JP6703553B2 - Pad4阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、式(I):
で示される化合物およびそれらの塩を対象とする。
第1の態様において、式(I):
Xは、OまたはSであり;
Yは、NまたはCR2であり;
R1は、−Hまたは−C1-6アルキルであり;
R2は、−H、−OH、−C1-6アルキル、−O−C1-6アルキル、−CN、−ハロ、−C(=O)NH2、−C1-6ハロアルキル、−O−C1-6アルキル−O−C1-6アルキル、−O−C1-6アルキル−OH、−O−C1-6アルキル−C(=O)NH2、−O−C1-6アルキル−CN、−O−C1-6ハロアルキル、−NH−C1-6アルキル、−N(C1-6アルキル)2またはヘテロアリールであり;
R3は、−C1-6アルキル、−C1-6アルキル−NH2または−C1-6アルキル−O−C1-6アルキルであり;
R4は、H、−C1-6アルキル、−C1-6ハロアルキル、−C1-6アルキル−ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリール基は、1個、2個または3個のC1-6アルキル基によって置換されていてもよい)、−C1-6アルキル−フェニル(ここで、該フェニル基は、ハロ、C1-6アルキルおよび−O−C1-6アルキルからなる群から選択される1個、2個または3個の置換基によって置換されていてもよい)、−C1-6アルキル−ヘテロシクリル、−C1-6アルキル−C3-6シクロアルキル、−C1-6アルキル−OH、−C1-6アルキル−CNまたは−C1-6アルキル−O−C1-6アルキルであり;
R5は、−H、−C1-6アルキル、−O−C1-6アルキル、−OH、−ハロまたは−CNであるか;または
R4とR5が一緒になって、−(R4)−CH2CH2O−(R5)−、−(R4)−CH2CH2CH2O−(R5)−または−(R4)−CH(Me)CH2O−(R5)−となり、ここで、−(R4)−および−(R5)−は、個々の環原子への該アルケニルオキシ鎖の結合位置を示し;
R6は、−H、−ハロ、−CN、−C1-6アルキル、−O−C1-6アルキルまたは−OHであり;
R7は、−H、−ハロ、−CN、−C1-6アルキル、−O−C1-6アルキルまたは−OHであり;
R8は、−H、−Fまたは−C1-6アルキルであり;
R9は、−Hまたは−C1-6アルキルであり;
R10は、−Hであり、R11は、5〜7員単環式飽和複素環(1個の窒素原子を含有しており、1個の酸素原子を含有していてもよい)または7員二環式複素環(1個の窒素原子を含有している)または−CH2CH2NH2であるか;または
NR10R11は、一緒になって、1個の窒素原子を含有している5〜7員の単環式または二環式の飽和または不飽和複素環を形成し、ここで、該複素環は、−NH2、−C1-6アルキル−NH2、−NH−C1-6アルキル、−NHC(=NH)CH2Cl、−C1-6アルキル、−ハロ、−O−C1-6アルキル、−OHおよび−C(O)NH2からなる群から独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって置換されている]
で示される化合物およびそれらの塩が提供される。
Xは、OまたはSであり;
Yは、NまたはCR2であり;
R1は、−Hまたは−C1-6アルキルであり;
R2は、−H、−OH、−C1-6アルキル、−O−C1-6アルキル、−CN、−ハロ、−C(=O)NH2、−C1-6ハロアルキル、−O−C1-6アルキル−O−C1-6アルキル、−O−C1-6アルキル−OH、−O−C1-6アルキル−C(=O)NH2、−O−C1-6アルキル−CN、−O−C1-6ハロアルキル、−NH−C1-6アルキル、−N(C1-6アルキル)2またはヘテロアリールであり;
R3は、−C1-6アルキル、−C1-6アルキル−NH2または−C1-6アルキル−O−C1-6アルキルであり;
R4は、H、−C1-6アルキル、−C1-6ハロアルキル、−C1-6アルキル−ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリール基は、1個、2個または3個のC1-6アルキル基によって置換されていてもよい)、−C1-6アルキル−フェニル(ここで、該フェニル基は、ハロ、C1-6アルキルおよび−O−C1-6アルキルからなる群から選択される1個、2個または3個の置換基によって置換されていてもよい)、−C1-6アルキル−ヘテロシクリル、−C1-6アルキル−C3-6シクロアルキル、−C1-6アルキル−OH、−C1-6アルキル−CNまたは−C1-6アルキル−O−C1-6アルキルであり;
R5は、−H、−C1-6アルキル、−O−C1-6アルキル、−OH、−ハロまたは−CNであるか;または
R4とR5が一緒になって、−(R4)−CH2CH2O−(R5)−、−(R4)−CH2CH2CH2O−(R5)−または−(R4)−CH(Me)CH2O−(R5)−となり、ここで、−(R4)−および−(R5)−は、個々の環原子への該アルケニルオキシ鎖の結合位置を示し;
R6は、−H、−ハロ、−CN、−C1-6アルキル、−O−C1-6アルキルまたは−OHであり;
R7は、−H、−ハロ、−CN、−C1-6アルキル、−O−C1-6アルキルまたは−OHであり;
R8は、−H、−Fまたは−C1-6アルキルであり;
R9は、−Hまたは−C1-6アルキルであり;
R10は、−Hであり、R11は、5〜7員単環式飽和複素環(1個の窒素原子を含有しており、1個の酸素原子を含有していてもよい)または7員二環式複素環(1個の窒素原子を含有している)または−CH2CH2NH2であるか;または
NR10R11は、一緒になって、1個の窒素原子を含有している5〜7員の単環式または二環式の飽和または不飽和複素環を形成し、ここで、該複素環は、−NH2、−C1-6アルキル−NH2、−NH−C1-6アルキル、−NHC(=NH)CH2Cl、−C1-6アルキル、−ハロ、−O−C1-6アルキル、−OHおよび−C(O)NH2からなる群から独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって置換されている]
で示される化合物(ただし、式(I)で示される化合物は、(3−アミノピペリジン−1−イル)(1−メチル−2−(1−メチル−1H−インドール−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン、((3S,4R)−3−アミノ−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)(2−(1−(シクロプロピルメチル)−1H−インドール−2−イル)−7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノンまたは(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノンではない)およびそれらの塩が提供される。
Xは、OまたはSであり;
Yは、NまたはCR2であり;
R1は、−Hまたは−C1-6アルキルであり;
R2は、−H、−OH、−C1-6アルキル、−O−C1-6アルキル、−CN、−ハロ、−C(=O)NH2、−C1-6ハロアルキル、−O−C1-6アルキル−O−C1-6アルキル、−O−C1-6アルキル−OH、−O−C1-6アルキル−C(=O)NH2、−O−C1-6アルキル−CN、−O−C1-6ハロアルキル、−NH−C1-6アルキル、−N(C1-6アルキル)2またはヘテロアリールであり;
R3は、−C2-6アルキル、−C1-6アルキル−NH2または−C1-6アルキル−O−C1-6アルキルであり;
R4は、H、−C1-6アルキル、−C1-6ハロアルキル、−C1-6アルキル−ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリール基は、1個、2個または3個のC1-6アルキル基によって置換されていてもよい)、−C1-6アルキル−フェニル(ここで、該フェニル基は、ハロ、C1-6アルキルおよび−O−C1-6アルキルからなる群から選択される1個、2個または3個の置換基によって置換されていてもよい)、−C1-6アルキル−ヘテロシクリル、−C1-6アルキル−C3-6シクロアルキル、−C1-6アルキル−OH、−C1-6アルキル−CNまたは−C1-6アルキル−O−C1-6アルキルであり;
R5は、−H、−C1-6アルキル、−O−C1-6アルキル、−OH、−ハロまたは−CNであるか;または
R4とR5が一緒になって、−(R4)−CH2CH2O−(R5)−、−(R4)−CH2CH2CH2O−(R5)−または−(R4)−CH(Me)CH2O−(R5)−であり、ここで、−(R4)−および−(R5)−は、個々の環原子への該アルケニルオキシ鎖の結合位置を示し;
R6は、−H、−ハロ、−CN、−C1-6アルキル、−O−C1-6アルキルまたは−OHであり;
R7は、−H、−ハロ、−CN、−C1-6アルキル、−O−C1-6アルキルまたは−OHであり;
R8は、−H、−Fまたは−C1-6アルキルであり;
R9は、−Hまたは−C1-6アルキルであり;
R10は、−Hであり、R11は、5〜7員単環式飽和複素環(1個の窒素原子を含有しており、1個の酸素原子を含有していてもよい)または7員二環式複素環(1個の窒素原子を含有している)または−CH2CH2NH2であるか;または
NR10R11は、一緒になって、1個の窒素原子を含有している5〜7員の単環式または二環式の飽和または不飽和複素環を形成し、ここで、該複素環は、−NH2、−C1-6アルキル−NH2、−NH−C1-6アルキル、−NHC(=NH)CH2Cl、−C1-6アルキル、−ハロ、−O−C1-6アルキル、−OHおよび−C(O)NH2からなる群から独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって置換されている]
で示される化合物およびそれらの塩が提供される。
(3R)−1−{[2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]カルボニル}−3−ピペリジンアミン;
(3R)−1−({2−[1−エチル−7−(メチルオキシ)−1H−インドール−2−イル]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}カルボニル)−3−ピペリジンアミン;
(3R)−1−{[2−(3,4−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサゼピノ[2,3,4−hi]インドール−6−イル)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]カルボニル}−3−ピペリジンアミン;
(3R)−1−{[2−(2,3−ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−5−イル)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]カルボニル}−3−ピペリジンアミン;
(3R)−1−{[1−メチル−2−(3−メチル−2,3−ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−5−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]カルボニル}−3−ピペリジンアミン;
(3R)−1−{[2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−7−(メチルオキシ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]カルボニル}−3−ピペリジンアミン;
(3R)−1−({2−[1−(シクロプロピルメチル)−5−(メチルオキシ)−1H−インドール−2−イル]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}カルボニル)−3−ピペリジンアミン;
(3R)−1−({2−[1−エチル−6−(メチルオキシ)−1H−インドール−2−イル]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}カルボニル)−3−ピペリジンアミン;
[2−(5−{[(3R)−3−アミノ−1−ピペリジニル]カルボニル}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1H−インドール−1−イル]アセトニトリル;
(3R)−1−{[2−(1−エチル−6−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]カルボニル}−3−ピペリジンアミン;
(3R)−1−({1−メチル−2−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−インドール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}カルボニル)−3−ピペリジンアミン;
(3R)−1−({1−メチル−2−[1−(1−メチルエチル)−1H−インドール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}カルボニル)−3−ピペリジンアミン;
2−(5−{[(3R)−3−アミノ−1−ピペリジニル]カルボニル}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1−エチル−1H−インドール−6−カルボニトリル;
(3R)−1−[(2−{1−[(3−クロロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)カルボニル]−3−ピペリジンアミン;
(3R)−1−({1−メチル−2−[1−(3−ピリジニルメチル)−1H−インドール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}カルボニル)−3−ピペリジンアミン;
(3R)−1−({2−[1−(シクロプロピルメチル)−1H−インドール−2−イル]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}カルボニル)−3−ピペリジンアミン;
(3R)−1−[(1−メチル−2−{1−[(4−メチルフェニル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)カルボニル]−3−ピペリジンアミン;
(3R)−1−{[2−(1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]カルボニル}−3−ピペリジンアミン;
(3R)−1−({1−メチル−2−[1−(2−メチルプロピル)−1H−インドール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}カルボニル)−3−ピペリジンアミン;
(3R)−1−[(1−メチル−2−{1−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)カルボニル]−3−ピペリジンアミン;
(3R)−1−{[2−(5−クロロ−1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]カルボニル}−3−ピペリジンアミン;
(3R)−1−[(1−メチル−2−{1−[2−(メチルオキシ)エチル]−1H−インドール−2−イル}−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)カルボニル]−3−ピペリジンアミン;
(3R)−1−{[2−(6−ブロモ−1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]カルボニル}−3−ピペリジンアミン;
(3R)−1−({1−メチル−2−[1−(フェニルメチル)−1H−インドール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}カルボニル)−3−ピペリジンアミン;
(3R)−1−[(2−{1−[(4−ヨードフェニル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)カルボニル]−3−ピペリジンアミン;
(3R)−1−{[2−(1−エチル−6−メチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]カルボニル}−3−ピペリジンアミン;
(3R)−1−({1−メチル−2−[1−(2−ピリジニルメチル)−1H−インドール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}カルボニル)−3−ピペリジンアミン;
(3R)−1−({1−メチル−2−[1−(4−ピリジニルメチル)−1H−インドール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}カルボニル)−3−ピペリジンアミン;
2−[2−(5−{[(3R)−3−アミノ−1−ピペリジニル]カルボニル}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1H−インドール−1−イル]エタノール;
(3R)−1−[(2−{1−[(4−クロロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)カルボニル]−3−ピペリジンアミン;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−6,7−ジメトキシ−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(2−(6−エトキシ−1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
