BR112019021703A2 - Compostos heteroaromáticos e composição farmacêutica como inibidores de vanina - Google Patents

Abstract

a presente invenção abrange os compostos da fórmula (i) em que os grupos a e b são definidos aqui, que são adequados para o tratamento de doenças relacionadas à vanina, e processos para preparação destes compostos, preparações farmacêuticas contendo estes compostos, e seus métodos de uso.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para ’'COMPOSTOS HETEROAROMÁTICOS E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMO INIBIDORES DE VANINA”.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

1, CAMPO TÉCNICO

[0001] A presente invenção refere-se aos novos compostos que inibem a Vanina, composições farmacêuticas contendo os mesmos e seu uso como medicamentos.

2. INFORMAÇÃO ANTECEDENTE

[0002] As isoformas 1 e 2 de enzimas de Vanina são panteteinases extracelulares de domínio único que catalisam a divagem de pantetina e ácido pantotênico e cistamina e cisteamina, respectivamente (Martin, Immunogenetics, (Maio-Junho de 2001) Vol. 53, No. 4, pp. 296-306). A geração de cisteamina tem sido associada ao aumento de oxidação no estresse tecidual resultante de níveis de glutationa diminuídos, uma condição característica de muitas condições patológicas, incluindo IBD (Xavier, Nature. 15 de Junho de 2011 15;474 (7351): 307-17), câncer (Sosa, Ageing research reviews, (Janeiro de 2013) Vol. 12, No. 1, pp. 376-90) e diabetes (Lipinski, Journal of diabetes and its complications, (Julho-Agosto de 2011) Vol. 15, No. 4, pp. 203-10).

[0003] A atividade de Vanina-1 aumentada no epitéllo do intestino foi implicada na promoção de dano tecidual e inflamação reduzindo a resistência ao estresse oxidativo em modelos de muríno (Naquet, Biochem Soc Trans. 2014 Aug; 42(4): 1094-100); (Berruyer, Molecular and cellular biology, (Agosto de 2004) Vol. 24, No. 16, pp. 7214-24); (Berruyer, The Journal of experimental medicine, (25 de Dezembro de 2006) Vol. 203, No. 13, pp. 2817-27); (Pouyet, Inflammatory bowel diseases, (2010 Jan) Vol. 16, No. 1, pp. 96-104). Camundongos knockout (KO) de VNN1 homozigotos não têm níveis apreciáveis de cisteamina no sangue e tecidos e mostram resistência de tecido medi

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2/84 ada por glutationa ao estresse oxidative (Berruyer, The Journal of experimental medicine, (25 de dezembro de 2006) Vol. 203, No. 13, pp. 2817-27). Além disso, estes camundongos são de modelos de lesão intestinal em TNBS, DSS e colite induzida por esquistosoma (Berruyer, The Journal of experimental medicine, (25 de dezembro de 2006) Vol. 203, No. 13, pp. 2817-27; Pouyet, Inflammatory bowel diseases, (Janeiro de 2010) Vol. 16, No. 1, pp. 96-104; Martin, The Journal of clinical investigation, (Fevereiro de 2004) Vol. 113, No. 4, pp. 591-7). Determinados roedores não possuem Vanina-2, sua única fonte de cisteamina é de Vanina-1, portanto, o fenótipo protetor do camundongo KO de VNN1 é atribuído à ausência de cisteamina.

[0004] Em seres humanos, Vanina-1 foi observada ser super regulada no epitélio intestinal em biópsias teciduais de pacientes de LJC e CD e um polimorfismo funcional na região regulatória do gene VNN1 que induz à expressão de VNN1 aumentada associada com suscebilidade aumentada de IBD (P-0.0003 heterozigoto vs. tipo selvagem)(Gensollen, Inflammatory bowel diseases, (Outubro de 2013) Vol. 19, No. 11, pp. 2315-25).

[0005] Além disso, a super regulação de atividade de Vanina-1 na pele e sangue foi associada ao desenvolvimento e gravidade de fibrose em pacientes de esclerose sistêmica (Kavian, Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950), (20161015) Vol. 197, No. 8, pp. 33263335), e níveis elevados de Vanina-1 foram observados em trombocitopenia idiopática juvenil crônica (Zhang, Blood, (2011 Apr 28) Vol. 117, No. 17, pp. 4569-79), psoríase e dermatite atópca (Jansen, The Journal of investigative dermatology, (Setembro de 2009) Vol. 129, No. 9, pp. 2167-74).

[0006] A expressão e atividade de Vanina-1 elevadas estão também presentes e funcionam como biomarcadores para diabetes de início recente associada ao câncer pancreático (Kang, Cancer Letters

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3/84 (Nova Iorque, NY, Estados Unidos) (2016), 373(2), 241-250) e estão também correlacionadas com o mau prognóstico e resposta ao tratamento no câncer colorretal (Chai, American journal of translational research, (2016) Vol· 8, No. 10, pp. 4455-4463).

[0007] WO2018011681 descreve os inibidores de Vanina para o tratamento de uma série de doenças, por exemplo, doença de Crohn e oolite ulcerativa.

[0008] O problema a ser resolvido pela presente invenção é fornecer novos compostos que agem como inibidores de enzimas de Vanina, preferivelmente como inibidores da enzima de Vanina-1.

[0009] Descobriu-se surpreendentemente que os compostos da presente invenção possuem ® Potente atividade de inibidores de Vanina-1, preferivelmente exibindo uma inibição de ICso [nM] de VNN-1 < 100, particularmente preferido ICso [nM] < 10.

[0010] Além disso, os compostos da presente invenção exibem capacidades, que sâo favoráveis para seu perfil farmacológico como a alta solubilidade e, em geral, propriedades farmacocinéticas desejáveis, por exemplo, estabilidade metabólica.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0011] Descobriu-se surpreendentemente que o problema mencionado acima é resolvido pelos compostos de fórmula I da presente invenção.

[0012] Em uma primeira modalidade genérica, é fornecido um composto a fórmula (I)

O A'^B (O em que A é:

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em que cada R1, R2, R3, R4, R5, e R6 é independentemente H, C1-4alquila, ou Ci-4-alquila substituída com um grupo hidroxila ou halogênio, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros, ou R1 e R2, R3 e R4 ou R5 e R6 juntamente formam carbociclo de 3 a 4 membros, e em que B é:

em que R7 é H, Ci 3-alquila, haiogênio, Ci-3-alcóxi, heteroarila de 5 a 6 membros, ou

em que R8 é Ci-e-alquila, Cs-e-cicloalquila, ou heterociclo e X é CHz ou O; ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0013] Em um aspecto relacionado à primeira modalidade genética, é fornecido um composto a fórmula (I) em que A é:

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ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0014] Em outro aspecto relacionado à primeira modalidade genérica, é fornecido um composto a fórmula (I) em que B é:

R7 OU R7 ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0015] Em outro aspecto relacionado à primeira modalidade genérica, é fornecido um composto a fórmula (I) em que B é:

ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0016] Em outro aspecto relacionado à primeira modalidade genérica, é fornecido um composto a fórmula (I) em que A é:

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6/84

OU ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0017] Em outro aspecto relacionado à primeira modalidade gené rica, é fornecido um composto a fórmula (I) em que B é:

ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0018] Em outro aspecto relacionado à primeira modalidade genérica, é fornecido um composto a fórmula (I) em que B é:

ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0019] Em uma segunda modalidade genérica, é fornecido um

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8/84

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*A estereoquímica na posição 3 do anel do anel pirrolidina do composto enantiomericamente não foi determinada.

ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0020] Em um aspecto relacionado à segunda modalidade genérica, o composto é:

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ou o sal ou hidratto farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0021] Em uma terceira modalidade genérica, é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a primeira modalidade ou qualquer uma de suas modalidades relacionadas ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0022] Em uma quarta modalidade genérica, é fornecido um método de tratamento de uma doença escolhida de doença de Cro-hn, colite ulcerativa, dermatite atópica, psoríase, doença renal crônica, doença

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11/84 pulmonar obstrutiva crônica, fibrose pulmonar idiopática, artrite reumatoide, escleroderma, asma, rinite alérgica, eczema alérgico, artrite reumatoide juvenil, artrite idiopática juvenil, doença do enxerto versus hospedeiro, artrite psoriática, câncer colorretal e diabetes de início recente relacionada ao câncer pancreático compreendendo administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a primeira modalidade ou qualquer uma das suas modalidades relacionadas ou um sal farmaceutícamente aceitável do mesmo.

[0023] Em uma quinta modalidade genérica, é fornecido um processo para a preparação de um composto de acordo com a primeira modalidade ou qualquer uma das suas modalidades relacionadas pelos métodos mostrados aqui abaixo.

[0024] A presente invenção, portanto, refere-se a um composto de fórmula I o Λ (l) em que

A é um grupo de fórmula A.1 ou A.2:

A. 1 A.2 em que cada R¹, R², R³, R⁴, R⁵, e R⁶ é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, Ci-4-alquila, Ci-4-alquila substituída com um grupo hidroxila ou halogênio, fenila e heteroarila de 5 a 6 membros, ou

R¹ e R², R³ e R⁴, ou R⁵ e R⁶ juntamente formam carbociclo de 3 a 4 membros, e

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12/84 em que

B é selecionado do grupo que consiste em formulas B.1,

B.2 e B.3:

em que

R⁷ é H, Cí-3-alquíla, halogênio, Ci-3-alcóxi, heteroarila de 5 a 6 membros, ou

R⁷ é selecionado do grupo que consiste em R^7a, R^{7 b} e R^7c

R7.a R7.b R^7c em que

R⁸ é selecionado do grupo que consiste em Ct-6-alquila, Cs-ecicloalquila e heterociclila de 3 a 14 membros e

X é CH2 ou O;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Modalidades Preferidas

[0025] Em outra modalidade da presente invenção, A significa um grupo de fórmula A.1.

A.1

[0026] Em outra modalidade da presente invenção,

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A é selecionado do grupo que consiste nas fórmulas A.1a a A.1f

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0027] A.1a.	Em outra modalidade da presente invenção, A é fórmula
[0028] A.1b.	Em outra modalidade da presente invenção, A é fórmula
[0029] A. 1c.	Em outra modalidade da presente invenção, A é fórmula
[0030] A.1d.	Em outra modalidade da presente invenção, A é fórmula
[0031] A.1e.	Em outra modalidade da presente invenção, A é fórmula
[0032] A.1f.	Em outra modalidade da presente invenção, A é fórmula
[0033]	Em outra modalidade da presente invenção, A é seleciona-

do do grupo que consiste nas fórmulas A. 1 b ou A. 1 c.

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[0034] Em outra modalidade da presente invenção, A é selecionado do grupo que consiste nas fórmulas A. 1 a ou A1 .d

[0035] Em outra modalidade da presente invenção, A é selecionado do grupo que consiste nas fórmulas A.1e ou A.1f.

[0036] Em outra modalidade da presente invenção, A significa um grupo de fórmula A.2

A.2

[0037] Em outra modalidade da presente invenção,

A é selecionado do grupo que consiste nas fórmulas A.2a a

A.2g

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15/84

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0038]

Em outra modalidade da presente invenção, A fórmula

A.2a.

[0039]

Em outra modalidade da presente invenção, A fórmula

A.2b.

[0040]

Em outra modalidade da presente invenção, A fórmula

A2c.

[0041]

Em outra modalidade da presente invenção, A fórmula

A.2d.

[0042]

Em outra modalidade da presente invenção, A fórmula

A.2e.

[0043]

Em outra modalidade da presente invenção, A fórmula

A.2f.

[0044]

Em outra modalidade da presente invenção, A fórmula

A.2g.

[0045]

Em outra modalidade da presente invenção, A é selecionado do grupo que consiste nas fórmulas A.2a e A.2b.

[0046]

Em outra modalidade da presente invenção, A é selecionado do grupo que consiste nas fórmulas A.2c e A.2d.

[0047]

Em outra modalidade da presente invenção, A é selecionado do grupo que consiste nas fórmulas A.2d e A,2e.

[0048] Em outra modalidade da presente invenção, A é selecionado do grupo que consiste nas fórmulas A.2f e A.2g.

[0049] Em outra modalidade da presente invenção, B significa B.1 ou B.2

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16/84

* /X 'N ) v/ , R⁷

B.1 B.2

[0050] Em outra modalidade da presente invenção, B significa B.1

B.1

[0051] Em outra modalidade da presente invenção, B significa B.2

R⁷

B.2

[0052] Em outra modalidade da presente invenção, B significa B.3

[0053] Outra modalidade da presente invenção são os compostos de fórmula IA ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

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17/84

[0054] Outra modalidade da presente invenção são os compostos de fórmula IB ou os saís farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

IB

[0055] Outra modalidade da presente invenção são os compostos de fórmula IC ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos

IC

[0056] Outra modalidade da presente invenção são os compostos de fórmula ID ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos

[0057] Em outra modalidade da presente invenção, cada R¹ e R² é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, CH3 e CH2O-H;

[0058] Em outra modalidade da presente invenção, R¹ é selecio

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18/84 nado do grupo R^1a que consiste em H, CH3 e -CH2O-H.

[0059] Em outra modalidade da presente invenção, R¹ é R^{1 b} e R^1b significa H.

[0060] Em outra modalidade da presente invenção, R¹ é R^1c e R^1c significa CH3.

