,J=24.7Hz,1H),2.03-1.82(m,3H),1.75(d,J=8.4Hz,1H),1.42(dd,J=29.7,19.9Hz,1H),1.28-1.21(m,1H),0.78(d,J=6.7Hz,3H),0.43-0.34(m,3H)。
實施例105 ((1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(7-氟基-2-((R)-3-異丙基-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮和實施例106 ((1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(7-氟基-2-((S)-3-異丙基-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure 111143582-A0202-12-0169-161
 ((1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(7-氟基-2-(3-異丙基-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮(302mg,0.62mmol)由SFC以流動相(CO2/MeOH[0.2%NH3(7M in MeOH)]=60/40)(AD 20* 250mm,10um(Daicel)(流率：100g/min)掌性分離，以提供呈乳白色固體的合成實施例105(80mg,16.4%)(LCMS(ESI+)[(M+H)+]：486.7，H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.61(s,1H),7.35-7.17(m,1H),6.99(d,J=2.9Hz,1H),6.93(d,J=8.0Hz,1H),6.87(t,J=7.6Hz,1H),6.38(d,J=7.1Hz,1H),6.09(d,J=3.1Hz,1H),5.10(d,J=8.1Hz,1H),4.16(d,J=3.2Hz,3H),3.72(d,J=15.5Hz,1H),3.69-3.59(m,1H),3.54-3.48(m,2H),3.19(s,1H),3.06(t,J=9.4Hz,1H),2.20(d,J=3.9Hz,1H),2.04-1.82(m,4H),1.76-1.65(m,1H),1.46-1.33(m,1H),1.26-1.21(m,1H),0.78(d,J=6.6Hz,3H),0.38(dd,J=7.0,4.1Hz,3H)和呈乳白色固體的實施例106(100mg,20.5%)(LCMS(ESI+)[(M+H)+]：486.7，1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.38(s,1H),7.10-6.96(m,1H),6.78(s,1H),6.72(d,J=7.9Hz,1H),6.66(t,J=7.6Hz,1H),6.17(d,J=7.1Hz,1H),5.88(d,J=3.1Hz,1H),4.92-4.85(m,1H),3.95(d,J=3.0Hz,3H),3.51-3.41(m,2H),3.34-3.25(m,2H),2.97(s,1H),2.89-2.76(m,1H),1.99(s,1H),1.79-1.63(m,3H),1.56-1.49(m,1H),1.26-1.14(m,1H),1.02(d,J=3.4Hz,1H),0.57(dd,J=6.8,2.0Hz,3H),0.17(d,J=7.2Hz,3H)。
根據實施例71共結晶的結果，據信，PAD4生物化學檢驗中相較於實施例105強度高的實施例106具有S組態。
實施例107 製備((1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(7-氟基-2-(3-異丙基-1-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure 111143582-A0202-12-0170-165
如實施例103類似的方法製備。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：500.8。
實施例108 ((1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(2-(3-環丙基-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-5-基)-7-氟基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
Figure 111143582-A0202-12-0170-166
步驟1：
2-溴基-2-環丙基-乙酸甲酯(2.0g,10.36mmol)、苯-1,2-二胺(1.34g,12.43mmol,1.31mL)、TEA(2.10g,20.72mmol,2.89mL)混合物溶解於DMF(20mL)。產生的混合物在80℃之下攪拌15小時。原料在矽膠上由驟沸塔層析法純化(以H2O/CH3CN從0至100%洗脫)以提供呈白色固體的3-環丙基-3,4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮(1.5g,7.97mmol,76.92%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：188.8。
步驟2：
3-環丙基-3,4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮(1.5g,7.97mmol)，亞硝酸鈉(659.8mg,9.56mmol,304.36μL)混合物溶解於CH3COOH(8mL)。產生的混合物在室溫下攪拌30分鐘。過濾以提供呈黃色固體的3-環丙基-4-亞硝基-1,3-二氫喹喔啉-2-酮(1.2g,5.52mmol,69.32%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：217.8。
步驟3：
