BR112021002298A2 - compostos heterocíclicos como inibidores da monoacilglicerol lipase - Google Patents
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Abstract
COMPOSTOS HETEROCÍCLICOS,SEUS USOS E PROCESSODE FABRICAÇÃO, E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA. A presente invenção refere-se a compostos heterocíclicos com a fórmula geral (i) (i) em que a, l, x, m, n, r1 e r2 são como descritos no presente documento, composições incluindo os compostos, processos para fabricar os compostos e métodos para uso dos compostos.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “COMPOSTOS HETEROCÍCLICOS, SEUS USOS E PROCESSO DE FABRICAÇÃO, E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA”.
[0001] A presente invenção se refere a compostos orgânicos úteis para terapia ou profilaxia em um mamífero e, em particular, a inibidores da monoacilglicerol lipase (MAGL) para o tratamento ou profilaxia de neuroinflamação, doenças neurodegenerativas, dor, câncer, distúrbios mentais, esclerose múltipla, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, lesão cerebral traumática, neurotoxicidade, acidente vascular cerebral, epilepsia, ansiedade, enxaqueca e/ou depressão em um mamífero.
[0002] Os endocanabinoides (CEs) são lipídios sinalizadores que exercem suas ações biológicas por meio da interação com os receptores canabinoides (CBRs), CB1 e CB2. Eles modulam vários processos fisiológicos, incluindo neuroinflamação, neurodegeneração e regeneração de tecidos (Iannotti, F.A., et al., Progress in lipid research 2016, 62, 107-28). No cérebro, o principal endocanabinoide, 2- araquidonoilglicerol (2-AG), é produzido por diaciglicerol lipases (DAGL) e hidrolisado pela monoacilglicerol lipase, MAGL. MAGL hidrolisa 85% de 2-AG; os 15% restantes sendo hidrolisados por ABHD6 e ABDH12 (Nomura, D.K., et al., Science 2011, 334, 809). MAGL é expressa em todo o cérebro e na maioria dos tipos de células cerebrais, incluindo neurônios, astrócitos, oligodendrócitos e células da micróglia (Chanda, PK, et al., Molecular pharmacology 2010, 78, 996; Viader, A., et al., Cell reports 2015, 12, 798). A hidrólise do 2-AG resulta na formação de ácido araquidônico (AA), o precursor das prostaglandinas (PGs) e leucotrienos (LTs). O metabolismo oxidativo do AA está aumentado em tecidos inflamados. Existem duas vias enzimáticas principais de oxigenação do ácido araquidônico envolvidas em processos inflamatórios, a ciclo-oxigenase que produz PGs e a 5-lipoxigenase que produz LTs. Dos vários produtos da ciclo-oxigenase formados durante a inflamação, a PGE2 é um dos mais importantes. Esses produtos foram detectados em locais de inflamação, por exemplo, no líquido cefalorraquidiano de pacientes que sofrem de doenças neurodegenerativas e acredita-se que contribuam para a resposta inflamatória e a progressão das doenças. Camundongos sem MAGL (Mgll-/-) exibem atividade de hidrolase de 2-AG drasticamente reduzida e níveis elevados de 2-AG no sistema nervoso, enquanto outras espécies de fosfo- e lipídios neutros contendo araquidonoila, incluindo anandamida (AEA), bem como outros ácidos graxos livres, permanecem inalterados. Por outro lado, os níveis de AA e prostaglandinas derivadas de AA e outros eicosanoides, incluindo prostaglandina E2 (PGE2), D2 (PGD2), F2 (PGF2) e tromboxano B2 (TXB2), estão fortemente diminuídos. As enzimas fosfolipase A2 (PLA2) têm sido vistas como a principal fonte de AA, mas camundongos deficientes em cPLA2 têm níveis de AA inalterados em seu cérebro, reforçando o papel fundamental de MAGL no cérebro para a produção de AA e regulação do processo inflamatório cerebral.
[0003] A neuroinflamação é uma característica comum de alteração patológica das doenças do cérebro, incluindo, mas não se restringindo a, doenças neurodegenerativas (por exemplo, esclerose múltipla, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, lesão cerebral traumática, neurotoxicidade, acidente vascular cerebral, epilepsia e distúrbios mentais, tais como ansiedade e enxaqueca). No cérebro, a produção de eicosanoides e prostaglandinas controla o processo de neuroinflamação. O agente pró-inflamatório lipopolissacarídeo (LPS) produz um aumento robusto e dependente do tempo em eicosanoides cerebrais que são marcadamente embotados em camundongos Mgll–/–. O tratamento com LPS também induz uma elevação generalizada de citocinas pró-inflamatórias, incluindo interleucina-1-a (IL-1-a), IL-1b, IL-6 e fator de necrose tumoral alfa (TNF- a) que é prevenido em camundongos Mgll –/–.
[0004] A neuroinflamação é caracterizada pela ativação das células imunes inatas do sistema nervoso central, a microglia e os astrócitos. Foi relatado que os fármacos anti-inflamatórios podem suprimir, em modelos pré-clínicos, a ativação das células da glia e a progressão da doença, incluindo a doença de Alzheimer e a esclerose múltipla (Lleo A., Cell Mol Life Sci. 2007, 64, 1403.). É importante ressaltar que a interrupção genética e/ou farmacológica da atividade de MAGL também bloqueia a ativação induzida por LPS de células microgliais no cérebro (Nomura, D.K., et al., Science 2011, 334, 809.).
[0005] Além disso, a interrupção genética e/ou farmacológica da atividade de MAGL mostrou ser protetora em vários modelos animais de neurodegeneração incluindo, mas não se restringindo a, doença de Alzheimer, doença de Parkinson e esclerose múltipla. Por exemplo, um inibidor irreversível de MAGL foi amplamente usado em modelos pré- clínicos de neuroinflamação e neurodegeneração (Long, J.Z., et al., Nature chemical biology 2009, 5, 37.). A injeção sistêmica de tal inibidor recapitula o fenótipo de camundongos Mgll -/- no cérebro, incluindo um aumento nos níveis de 2-AG, uma redução nos níveis de AA e produção de eicosanoides relacionados, bem como a prevenção da produção de citocinas e ativação da microglia após a neuroinflamação induzida por LPS (Nomura, D.K., et al., Science 2011, 334, 809.), em conjunto confirmando que MAGL é um alvo passível de fármaco.
[0006] Consecutivo à interrupção genética e/ou farmacológica da atividade de MAGL, os níveis endógenos do substrato natural de MAGL no cérebro, 2-AG, são aumentados. Foi relatado que 2-AG mostra efeitos benéficos na dor com, por exemplo, efeitos antinociceptivos em camundongos (Ignatowska-Jankowska B. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2015, 353, 424.) e em distúrbios mentais, tais como depressão em modelos de estresse crônico (Zhong P. et al., Neuropsychopharmacology 2014, 39, 1763).
[0007] Além disso, os oligodendrócitos (OLs), as células mielinizantes do sistema nervoso central e seus precursores (OPCs) expressam o receptor canabinoide 2 (CB2) em sua membrana. 2-AG é o ligante endógeno dos receptores CB1 e CB2. Foi relatado que tanto os canabinoides quanto a inibição farmacológica de MAGL atenuam a vulnerabilidade de OLs e OPCs a insultos excitotóxicos e, portanto, podem ser neuroprotetores (Bernal-Chico, A., et al., Glia 2015, 63, 163.). Além disso, a inibição farmacológica de MAGL aumenta o número de OLs mielinizantes no cérebro de camundongos, sugerindo que a inibição de MAGL pode promover a diferenciação de OPCs em OLs mielinizantes in vivo (Alpar, A., et al., Nature communications 2014, 5,
4421.). A inibição de MAGL também mostrou promover a remielinização e a recuperação funcional em um modelo de camundongo de esclerose múltipla progressiva (Feliu A. et al., Journal of Neuroscience 2017, 37 (35), 8385).
[0008] Finalmente, nos últimos anos, o metabolismo é considerado altamente importante na pesquisa do câncer, especialmente o metabolismo lipídico. Os pesquisadores acreditam que a síntese de novo de ácidos graxos desempenha um papel importante no desenvolvimento do tumor. Muitos estudos ilustraram que os endocanabinoides têm ações antitumorigênicas, incluindo antiproliferação, indução de apoptose e efeitos antimetastáticos. MAGL, como uma importante enzima de decomposição para o metabolismo lipídico e o sistema endocanabinoide, adicionalmente como parte de uma assinatura de expressão ganética, contribui para diferentes aspectos da tumorigênese (Qin, H., et al., Cell Biochem. Biophys. 2014,
70, 33; Nomura DK et al., Cell 2009, 140(1), 49-61; Nomura DK et al., Chem. Biol. 2011, 18(7), 846-856).
[0009] Em conclusão, suprimir a ação e/ou ativação de MAGL é uma estratégia terapêutica nova e promissora para o tratamento ou prevenção de neuroinflamação, doenças neurodegenerativas, dor, câncer e distúrbios mentais. Além disso, suprimir a ação e/ou ativação de MAGL é uma nova estratégia terapêutica promissora para fornecer neuroproteção e regeneração de mielina. Consequentemente, há uma grande necessidade médica não atendida de novos inibidores de MAGL.
[00010] Em um primeiro aspecto, a presente invenção se refere a um composto de Fórmula (I) m
A n (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,em que A, L, X, m, n, R1 e R2 são como descritos no presente documento.
[00011] Em um aspecto, a presente invenção fornece um processo para fabricar os compostos de ureia de Fórmula (I) descritos no presente documento, compreendendo: reagir uma primeira amina de Fórmula 1, em que R1 é como descrito no presente documento, de preferência, em que R1 é hidrogênio, 1 com uma segunda amina 2 de Fórmula 2, em que A, L, m, n, X e R2 são como descritos no presente documento m
A n 2 na presença de uma base e um reagente formador de ureia, para formar o referido composto de Fórmula (I).
[00012] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, quando fabricado de acordo com os processos descritos no presente documento.
[00013] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, para uso como substância terapeuticamente ativa.
[00014] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, e um veículo terapeuticamente inerte.
[00015] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece o uso de um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou de uma composição farmacêutica descrita no presente documento para inibir a monoacilglicerol lipase (MAGL) em um mamífero.
[00016] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece o uso de um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou de uma composição farmacêutica descrita no presente documento para o tratamento ou profilaxia de neuroinflamação, doenças neurodegenerativas, dor, câncer e/ou distúrbios mentais em um mamífero.
[00017] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece o uso de um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou de uma composição farmacêutica descrita no presente documento para o tratamento ou profilaxia de esclerose múltipla, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, lesão cerebral traumática, neurotoxicidade, acidente vascular cerebral, epilepsia, ansiedade, enxaqueca, depressão, carcinoma hepatocelular, carcinogênese do cólon, câncer de ovário, dor neuropática, neuropatia induzida por quimioterapia, dor aguda, dor crônica e/ou espasticidade associada à dor em um mamífero.
[00018] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou uma composição farmacêutica descrita no presente documento para uso em um método para inibir a monoacilglicerol lipase em um mamífero.
[00019] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou uma composição farmacêutica descrita no presente documento para uso no tratamento ou profilaxia de neuroinflamação, doenças neurodegenerativas, dor, câncer e/ou distúrbios mentais em um mamífero.
[00020] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou uma composição farmacêutica descrita no presente documento para uso no tratamento ou profilaxia de esclerose múltipla, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, lesão cerebral traumática, neurotoxicidade, acidente vascular cerebral, epilepsia, ansiedade, enxaqueca, depressão, carcinoma hepatocelular, carcinogênese do cólon, câncer de ovário, dor neuropática, neuropatia induzida por quimioterapia, dor aguda, dor crônica e/ou espasticidade associada à dor em um mamífero.
[00021] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece o uso de um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento,
para a preparação de um medicamento para inibir a monoacilglicerol lipase em um mamífero.
[00022] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece o uso de um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de neuroinflamação, doenças neurodegenerativas, dor, câncer e/ou distúrbios mentais em um mamífero.
[00023] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece o uso de um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de esclerose múltipla, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, lesão cerebral traumática, neurotoxicidade, acidente vascular cerebral, epilepsia, ansiedade, enxaqueca, depressão, carcinoma hepatocelular, carcinogênese do cólon, câncer de ovário, dor neuropática, neuropatia induzida por quimioterapia, dor aguda, dor crônica e/ou espasticidade associada à dor em um mamífero.
[00024] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um método para inibir a monoacilglicerol lipase em um mamífero, cujo método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou uma composição farmacêutica descrita no presente documento ao mamífero.
[00025] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um método para o tratamento ou profilaxia de neuroinflamação, doenças neurodegenerativas, dor, câncer e/ou distúrbios mentais em um mamífero, cujo método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou uma composição farmacêutica descrita no presente documento ao mamífero.
[00026] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um método para o tratamento ou profilaxia de esclerose múltipla, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, lesão cerebral traumática, neurotoxicidade, acidente vascular cerebral, epilepsia, ansiedade, enxaqueca, depressão, carcinoma hepatocelular, carcinogênese do cólon, câncer de ovário, dor neuropática, neuropatia induzida por quimioterapia, dor aguda, dor crônica e/ou espasticidade associada à dor em um mamífero, cujo método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou de uma composição farmacêutica descrita no presente documento ao mamífero.
[00027] Recursos, números inteiros, características, compostos, porções químicas ou grupos descritos em conjunto com um aspecto, modalidade ou exemplo particulares da invenção devem ser entendidos como sendo aplicáveis a qualquer outro aspecto, modalidade ou exemplo descritos no presente documento, a menos que sejam incompatível com eles. Todas as características divulgadas neste relatório descritivo (incluindo quaisquer reivindicações anexas, resumo e desenhos), e/ou todas as etapas de qualquer método ou processo assim divulgados, podem ser combinadas em qualquer combinação, exceto combinações onde pelo menos algumas dessas características e/ou etapas são mutuamente exclusivas. A invenção não está restrita aos detalhes de quaisquer modalidades precedentes. A invenção se estende a qualquer novo, ou qualquer nova combinação, das características divulgadas neste relatório descritivo (incluindo quaisquer reivindicações anexas, resumo e desenhos), ou a qualquer novo, ou qualquer nova combinação, das etapas de qualquer método ou processo assim divulgados.
[00028] O termo "alquila" se refere a um grupo mono ou multivalente, por exemplo, um grupo hidrocarboneto saturado mono ou bivalente, linear ou ramificado de 1 a 12 átomos de carbono. Em algumas modalidades preferidas, o grupo alquila contém de 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono (“C 1-6- alquila”). Em outras modalidades, o grupo alquila contém 1 a 3 átomos de carbono, por exemplo, 1, 2 ou 3 átomos de carbono. Alguns exemplos não limitantes de alquila incluem metila, etila, propila, 2- propila (isopropila), n-butila, iso-butila, sec-butila, terc-butila e 2,2- dimetilpropila. Exemplos particularmente preferidos, embora não limitantes, de alquila são metila e terc-butila.
[00029] O termo "alcóxi" se refere a um grupo alquila, como definido precedentemente, ligado à porção molecular parental por meio de um átomo de oxigênio. A menos que especificado de outra forma, o grupo alcóxi contém de 1 a 12 átomos de carbono. Em algumas modalidades preferidas, o grupo alcóxi contém de 1 a 6 átomos de carbono (“C 1-6- alcóxi”). Em outras modalidades, o grupo alcóxi contém de 1 a 4 átomos de carbono. Em ainda outras modalidades, o grupo alcóxi contém de 1 a 3 átomos de carbono. Alguns exemplos não limitantes de grupos alcóxi incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi e terc-butóxi. Um exemplo particularmente preferido, mas não limitante, de alcóxi é metóxi.
[00030] O termo "halogênio" ou "halo" se refere a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) ou iodo (I). De preferência, o termo "halogênio" ou "halo" se refere a flúor (F), cloro (Cl) ou bromo (Br). Exemplos particularmente preferidos, embora não limitantes, de "halogênio" ou "halo" são flúor (F) e cloro (Cl).
[00031] O termo "cicloalquila", como usado no presente documento, se refere a um grupo hidrocarboneto monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 10 átomos de carbono em anel. Em algumas modalidades preferidas, o grupo cicloalquila é um grupo hidrocarboneto monocíclico saturado de 3 a 8 átomos de carbono em anel. "Cicloalquila bicíclica" se refere a porções cicloalquila consistindo em dois carbociclos saturados tendo dois átomos de carbono em comum, ou seja, a ponte que separa os dois anéis é uma ligação simples ou uma cadeia de um ou dois átomos em anel, e porções espirocíclicas, ou seja, os dois anéis são conectados por meio de um átomo em anel comum. De preferência, o grupo cicloalquila é um grupo hidrocarboneto monocíclico saturado de 3 a 6 átomos de carbono em anel, por exemplo, de 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. Alguns exemplos não limitantes de cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e ciclo-heptila.
[00032] Os termos "heterociclila" e "heterocicloalquila" são usados no presente documento indistintamente e referem-se a um sistema em anel mono ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado, de preferência, monocíclico de 3 a 10 átomos em anel, de preferência, de 3 a 8 átomos em anel, em que 1, 2 ou 3 dos referidos átomos em anel são heteroátomos selecionados a partir de N, O e S, os átomos em anel restantes sendo carbono. De preferência, 1 a 2 dos referidos átomos em anel são selecionados a partir de N e O, os átomos em anel restantes sendo carbono. "Heterociclila bicíclica" se refere a porções heterocíclicas que consistem em dois ciclos tendo dois átomos em anel em comum, ou seja, a ponte que separa os dois anéis é uma ligação simples ou uma cadeia de um ou dois átomos em anel, e porções espirocíclicas, ou seja, dois anéis são conectados por meio de um átomo em anel comum. Alguns exemplos não limitantes de grupos heterociclila monocíclicas incluem azetidin-3-ila, azetidin-2-ila, oxetan- 3-ila, oxetan-2-ila, 1-piperidila, 2- piperidila, 3-piperidila, 4-piperidila 2- oxopirrolidin-1-ila, 2-oxopirrolidin-3-ila, 5-oxopirrolidin-2-ila, 5- oxopirrolidin-3-ila, 2-oxo-1-piperidila, 2-oxo-3-piperidila, 2-oxo-4-
piperidila, 6-oxo-2-piperidila, 6-oxo-3-piperidila, morfolino, morfolin-2-ila e morfolin-3-ila.
[00033] O termo "arila" se refere a um sistema em anel carbocíclico monocíclico, bicíclico ou tricíclico, tendo um total de 6 a 14 membros em anel, de preferência, 6 a 12 membros em anel e, mais preferencialmente, 6 a 10 membros em anel, e em que pelo menos um anel no sistema é aromático. Alguns exemplos não limitantes de arila incluem fenila e 9H-fluorenila (por exemplo, 9H-fluoren-9-ila). Um exemplo particularmente preferido, embora não limitante, de arila é fenila.
[00034] O termo "heteroarila" se refere a um sistema em anel mono ou multivalente, monocíclico ou bicíclico, tendo um total de 5 a 14 membros em anel, de preferência, 5 a 12 membros em anel e, mais preferencialmente, 5 a 10 membros em anel, em que pelo menos um anel no sistema é aromático e pelo menos um anel no sistema contém um ou mais heteroátomos. De preferência, "heteroarila" se refere a um heteroarila de 5 a 10 membros compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados independentemente a partir de O, S e N. Mais preferencialmente, "heteroarila" se refere a uma heteroarila de 5 a 10 membros compreendendo de 1 a 2 heteroátomos selecionados independentemente de O, S e N. Alguns exemplos preferidos, embora não limitantes, de heteroarila incluem tiazolila (por exemplo, tiazol-2-ila); oxazolila (por exemplo, oxazol-2-ila); 5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[d]tiazol- 2-ila; 1,2,4-oxadiazol-5-ila; piridila (por exemplo 2-piridila); pirazolila (por exemplo, pirazol-1-ila); imidazolila (por exemplo, imidazol-1-ila); benzoxazolila (por exemplo, benzoxazol-2-ila) e oxazolo[5,4-c]piridin-2- ila.
[00035] O termo "hidroxila" se refere a um grupo –OH.
[00036] O termo "ciano" se refere a um grupo –CN (nitrila).
[00037] O termo "haloalquila" se refere a um grupo alquila, em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila foi substituído por um átomo de halogênio, de preferência, flúor. De preferência, "haloalquila" se refere a um grupo alquila em que 1, 2 ou 3 átomos de hidrogênio do grupo alquila foram substituídos por um átomo de halogênio, mais preferencialmente, flúor. Exemplos particularmente preferidos, embora não limitantes, de haloalquila são trifluorometila (CF3) e trifluoroetila (por exemplo 2,2,2-trifluoroetila).
[00038] O termo "haloalcóxi" se refere a um grupo alcóxi, em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alcóxi foi substituído por um átomo de halogênio, de preferência, flúor. De preferência, "haloalcóxi" se refere a um grupo alcóxi em que 1, 2 ou 3 átomos de hidrogênio do grupo alcóxi foram substituídos por um átomo de halogênio, mais preferencialmente, flúor. Um exemplo particularmente preferido, embora não limitante, de haloalcóxi é trifluorometoxi (–OCF3).
[00039] O termo "hidroxialquila" se refere a um grupo alquila, em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila foi substituído por um grupo hidroxila. De preferência, "hidroxialquila" se refere a um grupo alquila em que 1, 2 ou 3 átomos de hidrogênio, mais preferencialmente, 1 átomo de hidrogênio do grupo alquila foi substituído por um grupo hidroxila. Os exemplos preferidos, embora não limitantes, de hidroxialquila são hidroximetila e hidroxietila (por exemplo, 2-hidroxietila). Um exemplo particularmente preferido, embora não limitante, de hidroxialquila é hidroximetila.
[00040] O termo "haloarila" se refere a um grupo arila, em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo arila foi substituído por um átomo de halogênio. De preferência, "haloarila" se refere a um grupo arila em que 1, 2 ou 3 átomos de hidrogênio, mais preferencialmente, 1 ou 2 átomos de hidrogênio, mais preferencialmente, 1 átomo de hidrogênio do grupo arila foi substituído por um átomo de halogênio. Um exemplo particularmente preferido, embora não limitante, de haloarila é clorofenila, em particular, 4-clorofenila.
[00041] O termo "arilóxi" se refere a um grupo arila, como definido precedentemente, ligado à porção molecular parental por meio de um átomo de oxigênio. Um exemplo particularmente preferido, embora não limitante, de arilóxi é fenóxi.
[00042] O termo "haloarilóxi" se refere a um grupo haloarila, como definido precedentemente, ligado à porção molecular parental por meio de um átomo de oxigênio. Um exemplo particularmente preferido, embora não limitante, de haloarilóxi é 4-fluorofenoxi.
[00043] O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" se refere aos sais que retêm a eficácia biológica e as propriedades das bases livres ou ácidos livres, que não são biológicos ou indesejáveis. Os sais são formados com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares, particularmente, ácido clorídrico e ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido salicílico, N-acetilcisteína e similares. Além disso, estes sais podem ser preparados a partir da adição de uma base inorgânica ou de uma base orgânica ao ácido livre. Os sais derivados de uma base inorgânica incluem, mas não estão limitados a, sais de sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio e similares. Os sais derivados de bases orgânicas incluem, mas não estão limitados a, sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas, incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas básicas de troca iônica, tais como resinas de isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, poli-imina e similares. Os sais farmaceuticamente aceitáveis particulares dos compostos de Fórmula (I) são os sais de cloridrato.
[00044] O termo "éster farmaceuticamente aceitável" se refere a ésteres que hidrolisam in vivo e incluem aqueles que se degradam prontamente no corpo humano para deixar o composto parente ou um sal do mesmo. Grupos éster adequados incluem, por exemplo, aqueles derivados de ácidos carboxílicos alifáticos farmaceuticamente aceitáveis, particularmente ácidos alcanóicos, alcenóicos, cicloalcanóicos e alcanodióicos, em que cada porção alquila ou alquenila, de forma vantajosa, não tem mais que 6 átomos de carbono. Exemplos representativos de ésteres particulares incluem, mas não estão limitados a, formatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos e etilsuccinatos. Exemplos de tipos de pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis são descritos em Higuchi e Stella, Pro-drug as Novel Delivery Systems, Vol. 14 da A.C.S. Symposium Series, e em Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association e Pergamon Press, 1987.
[00045] O termo "grupo protetor" (PG) denota o grupo que seletivamente bloqueia um local reativo em um composto multifuncional, de tal modo que uma reação química pode ser seletivamente realizada em outro local reativo desprotegido no significado convencionalmente associado a ele em química sintética. Os grupos protetores podem ser removidos no ponto apropriado. Grupos protetores exemplares são grupos protetores de amino, grupos protetores de carbóxi ou grupos protetores de hidroxila. Grupos protetores particulares são a terc- butoxicarbonila (Boc), benziloxicarbonila (Cbz), fluorenilmetoxicarbonila (Fmoc) e benzila (Bn). Outros grupos protetores particulares são a terc- butoxicarbonila (Boc) e a fluorenilmetoxicarbonila (Fmoc). O grupo protetor mais específico é a terc-butoxicarbonila (Boc). Grupos protetores exemplares e sua aplicação em síntese orgânica são descritos, por exemplo, em "Protective Groups in Organic Chemistry" por T.W. Greene e P.G.M. Wutts, 5ª Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.
[00046] O termo "reagente formador de ureia" se refere a um composto químico que é capaz de transformar uma primeira amina em uma espécie que reagirá com uma segunda amina, formando assim um derivado de ureia. Exemplos não limitantes de reagentes formadores de ureia incluem carbonato de bis(triclorometil), fosgênio, cloroformato de triclorometila, (4-nitrofenil) carbonato e 1,1'-carbonildi-imidazol. Os reagentes formadores de ureia descritos em G. Sartori et al., Green Chemistry 2000, 2, 140 são incorporados no presente documento por referência.
[00047] Os compostos de Fórmula (I) podem conter vários centros assimétricos e podem estar presentes na forma de enantiômeros opticamente puros, misturas de enantiômeros, tais como, por exemplo, racematos, diastereoisômeros opticamente puros, misturas de diastereoisômeros, racematos diastereoisoméricos ou misturas de racematos diastereoisoméricos. Em uma modalidade preferida, o composto de Fórmula (I), de acordo com a invenção, é um cis- enantiómero de Fórmula (Ia) ou (Ib), respectivamente, como descrito no presente documento.
[00048] De acordo com a Convenção de Cahn-Ingold-Prelog, um átomo de carbono assimétrico pode ser da configuração "R" ou "S".
[00049] A abreviatura "MAGL" se refere à enzima monoacilglicerol lipase. Os termos "MAGL" e "monoacilglicerol lipase" são usados no presente documento de forma intercambiável.
[00050] O termo "tratamento", como usado no presente documento, inclui: (1) inibir o estado, distúrbio ou condição (por exemplo, interromper, reduzir ou retardar o desenvolvimento da doença, ou uma recaída da mesma, no caso de tratamento de manutenção de pelo menos um sintoma clínico ou subclínico da mesma); e/ou (2) aliviar a condição (isto é, causar a regressão do estado, distúrbio ou condição ou pelo menos um de seus sintomas clínicos ou subclínicos). O benefício para um paciente a ser tratado é estatisticamente significativo ou pelo menos perceptível para o paciente ou para o médico. No entanto, será apreciado que, quando um medicamento é administrado a um paciente para tratar uma doença, o resultado pode nem sempre ser um tratamento eficaz.
[00051] O termo "profilaxia", como usado no presente documento, inclui: prevenir ou retardar o aparecimento de sintomas clínicos do estado, distúrbio ou condição que se desenvolve em um mamífero e, especialmente, um humano que pode ser afetado ou predisposto ao estado, distúrbio ou condição, mas não ainda experimenta ou exibe sintomas clínicos ou subclínicos do estado, distúrbio ou condição.
[00052] O termo "neuroinflamação", como usado no presente documento, se refere à inflamação aguda e crônica do tecido nervoso, que é o principal componente do tecido das duas partes do sistema nervoso; o cérebro e a medula espinhal do sistema nervoso central (SNC) e os nervos periféricos ramificados do sistema nervoso periférico (SNP). A neuroinflamação crônica está associada a doenças neurodegenerativas, tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson e esclerose múltipla. A neuroinflamação aguda geralmente ocorre imediatamente após uma lesão no sistema nervoso central, por exemplo, como um resultado de uma lesão cerebral traumática (LCT).
[00053] O termo "lesão cerebral traumática" ("LCT", também conhecido como "lesão intracraniana"), se refere a danos ao cérebro resultantes de força mecânica externa, tal como rápida aceleração ou desaceleração, impacto, ondas de explosão ou penetração por um projétil.
[00054] O termo "doenças neurodegenerativas" se refere a doenças que estão relacionadas à perda progressiva da estrutura ou função de neurônios, incluindo a morte de neurônios. Exemplos de doenças neurodegenerativas incluem, mas não estão limitados a, esclerose múltipla, doença de Alzheimer, doença de Parkinson e esclerose lateral amiotrófica.
[00055] O termo “distúrbios mentais” (também chamados de doenças mentais ou distúrbios psiquiátricos) está relacionado a padrões comportamentais ou mentais que podem causar sofrimento ou uma capacidade insuficiente de funcionar na vida. Tais características podem ser persistentes, recorrentes e remitentes, ou ocorrer como um único episódio. Exemplos de distúrbios mentais incluem, mas não estão limitados a, ansiedade e depressão.
[00056] O termo “dor” se refere a uma experiência sensorial e emocional desagradável associada a dano real ou potencial do tecido. Exemplos de dor incluem, mas não estão limitados a, dor nociceptiva, dor crônica (incluindo dor idiopática), dor neuropática incluindo neuropatia induzida por quimioterapia, dor fantasma e dor psicogênica. Um exemplo particular de dor é a dor neuropática, que é causada por danos ou doenças que afetam qualquer parte do sistema nervoso envolvida nas sensações corporais (ou seja, o sistema somatossensorial). Em uma modalidade, "dor" é a dor neuropática resultante de amputação ou toracotomia. Em uma modalidade, "dor" é neuropatia induzida por quimioterapia.
[00057] O termo “neurotoxicidade” se refere à toxicidade no sistema nervoso. Ocorre quando a exposição a substâncias tóxicas naturais ou artificiais (neurotoxinas) altera a atividade normal do sistema nervoso de tal modo a causar danos ao tecido nervoso. Exemplos de neurotoxicidade incluem, mas não estão limitados a, neurotoxicidade resultante da exposição a substâncias usadas em quimioterapia, tratamento de radiação, terapias com fármacos, abuso de drogas e transplantes de órgãos, bem como exposição a metais pesados, certos alimentos e aditivos alimentares, pesticidas, solventes industriais e/ou de limpeza, cosméticos e algumas substâncias naturais.
[00058] O termo "câncer" se refere a uma doença caracterizada pela presença de uma neoplasia ou tumor resultante do crescimento anormal descontrolado de células (tais células sendo "células cancerígenas"). Como usado no presente documento, o termo câncer explicitamente inclui, mas não está limitado a, carcinoma hepatocelular, carcinogênese do cólon e câncer do ovário.
[00059] O termo "mamífero", como usado no presente documento, inclui humanos e não humanos e inclui, mas não está limitado a, humanos, primatas não humanos, caninos, felinos, murinos, bovinos, equinos e suínos. Em uma modalidade particularmente preferida, o termo "mamífero" se refere a humanos.
[00060] Em um primeiro aspecto, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I) m
A n (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: (i) X é C-R3; m é 0 ou 1; n é selecionado a partir de 0, 1 e 2; e L é selecionado a partir de –(CH2)p–, –O–, –OCH2–, –CH2O–, – CH2OCH2-, –CF2CH2–, e –CH2CF2–; ou (ii) X é N; m é 1; n é 1 ou 2; e L é –(CH2)p– ou –CF2CH2–; p é selecionado a partir de 1, 2 e 3; A é selecionado a partir de: (i) arila substituída com R4, R5 e R6; (ii) heteroarila substituída com R7, R8 e R9; e (iii) heterocicloalquila substituída com R 10, R11 e R12;
R1 é hidrogênio ou C1-6-alquila; R2 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-6-alquila e hidróxi-C1-6- alquila; R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, hidroxila, C1-6-alcóxi, C1-6-alquila e halo-C1-6-alquila; cada um de R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, ciano, hidroxila, C 1-6- alquila, halo-C1-6-alquila, hidróxi-C1-6-alquila, halo-C1-5-alquil-CH(OH)–, C1-6-alcóxi, halo-C1-6-alcóxi, SF5, CH3SO2, C3-10-cicloalquila, C3-10- cicloalquila substituída com R13, heterocicloalquila, heterocicloalquila substituída com R14, heteroarila, arila e haloarila; e cada um de R13 e R14 é independentemente C 1-6-alquila, halo-C1-6- alquila ou hidróxi.
[00061] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (Ia): m
A n (Ia) em que A, L, X, m, n, R1 e R2 são como definidos no presente documento. De preferência, o referido composto de Fórmula (Ia) tem um excesso enantiomérico (ee) de >80%, mais preferencialmente >90%, em particular >99%.
[00062] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (Ib):
m
A n (Ib) em que A, L, X, m, n, R1 e R2 são como definidos no presente documento. De preferência, o referido composto de Fórmula (Ib) tem um excesso enantiomérico (ee) de >80%, mais preferencialmente >90%, em particular >99%.
[00063] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (Ic): m
A n (Ic) em que A, L, X, m, n, R1 e R2 são como definidos no presente documento. De preferência, o referido composto de Fórmula (Ic) tem um excesso enantiomérico (ee) de >80%, mais preferencialmente >90%, em particular >99%.
[00064] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (Id): m
A n (Id) em que A, L, X, m, n, R1 e R2 são como definidos no presente documento. De preferência, o referido composto de Fórmula (Id) tem um excesso enantiomérico (ee) de >80%, mais preferencialmente >90%,
em particular >99%.
[00065] Em uma modalidade, é fornecido um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, em que, quando X é C-R3 e R3 é hidroxila ou halogênio, L não é –O– ou –CH2O–.
[00066] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: (i) X é C-R3; m é 0 ou 1; n é selecionado a partir de 0, 1 e 2; e L é selecionado a partir de –(CH2)p–, –O–, –OCH2–, –CH2O– e – CH2OCH2–; ou (ii) X é N; m e n são ambos 1; e L é –(CH2)p–.
[00067] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X é C-R3; m e n são ambos 0; ou m e n são ambos 1; e L é selecionado a partir de –(CH2)p–, –O–, –OCH2– e –CH2O–.
[00068] Em outra modalidade preferida, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X é C-R3; m e n são ambos 0; ou m e n são ambos 1; L é selecionado a partir de –(CH2)p–, –O–, –OCH2– e –CH2O–; R3 é selecionado a partir de de hidrogênio, C1-6-alquila e halogênio; e p é 1 ou 2.
[00069] Em uma modalidade particularmente preferida, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X é C-R3; m e n são ambos 0; ou m e n são ambos 1; L é selecionado a partir de –(CH2)p–, –O–, –OCH2– e –CH2O–; R3 é hidrogênio; e p é 1 ou 2.
[00070] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que p é 1 ou 2.
[00071] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é selecionado a partir de: (i) arila substituída com R4, R5 e R6; e (ii) heteroarila substituída com R7, R8 e R9.
[00072] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é selecionado a partir de: (i) fenila substituída com R4, R5 e R6; e (ii) oxazolila substituída com R7, R8 e R9.
[00073] Em outra modalidade preferida, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é arila substituída com R4, R5 e R6.
[00074] Em uma modalidade particularmente preferida, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é fenila substituída com R4, R5 e R6.
[00075] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: A é selecionado a partir de: (i) arila substituída com R4, R5 e R6; e (ii) heteroarila substituída com R7, R8 e R9; R4 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, halo-C1-6-alcóxi e halo-C1-6-alquila; R5 é selecionado a partir de hidrogênio, ciano, halogênio, C1-6-alquila, C1-6-alcóxi, heterocicloalquila, C3-10-cicloalquila, heteroarila e haloarila; R6 é hidrogênio ou halogênio; R7 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-6-alquila, arila e halo-C1-6- alquila; R8 é hidrogênio ou C1-6-alquila; e R9 é hidrogênio.
[00076] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: A é selecionado a partir de: (i) arila substituída com R4, R5 e R6; e (ii) heteroarila substituída com R7, R8 e R9; R4 é selecionado a partir de halogênio, halo-C1-6-alquila e halo- C1-6-alquila; R5 é selecionado a partir de hidrogênio, ciano, halogênio, heterocicloalquila, C3-10-cicloalquila e haloarila; R6 é hidrogênio; R7 é C1-6-alquila; R8 é hidrogênio; e R9 é hidrogênio.
[00077] Em uma modalidade particularmente preferida, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: A é selecionado a partir de: (i) fenila substituída com R4, R5 e R6; e (ii) oxalolila substituída com R7, R8 e R9; R4 é selecionado a partir de cloro, OCF3 e CF3; R5 é selecionado a partir de hidrogênio, ciano, flúor, cloro, pirrolidinila, ciclopentila, ciclopropila e clorofenila; R6 é hidrogênio; R7 é terc-butila; R8 é hidrogênio; e R9 é hidrogênio.
[00078] Em outra modalidade particularmente preferida, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é selecionado a partir de fenila, 4-terc-butiltiazol-2- ila, 4-terc-butiloxazol-2-ila, 2-cloro-4-fluoro-fenila, 4-(trifluorometil)fenila, 4-(trifluorometóxi)fenila, 4-clorofenila, 5,6-di-hidro-4H- ciclopenta[d]tiazol-2-ila, 3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-ila, 5-(trifluorometil)-2- piridila, 4-(trifluorometil)pirazol-1-ila, 2-fluoro-4-(trifluorometil)fenila, 2,4- difluorofenila, 4-cloro-3-fluoro-fenila, 4-cianofenila, 4,4-difluoro-1- piperidila, 5-terc-butiloxazol-2-ila, 4-metóxi-2-fluoro-fenila, 2-cloro- 4(trifluorometil)fenila, 6-(trifluorometil)-3-piridila, 3-(trifluorometil)fenila, 2-cloro-4-(trifluorometóxi)fenila, 4-cloro-2-fluoro-fenila, 4-fluoro-2- (trifluorometil)fenila, 2-pirrolidin-1-il-4-(trifluorometil)fenila, 4-fluoro-2- ciano-fenila, 2-ciclopentil-4-(trifluorometil)fenila, 2-cloro-4-cianofenila, 4- (trifluorometil)imidazol-1-ila, 4-fluoro-2-metil-fenila, 4-terc-butilpirazol-1- ila, 1,3-benzoxazol-2-ila, 4-cloro-3-(4-clorofenil)fenila, 2-(1H-pirazol-4- il)-4-(trifluorometil)fenila, 2,4-diclorofenila, 3-metóxi-4-
(trifluorometil)fenila, 5-metil-6-(trifluorometil)-3-piridila, 3-clorofenila, 2- clorofenila, 2-ciclopropil-4-(trifluorometil)fenila, 2-metil-4- (trifluorometil)fenila, 3-fluoro-5-(trifluorometil)fenila, 2-fluoro-6- (trifluorometil)fenila, 3-cloro-4-(trifluorometil)fenila, 2,4-difluoro-5- (trifluorometil)fenila, 2-fluoro-5-(trifluorometil)fenila, 2-metóxi-4- (trifluorometil)fenila, 4-cloro-2-(trifluorometil)fenila, 4-cloro-3- (trifluorometil)fenila, 4-cloro-3-ciclopropil-fenila, 4-cloro-3-morfolino- fenila, 2-ciano-4-(trifluorometil)fenila, oxazolo[5,4-c]piridin-2-ila, 4-Metil- 3-(trifluorometil)fenila, 3-ciclopropil-4-(trifluorometil)fenila, 2-fluoro-4- metil-fenila, 4-metóxi-2-(trifluorometil)fenila, 4-metil-2- (trifluorometil)fenila, 3,4-diclorofenila, 2,5-diclorofenila, 4,5- bis(trifluorometil)-2-piridila, 2-fluoro-4-(trifluorometil)-fenila, 2-fluoro-4- (pentafluoro-lambda6-sulfanil)fenila, 2,4-bis(trifluorometil)fenila, 2-metil- 3-(trifluorometil)fenila, 2-metil-4-(trifluorometóxi)fenila, 3-cloro-4- (trifluorometil)fenila, 3-ciclopropil-4-cloro-fenila, 2-cloro-3- (trifluorometil)fenila, 2-cloro-3-ciclopropil-fenila, 3-(2- azaespiro[3.3]heptan-2-il)-4-(trifluorometil)fenila, 2-cloro-3-(2- azaespiro[3.3]heptan-2-il)-fenila, 2-cloro-3-(5-oxa-2- azaespiro[3.5]nonan-2-il)fenila, 2-fluoro-4-(trifluorometil)fenila, 2-fluoro- 4-metil-fenila, 2-fluoro-6-(trifluorometil)fenila e 2-(trifluorometil)-4-metil- fenila.
[00079] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R 1 é hidrogênio ou metila.
[00080] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é hidrogênio.
[00081] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R 2 é hidrogênio ou C1-6-alquila.
[00082] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R 2 é hidrogênio ou metila.
[00083] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, C1-6-alquila e halo-C1-6-alquila.
[00084] Em uma modalidade preferida, a presente invenção forn1ece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R 3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio e C1-6-alquila.
[00085] Em uma modalidade particularmente preferida, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é selecionado a partir de hidrogênio, flúor e metila.
[00086] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é selecionado a partir de hidrogênio, metila, flúor e trifluorometila.
[00087] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R4 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, halo-C1-6-alcóxi e halo-C1-6-alquila.
[00088] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R 4 é selecionado a partir de halogênio, halo-C1-6-alcóxi e halo-C1-6-alquila.
[00089] Em uma modalidade particularmente preferida, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R4é selecionado a partir de cloro, OCF3 e CF3.
[00090] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R4 é selecionado a partir de hidrogênio, cloro, flúor, OCF 3 e CF3.
[00091] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R5 é selecionado a partir de hidrogênio, ciano, halogênio, C1-6-alquila, C1-6-alcóxi, heterocicloalquila, C3-10-cicloalquila, heteroarila e haloarila.
[00092] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R 5 é selecionado a partir de hidrogênio, ciano, halogênio, heterocicloalquila, C3-10-cicloalquila e haloarila.
[00093] Em uma modalidade particularmente preferida, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R5 é selecionado a partir de hidrogênio, ciano, flúor, cloro, pirrolidinila, ciclopentila, ciclopropila e ciclofenila.
[00094] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R5 é selecionado a partir de hidrogênio, metila, metóxi, ciano, flúor, cloro, pirolidinila, morfolinila, pirazolila, ciclopentila, ciclopropila e 4-clorofenila.
[00095] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R 6 é hidrogênio ou halogênio.
[00096] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R6 é hidrogênio ou flúor.
[00097] Em uma modalidade particularmente preferida, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R6 é hidrogênio.
[00098] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R7 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-6-alquila, arila e halo-C1-6-alquila.
[00099] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R7 é C1-6- alquila.
[000100] Em uma modalidade particularmente preferida, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R7 é terc-butila.
[000101] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R7 é selecionado a partir de hidrogênio, terc-butila, fenila e CF3.
[000102] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R 8 é hidrogênio ou C1-6-alquila.
[000103] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R 8 é hidrogênio ou metila.
[000104] Em uma modalidade particularmente preferida, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é hidrogênio.
[000105] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R 9 é hidrogênio.
[000106] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R 10 é halogênio.
[000107] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R 10 é flúor.
[000108] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R 11 é halogênio.
[000109] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R 11 é flúor.
[000110] Em uma modalidade particularmente preferida, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R10 e R11 são ambos flúor.
[000111] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R 12 é hidrogênio.
[000112] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: (i) X é C-R3; m é 0 ou 1; n é selecionado a partir de 0, 1 e 2; e L é selecionado a partir de –(CH2)p–, –O–, –OCH2–, –CH2O– e – CH2OCH2–; ou (ii) X é N; m e n são ambos 1; e L é –(CH2)p–; p é 1 ou 2; A é selecionado a partir de: (i) arila substituída com R4, R5 e R6; (ii) heteroarila substituída com R7, R8 e R9; e (iii) heterocicloalquila substituída com R 10, R11 e R12; R1 é hidrogênio ou C1-6-alquila; R2 é selecionado a partir de hidrogênio ou C1-6-alquila; R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, C1-6-alquila e halo- C1-6-alquila; R4 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, halo-C1-6-alcóxi e halo-C1-6-alquila; R5 é selecionado a partir de hidrogênio, ciano, halogênio, C1-6-alquila, C1-6-alcóxi, heterocicloalquila, C3-10-cicloalquila, heteroarila e haloarila; R6 é hidrogênio ou halogênio; R7 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-6-alquila, arila e halo-C1-6- alquila; R8 é hidrogênio ou C1-6-alquila; R9 é hidrogênio; R10 é halogênio; R11 é halogênio; e R12 é hidrogênio.
[000113] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X é C-R3; m e n são ambos 0; ou m e n são ambos 1; L é selecionado a partir de –(CH2)p–, –O–, –OCH2– e –CH2O–; p é 1 ou 2; A é selecionado a partir de: (i) arila substituída com R4, R5 e R6; e (ii) heteroarila substituída com R7, R8 e R9; R1 é hidrogênio; R2 é selecionado a partir de hidrogênio ou C1-6-alquila; R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio e C1-6-alquila; R4 é selecionado a partir de halogênio, halo-C1-6-alcóxi e halo-C1-6- alquila; R5 é selecionado a partir de hidrogênio, ciano, halogênio, heterocicloalquila, C3-10-cicloalquila e haloarila; R6 é hidrogênio; R7 é C1-6-alquila; R8 é hidrogênio; e R9 é hidrogênio.
[000114] Em uma modalidade particularmente preferida, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X é C-R3; m e n são ambos 0; ou m e n são ambos 1; L é selecionado a partir de –(CH2)p–, –O–, –OCH2– e –CH2O–; p é 1 ou 2; A é selecionado a partir de:
(i) fenila substituída com R4, R5 e R6; e (ii) oxalolila substituída com R7, R8 e R9; R1 é hidrogênio; R2 é selecionado a partir de hidrogênio ou metila; R3 é selecionado a partir de hidrogênio, flúor e metila; R4 é selecionado a partir de cloro, OCF3 e CF3; R5 é selecionado a partir de hidrogênio, ciano, flúor, cloro, pirrolidinila, ciclopentila, ciclopropila e clorofenila; R6 é hidrogênio; R7 é terc-butila; R8 é hidrogênio; e R9 é hidrogênio.
[000115] Em um aspecto, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: (i) X é C-R3; m é 0 ou 1; n é selecionado a partir de 0, 1 e 2; e L é selecionado a partir de –(CH2)p–, –O–, –OCH2–, –CH2OCH2–, – CF2CH2–, –CH2=CH2–, –(CR16R17)q-CH2O– e –CH2CF2–; ou (ii) X é N; m é 1; n é 1 ou 2; e L é –(CH2)p– ou –CF2CH2–; p é selecionado a partir de 1, 2 e 3; q é 0 ou 1; A é selecionado a partir de: (i) C6-C14-arila substituída com R4, R5 e R6; (ii) heteroarila de 5 a 14 membros substituída com R7, R8 e R9; e (iii) heterocicloalquila de 3 a 14 membros substituída com R 10, R11 e R12; R1 é hidrogênio ou C1-6-alquila; R2 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-6-alquila e hidróxi-C1-6- alquila;
R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, hidroxila, C1-6-alcóxi, C1-6-alquila e halo-C1-6-alquila; cada um de R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, ciano, hidroxila, C 1-6- alquila, halo-C1-6-alquila, hidróxi-C1-6-alquila, C1-6-alcanoíla, halo-C1-5- alquil-CH(OH)–, C1-6-alcóxi, halo-C1-6-alcóxi, SF5, CH3SO2, C3-10- cicloalquila, C3-10-cicloalquila substituída com R13, heterocicloalquila de 3 a 14 membros, heterocicloalquila de 3 a 14 membros substituída com R14 e R15, heteroarila de 5 a 14 membros, C6-C14-arila, C6-C14-arilóxi, halo-C6-C14-arila, e halo-C6-C14-arilóxi; cada um de R13, R14 e R15 é independentemente selecionado a partir de C1-6-alquila, C1-6-alcóxi, halo-C1-6-alquila, halo-C1-6-alcóxi, halogênio e hidroxila; e R16 e R17, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam uma C3-10-cicloalquila.
[000116] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: (i) X é C-R3; m é 0 ou 1; n é selecionado a partir de 0, 1 e 2; e L é selecionado a partir de –(CH2)p–, –O–, –OCH2–, –CF2CH2–, – CH2=CH2–, –(CR16R17)q-CH2O–, e –CH2OCH2–; ou (ii) X é N; m e n são ambos 1; e L é –(CH2)p–.
[000117] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que p é 2.
[000118] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que q é 0 ou 1.
[000119] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que q é 0.
[000120] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é selecionado a partir de: (i) C6-C14-arila substituída com R4, R5 e R6; e (ii) heteroarila de 5 a 14 membros substituída com R7, R8 e R9.
[000121] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é selecionado a partir de: (i) fenila substituída com R4, R5 e R6; (ii) oxazolila substituída com R7, R8 e R9; e (iii) piridila substituída com R7, R8 e R9.
[000122] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R4 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, C1-6-alquila, C1- 6- alcanoíla, SF5, C1-6-alcóxi, halo-C1-6-alcóxi, halo-C1-6-alquila, C3-10- cicloalquila, heterociclila de 3 a 14 membros, heterocicloalquila de 3 a 14 membros, substituída com R14 e R 15, heteroarila de 5 a 14 membros, C 6-C14-arilóxi, halo-C6-C14-arila.
[000123] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R 4 é selecionado a partir de SF 5, C1-6-alquila, C1-6-alcóxi, halo-C1-6-alcóxi, halo-C1-6-alquila, C3-10-cicloalquila e heterocicloalquila de 3 a 14 membros.
[000124] Em uma modalidade particularmente preferida, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R4 é selecionado a partir de cloro, SF5, metila, metóxi, OCF3, CF3, ciclopropila e 2-azaespiro[3.3]heptan-2-ila.
[000125] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R5 é selecionado a partir de hidrogênio, ciano, halogênio, C1-6-alquila, halo-C1- 6-alquila, C1- 6-alcóxi, heterocicloalquila de 3 a 14 membros, C 3-10-cicloalquila, heteroarila de 5 a 14 membros e halo-C6-C14-arila.
[000126] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R 5 é selecionado a partir de hidrogênio, ciano, halogênio, C 1-6-alquila, halo- C1-6-alquila, heterocicloalquila de 3 a 14 membros, C 3-10-cicloalquila e halo-C6-C14-arila.
[000127] Em uma modalidade particularmente preferida, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R5 é selecionado a partir de hidrogênio, ciano, flúor, cloro, metila, CF3, pirrolidinila, ciclopentila, ciclopropila e clorofenila.
[000128] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R7 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-6-alquila, C 6-C14-arila, halo-C6-C14-arila, halo-C6- C14-arilóxi e halo-C1-6-alquila.
[000129] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R7 é C1-6-alquila ou halo-C1-6-alquila.
[000130] Em uma modalidade particularmente preferida, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R7 é terc-butila ou CF3.
[000131] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, C1-6-alquila e halo-C1-6-alquila.
[000132] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R 8 é hidrogênio ou halo-C1-6-alquila.
[000133] Em uma modalidade particularmente preferida, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é hidrogênio ou CF3.
[000134] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R 14 é selecionado a partir de C1-6-alquila, C1-6-alcóxi e halogênio.
[000135] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R15 é hidrogênio ou halogênio.
[000136] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: (i) X é C-R3; m é 0 ou 1; n é selecionado a partir de 0, 1 e 2; e L é selecionado a partir de –(CH2)p–, –O–, –OCH2–, –(CR16R17)q-CH2O– , –CH2OCH2–, –CF2CH2– e –CH2=CH2–; ou (ii) X é N; m e n são ambos 1; e L é –(CH2)p–;
p é 1 ou 2; q é 0 ou 1; A é selecionado a partir de: (i) C6-C14-arila substituída com R4, R5 e R6; (ii) heteroarila de 5 a 14 membros substituída com R7, R8 e R9; e (iii) heterocicloalquila de 3 a 14 membros substituída com R 10, R11 e R12; R1 é hidrogênio ou C1-6-alquila; R2 é hidrogênio ou C1-6-alquila; R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, C1-6-alquila e halo- C1-6-alquila; R4 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, ciano, SF5, C1-6- alquila, C1-6-alcanoíla, C1-6-alcóxi, halo-C1-6-alcóxi, halo-C1-6-alquila, C3- 10-cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 14 membros, heterocicloalquila de 3 a 14 membros substituída com R14 e R15, heteroarila de 5 a 14 membros, halo-C6-C14-arila e C6-C14-arilóxi; R5 é selecionado a partir de hidrogênio, ciano, halogênio, C1-6-alquila, halo-C1-6-alquila, C1-6-alcóxi, heterocicloalquila de 3 a 14 membros, C 3- 10-cicloalquila, heteroarila de 5 a 14 membros e halo-C6-C14-arila; R6 é hidrogênio ou halogênio; R7 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-6-alquila, C6-C14-arila, halo- C6-C14-arila, halo-C6-C14-arilóxi e halo-C1-6-alquila; R8 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, C1-6-alquila e halo- C1-6-alquila; R9 é hidrogênio; R10 é halogênio; R11 é halogênio; R12 é hidrogênio; R14 é selecionado a partir de halogênio, C1-6-alquila e C1-6-alcóxi;
R15 é hidrogênio ou halogênio; e R16 e R17, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam uma C3-10-cicloalquila.
[000137] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X é C-R3; m e n são ambos 0; ou m e n são ambos 1; L é selecionado a partir de –(CH2)p–, –O–, –OCH2– e –CH2O–; p é 1 ou 2; A é selecionado a partir de: (i) C6-C14-arila substituída com R4, R5 e R6; e (ii) heteroarila de 5 a 14 membros substituída com R7, R8 e R9; R1 é hidrogênio; R2 é hidrogênio ou C1-6-alquila; R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio e C1-6-alquila; R4 é selecionado a partir de halogênio, SF5, C1-6-alquila, C1-6-alcóxi, halo-C1-6-alcóxi, halo-C1-6-alquila, C3-10-cicloalquila e heterocicloalquila de 3 a 14 membros; R5 é selecionado a partir de hidrogênio, ciano, halogênio, C1-6-alquila, halo-C1-6-alquila, heterocicloalquila de 3 a 14 membros, C3-10-cicloalquila e halo-C6-C14-arila; R6 é hidrogênio; R7 é C1-6-alquila ou halo-C1-6-alquila; R8 é hidrogênio ou halo-C1-6-alquila; e R9 é hidrogênio.
[000138] Em uma modalidade particularmente preferida, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X é C-R3; m e n são ambos 0; ou m e n são ambos 1; L é selecionado a partir de –(CH2)p–, –O–, –OCH2– e –CH2O–; p é 1 ou 2; A é selecionado a partir de: (i) fenila substituída com R4, R5 e R6; (ii) oxazolila substituída com R7, R8 e R9; e (iii) piridila substituída com R7, R8 e R9; R1 é hidrogênio; R2 é hidrogênio ou metila; R3 é selecionado a partir de hidrogênio, flúor e metila; R4 é selecionado a partir de cloro, SF5, metila, metoxila, OCF3, CF3, ciclopropila e 2-azaespiro[3.3]heptan-2-ila; R5 é selecionado a partir de hidrogênio, ciano, flúor, cloro, metila, CF 3, pirrolidinila, ciclopentila, ciclopropila e clorofenila; R6 é hidrogênio; R7 é selecionado a partir de terc-butila, metila e CF3; R8 é hidrogênio ou CF3; e R9 é hidrogênio.
[000139] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X é C-R3; e R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio e C1-6-alquila.
[000140] Em uma modalidade particularmente preferida, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
X é C-R3; e R3 é selecionado a partir de hidrogênio, flúor e metila.
[000141] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: (i) X é C-R3; m é 0 ou 1; n é selecionado a partir de 0, 1 e 2; e L é selecionado a partir de –(CH2)p–, –O–, –OCH2–, –(CR16R17)q-CH2O– , –CH2OCH2–, –CF2CH2– e –CH2=CH2–; ou (ii) X é N; m e n são ambos 1; e L é –(CH2)p–; p é 1 ou 2; q é 0 ou 1; R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, C1-6-alquila; e R16 e R17, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam uma C3-10-cicloalquila.
[000142] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X é C-R3; m e n são ambos 0; ou m e n são ambos 1; L é selecionado a partir de –(CH2)p–, –O–, –OCH2– e –CH2O–; p é 1 ou 2; e R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio e C1-6-alquila.
[000143] Em uma modalidade particularmente preferida, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X é C-R3; m e n são ambos 0; ou m e n são ambos 1;
L é selecionado a partir de –(CH2)p–, –O–, –OCH2– e –CH2O–; p é 1 ou 2; e R3 é selecionado a partir de hidrogênio, flúor e metila.
[000144] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: A é selecionado a partir de: (i) C6-C14-arila substituída com R4, R5 e R6; (ii) heteroarila de 5 a 14 membros substituída com R7, R8 e R9; e (iii) heterocicloalquila de 3 a 14 membros substituída com R 10, R11 e R12; R4 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, ciano, SF5, C1-6- alquila, C1-6-alcanoíla, C1-6-alcóxi, halo-C1-6-alcóxi, halo-C1-6-alquila, C3- 10-cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 14 membros, heterocicloalquila de 3 a 14 membros substituída com R14 e R15, heteroarila de 5 a 14 membros, halo-C6-C14-arila e C6-C14-arilóxi; R5 é selecionado a partir de hidrogênio, ciano, halogênio, C1-6-alquila, halo-C1-6-alquila, C1-6-alcóxi, heterocicloalquila de 3 a 14 membros, C 3- 10-cicloalquila, heteroarila de 5 a 14 membros e halo-C6-C14-arila; R6 é hidrogênio ou halogênio; R7 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-6-alquila, C6-C14-arila, halo- C6-C14-arila, halo-C6-C14-arilóxi e halo-C1-6-alquila; R8 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, C1-6-alquila e halo- C1-6-alquila; R9 é hidrogênio; R10 é halogênio; R11 é halogênio; R12 é hidrogênio; R14 é selecionado a partir de halogênio, C1-6-alquila e C1-6-alcóxi; e
R15 é hidrogênio ou halogênio.
[000145] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: A é selecionado a partir de: (i) C6-C14-arila substituída com R4, R5 e R6; e (ii) heteroarila de 5 a 14 membros substituída com R7, R8 e R9; R4 é selecionado a partir de halogênio, SF5, C1-6-alquila, C1-6-alcóxi, halo-C1-6-alcóxi, halo-C1-6-alquila, C3-10-cicloalquila e heterocicloalquila de 3 a 14 membros; R5 é selecionado a partir de hidrogênio, ciano, halogênio, C1-6-alquila, halo-C1-6-alquila, heterocicloalquila de 3 a 14 membros, C3-10-cicloalquila e halo-C6-C14-arila; R6 é hidrogênio; R7 é C1-6-alquila ou halo-C1-6-alquila; R8 é hidrogênio ou halo-C1-6-alquila; e R9 é hidrogênio.
[000146] Em uma modalidade particularmente preferida, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: A é selecionado a partir de: (i) fenila substituída com R4, R5 e R6; (ii) oxazolila substituída com R7, R8 e R9; e (iii) piridila substituída com R7, R8 e R9; R4 é selecionado a partir de cloro, SF5, metila, metoxila, OCF3, CF3, ciclopropila e 2-azaespiro[3.3]heptan-2-ila; R5 é selecionado a partir de hidrogênio, ciano, flúor, cloro, metila, CF 3, pirrolidinila, ciclopentila, ciclopropila e clorofenila; R6 é hidrogênio;
R7 é terc-butila, metila e CF3; R8 é hidrogênio ou CF3; e R9 é hidrogênio.
