RU2730849C1 - Производное пирроло-пиридинового соединения, способ его получения и фармацевтическая композиция, содержащая его в качестве активного ингредиента, для профилактики и лечения заболеваний, связанных с протеинкиназой - Google Patents
Производное пирроло-пиридинового соединения, способ его получения и фармацевтическая композиция, содержащая его в качестве активного ингредиента, для профилактики и лечения заболеваний, связанных с протеинкиназой Download PDFInfo
- Publication number
- RU2730849C1 RU2730849C1 RU2019132955A RU2019132955A RU2730849C1 RU 2730849 C1 RU2730849 C1 RU 2730849C1 RU 2019132955 A RU2019132955 A RU 2019132955A RU 2019132955 A RU2019132955 A RU 2019132955A RU 2730849 C1 RU2730849 C1 RU 2730849C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pyrrolo
- amino
- pyridine
- methoxy
- carbonitrile
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 26
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 title claims abstract description 15
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 title claims abstract description 15
- -1 Pyrrolo-pyridine compound Chemical class 0.000 title claims description 61
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 44
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims description 42
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 23
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 239
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 106
- 102100028554 Dual specificity tyrosine-phosphorylation-regulated kinase 1A Human genes 0.000 claims abstract description 103
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 62
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 48
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 37
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 29
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 claims abstract description 15
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 7
- 101000838016 Homo sapiens Dual specificity tyrosine-phosphorylation-regulated kinase 1A Proteins 0.000 claims abstract 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 97
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 43
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 28
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 claims description 26
- 102100033793 ALK tyrosine kinase receptor Human genes 0.000 claims description 24
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 23
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 23
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 claims description 19
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 17
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 claims description 16
- 102100023266 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 2 Human genes 0.000 claims description 14
- 101710146529 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 2 Proteins 0.000 claims description 14
- 108010020246 Leucine-Rich Repeat Serine-Threonine Protein Kinase-2 Proteins 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 12
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 11
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 11
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 11
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 10
- 101000944921 Homo sapiens Ribosomal protein S6 kinase alpha-2 Proteins 0.000 claims description 9
- 101000945096 Homo sapiens Ribosomal protein S6 kinase alpha-5 Proteins 0.000 claims description 9
- 102100028194 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 4 Human genes 0.000 claims description 9
- 102100033534 Ribosomal protein S6 kinase alpha-2 Human genes 0.000 claims description 9
- 102100033645 Ribosomal protein S6 kinase alpha-5 Human genes 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 102100033088 Calcium/calmodulin-dependent protein kinase type 1D Human genes 0.000 claims description 8
- 102100034357 Casein kinase I isoform alpha Human genes 0.000 claims description 8
- 102100034356 Casein kinase I isoform alpha-like Human genes 0.000 claims description 8
- 102100037402 Casein kinase I isoform delta Human genes 0.000 claims description 8
- 102100040862 Dual specificity protein kinase CLK1 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100040844 Dual specificity protein kinase CLK2 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100040856 Dual specificity protein kinase CLK3 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100040858 Dual specificity protein kinase CLK4 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100036109 Dual specificity protein kinase TTK Human genes 0.000 claims description 8
- 102100033363 Dual specificity tyrosine-phosphorylation-regulated kinase 1B Human genes 0.000 claims description 8
- 101000944258 Homo sapiens Calcium/calmodulin-dependent protein kinase type 1D Proteins 0.000 claims description 8
- 101000994700 Homo sapiens Casein kinase I isoform alpha Proteins 0.000 claims description 8
- 101000994694 Homo sapiens Casein kinase I isoform alpha-like Proteins 0.000 claims description 8
- 101001026336 Homo sapiens Casein kinase I isoform delta Proteins 0.000 claims description 8
- 101000749294 Homo sapiens Dual specificity protein kinase CLK1 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000749291 Homo sapiens Dual specificity protein kinase CLK2 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000749304 Homo sapiens Dual specificity protein kinase CLK3 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000749298 Homo sapiens Dual specificity protein kinase CLK4 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000659223 Homo sapiens Dual specificity protein kinase TTK Proteins 0.000 claims description 8
- 101000926738 Homo sapiens Dual specificity tyrosine-phosphorylation-regulated kinase 1B Proteins 0.000 claims description 8
- 101001005556 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 19 Proteins 0.000 claims description 8
- 101001001513 Homo sapiens Phosphatidylinositol 5-phosphate 4-kinase type-2 gamma Proteins 0.000 claims description 8
- 101000731078 Homo sapiens Phosphorylase b kinase gamma catalytic chain, liver/testis isoform Proteins 0.000 claims description 8
- 101001126783 Homo sapiens Phosphorylase b kinase gamma catalytic chain, skeletal muscle/heart isoform Proteins 0.000 claims description 8
- 101000669921 Homo sapiens Rho-associated protein kinase 2 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000701497 Homo sapiens STE20/SPS1-related proline-alanine-rich protein kinase Proteins 0.000 claims description 8
- 101000661819 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase 17B Proteins 0.000 claims description 8
- 101000701396 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase 33 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000777277 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Chk2 Proteins 0.000 claims description 8
- 101001026870 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase D1 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000772231 Homo sapiens Testis-specific serine/threonine-protein kinase 1 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000794197 Homo sapiens Testis-specific serine/threonine-protein kinase 3 Proteins 0.000 claims description 8
- 102100025217 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 19 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100035044 Myosin light chain kinase, smooth muscle Human genes 0.000 claims description 8
- 108040008091 NF-kappaB-inducing kinase activity proteins Proteins 0.000 claims description 8
- 102100036159 Phosphatidylinositol 5-phosphate 4-kinase type-2 gamma Human genes 0.000 claims description 8
- 102100032391 Phosphorylase b kinase gamma catalytic chain, liver/testis isoform Human genes 0.000 claims description 8
- 102100030278 Phosphorylase b kinase gamma catalytic chain, skeletal muscle/heart isoform Human genes 0.000 claims description 8
- 108010003506 Protein Kinase D2 Proteins 0.000 claims description 8
- 102100039314 Rho-associated protein kinase 2 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100030491 STE20/SPS1-related proline-alanine-rich protein kinase Human genes 0.000 claims description 8
- 102100037959 Serine/threonine-protein kinase 17B Human genes 0.000 claims description 8
- 102100030515 Serine/threonine-protein kinase 33 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100031075 Serine/threonine-protein kinase Chk2 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100037310 Serine/threonine-protein kinase D1 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100037312 Serine/threonine-protein kinase D2 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100029350 Testis-specific serine/threonine-protein kinase 1 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100030168 Testis-specific serine/threonine-protein kinase 3 Human genes 0.000 claims description 8
- XQBFSUPDBFWTEC-UHFFFAOYSA-N [4-[[4-(ethylamino)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl]amino]-3-methoxyphenyl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C(C)NC1=C2C(=NC(=C1)NC1=C(C=C(C=C1)C(=O)N1CCOCC1)OC)NC=C2C(F)(F)F XQBFSUPDBFWTEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 102220197961 rs1057519784 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100037398 Casein kinase I isoform epsilon Human genes 0.000 claims description 7
- 102100029638 Dual serine/threonine and tyrosine protein kinase Human genes 0.000 claims description 7
- 102100023115 Dual specificity tyrosine-phosphorylation-regulated kinase 2 Human genes 0.000 claims description 7
- 102100030013 Endoribonuclease Human genes 0.000 claims description 7
- 101001026376 Homo sapiens Casein kinase I isoform epsilon Proteins 0.000 claims description 7
- 101000865739 Homo sapiens Dual serine/threonine and tyrosine protein kinase Proteins 0.000 claims description 7
- 101001049990 Homo sapiens Dual specificity tyrosine-phosphorylation-regulated kinase 2 Proteins 0.000 claims description 7
- 101000950687 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 7 Proteins 0.000 claims description 7
- 101001022780 Homo sapiens Myosin light chain kinase, smooth muscle Proteins 0.000 claims description 7
- 101000669917 Homo sapiens Rho-associated protein kinase 1 Proteins 0.000 claims description 7
- 101001026885 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase D3 Proteins 0.000 claims description 7
- 108091006081 Inositol-requiring enzyme-1 Proteins 0.000 claims description 7
- 102100037805 Mitogen-activated protein kinase 7 Human genes 0.000 claims description 7
- 102100039313 Rho-associated protein kinase 1 Human genes 0.000 claims description 7
- 102100037311 Serine/threonine-protein kinase D3 Human genes 0.000 claims description 7
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 7
- 102100023067 Casein kinase I isoform gamma-3 Human genes 0.000 claims description 6
- 108010031042 Death-Associated Protein Kinases Proteins 0.000 claims description 6
- 102100038587 Death-associated protein kinase 1 Human genes 0.000 claims description 6
- 102100038605 Death-associated protein kinase 2 Human genes 0.000 claims description 6
- 102100038606 Death-associated protein kinase 3 Human genes 0.000 claims description 6
- 102100023275 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 3 Human genes 0.000 claims description 6
- 101001049879 Homo sapiens Casein kinase I isoform gamma-3 Proteins 0.000 claims description 6
- 101000956145 Homo sapiens Death-associated protein kinase 1 Proteins 0.000 claims description 6
- 101000956149 Homo sapiens Death-associated protein kinase 3 Proteins 0.000 claims description 6
- 101001115394 Homo sapiens Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 3 Proteins 0.000 claims description 6
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 claims description 6
- ITKYDHSPCXRAHW-UHFFFAOYSA-N [3-methoxy-4-[[4-morpholin-4-yl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl]amino]phenyl]-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]methanone Chemical compound C1N(CCOC1)C1=CC(NC2=CC=C(C(=O)N3CCC(CC3)N3CCN(CC3)C)C=C2OC)=NC2=C1C(=CN2)C(F)(F)F ITKYDHSPCXRAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- YXEQGBCICLJMNB-UHFFFAOYSA-N 6-[5-fluoro-2-methoxy-4-(4-morpholin-4-ylpiperidine-1-carbonyl)anilino]-4-(methylamino)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N(C)C1=CC(NC2=CC(=C(C(=O)N3CCC(CC3)N3CCOCC3)C=C2OC)F)=NC2=C1C(=CN2)C#N YXEQGBCICLJMNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 102100023060 Casein kinase I isoform gamma-2 Human genes 0.000 claims description 5
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 claims description 5
- 102100031480 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Human genes 0.000 claims description 5
- 101710146526 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Proteins 0.000 claims description 5
- 102100023274 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 4 Human genes 0.000 claims description 5
- 101001049881 Homo sapiens Casein kinase I isoform gamma-2 Proteins 0.000 claims description 5
- 101001115395 Homo sapiens Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 4 Proteins 0.000 claims description 5
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 5
- 102100034069 MAP kinase-activated protein kinase 2 Human genes 0.000 claims description 5
- 108010041955 MAP-kinase-activated kinase 2 Proteins 0.000 claims description 5
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 125000006432 1-methyl cyclopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C1(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- NPXYSOMUAOGZOC-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyethylamino)-6-[2-methoxy-4-(4-morpholin-4-ylpiperidine-1-carbonyl)anilino]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound O(C)CCNC1=CC(NC2=CC=C(C(=O)N3CCC(CC3)N3CCOCC3)C=C2OC)=NC2=C1C(=CN2)C#N NPXYSOMUAOGZOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SWIYNBAPSMALAY-UHFFFAOYSA-N 4-N-ethyl-3-(trifluoromethyl)-6-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-4,6-diamine Chemical compound C(NC1=CC(NC2=CC(=C(OC)C(=C2)OC)OC)=NC2=C1C(=CN2)C(F)(F)F)C SWIYNBAPSMALAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YPRCSLCKYGZQHX-PXNSSMCTSA-N 6-N-[5-chloro-1-[(3S,4S)-3-fluoro-1-(oxetan-3-yl)piperidin-4-yl]pyrazol-4-yl]-3-(trifluoromethyl)-4-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-4,6-diamine Chemical compound C1=CC=C(C=C1NC1=CC(NC2=C(N(N=C2)[C@H]2CCN(C[C@@H]2F)C2COC2)Cl)=NC2=C1C(=CN2)C(F)(F)F)C(F)(F)F YPRCSLCKYGZQHX-PXNSSMCTSA-N 0.000 claims description 4
- NDWGHEPYJMFWLP-RDJZCZTQSA-N 6-N-[5-chloro-1-[(3S,4S)-3-fluoro-1-(oxetan-3-yl)piperidin-4-yl]pyrazol-4-yl]-4-N-(2-methoxyethyl)-4-N-methyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-4,6-diamine Chemical compound CN(CCOC)C1=CC(=NC2=C1C(=CN2)C(F)(F)F)NC3=C(N(N=C3)[C@H]4CCN(C[C@@H]4F)C5COC5)Cl NDWGHEPYJMFWLP-RDJZCZTQSA-N 0.000 claims description 4
- GPFZXUMUONMYDS-UHFFFAOYSA-N 6-[2-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-4-N-methyl-3-(trifluoromethyl)-2,7-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridine-4,6-diamine Chemical compound COC1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)C1(C=C(C=2C(=N1)NCC2C(F)(F)F)NC)N GPFZXUMUONMYDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SNQIXZWTSIZNPI-UHFFFAOYSA-N 6-[2-methoxy-4-(morpholine-4-carbonyl)anilino]-4-(methylamino)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound COC1=C(C=CC(=C1)C(=O)N1CCOCC1)NC1=CC(=C2C(=N1)NC=C2C#N)NC SNQIXZWTSIZNPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VOVUUZHPVVTKGU-UHFFFAOYSA-N [3-methoxy-4-[[4-(2-methoxyethylamino)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl]amino]phenyl]-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound O(C)CCNC1=CC(NC2=CC=C(C(=O)N3CCN(CC3)C)C=C2OC)=NC2=C1C(=CN2)C(F)(F)F VOVUUZHPVVTKGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NQCKJFUDRMKYJY-UHFFFAOYSA-N [3-methoxy-4-[[4-(2-methoxyethylamino)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl]amino]phenyl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound O(C)CCNC1=CC(NC2=CC=C(C(=O)N3CCOCC3)C=C2OC)=NC2=C1C(=CN2)C(F)(F)F NQCKJFUDRMKYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GIHCKMIEHIVMEY-UHFFFAOYSA-N [3-methoxy-4-[[4-(methylamino)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl]amino]phenyl]-(4-morpholin-4-ylpiperidin-1-yl)methanone Chemical compound O(C)C1=C(NC2=NC3=C(C(=C2)NC)C(=CN3)C(F)(F)F)C=CC(C(=O)N2CCC(CC2)N2CCOCC2)=C1 GIHCKMIEHIVMEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BWAALJOLIGSLTF-UHFFFAOYSA-N [3-methoxy-4-[[4-(methylamino)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl]amino]phenyl]-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]methanone Chemical compound O(C)C1=C(NC2=NC3=C(C(=C2)NC)C(=CN3)C(F)(F)F)C=CC(C(=O)N2CCC(CC2)N2CCN(CC2)C)=C1 BWAALJOLIGSLTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QLJUNUNBZMQQCB-UHFFFAOYSA-N [3-methoxy-4-[[4-(methylamino)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl]amino]phenyl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound O(C)C1=C(NC2=NC3=C(C(=C2)NC)C(=CN3)C(F)(F)F)C=CC(C(=O)N2CCOCC2)=C1 QLJUNUNBZMQQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- BWDQGSBESDOHRY-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[[4-(ethylamino)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl]amino]-7-methoxy-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl]-2,2,2-trifluoroethanone Chemical compound C(NC1=CC(NC2=C(OC)C=C3CN(C(=O)C(F)(F)F)CCC3=C2)=NC2=C1C(=CN2)C(F)(F)F)C BWDQGSBESDOHRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LJFMOCYRZPAGHV-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-methoxy-4-[[4-(2-methoxyethylamino)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl]amino]-N-(1-methylpiperidin-4-yl)benzamide Chemical compound O(C)CCNC1=CC(NC2=CC(=C(C(=O)NC3CCN(CC3)C)C=C2OC)F)=NC2=C1C(=CN2)C(F)(F)F LJFMOCYRZPAGHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LERCETLLRWBHID-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyethylamino)-6-(3,4,5-trimethoxyanilino)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound O(C)CCNC1=CC(NC2=CC(=C(OC)C(=C2)OC)OC)=NC2=C1C(=CN2)C#N LERCETLLRWBHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XUCPLTPOMPZKIP-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyethylamino)-6-[(1-methylpyrazol-3-yl)amino]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound O(C)CCNC1=CC(NC=2C=CN(N=2)C)=NC2=C1C(=CN2)C#N XUCPLTPOMPZKIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KDHUYHROGNMDQX-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyethylamino)-6-[(1-methylpyrazol-4-yl)amino]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound O(C)CCNC1=CC(NC2=CN(N=C2)C)=NC2=C1C(=CN2)C#N KDHUYHROGNMDQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FSMUKXAPYLRAET-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyethylamino)-6-[2-methoxy-4-(morpholine-4-carbonyl)anilino]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound O(C)CCNC1=CC(NC2=CC=C(C(=O)N3CCOCC3)C=C2OC)=NC2=C1C(=CN2)C#N FSMUKXAPYLRAET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KKUWYZLXCYKEAE-UHFFFAOYSA-N 4-(ethylamino)-6-(3,4,5-trimethoxyanilino)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C(C)NC1=C2C(=NC(=C1)NC1=CC(=C(C(=C1)OC)OC)OC)NC=C2C#N KKUWYZLXCYKEAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GFNCBPCPRMEELQ-UHFFFAOYSA-N 4-(ethylamino)-6-[(1-methylpyrazol-3-yl)amino]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C(C)NC1=C2C(=NC(=C1)NC1=NN(C=C1)C)NC=C2C#N GFNCBPCPRMEELQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IROYROMWUBOGCE-UHFFFAOYSA-N 4-(ethylamino)-6-[(1-methylpyrazol-4-yl)amino]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C(C)NC1=C2C(=NC(=C1)NC=1C=NN(C=1)C)NC=C2C#N IROYROMWUBOGCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OBQZIRJRRBSJHI-UHFFFAOYSA-N 4-(ethylamino)-6-[(2-methyl-1-oxo-3H-isoindol-5-yl)amino]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C(C)NC1=C2C(=NC(=C1)NC=1C=C3CN(C(C3=CC=1)=O)C)NC=C2C#N OBQZIRJRRBSJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AXJRKDOFRQCRGJ-UHFFFAOYSA-N 4-(ethylamino)-6-[(3-methyl-1-propan-2-ylpyrazol-4-yl)amino]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C(NC1=CC(NC=2C(=NN(C=2)C(C)C)C)=NC2=C1C(=CN2)C#N)C AXJRKDOFRQCRGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BVSWRAIXJBYKOA-UHFFFAOYSA-N 4-(ethylamino)-6-[(5-methyl-1-propan-2-ylpyrazol-4-yl)amino]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C(NC1=CC(NC2=C(N(N=C2)C(C)C)C)=NC2=C1C(=CN2)C#N)C BVSWRAIXJBYKOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IBIVFIDVXQCMHT-UHFFFAOYSA-N 4-(ethylamino)-6-[2-methoxy-4-(4-morpholin-4-ylpiperidine-1-carbonyl)anilino]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C(NC1=CC(NC2=CC=C(C(=O)N3CCC(CC3)N3CCOCC3)C=C2OC)=NC2=C1C(=CN2)C#N)C IBIVFIDVXQCMHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NDGBSOONSFYVIW-UHFFFAOYSA-N 4-(ethylamino)-6-[2-methoxy-4-(morpholine-4-carbonyl)anilino]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C(NC1=CC(NC2=CC=C(C(=O)N3CCOCC3)C=C2OC)=NC2=C1C(=CN2)C#N)C NDGBSOONSFYVIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IHISBYWAIDCBSB-UHFFFAOYSA-N 4-(ethylamino)-6-[[3-methoxy-5-(morpholine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]amino]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C(NC1=CC(NC2=NC=C(C(=O)N3CCOCC3)C=C2OC)=NC2=C1C(=CN2)C#N)C IHISBYWAIDCBSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VEBRLTWDPVDFEK-CYBMUJFWSA-N 4-(ethylamino)-6-[[3-methoxy-5-[(2R)-2-methylmorpholine-4-carbonyl]pyridin-2-yl]amino]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C(NC1=CC(NC2=NC=C(C(=O)N3C[C@@H](C)OCC3)C=C2OC)=NC2=C1C(=CN2)C#N)C VEBRLTWDPVDFEK-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 3
- SWXYWVVUPJABDV-UHFFFAOYSA-N 4-(methylamino)-6-[(3-methyl-1-propan-2-ylpyrazol-4-yl)amino]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N(C)C1=CC(NC=2C(=NN(C=2)C(C)C)C)=NC2=C1C(=CN2)C#N SWXYWVVUPJABDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MZKLIUBDROZWGR-UHFFFAOYSA-N 4-(methylamino)-6-[(5-methyl-1-propan-2-ylpyrazol-4-yl)amino]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N(C)C1=CC(NC2=C(N(N=C2)C(C)C)C)=NC2=C1C(=CN2)C#N MZKLIUBDROZWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HWNDYDPVADOWJP-UHFFFAOYSA-N 4-N-(2-methoxyethyl)-6-[2-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-3-(trifluoromethyl)-2,7-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridine-4,6-diamine Chemical compound COC1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)C1(C=C(C=2C(=N1)NCC2C(F)(F)F)NCCOC)N HWNDYDPVADOWJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YOCFEXXCRPEUEY-UHFFFAOYSA-N 4-N-ethyl-6-N-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-4,6-diamine Chemical compound C(NC1=CC(NC2=C(OC)C=C3CNCCC3=C2)=NC2=C1C(=CN2)C(F)(F)F)C YOCFEXXCRPEUEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SJSKSXBQGDHZGJ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(cyclopropylamino)-3-(trifluoromethyl)-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl]-3-methoxyphenyl]-4-morpholin-4-ylpiperidine-1-carbaldehyde Chemical compound C1(CC1)NC1=C2C(=NC(=C1)C1=C(C=CC=C1OC)C1(CCN(CC1)C=O)N1CCOCC1)N(C=C2C(F)(F)F)COCC[Si](C)(C)C SJSKSXBQGDHZGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HKFDMAWQANOEPN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-methoxyethyl(methyl)amino]-6-[2-methoxy-4-(morpholine-4-carbonyl)anilino]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound O(C)CCN(C)C1=CC(NC2=CC=C(C(=O)N3CCOCC3)C=C2OC)=NC2=C1C(=CN2)C#N HKFDMAWQANOEPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ORGCIKKBABRBJZ-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(ethylamino)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl]amino]-2-fluoro-5-methoxy-N-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)benzamide Chemical compound C(C)(N1CCC(CC1)NC(=O)C1=C(F)C=C(NC2=NC3=C(C(NCC)=C2)C(=CN3)C(F)(F)F)C(OC)=C1)C ORGCIKKBABRBJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BUJVNEKUDXDESF-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-6-[2-methoxy-4-(4-morpholin-4-ylpiperidine-1-carbonyl)anilino]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C(C)OC1=C2C(=NC(=C1)NC1=C(C=C(C=C1)C(=O)N1CCC(CC1)N1CCOCC1)OC)NC=C2C#N BUJVNEKUDXDESF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RPKOOSAMHFIISK-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-6-[2-methoxy-4-(morpholine-4-carbonyl)anilino]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C(C)OC1=C2C(=NC(=C1)NC1=C(C=C(C=C1)C(=O)N1CCOCC1)OC)NC=C2C#N RPKOOSAMHFIISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QRVVNAZQMAUBKI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-6-[2-methoxy-4-(4-morpholin-4-ylpiperidine-1-carbonyl)anilino]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound COC1=C2C(=NC(=C1)NC1=C(C=C(C=C1)C(=O)N1CCC(CC1)N1CCOCC1)OC)NC=C2C#N QRVVNAZQMAUBKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XHYBXUKNUFXKAU-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-6-[2-methoxy-4-(morpholine-4-carbonyl)anilino]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound COC1=C2C(=NC(=C1)NC1=C(C=C(C=C1)C(=O)N1CCOCC1)OC)NC=C2C#N XHYBXUKNUFXKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IGESKSQDMAHATO-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-(ethylamino)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl]amino]-2-methyl-3H-isoindol-1-one Chemical compound C(NC1=CC(NC2=CC=3CN(C(=O)C=3C=C2)C)=NC2=C1C(=CN2)C(F)(F)F)C IGESKSQDMAHATO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AVRAMOWGOFATIK-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-(ethylamino)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl]amino]-6-methoxy-2-methyl-3H-isoindol-1-one Chemical compound C(NC1=CC(NC2=CC=3CN(C(=O)C=3C=C2OC)C)=NC2=C1C(=CN2)C(F)(F)F)C AVRAMOWGOFATIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PSCDFPXMMUNCOH-WFASDCNBSA-N 6-N-[5-chloro-1-[(3S,4S)-3-fluoro-1-(oxetan-3-yl)piperidin-4-yl]pyrazol-4-yl]-4-N-methyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-4,6-diamine Chemical compound C1=C(C2=C(N=C1NC1=C(N([C@H]3CCN(C[C@@H]3F)C3COC3)N=C1)Cl)NC=C2C(F)(F)F)NC PSCDFPXMMUNCOH-WFASDCNBSA-N 0.000 claims description 3
- GRGGRHAJMIYHCJ-UHFFFAOYSA-N 6-[(1,3-dimethylpyrazol-4-yl)amino]-4-(ethylamino)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound CN1N=C(C(=C1)NC1=CC(=C2C(=N1)NC=C2C#N)NCC)C GRGGRHAJMIYHCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NYLPQLBVTPDTTP-UHFFFAOYSA-N 6-[(1,3-dimethylpyrazol-4-yl)amino]-4-(methylamino)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound CN1N=C(C(=C1)NC1=CC(=C2C(=N1)NC=C2C#N)NC)C NYLPQLBVTPDTTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FOGKWXNUTFXTTP-UHFFFAOYSA-N 6-[(1,5-dimethylpyrazol-4-yl)amino]-4-(ethylamino)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound CN1N=CC(=C1C)NC1=CC(=C2C(=N1)NC=C2C#N)NCC FOGKWXNUTFXTTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NGVPNUDTOVJOOK-UHFFFAOYSA-N 6-[(1,5-dimethylpyrazol-4-yl)amino]-4-(methylamino)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound CN1N=CC(=C1C)NC1=CC(=C2C(=N1)NC=C2C#N)NC NGVPNUDTOVJOOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JAQUSOUHSJOMRZ-UHFFFAOYSA-N 6-[(1-methylpyrazol-3-yl)amino]-4-(propylamino)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound CN1N=C(C=C1)NC1=CC(=C2C(=N1)NC=C2C#N)NCCC JAQUSOUHSJOMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZCRFVLMGXPOBII-UHFFFAOYSA-N 6-[(1-methylpyrazol-4-yl)amino]-4-(propylamino)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound CN1N=CC(=C1)NC1=CC(=C2C(=N1)NC=C2C#N)NCCC ZCRFVLMGXPOBII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NGEJLKOVNBHEJV-UHFFFAOYSA-N 6-[(6-chloro-2-methyl-1-oxo-3H-isoindol-5-yl)amino]-4-(ethylamino)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C(NC1=CC(NC2=CC=3CN(C(=O)C=3C=C2Cl)C)=NC2=C1C(=CN2)C#N)C NGEJLKOVNBHEJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XUJAPVHUDHXTHJ-UHFFFAOYSA-N 6-[2-methoxy-4-(4-morpholin-4-ylpiperidine-1-carbonyl)anilino]-4-(methylamino)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N(C)C1=CC(NC2=CC=C(C(=O)N3CCC(CC3)N3CCOCC3)C=C2OC)=NC2=C1C(=CN2)C#N XUJAPVHUDHXTHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IEGPACGDVQFBPC-UHFFFAOYSA-N 6-[2-methoxy-4-(4-morpholin-4-ylpiperidine-1-carbonyl)anilino]-4-(propylamino)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C(CNC1=CC(NC2=CC=C(C(=O)N3CCC(CC3)N3CCOCC3)C=C2OC)=NC2=C1C(=CN2)C#N)C IEGPACGDVQFBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CMFQMFDVRASXBV-UHFFFAOYSA-N 6-[2-methoxy-4-(morpholine-4-carbonyl)anilino]-4-(propylamino)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C(CNC1=CC(NC2=CC=C(C(=O)N3CCOCC3)C=C2OC)=NC2=C1C(=CN2)C#N)C CMFQMFDVRASXBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BWSZHZBMDKTBJK-CYBMUJFWSA-N 6-[2-methoxy-4-[(2R)-2-methylmorpholine-4-carbonyl]anilino]-4-(methylamino)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N(C)C1=CC(NC2=CC=C(C(=O)N3C[C@@H](C)OCC3)C=C2OC)=NC2=C1C(=CN2)C#N BWSZHZBMDKTBJK-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 3
- BWSZHZBMDKTBJK-ZDUSSCGKSA-N 6-[2-methoxy-4-[(2S)-2-methylmorpholine-4-carbonyl]anilino]-4-(methylamino)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N(C)C1=CC(NC2=CC=C(C(=O)N3C[C@@H](OCC3)C)C=C2OC)=NC2=C1C(=CN2)C#N BWSZHZBMDKTBJK-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 3
- PFPQQADUTZPWRS-UHFFFAOYSA-N 6-[4-(4,4-difluoropiperidine-1-carbonyl)-2-methoxyanilino]-4-(ethylamino)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C(NC1=CC(NC2=CC=C(C(=O)N3CCC(F)(F)CC3)C=C2OC)=NC2=C1C(=CN2)C#N)C PFPQQADUTZPWRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QTOQVLYJXHEECF-UHFFFAOYSA-N 6-[4-(4,4-difluoropiperidine-1-carbonyl)-2-methoxyanilino]-4-(methylamino)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N(C)C1=CC(NC2=CC=C(C(=O)N3CCC(F)(F)CC3)C=C2OC)=NC2=C1C(=CN2)C#N QTOQVLYJXHEECF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DPQFFOLIVNYBSH-GASCZTMLSA-N 6-[4-[(2R,6S)-2,6-dimethylmorpholine-4-carbonyl]-2-methoxyanilino]-4-(ethylamino)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C(NC1=CC(NC2=CC=C(C(=O)N3C[C@@H](O[C@@H](C3)C)C)C=C2OC)=NC2=C1C(=CN2)C#N)C DPQFFOLIVNYBSH-GASCZTMLSA-N 0.000 claims description 3
- LFIPXVVZGAULGH-OKILXGFUSA-N 6-[4-[(2R,6S)-2,6-dimethylmorpholine-4-carbonyl]-2-methoxyanilino]-4-(methylamino)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N(C)C1=CC(NC2=CC=C(C(=O)N3C[C@@H](O[C@@H](C3)C)C)C=C2OC)=NC2=C1C(=CN2)C#N LFIPXVVZGAULGH-OKILXGFUSA-N 0.000 claims description 3
- AZDXPAFWDQURFG-UHFFFAOYSA-N 6-[5-fluoro-2-methoxy-4-(morpholine-4-carbonyl)anilino]-4-(methylamino)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N(C)C1=CC(NC2=CC(=C(C(=O)N3CCOCC3)C=C2OC)F)=NC2=C1C(=CN2)C#N AZDXPAFWDQURFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GEABTLMVGJNVJF-UHFFFAOYSA-N 6-[5-fluoro-2-methoxy-4-(morpholine-4-carbonyl)anilino]-4-[2-methoxyethyl(methyl)amino]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound O(C)CCN(C)C1=CC(NC2=CC(=C(C(=O)N3CCOCC3)C=C2OC)F)=NC2=C1C(=CN2)C#N GEABTLMVGJNVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DWWRTLUFIMTZLJ-UHFFFAOYSA-N 6-[[1-(2-cyanopropan-2-yl)-3-methylpyrazol-4-yl]amino]-4-(methylamino)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N(C)C1=CC(NC=2C(=NN(C=2)C(C)(C)C#N)C)=NC2=C1C(=CN2)C#N DWWRTLUFIMTZLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PGUSVUNAKSRLKL-UHFFFAOYSA-N 6-[[2-(2-cyanopropan-2-yl)-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl]amino]-4-(ethylamino)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C(NC1=CC(NC2=C(N=C(S2)C(C#N)(C)C)C)=NC2=C1C(=CN2)C#N)C PGUSVUNAKSRLKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IFDUDLRWNXOEEF-UHFFFAOYSA-N 6-[[3-methoxy-5-(morpholine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]amino]-4-(methylamino)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N(C)C1=CC(NC2=NC=C(C(=O)N3CCOCC3)C=C2OC)=NC2=C1C(=CN2)C#N IFDUDLRWNXOEEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UHUDGMIUHXWEGJ-CQSZACIVSA-N 6-[[3-methoxy-5-[(2R)-2-methylmorpholine-4-carbonyl]pyridin-2-yl]amino]-4-(1-methylcyclopropyl)oxy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound COC=1C(=NC=C(C=1)C(=O)N1C[C@H](OCC1)C)NC1=CC(=C2C(=N1)NC=C2C#N)OC1(CC1)C UHUDGMIUHXWEGJ-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 3
- MMLBNTHZNQRZEY-UHFFFAOYSA-N 6-[[4-(ethylamino)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl]amino]-5-methoxy-2-methyl-3H-isoindol-1-one Chemical compound C(NC1=CC(NC2=CC3=C(CN(C3=O)C)C=C2OC)=NC2=C1C(=CN2)C(F)(F)F)C MMLBNTHZNQRZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WZBHQSFANXYHQZ-WMZOPIPTSA-N 6-[[5-chloro-1-[(3S,4S)-3-fluoro-1-(oxetan-3-yl)piperidin-4-yl]pyrazol-4-yl]amino]-1-(ethylamino)pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=NN1[C@@H]1[C@H](CN(CC1)C1COC1)F)NC1=CC=C2C(=N1)N(C=C2C#N)NCC WZBHQSFANXYHQZ-WMZOPIPTSA-N 0.000 claims description 3
- CFELHWLJCWNANY-RDJZCZTQSA-N 6-[[5-chloro-1-[(3S,4S)-3-fluoro-1-(oxetan-3-yl)piperidin-4-yl]pyrazol-4-yl]amino]-1-(methylamino)pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=NN1[C@@H]1[C@H](CN(CC1)C1COC1)F)NC1=CC=C2C(=N1)N(C=C2C#N)NC CFELHWLJCWNANY-RDJZCZTQSA-N 0.000 claims description 3
- UHWWXLOBUPRQSM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-[[4-(ethylamino)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl]amino]-2-methyl-3H-isoindol-1-one Chemical compound C(NC1=CC(NC2=CC=3CN(C(=O)C=3C=C2Cl)C)=NC2=C1C(=CN2)C(F)(F)F)C UHWWXLOBUPRQSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 claims description 3
- YTGXYDBURDKPFH-GFCCVEGCSA-N [(2R)-2,4-dimethylpiperazin-1-yl]-[2-fluoro-5-methoxy-4-[[4-(methylamino)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl]amino]phenyl]methanone Chemical compound O(C)C1=C(NC2=NC3=C(C(=C2)NC)C(=CN3)C(F)(F)F)C=C(C(C(=O)N2[C@@H](CN(CC2)C)C)=C1)F YTGXYDBURDKPFH-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 3
- MANOVQANPCRIJU-UHFFFAOYSA-N [2-fluoro-5-methoxy-4-[[4-(methylamino)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl]amino]phenyl]-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound O(C)C1=C(NC2=NC3=C(C(=C2)NC)C(=CN3)C(F)(F)F)C=C(C(C(=O)N2CCN(CC2)C)=C1)F MANOVQANPCRIJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NBFKWVJRKPJDBK-UHFFFAOYSA-N [3-methoxy-4-[[3-(trifluoromethyl)-4-[3-(trifluoromethyl)anilino]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl]amino]phenyl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C1=CC=C(C=C1NC1=CC(NC2=C(C=C(C(=O)N3CCOCC3)C=C2)OC)=NC2=C1C(=CN2)C(F)(F)F)C(F)(F)F NBFKWVJRKPJDBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PNBGRKFYRXHXLS-UHFFFAOYSA-N [3-methoxy-4-[[4-(2-methoxyethylamino)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl]amino]phenyl]-(4-morpholin-4-ylpiperidin-1-yl)methanone Chemical compound O(C)CCNC1=CC(NC2=CC=C(C(=O)N3CCC(CC3)N3CCOCC3)C=C2OC)=NC2=C1C(=CN2)C(F)(F)F PNBGRKFYRXHXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BEQTWVWISFQOGG-UHFFFAOYSA-N [3-methoxy-4-[[4-(methylamino)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl]amino]phenyl]-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound O(C)C1=C(NC2=NC3=C(C(=C2)NC)C(=CN3)C(F)(F)F)C=CC(C(=O)N2CCN(CC2)C)=C1 BEQTWVWISFQOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WMHLEJDEZGZBEK-UHFFFAOYSA-N [3-methoxy-4-[[4-(propan-2-ylamino)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl]amino]phenyl]-(4-morpholin-4-ylpiperidin-1-yl)methanone Chemical compound C(NC1=CC(NC2=C(OC)C=C(C(=O)N3CCC(CC3)N3CCOCC3)C=C2)=NC2=C1C(=CN2)C(F)(F)F)(C)C WMHLEJDEZGZBEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PWVBPVJKRLXCOO-UHFFFAOYSA-N [3-methoxy-4-[[4-[2-methoxyethyl(methyl)amino]-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl]amino]phenyl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound O(C)CCN(C1=CC(NC2=C(OC)C=C(C(=O)N3CCOCC3)C=C2)=NC2=C1C(=CN2)C(F)(F)F)C PWVBPVJKRLXCOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JSDHNSQCOMYISJ-UHFFFAOYSA-N [3-methoxy-4-[[4-morpholin-4-yl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl]amino]phenyl]-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1N(CCOC1)C1=CC(NC2=CC=C(C(=O)N3CCN(CC3)C)C=C2OC)=NC2=C1C(=CN2)C(F)(F)F JSDHNSQCOMYISJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CYRWCZJSZRBUNV-UHFFFAOYSA-N [3-methoxy-4-[[4-morpholin-4-yl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl]amino]phenyl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C1N(CCOC1)C1=CC(NC2=C(OC)C=C(C(=O)N3CCOCC3)C=C2)=NC2=C1C(=CN2)C(F)(F)F CYRWCZJSZRBUNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NTIHZFLOVCTFLY-UHFFFAOYSA-N [4-[[4-(cyclopropylamino)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl]amino]-3-methoxyphenyl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C1(CC1)NC1=C2C(=NC(=C1)NC1=C(C=C(C=C1)C(=O)N1CCOCC1)OC)NC=C2C(F)(F)F NTIHZFLOVCTFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PZDCCKARQDATQT-DEOSSOPVSA-N [4-[[4-[[(2R)-1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]amino]-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl]amino]-3-methoxyphenyl]-(4-morpholin-4-ylpiperidin-1-yl)methanone Chemical compound C(O)[C@@H](C(C)C)NC1=CC(NC2=C(OC)C=C(C(=O)N3CCC(CC3)N3CCOCC3)C=C2)=NC2=C1C(=CN2)C(F)(F)F PZDCCKARQDATQT-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims description 3
- XKCFTEHJGCPIJC-IBGZPJMESA-N [4-[[4-[[(2R)-1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]amino]-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl]amino]-3-methoxyphenyl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C(O)[C@@H](C(C)C)NC1=CC(NC2=C(OC)C=C(C(=O)N3CCOCC3)C=C2)=NC2=C1C(=CN2)C(F)(F)F XKCFTEHJGCPIJC-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 3
- DGNJZUPLEZLZLO-SFHVURJKSA-N [4-[[4-[[(2S)-butan-2-yl]amino]-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl]amino]-3-methoxyphenyl]-(4-morpholin-4-ylpiperidin-1-yl)methanone Chemical compound C([C@@H](NC1=CC(NC2=C(OC)C=C(C(=O)N3CCC(CC3)N3CCOCC3)C=C2)=NC2=C1C(=CN2)C(F)(F)F)C)C DGNJZUPLEZLZLO-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000013677 cerebrovascular dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 239000010802 sludge Substances 0.000 claims description 3
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- ZKQLRBWYAIEGIR-UHFFFAOYSA-N 4-(ethylamino)-6-[(6-methoxy-2,2,4-trimethyl-3-oxo-1,4-benzoxazin-7-yl)amino]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C(NC1=CC(NC2=CC3=C(N(C)C(=O)C(O3)(C)C)C=C2OC)=NC2=C1C(=CN2)C#N)C ZKQLRBWYAIEGIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QIJZRSSQYSYNFY-UHFFFAOYSA-N 4-(ethylamino)-6-[(6-methoxy-2-methyl-3-oxo-1H-isoindol-5-yl)amino]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C(NC1=CC(NC2=CC3=C(CN(C3=O)C)C=C2OC)=NC2=C1C(=CN2)C#N)C QIJZRSSQYSYNFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KBISJVMETPYQJX-AWEZNQCLSA-N 4-(ethylamino)-6-[2-methoxy-4-[(2S)-2-methylmorpholine-4-carbonyl]anilino]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C(NC1=CC(NC2=CC=C(C(=O)N3C[C@@H](OCC3)C)C=C2OC)=NC2=C1C(=CN2)C#N)C KBISJVMETPYQJX-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 2
- AGWGQOAUZJDALM-UHFFFAOYSA-N 4-(propylamino)-6-(3,4,5-trimethoxyanilino)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C(CC)NC1=C2C(=NC(=C1)NC1=CC(=C(C(=C1)OC)OC)OC)NC=C2C#N AGWGQOAUZJDALM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RKGMNIVNCSSXKQ-UHFFFAOYSA-N 4-N-ethyl-6-N-(1-methylpyrazol-3-yl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-4,6-diamine Chemical compound C(C)NC=1C2=C(N=C(C=1)NC1=NN(C=C1)C)NC=C2C(F)(F)F RKGMNIVNCSSXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AGFFVMYXTIELNT-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(ethylamino)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl]amino]-2-fluoro-5-methoxy-N-(1-methylpiperidin-4-yl)benzamide Chemical compound C(NC1=CC(NC2=CC(=C(C(=O)NC3CCN(CC3)C)C=C2OC)F)=NC2=C1C(=CN2)C(F)(F)F)C AGFFVMYXTIELNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DPLJKQOZLCQACA-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(ethylamino)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl]amino]-2-fluoro-5-methoxy-N-[1-(oxetan-3-yl)piperidin-4-yl]benzamide Chemical compound C(NC1=CC(NC2=CC(=C(C(=O)NC3CCN(C4COC4)CC3)C=C2OC)F)=NC2=C1C(=CN2)C(F)(F)F)C DPLJKQOZLCQACA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- QCJSRMGFDHRSCD-YOEHRIQHSA-N 6-N-[5-chloro-1-[(3S,4S)-3-fluoro-1-(oxetan-3-yl)piperidin-4-yl]pyrazol-4-yl]-4-N-(2-methoxyethyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-4,6-diamine Chemical compound O(C)CCNC1=CC(NC2=C(N([C@H]3CCN(C[C@@H]3F)C3COC3)N=C2)Cl)=NC2=C1C(=CN2)C(F)(F)F QCJSRMGFDHRSCD-YOEHRIQHSA-N 0.000 claims description 2
