ES2930106T3 - Compuesto derivado de pirrol-piridina, procedimiento para preparar el mismo y composición farmacéutica que contiene el mismo como ingrediente activo para la prevención o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la proteína quinasa - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a un compuesto derivado de pirrolopiridina, un método para prepararlo y una composición farmacéutica que lo contiene como ingrediente activo para la prevención o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la proteína quinasa. Un compuesto representado por la fórmula química 1, un isómero óptico del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la presente invención, tiene una excelente actividad inhibidora contra varias proteínas quinasas, incluida la DYRK1A, y por lo tanto, la composición farmacéutica que contiene el mismo como ingrediente activo puede usarse favorablemente en el tratamiento o prevención de enfermedades relacionadas con la proteína quinasa. En particular, la composición farmacéutica se puede usar de forma eficaz en la prevención, el tratamiento o el alivio de la enfermedad de Alzheimer, la demencia o la demencia de Alzheimer. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESC
Compuesto derivado de pirrol-piridina, procedimiento para
el mismo como ingrediente activo para la prevención o el
quinasa
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
1. Campo de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto deriva
mismo y una composición farmacéutica para su uso en l
con la proteína quinasa como ingrediente activo.
2. Descripción de la técnica relacionada
La proteína quinasa es una enzima que cataliza la reacci
trifosfato (ATP) a un residuo específico de la proteína (tir
regulan la activación, el crecimiento y la diferenciación d
los cambios ambientales.
Una actividad de proteína quinasa inadecuadamente
enfermedades que resultan de funciones celulares anor
del mecanismo de regulación adecuado de las quinasas
síntesis excesiva o la deficiencia de los factores que
corriente abajo de las citocinas o quinasas pueden caus
actividad de las quinasas puede ser un objetivo beneficio
de enfermedades.
“Cáncer cerebral” es un término general para el cáncer
meninges cerebrales que rodean el cerebro y el cáncer c
u otras partes del cuerpo. Dicho cáncer cerebral se disti
muchos aspectos. En primer lugar, los cánceres desarrol
tipos de cáncer para cada órgano y sus propiedades son
muchos tipos de cáncer en el cerebro. Por ejemplo, se p
glioma maligno, el linfoma, el blastoma y el tumor metast
El síndrome de Down es una enfermedad causada por
trisomía del cromosoma 21 humano, que se caracteri
aprendizaje y la pérdida de memoria, la aparición tempran
En particular, se cree que los cambios en los niveles de
región denominada “región crítica del síndrome de Down
Down. DYRK1A (quinasa regulada por fosforilación de tir
un papel importante en el desarrollo y la función del cent
proteínas. Este gen está especialmente relacionado con
memoria, la alteración de la flexibilidad sináptica, el ciclo
demencia de Alzheimer. Por lo tanto, es necesario com
molecular de esta proteína para desvelar la patogénesis
y para desarrollar agentes terapéuticos para los neurodef
El síndrome de Down es el síndrome de anomalía cromos
recién nacidos. El síndrome de Down se produce inde
socioeconómicas. La incidencia es mayor cuando la mad
la frecuencia es de 1 por cada 100 recién nacidos. No h
moderna. Sólo es posible determinar si el feto tiene sín
nacimiento.
Los pacientes con síndrome de Down presentan las siguie
en todo el cuerpo, lo que provoca un retraso en el desarro
cerebral en los niños con síndrome de Down. Entre el 30
cardiopatías congénitas, tales como anomalías en las vál
leucemia, obstrucción intestinal y enteritis debido a la di
pueden tratar o prevenir gracias a los avances de la tecn
con síndrome de Down está aumentando hasta los 50 añ
Sin embargo, hasta ahora no se han producido resultad
terapéutico para la depresión del sistema nervioso cer
conocido por mejorar la capacidad cognitiva, no ha demo CIÓN
eparar el mismo y composición farmacéutica que contiene tamiento de enfermedades relacionadas con la proteína
de la pirrol-piridina, un procedimiento de preparación del revención o el tratamiento de enfermedades relacionadas
de transferencia del grupo fosfato terminal del adenosín na, serina, treonina), y está implicada en las señales que as células en función de los mediadores extracelulares y
lta está directa o indirectamente implicada en varias es. Por ejemplo, la mutación, la sobreexpresión o el fallo e participan en la actividad enzimática inapropiada, o la ticipan en la transducción de señales corriente arriba o la enfermedad. Por lo tanto, la inhibición selectiva de la para el desarrollo de nuevos fármacos para el tratamiento
ebral primario que se produce en el tejido cerebral y las bral secundario que ha hecho metástasis desde el cráneo ue de otros cánceres desarrollados en otros órganos en os en pulmón, estómago y mama se limitan a uno o dos mismas o similares. Sin embargo, se pueden desarrollar en desarrollar en el cerebro el glioblastoma polimorfo, el o.
aberración cromosómica, precisamente causada por la por síntomas como el retraso mental, el trastorno del e la enfermedad de Alzheimer y el trastorno facial craneal. resión de dichos genes que existen en una determinada CR)” del cromosoma 21 humano causan el síndrome de ina de especificidad dual 1A) es un gen que desempeña nervioso, y también participa en la fosforilación de varias ntomas como el trastorno del aprendizaje, la pérdida de lular anormal y síntomas neuropatológicos similares a la nder los efectos bioquímicos, funcionales y de biología las enfermedades relacionadas con el síndrome de Down tos relacionados con el síndrome de Down.
ica más frecuente, que se diagnostica a uno de cada 700 ndientemente de las diferencias raciales, ambientales y tiene más de 35 años. Si la madre tiene más de 40 años, forma de prevenir esa anomalía genética en la medicina me de Down por medio de pruebas genéticas antes del
s características físicas comunes. Los síntomas aparecen del comportamiento debido a la disminución de la función l 40% de los pacientes con síndrome de Down nacen con as del corazón, y tienen una alta incidencia de neumonía, inución de la inmunidad. La mayoría de los síntomas se gía médica, de forma que la vida media de los pacientes
prometedores en relación con el desarrollo de un agente ral y los síntomas neurodegenerativos, y el piracetam, do ser eficaz en niños con síndrome de Down (Lobaugh,
N. J. et al. (2001). “Piracetam therapy does not enhance
Pediatr. Adolesc. Med. 155: 442 a 448). Por lo tanto,
novedoso basado en la divulgación del mecanismo de
cerebral en los pacientes con síndrome de Down.
Por otra parte, la enfermedad de Alzheimer (EA) es una
senil. Esta enfermedad se puede dividir en una de aparici
(más de 65 años), y otra de aparición temprana, que s
aspecto patológico es igual entre estos dos tipos de enfe
temprano, los síntomas son más graves y más prevalente
Todos los medicamentos desarrollados, incluidos los qu
progreso de la enfermedad de Alzheimer o se centran en
las dos últimas décadas, se han desarrollado fármacos q
pacientes en las fases inicial e intermedia de la enfermed
principales para tratar a los pacientes con la enfermedad
En particular, los inhibidores de la acetilcolina esterasa
aspartato (NMDA) son los ejemplos de esos fármacos pa
síntomas de la enfermedad, en lugar de dirigirse a la vía
La tacrina es el inhibidor de la acetilcolina esterasa (AchE
por su acción antidemencia. Se sabe que la tacrina puede
de los pacientes con enfermedad de Alzheimer en las f
acetilcolina generada en el cerebro. Aunque se sabe que
la descomposición de la acetilcolina, la duración de la acci
al día. Además, no puede prevenir los cambios degen
fundamentales de la enfermedad de Alzheimer, y lo que
con el hígado, por lo que apenas se utiliza en la actualida
El donepezilo, como inhibidor de la colinesterasa (ChEl)
días, fue desarrollado por Eisai Co., Japón y aprobado por
en más de 30 países desde 1997. El donepezilo se pued
para reducir los efectos secundarios periféricos. La rivasti
y aprobado en diciembre de 1997 en Suiza y utilizado en l
preparando para su aprobación en EE.UU. y Canadá, y s
se puede tomar dos veces al día y tiene efectos secunda
especificidad para el sistema nervioso central. Se ha inf
dado que se metaboliza en el riñón. El metrifonato está
con demencia y se ha informado de que tiene una larga d
Las características patológicas de la enfermedad de Alzh
del péptido beta-amiloide (Ap) y el ovillo neurofibrilar for
para estabilizar los microtúbulos.
Las placas se producen por la acumulación excesiva de
metabólicas en los pacientes de la enfermedad de Alzh
toxicidad del beta amiloide y la placa, lo que provoca un
En el curso del desarrollo de un inhibidor de la expresión
incluyen el cáncer, el síndrome de Down, la diabetes,
inventores confirmaron que el compuesto derivado de pi
expresión de DYRK1A de manera eficiente, lo que llevó a
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Es otro objeto de la presente invención proporcionar un pr
Es otro objeto de la presente invención proporcionar un pr
Es otro objeto de la presente invención proporcionar una
tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo q
enfermedad metabólica.
Para lograr los objetos anteriores, la presente invenció
química 1, un isómero óptico del mismo o una sal acepta
[Fórmula nitive functioning in children with Down syndrome’’. Arch. una petición urgente desarrollar un agente terapéutico sa fundamental de las anomalías del sistema nervioso
nfermedad progresiva que evoluciona hacia la demencia tardía, que se desarrolla en personas de edad avanzada esarrolla en personas que tienen entre 35 y 60 años. El edad anteriores, pero cuando la enfermedad es de inicio
stán en curso de estudio y desarrollo, pueden retrasar el alivio de los síntomas de la enfermedad de Alzheimer. En pueden mejorar la capacidad cognitiva, especialmente en , y estos fármacos se han utilizado actualmente como los Alzheimer.
chEI) y los antagonistas de los receptores de W-metil-D-tratar la EA, que siguen teniendo como objetivo aliviar los la enfermedad.
e primera generación, que fue aprobado por primera vez trasar la pérdida de la función cognitiva en cerca del 30% s inicial e intermedia, al inhibir la descomposición de la tacrina retrasa la pérdida de la función cognitiva al inhibir es corta, por lo que se debe administrar al menos 4 veces tivos de las células cerebrales, que son los problemas peor, provoca muchos efectos secundarios relacionados
segunda generación que atrae nuestra atención en estos FDA, EE.UU., a finales de 1996, por lo que se ha vendido mar una vez al día, y es capaz de inhibir selectivamente ina es un fármaco desarrollado por Novartis Co., EE.UU. E y en países sudamericanos. Este medicamento se está trodujo en Corea en septiembre de 1997. La rivastigmina periféricos significativamente reducidos debido a su alta ado de que la rivastigmina tiene poca hepatotoxicidad, do sometido a un ensayo clínico de fase 3 en pacientes ción de acción como AChEI irreversible.
er incluyen la placa amiloide generada por la deposición o por la hiperfosforilación de la proteína tau que funciona
a amiloide debido a la sobreproducción o a las anomalías er. La pérdida de neuronas puede ser causada por la erioro cognitivo y de la memoria.
DYRK1A, que es una causa de varias enfermedades, que enfermedad de Alzheimer y la demencia, los presentes l-piridina de la presente invención era capaz de inhibir la realización de la presente invención.
edimiento de preparación del compuesto anterior.
edimiento de preparación del compuesto anterior.
posición farmacéutica para su uso en la prevención o el consiste en cáncer, enfermedad cerebral degenerativa y
proporciona un compuesto representado por la fórmula para uso farmacéutico del mismo:
ímica 1]
En la fórmula química 1,
, R1, X y Z son como se definen en esta memoria descript
La presente invención también proporciona un procedi
fórmula química 1 que comprende las siguientes etapas,
preparar un compuesto representado por la fórm
representado por la fórmula química 2 con el compue
preparar un compuesto representado por la fórm
representado por la fórmula química 4 preparado en l
[Fórmula de .
nto de preparación del compuesto representado por la o se muestra en la fórmula de reacción 1 a continuación:
química 4 por medio de la reacción del compuesto representado por la fórmula química 3 (etapa 1); y química 1 por medio de la reacción del compuesto tapa 1 anterior en la presencia de un ácido (etapa 2):
eacción 1]
En la fórmula de reacción 1,
, R1, X, X', Z y PG son como se definen en esta memoria
La presente invención también proporciona una co
representado por la fórmula química 1, un isómero óptic
mismo como ingrediente activo para su uso en la preve
grupo que consiste en cáncer, enfermedad cerebral dege
metabólica es una o más enfermedades selecciona hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hemocromatosis, ami
EFECTO VENTAJOSO
El compuesto representado por la fórmula química 1,
farmacéutico del mismo de acuerdo con la presente inv
proteínas quinasas, incluida la DYRK1A, de forma que un
ingrediente activo se puede utilizar eficazmente para la
con las proteínas quinasas. En particular, se puede utiliz
de la enfermedad de Alzheimer, de la demencia o de la d scriptiva.
osición farmacéutica que comprende un compuesto el mismo o una sal aceptable para uso farmacéutico del n o el tratamiento de una enfermedad seleccionada del rativa y enfermedad metabólica, en el que la enfermedad del grupo que consiste en diabetes, hipoglucemia, dosis y porfiria.
isómero óptico del mismo o la sal aceptable para uso ión tiene una excelente actividad de inhibición de varias omposición farmacéutica que comprende el mismo como vención o el tratamiento de enfermedades relacionadas ficazmente para la prevención, el tratamiento o la mejora encia de Alzheimer.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La Figura 1a es un gráfico que ilustra la actividad d
Ejemplos 53, 54, 55, 56 y 57.
La Figura 1b es un gráfico que ilustra la actividad d
ejemplos 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67 y 68.
La Figura 2a es una fotografía que ilustra los result
GAPDH para cada concentración del compuesto del
La Figura 2b es un gráfico que ilustra la tasa de inhibi
57 en células.
La Figura 3a es una fotomicrografía confocal fluores
La Figura 3b es una fotomicrografía confocal flu
sobreexpresa la anormalidad del neurodesarrollo.
La Figura 3c es una microfotografía confocal flu
sobreexpresa la anormalidad del neurodesarrollo
compuesto del Ejemplo 57 durante 7 días antes del
La Figura 4a es una fotografía de las alas del grupo
específicamente en las alas.
La Figura 4b es un gráfico que ilustra el efecto inhibi
64, 65, 66 y 67 de la presente invención sobre la an
La Figura 5a es una fotomicrografía de fluorescencia
La Figura 5b es una fotomicrografía de fluorescencia
harmina.
La Figura 5c es una fotomicrografía de fluorescencia
el compuesto del Ejemplo 57.
La Figura 5d es un gráfico que ilustra el número de
La Figura 6 presenta los resultados de la evaluaci
compuesto en el modelo animal de la enfermedad d
con tinción inmunofluorescente de la corteza cerebr
con vehículo (grupo no tratado) o con el compuesto
con DAPI (4',6-diamidino-2-fenilindol), AT180: ima
anticuerpo AT180, Fusión: imagen obtenida por supe
obtenida por ampliación de la imagen AT180), FIG.
corteza cerebral del modelo animal de la enfermeda
el compuesto del Ejemplo 57, FIG. 6c: fotomicrogra
de la corteza cerebral del modelo animal de la enfer
con el compuesto del ejemplo 57 (DAPI: imagen d
fenilindol), AT180: imagen obtenida por inmunohist
(CA1): imagen ampliada de CA1 (cornus aminus, la r
a largo plazo) del hipocampo de la imagen AT180,
región en el que termina el hipocampo y se forma la
gráfico que ilustra la inmunorreactividad de AT180 e
de Alzheimer tratado con vehículo (grupo no tratad
ilustra la inmunorreactividad de AT180 en el GD (gir
tratado con vehículo (grupo no tratado) o con el com
La Figura 7 presenta los cambios de la proteína DY
animal de la enfermedad de Alzheimer. FIG.
inmunofluorescente de la corteza cerebral del model
(grupo no tratado) o con el compuesto del Ejemplo
(4',6-diamidino-2-fenilindol), DYRK1A: imagen obten
imagen obtenida por superposición de imágenes de
de la imagen de DYRK1A), FIG. 7b: gráfico que ilu
del modelo animal de la enfermedad de Alzheimer tr
Ejemplo 57, FIG. 7c: fotomicrografía de fluoresce
cerebral del modelo animal de la enfermedad de
compuesto del ejemplo 57 (DAPI: imagen de inmuno
DYRK1A: imagen obtenida por inmunohistoquímica
de CA1 (cornus aminus, la región en el que comie
hipocampo de la imagen de DYRK1A, Ampliación (D
termina el hipocampo y se forma la nueva memoria)
ilustra la inmunorreactividad de DYRK1A en el CA
Alzheimer tratado con vehículo (grupo no tratado) o
la inmunorreactividad de DYRK1A en el GD (giro
tratado con vehículo (grupo no tratado) o con el com
La Figura 8 presenta los cambios de la placa amiloid
enfermedad de Alzheimer. FIG. 8a: fotomicrografía d iferasa de DYRK1A afectada por los compuestos de los
iferasa de DYRK1A afectada por los compuestos de los
s de los experimentos de inhibición de Tau, hnRNPA1 y mplo 57 en células.
de Tau en cada concentración del compuesto del Ejemplo
e del embrión de Drosophila de tipo salvaje.
ente del embrión de Drosophila con minicerebro que
ente del embrión de Drosophila con minicerebro que nació de los padres que habían sido tratados con el eamiento.
ontrol y de la Drosophila que sobreexpresa el minicerebro
de los compuestos de los ejemplos 58, 59, 60, 61, 62, 63, ía del desarrollo de las venas del ala.