[000147] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X é C-H; m e n são ambos 0; L é –CH2O–; A é C6-C14-arila substituída com R4, R5 e R6; R1, R2 e R6 são todos hidrogênio; R4 é halo-C1-6-alquila; e R5 é halogênio ou C1-6-alquila.
[000148] Em uma modalidade particularmente preferida, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X é C-H; m e n são ambos 0; L é –CH2O–; A é C6-C14-arila substituída com R4, R5 e R6; R1, R2 e R6 são todos hidrogênio; R4 é halo-C1-6-alquila; e R5 é halogênio.
[000149] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X é C-H; m e n são ambos 0; L é –CH2O–;
A é fenila substituída com R4, R5 e R6; R1, R2 e R6 são todos hidrogênio; R4 é CF3; e R5 é flúor ou metila.
[000150] Em uma modalidade particularmente preferida, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X é C-H; m e n são ambos 0; L é –CH2O–; A é fenila substituída com R4, R5 e R6; R1, R2 e R6 são todos hidrogênio; R4 é CF3; e R5 é flúor.
[000151] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, selecionado a partir dos compostos divulgados na Tabela 1.
[000152] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, selecionado a partir de:
[000153] (+)-(4aR,8aS)-6-(4-((4-(terc-Butil)oxazol-2- il)metil)piperidina-1-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3(4H)-ona;
[000154] (+)-(4aR,8aS)-6-[4-[[4-(Trifluorometil)fenil]metil]piperidina-1- carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona;
[000155] (+)-(4aR,8aS)-6-(4-((2-Cloro-4-fluorofenóxi)metil)piperidina- 1-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona;
[000156] rac-(4aR,8aS)-6-(3-((2-Fluoro-4-
(trifluorometil)benzil)óxi)azetidina-1-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-3(4H)-ona;
[000157] (+)- ou (-)-(4aR,8aS)-6-(3-((2-Cloro-4- fluorobenzil)óxi)azetidina-1-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-3(4H)-ona;
[000158] (+)- ou (-)-(4aR,8aS)-6-(3-((2-Fluoro-4- (trifluorometil)benzil)óxi)azetidina-1-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-3(4H)-ona;
[000159] (+)- ou (-)-(4aR,8aS)-6-(4-(4- (trifluorometóxi)benzil)piperidina-1-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-3(4H)-ona;
[000160] (+)- ou (-)-(4aR,8aS)-6-(4-(4-Cloro-3-fluorobenzil)piperidina- 1-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona;
[000161] (+)- ou (-)-(4aR,8aS)-6-(4-(2-Cloro-4- (trifluorometil)fenóxi)piperidina-1-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-3(4H)-ona;
[000162] (+)- ou (-)-(4aR,8aS)-6-(4-(3- (Trifluorometil)fenóxi)piperidina-1-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-3(4H)-ona;
[000163] (+)- ou (-)-(4aR,8aS)-6-[4-[[2-Cloro-4- (trifluorometóxi)fenóxi]metil]piperidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa- hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona;
[000164] (+)- ou (-)-(4aR,8aS)-6-(3-((2-Fluoro-4- (trifluorometil)fenóxi)metil)azetidina-1-carbonil)hexa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona;
[000165] (+)- ou (-)-(4aR,8aS)-6-(4-((4-Cloro-2- fluorofenóxi)metil)piperidina-1-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-3(4H)-ona;
[000166] (+)- ou (-)-(4aR,8aS)-6-(4-((4-Fluoro-2- (trifluorometil)fenóxi)metil)piperidina-1-carbonil)hexa-hidro-2H-
pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona;
[000167] (+)- ou (-)-(4aR,8aS)-6-(4-((2-Fluoro-4- (trifluorometil)fenóxi)metil)piperidina-1-carbonil)hexa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona;
[000168] (+)- ou (-)-(4aR,8aS)-6-(4-(2-(Pirrolidin-1-il)-4- (trifluorometil)benzil)piperidina-1-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-3(4H)-ona;
[000169] (+)- ou (-)-(4aR,8aS)-6-(4-((2-Cloro-4- (trifluorometil)fenóxi)metil)piperidina-1-carbonil)hexa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona;
[000170] (+)- ou (-)-(4aR,8aS)-6-[4-[[2-Ciclopentil-4- (trifluorometil)fenil]metil]piperidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa- hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona;
[000171] (+)- ou (-)-3-Cloro-4-((1-((4aR,8aS)-3-oxo-octa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazina-6-carbonil)piperidin-4-il)metóxi)benzonitrila;
[000172] (+)- ou (-)-(4aR,8aS)-6-(3-((2-Cloro-4- (trifluorometil)fenóxi)metil)azetidina-1-carbonil)hexa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona;
[000173] (+)- ou (-)-(4aR,8aS)-6-(4-((2-Cloro-4-fluorofenóxi)metil)-4- fluoropiperidina-1-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3(4H)-ona;
[000174] (+)- ou (-)-(4aR,8aS)-6-(4-((4',6-Dicloro-[1,1'-bifenil]-3- il)óxi)piperidina-1-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3(4H)-ona;
[000175] (+)- ou (-)-(4aR,8aS)-6-(cis-4-((2-Cloro-4-fluorofenóxi)metil)- 3-metilpiperidina-1-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3(4H)-ona;
[000176] (+)- ou (-)-(4aR,8aS)-6-(3-((2-Cloro-4- (trifluorometil)benzil)óxi)azetidina-1-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-3(4H)-ona;
[000177] (+)- ou (-)-(4aR,8aS)-6-(3-((2-Fluoro-4- (trifluorometóxi)benzil)óxi)azetidina-1-carbonil)hexa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona;
[000178] (+)- ou (-)-(4aR,8aS)-6-(4-((2-Cloro-4-fluorofenóxi)metil)-4- metilpiperidina-1-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona;
[000179] (4aR,8aS)-6-[3-[(2,4-Diclorofenil)metóxi]azetidina-1- carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona;
[000180] (4aR,8aS)-6-[4-[[2-Fluoro-4- (trifluorometil)fenil]metil]piperidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa- hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona;
[000181] (4aR,8aS)-6-[4-[[2-Ciclopropil-4- (trifluorometil)fenil]metil]piperidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa- hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona;
[000182] (4aR,8aS)-6-[3-[[3-Cloro-4- (trifluorometil)fenil]metóxi]azetidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa- hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona;
[000183] (4aR,8aS)-6-[3-[[2-Fluoro-5- (trifluorometil)fenil]metóxi]azetidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa- hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona;
[000184] (4aR,8aS)-6-[3-[2-[2-Fluoro-6- (trifluorometil)fenil]etil]azetidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa- hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona;
[000185] (4aR,8aS)-6-(3-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenetil)azetidina-1- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona;
[000186] 6-(3-((2,4-bis(trifluorometil)benzil)óxi)azetidina-1- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona;
[000187] (4aR,8aS)-6-[4-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenóxi]piperidina-1- carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona;
[000188] (4aR,8aS)-6-(3-metil-4-(((5-metil-6-(trifluorometil)piridin-3-
il)óxi)metil)piperidina-1-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3(4H)-ona;
[000189] (4aR,8aS)-6-(3-((3,4-diclorobenzil)óxi)azetidina-1- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona;
[000190] (4aR,8aS)-6-(3-((2,5-diclorobenzil)óxi)azetidina-1- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona;
[000191] rac-(4aR,8aS)-6-(-2-metil-3-((4-metil-3- (trifluorometil)benzil)óxi)azetidina-1-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-3(4H)-ona;
[000192] (4aR,8aS)-6-(3-(((4,5-bis(trifluorometil)piridin-2- il)óxi)metil)azetidina-1-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3(4H)-ona;
[000193] rac-(4aR,8aS)-6-(3-((2-fluoro-4-(trifluorometil)benzil)óxi)-2- metilazetidina-1-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)- ona;
[000194] (4aR,8aS)-6-(3-((2-fluoro-4-(pentafluoro-6- sulfanil)benzil)óxi)azetidina-1-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-3(4H)-ona;
[000195] (4aR,8aS)-6-(3-((4-metil-2- (trifluorometóxi)benzil)óxi)azetidina-1-carbonil)hexa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona;
[000196] (4aR,8aS)-6-[4-[3-ciclopropil-4- (trifluorometil)fenóxi]piperidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa- hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona;
[000197] (4aR,8aS)-6-[3-[2-(2-fluoro-4-metil-fenil)etil]azetidina-1- carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona;
[000198] (4aR,8aS)-6-[3-[2-[4-metóxi-2- (trifluorometil)fenil]etil]azetidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa- hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona;
[000199] (4aR,8aS)-6-[3-[3-(2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)-4-
(trifluorometil)fenóxi]azetidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa- hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona;
[000200] (4aR,8aS)-6-[3-[2-[4-metil-2- (trifluorometil)fenil]etil]azetidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa- hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona;
[000201] (4aR,8aS)-6-(3-((4-metil-3- (trifluorometil)benzil)óxi)azetidina-1-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-3(4H)-ona;
[000202] (4aR,8aS)-6-(3-((2-metil-3- (trifluorometil)benzil)óxi)azetidina-1-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-3(4H)-ona;
[000203] rac-(4aR,8aS)-6-[2-metil-3-[[2-metil-4- (trifluorometóxi)fenil]metóxi]azetidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa- hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona;
[000204] rac-(4aR,8aS)-6-[2-metil-3-[[2-metil-3- (trifluorometil)fenil]metóxi]azetidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa- hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona;
[000205] (4aR,8aS)-6-[3-(4-cloro-3-ciclopropilfenóxi)azetidina-1- carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona;
[000206] (4aR,8aS)-6-[4-[2-cloro-3-(trifluorometil)fenóxi]piperidina-1- carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona;
[000207] (4aR,8aS)-6-[3-(2-cloro-3-ciclopropil-fenóxi)azetidina-1- carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona;
[000208] (4aR,8aS)-6-[3-[3-(2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)-2-cloro- fenóxi]azetidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3- b][1,4]oxazin-3-ona;
[000209] (4aR,8aS)-6-[3-[2-cloro-3-(5-oxa-2-azaespiro[3.5]nonan-2- il)fenóxi]azetidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3- b][1,4]oxazin-3-ona;
[000210] (4aR,8aS)-6-[3-[(E)-2-(2-fluoro-4-metil-fenil)etil]azetidina-1-
carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona;
[000211] (4aR,8aS)-6-(3-((E)-2-fluoro-6-(trifluorometil)stiril)azetidina- 1-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; e
[000212] (4aR,8aS)-6-(3-((4-metil-3- (trifluorometil)benzil)óxi)azetidina-1-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-3(4H)-ona.
[000213] Em uma modalidade, a presente invenção fornece sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (I), como descritos no presente documento. Em uma modalidade particular, a presente invenção fornece sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de acordo com a Fórmula (I), como descritos no presente documento, especialmente sais de cloridrato. Em uma outra modalidade particular, a presente invenção fornece ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de acordo com a Fórmula (I), como descrito no presente documento. Em ainda outra modalidade particular, a presente invenção fornece compostos de acordo com a Fórmula (I), como descritos no presente documento.
[000214] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (I) são marcados isotopicamente por terem um ou mais átomos substituídos nos mesmos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente. Tais compostos marcados isotopicamente (ou seja, radiomarcados) de Fórmula (I) são considerados como estando dentro do escopo desta divulgação. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos de Fórmula (I) incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor, cloro e iodo, tais como, mas não se limitando a, 2H, 3H, 11 C, 13 C, 14 C, 13 N, 15 N, 15 O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, e 125I, respectivamente. Certos compostos de Fórmula (I) marcados isotopicamente, por exemplo, aqueles que incorporam um isótopo radioativo, são úteis em estudos de distribuição de fármaco e/ou substrato em tecido. Os isótopos radioativos trítio, ou seja, H, e carbono-14, ou seja, C, são particularmente úteis para este propósito em vista de sua facilidade de incorporação e facilidade de detecção. Por exemplo, um composto de Fórmula (I) pode ser enriquecido com 1, 2, 5, 10, 25, 50, 75, 90, 95 ou 99 por cento de um determinado isótopo.
[000215] A substituição por isótopos mais pesados, tais como deutério, ou seja, 2H, pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos.
[000216] A substituição por isótopos emissores de pósitrons, tais 11 18 15 13 como C, F, O e N, pode ser útil em estudos de Topografia de Emissão de Pósitrons (PET) para examinar a ocupação do receptor do substrato. Os compostos de Fórmula (I) marcados isotopicamente podem geralmente ser preparados por técnicas convencionais conhecidas pelos técnicos no assunto ou por processos análogos aos descritos nos Exemplos, como estabelecido abaixo, usando um reagente marcado isotopicamente apropriado no lugar do reagente não marcado previamente empregado.
[000217] A preparação de compostos de Fórmula (I) da presente invenção pode ser realizada por vias sintéticas sequenciais ou convergentes. As sínteses da invenção são mostradas nos seguintes esquemas gerais. As habilidades necessárias para realizar a reação e purificação dos produtos resultantes são conhecidas pelos técnicos no assunto. Os substituintes e índices usados na seguinte descrição dos processos têm o significado dado no presente documento, a menos que seja indicado o contrário.
[000218] Se um dos materiais iniciais, intermediários ou compostos de Fórmula (I) contiver um ou mais grupos funcionais que não são estáveis ou são reativos sob condições de reação de uma ou mais etapas de reação, grupos protetores apropriados (como descrito, por exemplo, em "Protective Groups in Organic Chemistry" por T. W. Greene e P. G. M. Wutts, 5ª Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.) podem ser introduzidos antes da etapa crítica de aplicar métodos bem conhecidos na técnica. Tais grupos protetores podem ser removidos em uma etapa posterior da síntese usando métodos padrão descritos na literatura.
[000219] Se os materiais iniciais ou intermediários contiverem centros estereogênicos, os compostos de Fórmula (I) podem ser obtidos como misturas de diastereômeros ou enantiômeros, que podem ser separados por métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo, HPLC quiral, SFC quiral ou cristalização quiral. Os compostos racêmicos podem, por exemplo, ser separados em seus antípodas por meio de sais diastereoméricos por cristalização com ácidos opticamente puros ou por separação dos antípodas por métodos cromatográficos específicos usando um adsorvente quiral ou um eluente quiral. É igualmente possível separar materiais iniciais e intermediários contendo centros estereogênicos para produzir materiais iniciais e intermediários diastereomericamente/enantiomericamente enriquecidos. O uso de tais materiais iniciais e intermediários diastereomericamente/enantiomericamente enriquecidos na síntese de compostos de Fórmula (I) normalmente conduzirá aos respectivos compostos diastereomericamente/enantiomericamente enriquecidos de Fórmula (I).
[000220] Um técnico no assunto reconhecerá que na síntese dos compostos de Fórmula (I) - na medida em que não desejado de outra forma - uma "estratégia do grupo protetor ortogonal" será aplicada, permitindo a clivagem de vários grupos protetores, um de cada vez, sem afetar outros grupos protetores na molécula. O princípio da proteção ortogonal é bem conhecido na técnica e também foi descrito na literatura (por exemplo, Barany e R. B. Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 1977, 99,
7363; H. Waldmann et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, 2056).
[000221] Um técnico no assunto reconhecerá que a sequência de reações pode ser variada dependendo da reatividade e da natureza dos intermediários.
[000222] Em mais detalhe, os compostos de Fórmula (I) podem ser fabricados pelos métodos dados a seguir, pelos métodos dados nos exemplos ou por métodos análogos. As condições de reação apropriadas para as etapas de reação individuais são conhecidas por um técnico no assunto. Além disso, para as condições de reação descritas na literatura que afetam as reações descritas, vide, por exemplo: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2ª Edição, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, Nova York, NY. 1999). Foi considerado conveniente realizar as reações na presença ou ausência de um solvente. Não existe restrição particular quanto à natureza do solvente a ser empregado, desde que não tenha efeito adverso na reação ou nos reagentes envolvidos e que possa dissolver os reagentes, pelo menos em certa extensão. As reações descritas podem ocorrer em uma ampla faixa de temperaturas, e a temperatura precisa da reação não é crítica para a invenção. É conveniente realizar as reações descritas em uma faixa de temperatura entre -78 °C até o refluxo. O tempo necessário para a reação também pode variar amplamente, dependendo de muitos fatores, notadamente a temperatura da reação e a natureza dos reagentes. No entanto, um período de 0,5 horas a vários dias será normalmente suficiente para produzir os intermediários e compostos descritos. A sequência da reação não está limitada à exibida nos esquemas, no entanto, dependendo dos materiais iniciais e de sua respectiva reatividade, a sequência das etapas da reação pode ser livremente alterada.
[000223] Se os materiais iniciais ou intermediários não estiverem disponíveis comercialmente ou a sua síntese não estiver descrita na literatura, eles podem ser preparados em analogia aos procedimentos existentes para análogos próximos ou como descrito na seção experimental.
[000224] As seguintes abreviações são usadas no presente texto:
[000225] AcOH = ácido acético, ACN = acetonitrila, Bn = benzila, Boc = terc-butiloxicarbonila, CAS RN = número de registro dos abstratos químicos, Cbz = benzilaxicarbonila, Cs2CO3 = carbonato de césio, CO = monóxido de carbono, CuCl = cloreto de cobre(I), CuCN = cianeto de cobre(I), CuI = iodeto de cobre(I), DAST = trifluoreto de enxofre (dietilamino), DBU = 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, DCM = diclorometano, DEAD = azodicarboxilato de dietila, DIAD = azodicarboxilato de di-isopropila, DMAP = 4-dimetilaminopiridina, DME = dimetoxietano, DMEDA = N,N'-dimetiletilenodiamina, DMF = N,N- dimetilformamida, DIPEA = N,N-di-isopropiletilamina, dppf = 1,1 bis(difenilfosfino)ferroceno, EDC.HCl = cloridrato de N-(3- dimetilaminopropil)-N′-etilcarbodi-imida, EI = impacto de elétrons, ESI = ionização por eletropulverização, EtOAc = acetato de etila, EtOH = etanol, h = hora(s), AF = ácido fórmico, H2O = água, H2SO4 = ácido sulfúrico, HATU = hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]- 1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio-3-óxido, HBTU = O-benzotriazol- N,N,N’,N’-tetrametil-urônio-hexafluoro-fosfato, HCl = cloreto de hidrogênio, HOBt = 1-hidróxi-1H-benzotriazol; HPLC = cromatografia líquida de alta eficiência, iPrMgCl = cloreto de isopropilmagnésio, I2 = iodo, IPA = 2-propanol, ISP = spray iônico positivo (modo), ISN = spray iônico negativo (modo), K2CO 3 = carbonato de potássio, KHCO3 = bicarbonato de potássio, KI = iodeto de potássio, KOH = hidróxido de potássio, K3PO4 = fosfato de potássio tribásico, LiAlH4 ou LAH = hidreto de alumínio e lítio, LiHMDS = bis(trimetilsilil)amida de lítio, LiOH = hidróxido de lítio, mCPBA = ácido meta-cloroperoxibenzóico, MgSO4 = sulfato de magnésio, min = minuto(s), mL = mililitro, MPLC = cromatografia líquida de média pressão, MS = espectrometria de massa, n-BuLi = n-butil-lítio, NaBH3CN = cianoboro-hidreto de sódio, Nah = hidreto de sódio, NahCO 3 = carbonato de hidrogênio de sódio, NaNO2 = nitrito de sódio, NaBH(OAc)3 = triacetoxiboro-hidreto de sódio, NaOH = hidróxido de sódio, Na2CO3 = carbonato de sódio, Na2SO4 = sulfato de sódio, Na2S2O3 = tiossulfato de sódio, NBS = N- bromossuccinimida, nBuLi = n-butil-lítio, NEt3 = trietilamina (TEA), NH4Cl = cloreto de amônio, NMP = N-metil-2-pirrolidona, OAc = acetóxi, T3P = anidrido propilfosfônico, PE = éter de petróleo, PG = grupo protetor, Pd-C = paládio em carvão ativado, PdCl 2 (dppf)-CH2Cl2 = complexo de diclorometano de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno- paládio(II)dicloreto, Pd2(dba)3 = tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0), Pd(OAc)2 = acetato de paládio (II), Pd(OH)2 = hidróxido de paládio, Pd(PPh3)4 = tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0), PTSA = ácido p- toluenossulfônico, R = qualquer grupo, TA = temperatura ambiente, SFC = cromatografia com fluido supercrítico, S-PHOS = 2-diciclo- hexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenila, TBAI = iodo de tetrabutilamônio, TEA = trietilamina, TFA = ácido trifluoroacético, THF = tetra-hidrofurano, TMEDA = N,N,N',N'-tetrametiletilenodiamina, ZnCl2 = cloreto de zinco, Hal = halogênio.
[000226] Os compostos de Fórmula I em que A, L, X, m, n, R1 e R2 são como descritos no presente documento podem ser sintetizados em analogia aos procedimentos da literatura e/ou como representado, por exemplo, no Esquema 1.
etapa a m step a m
A A n n 1 2 I
ESQUEMA 1
[000227] Consequentemente, 4a,5,6,7,8,8a-hexa-hidro-4H-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-3-onas 1 são reagidos com intermediários 2 na presença de um reagente formador de ureia, tal como bis(triclorometil)carbonato usando uma base adequada e solvente tal como, por exemplo, bicarbonato de sódio em DCM, para ser obter compostos de Fórmula I (etapa a). Outros reagentes formadores de ureia incluem, mas não estão limitados a fosgênio, cloroformato de triclorometila, (4- nitrofenil)carbonato ou 1,1'-carbonildi-imidazol. As reações deste tipo e o uso destes reagentes são amplamente descritos na literatura (por exemplo, G. Sartori et al., Green Chemistry 2000, 2, 140). Um técnico no assunto reconhecerá que a ordem de adição dos reagentes pode ser importante neste tipo de reações devido à reatividade e estabilidade dos cloretos de carbamoíla formados intermediários, bem como para evitar a formação de ureia simétrica indesejada por subprodutos.
[000228] Os intermediários 1 podem ser sintetizados como representado, por exemplo, no Esquema 2 e/ou em analogia aos métodos descritos na literatura.
4 etapa step aa etapa step bb etapa step cc 3 5 6 1 ESQUEMA 2
[000229] Assim, os derivados 3-aminopiperidin-4-ol 3 em que "PG" significa um grupo protetor adequado, tal como um grupo protetor Cbz ou Boc, podem ser acilados, por exemplo, com cloretos de acila 4 em que R1 é como definido no presente documento e "LG" significa um grupo lábil adequado (por exemplo, Cl ou Br), usando uma base adequada, tal como carbonato de sódio ou potássio, hidróxido de sódio ou acetato de sódio, em um solvente adequado, tal como THF, água, acetona ou misturas dos mesmos, para fornecer intermediários 5 (etapa a). Os intermediários 4 estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com métodos da literatura na forma aquiral (R1 = H) racêmica (R1 não H) ou enantiomericamente pura (R 1 não H).
[000230] Os intermediários 5 podem ser ciclizados em intermediários 6 usando métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo, por tratamento de 5 com hidreto de sódio em THF ou terc-butóxido de potássio em IPA e água (etapa b). As reações desse tipo são descritas na literatura (por exemplo, Z. Rafinski et al., J. Org. Chem. 2015, 80, 7468; S. Dugar et al., Synthesis 2015, 47(5), 712; WO2005/066187).
[000231] A remoção do grupo protetor em intermediários 6, aplicando métodos conhecidos na técnica (por exemplo, um grupo Boc usando TFA em DCM a temperaturas entre 0°C e a temperatura ambiente, um grupo Cbz usando hidrogênio na presença de um catalisador adequado, tal como Pd ou Pd(OH)2 em carvão, em um solvente adequado, tal como MeOH, EtOH, EtOAc ou misturas dos mesmos, e como descrito por exemplo em "Protective Groups in Organic Chemistry" por T.W. Greene e P.G.M. Wuts, 4ª Ed., 2006, Wiley N.Y.), fornece os intermediários 1 (etapa c).
[000232] Os intermediários 1 podem ser obtidos como misturas de diastereômeros e enantiômeros, respectivamente, ou como estereoisômeros únicos dependendo se misturas racêmicas ou formas enantiomericamente puras de derivados 3 cis- ou trans-3- aminopiperidin-4-ol ou intermediários 4 são empregados em suas sínteses. Os intermediários 3 estão disponíveis comercialmente e a sua síntese também foi descrita na literatura (por exemplo, WO2005/066187; WO2011/0059118; WO2016/185279). Intermediários configurados cis opticamente puros 1B e 1C podem ser obtidos, por exemplo, de acordo com o Esquema 3 por separação quiral de rac-
(4aR,8aS)-4a, 5,6,7,8,8a-hexa-hidro-4H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona (1A) comercialmente disponível (opcionalmente na forma de um sal, tal como, por exemplo, um sal cloridrato) usando métodos conhecidos na técnica, por exemplo, por cristalização de sal diastereomérico ou por cromatografia quiral (etapa a).
etapa step a a (cis-rac)-1A 1B 1C ESQUEMA 3
[000233] Em algumas modalidades, os intermediários 2 são intermediários do tipo B. Intermediários do tipo B em que A, m, n e R 2 são como descritos no presente documento, podem ser preparados por métodos bem conhecidos por um técnico no assunto e como exemplificado pelos procedimentos sintéticos gerais descrito no Esquema 4.
8a or 8b step a etapa etapa step bb etapa step c m m m m
A A A n n n n 7 9 10 B ou or A
A 8a 8b ESQUEMA 4
[000234] As cetonas 7, comercialmente disponíveis ou preparadas por métodos conhecidos na técnica, podem ser submetidas, por exemplo, a uma reação de Wittig com alquilideno trifenilfosforanos do tipo 8a em um solvente adequado, tal como, por exemplo, THF, Metil-THF ou DMSO para dar intermediários 9 (etapa a). Os fosforanos 8a podem ser formados tratando os correspondentes sais de fosfônio com uma base adequada, como BuLi, NaH ou KOtBu, em um solvente adequado, como THF, dioxano ou Metil-THF e podem ser isolados ou usados in situ. Os sais de fosfónio, por sua vez, estão prontamente disponíveis a partir de uma arila/heteroarila/haleto de alquila heterocíclico substituído (sendo o haleto Cl, Br e iodo) e trifenilfosfina em um solvente adequado tal como tolueno. O aquecimento pode ser aplicado para acelerar a reação ou conduzir a reação até a conclusão (por exemplo, H. J. Cristau, F. Plénat em PATAI'S Chemistry of Functional Groups, Editor (es): Frank R. Hartley, 07 de agosto de 2006, Editor(es) da Série: Prof. Saul Patai).
[000235] Alternativamente, os intermediários 9 podem ser obtidos utilizando uma reação de Horner-Wadsworth-Emmons (EHW) utilizando cetonas 7 e fosfonatos 8b, em que Ra é alquila, por exemplo metila ou etila. Fosfonatos 8b estão in situ α-metalado usando uma base e solvente adequados, tal como NaH, nBuLi ou KOtBu em THF (etapa a). Os fosfonatos 8b são prontamente preparados usando, por exemplo, a reação de Arbuzov por alquilação de um haleto de arila/heteroarila/heterocíclico (com haleto sendo Cl, Br e iodo) com fosfito de trialquila disponível comercialmente (por exemplo, Chem. Rev. 1984, 84, 577).
[000236] As reações de olefinação de ambos os tipos são amplamente descritas na literatura (por exemplo, Current Org. Chem. 2015, 19 (9), página 744; Chem. Rev. 1989, 89 (4), 863; Org. Reagir. 1977, 25, 73; Liebigs Ann./Recueil 1997, 1283; Acc. Chem. Res. 1983, 16, 411).
[000237] A redução da ligação dupla em intermediários 9 usando, por exemplo, hidrogênio na presença de um catalisador adequado, como paládio sobre carvão em um solvente ou mistura de solventes apropriado, como EtOAc, MeOH ou AcOH, produz os compostos 10 (etapa b).
[000238] A remoção do grupo protetor dos intermediários 10, aplicando métodos conhecidos na técnica (por exemplo, um grupo Boc usando TFA em DCM ou 4M de HCl em dioxano a temperaturas entre 0 °C e a temperatura ambiente, um grupo Cbz usando hidrogênio na presença de um catalisador adequada, tal como Pd ou Pd(OH) 2 em carvão, em um solvente adequado, tal como MeOH, EtOH, EtOAc ou misturas dos mesmos, e como descrito, por exemplo, em "Protective Groups in Organic Chemistry" por T.W. Greene e P.G.M. Wuts, 4ª Ed., 2006, Wiley NY), fornece intermediários B (etapa c).
[000239] Em algumas modalidades, os intermediários 2 são intermediários do tipo C. Intermediários do tipo C em que A, R2, e p são como descritos no presente documento, r = 0, 1 ou 2 e (m+n) = 2 ou 3, podem ser preparados por métodos bem conhecidos na técnica e como exemplificado pelo procedimento sintético geral descrito no Esquema 5.
12 orou 13 m step aa etapa m step bb etapa m
A A n p n If Ra = PG p n 11a: Ra =H 14a: Ra = H C 11b: Ra = PG (protecting (grupo protetor) group) 14b: Ra = PG
A A p r r = 0, 1, 2 12 13 ESQUEMA 5
[000240] Alquilação de piperazina opcionalmente mono-protegida ou derivados de 1,4-diazepano 11a,b (comercialmente disponíveis ou sintetizados em analogia aos métodos da literatura) com arila/heteroarila/derivados de alquila substituídos por heterociclila 12, comercialmente disponíveis ou sintetizados de acordo com procedimentos da literatura e em que LG significa um grupo lábil adequado, como cloro, bromo, iodo, OSO2alquila (por exemplo, mesilato (metanossulfonato), OSO2 fluoroalquila (por exemplo, triflato
(trifluorometanossulfonato) ou OSO2arila (por exemplo, tosilato(p- toluenossulfonato usando uma base adequada em um solvente adequado (por exemplo, hidreto de sódio em DMF) a temperaturas entre 0 °C e a temperatura de ebulição do solvente, dá os intermediários 14a,b (etapa a).
[000241] Alternativamente, os compostos 11a,b podem ser submetidos a uma reação de aminação redutiva com aldeídos de tipo 13, usando um agente redutor adequado e o solvente, tal como NaBH3CN em MeOH, AcOH ou as suas misturas para dar os intermediários 14a,b (etapa a).
[000242] A remoção do grupo protetor dos intermediários 14b, aplicando métodos conhecidos na técnica (por exemplo, um grupo Boc usando TFA em DCM ou 4M de HCl em dioxano a temperaturas entre 0 °C e a temperatura ambiente, um grupo Cbz usando hidrogênio na presença de um catalisador adequado, tal como Pd ou Pd(OH)2 em carvão, em um solvente adequado, tal como MeOH, EtOH, EtOAc ou misturas dos mesmos, e como descrito, por exemplo, em "Protective Groups in Organic Chemistry" por T.W. Greene e P.G.M. Wuts, 4ª Ed., 2006, Wiley N.Y.), fornece intermediários C (etapa c).
[000243] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula I são 1 2 compostos do tipo Ie. Os compostos Ie, em que A, p, R e R são definidos como o presente documento e (m + n) = 2 ou 3, podem ser preparados em analogia com os procedimentos da literatura ou os métodos descritos no Esquema 6 abaixo.
11a 13 step a a etapa step b b etapa m m
A n p n 1 15 Ie m n 11a: Ra = H 11b: Ra = PG (protecting group) (grupo protetor) 11b etapa step c c etapa step d d m n 16 ESQUEMA 6
[000244] Os compostos 1 podem ser acoplados com derivados de piperazina ou 1,4-diazepano 11a aplicando, por exemplo, as condições delineadas no Esquema 1, etapa a, para dar os intermediários 15 (etapa a).
[000245] Os intermediários 15 podem ser convertidos em compostos IC em analogia ao procedimento descrito no Esquema 5, etapa a (etapa b).
[000246] Alternativamente, os compostos 1 podem ser acoplados com piperazina mono-protegida ou derivados de 1,4-diazepano 11b em que PG significa um grupo protetor adequado, tal como um grupo protetor Cbz ou Boc, aplicando-se, por exemplo, as condições descritas no Esquema 1, etapa a, para dar intermediários 16 (etapa c).
[000247] A remoção do grupo protetor por métodos publicados ou como descrito no Esquema 5, etapa c, fornece os intermediários 15 (etapa d).
[000248] Em algumas modalidades, os intermediários 2 são intermediários do tipo D. Intermediários do tipo D, em que A, m, n e R 2 são como descritos no presente documento e R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, C 1-6-alcóxi, C1-6-alquila e halo-C1-6-alquila, pode ser preparado por métodos bem conhecidos na técnica e como exemplificado pelos procedimentos sintéticos gerais descritos no Esquema 7.
A 21 m n step etapad d m 18 18 n step a a etapa etapa step b b A m m
A A n n etapa step c c 17 19
D m n 20 ESQUEMA 7
[000249] Álcoois do tipo 17 podem ser submetidos a uma reação de Mitsunobu com intermediários 18 em que PG é um grupo protetor adequado, como Cbz, Boc ou Bn, usando uma fosfina apropriada, como trifenilfosfina e um azodicarboxilato de dialquila, como DEAD ou DIAD em um solvente adequado, tal como THF para dar os intermediários 19 (etapa a). As reações de Mitsunobu desse tipo são amplamente descritas na literatura (por exemplo, Org. Chem. Front. 2015, 2, 739; Chem. Rev. 2009, 109 (6), 2551).
[000250] A remoção do grupo protetor dos intermediários 19, aplicando métodos da literatura e como descrito, por exemplo, no Esquema 3, etapa c, fornece os intermediários D (etapa b).
[000251] Alternativamente, os intermediários 19 podem ser preparados a partir de alcoóis 17, que podem ser alquilados com compostos 20, em que LG é um grupo lábil adequado, tal como cloro, bromo, iodo, OSO2alquila (por exemplo, metanossulfonato), OSO2fluoroalquila (por exemplo, trifluorometanossulfonato) ou OSO2arila (por exemplo, p-toluenossulfonato usando uma base adequada em um solvente adequado (por exemplo, hidreto de sódio em DMF) em temperaturas entre 0 °C e a temperatura de ebulição do solvente (etapa c).
[000252] Além disso, os intermediários 19 podem ser sintetizados por meio da alquilação de álcoois do tipo 18 com os compostos 21 nas condições descritas na etapa c (etapa d).
[000253] Em algumas modalidades, os intermediários 2 são intermediários do tipo E. Intermediários do tipo E em que A, m, n, R2e R3 são como descritos no presente documento, podem ser preparados por métodos bem conhecidos na técnica e como exemplificado pelo procedimento sintético geral descrito no Esquema 8. No caso de R3 ser um grupo hidroxila, uma estratégia de grupo de proteção adequado, conhecido pelos técnicos no assunto, pode ser aplicada.
A A etapa step c c etapa step d d 27 28 Hal = Cl, Br
A 24 m m step a a m etapa etapa step b b A n n n MXMX=por = e.g. Li, MgHalLi, exemplo, HalMgHal = Cl, Br, I Hal = Cl, Br, I 22 23 25
PG PG==Protecting group Grupo protetor LG = Leaving group LG = Grupo lábil etapa step d d m step e e etapa m A n A n 26 E ESQUEMA 8
[000254] A funcionalidade de ácido carboxílico em derivados 22 em que PG significa um grupo de proteção adequado, tal como, por exemplo, um grupo de proteção Boc, Cbz ou Bn, comercialmente disponível ou preparado por métodos conhecidos na técnica, pode ser convertida em um cloreto de ácido (LG = Cl) ou amida de Weinreb (LG
= NMeOMe) pela aplicação de métodos amplamente descritos na literatura para dar os intermediários 23 (etapa a).
[000255] Os intermediários 23 podem ser reagidos com compostos do tipo 24, comercialmente disponíveis ou sintetizados por métodos conhecidos na técnica e como descrito abaixo para produzir os intermediários 25 (etapa b).
[000256] Se os compostos 24 não estiverem disponíveis comercialmente, eles podem ser preparados em analogia aos métodos da literatura. Por exemplo, a desprotonação de um grupo metila reativo em heterociclos opcionalmente substituídos 27 usando uma base apropriada tal como nBuLi ou LiHMDS em um solvente adequado, por exemplo, THF, hexano ou misturas do mesmo, em temperaturas que variam de -78°C até a temperatura ambiente, dá intermediários 24 em que MX = Li (etapa d).
[000257] Os compostos 24 em que MX = MgHal com Hal sendo Cl, Br ou I (reagentes de Grignard) podem ser preparados por reação dos haletos de benzila substituídos correspondentes 28 com magnésio em um solvente adequado, como THF, opcionalmente na presença de quantidades catalíticas de iodo a temperaturas que variam de 0°C ao ponto de ebulição do solvente (etapa d).
[000258] Os compostos 25 podem ser ainda convertidos em compostos 26 por uma reação de desoxifluoração usando um agente de fluoração adequado, como DAST, Deoxo-Fluor (bis(2- metoxietil)trifluoreto de aminossulfur) ou tetrafluoroboratos de aminodifluorossulfínio (XtalFluor-E®, XtalFluor-M® no presença de, por exemplo, tri-hidrofluoreto de trietilamina e TEA ou DBU) em um solvente adequado, como DCM ou ACN (etapa d).
[000259] A remoção do grupo protetor dos intermediários 26, aplicando métodos da literatura e como descrito, por exemplo, no Esquema 3, etapa c, fornece os intermediários E (etapa e).
[000260] Em uma outra modalidade, os intermediários 2 são intermediários do tipo F. Intermediários do tipo F, em que A, m, n, R 2 e R3 são como descritos no presente documento, podem ser preparados por métodos bem conhecidos na técnica e como exemplificado pelo procedimento sintético geral descrito no Esquema 9. No caso de R3 ser um grupo hidroxila, uma estratégia de grupo de proteção adequado, conhecido pelos técnicos no assunto, pode ser aplicada.
A A etapa step c c etapa step dd 33 34 Hal = Cl, Br, I
A 31 m m step a a etapa m step b b etapa A n n n MX = e.g.exemplo, Li,Na,K,MgHal MX=por Li,Na,K, Hal = Cl, Br, I MgHal Hal = Cl, Br, I 29 30 32 etapa step e e m etapa step f f m A n A n 35 F ESQUEMA 9
[000261] A funcionalidade de ácido carboxílico em intermediários 29, comercialmente disponíveis ou preparados por métodos conhecidos na técnica, em que PG significa um grupo de proteção adequado, tal como, por exemplo, um grupo de proteção Boc, Cbz ou Bn, pode ser convertida, por exemplo, em um cloreto de ácido (LG = Cl) ou amida de Weinreb (LG = NMeOMe) pela aplicação de métodos amplamente descritos na literatura para fornecer intermediários 30 (etapa a).
[000262] Os intermediários 30 podem ser reagidos com compostos do tipo 31, comercialmente disponíveis ou sintetizados por métodos conhecidos na técnica e como descrito abaixo para produzir intermediários 32 (etapa b).
[000263] No caso de os compostos 31 não estarem disponíveis comercialmente, podem ser preparados por analogia com métodos da literatura. Por exemplo, a desprotonação de anéis arila ou heteroarila opcionalmente substituídos 33 usando uma base apropriada, tal como n-BuLi, sec-BuLi, terc-BuLi, LiHMDS, NaH, KH em um solvente adequado, tal como THF, n-hexano ou suas misturas, a temperaturas variando de -78°C à temperatura ambiente, dá os intermediários 31 nos quais, dependendo da base usada, MX = Li, Na ou K (etapa c).
[000264] Os compostos 31 em que MX = MgHal com Hal sendo Cl, Br ou I (reagentes de Grignard) podem ser preparados pela reação dos haletos de arila ou heteroarila opcionalmente substituídos 34 por meio de inserção direta de magnésio (por exemplo, aparas de magnésio opcionalmente na presença de quantidades catalíticas de iodo, pó na presença de magnésio LiCl ou Rieke, haletos orgânicos) ou por troca de halogênio-magnésio pelo tratamento de 34 em que Hal é preferencialmente bromo ou iodo, com um haleto de alquilmagnésio, como iPrMgCl (opcionalmente na presença de LiCl) em solventes adequados, tais como éter dietílico ou THF a temperaturas variando de 0 °C ao ponto de ebulição do solvente (etapa d).
[000265] Os compostos 32 podem ser ainda convertidos em compostos 35 por uma reação de desoxifluoração usando um agente de fluoração adequado, tal como DAST, Deoxo-Fluor (bis(2- metoxietil)trifluoreto de aminossulfur) ou tetrafluoroboratos de aminodifluorossulfínio (XtalFluor-E®, XtalFluor-M® no presença de, por exemplo, tri-hidrofluoreto de trietilamina e TEA ou DBU) em um solvente adequado, como DCM ou ACN (etapa e).
[000266] A remoção do grupo protetor dos intermediários 35, aplicando métodos da literatura e como descrito, por exemplo, no Esquema 3, etapa c, fornece os intermediários F (etapa f).
[000267] Em algumas modalidades, os intermediários 2 são intermediários do tipo G. Intermediários do tipo G, em que A, m, n, R 2 são como descritos no presente documento e R 3 é hidrogênio, C1-6- alcóxi, C1-6-alquila e halo-C1-6-alquila, podem ser preparados por métodos bem conhecidos na técnica e exemplificados pelos procedimentos sintéticos gerais descritos no Esquema 10.
A 37 etapa a etapa b m step a m step b m n A n A n 36 38 G ESQUEMA 10
[000268] Os intermediários 38 podem ser preparados a partir de álcoois 36, em que PG é um grupo protetor adequado, tal como Cbz, Boc ou Bn, que podem ser alquilados com compostos 37, em que LG é um grupo lábil adequado, tal como cloro, bromo, iodo, OSO2alquila (por exemplo, metanossulfonato), OSO2fluoroalquila (por exemplo, trifluorometanossulfonato) ou OSO2arila (por exemplo, p- toluenossulfonato) usando uma base adequada, tal como hidreto de sódio, terc-butóxido de potássio, em um solvente adequado (por exemplo, em DMF ou THF) em temperaturas entre 0 °C e a temperatura de ebulição do solvente (etapa a).
[000269] A remoção do grupo protetor dos intermediários 38, aplicando métodos da literatura e como descrito, por exemplo, no Esquema 4, etapa c, fornece os intermediários G (etapa b).
[000270] Em algumas modalidades, os intermediários 2 são intermediários do tipo H. Intermediários do tipo H, em que A, m, n, R 2e R3 são como descritos no presente documento, podem ser preparados por métodos bem conhecidos na técnica e como exemplificado pelo procedimento sintético geral descrito no Esquema 11.
m n 39 step a a etapa etapa b step b A m m A n A n step c c etapa 17 41 H m n 40 ESQUEMA 11
[000271] Álcoois do tipo 17 podem ser submetidos a uma reação de Mitsunobu com intermediários 39 em que PG é um grupo protetor adequado, como Cbz, Boc ou Bn, usando uma fosfina apropriada, como trifenilfosfina e um azodicarboxilato de dialquila, como DEAD ou DIAD em um adequado solvente tal como THF para dar os intermediários 41 (etapa a). As reações de Mitsunobu desse tipo são amplamente descritas na literatura (por exemplo, Org. Chem. Front. 2015, 2, 739; Chem. Rev. 2009, 109 (6), 2551).
[000272] A remoção do grupo protetor dos intermediários 41, aplicando métodos da literatura e como descrito, por exemplo, no Esquema 4, etapa c, fornece os intermediários H(etapa b).
[000273] Alternativamente, os intermediários 41 podem ser preparados a partir de alcoóis 17 que podem ser alquilados com compostos 40, em que LG é um grupo lábil adequado, tal como cloro, bromo, iodo, OSO2alquila (por exemplo, metanossulfonato), OSO2fluoroalquila (por exemplo, trifluorometanossulfonato) ou OSO2arila (por exemplo, p-toluenossulfonato) usando uma base adequada, tal como Cs2CO3, NaH, em um solvente adequado, como DMF, em temperaturas entre 0°C e a temperatura e ebulição do solvente
(etapa c).
[000274] A reação dos intermediários H com os intermediários 1, por exemplo usando as condições descritas no esquema 1, etapa a, proporciona compostos do tipo If, em que A, R 1, R2, R3, m e n são como definidos no presente documento.
m A n If
[000275] Alternativamente, os compostos do tipo If podem ser preparados de acordo com o Esquema 12.
m n 42 step a a etapa A m A n etapa step b b 17 If m n 43 ESQUEMA 12
[000276] Álcoois do tipo 17 podem ser submetidos a uma reação de Mitsunobu com intermediários 42, usando uma fosfina apropriada, como trifenilfosfina e um azodicarboxilato de dialquila, como DEAD ou DIAD em um solvente adequado, como THF, para dar os compostos ID (etapa a). As reações de Mitsunobu desse tipo são amplamente descritas na literatura (por exemplo, Org. Chem. Front. 2015, 2, 739; Chem. Rev. 2009, 109 (6), 2551).
[000277] Alternativamente, os compostos ID podem ser preparados diretamente a partir de álcoois 17 que podem ser alquilados com compostos 43 em que LG é um grupo lábil adequado, como cloro,
bromo, iodo, OSO2alquila (por exemplo, metanossulfonato), OSO2fluoroalquila (por exemplo, trifluorometanossulfonato) ou OSO2arila (por exemplo, p-toluenossulfonato) usando uma base adequada, tal como Cs2CO3, NaH, em um solvente adequado, tal como DMF em temperaturas entre 0°C e a temperatura de ebulição do solvente (etapa b).
[000278] Em algumas modalidades, os intermediários 2 são intermediários do tipo J. Intermediários do tipo J, em que A, m, n, R2 e R3 são como descritos no presente documento, podem ser preparados por métodos bem conhecidos na técnica e como exemplificado pelo procedimento sintético geral descrito no Esquema 13.
A 45 m etapa a m etapa b m step a A step b A n n n 44 46 J ESQUEMA 13
[000279] Os intermediários 46 podem ser preparados a partir de heterocicloalquilas e heteroarilas 45, que podem ser alquiladas com compostos 44, em que LG é um grupo lábil adequado, tal como cloro, bromo, iodo, OSO2alquila (por exemplo, metanossulfonato), OSO2fluoroalquila (por exemplo, trifluorometanossulfonato) ou OSO2arila (por exemplo, p-toluenossulfonato) usando uma base adequada, tal como Cs2CO3, K2CO3, NaH, em um solvente adequado, como DMF em temperaturas entre 0 °C e a temperatura de ebulição do solvente (etapa a).
[000280] A remoção do grupo protetor dos intermediários 46, aplicando métodos da literatura e como descrito, por exemplo, no Esquema 4, etapa c, fornece os intermediários J (etapa b).
[000281] A reação dos intermediários J com os intermediários 1 proporciona compostos do tipo Ig, em que A, R1, R2, R3, m e n são como definidos no presente documento.
m
A n Ig
[000282] Alternativamente, os compostos do tipo Ig podem ser preparados diretamente a partir de heterocicloalquilas ou heteroaris 45 que podem ser alquilados com compostos 47 em que LG é um grupo lábil adequado, como cloro, bromo, iodo, OSO2alquila (por exemplo, metanossulfonato), OSO2fluoroalquila (por exemplo, trifluorometanossulfonato) ou OSO2arila (por exemplo, p- toluenossulfonato) usando uma base adequada, tal como Cs2CO3, K2CO3, NaH, em um solvente adequado, como DMF em temperaturas entre 0°C e a temperatura de ebulição do solvente (Esquema 14).
A m 45 m
A n n 47 Ig ESQUEMA 14
[000283] Em algumas modalidades, os intermediários 2 são intermediários do tipo K. Intermediários do tipo K, em que A, m, n e R 2 e R3 são como descritos no presente documento, podem ser preparados por métodos bem conhecidos na técnica e como exemplificado pelos procedimentos sintéticos gerais descritos no Esquema 15.
m n 39 step a a etapa step b b etapa A m m
A A n n step c c etapa 48 49 K m n 40 ESQUEMA 15
[000284] Álcoois do tipo 48 podem ser submetidos a uma reação de Mitsunobu com intermediários 39 em que PG é um grupo protetor adequado, como Cbz, Boc ou Bn, usando uma fosfina apropriada, como trifenilfosfina e um dialquila azodicarboxilato, como DEAD ou DIAD em um solvente adequado tal como THF para dar intermediários 49 (etapa a). As reações de Mitsunobu desse tipo são amplamente descritas na literatura (por exemplo, Org. Chem. Front. 2015, 2, 739; Chem. Rev. 2009, 109 (6), 2551).
[000285] A remoção do grupo protetor dos intermediários 49, aplicando métodos da literatura e como descrito, por exemplo, no Esquema 4, etapa c, fornece os intermediários K (etapa b).
[000286] Alternativamente, os intermediários 49 podem ser preparados a partir de alcoóis 48, que podem ser alquilados com compostos 40, em que LG é um grupo lábil adequado, tal como cloro, bromo, iodo, OSO2alquila (por exemplo, metanossulfonato), OSO2fluoroalquila (por exemplo, trifluorometanossulfonato) ou OSO2arila (por exemplo, p-toluenossulfonato) usando uma base adequada, tal como Cs2CO3, NaH, em um solvente adequado tal como DMF em temperaturas entre 0 °C e a temperatura de ebulição do solvente (etapa c).
[000287] Em algumas modalidades, os intermediários 2 são intermediários do tipo L. Intermediários do tipo L, em que A, m, n, R 2 e R3 são como descritos no presente documento, podem ser preparados por métodos bem conhecidos por um técnico no assunto e como exemplificado pelo procedimento sintético geral descrito no Esquema
16. 8a ou or 8b m step aa etapa m step bb etapa m etapa step c c m n A n A n A n 50 51 52 L m or A step dd etapa A ou A n
M 8a 8b ESQUEMA 16
[000288] Os intermediários 51 podem ser preparados, por exemplo, a partir de aldeídos 50, comercialmente disponíveis ou preparados por métodos conhecidos na técnica, usando uma reação de Wittig ou reação de Horner-Wadsworth-Emmons (HWE) usando alquilideno trifenilfosforanos do tipo 8a e fosfonatos 8b, respectivamente, como descrito na etapa a no Esquema 4 (etapa a).
[000289] A redução da ligação dupla nos intermediários 51, aplicando as condições descritas na etapa b no Esquema 4, produz os compostos 52 (etapa b).
[000290] A remoção do grupo protetor dos intermediários 52, aplicando métodos conhecidos na técnica e como descrito na etapa c no Esquema 4, fornece os intermediários L (etapa c).
[000291] A remoção do grupo protetor dos intermediários 51, aplicando métodos conhecidos na técnica e como delineado na etapa c no Esquema 4, fornece os intermediários M (etapa d).
[000292] Em um aspecto, a presente invenção fornece um processo para fabricar os compostos de ureia de Fórmula (I) descritos no presente documento, compreendendo: reagir uma primeira amina de Fórmula 1, em que R1 é como descrito no presente documento, de preferência, em que R 1 é hidrogênio, 1 com uma segunda amina 2 de Fórmula 2, em que A, L, m, n, X e R2 são como descritos no presente documento m
A n 2 na presença de uma base e um reagente formador de ureia, para formar o referido composto de Fórmula (I).
[000293] Em uma modalidade, é fornecido um processo de acordo com a invenção, em que a referida base é bicarbonato de sódio.
[000294] Em uma modalidade, é fornecido um processo de acordo com a invenção, em que o referido reagente formador de ureia é selecionado a partir de carbonato de bis(triclorometila), fosgênio, cloroformato de triclorometila, (4-nitrofenil)carbonato e 1,1'-carbonildi- imidazol, de preferência, em que o referido reagente formador de ureia é carbonato de bis(triclorometila).
[000295] Em um aspecto, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, quando fabricado de acordo com qualquer um dos processos descritos no presente documento.
[000296] Os compostos da presente invenção são inibidores de MAGL. Assim, em um aspecto, a presente invenção fornece o uso de compostos de Fórmula (I), como descritos no presente documento para inibir MAGL em um mamífero.
[000297] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece compostos de Fórmula (I), como descritos no presente documento para uso em um método para inibir MAGL em um mamífero.
[000298] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece o uso de compostos de Fórmula (I), como descritos no presente documento para preparar um medicamento para inibir MAGL em um mamífero.
[000299] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um método para inibir MAGL em um mamífero, cujo método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento ao mamífero.
[000300] Os compostos foram traçados para a atividade inibidora de MAGL medindo a atividade enzimática de MAGL seguindo a hidrólise de 4-nitrofenilacetato resultando em 4-nitrofenol, que é absorvido em 405-412 nm (G.G. Muccioli, G. Labar, D.M. Lambert, Chem. Bio. Chem. 2008, 9, 2704-2710). Este ensaio é daqui em diante abreviado como “ensaio 4-NPA”.
[000301] O ensaio 4-NPA foi realizado em placas de ensaio de 384 poços (pretas com fundo transparente, superfície não aderente tratada, Corning Ref. 3655) em um volume total de 40 µL. As diluições do composto foram feitas em DMSO a 100% (VWR Chemicals 23500,297) em uma placa de polipropileno em etapas de diluição de 3 vezes para se obter uma faixa de concentração final no ensaio de 25 µM a 1,7 nM. Diluições de 1 µL de composto (DMSO a 100%) foram adicionadas a 19 µL de MAGL (do tipo selvagem recombinante) em tampão de ensaio (50 mM de TRIS (GIBCO, 15567-027), 1 mM de EDTA (Fluka, 03690- 100mL)). A placa foi agitada por 1 min a 2000 rpm (Variomag Teleshake) e depois incubada por 15 min à temperatura ambiente. Para iniciar a reação, foram adicionados 20 µL de 4-nitrofenilacetato (Sigma N-8130)
em tampão de ensaio com 6% de EtOH. As concentrações finais no ensaio foram 1 nM de MAGL e 300 µM de 4-nitrofenilacetato. Após agitação (1 min, 2000 rpm) e 5 min de incubação à temperatura ambiente, a absorvância a 405 nm foi medida por um primeiro tempo (Molecular Devices, SpectraMax Paradigm). Uma segunda medição foi então feita após incubação por 80 min à temperatura ambiente. A partir das duas medições, a inclinação foi calculada subtraindo a primeira da segunda medição.
[000302] Alternativamente, os compostos foram traçados para a atividade inibidora de MAGL determinando a atividade enzimática seguindo a hidrólise do substrato natural, 2-araquidonoilglicerol, resultando em ácido araquidônico, que pode ser seguido por espectrometria de massa. Este ensaio é daqui em diante abreviado como “ensaio 2-AG”.
[000303] O ensaio 2-AG foi realizado em placas de ensaio de 384 poços (PP, Greiner Cat # 784201) em um volume total de 20 µL. As diluições do composto foram feitas em DMSO a 100% (VWR Chemicals 23500,297) em uma placa de polipropileno em etapas de diluição de 3 vezes para se obter uma faixa de concentração final no ensaio de 12,5 µM a 0,8 pM. Diluições de 0,25 µL de composto (100% DMSO) foram adicionadas a 9 µL de MAGL em tampão de ensaio (50 mM de TRIS (GIBCO, 15567-027), 1 mM de EDTA (Fluka, 03690-100mL), Tween a 0,01% (v/v). Após agitação, a placa foi incubada por 15 min à temperatura ambiente. Para iniciar a reação, foram adicionados 10 µL de 2-araquidonoilglicerol em tampão de ensaio. As concentrações finais no ensaio foram de 50 pM de MAGL e 8 µM de 2-araquidonoilglicerol. Após agitação e 30 min de incubação à temperatura ambiente, a reação foi extinta pela adição de 40 µL de acetonitrila contendo 4 µM de ácido d8-araquidônico. A quantidade de ácido araquidônico foi rastreada por um sistema SPE online (Agilent Rapidfire) acoplado a um espectrômetro de massa triplo quadrupolo (Agilent 6460). Um cartucho C18 de SPE (G9205A) foi usado em uma configuração líquida de acetonitrila/água.
O espectrômetro de massa foi operado em modo de eletrospray negativo após as transições de massa 303.1 259,1 para ácido araquidônico e 311,1 267,0 para ácido d8-araquidônico.
A atividade dos compostos foi calculada com base na razão de intensidades [ácido araquidônico/ácido d8-araquidônico]. TABELA 1 IC50 MAGL Ex. [µM][a] 1 0,040 2 0,046 3 0,066 4 0,092 5 1,3 6 5,7 7 0,011 8 0,013 9 0,035 10 0,039 11 0,042 12 0,077 13 0,087 14 0,191 15 0,190 16 0,208 17 0,268 18 0,892 19 1,5
IC50 MAGL Ex. [µM][a] 20 1,8 21 0,909 22 2,1 23 0,856 24 0,004 25 0,452 26 0,684 27 0,007 28 0,018 29 0,005 30 0,273 31 0,049 32 0,020 33 0,004 34 0,438 35 0,019 36 0,119 37 1,3 38 0,160 39 0,116 40 0,012 42 1,2 43 0,529 44 0,038 45 0,850 46 0,005 47 0,005
IC50 MAGL Ex. [µM][a] 48 0,288 49 0,363 50 0,008 51 0,010 52 0,058 53 0,006 54 0,001 55 0,079 56 0,042 57 0,049 58 0,003 59 0,012 60 0,680 61 0,011 62 0,009 64 0,040 66 0,351 67 0,120 72 0,108 73 0,008 74 0,003 75 0,002 76 0,008 77 0,016 79 0,001 81 0,006 87 0,006[b]
IC50 MAGL Ex. [µM][a] 88 0,005[b] 89 0,034[b] 90 0,168[b] 91 0,099[b] 92 0,014[b] 93 0,124 94 0,150 95 0,008 96 0,293 97 0,146 98 0,010 99 0,012 100 0,082 101 0,011 102 0,022 103 0,005 104 0,451 105 0,285 108 0,001 109 0,223 110 2,179 111 0,020 112 0,012 113 0,005 114 0,005 115 0,003 116 0,004
IC50 MAGL Ex. [µM][a] 117 0,010 118 0,132[b] 119 0,014[b] 120 0,007[b] 121 0,151[b] 122 0,008[b] 123 0,082[b] 124 1,035[b] 139 0,002[b] 140 0,059[b] 141 0,040[b] 142 0,075[b] 201 0,239[b] 202 0,054[b] 203 0,871[b] 204 0,100[b] 205 0,086[b] 206 0,023[b] 207 0,050[b] 208 0,003[b] 209 0,074[b] 210 0,080[b] 211 0,017[b] 212 0,003[b] 213 0,098[b] 214 0,036[b] 215 0,005[b]
IC50 MAGL Ex. [µM][a] 216 0,006[b] 217 0,010[b] 218 0,003[b] 219 0,002[b] 220 0,003[b] 221 0,0007[b] 222 0,143[b] 223 0,075[b] 224 0,003[b] 225 0,007[b] 226 0,045[b] 227 0,067[b] 228 0,126[b] 229 0,0009[b] 230 0,073[b] 231 0,005[b] 232 0,061[b] 233 0,022[b] 234 0,002[b] 235 0,033[b] 236 0,175[b] 237 0,254[b] 238 0,002[b] 239 0,0004[b] 240 0,016[b] 241 0,015[b] 242 0,012[b]
IC50 MAGL Ex. [µM][a] 243 0,010[b] 244 0,030[b] 245 1,7[b] 246 1,0[b] 247 1,1[b] 248 0,607[b] 249 0,005[b] 250 0,008[b] 251 0,005[b] 252 0,005[b] 253 0,010[b] 254 0,064[b] 255 0,010[b] 256 0,011[b] 257 0,014[b] 258 0,048[b] 259 0,015[b] 260 0,018[b] 261 0,048[b] 262 0,181[b] 263 1,1[b] 264 0,084[b] 265 0,006[b] 266 0,018[b] 267 0,042[b] 268 0,028[b] 269 0,024[b]
IC50 MAGL Ex. [µM][a] 270 0,061[b] 271 0,020[b] 272 0,094[b] 273 0,089[b] 274 0,126[b] 275 0,032[b] 276 0,019[b] 277 0,455[b] 278 0,211[b] 279 0,001[b] 280 0,041[b] 281 0,035[b] 282 0,136[b] 283 0,179[b] 284 0,072[b] 285 2,6[b] 286 0,128[b] 287 0,006[b] 288 0,053[b] 289 0,003[b] 290 0,044[b] 291 0,028[b] 292 0,005[b] 293 0,030[b] 294 3,0[b]
[a]: se não for indicado de outra forma (ver [b]), a atividade foi medida no ensaio 4-NPA; [b]: medido no ensaio 2-AG.