- HDGDINNVSOBSFA-BBRMVZONSA-N 6-N-[5-chloro-1-[(3S,4S)-3-fluoro-1-(oxetan-3-yl)piperidin-4-yl]pyrazol-4-yl]-4-N-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-4,6-diamine Chemical compound C(NC1=CC(NC2=C(N([C@H]3CCN(C[C@@H]3F)C3COC3)N=C2)Cl)=NC2=C1C(=CN2)C(F)(F)F)C HDGDINNVSOBSFA-BBRMVZONSA-N 0.000 claims description 2
- QPJPNZOUCJAMFR-GFCCVEGCSA-N 6-[[3-methoxy-5-[(2R)-2-methylmorpholine-4-carbonyl]pyridin-2-yl]amino]-4-(methylamino)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N(C)C1=CC(NC2=NC=C(C(=O)N3C[C@@H](C)OCC3)C=C2OC)=NC2=C1C(=CN2)C#N QPJPNZOUCJAMFR-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 2
- CXRTUZJQMJEHFK-RDJZCZTQSA-N N-[5-chloro-1-[(3S,4S)-3-fluoro-1-(oxetan-3-yl)piperidin-4-yl]pyrazol-4-yl]-4-morpholin-4-yl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-amine Chemical compound C1N(CCOC1)C1=CC(NC2=C(N([C@H]3CCN(C[C@@H]3F)C3COC3)N=C2)Cl)=NC2=C1C(=CN2)C(F)(F)F CXRTUZJQMJEHFK-RDJZCZTQSA-N 0.000 claims description 2
- WIAYOJWPDDPYRY-UHFFFAOYSA-N [3-methoxy-4-[[3-(trifluoromethyl)-4-[3-(trifluoromethyl)anilino]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl]amino]phenyl]-(4-morpholin-4-ylpiperidin-1-yl)methanone Chemical compound C1=CC=C(C=C1NC1=CC(NC2=C(C=C(C(=O)N3CCC(CC3)N3CCOCC3)C=C2)OC)=NC2=C1C(=CN2)C(F)(F)F)C(F)(F)F WIAYOJWPDDPYRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ITNBUYOLAQWTQX-UHFFFAOYSA-N [3-methoxy-4-[[4-(2-methoxyethylamino)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl]amino]phenyl]-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]methanone Chemical compound O(C)CCNC1=CC(NC2=CC=C(C(=O)N3CCC(CC3)N3CCN(CC3)C)C=C2OC)=NC2=C1C(=CN2)C(F)(F)F ITNBUYOLAQWTQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AQKYKZCDPKVFHN-UHFFFAOYSA-N [3-methoxy-4-[[4-[2-methoxyethyl(methyl)amino]-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl]amino]phenyl]-(4-morpholin-4-ylpiperidin-1-yl)methanone Chemical compound O(C)CCN(C1=CC(NC2=C(OC)C=C(C(=O)N3CCC(CC3)N3CCOCC3)C=C2)=NC2=C1C(=CN2)C(F)(F)F)C AQKYKZCDPKVFHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TZKIXTIHHOPECH-UHFFFAOYSA-N [4-[[4-(ethylamino)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl]amino]-3-methoxyphenyl]-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]methanone Chemical compound C(NC1=CC(NC2=CC=C(C(=O)N3CCC(CC3)N3CCN(CC3)C)C=C2OC)=NC2=C1C(=CN2)C(F)(F)F)C TZKIXTIHHOPECH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- GPKUICFDWYEPTK-UHFFFAOYSA-N methoxycyclohexatriene Chemical compound COC1=CC=C=C[CH]1 GPKUICFDWYEPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 102100032693 Leucine-rich repeat serine/threonine-protein kinase 2 Human genes 0.000 claims 1
- LNZPXFYMZBZCAD-UHFFFAOYSA-N [5-methoxy-6-[[4-(methylamino)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl]amino]pyridin-3-yl]-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound N(C)C1=CC(NC2=NC=C(C(=O)N3CCN(CC3)C)C=C2OC)=NC2=C1C(=CN2)C(F)(F)F LNZPXFYMZBZCAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 102220198074 rs1057519859 Human genes 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 18
- 208000018152 Cerebral disease Diseases 0.000 abstract 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- 108010040648 Dyrk kinase Proteins 0.000 description 100
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 100
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 33
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 31
- 210000001947 dentate gyrus Anatomy 0.000 description 25
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 24
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 23
- 108010026424 tau Proteins Proteins 0.000 description 22
- 102000013498 tau Proteins Human genes 0.000 description 22
- 241000255581 Drosophila <fruit fly, genus> Species 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 20
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 20
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 20
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 20
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 20
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 19
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 19
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 19
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 19
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 17
- 238000003125 immunofluorescent labeling Methods 0.000 description 17
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 17
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 101000823316 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase ABL1 Proteins 0.000 description 13
- 102100022596 Tyrosine-protein kinase ABL1 Human genes 0.000 description 13
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 13
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 12
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 12
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 12
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 12
- 102000009784 Leucine-Rich Repeat Serine-Threonine Protein Kinase-2 Human genes 0.000 description 11
- 208000015756 familial Alzheimer disease Diseases 0.000 description 11
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 11
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 11
- 241000209020 Cornus Species 0.000 description 10
- 101000605639 Homo sapiens Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform Proteins 0.000 description 10
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 10
- 102100038332 Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform Human genes 0.000 description 10
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 10
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BXNJHAXVSOCGBA-UHFFFAOYSA-N Harmine Chemical compound N1=CC=C2C3=CC=C(OC)C=C3NC2=C1C BXNJHAXVSOCGBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 9
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 9
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 9
- 230000007787 long-term memory Effects 0.000 description 9
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 9
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 8
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 8
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 238000002073 fluorescence micrograph Methods 0.000 description 8
- 230000036541 health Effects 0.000 description 8
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100028672 C-type lectin domain family 4 member D Human genes 0.000 description 6
- 101000766905 Homo sapiens C-type lectin domain family 4 member D Proteins 0.000 description 6
- 101000950695 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 8 Proteins 0.000 description 6
- 101000945093 Homo sapiens Ribosomal protein S6 kinase alpha-4 Proteins 0.000 description 6
- 102100037808 Mitogen-activated protein kinase 8 Human genes 0.000 description 6
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100034404 Nuclear factor of activated T-cells, cytoplasmic 1 Human genes 0.000 description 6
- 101710151542 Nuclear factor of activated T-cells, cytoplasmic 1 Proteins 0.000 description 6
- 102100033644 Ribosomal protein S6 kinase alpha-4 Human genes 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 6
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 6
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 6
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 6
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 6
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 6
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZXFBZLMBHCLOEN-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-(methylamino)-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC(=C2C(=N1)N(C=C2C#N)COCC[Si](C)(C)C)NC ZXFBZLMBHCLOEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100039683 Cyclin-G-associated kinase Human genes 0.000 description 5
- RERZNCLIYCABFS-UHFFFAOYSA-N Harmaline hydrochloride Natural products C1CN=C(C)C2=C1C1=CC=C(OC)C=C1N2 RERZNCLIYCABFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101000886209 Homo sapiens Cyclin-G-associated kinase Proteins 0.000 description 5
- 101001047637 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase LATS2 Proteins 0.000 description 5
- 101000989953 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase haspin Proteins 0.000 description 5
- 102100039137 Insulin receptor-related protein Human genes 0.000 description 5
- 102100024043 Serine/threonine-protein kinase LATS2 Human genes 0.000 description 5
- 102100029332 Serine/threonine-protein kinase haspin Human genes 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 5
- VJHLDRVYTQNASM-UHFFFAOYSA-N harmine Natural products CC1=CN=CC=2NC3=CC(=CC=C3C=21)OC VJHLDRVYTQNASM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010054372 insulin receptor-related receptor Proteins 0.000 description 5
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 5
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 5
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LKORXMRYXIGVNO-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C2C=CNC2=N1 LKORXMRYXIGVNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 208000018565 Hemochromatosis Diseases 0.000 description 4
- 101000628949 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 10 Proteins 0.000 description 4
- 101000950669 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 9 Proteins 0.000 description 4
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 4
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 4
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100026931 Mitogen-activated protein kinase 10 Human genes 0.000 description 4
- 102100037809 Mitogen-activated protein kinase 9 Human genes 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028767 Nasal sinus cancer Diseases 0.000 description 4
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 4
- 241000097929 Porphyria Species 0.000 description 4
- 208000010642 Porphyrias Diseases 0.000 description 4
- 102100028286 Proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret Human genes 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 4
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 4
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 4
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 4
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 4
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 4
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FHOCPVJFRDQMBH-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-3-iodo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound Clc1cc(Cl)c2c(I)c[nH]c2n1 FHOCPVJFRDQMBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AXLRKCYWEZXYLL-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-methoxy-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC(=C2C(=N1)N(C=C2C#N)COCC[Si](C)(C)C)OC AXLRKCYWEZXYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 3
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000012239 Developmental disease Diseases 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 3
- 101001052493 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 1 Proteins 0.000 description 3
- 108060006678 I-kappa-B kinase Proteins 0.000 description 3
- 102000001284 I-kappa-B kinase Human genes 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100024193 Mitogen-activated protein kinase 1 Human genes 0.000 description 3
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 3
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003931 cognitive performance Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 3
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Substances N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 3
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 3
- 230000006403 short-term memory Effects 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 3
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWQQADUNHLLFJV-UHFFFAOYSA-N 2-[(4,6-dichloro-3-iodopyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl)methoxy]ethyl-trimethylsilane Chemical compound ClC1=C2C(=NC(=C1)Cl)N(C=C2I)COCC[Si](C)(C)C RWQQADUNHLLFJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLLLJCACIRKBDT-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1H-indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 KLLLJCACIRKBDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZPHSAQLYPIAIN-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinecarbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CN=C1 GZPHSAQLYPIAIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBISJVMETPYQJX-CQSZACIVSA-N 4-(ethylamino)-6-[2-methoxy-4-[(2R)-2-methylmorpholine-4-carbonyl]anilino]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C(NC1=CC(NC2=CC=C(C(=O)N3C[C@@H](C)OCC3)C=C2OC)=NC2=C1C(=CN2)C#N)C KBISJVMETPYQJX-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- JQTMGOLZSBTZMS-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperazine-1-carbaldehyde Chemical compound CN1CCN(C=O)CC1 JQTMGOLZSBTZMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100036009 5'-AMP-activated protein kinase catalytic subunit alpha-2 Human genes 0.000 description 2
- LVNNAVYUNITPNX-UHFFFAOYSA-N 6-[2-methoxy-4-(morpholine-4-carbonyl)anilino]-4-(methylamino)-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound COC1=C(C=CC(=C1)C(=O)N1CCOCC1)NC1=CC(=C2C(=N1)N(C=C2C#N)COCC[Si](C)(C)C)NC LVNNAVYUNITPNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHINTARYTULKHX-UHFFFAOYSA-N 6-[[3-methoxy-5-(morpholine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]amino]-4-(1-methylcyclopropyl)oxy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1N(CCOC1)C(=O)C1=CC(OC)=C(NC2=NC3=C(C(OC4(CC4)C)=C2)C(=CN3)C#N)N=C1 DHINTARYTULKHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YURVYFPBOOFNRO-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-iodo-N-methyl-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-amine Chemical compound ClC=1C=C(C2=C(N=1)N(C=C2I)COCC[Si](C)(C)C)NC YURVYFPBOOFNRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIUGEQUGVCSCKU-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-(1-methylcyclopropyl)oxy-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC(=C2C(=N1)N(C=C2C#N)COCC[Si](C)(C)C)OC1(CC1)C JIUGEQUGVCSCKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUFXSYDEOKMZQA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-(2-methoxyethylamino)-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC(=C2C(=N1)N(C=C2C#N)COCC[Si](C)(C)C)NCCOC BUFXSYDEOKMZQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEPLHMGPIMXVJP-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-(ethylamino)-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC(=C2C(=N1)N(C=C2C#N)COCC[Si](C)(C)C)NCC CEPLHMGPIMXVJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKWHWKRMMVRJSK-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-(propylamino)-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC(=C2C(=N1)N(C=C2C#N)COCC[Si](C)(C)C)NCCC UKWHWKRMMVRJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFHNSYRGBYZAMA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-[2-methoxyethyl(methyl)amino]-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC(=C2C(=N1)N(C=C2C#N)COCC[Si](C)(C)C)N(C)CCOC RFHNSYRGBYZAMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCMRQLHOTCDPTO-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-ethoxy-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC(=C2C(=N1)N(C=C2C#N)COCC[Si](C)(C)C)OCC KCMRQLHOTCDPTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZIKXYUBAHJXANT-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-(2-methoxyethyl)-3-(trifluoromethyl)-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-amine Chemical compound ClC=1C=C(C2=C(N=1)N(C=C2C(F)(F)F)COCC[Si](C)(C)C)NCCOC ZIKXYUBAHJXANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACUIBCQQKHSGRK-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-amine Chemical compound ClC=1C=C(C2=C(N=1)N(C=C2C(F)(F)F)COCC[Si](C)(C)C)NCC ACUIBCQQKHSGRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 2
- 208000006678 Abdominal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 2
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000006274 Brain Stem Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 102100040753 Casein kinase II subunit alpha' Human genes 0.000 description 2
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000031404 Chromosome Aberrations Diseases 0.000 description 2
- PHEDXBVPIONUQT-UHFFFAOYSA-N Cocarcinogen A1 Natural products CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC1C(C)C2(O)C3C=C(C)C(=O)C3(O)CC(CO)=CC2C2C1(OC(C)=O)C2(C)C PHEDXBVPIONUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 102100037916 Cyclin-dependent kinase 11B Human genes 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 101150086683 DYRK1A gene Proteins 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 101000876610 Dictyostelium discoideum Extracellular signal-regulated kinase 2 Proteins 0.000 description 2
- 108700001011 Drosophila mnb Proteins 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102100027842 Fibroblast growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 2
- 101710182396 Fibroblast growth factor receptor 3 Proteins 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010001515 Galectin 4 Proteins 0.000 description 2
- 102100039556 Galectin-4 Human genes 0.000 description 2
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000783681 Homo sapiens 5'-AMP-activated protein kinase catalytic subunit alpha-2 Proteins 0.000 description 2
- 101000892015 Homo sapiens Casein kinase II subunit alpha' Proteins 0.000 description 2
- 101000926535 Homo sapiens Interferon-induced, double-stranded RNA-activated protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 101000844245 Homo sapiens Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Proteins 0.000 description 2
- 101000944909 Homo sapiens Ribosomal protein S6 kinase alpha-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000945090 Homo sapiens Ribosomal protein S6 kinase alpha-3 Proteins 0.000 description 2
- 101001051723 Homo sapiens Ribosomal protein S6 kinase alpha-6 Proteins 0.000 description 2
- 101000984753 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase B-raf Proteins 0.000 description 2
- 101000864831 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Sgk3 Proteins 0.000 description 2
- 101000997835 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK1 Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021042 Hypopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010056305 Hypopharyngeal neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102100034170 Interferon-induced, double-stranded RNA-activated protein kinase Human genes 0.000 description 2
- 102100029874 Kappa-casein Human genes 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000004059 Male Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 2
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 2
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 2
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 229940099433 NMDA receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 2
- 102100032028 Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Human genes 0.000 description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000003937 Paranasal Sinus Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000007286 Pilocytic astrocytoma Diseases 0.000 description 2
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical compound NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 201000005746 Pituitary adenoma Diseases 0.000 description 2
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 description 2
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102100033536 Ribosomal protein S6 kinase alpha-1 Human genes 0.000 description 2
- 102100033643 Ribosomal protein S6 kinase alpha-3 Human genes 0.000 description 2
- 102100024897 Ribosomal protein S6 kinase alpha-6 Human genes 0.000 description 2
- 102100027103 Serine/threonine-protein kinase B-raf Human genes 0.000 description 2
- 102100031206 Serine/threonine-protein kinase N1 Human genes 0.000 description 2
- 102100030071 Serine/threonine-protein kinase Sgk3 Human genes 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000728 Thymus Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- 102100033438 Tyrosine-protein kinase JAK1 Human genes 0.000 description 2
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 206010002224 anaplastic astrocytoma Diseases 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 201000009036 biliary tract cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020790 biliary tract neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical group 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 201000009636 cerebral lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000003917 human chromosome Anatomy 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006866 hypopharynx cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 2
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 2
- 201000003175 male breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000010907 male breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030883 malignant astrocytoma Diseases 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 2
- 201000000349 mediastinal cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 2
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 2
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 208000018280 neoplasm of mediastinum Diseases 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000007052 paranasal sinus cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 2
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 2
- 229960004526 piracetam Drugs 0.000 description 2
- 208000021310 pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000005132 reproductive cell Anatomy 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 2
- 201000009377 thymus cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000037965 uterine sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 2
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GPRUBQPFDXFIJN-UHFFFAOYSA-N (4-amino-3-methoxyphenyl)-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C1=C(N)C(OC)=CC(C(=O)N2CCOCC2)=C1 GPRUBQPFDXFIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038028 1-phosphatidylinositol 3-phosphate 5-kinase Human genes 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFFLKGMDBKQMAH-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC(N)=C1 IFFLKGMDBKQMAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(CC2=NNN=C21)CC(=O)N3CCN(CC3)C4=CN=C(N=C4)NCC5=CC(=CC=C5)OC(F)(F)F LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBFGYEWWRSENNS-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-chloro-3-iodo-4-methoxypyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl)methoxy]ethyl-trimethylsilane Chemical compound ClC1=CC(=C2C(=N1)N(C=C2I)COCC[Si](C)(C)C)OC BBFGYEWWRSENNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037263 3-phosphoinositide-dependent protein kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- RHDIWXFQKKXOIL-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1-carbaldehyde Chemical compound C1CN(C)CCN1C1CCN(C=O)CC1 RHDIWXFQKKXOIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAWMBAQPWKGBAE-UHFFFAOYSA-N 4-N-ethyl-6-N-[5-fluoro-2-methoxy-4-[[(1-methylpiperidin-4-yl)amino]methyl]phenyl]-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-4,6-diamine Chemical compound CCNC1=CC(=NC2=C1C(=CN2)C(F)(F)F)NC3=C(C=C(C(=C3)F)CNC4CCN(CC4)C)OC PAWMBAQPWKGBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHYQGPQEOWECTG-UHFFFAOYSA-N 4-morpholin-4-ylpiperidine-1-carbaldehyde Chemical compound C1CN(C=O)CCC1N1CCOCC1 MHYQGPQEOWECTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTNWYEGTGQAVCD-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-methyl-3-(trifluoromethyl)-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-amine Chemical compound ClC=1C=C(C2=C(N=1)N(C=C2C(F)(F)F)COCC[Si](C)(C)C)NC ZTNWYEGTGQAVCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 6-oxabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one Chemical compound C1C2C(=O)OC1C=CC2 TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038079 AP2-associated protein kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100036409 Activated CDC42 kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100034111 Activin receptor type-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100034134 Activin receptor type-1B Human genes 0.000 description 1
- 102100021886 Activin receptor type-2A Human genes 0.000 description 1
- 102100027647 Activin receptor type-2B Human genes 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102100022014 Angiopoietin-1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100039182 Ankyrin repeat and protein kinase domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101000995861 Arabidopsis thaliana Regulatory protein NPR1 Proteins 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 102100035958 Atypical kinase COQ8A, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100035952 Atypical kinase COQ8B, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102000004000 Aurora Kinase A Human genes 0.000 description 1
- 108090000461 Aurora Kinase A Proteins 0.000 description 1
- 102100032306 Aurora kinase B Human genes 0.000 description 1
- 102100026630 Aurora kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108010014380 Autophagy-Related Protein-1 Homolog Proteins 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- 102100035080 BDNF/NT-3 growth factors receptor Human genes 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 102100021738 Beta-adrenergic receptor kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100037281 Beta-adrenergic receptor kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100025423 Bone morphogenetic protein receptor type-1A Human genes 0.000 description 1
- 102100027052 Bone morphogenetic protein receptor type-1B Human genes 0.000 description 1
- 102100025422 Bone morphogenetic protein receptor type-2 Human genes 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004631 Calcineurin Human genes 0.000 description 1
- 108010042955 Calcineurin Proteins 0.000 description 1
- 102100021535 Calcium/calmodulin-dependent protein kinase kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100021534 Calcium/calmodulin-dependent protein kinase kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100033086 Calcium/calmodulin-dependent protein kinase type 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033089 Calcium/calmodulin-dependent protein kinase type 1G Human genes 0.000 description 1
- 102100033093 Calcium/calmodulin-dependent protein kinase type II subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100025232 Calcium/calmodulin-dependent protein kinase type II subunit beta Human genes 0.000 description 1
- 102100025228 Calcium/calmodulin-dependent protein kinase type II subunit delta Human genes 0.000 description 1
- 102100025227 Calcium/calmodulin-dependent protein kinase type II subunit gamma Human genes 0.000 description 1
- 102100022789 Calcium/calmodulin-dependent protein kinase type IV Human genes 0.000 description 1
- 102100037397 Casein kinase I isoform gamma-1 Human genes 0.000 description 1
- ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F Chemical compound Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122041 Cholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000002330 Congenital Heart Defects Diseases 0.000 description 1
- 108010024986 Cyclin-Dependent Kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 108010025454 Cyclin-Dependent Kinase 5 Proteins 0.000 description 1
- 102100037912 Cyclin-dependent kinase 11A Human genes 0.000 description 1
- 102100038114 Cyclin-dependent kinase 13 Human genes 0.000 description 1
- 102100038113 Cyclin-dependent kinase 14 Human genes 0.000 description 1
- 102100033250 Cyclin-dependent kinase 15 Human genes 0.000 description 1
- 102100033245 Cyclin-dependent kinase 16 Human genes 0.000 description 1
- 102100033234 Cyclin-dependent kinase 17 Human genes 0.000 description 1
- 102100033144 Cyclin-dependent kinase 18 Human genes 0.000 description 1
- 102100036239 Cyclin-dependent kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100036329 Cyclin-dependent kinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100036252 Cyclin-dependent kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100026810 Cyclin-dependent kinase 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100024456 Cyclin-dependent kinase 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100024457 Cyclin-dependent kinase 9 Human genes 0.000 description 1
- 102100031679 Cyclin-dependent kinase-like 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100031685 Cyclin-dependent kinase-like 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100031684 Cyclin-dependent kinase-like 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100034746 Cyclin-dependent kinase-like 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100026805 Cyclin-dependent-like kinase 5 Human genes 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000031124 Dementia Alzheimer type Diseases 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 241000255601 Drosophila melanogaster Species 0.000 description 1
- 102100023272 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100023401 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100023332 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100036492 Dual specificity testis-specific protein kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101150076616 EPHA2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150016325 EPHA3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150097734 EPHB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 108010055211 EphA1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010055323 EphB4 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 101150078651 Epha4 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150025643 Epha5 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100030322 Ephrin type-A receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100030340 Ephrin type-A receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100030324 Ephrin type-A receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100021616 Ephrin type-A receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100021605 Ephrin type-A receptor 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100021604 Ephrin type-A receptor 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100021606 Ephrin type-A receptor 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100021601 Ephrin type-A receptor 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100030779 Ephrin type-B receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100031968 Ephrin type-B receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100031982 Ephrin type-B receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100031983 Ephrin type-B receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100031984 Ephrin type-B receptor 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100036725 Epithelial discoidin domain-containing receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710131668 Epithelial discoidin domain-containing receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000402754 Erythranthe moschata Species 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001512 FEMA 4601 Substances 0.000 description 1
- 102100023593 Fibroblast growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710182386 Fibroblast growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100023600 Fibroblast growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710182389 Fibroblast growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100027844 Fibroblast growth factor receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 102100023734 G protein-coupled receptor kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108010051975 Glycogen Synthase Kinase 3 beta Proteins 0.000 description 1
- 102100022975 Glycogen synthase kinase-3 alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100038104 Glycogen synthase kinase-3 beta Human genes 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004378 Glycyrrhizin Substances 0.000 description 1
- 102100035108 High affinity nerve growth factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100032822 Homeodomain-interacting protein kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100032827 Homeodomain-interacting protein kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100032826 Homeodomain-interacting protein kinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100022603 Homeodomain-interacting protein kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- 101000600756 Homo sapiens 3-phosphoinositide-dependent protein kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000742699 Homo sapiens AP2-associated protein kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000928956 Homo sapiens Activated CDC42 kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000799140 Homo sapiens Activin receptor type-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000799189 Homo sapiens Activin receptor type-1B Proteins 0.000 description 1
- 101000970954 Homo sapiens Activin receptor type-2A Proteins 0.000 description 1
- 101000937269 Homo sapiens Activin receptor type-2B Proteins 0.000 description 1
- 101000753291 Homo sapiens Angiopoietin-1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000889403 Homo sapiens Ankyrin repeat and protein kinase domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000875771 Homo sapiens Atypical kinase COQ8A, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000875775 Homo sapiens Atypical kinase COQ8B, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000798306 Homo sapiens Aurora kinase B Proteins 0.000 description 1
- 101000765862 Homo sapiens Aurora kinase C Proteins 0.000 description 1
- 101000596896 Homo sapiens BDNF/NT-3 growth factors receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000751445 Homo sapiens Beta-adrenergic receptor kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000806653 Homo sapiens Beta-adrenergic receptor kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000934638 Homo sapiens Bone morphogenetic protein receptor type-1A Proteins 0.000 description 1
- 101000984546 Homo sapiens Bone morphogenetic protein receptor type-1B Proteins 0.000 description 1
- 101000934635 Homo sapiens Bone morphogenetic protein receptor type-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000990005 Homo sapiens CLIP-associating protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000971625 Homo sapiens Calcium/calmodulin-dependent protein kinase kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000971617 Homo sapiens Calcium/calmodulin-dependent protein kinase kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000944250 Homo sapiens Calcium/calmodulin-dependent protein kinase type 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000944259 Homo sapiens Calcium/calmodulin-dependent protein kinase type 1G Proteins 0.000 description 1
- 101000944249 Homo sapiens Calcium/calmodulin-dependent protein kinase type II subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001077352 Homo sapiens Calcium/calmodulin-dependent protein kinase type II subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 101001077338 Homo sapiens Calcium/calmodulin-dependent protein kinase type II subunit delta Proteins 0.000 description 1
- 101001077334 Homo sapiens Calcium/calmodulin-dependent protein kinase type II subunit gamma Proteins 0.000 description 1
- 101000974816 Homo sapiens Calcium/calmodulin-dependent protein kinase type IV Proteins 0.000 description 1
- 101001026384 Homo sapiens Casein kinase I isoform gamma-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000892026 Homo sapiens Casein kinase II subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000738403 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 11A Proteins 0.000 description 1
- 101000738400 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 11B Proteins 0.000 description 1
- 101000884348 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 13 Proteins 0.000 description 1
- 101000884374 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 14 Proteins 0.000 description 1
- 101000944355 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 15 Proteins 0.000 description 1
- 101000944357 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 16 Proteins 0.000 description 1
- 101000944358 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 17 Proteins 0.000 description 1
- 101000944341 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 18 Proteins 0.000 description 1
- 101000944345 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 19 Proteins 0.000 description 1
- 101000715946 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000911952 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000980937 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000980930 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 9 Proteins 0.000 description 1
- 101000777728 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase-like 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000777764 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase-like 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000777768 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase-like 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000945692 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase-like 5 Proteins 0.000 description 1
- 101001115390 Homo sapiens Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000624426 Homo sapiens Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000624594 Homo sapiens Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000714159 Homo sapiens Dual specificity testis-specific protein kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000967216 Homo sapiens Eosinophil cationic protein Proteins 0.000 description 1
- 101000898696 Homo sapiens Ephrin type-A receptor 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000898708 Homo sapiens Ephrin type-A receptor 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000898676 Homo sapiens Ephrin type-A receptor 8 Proteins 0.000 description 1
- 101001064150 Homo sapiens Ephrin type-B receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001064458 Homo sapiens Ephrin type-B receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001064451 Homo sapiens Ephrin type-B receptor 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000926530 Homo sapiens Eukaryotic translation initiation factor 2-alpha kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000917134 Homo sapiens Fibroblast growth factor receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000829481 Homo sapiens G protein-coupled receptor kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000903717 Homo sapiens Glycogen synthase kinase-3 alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001066435 Homo sapiens Hepatocyte growth factor-like protein Proteins 0.000 description 1
- 101000596894 Homo sapiens High affinity nerve growth factor receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001066404 Homo sapiens Homeodomain-interacting protein kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001066401 Homo sapiens Homeodomain-interacting protein kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001066389 Homo sapiens Homeodomain-interacting protein kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001045363 Homo sapiens Homeodomain-interacting protein kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000852815 Homo sapiens Insulin receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001034652 Homo sapiens Insulin-like growth factor 1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000852483 Homo sapiens Interleukin-1 receptor-associated kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000977768 Homo sapiens Interleukin-1 receptor-associated kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000977771 Homo sapiens Interleukin-1 receptor-associated kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 101001005128 Homo sapiens LIM domain kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001042360 Homo sapiens LIM domain kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001064870 Homo sapiens Lon protease homolog, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000573522 Homo sapiens MAP kinase-interacting serine/threonine-protein kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001018978 Homo sapiens MAP kinase-interacting serine/threonine-protein kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001059429 Homo sapiens MAP/microtubule affinity-regulating kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001059427 Homo sapiens MAP/microtubule affinity-regulating kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000916644 Homo sapiens Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001106413 Homo sapiens Macrophage-stimulating protein receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000687968 Homo sapiens Membrane-associated tyrosine- and threonine-specific cdc2-inhibitory kinase Proteins 0.000 description 1