((R)−3−アミノピペリジン−1−イル)(2−(1−((R)−3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−インドール−2−イル)−7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−7−(トリフルオロメトキシ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(R)−5−(3−アミノピペリジン−1−カルボニル)−2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−7−カルボニトリル;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(7−ブロモ−2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(1−メチル−2−(1−メチル−1H−インドール−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(2−(1−(3,4−ジクロロベンジル)−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(2−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
1−({1−メチル−2−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}カルボニル)−3−ピペリジンアミン;
1−{[2−(6−ブロモ−1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]カルボニル}−3−ピペリジンアミン;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1,6−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(3R)−1−({1−メチル−2−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−インドール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}カルボニル)−3−ピペリジンアミン;
((R)−3−アミノピペリジン−1−イル)(2−(1−((R)−3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−インドール−2−イル)−7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(2−(1−(シクロプロピルメチル)−1H−インドール−2−イル)−7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(7−メトキシ−1−メチル−2−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−インドール−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(3S)−1−({1−メチル−2−[1−(フェニルメチル)−1H−インドール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}カルボニル)−3−ピペリジンアミン;
(S)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(1−メチル−2−(1−メチル−1H−インドール−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(1R,5S)−3−{[2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]カルボニル}−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−アミン;
(R)−(1−(2−アミノエチル)−2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)(3−アミノピペリジン−1−イル)メタノン;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−7−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(+/−)−cis−(3−アミノ−4−エトキシピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(+/−)−((cis)−3−アミノ−4−メトキシピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
cis−(3−アミノ−2−メチルピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
cis−(5−アミノ−2−メチルピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
N−(アゼパン−3−イル)−2−(1−(シクロプロピルメチル)−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキサミド;
(3−アミノピロリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(3−アミノシクロペンチル)(2−(1−ベンジル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
((3S,4R)−3−アミノ−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)(7−メトキシ−1−メチル−2−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−インドール−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
((3R,4S)−3−アミノ−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)(7−メトキシ−1−メチル−2−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−インドール−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(3R)−1−[(1−メチル−2−{1−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)カルボニル]−3−ピペリジンアミン;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−7−(ピリジン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(R)−5−(3−アミノピペリジン−1−カルボニル)−2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−7−カルボキサミド;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(7−(ジメチルアミノ)−2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−N−(1,4−オキサゼパン−6−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキサミド;
((3S,4R)−3−アミノ−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)(2−(1−(シクロプロピルメチル)−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
((3S,4R)−3−アミノ−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)(2−(1−(シクロプロピルメチル)−1H−インドール−2−イル)−7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
((3S,4R)−3−アミノ−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−7−(メチルアミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(7−メトキシ−2−(1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(7−メトキシ−1−メチル−2−(1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−インドール−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(7−メトキシ−2−(1−(2−メトキシエチル)−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−2−イル)−7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
((R)−3−アミノピペリジン−1−イル)(2−(1−((S)−3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−インドール−2−イル)−7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(R)−2−(2−(5−(3−アミノピペリジン−1−カルボニル)−7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−1H−インドール−1−イル)アセトニトリル;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(7−エチル−2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
N−(アゼパン−3−イル)−2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキサミド;
(S)−N−(アゼパン−3−イル)−2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキサミド;
(R)−N−(1−(2−(1−ベンジル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボニル)ピペリジン−3−イル)−2−クロロアセトイミドアミド;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(2−(7−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−5,6−ジメトキシ−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(2−(3−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
1−{[2−(1−エチル−7−メチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]カルボニル}−3−ピペリジンアミン;
N−(2−アミノエチル)−1−メチル−2−[1−(フェニルメチル)−1H−インドール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{[2−(1−エチル−5−メチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]カルボニル}−3−ピペリジンアミン;
1−{[2−(1−エチル−4−メチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]カルボニル}−3−ピペリジンアミン;
(R)−2−(5−(3−アミノピペリジン−1−カルボニル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−1−エチル−1H−インドール−5−カルボニトリル;
2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−N−(ピペリジン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキサミド;
(S)−(3−(アミノメチル)ピロリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)(3−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル)メタノン;
N−(2−アミノエチル)−2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキサミド
(3,4−cis)−1−{[2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]カルボニル}−3,4−ピペリジンジアミン;
(+/−)−((cis)−4−アミノ−2−メチルピロリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1,7−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(1−(3−アミノプロピル)−2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(1−エチル−2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)メタノン;
trans−(+/−)−3−アミノ−4−フルオロピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
cis−((+/−)−3−アミノ−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
trans−((+/−)−3−アミノ−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
cis−(+/−)−3−アミノ−4−メトキシピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(3R)−1−{[2−(7−ブロモ−1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]カルボニル}−3−ピペリジンアミン;
2−(5−{[(3R)−3−アミノ−1−ピペリジニル]カルボニル}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1−エチル−1H−インドール−7−オール;
2−(5−{[(3R)−3−アミノ−1−ピペリジニル]カルボニル}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1−(シクロプロピルメチル)−1H−インドール−5−オール;
2−(5−{[(3R)−3−アミノ−1−ピペリジニル]カルボニル}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1−エチル−1H−インドール−6−オール;
(3R)−1−{[2−(1−エチル−7−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]カルボニル}−3−ピペリジンアミン;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−4−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
2−(5−{[(3R)−3−アミノ−1−ピペリジニル]カルボニル}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1−エチル−1H−インドール−7−カルボニトリル;
5−アミノ−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−7−(3−ヒドロキシプロポキシ)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(7−エトキシ−2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−7−(2−メトキシエトキシ)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−7−(2−ヒドロキシエトキシ)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(R)−2−((5−(3−アミノピペリジン−1−カルボニル)−2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−7−イル)オキシ)アセトニトリル;
(R)−2−((5−(3−アミノピペリジン−1−カルボニル)−2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−7−イル)オキシ)アセトアミド;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−7−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(+/−)−(3−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン、trans異性体;
trans−3−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(+/−)−(3−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン、cis異性体;