focal con tinción inmunofluorescente del grupo de control. focal con tinción inmunofluorescente del ratón tratado con
focal con tinción inmunofluorescente del ratón tratado con
as de cada modelo de ratón.
de la actividad inhibidora de la fosforilación de Tau del heimer. FIG. 6a: fotomicrografía de fluorescencia confocal l modelo animal de la enfermedad de Alzheimer tratado jemplo 57 (DAPI: imagen de inmunofluorescencia teñida obtenida por inmunohistoquímica mediante el uso del ición de las imágenes DAPI y AT180, Ampliación: imagen gráfico que ilustra la inmunorreactividad de AT180 en la Alzheimer tratado con vehículo (grupo no tratado) o con e fluorescencia confocal con tinción inmunofluorescente d de Alzheimer tratado con vehículo (grupo no tratado) o unofluorescencia con tinción de DAPI (4',6-diamidino-2-mica mediante el uso del anticuerpo AT180, Ampliación n en el que comienza el hipocampo y se forma la memoria pliación (DG): imagen ampliada de DG (giro dentado, la a memoria) del hipocampo de la imagen AT180, FIG. 6d: A1 (cornus aminus) del modelo animal de la enfermedad con el compuesto del Ejemplo 57, FIG. 6e: gráfico que ntado) del modelo animal de la enfermedad de Alzheimer to del Ejemplo 57
por el compuesto de la presente invención en el modelo fotomicrografía de fluorescencia confocal con tinción imal de la enfermedad de Alzheimer tratado con vehículo (DAPI: imagen de inmunofluorescencia teñida con DAPI or inmunohistoquímica con la proteína DYRK1A, Fusión: I y DYRK1A, Ampliación: imagen obtenida por ampliación la inmunorreactividad de DYRK1A en la corteza cerebral o con vehículo (grupo no tratado) o con el compuesto del confocal con tinción inmunofluorescente de la corteza eimer tratado con vehículo (grupo no tratado) o con el escencia con tinción de DAPI (4',6-diamidino-2-fenilindol), la proteína DYRK1A, Ampliación (CA1) imagen ampliada el hipocampo y se forma la memoria a largo plazo) del imagen ampliada de DG (giro dentado, la región en el que ipocampo de la imagen de DYRK1A, FIG. 7d: gráfico que ornus aminus) del modelo animal de la enfermedad de el compuesto del Ejemplo 57, FIG. 7e: gráfico que ilustra do) del modelo animal de la enfermedad de Alzheimer to del Ejemplo 57
r el compuesto del Ejemplo 57 en el modelo animal de la orescencia confocal con tinción inmunofluorescente de la
corteza cerebral y el hipocampo del modelo animal de l
tratado) o con el compuesto del Ejemplo 57 (DAPI:
diamidino-2-fenilindol), 4G8: imagen obtenida por inmu
imagen obtenida por superposición de imágenes DAPI y
de placas amiloides de 4G8 en la corteza cerebral del
vehículo (grupo no tratado) o con el compuesto del
número de placas amiloides de 4G8 en el CA1 (cornus
tratado con vehículo (grupo no tratado) o con el compue
en el número de placas amiloides de 4G8 en el GD (giro
tratado con vehículo (grupo no tratado) o con el compu
La Figura 9 presenta los resultados de la evaluación
pruebas de comportamiento. FIG. 9a: diagrama esque
corto plazo del cerebro, FIG. 9b: gráfico que ilustra los
con el laberinto en forma de Y
La Figura 10 presenta los resultados de la evaluación
pruebas de comportamiento. FIG. 10a: diagrama esqu
para medir la memoria a largo plazo del cerebro y ecu
10b: gráfico que ilustra la preferencia de objetos del rat
objetos novedosos, FIG. 10c: gráfico que ilustra la prefe
por la prueba de reconocimiento de objetos nuevos
DESCRIPCIÓN DE LAS REALIZACIONES PREFERENT
En adelante en la presente memoria, se describe en detall
La presente invención proporciona un compuesto represe
óptico del mismo o una sal aceptable para uso farmacéutic
[Fórmula nfermedad de Alzheimer tratado con vehículo (grupo no agen de inmunofluorescencia teñida con DAPI (4',6-istoquímica mediante el uso del anticuerpo 4G8, Fusión: 8), FIG. 8b: gráfico que ilustra los cambios en el número delo animal de la enfermedad de Alzheimer tratado con plo 57, FIG. 8c: gráfico que ilustra los cambios en el inus) del modelo animal de la enfermedad de Alzheimer del Ejemplo 57, FIG. 8d: gráfico que ilustra los cambios ntado) del modelo animal de la enfermedad de Alzheimer o del ejemplo 57
efecto de mejora cognitiva a corto plazo por medio de ico del laberinto en forma de Y para medir la memoria a mbios de comportamiento del ratón sometido a pruebas
l efecto de mejora cognitiva a largo plazo por medio de ático de la prueba de reconocimiento de objetos nuevos ón para calcular la preferencia por objetos nuevos, FIG. de prueba evaluado por la prueba de reconocimiento de cia por los objetos nuevos del ratón de prueba evaluado
presente invención.
do por la fórmula química 1 a continuación, un isómero el mismo:
ímica 1]
En la fórmula de reacción 1,
Z es -CF3;
X es -NRa-, -0- o -S-, en el que Ra es hidrógeno o alquil
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
R1 es un alquilo C1-C10 recto o ramificado, un cicloalquil
pueden estar sustituidos por uno o más sustituyentes s
C3 recto o ramificado y un alcoxi C1-C3, y el arilo puede
del grupo formado por un alquilo C1-C3 recto o ramifi
sustituido con uno o más halógenos;
o bien, Ra puede formar heterocicloalquilos de 5 a 8 m
más heteroátomos seleccionados del grupo que consis
están unidos, y el heterocicloalquilo sustituido puede e
del grupo que consiste en alquilo C1-C6 recto o ramifica cto o ramificado C1-C10, en el que el alquilo puede estar grupo que consiste en -OH y alcoxi C1-C3;
3-C8 o un arilo C6-14, en los que el alquilo o el cicloalquilo ccionados del grupo formado por - Oh , y, un alquilo C1-tar sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados o y un alcoxi C1-C3 recto o ramificado, no sustituido o
bros no sustituidos o sustituidos que contengan uno o en N, O y S junto con R1 y el átomo de nitrógeno al que r sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados y alcoxi C1-C6 recto o ramificado; y
en el que cada R2, R4 , R6 , R8 , R11, R17, R23 y R24 son in
del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo
R3 , R5, R7 y R9 son independientemente hidrógeno; alq
3 a 8 miembros que contiene uno o más heteroáto
(C=O)NR26R27, en el que R26 y R27 son independie
heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros que contiene uno
en N y O sustituido con heterocicloalquilo de 3 a 5 mie
R27 forman heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros que c
que consiste en N y O junto con el átomo de nitr
heterocicloalquilo está sustituido con uno o más susti
halógeno, alquilo recto o ramificado C1-C3, y, heteroc
heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en
o ramificado C1-C3,
R10 es -CR28R29-CN, en el que R28 y R29 son independi
R12, R13, R14, R15, R18, R19, R20 y R21 son independiente
dos de R12, R13, R14, R15, R18, R19, R20 y R21 unidos al mi
al que están unidos, y
R16, R22 y R25 son independientemente hidrógeno o al
estar sustituido con uno o más halógenos.
Además, Z es -CF3;
X es -NRa- o -O-, en el que Ra es hidrógeno o alquilo
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados d
R1 es un alquilo recto o ramificado C1-C6, un cicloalqui
sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados
puede estar sustituido por uno o más sustituyentes sel
sustituidos o sustituidos con uno o más halógenos;
o bien, Ra puede formar heterocicloalquilos de 5 a 6 m
más heteroátomos seleccionados del grupo que consis
están unidos, y el heterocicloalquilo sustituido puede e
del grupo que consiste en alquilo C1-C3 recto o ramifica
es
endientemente uno o más sustituyentes seleccionados to o ramificado C1-C6 y alcoxi recto o ramificado C1-C6; o alcoxi recto o ramificado C1-C6; heterocicloalquilo de s seleccionados del grupo formado por N y O; o -mente hidrógeno, alquilo recto o ramificado C1-C3 o ás heteroátomos seleccionados del grupo que consiste os que contiene uno o más átomos de oxígeno, o R26 y iene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo no al que están unidos, en cuyo caso, el alquilo o entes seleccionados del grupo que consiste en - CN, oalquilo de 3 a 6 miembros que contiene uno o más O no sustituido o sustituido con uno o más alquilo recto
emente hidrógeno o alquilo recto o ramificado C1-C3, nte hidrógeno o alquilo recto o ramificado C1-C3, o bien, o carbono pueden formar carbonilo junto con el carbono
lo recto o ramificado C1-C3, en el que el alquilo puede
to o ramificado C1-C6, en el que el alquilo puede estar grupo que consiste en -OH y alcoxi C1-C3;
C3-C8 o un arilo C6-10, en el que el alquilo puede estar grupo que consiste en -OH, metilo y metoxi, y el arilo ionados del grupo que consiste en metilo y metoxi, no
bros no sustituidos o sustituidos que contengan uno o en N, O y S junto con R1 y el átomo de nitrógeno al que r sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados y alcoxi C1-C3 recto o ramificado; y
en el que, R2, R4 , R6 , R8 , R11, R17, R23 y R24 son indepe
grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo rect ientemente uno o más sustituyentes seleccionados del ramificado C1-C3 y alcoxi recto o ramificado C1-C3;
R3 , R5, R7 y R9 son independientemente hidrógeno
piperazinilo, piperidinilo o -(C=O)NR26R27,
en el que R26 y R27 son independientemente hidrógen
forman morfolinilo, piperazinilo o piperidinilo junto con
alquilo C1-C3, morfolinilo, piperazinilo o piperidinilo
seleccionados del grupo que consiste en -CN, fluoro, ox
o sustituido con metilo,
R10 es -CR28R29-CN, en el que R28 y R29 son independi
R12, R13, R14, R15, R18, R19, R20 y R21 son independiente
R18, R19, R20 y R21 unidos al mismo carbono pueden for
R16, R22 y R25 son independientemente hidrógeno o, m
etilo no sustituido o sustituido con uno o más halógeno
Además, Z es -CF3;
X es -NRa- o -O-, en el que Ra es hidrógeno o metilo;
R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, lquilo o alcoxi recto o ramificado C1-C3; morfolinilo, etilo, morfolinilo, piperazinilo o piperidinilo, o R26 y R27 átomo de nitrógeno al que están unidos, en el que, el eden estar sustituidos con uno o más sustituyentes nilo, morfolinilo, piperazinilo, y, piperidinilo no sustituido emente hidrógeno, metilo o etilo,
nte hidrógeno, metilo o etilo, o, dos de R12, R13, R14, R15, r carbonilo junto con el carbono al que están unidos, y o no sustituido o sustituido con uno o más halógenos o
1-metilciclopropilo, o, fenilo sustituido con uno o más C
o bien, Ra puede formar morfolinilo junto con R1 y el áto
es
de nitrógeno al que están unidos; y
en el que, R2, R4, R6, R8, R11, R17, R23 y R24 son indep
grupo que consiste en hidrógeno, cloro, fluoro, metilo y
R3 y R7 son independientemente metoxi,
ientemente uno o más sustituyentes seleccionados del toxi;
R5 y R9 son independientemente metilo, isopropilo,
R10 es -CR28R29-CN, en el que R28 y R29 son indepen
R12, R13, R14, R15, R18, R19, R20y R21 son independient
R19, R20 y R21 unidos al mismo carbono pueden forma
R16, R22 y R25 son independientemente hidrógeno, o,
Además, Z es -CF3;
X es -NRa- o -O-, en el que Ra es hidrógeno o metilo;
R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, ntemente hidrógeno o metilo,
ente hidrógeno o metilo, o, dos de R12, R13, R14, R15, R18, arbonilo junto con el carbono al que están unidos, y tilo no sustituido o sustituido con uno o más halógenos.
1-metilciclopropilo, o,
o bien, Ra puede formar morfolinilo junto con R1 y el á o de nitrógeno al que están unidos; y
es
Además, el compuesto representado por la fórmula quí
que consiste en los siguientes compuestos.
(45) (5-metoxi-6-(4-(metilamino)-3-(trifluorometil)-il)metanona; (46) (3-metoxi-4-((4-morfolino-3-(trifluorom
1-il)piperidin-1-il)metanona; (53) N4-etil-3-(trifluorome
(54) N4-etil-N6'(1-metiMH-pirazol-3-il)-3-(trifluorometil)-1
pirazol-4-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4,6-di
b]piridin-6-il)amino)-3-metoxifenil)(morfolino)metanona;
il)amino)-3-metoxifenil)(4-morfolinopiperidin-1-il)metano
pirrol[2,3-b]piridin-6-il)amino)fenil) (morfolino)metanon
pirrol[2,3-b]piridin-6-il)amino)fenil)(4-morfolinopiperidin-1
(trifluorometil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-6-il)amino)fenil)(4-(metilamino)-3-(trifluorometil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-6-il)
(62) N6-(2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-N4-metil
metoxi-4-((4-(metilamino)-3-(trifluorometil)-1H-pirrol[2,3-(3-metoxi-4-((4-((2-metoxietil)amino)-3-(trifluorometil)-1
(3-metoxi-4-((4-((2-metoxietil)amino)-3-(trifluorometil)-1
il)metanona; (66) (3-metoxi-4-((4-((2-metoxietil)a
metilpiperazin-1-il)-metanona; (67) (3-metoxi-4-((4-il)amino)fenil)(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)metano
metoxietil)-3-(trifluorometil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4,6-dia
il)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)'N4-etil-3-(trifluorometil)-1
(trifluorometil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-6-il)amino)-3-metox
((4-(etilamino)-3-(trifluorometil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-6-i
il)benzamida; (72) 4-((4-(etilamino)-3-(trifluoro
metilpiperidin-4-il)bencilamida; (73) 2-fluoro-5-m
b]piridin-6-il)amino)(1-metilpiperidin-4-il)benzamida;
il)amino)-2-fluoro-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)-5-metoxibe
metoxi-4-((4-(metilamino)-3-(trifluorometil)-1H-pirrol[2,3a 1 anterior puede ser cualquiera seleccionado del grupo
pirrol[2,3-b]piridin-6-ilamino)piridin-3-il)(4-metilpiperazin-1--1H-pirrol[2,3-b]piridin-6-il)amino)fenil)(4-(4-metilpiperazin-N6-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4,6-diamina; irrol[2,3-b]piridin-4,6-diamina; (55) N4-etil-N6-(1-metil-1H-na; (56) (4-((etilamino)-3-(trifluorometil)-1H-pirrol[2,3-) (4-((etilamino)-3-(trifluorometil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-6-(58) (3-metoxi-4-((4-(metilamino)-3-(trifluorometil)-1H-(59) (3-metoxi-4-((4-(metilamino)-3-(trifluorometil)-1H-etanona; (60) (2-fluoro-5-metoxi-4-((4-(metilamino)-3-piperazin-1-il)metanona; (61) (3-metoxi-4-((4-o)fenil)(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)metanona; trifluorometil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4,6-diamina; (63) (3-ridin-6-il)amino)fenil)(4-metilpiperazin-1-il)metanona; (64) rrol[2,3-b]piridin-6-il)amino)fenil)(morfolino)metanona; (65) rrol[2,3-b]piridin-6-il)amino)fenil)(4-morfolinopiperidin-1-)-3-(trifluorometil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-6-il)amino)fenil)(4-metoxietil)amino)-3-(trifluorometil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-6-(68) N6-(2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-N4-(2-a; (69) N6'(5-cloro-1-((3S,4S)-3-fluoro-1-(oxetan-3-irrol[2,3-b]piridin-4,6-diamina; (70) (4-(etilamino)-3-il)(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)metanona; (71) 4-ino)-2-fluoro-5-metoxi-N-(1-(oxetanopiperidin-4-l)-lH-pirrol[2,3-b]piridin-6-il)amino)-2-fluoro-5-metoxi-N-(1-i-4-((4-((2-metoxietil)amino)-3-(trifluorometil)-1H-pirrol[2,3-4-((etilamino-3-(trifluorometil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-6-mida; (75) (R)-(2,4-dimetilpiperazin-1-il) (2-fluoro-5-ridin-6-il)amino)fenil) metanona; (76) (3-metoxi-4-((4-
morfolino-3-(trifluorometil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-6-il)ami
fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-4-mor
N6-(5-cloro-1-((3S, 4S)-3-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin
piridin-4,6-diamina; (79) N6-(5-cloro-1-((3S, 4S)-3-fluo
(trifluorometil)-IH-pirrol [2,3-b]piridin-4,6-diamina; (8
il)amino)-7-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2,2,2-t tetrahidroisoquinolin-6-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirrol[2,3-b
(trifluorometil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-6-il)amino)fenil)(4-(trifluorometil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-6-il)amino)fenil)(4-(
(3-(trifluorometil)-4-(3-(trifluorometil)fenilamino)-1H-pirro
metoxi-4-(3-(trifluorometil)-4-(3-(trifluorometil) fenilami
1-il)metanona; (86) N6-(5-cloro-1-((3S, 4S)-3-fluoro-1-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4,6-diamina;
(trifluorometil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-6-il)amino)fenil)(mo metoxietil)(metil)amino)-3-(trifluorometil)-1H-pirrol[2,3-b]
(89) N6-(5-cloro-1-((3S,4S)-3-fluoro-1-(oxetan-3-il)piper
1H-pirrol[2,3-b]piridin-4,6-diamina; (90) (4-(isopr
metoxifenil)(4-morfolinopiperidin-1-il)metanona; (91) (
1H-pirrol[2,3-b]amino)-3-metoxifenil)(4-morfolinopiperidi
il)amino)-3-(trifluorometil)-1H-pirrol[2,3-b]amino)-3-meto
(trifluorometil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-6-il)amino)-3-metox
(ciclopropilamino)-3-(trifluorometil)-1-((2-(trimetilsilil)etox
morfolinopiperidin-1-il)metanona; (95) (4-((4-(ciclopro metoxifenil)(morfolino) metanona; (96) 5-((4-(etilamino)-metilisoindolin-1-ona; (97) 7-((4-(etilamino)-3-(trifluoro
2H-benzo[1,4]oxazin-3(4H)-1-ona; (98) 6-((4-(etilamino)-metilisoindolin-1-ona; (101) (6-cloro-5-((4-(
metilisoindolin-1-ona; y (102) 5-((4-(etilamino)-3-(triflu
ona.