- 101001018259 Homo sapiens Microtubule-associated serine/threonine-protein kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000976899 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 15 Proteins 0.000 description 1
- 101001052477 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000950710 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000958409 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 10 Proteins 0.000 description 1
- 101001005602 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 11 Proteins 0.000 description 1
- 101001005552 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 15 Proteins 0.000 description 1
- 101001018141 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001018145 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001018147 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 101001018196 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 5 Proteins 0.000 description 1
- 101001055097 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 6 Proteins 0.000 description 1
- 101001055085 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 9 Proteins 0.000 description 1
- 101001059991 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001059990 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001059989 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001059984 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 101001059982 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000896657 Homo sapiens Mitotic checkpoint serine/threonine-protein kinase BUB1 Proteins 0.000 description 1
- 101000584208 Homo sapiens Myosin light chain kinase 2, skeletal/cardiac muscle Proteins 0.000 description 1
- 101000584181 Homo sapiens Myosin light chain kinase family member 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000635935 Homo sapiens Myosin-IIIa Proteins 0.000 description 1
- 101000583016 Homo sapiens Myosin-IIIb Proteins 0.000 description 1
- 101000970023 Homo sapiens NUAK family SNF1-like kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000663003 Homo sapiens Non-receptor tyrosine-protein kinase TNK1 Proteins 0.000 description 1
- 101000598781 Homo sapiens Oxidative stress-responsive serine-rich protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101100174573 Homo sapiens PIKFYVE gene Proteins 0.000 description 1
- 101100244966 Homo sapiens PRKX gene Proteins 0.000 description 1
- 101000721646 Homo sapiens Phosphatidylinositol 3-kinase C2 domain-containing subunit gamma Proteins 0.000 description 1
- 101000605630 Homo sapiens Phosphatidylinositol 3-kinase catalytic subunit type 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000595741 Homo sapiens Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit beta isoform Proteins 0.000 description 1
- 101000595746 Homo sapiens Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit delta isoform Proteins 0.000 description 1
- 101000595751 Homo sapiens Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit gamma isoform Proteins 0.000 description 1
- 101000730433 Homo sapiens Phosphatidylinositol 4-kinase beta Proteins 0.000 description 1
- 101000721645 Homo sapiens Phosphatidylinositol 4-phosphate 3-kinase C2 domain-containing subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 101000730454 Homo sapiens Phosphatidylinositol 4-phosphate 5-kinase type-1 alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000595515 Homo sapiens Phosphatidylinositol 4-phosphate 5-kinase type-1 gamma Proteins 0.000 description 1
- 101001001527 Homo sapiens Phosphatidylinositol 5-phosphate 4-kinase type-2 beta Proteins 0.000 description 1
- 101001126417 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000979748 Homo sapiens Protein NDRG1 Proteins 0.000 description 1
- 101001026854 Homo sapiens Protein kinase C delta type Proteins 0.000 description 1
- 101001026852 Homo sapiens Protein kinase C epsilon type Proteins 0.000 description 1
- 101000971400 Homo sapiens Protein kinase C eta type Proteins 0.000 description 1
- 101000971404 Homo sapiens Protein kinase C iota type Proteins 0.000 description 1
- 101000613717 Homo sapiens Protein odd-skipped-related 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000878540 Homo sapiens Protein-tyrosine kinase 2-beta Proteins 0.000 description 1
- 101000686031 Homo sapiens Proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS Proteins 0.000 description 1
- 101000779418 Homo sapiens RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 101000798015 Homo sapiens RAC-beta serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 101000798007 Homo sapiens RAC-gamma serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 101000712530 Homo sapiens RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001109145 Homo sapiens Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001089248 Homo sapiens Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000927796 Homo sapiens Rho guanine nucleotide exchange factor 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000829506 Homo sapiens Rhodopsin kinase GRK1 Proteins 0.000 description 1
- 101000871032 Homo sapiens Rhodopsin kinase GRK7 Proteins 0.000 description 1
- 101000617778 Homo sapiens SNF-related serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 101000826081 Homo sapiens SRSF protein kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000826077 Homo sapiens SRSF protein kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000826079 Homo sapiens SRSF protein kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000628578 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase 16 Proteins 0.000 description 1
- 101000661821 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase 17A Proteins 0.000 description 1
- 101000628647 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase 24 Proteins 0.000 description 1
- 101000628693 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase 25 Proteins 0.000 description 1
- 101000701393 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase 26 Proteins 0.000 description 1
- 101000880439 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000697591 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase 32A Proteins 0.000 description 1
- 101000697600 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase 32B Proteins 0.000 description 1
- 101000697610 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase 32C Proteins 0.000 description 1
- 101000701395 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase 35 Proteins 0.000 description 1
- 101000701405 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase 36 Proteins 0.000 description 1
- 101000701401 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase 38 Proteins 0.000 description 1
- 101000697608 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase 38-like Proteins 0.000 description 1
- 101000880431 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000695043 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase BRSK1 Proteins 0.000 description 1
- 101000794043 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase BRSK2 Proteins 0.000 description 1
- 101000777293 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Chk1 Proteins 0.000 description 1
- 101000885321 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase DCLK1 Proteins 0.000 description 1
- 101000885387 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase DCLK2 Proteins 0.000 description 1
- 101000885383 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase DCLK3 Proteins 0.000 description 1
- 101001047642 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase LATS1 Proteins 0.000 description 1
- 101001059443 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK1 Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 101000576901 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MRCK alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000576904 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MRCK beta Proteins 0.000 description 1
- 101000576907 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MRCK gamma Proteins 0.000 description 1
- 101001129076 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase N1 Proteins 0.000 description 1
- 101000691459 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase N2 Proteins 0.000 description 1
- 101000600885 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase NIM1 Proteins 0.000 description 1
- 101001123846 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Nek1 Proteins 0.000 description 1
- 101001123814 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Nek10 Proteins 0.000 description 1
- 101001123812 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Nek11 Proteins 0.000 description 1
- 101000601441 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Nek2 Proteins 0.000 description 1
- 101000601456 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Nek3 Proteins 0.000 description 1
- 101000601460 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Nek4 Proteins 0.000 description 1
- 101000601467 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Nek5 Proteins 0.000 description 1
- 101000588540 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Nek6 Proteins 0.000 description 1
- 101000588545 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Nek7 Proteins 0.000 description 1
- 101000588553 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Nek9 Proteins 0.000 description 1
- 101001098464 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase OSR1 Proteins 0.000 description 1
- 101000987310 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase PAK 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000987315 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase PAK 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000987297 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase PAK 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000987295 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase PAK 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000983111 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase PAK 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000729945 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase PLK2 Proteins 0.000 description 1
- 101000691614 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase PLK3 Proteins 0.000 description 1
- 101000582914 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase PLK4 Proteins 0.000 description 1
- 101000577652 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase PRP4 homolog Proteins 0.000 description 1
- 101000756066 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase RIO1 Proteins 0.000 description 1
- 101000754913 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase RIO2 Proteins 0.000 description 1
- 101000754911 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase RIO3 Proteins 0.000 description 1
- 101000693598 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase SBK1 Proteins 0.000 description 1
- 101000709250 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase SIK2 Proteins 0.000 description 1
- 101000864806 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Sgk2 Proteins 0.000 description 1
- 101000838578 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase TAO2 Proteins 0.000 description 1
- 101000838596 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase TAO3 Proteins 0.000 description 1
- 101000665442 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase TBK1 Proteins 0.000 description 1
- 101000662993 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase TNNI3K Proteins 0.000 description 1
- 101000607332 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase ULK2 Proteins 0.000 description 1
- 101000607339 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase ULK3 Proteins 0.000 description 1
- 101000649931 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase VRK2 Proteins 0.000 description 1
- 101000770770 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase WNK1 Proteins 0.000 description 1
- 101000770774 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase WNK2 Proteins 0.000 description 1
- 101000742982 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase WNK3 Proteins 0.000 description 1
- 101000742986 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase WNK4 Proteins 0.000 description 1
- 101000595531 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase pim-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001001648 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase pim-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001001645 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase pim-3 Proteins 0.000 description 1
- 101000799194 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase receptor R3 Proteins 0.000 description 1
- 101000637839 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase tousled-like 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000637847 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase tousled-like 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000662997 Homo sapiens TRAF2 and NCK-interacting protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 101000844519 Homo sapiens Transient receptor potential cation channel subfamily M member 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000823271 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase ABL2 Proteins 0.000 description 1
- 101000997832 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 description 1
- 101000934996 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK3 Proteins 0.000 description 1
- 101000587313 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase Srms Proteins 0.000 description 1
- 101000818543 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase ZAP-70 Proteins 0.000 description 1
- 101000606129 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase receptor TYRO3 Proteins 0.000 description 1
- 101000753253 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase receptor Tie-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000577737 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp4 Proteins 0.000 description 1
- 101000693630 Homo sapiens Uncharacterized serine/threonine-protein kinase SBK3 Proteins 0.000 description 1
- 101000851018 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000621390 Homo sapiens Wee1-like protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 101000621401 Homo sapiens Wee1-like protein kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001046426 Homo sapiens cGMP-dependent protein kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001046427 Homo sapiens cGMP-dependent protein kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000926525 Homo sapiens eIF-2-alpha kinase GCN2 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102100036721 Insulin receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100039688 Insulin-like growth factor 1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100036342 Interleukin-1 receptor-associated kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100023530 Interleukin-1 receptor-associated kinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100023533 Interleukin-1 receptor-associated kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- 241000581650 Ivesia Species 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 102100026023 LIM domain kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100021756 LIM domain kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 108010075654 MAP Kinase Kinase Kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 108040008097 MAP kinase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000019149 MAP kinase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 102100028396 MAP kinase-activated protein kinase 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100026299 MAP kinase-interacting serine/threonine-protein kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033610 MAP kinase-interacting serine/threonine-protein kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010041164 MAP-kinase-activated kinase 5 Proteins 0.000 description 1
- 102100028920 MAP/microtubule affinity-regulating kinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100028913 MAP/microtubule affinity-regulating kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100028198 Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100021435 Macrophage-stimulating protein receptor Human genes 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102100024299 Maternal embryonic leucine zipper kinase Human genes 0.000 description 1
- 101710154611 Maternal embryonic leucine zipper kinase Proteins 0.000 description 1
- 102100024262 Membrane-associated tyrosine- and threonine-specific cdc2-inhibitory kinase Human genes 0.000 description 1
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 description 1
- 102100033268 Microtubule-associated serine/threonine-protein kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100023483 Mitogen-activated protein kinase 15 Human genes 0.000 description 1
- 102100024189 Mitogen-activated protein kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100037801 Mitogen-activated protein kinase 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100033115 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100038243 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 10 Human genes 0.000 description 1
- 102100025207 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 11 Human genes 0.000 description 1
- 102100025216 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 15 Human genes 0.000 description 1
- 102100033058 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100033059 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100033060 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100033127 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100026889 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100026888 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100026909 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 9 Human genes 0.000 description 1
- 102100028199 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100028192 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100028193 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100028195 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100021691 Mitotic checkpoint serine/threonine-protein kinase BUB1 Human genes 0.000 description 1
- 101150097381 Mtor gene Proteins 0.000 description 1
- 102100030788 Myosin light chain kinase 2, skeletal/cardiac muscle Human genes 0.000 description 1
- 102100030782 Myosin light chain kinase family member 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710198035 Myosin light chain kinase, smooth muscle Proteins 0.000 description 1
- 102100030743 Myosin-IIIa Human genes 0.000 description 1
- 102100030369 Myosin-IIIb Human genes 0.000 description 1
- 108010052185 Myotonin-Protein Kinase Proteins 0.000 description 1
- 102100022437 Myotonin-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010018525 NFATC Transcription Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000002673 NFATC Transcription Factors Human genes 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100029166 NT-3 growth factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 101150117329 NTRK3 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100021732 NUAK family SNF1-like kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000772415 Neovison vison Species 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037669 Non-receptor tyrosine-protein kinase TNK1 Human genes 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101700056750 PAK1 Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102100025063 Phosphatidylinositol 3-kinase C2 domain-containing subunit gamma Human genes 0.000 description 1
- 102100038329 Phosphatidylinositol 3-kinase catalytic subunit type 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100036061 Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit beta isoform Human genes 0.000 description 1
- 102100036056 Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit delta isoform Human genes 0.000 description 1
- 102100036052 Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit gamma isoform Human genes 0.000 description 1
- 102100032619 Phosphatidylinositol 4-kinase beta Human genes 0.000 description 1
- 102100025059 Phosphatidylinositol 4-phosphate 3-kinase C2 domain-containing subunit beta Human genes 0.000 description 1
- 102100032615 Phosphatidylinositol 4-phosphate 5-kinase type-1 alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100036082 Phosphatidylinositol 4-phosphate 5-kinase type-1 gamma Human genes 0.000 description 1
- 102100036137 Phosphatidylinositol 5-phosphate 4-kinase type-2 beta Human genes 0.000 description 1
- 108700019535 Phosphoprotein Phosphatases Proteins 0.000 description 1
- 102000045595 Phosphoprotein Phosphatases Human genes 0.000 description 1
- 108010051742 Platelet-Derived Growth Factor beta Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100030485 Platelet-derived growth factor receptor alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010015499 Protein Kinase C-theta Proteins 0.000 description 1
- 102100037340 Protein kinase C delta type Human genes 0.000 description 1
- 102100037339 Protein kinase C epsilon type Human genes 0.000 description 1
- 102100021556 Protein kinase C eta type Human genes 0.000 description 1
- 102100021557 Protein kinase C iota type Human genes 0.000 description 1
- 102100021566 Protein kinase C theta type Human genes 0.000 description 1
- 102100037787 Protein-tyrosine kinase 2-beta Human genes 0.000 description 1
- 102100023347 Proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS Human genes 0.000 description 1
- 102100033810 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 102100032315 RAC-beta serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 102100032314 RAC-gamma serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 102100033479 RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-SEAGSNCFSA-N Rebaudioside A Natural products O=C(O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)[C@@]1(C)[C@@H]2[C@](C)([C@H]3[C@@]4(CC(=C)[C@@](O[C@H]5[C@H](O[C@H]6[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)[C@@H](O[C@H]6[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)[C@H](O)[C@@H](CO)O5)(C4)CC3)CC2)CCC1 HELXLJCILKEWJH-SEAGSNCFSA-N 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100029986 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Human genes 0.000 description 1
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100029981 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Human genes 0.000 description 1
- 101710100963 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010079933 Receptor-Interacting Protein Serine-Threonine Kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100022501 Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100022502 Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100033734 Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100023742 Rhodopsin kinase GRK1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033090 Rhodopsin kinase GRK7 Human genes 0.000 description 1
- 102100024908 Ribosomal protein S6 kinase beta-1 Human genes 0.000 description 1
- 101710108924 Ribosomal protein S6 kinase beta-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100022010 SNF-related serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 108060006706 SRC Proteins 0.000 description 1
- 102000001332 SRC Human genes 0.000 description 1
- 102100023010 SRSF protein kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100023015 SRSF protein kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100023017 SRSF protein kinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026758 Serine/threonine-protein kinase 16 Human genes 0.000 description 1
- 102100037955 Serine/threonine-protein kinase 17A Human genes 0.000 description 1
- 102100026764 Serine/threonine-protein kinase 24 Human genes 0.000 description 1
- 102100026737 Serine/threonine-protein kinase 25 Human genes 0.000 description 1
- 102100030617 Serine/threonine-protein kinase 26 Human genes 0.000 description 1
- 102100037628 Serine/threonine-protein kinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100028032 Serine/threonine-protein kinase 32A Human genes 0.000 description 1
- 102100028030 Serine/threonine-protein kinase 32B Human genes 0.000 description 1
- 102100027903 Serine/threonine-protein kinase 32C Human genes 0.000 description 1
- 102100030620 Serine/threonine-protein kinase 35 Human genes 0.000 description 1
- 102100030513 Serine/threonine-protein kinase 36 Human genes 0.000 description 1
- 102100030514 Serine/threonine-protein kinase 38 Human genes 0.000 description 1
- 102100027898 Serine/threonine-protein kinase 38-like Human genes 0.000 description 1
- 102100037629 Serine/threonine-protein kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100028623 Serine/threonine-protein kinase BRSK1 Human genes 0.000 description 1
- 102100029891 Serine/threonine-protein kinase BRSK2 Human genes 0.000 description 1
- 102100031081 Serine/threonine-protein kinase Chk1 Human genes 0.000 description 1
- 102100039758 Serine/threonine-protein kinase DCLK1 Human genes 0.000 description 1
- 102100039775 Serine/threonine-protein kinase DCLK2 Human genes 0.000 description 1
- 102100039774 Serine/threonine-protein kinase DCLK3 Human genes 0.000 description 1
- 102100024031 Serine/threonine-protein kinase LATS1 Human genes 0.000 description 1
- 102100028921 Serine/threonine-protein kinase MARK1 Human genes 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 102100025352 Serine/threonine-protein kinase MRCK alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100025347 Serine/threonine-protein kinase MRCK beta Human genes 0.000 description 1
- 102100025345 Serine/threonine-protein kinase MRCK gamma Human genes 0.000 description 1
- 102100026180 Serine/threonine-protein kinase N2 Human genes 0.000 description 1
- 102100037345 Serine/threonine-protein kinase NIM1 Human genes 0.000 description 1
- 102100028751 Serine/threonine-protein kinase Nek1 Human genes 0.000 description 1
- 102100028774 Serine/threonine-protein kinase Nek10 Human genes 0.000 description 1
- 102100028775 Serine/threonine-protein kinase Nek11 Human genes 0.000 description 1
- 102100037703 Serine/threonine-protein kinase Nek2 Human genes 0.000 description 1
- 102100037706 Serine/threonine-protein kinase Nek3 Human genes 0.000 description 1
- 102100037705 Serine/threonine-protein kinase Nek4 Human genes 0.000 description 1
- 102100037702 Serine/threonine-protein kinase Nek5 Human genes 0.000 description 1
- 102100031401 Serine/threonine-protein kinase Nek6 Human genes 0.000 description 1
- 102100031400 Serine/threonine-protein kinase Nek7 Human genes 0.000 description 1
- 102100031398 Serine/threonine-protein kinase Nek9 Human genes 0.000 description 1
- 102100037143 Serine/threonine-protein kinase OSR1 Human genes 0.000 description 1
- 102100027939 Serine/threonine-protein kinase PAK 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100027911 Serine/threonine-protein kinase PAK 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100027940 Serine/threonine-protein kinase PAK 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100027941 Serine/threonine-protein kinase PAK 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100026840 Serine/threonine-protein kinase PAK 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100031463 Serine/threonine-protein kinase PLK1 Human genes 0.000 description 1
- 102100031462 Serine/threonine-protein kinase PLK2 Human genes 0.000 description 1
- 102100026209 Serine/threonine-protein kinase PLK3 Human genes 0.000 description 1
- 102100030267 Serine/threonine-protein kinase PLK4 Human genes 0.000 description 1
- 102100028868 Serine/threonine-protein kinase PRP4 homolog Human genes 0.000 description 1
- 102100022261 Serine/threonine-protein kinase RIO1 Human genes 0.000 description 1
- 102100022090 Serine/threonine-protein kinase RIO2 Human genes 0.000 description 1
- 102100022109 Serine/threonine-protein kinase RIO3 Human genes 0.000 description 1
- 102100025554 Serine/threonine-protein kinase SBK1 Human genes 0.000 description 1
- 102100034377 Serine/threonine-protein kinase SIK2 Human genes 0.000 description 1
- 102100026715 Serine/threonine-protein kinase STK11 Human genes 0.000 description 1
- 101710181599 Serine/threonine-protein kinase STK11 Proteins 0.000 description 1
- 102100028948 Serine/threonine-protein kinase TAO1 Human genes 0.000 description 1
- 101710106079 Serine/threonine-protein kinase TAO1 Proteins 0.000 description 1
- 102100028949 Serine/threonine-protein kinase TAO2 Human genes 0.000 description 1
- 102100028954 Serine/threonine-protein kinase TAO3 Human genes 0.000 description 1
- 102100038192 Serine/threonine-protein kinase TBK1 Human genes 0.000 description 1
- 102100037670 Serine/threonine-protein kinase TNNI3K Human genes 0.000 description 1
- 102100039988 Serine/threonine-protein kinase ULK1 Human genes 0.000 description 1
- 102100039987 Serine/threonine-protein kinase ULK2 Human genes 0.000 description 1
- 102100039985 Serine/threonine-protein kinase ULK3 Human genes 0.000 description 1
- 102100028234 Serine/threonine-protein kinase VRK2 Human genes 0.000 description 1
- 102100029064 Serine/threonine-protein kinase WNK1 Human genes 0.000 description 1
- 102100029063 Serine/threonine-protein kinase WNK2 Human genes 0.000 description 1
- 102100038115 Serine/threonine-protein kinase WNK3 Human genes 0.000 description 1
- 102100038101 Serine/threonine-protein kinase WNK4 Human genes 0.000 description 1
- 102100023085 Serine/threonine-protein kinase mTOR Human genes 0.000 description 1
- 102100036077 Serine/threonine-protein kinase pim-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100036120 Serine/threonine-protein kinase pim-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100036119 Serine/threonine-protein kinase pim-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100034136 Serine/threonine-protein kinase receptor R3 Human genes 0.000 description 1
- 102100032015 Serine/threonine-protein kinase tousled-like 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100032014 Serine/threonine-protein kinase tousled-like 2 Human genes 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033456 TGF-beta receptor type-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033455 TGF-beta receptor type-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100037671 TRAF2 and NCK-interacting protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 102000003608 TRPM6 Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000255588 Tephritidae Species 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 230000010632 Transcription Factor Activity Effects 0.000 description 1
- 108010011702 Transforming Growth Factor-beta Type I Receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010082684 Transforming Growth Factor-beta Type II Receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000037280 Trisomy Diseases 0.000 description 1
- 102100022651 Tyrosine-protein kinase ABL2 Human genes 0.000 description 1
- 102100033444 Tyrosine-protein kinase JAK2 Human genes 0.000 description 1
- 102100025387 Tyrosine-protein kinase JAK3 Human genes 0.000 description 1
- 102100022356 Tyrosine-protein kinase Mer Human genes 0.000 description 1
- 102100029654 Tyrosine-protein kinase Srms Human genes 0.000 description 1
- 102100021125 Tyrosine-protein kinase ZAP-70 Human genes 0.000 description 1
- 102100039127 Tyrosine-protein kinase receptor TYRO3 Human genes 0.000 description 1
- 102100022007 Tyrosine-protein kinase receptor Tie-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100025558 Uncharacterized serine/threonine-protein kinase SBK3 Human genes 0.000 description 1
- 108010053100 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100033179 Vascular endothelial growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100023037 Wee1-like protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 102100023040 Wee1-like protein kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKRHOHUJMCOWDZ-UHFFFAOYSA-N [4-[[4-(ethylamino)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl]amino]-3-methoxyphenyl]-(4-morpholin-4-ylpiperidin-1-yl)methanone Chemical compound C(C)NC1=C2C(=NC(=C1)NC1=C(C=C(C=C1)C(=O)N1CCC(CC1)N1CCOCC1)OC)NC=C2C(F)(F)F FKRHOHUJMCOWDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 1
- YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L acetylenedicarboxylate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C#CC([O-])=O YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- TWKVUTXHANJYGH-UHFFFAOYSA-L allyl palladium chloride Chemical class Cl[Pd]CC=C.Cl[Pd]CC=C TWKVUTXHANJYGH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002205 anti-dementic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 108010018804 c-Mer Tyrosine Kinase Proteins 0.000 description 1
- 102100029402 cAMP-dependent protein kinase catalytic subunit PRKX Human genes 0.000 description 1
- 102100022422 cGMP-dependent protein kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100022421 cGMP-dependent protein kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N chloro benzenesulfonate Chemical compound ClOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 231100000005 chromosome aberration Toxicity 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000037410 cognitive enhancement Effects 0.000 description 1
- 230000007370 cognitive improvement Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000000942 confocal micrograph Methods 0.000 description 1
- 208000028831 congenital heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 101150051397 csn3 gene Proteins 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000005786 degenerative changes Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 230000009547 development abnormality Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 102100034175 eIF-2-alpha kinase GCN2 Human genes 0.000 description 1
- 208000025688 early-onset autosomal dominant Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-UHFFFAOYSA-N entered according to Sigma 01432 Natural products C1CC2C3(C)CCCC(C)(C(=O)OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)O)C3CCC2(C2)CC(=C)C21OC(C1OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)OC(CO)C(O)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HELXLJCILKEWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol monododecyl ether Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCO SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 108091006047 fluorescent proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000034287 fluorescent proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 1
- 239000005417 food ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 description 1
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000004326 gyrus cinguli Anatomy 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- 231100000334 hepatotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003082 hepatotoxic effect Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029824 high grade glioma Diseases 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000006951 hyperphosphorylation Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 201000011614 malignant glioma Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000005541 medical transmission Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 210000002418 meninge Anatomy 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006371 metabolic abnormality Effects 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960001952 metrifonate Drugs 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- JTSLALYXYSRPGW-UHFFFAOYSA-N n-[5-(4-cyanophenyl)-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)NC(C1=C2)=CNC1=NC=C2C1=CC=C(C#N)C=C1 JTSLALYXYSRPGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 210000002682 neurofibrillary tangle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010068338 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N pectic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)[C@@H](C(O)=O)O1 LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 108091005981 phosphorylated proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 108010056274 polo-like kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000009822 protein phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000005255 pyrrolopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 235000019203 rebaudioside A Nutrition 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 102200085788 rs121913279 Human genes 0.000 description 1
- 102200085790 rs121913281 Human genes 0.000 description 1
- 102200085787 rs121913283 Human genes 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000003956 synaptic plasticity Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008743 testicular receptors 4 Proteins 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 description 1
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N trichlorfon Chemical compound COP(=O)(OC)C(O)C(Cl)(Cl)Cl NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyltrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C(F)(F)F MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003656 tris buffered saline Substances 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/308—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on cancer prevention
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/322—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on the health of the nervous system or on mental function
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Mycology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению, представленному химической формулой 1 ниже, его оптическому изомеру или его фармацевтически приемлемой соли:
[Химическая формула 1]
В химической формуле 1 Z представляет собой циано (-CN) или -CF3; X представляет собой -NRa- или -O-, где Ra представляет собой водород или прямой или разветвленный C1-C10 алкил. Значения радикала R1 и кольца A такие, как приведены в формуле изобретения. Также предложен способ получения соединения формулы 1 и фармацевтические композиции. Технический результат: предложено новое органическое соединение, представленное химической формулой 1, обладающее ингибирующей активностью в отношении различных протеинкиназ, включая DYRK1A, и которое можно использовать для лечения или профилактики дегенеративного заболевания головного мозга. 4 н. и 7 з.п. ф-лы, 10 ил., 7 табл., 23 пр.
Description
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Область изобретения
Настоящее изобретение относится к производному пирроло-пиридинового соединения, способу его получения, а также в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции для применения при профилактике или лечении заболеваний, связанных с протеинкиназой.
2. Описание предшествующего уровня техники
Протеинкиназа представляет собой фермент, который катализирует реакцию переноса концевой фосфатной группы аденозинтрифосфата (АТФ) в специфический остаток белка (тирозин, серин, треонин) и участвует в сигналах, которые регулируют активацию, рост и дифференцировку клеток в соответствии с внеклеточными медиаторами и изменениями окружающих условий.
Несоответственно высокая активность протеинкиназы прямо или косвенно связана с различными заболеваниями, возникающими в результате нарушения клеточных функций. Например, мутация, избыточная экспрессия или сбой соответствующего регуляторного механизма киназ, вовлеченных в несоответствующую активность фермента, или избыточный синтез или дефицит факторов, вовлеченных в трансдукцию восходящего или нисходящего сигнала цитокинов или киназ, могут вызывать заболевание. Следовательно, избирательное ингибирование киназной активности может быть полезной мишенью для разработки новых лекарственных средств для лечения заболевания.