cis−3−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(+/−)−cis−5−アミノ−1−(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボニル)ピペリジン−3−カルボキサミド;
(3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
cis−(3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
trans−(3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(3−アミノ−5−フルオロピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(+/−)−((cis)−3,5−ジアミノピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(+/−)−((trans)−3−アミノ−5−メトキシピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(3−アミノ−5−ヒドロキシピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(+/−)−cis−3−アミノ−1−(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボニル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
(3−アミノピペリジン−1−イル)(1−メチル−2−(1−メチル−1H−インドール−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(2−(1−ベンジル−1H−インドール−2−イル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(2−(1−ベンジル−1H−インドール−2−イル)−1−イソプロピル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタンチオン;
(cis−(+/−)−3−アミノ−4−フルオロピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(+/−)−(2−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
((3S,4R)−3−アミノ−4−フルオロピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
((3R,4S)−3−アミノ−4−フルオロピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(2−(1−(シクロプロピルメチル)−6−メトキシ−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
N−(3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−1−イル)−2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキサミド;および
(3−アミノピペリジン−1−イル)(2−(1−ベンジル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
ならびにそれらの塩。
(3R)−1−{[2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]カルボニル}−3−ピペリジンアミン;
(3R)−1−{[2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]カルボニル}−3−ピペリジンアミン・塩酸塩;
(3R)−1−({2−[1−エチル−7−(メチルオキシ)−1H−インドール−2−イル]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}カルボニル)−3−ピペリジンアミン;
(3R)−1−{[2−(3,4−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサゼピノ[2,3,4−hi]インドール−6−イル)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]カルボニル}−3−ピペリジンアミン;
(3R)−1−{[2−(2,3−ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−5−イル)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]カルボニル}−3−ピペリジンアミン;
(3R)−1−{[1−メチル−2−(3−メチル−2,3−ジヒドロ[1,4]オキサジノ[2,3,4−hi]インドール−5−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]カルボニル}−3−ピペリジンアミン;
(3R)−1−{[2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−7−(メチルオキシ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]カルボニル}−3−ピペリジンアミン;
(3R)−1−{[2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−7−(メチルオキシ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]カルボニル}−3−ピペリジンアミン・塩酸塩;
(3R)−1−({2−[1−(シクロプロピルメチル)−5−(メチルオキシ)−1H−インドール−2−イル]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}カルボニル)−3−ピペリジンアミン;
(3R)−1−({2−[1−エチル−6−(メチルオキシ)−1H−インドール−2−イル]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}カルボニル)−3−ピペリジンアミン;
[2−(5−{[(3R)−3−アミノ−1−ピペリジニル]カルボニル}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1H−インドール−1−イル]アセトニトリル;
(3R)−1−{[2−(1−エチル−6−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]カルボニル}−3−ピペリジンアミン;
(3R)−1−({1−メチル−2−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−インドール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}カルボニル)−3−ピペリジンアミン;
(3R)−1−({1−メチル−2−[1−(1−メチルエチル)−1H−インドール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}カルボニル)−3−ピペリジンアミン;
2−(5−{[(3R)−3−アミノ−1−ピペリジニル]カルボニル}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1−エチル−1H−インドール−6−カルボニトリル;
(3R)−1−[(2−{1−[(3−クロロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)カルボニル]−3−ピペリジンアミン;
(3R)−1−({1−メチル−2−[1−(3−ピリジニルメチル)−1H−インドール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}カルボニル)−3−ピペリジンアミン;
(3R)−1−({2−[1−(シクロプロピルメチル)−1H−インドール−2−イル]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}カルボニル)−3−ピペリジンアミン;
(3R)−1−[(1−メチル−2−{1−[(4−メチルフェニル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)カルボニル]−3−ピペリジンアミン;
(3R)−1−{[2−(1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]カルボニル}−3−ピペリジンアミン;
(3R)−1−({1−メチル−2−[1−(2−メチルプロピル)−1H−インドール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}カルボニル)−3−ピペリジンアミン;
(3R)−1−[(1−メチル−2−{1−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)カルボニル]−3−ピペリジンアミン;
(3R)−1−{[2−(5−クロロ−1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]カルボニル}−3−ピペリジンアミン;
(3R)−1−[(1−メチル−2−{1−[2−(メチルオキシ)エチル]−1H−インドール−2−イル}−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)カルボニル]−3−ピペリジンアミン;
(3R)−1−{[2−(6−ブロモ−1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]カルボニル}−3−ピペリジンアミン;
(3R)−1−({1−メチル−2−[1−(フェニルメチル)−1H−インドール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}カルボニル)−3−ピペリジンアミン;
(3R)−1−[(2−{1−[(4−ヨードフェニル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)カルボニル]−3−ピペリジンアミン;
(3R)−1−{[2−(1−エチル−6−メチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]カルボニル}−3−ピペリジンアミン;
(3R)−1−({1−メチル−2−[1−(2−ピリジニルメチル)−1H−インドール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}カルボニル)−3−ピペリジンアミン;
(3R)−1−({1−メチル−2−[1−(4−ピリジニルメチル)−1H−インドール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}カルボニル)−3−ピペリジンアミン;
2−[2−(5−{[(3R)−3−アミノ−1−ピペリジニル]カルボニル}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1H−インドール−1−イル]エタノール;
(3R)−1−[(2−{1−[(4−クロロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)カルボニル]−3−ピペリジンアミン;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−6,7−ジメトキシ−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(2−(6−エトキシ−1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
((R)−3−アミノピペリジン−1−イル)(2−(1−((R)−3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−インドール−2−イル)−7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−7−(トリフルオロメトキシ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(R)−5−(3−アミノピペリジン−1−カルボニル)−2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−7−カルボニトリル・塩酸塩;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(7−ブロモ−2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(1−メチル−2−(1−メチル−1H−インドール−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(2−(1−(3,4−ジクロロベンジル)−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(2−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
1−({1−メチル−2−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}カルボニル)−3−ピペリジンアミン;
1−{[2−(6−ブロモ−1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]カルボニル}−3−ピペリジンアミン;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1,6−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(3R)−1−({1−メチル−2−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−インドール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}カルボニル)−3−ピペリジンアミン・塩酸塩;
((R)−3−アミノピペリジン−1−イル)(2−(1−((R)−3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−インドール−2−イル)−7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン・塩酸塩;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(2−(1−(シクロプロピルメチル)−1H−インドール−2−イル)−7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン・塩酸塩;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(7−メトキシ−1−メチル−2−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−インドール−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン・塩酸塩;
(3S)−1−({1−メチル−2−[1−(フェニルメチル)−1H−インドール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}カルボニル)−3−ピペリジンアミン;
(S)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(1−メチル−2−(1−メチル−1H−インドール−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(1R,5S)−3−{[2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]カルボニル}−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−アミン;
(R)−(1−(2−アミノエチル)−2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)(3−アミノピペリジン−1−イル)メタノン;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−7−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(+/−)−cis−(3−アミノ−4−エトキシピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(+/−)−((cis)−3−アミノ−4−メトキシピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
cis−(3−アミノ−2−メチルピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン・塩酸塩;
cis−(5−アミノ−2−メチルピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン・塩酸塩;
cis−(5−アミノ−2−メチルピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン・塩酸塩;
N−(アゼパン−3−イル)−2−(1−(シクロプロピルメチル)−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキサミド・塩酸塩;
(3−アミノピロリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン・塩酸塩;