3-環丙基-4-亞硝基-1,3-二氫喹喔啉-2-酮(1.2g,5.52mmol)、氯化銨(2.07g,38.67mmol)和鋅(1.81g,27.62mmol,252.96μL)混合物溶解於THF：H2O=1：1(12mL)。產生的混合物在室溫下攪拌2小時。反應以EtOAc(50ml)稀釋和以水(25ml)洗滌。有基層以硫酸鈉乾燥，在真空之下過濾和濃縮。原料在矽膠上由驟沸塔層析法純化(由EA/PE從0至100%洗脫)以提供呈黃色固體的4-胺基-3-環丙基-1,3-二氫喹喔啉-2-酮(800.0mg,3.94mmol,71.25%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：203.8。
步驟4：
4-胺基-3-環丙基-1,3-二氫喹喔啉-2-酮(800mg,3.94mmol)，甲基2-氧代丙酸乙酯(602.8mg,5.90mmol,533.42μL)混合物溶解於乙醇(8mL)。產生的混合物在室溫下攪拌3小時，接著在真空之下濃縮以提供呈黃色固體的(2E)-2-[(2-環 丙基-3-羰基-2,4-二氫喹喔啉-1-基)亞胺基]丙酸甲酯(1.0g,3.48mmol,88.42%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：287.8。
步驟5：
(2E)-2-[(2-環丙基-3-羰基-2,4-二氫喹喔啉-1-基)亞胺基]丙酸甲酯(1.0g,3.48mmol)，HCl(4M in MeOH)2mL混合物溶解於甲醇(8mL)。產生的混合物在60℃之下攪拌3小時。在真空之下濃縮，粗品材料在矽膠上以驟沸塔層析法純化(由EA/PE從0至100%洗脫)以提供呈黃色固體的11-環丙基-10-羰基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-羧酸甲酯(600.0mg,2.22mmol,63.78%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：270.8。
步驟6：
溶於THF(3mL)中的11-環丙基-10-羰基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-羧酸甲酯(300.0mg,1.11mmol)混合物溶液之中添加BH3-THF(2.5M in THF)1mL。產生的混合物60℃之下攪拌15小時。以EtOAc(50mL)稀釋和以水(25mL)洗滌。有基層以硫酸鈉乾燥，在真空之下過濾和濃縮。原料在矽膠上由驟沸塔層析法純化(由EA/PE從0至100%洗脫)以提供呈黃色液體的11-環丙基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-羧酸甲酯(120.0mg,468.20μmol,42.18%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：256.8。
步驟7：
11-環丙基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-羧酸甲酯(120.0mg,468.20μmol)，氫氧化鋰水合物(39.3mg,936.41μmol,26.02μL)混合物溶解於MeOH：H2O=1：1(3mL)。產生的混合物在50℃之下攪拌2小時。反應混合物以3mol/L氯化氫酸化。反應以EtOAc(50ml)稀釋和以水(25ml)洗 滌。有基層以硫酸鈉乾燥，過濾和在真空之下濃縮。原料在矽膠上以驟沸塔層析法純化(由EA/PE從0至100%洗脫)以提供呈黃色液體的11-環丙基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-羧酸(100.0mg,412.76μmol,88.16%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：242.8。
步驟8：
3-胺基-5-氟基-4-(甲基胺基)苯甲酸甲酯(89.9mg,454.03μmol)、11-環丙基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-羧酸(100.0mg,412.76μmol)、DIPEA(106.7mg,825.52μmol,143.79μL)和HATU(235.4mg,619.14μmol)混合物溶解於DMF(2mL)。產生的混合物在室溫下攪拌1小時。反應以EtOAc(50ml)稀釋和以水(25ml)洗滌。有基層以硫酸鈉乾燥，過濾和在真空之下濃縮。原料在矽膠上以驟沸塔層析法純化(由EA/PE從0至100%洗脫)以提供呈黃色固體的3-[(11-環丙基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-羰基)胺基]-5-氟基-4-(甲基胺基)苯甲酸甲酯(80.0mg,189.37μmol,45.88%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：422.8。
步驟9：
3-[(11-環丙基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-羰基)胺基]-5-氟基-4-(甲基胺基)苯甲酸甲酯(80.0mg,189.37μmol)混合物溶解於乙酸(2mL)。其在120℃之下攪拌2小時。反應在真空之下濃縮。原料在矽膠上以驟沸塔層析法純化(由EA/PE從0至100%洗脫)以提供呈黃色固體的2-(11-環丙基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基)-7-氟基-1-甲基-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(60.0mg,148.35μmol,78.34%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：404.8。
步驟10：