[000304] Em um aspecto, a presente invenção fornece compostos de Fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou ésteres, como descritos no presente documento, em que os referidos compostos de Fórmula (I) e sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos têm valores de IC50's para a inibição de MAGL abaixo de 25 µM, preferencialmente, abaixo de 10 µM, mais preferencialmente, abaixo de 5 µM, como medido no ensaio de MAGL descrito no presente documento.
[000305] Em uma modalidade, os compostos de Fórmula (I) e sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, como descritos no presente documento, têm valores de IC 50 (inibição de MAGL) entre 0,000001 µM e 25 µM, compostos particulares têm valores de IC50 entre 0,000005 µM e 10 µM, ainda compostos particulares têm valores de IC 50 entre 0,00005 µM e 5 µM, como medido no ensaio de MAGL descrito no presente documento.
[000306] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compostos de Fórmula (I) e sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, como descritos no presente documento, em que os referidos compostos de Fórmula (I) e sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos têm uma IC 50 para MAGL abaixo de 25 µM, preferencialmente, abaixo de 10 µM, mais preferencialmente, abaixo de 5 µM como medido em um ensaio que compreende as etapas de: a) fornecer uma solução de um composto de Fórmula (I), ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, em DMSO; b) fornecer uma solução de MAGL (do tipo selvagem recombinante) em tampão de ensaio (50 mM de tris(hidroximetil)aminometano; 1 mM de ácido etilenodiaminotetracético); c) adicionar 1 µL de solução de composto da etapa a) a 19 µL de solução de MAGL da etapa b); d) agitar a mistura por 1 min a 2000 rpm; e) incubar por 15 min à temperatura ambiente; f) adicionar 20 µL de uma solução de 4-nitrofenilacetato em tampão de ensaio (50 mM de tris(hidroximetil)aminometano; 1 mM de ácido etilenodiaminotetracético, EtOH a 6%); g) agitar a mistura por 1 min a 2000 rpm; h) incubar por 5 min à temperatura ambiente; i) medir a absorvância da mistura a 405 nm em um primeiro momento; j) incubar por mais 80 min à temperatura ambiente; k) medir a absorvância da mistura a 405 nm em um segundo momento; l) subtrair a absorbância medida em i) a partir da absorbância medida em k) e calcular o declive da absorbância; em que: i) a concentração do composto de Fórmula (I), ou o sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, no ensaio após a etapa f) está na faixa de 25 µM a 1,7 nM; ii) a concentração de MAGL no ensaio após a etapa f) é de 1 nM; iii) a concentração de 4-nitrofenilacetato no ensaio após a etapa f) é de 300 µM; e iv) as etapas a) a l) são repetidas pelo menos 3 vezes, cada vez com uma concentração diferente do composto de Fórmula (I), ou o sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000307] Em um aspecto, a presente invenção fornece compostos de Fórmula (I), como descritos no presente documento para uso como substância terapeuticamente ativa.
[000308] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece o uso de compostos de Fórmula (I), como descritos no presente documento para o tratamento ou profilaxia de neuroinflamação, doenças neurodegenerativas, dor, câncer e/ou distúrbios mentais em um mamífero.
[000309] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o uso de compostos de Fórmula (I), como descritos no presente documento para o tratamento ou profilaxia de neuroinflamação e/ou doenças neurodegenerativas em um mamífero.
[000310] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o uso de compostos de Fórmula (I), como descritos no presente documento para o tratamento ou profilaxia de doenças neurodegenerativas em um mamífero.
[000311] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o uso de compostos de Fórmula (I), como descritos no presente documento para o tratamento ou profilaxia de câncer em um mamífero.
[000312] Em um aspecto, a presente invenção fornece o uso de compostos de Fórmula (I), como descritos no presente documento para o tratamento ou profilaxia de esclerose múltipla, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, lesão cerebral traumática, neurotoxicidade, acidente vascular cerebral, epilepsia, ansiedade, enxaqueca, depressão, carcinoma hepatocelular, carcinogênese do cólon, câncer de ovário, dor neuropática, neuropatia induzida por quimioterapia, dor aguda, dor crônica e/ou espasticidade associada à dor em um mamífero.
[000313] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece o uso de compostos de Fórmula (I), como descritos no presente documento para o tratamento ou profilaxia de esclerose múltipla, doença de Alzheimer e/ou doença de Parkinson em um mamífero.
[000314] Em uma modalidade particularmente preferida, a presente invenção fornece o uso de compostos de Fórmula (I), como descritos no presente documento para o tratamento ou profilaxia de esclerose múltipla em um mamífero.
[000315] Em um aspecto, a presente invenção fornece compostos de Fórmula (I), como descritos no presente documento para uso no tratamento ou profilaxia de neuroinflamação, doenças neurodegenerativas, dor, câncer e/ou distúrbios mentais em um mamífero.
[000316] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compostos de Fórmula (I), como descritos no presente documento para uso no tratamento ou profilaxia de neuroinflamação e/ou doenças neurodegenerativas em um mamífero.
[000317] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compostos de Fórmula (I), como descritos no presente documento para uso no tratamento ou profilaxia de câncer em um mamífero.
[000318] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compostos de Fórmula (I), como descritos no presente documento para uso no tratamento ou profilaxia de doenças neurodegenerativas em um mamífero.
[000319] Em um aspecto, a presente invenção fornece compostos de Fórmula (I), como descritos no presente documento para uso no tratamento ou profilaxia de esclerose múltipla, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, lesão cerebral traumática, neurotoxicidade, acidente vascular cerebral, epilepsia, ansiedade, enxaqueca, depressão, carcinoma hepatocelular, carcinogênese do cólon, câncer de ovário, dor neuropática, neuropatia induzida por quimioterapia, dor aguda, dor crônica e/ou espasticidade associada à dor em um mamífero.
[000320] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece compostos de Fórmula (I), como descritos no presente documento para uso no tratamento ou profilaxia de esclerose múltipla, doença de Alzheimer e/ou doença de Parkinson em um mamífero.
[000321] Em uma modalidade particularmente preferida, a presente invenção fornece compostos de Fórmula (I), como descritos no presente documento para uso no tratamento ou profilaxia de esclerose múltipla em um mamífero.
[000322] Em um aspecto, a presente invenção fornece o uso de compostos de Fórmula (I), como descritos no presente documento para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de neuroinflamação, doenças neurodegenerativas, dor, câncer e/ou distúrbios mentais em um mamífero.
[000323] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o uso de compostos de Fórmula (I), como descritos no presente documento para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de neuroinflamação e/ou doenças neurodegenerativas em um mamífero.
[000324] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o uso de compostos de Fórmula (I), como descritos no presente documento para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de doenças neurodegenerativas em um mamífero.
[000325] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o uso de compostos de Fórmula (I), como descritos no presente documento para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de câncer em um mamífero.
[000326] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece o uso de compostos de Fórmula (I), como descritos no presente documento para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de esclerose múltipla, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, lesão cerebral traumática, neurotoxicidade, acidente vascular cerebral, epilepsia, ansiedade, enxaqueca, depressão, carcinoma hepatocelular, carcinogênese do cólon, câncer de ovário, dor neuropática, neuropatia induzida por quimioterapia, dor aguda, dor crônica e/ou espasticidade associada à dor em um mamífero.
[000327] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece o uso de compostos de Fórmula (I), como descritos no presente documento para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de esclerose múltipla, doença de Alzheimer e/ou doença de Parkinson em um mamífero.
[000328] Em uma modalidade particularmente preferida, a presente invenção fornece o uso de compostos de Fórmula (I), como descritos no presente documento para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de esclerose múltipla em um mamífero.
[000329] Em um aspecto, a presente invenção fornece um método para o tratamento ou profilaxia de neuroinflamação, doenças neurodegenerativas, dor, câncer e/ou distúrbios mentais em um mamífero, cujo método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ao mamífero.
[000330] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método para o tratamento ou profilaxia de neuroinflamação e/ou doenças neurodegenerativas em um mamífero, cujo método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ao mamífero.
[000331] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método para o tratamento ou profilaxia de doenças neurodegenerativas em um mamífero, cujo método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ao mamífero.
[000332] Em um aspecto, a presente invenção fornece um método para o tratamento ou profilaxia de esclerose múltipla, doença de
Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, lesão cerebral traumática, neurotoxicidade, acidente vascular cerebral, epilepsia, ansiedade, enxaqueca, depressão e/ou dor em um mamífero, cujo método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ao mamífero.
[000333] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece um método para o tratamento ou profilaxia de esclerose múltipla, doença de Alzheimer e/ou doença de Parkinson em um mamífero, cujo método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ao mamífero.
[000334] Em uma modalidade particularmente preferida, a presente invenção fornece um método para o tratamento ou profilaxia de esclerose múltipla em um mamífero, cujo método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, ao mamífero.
[000335] Em um aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula (I), como descrito no presente documento, e um veículo terapeuticamente inerte.
[000336] Os compostos de Fórmula (I) e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados como medicamentos (por exemplo, na forma de preparações farmacêuticas). As preparações farmacêuticas podem ser administradas internamente, tais como por via oral (por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas de gelatina dura e mole, soluções, emulsões ou suspensões), nasal (por exemplo, na forma de sprays nasais) ou retal (por exemplo, na forma de supositórios). No entanto, a administração também pode ser efetuada por via parenteral, tal como por via intramuscular ou intravenosa (por exemplo, na forma de soluções injetáveis).
[000337] Os compostos de Fórmula (I) e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis podem ser processados com adjuvantes farmaceuticamente inertes, inorgânicos ou orgânicos para a produção de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas de gelatina dura. Lactose, amido de milho ou derivados dos mesmos, talco, ácido esteárico ou seus sais, etc. podem ser usados, por exemplo, como tais adjuvantes para comprimidos, drageias e cápsulas de gelatina dura.
[000338] Os adjuvantes adequados para cápsulas de gelatina mole são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, substâncias semissólidas e polióis líquidos, etc.
[000339] Os adjuvantes adequados para a produção de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glicose, etc.
[000340] Adjuvantes adequados para soluções de injeção são, por exemplo, água, álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais, etc.
[000341] Os adjuvantes adequados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semissólidos ou líquidos, etc.
[000342] Além disso, as preparações farmacêuticas podem conter conservantes, solubilizantes, substâncias que aumentam a viscosidade, estabilizantes, agentes umectantes, emulsificantes, adoçantes, corantes, aromatizantes, sais para variar a pressão osmótica, tampões, agentes de mascaramento ou antioxidantes. Eles também podem conter outras substâncias terapeuticamente valiosas.
[000343] A dosagem pode variar em amplos limites e, é claro, será ajustada aos requisitos individuais de cada caso particular. Em geral, no caso de administração oral, uma dosagem diária de cerca de 0,1 mg a
20 mg por kg de peso corporal, de preferência, cerca de 0,5 mg a 4 mg por kg de peso corporal (por exemplo, cerca de 300 mg por pessoa), dividida preferencialmente em 1 a 3 doses individuais, que podem consistir, por exemplo, nas mesmas quantidades, deve ser adequada. Será, no entanto, claro que o limite superior dado no presente documento pode ser excedido quando isto for mostrado como indicado.
[000344] De acordo com a invenção, os compostos de Fórmula (I) ou seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados para o tratamento ou profilaxia de complicações microvasculares relacionadas ao diabetes tipo 2 (tais como, mas não se limitando a, retinopatia diabética, neuropatia diabética e nefropatia diabética), doença arterial coronariana, obesidade e doenças inflamatórias subjacentes, doenças inflamatórias crônicas e doenças autoimunes/inflamatórias.
[000345] A presente invenção será mais completamente compreendida pela referências aos seguintes exemplos. Eles não devem, no entanto, ser interpretados como limitantes do escopo da invenção.
[000346] No caso onde os exemplos preparativos são obtidos como uma mistura de enantiômeros, os enantiômeros puros podem ser separados por métodos descritos no presente documento ou por métodos conhecidos pelos técnicos no assunto, tais como, por exemplo, cromatografia quiral (por exemplo, SFC quiral) ou cristalização.
[000347] Todos os exemplos de reação e intermediários foram preparados sob uma atmosfera de argônio, a menos que especificado de outra forma. MÉTODO A1 EXEMPLO 11 RAC-(4AR,8AS)-6-[4-[[4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL]METIL]PIPERIDINA-1-
CARBONIL]-4,4A,5,7,8,8A-HEXA-HIDROPIRIDO[4,3-B][1,4]OXAZIN-3-ONA
[000348] A uma solução de 4-(4-(trifluorometil)benzil)piperidina-1- carboxilato de 4-nitrofenila (100 mg, 245 µmol, BB2) em DMF (1,5 mL), dicloridrato de rac-(4aR,8aS)-hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3(4H)-ona (45,9 mg, 294 µmol, ChemBridge Corporation, BB1) e TEA (49,6 mg, 68,3 µL, 490 µmol) foram adicionados. A mistura de reação resultante foi aquecida a 80 °C por 18 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavou-se três vezes com H2O e NaHCO3. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel, eluindo com um gradiente de MeOH/EtOAc a 0-10%) para se obter o composto título como um óleo esbranquiçado (0,045 g; 43,2%). MS (ESI): m/z = 426,4 [M+H]+. MÉTODO A2 EXEMPLO 3 RAC-(4AR,8AS)-6-[4-[(4-TERC-BUTILTIAZOL-2-IL)METIL]PIPERIDINA-1- CARBONIL]-4,4A,5,7,8,8A-HEXA-HIDROPIRIDO[4,3-B][1,4]OXAZIN-3-ONA
[000349] A uma suspensão gelada de bis(triclorometil)carbonato (45,3 mg, 153 µmol, CAS RN 32315-10-9) e NaHCO3 (73,3 mg, 873 µmol) em DCM (2 mL), foi adicionado, em uma porção, cloridrato de 4-terc-butil- 2-(4-piperidilmetil)tiazol (60 mg, 218 µmol, Enamine Ltd) e a mistura foi agitada à TA durante a noite. A suspensão foi filtrada e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi diluído em DCM (1 mL) e adicionado gota a gota a uma solução gelada de dicloridrato de rac-(4aR,8aS)-hexa-hidro- 2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (50 mg, 218 µmol, ChemBridge Corporation, BB1) e DIPEA (152 µL, 870 µmol) em DCM (1 mL). A suspensão foi agitada à TA por 19 h para se tornar uma solução. A mistura de reação foi vertida em H2O e DCM e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída três vezes com DCM. As camadas orgânicas foram lavadas duas vezes com água, secadas sobre MgSO4, filtradas, tratadas com sílica-gel e evaporadas. O composto foi purificado por cromatografia em sílica-gel em uma coluna de 4 g usando um sistema MPLC eluindo com um gradiente de DCM: MeOH (100: 0 a 90 : 10) para fornecer o composto desejado como uma espuma incolor (0,039 g; 42,5%). MS (ESI): m/z = 421,2 [M+H]+. MÉTODO A3 EXEMPLO 34 (+)- OU (-)-4-[[1-[(4AR,8AS)-3-OXO-4,4A,5,7,8,8A-HEXA-HIDROPIRIDO[4,3- B][1,4]OXAZINA-6-CARBONIL]-4-PIPERIDIL]METIL]BENZONITRILA
[000350] A uma solução gelada de bis(triclorometil)carbonato (39,9 mg, 134 µmol, CAS RN 32315-10-9) em DCM, foram adicionados Na- HCO3 (64,5 mg, 768 µmol) e (+)-cis-hexa-hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (30 mg, 192 µmol, BB1a) e a mistura foi agitada à TA durante a noite. À suspensão, foram adicionados 4-(piperidin-4- ilmetil)benzonitrila (38,5 mg, 192 µmol, CAS RN 333987-57-8) e DIPEA (99,3 mg, 134 µL, 768 µmol). A suspensão foi agitada à TA por 4,5 h. A mistura de reação foi vertida em H2O e DCM e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída três vezes com DCM. As camadas orgânicas foram lavadas duas vezes com H2O, secas sobre
MgSO4, filtradas, tratadas com sílica-gel e evaporadas. O composto foi purificado por cromatografia em sílica-gel em uma coluna de 4 g usando um sistema MPLC eluindo com um gradiente de DCM: MeOH (100: 0 a 90 : 10) para fornecer o composto desejado como uma goma incolor (0,023 g; 31,3%). MS (ESI): m/z = 383,2 [M+H]+. MÉTODO A4 EXEMPLO 79 (4AR,8AS)-6-(4-((2-CLORO-4-FLUOROFENÓXI)METIL)-4-METILPIPERIDINA- 1-CARBONIL)HEXA-HIDRO-2H-PIRIDO[4,3-B][1,4]OXAZIN-3(4H)-ONA
[000351] A uma solução de 4-nitrofenil(4aR,8aS)-3-oxo-hexa-hidro- 2H-pirido[4,3-b][1,4] oxazina-6(5H)-carboxilato (25 mg, 77,8 µmol, BB7a) em NMP (1 mL), foram adicionados DIPEA (25,1 mg, 34 µL, 195 µmol) e 4-((2-cloro-4-fluorofenóxi)metil)-4-metilpiperidina; sal cloridrato (19,5 mg, 66,1 µmol, BB12). O frasco de reação foi agitado a 140 °C por 45 minutos. O material em bruto foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir 23,2 mg do produto desejado. MS (ESI): m/z = 440,2 [M+H]+. MÉTODO A5 EXEMPLO 64 (4AR,8AS)-6-(4-((2-CLORO-4-FLUOROFENÓXI)METIL)-4- FLUOROPIPERIDINA-1-CARBONIL)HEXA-HIDRO-2H-PIRIDO[4,3- B][1,4]OXAZIN-3(4H)-ONA
[000352] Um frasco de micro-ondas foi seco com pistola de calor e carregado com bis(triclorometil)carbonato (26,6 mg, 89,6 µmol) e bicarbonato de sódio (32,3 mg, 384 µmol). O frasco foi colocado sob argônio e DCM (1 mL) foi adicionado para se obter uma suspensão. A suspensão foi resfriada por um banho de gelo e 4-((2-cloro-4- fluorofenóxi)metil)-4-fluoropiperidina; sal cloridrato (36,1 mg, 121 µmol, BB15) foi adicionado. A mistura foi agitada a 0°C por 15 min e à TA durante a noite. A mistura de reação foi resfriada em um banho de gelo e DCM (500 µL) e DIPEA (49,7 mg, 67,1 µL, 384 µmol) seguidos por (4aR, 8aS)-6-(4-((2-cloro-4-fluorofenóxi)metil)-4-fluoropiperidina-1- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4] oxazin-3(4H)-ona (21,1 mg, 47,5 µmol, BB1a) foram adicionados. A suspensão esbranquiçada resultante foi agitada à temperatura ambiente por 7 h. A mistura de reação foi vertida em água, foi adicionado DCM e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas para se obter um óleo amarelo (58 mg). O produto em bruto foi purificado por HPLC de fase reversa e liofilizado para fornecer o composto título como um sólido branco (21,1 mg, 37,1% de rendimento). MS (ESI): m/z = 444,2 [M+H]+. MÉTODO A6 EXEMPLO 39 (4AR,8AS)-6-[4-[(2-FLUORO-4-METOXIFENÓXI)METIL]PIPERIDINA-1- CARBONIL]-4,4A,5,7,8,8A-HEXA-HIDROPIRIDO[4,3-B][1,4]OXAZIN-3-ONA
[000353] A uma solução de 2-fluoro-4-metoxifenol (16,5 mg, 13 µL, 116 µmol), (4aR,8aS)-6-[4-(hidroximetil)piperidina-1-carbonil]-
4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona (34,5 mg, 116 µmol, BB16) e trifenilfosfina (33,5 mg, 128 µmol) em DCM (580 µL), foi adicionado DIAD (25,8 mg, 24,8 µL, 128 µmol) gota a gota e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 22 h. A mistura de reação foi diluída com DCM e lavada com 1M de NaOH aquoso. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas até à secura para se obter um óleo vermelho (99 mg). O produto em bruto foi purificado por HPLC de fase reversa e liofilizado para se obter o composto desejado (20 mg, rendimento de 40,9%) como um sólido branco. MS (ESI): m/z = 422,3 [M+H]+. MÉTODO A7 EXEMPLOS 42 E 43 (4AS,8AR)-6-(4-(((6-(TRIFLUOROMETIL)PIRIDIN-3-IL)ÓXI)METIL)PIPERIDINA- 1-CARBONIL)HEXA-HIDRO-2H-PIRIDO[4,3-B][1,4]OXAZIN-3(4H)-ONA (EXEMPLO 42)
E (4AR,8AS)-6-(4-(((6-(TRIFLUOROMETIL)PIRIDIN-3-IL)ÓXI)METIL)PIPERIDINA- 1-CARBONIL)HEXA-HIDRO-2H-PIRIDO[4,3-B][1,4]OXAZIN-3(4H)-ONA (EXEMPLO 43)
[000354] Etapa a) rac-(4aR,8aS)-6-(4-(Clorometil)piperidina-1- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
[000355] A uma solução de rac-(4aR,8aS)-6-(4- (hidroximetil)piperidina-1-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (80 mg, 269 µmol, BB16) em DMF seco (2 mL), foram adicionados DIPEA (52,2 mg, 70,5 µL, 404 µmol), DMAP (1,64 mg, 13,5 µmol) e cloreto de metanossulfonila (46,2 mg, 404 µmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. Foram adicionados 4,4-difluoropiperidina; sal cloridrato (84,8 mg, 538 µmol), DIPEA (139 mg, 188 µL, 1,08 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A reação foi então agitada a 70°C por 14 h. A reação em bruto foi submetida a purificação por HPLC de fase reversa para produzir o composto título como um produto secundário (35 mg). MS (ESI): m/z = 315,1 [M+H]+.
[000356] Etapa b) (4aS,8aR)-6-(4-(((6-(trifluorometil)piridin-3- il)óxi)metil)piperidina-1-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3(4H)-ona (Exemplo 42) e (4aR,8aS)-6-(4-(((6-(trifluorometil)piridin-3- il)óxi)metil)piperidina-1-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3(4H)-ona (Exemplo 43) Exemplo4242 Example Example Exemplo43 43
[000357] A uma solução de rac-(4aR,8aS)-6-(4-(clorometil)piperidina-
1-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (70 mg, 222 µmol) em DMF seco (1 mL), foram adicionados 6- (trifluorometil)piridin-3-ol (54,2 mg, 332 µmol) e Cs2CO3 (108 mg, 332 µmol). A mistura de reação foi agitada a 95 °C por 18 h. Os insolúveis foram removidos por filtração sob Celite, o filtrado foi concentrado até a secura e o resíduo em bruto foi purificado e os enantiômeros separados por SFC quiral para produzir o Exemplo 42 (33,8 mg) e Exemplo 43 (32,5 mg). MS (ESI): m/z = 443,2 [M+H]+ para ambos os exemplos. MÉTODO A8 EXEMPLO 26 (4AS,8AR)-6-(4-((4-(TRIFLUOROMETIL)-1H-PIRAZOL-1- IL)METIL)PIPERIDINA-1-CARBONIL)HEXA-HIDRO-2H-PIRIDO[4,3- B][1,4]OXAZIN-3(4H)-ONA
[000358] A uma solução de rac-(4aR,8aS)-6-(4- (hidroximetil)piperidina-1-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (75 mg, 252 µmol, BB16) em DMF seco (2 mL), foram adicionados DIPEA (39,1 mg, 52,9 µL, 303 µmol), DMAP (3,08 mg, 25,2 µmol) e cloreto de metanossulfonila (30,3 mg, 265 µmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. 4- (Trifluorometil)-1H-pirazol (68,6 mg, 504 µmol) e K2CO3 (87,1 mg, 631 µmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada a 90°C por 18 h. Os insolúveis foram removidos por filtração em celite, o filtrado foi concentrado até a secura a vácuo e o resíduo em bruto foi purificado diretamente por cromatografia flash com uma mistura de eluente de DCM e MeOH (0% a 10%), para produzir 90 mg do produto desejado como um racemato. Este foi submetido à separação quiral SFC para produzir o Exemplo 26 (25 mg) como um óleo incolor e o enantiômero (31 mg) como um óleo incolor. MS (ESI): m/z = 416,2 [M+H]+. MÉTODO A9 EXEMPLO 37 (4AR,8AS)-6-(4-((4,4-DIFLUOROPIPERIDIN-1-IL)METIL)PIPERIDINA-1- CARBONIL)HEXA-HIDRO-2H-PIRIDO[4,3-B][1,4]OXAZIN-3(4H)-ONA
[000359] A uma solução de (4aR,8aS)-hexa-hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (40 mg, 256 µmol, BB1a) em DMF seco (2 mL) resfriado a 0°C, foram adicionados DIPEA (39,7 mg, 53,7 µl, 307 µmol) e carbonocloridato de 4-nitrofenila (61,9 mg, 307 µmol). A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 20 minutos. O controle de LCMS mostrou a formação do carbamato intermediário. DIPEA (116 mg, 157 µL, 896 µmol), 4,4-difluoro-1-(piperidin-4-ilmetil)piperidina e sal dicloridrato (89,5 mg, 307 µmol, BB17) foram adicionados e a mistura de reação foi então agitada à temperatura ambiente por 30 min, em seguida, agitada a 100 °C por 14 h. Os voláteis foram removidos a vácuo e o resíduo em bruto foi submetido diretamente à purificação de SFC para produzir o composto desejado (9,5 mg) como um óleo laranja claro. MS (ESI): m/z = 401,3 [M+H]+. MÉTODO A10 EXEMPLO 125 (+)-(4AR,8AS)-6-[4-[2-(2-CLOROFENIL)ETINIL]PIPERIDINA-1-CARBONIL]- 4,4A,5,7,8,8A-HEXA-HIDROPIRIDO[4,3-B][1,4]OXAZIN-3-ONA
[000360] Em um tubo selado, 4-[2-(2-clorofenil)etinil]piperidina (BB18, 0,02 g, 0,078 mmol) e (4aR,8aS)-3-oxo-hexa-hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazina-6(5H)-carboxilato de 4-nitrofenila (BB7a, 0,025 g, 0,078 mmol) foram misturados em ACN (0,6 mL). Em seguida, base de Huenig (0,041 mL, 0,234 mmol) foi adicionada, seguida por DMAP (0,005 g, 0,039 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 90 °C durante a noite. A mistura foi evaporada até à secura e o resíduo em bruto purificado por HPLC de fase reversa para se obter o composto título (0,013 g, 41%) como um sólido incolor. MS (ESI): m/z = 402,2 [M+H]+. MÉTODO B1 EXEMPLO 1 (+)-(4AR,8AS)-6-(4-((4-(TERC-BUTIL)TIAZOL-2-IL)METIL)PIPERIDINA-1- CARBONIL)HEXA-HIDRO-2H-PIRIDO[4,3-B][1,4]OXAZIN-3(4H)-ONA
[000361] Os enantiômeros do exemplo 3 foram separados por HPLC quiral preparativa (coluna Chiralcel OD) usando uma mistura isocrática de EtOH (contendo 0,05% de NH 4OAc): n-heptano (20: 80). As frações foram evaporadas para fornecer o composto desejado como um sólido incolor (0,012 g; 34,3%). MS (ESI): m/z = 421,2 [M+H]+. MÉTODO B2 EXEMPLO 12 (+)- OU (-)-(4AR,8AS)-6-(4-(4-(TRIFLUOROMETIL)FENÓXI)PIPERIDINA-1- CARBONIL)HEXA-HIDRO-2H-PIRIDO[4,3-B][1,4]OXAZIN-3(4H)-ONA
[000362] Os enantiômeros do exemplo 13 foram separados usando HPLC quiral preparativa (coluna Chiralpak AD) usando uma mistura isocrática de EtOH (contendo 0,05% de NH4OAc): n-heptano (40: 60). As frações foram evaporadas para produzir o composto desejado como um óleo marrom claro (0,013 g; 28,4%). MS (ESI): m/z = 428,2 [M+H] +. MÉTODO B3 EXEMPLOS 103, 104 E 105 (4AR,8AS)-6-[2-METIL-3-[[4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL]METÓXI]AZETIDINA- 1-CARBONIL]-4,4A,5,7,8,8A-HEXA-HIDROPIRIDO[4,3-B][1,4]OXAZIN-3-ONA (ISÔMERO A+B, ISÔMERO C, ISÔMERO D)
[000363] Os estereoisômeros do exemplo 117 foram separados por HPLC quiral preparativa (coluna Reprosil Chiral NR) usando uma mistura isocrática de EtOH (contendo 0,05% de NH4OAc): n-heptano (40: 60) para fornecer os exemplos 103 e 104 como isômeros únicos e o exemplo 105 como uma mistura de dois estereoisômeros. As frações foram evaporadas para fornecer os compostos desejados como sólidos incolores.
MÉTODO C EXEMPLO 21 RAC-(4AR,8AS)-6-(4-(4-(TRIFLUOROMETIL)BENZIL)PIPERAZINA-1- CARBONIL)HEXA-HIDRO-2H-PIRIDO[4,3-B][1,4]OXAZIN-3(4H)-ONA
[000364] Uma mistura de rac-cis-6-(piperazina-1-carbonil)hexa-hidro- 2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (35 mg, 130 µmol, BB3), 4- (trifluorometil)benzaldeído (22,7 mg, 17,4 µL, 130 µmol) e triacetoxiboro- hidreto de sódio (27,6 mg, 130 µmol) em DCM (1 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 15 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para se obter o composto desejado como um sólido branco (8 mg, 14,4%). MS (ESI): m/z = 427,4 [M+H]+.
[000365] Se não indicado de outra forma, os seguintes exemplos foram sintetizados a partir de dicloridrato de rac-(4aR, 8aS)-hexa-hidro- 2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (ChemBridge Corporation) e os blocos de construção adequados em analogia aos métodos de reação descritos no presente documento. Ex. Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de construção MS, m/z Método (+)-(4aR,8aS)-6-(4-((4-(terc-Butil)oxazol-2-il)metil)piperidina-1- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona 2 Exemplo 4 405,3 [M+H]+ B1 rac-(4aR,8aS)-6-(4-((4-(terc-Butil)oxazol-2-il)metil)piperidina-1- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona Fornecedor do bloco de construção: BCH Research 4 (Reino Unido) 405,4 [M+H]+ A2 e BB1
Ex.
Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de construção MS, m/z Método
(-)-(4aS,8aR)-6-(4-((4-(terc-Butil)tiazol-2-il)metil)piperidina-1-carbonil)hexa- hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
5 Exemplo 3 421,2 [M+H]+ B1
(-)-(4aS,8aR)-6-(4-((4-(terc-Butil)oxazol-2-il)metil)piperidina-1-carbonil)hexa- hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
6 Exemplo 4 405,3 [M+H]+ B1 rac-(4aR,8aS)-6-(4-((2-cloro-4-fluorofenóxi)metil)piperidina-1-carbonil)hexa- hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
Fornecedor do bloco de construção: UkrOrgSyntez Ltd. 7 426,2 [M+H]+ A2 e BB1
(+)-(4aR,8aS)-6-[4-[[4-(Trifluorometil)fenil]metil]piperidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
8 Exemplo 11 426,4 [M+H]+ B1 rac-(4aR,8aS)-6-(4-((4-clorofenóxi)metil)piperidina-1-carbonil)hexa-hidro- 2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
4-[(4-Clorofenóxi)metil]piperidina (CAS RN 63608-33-3) 9 408,3 [M+H]+ A2 e BB1 rac-(4aR,8aS)-6-(4-(4-clorobenzil)piperidina-1-carbonil)hexa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
Cloridrato de 4-(4-cloro-benzil)- piperidina (CAS RN 36938-76-8) 10 392,2 [M+H]+ A2 e BB1
Ex.
Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de construção MS, m/z Método rac-(4aR,8aS)-6-(4-(4-(Trifluorometil)fenóxi)piperidina-1-carbonil)hexa- hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona Cloridrato de 4-(4- trifluorometilfenóxi)piperidina 13 428,2 [M+H]+ A2 (CAS RN 28033-37-6) e BB1
(+)-(4aS,8aS)-6-(4-(4-(Trifluorometil)benzil)piperidina-1-carbonil)hexa-hidro- 2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
14 Exemplo 17 426,3 [M+H]+ B1 rac-(4aR,8aS)-6-[4-(fenoximetil)piperidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa- hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB4 15 e 374,4 [M+H]+ A1 BB1 rac-(4aR,8aS)-6-(4-((5,6-Di-hidro-4H-ciclopenta[d]tiazol-2-il)metil)piperidina- 1-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
Grupo FCH 16 e 405,2 [M+H]+ A2 BB1 rac-(4aS,8aS)-6-(4-(4-(Trifluorometil)benzil)piperidina-1-carbonil)hexa-hidro- 2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
HCl de 4-(4- trifluorometilbenzil)piperidina 17 (CAS RN 192990-03-7) 426,3 [M+H]+ A2 e BB6 rac-(4aR,8aS)-6-(4-((3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)piperidina-1- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona 3-Fenil-5-(piperidin-4-ilmetil)- 1,2,4-oxadiazol (CAS RN 1239730-22-3) 18 426,3 [M+H]+ A2 e BB1
Ex.
Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de construção MS, m/z Método
(-)-(4aR,8aR)-6-(4-(4-(Trifluorometil)benzil)piperidina-1-carbonil)hexa-hidro- 2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
19 Exemplo 17 426,4 [M+H]+ B1
(-)-(4aS,8aR)-6-[4-[[4-(Trifluorometil)fenil]metil]piperidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
20 Exemplo 11 426,4 [M+H]+ B1 rac-(4aR,8aS)-6-(4-(4-clorobenzil)piperazina-1-carbonil)hexa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
1-(4-Clorobenzil)-piperazina (CAS RN 23145-88-2) 22 e 393,2 [M+H]+ A2 BB1
(-)-(4aS,8aR)-6-(4-((2-cloro-4-fluorofenóxi)metil)piperidina-1-carbonil)hexa- hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
23 Exemplo 7 426,2 [M+H]+ B1
(+)-(4aR,8aS)-6-(4-((2-cloro-4-fluorofenóxi)metil)piperidina-1-carbonil)hexa- hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
24 Exemplo 7 426,2 [M+H]+ B1 rac-(4aR,8aS)-6-[4-[[5-(Trifluorometil)-2-piridil]metil]piperidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB5 25 e 427,2 [M+H]+ A2 BB1
Ex.
Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de construção MS, m/z Método rac-(4aR,8aS)-6-(3-((2-Fluoro-4-(trifluorometil)benzil)óxi)azetidina-1- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
Fornecedor do bloco de construção: HDH Pharma, Inc. 432,2 27 A2 e [M+H]+ BB1
(+)- ou (-)-(4aR,8aS)-6-(3-((2-cloro-4-fluorobenzil)óxi)azetidina-1- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
Fornecedor do bloco de 28 construção: ZereneX Molecular 398,1 [M+H]+ A2 Limited e BB1a
(+)- ou (-)-(4aR,8aS)-6-(3-((2-Fluoro-4-(trifluorometil)benzil)óxi)azetidina-1- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
432,2 29 Exemplo 27 B1 [M+H]+
(+)- ou (-)-(4aS,8aR)-6-(3-((2-Fluoro-4-(trifluorometil)benzil)óxi)azetidina-1- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
30 432,2 Exemplo 27 B1 [M+H]+
(+)- ou (-)-(4aR,8aS)-6-(4-(4-(trifluorometóxi)benzil)piperidina-1- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona 4-[4- (trifluorometóxi)benzil]piperidina 31 442,2 (CAS RN 681482-50-8) A2 [M+H]+ e BB1a
Ex.
Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de construção MS, m/z Método
(+)- ou (-)-(4aR,8aS)-6-(4-((2,4-Difluorofenóxi)metil)piperidina-1- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
HCl de 4-((2,4- Difluorofénóxi)metil)piperidina 32 410,2 CAS RN 614731-39-4 A5 [M+H]+ e BB1a
(+)- ou (-)-(4aR,8aS)-6-(4-(4-cloro-3-fluorobenzil)piperidina-1-carbonil)hexa- hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona Bloco de construção preparado como descrito em 33 WO2013/179024 410,2 [M+H]+ A2 e BB1a
(+)- ou (-)-(4aR,8aS)-6-(4-(4-clorobenzil)piperidina-1-carbonil)hexa-hidro- 2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona Cloridrato de 4-(4-cloro-benzil)- piperidina 35 (CAS RN 36938-76-8) 392,2 [M+H]+ A2 e BB1a
(+)- ou (-)-(4aR,8aS)-6-[3-[[4-(Trifluorometil)fenil]metil]azetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona 3-[[4- (Trifluorometil)fenil]metil]azetidina 398,3 36 (CAS RN 937614-88-5) A1 [M+H]+ e BB1a
(+)- ou (-)-(4aR,8aS)-6-(4-((5-(terc-Butil)oxazol-2-il)metil)piperidina-1- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
BB8 38 e 405,3 [M+H]+ A2 BB1a
(+)- ou (-)-(4aR,8aS)-6-(4-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenóxi)piperidina-1- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
BB9 40 e 462,1 [M+H]+ A2 BB1a
Ex.
Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de construção MS, m/z Método
(4aR,8aS)-6-[3-[[[2,2,2-Trifluoro-1-[4- (trifluorometil)fenil]etil]amino]metil]azetidina-1-carbonil]hexa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
BB19 41 e 495,18 [M+H]+ A3 BB1a
(+)- ou (-)-(4aR,8aS)-6-(4-(3-(Trifluorometil)fenóxi)piperidina-1- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona 4-(3- (Trifluorometil)fenóxi)piperidina (CAS RN 337912-66-0) 44 428,2 [M+H]+ A3 e BB1a
(4aS,8aR)-6-[4-[[2-cloro-4-(trifluorometóxi)fenóxi]metil]piperidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
2-Cloro-4-(trifluorometóxi)fenol 45 (CAS: 35852-58-5) 492,2 [M+H]+ A6 e BB1b
(4aR,8aS)-6-[4-[[2-cloro-4-(trifluorometóxi)fenóxi]metil]piperidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
2-cloro-4-(trifluorometóxi)fenol 46 (CAS RN: 35852-58-5) 492,2 [M+H]+ A6 e BB1a
(4aR,8aS)-6-(3-((2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenóxi)metil)azetidina-1- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
BB20 47 e 432,2 [M+H]+ A5 BB1a
(4aS,8aR)-6-[4-[(2-cloro-4-fluorofenóxi)metil]-4-metilpiperidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB12 A4 48 440,2 e + (1:1 ACN: [M+H] BB7b iPrOH)
Ex.
Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de construção MS, m/z Método
(4aS,8aR)-6-(4-((2,4-Difluorofenóxi)metil)piperidina-1-carbonil)hexa-hidro- 2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
Cloridrato de 4-[(2,4- Difluorofenóxi)metil]piperidina 49 410,2 (CAS RN: 614731-39-4) A4 [M+H]+ e BB7b
(4aR,8aS)-6-(4-((4-cloro-2-fluorofenóxi)metil)piperidina-1-carbonil)hexa- hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona éter 4-piperidinilmetil de 4-cloro- 2-fluorofenila; sal cloridrato A4 50 (CAS: 946680-87-1) 426,2 (aquecimento e [M+H]+ por micro- BB7A ondas)
(4aR,8aS)-6-(4-((4-Fluoro-2-(trifluorometil)fenóxi)metil)piperidina-1- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
BB21 e 460,2 51 A4 BB7a [M+H]+
(4aR,8aS)-6-(4-((2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenóxi)metil)piperidina-1- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
BB22 52 e 460,2 A4 BB7a [M+H]+
(+)- ou (-)-(4aR,8aS)-6-(4-(2-(Pirrolidin-1-il)-4- (trifluorometil)benzil)piperidina-1-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-3(4H)-ona BB91 53 e 495,3 [M+H]+ A3 BB1a
(4aR,8aS)-6-(4-((2-cloro-4-(trifluorometil)fenóxi)metil)piperidina-1- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
BB23 54 476,3 e A5 [M+H]+ BB1a
Ex.
Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de construção MS, m/z Método
5-Fluoro-2-((1-((4aR,8aS)-3-oxo-octa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazina-6- carbonil)piperidin-4-il)metóxi)benzonitrila
BB24 417,2 55 e A5 [M+H]+ BB1a
(4aR,8aS)-6-(4-(2-(Pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzil)piperazina-1- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona 1-[[2-(Pirrolidin-1-il)-4- (trifluorometil)fenil]metil]piperazin a 56 (sintetizado de acordo com 496,26 [M+H]+ A3 WO2015/179559) e BB1a
(4aR,8aS)-6-(3-((2-cloro-4-fluorofenóxi)metil)azetidina-1-carbonil)hexa- hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
BB25 57 e 398,2 [M+H]+ A5 BB1a
(+)- ou (-)-(4aR,8aS)-6-[4-[[2-Ciclopentil-4- (trifluorometil)fenil]metil]piperidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa- hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona BB10 58 e 494,3 [M+H]+ A3 BB1a
(4aR,8aS)-3-Cloro-4-((1-(3-oxo-octa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazina-6- carbonil)piperidin-4-il)metóxi)benzonitrila
BB26 59 e 433,2 [M+H]+ A5 BB1a
(4aR,8aS)-6-(4-((4-(Trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)metil)piperidina-1- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
BB27 60 e 416,3 [M+H]+ A9 BB1a
Ex.
Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de construção MS, m/z Método
(4aR,8aS)-6-(4-((4-Fluoro-2-metilfenóxi)metil)piperidina-1-carbonil)hexa- hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
BB28 61 e 406,3 [M+H]+ A5 BB1a
(4aR,8aS)-6-(3-((2-cloro-4-(trifluorometil)fenóxi)metil)azetidina-1- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
BB29 62 e 448,2 [M+H]+ A5 BB1a
N-Benzil-N-(2-hidroxietil)-1-((4aR,8aS)-3-oxo-octa-hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazina-6-carbonil)piperidina-4-carboxamida
63 BB30 445,24 [M+H]+ A3 e BB1a
N-Benzil-1-((4aR,8aS)-3-oxo-octa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazina-6- carbonil)piperidina-4-carboxamida BB31 e 65 401,22 [M+H]+ A3 BB1a
(4aR,8aS)-6-(4-((4-(terc-Butil)-1H-pirazol-1-il)metil)piperidina-1- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
BB32 A9 (purificado 66 e 404,3 [M+H]+ por RP-HPLC) BB1a
(2R,4aR,8aS)-2-Metil-6-[4-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]piperidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona HCl de 4-(4-trifluorometil benzil)piperidina 67 (CAS RN 192990-03-7) 440,3 [M+H]+ A3 e BB33
Ex.
Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de construção MS, m/z Método
(4aR,8aS)-6-(3-(((2,2,2-Trifluoro-1-(3- (trifluorometil)fenil)etil)amino)metil)azetidina-1-carbonil)hexa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
BB34 68 e 495,18 [M+H]+ A3 BB1a
(4aR,8aS)-6-(3-(((1-(2,4-Diclorofenil)-2,2,2- trifluoroetil)amino)metil)azetidina-1-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
BB35 A3 seguido 69 e 495,11 [M+H]+ por RP-HPLC BB1a
(4aR,8aS)-6-(3-(((1-(2-clorofenil)-2,2,2-trifluoroetil)amino)metil)azetidina-1- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
BB35 A3 seguido 70 e 461,16 [M+H]+ por RP-HPLC BB1a
(4aR,8aS)-6-(3-(((2,2,2-Trifluoro-1-feniletil)amino)metil)azetidina-1- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
BB35 A3 seguido 71 e 427,2 [M+H]+ por RP-HPLC BB1a
(+)- ou (-)-(4aR,8aS)-6-(4-(Benzo[d]oxazol-2-ilmetil)piperidina-1- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
BB11 72 e 399,2 [M+H]+ A1 BB7a
(+)- ou (-)-(4aR,8aS)-6-(4-((4',6-Dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)óxi)piperidina-1- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
BB13 73 e 504,1 [M+H]+ A1 BB7a
Ex.
Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de construção MS, m/z Método
(4aR,8aS)-6-cis-4-((2-cloro-4-fluorofenóxi)metil)-3-metilpiperidina-1- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
BB36 74 e 440,1 [M+H]+ A3 BB1a
(4aR,8aS)-6-(3-((2-cloro-4-(trifluorometil)benzil)óxi)azetidina-1- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
A4 BB7a 448,2 (solvente ACN 75 e [M+H]+ em vez de BB37 NMP)
(4aR,8aS)-6-(3-((4-(Trifluorometil)benzil)óxi)azetidina-1-carbonil)hexa-hidro- 2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona A4 BB7a 76 414,2 (solvente ACN e [M+H]+ em vez de BB38 NMP)
(4aR,8aS)-6-(3-((2-Fluoro-4-(trifluorometóxi)benzil)óxi)azetidina-1- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
A4 BB7a 448,2 (solvente ACN 77 e [M+H]+ em vez de BB39 NMP)
2-cloro-4-fluoro-N-(1-((4aR,8aS)-3-oxo-octa-hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazina-6-carbonil)azetidin-3-il)benzamida
BB7a A4 411,2 78 e (solvente ACN + [M+H] BB40 não NMP)
(4aR,8aS)-6-(3-((Metil(2,2,2-trifluoro-1-(4- (trifluorometil)fenil)etil)amino)metil)azetidina-1-carbonil)hexa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona BB41 80 e 509,2 [M+H]+ A3 BB1a
Ex.
Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de construção MS, m/z Método
(+)- ou (-)-(4aR,8aS)-6-(4-(2-(1H-Pirazol-4-il)-4- (trifluorometil)benzil)piperidina-1-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
BB14 81 e 492,2 [M+H]+ A1 BB7a
N-[1-[(4aR,8aS)-3-oxo-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazina-6- carbonil]piperidin-4-il]-N-metil-1-[3-(trifluorometil)fenil]ciclopropano-1- carboxamida
BB42 82 e 509,2 [M+H]+ A3 BB1a
N-[1-[(4aR,8aS)-3-oxo-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazina-6- carbonil]piperidin-4-il]-2-[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N-metilacetamida
BB43 517,18 83 e A3 [M+H]+ BB1a
N-[1-[(4aR,8aS)-3-oxo-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazina-6- carbonil]piperidin-4-il]-2-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-N-metilacetamida
BB44 517,18 84 e A3 [M+H]+ BB1a
N-[1-[(4aR,8aS)-3-oxo-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazina-6- carbonil]piperidin-4-il]-N-metil-4-(trifluorometil)benzamida
Cloridrato de N-metil-N-(piperidin- 4-il)-4-(trifluorometil)benzamida 469,20 85 (CAS RN 1580795-67-0) A3 [M+H]+ e BB1a
N-[1-[(4aR,8aS)-3-oxo-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazina-6- carbonil]piperidin-4-il]-N-metil-2-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida
BB94 e 483,22 86 A3 BB1a [M+H]+
Ex.
Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de construção MS, m/z Método
(4aR,8aS)-6-[3-[(2,4-Diclorofenil)metóxi]azetidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a- hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB88 414,3 87 e A5 [M+H]+ BB1a
(4aR,8aS)-6-[3-[[3-Metóxi-4-(trifluorometil)fenil]metóxi]azetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB45 A4 444,3 88 e + (ACN como [M+H] BB1a solvente)
(4aR,8aS)-6-[4-[[5-Metil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]oximetil]piperidina-1- carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB46 457,2 89 e A3 [M+H]+ BB1a
(4aR,8aS)-6-[3-[(3-clorofenóxi)metil]pirrolidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a- hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
3-[(3-clorofenóxi)metil]pirrolidina A4 (CAS RN 914299-54-0) 90 394,15 [M+H]+ (ACN como e solvente) BB1a
(4aR,8aS)-6-[3-[(2-clorofenóxi)metil]pirrolidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a- hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB47 A4 91 e 394,15 [M+H]+ (ACN como BB1a solvente)
Ex.
Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de construção MS, m/z Método
(4aR,8aS)-6-[4-[[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil]piperidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB48 A4 (ACN 92 e 444,2 [M+H]+ como BB1a solvente)
(4aR,8aS)-6-[3-[(2-clorofenil)metóxi]pirrolidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a- hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB49 A4 (ACN 394,15 93 e como + [M+H] BB1a solvente)
(4aR,8aS)-6-[3-[(3-clorofenil)metóxi]pirrolidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a- hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB50 A4 (ACN 394,15 94 e como + [M+H] BB1a solvente)
(4aR,8aS)-6-[4-[[2-Ciclopropil-4-(trifluorometil)fenil]metil]piperidina-1- carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB51 A4 (ACN 466,23 95 e como + [M+H] BB1a solvente)
(4aR,8aS)-6-[3-[(4-clorofenóxi)metil]pirrolidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a- hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB52 A4 (ACN 96 e 394,15 [M+H]+ como BB1a solvente)
(4aR,8aS)-6-[3-[(4-clorofenil)metóxi]pirrolidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a- hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB53 A4 394,15 97 e (ACN como + [M+H] BB1a solvente)
Ex.
Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de construção MS, m/z Método
(4aR,8aS)-6-[4-[[2-Metil-4-(trifluorometil)fenil]metil]piperidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB54 440,4 98 e A3 [M+H]+ BB1a
(4aR,8aS)-6-[4-[[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]metil]piperidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB55 460,16 99 e A3 [M+H]+ BB1a
(4aR,8aS)-6-[3-[[4-(Trifluorometil)fenil]metil]pirrolidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
Sal cloridrato de 3-(4- trifluorometilbenzil)pirrolidina 412,19 100 (CAS RN: 957988-84-4) A3 [M+H]+ e BB1a
(4aR,8aS)-6-[3-[[3-Fluoro-5-(Trifluorometil)fenil]metóxi]azetidina-1- carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB56 A4 432,2 101 e (ACN como [M+H]+ BB1a solvente)
(4aR,8aS)-6-[3-[[2-Fluoro-6-(trifluorometil)fenil]metoximetil]azetidina-1- carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB1a A4 102 e 446,3 [M+H]+ (ACN como BB57 solvente)
Ex.
Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de construção MS, m/z Método
(4aR,8aS)-6-[2-Metil-3-[[4-(trifluorometil)fenil]metóxi]azetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona (Isômero D)
428,19 103 Exemplo 117 B3 [M+H]+
(4aR,8aS)-6-[2-Metil-3-[[4-(trifluorometil)fenil]metóxi]azetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona (Isômero C)
428,19 104 Exemplo 117 B3 [M+H]+
(4aR,8aS)-6-[2-Metil-3-[[4-(trifluorometil)fenil]metóxi]azetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona (Isômeros A e D)
428,19 105 Exemplo 117 B3 [M+H]+
(4aR,8aS)-6-[3-[[[2,2,2-Trifluoro-1-(4-fluorofenil)etil]amino]metil]azetidina-1- carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB58 445,19 106 e A3 [M+H]+ BB1a
(4aR,8aS)-6-[4-[2,2,2-Trifluoro-1-[[3- (trifluorometil)fenil]metilamino]etil]piperidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa- hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB59 523,22 107 e A3 [M+H]+ BB1a
Ex.
Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de construção MS, m/z Método
(4aR,8aS)-6-[3-[[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]metóxi]azetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
A4 BB60 448,2 (1:1 iPrOH: 108 e [M+H]+ ACN como BB1a solvente)
(4aR,8aS)-6-[3-[(2-cloro-4-fluorofenóxi)metil]-3-fluoroazetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
A4 BB61 416,2 (1:1 iPrOH: 109 e [M+H]+ ACN como BB1a solvente)
(4aR,8aS)-6-[3-[[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metóxi]-3- (trifluorometil)azetidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3- b][1,4]oxazin-3-ona
BB62 A4 (ACN 500,2 110 e + como [M+H] BB1a solvente)
(4aR,8aS)-6-[3-[[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metóxi]-3-metilazetidina-1- carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB63 A4 (ACN 446,2 111 e + como [M+H] BB1a solvente)
(4aR,8aS)-6-[3-[[2,4-Difluoro-5-(trifluorometil)fenil]metóxi]azetidina-1- carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB64 A4 450,2 112 e (ACN como + [M+H] BB1a solvente)
Ex.
Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de construção MS, m/z Método
(4aR,8aS)-6-[3-[[2-Fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metóxi]azetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB65 A4 432,2 113 e (ACN como + [M+H] BB1a solvente)
(4aR,8aS)-6-[3-[[3-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metóxi]azetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB66 A4 432,2 114 e + (ACN como [M+H] BB1a solvente)
(4aR,8aS)-6-[3-[[2-Metóxi-4-(trifluorometil)fenil]metóxi]azetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB67 A4 444,3 115 e (ACN como + [M+H] BB1a solvente)
(4aR,8aS)-6-[3-[[4-cloro-2-(trifluorometil)fenil]metóxi]azetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
A4 BB68 448,2 (1:1 iPrOH: 116 e [M+H]+ ACN como BB1a solvente)
(4aR,8aS)-6-[2-Metil-3-[[4-(trifluorometil)fenil]metóxi]azetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB69 428,18 117 e A3 [M+H]+ BB1a
Ex.
Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de construção MS, m/z Método
(4aR,8aS)-6-[3-[4-(Trifluorometil)fenóxi]azetidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a- hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB70 A4 400,2 118 e (ACN como + [M+H] BB1a solvente)
(4aR,8aS)-6-[4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenóxi]piperidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB71 A4 462,2 119 e (ACN como + [M+H] BB1a solvente)
(4aR,8aS)-6-[4-(4-cloro-3-ciclopropilfenóxi)piperidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB72 A4 434,1 120 e + (ACN como [M+H] BB1a solvente)
(4aR,8aS)-6-[4-(4-cloro-3-morfolin-4-ilfenóxi)piperidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB73 A4 479,2 121 e (ACN como + [M+H] BB1a solvente)
(4aR,8aS)-6-[4-[2-Metil-4-(trifluorometil)fenóxi]piperidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB74 A4 442,1 122 e (ACN como + [M+H] Hans BB1a solvente)
Ex.
Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de construção MS, m/z Método
2-[1-[(4aR,8aS)-3-Oxo-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazina-6- carbonil]piperidin-4-il]óxi-5-(trifluorometil)benzonitrila
BB75 A4 453,0 123 e (ACN como [M+H]+ Hans BB1a solvente)
(4aR,8aS)-6-[4-(Oxazolo[5,4-c]piridin-2-ilmetil)piperidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB76 A4 124 e 400,2 [M+H]+ (ACN como BB1a solvente)
(+)-(4aR,8aS)-6-[4-[2-(4-Cloropiridin-3-il)etinil]piperidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB77 126 403,3 [M+H]+ A10
(+)-(4aR,8aS)-6-[4-[2-(3-cloropiridin-2-il)etinil]piperidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB78 127 403,2 [M+H]+ A10
(+)-(4aR,8aS)-6-[4-[2-(2-cloro-4-fluorofenil)etinil]piperidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB79 128 420,3 [M+H]+ A10
(+)-(4aR,8aS)-6-[4-[2-(3-clorofenil)etinil]piperidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a- hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB80 129 402,3 [M+H]+ A10
Ex.
Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de construção MS, m/z Método
(+)-(4aR,8aS)-6-[4-[2-(4-clorofenil)etinil]piperidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a- hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB81 130 402,3 [M+H]+ A10
(+)-(4aR,8aS)-6-[4-[2-(2,4-Diclorofenil)etinil]piperidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB82 131 436,3 [M+H]+ A10
(+)-(4aR,8aS)-6-[4-[2-(2-clorofenil)etinil]-4-hidroxipiperidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB83 132 418,4 [M+H]+ A10
(+)-(4aR,8aS-6-[3-[2-(2-clorofenil)etinil]azetidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a- hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB84 133 374,2 [M+H]+ A10
(+)-(4aR,8aS)-6-(3-((2,4-Diclorofenil)etinil)azetidina-1-carbonil)hexa-hidro- 2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
BB85 134 408,3 [M+H]+ A10
Ex.
Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de construção MS, m/z Método
(+)-(4aR,8aS)-6-[3-[2-(2-cloro-4-fluorofenil)etinil]azetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB86 135 392,2 [M+H]+ A10 rac-(4aR,8aS)-6-[4-[N-metil-4-(trifluorometil)anilino]piperidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona A1 (ACN como 136 BB92 413,2 [M+H]+ solvente DIPEA como base)
rac-(4aR,8aS)-6-[3-[N-metil-4-(trifluorometil)anilino]azetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona A1 (ACN como 441,2 137 BB93 solvente [M+H]+ DIPEA como base)
(4aR,8aS)-6-[3-[2-[2-Fluoro-6-(trifluorometil)fenil]etil]azetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
A1 (ACN como 430,4 139 BB95 solvente [M+H]+ DIPEA como base)
(4aR,8aS)-6-[4-[(2-cloro-4-fluorofenóxi)metil]azepane-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona [Epimer A]
440,18 A3 seguido 140 BB96 [M+H]+ por SFC quiral
Ex.
Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de construção MS, m/z Método
(4aR,8aS)-6-[4-[(2-cloro-4-fluorofenóxi)metil]azepane-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona [Epimer B]
440,18 A3 seguido 141 BB96 [M+H]+ por SFC quiral
(4aR,8aS)-6-[4-[[4-(Trifluorometil)fenil]metil]azepane-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
440,2 142 BB97 A3 [M+H]+
(4aR,8aS)-6-[3-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]sulfanilazetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB98 143 e 450,1 [M+H]+ A3 BB1a
(4aR,8aS)-6-[3-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]sulfonilazetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB99 144 e 482,2 [M+H]+ A3 BB1a
(4aR,8aS)-6-[3-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]sulfinilazetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona (mistura de isômeros de sulfóxido)
BB100 145 e 466,2 [M+H]+ A3 BB1a
(4aR,8aS)-6-[3-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]sulfinilazetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona (isômero de sulfóxido A)
SFC, quiral- Exemplo 145 146 466,2 [M+H]+ pak AD, 40% de MeOH
Ex.
Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de construção MS, m/z Método
(4aR,8aS)-6-[3-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]sulfinilazetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona (isômero de sulfóxido B)
SFC, quiral- Exemplo 145 147 466,2 [M+H]+ pak AD, 40% de MeOH
(4aR,8aS)-6-[3-[[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]sulfanilmetil]azetidina-1- carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB101 148 e 464,1 [M+H]+ A3 BB1a
(4aR,8aS)-6-[3-[[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]sulfonilmetil]azetidina-1- carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB104 496,1 152 e A3 [M+H]+ BB1a
(4aR,8aS)-6-[3-[[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]sulfinilmetil]azetidina-1- carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona (mistura de isômeros de sulfóxido)
BB105 480,1 153 e A3 [M+H]+ BB1a
(4aR,8aS)-6-[3-[[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]sulfinilmetil]azetidina-1- carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona (isômero de sulfóxido A) A3, então HPLC Reprosil 480,1 Quiral NR, 154 Exemplo 153 [M+H]+ 60% de heptano, 40% de EtOH + NH4Ac
Ex.
Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de construção MS, m/z Método
(4aR,8aS)-6-[3-[[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]sulfinilmetil]azetidina-1- carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona (isômero de sulfóxido B) A3, então HPLC Reprosil 480,1 Quiral NR, 155 Exemplo 153 [M+H]+ 60% de heptano, 40% de EtOH + NH4Ac
(4aR,8aS)-6-[3-[[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metilsulfanil]azetidina-1- carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB106 156 e 448,1 [M+H]+ A3 BB1a
(+)-(4aR,8aS)-6-(3-((2,6-Diclorofenil)etinil)azetidina-1-carbonil)hexa-hidro- 2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
157 BB107 408,2 [M+H]+ A10
(4aR,8aS)-6-[3-[2-[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]etinil]azetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
158 BB108 426,3 [M+H]+ A10
(4aR,8aS)-6-(3-((2,6-Difluorofenil)etinil)azetidina-1-carbonil)hexa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
159 BB109 376,3 [M+H]+ A10
Ex.
Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de construção MS, m/z Método
(4aR,8aS)-6-(3-((3-cloro-4-(trifluorometil)fenil)etinil)azetidina-1- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
160 BB110 442,3 [M+H]+ A10
(4aR,8aS)-6-(3-((2-cloro-6-fluorofenil)etinil)azetidina-1-carbonil)hexa-hidro- 2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
161 BB111 392,3 [M+H]+ A10
(4aR,8aS)-6-(3-((2-cloro-4-ciclopropilfenil)etinil)azetidina-1-carbonil)hexa- hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
162 BB112 414,4 [M+H]+ A10
(4aR,8aS)-6-(3-((2-Metoxifenil)etinil)azetidina-1-carbonil)hexa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
163 BB113 370,4 [M+H]+ A10
(4aR,8aS)-6-[3-[2-[4-cloro-2-(trifluorometil)fenil]etinil]azetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
164 BB114 442,3 [M+H]+ A10
(4aR,8aS)-6-[3-[2-(3-clorofenil)etinil]azetidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a- hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
165 BB115 374,3 [M+H]+ A10
Ex.
Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de construção MS, m/z Método
(4aR,8aS)-6-[3-[2-[4-(trifluorometóxi)fenil]etinil]azetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
166 BB116 424,3 [M+H]+ A10
(4aR,8aS)-6-[3-[2-[4-(Trifluorometil)fenil]etinil]azetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
167 BB117 408,4 [M+H]+ A10
(4aR,8aS)-6-[3-[2-(3-Fluoro-2-metilfenil)etinil]azetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
168 BB118 372,2 [M+H]+ A10
(4aR,8aS)-6-[3-[2-(2,6-Dimetilfenil)etinil]azetidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a- hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
169 BB119 368,4 [M+H]+ A10
(4aR,8aS)-6-[3-[2-[2-(trifluorometóxi)fenil]etinil]azetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
170 BB120 424,3 [M+H]+ A10
Ex.
Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de construção MS, m/z Método
(4aR,8aS)-6-[3-[2-(2-Bromofenil)etinil]azetidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a- hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
171 BB121 420,3 [M+H]+ A10
(4aR,8aS)-6-(3-((2-cloro-3-fluorofenil)etinil)azetidina-1-carbonil)hexa-hidro- 2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
172 BB122 392,3 [M+H]+ A10
(4aR,8aS)-6-(3-(o-Toliletinil)azetidina-1-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
173 BB123 354,3 [M+H]+ A10
(4aR,8aS)-6-[3-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)etinil]azetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
174 BB124 392,3 [M+H]+ A10
(4aR,8aS)-6-[3-[2-[2-(Difluorometóxi)fenil]etinil]azetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
175 BB125 406,3 [M+H]+ A10
2-[2-[1-[(4aR,8aS)-3-oxo-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazina- 6-carbonil]azetidin-3-il]etinil]-3-clorobenzonitrila
176 BB126 399,3 [M+H]+ A10
Ex.
Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de construção MS, m/z Método
(4aR,8aS)-6-[3-[2-[4-(Difluorometóxi)fenil]etinil]azetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
177 BB127 406,3 [M+H]+ A10
1-[4-[2-[1-[(4aR,8aS)-3-Oxo-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3- b][1,4]oxazina-6-carbonil]azetidin-3-il]etinil]fenil]ciclopropano-1-carbonitrila
178 BB128 405,4 [M+H]+ A10
(4aR,8aS)-6-[3-[2-(4-Ciclopropilfenil)etinil]azetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
179 BB129 380,4 [M+H]+ A10
(4aR,8aS)-6-[3-[2-[4-(1-Hidroxiciclopropil)fenil]etinil]azetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
180 BB130 396,4 [M+H]+ A10
(4aR,8aS)-6-[3-[2-(3-Metoxifenil)etinil]azetidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a- hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
181 BB131 370,3 [M+H]+ A10
Ex.
Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de construção MS, m/z Método
(4aR,8aS)-6-[3-[2-[2-(Difluorometil)fenil]etinil]azetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
182 BB132 390,3 [M+H]+ A10
(4aR,8aS)-6-[3-[2-(3-Metóxi-2-metilfenil)etinil]azetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
183 BB133 384,3 [M+H]+ A10
(4aR,8aS)-6-[3-[2-(2-cloro-6-metilfenil)etinil]azetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
184 BB134 388,3 [M+H]+ A10
(4aR,8aS)-6-[3-[2-(2-cloro-5-fluorofenil)etinil]azetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
185 BB135 392,2 [M+H]+ A10
(4aR,8aS)-6-[3-[2-(4-Metilsulfonilfenil)etinil]azetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
186 BB136 418,3 [M+H]+ A10
(4aR,8aS)-6-[3-[2-(5-clorotiofen-2-il)etinil]azetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
187 BB137 380,2 [M+H]+ A10
Ex.
Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de construção MS, m/z Método
(4aR,8aS)-6-[3-[2-(5-clorotiofen-3-il)etinil]azetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
188 BB138 380,2 [M+H]+ A10
(4aR,8aS)-6-[3-[2-[2-cloro-6-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]etinil]azetidina-1- carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
189 BB139 460,3 [M+H]+ A10
(4aR,8aS)-6-[3-[2-(2-clorofenil)etinil]-3-hidroxiazetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
190 BB140 390,3 [M+H]+ A10
(4aR,8aS)-6-[3-[2-[2-(Metoximetil)fenil]etinil]azetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
191 BB141 384,3 [M+H]+ A10
(4aR,8aS)-6-(4-((2-(Trifluorometil)fenil)etinil)piperidina-1-carbonil)hexa- hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
192 BB143 436,4 [M+H]+ A10
(4aR,8aS)-6-(4-((2-Metoxifenil)etinil)piperidina-1-carbonil)hexa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
193 BB144 398,4 [M+H]+ A10
Ex.
Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de construção MS, m/z Método
(4aR,8aS)-6-(4-(o-Toliletinil)piperidina-1-carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
194 BB145 382,4 [M+H]+ A10
(4aR,8aS)-6-(4-((2,6-Dimetilfenil)etinil)piperidina-1-carbonil)hexa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
195 BB146 396,4 [M+H]+ A10
(4aR,8aS)-6-(4-((2,4-Diclorofenil)etinil)-4-metilpiperidina-1-carbonil)hexa- hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
196 BB147 450,3 [M+H]+ A10
(4aR,8aS)-6-(4-((2-cloro-4-fluorofenil)etinil)-4-metilpiperidina-1- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
197 BB148 434,4 [M+H]+ A10
(4aR,8aS)-6-[3-[2-(1-Hidroxiciclopentil)etinil]azetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
330,3 198 BB149 A10 [M-H2O+H]+
(4aR,8aS)-6-[3-[2-(Ciclopenten-1-il)etinil]azetidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a- hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB149 (Produto de eliminação isolado 199 330,3 [M+H]+ A10 durante a síntese do Exemplo 198)
Ex.
Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de construção MS, m/z Método
(4aR,8aS)-6-(3-((2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)etinil)azetidina-1- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
200 BB142 442,3 [M+H]+ A10
(4aR,8aS)-6-[4-[3-Pirazol-1-il-5-(trifluorometil)fenóxi]piperidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB7a 201 e 494,2 [M+H]+ A4 BB98
(4aR,8aS)-6-[4-[[2-(2,2,2-Trifluoroetóxi)-4- (trifluorometil)fenil]metil]piperidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa- hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB7a 202 e 524,2 [M+H]+ A4 BB99
(4aR,8aS)-6-[4-[3-(1,2,4-Triazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenóxi]piperidina-1- carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB7a 203 e 495,2 [M+H]+ A4 BB100
(4aR,8aS)-6-[3-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenóxi]azetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB7a 204 e 434,1 [M+H]+ A4 BB101
(4aR,8aS)-6-[4-(4-cloro-3-pirazol-1-il-fenóxi)piperidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB7a 205 e 460,2 [M+H]+ A4 BB102
Ex.
Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de construção MS, m/z Método
(4aR,8aS)-6-(4-(3-Morfolino-4-(trifluorometil)fenóxi)piperidina-1- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
BB7a 206 e 513,3 [M+H]+ A4 BB103
(4aR,8aS)-6-[4-[4-cloro-3-(1,2,4-triazol-1-il)fenóxi]piperidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB7a 207 e 461,2 [M+H]+ A4 BB104
(4aR,8aS)-6-[4-[3-Ciclopropil-4-(trifluorometil)fenóxi]piperidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB7a 208 e 468,2 [M+H]+ A4 BB105
(4aR,8aS)-6-[4-[3-Pirazol-1-il-4-(trifluorometil)fenóxi]piperidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB7a 209 e 494,3 [M+H]+ A4 BB106
(4aR,8aS)-6-[4-(4-clorofenóxi)piperidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa- hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona BB7a e 210 Cloridrato de 4-(4- 394,1 [M+H]+ A4 clorofenóxi)piperidina (CAS RN 63843-53-8)
(4aR,8aS)-6-[4-[[2,6-Difluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil]piperidina-1- carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB7a 211 e 462,2 [M+H]+ A4 BB107
Ex.
Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de construção MS, m/z Método
(4aR,8aS)-6-[4-[4-cloro-3-(4-clorofenil)-2-fluoro-fenóxi]piperidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB7a 212 e 522,2 [M+H]+ A4 BB108
(4aR,8aS)-6-[3-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenóxi]azetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB7a 213 e 434,1 [M+H]+ A4 BB109
(4aR,8aS)-6-[3-[[2-Fluoro-6-(trifluorometil)fenil]metóxi]azetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB7a 214 e 432,1 [M+H]+ A4 BB110
(4aR,8aS)-6-[3-[2-(2-Fluoro-4-metil-fenil)etil]azetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB7a 215 e 376,0 [M+H]+ A4 BB111
(4aR,8aS)-6-[3-[2-[4-Metóxi-2-(trifluorometil)fenil]etil]azetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB7a 216 e 442,3 [M+H]+ A4 BB112
Ex.
Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de construção MS, m/z Método
(4aR,8aS)-6-[3-[[4-Metil-2-(trifluorometil)fenil]metóxi]azetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB7a 217 e 428,3 [M+H]+ A4 BB113
(4aR, 8aS)-6-[3-[2-[2-Metóxi-6-(trifluorometil)fenil]etil]azetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB7a 218 e 442,1 [M+H]+ A4 BB114
(4aR,8aS)-6-[3-[2-[4-metil-2-(trifluorometil)fenil]etil]azetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB7a 219 e 426,1 [M+H]+ A4 BB115
(4aR,8aS)-6-[3-[2-[2-Acetil-4-(trifluorometil)fenil]etil]azetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB7a 220 e 454,3 [M+H]+ A4 BB116
(4aR, 8aS)-6-[3-[2-[2-Bromo-4-(trifluorometil)fenil]etil]azetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB7a 221 e 491,0 [M+H]+ A4 BB117
(4aR,8aS)-6-[3-[(3,4-Diclorofenil)metóxi]azetidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a- hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB170 224 e 414,1 [M+H]+ A3 BB1a
Ex.
Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de construção MS, m/z Método
(4aR,8aS)-6-[3-[(2,5-Diclorofenil)metóxi]azetidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a- hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB171 225 e 414,1 [M+H]+ A3 BB1a
(4aR,8aS)-6-[3-[[3-(trifluorometóxi)fenil]metóxi]azetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB173 226 e 429,4 [M+H]+ A3 BB1a
(4aR,8aS)-6-[2-Metil-3-[[4-metil-3-(trifluorometil)fenil]metóxi]azetidina-1- A3 carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona HPLC quiral (fração A, mistura de 2 isômeros) (Reprosil BB173 Chiral NR, 227 e 442,2 [M+H]+ 60% de n- BB1a heptano, 40% de EtOH + NH4Ac
(4aR,8aS)-6-[2-Metil-3-[[4-metil-3-(trifluorometil)fenil]metóxi]azetidina-1- A3 carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona HPLC quiral (fração B, um isômero) (Reprosil BB173 + Chiral NR, 228 e 442,2 [M+H] 60% de n- BB1a heptano, 40% de EtOH + NH4Ac
(4aR,8aS)-6-[2-Metil-3-[[4-metil-3-(trifluorometil)fenil]metóxi]azetidina-1- carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona A3 (fração C, um isômero) HPLC quiral (Reprosil BB173 + Chiral NR, 229 e 442,2 [M+H] 60% de n- BB1a heptano, 40% de EtOH + NH4Ac
(4aR,8aS)-6-[3-[[5-(Trifluorometil)-2-piridil]oximetil]piperidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB174 230 e 415,2 [M+H]+ A3 BB1a
Ex.
Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de construção MS, m/z Método
(4aR,8aS)-6-[rel-(3R,4R)-3-Metil-4-[[5-metil-6-(trifluorometil)-3- piridil]oximetil]piperidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3- b][1,4]oxazin-3-ona (piperidina subst. cis, isômero A) A3 BB175 SFC: Coluna 231 e 471,2 [M+H]+ OD-H, 20% de BB1a EtOH
(4aR,8aS)-6-[rel-(3S,4S)-3-Metil-4-[[5-metil-6-(trifluorometil)-3- piridil]oximetil]piperidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3- b][1,4]oxazin-3-ona (piperidina subst. cis, isômero B)
A3 BB175 + SFC: Coluna 232 e 471,2 [M+H] OD-H, 20% de BB1a EtOH
(4aR,8aS)-6-[3-[[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metóxi]-2-metil-azetidina-1- carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona (mistura de 4 estereoisômeros)
BB176 233 e 464,2 [M+H]+ A3 BB1a
(4aR,8aS)-6-[3-[[4,5-bis(Trifluorometil)-2-piridil]oximetil]azetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB177 234 e 483,2 [M+H]+ A3 BB1a
(4aR,8aS)-6-[3-[[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metoximetil]azetidina-1- carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona A3 HPLC: YMC- BB178 Triart C18, 25- 235 e 464,1 [M+H]+ 45-60-100% BB1a de ACN em água
Ex.
Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de construção MS, m/z Método
(4aR,8aS)-6-[3-[[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metóxi]-2-metil-azetidina-1- carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona (fração A, mistura de 2 estereoisômeros) Reprosil Quiral NR, 70% de 236 Exemplo 233 464,4 [M+H]+ heptano, 30% de EtOH + NH4Ac
(4aR,8aS)-6-[3-[[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metóxi]-2-metil-azetidina-1- carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona (fração B, um estereoisômero) Reprosil Quiral NR, 70% de 237 Exemplo 233 464,3 [M+H]+ heptano, 30% de EtOH + NH4Ac
(4aR,8aS)-6-[3-[[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metóxi]-2-metil-azetidina-1- carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona (fração C, um estereoisômero) Reprosil Quiral NR, 70% de n- 238 Exemplo 233 464,4 [M+H]+ heptano, 30% de EtOH + NH4Ac
(4aR,8aS)-6-[3-[(4-cloro-2-fenóxi-fenil)metóxi]azetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB179 239 e 472,2 [M+H]+ A3 BB1a
(4aR,8aS)-6-[3-[[2-Fluoro-4-(pentafluoro-lambda6- sulfanil)fenil]metóxi]azetidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3- b][1,4]oxazin-3-ona
BB180 240 e 490,1 [M+H]+ A3 BB1a
Ex.
Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de construção MS, m/z Método
(4aR,8aS)-6-[3-[[1-(2,4-Diclorofenil)ciclopropil]metóxi]azetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB181 241 e 454,3 [M+H]+ A3 BB1a
(4aR,8aS)-6-[3-[[6-(4-Fluorofenóxi)-4-(trifluorometil)-2- piridil]metóxi]azetidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3- b][1,4]oxazin-3-ona
BB182 242 e 525,3 [M+H]+ A3 BB1a
(4aR,8aS)-6-[3-[[6-(4-fluorofenóxi)-5-(trifluorometil)-2- piridil]metóxi]azetidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3- b][1,4]oxazin-3-ona
BB183 243 e 525,3 [M+H]+ A3 BB1a
(4aR,8aS)-6-[3-[[4-(4-Fluorofenil)tiazol-2-il]metóxi]azetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB184 244 e 447,2 [M+H]+ A3 BB1a
(4aR,8aS)-6-[3-[[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metóxi]-3- (trifluorometil)pirrodilina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3- b][1,4]oxazin-3-ona
BB185 245 e 514,2 [M+H]+ A3 BB1a
Ex.
Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de construção MS, m/z Método
(4aR,8aS)-6-[rac-(2R,3S)-3-[2-Bromo-5-(trifluorometil)fenóxi]-2-metil- pirrodilina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona (mistura de dois estereoisômeros) BB186 246 e 508,1 [M+H]+ A3 BB1a
(4aR,8aS)-6-[rel-(2R,3S)-3-[2-Bromo-5-(trifluorometil)fenóxi]-2-metil- pirrolidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona (fração A, um estereoisômero) HPLC: Reprosil Quiral NR, 60% de n- 247 Exemplo 246 508,0 [M+H]+ heptano, 40% de EtOH + NH4Ac
(4aR,8aS)-6-[rel-(2S,3R)-3-[2-Bromo-5-(trifluorometil)fenóxi]-2-metil- pirrolidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona (fração B, um estereoisômero) HPLC: Reprosil Quiral NR, 60% de n- 248 Exemplo 246 508,0 [M+H]+ heptano, 40% de EtOH + NH4Ac
(+)-(4aR,8aS)-6-[3-[[2,4-bis(Trifluorometil)fenil]metóxi]azetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB7a 482,1 249 e A10 [M+H]+ BB187
(+)-(4aR,8aS)-6-(3-((2-Metil-3-(trifluorometil)benzil)óxi)azetidina-1- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
BB7a 428,3 250 e A10 [M+H]+ BB188
Ex.
Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de construção MS, m/z Método
(+)-(4aR,8aS)-6-(3-((4-Metil-2-(trifluorometóxi)benzil)óxi)azetidina-1- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
BB7a 444,2 251 e A10 [M+H]+ BB189
(4aR,8aS)-6-[2-Metil-3-[[2-metil-4-(trifluorometóxi)fenil]metóxi]azetidina-1- carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB7a 458,2 252 e A10 [M+H]+ BB190
(4aR,8aS)-6-[2-Metil-3-[[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metóxi]azetidina-1- carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB7a 442,3 253 e A10 [M+H]+ BB191
(+)-(4aR,8aS)-6-[4-[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenóxi]piperidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB7a 446,3 254 e A10 [M+H]+ BB192
(+)-(4aR,8aS)-6-[4-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenóxi]piperidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB7a 462,3 255 e A10 [M+H]+ BB193
(+)-(4aR,8aS)-6-[3-(4-cloro-3-ciclopropilfenóxi)azetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
406,4 256 BB194 A10 [M+H]+
Ex.
Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de construção MS, m/z Método
(+)-(4aR,8aS)-6-[4-[2-cloro-3-(trifluorometil)fenóxi]piperidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB7a 462,3 257 e A10 [M+H]+ BB195
(+)-(4aR,8aS)-6-[3-(3-Bromo-2-cloro-fenóxi)azetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB7a 446,0 258 e A10 [M+H]+ BB196
(+)-(4aR,8aS)-6-[3-(2-cloro-3-ciclopropil-fenóxi)azetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB7a 406,4 259 e A10 [M+H]+ BB197
(+)-(4aR,8aS)-6-[3-[3-Ciclopropil-4-(trifluorometil)fenóxi]azetidina-1- carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB7a 440,1 260 e A10 [M+H]+ BB199
(+)-(4aR,8aS)-6-[3-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenóxi]azetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
BB7a 434,1 261 e A10 [M+H]+ BB200
(+)-5-[[1-[(4aR,8aS)-3-Oxo-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3- b][1,4]oxazina-6-carbonil]-4-piperidil]óxi]-2-(trifluorometil)benzonitrila
BB7a 453,4 262 e A10 [M+H]+ BB202
Ex. Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de construção MS, m/z Método (+)-(4aR,8aS)-6-[3-(3-Bromo-4-clorofenóxi)azetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona BB7a 444,2 264 e A10 [M+H]+ BB205 (4aR,8aS)-6-[3-[2-[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]etil]azetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona A4 ACN como BB7a solvente 279 e 430,2 [M+H]+ seguido por BB206
HPLC preparativa (4aR,8aS)-6-[3-[[4-Fluoro-2-(trifluorometil)fenil]metóxi]azetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona A4 ACN como BB7a solvente 280 e 432,2 [M+H]+ seguido por BB207
HPLC preparativa (4aR,8aS)-6-[3-[2,2-Difluoro-2-[4-(trifluorometil)fenil]etil]azetidina-1- carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona A4 ACN como BB7a solvente 281 e 448,3 [M+H]+ seguido por BB208
HPLC preparativa (4aR,8aS)-6-[3-[[3-(trifluorometóxi)fenil]metil]azetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona A4 BB7a ACN como e solvente 282 Cloridrato de 3-(3- 414,3 [M+H]+ seguido por (trifluorometóxi)benzil)azetidina
HPLC (CAS RN 1354963-49-7) preparativa (4aR,8aS)-6-[3-[2-Fluoro-5-(trifluorometil)fenóxi]pirrolidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona A4 ACN como solvente BB7a seguido por 283 e 432,2 [M+H]+ MPLC (n- BB209 heptano: EtOAc/EtOH 3/1 (70 : 30 a 10 : 90)
Ex.
Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de construção MS, m/z Método
(4aR,8aS)-6-[3-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenóxi]pirrolidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona A4 ACN como solvente BB7a seguido por 284 e 448,2 [M+H]+ MPLC (n- BB210 heptano: EtOAc/EtOH 3/1 (70 : 30 a 10 : 90)
(4aR,8aS)-6-[(3R ou 3S)-3-[2-Fluoro-5-(trifluorometil)fenóxi]pirrolidina-1- carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
285 Exemplo 283 432,2 [M+H]+ B3
(4aR,8aS)-6-[(3S ou 3R)-3-[2-Fluoro-5-(trifluorometil)fenóxi]pirrolidina-1- carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
286 Exemplo 283 432,2 [M+H]+ B3
BB1a 287 e 374,2 [M+H]+ A3 BB211
(4aR,8aS)-6-(3-((3-Fluoro-4-(trifluorometóxi)benzil)óxi)azetidina-1- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
BB7a 288 e 448,3 [M+H]+ A4 BB212
(4aR,8aS)-6-(3-((E)-2-Fluoro-6-(trifluorometil)stiril)azetidina-1-carbonil)hexa- hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
BB1a 428,2 289 e A3 [M+H]+ BB213
Ex.
Nome/Estrutura Sistemáticos Bloco(s) de construção MS, m/z Método
(4aR,8aS)-6-(3-((2,3-Dimetilbenzil)óxi)azetidina-1-carbonil)hexa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
BB7a e A4 374,2 290 BB214 (ACN como [M+H]+ solvente)
(4aR,8aS)-6-(3-((2,4-Dimetilbenzil)óxi)azetidina-1-carbonil)hexa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
BB7a A4 e 374,2 291 + (ACN como BB215 [M+H] solvente)
(4aR,8aS)-6-(3-((2-Metil-4-(trifluorometil)benzil)óxi)azetidina-1- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
BB7a A4 428,2 292 e + (ACN como [M+H] BB 216 solvente)
(4aR,8aS)-6-(3-(4-Hidróxi-2-(Trifluorometil)fenetil)azetidina-1-carbonil)hexa- hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
427,2 293 Exemplo 216 G [M+H]+
(4aR,8aS)-6-[3-[[4-Metil-3-(trifluorometil)fenil]metóxi]azetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
428,2 294 BB217 A3 [M+H]+
(4aR,8aS)-6-(3-((2-Fluoro-6-(trifluorometil)benzil)tio)azetidina-1- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
BB1a 295 e 448,1 [M+H]+ A3 BB218
EXEMPLO 222
(4AR,8AS)-6-[3-[[6-FLUORO-4-(TRIFLUOROMETIL)-2- PIRIDIL]OXIMETIL]AZETIDINA-1-CARBONIL]-4,4A,5,7,8,8A-HEXA- HIDROPIRIDO[4,3-B][1,4]OXAZIN-3-ONA
[000366] Etapa a) 3-[[6-cloro-4-(trifluorometil)-2- piridil]oximetil]azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[000367] A uma solução de 3-(hidroximetil)azetidina-1-carboxilato (CAS Nr. 142253-56-3) de terc-butila (2.60 g, 13.9 mmol) e 2,6-dicloro- 4-(trifluorometil)piridina (CAS Nr. 39890-98-7) (3,00 g, 13,9 mmol) em THF (60 mL), foi adicionado NaB (60%, 1,11 g, 27,8 mmol) e a mistura foi agitada por 3 h a 25 °C. A solução foi vertida em NH 4Cl aquoso e saturado (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas a vácuo para se obter 3-[[6- cloro-4-(trifluorometil)-2-piridil]oximetil]azetidina-1-carboxilato de terc- butila em bruto (3,00 g, 59%) como um óleo incolor, que foi usado diretamente na etapa seguinte. LC-MS (ESI): m/z = 367,1 [M+H]+.
[000368] Etapa b) 2-(Azetidin-3-ilmetóxi)-6-cloro-4- (trifluorometil)piridina
[000369] Uma solução de ácido trifluoroacético (6,3 mL, 81,8 mmol, 10 eq) e 3-[[6-cloro-4-(trifluorometil)-2-piridil]oximetil]azetidina-1- carboxilato de terc-butila (3,00 g, 8,18 mmol) em DCM (30 mL) foi agitada a 25 °C por 4 h. A solução foi concentrada a vácuo para se obter um resíduo, que foi purificado por HPLC preparativa (condição de HCl) para se obter 2-(azetidin-3-ilmetóxi)-6-cloro-4-(trifluorometil)piridina (1,00 g, 46%) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z = 267,0 [M+H]+.
[000370] Etapa c) (4aR,8aS)-6-[3-[[6-cloro-4-(trifluorometil)-2- piridil]oximetil]azetidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-
b][1,4]oxazin-3-ona
[000371] Uma solução de 2-(azetidin-3-ilmetóxi)-6-cloro-4- (trifluorometil)piridina (150 mg, 0,560 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (0,29 mL, 1,69 mmol) e (4aR,8aS)-3-oxo-hexa-hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazina-6(5H)-carboxilato de 4-nitrofenila (BB7a) (199 mg, 0,620 mmol) em ACN (5 mL) foi agitada a 25 °C por 16 h. A solução foi concentrada a vácuo para se obter um resíduo, que foi purificado por HPLC preparativa (condições de TFA) para se obter (4aR,8aS)-6-[3-[[6- cloro-4-(trifluorometil)-2-piridil]oximetil]azetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona (100 mg, 40%) como óleo incolor. LC-MS (ESI): m/z = 449,2 [M+H]+.
[000372] Etapa d) (4aR,8aS)-6-[3-[[6-Fluoro-4-(trifluorometil)-2- piridil]oximetil]azetidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3- b][1,4]oxazin-3-ona
[000373] Uma solução de (4aR,8aS)-6-[3-[[6-cloro-4-(trifluorometil)-2- piridil]oximetil]azetidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3- b][1,4]oxazin-3-ona (75 mg, 0,17 mmol) e fluoreto de césio (101 mg, 0,670 mmol) em DMSO (3 mL) foi agitada a 80 °C por 16 h. A solução foi filtrada e purificada por HPLC preparativa (condições TFA) para se obter (4aR,8aS)-6-[3-[[6-fluoro-4-(trifluorometil)-2- piridil]oximetil]azetidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3- b][1,4]oxazin-3-ona (22 mg, 28%) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z = 433,0 [M+H]+. EXEMPLO 223 (4AR,8AS)-6-[3-[[6-FLUORO-5-(TRIFLUOROMETIL)-2- PIRIDIL]OXIMETIL]AZETIDINA-1-CARBONIL]-4,4A,5,7,8,8A-HEXA- HIDROPIRIDO[4,3-B][1,4]OXAZIN-3-ONA
[000374] Etapa a) 3-[[6-cloro-5-(trifluorometil)-2- piridil]oximetil]azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[000375] A uma solução de 3-(hidroximetil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (CAS Nr. 142253-56-3) (1,56 g, 8,33 mmol) em THF (50 mL), foi adicionado NaH (60%, 741 mg, 18,5 mmol) seguido por 2,6-dicloro- 3-(trifluorometil)piridina (CAS Nr. 55304-75-1) (2,00 g, 9,26 mmol). A mistura resultante foi agitada a 25 °C por 3 h. A solução foi vertida em NH4Cl aquoso saturado (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas a vácuo para se obter um resíduo, que foi purificado por cromatografia flash em coluna (éter de petróleo: EtOAc = 5:1) para se obter 3-[[6-cloro-5- (trifluorometil)-2-piridil]oximetil]azetidina-1-carboxilato (1,10 g, 32%) de terc-butila como um óleo incolor. LC-MS (ESI): m/z = 311,0 [M-56+H]+.
[000376] Etapa b) 6-(Azetidin-3-ilmetóxi)-2-cloro-3- (trifluorometil)piridina
[000377] Uma solução de ácido trifluoroacético (0,37 mL, 4,8 mmol) e 3-[[6-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridil]oximetil]azetidina-1-carboxilato de terc-butila (1,1 g, 3,0 mmol) em DCM (30 mL) foi agitada a 25 °C por 4 h. A solução foi concentrada a vácuo para se obter um resíduo, que foi purificado por HPLC preparativa (condição de HCl) para se obter 6- (azetidin-3-ilmetóxi)-2-cloro-3-(trifluorometil)piridina (600 mg, 75%) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z = 267,0 [M+H]+.
[000378] Etapa c) (4aR,8aS)-6-[3-[[6-cloro-5-(trifluorometil)-2- piridil]oximetil]azetidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3- b][1,4]oxazin-3-ona
[000379] A uma solução de 6-(azetidin-3-ilmetóxi)-2-cloro-3-
(trifluorometil)piridina (100 mg, 0,380 mmol) e (4aR,8aS)-3-oxo-hexa- hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazina-6(5H)-carboxilato de 4-nitrofenila (BB7a) (120 mg, 0,380 mmol) em ACN (5 mL), foi adicionado N,N-di- isopropiletilamina (0,13 mL, 0,75 mmol) com agitação a 25 °C. A solução foi agitada a 25°C por 16 h. A solução foi concentrada a vácuo para se obter um resíduo, que foi purificado por HPLC preparativa (condições TFA) para se obter (4aR,8aS)-6-[3-[[6-cloro-5-(trifluorometil)-2- piridil]oximetil]azetidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3- b][1,4]oxazin-3-ona (76 mg, 45%) como sólido branco. LC-MS (ESI): m/z = 449,1 [M+H]+.
[000380] Etapa d) (4aR,8aS)-6-[3-[[6-Fluoro-5-(trifluorometil)-2- piridil]oximetil]azetidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3- b][1,4]oxazin-3-ona
[000381] Uma solução de (4aR,8aS)-6-[3-[[6-cloro-5-(trifluorometil)-2- piridil]oximetil]azetidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3- b][1,4]oxazin-3-ona (70 mg, 0,16 mmol) e fluoreto de césio (95 mg, 0,62 mmol) em DMSO (3 mL) foi agitada a 60 °C por 24 h. A solução foi filtrada e então purificada por HPLC preparativa (condições TFA) para se obter (4aR,8aS)-6-[3-[[6-fluoro-5-(trifluorometil)-2- piridil]oximetil]azetidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3- b][1,4]oxazin-3-ona (38 mg, 49%) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z = 433,3 [M+H]+.
SÍNTESE DE BLOCOS DE CONSTRUÇÃO BB1A & BB1B (+)-CIS-4A,5,6,7,8,8A-HEXA-HIDRO-4H-PIRIDO[4,3-B][1,4]OXAZIN-3-ONA
E (-)-CIS-4A,5,6,7,8,8A-HEXA-HIDRO-4H-PIRIDO[4,3-B][1,4]OXAZIN-3-ONA
[000382] Os enantiômeros de dicloridrato de rac-(4aR,8aS)-hexa- hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (BB1, 500 mg, 2,18 mmol, ChemBridge Corporation) foram separados por HPLC quiral preparativa
(coluna ReprosilChiral NR) usando uma mistura isocrática de EtOH (contendo 0,05% de NH4OAc): n-heptano (30: 70).
[000383] Primeiro enantiômero de eluição: (+)-cis-4a,5,6,7,8,8a-Hexa- hidro-4H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona (BB1a). Sólido amarelo (0,150 g; 44,0%). MS (ESI): m/z = 157,1 [M+H]+.
[000384] Segundo enantiômero de eluição: (-)-cis-4a,5,6,7,8,8a-Hexa- hidro-4H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona. (BB1b). Sólido amarelo (0,152 g; 44,6%). MS (ESI): m/z = 157,1 [M+H] +. BB2 4-[[4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL]METIL]PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE (4- NITROFENILA)
[000385] A uma solução de 4-(4-(trifluorometil)benzil)piperidina (100 mg, 411 µmol, CAS RN 192990-03-7) em DCM (1 mL), foi adicionado TEA (83,2 mg, 115 µL, 822 µmol). No resfriamento a 0 °C, carbonocloridato de 4-nitrofenila (91,1 mg, 452 µmol, CAS RN 7693-46- 1) foi adicionado, a mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e foi agitada por 18 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM e subsequentemente lavada com H2O e solução de NaHCO3 saturado e aquoso. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica 10 g, eluindo com EtOAc/Heptano de 0-50%), para se obter o composto título como um sólido amarelo claro. (0,165 g; 98,3%). MS (ESI): m/z = 409,3 [M+H]+. BB3 RAC-(4AR,8AS)-6-(PIPERAZINA-1-CARBONIL)-4,4A,5,7,8,8A-HEXA- HIDROPIRIDO[4,3-B][1,4]OXAZIN-3-ONA
[000386] A uma mistura de 4-((4aR,8aS)-3-oxo-octa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazina-6-carbonil)piperazina-1-carboxilato de rac- terc-butila (100 mg, 271 µmol) em DCM (3 mL), foi adicionado TFA (155 mg, 105 µL, 1,36 mmol) e a mistura foi agitada à TA por 15 h sob uma atmosfera de argônio. A mistura de reação foi lavada com uma solução de NaHCO3 aquoso e saturado. A camada de H 2O foi concentrada a vácuo para se obter um sólido branco que foi triturado com DCM por 30 minutos antes de ser filtrado. O filtrado foi concentrado para se obter uma goma amarela clara (70 mg, 96,1%). MS (ESI): m/z = 269,3 [M+H]+.
[000387] Etapa a) 4-((4aR,8aS)-3-oxo-octa-hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazina-6-carbonil)piperazina-1-carboxilato de rac-terc-butila
[000388] A uma mistura de trifosgênio (1,29 g, 4,36 mmol) e Na 2CO3 (1,98 g, 18,7 mmol) em THF (3 mL) a 0°C, foi adicionada gota a gota uma solução de piperazina-1-carboxilato de terc-butila (1,16 g, 6,23 mmol, CAS RN 57260-71-6) em THF (90 mL). A mistura de reação foi agitada por 10 minutos a 0 °C, depois deixada aquecer até à temperatura ambiente e a agitação continuou à temperatura ambiente por 5 h. A suspensão foi filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi dissolvido em THF (40 mL) e adicionado gota a gota a uma suspensão agitada de cloridrato de rac-(4aR,8aS)-hexa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (1200 mg, 6,23 mmol, ChemBridge Corporation) e DIPEA (4,83 g, 6,53 mL, 37,4 mmol) em THF (40 mL) a 0°C. Após 30 minutos, a 0 °C, a mistura de reação foi deixada aquecer até à TA e agitada à TA por 15 h. A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado a vácuo. O resíduo foi diluído com DCM e lavado com água, solução de NaHCO3 aquoso e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para se obter um sólido branco (1,13 g, 58,6%). MS (ESI): m/z = 313,3 [M+H]+. BB4 4-(FENÓXIMETIL)PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE (4-NITROFENILA)
[000389] O composto foi preparado em analogia ao BB2 usando 4- (fenoximetil)piperidina (CAS N63614-86-8) para se obter o composto título como um sólido branco que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. BB5 2-(4-PIPERIDILMETIL)-5-(TRIFLUOROMETIL)PIRIDINA; SAL CLORIDRATO
[000390] 4-[[5-(trifluorometil)-2-piridil]metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (320 mg, 0,930 mmol) foi dissolvido em 4 M de HCl em EtOAc (10,0 mL, 40 mmol) e a solução agitada a 20 °C por 2 h. A mistura foi concentrada para produzir o composto desejado como um sólido amarelo claro (0,259, 94,8%). MS (ESI): m/z = 245,0 [M-HCl+H] +.
[000391] Etapa a) 4-[[5-(trifluorometil)-2-piridil]metil]piperidina-1- carboxilato de terc-butila
[000392] 2-Bromo-5-(trifluorometil)piridina (500,0 mg, 2,21 mmol, CAS RN 1000773-62-5) foi desgaseificado antes da solução de 0,5 M de 9- BBN em THF (4,87 mL, 2,43 mmol, CAS RN 280-64-8) ter sido adicionada. A solução resultante foi refluxada por 1 h. Após o resfriamento à temperatura ambiente, a solução foi adicionada a uma solução de 4-metilenopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (480,1 mg, 2,43 mmol, CAS RN 159635-49-1), cloreto de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) (161,89 mg, 0,220 mmol, CAS RN 72287-26-4) e K2CO3 (611,56 mg, 4,42 mmol) em DMF (5 mL) e água (0,5 mL). A mistura resultante foi aquecida a 80°C por 4 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e vertida em água, o pH foi ajustado para 11 com NaOH aquoso a 10% e a mistura foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4, filtrados e evaporados para se obter um óleo em bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (adsorvente de sílica; gradiente de PE : EtOAc 10 : 1 depois 5: 1) para produzir o composto desejado como um óleo amarelo claro (320 mg, 0,930 mmol, 42%). MS (ESI): m/z = 289,0 [M-C4H8+H]+. BB6 RAC-(4AS,8AS)-HEXA-HIDRO-2H-PIRIDO[4,3-B][1,4]OXAZIN-3(4H)-ONA
[000393] (4aS,8aS)-3-oxo-hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazina- 6(5H)-carboxilato de rac-Benzila (125 mg, 431 µmol) foi dissolvido em MeOH (5 mL). A solução de reação foi desgaseificada a vácuo e preenchida com argônio. Pd-C (20 mg, 188 µmol) foi adicionado sob uma atmosfera de argônio. O argônio foi evacuado da mistura de reação e preenchido com hidrogênio. A mistura de reação foi agitada à TA por 15 h sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada através de um filtro de seringa e concentrada a vácuo para se obter o produto desejado como um sólido branco (62 mg, 92,2%). MS (ESI): m/z = 157,098 [M+H]+.
[000394] Etapa a) (3S,4S)-3-(2-cloroacetamido)-4-hidroxipiperidina-1- carboxilato de rac-benzila
[000395] A uma suspensão agitada de (3S, 4S)-3-amino-4- hidroxipiperidina-1-carboxilato de rac-benzila (317 mg, 1,27 mmol, sintetizado de acordo com a patente dos EUA de nº 2011/59118 A1) e acetato de sódio (208 mg, 2,53 mmol, CAS RN 127-09-3) em uma mistura de acetona (4 mL)/H2O (0,5 mL), foi adicionada gota a gota uma solução de cloreto de cloroacetila (150 mg, 107 µL, 1,33 mmol, CAS RN 79-04 -9) em acetona (3 mL) entre 0 a 5 °C. Após a adição, a mistura de reação foi agitada à TA por 1h e subsequentemente evaporada até à secura dando uma goma amarela. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel para se obter o produto desejado como um sólido amarelo (385 mg, 93%). MS (ESI): m/z = 325,2 [M-H]-.
[000396] Etapa b) (4aS,8aS)-3-oxo-hexa-hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazina-6(5H)-carboxilato de rac-Benzila
[000397] A uma solução agitada de (3S,4S)-3-(2-cloroacetamido)-4- hidroxipiperidina-1-carboxilato de rac-benzila (385 mg, 1,18 mmol) em THF seco (4 mL), foi adicionado NaH (67,9 mg, 1,7 mmol) a 0 °C. A mistura foi deixada atingir a temperatura ambiente e depois agitada por 90 min sob uma atmosfera de argônio. H 2O (5 mL) foi adicionado e a agitação foi continuada por 10 min à TA. O THF foi removido a vácuo a partir da mistura de reação. O resíduo foi tratado com DCM e a fase orgânica foi lavada com H2O e salmoura, seca sobre Na 2SO4, filtrada e depois concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (12 g em coluna de fase reversa, gradiente de 0-100% de ACN (0,1% de AF) em água (0,1% de AF) para se obter o produto desejado como um sólido branco (133 mg, 38,9%). MS (ESI): m/z = 291,3 [M+H]+. BB7A E BB7B (4AR,8AS)-3-OXO-HEXA-HIDRO-2H-PIRIDO[4,3-B][1,4]OXAZINA-6(5H)- CARBOXILATO DE 4-NITROFENILA (BB7A)
E (4AS,8AR)-3-OXO-HEXA-HIDRO-2H-PIRIDO[4,3-B][1,4]OXAZINA-6(5H)- CARBOXILATO DE 4-NITROFENILA (BB7B)
[000398] A uma suspensão de rac-(4aR,8aS)-hexa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona e sal dicloridrato (4,5 g, 19,6 mmol, BB1) em DCM seco (125 mL) a 0°C, foi adicionado DIPEA (6,35 g, 8,58 mL, 49,1 mmol) seguido por carbonocloridrato de 4-nitrofenila (4,35 g, 21,6 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 10 min e à TA por 2 h. A reação em bruto foi diluída com DCM e transferida para um funil de separação para extração com solução solução de Na 2CO3 aquoso e saturado. A fase orgânica foi recolhida e a fase aquosa foi extraída de volta com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e evaporadas até à secura para se obter 6,62 g de um produto racêmico em bruto (BB7) como um sólido amarelo. O material em bruto foi submetido diretamente a uma separação SFC quiral para produzir o enantiômero BB7b (2,72 g, segundo enantiômero de eluição) como um sólido amarelo e o enantiômero BB7a (3,25 g, primeiro enantiômero de eluição) como um sólido bege claro, mas contaminado com BB7b. Uma outra separação SFC quiral foi realizada para produzir 2,71 g de BB7a. MS (ESI): m/z = 322,2 [M+H]+ para ambos os enantiômeros. BB8 5-TERC-BUTIL-2-(4-PIPERIDILMETIL)OXAZOL; SAL CLORIDRATO
[000399] Uma solução 4-[(5-terc-butiloxazol-2-il)metil]piperidina-1- carboxilato de terc-butila (167 mg, 518 µmol) em 2M de HCl em éter dietílico (2,59 mL, 5,18 mmol) foi agitada À TA por 5 h antes de outros 1,29 mL (2,59 mmol) de 2 M de HCl em éter dietílico serem adicionados. A suspensão branca foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi resfriada em um banho de gelo, então filtrada e lavada com éter dietílico para obter o composto desejado como um sólido incolor (0,126 g, 94,0%). MS (ESI): m/z = 223,2 [M+H]+.
[000400] Etapa a) Brometo de (5-terc-butiloxazol-2-il) metil-trifenil- fosfônio
[000401] A uma solução de 2-(bromometil)-5-(terc-butil)oxazol (600 mg, 2,75 mmol, CAS RN 1334492-54-4) em éter dietílico (5 mL), foi adicionada trifenilfosfina (722 mg, 2,75 mmol, CAS RN 603-35-0) e a mistura foi agitada à TA por 64 h. A suspensão foi resfriada em um banho de gelo e depois filtrada. O bolo de filtração foi lavado com um pequeno volume de éter dietílico frio para se obter o composto desejado como um sólido amarelo claro (0,864 g, 65,4%). MS (ESI): m/z = 400,2 [M-Br+H]+.
[000402] Etapa b) 4-[(5-terc-butiloxazol-2-il)metileno]piperidina-1- carboxilato de terc-butila
[000403] A uma suspensão gelada de brometo de (5-terc-butiloxazol- 2-il)metil-trifenil-fosfônio (355 mg, 739 µmol) em THF (7 mL), foi adicionada uma solução de terc-butilato de potássio de 1M em THF (738 µL, 738 µmol) e a reação foi agitada a esta temperatura por 15 minutos. Em seguida, 4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (162 mg, 813 µmol, CAS RN 79099-07-3) foi adicionado à solução turva laranja e a agitação continuou a 0 °C por mais 15 minutos, em seguida, à temperatura ambiente por 42 h. A mistura de reação foi vertida em solução de NH4Cl aquoso e semissaturado e EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas, tratadas com sílica-gel e evaporadas. O composto foi purificado por cromatografia de sílica-gel em uma coluna de 12 g usando um sistema MPLC eluindo com um gradiente de n-heptano : EtOAc (100 : 0 a 50 : 50) para fornecer o composto desejado como um sólido incolor (0,180 mg; 76,0%). MS (ESI): m/z = 321,3 [M+H] +.
[000404] Etapa c) 4-[(5-terc-butiloxazol-2-il)metil]piperidina-1- carboxilato de terc-butila
[000405] A uma solução de 4-[(5-terc-butiloxazol-2- il)metileno]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (180 mg, 562 µmol) em MeOH (1 mL) e EtOAc (1 mL), 10% de Pd/C (17,9 mg, 16,9 µmol) foram adicionados e a suspensão foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio a 1,3 bar por 2 h. A suspensão foi filtrada em um microfiltro e o filtrado foi evaporado para se obter o composto desejado como um óleo incolor (0,167 g; 92,2%). MS (ESI): m/z = 323,3 [M+H]+. BB12 4-[(2-CLORO-4-FLUORO-FENÓXI)METIL]-4-METIL-PIPERIDINA; SAL
[000406] A uma solução de 4-[(2-cloro-4-fluoro-fenóxi)metil]-4-metil- piperidina-1-carboxilato de terc-butila (186 mg, 0,520 mmol) em EtOAc (1,5 mL), foi adicionado HCl em EtOAc (4 M, 1,5 mL) a 0°C. A solução foi agitada a 15°C por 3 h. A solução foi concentrada a vácuo, depois seca por liofilização para se obter o produto desejado como um sólido branco (64,0 mg, 0,220 mmol, rendimento de 40,3%). MS (ESI): m/z = 258 [M+H]+.
[000407] Etapa a) 4-metil-4-(metilsulfoniloximetil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila
[000408] A uma solução de 4-(hidroximetil)-4-metil-piperidina-1- carboxilato de terc-butila (500 mg, 2,14 mmol, CAS RN: 614730-97-1) em DCM (5 mL), foram adicionados NEt3 (0,45 mL, 3,22 mmol) e cloreto de metanossulfonila (0,23 mL, 3,0 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada a 0 °C por 2 h. A mistura foi lavada duas vezes com água (3 mL cada) a 0 °C e seca sobre Na2SO4. A camada orgânica foi concentrada a vácuo para produzir o composto desejado como um óleo incolor (766 mg, 2,46 mmol, 98,5%) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): m/z = 256 [M-56+H]+.
[000409] Etapa b) 4-[(2-cloro-4-fluoro-fenóxi)metil]-4-metil-piperidina- 1-carboxilato de terc-butila
[000410] A uma solução de 4-metil-4-(metilsulfoniloximetil)piperidina- 1-carboxilato de terc-butila (450 mg, 1,46 mmol) em DMF (5 mL), foram adicionados Cs2CO3 (620 mg, 1,9 mmol) e 2-cloro-4-fluorofenol (0,14 mL, 1,46 mmol) a 15 °C. A mistura foi aquecida a 90 °C e agitada por 16 h. A solução de reação foi diluída por EtOAc (10 mL), lavada duas vezes com salmoura (10 mL cada) e seca sobre Na2SO4. A camada orgânica foi concentrada a vácuo para se obter o produto em bruto (0,7 g) como um óleo amarelo claro. O produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa e seco por liofilização para se obter o composto desejado como um sólido incolor (186 mg, 0,520 mmol, 35,5% de rendimento). MS (ESI): m/z = 302 [M-56+H]+. BB15 4-[(2-CLORO-4-FLUORO-FENÓXI)METIL]-4-FLUORO-PIPERIDINA; SAL
[000411] A uma solução de 4-[(2-cloro-4-fluoro-fenóxi)metil]-4-fluoro- piperidina-1-carboxilato de terc-butila (220 mg, 0,610 mmol) em EtOAc (2 mL), foi adicionado HCl/EtOAc (0,4 mL, 3,6 mmol) a 0°C. A solução foi agitada a 15 °C por 2,5 h. A solução foi concentrada a vácuo, depois seca por liofilização para se obter o produto desejado como um sólido branco (136,7 mg, 75,4%).
[000412] Etapa a) 4-fluoro-4-(metilsulfoniloximetil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila
[000413] A uma solução de 4-fluoro-4-(hidroximetil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (500 mg, 2,14 mmol) em DCM (5 mL), foram adicionados NEt3 (0,45 mL, 3,22 mmol) e cloreto de metanossulfonila (0,23 mL, 3 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C por 2 h. A mistura foi lavada duas vezes com H2O (3 mL cada) a 0°C, e seca sobre Na2SO4. A camada orgânica foi concentrada para fornecer o composto como um óleo incolor (766 mg, 98,5%) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): m/z = 256 [M-56+H]+.
[000414] Etapa b) 4-[(2-cloro-4-fluoro-fenóxi)metil]-4-fluoro-piperidina- 1-carboxilato de terc-butila
[000415] A uma solução 4-fluoro-4-(metilsulfoniloximetil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (383 mg, 1,23 mmol) em DMF (4 mL), foram adicionados Cs2CO3 (601 mg, 1,85 mmol), 2-cloro-4-fluorofenol (0,13 mL, 1,35 mmol) e 2-cloro-4-fluorofenol (0,13 mL, 1,35 mmol) a 15 °C. A mistura foi aquecida a 85 °C e agitada por 16 h. A mistura foi extraída três vezes com EtOAc (5 mL cada) a 15 °C, as camadas orgânicas combinadas lavadas três vezes com salmoura (5 mL cada), secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas. O produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa e seco por liofilização para se obter o composto desejado como um óleo amarelo claro (275 mg, 0,760 mmol, 61,5%). MS (ESI): m/z = 306 [M-56+H]+. BB16 RAC-(4AR,8AS)-6-(4-(HIDROXIMETIL)PIPERIDINA-1-CARBONIL)HEXA- HIDRO-2H-PIRIDO[4,3-B][1,4]OXAZIN-3(4H)-ONA
[000416] A uma suspensão de rac-(4aR,8aS)-hexa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona e sal dicloridrato (450 mg, 1,96 mmol, BB1) em DMF seco (9 mL) resfriado a 0°C sob uma atmosfera inerte,
foram adicionados DIPEA (787 mg, 1,06 mL, 6,09 mmol) e carbonocloridato de 4-nitrofenila (475 mg, 2,36 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 30 minutos. Piperidin-4-ilmetanol (271 mg, 2,36 mmol, CAS RN 6457-49-4) e DIPEA (381 mg, 515 µL, 2,95 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada a 100 °C por 14 h. Os voláteis foram removidos a vácuo e o resíduo em bruto foi purificado por cromatografia flash com uma coluna de 24 g de SiO2, usando uma mistura eluente de DCM e de MeOH (5% a 25%). O produto em bruto foi submetido à purificação SFC para produzir o composto desejado como um óleo amarelo claro (338 mg). MS (ESI): m/z = 298,3 [M+H] +. BB17 4,4-DIFLUORO-1-(PIPERIDIN-4-ILMETIL)PIPERIDINA; SAL DICLORIDRATO
[000417] A uma solução 4-((4,4-difluoropiperidin-1-il)metil)piperidina- 1-carboxilato de terc-butila (453 mg, 1,07 mmol) em dioxano (2,5 mL), foi adicionado HCl (solução de 4,0 M em dioxano) (2,67 mL, 10,7 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 14 h. Os voláteis foram removidos a vácuo para produzir o composto desejado como um sólido branco (286 mg) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): m/z = 219,3 [M+H]+.
[000418] Etapa a) 4-((4,4-difluoropiperidin-1-il)metil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila
[000419] A uma solução de um 4-(bromometil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,5 g, 1,8 mmol, CAS RN: 158407-04-6) em DMF seco (4 mL), foram adicionados 4,4-difluoropiperidina, sal dicloridrato (425 mg, 2,7 mmol) e Cs2CO3 (1,17 g, 3,59 mmol). A mistura de reação foi então agitada a 80 °C sob radiação de micro-ondas por 60 minutos. Os insolúveis foram removidos por filtração, o filtrado foi então concentrado a vácuo, e o resíduo em bruto obtido foi suspenso em DCM e filtrado através de uma almofada de Celite para se obter um óleo amarelo em bruto, que foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de SiO2,
usando uma mistura de eluente de n-heptano e EtOAc (10% a 60%) para produzir o produto desejado como um óleo incolor (453 mg). O composto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): m/z = 319,3 [M+H]+. BB19 N-(AZETIDIN-3-ILMETIL)-2,2,2-TRIFLUORO-1-(4- (TRIFLUOROMETIL)FENIL)ETAN-1-AMINA; SAL BIS(TRIFLUOROACETATO)
[000420] A uma solução de 3-(((2,2,2-trifluoro-1-(4- (trifluorometil)fenil)etil)amino)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (1 g, 2,42 mmol) em DCM (10 mL), foi adicionado TFA (5,53 g, 3,74 mL, 48,5 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada à TA por 1 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo para produzir o composto desejado como um óleo incolor (1,29 g). MS (ESI): m/z = 313,5 [M+H] +.
[000421] Etapa a) 3-(((2,2,2-trifluoro-1-(4- (trifluorometil)fenil)etil)amino)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[000422] A um frasco seco com septo foram adicionados sob nitrogênio 3-(aminometil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (0,852 g, 4,57 mmol), trietilamina (1,39 g, 1,91 mL, 13,7 mmol), 2,2,2-trifluoro-1- (4-(trifluorometil)fenil)etan-1-ona (1,11 g, 780 µL, 4,57 mmol) e DCM seco (28 mL). Tetracloreto de titânio de 1 M em DCM (2,29 mL, 2,29 mmol) foi adicionado através de uma seringa ao frasco resfriado com gelo (exotérmico). A reação foi agitada durante a noite à TA, em seguida, cuidadosamente extinta com uma solução de NaCNBH 3 (862 mg, 13,7 mmol) em MeOH (8,79 g, 11,1 mL, 274 mmol) e agitada durante a noite. A reação foi basificada com solução de NaHCO 3 saturado. O material insolúvel obtido foi removido por filtração sobre celite. A uma extração do filtrado com DCM, as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas sobre Na 2SO4 e concentradas. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel, 50 g, 0% a 50% de EtOAc em n-heptano para produzir 3-
(((2,2,2-trifluoro-1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)amino)metil)azetidina-1- carboxilato de terc-butila que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. BB26 3-CLORO-4-(4-PIPERIDILMETÓXI)BENZONITRILA; SAL CLORIDRATO
[000423] A uma solução de 4-[(2-cloro-4-ciano-fenóxi)metil]piperidina- 1-carboxilato de terc-butila (300 mg, 0,860 mmol) em EtOAc (3 mL), foi adicionado HCl em EtOAc (4M, 2,0 mL) a 0 °C. A solução foi agitada a 15 °C por 3 h. A solução foi concentrada a vácuo, depois seca por liofilização para se obter o produto desejado como um sólido branco (238 mg, 0,830 mmol, 96% de rendimento). MS (ESI): m/z = 251 [M+H]+.
[000424] Etapa a) 4-(((metilsulfonil)óxi)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[000425] A uma solução de N-Boc-4-piperidinametanol (10,0 g, 46,5 mmol, 1 eq) em DCM (200 mL), foi adicionado NEt 3 (7,04 g, 69,7 mmol), em seguida, cloreto de metanossulfonila (3,95 mL, 51,1 mmol) foi adicionado a 0°C e a mistura foi agitada a 0 °C por 1 h. A mistura foi vertida em água gelada, a fase aquosa foi extraída duas vezes com DCM (50 mL cada). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL) e concentradas a vácuo. O resíduo foi usado diretamente sem qualquer purificação. MS (ESI): m/z = 238,1 [M+H] +.
[000426] Etapa b) 4-[(2-cloro-4-ciano-fenóxi)metil]piperidina-1- carboxilato de terc-butila
[000427] A uma solução de 4-(metilsulfoniloximetil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (700 mg, 2,39 mmol) em DMF (7 mL), foram adicionados Cs2CO3 (855 mg, 2,62 mmol) e 3-cloro-4-hidroxibenzonitrila (0,25 mL, 2,39 mmol) a 15 °C. A mistura foi aquecida a 85 °C e agitada por 16 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (8 mL) a 15 °C, lavada três vezes com salmoura (8 mL cada), as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e evaporadas. O resíduo incolor
(0,75 g) foi purificado por HPLC preparativa e seco por liofilização para se obter o produto desejado como um sólido branco (531 mg, 1,51 mmol, 53,4%). MS (ESI): m/z = 295 [M-56+H]+. BB27
[000428] 4-((4-(Trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)metil)piperidina; sal cloridrato
[000429] A uma solução de 4-((4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1- il)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (430 mg, 1,29 mmol) em dioxano (3 mL), foi adicionado HCl (solução de 4M em dioxano; 3,22 mL, 12,9 mmol) e a mistura de reação foi agitada à TA por 14 h. Os voláteis foram removidos a vácuo para se obter o produto em bruto (362 mg) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): m/z = 234,2 [M+H]+.
[000430] Etapa a) 4-((4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1- il)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[000431] A uma solução de um 4-(bromometil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,5 g, 1,8 mmol, CAS RN: 158407-04-6) em DMF seco (4 mL), foram adicionados 4-(trifluorometil)-1H-imidazol (293 mg, 2,16 mmol) e Cs2CO3 (1,17 g, 3,59 mmol). A mistura de reação foi então agitada a 80 °C por 14 h. Os insolúveis foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo em bruto foi suspenso em DCM e filtrado através de uma almofada de Celite para se obter um óleo amarelo, que foi purificado por cromatografia flash com uma coluna de SiO2, usando uma mistura de eluente de n-heptano e EtOAc (10% a 90%). Isso produziu a primeira fração (301 mg) do produto desejado como um óleo incolor e uma segunda fração (261 mg) de uma mistura do produto desejado com impurezas. A segunda fração foi submetida a purificação de SFC, e o produto purificado foi combinado com a primeira fração para produzir 430 mg do produto desejado como um óleo incolor. MS (ESI): m/z = 334,2 [M+H]+.