[0061] Em outra modalidade da presente invenção, R¹ é R^1B e R^1B significa -CH2O-H.

[0062] Em outra modalidade da presente invenção, R² é selecionado do grupo R^2a que consiste em H, CH3 e -CH2O-H.

[0063] Em outra modalidade da presente invenção, R² é R^{2 b} e R^2b significa H.

[0064] Em outra modalidade da presente invenção, R² é R^2c e R^2c significa CH3.

[0065] Em outra modalidade da presente invenção, R² é R^2d e R^2d significa -CH2O-H.

[0066] Em outra modalidade da presente invenção, R¹ ou R² significa H.

[0067] Em outra modalidade da presente invenção, R¹ e R² juntamente formam carbociclo de 3 a 4 membros.

[0068] Em outra modalidade da presente invenção, R¹ e R² juntamente formam ciclopropila.

[0069] Em outra modalidade da presente invenção, R¹ e R² juntamente formam ciclobutila.

[0070] Em outra modalidade da presente invenção, cada R³ e R⁴ é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, C1-3alquiia e fenila.

[0071] Em outra modalidade da presente invenção, R³ é R^3a e R^3a é selecionado do grupo que consiste em H, Ci-3-alquila e fenila.

[0072] Em outra modalidade da presente invenção, R³ é R^3b e R^3b significa H.

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[0073] Em outra modalidade da presente invenção, R³ é R^3c e R^3c é fenila.

[0074] Em outra modalidade da presente invenção, R³ é R^3d e R^3d é selecionado do grupo que consiste em metila, etila e propila.

[0075] Em outra modalidade da presente invenção, R⁴ é R^4a e R^4a é selecionado do grupo que consiste em H, Ci-3~alquila e fenila.

[0076] Em outra modalidade da presente invenção, R⁴ é R^4b e R^4b significa H.

[0077] Em outra modalidade da presente invenção, R⁴ é R^4c e R^4c é fenila.

[0078] Em outra modalidade da presente invenção, R⁴ é R^4d e R^4d é selecionado do grupo que consiste em metila, etila e propila.

[0079] Em outra modalidade da presente invenção, R³ ou R⁴ significa H.

[0080] Em outra modalidade da presente invenção, R³ e R⁴ significa H.

[0081] Em outra modalidade da presente invenção, R³ e R⁴ juntamente formam carbociclo de 3 a 4 membros.

[0082] Em outra modalidade da presente invenção, R³ e R⁴ juntamente formam ciclopropila.

[0083] Em outra modalidade da presente invenção, R³ e R⁴ juntamente formam ciclobutila.

[0084] Em outra modalidade da presente invenção, R⁵ e R⁶ significam H ou

[0085] R⁵ e R⁶ juntamente formam carbociclo de 3 a 4 membros.

[0086] Em outra modalidade da presente invenção, R⁵ e R^s significam H.

[0087] Em outra modalidade da presente invenção, R⁵ e R⁶ juntamente formam carbociclo de 3 a 4 membros.

[0088] Em outra modalidade da presente invenção, R⁵ e R⁶ juntos

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20/84 formam ciclopropila.

[0089] Em outra modalidade da presente invenção, R⁵ e R⁶ juntos formam ciclobutila.

[0090] Em outra modalidade da presente invenção, R⁷ é heteroariIa de 5 a 6 membros ou

[0091] R⁷é selecionado do grupo que consiste nas fórmulas R^7a, R⁷-^b e R⁷-^c;

R7.a p7.b R^7c

[0092] Em outra modalidade da presente invenção, R⁷ é R^7d e R^7d é selecionado do grupo que consiste em Ci-3-alquila, haiogênio e C1.3alcóxk

[0093] Em outra modalidade da presente invenção, R⁷ é R^7e e R^7e é selecionado do grupo que consiste em R^7a, R^7b e R^7c.

[0094] Em outra modalidade da presente invenção, R⁷ é R^7Í e R^7f significa heteroarila de 6 membros.

[0095] Em outra modalidade da presente invenção, R⁷ é R^7g e R^7g significa piridinila.

[0096] Em outra modalidade da presente invenção, R⁷é R^7h e R^7h significa heteroarila de 5 membros.

[0097] Em outra modalidade da presente invenção, R⁸ é selecionado do grupo que consiste em Ci-3-alquila, Ca-Ce-cicloalquila e heterociclila de 3 a 6 membros;

[0098] Em outra modalidade da presente invenção, R⁸ é R^8a e R^8a é selecionado do grupo que consiste em metila, ciclopropila e oxetanila.

[0099] Em outra modalidade da presente invenção, R⁸é R^8b e R^8b é metila.

[00100] Em outra modalidade da presente invenção, R⁸é R^8c e R^8c

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21/84 é oxetanila.

[00101] Em outra modalidade da presente invenção, R⁸ é R^8d e R^8d é ciclopropila.

[00102] Em outra modalidade da presente invenção, X é CH2 ou O.

[00103] Em outra modalidade da presente invenção, X é CH2.

[00104] Em outra modalidade da presente invenção, X é O.

[00105] A seguinte tabela representa outras modalidades 1.1 a L9 dos compostos de fórmula I:

1.1	R1b	R2a
I.2	R1b	R2b
13	R1b	R2c
1.4	R1b	R2d
1.5	R1a	R2b
1.6	R1C	R2b
1.7	R1d	R2b
1.9	R3b	R4a
1.10	R3b	R4b
1.11	R3b	R4c
1.12	R3b	R4d
1.13	R4b	R3a
1.14	R4b	R3O
1.15	R3b	R3d

[00106] A seguinte tabela representa outras modalidades 1.16 a L21 dos compostos de fórmula I:

1.16	A.1	B.1
1.17	A.1	B.2
1.18	A.1	B.3
1.19	A.2	B.1
I.20	A.2	B.2
1.21	A.2	B.3

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22/84

[00107] Quaisquer e todas as definições de A, B, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ e X podem ser combinadas entre si.

[00108] Uma modalidade preferida da presente invenção é um composto da fórmula (I), (D em que

A é um grupo de fórmula A.1 ou A.2:

B é selecionado do grupo que consiste nas fórmulas B.1,

B.2 e B.3:

B.1 B.2 B.3J cada R¹ e R² é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, CH3 e -CH2O-H;

cada R³ e R⁴ é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, Ci-3-alquila e fenila ou

R³ e R⁴ juntos formam ciclopropiIa;

R⁵ e R⁶ significam H ou

R⁵ e R⁶ juntos formam ciclopropila;

R⁷ é heteroarila de 6 membros ou

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23/84

R⁷ é selecionado do grupo que consiste nas fórmulas R^7a

R7.b _{e R}7.c_;

R^7a p7.b R^7c

R⁸é selecionado do grupo que consiste em Ci-3~alquila, C3-6 cicloalquila e heterociclila de 3 a 6 membros;

X é CH2 ou O ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00109] Uma outra modalidade preferida da presente invenção é um composto da fórmula (I),

(D em que

A é um grupo de fórmula A.1 ou A.2:

A-1 A.2

B é selecionado do grupo que consiste nas fórmulas B.1,

B.2 e B.3:

cada R¹ e R²é independentemente selecionado do grupo que consiste

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24/84 em H, CH₃e-CH₂O-H:

cada R³ e R⁴ é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, Ci-3-alquila e fenila ou

R³ e R⁴ juntos formam cidopropila;

R⁵ e R⁶ significam H ou

R⁵ e R⁶ juntos formam cidopropila.

R⁷ é piridinila ou

R⁷ é selecionado do grupo que consiste nas fórmulas R^7a,

R7.a

R^7c

R^7b

R⁸é R^8a e R^8a é selecionado do grupo que consiste em metila, cidopropila e oxetanila.

X é CH₂ ou O ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00110] Uma outra modalidade preferida da presente invenção é um composto da fórmula (I), em que

Aé A.2,

B é B.2,

R¹ e R² significam hidrogênio,

R³ e R⁴ significam hidrogênio e

R⁵ e R⁶ juntos formam cidopropila.

R⁷é R^{7 a}

[00111] Uma outra modalidade preferida da presente invenção é um composto da fórmula (I), em que

Aé A.1,

B é B.2,

R¹ e R² significam hidrogênio,

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25/84

R³ e R⁴ juntos formam ciclopropila e

R7 θ _R7.a

[00112] Uma outra modalidade preferida da presente invenção são os compostos acima de fórmula I, selecionados do grupo que consiste nos exemplos 14, 15, 16, 17, 21,22, 25, 26, 37 e 42.

A H	7 Ex.	o M o /N'Í 14	A x H	O
Ex.15	N \ i___/ N-—,
		0		o
		A,-\
	lí	N \		<A
	h			I	'a/^
\Ãn^ v H		yNO=\ J	'x'/ 'A v H		N~~.
		o
	Ex.	16
				Ex.17
		o		o
	< A	r nA
CP		l /
V H		N-—. oA			ô
		\			'—n
	Ex.21		Έχ.22
		O		o
			Λ°\
	Ά	Λα			n'A
		Ly	\		1___/
				aA	s
X/ H		/a	V H		N/ 1
		°=AJ			o=X \
					o
	Ex.25		Ex.26

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ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00113] *A estereoquímica na posição 3 do anel pirrolidina do composto enantiomericamente puro não foi determinada.

[00114] Uma outra modalidade preferida da presente invenção são os compostos acima de fórmula I, selecionados do grupo que consiste nos exemplos 14, 15, 16, 17, 21,22, 25, 26, 37 e 42.

[00115] Uma outra modalidade preferida da presente invenção é o composto de exemplo 14.

[00116] Uma outra modalidade preferida da presente invenção é o composto de exemplo 15.

[00117] Uma outra modalidade composto de exemplo 16.

[00118] Uma outra modalidade composto de exemplo 17.

[00119] Uma outra modalidade composto de exemplo 21.

[00120] Uma outra modalidade composto de exemplo 22.

[00121] Uma outra modalidade preferida da presente invenção é preferida da presente invenção é preferida da presente invenção é preferida da presente invenção é preferida da presente invenção é composto de exemplo 25.

[00122] Uma outra modalidade preferida da presente invenção é o composto de exemplo 26.

[00123] Uma outra modalidade preferida da presente invenção é o composto de exemplo 37.

[00124] Uma outra modalidade preferida da presente invenção é o

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27/84 composto de exemplo 42.

[00125] Uma outra modalidade preferida da presente invenção são os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos acima de fórmula I, selecionado do grupo que consiste nos exemplos 14, 15, 16, 17, 21, 22, 25, 26, 37 e 42.

[00126] Uma outra modalidade preferida da presente invenção são os sais farmaceuticamente aceitáveis de exemplo 14.

[00127] Uma outra modalidade preferida da presente invenção são os sais farmaceuticamente aceitáveis de exemplo 15.

[00128] Uma outra modalidade preferida da presente invenção são os sais farmaceuticamente aceitáveis de exemplo 16.

[00129] Uma outra modalidade preferida da presente invenção são os sais farmaceuticamente aceitáveis de exemplo 17.

[00130] Uma outra modalidade preferida da presente invenção são os sais farmaceuticamente aceitáveis de exemplo 21.

[00131] Uma outra modalidade preferida da presente invenção são os sais farmaceuticamente aceitáveis de exemplo 22.

[00132] Uma outra modalidade preferida da presente invenção são os sais farmaceuticamente aceitáveis de exemplo 25.

[00133] Uma outra modalidade preferida da presente invenção são os sais farmaceuticamente aceitáveis de exemplo 26.

[00134] Uma outra modalidade preferida da presente invenção são os sais farmaceuticamente aceitáveis de exemplo 37.

[00135] Uma outra modalidade preferida da presente invenção são os sais farmaceuticamente aceitáveis de exemplo 42.

[00136] Uma outra modalidade da presente invenção é uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

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[00137] Uma outra modalidade da presente invenção é um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como um medicamento.

[00138] Uma outra modalidade da presente invenção é o uso de um composto de fórmula I para o tratamento de um paciente sofrendo de doença de Cro-hn, colite ulcerativa, dermatite atópica, esclerose sistêmica, Esteato-hepatite não alcoólica (NASH), psoríase, doença renal crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose pulmonar idiopática, artrite reumatoide, escleroderma, asma, rinite alérgica, eczema alérgico, artrite reumatoide juvenil, artrite idiopática juvenil, doença do enxerto versus hospedeiro, artrite psoriática, câncer colorretal ou diabetes de início recente relacionada ao câncer pancreático.

[00139] Uma outra modalidade da presente invenção é o uso de um composto de fórmula I para o tratamento de um paciente sofrendo de doença de Cro-hn, colite ulcerativa, esclerose sistêmica, Esteatohepatite não alcoólica (NASH), doença pulmonar obstrutiva crônica ou dermatite atópica, preferivelmente doença de Cro-hn, colite ulcerativa, esclerose sistêmica, Esteato-hepatite não alcoólica (NASH) ou dermatite atópica, particularmente preferido de doença de Cro-hn ou colite ulcerativa.

[00140] Uma outra modalidade da presente invenção é o uso de um composto de fórmula I para o tratamento de um paciente sofrendo de doença de Cro-hn moderada à grave.

[00141] Uma outra modalidade da presente invenção é o uso de um composto de fórmula I para o tratamento de um paciente sofrendo de colite ulcerativa.