(3−アミノシクロペンチル)(2−(1−ベンジル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
((3S,4R)−3−アミノ−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)(7−メトキシ−1−メチル−2−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−インドール−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
((3S,4R)−3−アミノ−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)(7−メトキシ−1−メチル−2−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−インドール−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン・塩酸塩;
((3R,4S)−3−アミノ−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)(7−メトキシ−1−メチル−2−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−インドール−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(3R)−1−[(1−メチル−2−{1−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)カルボニル]−3−ピペリジンアミン・塩酸塩;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン・塩酸塩;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−7−(ピリジン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン・塩酸塩;
(R)−5−(3−アミノピペリジン−1−カルボニル)−2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−7−カルボキサミド・塩酸塩;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(7−(ジメチルアミノ)−2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン・塩酸塩;
2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−N−(1,4−オキサゼパン−6−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキサミド・塩酸塩;
((3S,4R)−3−アミノ−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)(2−(1−(シクロプロピルメチル)−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン・塩酸塩;
((3S,4R)−3−アミノ−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)(2−(1−(シクロプロピルメチル)−1H−インドール−2−イル)−7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン・塩酸塩;
((3S,4R)−3−アミノ−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン・塩酸塩;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−7−(メチルアミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン・塩酸塩;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(7−メトキシ−2−(1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン・塩酸塩;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(7−メトキシ−1−メチル−2−(1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−インドール−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン・塩酸塩;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(7−メトキシ−2−(1−(2−メトキシエチル)−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン・塩酸塩;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−2−イル)−7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン・塩酸塩;
((R)−3−アミノピペリジン−1−イル)(2−(1−((S)−3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−インドール−2−イル)−7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン・塩酸塩;
(R)−2−(2−(5−(3−アミノピペリジン−1−カルボニル)−7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−1H−インドール−1−イル)アセトニトリル・塩酸塩;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(7−エチル−2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン・塩酸塩;
N−(アゼパン−3−イル)−2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキサミド;
(S)−N−(アゼパン−3−イル)−2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキサミド;
(R)−N−(1−(2−(1−ベンジル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボニル)ピペリジン−3−イル)−2−クロロアセトイミドアミド;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(2−(7−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−5,6−ジメトキシ−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(2−(3−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
1−{[2−(1−エチル−7−メチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]カルボニル}−3−ピペリジンアミン;
N−(2−アミノエチル)−1−メチル−2−[1−(フェニルメチル)−1H−インドール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{[2−(1−エチル−5−メチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]カルボニル}−3−ピペリジンアミン;
1−{[2−(1−エチル−4−メチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]カルボニル}−3−ピペリジンアミン;
(R)−2−(5−(3−アミノピペリジン−1−カルボニル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−1−エチル−1H−インドール−5−カルボニトリル;
2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−N−(ピペリジン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキサミド;
(S)−(3−(アミノメチル)ピロリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)(3−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル)メタノン;
N−(2−アミノエチル)−2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキサミド;
(3,4−cis)−1−{[2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]カルボニル}−3,4−ピペリジンジアミン;
(+/−)−((cis)−4−アミノ−2−メチルピロリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン・塩酸塩;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1,7−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(1−(3−アミノプロピル)−2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン・二塩酸塩;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(1−エチル−2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン・塩酸塩;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)メタノン・塩酸塩;
trans−(+/−)−3−アミノ−4−フルオロピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
cis−((+/−)−3−アミノ−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
trans−((+/−)−3−アミノ−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
cis−(+/−)−3−アミノ−4−メトキシピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(3R)−1−{[2−(7−ブロモ−1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]カルボニル}−3−ピペリジンアミン;
2−(5−{[(3R)−3−アミノ−1−ピペリジニル]カルボニル}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1−エチル−1H−インドール−7−オール;
2−(5−{[(3R)−3−アミノ−1−ピペリジニル]カルボニル}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1−(シクロプロピルメチル)−1H−インドール−5−オール;
2−(5−{[(3R)−3−アミノ−1−ピペリジニル]カルボニル}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1−エチル−1H−インドール−6−オール;
(3R)−1−{[2−(1−エチル−7−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]カルボニル}−3−ピペリジンアミン;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−4−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
2−(5−{[(3R)−3−アミノ−1−ピペリジニル]カルボニル}−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1−エチル−1H−インドール−7−カルボニトリル;
5−アミノ−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−7−(3−ヒドロキシプロポキシ)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(7−エトキシ−2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−7−(2−メトキシエトキシ)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−7−(2−ヒドロキシエトキシ)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(R)−2−((5−(3−アミノピペリジン−1−カルボニル)−2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−7−イル)オキシ)アセトニトリル;
(R)−2−((5−(3−アミノピペリジン−1−カルボニル)−2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−7−イル)オキシ)アセトアミド;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−7−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(+/−)−(3−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン、trans異性体;
trans−3−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン・塩酸塩;
(+/−)−(3−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン、cis異性体;
cis−3−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン・塩酸塩;
(+/−)−cis−5−アミノ−1−(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボニル)ピペリジン−3−カルボキサミド;
(3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン・塩酸塩;
cis−(3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン・塩酸塩;
trans−(3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン・塩酸塩;
(3−アミノ−5−フルオロピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(+/−)−((cis)−3,5−ジアミノピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン・塩酸塩;
(+/−)−((trans)−3−アミノ−5−メトキシピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン・塩酸塩;
(3−アミノ−5−ヒドロキシピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン・塩酸塩、ジアステレオマー混合物;
(+/−)−cis−3−アミノ−1−(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボニル)ピペリジン−4−カルボキサミド・塩酸塩;
(3−アミノピペリジン−1−イル)(1−メチル−2−(1−メチル−1H−インドール−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(2−(1−ベンジル−1H−インドール−2−イル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(2−(1−ベンジル−1H−インドール−2−イル)−1−イソプロピル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタンチオン・塩酸塩;
(cis−(+/−)−3−アミノ−4−フルオロピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(+/−)−(2−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
((3S,4R)−3−アミノ−4−フルオロピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
((3S,4R)−3−アミノ−4−フルオロピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン・塩酸塩;
((3R,4S)−3−アミノ−4−フルオロピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
((3R,4S)−3−アミノ−4−フルオロピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン・塩酸塩;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(2−(1−(シクロプロピルメチル)−6−メトキシ−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン;