BB29 3-((2-CLORO-4-(TRIFLUOROMETIL)FENÓXI)METIL)AZETIDINA
[000432] Ácido trifluoroacético (2 g, 1,35 mL, 17,5 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-((2-cloro-4- (trifluorometil)fenóxi)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (320 mg, 875 µmol) em DCM (4,37 mL) e a solução foi agitada à TA por 2 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o óleo pálido resultante (470 mg) foi diluído com EtOAc e lavado com solução de Na 2CO3 aquoso. A fase aquosa foi extraída três vezes com EtOAc, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para se obter o composto como um óleo amarelo (259 mg, 877 ol). MS (ESI): m/z = 266,1 [M+H] +.
[000433] Etapa a) 3-((2-cloro-4-(trifluorometil)fenóxi)metil)azetidina-1- carboxilato de terc-butila
[000434] A uma solução de 2-cloro-4-(trifluorometil)fenol (525 mg, 357 µL, 2,67 mmol), 3-(hidroximetil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (500 mg, 2,67 mmol, CAS RN: 142253-56-3) e trifenilfosfina (770 mg, 2,94 mmol) em DCM (13,4 mL), foi adicionado DIAD (594 mg, 571 µL, 2,94 mmol) gota a gota e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 17 h. A mistura de reação foi extinta pela adição de solução de NaHCO3 aquoso (20 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas até à secura. O resíduo foi dissolvido em EtOH (7 mL) e uma solução homogênea de cloreto de zinco (218 mg, 1,6 mmol) em EtOH (2 mL, 0,5 M) foi adicionada. A mistura foi agitada por 30 min durante os quais um sólido branco precipitou. O sólido branco foi filtrado e lavado com EtOH. O filtrado foi concentrado para se obter um óleo amarelo com um precipitado branco. O produto em bruto foi imobilizado em Isolute e purificado por cromatografia em coluna (40 g, 0 a 30% de EtOAc em heptanos) para se obter o composto título como um sólido branco (764,6 mg, 1,99 mmol, 74,4%). MS (ESI): m/z = 310,1 [M-56+H]+. BB30 CLORIDRATO DE N-BENZIL-N-(2-HIDROXIETIL)PIPERIDINA-4-CARBOXAMIDA
[000435] A uma solução 4-(benzil(2-hidroxietil)carbamoil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (0,080 g, 221 µmol) em DCM (1 mL), foi adicionado HCl de 2M em éter dietílico (1,1 mL, 2,21 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada à TA por 1 h e depois concentrada a vácuo a 22 °C para produzir o composto desejado como um óleo incolor (63 mg) (BB30). MS (ESI): m/z = 263,18 [M+H]+.
[000436] Etapa a) 4-(benzil(2-hidroxietil)carbamoil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila
[000437] Em um glastubo de 10 mL, ao ácido 1-(terc- butoxicarbonil)piperidina-4-carboxílico (0,1 g, 436 µmol) em DMF (2 mL), foram adicionados 2-(benzilamino)etan-1-ol (72,5 mg, 480 µmol), DIPEA (169 mg, 229 µl, 1,31 mmol) e HATU (182 mg, 480 µmol), agitados à TA por 1 h e extraídos com H 20/DCM. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel, 20 g, 50% a 100% de EtOAc em n-heptano) para produzir o composto como um óleo amarelo claro (156 mg). BB31 CLORIDRATO DE N-BENZILPIPERIDINA-4-CARBOXAMIDA
[000438] 4-(benzilcarbamoil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,138 g, 433 µmol) foi dissolvido em DCM (1 mL) e HCl a 2M em éter dietílico (2,17 mL, 4,33 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada por 2 h. O resíduo foi concentrado a vácuo para produzir o composto (108 mg) como um óleo incolor. MS (ESI): m/z = 219,15 [M+H]+.
[000439] Etapa a) 4-(benzilcarbamoil)piperidina-1-carboxilato de terc- butila
[000440] Em um glastubo de 10 mL, ao ácido 1-(terc- butoxicarbonil)piperidina-4-carboxílico (0,1 g, 436 µmol) em DMF (2 mL), foram adicionados fenilmetanamina (51,4 mg, 52,4 µL, 480 µmol), DIPEA (169 mg, 229 µL, 1,31 mmol) e HATU (182 mg, 480 µmol), agitados à TA por 2 h e extraídos com H 2O/DCM. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel, 20 g, 50% a 100% de EtOAc em n-heptano) para produzir o composto como um óleo incolor (0,138 g). BB32 4-((4-(TERC-BUTIL)-1H-PIRAZOL-1-IL) METIL)PIPERIDINA; SAL CLORIDRATO
[000441] A uma solução de 4-((4-(terc-butil)-1H-pirazol-1- il)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 311 µmol) em dioxano (1 mL), foi adicionado HCl (solução de 4,0 M em dioxano; 1,17 mL, 4,67 mmol) e a mistura de reação foi agitada à TA por 14 h. Os voláteis foram removidos a vácuo para se obter 84 mg de um produto em bruto que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): m/z = 222,3 [M+H]+.
[000442] Etapa a) 4-((4-(terc-butila)-1H-pirazol-1-il)metil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila
[000443] A uma solução de 4-(bromometil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,5 g, 1,8 mmol, CAS RN 158407-04-6) em DMF seco (4 mL), foram adicionados 4-(terc-butil)-1H-pirazol (268 mg, 2,16 mmol) e NaH (86,3 mg, 2,16 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80 °C por 14 h. A reação foi extinta pela adição de algumas gotas de solução de NH4Cl aquoso e saturado, e transferida para um funil de separação para partição entre DCM e solução de NaHCO 3 aquoso e saturado. A fase orgânica foi recolhida e a fase aquosa foi extraída de volta com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e evaporadas até à secura. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash com uma coluna de SiO2, eluindo com uma mistura de n-heptano e EtOAc (5% a 60%) para produzir o composto desejado como um óleo incolor (102 mg). MS (ESI): m/z = 322,3 [M+H]+. BB33 (2R,4aR,8aS)-2-metil-4a,5,6,7,8,8a-hexa-hidro-4H-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-3-ona
[000444] A uma solução de 6-benzil-2-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Isômero A, 1,10 g, 4,26 mmol) em EtOAc (16 mL) e MeOH (16 mL), foi adicionado, sob argônio, Pd-C (227 mg, 213 µmol) e a suspensão foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (balão) a 1 bar por 24 h. A suspensão foi filtrada em um filtro de microvidro e lavada com 20 mL de EtOAc sob gás inerte. O filtrado foi evaporado para se obter BB33 como um sólido incolor (715 mg). MS (ESI): m/z = 170,8 [M+H]+. Nota: Somente o enantiômero único se formou durante a redução.
[000445] Etapa a) 2-Metil-4H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
[000446] A uma solução de 3-aminopiridin-4-ol (2,5 g, 22,7 mmol) em DMF (100 mL), foi adicionado gota a gota cloreto de 2-cloropropanoíla (3,03 g, 2,31 mL, 23,8 mmol) e a mistura foi agitada à TA por 30 minutos. Após adição de K2CO3 (7,84 g, 56,8 mmol), a suspensão foi aquecida a 100 °C (banho de óleo) por 20 h. A DMF foi removida a vácuo, em seguida, 100 mL de EtOAc foram adicionados e agitados à TA por 10 min, e lavados com 50 mL de H 2O, extraídos 3 vezes com EtOAc. As fases orgânicas foram combinadas, secas com MgSO 4 e concentradas a vácuo para produzir 3,72 g de 2-metil-4H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3- ona que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[000447] Etapa b) brometo de 6-benzil-2-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-6-ium
[000448] Uma suspensão de 2-metil-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3(4H)-ona (3,72 g, 22,7 mmol) em DCM (32 mL) e MeOH (8 mL) foi tratada com (bromometil)benzeno (4,65 g, 3,23 mL, 27,2 mmol) e a mistura foi agitada à TA por 60 h. Uma suspensão foi formada, que foi resfriada até 0°C, 20 mL de n-hexano foram adicionados e, em seguida, o precipitado foi filtrado. O resíduo foi lavado com 15 mL de DCM/n- hexano frio para produzir o composto como um sólido esbranquiçado (5,2 g). MS (ESI): m/z = 255 [M+H]+.
[000449] Etapa c) 6-Benzil-2-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
[000450] A uma suspensão de brometo de 6-benzil-2-metil-3-oxo-3,4- di-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-6-ium (5,2 g, 15,5 mmol) em EtOH (38 mL), foi adicionado, em porções, NaBH4 (763 mg, 20,2 mmol) (exotérmico, 22°C a 30°C, suspensão amarela). Após o desaparecimento da reação exotérmica, a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 h, em seguida, a 60 °C por 1h e a 22 °C por 1h. A mistura de reação foi evaporada, dividida entre H 2O e EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída uma vez com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas duas vezes com H 2O, secas sobre MgSO4, filtradas, tratadas com sílica-gel e evaporadas. O composto foi purificado por cromatografia de sílica-gel em uma coluna de 120 g usando um sistema MPLC eluindo com um gradiente de n- heptano : EtOAc (50 a 100 em 30 minutos) para fornecer o composto como um sólido amarelo claro (2,48 g) que pode ser usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[000451] Etapa d) 6-Benzil-2-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
[000452] Os enantiômeros foram separados por HPLC quiral preparativa (coluna Chiralcel OD) usando uma mistura isocrática de EtOH (contendo 0,05% de NH4OAc): n-heptano (10: 90). As frações foram evaporadas para fornecer os compostos desejados como sólidos amarelos claros (Isômero A 1,17 g, Isômero B 1,10 g). BB34
N-(azetidin-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(trifluorometil)fENIL)ETAN-1-
[000453] Em um frasco de dois gargalos de 100 mL, 3-(((2,2,2- trifluoro-1-(3-(trifluorometil)fenil)etil)amino)metil)azetidina-1-carboxilato de benzila (0,913 g, 2,05 mmol) foi dissolvido em uma mistura de THF (5 mL) e MeOH (5 mL). 10% de Pd/C (109 mg, 102 µmol) foram adicionados sob argônio. O balão foi purgado e preenchido com gás de H2 (3 vezes). A mistura de reação foi então agitada a 25°C por 4 h. A suspensão foi filtrada sobre decalita, concentrada e o composto título resultante (611 mg, óleo incolor) usado diretamente para a etapa seguinte. MS (ESI): m/z = 313,4 [M+H] +.
[000454] Etapa a) 3-(((2,2,2-trifluoro-1-(3- (trifluorometil)fenil)etil)amino)metil)azetidina-1-carboxilato de benzila
[000455] A um frasco seco com septo, foram adicionados 3- (aminometil)azetidina-1-carboxilato de benzila (0,5 g, 2,27 mmol), NEt3 (689 mg, 949 µL, 6,81 mmol), 2,2,2-trifluoro-1-(3- (trifluorometil)fenil)etan-1-ona (554 mg, 391 µL, 2,27 mmol) e DCM seco (15 mL). Tetracloreto de titânio de 1M em DCM (1,13 mL, 1,13 mmol) foi adicionado através de uma seringa e o frasco foi resfriado em um banho de gelo (exotérmico). A reação foi agitada à TA durante a noite, cuidadosamente extinta com uma solução de NaCNBH 3 (428 mg, 6,81 mmol) em MeOH (4,36 g, 5,51 mL, 136 mmol) e ácido acético (0,1 mL), e agitada à TA durante a noite. A reação foi basificada com NaHCO 3 aquoso e o material insolúvel obtido foi removido por filtração sobre celite. O filtrado foi extraído com DCM. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas sobre Na 2SO4 e concentradas a vácuo. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel, 50 g, 0% a 50% de EtOAc em n-heptano) para produzir o composto desejado como um óleo incolor (913 mg). MS (ESI): m/z = 447,2 [M+H]+.
BB35 N-(azetidin-3-ilmetil)-1-(2,4-diclorofenil)-2,2,2-trifluoroetan-1-amina
[000456] Em um frasco de dois gargalos de 100 mL, 3-(((1-(2,4- diclorofenil)-2,2,2-trifluoroetil)amino)metil)azetidina-1-carboxilato de benzila (0,660 g, 1,48 mmol) foi dissolvido em EtOAc (20 mL) para se obter uma solução incolor. 10% de Pd/C (78,5 mg, 73,8 µmol) foram adicionados sob argônio. O balão foi purgado e preenchido com gás de H2 (3 vezes). A mistura de reação foi agitada a 25°C por 4 h. LC-MS mostrou uma mistura do produto título N-(azetidin-3-ilmetil)-1-(2,4- diclorofenil)-2,2,2-trifluoroetan-1-amina juntamente com os produtos secundários desalogenados N-(azetidin-3-ilmetil)-1-(2-clorofenil)-2,2,2- trifluoroetan-1-amina e N-(azetidin-3-ilmetil)-1-fenil-2,2,2-trifluoroetan-1- amina. A mistura de reação foi filtrada sobre decalita, concentrada a vácuo e usada diretamente na etapa seguinte.
[000457] Etapa a) 3-[[[1-(2,4-diclorofenil)-2,2,2-trifluoro- etilideno]amino]metil]azetidina-1-carboxilato de benzila
[000458] A um frasco seco com septo, foram adicionados sob nitrogênio 3-(aminometil)azetidina-1-carboxilato de benzila (0,500 g, 2,27 mmol, CAS RN 1016731-24-0), NEt3 (689 mg, 949 µL, 6,81 mmol), 1-(2,4-diclorofenil)-2,2,2-trifluoroetan-1-ona (556 mg, 2,27 mmol, e DCM seco (16,4 mL). Tetracloreto de titânio (solução de 1 M em DCM; 1,13 mL, 1,13 mmol) foi adicionado por meio de uma seringa ao frasco resfriado com gelo (exotérmico). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, extinguida cuidadosamente com uma solução de NaCNBH3 (428 mg, 6,81 mmol) em MeOH (4,36 g, 5,51 mL, 136 mmol) e agitada por 6 h. LCMS indicou que a reação parou na imina.
[000459] A reação foi basificada com NaHCO 3. O material insolúvel obtido foi filtrado sobre celite e o filtrado foi extraído com DCM. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel, 50 g, 0% a 50% de EtOAc em n-heptano) para se obter o composto desejado como um óleo incolor (1 g).
[000460] Etapa b) 3-(((1-(2,4-diclorofenil)-2,2,2- trifluoroetil)amino)metil)azetidina-1-carboxilato de benzila
[000461] Em um frasco de dois gargalos de 25 mL, 3-[[[1-(2,4- diclorofenil)-2,2,2-trifluoro-etilideno]amino]metil]azetidina-1-carboxilato de benzila (1 g, 2,25 mmol) foi dissolvido em THF (10 mL) e MeOH (1 mL) para se obter uma solução incolor. Foram adicionados ácido acético (135 mg, 129 µl, 2,25 mmol) e NaCNBH3 (423 mg, 6,74 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 6 h. A reação foi basificada com NaHCO3 saturado. O material insolúvel obtido foi filtrado sobre celite e o filtrado foi extraído com DCM. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas sobre Na 2SO4 e concentradas. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel, 50 g, 0% a 50% de EtOAc em heptano) para se obter o composto título como um óleo incolor (660 mg) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. BB36 cis-4-((2-cloro-4-fluorofenóxi)metil)-3-metilpiperidina; sal cloridrato
[000462] Cis-4-((2-cloro-4-fluorofenóxi)metil)-3-metilpiperidina-1- carboxilato de terc-butila (115 mg, 321 µmol) foi dissolvido em DCM (2 mL) e HCl de 2M em éter (161 µL, 321 µmol) foi adicionado. A reação foi agitada à TA por 6 h, em seguida o solvente foi removido a vácuo. O produto em bruto (94 mg, espuma incolor) foi usado na etapa seguinte sem purificação. MS (ESI): m/z = 258,2 [M+H]+.
[000463] Etapa a) cis-4-((2-cloro-4-fluorofenóxi)metil)-3- metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila
[000464] Reação de Mitsunobu: Em um frasco de sulfonação de quatro gargalos de 50mL sob argônio, cis-4-(hidroximetil)-3-
metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila (840 mg, 3,66 mmol) foi dissolvido em THF (15 mL), 2-cloro-4-fluorofenol (590 mg, 439 µL, 4,03 mmol) e trifenilfosfina (1,06 g, 4,03 mmol) foram adicionados. A solução límpida foi agitada por 5 min à TA, depois resfriada a 0-2 °C e DEAD (702 mg, 638 µL, 4,03 mmol) foi adicionado ao longo de 10 minutos. A mistura de reação foi agitada a 2-4 °C por 1 h, em seguida, agitada durante a noite à temperatura ambiente. Foram adicionados 50 mL de éter dietílico, a mistura foi lavada com 2x 25 mL de água, 3x 20 mL de NaOH de 1 N, 1x 20 mL de salmoura, a fase orgânica foi seca com Mg2SO4, após a remoção do solvente a vácuo, 2,7 g de óleo amarelo foram obtidos. Para remover o trifenilfosfinóxido, o resíduo foi agitado em n-heptano/éter dietílico por 30 min, os sólidos foram removidos por filtração, o filtrado foi concentrado a vácuo, para obter 1,8 g de produto em bruto que foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel, 50 g, 0% a 30% de EtOAc em heptano, 40 min): cis-4-((2-cloro-4- fluorofenóxi)metil)-3-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila, 1,21 g de sólido branco. BB39 3-((2-Fluoro-4-(trifluorometóxi)benzil)óxi)azetidina; sal trifluoroacetato
[000465] A uma solução 3-((2-fluoro-4- (trifluorometóxi)benzil)óxi)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (415 mg, 1,14 mmol) em DCM (5 mL), foi adicionado TFA (1,3 g, 875 µL, 11,4 mmol) e a mistura de reação foi agitada à TA por 3 h. Os voláteis foram removidos a vácuo para produzir 455 mg de um óleo amarelo claro que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): m/z = 266,1 [M+H]+.
[000466] Etapa a) 3-((2-fluoro-4-(trifluorometóxi)benzil)óxi)azetidina- 1-carboxilato de terc-butila
[000467] A uma solução 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc-butila
(200 mg, 1,15 mmol) em THF seco (5 mL), foi adicionado terc-butóxido de potássio (solução de 1,65 M em THF, 735 µL, 1,21 mmol) e a mistura de reação foi agitada à TA por 15 min seguida pela adição de 1- (bromometil)-2-fluoro-4-(trifluorometóxi)benzeno (315 mg, 1,15 mmol). A mistura de reação foi então agitada à temperatura ambiente por 14 h. A reação em bruto foi diluída com EtOAc e extraída com solução de 1 M de NaHCO3 aquoso, a fase orgânica foi coletada e a fase aquosa foi extraída de volta com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre NaSO4 e evaporadas até à secura para se obter 418 mg do produto em bruto, o qual foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): m/z = 310,1 [M-56+H]+. BB40 N-(azetidin-3-il)-2-cloro-4-fluoro-benzamida; sal trifluoroacetato
[000468] A uma solução de 3-[(2-cloro-4-fluoro- benzoil)amino]azetidina-1-carboxilato de terc-butila (346 mg, 1,05 mmol) em DCM (3,5 mL), foi adicionado TFA (0,7 mL) a 0 °C. A solução foi agitada a 0 °C por 2 h. A reação foi concentrada a vácuo para se obter o produto em bruto (600 mg) como um óleo amarelo claro. O produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa (0,1% de TFA em H2O e MeCN) e secado por liofilização para se obter o composto desejado como um sólido incolor (223 mg, 0,650 mmol, 59,2% de rendimento). MS (ESI): m/z = 229 [M+H]+.
[000469] Etapa a) 3-[(2-cloro-4-fluoro-benzoil)amino]azetidina-1- carboxilato de terc-butila
[000470] A uma solução de ácido 2-cloro-4-fluorobenzoico (500 mg, 2,86 mmol), 1-Boc-3-(amino)azetidina (493 mg, 2,86 mmol) e DMAP (35,0 mg, 0,290 mmol) em THF (10 mL), foi adicionado cloridrato de 1- (3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (714 mg, 3,72 mmol) a 0 °C. A mistura foi aquecida a 30°C e agitada por 16 h. A reação foi diluída com EtOAc (5 mL), lavada três vezes com salmoura (10 mL cada) e seca sobre Na2SO4. A camada orgânica foi concentrada a vácuo para se obter o produto em bruto (0,72 g) como um óleo amarelo. O produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa e seco por liofilização para se obter o composto desejado como um sólido incolor (546 mg, 1,66 mmol, 57,9% de rendimento). MS (ESI): m/z = 273 [M-56+H]+. BB41 N-(azetidin-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoro-N-metil-1-[4- (trifluorometil)fenil]etanamina; sal trifluoroacetato
[000471] A uma solução de 3-((metil(2,2,2-trifluoro-1-(4- (trifluorometil)fenil)etil)amino)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (0,256 g, 600 µmol) em DCM (5 mL), foi adicionado TFA (1,37 g, 925 µL, 12 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada à TA por 1 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo para fornecer o composto desejado como um óleo incolor (268 mg). MS (ESI): m/z = 327,4 [M+H]+.
[000472] Etapa a) 3-((metil(2,2,2-trifluoro-1-(4- (trifluorometil)fenil)etil)amino)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[000473] A um frasco seco com septo e peneiras moleculares de 3 Å, foram adicionados sob nitrogênio 3-((metilamino)metil)azetidina-1- carboxilato de terc-butila (0,300 g, 293 µL, 1,5 mmol), TEA (455 mg, 626 µL, 4,49 mmol), 2,2,2-trifluoro-1-(4-(trifluorometil)fenil)etan-1-ona (363 mg, 255 µL, 1,5 mmol) e DCM seco (9,86 mL). Foi adicionado tetracloreto de titânio de 1 M em DCM (749 µL, 749 µmol) por meio de uma seringa ao frasco resfriado com gelo (exotérmico). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, extinguida cuidadosamente com uma solução de NaCNBH3 (282 mg, 4,49 mmol) em MeOH (3,64 mL, 89,9 mmol) e agitada à TA por 2 h. A reação foi basificada com solução de NaHCO 3 saturado. O material insolúvel obtido foi filtrado sobre celite e o filtrado foi extraído com DCM. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel, 50 g, 0% a 50% de EtOAc em n-heptano) e foi usado diretamente para a etapa seguinte. BB42 Cloridrato de N-metil-N-(piperidin-4-il)-1-(3- (trifluorometil)fenil)ciclopropano-1-carboxamida
[000474] A uma solução de 4-(N-metil-1-(3- (trifluorometil)fenil)ciclopropano-1-carboxamido)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (0,301 g, 706 µmol) em DCM (2 mL), foi adicionado HCl de 2M em éter dietílico (3,53 mL, 7,06 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e depois concentrada a vácuo a 22 °C para se obter 256 mg de BB42 como um sólido esbranquiçado, MS (ESI): m/z = 327,2 [M+H]+.
[000475] Etapa a) 4-(N-metil-1-(3-(trifluorometil)fenil)ciclopropano-1- carboxamido)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[000476] Em um glastubo de 20 mL, ao ácido 1-(3- (trifluorometil)fenil)ciclopropano-1-carboxílico (177 mg, 770 µmol) em DMF (5 mL), foram adicionados HATU (293 mg, 770 µmol) e DIPEA (271 mg, 367 µL, 2,1 mmol). A mistura de reação foi agitada por 15 min e, em seguida, 4-(metilamino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,15 g, 700 µmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à TA por 2 horas. A mistura de reação foi extraída com água/DCM. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel, 20 g, 0% a 100% de EtOAc em heptano) para produzir o composto desejado como um óleo amarelo claro (301 mg). MS (ESI): m/z = 371,2 [M-56+H]+ BB43 2-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N-metil-N-(piperidin-4- il)acetamida; sal cloridrato
[000477] A uma solução de 4-(2-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N- metilacetamido)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,301 g, 692 µmol) em DCM (2 mL), foi adicionado HCl (3,46 mL, 6,92 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada à TA por 2 dias e depois concentrada a vácuo a 22 °C para produzir 252 mg de BB43 como um sólido esbranquiçado. MS (ESI): m/z = 335,1 [M+H]+.
[000478] Etapa a) 4-(2-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N- metilacetamido)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[000479] Em um tubo de vidro de 20 mL, ao ácido 2-(2-cloro-3- (trifluorometil)fenil)acético (184 mg, 770 µmol) em DMF (5 mL), foram adicionados HATU (293 mg, 770 µmol) e DIPEA (271 mg, 367 µL, 2,1 mmol). A mistura de reação foi agitada por 15 min e, em seguida, 4- (metilamino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,150 g, 700 µmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à TA por 2 horas e depois extraída com água/DCM. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica gel, 20 g, 0% a 100% de EtOAc em heptano) para produzir 4-(2-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N- metilacetamido)piperidina-1-carboxilato de terc-butila como óleo amarelo claro, 301 mg, MS (ESI): m/z = 379,1 [M-56+H]+ BB44 2-(2-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N-metil-N-(piperidin-4- il)acetamida; sal cloridrato
[000480] Sintetizado a partir de 2-(2-cloro-5-(trifluorometil)fenil)acético e 4-(metilamino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila. Vide a síntese de BB43 para obter detalhes. MS (ESI): m/z = 335,1 [M+H]+. BB46 3-Metil-5-(piperidin-4-ilmetóxi)-2-(trifluorometil)piridina; sal dicloridrato
[000481] Em um tubo de 25 mL, 4-(((5-metil-6-(trifluorometil)piridin-3- il)óxi)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (87 mg, 232 µmol) foi dissolvido em DCM (2 mL) e, em seguida, HCl de 2M em éter(697 µL, 1,39 mmol) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada por 12 h à TA. A mistura foi concentrada a vácuo, produzindo 80 mg de BB46 como um sólido branco. MS (ESI): m/z = 275,2 [M+H]+.
[000482] Etapa a) 4-(((5-metil-6-(trifluorometil)piridin-3- il)óxi)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[000483] Em um tubo de 5 mL, 4-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (80,7 mg, 375 µmol) foi dissolvido em DMF (1,5mL), em seguida, foi adicionado NaH em óleo a 60% (18 mg, 450 µmol) à temperatura ambiente, a mistura foi agitada por 20 min, em seguida, 5- bromo-3-metil-2-(trifluorometil)piridina (90 mg, 60 µL, 375 µmol) foi adicionado e agitado por 2 h à temperatura ambiente, produzindo uma solução marrom. 10 mL de NH4Cl saturado foram adicionados, extraídos com água/acetato de etila, secados sobre MgSO 4, e o solvente foi removido a 40 °C/150 mbar. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel, 20 g, 0 a 40% de EtOAc em n-heptano, em 35 min) para produzir 87 mg de 4-(((5-metil-6-(trifluorometil)piridin- 3-il)óxi)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila. MS (ESI): m/z = 319,2 [M-56+H]+ BB58 N-(azetidin-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorofenil)etan-1-amina
[000484] Em um frasco de dois gargalos de 100 mL, 3-(((1-(2-cloro-4- fluorofenil)-2,2,2-trifluoroetil)amino)metil)azetidina-1-carboxilato de benzila (707 mg, 1,64 mmol) foi combinado com THF (5 mL) e MeOH (5 mL)para se obter uma solução incolor. 10% de Pd/C (87,3 mg, 82,1 µmol) foram adicionados sob argônio. O frasco foi purgado e preenchido com H2 (3 vezes). A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 1 h. A mistura de reação foi filtrada sobre decalita, concentrada e usada diretamente na etapa seguinte. Óleo incolor (472 mg). MS (ESI): m/z = 263,2 [M+H]+ (o orto-cloro foi perdido durante a hidrogenação).
[000485] Etapa a:) 3-(((1-(2-cloro-4-fluorofenil)-2,2,2- trifluoroetil)amino)metil)azetidina-1-carboxilato de benzila
[000486] A um frasco seco sob uma corrente de nitrogênio, foram adicionados 3-(aminometil)azetidina-1-carboxilato de benzila (0,5 g, 2,27 mmol), trietilamina (689 mg, 949 µL, 6,81 mmol), 1-(2-cloro-4- fluoro-fenil)-2,2,2-trifluoro-etanona (519 mg, 2,27 mmol) e DCM seco (15 mL). Foi adicionado tetracloreto de titânio de 1M em DCM (1,13 mL, 1,13 mmol) através de uma seringa ao frasco resfriado com gelo (exotérmico). A reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, cuidadosamente extinta com uma solução metanólica de cianoboro-hidreto de sódio (428 mg, 6,81 mmol) em metanol (4,36 g, 5,51 mL, 136 mmol) + ácido acético (0,1 mL) e agitada durante a noite à TA. A reação foi basificada com NaHCO3. O material insolúvel obtido foi removido por filtração sobre celite, o filtrado foi extraído com DCM, as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas. Purificação: O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel, 50 g, 0% a 50% de EtOAc em heptano) para produzir 707 mg de 3-(((1-(2-cloro-4- fluorofenil)-2,2,2-trifluoroetil)amino)metil)azetidina-1-carboxilato de benzila como um óleo incolor. MS (ESI): m/z = 431,2 [M+H]+. BB59 2,2,2-Trifluoro-1-(piperidin-4-il)-N-(3-(trifluorometil)benzil)etan-1- amina; sal cloridrato
[000487] A uma solução de 4-(2,2,2-trifluoro-1-((3- (trifluorometil)benzil)amino)etil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,140 g, 318 µmol) em DCM (2 mL), foi adicionado HCl de 2M em éter dietílico (1,59 mL, 3,18 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e, em seguida, concentrada a vácuo a 22°C para produzir 119 mg do composto título como um sólido esbranquiçado. MS (ESI): m/z = 340,8 [M+H]+.
[000488] Etapa a) 4-(2,2,2-trifluoro-1-((3- (trifluorometil)benzil)amino)etil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[000489] Uma solução de 4-(1-amino-2,2,2-trifluoroetil)piperidina-1-
carboxilato de terc-butila (0,150 g, 531 µmol) e 3- (trifluorometil)benzaldeído (92,5 mg, 71,1 µL, 531 µmol) em 1,2-DCE (1 mL) foi agitada por 1 hora à temperatura ambiente. Triacetoxiboro- hidreto de sódio (225 mg, 1,06 mmol) foi então adicionado a 0 °C, e a mistura de reação foi agitada à TA durante a noite. A mistura de reação foi vertida em NaHCO3 e extraída com DCM. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas sobre Na 2SO4 e concentradas a vácuo. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel, 20 g, 0% a 100% de EtOAc em heptano) para produzir 145 mg do composto desejado como um óleo incolor. MS (ESI): m/z = 383,1 [M-56+H]+ BB69 2-metil-3-((4-(trifluorometil)benzil)óxi)azetidina; sal trifluoroacetato
[000490] A uma solução de 2-metil-3-((4- (trifluorometil)benzil)óxi)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (0,36 g, 1,04 mmol) em DCM (4 mL), foi adicionado ácido trifluoroacético (1,19 g, 10,4 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada à TA por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada a alto vácuo para produzir BB69 como um óleo amarelo claro, 399 mg, mistura de todos os quatro estereoisômeros. MS (ESI): m/z = 246,1 [M+H]+.
[000491] Etapa a) 2-metil-3-((4-(trifluorometil)benzil)óxi)azetidina-1- carboxilato de terc-butila
[000492] Em um frasco de dois gargalos de 25 mL, 3-hidróxi-2- metilazetidina-1-carboxilato de terc-butila (215 mg, 1,15 mmol) foi dissolvido em DMF (5 mL)para se obter uma solução incolor. A 0 °C, foi adicionado hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral) (41,8 mg, 1,05 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 15 minutos. Em seguida, 1-(bromometil)-4-(trifluorometil)benzeno (0,250 g, 1,05 mmol) foi adicionado a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à TA durante a noite. A mistura de reação foi vertida em 20 mL de NH 4Cl e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas sobre Na 2SO4 e concentradas a vácuo. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel, 20 g, 0% a 70% de EtOAc em heptano) para produzir 360 mg de 2-metil-3-((4-(trifluorometil)benzil)óxi)azetidina- 1-carboxilato de terc-butila como um óleo incolor. MS (ESI): m/z = 290,1 [M-56+H]+ BB87 4-metilbenzenossulfonato de 3-Fluoro-5-(trifluorometil)benzila
[000493] A uma solução de (3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)metanol (100 mg, 72,5 µL, 515 µmol, Eq: 1) em DCM (2,58 mL), foram adicionados anidrido p-toluenossulfônico (185 mg, 567 µmol), DIPEA (79,9 mg, 108 µL, 618 µmol) e DMAP (6,29 mg, 51,5 µmol). A mistura de reação foi agitada por 4 h a 0 °C e por 2 dias à temperatura ambiente. A mistura de reação foi retomada em EtOAc e lavada com água e salmoura. As camadas orgânicas foram secas sobre MgSO 4 e concentradas a vácuo para se obter um óleo amarelo (178 mg) que foi usado sem purificação adicional.
[000494] Em analogia ao BB39, e se não for especificado de outra forma, os intermediários mostrados na tabela a seguir foram preparados a partir de brometos de benzila comercialmente disponíveis ou os intermediários de tosilato preparados e os blocos de construção de 3- hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc-butila correspondentes. BB nº Nome Sistemático Material inicial MS, m/z 3-((2-Cloro-4-(trifluorometil)benzil)óxi)azetidina; sal 1-(bromometil)-2-cloro-4-(trifluorometil)benzeno 266,1 BB37 trifluoroacetato [M+H]+ 3-((4-(Trifluorometil)benzil)óxi)azetidina; sal trifluoroacetato 1-(bromometil)-4-(trifluorometil)benzeno 232,1 BB38 [M+H]+ 3-((3-Metóxi-4-(trifluorometil)benzil)óxi)azetidina; sal 4-(bromometil)-2-metóxi-1-(trifluorometil)benzeno 262,2 BB45 trifluoroacetato [M+H]+ 3-((3-Fluoro-5-(trifluorometil)benzil)óxi)azetidina; sal 4-metilbenzenossulfonato de 3-Fluoro-5- 250,1 BB56 trifluoroacetato (trifluorometil)benzila (BB87) [M+H]+ 3-((3-Cloro-4-(trifluorometil)benzil)óxi)azetidina; sal 4-(bromometil)-2-cloro-1-(trifluorometil)benzeno 266,1 BB60 trifluoroacetato [M+H]+ 3-((2-Fluoro-4-(trifluorometil)benzil)óxi)-3- 1-(Bromometil)-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzeno e 3- 318,3 BB62 (trifluorometil)azetidina; sal trifluoroacetato hidróxi-3-(trifluorometil)azetidina-1-carboxilato de [M+H]+ terc-butila (CAS: 398489-42-4)
BB nº Nome Sistemático Material inicial MS, m/z 3-((2-Fluoro-4-(trifluorometil)benzil)óxi)-3-metilazetidina; sal 1-(Bromometil)-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzeno e 3- 264,1 BB63 trifluoroacetato hidróxi-3-metilazetidina-1-carboxilato de terc-butila [M+H]+ (CAS: 1104083-23-9) 3-((2,4-Difluoro-5-(trifluorometil)benzil)óxi)azetidina; sal 1-(bromometil)-2,4-difluoro-5-(trifluorometil)benzeno 268,1 BB64 trifluoroacetato [M+H]+ 3-((2-Fluoro-5-(trifluorometil)benzil)óxi)azetidina; sal 2-(Bromometil)-1-fluoro-4-(trifluorometil)benzeno 250,1 BB65 trifluoroacetato [M+H]+ 3-((2-Fluoro-5-(trifluorometil)benzil)óxi)azetidina; sal 4-(Bromometil)-2-fluoro-1-(trifluorometil)benzeno 250,1 BB66 trifluoroacetato [M+H]+ 3-((2-Metóxi-4-(trifluorometil)benzil)óxi)azetidina; sal 1-(bromometil)-2-metóxi-4-(trifluorometil)benzeno 262,2 BB67 trifluoroacetato [M+H]+ 3-((4-Cloro-2-(trifluorometil)benzil)óxi)azetidina; sal 1-(bromometil)-4-cloro-2-(trifluorometil)benzeno 266,2 BB68 trifluoroacetato [M+H]+ 3-[(2,4-diclorofenil)metóxi]azetidina 1-(Bromometil)-2,4-dicloro-benzeno 232,1 BB88 [M+H]+ 3-((3,4-Diclorobenzil)óxi)azetidina; 2,2,2-trifluoroacetato 4-(Bromometil)-1,2-dicloro-benzeno 232,1 BB170 [M+H]+ 3-((2,5-Diclorobenzil)óxi)azetidina; 2,2,2-trifluoroacetato 2-(Bromometil)-1,4-dicloro-benzeno 232,1 BB171 [M+H]+ 3-((3-(trifluorometóxi)benzil)óxi)azetidina; 2,2,2-trifluoroacetato 3-(Bromometil)-trifluorometoxi-benzeno 248,1 BB172 [M+H]+ 2-Metil-3-((4-metil-3-(trifluorometil)benzil)óxi)azetidina; 2,2,2- 3-hidróxi-2-metilazetidina-1-carboxilato de terc-butila 266,2 BB173 trifluoroacetato e [M+H]+ 4-(bromometil)-1-metil-2-(trifluorometil)benzeno 3-(((2-Fluoro-4-(trifluorometil)benzil)óxi)metil)azetidina; 2,2,2- 3-(hidroximetil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila e 264,2 BB178 trifluoroacetato 1-(Bromometil)-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzeno [M+H]+ [4-(Azetidin-3-iloximetil)-3-fluoro-fenil]-pentafluoro-6-sulfano; (4-(bromometil)-3-fluorofenil)pentafluoro-6-sulfano 308,2 BB180 2,2,2-trifluoroacetato [M+H]+ 3-((2-Fluoro-4-(trifluorometil)benzil)óxi)-3- 3-hidróxi-3-(trifluorometil)pirrolidina-1-carboxilato de 332,2 BB185 (trifluorometil)pirrolidina; 2,2,2-trifluoroacetato terc-butila e [M+H]+ 1-(Bromometil)-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzeno 3-[[2,4-bis(Trifluorometil)fenil]metóxi]azetidina 1-(bromometil)-2,4-bis(trifluorometil)benzeno 336,2 BB187 [M+H]+ 3-[[2-Metil-3-(trifluorometil)fenil]metóxi]azetidina 1-(bromometil)-2-metil-3-(trifluorometil)benzeno 246,1 BB188 [M+H]+ 3-[[2-Metil-4-(trifluorometóxi)fenil]metóxi]azetidina 1-(bromometil)-2-metil-4-(trifluorometóxi)benzeno 262,1 BB189 [M+H]+ 2-Metil-3-[[2-metil-4-(trifluorometóxi)fenil]metóxi]azetidina 1-(bromometil)-2-metil-4-(trifluorometóxi)benzeno 276,2 BB190 e [M+H]+ 3-hidróxi-2-metilazetidina-1-carboxilato de terc-butila 2-Metil-3-[[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metóxi]azetidina 1-(bromometil)-2-metil-3-(trifluorometil)benzeno 260,2 BB191 e [M+H]+ 3-hidróxi-2-metilazetidina-1-carboxilato de terc-butila 3-[[4-Fluoro-2-(trifluorometil)fenil]metóxi]azetidina; 4- 1-(Clorometil)-4-fluoro-2-(trifluorometil)benzeno (CAS 250,2 BB207 metilbenzenossulfonato RN 248262-29-5) [M+H]+ 3-[[3-Fluoro-4-(trifluorometóxi)fenil]metóxi]azetidina; 2,2,2- 4-(Bromometil)-2-fluoro-1-(trifluorometóxi)benzeno Usado sem BB212 trifluoroacetato purificação 3-((4-Metil-3-(trifluorometil)benzil)óxi)azetidina; 2,2,2- 4-(Bromometil)-1-metil-2-(trifluorometil)benzeno. 246,2 BB217 trifluoroacetato tBuOK como base [M+H]+
[000495] Em analogia ao BB29, os intermediários BB20, BB25 e BB61 da tabela seguinte foram preparados a partir dos fen9óis disponíveis comercialmente. Quando os sais de trifluoroacetato são indicados, o produto em bruto resultante da concentração da mistura de reação foi usado diretamente sem neutralização ou purificação adicional.
BB nº Nome Sistemático Material inicial MS, m/z 3-((2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenóxi)metil)azetidina; sal BB20 2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenol (CAS RN: 77227-78-2) 250,1 [M+H]+ trifluoroacetato 216,1 [M+H]+ (purificação por BB25 3-[(2-cloro-4-fluorofenóxi)metil]azetidina 2-cloro-4-fluorofenol (CAS RN: 1996-41-4) RP-HPLC) 2-cloro-4-fluorofenol (CAS RN: 1996-41-4) 3-((2-cloro-4-fluorofenóxi)metil)-3-fluoroazetidina; sal e BB61 234,1 [M+H]+ trifluoroacetato 3-fluoro-3-(hidroximetil)azetidina-1-carboxilato de terc- butila (CAS: 1126650-66-5)
[000496] Em analogia ao BB26, os intermediários BB21 - BB24 e BB28 da tabela seguinte foram preparados a partir dos fenóis comercialmente disponíveis. BB nº Nome Sistemático Material inicial MS, m/z 4-((4-Fluoro-2-(trifluorometil)fenóxi)metil)piperidina; sal 4-Fluoro-2-(trifluorometil)fenol (CAS: 130047-19-7) 278,1 BB21 cloridrato [M+H]+ 4-[[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenóxi] metil]piperidina; 2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenol (CAS: 77227-78-2) 278,0 BB22 sal cloridrato [M+H]+ 4-((2-cloro-4-(trifluorometil)fenóxi)metil)piperidina; sal 2-cloro-4-(trifluorometil)fenol (CAS: 35852-58-5) 294,1 BB23 cloridrato [M+H]+ 5-Fluoro-2-(piperidin-4-ilmetóxi)benzonitrila; sal 5-Fluoro-2-hidroxibenzonitrila (CAS: 91407-41-9) 235,1 [M+H]+ BB24 cloridrato 4-[(4-Fluoro-2-metil-fenóxi)metil]piperidina; sal 4-Fluoro-2-metilfenol (CAS: 452-72-2) 224,0 [M+H]+ BB28 cloridrato 2,2,2-trifluoroacetato de 3-((3,4- 4-(Bromometil)-1,2-dicloro-benzeno 232,1 [M+H]+ BB170 Diclorobenzil)óxi)azetidina 2,2,2-trifluoroacetato de 3-((2,5- 2-(Bromometil)-1,4-dicloro-benzeno 232,1 [M+H]+ BB171 Diclorobenzil)óxi)azetidina 2,2,2-trifluoroacetato de 3-((3- 3-(Bromometil)-trifluorometoxi-benzeno 248,1 [M+H]+ BB172 (trifluorometóxi)benzil)óxi)azetidina 2,2,2-trifluoroacetato de 2-Metil-3-((4-metil-3- 3-hidróxi-2-metilazetidina-1-carboxilato de terc-butila 266,2 [M+H]+ BB173 (trifluorometil)benzil)óxi)azetidina e 4-(bromometil)-1-metil-2-(trifluorometil)benzeno 2,2,2-trifluoroacetato de 3-(((2-Fluoro-4- 3-(hidroximetil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila 264,2 [M+H]+ BB178 (trifluorometil)benzil)óxi)metil)azetidina e 1-(Bromometil)-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzeno BB180 [4-(Azetidin-3-iloximetil)-3-fluoro-fenil]-pentafluoro-6- (4-bromometil)-3-fluorofenil)pentafluoro-6-sulfano 308,2 [M+H]+ sulfano; ácido 2,2,2-trifluoroacético 2,2,2-trifluoroacetato de 3-((2-Fluoro-4- 3-hidróxi-3-(trifluorometil)pirrolidina-1-carboxilato de terc- 332,2 [M+H]+ (trifluorometil)benzil)óxi)-3-(trifluorometil)pirrolidina butila BB185 e 1-(Bromometil)-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzeno 3-[[2,4-bis(Trifluorometil)fenil]metóxi]azetidina 1-(bromometil)-2,4-bis(trifluorometil)benzeno 336,2 [M+H]+ BB187 3-[[2-Metil-3-(trifluorometil)fenil]metóxi]azetidina 1-(bromometil)-2-metil-3-(trifluorometil)benzeno 246,1 BB188 [M+H]+ 3-[[2-Metil-4-(trifluorometóxi)fenil]metóxi]azetidina 1-(bromometil)-2-metil-4-(trifluorometóxi)benzeno 262,1 BB189 [M+H]+ 2-Metil-3-[[2-metil-4- 1-(bromometil)-2-metil-4-(trifluorometóxi)benzeno 276,2 BB190 (trifluorometóxi)fenil]metóxi]azetidina e [M+H]+ 3-hidróxi-2-metilazetidina-1-carboxilato de terc-butila 2-Metil-3-[[2-metil-3- 1-(bromometil)-2-metil-3-(trifluorometil)benzeno 260,2 BB191 (trifluorometil)fenil]metóxi]azetidina e [M+H]+ 3-hidróxi-2-metilazetidina-1-carboxilato de terc-butila 3-[[4-Fluoro-2-(trifluorometil)fenil]metóxi]azetidina; 4- 1-(Clorometil)-4-fluoro-2-(trifluorometil)benzeno (CAS RN 250,2 [M+H]+ BB207 metilbenzenossulfonato 248262-29-5) 3-[[3-Fluoro-4-(trifluorometóxi)fenil]metóxi]azetidina; 4-(Bromometil)-2-fluoro-1-(trifluorometóxi)benzeno Usado sem BB212 2,2,2-trifluoroacetato purificação
BB nº Nome Sistemático Material inicial MS, m/z 3-((4-Metil-3-(trifluorometil)benzil)óxi)azetidina; 2,2,2- 4-(Bromometil)-1-metil-2-(trifluorometil)benzeno. 246,2 [M+H]+ BB217 trifluoroacetato tBuOK como base 2,2,2-trifluoroacetato de 3-((2-Fluoro-6- 3-mercaptoazetidina-1-carboxilato de terc-butila e 266,2 [M+H]+ BB218 (trifluorometil)benzil)tio)azetidina 2-(Bromometil)-1-fluoro-3-(trifluorometil)benzeno Método D1 BB9 4-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenóxi]piperidina; sal trifluoroacetato
[000497] Uma mistura de 4-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenóxi]piperidina- 1-carboxilato de terc-butila (750,0 mg, 1,97 mmol) em DCM (20 mL) e TFA (0,76 mL) foi agitada a 20 °C por 12 h. A mistura foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em H2O (20 mL) e lavado duas vezes com PE : EA = 10 : 1 (20 mL cada). A camada aquosa foi liofilizada para se obter o produto desejado como um sólido amarelo claro (716 mg, 1,82 mmol, 87,8%). MS (ESI): m/z = 280,1 [M+H]+.
[000498] Etapa a) 4-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenóxi]piperidina-1- carboxilato de terc-butila
[000499] Uma mistura de 2-cloro-4-(trifluorometil)fenol (500 mg, 2,54 mmol), 1-Boc-4-hidroxipiperidina (768 mg, 3,82 mmol) e trifenilfosfina (1334 mg, 5,09 mmol) em THF (10 mL) foi agitada a 0 °C até estar completamente dissolvida. DIAD (1542 mg, 7,63 mmol) foi adicionado lentamente gota a gota a 0 °C. A mistura foi agitada a 20 °C por 3 h e depois concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para se obter o composto desejado como um sólido amarelo claro (760 mg, 2 mmol, 78,7% de rendimento). MS (ESI): m/z = 324,0 [M-56+H]+. BB57 3-(((2-Fluoro-6-(trifluorometil)benzil)óxi)metil)azetidina; sal trifluoroacetato
[000500] A uma solução de 3-(((2-fluoro-6- (trifluorometil)benzil)óxi)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (158 mg, 435 µmol) em DCM (1,74 mL), foi adicionado TFA (793 mg, 536 µL,
6,96 mmol) e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. A mistura de reação foi concentrada para se obter 3-(((2-fluoro-6- (trifluorometil)benzil)óxi)metil)azetidina; sal trifluoroacetato (202 mg, 434 µmol, 99,7% de rendimento) como um óleo incolor. O produto em bruto foi usado sem purificação adicional. MS (ESI): m/z = 264,1 [M+H]+.
[000501] Etapa a) 3-(((2-fluoro-4- (trifluorometil)benzil)óxi)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[000502] A uma solução de 3-(hidroximetil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 534 µmol) em THF seco (2,67 mL), foi adicionada uma solução de 1,65M de terc-butóxido de potássio em THF (340 µL, 561 µmol) e a mistura de reação turva foi agitada à TA por 15 min seguida pela adição de 1-(bromometil)-2-fluoro-6- (trifluorometil)benzeno (137 mg, 534 µmol). A mistura de reação foi então agitada à temperatura ambiente por 3 h. A reação em bruto foi diluída com acetato de etila e extraída com solução de NaHCO 3 saturado e aquoso, a fase orgânica foi coletada e a fase aquosa foi extraída de volta com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e evaporadas até à secura para produzir um óleo límpido. O produto em bruto foi imobilizado em Isolute e purificado por cromatografia em coluna eluindo com 0 a 30% de EtOAc em heptanos para se obter 3-(((2-fluoro-6- (trifluorometil)benzil)óxi)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (158 mg, 413 µmol, rendimento de 77,3%) como um óleo incolor. MS (ESI): m/z = 308,1 [M-56+H]+ Método D2 BB10 4-[[2-ciclopentil-4-(trifluorometil)fenil]metil]piperidina; sal de ácido fórmico
[000503] Uma mistura de 4-[[2-ciclopentil-4- (trifluorometil)fenil]metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (440 mg,
0,610 mmol) e 5,0 mL de HCl a 4 M em EtOAc em EtOAc (10 mL) foi agitada a 20°C por 12 h. A mistura foi concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido novamente em H2O (5 mL), lavado duas vezes com PE : EA (3: 1; 10 mL cada) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi purificada por HPLC preparativa para se obter o composto desejado como um sólido amarelo claro (124 mg, 0,350 mmol, 65,3% de rendimento). MS (ESI): m/z = 312,2 [M+H]+.
[000504] Etapa a) 4-[[2-ciclopentil-4- (trifluorometil)fenil]metileno]piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[000505] Uma solução de 4-[[2-bromo-4- (trifluorometil)fenil]metileno]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (500 mg, 1,19 mmol), brometo de ciclopentila (266 mg, 1,78 mmol), Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)PF6 (13,4 mg, 0,010 mmol, CAS RN 870987-63- 6), NiCl2.glyme (0,77 mg, 0,060 mmol), dtbbpy (19,2 mg, 0,070 mmol, CAS RN 72914 -19-3), TTMSS (296 mg, 1,19 mmol, CAS RN 1873-77- 4) e Na2CO3 (252 mg, 2,38 mmol) em DMF (20 mL) foi desgaseificada por borbulhamento de fluxo de argônio por 20 minutos. A mistura de reação foi irradiada com Blue LED (4×1) a 25 °C por 16 h. A mistura foi diluída com H2O e, em seguida, extraída três vezes com EtOAc (100 mL de cada vez). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para se obter o composto como um óleo incolor (460 mg, 1,12 mmol, 53,8%). MS (ESI): m/z = 354,1 [M- 56+H]+.
[000506] Etapa b) 4-[[2-ciclopentil-4- (trifluorometil)fenil]metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[000507] A uma mistura 4-[[2-ciclopentil-4- (trifluorometil)fenil]metileno]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (460 mg, 0,640 mmol) em EtOAc (10 mL), foi adicionado Pd/C úmido (40 mg), e, em seguida, a mistura foi agitada a 20 °C por 12 h sob H 2 (1520 mmHg). A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para se obter o composto como um óleo incolor (460 mg, 1,12 mmol, 99,5%). MS (ESI): m/z = 356,1 [M+H-56]+. BB11 2-(4-Piperidilmetil)-1,3-benzoxazol; sal de ácido fórmico
[000508] Uma solução de 2-aminofenol (1,0 g, 9,16 mmol) e ácido 1- Boc-4-piperidilacético (2,68 g, 11 mmol) em ácido polifosfórico (2,2 g) foi agitada a 180 °C por 2 h. A mistura foi diluída com uma mistura de solução de NH4OH aquoso de 12M e gelo para atingir pH > 7 e, em seguida, extraída três vezes com EtOAc (10 mL cada). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas, e o resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa para se obter o composto desejado como um óleo marrom (251 mg, 0,960 mmol, 9,7%). MS (ESI): m/z = 217,2 [M+H] +. Método D3 BB13 4-[4-cloro-3-(4-clorofenil)fenóxi]piperidina; sal cloridrato
[000509] Uma solução de 4-[4-cloro-3-(4-clorofenil)fenóxi]piperidina- 1-carboxilato de terc-butila (1000 mg, 2,37 mmol) em uma solução de 4 M de HCl em dioxano (50 mL) foi agitada em 20 °C por 12 h. A mistura foi concentrada para produzir o composto título como um sólido branco (845 mg, 2,35 mmol, 96,2%). MS (ESI): m/z = 322,0 [M+H]+.
[000510] Etapa a) 4-(3-bromo-4-cloro-fenóxi) piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[000511] Uma mistura de 3-bromo-4-clorofenol (1000 mg, 4,82 mmol), 1-Boc-4-hidroxipiperidina (1164 mg, 5,78 mmol) e trifenilfosfina (2529 mg, 9,64 mmol) foi agitada em THF (10 mL) até estar completamente dissolvida. Em seguida, DIAD (1948 mg, 9,64 mmol) foi adicionado lentamente gota a gota a 0°C. A mistura foi agitada a 20°C por 12 h, concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia flash reversa para se obter o composto como um óleo amarelo (1300 mg, 3,33 mmol, 69,0%). MS (ESI): m/z = 336,0 [M-56+H]+.
[000512] Etapa b) 4-[4-cloro-3-(4-clorofenil)fenóxi]piperidina-1- carboxilato de terc-butila
[000513] A uma solução de 4-(3-bromo-4-cloro-fenóxi)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (1150 mg, 2,94 mmol) e ácido 4- clorofenilborônico (506 mg, 3,24 mmol), Na2CO3 (1248 mg, 11,8 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) e H 2O (5 mL), foi adicionado tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (340 mg, 0,290 mmol, CAS RN 14221-01-3), e a mistura foi agitada a 110 °C sob atmosfera de N 2 por 12 h. A mistura foi filtrada, o filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel, eluindo com um gradiente de 5 a 20% de EtOAc - PE para se obter o composto desejado como um óleo amarelo claro (1100 mg, 2,6 mmol, 88,5%). MS (ESI): m/z = 366,1 [M-56+H]+. BB14 4-[[2-(1H-PIRAZOL-4-IL)-4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL]METIL]PIPERIDINA; SAL
[000514] A uma mistura de 4-[[2-(1-terc-butoxicarbonilpirazol-4-il)-4- (trifluorometil)fenil]metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (150,0 mg, 0,290 mmol) em DCM (5 mL), foi adicionado TFA (1,0 mL). A mistura foi agitada a 20°C por 15 h. A mistura foi concentrada a vácuo e depois liofilizada para se obter o composto título como goma amarela clara (149 mg, 0,280 mmol, 85,1% de rendimento). MS (ESI): m/z = 310,0 [M+H]+.
[000515] Etapa a) 4-[[2-(1-terc-butoxicarbonilpirazol-4-il)-4- (trifluorometil)fenil]metileno]piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[000516] Uma mistura de 4-[[2-bromo-4- (trifluorometil)fenil]metileno]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (600 mg, 1,43 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3-dioxolan-2-il)pirazol-1-
carboxilato de terc-butila (846 mg, 2,86 mmol) e K2CO3 (592 mg, 4,28 mmol) em DMF (10 mL) e H2O (0,5 mL) foi agitada a 80°C por 12 h. A mistura foi vertida dentro de H 2O (30 mL) e extraída duas vezes com EtOAc (50 mL de cada vez). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secas sobre Na2SO4 e filtradas. O filtrado foi concentrado a vácuo para se obter o composto como um óleo amarelo claro (520 mg, 1,02 mmol, 71,8% de rendimento). MS (ESI): m/z = 308,1 [M+H]+.
[000517] Etapa b) 4-[[2-(1-terc-butoxicarbonilpirazol-4-il)-4- (trifluorometil)fenil]metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[000518] Uma mistura de 4-[[2-(1-terc-butoxicarbonilpirazol-4-il)-4- (trifluorometil)fenil]metileno]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (180 mg, 0,350 mmol) e Pd/C úmido (18 mg) em EtOAc (10 mL) foi agitada a 30°C por 24 h sob atmosfera de H2 (~ 1520 mm de Hg). A mistura foi filtrada e concentrada a vácuo para se obter o composto como um óleo marrom (150 mg, 0,290 mmol, 83%). MS (ESI): m/z = 354,1 [M-56- 100+H]+. BB18 4-[2-(2-clorofenil)etinil]piperidina
[000519] A uma suspensão de 4-((2-clorofenil)etinil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (0,05 g, 0,156 mmol) em MeOH (3 mL), foi adicionado HCl de 4 M em dioxano (0,391 mL, 1,56 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi evaporada até à secura e o resíduo triturado em éter di-isopropílico, filtrado e posteriormente seco sob alto vácuo para se obter o composto título como um sólido branco como o sal cloridrato (0,02 g, 50%). MS (ESI): m/z = 220,1 [M+H]+.
[000520] Etapa a) 4-[2-(2-clorofenil)etinil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[000521] Em um tubo selado, uma mistura de 4-etinilpiperidina-1-
carboxilato de terc-butila (0,1 g, 0,478 mmol, CAS RN 287192-97-6,), 1- bromo-2-clorobenzeno (0,084 mL, 0,717 mmol), iodeto de cobre (I) (0,002 g, 0,009 mmol), TEA (0,666 mL, 4,78 mmol) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (0,027 g, 0,038) em THF (2,8 mL) foi desgaseificada por 5 min sob argônio. A mistura de reação foi então aquecida a 70°C e agitada por 4 h. A mistura foi filtrada sobre uma almofada de Dicalite, lavada com EtOAc e os licores-mãe foram evaporados até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de sílica-gel, eluindo com um gradiente de 0-50% de EtOAc/n- heptano para se obter o composto título como um sólido branco (0,05 g, 33%). MS (ESI): m/z = 264,1 [M-56+H]+. BB48a 4-[[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[000522] Uma solução desgaseificada de 4-metilenopiperidina-1- carboxilato de terc-butila (4465 mg, 22,6 mmol, CAS RN 159635-49-1) em 9-BBN (45,3 mL, 22,6 mmol) foi submetida a refluxo por 1 h. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a solução foi adicionada a uma solução de 4-bromo-3-fluorobenzotrifluoreto (5,0 g, 20,6 mmol, CAS RN 40161-54-4), Pd(dppf)Cl2 (1514 mg, 2,06 mmol) e K2CO3 (5687 mg, 41,1 mmol) em DMF (50 mL) e água (5 mL). A mistura resultante foi aquecida a 80°C por 5 h. Após a mistura ser resfriada à temperatura ambiente e vertida em água, o pH foi ajustado para 11 com solução de NaOH aquoso a 10%, e a mistura foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos com salmoura e Na2SO4, filtrados e evaporados para se obter um resíduo, que foi ainda purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, PE : EtOAc = 10 : 1 a 5 : 1) para se obter o composto como um sólido amarelo claro (240 mg, 3,2%). MS (ESI): m/z = 306 [M+H-56]+. BB51A
[000523] Uma mistura de 4-[[2-ciclopropil-4- (trifluorometil)fenil]metileno]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1000 mg, 2,62 mmol) e PtO2 (100 mg, 0,440 mmol) em EtOAc (20 mL) foi agitada a 20 °C por 12 h sob atmosfera de H2 (1520 mmHg). A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para fornecer o composto como um sólido amarelo claro (940 mg, 93,5%). MS (ESI): m/z = 328,2 [M+H]+.