[00142] Uma outra modalidade da presente invenção é o uso de um composto de fórmula I para o tratamento de um paciente sofrendo de dermatite atópica.

[00143] Em uma outra modalidade, é fornecido um método de tra

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29/84 tamento de uma doença escolhida de doença de Cro-hn, colite ulcerativa, dermatite atópica, esclerose sistêmica, Esteato-hepatite não alcoólica (NASH), psoríase, doença renal crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose pulmonar idiopática, artrite reumatoide, escleroderma, asma, riníte alérgica, eczema alérgico, artrite reumatoide juvenil, artrite idiopática juvenil, doença do enxerto versus hospedeiro, artrite psoriática, câncer colorretal e diabetes de início recente relacionada ao câncer pancreático compreendendo administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a primeira modalidade ou qualquer uma das suas modalidades relacionadas ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00144] Em uma outra modalidade, é fornecido um processo para a preparação de um composto de acordo com a primeira modalidade ou qualquer uma das suas modalidades relacionadas pelos métodos mostrados aqui abaixo.

[00145] A quantidade farmaceuticamente eficaz real ou dosagem terapêutica geralmente dependerá de fatores conhecidos por aqueles versados na técnica tais como idade e peso do paciente, rotina de administração e gravidade da doença. Em qualquer caso, os compostos serão administrados em dosagens e de uma maneira que permite que uma quantidade farmaceuticamente eficaz seja liberada com base na condição exclusiva do paciente.

[00146] Uma outra modalidade da presente invenção é uma composição farmacêutica compreendendo adicionalmente um composto de fórmula I, um composto farmaceuticamente ativo selecionado do grupo que consiste em um agente imunomodulatório, agente antiinflamatório, ou um agente quimioterapêuticos. Exemplos de tais agentes Incluem, porém não está limitados à ciclofosfamlda, micofenolato (MMF), hidroxicloroquina, glicocorticoides, corticosteroides, imunossupressores, NSAIDs, inibidores de enzima ciclo-oxigenase específica de

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COX-2 e não específica, antagonistas de receptores de fator de necrose tumoral (TNF) e metotrexato, porém também combinações de duas ou três substâncias ativas.

Definições

[00147] Termos que não são especificamente definidos aqui têm os significados que são evidentes para o homem versado à luz da invenção global e do contexto como um todo.

[00148] Como usado aqui, as seguintes definições se aplicam, a menos que de outro modo estabelecido:

[00149] O uso do prefixo C_x-_y, em que x e y cada qual representam um número natural, indica que a cadeia ou estrutura de anel ou combinação de cadeia e estrutura de anel como um todo, especificado e mencionado em associação direta, pode consistir em um máximo de y e um mínimo x átomos de carbono.

[00150] Um asterisco pode ser usado em subfórmulas para indicar a ligação que é conectada à molécula núcleo como definido.

[00151] O termo substituído como usado aqui, significa que qualquer um ou mais hidrogênios no átomo designado é substituído com uma seleção do grupo indicado, contato que a valência normal do átomo designado não seja excedida, e que a substituição resulte em um composto estável.

[00152] Alquila significa cadeias hidrocarboneto monovalentes, saturadas, que podem estar presents tanto na forma de cadeia linear (não ramificada) quanto ramificada. Se uma alquila é substituída, a substituição pode ocorrer independentemente uma da outra, por mono ou poiissubstituição em cada caso, em todos os átomos de carbono transportando hidrogênio.

[00153] Por exemplo, o termo Ci-s-alquila inclui H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H₃C-CH(CH₃)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H₃C-CH₂-CH(CH₃), H₃C-CH(CH₃)-CH₂-, H₃C-C(CH₃)2-, H₃C-CH2-CH₂-CH2-CH₂-, h₃c

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CH₂-CH₂-CH(CH₃)-, H₃C-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-, H₃C-CH(CH₃)-CH₂-CH2-, H₃C-CH₂-C(CH₃)₂-, HsC-C(CH3)2”CH2-, H₃C-CH(CH3)-CH(CH3)- e H₃C-CH₂-CH(CH₂CH₃)-.

[00154] Outros exemplos de alquila são metila (Me; -CH₃), etiia (Et; -CH2CH3), 1 -propila (n-propila; π-Pr; -ChhChECI-h), 2-propila (/-Pr; /sopropila; -CH(CH₃)₂), 1-butila (n-butila; π-Bu; -CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-metll1 -propila (/so-butila; /-Bu; -CH₂CH(CH3)₂), 2-butila (sec-butila; sec-Bu; CH(CH₃)CH₂CH3), 2-metil-2-propila (ferc-butila; f-Bu; -C(CH₃)₃), 1-pentila (n-pentila; -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-pentila (-CH(CH₃)CH₂CH2CH₃), 3-pentila (-CH(CH₂CH3)2), 3-metil-1 -butila (/so-pentila; -CH₂CH₂CH (CH₃)₂), 2-metil-2-butila (-C(CH₃)₂CH₂CH₃), 3-metil-2-butila (-CH(CH₃) CH(CH₃)₂), 2,2-dimetil-1-propila (neo-pentila; -CH₂C(CH3)3), 2-metil-1butila (-CH₂CH(CH3)CH₂CH3), 1-hexila (n-hexila; -CH₂CH₂CH₂CH₂ CH₂CH₃), 2-hexila (-CH(CH₃)CH2CH₂CH₂CH₃), 3-hexila (-CH(CH₂CH₃) (CH₂CH₂CH₃)), 2-metil-2-pentila (-C(CH3)₂CH₂CH₂CH3), 3-metil-2-pentila (-CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH3), 4-metil-2-pentila (-CH(CH₃)CH₂CH (CH₃)₂), 3-metil-3-pentila (~C(CH₃)(CH₂CH₃)₂), 2-metil-3-pentila (-CH (CH₂CH₃)CH (CH₃)₂), 2,3-dimetil-2-butila (-C(CH₃)₂CH(CH₃)₂), 3,3-dimetil-2-butila (-CH(CH₃)C(CH₃)s)_f 2,3-dimetil-1-butila (-CH₂CH(CH₃)CH (CH₃)CH₃), 2,2-dimetil-1-butila (-CH₂C(CH₃)₂CH₂CH₃), 3,3-dimetil-1 -butila (-CH₂CH₂C (CH₃)₃), 2-metil-1-pentila (-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃), 3-metil-1-pentila (-CH₂CH₂CH(CH3)CH₂CHs)_! 1-heptila (n-heptil), 2-metil-1-hexila 3metil-1-hexila 2,2-dimetil-l-pentila, 2,3~dimetil-1 -pentila, 2,4~dimetil~1 pentila, 3,3-dimetil-1-pentila, 2_:2,3--trimetil-'1-'butiÍa, 3-etil-1-pentila, 1octila (n-octil), 1-nonila (n-nonila); 1-decila (n-decila) etc.

[00155] Pelos termos propila, butila, pentila, hexila heptila, octila, nonila, decila, etc., sem qualquer outra definição, entendem-se os grupos hidrocarboneto saturados com 0 número correspondente de átomos de carbono, em que todas as formas isoméricas são incluídas.

[00156] A definição acima para alquila também apiicar-se-á se a

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32/84 alquila for uma parte de outro grupo (combindo), tal como, por exemplo, Cx-_yaquilamino ou Cx-_yalcóxi.

[00157] Halogênlo refere-se aos átomos de flúor, cloro, bromo e/ou átomos de lodo.

[00158] Cicloalquila é preparada dos subgrupos anéis de hidrocarboneto monocíclicos, anéis de hidrocarboneto e anéis de espirohidrocarboneto. Os sistemas são saturados. Em anéis de hidrocarboneto, dois anéis estão juntos de modo que eles tenham pelo menos dois átomos de carbono juntos.

[00159] O termo Cs-n-cicloalquila, em que n é um número inteiro de 4 a n, sozinho ou em combinação com outro radical significa um radical de hidrocarboneto cíclico, saturado não ramificado com 3 a n átomos de C. Por exemplo, o termo 03-7-cicloalquila inclui ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e ciclo-heptila.

[00160] Se a cicloalquila deve ser substituída, as substituições podem ocorrer independentemente uma da outra, na forma de mono- ou polissubstituições em cada caso, em todos os átomos de carbono que transportam hidrogênio. A cicloalquila por si só pode ser ligada como um substituinte à molécula por meio de cada posição adequada do sistema de anel.

[00161] Os exemplos de cicloalquila são ciclopropila, ciclobutila, ci clopentila, ciclo-hexila ciclo-heptila.

[00162] Os grupos correspondentes são um exemplo:

ciclo-hexila

[00163] Espirociclo é um anel de espiro-hidrocarboneto, um átomo de carbono (espiroátomo) pretence a dois anéis juntos.

[00164] Arila significa carbociclos mono-, bi- ou triciclicos com pelo menos um carbociclo aromático. Preferivelmente, significa um grupo monocíclico com seis átomos de carbono (fenila) ou um grupo bicíclico com nove ou dez átomos de carbono (dois anéis de seis membros ou

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33/84 um anel de seis membros com um anel de cinco membros), em que o segundo anel pode também ser aromático, ou, entretanto, pode também ser saturado ou parcialmente saturado.

[00165] Se uma arila deve ser substituída, as substituições podem ocorrer independentemente uma da outra, na forma de mono- ou polissubstituições em cada caso, em todos os átomos de carbono que transportam hidrogênio. Arila por si só pode ser ligada como um substituinte à molécula por meio de cada posição adequada do sistema de anel.

[00166] Os exemplos de arila são fenila e naftila.

[00167] A definição acima de arila também se aplica se a arila é parte de outro grupo (combinado) como, por exemplo, em arilamino, arilóxi ou arilalquila.

[00168] O termo heterociclo ou heterociclila significa sistemas de anel, que são derivados da cicioaiquila ou espirociclo previamente definido substituindo-se um ou mais dos grupos -CH2- independentemente um do outro nos anéis hidrocarboneto pelos grupos -O-, -S- ou -NH, em que um total de não mais do que cinco heteroátomos pode estar presente, pelo menos em átomo de carbono pode estar presente entre dois átomos de oxigênio e entre dois átomos de enxofre ou entre um átomo de oxigênio e um de enxofre e 0 anel como um todo deve ter estabilidade química. Os heteroátomos podem opcionalmente estar presentes em todos os estágios de oxidação possíveis (enxofre -> sulfóxido -SÓ-, sulfona -SO2-; nitrogênio N-óxido).

[00169] Se uma heteroarila é substituída, as substituições podem ocorrer independentemente uma da outra, na forma de mono- ou polissubstituições em cada caso, em todo carbono que transporta átomos de hidrogênio e/ou nitrogênio. A heterociclila por si só pode ser ligada como um substituinte à molécula por meio de cada posição adequada do sistema de anel.

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[00170] Os exemplos de heterociclila são tetraidrofuranila, tetraidropiranila, piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, morfolinila, ou os espirodclos heteroddicos seguintes

NH

[00171] Heteroarila significa anéis heteroaromáticos monocídicos ou anéis policidicos com pelo menos um anel heteroaromático, comparado com a arila ou cidoalquila correspondente, em vez de um ou mais átomos de carbono, um ou mais heteroátomos idênticos ou diferentes, selecionados independentemente um da outro dentre nitrogênio, enxofre e oxigênio, em que o grupo resultante deve ser quimicamente estável. O pré-requisito para a presença de heteroarila é um heteroátomo e um sistema heteroaromático.

[00172] Se a heteroarila deve ser substituída, as substituições podem ocorrer independentemente uma da outra, na forma de mono- ou polissubstituições em cada caso, em todo carbono que transporta átomos de hidrogênio e/ou nitrogênio. A heteroarila por si só pode ser ligada como um substituinte à molécula por meio de cada posição adequada do sistema de anel, tanto carbono quanto nitrogênio.

[00173] Os exemplos de heteroarila são pirifinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, benzoxazolila, indolila, isoindolila, benzofuranila, benzimidazolila, benzotiazolila, e similares.

[00174] Desse modo, o termo heteroarila” inclui as estruturas exemplares seguintes que não são descritas como radicais, visto que cada forma é opcionalmente ligada através de uma ligação covalente a qualquer átomo, desde que as valências aporpriadas sejam mantidas:

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[00175] Os heteroátomos podem opcionalmente estar presentes em todos os estágios de oxidação possíveis (enxofre -> sulfóxido -SO-, sulfona “SO2-; nitrogênio -> N-óxido).

[00176] Os carbociclos incluem anéis de hidrocarboneto contendo de três a doze átomos de carbono. Estes carbociclos podem ser sistemas de anel aromáticos ou não aromáticos. Os sistemas de anel não aromáticos podem ser mono- ou polissaturados. Os carbociclos preferidos incluem, porém não são limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclo-hexila ciclo-hexenila, ciclo-heptanila, ciclo-heptenila, fenila, indanila, indenila, benzociclobutanila, dihydronaftila, tetraidronaftila, naftila, decaidronaftila, benzociclo-heptila e benzociclo-heptenila.

[00177] Todos os sistemas cíclicos ou acíclicos definidos nesta seção aqui acima devem ser entendidos ser opcionalmente parcialmente ou totalmente halogenados onde possível e, a menos que de outro modo indicado.