Рак головного мозга является общим термином для первичного рака головного мозга, который возникает в ткани головного мозга и мозговых оболочек, окружающих мозг, и вторичного рака головного мозга, который метастазировал из черепа или других частей тела. Такой рак мозга во многих аспектах отличается от других видов рака, развившихся в других органах. Сначала раковые заболевания, развивающиеся в легких, желудке и молочной железе, ограничены одним или двумя типами рака для каждого органа, и их свойства одинаковы или сходны. Тем не менее, в мозге может развиться много различных видов рака. Например, в мозге могут развиваться полиморфная глиобластома, злокачественная глиома, лимфома, бластома и метастатическая опухоль.
Синдром Дауна представляет собой заболевание, вызванное хромосомной аберрацией, а именно трисомией человеческой хромосомы 21, для которой характерны такие симптомы, как умственная отсталость, нарушение способности к обучению и потеря памяти, раннее начало болезни Альцгеймера и черепно-лицевое расстройство. В частности, считается, что синдром Дауна вызывают изменения в уровнях экспрессии таких генов, которые существуют в определенной области хромосомы 21 человека, называемой «критическая область DSCR синдрома Дауна». DYRK1A (двойная специфичность тирозин-фосфорилирования-регулируемая киназа-1А) представляет собой ген, играющий важную роль в развитии и функционировании нервного центра, а также участвующий в фосфорилировании различных белков. Этот ген, в частности, связан с такими симптомами, как нарушение способности к обучению, потеря памяти, изменение синаптической пластичности, аномальный клеточный цикл и нейропатологические симптомы, сходные с деменцией Альцгеймера. Таким образом, для раскрытия патогенеза заболеваний, связанных с синдромом Дауна, и для разработки терапевтических средств для нейродефектов, связанных с синдромом Дауна, необходимо понимать биохимические, функциональные и молекулярно-биологические эффекты этого белка.
Синдром Дауна является наиболее частым синдромом хромосомной аномалии, который диагностируется у одного из 700 новорожденных. Синдром Дауна возникает независимо от расовых, экологических и социально-экономических различий. Заболеваемость является выше, когда возраст матери старше 35 лет. Если возраст матери старше 40 лет, частота составляет 1 случай на 100 новорожденных. В современной медицине нет способа предотвратить такую генетическую аномалию. Можно только до рождения с помощью генетического тестирования определить, есть ли у плода синдром Дауна.
Пациенты с синдромом Дауна проявляют следующие общие физические особенности. Симптомы появляются во всем организме, что приводит к задержке поведенческого развития из-за снижения функции мозга у детей с синдромом Дауна. 30-40% пациентов с синдромом Дауна рождаются с врожденными пороками сердца, такими как аномалии сердечного клапана, и имеют высокую частоту пневмонии, лейкемии, непроходимости кишечника и энтерита из-за снижения иммунитета. Большинство симптомов можно лечить или предотвращать благодаря развитию медицинской техники, так что средняя продолжительность жизни пациентов с синдромом Дауна увеличивается до 50 лет.
Однако до сих пор не было получено никаких многообещающих результатов в отношении разработки терапевтического средства для лечения депрессии черепно-мозговой нервной системы и нейродегенеративных симптомов, и известно, что пирацетам, который улучшает когнитивные способности, не эффективен у детей с синдромом Дауна (Lobaugh, N. J. et al. (2001). «Piracetam therapy does not enhance cognitive functioning in children with Down syndrome». Arch Pediatr Adolesc Med 155: 442-448). Поэтому настоятельно необходимо разработать новое терапевтическое средство на базе раскрытия механизма основных причин нарушений мозговой нервной системы у пациентов с синдромом Дауна.
В то же время болезнь Альцгеймера (AD) является прогрессирующим заболеванием, которое прогрессирует до старческого слабоумия. Это заболевание можно разделить на позднюю стадию развития у людей старшего возраста (старше 65 лет) и раннюю стадию развития у людей в возрасте от 35 до 60 лет. Патологический аспект между этими двумя типами заболеваний, описанных выше является одинаковым, но, когда заболевание начинается рано, симптомы становятся более серьезными и более превалирующими.
Все разработанные медицинские препараты, включая те, которые находятся в процессе изучения и разработки, могут задерживать развитие болезни Альцгеймера или ориентированы на облегчение симптомов болезни Альцгеймера. В последние два десятилетия были разработаны препараты, которые могут улучшить когнитивные способности, особенно у пациентов на ранних и промежуточных стадиях заболевания, и в настоящее время эти препараты используются в качестве основных лекарств для лечения пациентов с болезнью Альцгеймера.
В частности, ингибиторы ацетилхолинэстеразы (AchEI) и антагонист рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA) являются примерами таких лекарств для лечения AD, которые все еще нацелены на ослабление симптомов заболевания, а не на путь распространения заболевания.
Такрин является ингибитором ацетилхолинэстеразы первого поколения (AchEl), который был впервые одобрен для его действия против слабоумия. Известно, что такрин может задерживать потерю когнитивной функции примерно у 30% пациентов с болезнью Альцгеймера на ранних и промежуточных стадиях путем ингибирования разложения ацетилхолина, образующегося в мозге. Несмотря на то, что, как известно, такрин задерживает потерю когнитивной функции за счет ингибирования разложения ацетилхолина, продолжительность его действия короткая, поэтому его необходимо вводить по меньшей мере 4 раза в день. Кроме того, он не может предотвратить дегенеративные изменения клеток головного мозга, что является основной проблемой болезни Альцгеймера, и, что еще хуже, он вызывает много побочных эффектов, связанных с печенью, так что в наши дни его практически не используют.
Донепезил, как ингибитор холинэстеразы второго поколения (ChEl), привлекающий внимание в настоящее время, был разработан Eisai Co., Япония, и одобрен FDA, США, в конце 1996 года, и, таким образом, с 1997 года продается более чем в 30 странах. Донепезил можно принимать один раз в день, и он способен ингибировать избирательно, чтобы уменьшить периферические побочные эффекты. Ривастигмин представляет собой препарат, разработанный Novartis Co., США, и одобренный в декабре 1997 года в Швейцарии и используемый в странах ЕС и Южной Америки. Этот препарат готовится к утверждению в США и Канаде, а в Корее был введен в сентябре 1997 года. Ривастигмин можно принимать два раза в день, и он значительно снижает периферические побочные эффекты из-за его высокой специфичности к центральной нервной системе. Сообщается, что ривастигмин обладает небольшой гепатотоксичностью, поскольку он метаболизируется в почках. Метрифонат проходит фазу 3 клинических испытаний у пациентов с деменцией и, как сообщается, имеет длительный период действия в качестве необратимого AChEI.
Патологические характеристики болезни Альцгеймера включают амилоидную бляшку, вызванную отложением амилоид-бета-пептида (Aβ), и нейрофибриллярный клубок, образованный гиперфосфорилированием белка Tau, который функционирует для стабилизации микротрубочек.
Бляшки образуются в результате чрезмерного накопления бета-амилоида из-за перепроизводства или метаболических нарушений у пациентов с болезнью Альцгеймера. Потеря нейронов может быть вызвана токсичностью бета-амилоида и бляшки, что приводит к когнитивным нарушениям и ухудшению памяти.
В ходе разработки ингибитора экспрессии DYRK1A, который является причиной различных заболеваний, включая злокачественное новообразование, синдром Дауна, диабет, болезнь Альцгеймера и деменцию, авторы настоящего изобретения подтвердили, что производное пирроло-пиридинового соединения по настоящему изобретению способно эффективно ингибировать экспрессию DYRK1A, что и привело к созданию настоящего изобретения.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Целью настоящего изобретения является новое производное пирроло-пиридинового соединения.
Другой целью настоящего изобретения является способ получения производного пирроло-пиридинового соединения.
Другой целью настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для профилактики или лечения заболевания, выбранного из группы, включающей злокачественное новообразование, дегенеративные заболевания головного мозга и метаболические заболевания.
Еще одной целью настоящего изобретения является пищевая функциональная оздоровительная композиция для профилактики или облегчения заболевания, выбранного из группы, включающей злокачественное новообразование, дегенеративные заболевания головного мозга и метаболические заболевания.
Для достижения вышеуказанных целей в настоящем изобретении предложено соединение, представленное химической формулой 1 ниже, его оптический изомер или его фармацевтически приемлемая соль:
[Химическая формула 1]
Настоящее изобретение относится также к способу получения соединения, представленного химической формулой 1, включающему следующие стадии, как показано на схеме реакции 1 ниже:
получение соединения, представленного химической формулой 4, путем взаимодействия соединения, представленного химической формулой 2, с соединением, представленным химической формулой 3 (стадия 1); и
получение соединения, представленного химической формулой 1, путем взаимодействия соединения, представленного химической формулой 4, полученного на стадии 1 выше, в присутствии кислоты (стадия 2):
[Схема реакции 1]
Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей соединение, представленное химической формулой 1, его оптический изомер или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента для профилактики или лечения заболевания, связанного с протеинкиназой.
Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей соединение, представленное химической формулой 1, его оптический изомер или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента для профилактики или лечения заболевания, выбранного из группы, включающей злокачественное новообразование, дегенеративные заболевания головного мозга и метаболические заболевания.
Настоящее изобретение относится также к пищевой функциональной оздоровительной композиции, содержащей соединение, представленное химической формулой 1, его оптический изомер или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента для профилактики или облегчения заболевания, выбранного из группы, включающей злокачественное новообразование, дегенеративные заболевания головного мозга и метаболические заболевания.
Настоящее изобретение относится также к способу профилактики или лечения заболевания, выбранного из группы, включающей злокачественное новообразование, дегенеративные заболевания головного мозга и метаболические заболевания, который включает стадию введения нуждающемуся в этом субъекту фармацевтической композиции или пищевой функциональной оздоровительной композиции, содержащей в качестве активного ингредиента соединение, представленное химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемую соль.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению фармацевтической композиции или пищевой функциональной оздоровительной композиции, содержащей в качестве активного ингредиента соединение, представленное химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемую соль, для профилактики или лечения заболевания, выбранного из группы, включающей злокачественное новообразование, дегенеративные заболевания головного мозга и метаболические заболевания.
ПОЛОЖИТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ
Соединение, представленное химической формулой 1, его оптический изомер или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с настоящим изобретением обладают превосходной активностью ингибирования различных протеинкиназ, включая DYRK1A, так что фармацевтическая композиция, содержащая его в качестве активного ингредиента, может быть эффективно использована для профилактики или лечения заболеваний, связанных с протеинкиназой. В частности, оно может быть эффективно использовано для профилактики, лечения или ослабления болезни Альцгеймера, деменции или деменции Альцгеймера.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
На фигуре 1а представлен график, иллюстрирующий люциферазную активность DYRK1A, на которую влияют соединения по примерам 53, 54, 55, 56 и 57.
На фигуре 1b представлен график, иллюстрирующий люциферазную активность DYRK1A, на которую влияют соединения по примерам 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67 и 68.
На фигуре 2а представлена фотография, иллюстрирующая результаты экспериментов по ингибированию Tau, hnRNPA1 и GAPDH в клетках для каждой концентрации соединения по примеру 57.
На фигуре 2b представлен график, иллюстрирующий степень ингибирования Tau в клетках для каждой концентрации соединения по примеру 57.
На фигуре 3а представлена флуоресцентная конфокальная микрофотография эмбриона дрозофилы дикого типа.
На фигуре 3b представлена флуоресцентная конфокальная микрофотография эмбриона дрозофилы со сверхэкспрессирующей minibrain аномалией развития нервной системы.
На фигуре 3с представлена флуоресцентная конфокальная микрофотография эмбриона дрозофилы со сверхэкспрессирующей minibrain аномалией развития нервной системы, рожденного родителями, которых перед спариванием в течение 7 дней обрабатывали соединением по примеру 57.
На фигуре 4а представлена фотография крыльев контрольной группы и дрозофилы, сверхэкспрессирующей minibrain, в частности, в крыльях.
На фигуре 4b представлен график, иллюстрирующий ингибирующее действие соединений по примерам 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66 и 67 по настоящему изобретению на венозную аномалию развития крыльев.
На фигуре 5а представлена конфокальная флуоресцентная микрофотография с иммунофлуоресцентным окрашиванием контрольной группы.
На фигуре 5b представлена конфокальная флуоресцентная микрофотография с иммунофлуоресцентным окрашиванием мыши, получавшей гармин.
На фигуре 5с представлена конфокальная флуоресцентная микрофотография с иммунофлуоресцентным окрашиванием мыши, обработанной соединением по примеру 57.
На фигуре 5d представлен график, иллюстрирующий количество клеток каждой модели мыши.
На фигуре 6 представлены результаты оценки активности соединения по ингибированию Tau-фосфорилирования в экспериментальной модели болезни Альцгеймера. ФИГ. 6а: иммунофлуоресцентное окрашивание конфокальной флуоресцентной микрофотографии коры головного мозга, обработанной носителем (необработанная группа) или соединением по примеру 57, в экспериментальной модели болезни Альцгеймера (DAPI: иммунофлуоресцентное изображение, окрашенное DAPI (4',6-диамидино-2-фенилиндол), AT180: изображение, полученное с помощью иммуногистохимии с использованием антитела AT180, слияние: изображение, полученное путем наложения изображений DAPI и AT180; укрупнение: изображение, полученное путем увеличения изображения AT180), ФИГ. 6b: график, иллюстрирующий иммунореактивность AT180 в коре головного мозга, обработанной носителем (необработанная группа) или соединением по примеру 57, в экспериментальной модели болезни Альцгеймера, ФИГ. 6с: иммунофлуоресцентное окрашивание конфокальной флуоресцентной микрофотографии коры головного мозга, обработанной носителем (необработанная группа) или соединением по примеру 57, в экспериментальной модели болезни Альцгеймера (DAPI: иммунофлуоресцентное изображение, окрашенное DAPI (4',6-диамидино-2-фенилиндол), AT180: изображение, полученное с помощью иммуногистохимии с использованием антитела AT180, укрупнение (CA1): увеличенное изображение CA1 (cornus aminus, область, где начинается гиппокамп и формируется долговременная память) гиппокампа изображения AT180, укрупнение (DG): увеличенное изображение DG (зубчатая извилина, область, где заканчивается гиппокамп и формируется новая память) изображения гиппокампа AT180, ФИГ. 6d: график, иллюстрирующий иммунореактивность AT180 в CA1 (cornus aminus), обработанной носителем (необработанная группа) или соединением по примеру 57, в экспериментальной модели болезни Альцгеймера, ФИГ. 6e: график, иллюстрирующий иммунореактивность AT180 в DG (зубчатая извилина), обработанной носителем (необработанная группа) или соединением по примеру 57, в экспериментальной модели болезни Альцгеймера.
На фигуре 7 представлены изменения белка DYRK1A с помощью соединения по настоящему изобретению в экспериментальной модели болезни Альцгеймера. ФИГ. 7а: иммунофлуоресцентное окрашивание конфокальной флуоресцентной микрофотографии коры головного мозга, обработанной носителем (необработанная группа) или соединением по примеру 57, в экспериментальной модели болезни Альцгеймера (DAPI: иммунофлуоресцентное изображение, окрашенное DAPI (4',6-диамидино-2-фенилиндол), DYRK1A: изображение, полученное с помощью иммуногистохимии с использованием белка DYRK1A, слияние: изображение, полученное путем наложения изображений DAPI и DYRK1A, укрупнение: изображение, полученное путем увеличения изображения DYRK1A), ФИГ. 7b: график, иллюстрирующий иммунореактивность DYRK1A в коре головного мозга, обработанной носителем (необработанная группа) или соединением по примеру 57, в экспериментальной модели болезни Альцгеймера, ФИГ. 7с: иммунофлуоресцентное окрашивание конфокальной флуоресцентной микрофотографии коры головного мозга, обработанной носителем (необработанная группа) или соединением по примеру 57, в экспериментальной модели болезни Альцгеймера (DAPI: иммунофлуоресцентное изображение, окрашенное DAPI (4',6-диамидино-2-фенилиндол), DYRK1A: изображение, полученное методом иммуногистохимии с использованием белка DYRK1A, укрупнение (CA1): увеличенное изображение CA1 (cornus aminus, область, где начинается гиппокамп и формируется долговременная память) гиппокампа изображения DYRK1A, укрупнение (DG): увеличенное изображение DG (зубчатая извилина, область, в которой заканчивается гиппокамп и формируется новая память) изображения гиппокампа DYRK1A, ФИГ. 7d: график, иллюстрирующий иммунореактивность DYRK1A в СА1 (cornus aminus), обработанной носителем (необработанная группа) или соединением по примеру 57, в экспериментальной модели болезни Альцгеймера, ФИГ. 7e: график, иллюстрирующий иммунореактивность DYRK1A в DG (зубчатая извилина), обработанной носителем (необработанная группа) или соединением по примеру 57, в экспериментальной модели болезни Альцгеймера .
На фигуре 8 представлены изменения амилоидной бляшки с помощью соединения по примеру 57, в экспериментальной модели болезни Альцгеймера. ФИГ. 8а: иммунофлуоресцентное окрашивание, конфокальная флуоресцентная микрофотография коры головного мозга и гиппокампа, обработанной носителем (необработанная группа) или соединением по примеру 57, в экспериментальной модели болезни Альцгеймера (DAPI: иммунофлуоресцентное изображение, окрашивание DAPI (4',6-диамидино-2)-фенилиндол), 4G8: изображение, полученное с помощью иммуногистохимии с использованием антитела 4G8, слияние: изображение, полученное путем наложения изображений DAPI и 4G8), ФИГ. 8b: график, иллюстрирующий изменения числа амилоидных бляшек 4G8 в коре головного мозга, обработанной носителем (необработанная группа) или соединением по примеру 57, в экспериментальной модели болезни Альцгеймера, ФИГ. 8с: график, иллюстрирующий изменения в количестве амилоидной бляшки 4G8 в СА1 (cornus aminus), обработанной носителем (необработанная группа) или соединением по примера 57, в экспериментальной модели болезни Альцгеймера, ФИГ. 8d: график, иллюстрирующий изменения количества амилоидной бляшки 4G8 в DG (зубчатая извилина), обработанной носителем (необработанная группа) или соединением по примеру 57, в экспериментальной модели болезни Альцгеймера
На фигуре 9 представлены результаты оценки краткосрочного эффекта улучшения когнитивных функций с помощью поведенческих тестов. ФИГ. 9a: схематическая диаграмма Y-образного лабиринта для измерения кратковременной памяти мозга, ФИГ. 9b: график, иллюстрирующий поведенческие изменения мыши, протестированной с Y-образного лабиринта
На фигуре 10 представлены результаты оценки долгосрочного эффекта улучшения когнитивных функций с помощью поведенческих тестов. ФИГ. 10a: схематическая диаграмма теста распознавания нового объекта для измерения долговременной памяти мозга и уравнение для вычисления предпочтения нового объекта, ФИГ. 10b: график, иллюстрирующий предпочтение объекта у тестируемой мыши, оцененное с помощью теста распознавания нового объекта, ФИГ. 10c: график, иллюстрирующий предпочтение нового объекта у исследуемой мыши, оцененное с помощью теста распознавания нового объекта
ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
Далее настоящее изобретение описано подробно.
Настоящее изобретение относится к соединению, представленному химической формулой 1 ниже, его оптическому изомеру или его фармацевтически приемлемой соли:
[Химическая формула 1]
В химической формуле 1,
Z представляет собой циано (-CN); или прямой или разветвленный C1-C3 алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена;
X представляет собой -NRa-, -O- или -S-, где Ra представляет собой водород или прямой или разветвленный C1-C10 алкил, где алкил может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей -OH и C1-C3 алкокси;
R1 представляет собой прямой или разветвленный C1-C10 алкил, C3-C8 циклоалкил или C6-14 арил, где алкил или циклоалкил может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей -OH и прямой или разветвленный C1-C3 алкил и C1-C3 алкокси, и арил может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей прямой или разветвленный C1-C3 алкил и прямой или разветвленный C1-C3 алкокси, незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена;
или Ra, вместе с R1 и атомом азота, к которому они присоединены, может образовывать незамещенный или замещенный 5-8 членный гетероциклоалкил, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, O и S, и замещенный гетероциклоалкил может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей прямой или разветвленный C1-C6 алкил и прямой или разветвленный C1-C6 алкокси; и
где каждый R2, R4, R6, R8, R11, R17, R23 и R24 представляют собой, независимо, один или несколько заместителей, выбранных из группы, включающей водород, галоген, прямой или разветвленный C1-C6 алкил и прямой или разветвленный C1-C6 алкокси;
R3, R5, R7 и R9 представляют собой, независимо, водород; прямой или разветвленный C1-C6 алкил или алкокси; 3-8 членный гетероциклоалкил, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей N и O; или -(C=O)NR26R27, где R26 и R27 представляют собой, независимо, водород, прямой или разветвленный C1-C3 алкил или 3-8 членный гетероциклоалкил, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей N и O, замещенный 3-5 членным гетероциклоалкилом, содержащим один или несколько атомов кислорода, или R26 и R27, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8 членный гетероциклоалкил, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей N и O, где алкил или гетероциклоалкил замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей -CN, галоген, прямой или разветвленный C1-C3 алкил, и 3-6 членный гетероциклоалкил, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей N и O, незамещенный или замещенный одним или несколькими прямыми или разветвленными C1-C3 алкилами,
R10 представляет собой -CR28R29-CN, где R28 и R29 представляют собой, независимо, водород или прямой или разветвленный C1-C3 алкил,
R12, R13, R14, R15, R18, R19, R20 и R21 представляют собой, независимо, водород или прямой или разветвленный C1-C3 алкил, или два из R12, R13, R14, R15, R18, R19, R20 и R21, присоединенные к одному и тому же атому углерода, могут образовывать карбонил вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, и
R16, R22 и R25 представляют собой, независимо, водород или прямой или разветвленный C1-C3 алкил, где алкил может быть замещен одним или несколькими атомами галогена.
Кроме того, Z представляет собой -CN или метил, замещенный одним или несколькими атомами галогена;
X представляет собой -NRa- или -O-, где Ra представляет собой водород или прямой или разветвленный C1-C6 алкил, где алкил может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей -OH и C1-C3 алкокси;
R1 представляет собой прямой или разветвленный C1-C6 алкил, C3-C8 циклоалкил или C6-10 арил, где алкил может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей –OH, метил и метокси, и арил может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей метил и метокси, незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена;
или Ra, вместе с R1 и атомом азота, к которому они присоединены, может образовывать незамещенный или замещенный 5-6 членный гетероциклоалкил, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, O и S, и замещенный гетероциклоалкил может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей прямой или разветвленный C1-C3 алкил и прямой или разветвленный C1-C3 алкокси; и
где, R2, R4, R6, R8, R11, R17, R23 и R24 представляют собой, независимо, один или несколько заместителей, выбранных из группы, включающей водород, галоген, прямой или разветвленный C1-C3 алкил и прямой или разветвленный C1-C3 алкокси;
R3, R5, R7 и R9 представляют собой, независимо, водород, прямой или разветвленный C1-C3 алкил или алкокси; морфолинил, пиперазинил, пиперидинил или -(C=O)NR26R27,
где R26 и R27 представляют собой, независимо, водород, метил, морфолинил, пиперазинил или пиперидинил, или R26 и R27, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил, пиперазинил или пиперидинил, где C1-C3 алкил, морфолинил, пиперазинил или пиперидинил может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей -CN, фтор, оксетанил, морфолинил, пиперазинил и незамещенный или замещенный метилом пиперидинил,
R10 представляет собой -CR28R29-CN, где R28 и R29 представляют собой, независимо, водород, метил или этил,
R12, R13, R14, R15, R18, R19, R20 и R21 представляют собой, независимо, водород, метил или этил, или два из R12, R13, R14, R15, R18, R19, R20 и R21, присоединенные к одному и тому же атому углерода, могут образовывать карбонил вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, и
R16, R22 и R25 представляют собой, независимо, водород или метил, незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена, или этил, незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена.
При этом Z представляет собой -CN или -CF3;
X представляет собой -NRa- или -O-, где Ra представляет собой водород или метил;
R1 представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, циклопропил, , , 1-метилциклопропил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил или фенил, замещенный одним или несколькими CF3;
или Ra, вместе с R1 и атомом азота, к которому они присоединены, может образовывать морфолинил; и
где, R2, R4, R6, R8, R11, R17, R23 и R24 представляют собой, независимо, один или несколько заместителей, выбранных из группы, включающей водород, хлор, фтор, метил и метокси;
R10 представляет собой -CR28R29-CN, где R28 и R29 представляют собой, независимо, водород или метил,
R12, R13, R14, R15, R18, R19, R20 и R21 представляют собой, независимо, водород или метил, или два из R12, R13, R14, R15, R18, R19, R20 и R21, присоединенные к одному и тому же атому углерода, могут образовывать карбонил вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, и
R16, R22 и R25 представляют собой, независимо, водород, или метил, незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена.
При этом Z представляет собой -CN или -CF3;
X представляет собой -NRa- или -O-, где Ra представляет собой водород или метил;
R1 представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, циклопропил, , , 1-метилциклопропил, тетрагидропиран-4-ил или тетрагидрофуран-3-ил, или ;
или Ra, вместе с R1 и атомом азота, к которому они присоединены. может образовывать морфолинил; и
Далее, соединение, представленное химической формулой 1 выше, может быть любым, выбранным из группы, состоящей из следующих соединений.
(1) 6-((2-метокси-4-(морфолин-4-карбонил)фенил)амино)-4-(метиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (2) 4-(этиламино)-6-((2-метокси-4-(морфолин-4-карбонил)фенил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (3) 6-((2-метокси-4-(4-морфолинопиперидин-1-карбонил)фенил)амино)-4-((2-метоксиэтил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (4) 6-((2-метокси-4-(морфолин-4-карбонил)фенил)амино)-4-((2-метоксиэтил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (5) 4-((2-метоксиэтил)амино)-6-((3,4,5-триметоксифенил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (6) 4-((2-метоксиэтил)амино)-6-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (7) 4-((2-метоксиэтил)амино)-6-((1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (8) 4-(этиламино)-6-((3,4,5-триметоксифенил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (9) 6-((2-метокси-4-(4-морфолинопиперидин-1-карбонил)фенил)амино)-4-(пропиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (10) 6-((2-метокси-4-(морфолин-4-карбонил)фенил)амино)-4-(пропиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (11) 4-(пропиламино)-6-((3,4,5-триметоксифенил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (12) 6-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)-4-(пропиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (13) 6-((1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино)-4-(пропиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (14) 4-(этиламино)-6-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (15) 4-(этиламино)-6-((1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (16) 6-((2-метокси-4-(4-морфолинопиперидин-1-карбонил)фенил)амино)-4-(метиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (17) 6-((5-фтор-2-метокси-4-(4-морфолинопиперидин-1-карбонил)фенил)амино)-4-(метиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (18) 4-(этиламино)-6-((2-метокси-4-(4-морфолинопиперидин-1-карбонил)фенил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (19) 6-((5-фтор-2-метокси-4-(морфолин-4-карбонил)фенил)амино)-4-(метиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (20) 6-((2-метокси-4-(морфолин-4-карбонил)фенил)амино)-4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (21) 6-((5-фтор-2-метокси-4-(морфолин-4-карбонил)фенил)амино)-4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (22) (R)-6-((2-метокси-4-(2-метилморфолин-4-карбонил)фенил)амино)-4-(метиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (23) (S)-6-((2-метокси-4-(2-метилморфолин-4-карбонил)фенил)амино)-4-(метиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (24) 6-((4-((2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-карбонил)-2-метоксифенил)амино)-4-(метиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (25) 6-((4-(4,4-дифторпиперидин-1-карбонил)-2-метоксифенил)амино)-4-(метиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (26) (R)-4-(этиламино)-6-((2-метокси-4-(2-метилморфолин-4-карбонил)фенил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (27) (S)-4-(этиламино)-6-((2-метокси-4-(2-метилморфолин-4-карбонил)фенил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (28) 6-((4-((2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-карбонил)-2-метоксифенил)амино)-4-(этиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (29) 6-((4-(4,4-дифторпиперидин-1-карбонил)-2-метоксифенил)амино)-4-(этиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (30) 6-((1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)амино)-4-(этиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (31) 6-((1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)амино)-4-(этиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (32) 4-(этиламино)-6-((1-изопропил-3-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (33) 4-(этиламино)-6-((1-изопропил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (34) 6-((1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)амино)-4-(метиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (35) 6-((1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)амино)-4-(метиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (36) 6-((1-изопропил-3-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)-4-(метиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (37) 6-((1-изопропил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)-4-(метиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (38) 6-((1-(2-цианопропан-2-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)-4-(метиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (39) 6-((3-метокси-5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-ил)амино)-4-(метиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (40) 4-(этиламино)-6-((3-метокси-5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-ил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (41) 6-((5-хлор-1-((3S,4S)-3-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)амино)(метиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (42) 6-((5-хлор-1-((3S,4S)-3-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)амино)(этиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (43) (R)-4-(этиламино)-6-((3-метокси-5-(2-метилморфолин-4-карбонил)пиридин-2-ил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (44) (R)-6-((3-метокси-5-(2-метилморфолин-4-карбонил)пиридин-2-ил)амино)-4-(метиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (45) 3-метокси-4-((4-морфолино-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)фенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон; (46) (3-метокси-4-((4-морфолино-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)фенил)(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)метанон; (47) 4-метокси-6-((2-метокси-4-(4-морфолинопиперидин-1-карбонил)фенил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (48) 4-метокси-6-((2-метокси-4-(морфолин-4-карбонил)фенил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (49) 4-этокси-6-((2-метокси-4-(4-морфолинопиперидин-1-карбонил)фенил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (50) 4-этокси-6-((2-метокси-4-(морфолин-4-карбонил)фенил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (51) (R)-6-((3-метокси-5-(2-метилморфолин-4-карбонил)пиридин-2-ил)амино)-4-(1-метилциклопропокси)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (52) 6-((3-метокси-5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-ил)амино)-4-(1-метилциклопропокси)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (53) N4-этил-3-(трифторметил)-N6-(3,4,5-триметоксифенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4,6-диамин; (54) N4-этил-N6-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4,6-диамин; (55) N4-этил-N6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4,6-диамин; (56) (4-((4-(этиламино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанон; (57) (4-((4-(этиламино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)-3-метоксифенил)(4-морфолинопиперидин-1-ил)метанон; (58) (3-метокси-4-((4-(метиламино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)фенил)(морфолино)метанон; (59) (3-метокси-4-((4-(метиламино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)фенил)(4-морфолинопиперидин-1-ил)метанон; (60) (2-фтор-5-метокси-4-((4-(метиламино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)фенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон; (61) (3-метокси-4-((4-(метиламино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)фенил)(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)метанон; (62) N6-(2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-N4-метил-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4,6-диамин; (63) (3-метокси-4-((4-(метиламино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)фенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон; (64) (3-метокси-4-((4-((2-метоксиэтил)амино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6yl)амино)фенил)(морфолино)метанон; (65) (3-метокси-4-((4-((2-метоксиэтил)амино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)фенил)(4-морфолинопиперидин-1-ил)метанон; (66) (3-метокси-4-((4-((2-метоксиэтил)амино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)фенил)(4-метилпиперазин-1-ил)-метанон; (67) (3-метокси-4-((4-((2-метоксиэтил)амино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)фенил)(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)метанон; (68) N6-(2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-N4-(2-метоксиэтил)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4,6-диамин; (69) N6-(5-хлор-1-((3S,4S)-3-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)-N4-этил-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4,6-диамин; (70) (4-(этиламино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)-3-метоксифенил)(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)метанон; (71) 4-((4-(этиламино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)-2-фтор-5метокси-N-(1-(оксетанeпиперидин-4-ил)бензамид; (72) 4-((4-(этиламино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)-2-фтор-5-метокси-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензиламид; (73) 2-фтор-5-метокси-4-((4-((2-метоксиэтил)амино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид; (74) 4-((4-(этиламино-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)-2-фтор-N-(1-изопропилпиперидин-4-ил)-5-метоксибензамид; (75) (R)-(2,4-диметилпиперазин-1-ил) (2-фтор-5-метокси-4-((4-(метиламино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)фенил) метанон; (76) (3-метокси-4-((4-морфолино-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)фенил) (морфолино) метанон; (77) N-(5-хлор-1-((3S,4S)-3-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)-4-морфолино-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-амин; (78) N6-(5-хлор-1-((3S,4S)-3-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)-N4-метил-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4,6-диамин; (79) N6-(5-хлор-1-((3S,4S)-3-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)-3-метоксиэтил)-3-(трифторметил)-1H-пирроло [2,3-b]пиридин-4,6-диамин; (80) 1-(6-((4-(этиламино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)-7-метокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2,2,2-трифторэтан-1-он; (81) N4-этил-N6-(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4,6-диамин; (82) (3-метокси-4-((4-морфолино-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)фенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон; (83) (3-метокси-4-((4-морфолино-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)фенил)(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)метанон; (84) (3-метокси-4-(3-(трифторметил)-4-(3-(трифторметил)фениламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-иламино)фенил) (морфолино)метанон; (85) (3-метокси-4-(3-(трифторметил)-4-(3-(трифторметил)фениламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-иламино)фенил)(4-морфолинопиперидин-1-ил)метанон; (86) N6-(5-хлор-1-((3S,4S)-3-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)-3-(трифторметил)-N4-(3-(трифторметил)фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4,6-диамин; (87) (3-метокси-4-((4-метоксиэтил) (метил)амино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)фенил)(морфолино)метанон; (88) (3-метокси-4-((4-метоксиэтил)(метил)амино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)фенил)((4-морфолинопиперидин-1-ил) метанон; (89) N6-(5-хлор-1-((3S,4S)-3-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил) метоксиэтил)-N4-метил-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4,6-диамин; (90) (4-(4-(изопропиламино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-иламино)-3-метоксифенил)(4-морфолинопиперидин-1-ил)метанон; (91) (R)-(4-((4-((1-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)амино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]амино)-3-метоксифенил)(4-морфолинопиперидин-1-ил)метанон; (92) (R)-(4-((4-((1-hydroxy-3-метилбутан-2-ил)амино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанон; (93) (S)-(4-((4-(2-бутиламино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)-3-метоксифенил)(4-морфолинопиперидин-1-ил)-метанон; (94) (4-((4-(циклопропиламино)-3-(трифторметил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)-3-метоксифенил)(4-морфолинопиперидин-1-ил)метанон; (95) (4-((4-(циклопропиламино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино) метанон; (96) 5-((4-(этиламино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)-6-метокси-2-метилизоиндолин-1-он; (97) 7-((4-(этиламино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)-6-метокси-2,2,4-триметил-2H-бензо[1,4]оксазин-3(4H)-1-он; (98) 6-((4-(этиламино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)-5-метокси-2-метилизоиндолин-1-он; (99) 4-(этиламино)-6-((6-метокси-2-метил-3-оксоизоиндол-5-ил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (100) 6-((2(2-цианопропан-2-ил)-4-метилтиазол-5-ил)амино)-4-(этиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (101) (6-хлор-5-((4-(этиламино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)-2-метилизоиндолин-1-он; (102) 5-((4-(этиламино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)-2-метилизоиндолин-1-он; (103) 4-(этиламино)-6-((2-метил-1-оксоизоиндол-5-ил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (104) 6-((6-хлор-2-метил-1-оксоизоиндолин-5-ил)амино)-4-(этиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; и (105) 4-(этиламино)-6-((6-метокси-2,2,4-триметил-3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-7-ил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил.