El compuesto representado por la fórmula 1 de la prese
para uso farmacéutico, en la que la sal es preferente
aceptables para uso farmacéutico. La sal de adición d
ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido n
hidródico, ácido nitroso y ácido fosforoso; ácidos or
alcanoato sustituido por fenilo, hidroxialcanoato, alifáticos/aromáticos; o ácidos orgánicos tales como áci
maleico, ácido glucónico, ácido metanosulfónico, ácido
farmacéuticamente no tóxicas se ejemplifican con sulfat
monohidrógeno, fosfato dihidrógeno, metafosfato, pirof
decanoato, caprilato, acrilato, formato, isobutilato, ca
suberato, cabacato, fumarato, maliato, butil-14-dioato,
dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, clorobencenosulfonato, xilenosulfonato, fenilacetato, f
glicolato, malato, tartrato, metanosulfonato, propa
mandelato.
La sal de adición de ácido en esta invención se pued
aquellos en la técnica. Por ejemplo, el derivado repres
orgánico tal como metanol, etanol, acetona, dicloro
inorgánico para inducir la precipitación. A continuación,
disolvente y el exceso de ácido se destilan a presión
cristaliza en un disolvente orgánico para dar el mismo.
Se puede preparar una sal metálica aceptable para us
alcalino o de metal alcalinotérreo se obtiene por medio
solución excesiva de hidróxido de metal alcalino o d
compuesto no soluble; evaporación de la solución resta
se prepara preferentemente en la forma farmacéuticam
plata correspondiente se prepara por medio de la reac
plata adecuada (por ejemplo, nitrato de plata).
El compuesto representado por la fórmula química 1
mismo o una sal aceptable para uso farmacéutico del mi
DYRK1A y también se ha confirmado que tiene una e
celular a través del experimento de señalización de DY
el compuesto de la presente invención es excelente en l il) (morfolino) metanona; (77) N-(5-cloro-1-((3S,4S)-3--3-(trifluorometil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-6-amina; (78) 1H-pirazol-4-il)-N4-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirrol[2,3-bí oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3-metoxietil)-3--(6-((etilamino)-3-(trifluorometil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-6-oetano-1-ona; (81) N4-etil-N6-(7-metoxi-1,2,3,4-in-4,6-diamina; (82) (3-metoxi-4-((4-morfolino-3-perazin-1-il)metanona; (83) (3-metoxi-4-((4-morfolino-3-ilpiperazin-1-il) piperidin-1-il)metanona; (84) (3-metoxi-4-]piridin-6-ilamino)fenil) (morfolino)metanona; (85) (3--pirrol[2,3-b]piridin-6-ilamino)fenil)(4-morfolinopiperidinn-3-il)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3-(trifluorometil)-N4-(87) (3-metoxi-4-((4-metoxietil) (metil)amino)-3-)metanona; (88) (3-metoxi-4-((4--6-il)amino)fenil)((4-morfolinopiperidin-1-il) metanona; -il)-1H-pirazol-4-il) metoxietil)-N4-metil-3-(trifluorometil)-ino)-3-(trifluorometil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-6-ilamino)-3--((4-((1-hidroxi-3-metilbutan-2-il)amino)-3-(trifluorometil)-metanona; (92) (R)-(4-((4-((1-hidroxi-3-metilbutan-2-)(morfolino)metanona; (93) (S)-(4-((2-butilamino)-3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-metanona; (94) (4-((4-il)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-6-il)-3-metoxifenil)(4-ino)-3-(trifluorometil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-6-il)amino)-3-luorometil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-6-il)amino)-6-metoxi-2-1H-pirrol[2,3-b]piridin-6-il)amino)-6-metoxi-2,2,4-trimetilluorometil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-6-il)amino)-5-metoxi-2-ino)-3-(trifluorometil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-6-il)amino)-2-til)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-6-il)amino)-2-metilisoindolin-1-
vención se puede utilizar en forma de una sal aceptable una sal de adición de ácido formada por ácidos libres o en la presente memoria se puede obtener a partir de ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico,ácido s no tóxicos tales como mono/dicarboxilato alifático, ndioato, ácidos aromáticos y ácidos sulfónicos ético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido enosulfónico, ácido tartárico y ácido fumárico. Las sales sulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, fosfato , cloruro bromuro, yoduro, fluoruro, acetato, propionato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, n-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, o, tereftalato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, opionato, fenilbutilato, citrato, lactato, hidroxibutilato, nato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato y
parar por el procedimiento convencional conocido por por la fórmula química 1 se disuelve en un disolvente y acetonitrilo, al que se añade un ácido orgánico o recipitado se filtra y se seca para dar la sal. O bien, el da y se secan para obtener la sal. O el precipitado se
acéutico mediante el uso de una base. La sal de metal siguientes procesos: disolución del compuesto en una róxido de metal alcalinotérreo; filtración de la sal del secado de la misma. En este momento, la sal metálica adecuada de sal de sodio, potasio o calcio. Y la sal de e la sal de metal alcalino o alcalinotérreo con la sal de
erdo con la presente invención, un isómero óptico del s excelente en la inhibición de la actividad de la quinasa nte actividad inhibidora de la quinasa DYRK1A a nivel altamente dependiente de calcienurina/NFAT. Además, ición de la fosforilación de Tau, conocida como un factor
importante del síndrome de Down, y en la inhibición de
tanto, el compuesto representado por la fórmula químic
del mismo o una sal aceptable para uso farmacéutico d
prevención de la enfermedad relacionada con DYRK1A
El compuesto representado por la fórmula química 1
mismo o una sal aceptable para uso farmacéutico del
sino también otras quinasas tales como ALK, ALK (C
CLK2, CLK3, CLK4, CSNK1A1, CSNK1A1L, CSNK1D,
DRAK2, DYRK1A, DYRK1B, DYRK2, ERK5, ERN1, GA
LRRK2, LRRK2 (G2019S), LTK, MAPKAPK2, MEK1,
PRKD1, PRKD2, PRKD3, RIPK5, ROCK1, ROCK2,
terminal), RSK3 (Kin.Dom.2-C-terminal), STK33, STK39
eficazmente para el tratamiento de ALK, ALK (C1156Y
CLK3, CLK4, CSNK1A1, CSNK1A1L, CSNK1D, CSNK
DYRK1A, DYRK1B, DYRK2, ERK5, ERN1, GAK, HASP
LRRK2 (G2019S), LTK, MAPKAPK2, MEK1, MEK2, M
PRKD2, PRKD3, RIPK5, ROCK1, ROCK2, RPS6KA4
RSK3 (Kin.Dom.2-C-terminal), STK33, STK39, TSS
enfermedad (véase el Ejemplo Experimental 6).
El compuesto representado por la fórmula química 1
enfermedad de Alzheimer, de forma que se puede utiliza
(véanse los Ejemplos Experimentales 7 a 9).
El compuesto representado por la fórmula química 1 de
corto plazo causado por la enfermedad de Alzheimer, d
de la demencia de Alzheimer (véase el Ejemplo Experi
El compuesto representado por la fórmula química 1
cognitivo a largo plazo causado por la enfermedad de
tratamiento de la demencia de Alzheimer (véase el eje
La presente invención también proporciona un proce
fórmula 1 que comprende las siguientes etapas, como s
preparar un compuesto representado por la fór
representado por la fórmula química 2 con el compu
preparar un compuesto representado por la fór
representado por la fórmula química 4 preparado en
[Fórmula d K1A in vivo, confirmado por experimentos in vivo. Por lo e acuerdo con la presente invención, un isómero óptico mo se puede utilizar eficazmente para el tratamiento o la se los Ejemplos Experimentales 1 a 5) .
uerdo con la presente invención, un isómero óptico del tiene la actividad de inhibir no sólo la quinasa DYRK1A ), ALK (L1196M), CAMK1B, CAMK1D, CHEK2, CLK1, K1E, CSNK1G2, CSNK1G3, DAPK1, DAPK2, DAPK3, SPIN, INSRR, JNK1, JNK2, JNK3, KIT (V559D), LATS2, MEK3, MEK4, MYLK, NIK, PHKG1, PHKG2, PIP5K2C, KA4 (Kin.Dom.2-C-terminal), RPS6KA5 (Kin.Dom.2-C-K1B, TSSK3, TTK o YSK4, por lo que se puede utilizar (L1196M), CAMK1B, CAMK1D, CHEK2, CLK1, CLK2, SNK1G2, CSNK1G3, DAPK1, DAPK2, DAPK3, DRAK2, SRR, JNK1, JNK2, JNK3, KIT (V559D), LATS2, LRRK2, EK4, MYLK, NIK, PHKG1, PHKG2, PIP5K2C, PRKD1, .Dom.2-C-terminal), RPS6KA5 (Kin.Dom.2-C-terminal), TSSK3, TTK o YSK4 también relacionados con la
presente invención muestra un efecto de alivio de la zmente para el tratamiento de la demencia de Alzheimer
esente invención puede mejorar el deterioro cognitivo a a que se puede utilizar eficazmente para el tratamiento l 10).
presente invención también puede mejorar el deterioro mer, de forma que se puede utilizar eficazmente para el xperimental 11).
to de preparación del compuesto representado por la estra en la fórmula de reacción 1 a continuación:
química 4 por medio de la reacción del compuesto representado por la fórmula química 3 (etapa 1); y química 1 por medio de la reacción del compuesto pa 1 anterior en la presencia de un ácido (etapa 2):
eacción 1]
En la fórmula de reacción 1, X, Z, R1 y
son como se definen en la fórmula química 1 anterior;
X' es halógeno; y
PG es (2-(trimetilsilil)metoxi)metilo (SEM), tfluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc), acetilo (Ac), benzo
metoxifenilo (PMP), tosilo (Ts), 2,2,2-tricloroetoxicarbo
(Alloc) o p-metoxibencilo (Pm B).
En adelante en la presente memoria, se describe en más
presente invención.
En el procedimiento de preparación de la presente invenci
la fórmula química 4 por medio de la reacción del com
representado por la fórmula química 3.
Como ejemplo preferente de la etapa 1, un compuesto
representado por la fórmula química 3 se disuelven en un
elimina el gas por medio de un tratamiento ultrasónico. A l
de paladio y Xphos a 100 °C, y luego se reacciona durante
En este momento, la base se puede seleccionar del grup
cesio, t-butóxido de sodio, t-butóxido de potasio, hidróxido d
de sodio; y bases orgánicas como N,N-diaisopropiletila
piridina y trietilamina. La base seleccionada se puede
combinada. En este caso, es preferente utilizar carbonato
El catalizador de paladio se puede ejemplific tetrakis(trifenilfosfina)paladio (Pd(Ph3P)4), carbón de
(PdCl2(PPh3)2), [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropal
([PdCl(allil)]2), acetato de paladio (Pd(OAc)2) y cloruro tris(dibencilideneacetona)paladio (Pd2(dba)3).
El disolvente de reacción utilizable aquí se ejemplifica con t
dimetilsulfóxido (DMSO), cloruro de metilo, dicloroetano, ag
isopropanol, metanol, etanol, propanol y butanol; y disolv
etílico y 1,2-dimetoxietano, que se pueden utilizar de form
preferente en este caso.
Después de la reacción, la mezcla de reacción se pued
disolvente orgánico. El compuesto sólido 4 obtenido tras la
etapa sin necesidad de purificación adicional.
En este momento, el disolvente de reacción se ejemplific
(DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), cloruro de metilo, dicl
inferiores, que incluyen isopropanol, metanol, etanol, pr
tetrahidrofurano (THF), el dioxano, el éter etílico y el 1,2-di
o conjunta, y el EtOAc (acetato de etilo) y el MeOH (metan
La siguiente etapa (etapa 2) consiste en preparar un comp
la reacción del compuesto representado por la fórmula quí
ácido.
Como ejemplo preferente de la etapa 2, se disolvió u
diclorometano, al que se añadió TFA (ácido trifluoroacétic
eliminó el disolvente. A continuación, la mezcla concentrad
una base a la misma a temperatura ambiente, seguida por
En este momento, la base se puede seleccionar del grup
cesio, t-butóxido de sodio, t-butóxido de potasio, hidróxido d
de sodio; y bases orgánicas como N,N-diaisopropiletila
piridina y trietilamina. La base seleccionada se puede
combinada. En este caso, es preferente utilizar carbonato
Una vez completada la reacción, el producto de la reacci
lavado con agua y salmuera por etapas. La capa orgánica s
la mezcla de reacción se purificó por HPLC prep. y como r
La presente invención también proporciona una com
representado por la fórmula química 1, un isómero óptico
mismo como ingrediente activo para su uso en la prevenc
grupo que consiste en cáncer, enfermedad cerebral degen iloxicarbonilo (BOC), carbobenziloxi (Cbz), 9-(Bz), bencilo (Bn), 3,4-dimetoxibencilo (DMPM), p-(Troc), 2-trimetilsililoxicarbonilo (Teoc), ariloxicarbonilo
alle el procedimiento de preparación de acuerdo con la
, la etapa 1 es preparar el compuesto representado por sto representado por la fórmula 2 con el compuesto
presentado por la fórmula química 2 y un compuesto olvente en presencia de una base y, a continuación, se ezcla de reacción preparada se le añade un catalizador horas.
que consiste en bases inorgánicas como carbonato de odio, carbonato de sodio, carbonato de potasio e hidruro a (DIPEA), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (DBU), zar en una cantidad equivalente o en exceso, sola o potasio.
con tris(dibenilideneacetona)paladio (Pd2(dba)3), ladio (Pd-C), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio o (PdCh (dppf)), dímero de cloruro de alilpaladio e paladio (PdCh ), entre los cuales se prefiere el
eno, dimetilacetamida (DMA), dimetilformamida (DMF), , acetato de etilo, acetonitrilo; alcoholes inferiores, como es de éter, como tetrahidrofurano (THF), dioxano, éter independiente o conjunta, siendo el sec-butanol el más
ltrar con una membrana de filtración y lavarse con un ncentración del filtrado se puede utilizar en la siguiente
on tolueno, dimetilacetamida (DMA), dimetilformamida etano, agua, acetato de etilo, acetonitrilo; alcoholes nol y butanol; y los disolventes de éter, incluidos el oxietano, que se pueden utilizar de forma independiente son los más preferentes en este caso.
sto representado por la fórmula química 1 por medio de a 4 preparado en la etapa 1 anterior en presencia de un
ompuesto representado por la fórmula química 3 en a temperatura ambiente. Tras 4 horas de reacción, se e disolvió de nuevo en un disolvente orgánico. Se añadió a reacción durante 14 horas.
que consiste en bases inorgánicas como carbonato de odio, carbonato de sodio, carbonato de potasio e hidruro a (DIPEA), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (DBU), zar en una cantidad equivalente o en exceso, sola o ásico saturado.
se diluyó en EtOAc (acetato de etilo), seguido por un ecó sobre MgSO4 (sulfato de magnesio). A continuación, ltado se obtuvo el compuesto sólido 1.
sición farmacéutica que comprende un compuesto l mismo o una sal aceptable para uso farmacéutico del o el tratamiento de una enfermedad seleccionada del tiva y enfermedad metabólica.
El compuesto representado por la fórmula química 1 ante
En este momento, la proteína quinasa puede ser ALK, A
CLK1 CLK2, CLK3, CLK4, CSNK1A1, CSNK1A1L, CS
DAPK3, DRAK2, DYRK1A, DYRK1B, DYRK2, ERK5, ER
LATS2, LRRK2, LRRK2 (G2019S), LTK, MAPKAPK2,
PIP5K2C, PRKD1, PRKD2, PRKD3, RIPK5, ROCK1
(Kin.Dom.2-C-terminal), RSK3 (Kin.Dom.2-C-terminal), S
La enfermedad cerebral degenerativa aquí presente pue
enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Lou Gehri
múltiple, la esclerosis lateral proximal, la apoplejía, la apo
Dicha demencia puede ser la demencia de Alzheimer, l
traumatismo craneal, la demencia multiinfarto, la demenci
La enfermedad metabólica de la presente memoria pued
hiperlipidemia, la hemocromatosis, la amiloidosis o la porf
El cáncer puede ser un cáncer cerebral, un tumor cer
adenoma hipofisario, un meningioma, un linfoma cere
ependimoma, un tumor de tronco cerebral, un tumor de c
cáncer de cavidad nasal/seno paranasal, un cáncer de
hipofaringe, un cáncer de tiroides, un cáncer oral, un tu
cáncer de pulmón de células no pequeñas, un cáncer de ti
de mama, un cáncer de mama masculino, un tumor ab
cáncer de vesícula biliar, un cáncer de páncreas, un cán
recto, un cáncer de ano, un cáncer de vejiga, un cáncer
cáncer de próstata, un tumor genital femenino, un cáncer
un cáncer vaginal, un cáncer de células genitales extern
piel. La enfermedad cerebral degenerativa puede ser
enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Lou Gehri
múltiple, la esclerosis lateral proximal, la apoplejía, la ap
metabólica puede ser diabetes, hipoglucemia, hipercol
porfiria.