[00178] Estereoquímica/solvatos/hidratos: A menos que especifi

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36/84 camente indicada, ao longo das especificação e reivindicações anexadas, uma determinada fórmula ou nome químico deve abranger tautômeros e todos isômeros estéreo, ótico e geométrico (por exemplo, enentiômero, diastereômeros, isômeros E/Z, etc.) e racematos dos mesmos bem como misturas em diferentes proporções dos enantiômeros separados, misturas de diastereômeros, ou misturas de qualquer das formas anteriores onde tais isômeros e enentiômeros existem, bem como sais, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Os compostos e sais da invenção podem existir em formas nâo solvatadas bem como solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol e similares. Em geral, as formas solvatadas tais como hidratos são consideradas equivalentes à formas não solvatadas para os propósitos da invenção.

[00179] Os compostos da invenção também incluem seus formas isotopicamente rotuladas. Uma forma isotopicamente rotulada de um agente ativo de uma combinação da presente invenção é idêntica ao referido agente ativo, porém pelo fato de que um ou mais átomos de referido agente ativo foram substituídos por um átomo ou átomos tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa de referido átomo que é geralmente encontrado na natureza. Os exemplos de isótopos que são facilmente disponíveis comercialmente e que podem ser incorporados em um agente ativo de uma combinação da presente invenção de acordo com procedimentos bem estabelecidos, incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, por exemplo, ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷0,³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, e ³⁶CI, respectivamente. Um agente ativo de uma combinação da presente invenção, um profármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um que contenha um ou mais dos isótopos acima mencionados e/ou outros isótopos de outros átomos é contemplado estar dentro do escopo da

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37/84 presente invenção.

[00180] Em geral, os estereoisômeros substancialmente puros podem ser obtidos de acordo com princípios sintéticos conhecidos por uma pessoa versada no campo, por exemplo, por separação de misturas correspondentes, usando-se materiais de partida estereoquimicamente puros e/ou por síntese estereosseletiva. Conhece~se na técnica como preparar formas opticamente ativas, tal como por resolução de formas racêmicas ou por síntese, por exemplo, partindo de materiais de partida opcionalmente ativos e/ou usando-se reagentes quirais.

[00181] Os compostos enantiomericamente puros desta invenção ou intermediários podem ser preparados por meio de síntese assimétrica, por exemplo, por preparação e separação subsequente de compostos diastereoméricos apropriados ou intermediários que podem ser separados por métodos conhecidos (por exemplo, por separação cromatográfica ou cristalização) e/ou usando-se reagentes quirais, tais como materiais de partida quirais, catalisadores quirais ou auxiliares quirais.

[00182] Além disso, sabe-se, pela pessoa versada na técnica, como preparar compostos enantiomericamente puros das misturas racêmicas correspondentes, tal como por separação cromatográfica das misturas racêmicas correspondentes em fases estacionárias quirais; ou por resolução de uma mistura racêmica usando um agente de resolução apropriado, por exemplo, por meio de formação de sal diastereomérico do composto racêmico com ácidos ou bases oticamente ativas, resolução subsequente dos sais e liberação do composto desejado do sal; ou por derivação dos compostos racêmicos correspondentes com reagentes auxiliares quirais oticamente ativos, separação de diastereômero subsequente e remoção do grupo auxiliar quiral; ou por resolução cinética de um racemato (por exemplo, por resolução enzimática); por cristalização enantiosseletiva de um conglomerato de cristais

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38/84 enantiomorfos sob condições adequadas; ou por (fracional) cristalização de um solvente adequado na presença de um auxiliar quiral especialmente ativo.

[00183] Sais: A frase farmaceuticamente aceitável é empregada aqui para se referir àqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo do diagnóstico médico seguro, adequada para uso no contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, e comensurado com uma relação risco-benefício razoável.

[00184] Como usados aqui, os sais farmaceuticamente aceitáveis referem-se aos derivados dos compostos descritos em que o composto origem é modificado preparando-se sais de ácido ou base, preferivelmente sais de ácido dos mesmos. Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não são limitados a, sais de ácido mineral ou orgânico de resíduos básicos tais como aminas; sais de álcali ou orgânicos de resíduos acídicos tais como ácidos carboxílicos; e similares.

[00185] Por exemplo, tais sais incluem acetatos, ascorbatos, benzenossulfonatos, benzoatos, besilatos, bicarbonatos, bitartratos, brometos/hidrobrometos, Ca-edetatos/edetatos, cansilatos, carbonates, cloretos/cloridratos, citrates, edlssilatos, dissulfonatos de etano, estolates esilatos, fumarates, gluceptates, gluconates, glutamates, glicolatos, glicolilarsnilates, hexilresorcinatos, hidrabaminas, hidroximaleatos, hidroxinaftoatos, iodetos, isotionatos, lactates, lactobionatos, malatos, maleates, mandelates, metanossulfonatos, mesilates, metilbrometos, metilnitratos, metilsulfatos, mucatos, napsilatos, nitratos, oxalates, pamoates, pantotenatos, acetato de fenila, fosfatos/difosfatos, poligalacturonatos, propionates, salicilatos, estearatos, subacetatos, succinates, sulfamidas, sulfates, tanatos, tartrates, teoclatos, toluenossulfonatos,

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39/84 trietiodetos, amônio, benzatinas, cloroprocaínas, colinas, dietanolaminas, etilenodiaminas, megluminas e procaínas.

[00186] Por exemplo, tais sais incluem sais de ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido etanossulfônico, ácido fumárico, ácido gentísico, ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido 4-metil-benzenossulfônico, ácido fosfórico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido sulfúrico e ácido tartárico.

[00187] Outros sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com cations de amônia, L-arginina, cálcio, 2,2’-iminobisetanol, L-lisina, magnésio, /V-metil-D-glucamina, potássio, sódio e tris(hidroxi~ rnetil)-aminometano.

[00188] Outros sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com cátions de metais tipo alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio, zinco e similares (veja também Pharmaceutical Salts, Birge, S.M. etal., J. Pharm. Sei., (1977), 66, 1-19).

[00189] Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados do composto origem que contém uma porção básica ou acídica por métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados reagindo-se o ácido livre ou forma de base destes compostos com uma quantidade suficiente do ácido ou base apropriada em água ou em um diluente orgânico tipo éter, acetate de etila, etanol, isopropanol, ou acetonitrila, ou uma mistura dos mesmos.

[00190] Os sais de ácidos diferentes daqueles mencionados acima que, por exemplo, são úteis para purificação ou isolamento dos compostos da presente invenção (por exemplo, trifluoroacetatos), também compreendem uma parte da invenção.

[00191] Algumas notações abreviadas e suas correspondências de estrutura são listadas abaixo:

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[00192] Em uma representação tal como por exemplo a linha sólida significa que o sistema de anel pode ser ligado à molécula por meio do átomo de carbono 1, 2 ou 3, e é desse modo equivalente à seguinte representação

[00193] Por uma quantidade terapeuticamente eficaz para os propósitos desta invenção é entendida como uma quantidade de substância que é capaz de evitar os sintomas da doença ou aliviar estes sintomas, ou que prolonga a sobrevivência de um paciente tratado.

Lista de abreviações

Ac	Acetila
ACN	Acetonitrila
cq	Aquoso
Ar	Argônio
ATP	Trifosfato de adenosina
Bn	Benzila
Bu	Butila
Boc	terc-butiloxicarbonila
cat	Catalisador
CD	Doença de Crohn
conc	Concentrado
d	dia(s)
DBU	1,8-diazablciclo(5.4.0)undec-7-eno
DCM	Diclorometano
DIEA	N, /V-di-isopropiletilamina
DMAP	4-/ViA/-dimetilaminopiridina

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DMA	Dimetilacetamida
DME	1,2-dimetoxietano
DMF	AAAPdimetilformamida
DMSO	Dimetilsulfóxido
Dppf	1,1 -bis(difenilfosfino)ferroceno
EDC	1”Etil3(3”dimetilaminopropil)carbodiimida
ES!	lonização por eletrovaporização
Et	Etila
Et2O	Dietil éter
EtOAc	Acetato de etila
EtO-H	Etano!
h	hora(s)
HATU	hexafluorofosfato de O^y-azabenzotriazoM-iQ-A/XAri/V'tetrametil-urônio
Hep	Heptano
HPLC	Cromatografia líquida de alto desempenho
Ensaio de HWB	Ensaio de Sangue Total Humano
/	Iso
IBD	Doença Infiamatória do Intestino
IP Ac	Acetato de isopropila
LC	Cromatografia líquida
□HMDS	bis(trimetilsilil)amida de lítio
sin.	Solução
mCPBA	Ácido 3-cloroperoxibenzoico
Me	Metila
MeOH	Metanol
min	Minutos
MPLC	Cromatografia líquida de pressão média

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MS	Espectrometria de massa
NBS	/V-bromo-succinimida
NIS	/V-iodo-succinimida
NMM	/V-metilmorfolina
NMP	/V-metilpirrolidona
NP	Fase normal
n.a.	Não disponível
PBS	Salina tamponada por fosfato
Ph	Fenila
Pr	Propila
Pyr	Piridina
rac	Racêmico
Rf (Rí)	Fator de retenção
RP	Fase reversa
TR	Tempo de retenção (HPLC)
ta	Temperatura ambiente
SFC	Cromatografia fluida supercrítica
TBAF	Fluoreto de tetrabutilamõnio
TBDMS	terobutildimetilsilila
TBDPS	terobutildifenilsHíla
TBME	terc-butilmetiléter
TBTU	Tetrafluoroborato de O~(benzotriazol~1N-tetrametil-urônio
tBu	terc-butila
TEA	Trietilamina
temp.	Temperatura
terc	Terciário
Tf	Triflato
TFA	Ácido trifluoroacético

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THF	Tetra-hidrofurano
TMS	Trimetilsilila
TRIS	tris(hidroximetil)-aminometano
Ts	p-Tosila
TsO-H	Ácido p-toluenossulfônico
UC	Colite ulcerativa
UV	Ultravioleta
VNN-1	Vanina~1
VNN-2	Vanina-2

[00194] Os aspectos e vantagens da presente invenção tornar-seão evidentes a partir dos exemplos detalhados seguintes que ilustram os fundamentos da invenção por meio de exemplo sem restrição de seu escopo:

Preparação dos compostos de acordo com a invenção

Métodos Sintéticos Gerais

[00195] Os compostos de acordo com a presente invenção e seus intermediários podem ser obtidos usando métodos de síntese que são conhecidos por aquele versado na técnica e descritos na literatura de síntese orgânica. Preferivelmente, os compostos são obtidos em modelo análogo aos métodos de preparação explicados mais totalmente aqui a seguir, em particular como descrito na seção experimental. Em alguns casos, a ordem na realização das etapas de reação pode ser variada. As variantes dos métodos de reação que são conhecidas por aquele versado na técnica, porém não descritas em detalhe aqui, podem também ser usadas.

[00196] Os processos gerais para preparação dos compostos de acordo com a invenção tornar-se-ão evidentes para aquele versado na técnica estudando os esquemas seguintes. Os materiais de partida podem ser preparados por métodos que são descritos na literatura ou aqui, ou podem ser preparados em uma maneira análoga ou similar.

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Quaisquer grupos funcionais nos materiais de partida ou intermediários podem ser protegidos usando grupos de proteção convencionais. Estes grupos de proteção podem ser divados novamente em um estágio adequado dentro da sequência de reação, usando métodos familiares àquele versado na técnica.

[00197] As condições de reação e tempos de reação ideais podem variar dependendo dos reagentes particulares usados. A menos que de outro modo especificado, solventes, temperaturas, pressões e outras condições de reação podem ser facilmente selecionados por alguém versado na técnica. Os procedimentos específicos são fornecidos na seção seção “Exemplos Sintéticos”. Os intermediários e produtos podem ser purificados por cromatografia em silica gel, recristalização e/ou HPLC de fase reversa (RHPLC). Os enantiômeros discretos podem ser obtidos por resolução de produtos racêmicos usando HPLC quiral. Os métodos de purificação de RHPLC usou em qualquer parte de 0 a 100% de acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido fórmico, 0,1% de TFA, ou bicarbonato de amônio aquoso a 2,5 mM e usou uma das seguintes colunas:

a) Coluna Waters Sunfire OBD C18 5 pm 30x150 mm

b) Coluna Waters XBridge OBD C18 5 pm 30x150 mm

c) Coluna Waters ODB C8 5 pm 19x150 mm

d) Coluna Waters Atlantis ODB C18 5 pm 19x50 mm

e) Coluna Waters Atlantis T3 OBD 5 pm 30x100 mm

f) Coluna Phenomenex Gemini Axia C18 5 pm 30x100 mm

g) Kinetex 1.7 um EVO C18, 50 x 2,1mm

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Métodos de HPLC:

Tabela 1: Método de HPLC Analítico A

Método	Fase Móvel A	Fase Móvel B	Gradiente	Fluxo (mL/minuto)	Coluna
A	0,05% de ácido fórmico em 95% de água/5% de ACN	0,05% de ácido fórmico em ACN	Tempo (minuto)	% de A	% de B	0,8	CSH C18 2,1x50mm, 1,7 pm de diâmetro de partícula
0	90,0	10,0
1,19	0	100
1,70	0	100