Соединение, представленное химической формулой 1 по настоящему изобретению, может быть использовано в виде фармацевтически приемлемой соли, в которой соль предпочтительно представляет собой соль добавления кислоты, образованную фармацевтически приемлемыми свободными кислотами. Соль добавления кислоты по настоящему документу может быть получена из неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, азотистая кислота и фосфористая кислота; нетоксичных органических кислот, таких как алифатические моно/дикарбоксилаты, фенилзамещенные алканоаты, гидроксиалканоаты, алкандиоаты, ароматические кислоты и алифатические/ароматические сульфоновые кислоты; или органических кислот, таких как уксусная кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, глюконовая кислота, метансульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, винная кислота и фумаровая кислота. Примером фармацевтически нетоксичных солей являются сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, нитрат, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, йодид, фторид, ацетат, пропионат, деканоат, каприлат, акрилат, формиат, изобутилат, капрат, гептаноат, пропиолат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, cabacate, фумарат, малат, бутин-1,4-диоат, гексан-1,6-диоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, фталат, терефталат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, хлорбензолсульфонат, ксилолсульфонат, фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутилат, цитрат, лактат, гидроксибутилат, гликолят, малат, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат и манделат.
Соль добавления кислоты по данному изобретению может быть получена обычным способом, известным специалистам в данной области. Например, производное, представленное химической формулой 1, растворяют в органическом растворителе, таком как метанол, этанол, ацетон, дихлорметан и ацетонитрил, к которому добавляют органическую кислоту или неорганическую кислоту, чтобы вызвать образование осадка. Затем осадок отфильтровывают и сушат, получая соль. Либо растворитель и избыток кислоты перегоняют при пониженном давлении и сушат, получая соль. Либо, чтобы получить соль, осадок кристаллизуют в органическом растворителе.
Фармацевтически приемлемая соль металла может быть получена с использованием основания. Соль щелочного металла или щелочноземельного металла получают следующими способами: растворение соединения в избыточном растворе гидроксида щелочного металла или гидроксида щелочноземельного металла; фильтрование нерастворимой соли соединения; выпаривание оставшегося раствора и его сушка. На данном этапе соль металла предпочтительно получают в фармацевтически подходящей форме соли натрия, калия или кальция. И соответствующую соль серебра получают взаимодействием соли щелочного металла или щелочноземельного металла с подходящей солью серебра (например, нитратом серебра).
Соединение, представленное химической формулой 1 в соответствии с настоящим изобретением, его оптический изомер или его фармацевтически приемлемая соль превосходно ингибируют активность киназы DYRK1A, и было также подтверждено, что оно обладает превосходной ингибирующей активность киназы DYRK1A на клеточном уровне посредством эксперимента по активации сигнального пути кальциенурин/NFAT с высокой зависимостью от DYRK1A. Кроме того, соединение по настоящему изобретению превосходно ингибирует фосфорилирование Tau, известного как важный фактор синдрома Дауна, и ингибирует DYRK1A in vivo, что подтверждается экспериментами in vivo. Следовательно, соединение, представленное химической формулой 1 в соответствии с настоящим изобретением, его оптический изомер или его фармацевтически приемлемая соль могут быть эффективно использованы для лечения или профилактики заболевания, связанного с DYRK1A (см. экспериментальные примеры 1-5).
Соединение, представленное химической формулой 1 согласно настоящему изобретению, его оптический изомер или его фармацевтически приемлемая соль обладает активностью ингибирования не только киназу DYRK1A, но также других киназ, таких как ALK, ALK (C1156Y), ALK (L1196M), CAMK1B, CAMK1D, CHEK2, CLK1, CLK2, CLK3, CLK4, CSNK1A1, CSNK1A1L, CSNK1D, CSNK1E, CSNK1G2, CSNK1G3, DAPK1, DAPK2, DAPK3, DRAK2, DYRK1A, DYRK1B, DYRK2, ERK5, ERN1, GAK, HASPIN, INSRR, JNK1, JNK2, JNK3, KIT (V559D), LATS2, LRRK2, LRRK2 (G2019S), LTK, MAPKAPK2, MEK1, MEK2, MEK3, MEK4, MYLK, NIK, PHKG1, PHKG2, PIP5K2C, PRKD1, PRKD2, PRKD3, RIPK5, ROCK1, ROCK2, RPS6KA4 (Kin.Dom.2-C-terminal), RPS6KA5 (Kin.Dom.2-C-terminal), РСК3 (Kin.Dom.2-C-terminal), STK33, STK39, TSSK1B, TSSK3, TTK или YSK4, так что его так же можно эффективно использовать для лечения связанного с ALK, ALK (C1156Y), ALK (L1196M), CAMK1B, CAMK1D, CHEK2, CLK1, CLK2, CLK3, CLK4, CSNK1A1, CSNK1A1L, CSNK1D, CSNK1E, CSNK1G2, CSNK1G3, DAPK1, DAPK2, DAPK3, DRAK2, DYRK1A, DYRK1B, DYRK2, ERK5, ERN1, GAK, HASPIN, INSRR, JNK1, JNK2, JNK3, KIT (V559D), LATS2, LRRK2, LRRK2 (G2019S), LTK, MAPKAPK2, MEK1, MEK2, MEK3, MEK4, MYLK, NIK, PHKG1, PHKG2, PIP5K2C, PRKD1, PRKD2, PRKD3, RIPK5, ROCK1, ROCK2, RPS6KA4 (Kin.Dom.2-C-terminal), RPS6KA5 (Kin.Dom.2-C-terminal), РСК3 (Kin.Dom.2-C-terminal), STK33, STK39, TSSK1B, TSSK3, TTK или YSK4 заболевания (см. экспериментальный пример 6).
Соединение, представленное химической формулой 1 по настоящему изобретению, проявляет эффект ослабления болезни Альцгеймера, так что его можно эффективно использовать для лечения деменции при болезни Альцгеймера (см. экспериментальные примеры 7-9).
Соединение, представленное химической формулой 1 по настоящему изобретению, может положительно сказаться на кратковременном снижении когнитивных функций, вызванном болезнью Альцгеймера, так что его можно эффективно использовать для лечения деменции при болезни Альцгеймера (см. экспериментальный пример 10).
Соединение, представленное химической формулой 1 по настоящему изобретению, может также положительно сказаться на долговременном снижении когнитивных функций, вызванном болезнью Альцгеймера, так что его можно эффективно использовать для лечения деменции при болезни Альцгеймера (см. экспериментальный пример 11).
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения соединения, представленного химической формулой 1, включающий следующие стадии, как показано на схеме реакции 1 ниже:
получение соединения, представленного химической формулой 4, путем взаимодействия соединения, представленного химической формулой 2, с соединением, представленным химической формулой 3 (стадия 1); и
получение соединения, представленного химической формулой 1, путем взаимодействия соединения, представленного химической формулой 4, полученного на стадии 1 выше, в присутствии кислоты (стадия 2):
[Схема реакции 1]
X' представляет собой галоген; и
PG представляет собой (2-(триметилсилил)метокси)метил (SEM), трет-бутилоксикарбонил (BOC), карбобензилокси (Cbz), 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc), ацетил (Ac), бензоил (Bz), бензил (Bn), 3,4-диметоксибензил (DMPM), п-метоксифенил (PMP), тозил (Ts), 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил (Troc), 2-триметилсилилэтоксикарбонил (Teoc), арилоксикарбонил (Alloc) или п-метоксибензил (PMB).
Далее способ получения согласно настоящему изобретению описан более подробно.
В способе получения по настоящему изобретению стадия 1 заключается в получении соединения, представленного химической формулой 4, путем взаимодействия соединения, представленного формулой 2, с соединением, представленным химической формулой 3.
В качестве предпочтительного примера стадии 1 соединение, представленное химической формулой 2, и соединение, представленное химической формулой 3, растворяют в растворителе в присутствии основания, а затем газ удаляют ультразвуковой обработкой. При 100яяяС к приготовленной реакционной смеси добавляют палладиевый катализатор и Xphos с последующим взаимодействием в течение 2 часов.
На данном этапе основание по настоящему документу может быть выбрано из группы, состоящей из таких неорганических оснований, как карбонат цезия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия, гидроксид натрия, карбонат натрия, карбонат калия и гидрид натрия; и таких органических оснований, как N,N-диаизопропилэтиламин (DIPEA), 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен (DBU), пиридин и триэтиламин. Выбранное основание может быть использовано в эквивалентном количестве или избыточном количестве, отдельно или в комбинации. Согласно настоящему документу предпочтительно использовать карбонат калия.
Примером палладиевого катализатора могут служить трис(дибензилиденацетон)палладий (Pd2(dba)3), тетракис(трифенилфосфин)палладий (Pd(Ph3P)4), палладий на угле (Pd-C), бис(трифенилфосфин)палладий дихлорид (PdCl2(PPh3)2), [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (PdCl2(dppf)), димер хлорида аллилпалладия ([PdCl(аллил)]2), ацетат палладия (Pd(OAc)2) и хлорид палладия (PdCl2), из которых предпочтительным является трис(дибензилиденацетон) палладий (PdCl2(PPh3)2).
Примерами используемых в настоящем документе реакционных растворителей являются толуол, диметилацетамид (ДМА), диметилформамид (ДМФА), диметилсульфоксид (ДМСО), метиленхлорид, дихлорэтан, вода, этилацетат, ацетонитрил; низшие спирты, включая изопропанол, метанол, этанол, пропанол и бутанол; и эфирные растворители, включая тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан, этиловый эфир и 1,2-диметоксиэтан, которые можно использовать независимо или вместе, и в настоящем документе втор-бутанол является более предпочтительным.
После взаимодействия реакционную смесь можно отфильтровать через фильтрующую мембрану и промыть органическим растворителем. Твердое соединение 4, полученное после концентрирования фильтрата, можно использовать на следующей стадии без дополнительной очистки.
На данной стадии примером реакционного растворителя является толуол, диметилацетамид (ДМА), диметилформамид (ДМФА), диметилсульфоксид (ДМСО), метиленхлорид, дихлорэтан, вода, этилацетат, ацетонитрил; низшие спирты, включая изопропанол, метанол, этанол, пропанол и бутанол; и эфирные растворители, включая тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан, этиловый эфир и 1,2-диметоксиэтан, которые можно использовать независимо или вместе, и в настоящем документе EtOAc (этилацетат) и MeOH (метанол) являются более предпочтительными.
Следующая стадия (стадия 2) заключается в получении соединения, представленного химической формулой 1, путем взаимодействия соединения, представленного химической формулой 4, полученного на стадии 1 выше, в присутствии кислоты.
В качестве предпочтительного примера стадии 2 соединение, представленное химической формулой 3, растворяли в дихлорметане, к которому при комнатной температуре добавляли ТФУ (трифторуксусную кислоту). Через 4 часа реакции растворитель удаляли. Затем концентрированную смесь снова растворяли в органическом растворителе. К ней добавляли основание при комнатной температуре с последующим взаимодействием в течение 14 часов.
На данной стадии в настоящем документе основание может быть выбрано из группы, состоящей из таких неорганических оснований, как карбонат цезия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия, гидроксид натрия, карбонат натрия, карбонат калия и гидрид натрия; и таких органических оснований, как N,N-диаизопропилэтиламин (DIPEA), 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен (DBU), пиридин и триэтиламин. Выбранное основание может быть использовано в эквивалентном количестве или избыточном количестве, отдельно или в комбинации. Согласно настоящему документу предпочтительно использовать карбонат калия.
По завершении реакции продукт реакции разбавляли EtOAc (этилацетатом) с последующим поэтапным промыванием водой и солевым раствором. Органический слой сушили над MgSO4 (сульфат магния). Затем реакционную смесь очищали путем препаративной ВЭЖХ и в результате получали соединение 1 в виде твердого продукта.
Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей соединение, представленное химической формулой 1, его оптический изомер или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, для профилактики или лечения заболевания, выбранного из группы, включающей злокачественное новообразование, дегенеративные заболевания головного мозга и метаболические заболевания.
Соединение, представленное химической формулой 1 выше, может ингибировать активность протеинкиназы.
На данном этапе протеинкиназа может представлять собой ALK, ALK (C1156Y), ALK (L1196M), CAMK1B, CAMK1D, CHEK2, CLK1, CLK2, CLK3, CLK4, CSNK1A1, CSNK1A1L, CSNK1D, CSNK1E, CSNK1G2, CSNK1G3, DAPK1, DAPK2, DAPK3, DRAK2, DYRK1A, DYRK1B, DYRK2, ERK5, ERN1, GAK, HASPIN, INSRR, JNK1, JNK2, JNK3, KIT (V559D), LATS2, LRRK2, LRRK2 (G2019S), LTK, MAPKAPK2, MEK1, MEK2, MEK3, MEK4, MYLK, NIK, PHKG1, PHKG2, PIP5K2C, PRKD1, PRKD2, PRKD3, RIPK5, ROCK1, ROCK2, RPS6KA4 (Kin.Dom.2-C-terminal), RPS6KA5 (Kin.Dom.2-C-terminal), RSK3 (Kin.Dom.2-C-terminal), STK33, STK39, TSSK1B, TSSK3, TTK или YSK4.
Дегенеративное заболевание головного мозга в данном случае может представлять собой болезнь Альцгеймера, синдром Дауна, болезнь Паркинсона, болезнь Лу Герига, деменцию, болезнь Хантингтона, рассеянный склероз, проксимальный латеральный склероз, апоплексию, инсульт или умеренное когнитивное нарушение.
Упомянутая деменция может представлять собой деменцию Альцгеймера, цереброваскулярную деменцию, деменцию, вызванную травмой головы, мультиинфарктную деменцию, деменцию Альцгеймера/мультиинфарктную деменцию или алкогольную деменцию.
Метаболическое заболевание в настоящем документе может представлять собой диабет, гипогликемию, гиперхолестеринемию, гиперлипидемию, гемохроматоз, амилоидоз или порфирию.
Злокачественное новообразование может представлять собой рак головного мозга, опухоль головного мозга, доброкачественную астроцитому, злокачественную астроцитому, аденому гипофиза, менингиому, лимфому головного мозга, олигодендроглиому, внутричерепную карциному, эпендимому, опухоль ствола мозга, опухоль головы и шеи, рак гортани, рак ротоглотки, рак полости носа/околоносовых пазух, рак носоглотки, рак слюнной железы, гипофарингеальный рак, рак щитовидной железы, рак ротовой полости, опухоль грудной клетки, мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, рак вилочковой железы, опухоль средостения, рак пищевода, рак молочной железы, рак молочной железы у мужчины, опухоль брюшной полости, рак желудка, рак печени, рак желчного пузыря, рак желчных путей, рак поджелудочной железы, рак тонкой кишки, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак анального канала, рак мочевого пузыря, рак почки, опухоль половых органов у мужчин, рак полового члена, рак предстательной железы, опухоль женских половых органов, рак шейки матки, рак эндометрия, рак яичников, саркому матки, рак влагалища, рак наружных половых клеток у женщин, рак уретры у женщин или рак кожи. Дегенеративное заболевание головного мозга может представлять собой болезнь Альцгеймера, синдром Дауна, болезнь Паркинсона, болезнь Лу Герига, деменцию, болезнь Хантингтона, рассеянный склероз, проксимальный латеральный склероз, апоплексию, инсульт или умеренное когнитивное нарушение. Кроме того, в настоящем документе метаболическое заболевание может представлять собой диабет, гипогликемию, гиперхолестеринемию, гиперлипидемию, гемохроматоз, амилоидоз или порфирию.
Соединение, представленное химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль, включенные в фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, можно вводить перорально или парентерально и использовать в виде обычных форм фармацевтической композиции. То есть композиция по настоящему изобретению может быть получена для перорального или парентерального введения путем смешивания с обычно используемыми разбавителями или вспомогательными веществами, такими как наполнители, добавки, связующие вещества, смачивающие агенты, разрыхлители и поверхностно-активные вещества.
Примерами составов для перорального введения являются таблетки, пилюли, твердые/мягкие капсулы, растворы, суспензии, эмульсии, сиропы, гранулы, эликсиры и пастилки и т. д. Эти составы в дополнение к активному ингредиенту могут включать разбавители (например, лактозу, декстрозу, сахарозу, маннит, сорбит, целлюлозу и/или глицин) и смазывающие вещества (например, кремнезем, тальк, стеарат и его соль магния или кальция и/или полиэтиленгликоль). Таблетки могут включать связующие агенты, такие как силикат магния и алюминия, крахмальная паста, желатин, метилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон, и, при необходимости, в них могут быть дополнительно включены разрыхляющие агенты, такие как крахмал, агароза, альгиновая кислота или ее натриевая соль или азеотропные смеси и/или абсорбенты, красители, ароматизаторы и подсластители.
Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, представленное химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, может вводиться парентерально, и парентеральное введение включает подкожную инъекцию, внутривенную инъекцию, внутримышечную инъекцию или внутригрудную инъекцию.
Для получения соединения, представленного химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемой соли в качестве препарата для парентерального введения соединение, представленное химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемую соль смешивают со стабилизатором или буферным агентом в воде для получения раствора или суспензии, которые затем представляют в виде ампул или флаконов. В настоящем документе композиция может быть стерилизована и дополнительно содержать консерванты, стабилизаторы, смачивающиеся порошки или эмульгаторы, соли и/или буферы для регулирования осмотического давления и другие терапевтически полезные материалы, и композиция может быть составлена путем обычного смешивания, гранулирования или нанесения покрытия.
Эффективная дозировка фармацевтической композиции, содержащей соединение, представленное химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, может быть определена в соответствии с возрастом, весом, полом, способом введения, состоянием здоровья и тяжестью заболевания. Дозировка обычно составляет 0,1-1000 мг/день и, предпочтительно, 1-500 мг/день в расчете на взрослого пациента весом 70 кг, которую можно вводить один или несколько раз в день с интервалами в определенное время в зависимости от оценки врача или фармацевта.
Фармацевтическую композицию, содержащую соединение, представленное химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, можно вводить отдельно или одновременно с хирургической операцией, гормональной терапией, химиотерапией и биологическими регуляторами для предотвращения и лечения заболевания, связанного с DYRK1A.
В экспериментальных примерах 1 и 2 было подтверждено, что соединение, представленное химической формулой 1 по настоящему изобретению, его оптический изомер или его фармацевтически приемлемая соль обладают превосходной активностью в отношении ингибирования киназы DYRK1A. Кроме того, в экспериментальном примере 3было подтверждено, что соединение, представленное химической формулой 1 по настоящему изобретению, его оптический изомер или его фармацевтически приемлемая соль обладают превосходной активностью в отношении ингибирования фосфорилирования DYRK1A на клеточном уровне. В экспериментальном примере 4 было также подтверждено, что соединение, представленное химической формулой 1 по настоящему изобретению, его оптический изомер или его фармацевтически приемлемая соль, превосходно ингибируют фосфорилирование Tau, важного фактора синдрома Дауна. Кроме того, в экспериментальном примере 5 также было подтверждено, что соединение, представленное химической формулой 1 по настоящему изобретению, его оптический изомер или его фармацевтически приемлемая соль обладают эффектом ингибирования активности киназы DYRK1A in vivo.
В экспериментальном примере 7 было подтверждено, что соединение, представленное химической формулой 1 по настоящему изобретению, его оптический изомер или его фармацевтически приемлемая соль обладают превосходной активностью в отношении ингибирования фосфорилирования Tau в экспериментальной модели болезни Альцгеймера. В экспериментальном примере 8 также было подтверждено, что соединение, представленное химической формулой 1 по настоящему изобретению, его оптический изомер или его фармацевтически приемлемая соль превосходно ингибируют активность белка DYRK1A. В экспериментальном примере 9 было подтверждено, что соединение, представленное химической формулой 1 по настоящему изобретению, его оптический изомер или его фармацевтически приемлемая соль уменьшают амилоидную бляшку, одну из причин болезни Альцгеймера. В экспериментальном примере 10 было подтверждено, что соединение, представленное химической формулой 1 по настоящему изобретению, его оптический изомер или его фармацевтически приемлемая соль положительно сказываются на кратковременном снижении когнитивных функций, вызванном болезнью Альцгеймера, а в экспериментальном примере 11 также было подтверждено положительное влияние на длительное снижение когнитивных функций, вызванное болезнью Альцгеймера.
Следовательно, фармацевтическую композицию и пищевую функциональную оздоровительную композицию, содержащую соединение, представленное химической формулой 1 по настоящему изобретению, его оптический изомер или его фармацевтически приемлемую соль, можно эффективно использовать для лечения или профилактики заболевания, связанного с DYRK1A. В частности, они могут эффективно использоваться для профилактики, лечения или ослабления болезни Альцгеймера, деменции или деменции Альцгеймера.
Настоящее изобретение относится также к пищевой функциональной оздоровительной композиции, содержащей соединение, представленное химической формулой 1, его оптический изомер или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, для профилактики или облегчения заболевания, выбранного из группы, включающей злокачественное новообразование, дегенеративные заболевания головного мозга и метаболические заболевания.
Соединение, представленное химической формулой 1 выше, может ингибировать активность протеинкиназы.
На данном этапе протеинкиназа может представлять собой ALK, ALK (C1156Y), ALK (L1196M), CAMK1B, CAMK1D, CHEK2, CLK1, CLK2, CLK3, CLK4, CSNK1A1, CSNK1A1L, CSNK1D, CSNK1E, CSNK1G2, CSNK1G3, DAPK1, DAPK2, DAPK3, DRAK2, DYRK1A, DYRK1B, DYRK2, ERK5, ERN1, GAK, HASPIN, INSRR, JNK1, JNK2, JNK3, KIT (V559D), LATS2, LRRK2, LRRK2 (G2019S), LTK, MAPKAPK2, MEK1, MEK2, MEK3, MEK4, MYLK, NIK, PHKG1, PHKG2, PIP5K2C, PRKD1, PRKD2, PRKD3, RIPK5, ROCK1, ROCK2, RPS6KA4 (Kin.Dom.2-C-terminal), RPS6KA5 (Kin.Dom.2-C-terminal), RSK3 (Kin.Dom.2-C-terminal), STK33, STK39, TSSK1B, TSSK3, TTK или YSK4.
Дегенеративное заболевание головного мозга в настоящем документе может представлять собой болезнь Альцгеймера, синдром Дауна, болезнь Паркинсона, болезнь Лу Герига, деменцию, болезнь Хантингтона, рассеянный склероз, проксимальный латеральный склероз, апоплексию, инсульт или умеренное когнитивное нарушение.
Упомянутая деменция может представлять собой деменцию Альцгеймера, цереброваскулярную деменцию, деменцию, вызванную травмой головы, мультиинфарктную деменцию, деменцию Альцгеймера/мультиинфарктную или алкогольную деменцию.
Метаболическое заболевание в настоящем документе может представлять собой диабет, гипогликемию, гиперхолестеринемию, гиперлипидемию, гемохроматоз, амилоидоз или порфирию.
Злокачественное новообразование может представлять собой рак головного мозга, опухоль головного мозга, доброкачественную астроцитому, злокачественную астроцитому, аденому гипофиза, менингиому, лимфому головного мозга, олигодендроглиому, внутричерепную карциному, эпендимому, опухоль ствола мозга, опухоль головы и шеи, рак гортани, рак ротоглотки, рак полости носа/околоносовых пазух, рак носоглотки, рак слюнной железы, гипофарингеальный рак, рак щитовидной железы, рак ротовой полости, опухоль грудной клетки, мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, рак вилочковой железы, опухоль средостения, рак пищевода, рак молочной железы, рак молочной железы у мужчины, опухоль брюшной полости, рак желудка, рак печени, рак желчного пузыря, рак желчных путей, рак поджелудочной железы, рак тонкой кишки, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак анального канала, рак мочевого пузыря, рак почки, опухоль половых органов у мужчин, рак полового члена, рак предстательной железы, опухоль женских половых органов, рак шейки матки, рак эндометрия, рак яичников, саркому матки, рак влагалища, рак наружных половых клеток у женщин, рак уретры у женщин или рак кожи. Дегенеративное заболевание головного мозга в данном случае может представлять собой болезнь Альцгеймера, синдром Дауна, болезнь Паркинсона, болезнь Лу Герига, деменцию, болезнь Хантингтона, рассеянный склероз, проксимальный латеральный склероз, апоплексию, инсульт или умеренное когнитивное нарушение. Кроме того, метаболическое заболевание в настоящем документе может представлять собой диабет, гипогликемию, гиперхолестеринемию, гиперлипидемию, гемохроматоз, амилоидоз или порфирию.
Соединение, представленное химической формулой 1 по настоящему изобретению, может быть использовано в качестве пищевой добавки. В этом случае соединение, представленное химической формулой 1 по настоящему изобретению, может быть добавлено в том виде, как оно есть, или в смеси с другими пищевыми компонентами в соответствии с общепринятым способом. Соотношение смешивания активных ингредиентов можно регулировать в зависимости от цели использования (профилактика или облегчение). Как правило, соединение по настоящему изобретению предпочтительно добавляют к пище или напиткам в количестве от 0,1 до 90 массовых частей от общей массы пищи или напитков. Однако, если для здоровья и гигиены или регулирования состояния здоровья требуется длительное введение, его содержание может быть ниже, чем указанное выше, но также может быть приемлемым и более высокое содержание, поскольку было доказано, что соединение по настоящему изобретению является весьма безопасным.
Композиция оздоровительного напитка по настоящему изобретению может дополнительно включать различные ароматизаторы или натуральные углеводы и т. д., а также и другие напитки. Указанные выше природные углеводы могут представлять собой один из моносахаридов, таких как глюкоза и фруктоза; дисахаридов, таких как мальтоза и сахароза; полисахаридов, таких как декстрин и циклодекстрин, и сахарных спиртов, таких как ксилитол, сорбит и эритрит. Кроме того, в качестве подсластителя могут быть включены натуральные подсластители (тауматин, экстракт стевии, например, ребаудиозид А, глицирризин и т. д.) и синтетические подсластители (сахарин, аспартам и т. д.). Содержание природного углевода предпочтительно составляет 1~20 г и, более предпочтительно, 5~12 г в 100 г композиции по изобретению.
Помимо ингредиентов, упомянутых выше, соединение, представленное химической формулой 1 по настоящему изобретению, может дополнено различными питательными веществами, витаминами, минералами (электролитами), ароматизаторами, включая натуральные ароматизаторы и синтетические ароматизаторы, красителями и наполнителями (сыр, шоколад и т. д.), пектиновой кислотой и ее солями, альгиновой кислотой и ее солями, органической кислотой, защитными коллоидными загустителями, регуляторами рН, стабилизаторами, антисептиками, глицерином, спиртами, карбонаторами, которые раньше добавляли в соду, и т. д. Соединение, представленное химической формулой 1 по настоящему изобретению, может также включать натуральные фруктовые соки, фруктовые напитки и фруктовую мякоть, добавляемые к овощным напиткам.
Настоящее изобретение относится также к способу профилактики или лечения заболевания, выбранного из группы, включающей злокачественное новообразование, дегенеративные заболевания головного мозга и метаболические заболевания, который включает стадию введения нуждающемуся в этом субъекту фармацевтической композиции или пищевой функциональной оздоровительной композиции, содержащей соединение, представленное химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению фармацевтической композиции или пищевой функциональной оздоровительной композиции, содержащей соединение, представленное химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, для профилактики или лечения заболевания, выбранного из группы, включающей злокачественное новообразование, дегенеративные заболевания головного мозга и метаболические заболевания.
Практические и в настоящее время предпочтительные варианты настоящего изобретения являются иллюстративными, как показано в следующих примерах.
Однако следует понимать, что при рассмотрении этого изобретения специалисты в данной области могут вносить модификации и улучшения согласно духу и объему настоящего изобретения.
<Пример получения 1-1> Получение 6-хлор-4-(метиламино)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрила
6-Хлор-4-(метиламино)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил получали способом, показанным на схеме реакции 2 ниже.
[Схема реакции 2]
Стадия 1: 4,6-Дихлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (1,0 экв.) растворяли в ДМФ, затем понижали температуру до -10яяяC. В смесь добавляли N-йодсукцинимид (1,1 экв.), затем повышали температуру до комнатной. Смесь перемешивали в течение 1 часа. После завершения реакции добавляли ледяную воду, чтобы вызвать образование осадка. Образовавшийся осадок отфильтровывали, и в результате получали целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета (выход: 100%).
Стадия 2: 4,6-Дихлор-3-йод-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (1,0 экв.) растворяли в ДМФ (0,5 M), затем понижали температуру до -78яяяC. В вышеуказанную смесь добавляли NaH (1,5 экв.), затем перемешивали в течение 5 минут. После завершения реакции при температуре -78яяяC добавляли SEM-Cl (1,2 экв.). Потом температуру реакционной смеси повышали до комнатной, затем перемешивали в течение 1 часа. В вышеуказанную реакционную смесь добавляли ледяную воду, после чего органические продукты экстрагировали с помощью EtOAc (×3). Собранный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и от остатков воды сушили над MgSO4. Смесь очищали с помощью MPCL (EtOAc:Hex) и в результате получали целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета (выход: 100%).
Стадия 3: 4,6-Дихлор-3-йод-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (1,0 экв.) растворяли в EtOH, при комнатной температуре добавляли метиламин (5,0 экв., 35 масс% в этаноле), затем перемешивали при температуре 100яяяC в течение 14 часов. После завершения реакции добавляли воду, чтобы вызвать образование осадка. Образовавшийся осадок отфильтровывали и в результате получали целевое соединение (выход: 86%).
Стадия 4: 6-Хлор-3-йод-N-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (1,0 экв.) растворяли в ДМФ (0,2 M), в атмосфере азота постепенно добавляли Pd(PPh3)4 (0,15 экв.) и Zn(CN)2 (2,0 экв.), затем температуру повышали до 80яяяC. После взаимодействия в течение 14 часов реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли EtOAc. Органический слой промывали постепенно насыщ. NaHCO3 и насыщенным солевым раствором, и от остатков воды сушили над MgSO4. Смесь очищали с помощью MPCL (EtOAc:Hex) и в результате получали целевое соединение в виде вещества желтого цвета, (6-хлор-4-(метиламино)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил) (выход: 57%).
<Пример получения 1-2> Получение 6-хлор-4-(этиламино)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрила
6-Хлор-4-(этиламино)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил был получен способом, аналогичным способу, описанному в <примере получения 1-1> (выход: 56%).
<Пример получения 1-3> Получение 6-хлор-4-(пропиламино)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрила
6-Хлор-4-(пропиламино)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил был получен способом, аналогичным способу, описанному в <примере получения 1-1> (выход: 67%).
<Пример получения 1-4> Получение 6-хлор-4-(2-метоксиэтиламино)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрила
6-Хлор-4-(2-метоксиэтиламино)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил был получен способом, аналогичным способу, описанному в <примере получения 1-1> (выход: 67%).
<Пример получения 1-5> Получение 6-хлор-4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрила
6-Хлор-4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил был получен способом, аналогичным способу, описанному в <примере получения 1-1> (выход: 67%).
<Пример получения 2-1> Получение 6-хлор-4-метокси-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрила
6-Хлор-4-метокси-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил получали способом, показанным на схеме реакции 3 ниже.
[Схема реакции 3]
Стадия 1: 4,6-Дихлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (1,0 экв.) растворяли в ДМФ, затем понижали температуру до -10яяяC. В смесь добавляли N-йодсукцинимид (1,1 экв.), затем повышали температуру до комнатной. Смесь перемешивали в течение 1 часа. После завершения реакции добавляли ледяную воду, чтобы вызвать образование осадка. Образовавшийся осадок отфильтровывали и в результате получали целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета (выход: 100%).