2-(11-環丙基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基)-7-氟基-1-甲基-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(60.0mg,148.35μmol)和氫氧化鋰水合物(12.4mg,296.71μmol,8.24μL)混合物溶解於MeOH/H2O=1/1(2mL)。混合物在50℃之下攪拌2小時。混合物以3mol/L氯化氫酸化。反應以EtOAc(50ml)稀釋和以水(25ml)洗滌。有基層以硫酸鈉乾燥，在真空之下過濾和濃縮。原料在矽膠上以驟沸塔層析法純化(由EA/PE從0至100%洗脫)以提供呈黃色液體的2-(11-環丙基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基)-7-氟基-1-甲基-苯并咪唑-5-羧酸(40.0mg,102.46μmol,69.06%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：390.8。
步驟11：
2-(11-環丙基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基)-7-氟基-1-甲基-苯并咪唑-5-羧酸(40.0mg,102.46μmol)、三級丁基N-[(1R,4R,7R)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基]胺甲酸酯(PharmaBlock)(26.1mg,122.95μmol)、DIPEA(26.5mg,204.91μmol,35.69μL)和HATU(58.4mg,153.68μmol)混合物溶解於DMF(1.5mL)。產生的混合物在室溫下攪拌1小時。目標訊號由LC/MS偵測。反應以EtOAc(50ml)稀釋和以水(25ml)洗滌。有基層以硫酸鈉乾燥，在真空之下過濾和濃縮。原料在矽膠上由驟沸塔層析法純化(由EA/PE從0至100%洗脫)以提供呈黃色固體的N-[(1R,4R,7R)-2-[2-(11-環丙基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基)-7-氟基-1-甲基-苯并咪唑-5-羰基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基]胺甲酸三級丁酯(30mg,51.31μmol,50.08%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：584.8。
步驟12：
N-[(1R,4R,7R)-2-[2-(11-環丙基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基)-7-氟基-1-甲基-苯并咪唑-5-羰基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基]胺甲酸三級丁酯(30.0mg,51.31μmol)溶解於HCl(4M)/二氧六環=1/2(3mL)。產生的混合物在室溫下攪拌30分鐘。在真空之下移除溶劑後，殘基由pre-HPLC純化以提供呈黃色固體的[(1R,4R,7R)-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-[2-(11-環丙基-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-2,4(12),5,7-四烯-2-基)-7-氟基-1-甲基-苯并咪唑-5-基]甲酮(10.0mg,20.64μmol,40.22%產率)。LC/MS(ESI+)[(M+H)+]：484.7。
生物檢定
生物實施例1. PAD4氨釋放檢定
試劑和消耗品：
Figure 111143582-A0202-12-0175-167
Figure 111143582-A0202-12-0176-168
流程
1)化合物製備：化合物稀釋至80x終濃度。
2)化合物由Tecan轉移至384孔檢驗盤。DMSO：1.25%。
3)製備1x測定緩衝液：100mM HEPES、PH=8.0、2mM CaCl2、50mM NaCl、0.1mM TCEP、0.6mg/ml BSA。
4)2x酵素使用溶液(PAD4：20nM)以測定緩衝液製備，且獲得的10μL使用溶液添加至384孔檢驗盤。
5)孔盤以1000rpm的轉速離心1分鐘。
6)離心後，孔盤在室溫下培養15分鐘。
7)2 x BAEE反應混合物(600μM)以測定緩衝液製備，10μL獲得的反應混合物添加至各孔。
8)孔盤以1000rpm的轉速離心1分鐘，接著在室溫下培養60分鐘。
9)製備1.5x偵測混合物(DTT：4mM,OPA：3mM,EDTA：30mM)，且10μL混合物添加至孔盤。
10)孔盤以1000rpm的轉速離心1分鐘，接著在室溫下培養120分鐘。
11)384孔盤被放入Envision(PerkinElmer)，收集檢驗數據。
數據分析
各化合物濃度的抑制百分比(%)依據和相對於HPE(50μM ref.化合物)和ZPE(1.25% DMSO)孔包含在各檢驗盤中之訊號所計算。HPE作為100%之抑制，且ZPE作為0%之抑制。繪製測試化合物的濃度和抑制%且作為50%抑制(IC50)所需的化合物濃度由四參數邏輯劑量反應式(Four-parameter logistic dose response equation)所判定。終點值(IC50)作為參考化合物在各實驗中評估作為品質管理測量。假使終點值界在預期值3倍之間，則實驗品質視為可接受。結果提供於下列表1。
Figure 111143582-A0202-12-0177-213
0.1μM=“++++”；>0.1和
Figure 111143582-A0202-12-0177-214
0.5μM=“+++”；>0.5和
Figure 111143582-A0202-12-0177-215
5.0μM=“++”；>5.0μM=“+”。“=”不可使用的。
表1
Figure 111143582-A0202-12-0177-169
Figure 111143582-A0202-12-0178-170
Figure 111143582-A0202-12-0179-171
生物實施例2. PAD2氨釋放檢定
流程
1)化合物製備：化合物稀釋至80x終濃度。
2)化合物由Tecan轉移至384孔檢驗盤。DMSO：1.25%。
3)製備1x測定緩衝液：100mM HEPES、PH=8.0、2mM CaCl2、50mM NaCl、0.1mM TCEP、0.6mg/ml BSA。