El compuesto representado por la fórmula química 1 o la
la composición farmacéutica de la presente invención s
formas generales de formulación farmacéutica. Esto es,
para su administración oral o parenteral por medio de la
tales como cargas, extensores, aglutinantes, agentes hu
Las formulaciones para la administración oral se ejemp
soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, gránulos
diluyentes (por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, ma
sílice, talco, estearato y su sal de magnesio o calcio, y/o
pueden incluir agentes aglutinantes tales como el silicato
metilcelulosa, la carboximetilcelulosa sódica y/o la
adicionalmente agentes desintegradores tales como el al
azeotrópicas y/o absorbentes, agentes colorantes, aroma
La composición farmacéutica que comprende el compue
para uso farmacéutico del mismo como ingrediente activ
parenteral incluye la inyección subcutánea, la inyecci
intratorácica.
Para preparar el compuesto representado por la fórmula q
como una formulación para la administración parenteral,
aceptable para uso farmacéutico del mismo se mezcla c
producir una solución o suspensión, que luego se form
puede ser esterilizada y contiene adicionalmente conse
sales y/o tampones para la regulación de la presión
composición puede ser formulada por el procedimiento c
La dosis eficaz de la composición farmacéutica que com
o la sal aceptable para uso farmacéutico del mismo com
edad, el peso, el sexo, el procedimiento de administraci
dosis es generalmente de 0,1 a 1000 mg/día, y prefere r puede inhibir la actividad de la proteína quinasa.
(C1156Y), ALK (L1196M), CAMK1B, CAMK1D, CHEK2, 1D, CSNK1E, CSNK1G2, CSNK1G3, DAPK1, DAPK2, GAK, HASPIN, INSRR, JNK1, JNK2, JNK3, KIT (V559D), 1, MEK2, MEK3, MEK4, MYLK, NIK, PHKG1, PHKG2, ROCK2, RPS6KA4 (Kin.Dom.2-C-terminal), RPS6KA5 33, STK39, TSSK1B, TSSK3, TTK o YSK4.
ser la enfermedad de Alzheimer, el síndrome de Down, la la demencia, la enfermedad de Huntington, la esclerosis jía o el deterioro cognitivo leve.
emencia cerebrovascular, la demencia causada por un e Alzheimer/multiinfarto o la demencia alcohólica.
er la diabetes, la hipoglucemia, la hipercolesterolemia, la .
al, un astrocitoma benigno, un astrocitoma maligno, un l, un oligodendroglioma, un carcinoma intracraneal, un za y cuello, un cáncer de laringe cáncer de orofaringe, un ofaringe, un cáncer de glándulas salivales, un cáncer de torácico, un cáncer de pulmón de células pequeñas, un , un tumor mediastínico, un cáncer de esófago, un cáncer inal, un cáncer de estómago, un cáncer de hígado, un r de intestino delgado, un cáncer de colon, un cáncer de riñón, un tumor genital masculino, un cáncer de pene, un cuello uterino, un cáncer de ovario, un sarcoma uterino, femeninas, un cáncer de uretra femenino o un cáncer de enfermedad de Alzheimer, el síndrome de Down, la la demencia, la enfermedad de Huntington, la esclerosis ejía o el deterioro cognitivo leve. Además, la enfermedad rolemia, hiperlipidemia, hemocromatosis, amiloidosis o
l aceptable para uso farmacéutico del mismo incluida en uede administrar por vía oral o parenteral y utilizarse en composición de la presente invención se puede preparar cla con diluyentes o excipientes generalmente utilizados, tantes, agentes desintegradores y tensioactivos.
an con comprimidos, píldoras, cápsulas duras/blandas, lixires y troches, etc. Estas formulaciones pueden incluir l, sorbitol, celulosa y/o glicina) y lubricantes (por ejemplo, etilenglicol) además del principio activo. Los comprimidos aluminio y magnesio, la pasta de almidón, la gelatina, la vinilpirolidona, y, si es necesario, se pueden incluir ón, la agarosa, el ácido algínico o su sal sódica o mezclas antes y edulcorantes.
representado por la fórmula química 1 o la sal aceptable puede administrar por vía parenteral y la administración intravenosa, la inyección intramuscular o la inyección
ica 1 o la sal aceptable para uso farmacéutico del mismo ompuesto representado por la fórmula química 1 o la sal un estabilizador o un agente amortiguador en agua para como ampollas o viales. La composición aquí presente ntes, estabilizadores, polvos mojables o emulsionantes, ótica, y otros materiales terapéuticamente útiles, y la encional de mezcla, granulación o recubrimiento.
nde el compuesto representado por la fórmula química 1 ngrediente activo puede determinarse de acuerdo con la el estado de salud y la gravedad de la enfermedad. La mente de 1 a 500 mg/día, sobre la base de un paciente
adulto de 70 kg de peso, que se puede administrar una o
acuerdo con el criterio de un médico o un farmacéutico.
La composición farmacéutica que comprende el compue
para uso farmacéutico del mismo como ingrediente activo
la terapia hormonal, la quimioterapia y los reguladores bi
enfermedad relacionada con DYRK1A.
El compuesto representado por la fórmula química 1 de
aceptable para uso farmacéutico del mismo se confirmó
DYRK1A en los Ejemplos Experimentales 1 y 2. Además
presente invención, el isómero óptico del mismo o la sal
tenía una excelente actividad para inhibir la fosforilación
También se confirmó en el Ejemplo Experimental 4 que
presente invención, el isómero óptico del mismo o la sal
para inhibir la fosforilación de Tau, un factor importante
Ejemplo Experimental 5 que el compuesto representado
óptico del mismo o la sal aceptable para uso farmacéuti
quinasa DYRK1A in vivo.
Se confirmó que el compuesto representado por la fórmu
mismo o la sal aceptable para uso farmacéutico del mis
de Tau en el modelo animal de la enfermedad de Alzheim
Ejemplo Experimental 8 que el compuesto representado
óptico del mismo o la sal aceptable para uso farmacéut
proteína DYRK1A. En el Ejemplo Experimental 9, se conf
1 de la presente invención, el isómero óptico del mismo o
placa amiloide, una de las causas de la enfermedad de Al
compuesto representado por la fórmula química 1 de l
aceptable para uso farmacéutico del mismo mejoraba el
de Alzheimer, y también se confirmó que mejoraba el det
Alzheimer en el Ejemplo Experimental 11.
Por lo tanto, una composición farmacéutica que compren
presente invención, el isómero óptico del mismo o la sal
eficazmente en el tratamiento o la prevención de la enfe
utilizar eficazmente en la prevención, el tratamiento o la
la demencia de Alzheimer.
El compuesto representado por la fórmula química 1 ante
En este momento, la proteína quinasa puede ser ALK, A
CLK1 CLK2, CLK3, CLK4, CSNK1A1, CSNK1A1L, CS
DAPK3, DRAK2, DYRK1A, DYRK1B, DYRK2, ERK5, ER
LATS2, LRRK2, LRRK2 (G2019S), LTK, MAPKAPK2,
PIP5K2C, PRKD1, PRKD2, PRKD3, RIPK5, ROCK1
(Kin.Dom.2-C-terminal), RSK3 (Kin.Dom.2-C-terminal), S
La enfermedad cerebral degenerativa aquí presente pue
enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Lou Gehri
múltiple, la esclerosis lateral proximal, la apoplejía, la apo
Dicha demencia puede ser la demencia de Alzheimer, l
traumatismo craneal, la demencia multiinfarto, la demenci
La enfermedad metabólica de la presente memoria pued
hiperlipidemia, la hemocromatosis, la amiloidosis o la porf
El cáncer puede ser un cáncer cerebral, un tumor cer
adenoma hipofisario, un meningioma, un linfoma cere
ependimoma, un tumor de tronco cerebral, un tumor de c
cáncer de cavidad nasal/seno paranasal, un cáncer de
hipofaringe, un cáncer de tiroides, un cáncer oral, un tu
cáncer de pulmón de células no pequeñas, un cáncer de ti
de mama, un cáncer de mama masculino, un tumor ab
cáncer de vesícula biliar, un cáncer de páncreas, un cán
recto, un cáncer de ano, un cáncer de vejiga, un cáncer
cáncer de próstata, un tumor genital femenino, un cáncer rias veces al día a intervalos de tiempo determinados, de
representado por la fórmula química 1 o la sal aceptable puede administrar sola o junto con la operación quirúrgica, gicos para su uso en la prevención y el tratamiento de la
presente invención, el isómero óptico del mismo o la sal ue tenía una excelente actividad para inhibir la quinasa l compuesto representado por la fórmula química 1 de la ptable para uso farmacéutico del mismo se confirmó que DYRK1A a nivel celular en el Ejemplo Experimental 3. compuesto representado por la fórmula química 1 de la eptable para uso farmacéutico del mismo era excelente síndrome de Down. Además, también se confirmó en el la fórmula química 1 de la presente invención, el isómero del mismo tenía un efecto inhibidor de la actividad de la
química 1 de la presente invención, el isómero óptico del tiene una excelente actividad para inhibir la fosforilación en el Ejemplo Experimental 7. También se confirmó en el la fórmula química 1 de la presente invención, el isómero del mismo era excelente para inhibir la actividad de la ó que el compuesto representado por la fórmula química sal aceptable para uso farmacéutico del mismo reduce la eimer. En el Ejemplo Experimental 10, se confirmó que el resente invención, el isómero óptico del mismo o la sal erioro cognitivo a corto plazo causado por la enfermedad ro cognitivo a largo plazo causado por la enfermedad de
el compuesto representado por la fórmula química 1 de la ptable para uso farmacéutico del mismo se puede utilizar dad relacionada con DYRK1A. En particular, se pueden jora de la enfermedad de Alzheimer, de la demencia o de
r puede inhibir la actividad de la proteína quinasa.
(C1156Y), ALK (L1196M), CAMK1B, CAMK1D, CHEK2, 1D, CSNK1E, CSNK1G2, CSNK1G3, DAPK1, DAPK2, GAK, HASPIN, INSRR, JNK1, JNK2, JNK3, KIT (V559D), 1, MEK2, MEK3, MEK4, MYLK, NIK, PHKG1, PHKG2, ROCK2, RPS6KA4 (Kin.Dom.2-C-terminal), RPS6KA5 33, STK39, TSSK1B, TSSK3, TTK o YSK4.
ser la enfermedad de Alzheimer, el síndrome de Down, la la demencia, la enfermedad de Huntington, la esclerosis jía o el deterioro cognitivo leve.
emencia cerebrovascular, la demencia causada por un e Alzheimer/multiinfarto o la demencia alcohólica.
er la diabetes, la hipoglucemia, la hipercolesterolemia, la .
al, un astrocitoma benigno, un astrocitoma maligno, un l, un oligodendroglioma, un carcinoma intracraneal, un za y cuello, un cáncer de laringe cáncer de orofaringe, un ofaringe, un cáncer de glándulas salivales, un cáncer de torácico, un cáncer de pulmón de células pequeñas, un , un tumor mediastínico, un cáncer de esófago, un cáncer inal, un cáncer de estómago, un cáncer de hígado, un r de intestino delgado, un cáncer de colon, un cáncer de riñón, un tumor genital masculino, un cáncer de pene, un cuello uterino, un cáncer de ovario, un sarcoma uterino,
un cáncer vaginal, un cáncer de células genitales exter
piel. La enfermedad cerebral degenerativa puede se
enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Lou Gehri
múltiple, la esclerosis lateral proximal, la apoplejía, la a
metabólica puede ser diabetes, hipoglucemia, hipercol
porfiria.
El compuesto representado por la fórmula química
alimentario. En ese caso, el compuesto representado
añadir tal cual o mezclado con otros componentes ali
proporción de mezcla de los ingredientes activos se pued
En general, el compuesto de la presente invención se a
de peso de 0,1 ~ 90 respecto al peso total de los aliment
largo plazo para la salud y la higiene o para regular el e
pero también se puede aceptar un contenido mayor, da
ser muy seguro.
La composición de la bebida saludable puede incluir a
como otras bebidas. Los hidratos de carbono naturales
como la glucosa y la fructosa; disacáridos, tales como l
y la ciclodextrina, y alcoholes de azúcar, tales como el xil
edulcorantes naturales (taumatina, extracto de stevia,
edulcorantes sintéticos (sacarina, aspartamo, etc.) como
preferentemente de 1 a 20 g y más preferentemente de
Además de los ingredientes mencionados anteriorment
presente invención puede incluir en variedad de nutrien
sabores naturales y sabores sintéticos, agentes colorant
sales, ácido algínico y sus sales, ácido orgánico, vi
estabilizadores, antisépticos, glicerina, alcoholes, carbo
representado por la fórmula química 1 de la presente i
bebidas de fruta y la pulpa de fruta añadible a las bebida
Las realizaciones prácticas y actualmente preferentes d
los siguientes Ejemplos.
<Ejemplo preparativo 1-1> Preparación de 6-clorob]piridin-3-carbonitrilo
El 6-cloro-4-(metilamino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-procedimiento mostrado en la fórmula de reacción 2 a c
[Fórmula d femeninas, un cáncer de uretra femenino o un cáncer de a enfermedad de Alzheimer, el síndrome de Down, la la demencia, la enfermedad de Huntington, la esclerosis lejía o el deterioro cognitivo leve. Además, la enfermedad terolemia, hiperlipidemia, hemocromatosis, amiloidosis o
e la presente invención se puede utilizar como aditivo la fórmula química 1 de la presente invención se puede tarios de acuerdo con el procedimiento convencional. La egular en función del objetivo de uso (prevención o mejora). e preferentemente a los alimentos o bebidas en una parte o bebidas. Sin embargo, si se requiere la administración a o de salud, el contenido puede ser menor que el anterior, que el compuesto de la presente invención ha demostrado
onalmente varios sabores o carbohidratos naturales, etc., encionados pueden ser uno de los monosacáridos, tales altosa y la sacarosa; polisacáridos, tales como la dextrina , el sorbitol y el eritritol. Además, se pueden incluir agentes or ejemplo, rebaudiósido A, glicirricina, etc.) y agentes ente edulcorante. El contenido del carbohidrato natural es 12 g en 100 g de la composición de la invención.
l compuesto representado por la fórmula química 1 de la , vitaminas, minerales (electrolitos), sabores que incluyen y extensores (queso, chocolate, etc.), ácido péctico y sus sificadores coloidales protectores, reguladores del pH, tadores que solían añadirse a la soda, etc. El compuesto nción puede incluir también el zumo de fruta natural, las egetales.
a presente invención son ilustrativas como se muestra en
etMammo)-1-((2-(trimetNsMN)etoxi)metM)-1H-pirrol[2,3-
-pirrol[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo se preparó por el inuación.
Reacción 2]
Etapa 1: Se disolvió 4,6-dicloro-1H-pirrol[2,3-b]piridina (1
N-iodosuccinimida (1,1 e.q.) a la mezcla, y a continuació
mezcla se agitó durante 1 hora. Una vez finalizada la re
precipitado formado se filtró y como resultado se obtuvo
Etapa 2: Se disolvió 4,6-dicloro-3-yodo-1H-pirrol[2,3-b]pi
temperatura a -78 °C. Se añadió NaH (1,5 e.q.) a la mez
la reacción, se añadió SEM-Cl (1,2 e.q.) a la misma a -de reacción hasta la temperatura ambiente, y se agitó du
anterior, seguida por la extracción de los materiales org
con salmuera y el agua restante se secó sobre MgSO4. L
se obtuvo un compuesto blanco sólido (rendimiento: 100 e.q.) en DMF, y se bajó la temperatura a -10 °C. Se añadió e elevó la temperatura hasta la temperatura ambiente. La ión, se añadió agua helada para inducir la precipitación. El compuesto blanco (rendimiento: 100%).
ina (1,0 e.q.) en DMF (0,5 M), y a continuación se bajó la anterior y se agitó durante 5 minutos. Una vez completada °C. A continuación, se elevó la temperatura de la mezcla te 1 hora. Se añadió agua helada a la mezcla de reacción cos con EtOAc (x3). La capa orgánica recolectada se lavó ezcla se purificó por MPCL (EtOAc:Hex) y como resultado .
Etapa 3: Se disolvió 4,6-didoro-3-yodo-1-((2-(trimetilsilil
se añadió metilamina (5,0 e.q., 35% en peso en etan
durante 14 horas. Una vez completada la reacción, se a
se filtró y como resultado se obtuvo un compuesto objet
Etapa 4: Se disolvió 6-cloro-3-yodo-N-metil-1-((2-(trim
DMF (0,2 M), a la que se añadieron Pd(PPh3)4 (0,15 e.q.)
y a continuación se elevó la temperatura a 80 °C. Tras r
temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. La capa or
se secó sobre MgSO4. La mezcla se purificó por MPCL (
sólido de color amarillo (6-cloro-4-(metilamino)-1 -(
(rendimiento: 57%).