Стадия 2: 4,6-Дихлор-3-йод-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (1,0 экв.) растворяли в ДМФ (0,5 M), затем понижали температуру до -78яяяC. В вышеуказанную смесь добавляли NaH (1,5 экв.), затем перемешивали в течение 5 минут. После завершения реакции при температуре -78яяяC добавляли SEM-Cl (1,2 экв.). Потом температуру реакционной смеси повышали до комнатной, затем перемешивали в течение 1 часа. В вышеуказанную реакционную смесь добавляли ледяную воду, после чего органические продукты экстрагировали с помощью EtOAc (×3). Собранный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и от остатков воды сушили над MgSO4. Смесь очищали с помощью MPCL (EtOAc:Hex) и в результате получали целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета (выход: 100%).
Стадия 3: 4,6-Дихлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (1,0 экв.) растворяли в метаноле (0,1 M), при комнатной температуре добавляли Na фрагменты. Температуру смеси повышали до 90яяяC, и затем кипятили с обратным холодильником в течение 14 часов. После завершения реакции температуру реакционной смеси понижали до комнатной и добавляли воду, чтобы вызвать образование осадка. Образовавшийся осадок отфильтровывали, и в результате получали целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета (выход: 80%).
Стадия 4: 6-Хлор-3-йод-4-метокси-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (1,0 экв.) растворяли в ДМФ (0,2 M) при комнатной температуре, в атмосфере азота постепенно добавляли Pd(PPh3)4 (0,15 экв.) и Zn(CN)2 (2,0 экв.), затем температуру повышали до 80яяяC. После взаимодействия в течение 14 часов реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли EtOAc. Органический слой постепенно промывали насыщ. NaHCO3 и насыщенным солевым раствором, и от остатков воды сушили над MgSO4. Смесь очищали с помощью MPCL (EtOAc:Hex) и в результате получали целевое соединение в виде вещества желтого цвета, (6-хлор-4-(метиламино)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил) (выход: 57%).
<Пример получения 2-2> Получение 6-хлор-4-этокси-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрила
6-Хлор-4-этокси-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил был получен способом, аналогичным способу, описанному в <примере получения 2-1> (выход: 67%).
<Пример получения 2-3> Получение 6-хлор-4-(1-метилциклопропокси)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрила
6-Хлор-4-(1-метилциклопропокси)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил был получен способом, аналогичным способу, описанному в <примере получения 2-1> (выход: 67%).
<Пример получения 3-1> Получение 6-хлор-N-метил-3-(трифторметил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амина
6-Хлор-4-метокси-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил получали способом, показанным на схеме реакции 4 ниже.
[Схема реакции 4]
Стадия 1: 4,6-Дихлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (1,0 экв.) растворяли в ДМФ, затем понижали температуру до -10яяяC. В смесь добавляли N-йодсукцинимид (1,1 экв.), затем повышали температуру до комнатной. Смесь перемешивали в течение 1 часа. После завершения реакции добавляли ледяную воду, чтобы вызвать образование осадка. Образовавшийся осадок отфильтровывали и в результате получали целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета (выход: 100%).
Стадия 2: 4,6-Дихлор-3-йод-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (1,0 экв.) растворяли в ДМФ (0,5 M), затем понижали температуру до -78яяяC. В вышеуказанную смесь добавляли NaH (1,5 экв.), затем перемешивали в течение 5 минут. После завершения реакции при температуре -78яяяC добавляли SEM-Cl (1,2 экв.). Потом температуру реакционной смеси повышали до комнатной, затем перемешивали в течение 1 часа. В вышеуказанную реакционную смесь добавляли ледяную воду, после чего органические продукты экстрагировали с помощью EtOAc (×3). Собранный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и от остатков воды сушили над MgSO4. Смесь очищали с помощью MPCL (EtOAc:Hex) и в результате получали целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета (выход: 100%).
Стадия 3: 4,6-Дихлор-3-йод-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (1,0 экв.) растворяли в EtOH, при комнатной температуре добавляли метиламин (5,0 экв., 35 масс% в этаноле). Смесь перемешивали при температуре 100яяяC в течение 14 часов. После завершения реакции добавляли воду, чтобы вызвать образование осадка. Образовавшийся осадок отфильтровывали и в результате получали целевое соединение (выход: 86%).
Стадия 4: Двухгорлую круглодонную колбу заполняли газообразным азотом, добавляли CuI (5,0 экв.) и KF (5,0 экв.). Температуру смеси повышали до 150яяяC, затем перемешивали при пониженном давлении в течение 2 часов. После завершения реакции температуру понижали до комнатной температуры. В присутствии азота добавляли с помощью шприца триметил(трифторметил)силан (5,0 экв.), растворенный в ДМФ/NMP (1:1). После взаимодействия в течение 30 минут добавляли с помощью шприца 6-хлор-3-йод-N-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (1,0 экв.), растворенный в ДМФ/NMP (1:1), затем реакцию продолжали при температуре 45яяяC в течение 48 часов. После завершения реакции к реагентам добавляли воду, чтобы вызвать образование осадка, и образовавшийся осадок удаляли фильтрованием. Органические вещества извлекали из собранного фильтрата с помощью EtOAc (×3). Собранный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и от остатков воды сушили над Na2SO4. Смесь очищали с помощью MPCL (EtOAc:Hex) и в результате получали целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета (выход: 58%).
<Пример получения 3-2> Получение 6-хлор-N-этил-3-(трифторметил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амина
6-Хлор-N-этил-3-(трифторметил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин был получен способом, аналогичным способу, описанному в <примере получения 3-1> (выход: 67%).
<Пример получения 3-3> Получение 6-хлор-N-(2-метоксиэтил)-3-(трифторметил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амина
6-Хлор-N-(2-метоксиэтил)-3-(трифторметил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин был получен способом, аналогичным способу, описанному в <примере получения 3-1>.
<Пример 1> Получение 1 соединения в соответствии с настоящим изобретением
Производное пирроло-пиридинового соединения в соответствии с настоящим изобретением получали способом, показанным на схеме реакции 5 ниже.
[Схема реакции 5]
Стадия 1: 6-Хлор-4-(метиламино)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил (1,0 экв.), полученный в <примере получения 1-1>, (4-амино-3-метоксифенил)(морфолино)метанон (1,0 экв.) и K2CO3 (5,0 экв.) растворяли во втор-BuOH (0,1 M с последующей ультразвуковой обработкой в течение 1 минуты для удаления газа. В реакционную смесь при температуре 100яяяC добавляли Pd2(dba)3 (0,1 экв.) и Xphos (0,1 экв.), затем реакцию продолжали в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь отфильтровывали через целит и затем промывали EtOAc и MeOH. Полученный фильтрат концентрировали и органические материалы извлекали из собранного фильтрата, в результате получали целевое соединение в виде вещества желтого цвета, (6-(2-метокси-4-(морфолин-4-карбонил)фениламино)-4-(метиламино)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил).
Стадия 2: 6-(2-Метокси-4-(морфолин-4-карбонил)фениламино)-4-(метиламино)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил (1,0 экв.), полученный на стадии 1 выше, растворяли в CH2Cl2 (0,05 M), при комнатной температуре добавляли ТФУ (100 экв.). После взаимодействия в течение 4 часов растворитель удаляли. Концентрированную реакционную смесь вновь растворяли в ТГФ (0,03 M), добавляли при комнатной температуре насыщ. Na2CO3 (0,03 M), затем реакцию продолжали в течение 14 часов. После завершения реакции полученный продукт разбавляли EtOAc и затем постепенно промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над MgSO4. Смесь очищали с помощью преп-ВЭЖХ и в результате получали целевое соединение в виде твердого вещества желтого цвета, (6-(2-метокси-4-(морфолин-4-карбонил)фениламино)-4-(метиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил) (выход: 67%).
<Пример 2>~<Пример 105> Получение 2 соединения в соответствии с настоящим изобретением
Производные пирроло-пиридина по настоящему изобретению были получены способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, с использованием соединений <примера получения 1-1>~<примера получения 1-5>, <примера получения 2-1>~<примера получения 2-3> и <примера получения 3-1>~<примера получения 3-3>. Структурные химические формулы соединений примеров 1~105 приведены в таблицах 1~3 ниже. Названия соединений, 1H ЯМР данные, выходы и результаты ВЭЖХ приведены в таблице 4 ниже.
[Таблица 1]
Пример | Химическая структура | Пример | Химическая структура |
1 | 2 | ||
3 | 4 | ||
5 | 6 | ||
7 | 8 | ||
9 | 10 | ||
11 | 12 | ||
13 | 14 | ||
15 | 16 | ||
17 | 18 | ||
19 | 20 | ||
21 | 22 | ||
23 | 24 | ||
25 | 26 | ||
27 | 28 | ||
29 | 30 | ||
31 | 32 | ||
33 | 34 | ||
35 | 36 |
[Таблица 2}
Пример | Химическая структура | Пример | Химическая структура |
37 | 38 | ||
39 | 40 | ||
41 | 42 | ||
43 | 44 | ||
45 | 46 | ||
47 | 48 | ||
49 | 50 | ||
51 | 52 | ||
53 | 54 | ||
55 | 56 | ||
57 | 58 | ||
59 | 60 | ||
61 | 62 | ||
63 | 64 | ||
65 | 66 | ||
67 | 68 | ||
69 | 70 | ||
71 | 72 |
[Таблица 3]
Пример | Химическая структура | Пример | Химическая структура |
73 | 74 | ||
75 | 76 | ||
77 | 78 | ||
79 | 80 | ||
81 | 82 | ||
83 | 84 | ||
85 | 86 | ||
87 | 88 | ||
89 | 90 | ||
91 | 92 | ||
93 | 94 | ||
95 | 96 | ||
97 | 98 | ||
99 | 100 | ||
101 | 102 | ||
103 | 104 | ||
105 | - |
[Таблица 4]
Пример | Название | 1H ЯМР; MS(ESI) m/z | Выход (%) |
ВЭЖХ к. т. (мин) (способ) |
1 | 6-((2-метокси-4-(морфолин-4-карбонил)фенил)амино)-4-(метиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d 6) δ 12,15 (шир. с, 1H), 8,49 (шир. с, 1H), 8,31 (шир. с, 1H), 7,87 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,07 (с, 1H), 6,99 (дд, J=1,5, 8,2 Гц, 1H), 6,14 (с, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,62 (шир. с, 4H), 3,54 (шир. с, 4H), 2,89 (с, 3H); 407 [M+H]+ | 67 | 1,762 (B) |
2 | 4-(этиламино)-6-((2-метокси-4-(морфолин-4-карбонил)фенил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d6) δ 12,10(с, 1H), 8,47 (шир. с, 1H), 8,34 (шир. с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,04 (с, 1H), 6,96 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,24 (с, 1H), 5,51 (шир. с, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,67-3,44 (м, 8H), 3,27 (м, 2H), 1,24 (т, J=7,1 Гц, 3H); 421 [M+H]+ | 82 | 4,75 |
3 | 6-((2-метокси-4-(4-морфолинопиперидин-1-карбонил)фенил)амино)-4-((2-метоксиэтил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил | 534 [M+H]+ | 48 | 3,984 |
4 | 6-((2-метокси-4-(морфолин-4-карбонил)фенил)амино)-4-((2-метоксиэтил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,11(с, 1H), 8,63 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,02 (с, 1H), 6,95 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,33 (с, 1H), 5,38 (т, J=5,4 Гц, 1H), 3,90 (с, 3H), 3,62-3,59 (м, 12H), 3,32 (с, 3H); 451 [M+H]+ CH2Cl2/Hex перекристаллизация |
81 | 4,768 |
5 | 4-((2-метоксиэтил)амино)-6-((3,4,5-триметоксифенил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,99 (с, 1H), 8,76 (с, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,14 (с, 2H), 5,84 (с, 1H), 5,35 (м, 1H), 3,76 (с, 6H), 3,59 (м, 7H), 3,31 (с, 3H); 398 [M+H]+ CH2Cl2/Hex перекристаллизация |
66 | 5,071 |
6 | 4-((2-метоксиэтил)амино)-6-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил | 312 [M+H]+ | 36 | 4,271 |
7 | 4-((2-метоксиэтил)амино)-6-((1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d6) δ 12,04 (с, 1H), 9,04 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,83 (с, 1H), 5,96 (шир. с, 1H), 5,76 (с, 2H), 3,82 (с, 3H), 3,59 (шир. с, 2H), 3,40 (шир. с, 2H), 3,31 (с, 3H); 312 [M+H]+ | 57 | 4,071 |
8 | 4-(этиламино)-6-((3,4,5-триметоксифенил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,97 (с, 1H), 8,75 (с, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,14 (с, 2H), 5,82 (с, 1H), 5,26 (шир. т, J=5,3 Гц, 1H), 3,76 (с, 6H), 3,59 (с, 3H), 3,22 (м, 2H), 1,24 (т, J=7,1 Гц, 3H); 398 [M+H]+ CH2Cl2/Hex перекристаллизация |
68 | 5,148 |
9 | 6-((2-метокси-4-(4-морфолинопиперидин-1-карбонил)фенил)амино)-4-(пропиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d6) δ 12,09 (с, 1H), 9,90 (с, 1H), 8,55 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,21 (шир. с, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,01 (с, 1H), 6,96 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,27 (с, 1H), 5,42 (шир. с, 1H), 4,02 (шир. д, J=11,6 Гц, 2H), 3,89 (с, 3H), 3,60-3,42 (м, 7H), 3,19 (шир. т, J=6,8 Гц, 2H), 3,13 (м, 2H), 2,96 (м, 2H), 3,09 (м, 2H), 1,67 (м, 2H), 1,58 (м, 2H), 0,98 (т, J=7,3 Гц, 3H); 518 [M+H]+ | 50 | 4,336 |
10 | 6-((2-метокси-4-(морфолин-4-карбонил)фенил)амино)-4-(пропиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d6) δ 12,11 (с, 1H), 8,44 (шир. с, 1H), 8,37 (шир. с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,04 (с, 1H), 6,96 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,24 (с, 1H), 5,53 (шир. с, 1H), 3,60 (м, 4H), 3,52 (м, 4H), 3,19 (т, J=7,0 Гц, 2H), 1,65 (м, 2H), 0,97 (т, J=7,3 Гц, 3H): 435 [M+H]+ | 36 | 5,134 |
11 | 4-(пропиламино)-6-((3,4,5-триметоксифенил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d6) δ 11,99 (с, 1H), 8,85 (шир. с, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,09 (с, 2H), 5,83 (с, 1H), 5,45 (шир. с, 1H), 3,77 (с, 6H), 3,60 (с, 3H), 3,16 (шир. т, J=6,5 Гц, 2H), 1,66 (м, 2H), 0,97 (т, J=7,3 Гц, 3H): 382 [M+H]+ | 35 | 5,307 |
12 | 6-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)-4-(пропиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d6) δ 11,92 (с, 1H), 8,90 (шир. с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,48 (с, 1H), 5,74 (с, 1H), 3,81 (с, 3H), 3,18 (т, J=7,0 Гц, 2H), 1,66 (м, 2H), 0,95 (т, J=7,3 Гц, 3H): 296 [M+H]+ | 51 | 4,697 |
13 | 6-((1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино)-4-(пропиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d6) δ 12,76 (шир. с, 1H), 10,35 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,69 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,35 (шир. с, 1H), 6,14 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,13 (с, 1H), 3,82 (с, 3H), 3,24 (шир. с, 2H), 1,67 (м, 2H), 0,97 (т, J=7,2 Гц, 3H): 296 [M+H]+ | 52 | 4,973 |
14 | 4-(этиламино)-6-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d6) δ 11,85 (с, 1H), 8,89 (с, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,47 (с, 1H), 6,50 (с, 1H), 6,16 (с, 1H), 5,18 (т, J=5,2 Гц, 1H), 3,71 (с, 3H), 3,20 (м, 2H), 1,24 (т, J=7,1 Гц, 3H): 282 [M+H]+ | 34 | 4,696 |
15 | 4-(этиламино)-6-((1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d6) δ 11,85 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,42 (с, 1H), 5,67 (с, 1H), 5,15 (т, J=5,3 Гц, 1H), 3,77 (с, 3H), 3,19 (м, 2H), 1,23 (т, J=7,1 Гц, 3H): 282 [M+H]+ | 46 | 4,415 |
16 | 6-((2-метокси-4-(4-морфолинопиперидин-1-карбонил)фенил)амино)-4-(метиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d6) δ 12,15 (шир. с, 1H), 9,98 (шир. с, 1H), 8,39 (шир. с, 2H), 7,85 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,02 (с, 1H), 6,96 (дд, J =1,6, 8,2 Гц, 1H), 6,15 (с, 1H), 4,01 (д, J=11,6 Гц, 4H), 3,88 (с, 3H), 3,66 (т, J=11,9 Гц, 3H), 3,49-3,41 (м, 4H), 3,12 (шир. с, 2H), 2,09-2,07 (м, 2H), 1,62-1,54 (м, 2H); 490 [M+H]+ | 50 | 4,128 |
17 | 6-((5-фтор-2-метокси-4-(4-морфолинопиперидин-1-карбонил)фенил)амино)-4-(метиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d6) δ 12,16 (шир. с, 1H), 9,95 (шир. с, 1H), 8,64 (д, J=12,9 Гц, 1H), 8,35 (шир. с, 1H), 7,86 (д, J=2,9 Гц, 1H), 6,90 (д, J=6,4 Гц, 1H), 6,30 (с, 1H), 4,62 (д, J=12,0 Гц, 1H), 4,01 (д, J=12,0 Гц, 2H), 3,87 (с, 3H), 3,68-3,62 (м, 3H), 3,44 (шир. с, 3H), 3,10 (шир. с, 3H), 2,85 (с, 3H), 2,78-2,72 (м, 1H), 2,16-2,05 (м, 2H), 1,56-1,54 (м, 2H); 508 [M+H]+ | 50 | 4,273 |
18 | 4-(этиламино)-6-((2-метокси-4-(4-морфолинопиперидин-1-карбонил)фенил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил | 504 [M+H]+ | 69 | 4,112 |
19 | 6-((5-фтор-2-метокси-4-(морфолин-4-карбонил)фенил)амино)-4-(метиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d6) δ 12,18 (шир. с, 1H), 8,58 (д, J=12,8 Гц, 1H), 8,40 (шир. с, 1H), 7,86 (д, J=2,9 Гц, 1H), 6,94 (д, J=6,4 Гц, 1H), 6,28 (с, 1H), 3,88 (с, 3H), 3,63 (шир. с, 4H), 3,55 (шир. с, 2H), 3,31 (шир. с, 2H), 2,86 (с, 3H); 425 [M+H]+ | 82 | 1,839 (B) |
20 | 6-((2-метокси-4-(морфолин-4-карбонил)фенил)амино)-4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d6) δ 12,4 (с, 1H), 8,59 (д, J=8,28 Гц, 1H), 8,29 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,03 (с, 1H), 6,96 (д, J=8,28 Гц, 1H), 6,57 (с, 1H), 3,90 (с, 3H), 3,61-3,53 (м, 12H), 3,21 (с, 3H), 2,98 (с, 3H); 465 [M+H]+ | 3 | 5,013 |
21 | 6-((5-фтор-2-метокси-4-(морфолин-4-карбонил)фенил)амино)-4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d6) δ 12,32 (с, 1H), 8,68 (д, J=12,92 Гц, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,00 (s. 1H), 6,94 (д, J=6,4 Гц, 1H), 6,66 (с, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,63-3,57 (м, 10H), 3,32 (с, 2H), 3,20 (с, 3H), 2,98 (с, 3H); 483 [M+H]+ | 2 | 5,655 |
22 | (R)-6-((2-метокси-4-(2-метилморфолин-4-карбонил)фенил)амино)-4-(метиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d 6) δ 12,07 (с, 1H), 8,55 (шир, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,83 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,02 (с, 1H), 6,96-6,94 (м, 1H), 6,20 (с, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,85-3,78 (м, 2H), 2,86 (с, 3H), 2,67-2,66 (м, 1H), 2,33-2,32 (м, 4H), 1,08 (д, J=4,4 Гц, 3H); 421 [M+H]+ | 17 | 4,724 |
23 | (S)-6-((2-метокси-4-(2-метилморфолин-4-карбонил)фенил)амино)-4-(метиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d 6) δ 12,07 (с, 1H), 8,48 (шир, 1H), 8,28 (с, 1H), 7,83 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,03 (с, 1H), 6,97-6,94 (м, 1H), 6,18 (с, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,85-3,78 (м, 2H), 2,87 (с, 3H), 2,73-2,32 (м, 4H), 2,34-2,30 (м, 3H); 421 [M+H]+ | 19 | 5,033 |
24 | 6-((4-((2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-карбонил)-2-метоксифенил)амино)-4-(метиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d 6) δ 12,07 (с, 1H), 8,54 (шир, 1H), 8,18 (с, 1H), 7,83 (д, J=2,9 Гц, 1H), 7,02 (д, J=1,6 Гц, 1H), 6,96-6,93 (м, 1H), 6,19 (с, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,57-3,52 (м, 2H), 2,86 (с, 3H), 2,70-2,32 (м, 4H), 1,19-0,97 (м, 6H); 435 [M+H]+ | 18 | 5,234 |
25 | 6-((4-(4,4-дифторпиперидин-1-карбонил)-2-метоксифенил)амино)-4-(метиламино)-1H-пирроло [2,3-b]пиридин-3-карбонитрил | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d 6) δ 12,07 (с, 1H), 8,60 (шир, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,82 (д, J=2,9 Гц, 1H), 7,06 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,00-6,97 (м, 1H), 6,21 (с, 1H), 3,90 (с, 3H), 3,66-3,57 (м, 4H), 2,90 (с, 3H), 2,08-2,00 (м, 4H); 441 [M+H]+ | 19 | 5,478 |
26 | (R)-4-(этиламино)-6-((2-метокси-4-(2-метилморфолин-4-карбонил)фенил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d 6) δ 12,12 (с, 1H), 8,38 (NH, 2H), 7,85 (с, 1H), 7,05 (с, 1H), 6,98 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,22 (с, 1H), 5,33-4,52 (м, 4H), 3,89 (с, 3H), 3,86-3,77 (м, 1H), 3,56-3,43 (м, 2H), 3,32-3,23 (м, 2H), 1,27 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,08 (с, 3H); 435 [M+H]+ | 48 | 4,986 |
27 | (S)-4-(этиламино)-6-((2-метокси-4-(2-метилморфолин-4-карбонил)фенил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d 6) δ 12,14 (с, 1H), 8,38 (NH, 2H), 7,87 (с, 1H), 7,07 (с, 1H), 6,99 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,22 (с, 1H), 5,33-4,52 (м, 4H), 3,90 (с, 3H), 3,86-3,78 (м, 1H), 3,56-3,43 (м, 2H), 3,32-3,23 (м, 2H), 1,28 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,10 (с, 3H); 435 [M+H]+ | 47 | 4,992 |
28 | 6-((4-((2R, 6S)-2,6-диметилморфолин-4-карбонил)-2-метоксифенил)амино)-4-(этиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d 6) δ 12,14 (с, 1H), 8,36 (NH, 2H), 7,84 (с, 1H), 7,04 (с, 1H), 6,97 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,20 (с, 1H), 5,33-4,52 (м, 4H), 3,90 (с, 3H), 3,59-3,48 (м, 2H), 3,31-3,22 (м, 2H), 1,25 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,07 (с, 6H); 449 [M+H]+ | 27 | 5,158 |
29 | 6-((4-(4,4-дифторпиперидин-1-карбонил)-2-метоксифенил)амино)-4-(этиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d 6) δ 12,18 (с, 1H), 8,46 (NH, 2H), 7,87 (с, 1H), 7,11 (с, 1H), 7,04 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,21 (с, 1H), 3,90 (с, 3H), 3,70-3,55 (м, 4H), 3,32-3,26 (м, 2H), 2,09-2,01 (м, 4H), 1,28 (т, J=7,1 Гц, 3H); 455 [M+H]+ | 34 | 5,356 |
30 | 6-((1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)амино)-4-(этиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, метанол-d 4) δ 7,63 (с, 1H), 7,56 (с, 1H), 5,67 (с, 1H), 3,79 (с, 3H), 3,36-3,30 (м, 2H), 2,07 (с, 3H), 1,28 (т, J=7,2 Гц, 3H); 296 [M+H]+ | 37 | 4,559 |
31 | 6-((1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)амино)-4-(этиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, метанол-d 4) δ 7,56 (с, 1H), 7,40 (с, 1H), 5,67 (с, 1H), 3,77 (с, 3H), 3,36-3,30 (м, 2H), 2,14 (с, 3H), 1,28 (т, J=7,2 Гц, 3H); 296 [M+H]+ | 38 | 4,546 |
32 | 4-(этиламино)-6-((1-изопропил-3-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, метанол-d 4) δ 7,71 (с, 1H), 7,58 (с, 1H), 5,64 (с, 1H), 4,43-4,36 (м, 1H), 3,35-3,29 (м, 2H), 2,07 (с, 3H), 1,44 (д, J=6,7 Гц, 6H), 1,28 (т, J=7,2 Гц, 3H); 324 [M+H]+ | 36 | 4,892 |
33 | 4-(этиламино)-6-((1-изопропил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, метанол-d 4) δ 7,56 (с, 1H), 7,45 (с, 1H), 5,64 (с, 1H), 4,55-4,48 (м, 1H), 3,34-3,29 (м, 2H), 2,15 (с, 3H), 1,41 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,27 (т, J=7,2 Гц, 3H); 324 [M+H]+ | 33 | 4,862 |
34 | 6-((1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)амино)-4-(метиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, метанол-d 4) δ 7,64 (с, 1H), 7,49 (с, 1H), 5,73 (с, 1H), 3,85 (с, 3H), 3,03 (с, 3H), 2,23 (с, 3H); 282 [M+H]+ | 5 | 4,302 |
35 | 6-((1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)амино)-4-(метиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, метанол-d 4) δ 7,72 (с, 1H), 7,65 (с, 1H), 5,72 (с, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,03 (с, 3H), 2,14 (с, 3H); 282 [M+H]+ | 15 | 4,242 |
36 | 6-((1-изопропил-3-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)-4-(метиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, метанол-d 4) δ 7,79 (с, 1H), 7,66 (с, 1H), 5,70 (с, 1H), 4,51-4,44 (м, 1H), 3,02 (с, 3H), 2,16 (с, 3H), 1,52 (д, J=6,7 Гц, 6 H); 310 [M+H]+ | 12 | 4,612 |
37 | 6-((1-изопропил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)-4-(метиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, метанол-d 4) δ 7,65 (с, 1H), 7,54 (с, 1H), 5,70 (с, 1H), 4,62-4,59 (м, 1H), 3,02 (с, 3H), 2,24 (с, 3H), 1,50 (д, J=6,7 Гц, 6 H); 310 [M+H]+ | 8 | 4,644 |
38 | 6-((1-(2-цианопропан-2-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)-4-(метиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, метанол-d 4) δ 8,08 (с, 1H), 7,69 (с, 1H), 5,75 (с, 1H), 3,05 (с, 3H), 2,22 (с, 3H), 2,04 (с, 6H); 335 [M+H]+ | 22 | 4,671 |
39 | 6-((3-метокси-5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-ил)амино)-4-(метиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, метанол-d 4) δ7,90 (с, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,47 (с, 1H), 6,44 (с, 1H), 3,97 (с, 3H), 3,76-3,41 (м, 8H), 2,99 (с, 3H); 408 [M+H]+ | 13 | 4,562 |
40 | 4-(этиламино)-6-((3-метокси-5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-ил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, метанол-d 4) δ 7,90 (с, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,47 (с, 1H), 6,48 (с, 1H), 3,97 (с, 3H), 3,71-3,47 (м, 8H), 3,40-3,35 (м, 2H), 1,29 (т, J=7,2 Гц, 3H); 422 [M+H]+ | 20 | 4,810 |
41 | 6-((5-хлор-1-((3S,4S)-3-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)амино) (метиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, метанол-d 4) δ 7,83 (с, 1H), 7,70 (с, 1H), 5,71 (с, 1H), 5,23-5,08 (м, 1H), 4,88-4,82 (м, 2H), 4,79-4,74 (м, 2H), 4,22-4,19 (м, 1H), 3,71-3,64 (м, 1H), 3,35-3,32 (м, 2H), 3,01 (с, 3H), 2,94-2,80 (м, 2H), 2,49-2,32(м, 2H); 445 [M+H]+ | 12 | 4,177 |
42 | 6-((5-хлор-1-((3S,4S)-3-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)амино)(этиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, метанол-d 4) δ 7,69 (с, 1H), 7,56 (с, 1H), 5,59 (с, 1H), 5,10-4,95 (м, 1H), 4,74-4,61 (м, 4H), 4,12-4,05 (м, 1H), 3,59-3,52 (м, 1H), 3,29-3,21 (м, 3H), 2,85-2,79 (м, 1H), 2,74-2,69 (м, 1H), 2,39-2,29 (м, 1H), 2,24-2,19 (м, 1H), 1,21 (т, J=7,2 Гц, 3H); 459 [M+H]+ | 29 | 4,406 |
43 | (R)-4-(этиламино)-6-((3-метокси-5-(2-метилморфолин-4-карбонил)пиридин-2-ил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, метанол-d 4) δ 7,90 (с, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,47 (с, 1H), 6,50 (с, 1H), 4,51-4,20 (м, 1H), 3,98 (с, 3H), 3,93-3,70 (м, 1H), 3,68-3,44 (м, 3H), 3,41-3,36 (м, 2H), 3,07-2,81 (м, 1H), 2,78-2,51 (м, 1H), 1,30 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,07 (с, 3H); 436 [M+H]+ | 34 | 4,938 |
44 | (R)-6-((3-метокси-5-(2-метилморфолин-4-карбонил)пиридин-2-ил)амино)-4-(метиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, метанол-d 4) δ 7,87 (с, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,44 (с, 1H), 6,39 (с, 1H), 4,47-4,16 (м, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,88-3,67 (м, 1H), 3,65-3,37 (м, 3H), 3,32-3,08 (м, 1H), 2,96 (с, 3H), 2,83-2,48 (м, 1H), 1,05 (с, 3H); 422 [M+H]+ | 26 | 4,727 |
45 | 3-метокси-4-((4-морфолино-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)фенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, метанол-d 4) δ 8,51 (д, J=8,24 Гц, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,18 (д, J=1,68 Гц, 1H), 7,15 (дд, J=8,24, 1,76 Гц, 1H), 6,57 (с, 1H), 4,49 (шир. с, 2H), 4,00 (с, 3H), 3,90 (т, J=4,32 Гц, 4H), 3,57 (шир. с, 2H), 3,44 (шир. с, 2H), 3,22 (шир. с, 2H), 3,18 (т, J=4,32, 4H), 2,99 (с, 3H); 519 [M+H]+ | 35 | 4,128 |
46 | (3-метокси-4-((4-морфолино-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)фенил)(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)метанон | 602 [M+H]+ | 41 | 4,795 |
47 | 4-метокси-6-((2-метокси-4-(4-морфолинопиперидин-1-карбонил)фенил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d 6) δ 12,26 (шир. с, 1H), 8,64 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,40 (с, 1H), 7,91 (д, J=2,9 Гц, 1H), 7,02 (д, J=1,6 Гц, 1H), 6,97 (дд, J =1,6, 8,3 Гц, 1H), 6,79 (с, 1H), 4,02 (д, J=11,6 Гц, 2H), 3,93 (с, 3H), 3,91 (с, 3H), 3,43 (д, J=12,1 Гц, 4H), 3,15-3,11 (м, 2H), 2,09 (д, J=9,0 Гц, 2H), 1,62-1,53 (м, 2H); 491 [M+H]+ | 33 | 2,219 (B) |
48 | 4-метокси-6-((2-метокси-4-(морфолин-4-карбонил)фенил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d 6) δ 12,28 (шир. с, 1H), 8,63 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,38 (с, 1H), 7,90 (д, J=2,9 Гц, 1H), 7,04 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,97 (дд, J =1,8, 8,3 Гц, 1H), 6,79 (с, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,90 (с, 3H), 3,60 (шир. с, 4H), 3,52 (шир. с, 4H); 408 [M+H]+ | 17 | 2,442 (B) |
49 | 4-этокси-6-((2-метокси-4-(4-морфолинопиперидин-1-карбонил)фенил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d 6) δ 12,24 (шир. с, 1H), 8,65 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,39 (с, 1H), 7,91 (д, J=2,9 Гц, 1H), 7,03 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=1,7, 8,3 Гц, 1H), 6,78 (с, 1H), 4,21 (кв, J=14,0 Гц, 2H), 4,03 (д, J=11,8 Гц, 4H), 3,92 (с, 3H), 3,73-3,64 (м, 4H), 3,51-3,39 (м, 3H), 3,17-3,12 (м, 2H), 2,10 (д, J =8,6 Гц, 2H), 1,64-1,54 (м, 2H), 1,43 (т, J=7,0 Гц, 3H); 505 [M+H]+ | 51 | 2,282 (B) |
50 | 4-этокси-6-((2-метокси-4-(морфолин-4-карбонил)фенил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d 6) δ 12,26 (шир. с, 1H), 8,64 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,36 (с, 1H), 7,90 (д, J=2,9 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=1,8, 8,3 Гц, 1H), 6,77 (с, 1H), 4,21 (кв, J=14,0 Гц, 2H), 3,91 (с, 3H), 3,61 (шир. с, 4H), 3,54 (шир. с, 4H), 1,43 (т, J=7,0 Гц, 3H); 422 [M+H]+ | 51 | 2,525 (B) |