(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(2−(1−(シクロプロピルメチル)−6−メトキシ−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン・塩酸塩;
N−(3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−1−イル)−2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキサミド;および
(3−アミノピペリジン−1−イル)(2−(1−ベンジル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン。
(3R)−1−[2−(1−ベンジル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−カルボニル]ピペリジン−3−アミン;
(3R)−1−{1−メチル−2−[1−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−カルボニル}ピペリジン−3−アミン;
(3R)−1−{1−メチル−2−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−インドール−2−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−カルボニル}ピペリジン−3−アミン;
(3R)−1−{2−[1−(シクロプロピルメチル)−1H−インドール−2−イル]−1−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−カルボニル}ピペリジン−3−アミン;
(3R)−1−(1−メチル−2−{1−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−カルボニル)ピペリジン−3−アミン;
(3R)−1−[2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−7−メトキシ−1−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−カルボニル]ピペリジン−3−アミン;
(3R)−1−{2−[1−(シクロプロピルメチル)−1H−インドール−2−イル]−7−メトキシ−1−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−カルボニル}ピペリジン−3−アミン;
(3R)−1−{7−メトキシ−1−メチル−2−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−インドール−2−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−カルボニル}ピペリジン−3−アミン;
(3S,4R)−3−アミノ−1−{7−メトキシ−1−メチル−2−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−インドール−2−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−カルボニル}ピペリジン−4−オール;および
(3S,4R)−3−アミノ−1−{2−[1−(シクロプロピルメチル)−1H−インドール−2−イル]−1−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−カルボニル}ピペリジン−4−オール;
ならびにそれらの塩。
(3R)−1−[2−(1−ベンジル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−カルボニル]ピペリジン−3−アミン;
(3R)−1−{1−メチル−2−[1−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−カルボニル}ピペリジン−3−アミン;
(3R)−1−{1−メチル−2−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−インドール−2−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−カルボニル}ピペリジン−3−アミン;
(3R)−1−{2−[1−(シクロプロピルメチル)−1H−インドール−2−イル]−1−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−カルボニル}ピペリジン−3−アミン;
(3R)−1−(1−メチル−2−{1−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−カルボニル)ピペリジン−3−アミン・塩酸塩;
(3R)−1−[2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−7−メトキシ−1−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−カルボニル]ピペリジン−3−アミン・塩酸塩;
(3R)−1−{2−[1−(シクロプロピルメチル)−1H−インドール−2−イル]−7−メトキシ−1−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−カルボニル}ピペリジン−3−アミン・塩酸塩;
(3R)−1−{7−メトキシ−1−メチル−2−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−インドール−2−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−カルボニル}ピペリジン−3−アミン・塩酸塩;
(3S,4R)−3−アミノ−1−{7−メトキシ−1−メチル−2−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−インドール−2−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−カルボニル}ピペリジン−4−オール;および
(3S,4R)−3−アミノ−1−{2−[1−(シクロプロピルメチル)−1H−インドール−2−イル]−1−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−カルボニル}ピペリジン−4−オール・塩酸塩。
式(I)で示される化合物およびそれらの塩は、以下、「本発明の化合物」と記載される。
AcOH 酢酸
BH3−THF ボランテトラヒドロフラン複合体
BOC/Boc tert−ブトキシカルボニル
BOC2O 二炭酸ジ−tert−ブチル
nBuLi n−ブチルリチウム
BuOH ブタノール
Bz ベンジル
Cbz カルボキシベンジル
cHex シクロヘキサン
Cs2CO3 炭酸セシウム
CV カラム容積
DCM/CH2Cl2 ジクロロメタン
DIAD アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ジオキサン 1,4−ジオキサン
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMSO ジメチルスルホキシド
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
Et3N トリエチルアミン
エーテル ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
GC ガスクロマトグラフィー
h. 時間
HATU o−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
IPA イソプロピルアルコール
K2CO3 炭酸カリウム
KOH 水酸化カリウム
LiCl 塩化リチウム
LiOH 水酸化リチウム
LCMSまたはLC/MS 液体クロマトグラフィー−質量分析
MDAP 質量指向型(Mass directed)自動分取クロマトグラフィー
MeOH メタノール
MeNH2 メチルアミン
min. 分間
Na2SO4 硫酸ナトリウム
NaHCO3 重炭酸ナトリウム
NH4Cl 塩化アンモニウム
NMP 1−メチル−2−ピロリジノン
テトラキスパラジウム テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム
Pd/C パラジウム炭素
PE 石油エーテル
PTSA p−トルエンスルホン酸
rb 丸底フラスコ(フラスコ)
r.t/rt. 室温
Rt 保持時間
SNAP BiotageTM フラッシュクロマトグラフィーカートリッジ
SPE 固相抽出
SP4 BiotageTM フラッシュ精製システム
TFA トリフルオロ酢酸
TFAA 無水トリフルオロ酢酸
THF/thf テトラヒドロフラン
TLC/tlc 薄層クロマトグラフィー
TMEDA テトラメチルエチレンジアミン
本発明の化合物は、標準的な化学を包含する種々の方法によって製造され得る。先に定義したいずれの変数も、特記しない限り、先に定義した意味を持ち続ける。下記のスキームに例示的な一般的合成方法が示されており、本発明の他の化合物を製造するのに容易に適応することができる。実施例の項目において本発明の特定の化合物が製造される。
本発明の化合物は、PAD4の阻害剤である。PAD4を阻害する化合物は、種々の障害、例えば、関節リウマチ、血管炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、癌、嚢胞性線維症、喘息、皮膚性エリテマトーデスおよび乾癬の処置に有用であり得る。
式(I)で示される化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、通常、患者への投与の前に医薬組成物に製剤化されるが、必ずしもそうではない。したがって、別の態様において、式(I)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、および1種類以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。さらなる態様において、本発明は、PAD4活性によって媒介される障害の処置または予防のための医薬組成物であって、式(I)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象とする。
特記しない限り、出発物質は市販のものであった。全ての溶媒および市販試薬は、実験用グレード(laboratory grade)のものであり、受け取ったまま使用した。
方法A
LCMSは、Acquity UPLC BEH C18カラム(50mm×2.1mm内径1.7μmパッキング径)にて摂氏40度で行い、アンモニア溶液によりpH10に調節した水中10mM重炭酸アンモニウム(溶媒A)およびアセトニトリル(溶媒B)により、以下の溶離勾配:0−1.5分:B 1〜97%、1.5−1.9分:B 97%、1.9−2.0分:B 100%を用いて流速1mL/分で溶離した。UV検出は、波長210nm〜350nmの合計シグナルであった。質量スペクトルは、Alternate−scan Positive and Negative Electrosprayを使用し、Waters ZQ Mass Spectrometerにて記録した。イオン化データは、直近の整数に丸めた。
LCMSは、Acquity UPLC BEH C18カラム(50mm×2.1mm内径1.7μmパッキング径)にて摂氏40度で行い、ギ酸の水中0.1%v/v溶液(溶媒A)およびギ酸のアセトニトリル中0.1%v/v溶液(溶媒B)により、以下の溶離勾配:0−1.5分:B 3〜100%、1.5−1.9分:B 100%、1.9−2.0分:B 3%を用いて流速1mL/分で溶離した。UV検出は、波長210nm〜350nmの合計シグナルであった。質量スペクトルは、Alternate−scan Positive and Negative Electrosprayを使用し、Waters ZQ Mass Spectrometerにて記録した。イオン化データは、直近の整数に丸めた。
LCMSは、Acquity UPLC BEH C18カラム(50mm×2.1mm内径1.7μmパッキング径)にて摂氏40度で行い、トリフルオロ酢酸の水中0.1%v/v溶液(溶媒A)およびトリフルオロ酢酸のアセトニトリル中0.1%v/v溶液(溶媒B)により、以下の溶離勾配:0−1.5分:B 3〜100%、1.5−1.9分:B 100%、1.9−2.0分:B 3%を用いて流速1mL/分で溶離した。UV検出は、波長210nm〜350nmの合計シグナルであった。質量スペクトルは、Alternate−scan Positive and Negative Electrosprayを使用し、Waters ZQ Mass Spectrometerにて記録した。イオン化データは、直近の整数に丸めた。
LCMSは、HALO C18カラム(50mm×4.6mm内径2.7μmパッキング径)にて摂氏40度で行い、ギ酸の水中0.1%v/v溶液(溶媒A)およびギ酸のアセトニトリル中0.1%v/v溶液(溶媒B)により、以下の溶離勾配:0−1分:B 5%、1−2.01分:B 95%、2.01−2.5分:B 5%を用いて流速1.8mL/分で溶離した。UV検出は、波長214nmおよび254nmの合計シグナルであった。MS:イオン源:ESI;乾燥ガス流:10L/分;ネブライザー圧:45psi;乾燥ガス温度:330℃;キャピラリー電圧:4000V。
LCMSは、HALO C18カラム(50mm×4.6mm内径2.7μmパッキング径)にて摂氏40度で行い、ギ酸の水中0.1%v/v溶液(溶媒A)およびギ酸のアセトニトリル中0.1%v/v溶液(溶媒B)により、以下の溶離勾配:0−1.8分:B 5%、1.8−2.01分:B 100%、2.01−2.8分:B 5%を用いて流速1.5mL/分で溶離した。UV検出は、波長214nmおよび254nmの合計シグナルであった。MS:イオン源:ESI;検出器電圧:1.4KV;ヒートブロック温度:250℃;CDL温度:250℃;ネブライザーガス流:1.5mL/分。
GCMSは、AgilentキャピラリーカラムHP−5(0.25μm×30m、内径0.25mm)を有するAgilent 6890/5973 GCMS装置にて行った。初期温度は50℃であった。平衡時間は0.50分であった。初期時間は1.00分であった。次いで、温度を速度10°/分で180℃まで上昇させ、次いで、速度20℃/分で240℃まで上昇させ、次いで、240℃で5.00分間保持した。注入モードは切れ目なしであった。ガス流は1.00mL/分であり、全体流は23.2mL/分であった。平均測度は、36cm/秒であった。収集モードはスキャンであった。イオン化法は70eV EI(電子イオン化)であった。
以下に挙げるのは、化合物精製に使用されているかまたは使用され得る質量分析用自動分取クロマトグラフィー(MDAP)法の例である。
方法A:キラル分析クロマトグラフィー
初期条件:
第2の条件:
分析キラルHPLCスペクトルは、25cm×0.46cm Chiralpak ICカラム[ICOOCE−OG022]を装着したDAD UV検出器を用い、室温で速度1mL/分で60%イソプロパノール/ヘプタンで溶離し、波長215nmで分析して、標準Agilent 1100シリーズHPLCシステムにて記録した。
IPA(2mL)およびヘプタン(1mL)に溶解した約110mgのラセミ化合物。注入;上記試料溶液1.5mLをカラム(2cm×25cm Chiralpak IC Lot No.IC00CJ−LG008)に注入し、50%IPA/ヘプタンにより速度20mL/分で溶離し、波長215nmで分析した。
EtOH(3mL)およびヘプタン(2mL)に溶解した約95mgのラセミ化合物。注入;上記試料溶液1mLをカラム(2cm×25cm Chiralpak IC Lot No.IC00CJ−LG008)に注入し、30%EtOH/ヘプタンにより速度20mL/分で溶離し、波長215nmで分析した。
EtOH(1mL)およびヘプタン(1mL)に溶解した約100mgのラセミ化合物。注入;上記試料溶液2mLをカラム(30mm×25cm Chiralpak IC Lot No.IC10028−01)に注入し、20%EtOH/ヘプタンにより速度30mL/分で溶離し、波長215nmで分析した。
EtOH(1mL)およびヘプタン(1mL)に溶解した約100mgのラセミ化合物。注入;上記試料溶液2mLをカラム(2cm×25cm Chiralpak IC Lot No.IC00CJ−LG008)に注入し、30%EtOH/ヘプタンにより速度20mL/分で溶離し、波長215nmで分析した。合計で、8回の注入を行った。画分回収:21.5−23分からの画分をバルク処理し、ピーク1と名前を付けた。23.5−26.5分からの画分をバルク処理し、ピーク2と名前を付けた。27−31分からの画分をバルク処理し、ピーク3と名前を付けた。次いで、バルク処理した画分を、ロータリーエバポレーターを用いて真空濃縮し、以下の分析方法(H1)に記載されるように最終分析のために重量測定済フラスコに移した。
ピーク1(36mg)
ピーク2(272mg)
ピーク3(209mg)
50%EtOH/ヘプタン(1mL)に溶解した約0.5mgの試料。注入;上記試料溶液20μLをカラム(4.6mm×25cm Chiralpak IC Lot No.IC00CE−LI045)に注入し、50%EtOH/ヘプタンにより速度1mL/分で溶離し、波長215nmで分析した。
50%IPA/ヘプタン(1mL)に溶解した約0.5mgの試料。注入;上記試料溶液20μLをカラム(4.6mm×25cm Chiralpak AD Lot No.AD00CE−KF099)に注入し、25%IPA/ヘプタンにより速度1mL/分で溶離し、波長215nmで分析した。