<Ejemplo preparativo 1-2> Preparación de 6-clor
b]piridin-3-carbonitrilo
El 6-cloro-4-(etilamino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-procedimiento descrito en (<Ejemplo Preparativo 1-1> ( i)metil)-1H-pirrol[2,3-b]piridina (1,0 e.q.) en EtOH, al que temperatura ambiente, seguido por agitación a 100 °C agua para inducir la precipitación. El precipitado formado rendimiento: 86%).
il)etoxi)metil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-amina (1,0 e.q.) en (CN)2 (2,0 e.q.) paso a paso bajo atmósfera de nitrógeno, ionar durante 14 horas, la mezcla de reacción se enfrió a ca se lavó con NaHCO3 sat. y salmuera, y el agua restante c:Hex) y como resultado se obtuvo un compuesto objetivo rimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo)
(etilammo)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metíl)-1H-pirrol[2,3-
l[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo se preparó de forma similar al imiento: 56%).
<Ejemplo preparativo 3-1> Preparación de 6-doropirrol[2,3-b]piridin-4-amina
El 6-cloro-4-metoxi-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirr
mostrado en la fórmula de reacción 4 a continuación.
[Fórmula d tN-3-(trifluorometM)-1-((2-(trimetNsMN)etoxi)metM)-1H-3-b]piridin-3-carbonitrilo se preparó por el procedimiento eacción 4]
Etapa 3
Etapa 1: Se disolvió 4,6-dicloro-1H-pirrol[2,3-b]piridina (
N-iodosuccinimida (1,1 e.q.) a la mezcla, y a continuaci
mezcla se agitó durante 1 hora. Una vez finalizada la re
precipitado formado se filtró y como resultado se obtuvo
Etapa 2: Se disolvió 4,6-dicloro-3-yodo-1H-pirrol[2,3-b]p
temperatura a -78 °C. Se añadió NaH (1,5 e.q.) a la mez
la reacción, se añadió SEM-Cl (1,2 e.q.) a la misma a -de reacción hasta la temperatura ambiente, y se agitó d
anterior, seguida por la extracción de los materiales org
con salmuera y el agua restante se secó sobre MgSO4.
se obtuvo un compuesto blanco sólido (rendimiento: 10
Etapa 3: Se disolvió 4,6-dicloro-3-yodo-1-((2-(trimetilsilil
se añadió metilamina (5,0 e.q., 35% en peso en etanol)
14 horas. Una vez completada la reacción, se añadió ag
y como resultado se obtuvo un compuesto objetivo (ren
Etapa 4: Se llenó un matraz de fondo redondo de dos c ■ -Etapa 4 
.q.) en DMF, y se bajó la temperatura a -10 °C. Se añadió elevó la temperatura hasta la temperatura ambiente. La n, se añadió agua helada para inducir la precipitación. El compuesto blanco (rendimiento: 100%).
a (1,0 e.q.) en DMF (0,5 M), y a continuación se bajó la nterior y se agitó durante 5 minutos. Una vez completada °C. A continuación, se elevó la temperatura de la mezcla te 1 hora. Se añadió agua helada a la mezcla de reacción os con EtOAc (x3). La capa orgánica recolectada se lavó ezcla se purificó por MPCL (EtOAc:Hex) y como resultado
i)metil)-1H-pirrol[2,3-b]piridina (1,0 e.q.) en EtOH, al que peratura ambiente. La mezcla se agitó a 100 °C durante ara inducir la precipitación. El precipitado formado se filtró nto: 86%).
s con gas nitrógeno, al que se añadió CuI (5,0 e.q.) y KF
(5,0 e.q.). La temperatura de la mezcla se elevó a 150 °C, s
Una vez completada la reacción, la temperatura trimetil(trifluorometil)silano (5,0 e.q.) disuelto en DMF/N
nitrógeno. Después de reaccionar durante 30 minutos, se
1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-amina (1,0 e.q.) disuelta en DMF/
reacción a 45 °C durante 48 horas. Una vez finalizada
precipitación, y el precipitado formado se eliminó por filtr
recolectado con EtOAc (x3). La capa orgánica recolectad
Na2SO4. La mezcla se purificó por MPCL (EtOAc:Hex)
(rendimiento: 58%).
<Ejemplo preparativo 3-2> Preparación de 6-cloropirrol[2,3-b]piridin-4-amina
La 6-cloro-N-etil-3-(trifluorometil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)m
similar al procedimiento descrito en (<Ejemplo Preparativo uido por agitación bajo presión reducida durante 2 horas. redujo a la temperatura ambiente. Se añadió (1:1) mediante el uso de una jeringa en presencia de dió 6-cloro-3-yodo-N-metiM-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-P (1:1) mediante el uso de una jeringa, seguido por una reacción, se añadió agua al reactivo para inducir la ión. Los materiales orgánicos se extrajeron del filtrado se lavó con salmuera y el agua restante se secó sobre omo resultado se obtuvo un compuesto blanco sólido
tN-3-(trifluorometM)-1-((2-(trimetNsiNl)etoxi)metM)-1H-
)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-amina se preparó de manera 1> (rendimiento: 67%).
<Ejemplo preparativo 3-3> Preparación (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-amina
La 6-cloro-N-(2-metoxietil)-3-(trifluorometil)-1-((2-(trimetilsi
manera similar al procedimiento descrito en <Ejemplo Pre e 6-cloro-N-(2-metoxietM)-3-(trifluorometM)-1-((2-
toxi)metil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-amina se preparó de ativo 3-1>.
<Ejemplo 1> Preparación 1 de un compuesto no confo
El compuesto derivado de pirrol-piridina del Ejemplo 1, n
procedimiento mostrado en la fórmula de reacción 5 a con
[Fórmula de e a la presente invención
e acuerdo con la presente invención, se preparó por el ación.
eacción 5]
Etapa 1: El 6-cloro-4-(metilamino)-1-((2-(trimetilsilil)e
preparado en <Ejemplo Preparativo 1-1>, (4-amino-3-met i)metil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo (1,0 e.q.) enil)(morfolino)metanona (1,0 e.q.) y K2CO3 (5,0 e.q.) se
disolvieron en sec-BuOH (0,1 M), seguido por ultraso
Pd2(dba)3 (0,1 e.q.) y Xphos (0,1 e.q.) a la mezcla de rea
vez completada la reacción, la mezcla de reacción se filtr
se concentró y como resultado se obtuvo un compuest carbonil)fenilamino)-4-(metilamino)-1-((2-(trimetilsilil)etox
Etapa 2: El 6-(2-metoxi-4-(morfolina-4-carbonil)fenilami
b]piridin-3-carbonitrilo (1,0 e.q.) preparado en la etapa 1
(100 e.q.) a temperatura ambiente. Tras reaccionar
concentrada se disolvió de nuevo en THF (0,03 M), al qu
seguido por una reacción durante 14 horas. Una vez com
y se lavó con agua y salmuera paso a paso. La capa org
prep. y como resultado se obtuvo un compuesto ob carbonil)fenilamino)-4-(metilamino)-1H-pirrol[2,3-b]piridin
<Ejemplo 18> Preparación 1a de un compuesto no c
El derivado de pirrol-piridina del Ejemplo 18, no de acue
al procedimiento descrito en el Ejemplo 1 mediante el us
estructurales químicas de los compuestos de los Ejem
nombres de los compuestos, los datos de RMN de 1H, lo
Tabla 4.
<Ejemplo 45>, <Ejemplo 46>, <Ejemplo 53> a <Ejemp
compuestos de acuerdo con la presente invención
Los derivados de pirrol-piridina de la presente invención
el Ejemplo 1 mediante el uso de los compuestos de <
fórmulas estructurales químicas de los compuestos de l
Tablas 2 y 3 siguientes.
Los nombres de los compuestos, los datos de RMN de
en la Tabla 4 siguiente.
[Tabla 1] (* n.a.i.: no d o durante 1 minuto para eliminar el gas. Se añadieron ón a 100 °C, seguido por la reacción durante 2 horas. Una on celita y se lavó con EtOAc y MeOH. El filtrado obtenido iana sólido de color amarillo (6-(2-metoxi-4-(morfolina-4-etil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo).
)-4-(metilamino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrol[2,3-erior se disolvió en CH2Ch (0,05 M), al que se añadió TFA oras, se eliminó el disolvente. La mezcla de reacción e le añadió Na2CO3 sat. (0,03 M) a temperatura ambiente, tada la reacción, el producto resultante se diluyó en EtOAc ca se secó sobre MgSO4. La mezcla se purificó por HPLC ivo sólido de color amarillo (6-(2-metoxi-4-(morfolina-4-carbonitrilo) (rendimiento: 67%).
orme a la presente invención
con la presente invención, se preparó de manera similar el compuesto de <Ejemplo Preparativo 1-2>. Las fórmulas s 1 y 18 se muestran en la Tabla 1 a continuación. Los endimientos y los resultados de la HPLC se resumen en la
98>, <Ejemplo 101> y <Ejemplo 102> Preparación 2 de
prepararon de manera similar al procedimiento descrito en mplo Preparativo 3-1>~ <Ejemplo Preparativo 3-3>. Las Ejemplos 45, 46, 53 a 98, 101 y 102 se muestran en las
los rendimientos y los resultados de la HPLC se resumen
cuerdo con la invención)
[T a 2]
bla 3]
[Tabla 4] (* n.a.i.: no de uerdo con la invención)
<Ejemplo experimental 1> Evaluación 1 del efecto
acuerdo con la presente invención
Se llevó a cabo el siguiente experimento para evaluar la
sobre más enzimas.
En particular, se añadió un sustrato a un tampón de rea
mM de EGTA, 0,02% de Brij35, 0,02 mg/ml de BSA, 0,
añadieron los cofactores necesarios para la reacción. A c
Cada uno de los compuestos de los Ejemplos se añadió a
de nanolitros). La mezcla se dejó a temperatura ambien
específica de 10 mCi/ml) para iniciar la reacción. Despué
llevó a cabo el desmanchado en papel de intercambio P
la quinasa por medio de un procedimiento de unión a filtr
La actividad inhibitoria de los compuestos de los Ejempl
contra DYRK1A se resumió en la Tabla 5 a continuación.
Los valores de CI50 calculados de la quinasa se clasific
continuación:
Grado A: menos de 10 nM,
Grado B: 10 a 100 nM, y
Grado C: más de 100 nM.
[Tabla 5] (* n.a.i.: no de ibidor de la actividad enzimática del compuesto de
tividad inhibitoria del compuesto de la presente invención
n básico (20 mM de Hepes (pH 7,5), 10 mM de MgCh, 1 M de Na3VO4, 2 mM de Dt T, 1% de DMSO), al que se inuación, se añadió la quinasa DYRK1A y se mezcló bien. ismo por medio de tecnología acústica (Echo550; intervalo durante 20 minutos y luego se añadió 33P-ATP (actividad e reaccionar a temperatura ambiente durante 2 horas, se Una vez finalizada la reacción, se detectó la actividad de
1, 2, 4, 5, 10, 23, 27, 53, 56, 57, 59, 60, 61, 63, 65 y 67
n de la siguiente manera y se presentan en la Tabla 5 a
uerdo con la invención)
Como se muestra en la Tabla 5, cuando se trataron lo
DYRK1A se redujo significativamente a 0,01 pM o me
invención fueron excelentes en la inhibición de la expr
tratamiento o la prevención de la enfermedad relacionad
<Ejemplo experimental 2> Evaluación 2 del efecto
acuerdo con la presente invención
Para evaluar la actividad inhibitoria de los compuestos d
78, 79, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94 y 95 de la presen
ensayo de unión a la quinasa DYRK1A mediante el uso
En primer lugar, se diluyeron 10 concentraciones (9 con
de los compuestos en tampón quinasa A 1X (Invitrogen,
diluidos se añadieron a una placa de ensayo blanca de
A continuación, se diluyeron el anticuerpo LanthaScreen
PV3785) para hacer las concentraciones finales de 6 nM
dio lugar a la preparación de la solución mixta anticuerpo
se añadió a la placa de ensayo en el que se cargó el co
momento, las concentraciones finales del anticuerpo y d
A continuación, se diluyó la solución del trazador de quin
para hacer la concentración de 45 nM. Esta solución dil
5 juZ/pocillo. En este momento, la concentración final del tr
de quinasa 236 se determinó por medio de un ensayo d
Finalmente, después de reaccionar a temperatura ambie
nm, Emisión del trazador de quinasa 665 nm, Emisión d
el uso de Synergy neo (BioTek). La relación de emisión (
calculó sobre la base de los valores medidos, que se pres
se calculó la CI50.
Los valores de CI50 de cada compuesto de los Ejemplos
89, 90, 91, 92, 93, 94 y 95 se resumieron en la Tabla 6 a
Los valores de CI50 calculados de la quinasa se clasific
continuación:
Grado A: menos de 10 nM,
Grado B: 10 a 100 nM, y
Grado C: más de 100 nM.
[T mpuestos de la presente invención, la concentración de Por lo tanto, dado que los compuestos de la presente n de DYRK1A, se pueden utilizar eficazmente para el n DYRK1A.
bidor de la actividad enzimática del compuesto de
s Ejemplos 54, 55, 69, 70, 71, 64, 66, 72, 73, 74, 75, 77, vención contra la quinasa DYRK1A, se llevó a cabo un anthaSceen™ Eu como se indica a continuación.
traciones diluidas en serie por 3X y DMSO) de cada uno 6135) tres veces la concentración final. Los compuestos ocillos (Corning, 4513) (5 ^//pocillo).
-anti-GST (Invitrogen, PV5594) y el DYRK1A (Invitrogen, nM respectivamente en tampón de quinasa A 1X, lo que nasa. Esta solución mezclada de anticuerpos y quinasas esto diluido a una concentración de 5 ^//pocillo. En este YRK1A eran de 2 nM y 5 nM respectivamente.
236 (Invitrogen, PV5592) en el tampón de quinasa A 1X se añadió a la placa de ensayo a una concentración de dor de quinasa 236 era de 15 nM y el valor Kd del trazador oración del trazador.
durante 1 hora, se midió la fluorescencia (Excitación 340 ticuerpo LanthaScreen™ Eu-anti-GST 620 nm) mediante ión del trazador de quinasa emisión del anticuerpo) se como una curva de respuesta a la dosis. A continuación,
55, 69, 70, 71, 64, 66, 72, 73, 74, 75, 77, 78, 79, 87, 88, tinuación.
de la siguiente manera y se presentan en la Tabla 6 a
6]
Como se muestra en la Tabla 6, los valores de CI50 de l
de 0,1 |jM o menos, lo que indica que los compuestos d
inhibir la expresión de DYRK1A.
Por lo tanto, dado que los compuestos de la presente in
DYRK1A, se pueden utilizar eficazmente para el trata
DYRK1A.
<Ejemplo experimental 3> Actividad inhibidora de l
acuerdo con la presente invención
Para investigar el efecto inhibidor intracelular de DYRK1
se llevó a cabo un experimento de señalización de DYR
Los factores de transcripción NFATc suelen existir como
medida que aumenta la concentración de Ca2+, el NFAT
Ca2+, la calcienurina, y el NFATc se desplaza al núcleo.
NFATc en el núcleo puede formar un complejo de trans
promotor del gen objetivo para inducir la expresión del
inversa a NFATc para inhibir la migración de NFATc al n
objetivo.
compuestos de la presente invención para DYRK1A eran la presente invención tenían una excelente actividad para
ción fueron excelentes en la inhibición de la expresión de nto o la prevención de la enfermedad relacionada con
eñalización de calcineurina/NFAT del compuesto de
de los compuestos de acuerdo con la presente invención, altamente dependiente de calcienurina/NFAT. oteínas fosforiladas en el citoplasma. En este momento, a s desfosforilado por la proteína fosfatasa dependiente del
ción con la proteína asociada NFATn y se puede unir al objetivo. En este momento, DYRK1A fosforila de forma eo, lo que resulta en la supresión de la expresión del gen
Basándose en los hechos anteriores, el efecto inhibid
cuantitativamente mediante el uso de un reportero de luc
RE) en el promotor, que es útil para medir la actividad tr
En particular, se sobreexpresaron el reportero de NF
después, las células se trataron con IM y PMA (forbol 1
los compuestos candidatos, se midió la actividad de la l
La Figura 1a es un gráfico que ilustra la actividad de
Ejemplos 53, 54, 55, 56 y 57.
La Figura 1b es un gráfico que ilustra la actividad de
Ejemplos 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67 y 68.
Como se muestra en la Figura 1a y la Figura 1b, cuan
actividad de luciferasa de DYRK1A aumentó significativa
Por lo tanto, se confirmó que los compuestos de la pr
calcienurina/NFAT de manera eficiente, lo que sugiere
prevención de la enfermedad relacionada con DYRK1A.
< E je m p lo ex p e rim e n ta l 4> E fec to in h ib id o r del c o m
fo s fo rila c ió n d e Tau
Para investigar la actividad inhibidora de DYRK1A de
confirmó la fosforilación de Tau, que es una proteína su
clave de la enfermedad de Alzheimer y del síndrome de
Tau es una proteína relacionada con los microtúbulos.
Tau, y esta fosforilación se ha observado claramente en
Down que muestra una sobreexpresión de la DYRK1A.
En particular, las células 293T se cultivaron en una plac
horas, seguidas por la cotransfección con 1 j g de cada
incubación, se trató con el compuesto del Ejemplo
respectivamente, seguido por un cultivo durante 6 horas
para obtener un extracto celular que contenía la proteína
La proteína total se reveló en SDS-PAGE y se tra
polivinilideno de 0,45 jm ; (GE Healthcare, e E.UU.), s
anticuerpos primarios, el anticuerpo anti-Tau (Thermo), e
DYRK1A (Santa Cruz) se diluyeron en tampón salino tri
en una proporción de 1:1000, y se trataron en la membr
noche.