51 | (R)-6-((3-метокси-5-(2-метилморфолин-4-карбонил)пиридин-2-ил)амино)-4-(1-метилциклопропокси)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, метанол-d 4) δ 8,40 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,19 (с, 1H), 3,90 (с, 3H), 3,85-3,74 (м, 1H), 3,55-3,44 (м, 2H), 2,12-2,02 (м, 1H), 1,97-1,88 (м, 1H), 1,62 (с, 3H), 1,55-0,44 (м, 1H), 1,17 (с, 3H), 1,10-0,98 (м, 5H); 463 [M+H]+ | 30 | 5,055 |
52 | 6-((3-метокси-5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-ил)амино)-4-(1-метилциклопропокси)-1H-пирроло [2,3-b]пиридин-3-карбонитрил | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, метанол-d 4) δ 8,01 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,48 (с, 1H), 4,18 (с, 3H), 3,88-3,60 (м, 8H), 1,73 (с, 3H), 1,23-1,11 (м, 2H), 1,02-0,87 (м, 2H); 449 [M+H]+ | 5 | 5,202 |
53 | N4-этил-3-(трифторметил)-N6-(3,4,5-триметоксифенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4,6-диамин | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d6) δ 11,76 (с, 1H), 8,99 (шир. с, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,09 (шир. с, 2H), 5,85 (с, 1H), 5,01 (шир. с, 1H), 3,77 (с, 6H), 3,61 (с, 3H), 3,27 (м, 2H), 1,24 (т, J=7,1 Гц, 3H): 411 [M+H]+ | 25 | 5,552 |
54 | N4-этил-N6-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4,6-диамин | 325 [M+H]+ | - | - |
55 | N4-этил-N6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4,6-диамин | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d6) δ 11,64 (с, 1H), 8,86 (шир. с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,49 (с, 2H), 5,71 (с, 1H), 5,21 (шир. с, 1H), 3,82 (с, 3H), 3,27 (м, 2H), 1,22 (т, J=7,1 Гц, 3H): 325 [M+H]+ | 41 | 4,986 |
56 | (4-((4-(этиламино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанон | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d6) δ 11,85 (с, 1H), 8,38 (шир. с, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,06 (с, 1H), 6,98 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,20 (с, 1H), 5,06 (шир. с, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,61 (м, 4H), 3,52 (м, 4H), 3,30 (м, 2H), 1,23 (т, J=7,1 Гц, 3H): 464 [M+H]+ | 25 | 5,228 |
57 | (4-((4-(этиламино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)-3-метоксифенил)(4-морфолинопиперидин-1-ил)метанон | 1H ЯМР (400 МГц, HCl соль, ДМСО) δ 11,99 (с, 1H), 11,29 (с, 1H), 9,01 (шир. с, 1H), 8,20 (шир. с, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,11 (с, 1H), 7,02 (д, J= 8,1 Гц, 1H), 6,12 (с, 1H), 5,41 (шир. с, 1H), 4,59-3,91 (м, 4H), 3,89 (с, 3H), 3,87-3,80 (м, 2H), 3,38-3,19 (м, 5H), 3,15-2,79 (м, 4H), 2,25-2,12 (м, 2H), 1,76-1,66 (м, 2H), 1,25 (д, J= 7,1 Гц, 3H);547 [M+H]+ | 24 | 4,595 |
58 | (3-метокси-4-((4-(метиламино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло [2,3-b]пиридин-6-ил)амино)фенил)(морфолино)метанон | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, метанол-d 4) δ 7,52 7,47 (м, 2H), 7,24 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 5,94 (с, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,85 3,64 (м, 6H), 3,64 3,45 (м, 2H), 3,05 (с, 3H); 450 [M+H]+ | 45 | 1,93 (B) |
59 | (3-метокси-4-((4-(метиламино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)фенил) (4-морфолинопиперидин-1-ил)метанон | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, метанол-d 4) δ 7,55 7,46 (м, 2H), 7,23 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,13 (дд, J=8,0, 1,5 Гц, 1H), 5,94 (с, 1H), 4,17 4,00 (м, 2H), 3,93 (с, 3H), 3,87 3,75 (м, 2H), 3,63 3,44 (м, 4H), 3,30 3,15 (м, 4H), 3,04 (с, 3H), 3,02 2,85 (м, 1H), 2,36 2,13 (м, 2H), 1,85 1,70 (м, 2H); 533 [M+H]+ | 48 | 1,710 (B) |
60 | (2-фтор-5-метокси-4-((4-(метиламино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)фенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, метанол-d 4) δ 7,70 (т, J=9,5 Гц, 2H), 7,51 (с, 2H), 7,15 (д, J=5,9 Гц, 2H), 6,06 (с, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,70 3,45 (м, 4H), 3,28 3,15 (м, 4H), 3,06 (с, 3H), 2,98 (с, 3H); 481 [M+H]+ | 50 | 1,71 (B) |
61 | (3-метокси-4-((4-(метиламино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)фенил)(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)метанон | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, метанол-d 4) δ 7,52 7,47 (м, 2H), 7,22 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=8,0, 1,4 Гц, 1H), 5,94 (с, 1H), 4,82 4,65 (м, 1H), 4,05 3,95 (м, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,50 3,42 (м, 4H), 3,25 3,11 (м, 4H), 3,05 (с, 3H), 3,02 2,93 (м, 1H) 2,92 (с, 3H), 2,20 1,95 (м, 2H), 1,75 1,62 (м, 2H); 546 [M+H]+ | 56 | 1,63 (B) |
62 | N6-(2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-N4-метил-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4,6-диамин | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, метанол-d 4) δ 7,42 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,81 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,70 (дд, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 5,73 (с, 1H), 3,95 (м, 2H), 3,86 (с, 3H), 3,64 (м, 2H), 3,54 3,47 (м, 1H), 3,43 3,38 (м, 1H), 3,28 (м, 2H), 3,19 3,05 (м, 2H), 3,00 (с, 3H), 2,99 (с, 3H); 435 [M+H]+ | 57 | 1,740 (B) |
63 | (3-метокси-4-((4-(метиламино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)фенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, метанол-d 4) δ 7,53 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,51 7,49 (м, 1H), 7,28 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 5,96 (с, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,75 3,40 (м, 4H), 3,40 3,11 (м, 4H), 3,05 (с, 3H), 2,97 (с, 3H); 463 [M+H]+ | 27 | 1,670 (B) |
64 | (3-метокси-4-((4-((2-метоксиэтил)амино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6yl)амино)фенил)(морфолино)метанон | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, метанол-d 4) δ 7,51 7,47 (м, 2H), 7,23 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=8,0, 1,4 Гц, 1H), 5,99 (с, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,83 3,76 (м, 4H), 3,68 (т, J=5,0 Гц, 2H), 3,63 3,47 (м, 4H), 3,52 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,42 (с, 3H); 494 [M+H]+ | 42 | 2,03 (B) |
65 | (3-метокси-4-((4-((2-метоксиэтил)амино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)фенил)(4-морфолинопиперидин-1-ил)метанон | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, метанол-d 4) δ 7,55 7,48 (м, 2H), 7,22 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 6,00 (с, 1H), 4,15 4,00 (м, 5H), 3,92 (с, 3H), 3,87 3,75 (м, 4H), 3,68 (т, J=5,2 Гц, 2H), 3,60 3,52 (м, 2H), 3,68 (т, J=5,2 Гц, 2H), 3,42 (с, 3H), 3,27 3,15 (м, 4H), 3,02 2,85 (м, 1H), 2,35 2,10 (м, 2H), 1,85 1,70 (м, 2H)); 577 [M+H]+ | 64 | 1,81 (B) |
66 | (3-метокси-4-((4-((2-метоксиэтил)амино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)фенил)(4-метилпиперазин-1-ил)-метанон | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, метанол-d 4) δ 7,58 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,51 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,27 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=8,0, 1,7 Гц, 1H), 6,01 (с, 1H), 4,38 (м, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,68 (т, J=5,2 Гц, 2H), 3,60 (м, 4H), 3,52 (т, J=5,2 Гц, 2H), 3,48 (м, 4H), 3,42 (с, 3H), 3,35 (м, 2H), 3,25 (м, 2H), 2,96 (с, 3H); 507 [M+H]+ | 57 | 1,76 (B) |
67 | (3-метокси-4-((4-((2-метоксиэтил)амино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)фенил)(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)метанон | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, метанол-d 4) δ 7,54 7,48 (м, 2H), 7,22 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 6,00 (с, 1H), 4,70 (шир. с, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,69 (т, J=5,2 Гц, 2H), 3,52 (т, J=5,2 Гц, 2H), 3,43 (с, 3H), 3,41 3,32 (м, 4H), 3,27 3,12 (м, 4H), 3,11 2,95 (м, 4H), 2,90 (с, 3H), 2,00 (м, 2H), 1,63 (м, 2H); 590 [M+H]+ | 8 | 4,399 |
68 | N6-(2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-N4-(2-метоксиэтил)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4,6-диамин | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, метанол-d 4) δ 7,44 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,81 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,70 (дд, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 5,77 (с, 1H), 4,02 3,87 (м, 2H), 3,86 (с, 3H), 3,67 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,65 3,55 (м, 1H), 3,52 3,48 (м, 1H), 3,46 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,44 3,38 (м, 5H), 3,22 3,05 (м, 2H), 2,99 (с, 3H); 479 [M+H]+ | 56 | 4,686 |
69 | N6-(5-хлор-1-((3S,4S)-3-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)-N4-этил-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4,6-диамин | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, метанол-d 4) δ 7,84 (с, 1H), 7,51 (с, 1H), 5,74 (с, 1H), 5,11-5,27 (м, 1H), 4,88 (м, 5H), 4,28 (м, 1H), 3,76 (м, 1H), 3,43 (м, 3H), 3,00 (м, 1H), 2,92 (м, 1H), 2,55 (м, 1H), 2,39 (м, 1H), 1,34 (т, J=6,9 Гц, 3H); 502 [M+H]+ | 82 | 4,877 |
70 | (4-(этиламино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)-3-метоксифенил)(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)метанон | 560 [M+H]+ | 14 | 4,501 |
71 | 4-((4-(этиламино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)-2-фтор-5метокси-N-(1-(оксетанeпиперидин-4-ил)бензамид | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, метанол-d 4) δ 7,67 (д, J=12,0 Гц, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,41 (д, J=6,5 Гц, 1H), 6,01 (с, 1H), 4,88 (м, 2H), 4,45 (шир. с, 1H), 4,24 (шир. с, 1H), 3,96 (с, 3H), 3,58 (шир. с, 2 H), 3,46 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,08 (шир. с, 2H), 2,33 (м, 2H), 2,05 (шир. с, 2H), 1,37 (т, J=7,2 Гц, 3H); 551 [M+H]+ | 68 | 4,991 |
72 | 4-((4-(этиламино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)-2-фтор-5-метокси-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензиламид | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d 6) δ 11,90 (с, 1H), 9,49 (д, J=71,8 Гц, 1H), 8,75 8,65 (м, 1H), 8,34 (с, 1H), 8,17 7,95 (м, 1H), 7,57 (шир. с, 1H), 7,16 (дд, J=12,6, 6,9 Гц, 1H), 6,38 (с, 1H), 4,82 (шир. с, 1H), 3,91 (с, 3H), 3,52 3,42 (м, 2H), 3,32 3,23 (м, 2H), 3,16 3,02 (м, 2H), 2,80 2,76 (м, 3H), 2,10 2,00 (м, 2H), 1,82 1,69 (м, 2H), 1,25 (т, J=7,1 Гц, 3H); 509 [M+H]+ | 59 | 4,994 |
73 | 2-фтор-5-метокси-4-((4-((2-метоксиэтил)амино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d 6) δ 11,93 (д, J=2,3 Гц, 1H), 9,52 (д, J=70,3 Гц, 1H), 8,77 8,67 (м, 1H), 8,36 8,29 (м, 1H), 8,09 7,98 (м, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,15 (дд, J=12,8, 6,9 Гц, 1H), 6,41 (с, 1H), 5,09 (шир. с, 1H), 4,20 3,94 (м, 2H), 3,91 (д, J= 3,3 Гц, 3H), 3,61 (т, J=5,3 Гц, 2H), 3,40 3,36 (м, 2H), 3,32 (с, 3H), 3,21 3,03 (м, 2H), 2,80 2,75 (м, 3H), 2,08 2,00 (м, 2H), 1,81 1,67 (м, 2H); 539 [M+H]+ | 50 | 4,910 |
74 | 4-((4-(этиламино-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)-2-фтор-N-(1-изопропилпиперидин-4-ил)-5-метоксибензамид | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d 6) δ 11,91 11,87 (м, 1H), 9,07 (д, J=42,5 Гц, 1H), 8,77 8,67 (м, 1H), 8,34 (с, 1H), 8,22 8,00 (м, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,15 7,10 (м, 1H), 6,38 (с, 1H), 4,81 (шир. с, 1H), 4,11 3,98 (м, 1H), 3,91 (с, 3H), 3,51 3,45 (м, 1H), 3,45 3,36 (м, 2H), 3,32 3,25 (м, 2H), 3,17 3,05 (м, 2H), 2,15 2,05 (м, 2H), 1,85 1,73 (м, 2H), 1,33 1,17 (м, 9H); 537 [M+H]+ | 49 | 5,085 |
75 | (R)-(2,4-диметилпиперазин-1-ил)(2-фтор-5-метокси-4-((4-(метиламино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)фенил)метанон | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО) δ 11,86 (с, 1H), 9,60 (шир. с, 1H), 8,76 (шир. с, 1H), 8,33 (с, 1H), 7,55 (с, 1H), 6,92 (шир. с, 1H), 6,31 (с, 1H), 5,12 (шир. с, 1H), 4,96 (шир. с, 1H), 4,18-4,11 (м, 1H), 3,90 (с, 3H), 3,22-3,17 (м, 2H), 3,16-2,92 (м, 2H), 2,89 (с, 3H), 2,84 (с, 3H), 1,47-1,23 (м, 3H); 495[M+H]+ | 47 | 1,762 (B) |
76 | (3-метокси-4-((4-морфолино-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)фенил)(морфолино)метанон | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО) δ 8,24 (д, J=8,16 Гц, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,16 (с, 1H), 7,29 (д, J=6,48 Гц, 1H), 3,97 (с, 3H), 3,89 (м, 4H), 3,73 (шир. с, 8H), 3,20 (m,4H); 506[M+H]+ | 60 | 6,108 |
77 | N-(5-хлор-1-((3S,4S)-3-фтор-1-(оксетанe-3-ил)пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)-4-морфолино-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-амин | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО) δ 8,02 (с, 1H), 7,54 (с, 1H), 6,23 (с, 1H), 5,29-5,12 (м, 1H), 4,89-4,86 (м, 2H), 4,86-4,81 (м, 2H), 4,34-4,29 (м, 1H), 3,88-3,86 (м, 4H), 3,79-3,72 (м, 1H), 3,48-3,33 (м, 2H), 3,22-3,20 (м, 4H), 3,09-2,94 (м, 2H), 2,49-2,37 (м, 2H);544[M+H]+ | 44 | 5,121 |
78 | N6-(5-хлор-1-((3S,4S)-3-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)-N4-метил-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4,6-диамин | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО) δ 7,86 (с, 1H), 7,50 (с, 1H), 5,73 (с, 1H), 5,27-5,10 (м, 1H), 4,75-4,83 (м, 2H), 4,81-4,77 (м, 2H), 4,22-4,19 (м, 2H), 3,71-3,65 (м, 1H), 3,39-3,33 (м, 2H), 3,04 (с, 3H), 2,95-2,79 (м, 2H) 2,54-2,33 (м, 2H);488[M+H]+ | 48 | 4,593 |
79 | N6-(5-хлор-1-((3S,4S)-3-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)-3-метоксиэтил)-3-(трифторметил)-1H-пирроло [2,3-b]пиридин-4,6-диамин | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО) δ 7,86 (с, 1H), 7,51 (с, 1H), 5,80 (с, 1H), 5,29-5,17 (м, 1H), 4,89-4,86 (м, 2H), 4,85-4,81 (м, 2H), 4,35-4,32 (м, 1H), 3,82-3,75 (м, 1H), 3,70-3,67 (м, 2H), 3,53-3,50 (м, 4H), 3,43 (с, 3H), 3,13-2,97 (м, 2H), 2,55-2,39 (м, 2H); 532[M+H]+ | 48 | 4,777 |
80 | 1-(6-((4-(этиламино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)-7-метокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2,2,2-трифторэтан-1-он | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО) δ 7,51 (с, 1H), 7,28 (с, 1H), 7,09 (с, 1H), 5,90 (с, 1H), 4,90 (с, 2H), 3,96 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,91 (с, 3H), 3,15 (кв, J=7,12 Гц, 2H), 3,01-3,00 (м, 2H), 1,38 (т, J=7,16 Гц, 3H); 502[M+H]+ | 88 | 5,920 |
81 | N4-этил-N6-(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4,6-диамин | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО) δ 7,50 (с, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,03 (с, 1H), 5,87 (с, 1H), 4,42 (с, 2H), 3,89 (с, 3H), 3,53 (т, J=6,32 Гц, 2H), 3,39 (кв, J=7,14 Гц, 2H), 3,10 (т, J=6,16 Гц, 2H), 1,34 (т, J=7,16 Гц, 2H); 406[M+H]+ | 41 | 4,632 |
82 | (3-метокси-4-((4-морфолино-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)фенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, MeOD-d 4) δ 8,50 (д, J=8,24 Гц, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,18 (с, 1H), 7,14 (д, J=8,24 Гц, 1H), 6,57 (с, 1H), 4,49 (шир. с, 2H), 4,00 (с, 3H), 4,00-3,88 (м, 4H), 3,57 (шир. с, 2H), 3,49 (шир. с, 2H), 3,22 (шир. с, 2H), 3,19-3,15 (м, 4H), 2,99 (с, 3H); 519[M+H]+ | 43 | 5,080 |
83 | (3-метокси-4-((4-морфолино-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)фенил)(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)метанон | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, MeOD-d 4) δ 8,30 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,14 (с, 1H), 7,08 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,52 (с, 1H), 3,97 (с, 3H), 3,90-3,88 (м, 4H), 3,45-3,33 (м, 7H), 3,21-3,14 (м, 4H), 3,13-3,10 (м, 3H), 2,93 (с, 3H), 2,17-1,99 (м, 2H), 1,70-1,61 (м, 2H); 602[M+H]+ | 49 | 4,795 |
84 | (3-метокси-4-(3-(трифторметил)-4-(3-(трифторметил)фениламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-иламино)фенил)(морфолино)метанон | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО) δ 7,71-7,59 (м, 6H), 7,17 (с, 1H), 7,05 (д, J=7,92 Гц, 1H), 6,17 (с, 1H), 3,90 (с, 3H), 3,72 (шир, 8H); 579[M+H]+ | 36 | 6,647 |
85 | (3-метокси-4-(3-(трифторметил)-4-(3-(трифторметил)фениламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-иламино)фенил)(4-морфолинопиперидин-1-ил)метанон | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО) δ 8,11-8,09 (м, 2H), 7,79-7,76 (м, 2H), 7,68-7,57 (м, 2H), 7,15 (с, 1H), 7,06 (д, J=9,8 Гц, 1H), 6,28 (с, 1H), 4,10 (шир, 2H), 3,92 (с, 3H), 3,82 (шир, 2H), 3,56-3,53 (м, 3H), 3,25 (шир, 2H), 3,10 (шир, 4H), 2,24 (шир, 2H), 1,79-1,74 (м, 2H); 662[M+H]+ | 47 | 5,540 |
86 | N6-(5-хлор-1-((3S,4S)-3-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)-3-(трифторметил)-N4-(3-(трифторметил)фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4,6-диамин | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО) δ 7,81 (с, 1H), 7,68-7,60 (м, 5H), 5,93 (с, 1H), 5,20-5,02 (м, 1H), 4,89-4,83 (м, 2H), 4,79-4,74 (м, 2H), 4,20-4,15 (м, 1H), 3,66-3,60 (м, 1H), 3,33-3,32 (м, 1H), 2,85-2,68 (м, 2H), 2,45-2,22 (м, 2H); 618[M+H]+ | 39 | 5,789 |
87 | (3-метокси-4-((4-метоксиэтил)(метил)амино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло [2,3-b]пиридин-6-ил)амино)фенил)(морфолино)метанон | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, MeOD) δ 7,66 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,23 (с, 1H), 7,14 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,28 (с, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,88-3,52 (м, 12H), 3,28 (с, 3H), 3,12 (с, 3H); 508[M+H]+ | 64 | 5,670 |
88 | (3-метокси-4-((4-метоксиэтил)(метил)амино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)фенил)((4-морфолинопиперидин-1-ил)метанон | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, MeOD) δ 7,78 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,22 (с, 1H), 7,14 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,32 (с, 1H), 4,20-4,02 (м, 2H), 3,96 (с, 3H), 3,89-3,70 (м, 2H), 3,65 (с, 4H), 3,61-3,50 (м, 2H), 3,25-3,15 (м, 5H), 3,10 (с, 3H), 2,40-2,15 (м, 2H), 1,81-1,69 (м, 2H); 590[M+H]+ | 45 | 4,848 |
89 | N6-(5-хлор-1-((3S,4S)-3-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)метоксиэтил)-N4-метил-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4,6-диамин | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО) δ 7,88 (с, 1H), 7,58 (с, 1H), 6,04 (с, 1H), 5,27-5,10 (м, 1H), 4,86 (м, 2H), 4,381-4,78 (м, 2H), 4,26-4,21 (м, 1H), 3,68-3,67 (м, 3H), 3,65-3,64 (м, 2H), 3,42-3,35 (м, 1H), 3,27 (с, 3H), 3,12 (с, 3H), 2,96-2,83 (м, 2H), 2,54-2,33 (m,2H); 546[M+H]+ | 54 | 4,959 |
90 | (4-(4-(изопропиламино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-иламино)-3-метоксифенил)(4-морфолинопиперидин-1-ил)метанон | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, MeOD-d 4) δ 7,54-7,52 (м, 2H), 7,23 (с, 1H), 7,14 (д, J=8,04 Гц, 1H), 5,98 (с, 1H), 4,09-3,98 (м, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,89-3,84 (м, 3H), 3,55-3,40 (м, 4H), 3,33-3,13 (м, 4H), 2,24-2,15 (м, 2H), 1,77-1,74 (м, 2H), 1,35 (д, J= 6,28 Гц, 6H); 561[M+H]+ | 13 | 4,845 |
91 | (R)-(4-((4-((1-hydroxy-3-метилбутан-2-ил)амино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]амино)-3-метоксифенил)(4-морфолинопиперидин-1-ил)метанон | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, MeOD) δ 7,41 (с, 1H), 7,37 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,11 (с, 1H), 7,02 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,93 (с, 1H), 4,05-3,91 (м, 2H), 3,81 (с, 3H), 3,75-3,60 (м, 4H), 3,50-3,46 (м, 4H), 3,23-2,70 (м, 5H), 2,24-1,96 (м, 3 H), 1,73-1,59 (м, 2H), 0,97-0,90 (м, 7H); 605[M+H]+ | 37 | 4,724 |
92 | (R)-(4-((4-((1-hydroxy-3-метилбутан-2-ил)амино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанон | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, MeOD) δ 7,42 (с, 1H), 7,39 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,14 (с, 1H), 7,04 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,95 (с, 1H), 3,83 (с, 3H), 3,70-3,40 (м, 9H), 2,06-1,99 (м, 1H), 0,96 (т, J=7,2 Гц, 6H); 522[M+H]+ | 54 | 5,316 |
93 | (S)-(4-((4-(2-бутиламино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)-3-метоксифенил)(4-морфолинопиперидин-1-ил)-метанон | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, MeOD) δ 7,41 (с, 1H), 7,40 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,12 (с, 1H), 6,75 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,86 (с, 1H), 4,08-3,96 (м, 2H), 3,82 (с, 3H), 3,79-3,51 (м, 3H), 3,49-3,35 (м, 3H), 3,29-3,04 (м, 4H), 2,25-2,04 (м, 2H), 1,84-1,63 (м, 4H), 1,27-1,18 (м, 4H), 0,96-0,84 (м, 4H); 575[M+H]+ | 45 | 5,034 |
94 | (4-((4-(циклопропиламино)-3-(трифторметил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)3-метоксифенил) (4-морфолинопиперидин-1-ил)метанон | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, MeOD-d 4) δ 7,62 (д, J=8,18 Гц, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,24 (с, 1H), 7,15 (д, J=7,72 Гц, 1H), 6,42 (с, 1H), 4,10-3,99 (м, 2H), 3,98-3,94 (м, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,93-3,79 (м, 2H), 3,72-3,49 (м, 3H), 3,34-3,13 (м, 5H), 2,70-2,65 (м, 1H), 2,40-2,14 (м, 2H), 1,85-1,60 (м, 2H), 1,00-0,94 (м, 2H), 0,76-0,68 (м, 2H); 559[M+H]+ | 33 | 4,712 |
95 | (4-((4-(циклопропиламино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанон | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, MeOD) δ 7,61 (J=8,0 Гц, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,23 (с, 1H), 7,14 (J=8,0 Гц, 1H), 6,41 (с, 1H), 3,94 (с, 1H), 3,86-3,45 (м, 8H), 2,72-2,66 (м, 1H), 0,98-0,90 (м, 2H), 0,85-0,50 (м, 2H); 476[M+H]+ | 16 | 5,431 |
96 | 5-((4-(этиламино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)-6-метокси-2-метилизоиндолин-1-он | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО) δ 11,88 (шир. с, 1H), 8,67 (шир. с, 1H), 8,33 (шир. с, 1H), 7,56 (шир. с, 1H), 7,20 (с, 1H), 6,27 (с, 1H), 4,93 (шир. с, 1H), 4,35 (с, 2H), 3,94 (с, 3H), 3,32-3,26 (м, 2H), 3,05 (с, 3H), 1,23 (т, J=7,1 Гц, 3H); 420[M+H]+ | 42 | 2,05 (B) |
97 | 7-((4-(этиламино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)-6-метокси-2,2,4-триметил-2H-бензо[1,4]оксазин-3(4H)-1-он | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, MeOD-d 4) δ 7,46 (д, J=1,16 Гц, 1H), 7,00 (с, 1H), 6,90 (с, 1H), 5,81 (с, 1H), 3,98 (с, 3H), 3,40 (с, 3H), 3,89-3,35 (м, 2H), 1,47 (с, 6H), 1,34-1,30 (м, 3H); 464[M+H]+ | 57 | 5,77 |
98 | 6-((4-(этиламино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)-5-метокси-2-метилизоиндолин-1-он | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, MeOD-d 4) δ 7,75 (с, 1H), 7,48 (д, J=1,32 Гц, 1H), 7,40 (с, 1H), 5,92 (с, 1H), 4,54 (с, 2H), 3,98 (с, 3H), 3,44-3,39 (м, 2H), 3,20 (с, 3H), 1,35-1,31 (м, 3H); 420[M+H]+ | 8 | 5,19 |
99 | 4-(этиламино)-6-((6-метокси-2-метил-3-оксоизоиндол-5-ил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, MeOD-d 4) δ 7,84 (с, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,38 (с, 1H), 5,92 (с, 1H), 4,53 (с, 2H), 3,98 (с, 3H), 3,42-3,39 (м, 2H), 3,20 (с, 3H), 1,37-1,33 (м, 3H); 377[M+H]+ | 3 | 4,76 |
100 | 6-((2(2-цианопропан-2-ил)-4-метилтиазол-5-ил)амино)-4-(этиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил | 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d 4) δ7,45 (с, 1H), 5,86 (с, 1H), 3,24-3,20 (м, 2H), 2,29 (с, 3H), 1,73 (с, 6H), 1,25 (т, J=7,2 Гц, 3H); 366[M+H]+ | 60 | 5,25 |
101 | (6-хлор-5-((4-(этиламино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)-2-метилизоиндолин-1-он | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО) δ 11,90 (шир. с, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,30 (шир. с, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,57 (шир. с, 1H), 6,35 (с, 1H), 4,88 (шир. с, 1H), 4,39 (с, 2H), 3,30-3,28 (м, 2H), 3,04 (с, 3H), 1,24 (т, J=7,1 Гц, 3H); 424 [M+H]+ | 8 | 2,07 (B) |
102 | 5-((4-(этиламино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)-2-метилизоиндолин-1-он | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО) δ 11,86 (шир. с, 1H), 9,25 (шир. с, 1H), 8,10 (шир. с, 1H), 7,66-7,64 (м, 1H), 7,53-7,48 (м, 2H), 5,95 (с, 1H), 4,84 (шир. с, 1H), 4,39 (с, 2H), 3,29-3,24 (м, 2H), 3,03 (с, 3H), 1,25 (т, J=7,1 Гц, 3H); 390[M+H]+ | 22 | 1,99 (B) |
103 | 4-(этиламино)-6-((2-метил-1-оксоизоиндол-5-ил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, MeOD-d 4) δ 7,78 (д, J=8,24 Гц, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,49-7,47 (м, 1H), 6,01 (с, 1H), 4,51 (с, 2H), 3,45-3,40 (м, 2H), 3,20 (с, 3H), 1,38-1,34 (м, 3H); 347[M+H]+ | 4,711 | |
104 | 6-((6-хлор-2-метил-1- oxoизоиндолин-5-ил)амино)-4-(этиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил | 1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, CDCl3-d 1) δ 8,11 (д, J=1,52 Гц, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 5,88 (b, 1H), 5,51 (с, 1H), 4,39 (с, 2H), 3,28-3,25 (м, 2H), 3,22 (с, 3H), 1,36-1,32 (м, 3H); 381[M+H]+ | 5,058 | |
105 | 4-(этиламино)-6-((6-метокси-2,2,4-триметил-3-oxo-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-7-ил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил | 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d 4) δ8,08 (с, 1H), 7,44 (с, 1H), 6,64 (с, 1H), 5,87 (с, 1H), 3,83 (с, 3H), 3,27 (с, 3H), 3,27-3,21 (м, 2H), 3,21 (с, 3H), 1,33 (с, 6H), 1,24 (т, J=7,1 Гц, 3H); 421[M+H]+ | 63 | 5,16 |
<Экспериментальный пример 1> Оценка 1 ингибирующего действия ферментативной активности соединения в соответствии с настоящим изобретением
Следующий эксперимент был проведен для оценки ингибирующей активности соединения по настоящему изобретению в отношении DYRK1A киназы.
В частности, в основной реакционный буфер (20 мМ Hepes (pH 7,5), 10 мМ MgCl2, 1 мМ EGTA, 0,02% Brij35, 0,02 мг/мл BSA, 0,1 мМ Na3VO4, 2 мМ DTT, 1% ДМСО), в который были добавлены кофакторы, необходимые для реакции, добавляли субстрат. Затем добавляли DYRK1A киназу и потом хорошо перемешивали. Добавляли каждое соединение по примерам с использованием акустической технологии (Echo550; диапазон нанолитров). Смесь оставляли при комнатной температуре на 20 минут и затем добавляли 33P-ATP (удельная активность 10 мКи/мл) чтобы инициировать реакцию. После протекания реакции при комнатной температуре в течение 2 часов было выполнено определение пятна на обменной бумаге P81. По завершении реакции активность киназы определяли с использованием метода связывания с фильтром.
Ингибирующая активность соединений по примерам 1, 2, 4, 5, 10, 23, 27, 53, 56, 57, 59, 60, 61, 63, 65 и 67 в отношении DYRK1A представлена в таблице 5 ниже.
Рассчитанные значения IC50 киназы были отсортированы следующим образом и представлены в таблице 5 ниже:
Степень A: менее чем 10 нМ,
Степень B: 10~100 нМ, и
Степень C: более чем 100 нМ.
[Таблица 5]
Пример | DYRK1A (мкМ) |
1 | C |
2 | A |
4 | C |
5 | B |
10 | A |
23 | C |
27 | C |
53 | B |
56 | A |
57 | A |
59 | A |
60 | B |
61 | A |
63 | A |
65 | A |
67 | A |
Как показано в таблице 5, при обработке соединениями по настоящему изобретению концентрация DYRK1A значительно снижалась до 0,01 мкМ или менее. Следовательно, поскольку соединения по настоящему изобретению превосходно ингибируют экспрессию DYRK1A, их можно эффективно использовать для лечения или профилактики заболевания, связанного с DYRK1A.
<Экспериментальный пример 2> Оценка 2 ингибирующего действия ферментативной активности соединения в соответствии с настоящим изобретением
Для оценки ингибирующей активности соединений по примерам 2, 54, 55, 69, 70, 71, 64, 66, 72, 73, 74, 75, 77, 78, 79, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94 и 95 по настоящему изобретению в отношении DYRK1A киназы осуществляли анализ связывания DYRK1A киназы, используя LanthaSceenTM Eu следующим образом.
Сначала 10 концентраций (9 концентраций, последовательно разбавленных 3X и ДМСО) каждого соединения разбавляли в 1X киназном буфере A (Invitrogen, PV6135) три раза до конечной концентрации. Разбавленные соединения добавляли в 384-луночный белый аналитический планшет (Corning, 4513) (5 мкл/лунку).
Затем антитело LanthaScreenTM Eu-anti-GST (Invitrogen, PV5594) и DYRK1A (Invitrogen, PV3785) разбавляли до конечных концентраций 6 нМ и 15 нМ, соответственно, в 1X киназном буфере A, что приводило к получению раствора смеси антитело/киназа. Этот раствор смеси антитело/киназа добавляли в планшет для анализа, где разбавленное соединение помещали в концентрации 5 мкл/лунку. В это время конечные концентрации антитела и DYRK1A составляли 2 нМ и 5 нМ, соответственно.
Затем раствор трассера киназы 236 (Invitrogen, PV5592) разводили в 1X киназном буфере А до концентрации 45 нМ. Этот разбавленный раствор добавляли в планшет для анализа в концентрации 5 мкл/лунку. На данном этапе конечная концентрация трассера киназы 236 составляла 15 нМ, и значение Kd для трассера киназы 236 определялось с помощью индикаторного титриметрического анализа.