IPA(1mL)およびヘプタン(1mL)に溶解した約100mgのラセミ化合物。注入;上記試料溶液2mLをカラム(2cm×25cm Chiralpak AD Lot No.AD00CJ−JA001)に注入し、20%IPA/ヘプタンにより速度20mL/分で溶離し、波長215nmで分析した。合計で、3回の注入を行った。画分回収:12−16分からの画分をバルク処理し、ピーク1と名前を付けた。18−30分からの画分をバルク処理し、ピーク2と名前を付けた。次いで、バルク処理した画分を、ロータリーエバポレーターを用いて真空濃縮し、上記の分析HPLC方法(H2)に記載されるように最終分析のために重量測定済フラスコに移した。
ピーク1(28mg)
ピーク2(239mg) − ピーク2は所望のエナンチオマーであり、進めた。
EtOH(2mL)およびヘプタン(2mL)に溶解した約24mgのラセミ化合物。注入;上記試料溶液4mLをカラム(30mm×25cm Chiralpak ADH(5um)Lot No.ADH10029−01)に注入し、80%EtOH/ヘプタンにより速度30mL/分で溶離し、波長215nmで分析した。
EtOH(4mL)+イソプロピルアミン(1mL)およびヘプタン(3mL)に溶解した約80mgのラセミ化合物。注入;上記試料溶液0.25mLをカラム(2cm×25cm Chiralpak IB Lot No. IB00CJ−KD002)に注入し、10%EtOH(+0.2%イソプロピルアミン)/ヘプタンにより速度20mL/分で溶離し、波長215nmで分析した。注入総数=25。
試料(275mg)をIPAに溶解した。次いで、1mLプラスチックシリンジを用いて、カラム(2cm×25cm Chiralpak IA(5um))への0.4〜0.5mLの反復注入を手動で行い、25%IPA(+0.2%イソプロピルアミン)/ヘキサンにより速度20mL/分で溶離し、波長300nmでUV DADにて分析した(帯域幅180nm、基準550nm(帯域幅100nm))。
試料(183mg)をEtOHに溶解した。次いで、1mLプラスチックシリンジを用いて、カラム(2cm×25cm Chiralpak IC(5um))への0.75mLの反復注入を手動で行い、100%EtOH(+0.2%イソプロピルアミン)により速度15mL/分で溶離し、波長300nmでUV DADにて分析した(帯域幅180nm、基準550nm(帯域幅100nm)、ならびに218nmおよび280nm(基準なし))。合わせた画分溶液を、ロータリーエバポレーターを用いて蒸発乾固させた。画分2のキラル分析は、5%の異性体1の存在を示した。したがって、この試料を同一のシステム(4mL中約40mg、0.5mL注入)を用いて再クロマトグラフィー処理し、分析における第2の溶出異性体に相当する画分をプールし、上記のように濃縮した。
試料(40mg)をEtOH(約4mL)に溶解した。次いで、1mLプラスチックシリンジを用いて、カラム(2cm×25cm Chiralpak IA(5μm))への0.5mL(+0.1mLイソプロピルアミン)の反復注入を手動で行い、30%EtOH(+0.2%イソプロピルアミン)/ヘプタンにより速度45mL/分で溶離し、波長300nmでUV DADにて分析した(帯域幅180nm、基準550nm(帯域幅100nm))。合わせた画分溶液を、ロータリーエバポレーターを用いて蒸発乾固させた。画分2のキラル分析は、5%の異性体1の存在を示した。したがって、この試料を、以下の条件を用いて再クロマトグラフィー処理した:試料0.45mLをヘキサン0.45mLで希釈し、イソプロピルアミン100μLを添加した。これを、1mlガラスシリンジを用いて、カラム(2cm×25cm Chiralpak IA(5um))に注入し、30%→50%EtOH(+0.2%イソプロピルアミン)/ヘプタンにより速度45mL/分で溶離し、波長300nmでUV DADにて分析した(帯域幅180nm、基準550nm(帯域幅100nm))。
EtOH(1mL)およびヘプタン(1mL)に溶解した約110mgのラセミ化合物。注入;上記試料溶液1mLをカラム(30mm×25cm Chiralpak ADH(5 um) Lot No. ADH10029−01)に注入し、25%EtOH/ヘプタンにより速度40mL/分で溶離し、波長215nmで分析した。注入総数=2。
1H NMR (400 MHz): (DMSO-d6): δH 7.35(1H, d), 7.29(1H, d), 6.89-6.83(2H, m), 6.40(1H, d), 4.38(2H, q), 2.68(3H, s), 1.33(3H, t)。
1H NMR (DMSO-d6): δH 7.35-7.30(3H, m), 6.95(1H, d), 6.31(1H, d0, 4.16(2H, q), 2.37(3H, s), 1.33(3H, t)
1H NMR (DMSO-d6): δH 7.35(1H, d), 7.27(1H, d), 7.02(1H, t), 6.81(1H, d), 6.44(1H, d), 4.18(2H, q), 2.45(3H, s), 1.34(3H, t)。
LCMS(方法A):Rt=1.05分、MH+=174.0。
LCMS(方法B):Rt=1.08分、MH+=174.0
LCMS(方法B):Rt 1.15分、MH+ 188。
1H NMR (DMSO-d6): δH 9.88(1H, s), 7.55(2H, m), 7.38(1H, s), 7.27(1H, dd), 4.56(2H, q), 2.41(3H, s), 1.26(3H, t)
1H NMR (DMSO-d6): δH 9.91(1H, s), 7.54(1H, s), 7.47(1H, d), 7.33(1H, t), 6.98(1H, d), 4.58(2H, q), 2.55(3H, s), 1.27(3H, t)。
LCMS(方法B):Rt=1.17分、MH+=188.0
LCMS(方法B):Rt=1.14分、MH+=230.1
LCMS(方法B):Rt=0.90分、MH+=240.0
LCMS(方法B):Rt=0.61分、MH+=237.1
LCMS(方法B):Rt=0.77分、MH+=190.1
LCMS(方法B):Rt=1.16分、MH+=188.1
LCMS(方法B):Rt=0.87分、生成物は正しいm/zでイオン化しない
LCMS(方法A):Rt=1.30分、MH+=248.1
LCMS(方法A):Rt=1.38分、MH+=262.11。
LCMS(方法B):Rt=1.14分、MH+=278.0。
LCMS(ギ酸)MH+=208.0、Rt 1.03分
LCMS(ギ酸)MH+=267.3/270.1、Rt=1.13分
LCMS(方法B):Rt=0.93分、MH+=220.1
LCMS(方法A):Rt=0.67分、MH+=234.15
LCMS(方法B):Rt 0.86分、MH+=214.9。
LCMS(方法B):Rt 0.80分、MH+=249.9。
LCMS(方法B):Rt=0.82分、MH+=301.9
LCMS(方法B):Rt 0.44分、m/z 204.9(MH+)。
LCMS(方法B):Rt=0.75分、MH+=248.9
LCMS(方法B):Rt=0.50分、MH+=205.0.
LCMS(方法B):Rt=0.74分、MH+=209.0。
LCMS(方法B):Rt=0.80分、MH+=302.0。
LCMS(方法B):Rt=0.65分、MH+=220.9。
LCMS(方法B):Rt=0.84分、MH+=248.9。
LCMS(方法B):Rt=0.46分、MH+=308.0
1H NMR (CDCl3) δ: 7.42 (br. s., 1H), 6.88 (br. s., 1H), 4.07 (br. s., 1H), 3.62 - 3.49 (m, 1H), 3.16 (dd, J = 12.0, 3.9 Hz, 1H), 3.06 - 2.95 (m, 1H), 2.95 - 2.89 (m, 1H), 2.79 (dd, J = 11.6, 2.0 Hz, 1H), 2.65 - 2.51 (m, 1H), 2.42 (dd, J = 12.1, 9.6 Hz, 1H), 1.82 - 1.71 (m, 1H), 1.64 - 1.51 (m, 1H), 1.51 - 1.42 (m, 1H), 1.36 - 1.18 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 2H)。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.75 (br. s., 1H), 7.08 (br. s., 1H), 4.23 - 4.15 (m, 1H), 4.04 - 3.92 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.29 - 2.45 (m, 10H), 2.27- 1.74 (m, 4H)。
LCMS(方法B):Rt=0.35分、MH+=211.0。
LCMS(方法B):Rt=0.38分、MH+=116.0。
LCMS(方法B):Rt=0.29分、MH+=215.0.
LCMS(方法B):Rt=0.46分、MH+=308.0。
LCMS(方法B):Rt=0.34分、MH+=255.0。
LCMS(方法B):Rt=0.37分、MH+=227.2。
LCMS(方法B):Rt=0.30分、MH+=197.1。
LCMS(方法B):Rt=0.88分、MH+=234.2
カラムからの第1溶出ピーク:白色固体としてのtrans−4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(10.492g、29.9mmol、収率59%)(望ましくない位置異性体)。
カラムからの第2溶出ピーク:白色固体としてのtrans−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(6.485g、18.51mmol、収率37%)(上記の望ましい位置異性体)
LCMS(方法B):Rt=0.96分、MH+=351.2
LCMS(方法B):Rt=1.27分、MH+=455.3。
LCMS(方法B):Rt=0.98分、MH+=351.2
LCMS(方法B):Rt=0.97分、MH+=351.2
キラルHPLC(方法A):100%ee。
LCMS(方法B):Rt=0.99分、MH+=351.2
キラルHPLC(方法A):95%ee。
LCMS(方法B):Rt=0.98分、MH+=351.2
キラルHPLC(方法A):98.7%ee。
LCMS(方法B):Rt=0.97分、MH+=351.1
キラルHPLC(方法A):96,3%ee。
LCMS(方法B):Rt=0.40分、MH+=217.1
1H NMR (DMSO-d6, 393K): 5.60 (1H, br s, NH), 3.77 (1H, dt, CH), 3.45 (1H, ddd, CH), 2.80 (1H, ddd, CH AHB), 2.72 (1H, dd, CH AHB), 2.63 (1H, dd, CHA H B), 2.55-2.48 (1H, obs, CHA H B), 1.59-1.53 (2H, m, CH2), 1.42 (9H, s, 3 x CH3)。
中間体79および80の絶対立体化学を、アブイニシオVCD分析を用いて割り当てた。この割り当ての信頼レベル(confidence level)は>99%と推定された。
・立体配座探索:MMFF94x力場を用いたMOE確率的探究
・モデル化学:# opt freq=(noraman,vcd)b3lyp/dgdzvp
・立体配座解析:ボルツマン統計を用いて推定した部分分布(fractional populations)
・ローレンツ帯域幅:6cm-1
・振動数倍率:0.975
・信頼限界(confidence limit)の推定:CompareVOA(BioTools, Inc.)解析
・分光計:BioTools ChiralIR−2X FT−VCD分光計を4cm-1で操作
・振動数範囲:2000−800cm-1
・PEM較正:PEMを1400cm-1で較正
・PEM遅延設定:PEM1=0.250*λ;PEM2=0.260*λ
・スキャン法:単独4時間スキャン;合計#=3120×4=12480スキャン)スキャン;t約6時間)
・溶媒:CDCl3
・濃度:約10mg/250μL
・ベースライン補正法:修正された半差(modified half−difference)(VCDE1(補正)=VCDE1 − VCDE2;VCDE2(補正)=VCDE2 − VCDE1)
・さらなる処理:Savitsky−Golay 9点平滑法
本研究における信頼限界は、2組の分光データ間の一致度を定量化する自動化ツールであるCompareVOATM(BioTools, Inc.)を用いて推定した。
・省略した領域:なし
・統計解析の範囲(最小400cm-1):810cm-1
・三角重み関数(triangular weighting function)の幅:20cm-1
・TNS(VCD):85.1(絶対値)
・ESI:82.8(絶対値)
・最適倍率:0.975
・推定信頼レベル:>99%
1H NMR (CDCl3): 5.31 (1H, br s, NH), 4.00-3.75 (2H, m, 2 x CH), 3.04-2.89 (2H, m, 2 x CH AHB), 2.81 (1H, dd, CHA H B), 2.64 (1H, ddd, CHA H B), 1.83-1.60 (2H, m, CH2), 1.50 (9H, s, 3 x CH3)。
1H NMR (CDCl3): 4.74 (1H, br d, NH), 3.48 (1H, ddd, CH), 3.42-3.31 (1H, m, CH), 3.24 (1H, dd, CH AHB), 3.04 (1H, dt, CH AHB), 2.58 (1H, ddd, CHA H B), 2.38 (1H, dd, CHA H B), 2.02 (1H, dq, CH AHB), 1.53-1.40 (10H, m, CHA H B, 3 x CH3)。
LCMS(方法B):Rt=1.11分、MH+=365.1
LCMS(方法B):Rt=0.21分、MH+=125.0
LCMS(方法B):Rt=0.69分、MH+=197.2
LCMS(ギ酸):Rt=0.69分、MH+=197.2
LCMS(方法C):Rt 0.91分、MH+は見られなかった。
LCMS(方法B):Rt 1.11分、MH+は見られなかった。
LCMS(方法B):Rt 1.02分、MH+=225。
LCMS(方法B):Rt 0.50分、MH+ 181。
LCMS(方法B):Rt=1.06分、M+H+=384.1
LCMS(方法B):Rt=0.96分、MH+=379.3
LCMS(方法B):Rt=0.96分、MH+=379.2
(R)−(1−(4−(メチルアミノ)−3−ニトロベンゾイル)ピペリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチル(400mg)をメタノール(約18mL)に溶解し、該溶液をフローハイドレーション装置(H−Cube、設定:フル水素、大気圧、周囲温度)を用いて5%パラジウム−炭素CatCartまたは10%パラジウム−炭素Catcartで1回または2回水素添加した。該溶液をさらにメタノール(60mL)で洗浄し、該溶液を真空中にて減量乾固させて、(R)−(1−(3−アミノ−4−(メチルアミノ)ベンゾイル)ピペリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルを薄茶色のガム状物として得た(360mg)。
LCMS(方法B):Rt=0.71分、MH+=349
エタノール(30mL)中の(R)−(1−(4−(メチルアミノ)−3−ニトロベンゾイル)ピペリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチル(2g、5.29mmol)を、パラジウム−炭素(0.400g、3.76mmol)を入れたフラッシュ水素化フラスコに添加し、得られた混合物を窒素/真空で3回フラッシュし、次いで、水素雰囲気下で44時間撹拌した。該反応混合物を水素雰囲気から窒素/真空で3回フラッシュし、充填済10gセライトで濾過した(深緑色の溶液を得た)。適切な画分を減圧濃縮して、深緑色の固体1.955gを得た。残留物をDCMに溶解し、シリカクロマトグラフィーによって精製し、DCM中0%〜6%2M NH3/MeOH勾配液(24CV)で溶離した。適切な画分を合わせ、真空濃縮した後、共沸させて、所望の生成物1.916gを灰色の固体として得た。
LCMS(方法A):Rt=0.85分、MH+=349
LCMS(方法B):Rt=1.04分、MH+ 393。
LCMS(方法B):Rt 1.27分、MH+ 644。
LCMS(方法B):Rt 0.71分、MH+ 422
LCMS(方法B):Rt=1.06分、MH+=508.3
LCMS(方法A):Rt=1.21分、MH+=436.0
LCMS(方法A):Rt=1.15分、MH+=447.05。
LCMS(方法A):Rt=1.04分、MH+=241.05
LCMS(方法A):Rt=0.51分、MH+=227.0
LCMS:(方法B):Rt=1.02分、MH+=409.1
LCMS(方法B):Rt=0.98分、MH+=395.2、
LCMS(方法B):Rt=0.84分、MH+=212.1。
LCMS(方法B):Rt=1.30分、MH+=396.2
LCMS(方法B):Rt:1.20分、MH+ 334。
LCMS(方法B):Rt=1.13分、MH+=382.2
LCMS(方法B):Rt 1.02分;MH+ 320。
LCMS(方法B):Rt 1.25分、MH+=348。
LCMS(方法B):Rt 1.05分、MH+=334。
LCMS(方法B):Rt 1.10分、MH+ 352。
LCMS(方法B):Rt 1.27分、MH+ 334。
LCMS(方法A):Rt=1.33分、M+NH4 +=332.7
LCMS(方法A):Rt=1.58分、MH+=438.1/440.1
LCMS(方法A):Rt=1.46分、MH+=418.2
LCMS(方法A):Rt=0.93分、MH+=404.1