4)2x酵素使用溶液(PAD4：20nM)以測定緩衝液製備，且獲得的10μL使用溶液添加至384孔檢驗盤。
5)孔盤以1000rpm的轉速離心1分鐘。
6)離心後，孔盤在室溫下培養15分鐘。
7)2 x BAEE反應混合物(600μM)以測定緩衝液製備，10μL獲得的反應混合物添加至各孔。
8)孔盤以1000rpm的轉速離心1分鐘，接著在室溫下培養60分鐘。
9)製備1.5x偵測混合物(DTT：4mM,OPA：3mM,EDTA：30mM)，且10μL混合物添加至孔盤。
10)孔盤以1000rpm的轉速離心1分鐘，接著在室溫下培養120分鐘。
11)384孔盤被放入Envision(PerkinElmer)，收集檢驗數據
數據分析
各化合物濃度的抑制百分比(%)依據和相對於HPE(無PAD2酵素)和ZPE(1.25% DMSO)孔包含在各檢驗盤中之訊號所計算。HPE作為100%之抑制，且ZPE作為0%之抑制。繪製測試化合物的濃度和抑制%且作為50%抑制(IC50)所需的化合物濃度由四參數邏輯劑量反應式(Four-parameter logistic dose response equation)所判定。終點值(IC50)作為參考化合物在各實驗中評估作為品質管理測量。假使終點值界在預期值3倍之間，則實驗品質視為可接受。
本發明的化合物被發現無法有活性地抑制PAD2。
生物實施例3. dHL-60 Cit-H3 ELISA檢驗
試劑和消耗品：
Figure 111143582-A0202-12-0181-172
流程
細胞培養：HL-60細胞生長於IMDM+20%FBS+1%PS。懸浮液細胞每2至3天以新鮮培養皿分為1：5，維持細胞密度介在1 x 105至1 x 106活細胞/mL。
HL-60細胞分化：HL-60細胞稀釋至1 x 105細胞/mL，且分化至像嗜中性白血球的細胞並於燒瓶在37℃、5% CO2之下經100mM DMF處理72小時。
dHL-60細胞置盤：
1)收集HL-60細胞且孔盤以1000rpm的轉速離心5分鐘。
2)HL-60細胞稀釋至1.25 x 106細胞/mL，且以80μL/well(亦即1 x 105/well)加入96孔盤。孔盤接著在培養箱中培養(5% CO2，37℃)30分鐘 使細胞貼壁。
化合物處理：
1)製備化合物連續稀釋(來源盤500×，DMSO終濃度：0.2%)：簡言之，化合物溶解於100% DMSO至濃度為20mM(儲備溶液)，3倍連續稀釋且進行8點劑量。
2)10x化合物溶液上下抽吸；且10μL/well之化合物添加至各孔並培養30分鐘。
以25μM A23187活化：
1)製備溶於完全IMDM(IMDM+10%FBS+1%PS)的A23187(250μM)溶液，包含150U/mL S7核酸酶。獲得的溶液添加10μL/孔至各孔且在培養箱(5% CO2,37℃)中培養3小時。
2)dHL-60細胞經10μL/孔完全IMDM處理且無A23187作為陰性對照
樣本製備：
1)EDTA(0.5M,2μL/孔)添加至所有孔中以中止反應。
2)孔盤以1000rpm的轉速離心5分鐘以收集上清液。
3)在添加ELISA盤作為瓜胺酸H3分析前，上清液接著稀釋至少1：2。
瓜胺酸組蛋白H3 ELISA標準品(項目編號401444)
標準品以2mL測定緩衝液重製至500ng/mL。重製的標準品在4℃之下相對不穩定且必須在重製後3小時內使用。
執行檢驗
1)100μL之標準品或稀釋樣本添加至ELISA盤中的孔。
2)孔盤以覆蓋片(Cover Sheet)覆蓋且在室溫下於迴轉式振盪器(orbital shaker)培養2小時。
抗組蛋白H3 HRP接合(項目編號401620,10X)
在檢驗當天，試劑在室溫下解凍。1.2mL之HRP接合於每一個盤稀釋至10.8mL之測定緩衝液。稀釋的HRP接合在使用不久前製備。
額外的HRP接合和第二培養
1)孔是空的且以1x洗滌緩衝液(300μL/孔，低速)潤洗4次。孔盤在洗滌步驟之間是倒立的以清空孔盤。最後一次洗滌後，倒立的盤輕柔地輕敲吸水紙以移除殘餘的洗滌緩衝液。
2)100μL之HRP接合使用溶液添加至孔盤中的各孔。
3)孔盤以覆蓋片(Cover Sheet)覆蓋和在室溫下於迴轉式振盪器(orbital shaker)培養1小時。
建立孔盤
1)清空孔，且以1x洗滌緩衝液(300μL/孔，低速)潤洗4次。孔盤在洗滌步驟之間是倒立的以清空孔盤。最後一次洗滌後，倒立的盤輕柔地輕敲吸水紙以移除殘餘的洗滌緩衝液。
2)100μL之TMB受質溶液添加至孔盤中各孔。
3)孔盤以覆蓋片(Cover Sheet)覆蓋和在室溫下於迴轉式振盪器(orbital shaker)培養30分鐘。
4)不要清洗孔盤。100uL之HRP STOP溶液添加至孔盤中各孔。
讀取孔盤：
1)以乾淨的衛生紙擦拭孔盤底部以移除指紋、灰塵等。
2)在波長450nm讀取孔盤。
數據分析：
各化合物濃度的抑制百分比(%)依據和相對於HPE和ZPE孔包含在各檢驗盤中之訊號所計算。HPE孔作為0%之抑制，且ZPE孔不含任何化合物除了DMSP(終濃度=0.1%)作為100%之抑制。繪製測試化合物的濃度和抑制%且作為50%抑制(IC50)所需的化合物濃度由四參數邏輯劑量反應式(Four-parameter logistic dose response equation)所判定。終點值(IC50)作為參考胜肽/化合物在各實驗中評估作為品質管理測量。假使終點值界在預期值3倍之間，則實驗品質視為可接受。本發明代表性的化合物之結果提供於下列表2。
Figure 111143582-A0202-12-0184-216
0.1μM=“++++”；>0.1和
Figure 111143582-A0202-12-0184-217
0.5μM=“+++”；>0.5和
Figure 111143582-A0202-12-0184-218
5.0μM=“++”；>5.0μM=“+”.“-“=不可使用的。
表2
Figure 111143582-A0202-12-0184-173
Figure 111143582-A0202-12-0185-174
生物實施例4. 4T1 CECN ELISA檢驗
試劑和消耗品：
Figure 111143582-A0202-12-0185-177
Figure 111143582-A0202-12-0186-178
流程
細胞培養：4T1細胞生長於DMEM+10%FBS+1%HEPES+1%PS.