A continuación, la membrana se lavó con TBST 4 veces
secundarios. Una vez finalizada la reacción, la membra
fosforilación de la proteína en la membrana de transfere
western blotting WEST-ZOL plus (iNtRON Biotechnolog
Japón).
En cuanto al control, se llevó a cabo el mismo experimen
y CX-4945. Como control para comparar el nivel de expr
de la misma manera que la descrita anteriormente, med
Universidad de Pensilvania, EE.UU.) y el anticuerpo anti
La Figura 2a es una fotografía que ilustra los resultados d
para cada concentración del compuesto del Ejemplo 57
La Figura 2b es un gráfico que ilustra la tasa de inhibició
en células.
Como se muestra en la Figura 2a y la Figura 2b, cuan
células, la fosforilación de Tau fue inhibida eficientement
invención fue capaz de inhibir la fosforilación de Tau
eficazmente en el tratamiento o la prevención de la enfer
< E je m p lo E xp e rim en ta l 5> E va lu a c ió n d e l e fe c to in
p re s e n te in v en c ió n in vivo
e los compuestos candidatos sobre DYRK1A se midió sa que contiene el elemento de respuesta NFAT (NFAT-ripcional de NFATc.
E-luciferasa y DYRK1A en las células 293T. 24 horas iristato 13-acetato). 12 horas después del tratamiento de rasa mediante el uso del reactivo One-Glo (Promega).
erasa de DYRK1A afectada por los compuestos de los
erasa de DYRK1A afectada por los compuestos de los
se trataron los compuestos de la presente invención, la te, en comparación con cuando se trató sólo con DMSO. te invención eran capaces de inhibir la señalización de se pueden utilizar eficazmente para el tratamiento o la
s to d e ac u e rd o con la p re s e n te in v en c ió n s o b re la
compuestos de acuerdo con la presente invención, se o representativa de DYRK1A y al mismo tiempo un factor n, por medio de K1.
YRK1A fosforila principalmente la Thr212 de la proteína jido del hipocampo del modelo de ratón con síndrome de
e 6 pocillos a una densidad de 5*105 células durante 12 que expresa Tau y DYRK1A. Después de 24 horas de a las concentraciones de 0,001, 0,01, 0,1 y 1 pM, continuación, se recuperaron las células y se disolvieron l de las células 293T.
ió a una membrana de transferencia de fluoruro de ida por un bloqueo con leche desnatada al 5%. Los ticuerpo anti-pTau (T212) (Invitrogen) y el anticuerpo antieen-20 (TBST) que contenía un 5% de leche desnatada de transferencia, seguida por una reacción durante una
ante 10 minutos, seguido por la reacción con anticuerpos e lavó con TBST 4 veces durante 10 minutos. El nivel de se detectó mediante el uso del sistema de detección de EUU) y el analizador de imágenes LAS-4000 (Fuji Film,
ediante el uso de otros inhibidores de DYRK1A, harmina , las expresiones de hnRNPA1 y GAPDH se confirmaron el uso del anticuerpo anti-hnRNP A1 (Gideon Dreyfuss, PDH como anticuerpos primarios.
s experimentos de inhibición de Tau, hnRNPA1 y GAPDH élulas.
Tau a cada concentración del compuesto del Ejemplo 57
el compuesto de la presente invención fue tratado a las or lo tanto, se confirmó que el compuesto de la presente manera eficiente, lo que sugiere que se puede utilizar ad relacionada con DYRK1A.
id o r d e D Y R K 1 A del c o m p u e s to d e a c u e rd o con la
1. Observación de embriones de Drosophila modelo
Para investigar el efecto inhibidor de DYRK1A del com
análisis de la estructura del sistema nervioso embrionario
que sobreexpresa el gen minicere. Minibrain es un gen h
que carecen del gen del minicerebro presentan un trastor
más pequeño.
Para confirmar el efecto inhibidor de DYRK1A del compu
vivo de Drosophila, primero se clonó el gen minibrain (m
indujo la sobreexpresión específica de tejido mediante el
En particular, las Drosophilas transformadas con el vecto
transformación de la línea germinal mediada por el elem
llevar a cabo el apareamiento con varias líneas de promo
En primer lugar, se sobreexpresó el minicerebro en el si
Gal4, específica del sistema nervioso de Drosophila, por
de la generación F1 dentro de las 24 horas anteriores a s
al 4%. A continuación, se coexpresó la sinaptobrevina
estructura del sistema nervioso, y se observó con un micr
y la morfología del sistema nervioso.
La Figura 3a es una fotomicrografía confocal fluorescente
La Figura 3b es una fotomicrografía confocal fluore
sobreexpresa la anormalidad del neurodesarrollo, y
La Figura 3c es una fotomicrografía confocal fluore
sobreexpresa la anormalidad del neurodesarrollo que nac
del Ejemplo 57 durante 7 días antes del apareamiento.
En comparación con el embrión normal de Drosophila
sistema nervioso central y periférico fue causada por la s
3b.
Por otro lado, en comparación con el embrión de Droso
presente invención fue co-tratado, la disgenesia del siste
confirma en la Figura 3c.
Por lo tanto, se confirmó que el compuesto de acuerdo c
sobre DYRK1A in vivo. De este modo, los compuestos d
ingrediente activo de una composición farmacéutica para
2. Observación de alas de Drosophila que muestran
Para confirmar el efecto inhibidor de DYRK1A del co
observaron las alas del modelo de Drosophila que sobre
En primer lugar, para producir Drosophila que sobreex
transformada con UAS-Minibrain se apareó con la Drosop
Gal4, dando lugar a la producción de la generación F1.
A continuación, se confirmó el efecto de mejora de los d
del compuesto de acuerdo con la presente invención med DYRK1A/minibrain de Drosophila. Se preparó un medio
|jM, en el que se criaron embriones de Drosophila que s
y a continuación se investigó el fenotipo del ala.
La Figura 4a es una fotografía de las alas del grupo de
específicamente en las alas, y
La Figura 4b es un gráfico que ilustra el efecto inhibidor d
65, 66 y 67 de la presente invención sobre la anormalida
Como se muestra en la Figura 4a, al menos el 90% de l
en el desarrollo de la vena L5 (fenotipo de vena de ala co
Como se muestra en la Figura 4b, se confirmó que los c trastorno del neurodesarrollo
sto de la presente invención in vivo, se llevó a cabo un ediante el uso de un modelo de Drosophila melanogaster logo de DYRK1A. Se sabe que las Drosophilas mutantes del neurodesarrollo, que da lugar a un fenotipo de cerebro
o de la presente invención mediante el uso del modelo in , el gen homólogo de Drosophila de DYRK1A, y luego se o del sistema UAS/Gal4.
e expresión UAS-Minibrain se prepararon por medio de la to P. Estas Drosophilas transformadas se utilizaron para es específicos de tejido.
ma nervioso mediante el uso de la línea promotora elavdio del sistema UAS/Gal4. Se recolectaron los embriones espertar como larvas de 1er estadio y se fijaron con formol FP, una proteína fluorescente que puede confirmar la opio confocal de fluorescencia para analizar la estructura
l embrión de Drosophila de tipo salvaje,
nte del embrión de Drosophila con minicerebro que
nte del embrión de Drosophila con minicerebro que de los padres que habían sido tratados con el compuesto
tipo salvaje mostrado en la Figura 3a, la disgenesia del eexpresión de minicerebro, como se confirma en la Figura
la mostrado en la Figura 3b, cuando el compuesto de la nervioso periférico se redujo significativamente, como se
la presente invención tenía un excelente efecto inhibidor presente invención se pueden utilizar eficazmente como prevención o el tratamiento de la nefropatía diabética.
anormalidad en el desarrollo de las venas
esto de acuerdo con la presente invención in vivo, se resa el gen minibrain específicamente en las alas.
se minibrain específicamente en las alas, la Drosophila transformada con el promotor específico del ala MS1096-
ctos del ala para verificar el efecto inhibidor de DYRK1A te el uso del modelo de descubrimiento de inhibidores de lementado con el compuesto a una concentración de 10 eexpresaban el minicerebro específicamente en las alas,
trol y de la Drosophila que sobreexpresa el minicerebro
s compuestos de los Ejemplos 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, el desarrollo de las venas del ala.
eneración F1 (MS1096>2xmnb) mostró una anormalidad ).
puestos de acuerdo con la presente invención mostraron
un excelente efecto inhibidor sobre la anormalidad del des
los compuestos de los ejemplos 58 (47,9%), 62 (47,7%) y
desarrollo de las venas del ala.
3. Observación de la proliferación de las células B del
Se sabe que cuando las células p humanas se tratan con
de las células p al aumentar la actividad del factor de tra
NFAT conocida como sustrato de fosforilación de DYR
compuesto de la presente invención in vivo, se llevó a cab
p pancreáticas de ratón.
En particular, se extrajeron tejidos de islotes de Langerha
cultivaron en medio RPMI1640 suplementado con 10% de
penicilina-estreptomicina durante 24 horas.
A continuación, para separar las células p como células in
dos veces con PBS, seguido por centrifugación. Las célula
mg/ml de tripsina durante 10 minutos a 37 °C. Las célula
minutos. La reacción de la tripsina se terminó por medio
(suero fetal de ternera), 5,5 mM de glucosa y un 1% de pe
recolectar las células individuales.
A continuación, las células individuales se cargaron en
durante 24 horas. Las células se cultivaron en el medio qu
72 horas. La tinción de inmunofluorescencia se llevó a c
celular, y con el anticuerpo de la insulina, útil para confir
67/insulina se contaron bajo el microscopio confocal de flu
celular.
La Figura 5a es una fotomicrografía de fluorescencia confo
La Figura 5b es una fotomicrografía de fluorescencia conf
harmina,
La Figura 5c es una fotomicrografía de fluorescencia confo
compuesto del Ejemplo 57, y
La Figura 5d es un gráfico que ilustra el número de células
Como se muestra en la Figura 5a y la Figura 5b, cuando s
Como se muestra en la Figura 5c, cuando se trató el com
activa.
Además, como se muestra en la Figura 5d, se confirmó po
compuesto del Ejemplo 57 aumentó el número de células
Se confirmó por medio de cada experimento in vivo anterio
inhibir la expresión de DYRK1A de manera eficiente. Por
inhibe la expresión de DYRK1A de manera eficiente, se pu
de la enfermedad relacionada con DYRK1A.
<Ejemplo experimental 6> Evaluación de la actividad in
presente invención
Se llevó a cabo el siguiente experimento para evaluar la a
inhibir numerosas enzimas.
En particular, los compuestos de los Ejemplos 18 (no de ac
se seleccionaron entre todos los compuestos anteriores.
enzima (quinasa), y el experimento se llevó a cabo median
En este momento, la concentración del fármaco tratado
control (% de control) se determinó de acuerdo con la sigui
a continuación.
ollo de las venas del ala. En particular, se confirmó que (43,8%) inhiben significativamente la anormalidad del
ncreas del ratón
mina que inhibe DYRK1A, se promueve la proliferación ripción por medio de la inhibición de la fosforilación de . Para confirmar el efecto inhibidor de DYRK1A del n experimento para examinar la proliferación de células
pancreáticos del ratón a las 8 semanas de edad, y se S (suero fetal de ternera), 5,5 mM de glucosa y 1% de
iduales del islote de Langerhans, se lavaron las células colectadas se dejaron en el medio suplementado con 1 e agitaron con una pipeta cada 10 segundos durante 5 la adición de RPMI1640 que contenía un 10% de FCS lina-estreptomicina, seguido por una centrifugación para
cubreobjetos recubierto de laminina y se estabilizaron ontenía el compuesto de la presente invención durante con el anticuerpo Ki-67, útil para confirmar la división r las células p. Las células teñidas doblemente con Kiscencia Olympus F-1000 para investigar la proliferación
l con tinción inmunofluorescente del grupo de control, al con tinción inmunofluorescente del ratón tratado con
con tinción inmunofluorescente del ratón tratado con el
cada modelo de ratón.
ató con harmina, la proliferación celular fue activa. sto del Ejemplo 57, la proliferación celular también fue
edición cuantitativa de las células que el tratamiento del ta 5 veces.
ue el compuesto de la presente invención era capaz de anto, dado que el compuesto de la presente invención utilizar eficazmente para el tratamiento y la prevención
idora de quinasas del compuesto de acuerdo con la
vidad de los compuestos de la presente invención para
rdo con la invención) y 57 (de acuerdo con la invención) pidió a DiscoverX Co. que midiera la selectividad de la el uso del panel de ensayo scanMAX™ Kinase.
cada enzima fue 1 uM en DMSO, y el porcentaje de e Ecuación 1. Los resultados se muestran en la Tabla 7
[Ecuación 1]
(Compuesto de Ejemplo - Contr
Control Positivo) x 100
En la presente memoria, el control positivo indica el co
control negativo es DMSO que muestra el porcentaje d
invención se define de la siguiente manera: Cuando el %
considera que el compuesto tiene la actividad para la enz
[Ta Positivo)/(Control Negativo -
esto que muestra el % de control de 0, mientras que el ontrol de 100. La selectividad enzimática en la presente control para cada enzima es inferior al 35% (<35%), se a correspondiente.
7]
Como se muestra en la Tabla 7, el compuesto de la pres
quinasas tales como ALK, ALK (C1156Y), ALK (L1196
CSNK1A1, CSNK1A1L, CSNK1D, CSNK1E, CSNK1G
DYRK1B, DYRK2, ERK5, ERN1, GAK, HASPIN, INSR
(G2019S), LTK, MAPKAPK2, MEK1, MEK2, MEK3, ME
PRKD3, RIPK5, ROCK1, ROCK2, RPS6KA4 (Kin. Dom.
Dom. 2-C-terminal), STK33, STK39, TSSK1B, TSSK3,
de la presente invención tienen la actividad de inhibir
utilidad de los compuestos de la invención para l
anteriormente.
Por lo tanto, los compuestos derivados de pirrol-piridina
una composición farmacéutica en el tratamiento o la pr
CAMK1D, CHEK2, CLK1, CLK2, CLK3, CLK4, CSNK1
DAPK1, DAPK2, DAPK3, DRAK2, DYRK1A, DYRK1B,
JNK3, KIT (V559D), LATS2, LRRK2, LRRK2 (G2019S),
PHKG1, PHKG2, PIP5K2C, PRKD1, PRKD2, PRKD3, te invención demostró un % de control inferior al 35% para CAMK1B, CAMK1D, CHEK2, CLK1, CLK2, CLK3, CLK4, CSNK1G3, DAPK1 DAPK2, DAPK3, DRAK2, DYRK1A, NK1, JNK2, JNK3, KIT (V559D), LATS2, LRRK2, LRRK2 MYLK, NIK, PHKG1, PHKG2, PIP5K2C, PRKD1, PRKD2, -terminal), RPS6KA5 (Kin. Dom. 2-C-terminal), RSK3 (Kin. y YSK4. El resultado anterior indica que los compuestos enzimas enumeradas anteriormente, lo que confirma la enfermedad relacionada con las enzimas enumeradas
la presente invención se pueden utilizar eficazmente como ención de ALK, ALK (C1156Y), ALK (L1196M), CAMK1B, CSNK1A1L, CSNK1D, CSNK1E, CSNK1G2, CSNK1G3, RK2, ERK5, ERN1, GAK, HASPIN, INSRR, JNK1, JNK2, K, MAPKAPK2, MEK1, MEK2, MEK3, MEK4, MYLK, NIK, K5, ROCK1, ROCK2, RPS6KA4 (Kin. Dom. 2-C-terminal),
RPS6KA5 (Kin. Dom. 2-C-terminal), RSK3 (Kin. Do
enfermedad relacionada con YSK4.
<Ejemplo Experimental 7> Evaluación de la activida
la invención en el modelo animal de la enfermedad d
Se llevó a cabo el siguiente experimento para investi
invención sobre la fosforilación de tau en el modelo ani
En particular, se administró a 5x ratones FAD el compu
vehículo (grupo no tratado) por medio de inyección i.p. c
a cabo una inmunohistoquímica mediante el uso de AT
resultado se obtuvieron imágenes de microscopio confo
por medio del software Image J. Los resultados se mue
La Figura 6 presenta los resultados de la evaluación de l
en el modelo animal de la enfermedad de Alzheimer. F
inmunofluorescente de la corteza cerebral del modelo
(grupo no tratado) o con el compuesto del Ejemplo 57 (
diamidino-2-fenilindol), AT180: imagen obtenida por i
Fusión: imagen obtenida por superposición de las i
ampliación de la imagen AT180), FIG. 6b: gráfico que i
del modelo animal de la enfermedad de Alzheimer trat
Ejemplo 57, FIG. 6c: fotomicrografía de fluorescencia c
del modelo animal de la enfermedad de Alzheimer trat
ejemplo 57 (DAPI: imagen de inmunofluorescencia con
obtenida por inmunohistoquímica mediante el uso del a
(cornus aminus, la región en el que comienza el hipoca
imagen AT180, Ampliación (DG): imagen ampliada de
se forma la nueva memoria) del hipocampo de la image
AT180 en el CA1 (cornus aminus) del modelo animal d
tratado) o con el compuesto del Ejemplo 57, FIG. 6e: grá
dentado) del modelo animal de la enfermedad de Alzhei
del ejemplo 57
Como se muestra en la Figura 6, se confirmó que la in
hipocampo de los ratones administrados por vía intrap
presente invención (vehículo vs # 57 (20 mg/kg): *p < 0,
en la inmunoreactividad de AT180 en la región de la
vehículo (grupo no tratado).