[000524] Etapa a) 2-Bromo-1-(bromometil)-4-(trifluorometil)benzeno
[000525] Uma mistura de 2-bromo-1-metil-4-(trifluorometil)benzeno (5,5 g, 23,0 mmol, CAS RN 128-08-5), peróxido de benzoílo (835 mg, 3,45 mmol) e NBS (4,07 g, 23,01 mmol) em CCl 4 (50,0 mL, 23,0 mmol) foi agitada a 70°C por 5 h. A mistura foi vertida em água (20 mL) e extraída duas vezes com DCM (20 mL cada). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo para se obter o composto desejado como óleo amarelo claro que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional (7,1 g, 97%).
[000526] Etapa b) 2-Bromo-1-(dietoxifosforilmetil)-4- (trifluorometil)benzeno
[000527] Uma mistura de 2-bromo-1-(bromometil)-4- (trifluorometil)benzeno (7,1 g, 22,3 mmol) e fosfito de trietila (30 mL) foi agitada a 155 °C por 5 h. A mistura foi concentrada a vácuo para remover fosfito de trietila, o resíduo foi diluído com água (100 mL) e extraído três vezes com EtOAc (100 mL cada). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE : EtOAc = 100 : 1 a 10:1) para se obter o composto como um óleo amarelo claro que foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte (8 g, 95,5%).
[000528] Etapa c) 4-(2-bromo-4-(trifluorometil)benzilideno)piperidina- 1-carboxilato de terc-butila
[000529] A uma mistura de 2-bromo-1-(dietoxifosforilmetil)-4- (trifluorometil)benzeno (6,9 g, 18,4 mmol) em THF (100 mL), foi adicionado hidreto de sódio (2,21 g, 55,2 mmol) a 0 oC. A mistura foi agitada a 0 oC por 1 h, em seguida, 1-Boc-4-piperidona (7,33 g, 36,79 mmol, CAS RN 79099-07-3) foi adicionado e a mistura foi agitada a 20 °C por 12 h. A mistura foi vertida em água (100 mL) e extraída três vezes com EtOAc (100 mL cada). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE : EA = 100 : 1 a 50 : 1) para produzir o composto desejado como um sólido esbranquiçado (4 g, 51,7%). MS (ESI): m/z = 365,9 [M- 56+H]+.
[000530] Etapa d) 4-[[2-ciclopropil-4- (trifluorometil)fenil]metileno]piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[000531] Uma mistura de 4-[[2-bromo-4- (trifluorometil)fenil]metileno]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,0 g, 4,76 mmol), ácido ciclopropilborônico (818 mg, 9,52 mmol, CAS RN 411235-57 -9) e carbonato de potássio (1973 mg, 14,3 mmol) em DMF (10 mL) e água (0,5 mL) foi agitada a 80 °C sob atmosfera de nitrogênio por 12 h. A mistura foi vertida em água (50 mL) e extraída três vezes com EtOAc (50 mL cada). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre Na 2SO4 e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para se obter o composto como um óleo amarelo claro (1020 mg, 56,2% de rendimento). MS (ESI): m/z = 326,0 [M-56+H]+. BB53a 3-[(4-clorofenil)metóxi]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila
[000532] A uma solução de N-Boc-3-hidroxipirrolidina (1,0 g, 5,34 mmol) e brometo de 4-clorobenzila (1,32 g, 6,41 mmol) em ACN (10 mL), foi adicionado carbonato de potássio (1,48 g, 10,68 mmol). A mistura foi agitada a 80°C por 15 h. Em seguida, a mistura foi concentrada e diluída com água e extraída três vezes com EtOAc (10 mL cada). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para se obter o composto desejado como um óleo incolor (326 mg, 19,6% de rendimento) MS (ESI): m/z = 256,0 [M-56+H]+. Método D4 BB70 3-[4-(trifluorometil)fenóxi]azetidina
[000533] A uma solução de 3-[4-(trifluorometil)fenóxi]azetidina-1- carboxilato de terc-butila (500 mg, 1,58 mmol, BB70a) em DCM (3 mL), foi adicionado TFA (1,0 mL, 0,950 mmol) a 25°C, a reação foi agitada a esta temperatura por 12 h. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por meio de HPLC prep. para fornecer o composto como um sólido incolor (150 mg, 0,690 mmol, 43,8%). MS (ESI): m/z = 218,1 [M+H]+. BB72a 4-(4-cloro-3-ciclopropil-fenóxi)piperidina-1-carboxilato de terc- butila
[000534] A uma solução de 4-(3-bromo-4-cloro-fenóxi)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (500 mg, 1,28 mmol, BB90), carbonato de potássio (354 mg, 2,56 mmol) e ácido ciclopropilborônico (121 mg, 1,41 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) e água (1 mL), foi adicionado [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paládio(II) (187,28 mg, 0,260 mmol). A mistura foi agitada a 100°C sob atmosfera de nitrogênio por 12 h. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi diluído com EtOAc (30 mL), lavado com água e, em seguida, com salmoura, a fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (eluindo com um gradiente de 5% - 10% de EtOAc-PE) para se obter o composto como um óleo amarelo claro (220 mg, 48,9%). MS (ESI): m/z = 296,1 [M-56+H]+.
BB73a 4-(4-cloro-3-morfolino-fenóxi)piperidina-1-carboxilato de terc- butila
[000535] A uma solução de 4-(3-bromo-4-cloro-fenóxi)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (500 mg, 1,28 mmol, BB90), carbonato de césio (834 mg, 2,56 mmol), (R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'- binaftaleno (159 mg, 0,260 mmol) e morfolina (112 mg, 1,28 mmol) em DMF (10 mL), foi adicionado tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (187 mg, 0,260 mmol) e a mistura foi agitada a 110°C sob atmosfera de nitrogênio por 12 h. A mistura de reação foi filtrada, o filtrado foi diluído com EtOAc (30 mL), lavado com água e, em seguida, com salmoura, a fase orgânica foi seca sobre Na 2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (eluindo com um gradiente de 5% - 10% de EtOAc-PE) para se obter o composto desejado (360 mg, 70,9% de rendimento) como um óleo amarelo claro. MS (ESI): m/z = 397,1 [M+H]+. BB74a 4-[2-metil-4-(trifluorometil)fenóxi]piperidina-1-carboxilato de terc- butila
[000536] A uma solução de 4-[2-bromo-4- (trifluorometil)fenóxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,0 g, 4,71 mmol, BB74b) em THF (40 mL), foi adicionado metido de lítio (11,8 mL, 18,9 mmol) gota a gota a -70°C. A mistura foi agitada a -70°C por 1 h e, em seguida, agitada a 20°C por 12 h. A mistura foi vertida em água gelada (100 mL) e extraída três vezes com EtOAc (50 mL cada). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo para produzir o composto como um sólido amarelo claro (780 mg, 46%). MS (ESI): m/z = 260,1 [M-100+H]+. BB75a
4-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenóxi]piperidina-1-carboxilato de terc- butila
[000537] A uma solução de cianeto de zinco (2214 mg, 18,9 mmol) e 4-[2-bromo-4-(trifluorometil)fenóxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1600 mg, 3,77 mmol, BB74b) em DMA (30 mL), foram adicionados dppf (627 mg, 1,13 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (1,97 mL, 11,3 mmol), pó de zinco (245 mg, 3,77 mmol) e Pd2(dba)3 (1036 mg, 1,13 mmol) a 20°C, em seguida, a mistura foi agitada a 140°C sob atmosfera de nitrogênio por 4 h. A mistura foi filtrada. O filtrado foi vertido em água (100 mL) e extraído três vezes com EtOAc (50 mL cada). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre Na 2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo para se obter o composto título como um sólido marrom claro (2,3 g, em bruto). MS (ESI): m/z = 315,0 [M-56+H]+. BB76a 4-(oxazolo[5,4-c]piridin-2-ilmetil)piperidina-1-carboxilato de terc- butila
[000538] A uma solução de hexacloroetano (2,47 g, 10,4 mmol) em tolueno (20 mL), foram adicionados trifenilfosfina (3,28 g, 12,5 mmol) e NEt3 (4,65 mL, 33,4 mmol). A mistura foi agitada a 80°C por 5 min, em seguida, 4-[2-[(3-hidróxi-4-piridil)amino]-2-oxo-etil]piperidina-1- carboxilato de terc-butila (1,4 g, 4,17 mmol) foi adicionado e agitado a 80°C por 12 h. A mistura foi concentrada para remover o tolueno, depois diluída com água (100 mL) e extraída três vezes com EtOAc (50 mL de cada vez). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (PE : EtOAc = 10 : 1 a 1 : 0) para se obter o composto como um óleo amarelo (814 mg, 21% de rendimento). MS (ESI): m/z = 318,1 [M+H]+.
[000539] Etapa a) 4-[2-[(3-hidróxi-4-piridil)amino]-2-oxo-etil]piperidina-
1-carboxilato de terc-butila
[000540] A uma solução de 4-aminopiridin-3-ol (3,0 g, 27,3 mmol) e ácido 1-Boc-4-piperidilacético (7,95 g, 32,7 mmol) em DMF (30 mL), foram adicionados HOBt (6,26 g, 40,9 mmol), EDCI (6,34 g, 40,87 mmol) e NEt3 (11,39 mL, 81,74 mmol). A mistura foi agitada a 20 °C por 15 h. Em seguida, a mistura foi concentrada, o resíduo retomado em água (100 mL) e, em seguida, extraído três vezes com EtOAc (20 mL cada). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na 2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa e liofilizado para se obter dois lotes do composto desejado. Lote 1 como sólido incolor (1,2 g, 85% de pureza, 11,1% de rendimento) e lote 2 como sólido incolor (520 mg, 76,7% de pureza, 4,4% de rendimento). MS (ESI): m/z = 336,1[M+H]+ para ambos os lotes. BB77 4-cloro-3-(2-piperidin-4-iletinil)piridina
[000541] O intermediário BB77 foi preparado em analogia ao BB18, mas usando 3-bromo-4-cloro-piridina na etapa a), para se obter o composto título como um sólido laranja. MS (ESI): m/z = 221,1 [M+H] +. BB78 3-cloro-2-(2-piperidin-4-iletinil)piridina
[000542] O intermediário BB78 foi preparado em analogia ao BB18, mas usando 2-bromo-3-cloro-piridina na etapa a), para se obter o composto título como um sólido amarelo. MS (ESI): m/z = 221,1 [M+H] +. BB79 4-[2-(2-cloro-4-fluorofenil)etinil]piperidina
[000543] O intermediário BB79 foi preparado em analogia ao BB18, mas usando 1-bromo-2-cloro-4-fluoro-benzeno na etapa a) para se obter o composto título como um sólido branco. MS (ESI): m/z = 238,1 [M+H]+. BB80
4-[2-(3-clorofenil)etinil]piperidina
[000544] O intermediário BB80 foi preparado em analogia ao BB18, mas usando 1-bromo-3-clorobenzeno na etapa a) para se obter o composto título como um sólido amorfo incolor. MS (ESI): m/z = 220,2 [M+H]+. BB81 4-[2-(4-clorofenil)etinil]piperidina
[000545] O intermediário BB81 foi preparado em analogia ao BB18, mas usando 1-bromo-4-clorobenzeno na etapa a) para se obter o composto título como um sólido amorfo amarelo. MS (ESI): m/z = 220,2 [M+H]+. BB82 4-[2-(2-cloro-4-clorofenil)etinil]piperidina
[000546] O intermediário BB82 foi preparado em analogia ao BB18, mas usando 1-bromo-2,4-dicloro-benzeno na etapa a) para se obter o composto título como um sólido amorfo amarelo claro. MS (ESI): m/z = 254,1 [M+H]+. BB83 4-[2-(2-clorofenil)etinil]piperidin-4-ol
[000547] O intermediário BB83 foi preparado em analogia ao BB18, mas usando 4-etinil-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (CAS RN 275387-83-2) na etapa a), para se obter o composto título como um sólido amarelo amorfo. MS (ESI): m/z = 218,1 [M-H2O+H] +. BB84 3-[2-(2-clorofenil)etinil]azetidina
[000548] A uma solução de 3-[2-(2-clorofenil)etinil]azetidina-1- carboxilato de terc-butila (0,035 g, 0,120 mmol) em DCM (0,6 mL), foi adicionado TFA (0,92,4 mL, 1,2 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi diluída com DCM, vertida em uma solução de NaHCO 3 aquoso e saturado e extraída com DCM.
As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas, evaporadas e adicionalmente secas a alto vácuo para se obter o composto título em bruto (0,02 g, 87%) como um óleo amarelo claro. MS (ESI): m/z = 192,0 [M+H]+.
[000549] Etapa a) 3-[2-(2-clorofenil)etinil]azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[000550] O composto foi preparado em analogia ao intermediário BB18, mas usando 3-etinilazetidina-1-carboxilato de terc-butila (CAS RN 287193-01-5) na etapa a), para se obter o composto título como um sólido branco. MS (ESI): m/z = 236,1 [M-56+H]+. BB85 3-[2-(2,4-Diclorofenil)etinil]azetidina
[000551] O intermediário BB85 foi preparado em analogia ao intermediário BB84, mas usando 1-bromo-2,4-dicloro-benzeno na etapa a) para se obter o composto título como um óleo amarelo claro. MS (ESI): m/z = 226,1 [M+H]+. BB86 3-[2-(2-cloro-4-fluoro-fenil)etinil]azetidina
[000552] O intermediário BB86 foi preparado em analogia ao intermediário BB84, mas usando 1-bromo-2-cloro-4-fluoro-benzeno na etapa a) para se obter o composto título como um óleo amarelo. MS (ESI): m/z = 210,1 [M+H]+.
[000553] Em analogia ao BB9a, os seguintes blocos de construção foram preparados a partir dos respectivos blocos de construção BB nº Nome Sistemático Materiais iniciais MS, m/z 4-[[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]metil]piperidina-1- 4-metilenopiperidina-1-carboxilato de terc-butila 302,1 [M+H-56]+ BB54a carboxilato de terc-butila 4-bromo-3-metil benzotrifluoreto 4-[[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]metil]piperidina-1- 4-metilenopiperidina-1-carboxilato de terc-butila 322,0 [M+H-56]+ BB55a carboxilato de terc-butila 4-bromo-3-clorobenzotrifluoreto
[000554] Em analogia ao BB15a, os seguintes blocos de construção foram preparados a partir dos respectivos blocos de construção.
BB nº Nome Sistemático Materiais iniciais MS, m/z 3-[(2-clorofenil)metóxi]pirrolidina-1-carboxilato de Brometo de 2-clorobenzila 256,0 [M-56+H]+ BB49a terc-butila N-Boc-3-hidroxipirrolidina 3-[(3-clorofenil)metóxi]pirrolidina-1-carboxilato de Brometo de 3-clorobenzila 256,0 [M-56+H]+ BB50a terc-butila N-BOC-3-hidroxipirrolidina
[000555] Em analogia a etapa de BB9, os seguintes blocos de construção foram preparados a partir dos respectivos materiais iniciais. BB nº Nome Sistemático Materiais iniciais MS, m/z 3-[(2-clorofenóxi)metil]pirrolidina-1-carboxilato de 2-clorofenol 256,0 BB47a terc-butila [M-56+H]+ 3-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila 3-[(4-clorofenóxi)metil]pirrolidina-1-carboxilato de 4-clorofenol 256,0 BB52a terc-butila [M-56+H]+ 3-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila 3-[4-(trifluorometil)fenóxi]azetidina-1-carboxilato 4-(trifluorometil)fenol Usado sem de terc-butila purificação adicional BB70a 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc-butila 4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenóxi]piperidina-1- 1-Boc-4-hidroxipiperidina 324,0 BB71a carboxilato de terc-butila [M-56+H]+ 4-cloro-3-(trifluorometil)fenol 4-[2-bromo-4-(trifluorometil)fenóxi]piperidina-1- 2-Bromo-4-(trifluorometil)fenol 369,9 BB74b carboxilato de terc-butila [M-56+H]+ 1-BOC-4-hidroxipiperidina 3-[(3-clorofenóxi)metil]pirrolidina-1-carboxilato de 3-clorofenol 256,0 BB89a terc-butila [M-56+H]+ 3-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila 4-(3-bromo-4-cloro-fenóxi) piperidina-1-carboxilato 3-bromo-4-clorofenol 336,0 BB90 de terc-butila [M-56+H]+ 1-BOC-4-hidroxipiperidina Método D5 BB51 Sal do ácido fórmico de 4-[[2-ciclopropil-4- (trifluorometil)fenil]metil]piperidina
[000556] A uma mistura de 4-[[2-ciclopropil-4- (trifluorometil)fenil]metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (940 mg, 2,45 mmol, BB51a) em DCM (10 mL), foi adicionado TFA (2,0 mL, 2,45 mmol). A mistura foi agitada a 20°C por 12 h. A mistura foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado duas vezes por HPLC preparativa para fornecer o composto desejado como uma goma amarela clara (111 mg, 12,4%). MS (ESI): m/z = 284,2 [M+H] +.
[000557] Etapa a) 2-Bromo-1-(bromometil)-4-(trifluorometil)benzeno
[000558] Uma mistura de 2-bromo-1-metil-4-(trifluorometil)benzeno (5,5 g, 23,0 mmol, CAS RN 128-08-5), peróxido de benzoílo (835 mg,
3,45 mmol) e NBS (4,07 g, 23,0 mmol) em CCl 4 (50,0 mL, 23,0 mmol) foi agitada a 70°C por 5 h. A mistura foi vertida em água (20 mL) e extraída duas vezes com DCM (20 mL cada). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo para se obter o composto como um óleo amarelo claro (7,1 g, 97%) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[000559] Etapa b) 2-Bromo-1-(dietoxifosforilmetil)-4- (trifluorometil)benzeno
[000560] Uma mistura de 2-bromo-1-(bromometil)-4- (trifluorometil)benzeno (7,1 g, 22,3 mmol) e fosfito de trietila (30,0 mL) foi agitada a 155 °C por 5 h. A mistura foi concentrada a vácuo para remover fosfito de trietila. O resíduo foi diluído com água (100 mL) e extraído três vezes com EtOAc (100 mL cada). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE : EA = 100 : 1 a 10 : 1) para se obter o composto título como um óleo amarelo claro (8 g, 21,3 mmol, 95,5%) que foi usado na etapa subsequente sem purificação adicional.
[000561] Etapa c) 4-(2-bromo-4-(trifluorometil)benzilideno)piperidina- 1-carboxilato de terc-butila
[000562] A uma mistura de 2-bromo-1-(dietoxifosforilmetil)-4- (trifluorometil)benzeno (6,9 g, 18,4 mmol) em THF (100 mL), foi adicionado NaH (2,21 g, 55,2 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada a 0 oC por 1 h, em seguida, 1-Boc-4-piperidona (7,33 g, 36,8 mmol, CAS RN 79099-07-3) foi adicionado e a mistura foi agitada a 20oC por 12 h. A mistura foi vertida em água (100 mL) e extraída três vezes com EtOAc (100 mL cada). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE : EA = 100 : 1 a 50 : 1)
para produzir o composto desejado como um sólido esbranquiçado (4 g, 9,52 mmol, 51,7%). MS (ESI): m/z = 365,9 [M-56+H]+.
[000563] Etapa d) 4-[[2-ciclopropil-4- (trifluorometil)fenil]metileno]piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[000564] Uma mistura de 4-[[2-bromo-4- (trifluorometil)fenil]metileno]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,0 g, 4,76 mmol), ácido ciclopropilborônico (818 mg, 9,52 mmol, CAS RN 411235-57 -9) e carbonato de potássio (1973 mg, 14,3 mmol) em DMF (10 mL) e água (0,5 mL) foi agitada a 80°C por 12 h sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi vertida em água (50 mL) e extraída três vezes com EtOAc (50 mL cada). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre Na 2SO4 e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para se obter o composto como um óleo amarelo claro (1020 mg, 56,2% de rendimento) MS (ESI): m/z = 326,0 [M-56+H]+.
[000565] Etapa e) 4-[[2-ciclopropil-4- (trifluorometil)fenil]metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[000566] Uma mistura de 4-[[2-ciclopropil-4- (trifluorometil)fenil]metileno]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1000 mg, 2,62 mmol) e PtO2 (100 mg, 0,440 mmol) em EtOAc (20 mL) foi agitada a 20 °C por 12 h sob atmosfera de hidrogênio (1520 mm Hg). Em seguida, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para produzir o composto como um sólido amarelo claro (940 mg, 93,5% de rendimento). MS (ESI): m/z = 328,2 [M+H]+. Método D6 BB92 N-metil-N-[4-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-amina; sal trifluoroacetato
[000567] A uma solução de 4-[N-metil-4- (trifluorometil)anilino]piperidina-1-carboxilato (150 mg, 0,420 mmol) de terc-butila em DCM (1 mL), foi adicionado TFA (0,1 mL) a 0°C. A mistura foi agitada a 25°C por 12 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por pré-HPLC (na presença de TFA) para se obter o produto desejado como um sólido amarelo (120 mg, 77,0%). MS (ESI): m/z = 259,2 [M+H]+.
[000568] Etapa a) 4-[4-(trifluorometil)anilino]piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[000569] A uma solução de p-trifluorometilanilina (1,17 mL, 9,31 mmol, CAS RN 455-14-1) em DCM (30 mL), foram adicionados AcOH (0,560 g, 9,31 mmol) e 1-BOC-4-piperidona (2,78 g, 14,0 mmol, CAS RN 79099-07-3). Em seguida, uma solução de 1 M de BH 3/THF (27,9 mL, 27,9 mmol) foi adicionada cuidadosamente a 0°C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 25°C por 12 h. A mistura foi vertida em solução de NH 4Cl aquoso e saturado (30 mL) e extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com água H2 e, em seguida, com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas a vácuo para produzir um resíduo amarelo, que foi purificado por coluna de sílica-gel eluindo com um gradiente de PE : EtOAc (20 : 1 a 5 : 1) para se obter o produto desejado como um sólido branco (2,0 g, 62,4%). MS (ESI): m/z = 289,1 [M-56+H]+.
[000570] Etapa b) 4-[N-metil-4-(trifluorometil)anilino]piperidina-1- carboxilato de terc-butila
[000571] A uma solução de NaH (52,3 mg, 60,0% em % de peso, 1,31 mmol) em DMF (5 mL), foi adicionado 4-[4- (trifluorometil)anilino]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (300 mg, 0,870 mmol) a 0°C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a 0°C por 15 min e, em seguida, foi adicionado iodometano (371 mg, 2,61 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80°C por 12 horas. A mistura de reação foi vertida em água (20 mL) e extraída três vezes com EtOAc, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com água e salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas a vácuo para gerar um resíduo amarelo claro, que foi purificado por coluna de sílica- gel eluindo com um gradiente de PE : EtOAc (20 : 1 a 5 : 1) para se obter o produto desejado como um sólido branco (160 mg, 51,3%). MS (ESI): m/z = 303,1 [M-56+H]+. BB93 N-metil-N-(4-(trifluorometil)fenil) azetidin-3-amina (sal do ácido trifluoroacético)
[000572] O composto título foi preparado em analogia ao método D6 a partir de 3-[N-metil-4-(trifluorometil)anilino]azetidina-1-carboxilato de terc-butila (48%). MS (ESI): m/z = 231,1 [M+H]+.
[000573] Etapa a) 3-[4-(trifluorometil)anilino]azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[000574] A uma solução de p-trifluorometilanilina (0,780 mL, 6,21 mmol, CAS RN 455-14-1), AcOH (1,86 g, 31,0 mmol) e 1-BOC-3- azetidinona (2,13 g, 12,4 mmol, CAS RN 398489- 26-4) em EtOH (10 mL), foi adicionado NaBH3CN (1,95 g, 31,0 mmol) a 25°C. A mistura foi agitada a 25°C por 12 h. A mistura de reação foi vertida em solução de NH4Cl aquoso e saturado (20 mL) e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com H 2O e salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e concentadas a vácuo para se obter um resíduo amarelo, o qual foi purificado por coluna de sílica- gel eluindo com um gradiente de EP: EtOAc (10 : 1 a 5 : 1) para se obter o produto desejado como um sólido branco (340 mg, 17,3%). MS (ESI): m/z = 261,1 [M-56+H]+.
[000575] Etapa b) 3-[N-metil-4-(trifluorometil)anilino]azetidina-1- carboxilato de terc-butila
[000576] A uma solução de 3-[4-(trifluorometil)anilino]azetidina-1- carboxilato de terc-butil (300 mg, 0,950 mmol) em DMF (5 mL), foi adicionado NaH (45,5 mg, 60% em % de peso, 1,14 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada por 15 min e, em seguida, foi adicionado iodometano (404 mg, 2,85 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 12 h. A mistura de reação foi vertida em H2O (20 mL) e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas três vezes com H2O e salmoura, secadas sobre Na2SO4 e concentradas a vácuo para se obter um resíduo amarelo. O resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel eluindo com um gradiente de PE : EtOAc (10 : 1 a 5 : 1) para se obter o produto desejado como um sólido branco (310 mg, 98,9%). MS (ESI): m/z = 275,2 [M-56+H]+. Método D7 BB94 cloridrato de N-metil-N-(piperidin-4-il)-2-(3- (trifluorometil)fenil)acetamida
[000577] A uma solução de 4-[metil-[2-[3- (trifluorometil)fenil]acetil]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,080 g, 200 µmol) em DCM (1 mL), foi adicionada uma solução de HCl de 2M em éter dietílico (999 µL, 2 mmol). A mistura de reação foi agitada à TA durante a noite e depois concentrada a vácuo para se obter o composto título (67 mg, 199 µmol) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI): m/z = 301,2 [M+H]+.
[000578] Etapa a) 4-[metil-[2-[3- (trifluorometil)fenil]acetil]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[000579] A uma mistura agitada de ácido 2-(3- (trifluorometil)fenil)acético (105 mg, 513 µmol, CAS RN 351-35-9) em DMF (5 mL), foram adicionados HATU (195 mg, 513 µmol) e DIPEA (181 mg, 244 µL, 1,4 mmol). Após 15 min de agitação, 4- (metilamino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,100 g, 467 µmol, CAS RN 147539-41-1) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à TA por 2 h. A mistura de reação foi diluída com DCM e lavada com H2O. A fase orgânica foi concentrada para se obter um produto em bruto que foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de 20 g de SiO2, usando uma mistura de eluente de n-heptano e EtOAc (0% a 100%) para se obter o composto desejado como um óleo amarelo claro (85 mg, 213 µmol). MS (ESI): m/z = 459.259 [M+ CH3CN+NH4]+. Método D8 BB194 3-(4-cloro-3-ciclopropilfenóxi)azetidina
[000580] A uma solução de 3-(4-cloro-3-ciclopropilfenóxi)azetidina-1- carboxilato de terc-butila (0,023 g, 0,057 mmol) em DCM (1 mL), foi adicionado TFA (0,088 mL, 1,14 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura foi diluída com DCM, vertida em uma solução de NaHCO3 saturado e aquoso e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas até à secura para se obter o composto título em bruto (0,007 g, 35%) como um óleo incolor. MS (ESI): m/z = 224,1 [M+H]+.
[000581] Etapa a) 3-(3-bromo-4-clorofenóxi)azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[000582] Em um tubo selado, 3-bromo-4-clorofenol (0,1 mg, 0,482 mmol) e 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc-butila (0,083 g, 0,482 mmol) foram dissolvidos em tolueno (1,5 mL). O frasco foi desgaseificado com argônio, em seguida, (tributilfosforanilideno)acetonitrila (CAS RN 157141-27-0, 0,195 mL, 0,723 mmol) foi adicionado e a mistura de reação aquecida a 100 °C por 30 minutos. A mistura foi diluída com EtOAc, vertida em solução de NaHCO3 aquoso e saturado e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de sílica-gel eluindo com um gradiente de 0 a 20% de EtOAc/heptano para se obter o composto título (0,116 g, 53%)
como um óleo amarelo. MS (ESI): m/z = 308,1 [M-56+H]+.
[000583] Etapa b) 3-(4-cloro-3-ciclopropilfenóxi)azetidina-1- carboxilato de terc-butila
[000584] Em um frasco de micro-ondas, 3-(3-bromo-4- clorofenóxi)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (0,075 g, 0,165 mmol), ácido ciclopropilborônico (0,021 g, 0,248 mmol) e K2CO3 (0,046 g, 0,331 mmol) foram misturados em dioxano (1,6 mL). Em seguida, foi adicionada água (0,4 mL) seguido por cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (0,012 g, 0,016 mmol) e a mistura de reação aquecida a 130 °C sob irradiação de micro-ondas por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, vertida em água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de sílica-gel, eluindo com um gradiente de 0 a 10% de EtOAc/heptano para se obter o composto título (0,023 g, 43%) como um óleo incolor. MS (ESI): m/z = 268,2 [M-56+H]+. Método D9 BB197 3-(2-cloro-3-ciclopropilfenóxi)azetidina, sal trifluoroacetato
[000585] A uma solução de 3-(2-cloro-3-ciclopropil-fenóxi)azetidina-1- carboxilato de terc-butila (0,1 g, 0,310 mmol) em DCM (2,5 mL), foi adicionado TFA (0,25 mL) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi concentrada a vácuo para se obter o composto título em bruto (0,083 g, 80% de rendimento) como um óleo marrom escuro. MS (ESI): m/z = 224,6 [M+H]+.
[000586] Etapa a) 3-(3-bromo-2-cloro-fenóxi)azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[000587] A uma solução de 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc- butila (0,5 g, 2,89 mmol) e 3-bromo-2-cloro-fenol (0,5 g, 2,41 mmol) em THF (10 mL), foi adicionado PPh3 (0,948 g, 3,62 mmol) seguido por azodicarboxilato de dietila (0,47 mL, 3,62 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas. A mistura foi purificada por HPLC de fase reversa para se obter o produto título (0,4 g, 46%) como um óleo amarelo claro. MS (ESI): m/z = 308,3 [M-56+H]+.
[000588] Etapa b) 3-(2-cloro-3-ciclopropilfenóxi)azetidina-1- carboxilato de terc-butila
[000589] Em um tubo selado, ácido ciclopropilborônico (0,071 g, 0,830 mmol), 3-(3-bromo-2-cloro-fenóxi)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (0,2 g, 0,550 mmol) e Na2CO3 (0,117 g, 1,1 mmol) foram misturados em 1,4-dioxano (5 mL) e água (1 mL). Em seguida, Pd(dppf)Cl2 (0,040 g, 0,060 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 110°C por 12 horas. A mistura foi purificada por HPLC de fase reversa para se obter o composto título (0,12 g, 67%) como um óleo amarelo claro. MS (ESI): m/z = 268,1 [M-56+H]+. Método D10 BB202 5-(4-Piperidilóxi)-2-(trifluorometil)benzonitrila, trifluoroacetato
[000590] A uma solução de 4-[3-ciano-4- (trifluorometil)fenóxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,05 g, 0,140 mmol) em DCM (1,5 mL), foi adicionado TFA (0,2 mL) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas. A mistura foi concentrada a vácuo para se obter o composto título em bruto (0,051 g, 98%) como um óleo marrom claro. MS (ESI): m/z = 271,6 [M+H]+.
[000591] Etapa a) 4-[3-bromo-4-(trifluorometil)fenóxi]piperidina-1- carboxilato de terc-butila
[000592] A uma solução de 3-bromo-4-(trifluorometil)fenol (0,5 g, 2,54 mmol) e 1-Boc-4-hidroxipiperidina (0,512 g, 2,54 mmol) em THF (8,5 mL), foi adicionado PPh3 (1 g, 3,82 mmol) seguido por azodicarboxilato de dietila (0,665 g, 3,82 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas. A mistura foi purificada por cromatografia flash de sílica-gel, eluindo com PE: EtOAc 5: 1 para se obter o composto título (0,5 g, 47%) como um óleo amarelo claro. MS (ESI): m/z = 370,2 [M-56+H]+.
[000593] Etapa b) 4-[3-ciano-4-(trifluorometil)fenóxi]piperidina-1- carboxilato de terc-butila
[000594] Em um tubo selado, 4-[3-bromo-4- (trifluorometil)fenóxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,2 g, 0,470 mmol), Zn (CN) 2 (0,111 g, 0,940 mmol), CuI (0,09 g, 0,470 mmol) foram misturados em DMF (10 mL). Em seguida, Pd(PPh3)4 (0,109 g, 0,090 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 130 °C por 16 horas. A mistura foi purificada por HPLC de fase reversa para se obter o produto título (0,05 g, 29%) como um óleo incolor. MS (ESI): m/z = 315,5 [M-56+H]+. Método E Exemplo 263 (+)-5-[1-[(4aR, 8aS)-3-Oxo-4,4a, 5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3- b][1,4]oxazina-6-carbonil ]azetidin-3-il]óxi-2- (trifluorometil)benzonitrila
[000595] Em um tubo selado, (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[3-bromo-4- (trifluorometil)fenóxi]azetidina-1-carbonil]-4,4a, 5,7,8,8a-hexa- hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona (BB 205, 0,2 g, 0,420 mmol), Zn(CN)2 (0,098 g, 0,840 mmol), Zn (0,027 g, 0,420 mmol), dppf (0,232 g, 0,420 mmol) e base de Hünig (0,108 g, 0,840 mmol) foram misturados em DMA (10 mL) e a mistura foi desgaseificada. Em seguida, Pd 2(dba)3 (76,59 mg, 0,080 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 130°C por 16 h. A mistura foi purificada por HPLC de fase reversa para se obter o composto título (0,055 g, 30%) como um sólido amarelo claro. MS (ESI): m/z = 425,3 [M+H]+. Método F Exemplo 265 (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[3-(2-Azaespiro[3.3]heptan-2-il)-4- (trifluorometil)fenóxi]azetidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa- hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
[000596] Em um tubo selado, (+)-(4aR, 8aS)-6-[3-[3-bromo-4- (trifluorometil)fenóxi]azetidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa- hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona (BB203, 0,2 g, 0,420 mmol), 2- azaespiro[3.3]heptano (CAS RN 665-04-03, 0,117 g, 0,630 mmol), BINAP (0,052 g, 0,080 mmol) e K2CO3 (0,173 g, 1,25 mmol) foram misturados em DMF (10 mL) e a mistura foi desgaseificada. Em seguida, Pd2(dba)3 (76,59 mg, 0,080 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 110 °C por 16 horas. A mistura de reação foi filtrada, o filtrado foi com água (50 mL) e extraído com EtOAc (3 x 20 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir o composto título (0,06 g, 29%) como um sólido branco. MS (ESI): m/z = 495,1 [M+H]+. Método G Exemplo 293 (4aR,8aS)-6-(3-(4-Hidróxi-2-(Trifluorometil)fenetil)azetidina-1- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
[000597] Tribrometo de boro (11,3 mg, 4,29 µL, 45,3 µmol) foi adicionado a uma solução resfriada em gelo de (4aR,8aS)-6-(3-(4- metóxi-2-(trifluorometil)fenetil)azetidina-1-carbonil)hexa-hidro-2H- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Exemplo 216, 20 mg, 45,3 µmol) em DCM (0,5 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. Uma solução saturada de NaHCO3 aquoso foi adicionada e a mistura foi extraída com AcOEt. As camadas foram separadas, a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa para se obter o composto título (19%) como um sólido incolor. MS (ESI): m/z = 427,2 [M+H] +.
[000598] Os exemplos a seguir listados na tabela abaixo foram preparados em analogia ao procedimento descrito para a preparação do Exemplo 265, usando os intermediários indicados e/ou compostos disponíveis comercialmente e usando o método de purificação mencionado, tal como HPLC de fase reversa ou cromatografia flash de sílica-gel. Ex Nome/Estrutura Sistemáticos Intermediários MS, m/z (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[3-(3-Metilazetidin-1-il)-4-(trifluorometil)fenóxi]azetidina-1- carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona BB203 BH66 e 266 469,2 [M+H]+ Cloridrato de 3-metilazetidina (CAS RN 935669-28-6)
Ex Nome/Estrutura Sistemáticos Intermediários MS, m/z
(+)-(4aR,8aS)-6-[3-[3-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)-4- (trifluorometil)fenóxi]azetidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3- b][1,4]oxazin-3-ona
BB203 e 267 491,2 [M+H]+ Cloridrato de Difluoroazetidina (CAS RN 288315-03-7)
(+)-(4aR,8aS)-6-[3-[3-(3-Fluoro-3-metil-azetidin-1-il)-4- (trifluorometil)fenóxi]azetidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3- b][1,4]oxazin-3-ona BB203 e 487,3 268 Cloridrato de 3-fluoro-3-metil- [M+H]+ azetidina (CAS RN 1427379-42-7)
(+)-(4aR,8aS)-6-[3-[3-(6,6-Difluoro-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)-4- (trifluorometil)fenóxi]azetidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3- b][1,4]oxazin-3-ona
BB203 e 531,1 269 6,6-Difluoro-2- [M+H]+ azaespiro[3.3]heptano (CAS RN 1354952-05-8)
(+)-(4aR,8aS)-6-[3-[3-(5-oxa-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)-4- (trifluorometil)fenóxi]azetidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3- b][1,4]oxazin-3-ona
BB203 e 525,3 270 5-Oxa-2-azaespiro[3.5]nonano [M+H]+ (CAS RN 138387-19-6)
(+)-(4aR,8aS)-6-[3-[3-(2-Azaespiro[3.3]heptan-2-il)-2-cloro-fenóxi]azetidina-1- carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
Exemplo 258 e 461,1 271 2-azaespiro[3.3]heptano [M+H]+ (CAS RN 665-04-03)
Ex Nome/Estrutura Sistemáticos Intermediários MS, m/z
(+)-(4aR,8aS)-6-[3-[2-cloro-3-(3-metilazetidin-1-il)fenóxi]azetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
Exemplo 258 e 435,1 272 Cloridrato de 3-metilazetidina [M+H]+ (CAS RN 935669-28-6)
(+)-(4aR,8aS)-6-[3-[2-cloro-3-(3-fluoro-3-metil-azetidin-1-il)fenóxi]azetidina-1- carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona
Exemplo 258 e 453,2 273 Cloridrato de 3-fluoro-3-metil- [M+H]+ azetidina (CAS RN 1427379-42-7)
(+)-(4aR,8aS)-6-(3-(3-(3-(terc-Butóxi)azetidin-1-il)-2-clorofenóxi)azetidina-1- carbonil)hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
Exemplo 258 e 493,2 274 3-terc-butoxiazetidina [M+H]+ (CAS RN 1147530-63-9)
(+)-(4aR,8aS)-6-[3-[2-cloro-3-(5-oxa-2-azaespiro[3.4]octan-2- il)fenóxi]azetidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3-ona
Exemplo 258 e 477,2 275 5-Oxa-2-azaespiro[3.4]octano [M+H]+ (CAS RN 145309-24-6)
(+)-(4aR,8aS)-6-[3-[2-cloro-3-(5-oxa-2-azaespiro[3.5]nonan-2- il)fenóxi]azetidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3-ona
Exemplo 258 e 491,2 276 5-Oxa-2-azaespiro[3.5]nonano [M+H]+ (CAS RN 138387-19-6)
Ex Nome/Estrutura Sistemáticos Intermediários MS, m/z (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[3-(2-Azaespiro[3.3]heptan-2-il)-5-cloro-fenóxi]azetidina-1- carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona BB204 e 461,3 277 2-azaespiro[3.3]heptano [M+H]+ (CAS RN 665-04-03) (+)-(4aR,8aS)-6-[3-(3-cloro-5-pirrolidin-1-il-fenóxi)azetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona BB204 435,3 278 e [M+H]+ Pirrolidina
[000599] Em analogia aos métodos descritos acima, os seguintes blocos de construção foram preparados a partir do respectivo material inicial indicado na tabela abaixo. BB nº Nome Sistemático Material inicial Método MS, m/z 3-[(2-clorofenóxi)metil]pirrolidina; sal 3-[(2-clorofenóxi)metil]pirrolidina-1-carboxilato 212,1 BB47 cloridrato de terc-butila D3 [M+H]+ BB47a 4-[[2-Fluoro-4- 4-[[2-fluoro-4- BB48 262,1 (trifluorometil)fenil]metil]piperidina: sal de (trifluorometil)fenil]metil]piperidina-1- D2 [M+H]+ ácido fórmico carboxilato de terc-butila BB48a 3-[(2-clorofenil)metóxi]pirrolidina; sal 3-[(2-clorofenil)metóxi]pirrolidina-1-carboxilato cloridrato de terc-butila 212,1 BB49 D3 BB49a [M+H]+ 3-[(3-clorofenil)metóxi]pirrolidina; sal 3-[(3-clorofenil)metóxi]pirrolidina-1-carboxilato cloridrato de terc-butila 212,1 BB50 D3 BB50a [M+H]+ 3-[(4-clorofenóxi)metil]pirrolidina; sal 3-[(4-clorofenóxi)metil]pirrolidina-1-carboxilato 212,1 BB52 D3 cloridrato de terc-butila BB52a [M+H]+ 3-[(4-clorofenil)metóxi]pirrolidina; sal de 3-[(4-clorofenil)metóxi]pirrolidina-1-carboxilato Usado sem BB53 ácido fórmico de terc-butila D2 purificação BB53a adicional 4-[[2-Metil-4- 4-[[2-metil-4- (trifluorometil)fenil]metil]piperidina; sal de (trifluorometil)fenil]metil]piperidina-1- 258,2 BB54 D2 ácido fórmico carboxilato de terc-butila [M+H]+ BB54a 4-[[2-cloro-4- 4-[[2-cloro-4- (trifluorometil)fenil]metil]piperidina; sal (trifluorometil)fenil]metil]piperidina-1- 278,0 BB55 D1 trifluoroacetato carboxilato de terc-butila [M+H]+ BB55a 4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenóxi]piperidina; 4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenóxi]piperidina-1- 280,0 BB71 D3 sal cloridrato carboxilato de terc-butila BB71a [M+H]+
BB nº Nome Sistemático Material inicial Método MS, m/z 4-(4-cloro-3-ciclopropil-fenóxi)piperidina; 4-(4-cloro-3-ciclopropil-fenóxi)piperidina-1- Usado sem BB72 sal trifluoroacetato carboxilato de terc-butila BB72a D1 purificação adicional Cloridrato de 4-[2-cloro-5-(4- 4-(4-cloro-3-morfolino-fenóxi)piperidina-1- Usado sem BB73 piperidilóxi)fenil]morfolina carboxilato de terc-butila D3 purificação BB73a adicional 4-[2-Metil-4-(trifluorometil)fenóxi]piperidina; 4-[2-metil-4-(trifluorometil)fenóxi]piperidina-1- 260,2 BB74 D1 sal trifluoroacetato carboxilato de terc-butila BB74a [M+H]+ BB75 2-(4-Piperidilóxi)-5- 4-[2-ciano-4-(trifluorometil)fenóxi]piperidina-1- 271,1 D4 (trifluorometil)benzonitrila carboxilato de terc-butila BB75a [M+H]+ 2-(4-Piperidilmetil)oxazolo[5,4-c]piridina; 4-(oxazolo[5,4-c]piridin-2-ilmetil)piperidina-1- 218,1 BB76 sal trifluoroacetato carboxilato de terc-butila D1 [M+H]+ BB76a 3-[(3-clorofenóxi)metil]pirrolidina; sal 3-[(3-clorofenóxi)metil]pirrolidina-1-carboxilato 212,1 BB89 cloridrato de terc-butila D3 [M+H]+ BB89a 4-[2-Fluoro-4- 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila 264,2 BB192 (trifluorometil)fenóxi]piperidina; sal D3 [M+H]+ cloridrato 4-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenóxi]piperidina; 4-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenóxi]piperidina-1- BB193 D3 280,1 [M+H]+ sal cloridrato carboxilato de terc-butila 4-[2-cloro-3-(trifluorometil)fenóxi]piperidina; 4-[2-cloro-3-(trifluorometil)fenóxi]piperidina-1- 280,1 BB195 D8 sal cloridrato carboxilato de terc-butila [M+H]+ 3-(3-bromo-2-cloro-fenóxi)azetidina; sal 3-(3-bromo-2-cloro-fenóxi)azetidina-1- 263,0 BB196 trifluoroacetato carboxilato de terc-butila D1 [M+H]+ 3-[3-Bromo-4- 3-[3-bromo-4-(trifluorometil)fenóxi]azetidina-1- 296,4 BB198 (trifluorometil)fenóxi]azetidina; sal carboxilato de terc-butila D9 [M+H]+ trifluoroacetato 3-[3-ciclopropil-4- 3-[3-ciclopropil-4- 258,1 BB199 (trifluorometil)fenóxi]azetidina; sal (trifluorometil)fenóxi]azetidina-1-carboxilato de D9 [M+H]+ trifluoroacetato terc-butila 3-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenóxi]azetidina; 3-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenóxi]azetidina-1- 252,5 BB200 D1 sal trifluoroacetato carboxilato de terc-butila [M+H]+ 3-(3-bromo-5-cloro-fenóxi)azetidina; sal 3-(3-bromo-5-cloro-fenóxi)azetidina-1- 263,9 BB201 D1 trifluoroacetato carboxilato de terc-butila [M+H]+ 3-(3-bromo-4-cloro-fenóxi)azetidina; sal 3-(3-bromo-4-clorofenóxi)azetidina-1- 263,9 BB205 D1 trifluoroacetato carboxilato de terc-butila [M+H]+ BB91 4-[[2-pirrolidin-1-il-4-(trifluorometil)fenil]metil]piperidina; sal de ácido fórmico
[000600] Uma solução de 4-[[2-pirrolidin-1-il-4- (trifluorometil)fenil]metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (500 mg, 1,21 mmol) em 6 M de HCl em solução de MeOH (10,0 mL) foi agitada a 20°C por 1 h. A mistura foi concentrada a vácuo, purificada por coluna de fase reversa para se obter o composto título como um óleo laranja (84,4 mg, 21,8% de rendimento). MS (ESI): m/z = 313,2 [M+H]+.
[000601] Etapa a) 4-[[2-pirrolidin-1-il-4-(trifluorometil)fenil]metileno] piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[000602] A uma solução de 4-[[2-bromo-4- (trifluorometil)fenil]metileno]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (800 mg, 1,90 mmol; BB51, etapa c), pirrolidina (163 mg, 2,28 mmol), Ruphos (4,25 mg, 0,010 mmol) e terc-butóxido de potássio (320 mg, 2,86 mmol) em tolueno (15 mL), foi adicionado acetato de paládio(II) (1,28 mg, 0,010 mmol). A mistura foi agitada a 80°C por 15 h sob atmosfera de N 2. A mistura foi filtrada e concentrada a vácuo para remover o tolueno. A mistura foi diluída com H2O (40 mL) e extraída três vezes com EtOAc (40 mL de cada vez). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (PE/EtOAc = 1:0 a 8:1) para se obter o composto como um óleo amarelo claro (552 mg, 1,34 mmol, 36,7%) MS (ESI): m/z = 411,1 [M+H] +.
[000603] Etapa b) 4-[[2-pirrolidin-1-il-4- (trifluorometil)fenil]metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[000604] A uma solução de 4-[[2-pirrolidin-1-il-4- (trifluorometil)fenil]metileno]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (525 mg, 0,660 mmol) em MeOH (20 mL), foi adicionado Pd/C úmido (~ 52 mg) e a mistura foi agitada a 20 °C sob atmosfera de H 2 (balão) por 1 h. A mistura foi filtrada e concentrada a vácuo para se obter o composto desejado como óleo incolor (500 mg) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. BB95 4-metilbenzenossulfonato de 3-[2-[2-fluoro-6- (trifluorometil)fenil]etil]azetidina
[000605] A uma solução de 3-[2-[2-fluoro-6- (trifluorometil)fenil]etil]azetidina-1-carboxilato (50 mg, 144 µmol, Eq: 1) em EtOAc (0,8 mL), foi adicionado mono-hidrato de ácido 4- metilbenzenossulfônico (29,7 mg, 173 µmol, Eq: 1.2) e a mistura foi aquecida sob refluxo por 1,5 horas. A solução límpida e incolor foi deixada resfriar até à temperatura ambiente. Não ocorreu precipitação. A solução foi evaporada para se obter o produto desejado como uma espuma incolor. MS (ESI): m/z = 248,1 [M-TsOH+H]+.
[000606] Etapa a) 3-[(E)-2-[2-fluoro-6- (trifluorometil)fenil]etenil]azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[000607] A uma solução gelada de (2-fluoro-4- (trifluorometil)benzil)fosfonato de dietila (300 mg, 955 µmol) em THF (2 mL), foi adicionado hidreto de sódio a 55% em óleo mineral (41,7 mg, 955 µmol) e a mistura foi agitada a esta temperatura por 30 minutos. À mistura marrom clara, foi adicionada gota a gota uma solução de 3- formilazetidina-1-carboxilato de terc-butila (177 mg, 955 µmol) em THF (1 mL). Isso levou a uma descoloração imediata da mistura de reação. A agitação continuou por 1 hora à temperatura do banho de gelo seguida de agitação à TA por 1,5 horas. A mistura de reação foi vertida em água e acetato de etila e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram lavadas uma vez com salmoura, secadas sobre MgSO 4, filtradas, tratadas com sílica-gel e se evaporaram. O composto foi purificado por cromatografia de sílica-gel em uma coluna de 12 g usando um sistema MPLC eluindo com um gradiente de n-heptano: acetato de etila (100: 0 a 25 : 75) para se obter o composto desejado como um sólido incolor (0,108 g; 32,8%). MS (ESI): m/z = 290,2 [M-56+H]+.
[000608] Etapa b) 3-[2-[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]etil]azetidina-1- carboxilato de terc-butila
[000609] A uma solução de (E)-3-(2-fluoro-4- (trifluorometil)estiril)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (105 mg, 304 µmol) em MeOH (1 mL) e acetato de etila (1 mL), 10% de Pd/C (11 mg, 304 µmol) foram adicionados e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio a 1,7 bar e TA por 30 minutos. A suspensão foi filtrada. O filtrado foi evaporado para se obter o composto desejado como um óleo incolor (0,104 g; 98,5%). MS (ESI): m/z = 292,2 [M-56+H]+. BB96 Cloridrato de 4 -((2-cloro-4-fluorofenóxi)metil)azepano
[000610] A uma solução de 4-((2-cloro-4-fluorofenóxi)metil)azepano- 1-carboxilato de terc-butila (620 mg, 1,73 mmol) em DCM (7,5 mL), foi adicionado HCl de 2M em éter (10 mL, 20 mmol) e a mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada a vácuo, o material em bruto coletado como um sólido branco (490 mg, 1,67 mmol, 96,1%) e usado diretamente na etapa seguinte. LC-MS (ESI): m/z: 258,2 [M+H]+
[000611] Etapa a) 4 -((2-cloro-4-fluorofenóxi)metil)azepano-1- carboxilato de terc-butila
[000612] Em um frasco de sulfonação de quatro gargalos de 25 mL sob argônio, 4-(hidroximetil)azepano-1-carboxilato de terc-butila (480 mg, 2,09 mmol) foi dissolvido em THF (10 mL). Subsequentemente, 2- cloro-4-fluorofenol (337 mg, 251 µl, 2,3 mmol) e trifenilfosfina (604 mg, 2,3 mmol) foram adicionados e a solução límpida foi agitada por 5 min à temperatura ambiente. A mistura foi resfriada a 0 °C e DEAD (401 mg, 365 µl, 2,3 mmol) foi adicionado em porções ao longo de 10 minutos. A mistura foi agitada por 1 hora a 0 °C, em seguida, durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi retomada em EtOAc (50 mL), lavada com água (2x25 mL), a fase orgânica lavada com NaOH de 1M (3x25 mL), salmoura (20 mL), seca com Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em n-heptano/éter dietílico e a mistura foi agitada por 30 min, o precipitado de TPPO filtrado e o produto em bruto concentrado a vácuo. O material em bruto foi adsorvido em Isolute® e purificado por cromatografia flash em coluna (0 - 30% de EtOAc/Heptano) sobre sílica-gel (50 g) para se obter o produto desejado (630 mg, 1,76 mmol, 84,1%) como um óleo amarelo. LC-MS (ESI): m/z: 302,1 [M-56+H]+
BB97 Cloridrato de 4-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]azepano
[000613] A uma solução de 4-(4-(trifluorometil)benzil)azepano-1- carboxilato de terc-butila (88 mg, 246 µmol, Eq: 1) em DCM (1,5 mL), foi adicionado HCl em éter de 2M (3,08 mL, 6,16 mmol) e a mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada a vácuo, o material em bruto coletado como um sólido branco (71 mg, 0,24 mmol, 98,2%) e usado diretamente na etapa seguinte. LC-MS (ESI): m/z: 258,2 [M+H]+
[000614] Etapa a: Brometo de trifenil(4-(trifluorometil)benzil)fosfônio
[000615] Trifenilfosfina (1,84 g, 7 mmol) e 1-(bromometil)-4- (trifluorometil)benzeno (1,61 g, 6,74 mmol) foram dissolvidos em xileno (35 mL). A mistura de reação foi aquecida a refluxo a 155°C por 3,5 h e depois resfriada à temperatura ambiente. O sólido cristalino branco precipitado foi coletado por filtração, lavado com éter dietílico e seco a vácuo. O composto final (3,30 g, 6,58 mmol, 97,7% de rendimento) foi obtido como um pó branco e usado diretamente na etapa seguinte. LC- MS (ESI): m/z: 421,2 [M+H]+
[000616] Etapa b: (E)-4-(4-(trifluorometil)benzilideno)azepano-1- carboxilato de terc-butila
[000617] Uma suspensão de hidreto de sódio (88,6 mg, 2,22 mmol) em DMF (7,5 mL) foi resfriada em um banho de gelo, em seguida, brometo de trifenil(4-(trifluorometil)benzil)fosfônio (1,11 g, 2,22 mmol) foi adicionado. A suspensão foi agitada a 0°C por 5 minutos, em seguida, por 25 min à temperatura ambiente. 4-oxoazepano-1-carboxilato de terc-butila (315 mg, 1,48 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada a 80 °C por 28 h. A mistura foi concentrada a vácuo, diluída com água (50 mL) e EtOAc (40 mL) e EtOAc extraído (3x 30 mL). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com água, solução de LiCl a 10%, secas com Na2SO4 e concentradas a vácuo. O óleo residual foi tratado com Et2O a fim de precipitar o trifenilfosfóxido que foi removido por filtração. A solução foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna (0-35% de EtOAc/heptano) sobre sílica-gel (50 g) para se obter o produto desejado (92 mg, 259 µmol, 17,5% de rendimento) como um amarelo óleo. LC-MS (ESI): m/z: 300,2 [M-56+H]+
[000618] Etapa c: 4-(4-(trifluorometil)benzil)azepano-1-carboxilato de terc-butila
[000619] Uma solução de (E)-4-(4- (trifluorometil)benzilideno)azepano-1-carboxilato de terc-butila (90 mg, 253 µmol) foi dissolvida em MeOH (2,5 mL). O recipiente de reação foi evacuado e preenchido com argônio 5 vezes. Sob argônio, Pd-C (13,5 mg, 12,7 µmol) foi adicionado e a atmosfera foi substituída por hidrogênio três vezes. A reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio a 1 bar por 24 horas. A atmosfera foi substituída por argônio e a mistura de reação foi filtrada sobre uma almofada de Dicalite. O bolo do filtro foi lavado com metanol. O filtrado foi concentrado a vácuo para se obter o produto desejado (89 mg, 249 µmol, 98,3% de rendimento) como um óleo incolor que foi usado sem purificação adicional. LC-MS (ESI): m/z: 302,2 [M-56+H]+ BB98 2,2,2-trifluoroacetato de 3-((2-cloro-4- (trifluorometil)fenil)tio)azetidina
[000620] 3-((2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)tio)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (110 mg, 299 µmol) foi dissolvido em DCM (2 mL) e TFA (273 mg, 184 µL, 2,39 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à TA por 3 h. Os voláteis foram removidos a vácuo para produzir 110 mg de um sólido amarelo claro (96%). MS (ESI): m/z = 268,1 [M+H]+.
[000621] Etapa a) 3-((2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)tio)azetidina-1-
carboxilato de terc-butila
[000622] Em um glastubo de 20 mL, uma solução de 2-cloro-4- (trifluorometil)benzenotiol (440 mg, 2,07 mmol) em THF seco (6 mL) foi adicionada à solução de terc-butóxido de potássio de 1M em THF (2,17 mL, 2,17 mmol) e a mistura de reação amarela foi agitada à temperatura ambiente por 15 min seguido pela adição de 3-bromoazetidina-1- carboxilato de terc-butila (489 mg, 2,07 mmol). A mistura de reação foi então agitada à TA por 5 h e durante a noite a 70°C. A reação em bruto foi diluída com EtOAc e extraída com H2O, a fase orgânica foi coletada e a fase aquosa foi extraída de volta com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e evaporadas até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia (SiO2, n-eptano/EtOAc (0 a 40% ao longo de 40 min) e rendeu o produto como um óleo viscoso (467 mg, 61%). MS (ESI): m/z = 312,1 [M-56] +. BB99 2,2,2-trifluoroacetato de 3-((2-cloro-4- (trifluorometil)fenil)sulfonil)azetidina
[000623] 3-((2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)azetidina-1- carboxilato de terc-butila (100 mg, 250 µmol) foi dissolvido em DCM e TFA (228 mg, 154 µL, 2 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à TA por 8 h. Os voláteis foram removidos a vácuo para produzir o composto desejado como um sólido amarelo claro (102 mg, 98%). MS (ESI): m/z = 300,0 [M+H]+.
[000624] Etapa a) 3-((2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)tio)azetidina-1- carboxilato de terc-butila
[000625] Em um glastubo de 20 mL, uma solução de 2-cloro-4- (trifluorometil)benzenotiol (440 mg, 2,07 mmol) em THF seco (6 mL) foi adicionada à solução de terc-butóxido de potássio de 1M em THF (2,17 mL, 2,17 mmol) e a mistura de reação amarela foi agitada à temperatura ambiente por 15 min seguido pela adição de 3-bromoazetidina-1-
carboxilato de terc-butila (489 mg, 2,07 mmol). A mistura de reação foi então agitada à temperatura ambiente por 5 h e durante a noite a 70°C. A reação em bruto foi diluída com EtOAc e extraída com H2O, a fase orgânica foi coletada e a fase aquosa foi extraída de volta com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e evaporadas até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, n-eptano/EtOAc (0-40% ao longo de 40 min) para produzir o produto desejado como um óleo viscoso (467 mg, 61%). MS (ESI): m/z = 312,1 [M-56+H]+.
[000626] Etapa b) 3-((2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)azetidina-1- carboxilato de terc-butila
[000627] mCPBA (347 mg, 1,41 mmol) foi adicionado em uma porção a uma solução agitada de 3-((2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)tio)azetidina- 1-carboxilato de terc-butila (345 mg, 938 µmol) em DCM (6 mL) em um banho de gelo. A reação foi agitada à TA por 20 minutos. A mistura de reação foi vertida em 5 mL de solução de Na2CO3 saturado e extraída duas vezes com DCM (20 mL cada). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas sobre Na 2SO4 e concentradas a vácuo. O material em bruto foi purificado por HPLC preparativa (YMC-Triart C18, ACN/H2O + 0,1% de HCOOH) para fornecer o produto como um pó branco (253 mg, 67,5%) MS (ESI): m/z = 344,0 [M-56+H]+. BB100 2,2,2-trifluoroacetato de 3-((2-cloro-4- (trifluorometil)fenil)sulfinil)azetidina
[000628] 3-((2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)sulfinil)azetidina-1- carboxilato de terc-butila (50 mg, 130 µmol) foi dissolvido em DCM (1,5 mL), TFA (149 mg, 100 µL, 1,3 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à TA por 8 h. Os voláteis foram removidos a vácuo para produzir o composto como um sólido branco (51 mg, 98%). MS
(ESI): m/z = 284,1 [M+H]+.