細胞置盤：
1)收集4T1細胞且孔盤以1000rpm的轉速離心5分鐘。
2)4T1細胞稀釋至0.5 x 106細胞/mL且於96孔盤加入100μL/孔。孔盤接著於培養箱(5% CO2,37℃)中培養過夜使細胞貼附壁，更換100μL/孔新鮮培養基。
化合物處理：
1)製備化合物連續稀釋(來源盤500×，DMSO終濃度：0.2%)：簡言之，化合物溶解於100% DMSO成為20mM(儲備溶液)之濃度且執行3倍連續稀釋以8點劑量。
2)10 x化合物溶液上下抽吸；且10μL/孔之化合物添加至各孔並培養30分鐘。
50μM A23187活化：
1)製備溶於完全DMDM(DMDM+10%FBS+1%PS+1mM CaCl2)的A23187(500μM)in完全DMDM(DMDM+10%FBS+1%PS+1mM CaCl2)溶液，包含150U/mL S7核酸酶。獲得的溶液添加至每孔(10μL/孔)且於培養箱(5% CO2,37℃)中培養4小時。
2)經完全DMDM(10μL/孔)處理的4T1細胞且無A23187作為陰性對照。
樣本製備：
1)EDTA(0.5M,2μL/孔)添加至所有孔以中止反應。
2)孔盤以1000rpm的轉速離心5分鐘以收集上清液。
3)在添加ELISA盤作為瓜胺酸H3分析前，上清液接著稀釋至至少1：2。
瓜胺酸組蛋白H3 ELISA標準品(項目編號401444)
標準品以2mL測定緩衝液重製至500ng/mL。重製的標準品在4℃之下相對不穩定和且必須在重製後3小時內使用。
執行檢驗
1)100μL之標準品或稀釋樣本添加至ELISA盤中的孔。
2)孔盤以覆蓋片(Cover Sheet)覆蓋且在室溫下於迴轉式振盪器(orbital shaker)培養2小時
抗組蛋白H3 HRP接合(項目編號401620，10X)
在檢驗當天，試劑在室溫下解凍。1.2mL之HRP接合於每一個盤稀釋至10.8mL之測定緩衝液。稀釋的HRP接合在使用不久前製備。
額外的HRP接合和第二培養
1)清空孔，且以1x洗滌緩衝液(300μL/孔，低速)潤洗4次。孔盤在洗滌步驟之間是倒立的以清空孔盤。最後一次洗滌後，倒立的盤輕柔地輕敲吸水紙以移除殘餘的洗滌緩衝液。
2)100μL之HRP接合使用溶液添加至孔盤中各孔。
3)孔盤以覆蓋片(Cover Sheet)覆蓋和在室溫下於迴轉式振盪器(orbital shaker)培養30分鐘。
建立孔盤
1)清空孔，且以1x洗滌緩衝液(300μL/孔，低速)潤洗4次。孔盤在洗滌步驟之間是倒立的以清空孔盤。最後一次洗滌後，倒立的盤輕柔地輕敲吸水紙以移除殘餘的洗滌緩衝液。
2)100μL之TMB受質溶液添加至孔盤中各孔。
3)孔盤以覆蓋片(Cover Sheet)覆蓋和在室溫下於迴轉式振盪器(orbital shaker)培養30分鐘。
4)不要清洗孔盤。100uL之HRP STOP溶液添加至孔盤中各孔。
讀取孔盤：
1)以乾淨的衛生紙擦拭孔盤底部以移除指紋、灰塵等。
2)在波長450nm讀取孔盤。
數據分析：
各化合物濃度的抑制百分比(%)依據和相對於HPE和ZPE孔包含在各檢驗盤中之訊號所計算。HPE孔作為0%之抑制，且ZPE孔不含任何化合物除了DMSP(終濃度=0.1%)作為100%之抑制。繪製測試化合物的濃度和抑制%且作為50%抑制(IC50)所需的化合物濃度由四參數邏輯劑量反應式(Four-parameter logistic dose response equation)所判定。終點值(IC50)作為參考胜肽/化合物在各實驗中評估作為品質管理測量。假使終點值界在預期值3倍之間，則實驗品質視為可接受。本發明代表性的化合物之結果提供於下列表3。
Figure 111143582-A0202-12-0188-219
0.1μM=“++++”；>0.1和
Figure 111143582-A0202-12-0188-220
0.5μM=“+++”；>0.5和
Figure 111143582-A0202-12-0188-221
5.0μM=“++”；>5.0μM=“+”.“-”=不可使用的。
表3
Figure 111143582-A0202-12-0189-175
生物實施例5. PAD4活性比較
如以下表4所示。化合物A和B兩者的PAD4抑制活性(IC50)大於7μM。相反地，本揭露實施例102的IC50是大約0.2μM，而實施例104的IC50是大約0.1μM，其大約是化合物A和B的強度的35至100倍。
表4
Figure 111143582-A0202-12-0189-176
生物實施例6. PAD4/實施例71複合物結晶和結構判斷
1.純化的重組PAD4蛋白質與實施例71混合，成為蛋白質終濃度為4mg/mL以及0.5mM化合物終濃度。混合物4℃之下培養過夜以形成PAD4/實施例71複合物。
2. PAD4/實施例71樣本以13,000rpm的轉速離心10分鐘以移除沉澱。上清液轉移至新的試管來準備晶體盤。
3. 1μL PAD4/實施例71樣本與在24孔懸滴盤上的1μL包含9% PEG 3350、0.1M HEPES、pH 7.2、0.1M Li2SO4的環境混合。孔盤放置在18℃使晶體生長。
4. PAD4/實施例71複合物晶體在大約4天內生長至完整尺寸。接著收穫複合晶體，以液態氮(LN2)瞬間冷卻且在同步加速器內拍攝。
5.晶體繞射數據經由使用XDS處理。模型使用phenix由分子取代建立，且模型改良在ccp4套件和phenix執行。
Figure 111143582-A0202-11-0002-224

Claims (32)

  1. 一種化學式(I)之化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物：
    Figure 111143582-A0202-13-0001-179
    其中：