A partir de los resultados anteriores, se confirmó que
presente invención era capaz de aliviar los síntomas de
<Ejemplo Experimental 8> Evaluación de los cambio
en el modelo animal de la enfermedad de Alzheimer
Se llevó a cabo el siguiente experimento para investi
invención sobre la proteína DYRK1A del gen diana en el
En particular, se administró a 5x ratones FAD el compu
vehículo (grupo no tratado) por medio de inyección i.p.
cabo inmunohistoquímica con DYRK1A, y como resultad
cuantitativo con las imágenes se llevó a cabo por medio
7.
La Figura 7 presenta los cambios de la proteína DYRK
animal de la enfermedad de Alzheimer. FIG. 7a
inmunofluorescente de la corteza cerebral del modelo
(grupo no tratado) o con el compuesto del Ejemplo 57 (
diamidino-2-fenilindol), DYRK1A: imagen obtenida por i
obtenida por superposición de imágenes de DAPI y
imagen de DYRK1A), FIG. 7b: gráfico que ilustra la inm
animal de la enfermedad de Alzheimer tratado con vehí
FIG. 7c: fotomicrografía de fluorescencia confocal con t
animal de la enfermedad de Alzheimer tratado con veh
(DAPI: imagen de inmunofluorescencia con tinción de
por inmunohistoquímica con la proteína DYRK1A, Am C-terminal), STK33, STK39, TSSK1B, TSSK3, TTK o
hibidora de la fosforilación de Tau del compuesto de zheimer
l efecto del compuesto del Ejemplo 57 de la presente e la enfermedad de Alzheimer.
del Ejemplo 57 de la presente invención (20 mg/kg) o el día durante 2 semanas. Dos semanas más tarde, se llevó uno de los anticuerpos de fosforilación de Tau, y como El análisis cuantitativo con las imágenes se llevó a cabo en la Figura 6.
ividad inhibidora de la fosforilación de Tau del compuesto a: fotomicrografía de fluorescencia confocal con tinción al de la enfermedad de Alzheimer tratado con vehículo I: imagen de inmunofluorescencia teñida con DAPI (4',6-ohistoquímica mediante el uso del anticuerpo AT180, nes DAPI y AT180, Ampliación: imagen obtenida por la inmunorreactividad de AT180 en la corteza cerebral con vehículo (grupo no tratado) o con el compuesto del al con tinción inmunofluorescente de la corteza cerebral con vehículo (grupo no tratado) o con el compuesto del ón de DAPI (4',6-diamidino-2-fenilindol), AT180: imagen rpo AT180, Ampliación (CA1): imagen ampliada de CA1 se forma la memoria a largo plazo) del hipocampo de la giro dentado, la región en el que termina el hipocampo y 180, FIG. 6d: gráfico que ilustra la inmunorreactividad de nfermedad de Alzheimer tratado con vehículo (grupo no que ilustra la inmunorreactividad de AT180 en el GD (giro atado con vehículo (grupo no tratado) o con el compuesto
rreactividad de AT180 se redujo significativamente en el neal con 20 mg/kg del compuesto del Ejemplo 57 de la *p < 0,001). Sin embargo, no hubo cambios significativos za cerebral, en comparación con el grupo tratado con
ompuesto representado por la fórmula química 1 de la fermedad de Alzheimer.
la proteína DYRK1A por el compuesto de la invención
l efecto del compuesto del Ejemplo 57 de la presente delo animal de la enfermedad de Alzheimer.
del Ejemplo 57 de la presente invención (20 mg/kg) o el día durante 2 semanas. 2 semanas después, se llevó a obtuvieron imágenes de microscopio confocal. El análisis oftware Image J. Los resultados se muestran en la Figura
or el compuesto de la presente invención en el modelo tomicrografía de fluorescencia confocal con tinción al de la enfermedad de Alzheimer tratado con vehículo I: imagen de inmunofluorescencia teñida con DAPI (4',6-ohistoquímica con la proteína DYRK1A, Fusión: imagen 1A, Ampliación: imagen obtenida por ampliación de la eactividad de DYRK1A en la corteza cerebral del modelo (grupo no tratado) o con el compuesto del Ejemplo 57, n inmunofluorescente de la corteza cerebral del modelo (grupo no tratado) o con el compuesto del ejemplo 57 (4',6-diamidino-2-fenilindol), DYRK1A: imagen obtenida ión (CA1) imagen ampliada de CA1 (cornus aminus, la
región en el que comienza el hipocampo y se forma la me
Ampliación (Dg ): imagen ampliada de DG (giro dentado, l
memoria) del hipocampo de la imagen de DYRK1A, FIG.
el CA1 (cornus aminus) del modelo animal de la enferme
con el compuesto del Ejemplo 57, FIG. 7e: gráfico que ilust
del modelo animal de la enfermedad de Alzheimer trata
Ejemplo 57
Como se muestra en la Figura 7, se confirmó que la inm
sólo en la corteza cerebral sino también en las regione intraperitonealmente con 20 mg/kg del compuesto del Eje
*** p<0,0001).
A partir de los resultados anteriores, se confirmó que
presente invención era capaz de aliviar los síntomas de l
<Ejemplo Experimental 9> Evaluación de los cambio
en el modelo animal de la enfermedad de Alzheimer
Se llevó a cabo el siguiente experimento para investig
invención sobre la placa amiloide, uno de los factores cl
animal de la enfermedad de Alzheimer.
En particular, se administró a 5x ratones FAD el compue
vehículo (grupo no tratado) por medio de inyección i.p. c
cabo una inmunohistoquímica con el anticuerpo 4G8 c
obtuvieron imágenes de microscopio confocal. El análisis
software Image J. Los resultados se muestran en la Figur
La Figura 8 presenta los cambios de la placa amiloide p
enfermedad de Alzheimer. FIG. 8a: fotomicrografía de fl
corteza cerebral y el hipocampo del modelo animal de l
tratado) o con el compuesto del Ejemplo 57 (DAPI: imag
2-fenilindol), 4G8: imagen obtenida por inmunohistoquí
obtenida por superposición de imágenes DAPI y 4G8), FI
amiloides de 4G8 en la corteza cerebral del modelo anima
no tratado) o con el compuesto del Ejemplo 57, FIG. 8
amiloides de 4G8 en el c A 1 (cornus aminus) del modelo
(grupo no tratado) o con el compuesto del Ejemplo 57, FI
amiloides de 4G8 en el GD (giro dentado) del modelo a
(grupo no tratado) o con el compuesto del ejemplo 57
Como se muestra en la Figura 8, se confirmó que el núm
en la corteza cerebral sino también en la región DG del hi
con 20 mg/kg del compuesto del Ejemplo 57 de la pre
embargo, en la región Ca del hipocampo, el número de p
grupo no tratado.
A partir de los resultados anteriores, se confirmó que
presente invención era capaz de aliviar los síntomas de l
<Ejemplo Experimental 10> Evaluación del efecto d
invención a través de la prueba de comportamiento (l
Se llevó a cabo el siguiente experimento para investigar
capaz de mejorar la función cognitiva a corto plazo en el
En particular, se administró a 5x ratones FAD el compue
vehículo (grupo no tratado) por medio de inyección i.p. ca
ratones en un laberinto en forma de Y compuesto por tre
secuencial durante cinco minutos para calcular el número
los lugares que visitaban.
El equipo utilizado para la prueba del laberinto en forma
era de 42 cm, su anchura de 3 cm y su altura de 12 cm. E
los dispositivos experimentales eran de plástico poliviní
cuidadosamente un ratón de prueba en un brazo y se le
se registró el brazo en el que entró el ratón de prueba.
ia a largo plazo) del hipocampo de la imagen de DYRK1A, egión en el que termina el hipocampo y se forma la nueva : gráfico que ilustra la inmunorreactividad de DYRK1A en d de Alzheimer tratado con vehículo (grupo no tratado) o la inmunorreactividad de DYRK1A en el GD (giro dentado) con vehículo (grupo no tratado) o con el compuesto del
rreactividad de DYRK1A se redujo significativamente no CA1 y DG del hipocampo en los ratones administrados o 57 de la presente invención (vehículo vs # 57(20 mg/kg):
ompuesto representado por la fórmula química 1 de la nfermedad de Alzheimer.
e la placa amiloide por el compuesto de la invención
el efecto del compuesto del Ejemplo 57 de la presente que causan la enfermedad de Alzheimer, en el modelo
del Ejemplo 57 de la presente invención (20 mg/kg) o el día durante 2 semanas. 2 semanas después, se llevó a az de detectar la placa amiloide, y como resultado se antitativo con las imágenes se llevó a cabo por medio del .
el compuesto del Ejemplo 57 en el modelo animal de la rescencia confocal con tinción inmunofluorescente de la nfermedad de Alzheimer tratado con vehículo (grupo no de inmunofluorescencia teñida con DAPI (4',6-diamidinoa mediante el uso del anticuerpo 4G8, Fusión: imagen 8b: gráfico que ilustra los cambios en el número de placas e la enfermedad de Alzheimer tratado con vehículo (grupo gráfico que ilustra los cambios en el número de placas imal de la enfermedad de Alzheimer tratado con vehículo 8d: gráfico que ilustra los cambios en el número de placas al de la enfermedad de Alzheimer tratado con vehículo
de placas amiloides se redujo significativamente no sólo campo en los ratones administrados intraperitonealmente te invención (vehículo vs. 20 mg/kg: *** p<0,0001). Sin as amiloides no se redujo mucho, en comparación con el
ompuesto representado por la fórmula química 1 de la nfermedad de Alzheimer.
mejora cognitiva a corto plazo del compuesto de la erinto en forma de Y)
l compuesto del Ejemplo 57 de la presente invención era delo animal de la enfermedad de Alzheimer.
del Ejemplo 57 de la presente invención (20 mg/kg) o el día durante 2 semanas. A continuación, se colocaron los razos contiguos a 120°, y se levantó cada brazo de forma tripletes de alternancia y ver cómo recordaban los ratones
Y se compone de tres brazos. La longitud de cada brazo ngulo de contacto entre los tres brazos es de 120°. Todos negro. Cada brazo se asignó con A, B y C. Se ubicó ó moverse libremente durante 8 minutos. A continuación, este momento, la “entrada” significa el caso en el que la
cola del ratón estaba completamente dentro. Si el rató
registraba el caso. Si el ratón entraba en tres brazos difer
comportamiento de alternancia se definió por el hecho
escalonada, lo que se calculó por medio de la siguiente e
laberinto en forma de Y, y la Figura 9b presenta los result
[comportamiento de alternanci ^alternancia máxima x 100]
^alternancia máxima: entradas t
La Figura 9 presenta los resultados de la evaluación del ef
de comportamiento. FIG. 9a: diagrama esquemático del l
del cerebro, FIG. 9b: gráfico que ilustra los cambios de c
en forma de Y
Como se muestra en la Figura 9, la memoria a corto plaz
les administró vehículo por medio de inyección i.p.), en co
salvaje se les administró vehículo por medio de inyección
del comportamiento mencionada anteriormente. Por otr
administró el compuesto del Ejemplo 57 de la present
inyección i.p.) mostró una mejora de la memoria a cort
vehículo vs. 20 mg/kg: ** p<0,01).
A partir de los resultados anteriores, se confirmó que
presente invención era capaz de mejorar el deterioro cog
<Ejemplo Experimental 11> Evaluación del efecto d
invención a través de la prueba de comportamiento -
Se llevó a cabo el siguiente experimento para investigar
capaz de mejorar la función cognitiva a largo plazo en el
reconocimiento de objetos nuevos es un experimento pa
dejó que los ratones vieran dos objetos idénticos. Despué
se dejó que los ratones vieran un objeto nuevo junto con e
en qué medida esos ratones se interesaban por el objeto
la memoria a largo plazo del objeto anterior.
En particular, se administró a 5x ratones FAD el compue
vehículo (grupo no tratado) por medio de inyección i.p. ca
en la forma y en el tamaño (F, F) en una esquina específ
el exterior no sea invisible desde el interior, y se inició un
se registraron el número y el tiempo que el ratón de prue
horas después, uno de esos dos objetos fue sustituido p
y la hora de acceso al objeto original (F) y al nuevo obj
calculó por medio de (tiempo de aproximación a un deter
La Figura 10(a) presenta el diagrama esquemático de la
10(b) presenta los resultados del cálculo.
La Figura 10 presenta los resultados de la evaluación
pruebas de comportamiento. FIG. 10a: diagrama esquem
medir la memoria a largo plazo del cerebro y ecuación
gráfico que ilustra la preferencia de objetos del ratón de
nuevos, FIG. 10c: gráfico que ilustra la preferencia por lo
de reconocimiento de objetos nuevos
Como se muestra en la Figura 10, en la etapa de discrim
por el nuevo objeto se redujo en el grupo no tratado (a l
inyección i.p.), en comparación con el grupo de tipo salv
por medio de inyección i.p.). Por otra parte, el grupo exp
del Ejemplo 57 de la presente invención a la concentració
de la memoria a largo plazo, en comparación con el grup
A partir de los resultados anteriores, se confirmó que
presente invención era capaz de mejorar el deterioro cog
El compuesto representado por la fórmula química 1 de ntraba en un brazo que ya había visitado, también se tes de uno en uno (alternancia real), se daba un punto. El que el ratón entrara en tres brazos diferentes de forma ación. La Figura 9a muestra el diagrama esquemático del os del cálculo.
(%) = alternancia real /
les - 2
to de mejora cognitiva a corto plazo por medio de pruebas erinto en forma de Y para medir la memoria a corto plazo portamiento del ratón sometido a pruebas con el laberinto
isminuyó en el grupo no tratado (a los ratones 5x FAD se aración con el grupo de tipo salvaje (a los ratones de tipo ), lo que se confirmó por medio de la prueba de alteración parte, el grupo experimental (a 5x ratones FAD se les vención a la concentración de 20 mg/kg por medio de lazo, en comparación con el grupo no tratado (5x FAD:
ompuesto representado por la fórmula química 1 de la o a corto plazo causado por la enfermedad de Alzheimer.
mejora cognitiva a largo plazo del compuesto de la eba de reconocimiento de objetos novedosos
l compuesto del Ejemplo 57 de la presente invención era elo animal de la enfermedad de Alzheimer. La prueba de comprobar la memoria de la percepción de un objeto. Se un cierto período de tiempo (varias horas ~ una semana), bjeto presentado anteriormente. A continuación, se evaluó vedoso y lo estudiaban, lo que condujo a la evaluación de
del Ejemplo 57 de la presente invención (20 mg/kg) o el día durante 2 semanas. Se colocaron dos objetos iguales de la caja de campo abierto (42 * 42 * 42 cm) para que tón de prueba desde el centro de la caja. A continuación, tocó esos dos objetos durante 5 minutos (Adquisición). 24 no nuevo (F, N). Se registraron y digitalizaron el número (N) (Discriminación). La preferencia por el objeto (p) se ado objeto) / (tiempo total de aproximación a dos objetos). eba de reconocimiento de objetos novedosos, y la Figura
efecto de mejora cognitiva a largo plazo por medio de o de la prueba de reconocimiento de objetos nuevos para ra calcular la preferencia por objetos nuevos, FIG. 10b: eba evaluado por la prueba de reconocimiento de objetos bjetos nuevos del ratón de prueba evaluado por la prueba
ción, la memoria a largo plazo medida por la preferencia ratones 5x FAD se les administró vehículo por medio de (a los ratones de tipo salvaje se les administró vehículo ental (a 5x ratones FAD se les administró el compuesto e 20 mg/kg por medio de inyección i.p.) mostró una mejora o tratado (5x FAD: vehículo vs. 20 mg/kg: ** p<0,01).
ompuesto representado por la fórmula química 1 de la o a largo plazo causado por la enfermedad de Alzheimer.
presente invención, el isómero óptico del mismo o la sal
aceptable para uso farmacéutico del mismo se confirm
DYRK1A en los Ejemplos Experimentales 1 y 2. Además,
química 1 de la presente invención, el isómero óptico del
tiene una excelente actividad para inhibir la fosforilación
También se confirmó en el Ejemplo Experimental 4 que
presente invención, el isómero óptico del mismo o la sal
para inhibir la fosforilación de Tau, un factor importante
Ejemplo Experimental 5 que el compuesto representado
óptico del mismo o la sal aceptable para uso farmacéuti
quinasa DYRK1A in vivo.
Se confirmó que el compuesto representado por la fórmu
mismo o la sal aceptable para uso farmacéutico del mis
de Tau en el modelo animal de la enfermedad de Alzheim
Ejemplo Experimental 8 que el compuesto representado
óptico del mismo o la sal aceptable para uso farmacéut
proteína DYRK1A. En el Ejemplo Experimental 9, se conf
1 de la presente invención, el isómero óptico del mismo o
placa amiloide, una de las causas de la enfermedad de Al
compuesto representado por la fórmula química 1 de l
aceptable para uso farmacéutico del mismo mejoraba el
de Alzheimer, y también se confirmó que mejoraba el det
Alzheimer en el Ejemplo Experimental 11.