Tabela 2: Método de HPLC Analítico B

Método	Fase Móvel A	Fase Móvel B	Gradiente	Fluxo (mL/minuto)	Coluna
B	0,05% de ácido fórmico em 95% de água/5% de ACN	0,05% de ácido fórmico em ACN	Tempo (minuto)	% de A	% de B	0,6	HSS T3 2,1x100mm, 1,8 pm de diâmetro de partícuia
0	100	0
1,o	100	0
4,5	95,0	5,0
4,9	0	100

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Tabela 3: Método de HPLC Analítico C

Método	Fase Móvel A	Fase Móvel B	Gradiente	Fluxo (mL/minuto)	Coluna
C	2,5 mM de bicarbonate) de amônio em 95% de água/5% de ACN	ACN	Tempo (minuto)	% de A	% de B	0,8	(Fase Híbrida em Ponte de Etileno) BEH C18 2,1x50mm, 1,7um de diâmetro de partícula
0	90,0	10,0
1,19	0	100
1,70	0	100

Tabela 4: Método de HPLC Analítico D

Método	Fase Móvel A	Fase Móvel B	Gradiente	Fluxo (mL/minuto)	Coluna
D	2,5 mM de bicarbonate de amônio em 95% de água/5% de ACN	ACN	Tempo (minuto)	% de A	% de B	0,8	(Fase Híbrida em Ponte de Etileno) BEH C18 2,1x50mm, 1,7um de diâmetro de partícula
0	90,0	10,0
4,45	0	100
4,58	0	100

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Tabela 5: Método de HPLC Analítico E (Z017__S04)

Nome do Método:	E (Z017 S04)
Coluna:	Ligação adequada, 3 x 30 mm, 1,8 pm
Fornecedor de Coluna:	Agilent
Gradlente/Solvente Tempo [minuto]	% de Sol tH2O,0,1% deTFA]	% de So	[Acetonítrila]	Fluxo [mí/mínuto]	Temperatura [CC]
0,00	97	3	2,2	60
0,20	97	3	2,2	60
1,20	0	100	2,2	60
1,25	0	100	3	60
1,40	0	100	3	60

Tabela 6: Método de HPLC Analítico F (Z018JS04)

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Nome do Método:	F (Z018 S04)
Coluna:	Sunfire, 3 x 30 mm, 2,5 pm
Fornecedor de Coluna:	Waters
G rad i en te/So I ve nte Tempo [mmuto]	% de Sol [H2O,0,1% deTFA]	% de So! [Acetonítrila]	Fluxo [m!/minuto]	Temperatura [°C]
0,00	97	3	2,2	60
0,20	97	3	2,2	60
1,20	0	100	2,2	60
1,25	0	100	3	60
1,40	0	100	3	60

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Tabela 7: Método de HPLC Analítico G (Z0111„S03)

Nome do Método:	G (Z011„S03)
Coluna:	XBridge C18, 3 x 30 mm, 2,5 pm
Fornecedor de Coluna:	Waters
Gradiente/Solvente Tempo [minuto]	% de Sol [H2O,0,1% de NH3]	% de Sol [Acetonitrile]	Fluxo [ml/minuto]	Temperatura [°C]
0,00	97	3	2,2	60
0,20	97	3	2,2	60
1,20	0	100	2,2	60
1,25	0	100	3	60
1,40	0	100	3	60

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Tabela 8: Método de HPLC Analítico H

Método	Fase Móvel A	Fase Móvel B	Gradiente	Fluxo (mL/minuto)	Coluna
H	0,05% de ácido fórmico em 95% de água/5% de ACN	0,05% de ácido fórmico em ACN	Tempo (minuto)	% de A	% de B	0,6	HSS T3 2,1x100mm, 1,8 pm de diâmetro de partícula
0	95	5
3,65	0	100
4,95	0	100

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[00198] Os compostos de acordo com a invenção são preparados pelos métodos de síntese descritos aqui a seguir, em que os substituintes das fórmulas gerais têm os significados fornecidos aqui acima. Estes métodos são destinados a uma ilustração da Invenção, sem restrição do assunto e do escopo dos compostos reivindicados por estes exemplos. Onde a preparação dos compostos de partida não é descrita, eles são comercialmente obteníveis ou podem ser preparados analogamente aos compostos conhecidos ou métodos descritos aqui. As substâncias descritas na literatura são preparadas de acordo com os métodos publicados de síntese.

[00199] Os compostos de fórmula I podem ser preparados como mostrados no Esquema I abaixo.

Esquema I:

[00200] No esquema I, piridina A é tratada com uma base apropriada e agente de halogenação (X₂ é bromo, cloro, ou iodo) para gerar piridina B que é tratada com uma base apropriada e uma amina protegida por Boc contendo um grupo de partida (LG) para fornecer C. A desproteção de C seguida de uma ciclização intramolecular catalisada por paládio fornece heterociclo D. O éster de heterociclo D hidrolisado, seguido por uma etapa de acoplamento de amina, forneceu o composto de formula geral (I).

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Exemplos Sintéticos:

Método A

Síntese de Intermediário 1-1

HO

Ο l₂, Na₂CO₃ HO

Ο 'Ν

I-l

R-1

[00201] A uma solução de R-1 (103 g, 671 mmol) em água (1,3 L) é adicionado Na2COs (149 g, 1410 mmol) seguido por iodo (170 g, 671 mmol). A reação é agitada durante a noite em temperatura ambiente, em seguida, neutralizada com HCI concentrado. O sólido é filtrado, coletado, e secado para fornecer 1-1 (161 g, 86%) m/z ··· 280,7 [M+H], Rt= 0,4 (SiO2, EtOAc/éter de petróleo 3/7)

Método B

Síntese de Intermediário Ι-2

HO

R-1

NaOCI

[00202] A um vaso resfriado (0^o C) contendo R-1 (5,00 g, 33 mmol) é adicionado uma solução aquosa (6% por peso) de hipoclorito de sódio (30 mL). A mistura é agitada durante 30 minutos em seguida tratada com HCI aquoso a 1M (50 mL) e agitada durante a noite. Hipoclorito de sódio aquoso adicional é adicionado seguido por agitação durante 8 horas, em seguida sólido é filtrado, coletado, e secado para fornecer I-2 (1,8 g, 27%), m/z = 188,0 [M+H], Rf= 0,6 (SiO2, EtOAc/éter de petróleo 1/1)

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Método C-1

Síntese de Intermediário I-5

1-3

O O

1-4 1-5

[00203] Uma mistura de 1-2 (100 mg, 0,53 mmol), R~2 (111 mg, 0,59 mmol), e trifenilfosfina (210 mg, 0,80 mmol) é tratada com DEAD (0,13 mL, 0,80 mmol) e agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura é concentrada e purificada por cromatografia rápida (S1O2, 0 a 20% EtOAc em Hep) para fornecer I-3 (181 mg, 95%). Uma solução de I-3 (181 mg, 0,5 mmol) em dioxano (4 mL) é tratada com um solução de HCI a 4,0M em dioxano (1,0 mL). A mistura é concentrada em vácuo para fornecer a amina livre (114 mg, 0,44 mmol) que é dissolvida em dioxano (10 mL) em seguida tratada com Pd2(dba)3 (40 mg, 0,044 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (51 mg, 0,088 mmol) e CS2CO3 (431 mg, 1,3 mmol). A mistura é aquecida a 80° C durante a noite, em seguida resfriada e despejada em água, extraída com EtOAc, e concentrada em vácuo para fornecer uma mistura de I-4 e l~5. A mistura é tratada com MeO-H (1 mL), água (0,25 mL) e L1O-H-H2O (10 mg) e aquecida a 60° C durante 4 horas. A mistura é resfriada para temperatura ambiente, em seguida, despejada em água, acidificada com HCIa 1M aquoso e extraída com EtOAc para fornecer após concentração em vácuo I-5 (105 mg, 84%), m/z ~ 209,02 [M+H], TR ™ 0,41 minuto (Método de HPLC A)

[00204] Os intermediários seguintes são preparados em modelo

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52/84 similar aos álcoois de amino protegido por Boc apropriados:

Estrutura	Intermediário	m/z	TR
O /Οχ Γ 0H 1 H	1-6	222,Q [M+H]20	0,43 (Método de HPLC A)
	O Γ ^1 0H H	1-7	222,7 [M+H]	0,44 (Método de HPLC A)
O /0. J-L Γ ]| | 0H H	1-8	208,7 [M+H]	0,33 (Método de HPLC A)
	0 ^θγ^γ^οκ H	1-9	195,0 [M+H]	0,27 (Método de HPLC A)
O /0. Jk Γ 0H H	1-10	195,7 [M+H]	1,61 (Método de HPLC B)
	0 Khr >r H	1-11	195,0 [M+H]	1,46 (Método de HPLC A)

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Estrutura	Intermediário	m/z	TR
O /0. A. Γ ii 0H H	M2	195,2 [M+H]	0,29 (Método de HPLC A)
O Γ í Oh || J h	1-13	257,0 [M+H]	0,59 (Método de HPLC A)
0 Γ í Oh θ ' 'n	1-14	256,7 [M+H]	0,62 (Método de HPLC A)
OTBDPS 0 boc	1-15	549,3 [M+H]	0,94 (Método de HPLC C)

Método C-2

O'

O, M V o¹'

K₂CO₃ DMF

BocNH

Pd₂(íiba)₃

Xarrtphos

LiOH, H₂O

OH

A uma mistura de

5hidróxi-6”iodopiridina-3-carboxilato de

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54/84 adicionado K2CO3 (3,63 g; 26.3 mmol) e a mistura é agitada durante 5 minutos em temperatura ambiente antes de 4_;4-dimetii-2,2-dioxooxatiazolidina-3-carboxilato de terc-butila (4,50 g; 17,9 mmol) é adicionado e a reação aquecida para 70 °C. Após agitação durante 1,5 hora, a mistura é resfriada para temperatura ambiente e mais 4,50 g (17,9 mmol) de 4_;4~dimetil-2,2-dioxo-oxatiazolidina~3~carboxiiato de tercbutila são adicionados. A temperatura de reação é elevada novamente para 70 °C e a agitação é continuada durante a noite. A mistura reacional é resfriada para temperatura ambiente e despejada sobre 600 mL de água. A camada aquosa é extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas são combinadas, lavadas com solução de K2CO3 aquosa (15%), filtrada sobre carvão vegetal ativado e 0 solvente é removido em vácuo. O produto bruto restante é usado sem outra purificação.

[00206] O produto bruto acima mencionado é adicionado aos 140 mL de DCM e agitado em temperatura ambiente antes de 28 mL de TFA serem adicionados. A agitação é continuada durante 2 horas em temperatura ambiente. Em seguida, 0 soivente é removido em vácuo e e ao resíduo são adicionados 50 mL de solução de NaHCCh aquosa saturada. Outro NaHCOs sólido (5 g) é adicionado e a mistura aquosa é extraída duas vezes com EtOAc a 150 mL. As camadas orgânicas são combinadas e 0 solvente é removido em vácuo. O produto bruto restante é triturado com di-isopropiléter.

m/z = 351 [M+H], TR = 0,73 minuto (Método de HPLC E) [00207] O produto acima mencionado é adicionado ao dioxano (112 mL) e carregado com 20,4 g (62,5 mmol) de carbonato de cálcio. Após desgaseificação, 1,94 g de Pd2(dba)3 (2,09 mml) e 1,21 g (2,09) de Xantphos são adicionados e a mistura é agitada a 70 °C durante 3 horas. Após essa mistura reacional ser despejada sobre 500 mL de água e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas são combi

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55/84 nadas, filtradas sobre carvão vegetal ativado e o solvente é removido em vácuo. O produto bruto restante é purificado por cromatografia de coluna (SiO2, éter de petróleo/EtOAc 70/30 -> 50/50).

m/z = 223 [M+H], TR = 0,68 minuto (Método de HPLC E)

[00208] O produto acima mencionado (1,90 g, 8,55 mmol) são adicionados a uma solução de 307,8 mg de LiO-H (12,8 mmol) em 25 mL de água. Em seguida, 30 mL de metanol são adicionados. A mistura é agitada a 50 °C durante 3 horas. Metanol é removido em vácuo e a mistura é também diluída com 50 mL de água. Após esses 12,8 mL de uma solução de HCI aquosa (concentrada = 1 mol/L) serem adicionados e a mistura ser resfriada usando-se um banho de gelo e agitada durante 30 minutos. Após isso, o precipitado é filtrado, lavado com água resfriada e secada em vácuo durante 48 horas a 40 °C para produzir 1-16 (1,90 g, 7,73 mmol).

m/z = 209 [M+H], TR = 0,58 minuto (Método de HPLC E) Método D

Síntese de Intermediário I-2Q

1-17

O

í-20

[00209] A uma solução de 1-1 (40 g, 143 mmol) em acetona (1 L) e DMF (60 mL) são adicionados K2CO3 (59 g, 430 mmol) e R-3 (52 g, 208 mmol). A mistura é aquecida a 70° C durante a noite, em seguida

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56/84 resfriada para temperatura ambiente e lentamente adicionada à água (2,5 L). Os sólidos resultantes são filtrados, coletados e secados para fornecer 1-17 (53 g, 83%). A uma solução de 1-17 (53 g, 119 mmol) em CH2CI2 (500 mL) é adicionado TFA (104 g, 913 mmol). A mistura é agitada em temperatura ambiente durante a noite, em seguida, concentrada em vácuo para fornecer a amina livre 1-18 (33,6 g, 81%). m/z = 349 [M+H], TR = 0,70 minuto (Método de HPLC E).