[000629] Etapa a) 3-((2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)tio)azetidina-1- carboxilato de terc-butila
[000630] O composto foi preparado em analogia ao BB99, etapa a, e usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[000631] Etapa b) 3-((2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)sulfinil)azetidina-1- carboxilato de terc-butila
[000632] O intermediário de sulfóxido foi isolado a partir da síntese do bloco de construção de sulfona BB99, etapa b. O produto foi obtido como um pó branco liofilizado (50 mg, 13,9%) MS (ESI): m/z = 328,1 [M- 56+H]+. BB101 2,2,2-trifluoroacetato de 3-(((2-cloro-4- (trifluorometil)fenil)tio)metil)azetidina
[000633] A uma solução de 3-(((2-cloro-4- (trifluorometil)fenil)tio)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (0,200 g, 524 µmol) em DCM (3 mL), foi adicionado TFA (478 mg, 323 µL, 4,19 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. Os voláteis foram removidos a vácuo para produzir o composto como um óleo amarelo claro que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional (267 mg). MS (ESI): m/z = 282,2 [M+H]+.
[000634] Etapa a) 3-[[2-cloro-4- (trifluorometil)fenil]sulfanilmetil]azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[000635] A uma solução de 2-cloro-4-(trifluorometil)benzenotiol (0,400 g, 1,88 mmol) em THF seco (6 mL), foi adicionada uma solução de terc- butóxido de potássio de 1M em THF (1,98 mL, 1,98 mmol) e a mistura de reação turva foi agitada à temperatura ambiente por 15 min seguida pela adição de 3-(bromometil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (471 mg, 1,88 mmol). A mistura de reação foi então agitada à TA por 19 h. A reação em bruto foi diluída com EtOAc e extraída com solução de 1M de NaHCO3 aquoso, a fase orgânica foi coletada e a fase aquosa foi extraída de volta com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e evaporadas até à secura para produzir o produto em bruto que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional (762 mg). MS (ESI): m/z = 326,1 [M-56+H]+. BB102 2,2,2-trifluoroacetato de 3-((2-Fluoro-6- (trifluorometil)benzil)sulfonil)azetidina
[000636] 3-((2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil)metilsulfonil)azetidina-1- carboxilato de terc-butila (0,047 g, 118 µmol) foi dissolvido em DCM (0,5 mL) e TFA (108 mg, 72,9 µl, 946 µmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à TA por 2 h. Os voláteis foram removidos a váuco para produzir o composto como um óleo amarelo (56 mg) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): m/z = 298,2 [M+H]+.
[000637] Etapa a) 3-((2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)tio)azetidina-1- carboxilato de terc-butila
[000638] A uma solução de 3-mercaptoazetidina-1-carboxilato de terc- butila (0,400 g, 2,11 mmol) em THF seco (5 mL), foi adicionada uma solução de terc-butóxido de potássio de 1M em THF (2,22 mL, 2,22 mmol) e a mistura de reação foi agitada à TA por 15 min seguida pela adição de 2-(bromometil)-1-fluoro-3-(trifluorometil)benzeno (CAS RN 239087-08-2). A mistura de reação foi, então, agitada à TA por 14 h. A reação em bruto foi diluída com EtOAc e extraída com solução aquosa de 1M de NaHCO3, a fase orgânica foi coletada e a fase aquosa foi extraída de volta com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre NaSO4 e evaporadas até à secura para se obter o produto em bruto (805 mg) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): m/z = 310,2 [M-56+H]+.
[000639] Etapa b) 3-[[2-fluoro-6-
(trifluorometil)fenil]metilsulfonil]azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[000640] Ácido 3-clorobenzoperoxóico (283 mg, 1,64 mmol)foi adicionado em porção a uma solução agitada de 3-((2-fluoro-6- (trifluorometil)benzil)tio)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (0,300 g, 821 µmol) em DCM (5 mL) em um banho de gelo. A mistura de reação foi agitada à TA por 15 min e vertida em 5 mL de solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída duas vezes com DCM (10 mL cada). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas a vácuo. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna (sílica-gel, 20 g, 0% a 100% de EtOAc em n-heptano) para fornecer o produto desejado como um óleo incolor (47 mg, 15%). MS (ESI): m/z = 415,1 [M+NH4]+. BB103 2,2,2-trifluoroacetato de 3-((2-Fluoro-6- (trifluorometil)benzil)sulfinil)azetidina
[000641] 3-[[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]metilsulfinil]azetidina-1- carboxilato de terc-butila (0,086 g, 225 µmol) foi dissolvido em DCM (1mL) e TFA (206 mg, 139 µL, 1,8 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à TA por 2 h. Os voláteis foram removidos a vácuo para produzir o composto como um óleo amarelo (93 mg) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): m/z = 282,2 [M+H]+.
[000642] Etapa a) 3-[[2-fluoro-6- (trifluorometil)fenil]metilsulfinil]azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[000643] O intermediário de sulfóxido foi isolado a partir da síntese de BB102, etapa b, como um óleo incolor (86 mg, 28%). MS (ESI): m/z = 404,1 [M+Na]+. BB104 2,2,2-trifluoroacetato de 3-(((2-cloro-4- (trifluorometil)fenil)sulfonil)metil)azetidina
[000644] 3-(((2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)metil)azetidina-1- carboxilato de terc-butila (0,145 g, 350 µmol) foi dissolvido em DCM (2 mL) e TFA (320 mg, 216 µL, 2,8 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à TA por 2 h. Os voláteis foram removidos a vácuo para produzir o composto como um óleo amarelo (181 mg) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): m/z = 314,1 [M+H]+.
[000645] Etapa a) 3-(((2-cloro-4- (trifluorometil)fenil)sulfonil)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[000646] Ácido 3-clorobenzoperoxóico (352 mg, 1,57 mmol) foi adicionado em porções a uma solução agitada de 3-(((2-cloro-4- (trifluorometil)fenil)tio)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (BB101, etapa a) (0,300 g, 786 µmol) em DCM (5 mL) em um banho de gelo. A mistura de reação foi agitada à TA por 15 min e vertida em 5 mL de solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída duas vezes com DCM (10 mL cada). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas a vácuo. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel, 20 g, 0% a 100% de EtOAc em n-heptano) para fornecer o produto desejado como um óleo incolor (145 mg, 45%). MS (ESI): m/z = 314,0 [M-56+H]+. BB105 2,2,2-trifluoroacetato de 3-(((2-cloro-4- (trifluorometil)fenil)sulfinil)metil)azetidina
[000647] 3-(((2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)sulfinil)metil)azetidina-1- carboxilato de terc-butila (0,086 g, 216 µmol) foi dissolvido em DCM (1 mL) e TFA (197 mg, 133 µL, 1,73 mmol). A mistura de reação foi agitada à TA por 2 h. Os voláteis foram removidos a vácuo para produzir o composto como um óleo amarelo (99 mg) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): m/z = 298,1 [M+H]+.
[000648] Etapa a) 3-(((2-cloro-4-
(trifluorometil)fenil)sulfinil)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[000649] O intermediário de sulfóxido foi isolado a partir da síntese de BB104, etapa a. O produto desejado foi obtido como um óleo amarelo (80 mg, 25,6%). MS (ESI): m/z = 398,1 [M+H]+. BB106 2,2,2-trifluoroacetato de 3-((2-Fluoro-4- (trifluorometil)benzil)tio)azetidina
[000650] A uma solução de 3-((2-fluoro-4- (trifluorometil)benzil)tio)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (0,282 g, 772 µmol) em DCM (3 mL), foi adicionado TFA (880 mg, 595 µL, 7,72 mmol) e a mistura de reação foi agitada à TA por 3 h. Os voláteis foram removidos a vácuo para produzir o composto desejado como um óleo incolor (302 mg) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): m/z = 266,2 [M+H] +.
[000651] Etapa a) 3-[[2-fluoro-4- (trifluorometil)fenil]metilsulfanil]azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[000652] A uma solução de 3-mercaptoazetidina-1-carboxilato de terc- butila (0,200 g, 1,06 mmol) em THF seco (2 mL), foi adicionada uma solução de terc-butóxido de potássio de 1M em THF (1,11 mL, 1,11 mmol) e a mistura de reação foi agitada à TA por 15 min seguida pela adição de 1-(bromometil)-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzeno (272 mg, 1,06 mmol, CAS RN 239087-07-1). A mistura de reação foi, então, agitada à TA por 14 h. A reação em bruto foi diluída com EtOAc e extraída com solução aquosa de 1M de NaHCO3, a fase orgânica foi coletada e a fase aquosa foi extraída de volta com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre NaSO 4 e evaporadas até à secura e purificadas por cromatografia flash (sílica-gel, 20 g, 0% a 80% de EtOAc em n-heptano) para fornecer o produto desejado como um óleo incolor (288 mg, 75%). MS (ESI): m/z = 310,2 [M-56+H]+.
[000653] Em analogia ao BB84, os seguintes intermediários foram preparados a partir dos respectivos materiais iniciais disponíveis comercialmente.
BB nº Nome Sistemático Material inicial MS, m/z BB107 3-[2-(2,6-Diclorofenil)etinil]azetidina 1,3-Dicloro-2-iodobenzeno 226,1 [M+H]+ BB108 3-[2-[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]etinil]azetidina 1-Bromo-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzeno 244,2 [M+H]+ BB109 3-[2-(2,6-Difluorofenil)etinil]azetidina 1,3-Difluoro-2-iodobenzeno 194,2 [M+H]+ BB110 3-[2-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]etinil]azetidina 4-Bromo-2-cloro-1-(trifluorometil)benzeno 260,2 [M+H]+ BB111 3-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)etinil]azetidina 2-bromo-1-cloro-3-fluorobenzeno 210,1 [M+H]+ BB112 3-[2-(2-cloro-4-ciclopropil-fenil)etinil]azetidina 1-bromo-2-cloro-4-ciclopropilbenzeno 232,2 [M+H]+ 3-[2-(2-Metoxifenil)etinil]azetidina 1-bromo-2-metoxibenzeno 188,2 [M+H]+ BB113
3-[2-[4-cloro-2-(trifluorometil)fenil]etinil]azetidina 4-cloro-1-iodo-2-(trifluorometil)benzeno 260,1 [M+H]+ BB114
BB115 3-[2-(3-clorofenil)etinil]azetidina 1-bromo-3-clorobenzeno 192,1 [M+H]+ 3-[2-[4-(trifluorometóxi)fenil]etinil]azetidina 1-bromo-4-(trifluorometóxi)benzeno 242,2 [M+H]+ BB116
BB117 3-[2-[4-(Trifluorometil)fenil]etinil]azetidina 1-Bromo-4-(trifluorometil)benzeno 226,2 [M+H]+ BB118 3-[2-(3-Fluoro-2-metil-fenil)etinil]azetidina 1-bromo-3-fluoro-2-metilbenzeno 190,2 [M+H]+ 3-[2-(2,6-Dimetilfenil)etinil]azetidina 2-Iodo-1,3-dimetilbenzeno 186,2 [M+H]+ BB119
3-[2-[2-(trifluorometóxi)fenil]etinil]azetidina 1-Bromo-2-(trifluorometóxi)benzeno 242,2 [M+H]+ BB120
3-[2-(2-bromofenil)etinil]azetidina 1-bromo-2-iodobenzeno 236,1 [M+H]+ BB121
BB122 3-[2-(2-cloro-3-fluoro-fenil)etinil]azetidina 1-bromo-2-cloro-3-fluorobenzeno 210,1 [M+H]+ BB123 3-[2-(o-tolil)etinil]azetidina 1-bromo-2-metilbenzeno 172,2 [M+H]+ 3-[2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)etinil]azetidina 4-cloro-2-fluoro-1-iodobenzeno 210,1 [M+H]+ BB124
3-[2-[2-(Difluorometóxi)fenil]etinil]azetidina 1-(Difluorometóxi)-2-iodobenzeno 224,2 [M+H]+ BB125
2-[2-(Azetidin-3-il)etinil]-3-cloro-benzonitrila 2-bromo-3-clorobenzonitrila 217,2 [M+H]+ BB126
3-[2-[4-(Difluorometóxi)fenil]etinil]azetidina 1-(Difluorometóxi)-4-iodobenzeno 224,2 [M+H]+ BB127
BB128 1-[4-[2-(Azetidin-3-il)etinil] fenil]ciclopropanocarbonitrila 1-(4-bromofenil)ciclopropano-1-carbonitrila 223,2 [M+H]+ 3-[2-(4-Ciclopropilfenil)prop-1-inil]azetidina 1-bromo-4-ciclopropil-benzeno 198,2 [M+H]+ BB129
1- [4-[2-(Azetidin-3-il)etinil]fenil]ciclopropanol 1-(4-bromofenil)ciclopropanol 214,2 [M+H]+ BB130
BB131 3- [2-(3-metoxifenil)etinil]azetidina 1-Iodo-3-metoxibenzeno 188,2 [M+H]+ 3-[2-[2-(Difluorometil)fenil]etinil]azetidina 1-Bromo-2-(difluorometil)benzeno 208,2 [M+H]+ BB132
3-[2-(3-metóxi-2-metil-fenil)etinil]azetidina 1-Iodo-3-metóxi-2-metilbenzeno 202,2 [M+H]+ BB133
3-[2-(2-cloro-6-metil-fenil)etinil]azetidina 1-cloro-2-iodo-3-metilbenzeno 206,1 [M+H]+ BB134
BB135 3-[2-(2-cloro-5-fluoro-fenil)etinil]azetidina 2-bromo-1-cloro-4-fluorobenzeno 210,1 [M+H]+ 3-[2-(4-Metilsulfonilfenil)etinil]azetidina 1-bromo-4-metilsulfonil-benzeno 236,2 [M+H]+ BB136
3-[2-(5-cloro-2-tienil)etinil]azetidina 2-bromo-5-clorotiofeno 198,1 [M+H]+ BB137
3-[2-(5-cloro-3-tienil)etinil]azetidina 4-bromo-2-clorotiofeno 198,1 [M+H]+ BB138
3-[2-[2-cloro-6-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]etinil]azetidina 2-Bromo-1-cloro-3-fluoro-5- 278,1 [M+H]+ BB139 (trifluorometil)benzeno 3-[2-(2-clorofenil)etinil]azetidin-3-ol Cloro-2-iodobenzeno 208,1 [M+H]+ e BB140 3-etinil-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc- butila (CAS RN 1259034-35-9)
BB nº Nome Sistemático Material inicial MS, m/z 3-[2-[2-(metoximetil)fenil]etinil]azetidina 1-Iodo-2-(metoximetil)benzeno 202,2 [M+H]+ BB141 BB142 3-[2-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]etinil]azetidina 2-cloro-1-iodo-4-(trifluorometil)benzeno 260,2 [M+H]+
[000654] Em analogia ao BB18, os seguintes intermediários foram preparados a partir dos respectivos materiais iniciais disponíveis comercialmente. BB nº Nome Sistemático Material inicial MS, m/z 4-[2-[2-(trifluorometil)fenil]etinil]piperidina 1-Bromo-2-(trifluorometil)benzeno 254,3 [M+H]+ BB143 4-[2-(2-metoxifenil)etinil]piperidina 1-bromo-2-metoxibenzeno 216,3 [M+H]+ BB144 4-[2-(o-Tolil)etinil]piperidina 1-bromo-2-metilbenzeno 200,3 [M+H]+ BB145 BB146 4-[2-(2,6-Dimetilfenil)etinil]piperidina 2-Iodo-1,3-dimetilbenzeno 214,3 [M+H]+ 4-[2-(2,4-Diclorofenil)etinil]-4-metil-piperidina Bromo-2,4-diclorobenzeno 268,2 [M+H]+ e BB147 4-etinil-4-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila (CAS RN 1363383-17-8) 4-[2-(2-cloro-4-fluoro-fenil)etinil]-4-metil-piperidina 2-cloro-4-fluoro-1-iodobenzeno 252,2 [M+H]+ e BB148 4-etinil-4-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila (CAS RN 1363383-17-8) BB149 Cloridrato de 1-[2-(azetidin-3-il)etinil]ciclopentanol
[000655] A uma solução de 3-[2-(1-hidroxiciclopentil)etinil]azetidina-1- carboxilato de terc-butila (0,02 g, 0,075 mmol) em dioxano (0,5 mL), foi adicionado HCl de 4 M em dioxano (0,094 mL, 0,377 mmol) e a mistura de reação foi agitada à TA por 18 h. A mistura foi evaporada até à secura e o resíduo foi triturado em éter di-isopropílico, filtrado e posteriormente seco sob alto vácuo para se obter o composto título como um sólido branco como o sal cloridrato (0,013 g, 87%). MS (ESI): m/z = 166,1 [M+H]+.
[000656] Etapa a) 3-[2-(1-hidroxiciclopentil)etinil]azetidina-1- carboxilato de terc-butila
[000657] A uma solução de 3-etinilazetidina-1-carboxilato de terc- butila (0,2 g, 1,1 mmol) em THF (6,5 mL) a -78 °C, foi adicionado nBuLi (0,759 mL, 1,21 mmol) gota a gota e a mistura de reação foi agitada a esta temperatura por 1 h. Em seguida, ciclopentanona (0,107 mL, 1,21 mmol) em THF (3 mL) foi adicionada gota a gota à mistura que foi agitada a -78 °C por 2 h. A mistura foi deixada aquecer até 0 °C, vertida em uma solução aquosa de NH4OH saturado e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de sílica-gel, eluindo com um gradiente de EtOAc: n-heptano (0 a 100%) para produzir o composto título como um óleo amarelo claro (0,020 g, 7%). MS (ESI): m/z = 192,2 [M-56-18+H]+. BB150 Formato de 4-[3-pirazol-1-il-5-(trifluorometil)fenóxi]piperidina
[000658] Uma mistura de 4-[3-pirazol-1-il-5- (trifluorometil)fenóxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (400,0 mg, 0,970 mmol) e TFA (1,0 mL, 0,970 mmol) em DCM (10 mL) foi agitada a 20°C por 12 h. A mistura foi purificada por HPLC preparativa (ACN e água contendo 0,225% v/v de AF) para se obter o produto desejado (300 mg, 94,4%) como goma incolor. MS (ESI): m/z = 312,1 [M+H]+.
[000659] Etapa a: 4-[3-bromo-5-(trifluorometil)fenóxi]piperidina-1- carboxilato de terc-butila
[000660] A uma solução de 3-bromo-5-(trifluorometil)fenol (2,0 g, 8,3 mmol), 1-BOC-4-hidroxipiperidina (1,84 g, 9,13 mmol, CAS RN 106-52- 5) e PPh3 (2,61 g, 9,96 mmol) em THF (32,6 mL), foi adicionado azodicarboxilato de di-isopropila (1,96 mL, 9,96 mmol) e a mistura foi agitada a 20°C por 15 h. A mistura foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (ACN e água contendo 0,225% v/v de AF) e concentrado a vácuo para se obter o produto desejado (2,6 g, 73,9% de rendimento) como um óleo amarelo claro. MS (ESI): m/z = 367,9 [M-56+H]+.
[000661] Etapa b) 4-[3-pirazol-1-il-5-(trifluorometil)fenóxi]piperidina-1- carboxilato de terc-butila
[000662] Uma mistura 4-[3-bromo-5-(trifluorometil)fenóxi]piperidina-1- carboxilato de terc-butila (500,0 mg, 1,18 mmol), pirazol (160,47 mg,
2,36 mmol), CuI (22,37 mg, 0,120 mmol), carbonato de césio (1152 mg, 3,54 mmol) e N, N'-dimetiletilenodiamina (519,15 mg, 5,89 mmol) em DMF (5 mL) foi agitada a 110°C por 12 h. A mistura foi vertida dentro de água H2O (30 mL) e extraída três vezes com EtOAc (50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com amônia (10 mL), salmoura (50 mL), seca sobre Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo para se obter o produto desejado (400 mg, rendimento de 82,5%) como um óleo amarelo claro. MS (ESI): m/z = 356,2 [M-56+H]+. BB151 4-[[2-(2,2,2-Trifluoroetóxi)-4-(trifluorometil)fenil]metil]piperidina
[000663] Uma mistura de 4-[[2-(2,2,2-trifluoroetóxi)-4- (trifluorometil)fenil]metileno]piperidina (250,0 mg, 0,740 mmol) e Pd/C (50,0 mg, 10% em peso) em THF (10 mL) foi agitada a 20°C por 12 h sob H2 (1520 mmHg). A mistura foi filtrada e concentrada a vácuo para se obter o composto desejado (240 mg, 95,4%) como goma marrom clara. MS (ESI): m/z = 342,1 [M+H]+.
[000664] Etapa a) 4-(p-tolilsulfonilhidrazono) piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[000665] A uma solução de 4-metilbenzenossulfon-hidrazida (9,35 g, 50,19 mmol, CAS RN 1576-35-8) em MeOH (100 mL), foi adicionado 1- BOC-4-piperidona (10,0 g, 50,19 mmol, CAS RN 17502-28- 8) e a mistura foi agitada a 25 °C por 12 h. A mistura foi concentrada para se obter o produto desejado (18,4 g, 99,8%) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI): m/z = 368,2 [M+H]+.
[000666] Etapa b) 2-(2,2,2-Trifluoroetóxi)-4-(trifluorometil)benzaldeído
[000667] Uma mistura de NaH (187,39 mg, 60% de dispersão em óleo mineral, 4,68 mmol) em 2,2,2-trifluoroetanol (16,67 mL, 228,74 mmol, CAS RN75-89-8) foi agitada a 0°C. O banho de resfriamento foi removido, a mistura foi agitada a 20°C por 2 h e, em seguida, 2-fluoro- 4-(trifluorometil)benzaldeído (1,0 g, 5,21 mmol, CAS RN 763-93-9) foi adicionado e a mistura foi agitada a 20°C por 12 h. A mistura foi vertida em H2O (30 mL) e extraída duas vezes com EtOAc (30 mL cada). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secas sobre Na2SO4 e filtradas. O filtrado foi concentrado a vácuo para se obter o produto desejado (1,2 g, 84,7%) como um sólido amarelo claro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,44 - 10,34 (m, 1H), 7,93 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,55 (d, J=8,1 Hz, 1H), 5,11 (q, J=8,7 Hz, 2H).
[000668] Etapa c) 4-[2-(2,2,2-trifluoroetóxi)-4-(trifluorometil)benzoil] piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[000669] Uma mistura de 2-(2,2,2-trifluoroetóxi)-4- (trifluorometil)benzaldeído (1000,0 mg, 3,67 mmol), 4-(p- tolilsulfonilhidrazono)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1350,3 mg, 3,67 mmol) e carbonato de césio (1795,9 mg, 5,51 mmol) em 1,4- dioxano (30 mL) foi agitada a 110 °C por 12 h sob atmosfera de N2. A mistura foi vertida em H2O (50 mL) e extraída três vezes com EtOAc (50 mL cada). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre Na 2SO4 e filtradas. O filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (MeCN e água contendo 0,225% v/v de AF) para se obter o produto desejado (980 mg, 58,6%) como uma goma amarela clara. MS (ESI): m/z = 400,1 [M-56+H]+.
[000670] Etapa d) 4-[hidróxi-[2-(2,2,2-trifluoroetóxi)-4- (trifluorometil)fenil]metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[000671] A uma solução de 4-[2-(2,2,2-trifluoroetóxi)-4- (trifluorometil)benzoil] piperidina-1-carboxilato de terc-butila (900,0 mg, 1,98 mmol) em MeOH (45 mL), foi adicionado NaBH 4 (149,54 mg, 3,95 mmol) a 0°C e a mistura foi agitada a 20°C por 12 h. A mistura foi purificada por HPLC preparativa (MeCN e água contendo 0,225% v/v de AF) (650 mg, 71,9%) como um óleo amarelo claro. MS (ESI): m/z =
384,0 [M-56-OH+H]+.
[000672] Etapa e) 4-[[2-(2,2,2-Trifluoroetóxi)-4- (trifluorometil)fenil]metileno]piperidina
[000673] Uma mistura de 4-[hidróxi- [2-(2,2,2-trifluoroetóxi)-4- (trifluorometil)fenil]metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (400,0 mg, 0,870 mmol) e MsOH (840,43 mg, 8,74 mmol) em DCM (4 mL) foi agitada a 40 °C por 24 h. A mistura foi vertida em solução de Na 2CO3 aquoso e saturado (5 mL) e extraída três vezes com EtOAc (10 mL cada). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas sobre Na2SO4 e filtradas. O filtrado foi concentrado a vácuo para se obter o composto desejado como um óleo amarelo claro (260 mg, 76,2%). MS (ESI): m/z = 340,1 [M+H]+. BB152 Trifluoroacetato de 4-[3-(1,2,4-triazol-1-il)-5- (trifluorometil)fenóxi]piperidina
[000674] A uma mistura 4-[3-(1,2,4-triazol-1-il)-5- (trifluorometil)fenóxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (240,0 mg, 0,580 mmol) em DCM (10 mL), foi adicionado TFA (1,0 mL). A mistura foi agitada a 20 °C por 12 h e, em seguida, concentrada a vácuo para se obter sal de ácido 2,2,2-trifluoroacético de 4-[3-(1,2,4-triazol-1-il)-5- (trifluorometil)fenóxi]piperidina (240 mg, 96,7%) como uma goma amarela clara. MS (ESI): m/z = 313,1 [M+H]+.
[000675] Etapa a) 4-[3-(1,2,4-triazol-1-il)-5- (trifluorometil)fenóxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[000676] Uma mistura 4-[3-bromo-5-(trifluorometil)fenóxi]piperidina-1- carboxilato de terc-butila (500,0 mg, 1,18 mmol, BB98, intermediário a), 1,2,4-triazol (162,8 mg, 2,36 mmol) e CuI (22,37 mg, 0,120 mmol) em DMF (5 mL) foi agitada a 110°C por 12 h. A mistura foi vertida em H2O (20 mL) e extraída três vezes com EtOAc (30 mL cada). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com amônia (20 mL), salmoura
(20 mL, três vezes), secas sobre Na 2SO4 e filtradas. O filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE : EA = 50 : 1 ~3 : 1) para se obter o produto desejado (240 mg, 49,4%) como um sólido amarelo claro. MS (ESI): m/z = 357,1 [M- 56+H]+. BB153 Trifluoroacetato de 3-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenóxi]azetidina
[000677] A uma solução de 3-[4-cloro-3- (trifluorometil)fenóxi]azetidina-1-carboxilato de terc-butila (300,0 mg, 0,530 mmol) em DCM (7,5 mL), foi adicionado TFA (1,04 mL) a 0°C e a mistura foi agitada a 20°C por 2 h. A mistura foi concentrada para se obter o composto título como um óleo amarelo (280 mg, 97%). MS (ESI): m/z = 252,0 [M+H]+.
[000678] Etapa a) 3-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenóxi]azetidina-1- carboxilato de terc-butila
[000679] A uma solução de 2-cloro-5-hidroxibenzotrifluoreto (1 g, 5,1 mmol CAS RN 6294-93-5), 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc- butila (0,97 g, 5,6 mmol CAS RN 141699-55-0) e trifenilfosfina (1,6 g, 6,11 mmol) em THF (20 mL), foi adicionado azodicarboxilato de di- isopropila (1,2 mL, 6,11 mmol) e a mistura foi agitada a 20°C por 15 h. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia de fase reversa (MeCN e água contendo 0,225% v/v de AF) para se obter o composto título (820 mg, 28,7%) como um sólido marrom. MS (ESI): m/z = 295,9 [M-56+H]+. BB154 Trifluoroacetato de 4-(4-cloro-3-pirazol-1-il-fenóxi)piperidina
[000680] A uma solução de 4-(4-cloro-3-pirazol-1-il-fenóxi)piperidina- 1-carboxilato de terc-butila (260,0 mg, 0,690 mmol) em DCM (5,38 mL), foi adicionado TFA (1,34 mL, 17,46 mmol) a 0°C e a mistura foi agitada a 20 °C por 1 h. A mistura foi concentrada para se obter o composto título como um óleo laranja (250 mg, 92,7% de rendimento). MS (ESI): m/z = 278,1 [M+H]+.
[000681] Etapa a) 4-(3-bromo-4-cloro-fenóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[000682] A uma solução de 1-BOC-4-hidroxipiperidina (2,04 g, 10,12 mmol, CAS RN 106-52-5), 3-bromo-4-clorofenol (2,0 g, 9,64 mmol, CAS RN 2402-82-6) e trifenilfosfina (3,03 g, 11,57 mmol) em THF (50 mL), foi adicionado azodicarboxilato de di-isopropila (2,28 mL, 11,57 mmol) e a mistura foi agitada a 20°C por 15 h. Em seguida, a mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia flash reversa (MeCN e água contendo 0,1% v/v de AF) para se obter o produto desejado (2,8 g, 74,3%) como um óleo amarelo claro. MS (ESI): m/z = 335,9 [M-56+H]+.
[000683] Etapa b) 4-(4-cloro-3-pirazol-1-il-fenóxi)piperidina-1- carboxilato de terc-butila
[000684] A uma mistura de 4-(3-bromo-4-cloro-fenóxi)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (1,0 g, 2,56 mmol), pirazol (139,4 mg, 2,05 mmol), carbonato de césio (2501,8 mg, 7,68 mmol) e 1,10-fenantrolina (225,49 mg, 2,56 mmol) em DMF (20 mL), foi adicionado CuI (48,59 mg, 0,260 mmol) e a mistura foi agitada a 110 °C por 12 h sob atmosfera de N2. A mistura foi concentrada, diluída com H2O (20 mL) e extraída três vezes com EtOAc (10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e o resíduo purificado por cromatografia de fase reversa (ACN e água contendo 0,1% v/v de AF) para se obter o produto desejado (265 mg, 22,5%, 82% de pureza) como um óleo amarelo. MS (ESI): m/z = 378,1 [M+H]+. BB155 Trifluoroacetato de 4-[5-(4-piperidilóxi)-2- (trifluorometil)fenil]morfolina
[000685] A uma solução de 4-[3-morfolino-4-
(trifluorometil)fenóxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (400,0 mg, 0,93 mmol) em DCM (3 mL), foi adicionado TFA (1,0 mL) e a mistura de reação foi agitada a 25 °C por 12 h. A reação foi concentrada a vácuo para fornecer o produto em bruto (300 mg) como um óleo amarelo, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): m/z = 331,2 [M+H]+.
[000686] Etapa a) 4-(3-bromo-4-(trifluorometil)fenóxi)piperidina-1- carboxilato de terc-butila
[000687] A uma solução de 3-bromo-4-(trifluorometil)fenol (500,0 mg, 2,54 mmol, CAS RN1214385-56-4) e 1-BOC-4-hidroxipiperidina (512 mg, 2,54 mmol, CAS RN 106-52-5) em THF (8,5 mL), foram adicionados PPh3 (1000,9 mg, 3,82 mmol) e azodicarboxilato de dietila (664,53 mg, 3,82 mmol) e a mistura foi agitada a 25°C por 12 h. A mistura foi purificada por cromatografia de sílica-gel usando PE: EA = 5 : 1 como eluente para fornecer o produto desejado (503 mg, 46,6% de rendimento) como um óleo amarelo claro. MS (ESI): m/z = 369,2 [M- 56+H]+.
[000688] Etapa b) 4-(3-morfolino-4-(trifluorometil)fenóxi)piperidina-1- carboxilato de terc-butila
[000689] Uma mistura de 4-[3-bromo-4- (trifluorometil)fenóxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (500,0 mg, 1,18 mmol), morfolina (154 mg, 1,77 mmol, CAS RN 110-91-8), (R)-(+)- 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno (146,77 mg, 0,24 mmol, CAS RN 76189-55-4), carbonato de césio (1,15 g, 3,54 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio(0) (172,47 mg, 0,240 mmol, CAS RN 76971-72-7) em DMF (10 mL) foi agitada a 110°C por 12 h. A mistura foi vertida em H2O e extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e filtradas. O filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gradiente de EtOAc em PE 5%
a 33%) para se obter o produto desejado (480 mg, 94,6%) como um sólido amarelo claro. MS (ESI): m/z = 431,1 [M+H]+. BB156 Trifluoroacetato de 4-(4-cloro-3-(1,2,4-triazol-1-il)fenóxi)piperidina
[000690] A uma solução de 4-[4-cloro-3-(1,2,4-triazol-1- il)fenóxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (196,0 mg, 0,520 mmol) em DCM (5 mL), foi adicionado TFA (1,01 mL, 13,13 mmol) a 0 °C e a mistura foi agitada a 20 °C por 1 h. A mistura foi concentrada para se obter o composto título (178 mg, 87,6%) como um óleo marrom. MS (ESI): m/z = 279,1 [M+H]+.
[000691] Etapa a) 4-[4-cloro-3-(1,2,4-triazol-1-il)fenóxi]piperidina-1- carboxilato de terc-butila
[000692] Uma mistura de 4-(3-bromo-4-cloro-fenóxi)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (500,0 mg, 1,28 mmol, BB102, intermediário a), 1,2,4-triazol (176,8 mg, 2,56 mmol), CuI (24,3 mg, 0,130 mmol) e carbonato de césio (1250,9 mg, 3,84 mmol) e dimetil glicina (1,0 mL, 1,28 mmol) em DMF (10 mL) foi agitada a 120°C por 12 h. A mistura foi concentrada para remover a DMF, diluída com H2O (50 mL) e extraída três vezes com EtOAc (20 mL cada). As camadas orgânicas combinadas foram evaporadas e o resíduo purificado por cromatografia flash de fase reversa (ACN e água contendo 0,1% v/v de AF) para se obter o composto título (196 mg, 37,1%) como um óleo incolor. MS (ESI): m/z = 323,0 [M-56+H]+. BB157 Trifluoroacetato de 4-[3-ciclopropil-4- (trifluorometil)fenóxi]piperidina
[000693] A uma mistura de 4-[3-ciclopropil-4- (trifluorometil)fenóxi]piperidina-1-carboxilato (360,0 mg, 0,930 mmol) em DCM (18 mL), foi adicionado TFA (1,8 mL). A mistura foi agitada a 25°C por 12 h. A mistura foi concentrada a vácuo para fornecer o composto desejado como uma goma amarela clara (370 mg, 99,2%). MS (ESI): m/z = 286,2 [M+H]+.
[000694] Etapa a) 4-[3-ciclopropil-4-(trifluorometil)fenóxi]piperidina-1- carboxilato de terc-butila
[000695] Uma mistura de 4-[3-bromo-4- (trifluorometil)fenóxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (500,0 mg, 1,18 mmol, BB103, intermediário b), ácido ciclopropilborônico (151,86 mg, 1,77 mmol), Na2CO3 (374,74 mg, 3,54 mmol) e Pd (PPh3) 4 (13,6 mg, 0,010 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) e H2O (1 mL) foi agitada a 95 °C por 12 h. A mistura foi vertida em H2O (50 mL) e extraída três vezes com EtOAc (50 mL cada). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre Na2SO4 e filtradas. O filtrado foi concentrado a vácuo e purificado por cromatografia em coluna (PE : EtOAc = 20 : 1 ~ 5 : 1) para se obter o produto desejado (380 mg, 83,7%) como uma goma incolor. MS (ESI): m/z = 330,1 [M- 56+H]+. BB158 Trifluoroacetato de 4-[3-pirazol-1-il-4- (trifluorometil)fenóxi]piperidina
[000696] A uma solução de 4-[3-pirazol-1-il-4- (trifluorometil)fenóxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (180,0 mg, 0,440 mmol) em DCM (5 mL), foi adicionado TFA (0,5 mL). A mistura foi agitada a 25°C por 12 h e depois concentrada a vácuo para se obter o produto desejado (180 mg, 96,7%) como uma goma amarela clara. MS (ESI): m/z = 312,1 [M+H]+.
[000697] Etapa a) 4-[3-pirazol-1-il-4-(trifluorometil)fenóxi]piperidina-1- carboxilato de terc-butila
[000698] Uma mistura de 4-[3-bromo-4- (trifluorometil)fenóxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (500,0 mg, 1,18 mmol, BB103, intermediário b), pirazol (120,35 mg, 1,77 mmol), CuI
(22,37 mg, 0,120 mmol), N, N'-dimetiletilenodiamina (519,45 mg, 5,89 mmol) e Cs2CO3 (767,99 mg, 2,36 mmol) em DMF (10 mL) foi agitada a 110 °C por 12 h. A mistura foi vertida em H2O (30 mL) e extraída três vezes com EtOAc (50 mL cada). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com amônia (20 mL), salmoura (50 mL), secas sobre Na2SO4 e filtradas. O filtrado foi concentrado e o produto em bruto foi purificado por TLC preparativa (PE : EA = 5 : 1) para se obter o produto desejado (190 mg, 39,2%) como um óleo incolor. MS (ESI): m/z = 356,1 [M-56+H]+. BB159 Trifluoroacetato de 4-[[2,6-Difluoro-4- (trifluorometil)fenil]metil]piperidina
[000699] A uma solução de 4-[[2,6-difluoro-4- (trifluorometil)fenil]metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (70,0 mg, 0,180 mmol) em DCM (1 mL), foi adicionado TFA (0,2 mL) e a mistura foi agitada a 20 °C por 1 h. A mistura foi concentrada para se obter o composto título (50 mg, 68,9%) como um óleo marrom. MS (ESI): m/z = 280,1 [M+H]+.
[000700] Etapa a) 2-(Dietoxifosforilmetil)-1,3-difluoro-5- (trifluorometil)benzeno
[000701] Uma solução de 2-(bromometil)-1,3-difluoro-5- (trifluorometil)benzeno (1,29 mL, 3,27 mmol, CAS RN 493038-91-8) em fosfito de trietila (5,44 g, 32,73 mmol) foi agitada a 160°C por 5 h. A mistura foi concentrada a vácuo para fornecer o composto título (600 mg, 55,2%; óleo incolor) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[000702] Etapa b) 4-[[2,6-difluoro-4-(trifluorometil)fenil]metileno] piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[000703] Uma mistura de 2-(dietoxifosforilmetil)-1,3-difluoro-5- (trifluorometil)benzeno (400,0 mg, 1,2 mmol) em THF (4 mL) foi adicionada a hidreto de sódio (144,49 mg, 3,61 mmol) em THF (4 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0°C por 1 h e, seguida, 1-BOC-4-piperidona (479,83 mg, 2,41 mmol, CAS RN 79099-07-3) foi adicionado à mistura acima. A mistura foi agitada a 20°C por 12 h. A mistura foi vertida em H2O (50 mL) e extraída três vezes com EtOAc (20 mL cada). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE : EA = 1 : 0 a 2 : 1) para se obter o composto título (100 mg, 22,0%) como um óleo incolor. MS (ESI): m/z = 322,0 [M-56+H]+.
[000704] Etapa c) 4-[[2,6-difluoro-4- (trifluorometil)fenil]metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[000705] A uma solução de 4-[[2,6-difluoro-4- (trifluorometil)fenil]metileno] piperidina-1-carboxilato de terc-butila (100,0 mg, 0,270 mmol) em MeOH (8 mL), foi adicionado Pd/C (10,0 mg, 10% em peso). A mistura foi agitada a 20°C por 1 h sob atmosfera de H2, depois filtrada e concentrada para se obter o composto título como um óleo incolor (70 mg, 69,6%). MS (ESI): m/z = 324,1 [M-56+H]+. BB160 Trifluoroacetato de 4-[4-cloro-3-(4-clorofenil)-2-fluoro- fenóxi]piperidina
[000706] A uma mistura de 4-[4-cloro-3-(4-clorofenil)-2-fluoro- fenóxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (145,0 mg, 0,330 mmol) em DCM (10 mL), foi adicionado TFA (1,0 mL). A mistura foi agitada a 20°C por 5 h. A mistura foi concentrada a vácuo para se obter o produto desejado (149 mg, 99,6%) como uma goma marrom clara. MS (ESI): m/z = 340,1 [M+H]+.
[000707] Etapa a) 1-Cloro-2-(4-clorofenil)-3-fluoro-4-metóxi-benzeno
[000708] Uma mistura de 4-bromoclorobenzeno (1,41 g, 7,34 mmol, CAS RN 106-39-8), ácido borônico de (6-cloro-2-fluoro-3-metoxifenila)
(1,0 g, 4,89 mmol, CAS RN 867333-04-8) e K2CO3 (2,03 g, 14,68 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) e H2O (1,5 mL) foi agitada sob atmosfera de N2 a 110 °C por 1 h em um forno de micro-ondas. A mistura foi vertida em H2O (20 mL) e extraída três vezes com EtOAc (20 mL cada). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre Na2SO4 e filtradas. O filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna usando PE como eluente para se obter o produto desejado (110 mg, 8,3%) como um óleo incolor que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[000709] Etapa b) 4-cloro-3-(4-clorofenil)-2-fluoro-fenol
[000710] A uma mistura de 1-cloro-2-(4-clorofenil)-3-fluoro-4-metóxi- benzeno (215,0 mg, 0,790 mmol) em DCM (7 mL), foi adicionada uma solução de BBr3 (993,36 mg, 3,97 mmol) em DCM (7 mL) gota a gota a -78 °C. A mistura foi agitada a 20 °C por 12 h. A reação foi extinta pela adição de MeOH (1 mL) seguido por água (10 mL), e a mistura foi extraída três vezes com DCM (10 mL cada). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas sobre Na2SO4 e filtradas. O filtrado foi concentrado a vácuo para se obter o produto desejado (120 mg, 57,5%) como um sólido marrom claro que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[000711] Etapa c) 4-[4-cloro-3-(4-clorofenil)-2-fluoro-fenóxi]piperidina- 1-carboxilato de terc-butila
[000712] Uma mistura de 4-cloro-3-(4-clorofenil)-2-fluoro-fenol (120,0 mg, 0,470 mmol), 1-BOC-4-hidroxipiperidina (187,88 mg, 0,930 mmol, CAS RN 106-52-5), PPh3 (244,85 mg, 0,930 mmol) e DIAD (0,18 mL, 0,930 mmol) em THF (12 mL) foi agitada a 20 °C por 12 h. A mistura foi vertida em H2O e extraída três vezes com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo purificado por cromatografia em coluna (PE : EA = 1 : 0~ 20 : 1) para se obter o produto desejado como uma goma amarela clara (150 mg, 73%). MS (ESI): m/z = 384,0 [M-56+H]+. BB161 Trifluoroacetato de 3-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenóxi]azetidina
[000713] A uma solução de 3-[2-cloro-4- (trifluorometil)fenóxi]azetidina-1-carboxilato de terc-butila (400,0 mg, 1,14 mmol) em DCM (10 mL), foi adicionado TFA (2,0 mL) a 20°C. Após agitação por 2 h, a mistura foi concentrada para se obter o produto em bruto (410 mg, 98,6%) como um óleo amarelo claro que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[000714] Etapa a) 3-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenóxi]azetidina-1- carboxilato de terc-butila
[000715] A uma solução de 2-cloro-4-(trifluorometil)fenol (1000,0 mg, 5,09 mmol, CAS RN 35852-58-5) e 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc-butila (1057,5 mg, 6,11 mmol, CAS RN 141699 -55-0) em THF (20 mL), foram adicionados PPh3 (1999,49 mg, 7,63 mmol) e azodicarboxilato de dietila (1329,05 mg, 7,63 mmol), a mistura foi agitada a 25 °C por 12 h. A solução da mistura de reação foi evaporada a vácuo, o resíduo foi purificado por flahs de flash de fase reversa (0,1% v/v de AF) para se obter o produto desejado (800 mg, 2,27 mmol, 44,7% de rendimento) como um óleo amarelo claro. MS (ESI): m/z = 296,0 [M- 56+H]+. BB162 Trifluoroacetato de 3-((2-Fluoro-6- (trifluorometil)benzil)óxi)azetidina
[000716] A uma solução de 3-[[2-fluoro-6- (trifluorometil)fenil]metóxi]azetidina-1-carboxilato de terc-butila (400,0 mg, 1,15 mmol) em DCM seco (10 mL), foi adicionado TFA (2,0 mL) a 25°C e a mistura foi agitada a 25°C por 12 h. O solvente foi removido e o resíduo foi seco a vácuo para se obter o composto desejado como um óleo amarelo (300 mg, 22%). MS (ESI): m/z = 250,0 [M+H]+.
[000717] Etapa a) 3-[[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]metóxi]azetidina-1- carboxilato de terc-butila
[000718] A uma solução de brometo de 2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil (1000,0 mg, 3,89 mmol, CAS RN 239087-08-2) e 3-hidroxiazetidina-1- carboxilato de terc-butila (673,92 mg, 3,89 mmol, CAS RN 141699-55- 0) em THF seco (10 mL) a 25 °C, foi adicionado t-BuOK (5,84 mL, 5,84 mmol; 1,0 M em THF seco) e a mistura foi agitada a 25 °C por 12 h. A mistura foi vertida em H2O (10 mL) e extraída três vezes com EA (20 mL cada). As camadas orgânicas combinadas foram combinadas, secas sobre Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, purificado por cromatografia flash de sílica-gel (gradiente PE : EA = 10 : 1 a 2 : 8) para obter o composto título como um óleo incolor (1100 mg, 80,9%). MS (ESI): m/z = 294,0 [M-56+H]+. BB163 Trifluoroacetato de 3-[2-(2-fluoro-4-metil-fenil)etil]azetidina
[000719] A uma solução de 3-[2-(2-fluoro-4-metil-fenil)etil]azetidina-1- carboxilato de terc-butila (350,0 mg, 1,19 mmol) em DCM seco (10 mL) a 25°C, foi adicionado TFA (1,0 mL, 1,19 mmol) e a mistura foi agitada a 25°C por 12 h. A mistura de reação foi concentrada por pressão reduzida e o resíduo foi seco a vácuo para fornecer o composto desejado como um óleo incolor (260 mg, 70,9%). MS (ESI): m/z = 194,0 [M+H]+.
[000720] Etapa a) 3-(2-trimetilsililetinil)azetidina-1-carboxilato de terc- butila
[000721] A uma solução de trimetilsililacetileno (9,97 g, 101,55 mmol, CAS RN 1066-54-2) em THF seco (200 mL) a 25 °C, foi adicionado i- PrMgCl (48,57 mL, 97,14 mmol; 1,0 M em THF seco) e a mistura foi agitada a 25°C por 15 minutos. Em seguida, uma solução de 1-BOC-3- iodoazetidina (25,0 g, 88,3 mmol, CAS RN 254454-54-1) foi adicionada seguido por FeCl2 (0,34 g, 2,65 mmol) em DMF seco (606 mL) e a mistura foi agitada a 25 °C por 12 horas. A mistura foi vertida em solução de NH4Cl aquoso e saturado (200 mL) e extraída três vezes com EtOAc (150 mL cada). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com Na2SO4 anidro, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de sílica-gel (PE : EA = 20 : 1 a 10 : 1) para se obter o produto desejado como um óleo preto (18 g, 80,4%).
[000722] 1H NMR (400MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ = 4,11 (t, J=8,4 Hz, 2H), 3,92 (dd, J=6,5, 8,1 Hz, 2H), 3,51 - 3,17 (m, 1H), 1,44 (s, 10H), 0,16 (s, 9H).
[000723] Etapa b) 3-etinilazetidina-1-carboxilato de terc-butila
[000724] A uma solução de 3-(2-trimetilsililetinil)azetidina-1- carboxilato de terc-butila (6243 mg, 24,64 mmol) em MeOH seco (40 mL), foi adicionado carbonato de potássio (1700 mg, 12,32 mmol) a 25 °C e a mistura de reação foi agitada a 25 °C por 2 h. A mistura foi filtrada, o filtrado foi vertido em solução de NH4Cl aquoso e saturado (100 mL) e extraído com EA (100 mL três vezes). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 anidro, filtradas e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de sílica-gel (PE : EA = 50 : 1 a 15 : 1) para se obter o composto título como um óleo amarelo claro (4100 mg, 91,8%). 1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ = 4,16 - 4,11 (m, 2H), 3,93 (dd, J=6,5, 8,2 Hz, 2H), 3,37 - 3,20 (m, 1H), 2,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 1,43 (s, 9H).
[000725] Etapa c) 3-[2-(2-fluoro-4-metil-fenil)etinil]azetidina-1- carboxilato de terc-butila
[000726] A uma solução de 3-etinilazetidina-1-carboxilato de terc- butila (1000,0 mg, 5,52 mmol) e 4-bromo-3-fluorotolueno (1251,58 mg, 6,62 mmol, CAS RN 452-74-4) em THF seco (20 mL), foram adicionados
Pd(PPh3)4 (530,63 mg, 0,460 mmol), CuI (87,83 mg, 0,460 mmol) e TEA (4644,2 mg, 46,0 mmol) a 25 °C. A mistura foi purgada com N2 por 1 min e, em seguida, agitada a 60 °C sob atmosfera de N2 por 12 h. A mistura foi vertida em solução de NH4Cl aquoso e saturado (50 mL) e extraída três vezes com EtOAc (30 mL cada). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 anidro, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de sílica-gel (PE : EA = 20 : 1 a 10 : 1) para fornecer o composto desejado como um óleo incolor (650 mg, 40,7%). 1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ = 7,33 - 7,28 (m, 1H), 6,94 - 6,85 (m, 2H), 4,26 - 4,19 (m, 2H), 4,05 (dd, J = 6,4, 8,1 Hz, 2H), 3,66 - 3,49 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,46 (s, 9H).
[000727] Etapa d) 3-[2-(2-fluoro-4-metil-fenil)etil]azetidina-1- carboxilato de terc-butila
[000728] Lote a: A uma solução de 3-[2-(2-fluoro-4-metil- fenil)etinil]azetidina-1-carboxilato de terc-butila (50,0 mg, 0,170 mmol, 1 eq) em EtOAc (5 mL), foi adicionado Pd/C (50,0 mg, 10% em peso) a 25 °C. A mistura foi agitada a 40 °C sob um balão de gás hidrogênio por 12 h. A análise de LCMS encontrou 79,8% do produto desejado.
[000729] Lote b: A uma solução de 3-[2-(2-fluoro-4-metil- fenil)etinil]azetidina-1-carboxilato de terc-butila (500,0 mg, 1,73 mmol) em EtOAc (10 mL), foi adicionado Pd/C (250,0 mg, 10% em peso) a 25 °C e a mistura foi agitada a 40 °C sob um balão de gás hidrogênio por 6 h. LCMS encontrou 80,4% do produto desejado. Os lotes a e b foram combinados, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi seco a vácuo para se obter o composto como um óleo incolor (350 mg, 69,0%). MS (ESI): m/z = 238,1 [M-56+H]+. BB164 Trifluoroacetato de 3-[2-[4-metóxi-2-
(trifluorometil)fenil]etil]azetidina
[000730] A uma solução de 3-[2-(2-fluoro-4-metil-fenil)etil]azetidina-1- carboxilato de terc-butila (180,0 mg, 0,5 mmol) em DCM seco (10 mL), foi adicionado TFA (1,0 mL, 1,19 mmol) a 25°C e a mistura foi agitada a 25 °C por 12 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi seco a vácuo para se obter o composto título (150 mg, 80,2%) como um óleo incolor. MS (ESI): m/z = 260,1 [M+H] +.
[000731] Etapa a) 3-[2-[4-metóxi-2-(trifluorometil)fenil]etinil]azetidina- 1-carboxilato de terc-butila
[000732] A uma solução de 3-etinilazetidina-1-carboxilato de terc- butila (800,0 mg, 4,41 mmol, BB111, intermediário b) e 3-trifluorometil- 4-bromoanisol (1350,9 mg, 5,3 mmol, CAS RN 400-72-6) em THF seco (30 mL) a 25 °C, foram adicionados Pd(PPh3)4 (509,41 mg, 0,440 mmol), CuI (84,31 mg, 0,440 mmol) e TEA (4458,42 mg, 44,14 mmol). A mistura foi purgada com N2 por 1 minuto e, em seguida, agitada a 60 °C sob atmosfera de N2 por 12 h. A mistura foi vertida em solução de NH 4Cl aquoso e saturado (100 mL) e extraída três vezes com EtOAc (50 mL cada). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com Na 2SO4 anidro, filtradas, e o filtrado foi concentrado com pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de sílica-gel (PE : EA = 20 : 1 a 10 : 1) para fornecer o produto como óleo incolor (160 mg, 8,2%). MS (ESI): m/z = 300,1 [M-56+H]+.
[000733] Etapa b) 3-[2-[4-metóxi-2-(trifluorometil)fenil]etil]azetidina-1- carboxilato de terc-butila
[000734] A uma solução de 3-[2-(2-fluoro-4-metil-fenil)etinil]azetidina- 1-carboxilato de terc-butila (230,0 mg, 0,65 mmol) em EtOAc (10 mL) a 25 °C, foi adicionado Pd/C (150,0 mg, 10% em peso), a mistura foi agitada a 40 °C sob um balão de H2 (cerca de 15 psi) por 12 h. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi seco a vácuo para fornecer o composto desejado como um óleo incolor (180 mg, 77,4%). MS (ESI): m/z = 304,1 [M-56+H]+. BB165 Trifluoroacetato de 3-[[4-Metil-2- (trifluorometil)fenil]metóxi]azetidina
[000735] A uma solução de 3-[[4-metil-2- (trifluorometil)fenil]metóxi]azetidina-1-carboxilato de terc-butila (130,0 mg, 0,380 mmol) em DCM (6,5 mL), foi adicionado TFA (1,3 mL, 16,87 mmol) e a reação foi agitada a 20°C. Após 12 h, a mistura foi evaporada para se obter o produto em bruto desejado como um óleo marrom claro (130 mg, 96,1%). MS (ESI): m/z = 246,5 [M+H]+.
[000736] Etapa a) 4-Bromo-1-(Bromometil)-2-(trifluorometil)benzeno
[000737] Uma solução de 5-bromo-2-metilbenzotrifluoreto (2000 mg, 8,37 mmol, CAS RN 86845-27-4), N-bromossuccinimida (1489 mg, 8,37 mmol, CAS RN 128-08-5) e peróxido de benzoíla (101,34 mg, 0,420 mmol, CAS RN 2685-64-5) em tetracloreto de carbono (30 mL) foi agitada a 90°C por 12 h. A mistura foi evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (100% de PE) para se obter o produto desejado como óleo marrom claro (690 mg, 25,9%) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[000738] Etapa b) 3-[[4-bromo-2-(Trifluorometil)fenil]metóxi]azetidina- 1-carboxilato de terc-butila
[000739] A uma solução de 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc- butila (337,5 mg, 1,95 mmol, CAS RN 22214-30-8) em THF (9 mL), foi adicionado t-BuOK (1,95 mL, 1,95 mmol), em seguida, 4-bromo-1- (bromometil)-2-(trifluorometil)benzeno (590,0 mg, 1,86 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 20°C por 12 h. A mistura foi vertida em solução de NH4Cl aquoso e saturado (200 mL) e extraída três vezes com EtOAc (50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (ACN e água contendo 0,225% v/v de AF) para se obter o produto desejado como um óleo marrom claro (300 mg, 39,4%). MS (ESI): m/z = 356,3 [M-56+H]+.
[000740] Etapa c) 3-[[4-Metil-2-(trifluorometil)fenil]metóxi]azetidina-1- carboxilato de terc-butila
[000741] A uma solução de 3-[[4-bromo-2- (trifluorometil)fenil]metóxi]azetidina-1-carboxilato de terc-butila (250,0 mg, 0,610 mmol), trimetilboroxina (114,8 mg, 0,910 mmol), K2CO3 (168,5 mg, 1,22 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) e H2O (2,5 mL), foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (89,18 mg, 0,120 mmol). A reação foi agitada a 100 °C por 12 h. A mistura foi filtrada, concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia flash reversa (ACN e água contendo 0,1% v/v de AF) para se obter o produto desejado como um óleo marrom claro (146 mg, 69,4%). MS (ESI): m/z = 290,4 [M-56+H]+. BB166 Trifluoroacetato de 3-[2-[2-metóxi-6- (trifluorometil)fenil]etil]azetidina
[000742] A uma solução de 3-[2-[2-metóxi-6- (trifluorometil)fenil]etil]azetidina-1-carboxilato de terc-butila (300,0 mg, 0,830 mmol) em DCM (5 mL), TFA (1,0 mL) foi adicionado e agitado a 25°C por 1 h. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida para se obter o produto desejado (300 mg, 96,3%) como um óleo incolor. MS (ESI): m/z = 260,1 [M+H] +.
[000743] Etapa a) 3-[2-[2-metóxi-6-(trifluorometil)fenil]etinil]azetidina- 1-carboxilato de terc-butila
[000744] A uma solução de 3-etinilazetidina-1-carboxilato de terc- butila (710,6 mg, 3,92 mmol, B111, intermediário b) e 2-bromo-1-metóxi- 3-(trifluorometil)benzeno (500,0 mg, 1,96 mmol) em DMSO seco (17. 5 mL) a 25°C, foram adicionados Pd(PPh3)2Cl2 (137,6 mg, 0,200 mmol) e Cs2CO3 (1278 mg, 3,92 mmol). A mistura foi purgada com N 2 por 1 min e depois agitada a 110°C sob atmosfera de N2 por 12 h. A mistura foi filtrada, o filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por sílica-gel (PE : EtOAc = 20 : 1) para se obter o produto desejado como um óleo amarelo claro (600 mg, 86,1%) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[000745] Etapa b) 3-[2-[2-metóxi-6-(trifluorometil)fenil]etinil]azetidina- 1-carboxilato de terc-butila
[000746] A uma solução de 3-[2-[2-metóxi-6- (trifluorometil)fenil]etinil]azetidina-1-carboxilato de terc-butila (400,0 mg, 1,13 mmol) em EtOAc (20 mL), Pd/C úmido (50 mg, 10% em peso) foi adicionado. A mistura foi purgada com H 2 por 3 vezes e, em seguida, agitada a 40°C sob atmosfera de H 2 (balão) por 12 h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para se obter o produto desejado como um óleo amarelo claro (300 mg, 74,2% de rendimento) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. BB167 Trifluoroacetato de 3-[2-[4-Metil-2-(trifluorometil)fenil]etil]azetidina
[000747] A uma solução de 3-[2-[4-metil-2- (trifluorometil)fenil]etil]azetidina-1-carboxilato de terc-butila (100,0 mg, 0,290 mmol) em DCM (4 mL), foi adicionado TFA (0,5 mL) e a mistura foi agitada a 20°C por 12 h. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida para se obter o produto desejado como um óleo amarelo (98 mg, 94,2%). MS (ESI): m/z = 244,1 [M+H]+.
[000748] Etapa a) 3-[2-[4-metil-2-(trifluorometil)fenil]etinil]azetidina-1- carboxilato de terc-butila
[000749] A uma solução de 3-etinilazetidina-1-carboxilato de terc- butila (606,6 mg, 3,35 mmol) e 2-bromo-5-metilbenzotrifluoreto (400,0 mg, 1,67 mmol) em DMSO seco (14,9 mL) a 25°C, foram adicionados Pd(PPh3)2Cl2 (117,46 mg, 0,170 mmol) e Cs2CO3 (1091 mg, 3,35 mmol). A mistura foi purgada com N 2 por 1 min e depois agitada a 110°C sob atmosfera de N2 por 12 h. A mistura de reação foi vertida em H2O e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (PE : EtOAc = 20 : 1) para se obter o composto desejado como um óleo amarelo (390 mg, 68,7% de rendimento). MS (ESI): m/z = 284,1 [M-56+H]+.