    W是-(CH2)o-、-C(=O)-或-CH2-C(=O)-；其中o是1或2；
    R1是選自由
    Figure 111143582-A0202-13-0001-180
    、
    Figure 111143582-A0202-13-0001-181
    和
    Figure 111143582-A0202-13-0001-182
    所組成之群組；
    其中
    X是O或S；
    環A是4-10員雜環基或5-10員雜芳基；
    環B是3-6員單環雜環基；
    R2是氘、鹵素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基或-NRaRb；
    R3是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-NRaRb、-CH2-3-8員環烷基、-CH2-3-8員雜環基、-CH2-6-10員芳基或-CH2-5-10員雜芳基；其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基由R3所示或在由R3所示的基團中是視需要地由一個或多個選自鹵素、羰基、羥基、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、羥基C1-6烷基、甲氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、甲氧基C1-6烷氧基和-NRaRb的基團所取代；
    R4是氫、氘、鹵素或CN；
    R5是氫、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、羥基C1-6烷基、3-8員環烷基、3-8員雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基；其中所述的3-8員環烷基、3-8員雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基由R5所示是視需要地由一個或多個選自鹵素、羰基、羥基、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、羥基C1-6烷基、甲氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、甲氧基C1-6烷氧基和-NRaRb的基團所取代；
    R6是氫、C1-6烷基、C1-6亞烷基羥基、C1-6亞烷基胺、苯甲醯基、羰基C1-6烷基、羰基C1-6亞烷基羥基、C1-6亞烷基醯胺、C1-6亞烷基胺基甲酸酯、C1-6亞烷基脲、3-8員環烷基、-CH2-6-10員芳基或-CH2-5-10員雜芳基；其中所述的C1-6烷基、C1-6亞烷基羥基、C1-6亞烷基胺、苯甲醯基、羰基C1-6烷基、羰基C1-6亞烷基羥基、C1-6亞烷基醯胺、C1-6亞烷基胺基甲酸酯、C1-6亞烷基脲、3-8員環烷基、-CH2-6-10員芳基或-CH2-5-10員雜芳基由R6所示是視需要地由一個或多個選自鹵素、羥基、胺基、CN、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6亞烷基羥基、C1-6烷基羰基胺基和3-8員環烷基的基團所取代；
    R7是氘、鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-NRaRb、3-8員環烷基、3-8員雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基；其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烯基、C1-6炔基、3-8員環烷基、3-8員雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基由R7所示是視需要地由一個或多個選自鹵素和羥基的基團所取代；
    R8是鹵素、CN、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NRaRb、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-NRaC(=O)NRb、-NRaSO2Rb、-NRaS(=O)(=NRb)Rc、3-8員碳環基 或3-8員雜環基；或兩個R8基團一起與其連結的原子形成3-8員碳環基或3-8員雜環基；
    R9和R10獨立地是氫、氘、鹵素、C1-6烷基；其中所述的C1-6烷基是視需要地由一個或多個選自鹵素、羥基和甲氧基的基團所取代；
    Ra、Rb和Rc各自獨立地選自由包括氫、氘、C1-6烷基、3-12員碳環基、3-12員雜環基、6-10員芳基和5-10員雜芳基所組成之群組；
    m和n獨立地是0、1、2或3；
    p是0、1、2、3、4、5或6；以及
    其中所述的雜環基包括選自氧、氮和硫的1-3雜原子；和所述的雜芳基包括選自氧、氮和硫的1-4雜原子。
  2. 如請求項1所述的化合物、藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中R1是
    Figure 111143582-A0202-13-0003-183
  3. 如請求項1所述的化合物、藥學上可接受的鹽或其立體異構物， 其中R1是
    Figure 111143582-A0202-13-0003-184
    ；和環B是3-4員單環雜環基，較佳地環B是氧雜環丁 烷基。
  4. 如請求項1所述的化合物、藥學上可接受的鹽或其立體異構物， 其中R1是
    Figure 111143582-A0202-13-0004-186