[00210] Amina I~18 (66 g, 190 mmol) é dissolvida em dioxano (300 mL) em seguida tratada com Pd2(dba)3 (8,7 g, 9,5 mmol), 9,9-dimetil4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (11 g, 19 mmol) e CS2CO3 (185 g, 569 mmol) e aquecida a 100° C durante 1 hora. A mistura é resfriada para temperatura ambiente, em seguida diluída com EtOAc (500 mL), filtrada através de Celita e concentrada em vácuo. O resíduo é dissolvido em 10% de MeO-Η em CH2CI2 (100 mL) e filtrado através de uma almofada de silica gel, eluindo com 2 L de 10% de MeO-Η em CH2CI2, em seguida concentrado em vácuo. O resíduo é dissolvido em CH2CI2 (150 mL) e lentamente despejado em 1,5 L de heptano. O sólido resultante é filtrado, coletado e secado para fornecer M9 (27,3 g, 65%). Éster M9 (27,3 g, 124 mmol) é dissolvido em THF (200 mL) e água (100 mL) e tratado com LiO-H (5,9 g, 248 mmol). A mistura é agitada em temperatura ambiente durante a noite, em seguida THF é removido em vácuo e sólido é filtrado. O filtrado aquoso é acidificado com HCI aquoso a 4M até se tornar neutro e 0 sólido é filtrado. Todos os sólidos são coletados e secados para fornecer I-20 (21,4 g, 84%), m/z - 207,9 [M+H], TR = 0,59 minuto (Método de HPLC E)

[00211] Os intermediários seguintes são preparados em modelo similar aos álcools de amino protegido por Boc apropriados:

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Estrutura	Intermediário	m/z	TR
O / γ y oh V.N H	1-21	195,0 [M+H]	0,80 minuto (Método de HPLC H)

Método E

Síntese de Intermediário 1-25

I-l R4

1-22

[00212] A uma solução de 1-1 (80 g, 287 mmol) e R-4 (63,5 g, 315 mmol) em THF (900 mL) é adicionada uma solução de trifenilfosfina (113 g, 430 mmol) e DEAD (196 mL, 430 mmol) em THF (300 mL). A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 1 hora em seguida concentrada em vácuo. O resíduo é triturado com EtsO (600 mL) e filtrado através de uma almofada de silica gel. O filtrado é concentrado, em seguida triturado com EtOAc (200 mL). O sólido é filtrado, coletado e secado para fornecer I-22 (102 g, 77%). A uma solução de I-22 (102 g, 221 mmol) em MeO-H (200 mL) é adicionado TFA (1 L). A mistura é aquecida a 60° C durante 4 horas em seguida concentrada em vácuo para fornecer um resíduo que é triturado com EÍ2O. O sólido resultante é filtrado, coletado e secado para fornecer sal de TFA I-23 (101 g, 96%). m/z = 363,2 [M+H], TR = 0,38 minuto (Método de HPLC A) [00213] A uma solução de I-23 (50 g, 106 mmol) em DMA (500 mL) é adicionado CS2CO3 (93 g, 285 mmol) seguido por Pd(OAc)2 (1,9 g, 8,5 mmol) e 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (4,9 g, 8,5 mmol).

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58/84

A mistura é aquecida a 90° C durante 2 horas, em seguida, resfriada e filtrada através de Cellta. O filtrado é concentrado em vácuo, em seguida filtrada através de uma almofada de silica gel com 25% de EtOAc em Hep. O filtrado é concentrado em vácuo, em seguida triturado com Et2O/Hep. O sólido é filtrado, coletado e secado para fornecer !-24 (17 g, 69%). Uma solução de I-24 (45 g, 192 mmol) em EtO-H (600 mL) é tratada com LiO-H (6 g, 251 mmol) e a mistura é aquecida a 80° C durante 1 hora, em seguida resfriada e filtrada para remover o material insolúvel. O filtrado é concentrado e o sólido resultante é triturado com EtOAc, em seguida o sólido é filtrado, coletado e secado para fornecer I-25 (43 g, 99%) m/z = 221,1 [M+H], TR = 0,62 minuto (Método de HPLC F).

[00214] O intermediário seguinte é preparado em modelo similar aos álcoois de amino protegido por Boc apropriados:

Estrutura	Intermediário	m/z	TR
O /x A x/ II 0H H	1-26	223,0 [M+H]	0,54 (Método de HPLC A)

Método F

Síntese de Intermediário I-28

a-δ i-27 i-28

[00215] A uma solução de R-5 (10,0 g, 54 mmol) em CH2CI2 (80 mL) e NaO-H aquoso a 50% (21 mL) é adicionado R-6 (6,8 g, 48 mmol). A mistura é agitada durante 3 horas em seguida tratada com

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59/84 uma solução aquosa a 1,5 M de hidróxido de tetrabutilamônio (36 mL) e agitada mais 15 horas. A mistura é em seguida diluída com água, extraída com CH2CI2, secada sobre Na2SCu, filtrada, e concentrada para fornecer um resíduo que é purificado por cromatografia rápida (S1O2, 1,5% de MeO-H em CH2CI2) para fornecer I-27 (10 g, 73%), m/z = 255,0 [M+H], TR = 0,83 min (Método de HPLC G).

[00216] A amina de Boc i-27 (82 g, 322 mmoi) é dissolvida em dioxano (150 mL) e tratada com um solução de HCI a 4,0M em dioxano (240 mL). A mistura é agitada durante 4 horas, em seguida os voláteis são removidos em vácuo para fornecer l~28 (58,4 g, 95%) m/z = 155,0 [M+H], TR = 0,27 minuto (Método de HPLC G)

[00217] O intermediário seguinte é preparado em modelo similar ao cloroformato de 2-cloroetila:

Estrutura	Intermediário	m/z	TR
H HCI M / N—¥ <^0	1-29	157,8 [M+H]	0,21 minuto (Método de HPLC G)

Método G

Síntese de Exemplo 21

[00218] A uma solução de !-20 (50,0 g, 242 mmol) em DMF (500 mL), são adicionados R-7 (47,7 g, 267 mmol), TEA (73,6 g, 727 mmol), e HATLJ (101 g, 267 mmol). A mistura é agitada durante a noite, em seguida filtrada através de celita e concentrada em vácuo. O resíduo é

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60/84 purificado através de uma almofada de silica gel, eluindo com EtOAc, em seguida, 15% de MeO-H em EtOAc para fornecer um resíduo que é passado através de uma almofada de silica gel KP-NH, eluindo com 10% de MeO-H em EtOAc. Purificação por SFC (coluna Luna HILIC, 20% de IPA em CO₂ a 40° C e 140 bar) fornece Ex 21 (21,6 g, 28%). [00219] Os exemplos seguintes são feitos em modelo similar aos intermediários de ácido apropriados no Método C-E: Ex 1, 2, 4, 9, 13, 14, 29, 30, 31, 32, 35, 41.

Método H

Síntese de Exemplo 37

[00220] A uma solução de I-25 (79 g, 359 mmol), HATU (150 g, 395 mmol) e R-7 (83 g, 466 mmol) em DMA (400 mL) é adicionado TEA (99 mL, 717 mmol). A mistura é agitada durante 30 minutos em seguida concentrada em vácuo para fornecer um resíduo que é passado através de uma almofada de silica gel, eluindo com EtOAc. O resíduo resultante após a remoção dos voláteis é passado através de uma almofada de silica gel KP-NH, eluindo com 10% de MeO-H em EtOAc. O resíduo resultante após a remoção dos voláteis é triturado com acetone, em seguida o sólido é filtrado, coletado e secado para fornecer Ex 37 (40 g, 32%).

[00221] O exemplo seguinte é feito em modelo similar aos intermediários de ácido apropriados no Método C-E: Ex 42.

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Método I

Síntese de Exemplo 3

[00222] A um frasconete de micro-ondas são adicionados R-8 (100 mg, 0,47 mmol), R-9 (44 mg, 0,047 mmol), HP(t-Bu)3-BF4 (27 mg, 0,093 mmol), Mo(CO)e (123 mg, 0,47 mmol) e piperidina (0,14 mL, 1,4 mmol). Os teores são dissolvidos em dioxano (3 mL) em seguida tratados com DBU (0,14 mL, 0,93 mmol) e DIEA (0,33 mL, 1,86 mmol) e aquecidos a 150° C no micro-ondas durante 30 minutos. A mistura é resfriada para temperatura ambiente, em seguida filtrada através de uma almofada de Celíta, concentrada e purificada por RHPLC para fornecer Ex 3 (35 mg, 30%).

Método J

Síntese de Exemplo 22

R-Ή *R-W 'RA2

[00223] O composto racêmico R-11 pode ser separado R-10 e R-12 nos enantiomericamente puros por SFC preparativa usando as seguin

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62/84 tes condições:

[00224] Método de SFC preparativa:

Coluna: 2,0 x 25,0 cm ChromegaChiral CCS das ES Industries (WestBerlin, NJ)

Cossolvente de CO₂: Isopropanol com 0,25% de isopropilamina

Método isocrático: 25 % de cossolvente a 80 g/minuto.

Pressão de sistema: 115 bar

Temperatura de coluna: 25 °C

Diluente de amostra: isopropanol.

[00225] Método de SFC analítica

Coluna: 4,6 x 100 mm ChromegaChiral CCS das ES Industries (WestBerlin, NJ)

Cossolvente de CO₂: Isopropanol com 0,1% de isopropilamina

Método isocrático: 15 % de cossolvente a 4 mL/minuto

Pressão de sistema: 180 bar

Temperatura de coluna: 25 °C

Diluente de amostra: isopropanol.

R-10:

TR = 3,2 minutos (método de SFC analítica)

R-12:

TR - 4,6 minutos (método de SFC analítica) *A configuração absoluta dos R-10 e R-12 enantiomericamente puros não foi determinada.

[00226] A uma solução de I-20 (30 mg, 0,15 mmol), HATU (61 mg, 0,16 mmol) e R-10 (24 mg, 0,16 mmol) em DMA (2 mL) é adicionado

DIEA (0,1 mL, 0,6 mmol). A mistura é agitada durante 1 hora, em se

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63/84 guida purificada por RHPLC para fornecer *Ex 22 (12 mg, 24%).

[00227] Os exemplos seguintes são preparados em modelo similar aos ácidos e aminas apropriados:

Exemplo	Ácido	Amina
5	I-5	R-11
6	I-8	R-11
7	1-14	R-11
8	I-7	R-11
10	I-6	R-11
*11	1-13	R-12
*12	1-13	R-10
*20	I-20	R-12
		H
28	1-10	R-13 I ίΐΊ
33	1-11	R-11
34	1-12	R-11
40	I-9	R-11

*A estereoquímica na posição 3 do anel pirrolidina do composto enantiomericamente puro não foi determinada.

Método K

Síntese de Exemplo 15

[00228] A uma solução de I-20 (100 mg, 0,47 mmol), HATU (197 mg, 0,52 mmol) e I-28 (180 mg, 0,94 mmol) em DMF (1 mL) é adicionado DIEA (0,4 mL). A mistura é agitada durante 1 hora, em seguida

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64/84 concentrada e passada através de uma almofada de silica gel KP-NH, eluindo com EtOAc até 10% (28% de hidróxido de amônio aquoso) MeO-Η em EtOAc para fornecer o Ex 15 título (84 mg, 52%).

[00229] Os exemplos seguintes são preparados em modelo similar aos ácidos e aminas apropriados:

Exemplo	Ácido	Amina
16	I-20	I-29
25	I-25	I-28
26	I-25	I-29

Método L

Síntese de Exemplo 17 o

[00230] A uma solução de I-20 (100 mg, 0,47 mmol) em DMF (1 mL) e DIEA (0,3 mL) é adicionado R-15 (223 mg, 0,94 mmol) seguido por HATLJ (197 mg, 0,52 mmol). A mistura é agitada durante 1 hora, em seguida concentrada e passada através de uma almofada de silica gel KP-NH, eluindo com EtOAc até 5% (28% de hidróxido de amônio aquoso) MeO-Η em EtOAc para fornecer I-30 que é dissolvido em CH2CI2 (5 mL) e tratado com uma solução de HCI a 4,0 IVI em dioxano (3 mL). A mistura é agitada durante a noite, em seguida concentrada em vácuo para fornecer I~31 (153 mg, 0,47 mmol) que é dissolvido em CH2CI2 (10 mL) e TEA (2 mL). Esta mistura é tratada com R-16 (49 mg, 0,47 mmol), agitada durante a noite, em seguida, concentrada em

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65/84 vácuo e passada através de uma almofada de silica gel KP-NH, eluindo com EtOAc até 5% (28% de hidróxido de amônio aquoso) de MeOH em EtOAc para fornecer Ex 17 (67 mg, 40%).

[00231] Os exemplos seguintes são preparados em modelo similar ao !-3Í e ao agente de acilaçâo apropriado:

Exemplo	Cloreto de Ácido
19	Ο, ζθ R-17

Método M

Síntese de Exemplo 18

[00232] A uma solução de 1-31 (130 mg, 0,4 mmol) e R-18 (53 mg, 0,52 mmol) em DMF (3 mL) e DIEA (129 mg, 1 mmol) é adicionado HATU (183 mg, 0,48 mmol). A mistura é agitada durante a noite, em seguida concentrada e passada através de uma almofada de silica gel KP-NH, eluíndo com EtOAc até 10% (28% de hidróxido de amônio aquoso) MeO~H em EtOAc para fornecer Ex 18 (45 mg, 30%).