LCMS(方法B):Rt=1.40分、MH+=412.0/414.0
LCMS(方法B):Rt=1.20分、MH+=398.0/400.1
LCMS(方法D):Rt=1.78分、MH+=360.2
LCMS(方法D):Rt=1.62分、MH+=346.2。
LCMS(方法B):Rt=1.29分、MH+=418.1
LCMS(方法B):Rt=1.13分、MH+=404.1。
LCMS(方法B):Rt=1.26分、MH+=364.3。
LCMS(方法B):Rt=1.08分、MH+=350.3。
LCMS(方法B):Rt=1.29分、MH+=390.1。
LCMS(方法B):Rt=1.12分、MH+=376.1
LCMS(方法B):Rt=1.12分、MH+=320.1。
LCMS(方法B):Rt=0.94分、MH+=306.1。
LCMS(方法B):Rt=1.27分、MH+=449.3
LCMS(方法B):Rt=1.37分、MH+=463.3
LCMS(方法B):Rt=1.22分、MH+=449.2。
LCMS(方法B):Rt=1.13分、MH+=363.2。
LCMS(方法B):Rt=1.32分、MH+=377.2。
LCMS(方法B):Rt=1.13分、MH+=363.2。
LCMS(方法B):Rt=1.21分、MH+=335.1。
LCMS(方法B):Rt=1.02分、MH+=321.1。
LCMS(方法A)Rt=1.20分、MH+=550.3。
LCMS(方法B):Rt=1.10分、MH+=532.3
LCMS(方法B):Rt=1.17分、MH+=546.4
LCMS(方法A):Rt=1.23分、MH+=520.2
LCMS(方法B):Rt=1.25分、MH+=564.3
LCMS(方法B):Rt 1.15分、MH+=516.4
LCMS(方法B):Rt 1.20分、MH+ 524
LCMS(方法B):Rt=1.15分、MH+=602.5。
LCMS(方法B):Rt=1.07分、MH+=544.2
LCMS(方法B):Rt=1.13分、MH+=574.2
LCMS(方法B):Rt=1.09分、MH+=548.4
LCMS(方法B):Rt=1.15分、MH+=602.5
LCMS(方法B):Rt=1.08分、MH+=488.4
LCMS(方法B):Rt=1.04分、MH+=488.4
LCMS(方法B):Rt=1.22分、MH+=550.6。
LCMS(方法B):Rt=1.30分、MH+=631.5
LCMS(方法B):Rt=1.16分、MH+=503.3。
LCMS(方法B):Rt=1.25分、MH+=545.5。
LCMS(方法B):Rt=1.32分、MH+=580.3/582.3
LCMS(方法A):Rt=1.40分、MH+=586.4
LCMS(方法B):Rt=1.12分、MH+=527.3
キラルHPLC(方法D):Rt=6.55分。
単一エナンチオマー、trans−ジアステレオマー;
キラルHPLC(方法D):Rt=8.58分。
単一エナンチオマー、cis−ジアステレオマー;
キラルHPLC(方法D):Rt=14.24分。
単一エナンチオマー、cis−ジアステレオマー;
キラルHPLC(方法D):Rt=23.14分s。
中間体173:LCMS(方法B):Rt=1.20分、MH+=516.3。
中間体174:LCMS(方法B):Rt=1.19分、MH+=516.3。
LCMS(方法B):Rt=0.84分、MH+=442.3。
LCMS(方法B):Rt=1.14分、MH+=512.2。
LCMS(方法B):Rt=1.10分、MH+=516.2。
LCMS(方法B):Rt=1.11分、MH+=609.4。
LCMS(方法B):Rt=1.05分、MH+=528.3。
LCMS(方法B):Rt=0.99分、MH+=514.3。
LCMS(方法B):Rt=1.07分、MH+=498.2。
中間体182:trans異性体を薄黄色の油状物として得た(143mg、22%)。
LCMS(方法B):Rt 1.12分、m/z 512.2(MH+)。
中間体183:cis異性体を黄色油状物として得た(524mg、82%)。
LCMS(方法B):Rt 1.14分、m/z 512.2(MH+)。
LCMS(方法B):Rt=1.09分、MH+=556.2
LCMS(方法B):Rt 1.00分、m/z 542.2(MH+)
LCMS(方法B):Rt 0.95分、m/z 541.3(MH+)
LCMS(方法B):Rt=1.10分、MH+=556.4。
LCMS(方法B):Rt=0.99分、MH+=542.4。
LCMS(方法B):Rt=0.94分、MH+=541.3。
LCMS(方法B):Rt 1.37分、MH+ 767。
LCMS(方法B):Rt 0.83分、MH+ 545。
LCMS(方法B):Rt=1.15分、MH+=502.3。
LCMS(方法B):Rt=1.30分、MH+=598.5
LCMS(方法B):Rt=1.38分、MH+=632.5。
LCMS(方法B):Rt=1.31分、MH+=598.5
LCMS(方法B):Rt=0.91分、MH+=565.5
LCMS(方法B):Rt 1.13分、MH+=576.3。
LCMS(方法B):Rt 1.16分、MH+=602.3。
LCMS(方法B):Rt 1.15分、MH+=562.3。
LCMS(方法B):Rt 1.02分、MH+=548.3。
LCMS(方法B):Rt=0.96分、MH+=565.3
LCMS(方法B):Rt=1.10分、MH+=516.5。
VT 1H NMR (400 MHz): (DMSO-d6): δH 7.76 (1H, s), 7.65(1H, d), 7.52(1H, m), 7.39(1H, dd), 7.05-7.01(2H, m), 6.97(1H, s), 6.28(1H, bd), 4.66(2H, q), 4.01(1H, dd), 3.91(3H, s), 3.82(1H, m), 3.46(1H, m), 3.12(1H, m), 3.04(1H, m), 2.78(3H, s), 1.93(1H, m), 1.77(1H, m), 1.53(2H, m), 1.37(9H, s), 1.22(3H, t)。
LCMS(方法B):Rt=1.22分、MH+ 516
LCMS(方法B):Rt=1.21分、MH+ 516
LCMS(方法B):Rt=1.17分、MH+=518.3。
LCMS(方法B):Rt:1.17分、MH+ 532。
LCMS(方法B):Rt=1.07分、MH+=518.4
LCMS(方法B):Rt=1.24分、MH+=527.4
LCMS(方法B):Rt=1.09分、MH+=579.5
LCMS(方法B):Rt=1.05分、MH+=545.4
LCMS(方法B):Rt=1.21分、MH+=530.3。
LCMS(方法B):Rt=0.97分、MH+=417.2
LCMS(方法B):Rt=1.11分、MH+=495.2、
LCMS(方法B):Rt=1.19分、MH+=442.1。
LCMS(方法B):Rt=1.24分、MH+=518.3。
異性体1:LCMS(方法B):Rt=1.16分、MH+=520.3。
異性体2:LCMS(方法B):Rt=1.17分、MH+=520.3。
LCMS(方法B):Rt=1.16分、MH+=558.4。
LCMS(方法B):Rt=1.01分、MH+=246.0。
LCMS(方法B):Rt=0.92分、MH+=442.1。
LCMS(方法B):Rt=1.22分、MH+=514.4。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 393 K) δ ppm 7.76 - 7.69 (m, 2 H) 7.59 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.36 (dd, J=8.3, 1.3 Hz, 1 H) 7.26 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.19 - 7.08 (m, 5 H) 7.00 - 6.93 (m, 2 H) 6.17 (d, J=6.8 Hz, 1 H) 5.84 (s, 2 H) 3.99 (dd, J=12.7, 3.9 Hz, 1 H) 3.87 - 3.74 (m, 4 H) 3.52 - 3.39 (m, 1 H) 3.12 (ddd, J=13.2, 9.9, 3.1 Hz, 1 H) 3.04 (dd, J=12.7, 8.9 Hz, 1 H) 1.97 - 1.89 (m, 1 H) 1.79 - 1.71 (m, 1 H) 1.59 - 1.46 (m, 2 H) 1.35 (s, 9 H)。
中間体258:(+/−)−(trans)−4−フルオロ−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸ベンジル
LCMS(方法B):Rt=0.85分、MH+=254
LCMS(方法B):Rt=0.97分、MH+=332
LCMS(方法B):Rt=1.07分、MH+=279
LCMS(方法B):Rt=0.53分、MH+=253.1
LCMS(方法B):Rt=1.14分、MH+=353
1H NMR (400 MHz, 393 K, DMSO-d6) □ ppm 5.90 (br. s., 1 H) 4.76 (ddt, J=50.1, 6.0, 2.9, 2.9 Hz, 1 H) 3.54 - 3.68 (m, 1 H) 2.58 - 2.79 (m, 4 H) 1.60 - 1.89 (m, 2 H) 1.42 (s, 9 H)
LCMS(ギ酸):Rt=0.79分、MH+=402.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) □ ppm: 7.78 - 7.69 (m, 3H), 7.63 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.09 (m, 1H), 4.61 (q, 2H), 4.35-4.01 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.75-3.35 (m,1H), 3.02-2.87 (m, 1H), 2.79 - 2.58 (m, 2H), 1.93- 1.83 (m, 1H), 1.79 -1.54 (m, 2H),1.53-1.42 (m, 1H), 1.28 (t, 3H)。
LCMS(ギ酸):Rt=0.78分、MH+=402.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) □ ppm: 8.28 (br. s, 3H), 7.88 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 4.58 (q, 2H), 4.32-4.05 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.75-3.35 (m,1H), 3.35-3.03 (m, 3H), 2.12 - 2.01 (m, 1H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.73 -1.61 (m, 1H),1.61-1.47 (m, 1H), 1.27 (t, 3H)。
LCMS(方法B):Rt 0.83分、MH+=416。
LCMS(方法A):Rt=1.01分、MH+=456.2
LCMS(方法C):Rt 0.76分、MH+=476.3。
LCMS(方法B):Rt=0.89分、MH+=458.3
LCMS(方法B):Rt=0.89分、MH+=458.3
LCMS(方法B):Rt=0.88分、MH+=464.4。
LCMS(方法B):Rt=0.69分、MH+=388.2
LCMS(方法B):Rt=0.77分、MH+=400.1
LCMS(方法A):Rt=0.80分、MH+=431.24
LCMS(方法B):Rt=0.92分、MH+=470.3
LCMS(方法B):Rt=0.86分、MH+=446.3。
LCMS(方法A):Rt=0.97分、MH+=432.22
LCMS(方法B):Rt=0.80分、MH+=416.2。
LCMS(方法B):Rt=0.81分、MH+=416.1。
LCMS(方法B):Rt=0.81分、MH+=416.1。
LCMS(方法B):Rt=0.84分、MH+=442.3。
LCMS(方法B):Rt=0.81分、MH+=418.3。
LCMS(方法B):Rt=0.88分、MH+=502.3
LCMS(方法B):Rt=0.86分、MH+=502.1。
LCMS(方法B):Rt=0.82分、MH+=502.3。
LCMS(方法A):Rt=0.86分、MH+=468.2
LCMS(方法B):Rt 0.80分、MH+=432.3
LCMS(方法B):Rt 0.79分、MH+=420.1
LCMS(方法B):Rt=0.84分、MH+=479.3
LCMS(方法B):Rt=0.72分、MH+=445.2
LCMS(方法A):Rt=1.09分、MH+=445.4。
LCMS(方法B):Rt=0.79分、MH+=418.3。
LCMS(方法B):Rt=0.83分、MH+=444.3
LCMS(方法B):Rt=0.85分、MH+=474.2
LCMS(方法B):Rt=0.82分、MH+=448.3
LCMS(方法B):Rt=0.71分、MH+=431.2
LCMS(方法A):Rt=1.03分、MH+=476.3。
LCMS(方法B):Rt=0.88分、MH+=502.4。
LCMS(方法C):Rt=0.73分、MH+=462.3。
LCMS(方法B):Rt=0.76分、MH+=448.4。
LCMS(方法B):Rt=0.84分、MH+=476.3。
LCMS(方法B):Rt=0.81分、MH+=443.2。
LCMS(方法B):Rt=0.85分、MH+=430.3。
LCMS(方法B):Rt=0.84分、MH+=416.2
LCMS(方法B):Rt=0.84分、MH+=416.2
LCMS(方法A):Rt=1.17分、MH+=539.2
LCMS(方法B):Rt 0.80分、MH+ 402
LCMS(方法B):Rt=0.68分、MH+=462.2
LCMS(方法B):Rt=0.74分、MH+=402
LCMS(方法B):Rt 0.82分、MH+ 416
LCMS(方法B):Rt=0.97分、MH+=424
LCMS(方法B):Rt=0.87分、MH+=416
LCMS(方法B):Rt=0.85分、MH+=416
LCMS:(方法B)Rt 0.73分、MH+=427.1。
LCMS(方法B):Rt:0.80分、MH+ 402。
LCMS(方法B):Rt:0.76分、MH+ 402。
LCMS(方法B):Rt:0.81分、MH+ 416。
LCMS(方法B):Rt:0.78分、MH+ 362。
LCMS(高pH):Rt=0.87分、MH+=417.2。
LCMS(方法B):Rt=0.74分、MH+=402.2。
LCMS(方法B):Rt 0.79分、MH+ 416。
LCMS(方法A):Rt=0.80分、MH+=445。
LCMS(方法B):Rt=0.84分、MH+ 416。
LCMS(方法B):Rt=0.79分、MH+ 403.3。
LCMS(方法B):Rt:0.82分、MH+ 420
LCMS(方法B):Rt=0.79分、MH+=418.2
LCMS(方法B):Rt=0.74分、MH+=418.2
LCMS(方法B):Rt:0.84分、MH+ 432。
LCMS(方法B):MH+=480.1/482.1、Rt=0.88分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) □ ppm: 9.86 (br. s., 1H), 7.78-7.69 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.66 (d, 1H), 4.75 (q, 2H), 4.41 - 4.08 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.80 - 3.48 (m, 1H), 3.08 - 2.87 (m, 2H), 2.84 - 2.65 (m, 2H), 1.95 - 1.82 (m, 1H), 1.78 - 1.59 (m, 1H), 1.54 - 1.37 (m, 1H), 1.24 (t, 3H)
LCMS:(方法A)Rt=0.83分、MH+=418.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) □ ppm: 9.86 (br. s., 1H), 7.78-7.69 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.66 (d, 1H), 4.75 (q, 2H), 4.41 - 4.08 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.80 - 3.48 (m, 1H), 3.08 - 2.87 (m, 2H), 2.84 - 2.65 (m, 2H), 1.95 - 1.82 (m, 1H), 1.78 - 1.59 (m, 1H), 1.54 - 1.37 (m, 1H), 1.24 (t, 3H)
LCMS(方法B):Rt=0.64分、MH+=444.2
LCMS(方法A):Rt=0.78分、MH+=418.2
LCMS(方法C):MH+=420.1、Rt=0.77分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) □ ppm: 7.82 - 7.68 (m, 2H), 7.57 - 7.48 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.20 - 7.06 (m, 3H), 4.63 (q, 2H), 4.43 - 4.09 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.76 - 3.21 (m, 2H), 3.07 - 2.55 (m, 2H), 2.32 - 2.09 (m, 1H), 1.95 - 1.81 (m, 1H), 1.80 - 1.56 (m, 1H), 1.55 - 1.38 (m, 1H), 1.34 (t, 3H)