    ，R9和R10獨立地是氫、鹵代或鹵代C1-6烷基。
  5. 如請求項1至4所述的化合物、藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中W是-CH2-。
  6. 如請求項1至5所述的化合物、藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中環A是4-6員單環雜環基、6-9員稠合之雜環基、6-9員橋接之雜環基或6-9員螺雜環基。
  7. 如請求項1至6所述的化合物、藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中環A是選自由
    Figure 111143582-A0202-13-0004-187
    、
    Figure 111143582-A0202-13-0004-188
    和
    Figure 111143582-A0202-13-0004-192
    所組成之群組。
  8. 如請求項1至7所述的化合物、藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中R8是鹵素、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、-NRaRb、-NRa(C=O)Rb或-NRaC(=O)ORb；和p是0、1、2或3。
  9. 如請求項1至8所述的化合物、藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中R8是鹵素、NH2或C1-3烷基；和p是0、1或2。
  10. 如請求項1至9所述的化合物、藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中
    R2是鹵素、CN、C1-6烷基或C1-6烷氧基；和
    m是0、1或2。
  11. 如請求項1至10所述的化合物、藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中
    R2是-F或-OCH3；和
    m是1。
  12. 如請求項1至11所述的化合物、藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中R3是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、-CH2-3-5員環烷基、-CH2-3-5員雜環基、-CH2-苯基或-CH2-5-6員雜芳基；其中由R3所示或在基團中由R3所示的所述的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4炔基、環烷基、雜環基、苯基或雜芳基是視需要地由一至三個選自鹵素、C1-4烷基、羥基和C1-4烷氧基的基團所取代。
  13. 如請求項1至12所述的化合物、藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中R3是C1-2烷基、C2-3炔基、-CH2-3-4員環烷基、-CH2-3-4員雜環基、-CH2-苯基或-CH2-5員雜芳基；其中由R3所示或在基團中由R3所示的所述的C1-2烷基、C1-2烷氧基、C2-3炔基、環烷基、雜環基、苯基或雜芳基是視需要地由一至三個選自鹵素、C1-2烷基和C1-2烷氧基的基團所取代。
  14. 如請求項1至13所述的化合物、藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中R3是選自由
    Figure 111143582-A0202-13-0005-193
    Figure 111143582-A0202-13-0006-198
    、
    Figure 111143582-A0202-13-0006-199
    、
    Figure 111143582-A0202-13-0006-200
    和
    Figure 111143582-A0202-13-0006-197
    所組成之群組。
  15. 如請求項1至14所述的化合物、藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中R4是氫。
  16. 如請求項1至15所述的化合物、藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中R5是氫、C1-4烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環基、苯基或5-6員雜芳基，其中由R5所示的所述的3-6員環烷基、3-6員雜環基、苯基或5-6員雜芳基是視需要地由一至三個選自鹵素、羥基、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、羥基C1-4烷基、甲氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、甲氧基C1-6烷氧基和-NRaRb的基團所取代。
  17. 如請求項1至16所述的化合物、藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中R5是氫、C1-3烷基或3-4員環烷基。