Método N

Síntese de Exemplos 23 e 24

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66/84 separação quiral

Ex 23

Ex 24

[00233] A uma solução agitada de 2-oxo-1 ,7-diazaspiro[4,4]nonano7-carboxilato de terc-butila (500 mg, 2,1 mmol) em DMF a 2 mL foram adicionados 91,5 mg ( 24,0 mmol) NaH a 0 °C. Após 15 minutos, 383,9 mg (2,7 mmol) de iodometano foram adicionados e a reação foi agitada durante a noite. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi tomado em EtOAc e lavado com água. O solvente foi removido em vácuo e o produto bruto foi usado sem outra purificação.

[00234] O produto acima mencionado é carregado com 2,5 mL de uma solução de HCI a 4 M em dioxano e agitado em temperatura ambiente durante a noite. O solvente é removido em vácuo e o resíduo é triturado com DCM para produzir R-19 (402 mg, 2,1 mmol), m/z = 155,0 [M+H], TR = 0,29 min (Método de HPLC G).

[00235] A uma solução de I-25 (180 mg, 0,82 mmol) em DMA (5 mL) é adicionado HATU (342 mg, 0,90 mmol) e a mistura é agitada durante 30 minutos. Esta solução é em seguida adicionada a uma solução de DIEA (317 mg, 2,5 mmol) e R-19 (203 mg, 1,1 mmol) em DMA (5 mL). A mistura é agitada durante 15 minutos, em seguida concentrada em vácuo e purificada por RHPLC para fornecer Ex 27 (206 mg, 71%).

[00236] Ex 23 e Ex 24 são obtidos por separação por SFC quiral de Ex 27 usando uma coluna 2,0 x 25,0 cm Chromegachiral CCS das ES Industries e CO₂ com 45% de MeO-H contendo 0,25% de isopropilamina a 80 g/minuto e uma pressão e temperatura de 120 bar e 25° C respectivamente.

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Método Ο

Síntese de Exemplo 39 o

ο

N N

H

R-20 _OH R-7, TBTU, TEA

ο

[00237] A uma solução de R-20 (44 mg, 0,24 mmol), R~7 (48 mg, 0,27 mmol) e TBTU (94 mg, 0,29 mmol) em CH3CN (2 mL) é adicionado TEA (0,12 mL). A mistura é agitada durante a noite, em seguida concentrada em vácuo e purificada por RHPLC para fornecer Ex 39 (49 mg, 66%).

[00238] O exemplo seguinte é preparado em modelo similar à amina apropriada:

Exemplo	Ácido	Amina
*38	R-20	R-10

*Α estereoquímica do composto enantiomericamente puro não foi determinada.

Método Ρ

Síntese de Exemplo 43

[00239] Uma mistura de ácido M5 (132 mg, 0,24 mmol), amina R10 (39 mg, 0,26 mmol) e TBTU (92 mg, 0,29 mmol) em ACN a 2 mL foi tratada com Dl EA (117 pL, 0,84 mmol) e agitada durante a noite. A reação foi despejada em solução de NasCOa aquosa diluída e extraída com DCM. Os extratos combinados foram passados através de um separador de fase e concentrados. O produto bruto foi usado na etapa

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68/84 seguinte sem outra purificação, (m/z ™ 679,6 [M+H], TR = 1,32 minuto (Método de HPLC C)).

[00240] A uma solução do produto acima mencionado (141 mg, 0,21 mmol) em 2 mL de dioxano foi adicionado 1 mL de HCI a 4M em solução de dioxano e a reação foi agitada durante a noite. A reação foi concentrada até secura sob uma corrente de nitrogênio e o resíduo foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.

[00241] Ao produto acima mencionado em 2 mL de THF foi adicionado TBAF (1M em THF, 95 pL, 0,095 mmol) e a reação foi agitada durante a noite. A reação foi concentrada até secura, tomada em 2 mL de DMF, filtrada e purificada por RHPLC para fornecer Έχ 43 (14 mg, 0,04 mmol, 16% sobre três etapas).

[00242] *A estereoquímica na posição 3 do anei pirrolidina do composto enantiomericamente puro não foi determinada.

Uso Terapêutico

[00243] Na base de suas propriedades biológicas, os compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção, ou seus tautômeros, racematos, enantiômeros, diastereômeros, misturas dos mesmos e os sais de todas as formas acima mencionadas são adequados para tartar distúrbios inflamatórios e distúrbios dos tecidos da barreira epitelial, em que eles exibem bom efeito inibidor sobre a Vanina-1.

[00244] Tais doenças incluem, por exemplo: doença de Crohn, coble ulcerativa, dermatite atópica, esclerose sistêmica, esteato-hepatite não alcoólica (NASH), psoríase, doença renal crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose pulmonar idiopática, artrite reumatoide, escleroderma, asma, rinite alérgica, eczema alérgico, artrite reumatoide juvenil, artrite idiopática juvenil, doença do enxerto versus hospedeiro, artrite psoriática, câncer colorretal e diabetes de início recente relacionada ao câncer pancreático.

[00245] Os compostos de fórmula (I) podem ser usados em sua

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69/84 própria ou em combinação com pelo menos uma substância ativa de acordo com a invenção, e/ou opcionalmente também em combinação com pelo menos uma outra substância farmacologicamente ativa. A outra substância farmacologicamente ativa pode ser um agente imunomodulador, agente anti-inflamatório, ou um agente quimioterapêutico. Os exemplos de tais agentes incluem, porém não são limitados a ciclofosfamida, micofenolato (MMF), hidroxicloroquina, glicocorticoides, corticosteroides, imunossupressores, NSAIDs, inibidores de enzima ciclo-oxigenase específica de COX-2 e não específica, receptor de teor de necrose tumoral (TNF) antagonistas de receptores e metotrexato.

[00246] As preparações adequadas para administração dos compostos de fórmula 1 serão evidentes para aqueles versados na técnica e incluem, por exemplo, comprimidos, pílulas, cápsulas, supositórios, lozangos, roches, soluções, xaropes, elixires, sachês, substâncias injetáveis, substâncias inalatórias e pós etc.

[00247] Os comprimidos adequados podem ser obtidos, por exemplo, misturando-se um ou mais compostos de acordo com a fórmula I com excipientes com excipientes conhecidos, por exemplo, diluentes inertes, veículos, desintegrantes, adjuvantes, tensoativos, aglutinantes e/ou lubrificantes.

[00248] As preparações adequadas incluem, por exemplo, comprimidos, cápsulas, supositórios, soluções - particularmente soluções para injeção (s.c., i.v., i.m.) e infusão - elixires, emulsões ou pós dispersáveis. O teor do(s) composto(s) farmaceuticamente ativo(s) deve ser na faixa de 0,1 a 90 % em peso, preferivelmente 0,5 a 50 % em peso da composição como um todo, isto é, em quantidades que são suficientes para obter a faixa de dosagem especificada abaixo. As doses especificadas podem, se necessário, ser fornecidas várias vezes por dia.

[00249] Os comprimidos adequados podem ser obtidos, por exem

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70/84 pio, misturando-se a(s) substância(s) ativa(s) com excipientes conhecidos, por exemplo, diluentes inertes tal como carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou lactose, desintegrantes tal como amido de milho ou ácido algínico, aglutinantes tal como amido ou gelatina, lubrificantes tal como estearato de magnésio ou talco e/ou agentes para retarder a liberação, tal como carboximetil celulose, ftalato de acetato de celulose, ou acetato de polivinila. Os comprimidos podem também compreender várias camadas.

[00250] Os comprimidos revestidos podem ser preparados, consequentemente, revestindo-se núcleos produzidos analogamente aos comprimidos com substâncias normalmente usadaspara revestimentos de comprimido, por exemplo, colidona ou goma-iaca, goma arábica, talco, dióxido de titânio ou açúcar. Para obter liberação retardada ou prevenir incompatibilidades, o núcleo pode consistir em várias camadas. Similarmente, o revestimento de comprimido pode consistir em várias camadas para obter liberação retardada, possivelmente usando os excipientes mencionados acima para os comprimidos.

[00251] Os xaropes ou elixires contendo as substâncias ou combinações ativas dos mesmos de acordo com a invenção podem, além disso, conter um adoçante tal como sacarina, ciclamato, glicerol ou açúcar e um realçador de sabor, por exemplo, um aromatizante tal como vanillina ou extrato de laranja. Eles podem também conter adjuvantes ou espessantes de suspensão tal como carboximetil celulose de sódio, agentes umectantes tais como, por exemplo, produtos de condensação de álcoois graxos com óxido de etileno, ou conservantes tais como p-hidroxibenzoatos.

[00252] As soluções para injeção e infusão são preparadas da maneira usual, por exemplo, com a adição de agentes isotônicos, conservantes tais como p-hidroxibenzoatos, ou estabilizadores tais como sais de metal de álcali de ácido tetra-acético de etilenodiamina, opcional

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71/84 mente usando emulsificantes e/ou dispersantes, enquanto se a água é usada como o diluente, por exemplo, os solventes orgânicos podem opcionalmente ser usados como agentes de solvatação ou auxiliaries de dissolução, e transferidos em frasconetes ou ampolas de injeção ou garrafas de infusão.

[00253] As cápsulas contendo uma ou mais substâncias ativas ou combinações de substâncias ativas podem, por exemplo, ser preparadas misturando-se as substâncias ativas com veículos inertes tal como lactose ou sorbitol e embalando-as em cápsulas de gelatina.

[00254] Os supositórios adequados podem ser feitos, por exemplo, por mistura com veículos fornecidos para este propósito, tais como gorduras neutras ou polietilenoglicol ou os derivados do mesmo.

[00255] Os excipientes que podem ser usados incluem, por exemplo, água, solventes orgânicos farmaceuticamente aceitáveis tais como parafinas (por exemplo, frações de petróleo), óleos vegetais (por exemplo, óleo de amendoim ou gergelim), álcoois mono- ou polifuncionais (por exemplo, etanol ou glicerol), veículos tais como, por exemplo, pós de mineral natural (por exemplo, caulim, argilas, talco, giz), pós de mineral sintético (por exemplo, ácido silícico altamente disperso e silicatos), açúcares (por exemplo, açúcar de cana, lactose e glicose), emulsificantes (por exemplo, lignina, licores de sulfito gastos, metilcelulose, amido e polivinilpirrolidona) e lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco, ácido esteárico e lauril sulfato de sódio).

[00256] As preparações são administradas pelos métodos usuais, preferivelmente por rotina oral ou transdérmica, mais preferivelmente por rotina oral. Para adminnistração oral, os comprimidos podem certamente contêm, além dos veículos acima mencionados, aditivos tais como citrato de sódio, carbonato de sódio e fosfato dicálcio juntamente com vários aditivos tais como amido, preferivelmente amido de batata, gelatina e similares. Além disso, lubrificantes tais como estearato de

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72/84 magnésio, sulfato de laurila de sódio e talco podem ser usados ao mesmo tempo para os processo de produção de comprimido. No caso de suspensões aquosas, as substâncias ativas podem ser combinadas com vários realçadores de sabor ou corantes, além dos excipientes acima mencionados.

[00257] Para uso parenteral, as soluções das substâncias ativas com veículos líquidos adequados podem ser usadas.

[00258] A dosagem para uso intravenoso é de 1 a 1000 mg por hora, preferivelmente entre 5 e 500 mg por hora.

[00259] Entretanto, pode-se, às vezes, se necessário, afastar-se das quantidades especificadas, dependendo do peso corporal, da rotina de administração, da resposta individual ao fármaco, da natureza de sua formulação e do tempo ou intervalo sobre o qual o fármaco é administrado. Desse modo, em alguns casos pode ser suficiente usar menos do que a dose minima fornecida acima, enquanto em outros casos o limite superior tem que ser excedido. Ao administrar grandes quantidades, pode ser aconselhável dividi-las em várias doses menores dispersas ao longo do dia.

Descrição de Propriedades Biológicas

Ensaio enzimático de Vanina-1:

[00260] Os compostos de teste são dissolvidos em 100 % de DMSO em uma concentração de 10 mM e em uma primeira etapa diluída em DMSO a uma concentração de 5 mM, seguida por etapas de diluição em série em 100% de DMSO. O fator de diluição e número de etapas de diluição podem variar de acordo com as necessidades. Tipicamente, 8 diferentes concentrações por 1:5 de diluições são preparadas, outras diluições de intermediário das substâncias são realizadas com tampão de ensaio resultando em 1% de concentração de DMSO final no ensaio.