Por lo tanto, una composición farmacéutica y una compo
compuesto representado por la fórmula química 1 de l
aceptable para uso farmacéutico del mismo se pueden u
enfermedad relacionada con DYRK1A. En particular, se p
o la mejora de la enfermedad de Alzheimer, de la demen
APLICABILIDAD INDUSTRIAL
El compuesto representado por la fórmula química 1 de
aceptable para uso farmacéutico del mismo se puede
enfermedades relacionadas con la proteína quinasa. En
tratamiento o la mejora de la enfermedad de Alzheimer, d ue tenía una excelente actividad para inhibir la quinasa confirmó que el compuesto representado por la fórmula ismo o la sal aceptable para uso farmacéutico del mismo DYRK1A a nivel celular en el Ejemplo Experimental 3. compuesto representado por la fórmula química 1 de la ceptable para uso farmacéutico del mismo era excelente síndrome de Down. Además, también se confirmó en el la fórmula química 1 de la presente invención, el isómero del mismo tenía un efecto inhibidor de la actividad de la
química 1 de la presente invención, el isómero óptico del tiene una excelente actividad para inhibir la fosforilación en el Ejemplo Experimental 7. También se confirmó en el la fórmula química 1 de la presente invención, el isómero del mismo era excelente para inhibir la actividad de la ó que el compuesto representado por la fórmula química sal aceptable para uso farmacéutico del mismo reduce la eimer. En el Ejemplo Experimental 10, se confirmó que el resente invención, el isómero óptico del mismo o la sal erioro cognitivo a corto plazo causado por la enfermedad ro cognitivo a largo plazo causado por la enfermedad de
ón alimentaria funcional para la salud que comprenden el resente invención, el isómero óptico del mismo o la sal zar eficazmente para el tratamiento o la prevención de la den utilizar eficazmente para la prevención, el tratamiento o de la demencia de Alzheimer.
presente invención, el isómero óptico del mismo o la sal ilizar eficazmente en el tratamiento o la prevención de ticular, se puede utilizar eficazmente en la prevención, el a demencia o de la demencia de Alzheimer.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES1. Un compuesto representado por la fórmula química 1 a continuación, un isómero óptico del mismo o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo:[Fórmula Química 1]
en el que en la fórmula química 1,Z es -CF3;X es -NRa-, -O- o -S-, en el que Ra es hidrógeno o alquilo recto o ramificado C1-C10, en el que el alquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -OH y alcoxi C1-C3; R1 es un alquilo C1-C10 recto o ramificado, un cicloalquilo C3-C8 o un arilo C6-14, en los que el alquilo o el cicloalquilo pueden estar sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por - OH, y, un alquilo C1-C3 recto o ramificado y un alcoxi C1-C3, y el arilo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por un alquilo C1-C3 recto o ramificado y un alcoxi C1-C3 recto o ramificado, no sustituido o sustituido con uno o más halógenos;o bien, Ra puede formar heterocicloalquilos de 5 a 8 miembros no sustituidos o sustituidos que contengan uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S junto con R1 y el átomo de nitrógeno al que están unidos, y el heterocicloalquilo sustituido puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C6 recto o ramificado y alcoxi C1-C6 recto o ramificado; y
es
en el que cada R2, R4, R6 , R8, R11, R17, R23 y R24 son independientemente uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo recto o ramificado C1-C6 y alcoxi recto o ramificado C1-C6;R3 , R5, R7 y R9 son independientemente hidrógeno; alquilo o alcoxi recto o ramificado C1-C6; heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo formado por N y O o -(C=O) NR26R27, en el que R26 y R27 son independientemente hidrógeno, alquilo recto o ramificado C1-C3 o heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N y O sustituido con heterocicloalquilo de 3 a 5 miembros que contiene uno o más átomos de oxígeno, o, R26 y R27 forman heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N y O junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, en el que el alquilo o heterocicloalquilo está sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por - CN, halógeno, alquilo recto o ramificado C1-C3, y heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo formado por N y O no sustituido o sustituido por uno o más alquilo recto o ramificado C1-C3R10 es -CR28R29-CN, en el que R28 y R29 son independientemente hidrógeno o alquilo recto o ramificado C1-C3, R12, R13, R14, R15, R18, R19, R20 y R21 son independientemente hidrógeno o alquilo recto o ramificado C1-C3, o bien, dos de R12, R13, R14, R15, R18, R19, R20 y R21 unidos al mismo carbono pueden formar carbonilo junto con el carbono al que están unidos, yR16, R22 y R25 son independientemente hidrógeno o alquilo recto o ramificado C1-C3, en el que el alquilo puede estar sustituido con uno o más halógenos.2. El compuesto, el isómero óptico del mismo o la sal aceptable para uso farmacéutico del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:Z es -CF3;X es -NRa- o -O-, en el que Ra es hidrógeno o alquilo recto o ramificado C1-C6, en el que el alquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -OH y alcoxi C1-C3; R1 es un alquilo recto o ramificado C1-C6, un cicloalquilo C3-C8 o un arilo C6-10, en el que el alquilo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -Oh , metilo y metoxi, y el arilo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo y metoxi, no sustituidos o sustituidos con uno o más halógenos;o bien, Ra puede formar heterocicloalquilos de 5 a 6 miembros no sustituidos o sustituidos que contengan uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S junto con R1 y el átomo de nitrógeno al que están unidos, y el heterocicloalquilo sustituido puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C3 recto o ramificado y alcoxi C1-C6 recto o ramificado; y
es
en el que, R2, R4, R6, R8, R11, R17, R23 y R24 son independientemente uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo recto o ramificado C1-C3 y alcoxi recto o ramificado C1-C3 ;R3, R5, R7 y R9 son independientemente hidrógeno, alquilo o alcoxi recto o ramificado C1-C3, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo o -(C=O)NR26R27,en el que R26 y R27 son independientemente hidrógeno, metilo, morfolinilo, piperazinilo o piperidinilo, o, R26 y R27 forman morfolinilo, piperazinilo o piperidinilo junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, en el que, el alquilo C1-C3 morfolinilo, piperazinilo o piperidinilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -CN, fluoro, oxetanilo, morfolinilo, piperazinilo, y, piperidinilo no sustituido o sustituido con metilo,R10 es -CR28R29-CN, en el que R28 y R29 son independientemente hidrógeno, metilo o etilo,R12, R13, R14, R15, R18, R19, R20y R21 son independientemente hidrógeno, metilo o etilo, o, dos de R12, R13, R14, R15, R18, R19, R20 y R21 unidos al mismo carbono pueden formar carbonilo junto con el carbono al que están unidos, yR16, R22 y R25 son independientemente hidrógeno, metilo no sustituido o sustituido con uno o más halógenos o etilo no sustituido o sustituido con uno o más halógenos.3. El compuesto, el isómero óptico del mismo o la sal aceptable para uso farmacéutico del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:Z es -CF3;X es -NRa- o -O-, en el que Ra es hidrógeno o metilo;R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo,
1-metilciclopropilo, o, fenilo sustituido con uno o más CF3;o bien, Ra puede formar morfolinilo junto con R1 y el átomo de nitrógeno al que están unidos; y
es
en el que, R2, R4, R6, R8, R11, R17, R23 y R24 son independientemente uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, fluoro, metilo y metoxi;R3 y R7 son independientemente metoxi,
R5 y R9 son independientemente metilo, isopropilo,
R10 es -CR28R29-CN, en el que R28 y R29 son independientemente hidrógeno o metilo,R12, R13, R14, R15, R18, R19, R20y R21 son independientemente hidrógeno o metilo, o, dos de R12, R13, R14, R15, R18, R19, R20 y R21 unidos al mismo carbono pueden formar carbonilo junto con el carbono al que están unidos, yR16, R22 y R25 son independientemente hidrógeno, o, metilo no sustituido o sustituido con uno o más halógenos.4. El compuesto, el isómero óptico del mismo o la sal aceptable para uso farmacéutico del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:Z es -CF3;X es -NRa- o -O-, en el que Ra es hidrógeno o metilo;R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo,
, 1-metilciclopropilo, o
o bien, Ra puede formar morfolinilo junto con R1 y el átomo de nitrógeno al que están unidos; y
es
5. El compuesto, el isómero óptico del mismo o la sal aceptable para uso farmacéutico del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el compuesto representado por la fórmula 1 se selecciona entre los siguientes compuestos:(45) (5-metoxi-6-(4-(metilamino)-3-(trifluorometil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-6-ilamino)piridin-3-il) (4-metilpiperazin-1-il)metanona; (46) (3-metoxi-4-((4-morfolino-3-(trifluorometil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-6-il)amino)fenil) (4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)metanona; (53) N4-etil-3-(trifluorometil)-N6-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4,6-diamina; (54) N4-etil-N6'(1-metil-1H-pirazol-3-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4,6-diamina; (55) N4-etil-N6'(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4,6-diamina; (56) (4-((etilamino)-3-(trifluorometil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-6-il)amino)-3-metoxifenil)(morfolino)metanona; (57) (4-((etilamino)-3-(trifluorometil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-6-il)amino)-3-metoxifenil)(4-morfolinopiperidin-1-il)metanona; (58) (3-metoxi-4-((4-(metilamino)-3-(trifluorometil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-6-il)amino)fenil) (morfolino)metanona; (59) (3-metoxi-4-((4-(metilamino)-3-(trifluorometil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-6-il)amino)fenil)(4-morfolinopiperidin-1-il)metanona; (60) (2-fluoro-5-metoxi-4-((4-(metilamino)-3-(trifluorometil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-6-il)amino)fenil)(4-metilpiperazin-1-il)metanona; (61) (3-metoxi-4-((4-(metilamino)-3-(trifluorometil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-6-il)amino)fenil) (4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)metanona; (62) N6-(2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-N4-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4,6-diamina; (63) (3-metoxi-4-((4-(metilamino)-3-(trifluorometil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-6-il)amino)fenil)(4-metilpiperazin-1-il)metanona; (64) (3-metoxi-4-((4-((2-metoxietil)amino)-3-(trifluorometil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-6-il)amino)fenil)(morfolino)metanona; (65) (3-metoxi-4-((4-((2-metoxietil)amino)-3-(trifluorometil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-6-il)amino)fenil)(4-morfolinopiperidin-1-il)metanona; (66) (3-metoxi-4-((4-((2-metoxietil)amino)-3-(trifluorometil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-6-il)amino)fenil)(4-metilpiperazin-1-il)-metanona; (67) (3-metoxi-4-((4-((2-metoxietil)amino)-3-(trifluorometil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-6-il)amino)fenil) (4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)metanona; (68) N6-(2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-N4-(2-metoxietil)-3-(trifluorometil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4,6-diamina; (69) N6'(5-cloro-1-((3S,4S)-3-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-N4-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4,6-diamina; (70) (4-(etilamino)-3-(trifluorometil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-6-il)amino)-3-metoxifenil)(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)metanona; (71) 4-((4-(etilamino)-3-(trifluorometil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-6-il)amino)-2-fluoro-5-metoxi-N-(1-(oxetanopiperidin-4-il)benzamida; (72) 4-((4-(etilamino)-3-(trifluorometil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-6-il)amino)-2-fluoro-5-metoxi-N-(1-metilpiperidin-4-il)bencilamida; (73) 2-fluoro-5-metoxi-4-((4-((2-metoxietil)amino)-3-(trifluorometil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-6-il)amino)(1-metilpiperidin-4-il)benzamida; (74) 4-((etilamino-3-(trifluorometil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-6-il)amino)-2-fluoro-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)-5-metoxibenzamida; (75) (R)-(2,4-dimetilpiperazin-1-il)(2-fluoro-5-metoxi-4-((4-(metilamino)-3-(trifluorometil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-6-il)amino)fenil)metanona; (76) (3-metoxi-4-((4-morfolino-3-(trifluorometil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-6-il)amino)fenil)(morfolino)metanona; (77) N-(5-cloro-1-((3S,4s)-3-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-4-morfolino-3-(trifluorometil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-6-amina; (78) N6-(5-cloro-1-((3S, 4S)-3-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4,6-diamina; (79) N6-(5-cloro-1-((3S, 4S)-3-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3-metoxietil)-3-(trifluorometil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4,6-diamina; (80) 1-(6-((etilamino)-3-(trifluorometil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-6-il)amino)-7-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2,2,2-trifluoroetano-1-ona; (81) N4-etil-N6-(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4,6-diamina; (82) (3-metox¡-4-((4 morfolino-3-(trifluorometil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-6-il)amino)fenil)(4-metilpiperazin-1-il)metanona; (83) (3-metoxi-4-((4-morfolino-3-(trifluorometil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-6-il)amino)fenil)(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)metanona; (84) (3-metoxi-4-(3-(trifluorometN)-4-(3-(trifluorometil)fenilamino)-1H-pirrol[2,3-b]pmdin-6-ilamino)fenil)(morfolino)metanona; (85) (3-metoxi-4-(3-(trifluorometN)-4-(3-(trifluorometil)fenilamino)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-6-ilamino)fenil)(4-morfolinopiperidin-1-il)metanona; (86) N6-(5-cloro-1-((3S,4S)-3-fluoro-1-(oxetan-3-il) piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3-(trifluorometil)-N4-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4,6-diamina; (87) (3-metoxi-4-((4-metoxietil) (metil)amino)-3-(trifluorometil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-6-il)amino)fenil)(morfolino)metanona; (88) (3-metoxi-4-((4-metoxietil)(metil)amino)-3-(trifluorometil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-6-il)amino)fenil)((4-morfolinopiperidin-1-il)metanona; (89) N6-(5-doro-1-((3S,4S)-3-fluoro-1-(oxetan-3-il)pipendin-4-il)-1H-pirazol-4-il)metoxietil)-N4-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4,6-diamina; (90) (4-(isopropilamino)-3-(trifluorometil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-6-ilamino)-3-metoxifenil)(4-morfolinopiperidin-1-il)metanona; (91) (R)-(4-((4-((1 -hidroxi-3-metilbutan-2-il)amino)-3-(trifluorometil)-1H-pirrol[2,3-b]amino)-3-metoxifenil)(4-morfolinopiperidin-1-il)metanona; (92) (R)-(4-((4-((1-hidroxi-3-metilbutan-2-il)amino)-3-(trifluorometN)-1H-pirrol[2,3-b]amino)-3-metoxifenil)(morfolino)metanona; (93) (S)-(4-((2-butilamino)-3-(trifluorometN)-1H-pirrol[2,3-b]pindin-6-il)amino)-3-metoxifenil)(4-morfolinopiperidin-1-il)-metanona; (94) (4-((4-(ddopropilamino)-3-(trifluorometil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-6-il)-3-metoxifenil)(4-morfolinopiperidin-1 -il)metanona; (95) (4-((4-(cidopropilamino)-3-(trifluorometil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-6-il)amino)-3-metoxifenil)(morfolino)metanona; (96) 5-((4-(etilamino)-3-(trifluorometil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-6-il)amino)-6-metoxi-2-metilisoindolin-1-ona; (97) 7-((4-(etilamino)-3-(trifluorometil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-6-il)amino)-6-metoxi-2,2,4-trimetil-2H-benzo[1,4]oxazin-3(4H)-1-ona; (98) 6-((4-(etilamino)-3-(trifluorometil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-6-il)amino)-5-metoxi-2-metilisoindolin-1-ona; (101) (6-doro-5-((4-(etilamino)-3-(trifluorometil)-1H-pirrol[2,3-b]pmdin-6-il)amino)-2-metilisoindolin-1-ona; y (102) 5-((4-(etilamino)-3-(trifluorometil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-6-il)amino)-2-metilisoindolin-1-ona.6. Un procedimiento de preparación de un compuesto representado por la fórmula química 1 de la reivindicación 1 que comprende las siguientes etapas, como se muestra en la fórmula de reacción 1 a continuación:preparar un compuesto representado por la fórmula química 4 por medio de la reacción del compuesto representado por la fórmula química 2 con el compuesto representado por la fórmula química 3 (etapa 1); y preparar un compuesto representado por la fórmula química 1 por medio de la reacción del compuesto representado por la fórmula química 4 preparado en la etapa 1 anterior en la presencia de un ácido (etapa 2):[Fórmula de Reacción 1]
en el que en la fórmula de reacción 1, X, Z, R1 y
son como se definen en la fórmula química 1 de la reivindicación 1;X' es halógeno; yPG es (2-(trimetilsilil)metoxi)metilo (SEM), t-butiloxicarbonilo (BOC), carbobenziloxi (Cbz), 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc), acetilo (Ac), benzoilo (Bz), bencilo (Bn), 3,4-dimetoxibencilo (DMPM), pmetoxifenilo (PMP), tosilo (Ts), 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo (Troc), 2-trimetilsililoxicarbonilo (Teoc), ariloxicarbonilo (Alloc) o p-metoxibencilo (PMB).7. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto representado por la fórmula química 1 de la reivindicación 1, el isómero óptico del mismo o la sal aceptable para uso farmacéutico del mismo como ingrediente activo para su uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en cáncer, enfermedad cerebral degenerativa y enfermedad metabólica, en la que la enfermedad metabólica es una o más enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en diabetes, hipoglucemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hemocromatosis, amiloidosis y porfiria.8. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 7, en la que la enfermedad cerebral degenerativa es una o más enfermedades seleccionael síndrome de Down, la enfermedad de Parkinson, laHuntington, la esclerosis múltiple, la esclerosis laterdeterioro cognitivo leve.9. La composición farmacéutica para uso de acuerdo cenfermedades seleccionadas del grupo que consistela demencia causada por un traumatismo craneal, lay la demencia alcohólica.s del grupo que consiste en la enfermedad de Alzheimer, fermedad de Lou Gehrig, la demencia, la enfermedad de proximal, la apoplejía, el accidente cerebrovascular o ella reivindicación 8, en la que la demencia es una o más la demencia de Alzheimer, la demencia cerebrovascular, encia multiinfarto, la demencia multiinfarto de Alzheimer
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