LCMS(方法B):Rt=0.80分、MH+=420.2
LCMS(方法B):MH+=427.2、Rt=0.79分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) □ ppm 8.10 (d, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.79 - 7.68 (m, 2 H), 7.39 (d, 1 H), 7.36 - 7.27 (m, 2 H), 4.81 (q, 2 H), 4.43 - 4.01 (m, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 3.75 - 3.45 (m, 1 H), 3.03 - 2.86 (m, 1 H), 2.81 - 2.58 (m, 2 H), 1.93 - 1.81 (m, 1 H), 1.78 - 1.57 (m, 2 H), 1.42 (t, 3 H), 1.37 - 1.12 (m, 1 H)
LCMS(方法B):Rt=0.78分、MH+=400.1
LCMS(方法B):Rt=0.95分、MH+=476.3
LCMS(方法B):Rt=0.90分、MH+=446.2
LCMS(方法B):Rt=0.84分、MH+=476.3
LCMS(方法B):Rt=0.91分、MH+=462.4
LCMS(方法A):Rt=1.02分、MH+=457.3
LCMS(方法A):Rt=0.88分、MH+=475.3
LCMS(方法B):Rt=0.74分、MH+=418.1
LCMS(方法B):Rt 0.82分、m/z 416.1(MH+)
LCMS(方法B):Rt=0.81分、MH+=416.3
LCMS(方法B):Rt=0.82分、MH+=416.4
LCMS(方法B):Rt=0.81分、MH+=416.2
LCMS(方法B):Rt=0.80分、MH+=416.3
LCMS(方法B):Rt=0.71分、MH+=445.1
LCMS(方法B):Rt=0.82分、MH+=416.2、
実施例123:LCMS(方法B):MH+=416.3、Rt=0.81分。
実施例124:LCMS(方法B):MH+=416.3、Rt=0.80分。
実施例125:LCMS(方法B):Rt=0.82分、MH+=416.2。
実施例126:LCMS(方法B):Rt=0.81分、MH+=416.2。
LCMS(方法B):Rt=0.78分、MH+=420.1。
LCMS(方法B):Rt=0.70分、MH+=417.2。
LCMS(方法B):Rt=0.79分、MH+=432.3。
LCMS(方法B):Rt=0.73分、MH+=418.3。
LCMS(方法B):Rt=0.77分、MH+=445.3。
LCMS(方法B):Rt=0.64分、MH+=388.1。
LCMS(方法B):Rt=0.83分、MH+=508.3。
LCMS(方法B):Rt=0.87分、MH+=492.3。
LCMS(方法A):Rt=1.03分、MH+=418.2。
LCMS(方法B):Rt=0.78分、MH+=420.2。
LCMS(方法B):Rt=0.80分、MH+=416.2。
実施例138b:((3S,4R)−3−アミノ−4−フルオロピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン・塩酸塩、未知の単一のエナンチオマー
LCMS(方法B):Rt=0.78分、MH+=420.2。
LCMS(方法B)Rt=0.79、MH+=420.2
実施例139b:((3R,4S)−3−アミノ−4−フルオロピペリジン−1−イル)(2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン・塩酸塩、未知の単一のエナンチオマー
LCMS(方法B):Rt=0.79分、MH+=420.1。
LCMS(方法B)Rt=0.79、MH+=420.2
実施例140b:(R)−(3−アミノピペリジン−1−イル)(2−(1−(シクロプロピルメチル)−6−メトキシ−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノン・塩酸塩
LCMS(方法A):Rt=1.00分、MH+=458.3。
LCMS(方法A)Rt=1.00、MH+=458.3
LCMS(方法B):Rt=0.83分、MH+=414.2。
LCMS(方法B):Rt 0.91分、MH+ 464.3
PAD4酵素発現
組換えヒトPAD4(残基1−663)をN−末端GST−タグ付き融合タンパク質として大腸菌(E.coli)において発現させた。このタンパク質の精製中に、PreScission Protease(GE Healthcare)による開裂によってGSTタグを除去した。最終PAD4酵素の活性およびバッチのコンシステンシーは、FLINT NH3放出アッセイにおいてN−a−ベンゾイル−L−アルギニンエチルエステル(BAEE)基質の存在下で該酵素を用い、既知の基質/酵素濃度でNH3放出のレベルを測定することによって測定した。
PAD4酵素8μlをアッセイ緩衝液(a)(100mM HEPES、50mM NaCl、2mM DTTおよび0.6mg/ml BSA pH8)またはアッセイ緩衝液(b)(100mM HEPES、50mM NaCl、2mM DTT、7.5%グリセロールおよび1.5mM CHAPS pH8)でアッセイ濃度75nmまで希釈し、Greiner高容量384ウェルブラックプレートにおいて、種々の濃度の化合物またはDMSOビヒクル(最終0.8%)0.1μlを入れたウェルに添加した。室温で30分間プレインキューベートした後、3mM N−a−ベンゾイル−L−アルギニンエチルエステル(BAEE)、100mM HEPES、50mM NaCl、600uM CaCl2(2H2O)および2mM DTTを含有するpH8.0基質緩衝液4μlの添加により反応を開始した。100分後、50mM EDTA、2.6mMフタルアルデヒドおよび2.6mM DTTを含有する停止/検出緩衝液38μlの添加により該反応を停止させた。アッセイを室温で90分間インキュベートした後、Envisionプレートリーダー(Perkin Elmer Life Sciences, Waltham, MA, USA)で蛍光シグナル(λex413/λem476)を測定した。
PAD4酵素8μlをアッセイ緩衝液(100mM HEPES、50mM NaCl、2mM DTTおよび0.6mg/ml BSA pH8)でアッセイ濃度30nMまで希釈し、Greiner高容量384ウェルブラックプレートにおいて、種々の濃度の化合物またはDMSOビヒクル(最終0.8%)0.1μlを入れたウェルに添加した。室温で30分間プレインキューベートした後、3mM N−a−ベンゾイル−L−アルギニンエチルエステル(BAEE)、100mM HEPES、50mM NaCl、600uM CaCl2(2H2O)および2mM DTTを含有するpH8.0基質緩衝液4μlの添加により反応を開始した。60分後、50mM EDTA、2.6mMフタルアルデヒドおよび2.6mM DTTを含有する停止/検出緩衝液38μlの添加により該反応を停止させた。
アッセイを室温で90分間インキュベートした後、Envisionプレートリーダー(Perkin Elmer Life Sciences, Waltham, MA, USA)で蛍光シグナル(λex405/λem460)を測定した。
組換えヒトPAD2(残基1−665)をN−末端6His−FLAG−タグ付き融合タンパク質としてバキュロウィルス感染Sf9昆虫細胞において発現させた。最終生成物の活性は、FLINT NH3放出アッセイを使用して測定した。
PAD2酵素8μlをアッセイ緩衝液(100mM HEPES、50mM NaCl、2mM DTT、7.5%グリセロールおよび1.5mM CHAPS pH8)でアッセイ濃度30nMまで希釈し、Greiner高容量384ウェルブラックプレートにおいて、種々の濃度の化合物またはDMSOビヒクル(最終0.8%)0.1μlを入れたウェルに添加した。室温で30分間プレインキューベートした後、180uM N−a−ベンゾイル−L−アルギニンエチルエステル(BAEE)、100mM HEPES、50mM NaCl、240uM CaCl2(2H2O)および2mM DTTを含有するpH8.0基質緩衝液4μlの添加により反応を開始した。90分後、50mM EDTA、2.6mMフタルアルデヒドおよび2.6mM DTTを含有する停止/検出緩衝液38μlの添加により該反応を停止させた。アッセイを室温で90分間インキュベートした後、Envisionプレートリーダー(Perkin Elmer Life Sciences, Waltham, MA, USA)で蛍光シグナル(λex405/λem460)を測定した。
実施例1a〜142は、上記のPAD4酵素アッセイまたは同様のアッセイで試験され、5.1〜7.4の範囲の平均pIC50値を有していた。
Claims (14)
- 式(I):
Xは、OまたはSであり;
Yは、NまたはCR2であり
R1は、−Hまたは−C1-6アルキルであり;
R2は、−H、−OH、−C1-6アルキル、−O−C1-6アルキル、−CN、−ハロ、−C(=O)NH2、−C1-6ハロアルキル、−O−C1-6アルキル−O−C1-6アルキル、−O−C1-6アルキル−OH、−O−C1-6アルキル−C(=O)NH2、−O−C1-6アルキル−CN、−O−C1-6ハロアルキル、−NH−C1-6アルキル、−N(C1-6アルキル)2またはヘテロアリールであり;
R3は、−C1-6アルキル、−C1-6アルキル−NH2または−C1-6アルキル−O−C1-6アルキルであり;
R4は、H、−C1-6アルキル、−C1-6ハロアルキル、−C1-6アルキル−ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリール基は、1個、2個または3個のC1-6アルキル基によって置換されていてもよい)、−C1-6アルキル−フェニル(ここで、該フェニル基は、ハロ、C1-6アルキルおよび−O−C1-6アルキルからなる群から選択される1個、2個または3個の置換基によって置換されていてもよい)、−C1-6アルキル−ヘテロシクリル、−C1-6アルキル−C3-6シクロアルキル、−C1-6アルキル−OH、−C1-6アルキル−CNまたは−C1-6アルキル−O−C1-6アルキルであり;
R5は、−H、−C1-6アルキル、−O−C1-6アルキル、−OH、−ハロまたは−CNであるか;または
R4とR5が一緒になって、−(R4)−CH2CH2O−(R5)−、−(R4)−CH2CH2CH2O−(R5)−または−(R4)−CH(Me)CH2O−(R5)−となり、ここで、−(R4)−および−(R5)−は、個々の環原子への該アルケニルオキシ鎖の結合位置を示し;
R6は、−H、−ハロ、−CN、−C1-6アルキル、−O−C1-6アルキルまたは−OHであり;
R7は、−H、−ハロ、−CN、−C1-6アルキル、−O−C1-6アルキルまたは−OHであり;
R8は、−H、−Fまたは−C1-6アルキルであり;
R9は、−Hまたは−C1-6アルキルであり;
R10は、−Hであり、R11は、5〜7員単環式飽和複素環(1個の窒素原子を含有しており、1個の酸素原子を含有していてもよい)または7員二環式複素環(1個の窒素原子を含有している)または−CH2CH2NH2であるか;または
NR10R11は、一緒になって、1個の窒素原子を含有している5〜7員の単環式または二環式の飽和または不飽和複素環を形成し、ここで、該複素環は、−NH2、−C1-6アルキル−NH2、−NH−C1-6アルキル、−NHC(=NH)CH2Cl、−C1-6アルキル、−ハロ、−O−C1-6アルキル、−OHおよび−C(O)NH2からなる群から独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって置換されている]
で示される化合物またはその塩(ただし、該化合物は、下記:
- XがOである、請求項1記載の化合物またはその塩。
- YがCR2である、請求項1または請求項2記載の化合物またはその塩。
- R2が、−H、−O−Me、−O−CF3、−CN、−Br、−CF3、−3−ピリジニル、−C(=O)NH2、−NMe2、−NHMe、エチル、メチル、−O−CH2CH2CH2−OH、−O−Et、−O−CH2CH2−O−CH3、−O−CH2CH2−OH、−OCH2CN、−O−CH2C(O)NH2、または−OHである、請求項1〜3いずれか1項記載の化合物またはその塩。
- R3が、−メチル、−CH2CH2NH2、−CH2CH2CH2NH2、−エチル、−CH2CH2OCH3、または−イソプロピルである、請求項1〜4いずれか1項記載の化合物またはその塩。
- R4が、H、−C1-6アルキル、−C1-6ハロアルキル、−C1-6アルキル−ヘテロアリール(1個のメチルによって置換されていてもよい)、−C1-6アルキル−フェニル(Cl、I、MeおよびOMeからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい)、−C1-6アルキル−ヘテロシクリル、−C1-6アルキル−C3-6シクロアルキル、−C1-6アルキル−OH、−C1-6アルキル−CNまたは−C1-6アルキル−O−C1-6アルキルである、請求項1〜5いずれか1項記載の化合物またはその塩。
- −NR10R11が、ピペリジニル(−NH2、−NH−C1-6アルキル、−C1-6アルキル−NH2、−O−C1-6アルキル、−OH、−C1-6アルキル、ハロ、−C(=O)NH2、および−NHC(=NH)CH2Clからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい)、ジヒドロピペリジニル(−NH2によって置換されていてもよい)、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル(−NH2によって置換されていてもよい)およびピロリジニル(−NH2、−C1-6アルキルおよび−C1-6アルキル−NH2からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい)からなる群から選択される、請求項1〜6いずれか1項記載の化合物またはその塩。
- 以下のものからなる群から選択される化合物:
- 以下のものからなる群から選択される化合物:
(3R)−1−[2−(1−ベンジル−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−カルボニル]ピペリジン−3−アミン;
(3R)−1−{1−メチル−2−[1−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−カルボニル}ピペリジン−3−アミン;
(3R)−1−{1−メチル−2−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−インドール−2−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−カルボニル}ピペリジン−3−アミン;
(3R)−1−{2−[1−(シクロプロピルメチル)−1H−インドール−2−イル]−1−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−カルボニル}ピペリジン−3−アミン;
(3R)−1−(1−メチル−2−{1−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−1H−インドール−2−イル}−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−カルボニル)ピペリジン−3−アミン;
(3R)−1−[2−(1−エチル−1H−インドール−2−イル)−7−メトキシ−1−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−カルボニル]ピペリジン−3−アミン;
(3R)−1−{2−[1−(シクロプロピルメチル)−1H−インドール−2−イル]−7−メトキシ−1−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−カルボニル}ピペリジン−3−アミン;
(3R)−1−{7−メトキシ−1−メチル−2−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−インドール−2−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−カルボニル}ピペリジン−3−アミン;
(3S,4R)−3−アミノ−1−{7−メトキシ−1−メチル−2−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−インドール−2−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−カルボニル}ピペリジン−4−オール;および
(3S,4R)−3−アミノ−1−{2−[1−(シクロプロピルメチル)−1H−インドール−2−イル]−1−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−カルボニル}ピペリジン−4−オール;ならびに
それらの塩。 - 薬学的に許容される塩としての、請求項1〜9いずれか1項記載の式(I)で示される化合物。
- 請求項1〜9いずれか1項で定義された化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬。
- 請求項1〜9いずれか1項で定義された化合物またはその薬学的に許容される塩、および1種類以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- PAD4活性によって媒介される障害の治療に用いるための、請求項11記載の医薬または請求項12記載の医薬組成物。
- 関節リウマチ、血管炎、全身性エリテマトーデスまたは乾癬の治療に用いるための、請求項11記載の医薬または請求項12記載の医薬組成物。
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