[00261] Método 1): 0,15 nM de Vanina-1 rotulada de FLAG (AA 22

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493, T26I, produzida intemamente) e compostos de teste são incubados em temperatura ambiente durante 15 minutos em tampão de ensaio (DTT a 1 mM, 0,0025% de Brij-35, HEPES a 50 mM, pH7,5). DPantetina 3 μΜ (Sigma, Cat# P2125-5G) em tampão de ensaio é adicionada e incubada mais 30 minutos em temperatura ambiente. A reação é interrompida adicionando-se volume igual de solução de interrupção como a mistura reacional pata alcançar Nevirapina a 5 nM (como um padrão interno) e 0,5% de TFA. As placas de ensaio são centrifugadas durante 2 minutos e a formação de ácido pantotênico é detectada por Espectrometria de Massa RapidFire (fase móvel A: 0,1% de ácido fórmico em água, fase móvel B: 100% de metanol) usando cartucho usando cartucho de carbono grafítico (Agilent Cat #G9206A). [00262] Método 2): 0,1 nM de Vanina-1 rotulada de FLAG (AA 22493, T26I, produzida intemamente) e compostos de teste são incubados em temperatura ambiente durante 20 minutos em tampão de ensaio (DTT a 1 mM, 0,0025% de Brij-35, HEPES a 50 mM, pH7,5). DPantetina (Sigma, Cat# P2125-5G) em tampão de ensaio é adicionado (concentração final de 3 μΜ) e incubado durante mais 30 minutos em temperatura ambiente. O volume de ensaio total tipicamente é de 40μΙ, mas pode ser ajustado de acordo com as necessidades. A reação é armazenada adicionando-se volume igual de solução de interrupção como a mistura reacional para atingir ácido HD-pantotênico a 100 nM (como um padrão interno) e 1% de TFA. As placas de ensaio são centrifugadas durante 2 minutos e a formação de ácido pantotênico é detectada por Espectrometria de Massa RapidFire (fase móvel A: 0,1% de ácido fórmico e 0,01% de ácido trifluoroacético em água; fase móvel B: 47,5% de acetonitrila, 47,5% de metanol, 0,1% de ácido fórmico e 0,01% de ácido trifluoroacético em água) usando um cartucho C18 de 12 pL (Agilent Cat #G9205A).

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Veia a Tabela I para obter resultados.

[00263] Os valores fornecidos na Tabela I resultam de medições de uma ou mais amostras. No caso de múltiplas medições, os valores médios geométricos determinados pelo método 1 e/ou método 2 são fornecidos.

[00264] Ensaio de Sangue Total Humano: 250 μΙ de sangue total humano e 7 I composto pré-diluído em meios de RPMI 1640 são incubados em temperatura ambiente durante 15 minutos em um agitador orbital. 10 μΙ de D-Pantetina (Sigma, Cat# P2125-5G) são adicionados, resultando em concentração final de 10 μΜ, durante mais 30 minutos de incubação em temperatura ambiente. A reação é interrompida sendo colocada em gelo durante 5 mnutos. As placas de ensaio são centrifugadas a 1800 rpm a 4°C durante 10 minutos. 80 μΙ de plasma são misturados com 80 μί de acetonitrila congelada e é deixada em gelo durante 5 minutos. A mistura reacional é centrifugada a 4000 rpm durante 10 minutos a 4°C. 50 μΙ do sobrenadante são misturados com 150 μΙ de H₂O congelado. A solução acima é misturada com volume igual de solução de interrupção para atingir Nevirapina a 5 nM (como um padrão interno) e 0,4% de TFA. A mistura é centrifugada a 4000 rpm durante 10 minutos. A formação de ácido pantotênico é detectada por Espectrometria de Massa RapidFire (fase móvel A: 0,1% de ácido fórmico em água, fase móvel B: 100% de metanol) usando cartucho de carbono grafítico (Agilent Cat #G9206A). Veja a Tabela I para obter resultados. Os valores fornecidos na Tabela I resultam de medições de uma ou mais amostras. No caso de múltiplas medições, os valores médios geométricos são fornecidos.

[00265] Outras características e vantagens da presente invenção tornar-se-ão evidentes a partir dos seguintes Exemplos mais detalhados que ilustram, por meio de exemplo, os princípios da invenção.

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Tabela L Propriedades biológicas e físicas de representativos da presente invenção

Ex.	Estrutura	IC50 de VNN 1 (nM)	Método(s) de ensaio de VNN1	IC5o de HWB (nM)	Método de HPLC	TR (min)	m/z [M+H]+ ou [M]+
1	o Jk .-'X JI) o N N Η N— O==/ \	3,3	1+2	20	B	2,24	333,2
2	.,00¼ T N N I Η N—. °=<	3,6	1	26	B	2,4	347,3
3	0 < YY ] L JJ L J H	2800	1+2		B	1,55	249,1
4	p ,O. A, _^x i 1 / \A Ok '-—i N N Η N— o~0 \	1,3	1	22	B	2,24	333,2
5	Jk ^-X? Q b	3,1	1+2	76	B	1,98	339

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Ex.	Estrutura	ICso de VNN 1 (nM)	Método(s) de ensaio de VNN1	IC5o de HWB (nM)	Método de HPLC	TR (min)	m/z [M+H]+ ou [M]+
6	ò V—N	8,9	1	99	B	1,98	339
7	^Xx/x 0 ' ó	6200	1		B	2,36	387
8	,αΛ) \=N	17,2	1		B	2,14	353,1
9	Χ'Ζχ Αχ / \	1,5	1	23	B	2,41	346,8
10	χχ/χ Η )--- Ο N	2,4	1	146	B	2,15	353,1

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Ex.	Estrutura	IC5o de VNN 1 (nM)	Método(s) de ensaio de VNN1	IC5o de HWB (nM)	Método de HPLC	TR (min)	m/z [M+H]+ ou [M]+
*11	π N' N- \ U N	19,0	1	3700	D	1,38	387,1
*12	0 Λ Á Λ J L../ í, ·*>< N N \ h y—	1,8	1	330	D	1,38	387,1
13	Q Γ I ' > 'z ,p H /N~~C	1,8	1+2	23	A	0,52	319
14	O XX ....../10 O / \	0,5	1+2	12	A	0,88	334,2
15	o χο. X xx X N---. O=<^	0,7	2	7,8	D	0,86	343,5

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Ex.	Estrutura	ICso de VNN 1 (nM)	Método(s) de ensaio de VNN1	ICso de HWB (nM)	Método de HPLC	TR (min)	m/z [M+H]+ ou [M]+
16	H o=< J o	0,6	2	8,9	D	0,77	345,4
17	o VK too \/ N N V H N~~. / O”=3\/’	0,7	2	8,8	D	1,11	357,4
18	X 1 J L / v H N-_. o=\ Q	0,9	2	12	C	0,36	373,4
19	o OnAO Η N—. O, / >s	2,3	2	39	c	0,61	393,4

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Ex.	Estrutura	ICso de VNN 1 (nM)	Método(s) de ensaio de VNN1	IC5o de HWB (nM)	Método de HPLC	TR (min)	m/z [M+H]+ ou [M]+
*20	0 '—< \/ N N \ 7 H )----	1,9	1	130	A	0,66	336,9
21	o ai/o \J N N ΐ X H N'~. /	0,4	1+2	10	A	0,67	331,4
*22	0 /5. A h —-N	0,4	1	37	A	0,66	336,9
23	k A J Q./ v~b CL X'' 'O	8,1	2	50	A	0,60	357
24	COÃO z Cü N <1	0,6	2	6,5	A	0,60	357

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Ex.	Estrutura	ICso de VNN 1 (nM)	Método(s) de ensaio de VNN1	IC5o de HWB (nM)	Método de HPLC	TR (min)	m/z [M+H]+ ou [M]+
25	( XrO X/ H N—	0,1	2	3,1	A	0,61	357
26	0 \ AJ M vh-N N X/ H N-^ o==( J 0	0,2	2	5,9	A	0,59	359
27	ΓπΜ z X/ H < £	1,09	2	11	A	0,6	357
28	p ,.O.J Q Ν N \ A N=/	3,8	1	168	A	0,64	324,9

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Ex.	Estrutura	ICso de VNN 1 (nM)	Método(s) de ensaio de VNN1	IC5o de HWB (nM)	Método de HPLC	TR (min)	m/z [M+H]+ ou [M]+
29	0 .X Jl, l-/ N N - Η N— 0=<	3,3	1+2	28	A	0,52	318,9
30	^°ιτΛο I I Η N — \	2,4	1+2	43	B	2,89	381
31	^..ζιΧο I Η N— O=Z \	1747,3	1+2		B	2,71	380,8
32	O V j n \ I H jj Η N— Ο=ζ \	1,3	1	14	B	2,06	319,9

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Ex.	Estrutura	ICso de VNN 1 (nM)	Método(s) de ensaio de VNN1	IC5o de HWB (nM)	Método de HPLC	TR (min)	m/z [M+H]+ ou [M]+
33	0 ò 'N	2,5	1	34	B	1,5	325
34	0 r ry O Λ. O - N	3,5	1+2	44	B	2,03	325,3
35	q ... .A-,.//Jk /. c o o N N 4 Η N— 0=/ \	26,1	1+2	190	B	2,06	319,2
37	o --o I ( IXO n n 4 \/ Η N—- O=/	0,2	1+2	6,3	A	0,62	345

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Ex.	Estrutura	ICso de VNN 1 (nM)	Método(s) de ensaio de VNN1	IC5o de HWB (nM)	Método de HPLC	TR (min)	m/z [M+H]+ ou [M]+
*38	ρ r ' L 1 1___/ N N' \ H )---. O	14,2	1+2	210	C	0,57	310,4
39	0 VV Η N — 0=3^ \	8,1	1+2	120	c	0,46	304,3
40	rvAr LS ô '—n	1,7	1+2	87	A	0,64	325
41	OH 0 N N Η N— 0=^	2,5	1+2	18	A	0,41	334,4

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Ex.	Estrutura	ICso de VNN 1 (nM)	Método(s) de ensaio de VNN1	IC5o de HWB (nM)	Método de HPLC	TR (min)	m/z [M+H]+ ou [M]+
42	χχΛ> N N - Η N— O=Z	1,1	1+2	16	A	0,68	347
M3	OH O '-ίΑ'ΐΑ Λ Ο	3,7	1	66	A	0,52	340,4
44	Ο < IT O '—N N Η N— O=s^	1,7	1+2	23	A	0,53	318

84/84 *A estereoquímica na posição 3 do anel pirrolidina do composto enantiomericamente puro não foi determinada.

Claims (17)

1. Composto, caracterizado pelo fato de apresentar a fórmula (I),

em que

A é um grupo de fórmula A.1 ou A.2:

em que cada R¹, R², R³, R⁴, R⁵ e R⁶ é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, Ci-4-alquila, Ci-4-alquila substituída com um grupo hidroxila ou haiogênio, fenila e uma heteroarila de 5 a 6 membros, ou

R¹ e R², R³ e R⁴, ou R⁵ e R⁶ juntos formam um carbociclo de 3 a 4 membros, e em que

B é selecionado do grupo que consiste nas fórmulas B.1,

B.2 e B.3:

em que

R⁷ é H, Ci 3-alquila, haiogênio, C1.3- alcóxi, heteroarila de 5 a 6 membros, ou

R⁷é selecionado do grupo que consiste em R^7a, R^{7 b} e R^7c

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2/7

R7.a p7.b R^7c em que

R⁸é selecionado do grupo que consiste em Ci-e-alquila, C3e-cícloalquila, e heterociclila de 3 a 14 membros e

X é CH2 ou O:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que

A é selecionado do grupo que consiste nas fórmulas A. 1a a

A.1f

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que

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3/7

A é selecionado do grupo que consiste nas formulas A.2a a

A.2g

A.2a O N H ^R^' A.2b -o TÍ H O if* R\ yA Ã^A _RV- I I Ά> ΑΙΑ N N pX4~ --A Ν H R H A.2c A.2d R\ R-- A° R\/ rA h 'ΆγΧ r^A ! ! rA An^z -N H R⁶ H A.2e A.2f A rQ. -O r⁶</ N 'tv R^s H A.2g

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que

B significa B.1 ou B.2

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

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4/7

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que

B significa B.2

B.2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que cada R¹ e R²é independentemente selecionado do grupo que consiste em

H, CH₃ e -CH2OH;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que

R¹ e R² juntos formam carbociclo de 3 a 4 membros;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que cada R³ e R⁴ é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, Ci-3~alquila e fenila;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que

R³ e R⁴ juntos formam carbociclo de 3 a 4 membros;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo

10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que

R⁵ e R⁶ significam H ou

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5/7

R⁵ e R⁶ juntos formam carbociclo de 3 a 4 membros;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que

R⁷ é heteroarila de 5 a 6 membros ou

R⁷ é selecionado do grupo que consiste nas fórmulas R^7a, R⁷-^b e R⁷-^c;

R7.a p7.b R^7c ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que

R⁸é selecionado do grupo que consiste em Ci-3-alquila, C3e-cicloalquila e heterociclila de 3 a 6 membros;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que

X é CH₂ ou O;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

14. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação

1, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo que consiste

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6/7

Ex. 16

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

15. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula I como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou um sai farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica

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7/7 ções 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo caracterizado pelo fato de ser para uso como um medicamento.

17. Uso do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento de um paciente sofrendo de doença de Crohn, colite ulcerativa, dermatite atópica, esclerose sistêmica, Esteato-hepatite não alcoólica (NASH), psoríase, doença renal crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose pulmonar idiopática, artrite reumatoide, escleroderma, asma, rinite alérgica, eczema alérgico, artrite reumatoide juvenil, artrite idiopática juvenil, doença do enxerto versus hospedeiro, artrite psoriática, câncer colorretal ou diabetes de inicio recente relacionada ao câncer pancreático.