[000750] Etapa b) 3-[2-[4-metil-2-(trifluorometil)fenil]etil]azetidina-1- carboxilato de terc-butila
[000751] A uma solução de 3-[2-[4-metil-2- (trifluorometil)fenil]etinil]azetidina-1-carboxilato de terc-butila (390,0 mg, 1,15 mmol) em EtOAc (19,5 mL), Pd/C úmido (150 mg, 10% em peso) foi adicionado, a mistura foi purgada 3 vezes com H 2 e agitada a 40°C sob atmosfera de H2 (balão) por 12 h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para se obter o produto desejado como um óleo amarelo claro (295 mg, 72,9% de rendimento). MS (ESI): m/z = 288,1 [M-56+H]+. BB168 Trifluoroacetato de 1-[2-[2-(Azetidin-3-il)etil]-5- (trifluorometil)fenil]etanona
[000752] A uma solução de 3-[2-[2-acetil-4- (trifluorometil)fenil]etil]azetidina-1-carboxilato de terc-butila (50,0 mg, 0,130 mmol) em DCM (1 mL), foi adicionado TFA (0,2 mL) e a solução foi agitada a 20 °C por 12 h. A mistura foi concentrada para se obter o produto desejado como um óleo marrom claro (50 mg, 96,4% de rendimento). MS (ESI): m/z = 272,1 [M+H]+.
[000753] Etapa a) 2-Bromo-1-(bromometil)-4-(trifluorometil)benzeno
[000754] A uma solução de [2-bromo-4-(trifluorometil)fenil]metanol (500,0 mg, 1,96 mmol, CAS RN 497959-33-8) e PPh3 (770,5 mg, 2,94 mmol) em THF (10 mL), foi adicionado carbono tetrabrometo (975,3 mg, 2,94 mmol), e a mistura foi agitada a 25 °C por 12 h. A reação foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (PE : EA = 0 : 1~20 : 1) para produzir o produto desejado como óleo incolor (600 mg, 96,3% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ = 7,78 (s, 1H), 7,55 - 7,46 (m, 2H), 4,53 (s, 2H).
[000755] Etapa b) 2-Bromo-1-(dietoxifosforilmetil)-4- (trifluorometil)benzeno
[000756] Uma solução de 2-bromo-1-(bromometil)-4- (trifluorometil)benzeno (600,0 mg, 1,89 mmol) em fosfito de trietila (3136 mg, 18,87 mmol) foi agitada a 160 °C por 5 h. A mistura foi concentrada a 100 °C sob pressão reduzida para remover a maior parte do fosfito de trietila para se obter o produto em bruto (700 mg) como um óleo amarelo claro. MS (ESI): m/z = 375,2 [M+H]+.
[000757] Etapa c) 3-[(E)-2-[2-bromo-4- (trifluorometil)fenil]vinil]azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[000758] Uma mistura de 2-bromo-1-(dietoxifosforilmetil)-4- (trifluorometil)benzeno (600,0 mg, 1,6 mmol) em THF (10 mL) foi adicionada a outra suspensão de NaH (191,9 mg, 4,8 mmol, 60% de dispersão em óleo mineral) em THF (10 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0°C por 1 h. Em seguida, foi adicionado 3-formilazetidina-1-carboxilato de terc-butila (296,3 mg, 1,6 mmol) e a mistura foi agitada a 20 °C por 11 h. A mistura de reação foi vertida em solução de NH4Cl aquoso (100 mL) e extraída três vezes com EtOAc (50 mL cada). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (PE : EtOAc = 20 : 1) para se obter o produto desejado como óleo amarelo claro (450 mg, 69,3%). MS (ESI): m/z = 352,0 [M56+H]+. 1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ = 7,74 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,58 - 7,51 (m, 1H), 7,49 - 7,41 (m, 1H), 6,71 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,36 (dd, J = 8,4, 15,8 Hz, 1H), 4,13 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 3,78 (dd, J = 5,8, 8,6 Hz, 2H), 3,44 - 3,31 (m, 1H), 1,39 (s, 9H).
[000759] Etapa d) 3-[(E)-2-[2-acetil-4-(trifluorometil)fenil]
vinil]azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[000760] Uma solução de tributil(1-etoxivinil)estanho (426,7 mg, 1,18 mmol), 3-[(E)-2-[2-bromo-4-(trifluorometil)fenil]vinil]azetidina-1- carboxilato de terc-butila (400,0 mg, 0,980 mmol) e Pd(Ph3P)2Cl 2 (138,2 mg, 0,200 mmol) em THF (16 mL) foi agitada a 80°C sob atmosfera de N2 por 4 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e solução de KF aquoso (10 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada por 10 minutos, extraída três vezes com EtOAc (20 mL cada) e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas. O resíduo foi dissolvido em THF (20 mL) e HCl aquoso (0,6 N, 20 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada a 20 °C durante 0,5 h, extraída três vezes com EtOAc (20 mL cada) e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (PE : EtOAc = 20 : 1) para se obter o produto desejado (280 mg, 77% de rendimento) como um óleo amarelo claro. MS (ESI): m/z = 314,1 [M- 56+H]+.
[000761] Etapa e) 3-[2-[2-acetil-4-(trifluorometil)fenil]etil]azetidina-1- carboxilato de terc-butila
[000762] A uma solução de 3-[(E)-2-[2-acetil-4- (trifluorometil)fenil]vinil]azetidina-1-carboxilato de terc-butila (50,0 mg, 0,140 mmol) em EtOAc (5 mL), foi adicionado Pd/C úmido (20,0 mg, 10% em peso) e a mistura foi agitada a 20 °C sob atmosfera de H 2 (balão) por 12 h. A reação foi, em seguida, aquecida até 50 °C e agitada por mais 12 h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para se obter o produto desejado (50 mg, 99,5%) como um óleo amarelo claro. MS (ESI): m/z = 316,2 [M-56+H]+. BB169 Trifluoroacetato de 3-[2-[2-Bromo-4- (trifluorometil)fenil]etil]azetidina
[000763] A uma solução de 3-[2-[2-bromo-4-
(trifluorometil)fenil]etil]azetidina-1-carboxilato de terc-butila (400,0 mg, 0,980 mmol) em DCM (10 mL), foi adicionado TFA (1,0 mL) e a mistura foi agitada a 20 °C por 12 h. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida para se obter o produto desejado (413 mg, 99,8% de rendimento) como um óleo amarelo. MS (ESI): m/z = 308,1 [M+H] +.
[000764] Etapa a) 3-[2-[2-bromo-4-(trifluorometil)fenil]etil]azetidina-1- carboxilato de terc-butila
[000765] A uma suspensão de 3-[(E)-2-[2-bromo-4- (trifluorometil)fenil]vinil]azetidina-1-carboxilato de terc-butila (600,0 mg, 1,48 mmol, BB116, intermediário c) e MgO (118,1 mg, 2,95 mmol) em EtOAc (20 mL) foi adicionado Pd/C (300,0 mg, 10% em peso), a mistura foi agitada a 25 °C sob atmosfera de H2 (balão) por 1 h. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para se obter o produto desejado (500 mg, 82,9%) como um óleo amarelo claro. MS (ESI): m/z = 352,0 [M-56+H]+. BB174 2,2,2-trifluoroacetato de 2-(Azetidin-3-ilmetóxi)-5- (trifluorometil)piridina
[000766] A síntese de BB174 foi realizada em analogia ao BB57, partindo de 3-(hidroximetil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila e 2- bromo-5-(trifluorometil)piridina. MS (ESI): m/z = 233,1 [M+H]+. BB175 Dicloridrato de 3-Metil-5-[[rac-(3R,4R)-3-metil-4-piperidil]metóxi]-2- (trifluorometil)piridina
[000767] (Rac-3R, 4R)-3-metil-4-(((5-metil-6-(trifluorometil)piridin-3- il)óxi)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (198 mg, 510 µmol) foi dissolvido em DCM (2 mL) e HCl de 2M em éter (1,53 mL, 3,06 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à TA por 8 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo para produzir 180 mg do produto desejado como um sólido branco (98%) MS (ESI): m/z = 289,3 [M+H] +.
[000768] a) (rac-3R, 4R)-4-(hidroximetil)-3-metilpiperidina-1- carboxilato de terc-butila
[000769] A uma solução agitada de éster de metila de ácido cis-N- BOC-3-metilpiperidina-4-carboxílico (2 g, 7,77 mmol) em THF (10 mL), foi adicionado boro-hidreto de lítio (5,83 mL, 11,7 mmol) a 2-5°C. A mistura de reação foi, em seguida, aquecida a refluxo por 3 h e depois resfriada a 2-5°C. Água foi adicionada e a camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc (30 mL cada). A camada orgânica foi lavada com água, NaHCO3 e salmoura, as camadas foram separadas e as camadas orgânicas secas sobre Na2SO4 e concentradas a vácuo. A purificação por cromatografia flash (gradiente de EtOAc em n-heptano, 0 a 65%) forneceu o produto como um óleo incolor (930 mg, 50%). MS (ESI): m/z = 174,1 [M-56+H]+.
[000770] b) (rac-3R, 4R)-3-metil-4-(((5-metil-6-(trifluorometil)piridin-3- il)óxi)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[000771] (3R, 4R)-4-(hidroximetil)-3-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila (239 mg, 1,04 mmol) foi dissolvido em DMF (4,17 mL) e NaH em óleo mineral (60%, 45,8 mg, 1,15 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente. A reação foi agitada por 20 min, em seguida, 5- bromo-3-metil-2-(trifluorometil)piridina (250 mg, 167 µL, 1,04 mmol) foi adicionado e a agitação continuou por 12 h à temperatura ambiente. A reação foi extinta com 10 mL de solução de NH4Cl saturado e extraída três vezes com água/EtOAc. As fases orgânicas foram combinadas e secas sobre MgSO4 e o solvente foi removido a vácuo. A cromatografia flash (gradiente de EtOAc em n-heptano, 0 a 50%) produziu o produto como um sólido branco (148 mg, 49%). MS (ESI): m/z = 333,2 [M- 56+H]+. BB176 2,2,2-trifluoroacetato de 3-((2-Fluoro-4-(trifluorometil)benzil)óxi)-2- metilazetidina
[000772] A uma solução de 3-((2-fluoro-4-(trifluorometil)benzil)óxi)-2- metilazetidina-1-carboxilato de terc-butila (0,265 g, 729 µmol) em DCM (4 mL), foi adicionado TFA (832 mg, 562 µL, 7,29 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada à TA por 1 h. A mistura de reação foi concentrada para se obter o composto título como um óleo incolor. O produto em bruto foi usado sem purificação adicional. MS (ESI): m/z = 264,2 [M+H]+.
[000773] Etapa a) metanossulfonato de [2-Fluoro-4- (trifluorometil)fenil]metila
[000774] A uma solução gelada de (2-fluoro-4- (trifluorometil)fenil)metanol (840 mg, 4,33 mmol) e trietilamina (1,31 g, 1,81 mL, 13 mmol) em DCM (8 mL), foi adicionado gota a gota cloreto de metanossulfonila (496 mg, 337 µL, 4,33 mmol) e a mistura foi agitada a 0 °C por 1 h. A mistura de reação foi vertida em solução de NaHCO 3 aquoso e saturado (10 mL) e DCM (20 mL) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída uma vez com DCM (20 mL). As camadas orgânicas foram lavadas uma vez com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas para se obter o composto desejado como um óleo amarelo (1,13 g, 96%).
[000775] Etapa b) 3-[[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metóxi]-2-metil- azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[000776] A uma solução gelada de 3-hidróxi-2-metilazetidina-1- carboxilato de terc-butila (250 mg, 1,34 mmol) em DMF (3 mL), foi adicionado NaH (60% em óleo mineral, 58,7 mg, 1,47 mmol) em porções e a mistura foi agitada à temperatura do banho de gelo por 5 min seguido por agitação à TA por 40 minutos. Uma solução de metanossulfonato de 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzila (436 mg, 1,6 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionada gota a gota à mistura à temperatura ambiente. A agitação da pasta foi continuada à TA por 16 h. A mistura de reação foi vertida em solução de NH4Cl aquoso e saturado (10 mL) e EtOAc (20 mL) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída uma vez com EtOAc (50 mL). As camadas orgânicas foram lavadas duas vezes com água, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O composto em bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (gradiente de n- heptano : EtOAc 100 : 0 a 0 : 100) para se obter 3-[[2-fluoro-4- (trifluorometil)fenil]metóxi]-2-metil-azetidina-1-carboxilato de terc-butila como um óleo incolor (0,265 g, 54,6% de rendimento). MS (ESI): m/z = 308,2 [M-56+H]+. BB177 2,2,2-trifluoroacetato de 2-(Azetidin-3-ilmetóxi)-4,5- bis(trifluorometil)piridina
[000777] A síntese de BB177 foi realizada em analogia ao BB57, partindo de 3-(hidroximetil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila e 2- cloro-4,5-bis(trifluorometil)piridina. MS (ESI): m/z = 301,2 [M+H]+. BB179 2,2,2-trifluoroacetato de 3-((4-cloro-2-fenoxibenzil)óxi)azetidina
[000778] A síntese de BB179 foi feita em analogia ao BB39, partindo de 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc-butila e 1-(bromometil)-4- cloro-2-fenoxibenzeno (síntese descrita abaixo). MS (ESI): m/z = 290,2 [M+H]+.
[000779] 1-(bromometil)-4-cloro-2-fenoxibenzeno
[000780] i) Em um balão de fundo redondo de 10 mL, 4-cloro-2- fenoxibenzoato de metila (547 mg, 2,08 mmol) foi diluído em tolueno (3,82 mL) e a mistura de reação foi resfriada em um banho de gelo. Hidreto de bis(2-metoxietóxi)alumínio de sódio a 70% em tolueno (649 mg, 637 µL, 2,25 mmol) foi adicionado gota a gota lentamente no máximo a 15 °C para se obter uma solução amarela clara. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação em bruto, contendo o produto (4-cloro-2-fenoxifenil)metanol, foi usada diretamente na etapa seguinte.
[000781] ii) Em um balão de fundo redondo de 25 mL, ácido bromídrico a 48% em H2O (6,49 g, 4,35 mL, 38,5 mmol) foi resfriado em um banho de gelo. Em seguida, 4-cloro-2-fenoxifenil)metanol (em bruto, 488 mg, 2,08 mmol) foi adicionado gota a gota lentamente e a mistura foi agitada a 50°C por 2 h. Ácido bromídrico a 48% em H2O (6,25 g, 2,18 mL, 19,25 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 60°C por 1 h, depois resfriada à TA. A fase aquosa foi separada, a fase orgânica foi lavada quatro vezes com H2O e evaporada. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna (gradiente de 0% a 25% de EtOAc em hexanos) e foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Rendimento: 85%. BB181 2,2,2-trifluoroacetato de 3-((1-(2,4- Diclorofenil)ciclopropil)metóxi)azetidina
[000782] A uma solução de 3-((1-(2,4- diclorofenil)ciclopropil)metóxi)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (165 mg, 443 µmol) em DCM (2 mL), foi adicionado TFA (202 mg, 137 µL, 1,77 mmol) e a reação foi agitada à TA por 8 h. A mistura foi concentrada a vácuo (azeotrop com tolueno, EtOAc e n-heptano) para fornecer o composto como um óleo incolor (170 mg, 99%). MS (ESI): m/z = 272,2 [M+H]+.
[000783] Etapa a) 1-(2,4-Diclorofenil)ciclopropil)metanol
[000784] Em um frasco de três gargalos de 50 mL, ácido 1-(2,4- diclorofenil)ciclopropano-1-carboxílico (1 g, 4,33 mmol) foi combinado com THF (20 mL) para se obter uma solução incolor. A 0°C, uma solução de complexo tetra-hidrofurano de borano de 1,0 M em THF (6,49 mL, 6,49 mmol) foi adicionada gota a gota ao longo de um período de 15 minutos. A reação foi agitada à TA por 2 h. MeOH (2 mL) foi adicionado gota a gota seguido por 1M de solução de HCl aquoso e agitado por 30 minutos. A mistura de reação foi extraída duas vezes com EtOAc (40 mL cada) e as camadas orgânicas foram lavadas com 10% de solução de Na2CO3 aquoso (40 mL) seguido por salmoura (40 mL). As frações orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SO4 e concentradas a vácuo. O material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (gradiente de EtOAc em n-heptano, 0% a 30%) para produzir o composto como um óleo incolor (90%). MS (ESI): m/z = 201,0 [M-16+H] +.
[000785] Etapa b) metanossulfonato de 1-(2,4- Diclorofenil)ciclopropil]metila
[000786] A uma solução gelada de (1-(2,4- diclorofenil)ciclopropil)metanol (350 mg, 1,61 mmol) e TEA (326 mg, 449 µL, 3,22 mmol) em DCM (6 mL), foi adicionado gota a gota cloreto de metanossulfonila (185 mg, 126 µL, 1,61 mmol) e a mistura foi agitada a 0°C por 1 h, em seguida, à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi vertida em solução de NaHCO3 aquoso e saturado (10 mL) e DCM (10 mL) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída uma vez com DCM (10 mL). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO 4, filtradas e evaporadas para fornecer o composto intermediário mesilato desejado como um óleo amarelo (435 mg, 91%). MS (ESI): m/z = 201,0 [M- mesil+H] +.
[000787] Etapa c) 3-((1-(2,4-diclorofenil)ciclopropil)metóxi)azetidina- 1-carboxilato de terc-butila
[000788] A uma solução gelada de 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc-butila (220 mg, 1,27 mmol) em DMF (4 mL), foi adicionado hidreto de sódio em óleo mineral (60%, 61 mg, 1,52 mmol) em porções e a mistura foi agitada à temperatura do banho de gelo por 5 min seguido pela agitação à TA por 40 minutos. Uma solução de metanossulfonato de 1-(2,4-diclorofenil)ciclopropil)metila (431 mg, 1,46 mmol) foi dissolvida em DMF (1 mL) e adicionada gota a gota à mistura à temperatura ambiente. A agitação da pasta continuou à TA por 16 h, depois a 55°C por 2,5 h. A mistura de reação foi vertida em solução de NH4Cl aquoso e saturado (10 mL) e EtOAc (20 mL) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída uma vez com EtOAc (50 mL). As camadas orgânicas foram lavadas duas vezes com água, secas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas. A cromatografia flash (gradiente de EtOAc em n-heptano 0 a 40%) produziu o produto como um óleo incolor (165 mg, 35%). MS (ESI): m/z = 316,2 [M-56+H]+. BB182 4-metilbenzenossulfonato de 2-((Azetidin-3-ilóxi)metil)-6-(4- fluorofenóxi)-4-(trifluorometil)piridina
[000789] 3-((6-(4-fluorofenóxi)-4-(trifluorometil)piridin-2- il)metóxi)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (150 mg, 339 µmol) foi dissolvido sob argônio em EtOAc (2 mL), mono-hidrato de ácido p- toluenossulfônico (77,4 mg, 407 µmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à TA por 5 min, em seguida, a 80°C por 3 h, e à TA durante a noite. A mistura de reação foi evaporada para fornecer o composto como 180 mg de um óleo amarelo que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): m/z = 343,2 [M+H]+.
[000790] Etapa a) 3-((6-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2- il)metóxi)azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[000791] A uma solução 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc-butila (272 mg, 1,57 mmol) em THF seco (8 mL), foi adicionado 1M de terc- butóxido de potássio em THF (1,57 mL, 1,57 mmol) e a mistura de reação turva foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. 2- Bromo-6-(bromometil)-4-(trifluorometil)piridina (500 mg, 1,57 mmol) foi adicionado a 0-2°C e a reação foi agitada a 0-2°C por 20 minutos. A mistura de reação foi então agitada à TA por 16 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, extraída com água, a fase orgânica foi coletada e a fase aquosa foi extraída de volta com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e evaporadas até a secura. O material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (gradiente de EtOAc em n-heptano, 0% a 40%) para fornecer o produto como um óleo amarelo claro (41%). MS (ESI): m/z = 355,1 [M- 56+H]+.
[000792] Etapa b) 3-[[6-(4-fluorofenóxi)-4-(trifluorometil)-2- piridil]metóxi]azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[000793] 3-((6-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-il)metóxi)azetidina-1- carboxilato de terc-butila (260 mg, 632 µmol) e 4-fluorofenol (70,9 mg, 632 µmol) foram dissolvidos em DMF (2 mL), em seguida, K2CO3 (131 mg, 948 µmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 80°C por 30 h. A mistura de reação foi evaporada a vácuo e o resíduo foi dissolvido em EtOAc e extraído com água e salmoura. As camadas orgânicas foram secas sobre MgSO4, filtradas e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gradiente de EtOAc em n- heptano, 0 a 30%) para produzir o produto como um óleo amarelo claro (93%). MS (ESI): m/z = 443,4 [M+H]+. BB183 4-metilbenzenossulfonato de 6-((Azetidin-3-ilóxi)metil)-2-(4- fluorofenóxi)-3-(trifluorometil)piridina
[000794] 3-((6-(4-fluorofenóxi)-5-(trifluorometil)piridin-2- il)metóxi)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (170 mg, 384 µmol) foi dissolvido sob atmosfera de argônio em EtOAc (2,27 mL) e mono- hidrato de ácido p-toluenossulfônico (87,7 mg, 461 µmol). A reação foi agitada à TA por 5 min, em seguida, a 80°C por 3 h e agitada à TA durante a noite. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida até a secura para fornecer o produto desejado como um óleo amarelo claro (89%). MS (ESI): m/z = 343,2 [M+H] +.
[000795] Etapa a) 6-(4-fluorofenóxi)-5-(trifluorometil)picolinato de metila
[000796] 6-cloro-5-(trifluorometil)picolinato de metila (800 mg, 3,34 mmol), 4-fluorofenol (412 mg, 3,67 mmol) e K2CO 3 (692 mg, 5,01 mmol) foram dissolvidos em DMF (6 mL) e agitados a 80 °C por 6 h. A mistura de reação foi resfriada à TA e extraída três vezes com água (20 mL cada), duas vezes com EtOAc (30 mL cada), salmoura(20 mL), seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada a vácuo. O resíduo em bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna (gradiente de EtOAc em n- heptano, 0 a 50%) para fornecer o produto como um sólido branco (67%). MS (ESI): m/z = 316,1 [M+H]+.
[000797] Etapa b) (6-(4-fluorofenóxi)-5-(trifluorometil)piridin-2- il)metanol
[000798] A uma solução agitada de 6-(4-fluorofenóxi)-5- (trifluorometil)picolinato de metila (705 mg, 2,24 mmol) em THF (8 mL), foi adicionado boro-hidreto de lítio de 2M em THF (1,34 mL, 2,68 mmol) a 2-5 °C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 h e, em seguida, resfriada a 2-4°C e extinta com 10 mL de água (adicionados lentamente). A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc (30 mL cada) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, 10 mL de solução de NaHCO3 e 10 mL de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada a vácuo. A purificação por cromatografia flash em coluna (gradiente de EtOAc em n-heptano, 0 a 50%) produziu o produto como um sólido incolor (95%). MS (ESI): m/z = 288,2 [M+H]+.
[000799] Etapa c) 6-(Bromometil)-2-(4-fluorofenóxi)-3- (trifluorometil)piridina
[000800] A uma solução de (6-(4-fluorofenóxi)-5-(trifluorometil)piridin- 2-il)metanol (330 mg, 1,15 mmol) em DCM seco (5 mL), foi adicionado tetrabromometano (457 mg, 1,38 mmol). A mistura foi resfriada a 0-3°C e, por 10 min, trifenilfosfina (392 mg, 1,49 mmol) em 1 mL de DCM seco foi adicionada. A mistura foi agitada por 1 hora a 2-4°C, em seguida,
foram adicionados 20 mL de DCM e sílica-gel. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo submetido a cromatografia flash em coluna (gradiente de EtOAC em n-heptano, 0 a 40%) para produzir o produto desejado como um óleo incolor (94%). MS (ESI): m/z = 350,0 [M+H] +.
[000801] Etapa d) 3-((6-(4-fluorofenóxi)-5-(trifluorometil)piridin-2- il)metóxi)azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[000802] A uma solução 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc-butila (183 mg, 1,06 mmol) em THF seco (5 mL), foi adicionado 1M de terc- butóxido de potássio em THF (1,11 mL, 1,11 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 15 minutos. Em seguida, 6-(bromometil)-2-(4-fluorofénóxi)-3-(trifluorometil)piridina (370 mg, 1,06 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à TA por 1 h e, em seguida, diluída com EtOAc e extraída com 1M de solução de NaHCO 3 aquoso. A fase orgânica foi coletada e a fase aquosa foi extraída de volta com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e evaporadas até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna (gradiente de EtOAc em n-heptano, 0 a 30%) para fornecer o produto como um óleo incolor (34%). MS (ESI): m/z = 387,2 [M-56+H]+. BB184 2,2,2-trifluoroacetato de 2-((Azetidin-3-ilóxi)metil)-4-(4- fluorofenil)tiazol
[000803] A uma solução de 3-((4-(4-fluorofenil)tiazol-2- il)metóxi)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (150 mg, 412 µmol) em DCM seco (1,5 mL) sob atmosfera de argônio, foi adicionado TFA (282 mg, 190 µL, 2,47 mmol) e a solução foi agitada à TA por 8 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo (azeotrop com tolueno, EtOAc e heptano) para produzir o produto desejado como um sólido amarelo (98%). MS (ESI): m/z = 265,2 [M+H]+.
[000804] Etapa a) (4-(4-Fluorofenil) tiazol-2-il)metanol
[000805] A uma solução agitada de 4-(4-fluorofenil)tiazol-2-carboxilato de etila (835 mg, 3,32 mmol) em THF seco (10 mL), foi adicionado boro- hidreto de lítio de 2M em THF (1,99 mL, 3,99 mmol) a 2-5°C. A mistura de reação foi agitada à TA por 3h, depois resfriada a 2-4°C e extinta com água (10 mL adicionados lentamente). A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc (30 mL cada) e as camadas orgânicas foram lavadas com água, 10 mL de solução de NaHCO3 e 10 mL de salmoura. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna (gradiente de EtOAc em n-heptano, 0 a 60%) para produzir o produto desejado como um sólido branco (94%). MS (ESI): m/z = 210,1 [M+H]+.
[000806] Etapa b) 2-(Bromometil)-4-(4-fluorofenil)tiazol
[000807] A uma solução de (4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)metanol (400 mg, 1,91 mmol) em DCM seco (7 mL), foi adicionado tetrabromometano (761 mg, 2,29 mmol), a solução foi resfriada a 0 -3°C e trifenilfosfina (652 mg, 2,49 mmol) em 1 mL de DCM seco foi adicionada por 10 minutos. A mistura foi agitada a 2-4°C por 1 h, em seguida, foram adicionados 20 mL de DCM. A mistura de reação foi extraída com água, solução de NH4Cl saturado e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gradiente de EtOAc em n-heptano, 0 a 40%) para fornecer 480 mg do composto título como um óleo amarelo claro (83%). MS (ESI): m/z = 273,9 [M+H]+.
[000808] Etapa c) 3-((4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)metóxi)azetidina-1- carboxilato de terc-butila
[000809] A uma solução de 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc- butila (293 mg, 1,69 mmol) em THF seco (6 mL), foi adicionado terc- butóxido de potássio de 1M em THF (1,77 mL, 1,77 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 15 minutos. Após resfriamento até 2-4°C, foi adicionado 2-(bromometil)-4-(4- fluorofenil)tiazol (460 mg, 1,69 mmol) em 1 mL de THF. A mistura de reação foi agitada à TA por 1 h, diluída com EtOAc e extraída com 1M de solução de NaHCO3 aquoso. A fase orgânica foi coletada e a fase aquosa foi extraída de volta com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e evaporadas até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna (gradiente de EtOAc em n- heptano, 0 a 40%) para fornecer o produto desejado como um sólido amarelo claro (89%). MS (ESI): m/z = 365,2 [M+H]+. BB186 2,2,2-trifluoroacetato de rac-(2R, 3S)-3-(2-Bromo-5- (trifluorometil)fenóxi)-2-metilpirrolidina
[000810] A uma solução de (2R, 3S)-3-(2-bromo-5- (trifluorometil)fenóxi)-2-metilpirrolidina-1-carboxilato de rac-terc-butila (225 mg, 530 µmol) em DCM seco (2 mL) sob atmosfera de argônio, foi adicionado TFA (242 mg, 163 µL, 2,12 mmol) e a solução foi agitada à TA durante a noite. A mistura de reação foi concentrada a vácuo até à secura (azeotrop com n-heptano) para fornecer 233 mg do composto título como um óleo incolor (97%). MS (ESI): m/z = 324,1 [M+H]+.
[000811] Etapa a) (2R, 3S)-3-(2-bromo-5-(trifluorometil)fenóxi)-2- metilpirrolidina-1-carboxilato de rac-terc-butila
[000812] A uma solução de (2R, 3S)-3-hidróxi-2-metilpirrolidina-1- carboxilato de rac-terc-butila (CAS: 1807941-04-3, 150 mg, 745 µmol) em THF seco (4 mL) sob atmosfera de argônio, foi adicionado terc- butóxido de potássio de 1M em THF (783 µL, 783 µmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 15 min, em seguida, resfriada até 2-4°C e uma solução de 1-bromo-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzeno (181 mg, 745 µmol) em 0,5 mL de THF seco foi adicionada lentamente. A mistura foi agitada à TA por 2 h e depois extraída com EtOAc e solução de NaHCO3 aquoso a 5% seguida por água e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna (gradiente de EtOAc em n- heptano, 0 a 40%) para produzir o produto como um óleo amarelo claro (71%). MS (ESI): m/z = 368 [M-56+H]+.
[000813] Os seguintes intermediários foram sintetizados a partir de (4aR,8aS)-3-oxo-hexa-hidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazina-6(5H)- carboxilato de 4-nitrofenila (BB7a) e os blocos de construção adequados em analogia com os métodos de reação descritos no presente documento. BB nº Bloco(s) de construção MS, m/z Método BB203 BB198 480,1 [M+H]+ A10 sem DMAP + BB204 BB201 445,1 [M+H] A10 sem DMAP BB206 3-[2-[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]etil]azetidina; ácido 4- metilbenzenossulfônico
[000814] O composto foi preparado em analogia ao BB95 a partir de 3-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenetil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila e mono-hidrato de ácido 4-metilbenzenossulfônico. Após o resfriamento, formou-se uma suspensão que foi filtrada. O bolo do filtro foi lavado com um pequeno volume de EtOAc para fornecer o produto desejado como um sólido incolor (71,6%). MS (ESI): m/z = 248,2 [M+H]+.
[000815] Etapa a) (2-fluoro-4-(trifluorometil)benzil)fosfonato de dietila
[000816] O composto foi preparado em analogia ao BB159, etapa a, a partir de 1-(bromometil)-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzeno e fosfito de trietila. Óleo incolor (83,4%). MS (ESI): m/z = 315,2 [M+H]+.
[000817] Etapa b) 3-[(E)-2-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil] vinil]azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[000818] O composto foi preparado em analogia ao BB95, etapa a, a partir de (2-fluoro-4-(trifluorometil)benzil)fosfonato de dietila e 3-
formilazetidina-1-carboxilato de terc-butila para produzir o composto como um óleo incolor (69,9%). MS (ESI): m/z = 290,1 [M-56+H]+.
[000819] Etapa c) 3-[2-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]etil]azetidina-1- carboxilato de terc-butila
[000820] O composto foi preparado em analogia ao BB95, etapa b, a partir de 3-[(E)-2-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]vinil]azetidina-1- carboxilato de terc-butila. Óleo incolor (92,0%). MS (ESI): m/z = 292,2 [M-56+H]+. BB208 3-[2,2-Difluoro-2-[4-(trifluorometil)fenil]etil]azetidina; Ácido 4- metilbenzenossulfônico
[000821] O composto foi preparado em analogia ao BB95 a partir de 3-(2,2-difluoro-2-(4-(trifluorometil)fenil)etil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila e mono-hidrato de ácido 4-metilbenzenossulfônico e usando o material isolado do filtrado após a evaporação, que foi usado sem purificação adicional (30%). MS (ESI): m/z = 266,2 [M+H]+.
[000822] Etapa a) 3-[2-[metóxi(metil)amino]-2-oxo-etil]azetidina-1- carboxilato de terc-butila
[000823] A uma suspensão de ácido 2-(1-(terc- butoxicarbonil)azetidin-3-il)acético (2 g, 9,29 mmol) e HATU (3,89 g, 10,2 mmol) em DCM (65 mL), foi adicionado DIPEA (2,64 g, 3,57 mL, 20,4 mmol) e a mistura foi agitada à TA por 30 min antes de cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina (906 mg, 9,29 mmol) ser adicionado. A agitação continuou à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi vertida em solução de NH4Cl aquoso e saturado e EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas duas vezes com água, secadas sobre MgSO4, filtradas, tratadas com sílica-gel e evaporadas. O composto foi purificado por cromatografia de sílica-gel em uma coluna de 25 g usando um sistema MPLC eluindo com um gradiente de n-heptano : EtOAc (100 : 0 a 0 : 100) para fornecer o composto desejado como um óleo incolor (100%) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): m/z = 203,2 [M- 56+H]+.
[000824] Etapa b) 3-[2-oxo-2-[4-(trifluorometil)fenil]etil]azetidina-1- carboxilato de terc-butila
[000825] A uma solução gelada de 3-(2-(metoxi (metil)amino)-2- oxoetil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (0,8 g, 3,1 mmol) em THF (5 mL) em um frasco de 2 gargalos lavado com argônio e seco por calor, foi adicionada gota a gota uma solução turva de brometo de (4- (trifluorometil)fenil)magnésio de 2,22 M em THF (1,95 mL, 4,34 mmol). A solução marrom foi agitada em um banho de gelo por 2,5 h permitindo que a temperatura subisse até à temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em solução de NH 4Cl aquoso e saturado e EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram secas sobre MgSO 4, filtradas, tratadas com sílica-gel e evaporadas. O composto foi purificado por cromatografia de sílica-gel em uma coluna de 25 g usando um sistema MPLC eluindo com um gradiente de n-heptano : EtOAc (100 : 0 a 0 : 100) para fornecer o composto desejado como um sólido incolor (25,9%). MS (ESI): m/z = 342,3 [M-H]-.
[000826] Etapa c) 3-[2,2-difluoro-2-[4-(trifluorometil)fenil]etil]azetidina- 1-carboxilato de terc-butila
[000827] A uma solução de 3-(2-oxo-2-(4- (trifluorometil)fenil)etil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (50 mg, 146 µmol) em tolueno (0,3 mL) sob argônio, foi adicionado trifluoreto de bis(2-metoxietil)aminossulfureto (solução a 50% em THF, 387 mg, 379 µL, 874 µmol) e a mistura foi agitada a 80°C por 19 h. A mistura escura foi deixada resfriar e outro lote de trifluoreto de bis(2- metoxietil)aminosulfureto (solução a 50% em THF, 387 mg, 379 µL, 874 µmol) foi adicionado. O aquecimento continuou a 80°C por mais 4 h. A mistura de reação foi vertida em solução de NaHCO3aquoso e saturado e EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram secas sobre MgSO4, filtradas, tratadas com sílica-gel e evaporadas. O composto foi purificado por cromatografia de sílica-gel em uma coluna de 4 g usando um sistema MPLC eluindo com um gradiente de n-heptano : EtOAc (100 : 0 a 50 : 50) para produzir o composto desejado como um óleo marrom claro (45,1%). MS (ESI): m/z = 266,1 [M+H]+. BB209 3-[2-Fluoro-5-(trifluorometil)fenóxi]pirrolidina; ácido 4- metilbenzenossulfônico
[000828] O composto foi preparado em analogia ao BB95 a partir de 3-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenóxi]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila. O óleo incolor foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): m/z = 250,1 [M+H]+.
[000829] Etapa a)3-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenóxi]pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila
[000830] A uma solução de 2-fluoro-5-(trifluorometil)fenol (321 mg, 1,78 mmol), 3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (334 mg, 1,78 mmol; CAS RN: 103057-44-9) e trifenilfosfina (467 mg, 1,78 mmol) em THF (5 mL), foi adicionado (E)-diazeno-1,2-di-ilbis(piperidin-1- ilmetanona) (450 mg, 1,78 mmol, CAS RN 10465-81-3) em porções e a mistura foi agitada à TA por 40 h. Sílica-gel foi adicionado à suspensão e foi evaporado. O composto foi purificado por cromatografia de sílica- gel em uma coluna de 24 g usando um sistema MPLC (ISCO) eluindo com um gradiente de n-heptano : EtOAc (100 : 0 a 75 : 25) para fornecer o composto desejado como um óleo incolor (8,3%) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): m/z = 294,1 [M- 56+H]+.
BB210 3-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenóxi]pirrolidina; ácido 4- metilbenzenossulfônico
[000831] O composto foi preparado em analogia ao BB95 a partir de 3-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenóxi]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila. Óleo incolor. MS (ESI): m/z = 266,1 [M+H]+.
[000832] Etapa a) 3-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenóxi]pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila
[000833] O composto foi preparado em analogia ao BB209, etapa a, a partir de 2-cloro-5-(trifluorometil)fenol e 3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de terc-butila. O sólido incolor foi usado após a cromatografia sem purificação adicional. MS (ESI): m/z = 310,1 [M-56+H]+. BB211 3-[(E)-2-(2-fluoro-4-metil-fenil)vinil]azetidina; ácido 4- metilbenzenossulfônico
[000834] O composto foi preparado em analogia ao BB95 a partir de 3-[(E)-2-(2-fluoro-4-metil-fenil)vinil]azetidina-1-carboxilato de terc-butila e mono-hidrato de ácido 4-metilbenzenossulfônico. Sólido incolor (87%). MS (ESI): m/z = 192,2 [M+H]+.
[000835] Etapa a) 1-(Dietoxifosforilmetil)-2-fluoro-4-metil-benzeno
[000836] O composto foi preparado em analogia ao BB206, etapa a, a partir de 1-(bromometil)-2-fluoro-4-metilbenzeno e fosfito de trietila seguido por cromatografia de sílica-gel em uma coluna de 40 g usando um sistema MPLC (ISCO) eluindo com um gradiente de n-heptano : EtOAc (100 : 0 a 0 : 100). Líquido incolor (85%). MS (ESI): m/z = 261,1 [M+H]+.
[000837] Etapa b)3-[(E)-2-(2-fluoro-4-metil-fenil)vinil]azetidina-1- carboxilato de terc-butila
[000838] O composto foi preparado em analogia ao exemplo do BB206, etapa b, a partir de 3-formilazetidina-1-carboxilato de terc-butila e 1-(dietoxifosforilmetil) -2-fluoro-4-metil-benzeno.
Óleo incolor (7%). MS (ESI): m/z = 236,2 [M-56+H]+.
Claims (46)
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta Fórmula (I) m
A n (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na qual: (i) X é c-r3; m é 0 ou 1; n é selecionado de 0, 1 e 2; e l é selecionado a partir de –(ch2)p–, –o–, –och2–, –ch2och2–, –cf2ch2–, – ch2=ch2–, –(cr16r17)q-ch2o– e –ch2cf2–; ou (ii) X é n; m é 1; n é 1 ou 2; e l é –(ch2)p– ou –cf2ch2–; P é selecionado a partir de 1, 2 e 3; Q é 0 ou 1; A é selecionado a partir de: (i) C6-c14-arila substituída com r4, r5 e r6; (ii) Heteroarila de 5 a 14 membros substituída com r7, r8 e r9; e (iii) Heterocicloalquila de 3 a 14 membros substituída com r10, r11 e r12; R1 é hidrogênio ou c1-6-alquila; R2 é selecionado a partir de hidrogênio, c1-6-alquila e hidróxi-c1-6-alquila; R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, hidroxila, c1-6-alcóxi, c1-6-alquila e halo-c1-6-alquila; cada um de r4, r5, r6, r7, r8, r9, r10, r11 e r12 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, ciano, hidroxila, c 1-6- alquila, halo-c1-6-alquila, hidróxi-c1-6-alquila, c1-6-alcanoíla, halo-c1-5- alquil-ch(oh)–, c1-6-alcóxi, halo-c1-6-alcóxi, sf5, ch3so2, c3-10-cicloalquila, c3-10-cicloalquila substituída com r13, heterocicloalquila de 3 a 14 membros, heterocicloalquila de 3 a 14 membros substituída com r 14 e r15, heteroarila de 5 a 14 membros, c6-c14-arila, c6-c14-arilóxi, halo-c6-c14-
arila, e halo-c6-c14-arilóxi; cada um de r13, r14 e r15 é independentemente selecionado a partir de c 1- 6-alquila, c1-6-alcóxi, halo-c1-6-alquila, halo-c1-6-alcóxi, halogênio e hidroxila; e R16 e r17, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formarem uma c3-10-cicloalquila;
2. Composto de Fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (ia): m
A n (ia) na qual a, l, x, m, n, r1 e r2 são como definidos na reivindicação 1.
3. Composto de Fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (ib): m
A n (ib) na qual a, l, x, m, n, r1 e r2 são como definidos na reivindicação 1.
4. Composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: (i) X é c-r3; m é 0 ou 1; n é selecionado a partir de 0, 1 e 2; e l é selecionado a partir de –(ch2)p–, –o–, –och2–, –cf2ch2–, –ch2=ch2–, – (cr16r17)q-ch2o–, e –ch2och2–; ou (ii) X é n; m e n éem ambos 1; e l é -(ch 2)p–.
5. Composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: X é c-r3; M e n são ambos 0; ou M e n são ambos 1; e L é selecionado a partir de –(ch2)p–, –o–, –och2– e –ch2o–.
6. Composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que p é 1 ou 2.
7. Composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que p é 2.
8. Composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que q é 0 ou 1.
9. Composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que q é 0.
10. Composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que a é selecionado a partir de: (i) C6-c14-arila substituída com r4, r5 e r6; e (ii) Heteroarila de 5 a 14 membros substituída com r7, r8 e r9.
11. Composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que a é selecionado a partir de: (i) Fenila substituída com r4, r5 e r6; (ii) Oxazolila substituída com r7, r8 e r9; e (iii) Piridila substituída com r7, r8 e r9.
12. Composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que r1 é hidrogênio.
13. Composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que r2 é hidrogênio ou c1-6-alquila.
14. Composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que r2 é hidrogênio ou metila.
15. Composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que r3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, c1-6-alquila e halo-c1-6-alquila.
16. Composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que r3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio e c1-6-alquila.
17. Composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que r3 é selecionado a partir de hidrogênio, flúor e metila.
18. Composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que r4 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, c1-6-alquila, c1-6-alcanoíla, sf5, c1- 6-alcóxi, halo-c1-6-alcóxi, halo-c1-6-alquila, c3-10-cicloalquila, heterociclila de 3 a 14 membros, heterocicloalquila de 3 a 14 membros substituída com r14 e r15, heteroarila de 5 a 14 membros, c6-c14-arilóxi e halo-c6-c14- arila.
19. Composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que r4 é selecionado a partir de halogênio, sf5, c1-6-alquila, c1-6-alcóxi, halo-c1-6--alcóxi, halo-c1-6--alquila, c3-10-cicloalquila e heterocicloalquila de 3 a 14 membros.
20. Composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que r4 é selecionado a partir de cloro, sf5, metila, metoxila, ocf3, cf3, ciclopropila e 2-azaespiro[3.3]heptan-2-ila.
21. Composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que r5 é selecionado a partir de hidrogênio, ciano, halogênio, c1-6-alquila, halo-c1-6-alquila, c1-6-alcóxi, heterocicloalquila de 3 a 14 membros, c 3-10-cicloalquila, heteroarila de 5 a 14 membros e halo-c6-c14-arila.
22. Composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que r5 é selecionado a partir de hidrogênio, ciano, halogênio, c 1-6-alquila, halo-c1-6-alquila, heterocicloalquila de 3 a 14 membros, c 3-10-cicloalquila e halo-c6-c14- arila.
23. Composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que r5 é selecionado a partir de hidrogênio, ciano, flúor, cloro, metila, cf3, pirrolidinila, ciclopentila, ciclopropila e clorofenila.
24. Composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que r6 é hidrogênio ou halogênio.
25. Composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que r6 é hidrogênio.
26. Composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que r7 é selecionado a partir de hidrogênio, c1-6-alquila, c6-c14-arila, halo-c6-c14-arila, halo-c6-c14-arilóxi, e halo-c1-6-alquila.
27. Composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que r7 é c1-6-alquila ou halo-c1-6- alquila.
28. Composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que r7 é terc-butila ou cf3.
29. Composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que r8 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, c1-6-alquila e halo-c1-6-alquila.
30. Composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que r8 é hidrogênio ou halo-c1-6- alquila.
31. Composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que r8 é hidrogênio ou cf3.
32. Composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que r9 é hidrogênio.
33. Composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que r10 é halogênio.
34. Composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 33, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que r11 é halogênio.
35. Composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que r12 é hidrogênio.
36. Composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 35, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que r14 é selecionado a partir de c1- 6-alquila, c1-6-alcóxi e halogênio.
37. Composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 36, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que r15 é hidrogênio ou halogênio.
38. Composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que : (i) X é c-r3; m é 0 ou 1; n é selecionado a partir de 0, 1 e 2; e l é selecionado a partir de –(ch2)p–, –o–, –och2–, –(cr16r17)q-ch2o–, – ch2och2–, –cf2ch2– e –ch2=ch2–; ou (ii) X é n; m e n éem ambos 1; e l é –(ch2)p–; P é 1 ou 2; Q é 0 ou 1; A é selecionado a partir de: (i) C6-c14-arila substituída com r4, r5 e r6; (ii) Heteroarila de 5 a 14 membros substituída com r7, r8 e r9; e (iii) Heterocicloalquila de 3 a 14 membros substituída com r 10, r11 e r12; R1 é hidrogênio ou c1-6-alquila; R2 é hidrogênio ou c1-6-alquila; R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, c1-6-alquila e halo-c1- 6-alquila; R4 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, ciano, sf5, c1-6-alquila,
c1-6-alcanoíla, c1-6-alcóxi, halo-c1-6-alcóxi, halo-c1-6-alquila, c3-10- cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 14 membros, heterocicloalquila de 3 a 14 membros substituída com r14 e r15, heteroarila de 5 a 14 membros, halo-c6-c14-arila e c6-c14-arilóxi; R5 é selecionado a partir de hidrogênio, ciano, halogênio, c 1-6-alquila, halo-c1-6-alquila, c1-6-alcóxi, heterocicloalquila de 3 a 14 membros, c3-10- cicloalquila, heteroarila de 5 a 14 membros e halo-c6-c14-arila; R6 é hidrogênio ou halogênio; R7 é selecionado a partir de hidrogênio, c1-6-alquila, c6-c14-arila, halo-c6- c14-arila, halo-c6-c14-arilóxi e halo-c1-6-alquila; R8 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, c1-6-alquila e halo-c1- 6-alquila; R9 é hidrogênio; R10 é halogênio; R11 é halogênio; R12 é hidrogênio; R14 é selecionado a partir de halogênio, c1-6-alquila e c1-6-alcóxi; R15 é hidrogênio ou halogênio; e R16 e r17, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formarem uma c3-10-cicloalquila;
39. Composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que : X é c-r3; M e n são ambos 0; ou M e n são ambos 1; L é selecionado a partir de –(ch2)p–, –o–, –och2– e –ch2o–; P é 1 ou 2; A é selecionado a partir de: (i) C6-c14-arila substituída com r4, r5 e r6; e
(ii) Heteroarila de 5 a 14 membros substituída com r7, r8 e r9; R1 é hidrogênio; R2 é hidrogênio ou c1-6-alquila; R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio e c1-6-alquila; R4 é selecionado a partir de halogênio, sf5, c1-6-alquila, c1-6-alcóxi, halo- c1-6-alcóxi, halo-c1-6-alquila, c3-10-cicloalquila e heterocicloalquila de 3 a 14 membros; R5 é selecionado a partir de hidrogênio, ciano, halogênio, c1-6-alquila, halo-c1-6-alquila, heterocicloalquila de 3 a 14 membros, c3-10-cicloalquila e halo-c6-c14-arila; R6 é hidrogênio; R7 é c1-6-alquila ou halo-c1-6-alquila; R8 é hidrogênio ou halo-c1-6-alquila; e R9 é hidrogênio.
40. Composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que : X é c-r3; M e n são ambos 0; ou M e n são ambos 1; L é selecionado a partir de –(ch2)p–, –o–, –och2– e –ch2o–; P é 1 ou 2; A é selecionado a partir de: (i) Fenila substituída com r4, r5 e r6; (ii) Oxazolila substituída com r7, r8 e r9; e (iii) Piridila substituída com r7, r8 e r9; R1 é hidrogênio; R2 é hidrogênio ou metila; R3 é selecionado a partir de hidrogênio, flúor e metila; R4 é selecionado a partir de cloro, sf5, metila, metoxila, ocf3, cf3, ciclopropila e 2-azaespiro[3.3]heptan-2-ila;
R5 é selecionado a partir de hidrogênio, ciano, flúor, cloro, metila, cf3, pirrolidinila, ciclopentila, ciclopropila e clorofenila; R6 é hidrogênio; R7 é selecionado a partir de terc-butila, metila e cf3; R8 é hidrogênio ou cf3; e R9 é hidrogênio.
41. Composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 40, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir dos compostos divulgados na tabela 1.
42. Composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 40, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir de: (+)-(4ar,8as)-6-(4-((4-(terc-butil)oxazol-2-il)metil)piperidina-1- carbonil)hexa-hidro-2h-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4h)-ona; (+)-(4ar,8as)-6-[4-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]piperidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona; (+)-(4ar,8as)-6-(4-((2-cloro-4-fluorofenóxi)metil)piperidina-1- carbonil)hexa-hidro-2h-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4h)-ona; Rac-(4ar,8as)-6-(3-((2-fluoro-4-(trifluorometil)benzil)óxi)azetidina-1- carbonil)hexa-hidro-2h-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4h)-ona; (+)- ou (-)-(4ar,8as)-6-(3-((2-cloro-4-fluorobenzil)óxi)azetidina-1- carbonil)hexa-hidro-2h-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4h)-ona; (+)- ou (-)-(4ar,8as)-6-(3-((2-fluoro-4-(trifluorometil)benzil)óxi)azetidina- 1-carbonil)hexa-hidro-2h-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4h)-ona; (+)- ou (-)-(4ar,8as)-6-(4-(4-(trifluorometóxi)benzil)piperidina-1- carbonil)hexa-hidro-2h-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4h)-ona; (+)- ou (-)-(4ar,8as)-6-(4-(4-cloro-3-fluorobenzil)piperidina-1- carbonil)hexa-hidro-2h-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4h)-ona; (+)- ou (-)-(4ar,8as)-6-(4-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenóxi)piperidina-1-
carbonil)hexa-hidro-2h-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4h)-ona; (+)- ou (-)-(4ar,8as)-6-(4-(3-(trifluorometil)fenóxi)piperidina-1- carbonil)hexa-hidro-2h-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4h)-ona; (+)- or (-)-(4ar,8as)-6-[4-[[2-cloro-4- (trifluorometóxi)fenóxi]metil]piperidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa- hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona; (+)- or (-)-(4ar,8as)-6-(3-((2-fluoro-4- (trifluorometil)fenóxi)metil)azetidina-1-carbonil)hexa-hidro-2h-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-3(4h)-ona; (+)- or (-)-(4ar,8as)-6-(4-((4-cloro-2-fluorofenóxi)metil)piperidina-1- carbonil)hexa-hidro-2h-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4h)-ona; (+)- or (-)-(4ar,8as)-6-(4-((4-fluoro-2- (trifluorometil)fenóxi)metil)piperidina-1-carbonil)hexa-hidro-2h- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4h)-ona; (+)- or (-)-(4ar,8as)-6-(4-((2-fluoro-4- (trifluorometil)fenóxi)metil)piperidina-1-carbonil)hexa-hidro-2h- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4h)-ona; (+)- ou (-)-(4ar,8as)-6-(4-(2-(pirrolidin-1-il)-4- (trifluorometil)benzil)piperidina-1-carbonil)hexa-hidro-2h-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-3(4h)-ona; (+)- ou (-)-(4ar,8as)-6-(4-(2-cloro-4- (trifluorometil)fenóxi)metil)piperidina-1-carbonil)hexa-hidro-2h- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4h)-ona; (+)- ou (-)-(4ar,8as)-6-[4-[[2-ciclopentil-4- (trifluorometil)fenil]metil]piperidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa- hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona; (+)- or (-)-3-cloro-4-((1-((4ar,8as)-3-oxo-octa-hidro-2h-pirido[4,3- b][1,4]oxazina-6-carbonil)piperidin-4-il)metóxi)benzonitrila; (+)- or (-)-(4ar,8as)-6-(3-((2-cloro-4-(trifluorometil)fenóxi)metil)azetidina- 1-carbonil)hexa-hidro-2h-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4h)-ona;
(+)- or (-)-(4ar,8as)-6-(4-((2-cloro-4-fluorofenóxi)metil)-4- fluoropiperidina-1-carbonil)hexa-hidro-2h-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4h)- ona (+)- ou (-)-(4ar,8as)-6-(4-((4',6-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il)óxi)piperidina-1- carbonil)hexa-hidro-2h-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4h)-ona; (+)- or (-)-(4ar,8as)-6-(cis-4-((2-cloro-4-fluorofenóxi)metil)-3- metilpiperidina-1-carbonil)hexa-hidro-2h-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4h)- ona; (+)- ou (-)-(4ar,8as)-6-(3-((2-cloro-4-(trifluorometil)benzil)óxi)azetidina- 1-carbonil)hexa-hidro-2h-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4h)-ona; (+)- ou (-)-(4ar,8as)-6-(3-((2-fluoro-4- (trifluorometóxi)benzil)óxi)azetidina-1-carbonil)hexa-hidro-2h-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-3(4h)-ona; (+)- ou (-)-(4ar,8as)-6-(4-((2-cloro-4-fluorofenóxi)metil)-4- metilpiperidina-1-carbonil)hexa-hidro-2h-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4h)- ona; (4ar,8as)-6-[3-[(2,4-diclorofenil)metóxi]azetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona; (4ar,8as)-6-[4-[[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil]piperidina-1- carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona; (4ar,8as)-6-[4-[[2-ciclopropil-4-(trifluorometil)fenil]metil]piperidina-1- carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona; (4ar,8as)-6-[3-[[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]metóxi]azetidina-1- carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona; (4ar,8as)-6-[3-[[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metóxi]azetidina-1- carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona; (4ar,8as)-6-[3-[2-[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]etil]azetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona; (4ar,8as)-6-(3-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenetil)azetidina-1- carbonil)hexa-hidro-2h-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4h)-ona;
6-(3-((2,4-bis(trifluorometil)benzil)óxi)azetidina-1-carbonil)hexa-hidro- 2h-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4h)-ona; (4ar,8as)-6-[4-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenóxi]piperidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona; (4ar,8as)-6-(3-metil-4-(((5-metil-6-(trifluorometil)piridin-3- il)óxi)metil)piperidina-1-carbonil)hexa-hidro-2h-pirido[4,3-b][1,4]oxazin- 3(4h)-ona; (4ar,8as)-6-(3-((3,4-diclorobenzil)óxi)azetidina-1-carbonil)hexa-hidro- 2h-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4h)-ona; (4ar,8as)-6-(3-((2,5-diclorobenzil)óxi)azetidina-1-carbonil)hexa-hidro- 2h-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4h)-ona; Rac-(4ar,8as)-6-(-2-metil-3-((4-metil-3- (trifluorometil)benzil)óxi)azetidina-1-carbonil)hexa-hidro-2h-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-3(4h)-ona; (4ar,8as)-6-(3-(((4,5-bis(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)metil)azetidina-1- carbonil)hexa-hidro-2h-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4h)-ona; Rac-(4ar,8as)-6-(3-((2-fluoro-4-(trifluorometil)benzil)óxi)-2- metilazetidina-1-carbonil)hexa-hidro-2h-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4h)- ona; (4ar,8as)-6-(3-((2-fluoro-4-(pentafluoro-6-sulfanil)benzil)óxi)azetidina-1- carbonil)hexa-hidro-2h-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4h)-ona; (4ar,8as)-6-(3-((4-metil-2-(trifluorometóxi)benzil)óxi)azetidina-1- carbonil)hexa-hidro-2h-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4h)-ona; (4ar,8as)-6-[4-[3-ciclopropil-4-(trifluorometil)fenóxi]piperidina-1- carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona; (4ar,8as)-6-[3-[2-(2-fluoro-4-metil-fenil)etil]azetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona; (4ar,8as)-6-[3-[2-[4-metóxi-2-(trifluorometil)fenil]etil]azetidina-1- carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona; (4ar,8as)-6-[3-[3-(2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)-4-
(trifluorometil)fenóxi]azetidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa- hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona; (4ar,8as)-6-[3-[2-[4-metil-2-(trifluorometil)fenil]etil]azetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona; (4ar,8as)-6-(3-((4-metil-3-(trifluorometil)benzil)óxi)azetidina-1- carbonil)hexa-hidro-2h-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4h)-ona; (4ar,8as)-6-(3-((2-metil-3-(trifluorometil)benzil)óxi)azetidina-1- carbonil)hexa-hidro-2h-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4h)-ona; Rac-(4ar,8as)-6-[2-metil-3-[[2-metil-4- (trifluorometóxi)fenil]metóxi]azetidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa- hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona; Rac-(4ar,8as)-6-[2-metil-3-[[2-metil-3- (trifluorometil)fenil]metóxi]azetidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa- hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona; (4ar,8as)-6-[3-(4-cloro-3-ciclopropilfenóxi)azetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona; (4ar,8as)-6-[4-[2-cloro-3-(trifluorometil)fenóxi]piperidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona; (4ar,8as)-6-[3-(2-cloro-3-ciclopropil-fenóxi)azetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona; (4ar,8as)-6-[3-[3-(2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)-2-cloro-fenóxi]azetidina- 1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona; (4ar,8as)-6-[3-[2-cloro-3-(5-oxa-2-azaespiro[3.5]nonan-2- il)fenóxi]azetidina-1-carbonil]-4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3- b][1,4]oxazin-3-ona; (4ar,8as)-6-[3-[(e)-2-(2-fluoro-4-metil-fenil)etil]azetidina-1-carbonil]- 4,4a,5,7,8,8a-hexa-hidropirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona; (4ar,8as)-6-(3-((e)-2-fluoro-6-(trifluorometil)stiril)azetidina-1- carbonil)hexa-hidro-2h-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4h)-ona; e (4ar,8as)-6-(3-((4-metil-3-(trifluorometil)benzil)óxi)azetidina-1-
carbonil)hexa-hidro-2h-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3(4h)-ona.
43. Processo para fabricar os compostos de Fórmula (I), como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 42, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende: reagir uma primeira amina de Fórmula 1, na qual r1 é como descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 42, 1 com uma segunda amina 2 de Fórmula 2, na qual a, l, m, n, x e r2 são como descritos em qualquer uma das reivindicações 1 a 42 m
A n 2 na presença de uma base e um reagente formador de ureia, para formar o referido composto de Fórmula (I).
44. (I)(I)(I)(I)Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de Fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 42, 44 e 45, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo terapeuticamente inerte.
45. (I)(I)(I)(I)Uso de um composto de Fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 42, 44 e 45, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de neuroinflamação, doenças neurodegenerativas, dor, câncer e/ou distúrbios mentais em um mamífero.
46. Uso de um composto de Fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 42, 44 e 45, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de esclerose múltipla, doença de alzheimer, doença de parkinson, esclerose lateral amiotrófica, lesão cerebral traumática, neurotoxicidade, acidente vascular cerebral, epilepsia, ansiedade, enxaqueca, depressão, carcinoma hepatocelular, carcinogênese do cólon, câncer de ovário, dor neuropática, neuropatia induzida por quimioterapia, dor aguda, dor crônica e/ou espasticidade associada à dor em um mamífero. (I)(I)
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