  18. 如請求項1至17所述的化合物、藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中R6是氫、C1-4烷基、C1-4亞烷基羥基、C1-4亞烷基胺、苯甲醯基、羰基C1-4烷基、羰基C1-4亞烷基羥基、C1-4亞烷基醯胺、C1-4亞烷基胺基甲酸酯、C1-4亞烷基脲、3-6員環烷基、-CH2-6員芳基或-CH2-5-8員雜芳基；其中由R6所示的所述的C1-4烷基、C1-4亞烷基羥基、C1-4亞烷基胺、苯甲醯基、羰基C1-4烷基、羰基C1-4亞烷基羥基、C1-4亞烷基醯胺、C1-4亞烷基胺基甲酸酯、C1-4亞烷基脲、3-6員環烷基、-CH2-6員芳基或-CH2-5-8員雜芳基是視需要地由一個或多個選自鹵素、羥基、胺基、CN、C1-4烷基、C1-5烷基羰基、C1-4亞烷基羥基、C1-4烷基羰基胺基和3-6員環烷基的基團所取代。
  19. 如請求項1至18所述的化合物、藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中R6是氫、C1-3烷基、C1-3亞烷基羥基、C1-3亞烷基胺、苯甲醯基、羰基C1-3烷基、羰基C1-3亞烷基羥基、C1-3亞烷基醯胺、C1-3亞烷基胺基甲酸酯、C1-3亞烷基脲、3-5員環烷基、-CH2-6員芳基或-CH2-5員雜芳基；其中由R6所示的所述的氫、C1-3烷基、C1-3亞烷基羥基、C1-3亞烷基胺、苯甲醯基、羰基C1-3烷基、羰基C1-3亞烷基羥基、C1-3亞烷基醯胺、C1-3亞烷基胺基甲酸酯、C1-3亞烷基脲、3-5員環烷基、-CH2-6員芳基或-CH2-5員雜芳基是視需要地由一至三個選自氟基、羥基、胺基、CN、C1-3烷基、C1-5烷基羰基、C1-3亞烷基羥基、C1-3烷基羰基胺基和3-4員環烷基的基團所取代。
  20. 如請求項1至19所述的化合物、藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中R6是選自由
    Figure 111143582-A0202-13-0007-201
    Figure 111143582-A0202-13-0007-202
    、
    Figure 111143582-A0202-13-0007-203
    、
    Figure 111143582-A0202-13-0007-332
    和
    Figure 111143582-A0202-13-0007-331
    所組成之群組。
  21. 如請求項1至20所述的化合物、藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中R6是選自由
    Figure 111143582-A0202-13-0008-209
    Figure 111143582-A0202-13-0008-210
    和
    Figure 111143582-A0202-13-0008-211
    所組成之群組。
  22. 如請求項1至21所述的化合物、藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中R7是鹵素、氰基、C1-4烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環基、苯基或5-7員雜芳基；其中由R7所示的所述的C1-4烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環基、苯基或5-7員雜芳基是視需要地由一個或多個鹵素所取代；和n是0或1。
  23. 如請求項1至22所述的化合物、藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中n是0。
  24. 如請求項1至23所述的化合物、藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中該化合物是由式(II)所示
    Figure 111143582-A0202-13-0008-208
  25. 如請求項1至24所述的化合物、藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中R1是選自
    Figure 111143582-A0202-13-0009-212
  26. 如請求項1至25所述的化合物、藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中Ra、Rb和Rc各自獨立地是氫或C1-6烷基。
  27. 一種表1的化合物、藥學上可接受的鹽或其立體異構物。
  28. 一種醫藥組成物，包括如請求項1至27所述的化合物或藥學上可接受的鹽或其立體異構物，和藥學上可接受的載體或賦形劑。
  29. 一種治療由PAD4活性所支配的疾病或狀況之方法，包括向有其需要的個體投予治療有效量的如請求項1至27所述的化合物或藥學上可接受的鹽或其立體異構物。
  30. 一種作為治療罹患疾病或狀況的個體方法，包括向個體投予治療有效量的如請求項1至27所述的化合物或藥學上可接受的鹽或其立體異構物，其中所述的疾病或狀況是細菌感染、病毒感染、代謝性疾病、自體免疫疾病、自體發炎疾病、癌症或敗血性狀況。
  31. 如請求項30所述的方法，其中所述的疾病或狀況是肺感染疾病(例如Covid-19)、急性淋巴球白血病、關節黏連性脊椎炎、氣喘、乳癌、肺癌、大腸直腸癌、胰臟癌、血癌、神經癌、皮膚癌、慢性淋巴球性白血病、皮膚紅斑狼瘡、痛風、發炎性腸道疾病(inflammatory bowel disorder；簡稱IBD)、第二型糖尿病、肥胖、第一型糖尿病(type 1 diabetes mellitus；簡稱T1DM)、囊腫纖維化、多發性硬化症、乾癬、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎或血管炎。
  32. 如請求項30所述的方法，其中所述的疾病或狀況是癌症，且該癌症是移轉的。
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