Наконец, после протекания реакции при комнатной температуре в течение 1 часа измеряли флуоресценцию (возбуждение 340 нм, эмиссия трассера киназы 665 нм, эмиссия антитела LanthaScreenTM Eu-anti-GST 620 нм) с использованием Synergy neo (BioTek). Коэффициент эмиссии (эмиссия трассера киназы÷эмиссия анти-эмиссия) был рассчитан на основе измеренных значений, которые были представлены в виде кривой доза-эффект. Затем был рассчитан IC50.
Значения IC50 для каждого соединения по примерам 52, 54, 55, 69, 70, 71, 64, 66, 72, 73, 74, 75, 77, 78, 79, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94 и 95 были обобщены в таблице 6 ниже.
Рассчитанные значения IC50 киназы были отсортированы следующим образом и представлены в таблице 6 ниже:
Степень A: менее чем 10 нМ,
Степень B: 10~100 нМ, и
Степень C: более чем 100 нМ.
[Таблица 6]
Пример | IC50 (мкМ) |
2 | A |
54 | C |
55 | C |
69 | B |
70 | B |
71 | C |
64 | B |
66 | B |
72 | C |
73 | B |
74 | B |
75 | C |
77 | C |
78 | B |
79 | B |
87 | B |
88 | B |
89 | B |
90 | B |
91 | B |
92 | C |
93 | C |
94 | B |
95 | B |
Как показано в таблице 6, значения IC50 соединения по настоящему изобретению для DYRK1A составляли 0,1 мкМ или менее, указывая на то, что соединения по настоящему изобретению обладали превосходной активностью по ингибированию экспрессии DYRK1A.
Следовательно, поскольку соединения по настоящему изобретению превосходно ингибируют экспрессию DYRK1A, их можно эффективно использовать для лечения или профилактики заболевания, связанного с DYRK1A.
<Экспериментальный пример 3> Кальциенурин/NFAT сигнальная ингибирующая активность соединения по настоящему изобретению
Чтобы исследовать внутриклеточное ингибирующее действие DYRK1A соединений по настоящему изобретению, был проведен эксперимент по передаче сигналов DYRK1A с высокой зависимостью от кальцинейрина/NFAT.
Факторы транскрипции NFATc обычно существуют в виде фосфорилированных белков в цитоплазме. На данном этапе, поскольку концентрация Ca2+ увеличивается, NFATc дефосфорилируется с помощью Ca2+-зависимой протеинфосфатазы кальциенурин, и NFATc перемещается в ядро.
NFATc в ядре может образовывать транскрипционный комплекс с партнерским белком NFATn и может связываться с промотором гена-мишени для индукции экспрессии гена-мишени. На данном этапе DYRK1A обратно фосфорилирует NFATc для ингибирования миграции NFATc в ядро, что приводит к подавлению экспрессии гена-мишени.
Основываясь на вышеизложенных фактах, ингибирующий эффект соединений-кандидатов на DYRK1A измеряли количественно с использованием репортера люциферазы, содержащего чувствительный к NFAT элемент (NFAT-RE) в промоторе, который может быть использован для измерения транскрипционной активности NFATc.
В частности, репортер NFAT-RE-люциферазы и DYRK1A были сверхэкспрессированы в клетках 293T. Через 24 часа клетки обрабатывали IM и PMA (форбол-12-миристат-13-ацетат). Через 12 часов после обработки соединений-кандидатов активность люциферазы измеряли с использованием реагента One-Glo (Promega).
На фигуре 1а представлен график, иллюстрирующий люциферазную активность DYRK1A, на которую влияют соединения по примерам 53, 54, 55, 56 и 57.
На фигуре 1b представлен график, иллюстрирующий люциферазную активность DYRK1A, на которую влияют соединения по примерам 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67 и 68.
Как показано на фигуре 1а и фигуре 1b, при обработке соединениями по настоящему изобретению люциферазная активность DYRK1A была значительно увеличена по сравнению с обработкой одним ДМСО. Таким образом, было подтверждено, что соединения по настоящему изобретению способны эффективно ингибировать передачу сигналов кальциенурин/NFAT, что позволяет предположить, что они могут быть эффективно использованы для лечения или профилактики заболеваний, связанных с DYRK1A.
<Экспериментальный пример 4> Ингибирующее действие соединения по настоящему изобретению на фосфорилирование Tau
Чтобы исследовать ингибирующую активность DYRK1A у соединений согласно настоящему изобретению, фосфорилирование Tau, который является репрезентативным субстратным белком DYRK1A и в то же время ключевым фактором болезни Альцгеймера и синдрома Дауна, было подтверждено с помощью K1.
Тау представляет собой белок, связанный с микротрубочками. DYRK1A фосфорилирует главным образом Thr212 белка Tau, и это фосфорилирование четко наблюдалось в ткани гиппокампа на мышиной модели с синдромом Дауна, демонстрируя сверхэкспрессию DYRK1A.
В частности, клетки 293Т культивировали в 6-луночном планшете с плотностью 5×105 клеток в течение 12 часов с последующей котрансфекцией с 1 мкг каждой ДНК, экспрессирующей Tau и DYRK1A. После 24 часов инкубации соединение по примеру 53 обрабатывали до концентраций 0,001, 0,01, 0,1 и 1 мкМ, соответственно, с последующим культивированием в течение 6 часов. Затем клетки извлекали и разрушали для получения клеточного экстракта, содержащего общий белок клеток 293T.
Общий белок был разработан на SDS-PAGE и перенесен на блоттинг-мембрану 0,45 мкм из поливинилиденфторида; (GE Healthcare, США) с последующим блокированием 5% обезжиренным молоком. Первичные антитела, антитело против Tau (Thermo), антитело против pTau (T212) (Invitrogen) и антитело против DYRK1A (Santa Cruz) разводили в трис-буферизированном физрастворе Твин-20 (TBST), содержащем 5% обезжиренного молока, в соотношении 1:1000, и обрабатывали блоттинг-мембрану с последующим взаимодействием в течение ночи.
Затем мембрану промывали TBST 4 раза в течение 10 минут с последующей реакцией со вторичными антителами. По завершении реакции мембрану промывали TBST 4 раза в течение 10 минут. Уровень фосфорилирования белка на блоттинг-мембране определяли с использованием системы обнаружения вестерн-блоттинга WEST-ZOL плюс (iNtRON Biotechnology, США) и анализатора изображений LAS-4000 (Fuji Film, Japan).
Что касается контроля, тот же эксперимент был выполнен с использованием других ингибиторов DYRK1A - гармина и CX-4945. В качестве контроля для сравнения уровня экспрессии hnRNPA1 и GAPDH были подтверждены таким же образом, как описано выше, с использованием антитела против hnRNP A1 (Gideon Dreyfuss, University of Pennsylvania, США) и антитела против GAPDH в качестве первичных антител.
На фигуре 2а представлена фотография, иллюстрирующая результаты экспериментов по ингибированию Tau, hnRNPA1 и GAPDH для каждой концентрации соединения по примеру 57 в клетках.
На фигуре 2b представлен график, иллюстрирующий степень ингибирования Tau при каждой концентрации соединения по примеру 57 в клетках.
Как показано на фигуре 2а и фигуре 2b, когда соединение по настоящему изобретению обрабатывали клетками, фосфорилирование Tau эффективно ингибировалось. Таким образом, было подтверждено, что соединение по настоящему изобретению способно эффективно ингибировать фосфорилирование Tau, что позволяет предположить, что его можно эффективно использовать для лечения или профилактики заболевания, связанного с DYRK1A.
<Экспериментальный пример 5> Оценка ингибирующего DYRK1A действия соединения по настоящему изобретению
in vivo
1. Наблюдение за эмбрионами на модели нарушения развития центральной нервной системы дрозофилы
Чтобы исследовать ингибирующее DYRK1A действие соединения по настоящему изобретению in vivo, проводили анализ структуры эмбриональной нервной системы с использованием модели сверхэкспрессирующего гена minibrain у Drosophila melanogaster. Minibrain представляет собой гомологичный ген DYRK1A. Известно, что мутанты Drosophilas, лишенные гена minibrain, имеют нарушение развития центральной нервной системы, приводящее к меньшему фенотипу мозга.
Для подтверждения ингибирующего DYRK1A действия соединения по настоящему изобретению с использованием модели Drosophila in vivo сначала был клонирован ген minibrain (mnb), гомологичный ген Drosophila DYRK1A, а затем была индуцирована специфическая сверхрэкспрессия ткани с использованием системы UAS/Gal4.
В частности, дрозофилы, трансформированные экспрессирующим вектором UAS-Minibrain, получали путем трансформации зародышевой линии, опосредованной P-элементом. Эти трансформированные дрозофилы были использованы для осуществления спаривания с различными тканеспецифичными промоторными линиями.
Сначала minibrain был сверхэкспрессирован в нервной системе с использованием специфической для нервной системы Drosophila промоторной линии elav-Gal4 с использованием системы UAS/Gal4. Эмбрионы поколения F1 за 24 часа до пробуждения в личинки 1-го возраста собирали и фиксировали 4% формалином. Затем синаптобревин-GFP, флуоресцентный белок, который может подтвердить структуру нервной системы, был совместно экспрессирован и наблюдался с помощью флуоресцентного конфокального микроскопа для анализа структуры и морфологии нервной системы.
На фигуре 3а представлена флуоресцентная конфокальная микрофотография эмбриона дрозофилы дикого типа,
На фигуре 3b представлена флуоресцентная конфокальная микрофотография эмбриона дрозофилы со сверхэкспрессирующей minibrain аномалией, связанной с нарушением развития центральной нервной системы, и
На фигуре 3с представлена флуоресцентная конфокальная микрофотография эмбриона дрозофилы с сверхэкспрессирующей minibrain аномалией развития нервной системы, рожденного родителями, которых перед спариванием в течение 7 дней обрабатывали соединением по примеру 57.
По сравнению с нормальным эмбрионом дрозофилы дикого типа, показанным на фигуре 3а, дисгенезия центральной и периферической нервной системы была вызвана сверхэкспрессией minibrain, что подтверждается на фигуре 3b.
С другой стороны, по сравнению с эмбрионом дрозофилы, показанным на фигуре 3b, при совместной обработке соединением по настоящему изобретению дисгенезия периферической нервной системы была значительно уменьшена, что подтверждается на фигуре 3с.
Следовательно, было подтверждено, что соединение по настоящему изобретению обладает превосходным ингибирующим DYRK1A действием in vivo. Таким образом, соединение по настоящему изобретению можно эффективно использовать для профилактики или лечения заболевания, связанного с DYRK1A.
2. Наблюдение за крыльями дрозофилы, обнаруживающими венозную аномалию развития
Чтобы подтвердить ингибирующее DYRK1A действие соединения по настоящему изобретению in vivo, наблюдали крылья модели Drosophila со сверхэкспрессией гена minibrain специфически в крыльях.
Сначала, чтобы получить сверхэкспрессирующий minibrain Drosophila специфически в крыльях, трансформированную UAS-Minibrain Drosophila соединяли со специфичным для крыльев промотором, MS1096-Gal4 трансформированной дрозофилой, что привело к получению поколения F1.
Затем был подтвержден эффект положительного влияния на дефекты крыла для проверки ингибирующего DYRK1A действия соединения согласно настоящему изобретению с использованием модели обнаружения Drosophila DYRK1A/ингибитор minibrain. Готовили среду, дополненную соединением в концентрации 10 мкМ, в которой выращивали эмбрионы сверхэкспрессирующего minibrain Drosophila, специфически в крыльях, с последующим исследованием фенотипа крыла.
На фигуре 4а представлена фотография крыльев контрольной группы и сверхэкспрессирующей minibrain Drosophila специфически в крыльях, и
На фигуре 4b представлен график, иллюстрирующий ингибирующее действие соединений по примерам 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66 и 67 по настоящему изобретению на венозную аномалию развития крыльев.
Как показано на рисунке 4а, по крайней мере, 90% поколения F1 (MS1096>2xmnb) обнаруживали аномалии развития в вене L5 (фенотип короткой вены крыла).
Как показано на фигуре 4b, было подтверждено, что соединения по настоящему изобретению проявляют превосходное ингибирующее действие на аномалию развития вены крыла. В частности, было подтверждено, что соединения по примерам 58 (47,9%), 62 (47,7%) и 63 (43,8%) значительно ингибируют аномалии развития вены крыла.
3. Наблюдение пролиферации β-клеток поджелудочной железы мыши
Известно, что, когда человеческие β-клетки обрабатывают гармином, который ингибирует DYRK1A, пролиферация β-клеток стимулируется путем увеличения активности фактора транскрипции путем ингибирования фосфорилирования NFAT, известного как субстрат фосфорилирования DYRK1A. Чтобы подтвердить ингибирующее действие DYRK1A соединения по настоящему изобретению in vivo, был проведен эксперимент для изучения пролиферации β-клеток поджелудочной железы мыши.
В частности, островковые ткани Лангерганса поджелудочной железы извлекали из мыши в возрасте 8 недель с последующим культивированием в среде RPMI1640, дополненной 10% FCS (фетальная телячья сыворотка), 5,5 мМ глюкозы и 1% пенициллин-стрептомицина, в течение 24 часов.
Затем, чтобы отделить β-клетки в виде отдельных клеток от островка Лангерганса, клетки дважды промывали PBS с последующим центрифугированием. Собранные клетки оставляли в среде, дополненной 1 мг/мл трипсина, на 10 минут при 37яяяC. Клетки встряхивали с использованием пипетки каждые 10 секунд в течение 5 минут. Реакцию трипсина прекращали добавлением RPMI1640, содержащего 10% FCS (фетальная телячья сыворотка), 5,5 мМ глюкозы и 1% пенициллин-стрептомицина, с последующим центрифугированием для сбора отдельных клеток.
Затем отдельные клетки наносили на покрытое ламинином покровное стекло и стабилизировали в течение 24 часов. Клетки культивировали в среде, содержащей соединение по настоящему изобретению, в течение 72 часов. Иммунофлуоресцентное окрашивание проводили с использованием антитела Ki-67, которое может использовано для подтверждения деления клеток, и антитела к инсулину, которое может быть использовано для подтверждения β-клеток. Клетки, дважды окрашенные Ki-67/инсулином, подсчитывали под конфокальным флуоресцентным микроскопом Olympus F-1000 для исследования пролиферации клеток.
На фигуре 5а представлена конфокальная флуоресцентная микрофотография с иммунофлуоресцентным окрашиванием контрольной группы,
на фигуре 5b представлена конфокальная флуоресцентная микрофотография с иммунофлуоресцентным окрашиванием у мыши, получавшей гармин,
на фигуре 5с представлена конфокальная флуоресцентная микрофотография с иммунофлуоресцентным окрашиванием у мыши, обработанной соединением по примеру 57, и
на фигуре 5d представлен график, иллюстрирующий количество клеток каждой модели мыши.
Как показано на фигурах 5a и 5b, при обработке гармином пролиферация клеток была активной.
Как показано на фигуре 5с, при обработке соединением по примеру 57 пролиферация клеток также была активной.
Кроме того, как показано на фигуре 5d, количественным измерением клеток было подтверждено, что обработка соединением по примеру 57 увеличивала количество клеток в 5 раз.
В каждом вышеописанном эксперименте in vivo было подтверждено, что соединение по настоящему изобретению способно эффективно ингибировать экспрессию DYRK1A. Таким образом, поскольку соединение по настоящему изобретению эффективно ингибирует экспрессию DYRK1A, его можно эффективно использовать для лечения и профилактики заболевания, связанного с DYRK1A.
<Экспериментальный пример 6>
Оценка ингибирующей киназу активности соединения по настоящему изобретению
Следующий эксперимент был выполнен для оценки активности соединений по настоящему изобретению в отношении ингибирования ряда ферментов.
В частности, соединения по примерам 18 и 57 были выбраны среди всех этих соединений по настоящему изобретению. DiscoverX Co. было предложено измерить селективность в отношении фермента (киназы), и эксперимент проводили с использованием панели анализа scanMAXTM Kinase.
На данном этапе концентрация лекарственного средства, обработанного каждым ферментом, составляла 1 мкМ в ДМСО, и контрольный процент (% контроля) определяли по следующему уравнению 1. Результаты приведены в таблице 7 ниже.
[Уравнение 1]
(Соединение по примеру-положительный контроль)/(отрицательный контроль-положительный контроль)×100
В настоящем документе положительный контроль указывает на соединение, показывающее % контроля как 0%, а отрицательный контроль указывает на ДМСО, показывающий % контроля как 100%. Селективность фермента в настоящем изобретении определяется следующим образом: когда % контроля для каждого фермента составляет менее 35% (<35%), оценивается, что соединение обладает активностью в отношении соответствующего фермента.
[Таблица 7 ]
Пример 18 | Пример 57 | Пример 18 | Пример 57 | ||
AAK1 | 69 | 54 | MAK | 92 | 95 |
ABL1(E255K)-фосфорилированный | 77 | 84 | MAP3K1 | 90 | 79 |
ABL1(F317I)-нефосфорилированный | 89 | 96 | MAP3K15 | 53 | 100 |
ABL1(F317I)-фосфорилированный | 80 | 100 | MAP3K2 | 79 | 100 |
ABL1(F317L)-нефосфорилированный | 95 | 86 | MAP3K3 | 70 | 75 |
ABL1(F317L)-фосфорилированный | 100 | 100 | MAP3K4 | 96 | 79 |
ABL1(H396P)-нефосфорилированный | 89 | 68 | MAP4K2 | 61 | 100 |
ABL1(H396P)-фосфорилированный | 85 | 100 | MAP4K3 | 93 | 91 |
ABL1(M351T)-фосфорилированный | 100 | 98 | MAP4K4 | 100 | 100 |
ABL1(Q252H)-нефосфорилированный | 95 | 54 | MAP4K5 | 99 | 100 |
ABL1(Q252H)-фосфорилированный | 100 | 100 | MAPKAPK2 | 21 | 51 |
ABL1(T315I)-нефосфорилированный | 96 | 100 | MAPKAPK5 | 43 | 100 |
ABL1(T315I)-фосфорилированный | 100 | 96 | MARK1 | 84 | 82 |
ABL1(Y253F)-фосфорилированный | 89 | 100 | MARK2 | 89 | 93 |
ABL1-нефосфорилированный | 97 | 51 | MARK3 | 100 | 92 |
ABL1-фосфорилированный | 87 | 61 | MARK4 | 80 | 76 |
ABL2 | 93 | 98 | MAST1 | 93 | 66 |
ACVR1 | 92 | 88 | MEK1 | 19 | 100 |
ACVR1B | 88 | 82 | MEK2 | 26 | 100 |
ACVR2A | 100 | 99 | MEK3 | 4,3 | 81 |
ACVR2B | 100 | 98 | MEK4 | 0 | 98 |
ACVRL1 | 80 | 89 | MEK5 | 77 | 99 |
ADCK3 | 86 | 89 | MEK6 | 53 | 72 |
ADCK4 | 100 | 75 | MELK | 62 | 69 |
AKT1 | 100 | 97 | MERTK | 100 | 91 |
AKT2 | 87 | 90 | MET | 100 | 100 |
AKT3 | 96 | 96 | MET(M1250T) | 100 | 100 |
ALK | 2,7 | 2,5 | MET(Y1235D) | 100 | 85 |
ALK(C1156Y) | 2,4 | 3,5 | MINK | 55 | 100 |
ALK(L1196M) | 13 | 14 | MKK7 | 89 | 93 |
AMPK-альфа1 | 92 | 75 | MKNK1 | 93 | 100 |
AMPK-альфа2 | 100 | 98 | MKNK2 | 60 | 95 |
ANKK1 | 78 | 100 | MLCK | 87 | 78 |
ARK5 | 94 | 94 | MLK1 | 100 | 100 |
ASK1 | 79 | 77 | MLK2 | 72 | 77 |
ASK2 | 82 | 92 | MLK3 | 99 | 80 |
AURKA | 94 | 83 | MRCKA | 100 | 95 |
AURKB | 73 | 81 | MRCKB | 92 | 100 |
AURKC | 92 | 95 | MST1 | 99 | 76 |
AXL | 98 | 100 | MST1R | 81 | 70 |
BIKE | 90 | 85 | MST2 | 95 | 100 |
BLK | 99 | 73 | MST3 | 88 | 84 |
BMPR1A | 74 | 80 | MST4 | 81 | 100 |
BMPR1B | 85 | 100 | MTOR | 86 | 88 |
BMPR2 | 44 | 84 | MUSK | 97 | 100 |
BMX | 75 | 89 | MYLK | 6 | 7,8 |
BRAF | 83 | 98 | MYLK2 | 72 | 85 |
BRAF(V600E) | 87 | 94 | MYLK4 | 88 | 83 |
BRK | 95 | 94 | MYO3A | 71 | 70 |
BRSK1 | 94 | 94 | MYO3B | 73 | 83 |
BRSK2 | 96 | 79 | NDR1 | 69 | 89 |
BTK | 99 | 100 | NDR2 | 95 | 80 |
BUB1 | 76 | 99 | NEK1 | 100 | 81 |
CAMK1 | 62 | 78 | NEK10 | 73 | 100 |
CAMK1B | 34 | 81 | NEK11 | 100 | 100 |
CAMK1D | 31 | 73 | NEK2 | 100 | 94 |
CAMK1G | 71 | 63 | NEK3 | 87 | 93 |
CAMK2A | 72 | 72 | NEK4 | 86 | 99 |
CAMK2B | 73 | 80 | NEK5 | 92 | 91 |
CAMK2D | 82 | 47 | NEK6 | 97 | 84 |
CAMK2G | 77 | 72 | NEK7 | 89 | 85 |
CAMK4 | 76 | 88 | NEK9 | 91 | 89 |
CAMKK1 | 70 | 59 | NIK | 25 | 82 |
CAMKK2 | 52 | 49 | NIM1 | 81 | 100 |
CASK | 76 | 88 | NLK | 84 | 84 |
CDC2L1 | 100 | 90 | OSR1 | 41 | 82 |
CDC2L2 | 86 | 88 | p38-альфа | 100 | 83 |
CDC2L5 | 100 | 92 | p38-бета | 77 | 76 |
CDK11 | 98 | 67 | p38-дельта | 99 | 85 |
CDK2 | 100 | 100 | p38-гамма | 77 | 77 |
CDK3 | 97 | 94 | PAK1 | 92 | 73 |
CDK4 | 100 | 100 | PAK2 | 82 | 40 |
CDK4-cyclinD1 | 100 | 95 | PAK3 | 93 | 83 |
CDK4-cyclinD3 | 100 | 100 | PAK4 | 88 | 93 |
CDK5 | 100 | 86 | PAK6 | 98 | 78 |
CDK7 | 55 | 53 | PAK7 | 80 | 100 |
CDK8 | 100 | 90 | PCTK1 | 98 | 83 |
CDK9 | 100 | 85 | PCTK2 | 100 | 98 |
CDKL1 | 89 | 63 | PCTK3 | 86 | 86 |
CDKL2 | 100 | 90 | PDGFRA | 77 | 100 |
CDKL3 | 100 | 61 | PDGFRB | 76 | 92 |
CDKL5 | 100 | 91 | PDPK1 | 99 | 86 |
CHEK1 | 100 | 91 | PFCDPK1(P. falciparum) | 72 | 98 |
CHEK2 | 4,1 | 47 | PFPK5(P. falciparum) | 98 | 98 |
CIT | 71 | 66 | PFTAIRE2 | 79 | 94 |
CLK1 | 1,9 | 1,1 | PFTK1 | 89 | 95 |
CLK2 | 8,5 | 3,3 | PHKG1 | 16 | 26 |
CLK3 | 73 | 35 | PHKG2 | 12 | 23 |
CLK4 | 4 | 23 | PIK3C2B | 100 | 78 |
CSF1R | 73 | 72 | PIK3C2G | 92 | 100 |
CSF1R-автоингибированный | 51 | 83 | PIK3CA | 100 | 87 |
CSK | 93 | 76 | PIK3CA(C420R) | 87 | 100 |
CSNK1A1 | 8,2 | 51 | PIK3CA(E542K) | 96 | 100 |
CSNK1A1L | 3,1 | 71 | PIK3CA(E545A) | 100 | 77 |
CSNK1D | 5,3 | 30 | PIK3CA(E545K) | 92 | 73 |
CSNK1E | 0,6 | 51 | PIK3CA(H1047L) | 85 | 100 |
CSNK1G1 | 43 | 88 | PIK3CA(H1047Y) | 71 | 73 |
CSNK1G2 | 27 | 86 | PIK3CA(I800L) | 100 | 69 |
CSNK1G3 | 7,1 | 89 | PIK3CA(M1043I) | 100 | 99 |
CSNK2A1 | 83 | 100 | PIK3CA(Q546K) | 100 | 100 |
CSNK2A2 | 97 | 80 | PIK3CB | 89 | 100 |
CTK | 100 | 84 | PIK3CD | 100 | 100 |
DAPK1 | 16 | 70 | PIK3CG | 100 | 87 |
DAPK2 | 16 | 71 | PIK4CB | 80 | 100 |
DAPK3 | 14 | 86 | PIKFYVE | 99 | 77 |
DCAMKL1 | 85 | 86 | PIM1 | 59 | 94 |
DCAMKL2 | 77 | 79 | PIM2 | 96 | 98 |
DCAMKL3 | 84 | 88 | PIM3 | 78 | 78 |
DDR1 | 98 | 98 | PIP5K1A | 100 | 88 |
DDR2 | 98 | 91 | PIP5K1C | 67 | 69 |
DLK | 79 | 100 | PIP5K2B | 87 | 100 |
DMPK | 81 | 100 | PIP5K2C | 16 | 71 |
DMPK2 | 85 | 96 | PKAC-альфа | 70 | 100 |
DRAK1 | 56 | 67 | PKAC-бета | 66 | 92 |
DRAK2 | 27 | 69 | PKMYT1 | 90 | 96 |
DYRK1A | 2 | 0,4 | PKN1 | 85 | 71 |
DYRK1B | 4 | 1,8 | PKN2 | 92 | 92 |
DYRK2 | 14 | 27 | PKNB(M. tuberculosis) | 82 | 100 |
EGFR | 100 | 59 | PLK1 | 41 | 100 |
EGFR(E746-A750del) | 83 | 98 | PLK2 | 81 | 90 |
EGFR(G719C) | 95 | 91 | PLK3 | 79 | 98 |
EGFR(G719S) | 80 | 92 | PLK4 | 40 | 47 |
EGFR(L747-E749del, A750P) | 100 | 94 | PRKCD | 75 | 87 |
EGFR(L747-S752del, P753S) | 92 | 97 | PRKCE | 77 | 64 |
EGFR(L747-T751del,Sins) | 100 | 97 | PRKCH | 95 | 99 |
EGFR(L858R) | 100 | 100 | PRKCI | 76 | 63 |
EGFR(L858R,T790M) | 81 | 73 | PRKCQ | 94 | 96 |
EGFR(L861Q) | 85 | 94 | PRKD1 | 14 | 73 |
EGFR(S752-I759del) | 99 | 75 | PRKD2 | 2 | 83 |
EGFR(T790M) | 100 | 88 | PRKD3 | 9,6 | 78 |
EIF2AK1 | 92 | 99 | PRKG1 | 64 | 98 |
EPHA1 | 91 | 78 | PRKG2 | 58 | 85 |
EPHA2 | 97 | 83 | PRKR | 95 | 93 |
EPHA3 | 93 | 100 | PRKX | 92 | 80 |
EPHA4 | 98 | 94 | PRP4 | 100 | 91 |
EPHA5 | 99 | 85 | PYK2 | 60 | 76 |
EPHA6 | 98 | 87 | QSK | 92 | 87 |
EPHA7 | 94 | 100 | RAF1 | 97 | 72 |
EPHA8 | 85 | 100 | RET | 100 | 100 |
EPHB1 | 95 | 94 | RET(M918T) | 99 | 100 |
EPHB2 | 87 | 100 | RET(V804L) | 97 | 91 |
EPHB3 | 93 | 85 | RET(V804M) | 99 | 95 |
EPHB4 | 100 | 88 | RIOK1 | 94 | 94 |
EPHB6 | 78 | 99 | RIOK2 | 63 | 100 |
ERBB2 | 99 | 73 | RIOK3 | 98 | 96 |
ERBB3 | 97 | 100 | RIPK1 | 94 | 92 |
ERBB4 | 85 | 82 | RIPK2 | 86 | 94 |
ERK1 | 100 | 98 | RIPK4 | 69 | 95 |
ERK2 | 94 | 74 | RIPK5 | 18 | 79 |
ERK3 | 85 | 94 | ROCK1 | 9,1 | 100 |
ERK4 | 98 | 93 | ROCK2 | 7,8 | 100 |
ERK5 | 20 | 50 | ROS1 | 83 | 69 |
ERK8 | 99 | 93 | RPS6KA4(Kin.Dom,1-N-концевой) | 100 | 100 |
ERN1 | 24 | 61 | RPS6KA4(Kin.Dom.2-C-terminal) | 0,3 | 100 |
FAK | 78 | 77 | RPS6KA5(Kin.Dom,1-N-концевой) | 100 | 100 |
FER | 62 | 67 | RPS6KA5(Kin.Dom.2-C-terminal) | 10 | 83 |
FES | 89 | 87 | RSK1(Kin.Dom,1-N-концевой) | 73 | 76 |
FGFR1 | 87 | 87 | RSK1(Kin.Dom.2-C-terminal) | 64 | 77 |
FGFR2 | 85 | 72 | RSK2(Kin.Dom,1-N-концевой) | 78 | 96 |
FGFR3 | 93 | 94 | RSK2(Kin.Dom.2-C-terminal) | 100 | 100 |
FGFR3(G697C) | 88 | 78 | RSK3(Kin.Dom,1-N-концевой) | 92 | 75 |
FGFR4 | 80 | 92 | RSK3(Kin.Dom.2-C-terminal) | 12 | 82 |
FGR | 100 | 78 | RSK4(Kin.Dom,1-N-концевой) | 81 | 100 |
FLT1 | 46 | 94 | RSK4(Kin.Dom.2-C-terminal) | 71 | 80 |
FLT3 | 83 | 100 | S6K1 | 70 | 100 |
FLT3(D835H) | 89 | 100 | SBK1 | 86 | 90 |
FLT3(D835V) | 74 | 92 | SGK | 64 | 100 |
FLT3(D835Y) | 82 | 88 | SgK110 | 100 | 96 |
FLT3(ITD) | 92 | 79 | SGK2 | 64 | 100 |
FLT3(ITD,D835V) | 100 | 100 | SGK3 | 79 | 100 |
FLT3(ITD,F691L) | 46 | 84 | SIK | 100 | 90 |
FLT3(K663Q) | 84 | 94 | SIK2 | 87 | 95 |
FLT3(N841I) | 89 | 85 | SLK | 95 | 80 |
FLT3(R834Q) | 92 | 100 | SNARK | 57 | 100 |
FLT3-автоингибированный | 82 | 92 | SNRK | 100 | 100 |
FLT4 | 100 | 99 | SRC | 100 | 100 |
FRK | 94 | 92 | SRMS | 80 | 96 |
FYN | 78 | 87 | SRPK1 | 89 | 85 |
GAK | 15 | 41 | SRPK2 | 100 | 100 |
GCN2(Kin.Dom,2,S808G) | 97 | 91 | SRPK3 | 96 | 100 |
GRK1 | 81 | 94 | STK16 | 60 | 64 |
GRK2 | 71 | 95 | STK33 | 17 | 16 |
GRK3 | 58 | 100 | STK35 | 85 | 98 |
GRK4 | 100 | 100 | STK36 | 98 | 98 |
GRK7 | 96 | 84 | STK39 | 26 | 43 |
GSK3A | 100 | 90 | SYK | 66 | 68 |
GSK3B | 97 | 74 | TAK1 | 59 | 79 |
HASPIN | 7,6 | 70 | TAOK1 | 82 | 100 |
HCK | 85 | 88 | TAOK2 | 77 | 85 |
HIPK1 | 63 | 54 | TAOK3 | 94 | 100 |
HIPK2 | 68 | 100 | TBK1 | 76 | 85 |
HIPK3 | 74 | 71 | TEC | 100 | 92 |
HIPK4 | 100 | 86 | TESK1 | 90 | 79 |
HPK1 | 76 | 91 | TGFBR1 | 100 | 69 |
HUNK | 57 | 51 | TGFBR2 | 100 | 97 |
ICK | 84 | 100 | TIE1 | 88 | 100 |
IGF1R | 74 | 71 | TIE2 | 82 | 89 |
IKK-альфа | 44 | 100 | TLK1 | 100 | 73 |
IKK-бета | 77 | 100 | TLK2 | 98 | 88 |
IKK-эпсилон | 96 | 96 | TNIK | 89 | 94 |
INSR | 36 | 48 | TNK1 | 81 | 100 |
INSRR | 24 | 60 | TNK2 | 92 | 86 |
IRAK1 | 79 | 100 | TNNI3K | 91 | 100 |
IRAK3 | 84 | 79 | TRKA | 86 | 100 |
IRAK4 | 99 | 100 | TRKB | 100 | 100 |
ITK | 87 | 97 | TRKC | 93 | 100 |
JAK1(JH1домен-каталитический) | 100 | 97 | TRPM6 | 87 | 97 |
JAK1(JH2домен-псевдокиназа) | 82 | 45 | TSSK1B | 34 | 53 |
JAK2(JH1домен-каталитический) | 70 | 100 | TSSK3 | 30 | 91 |
JAK3(JH1домен-каталитический) | 54 | 100 | TTK | 8,9 | 67 |
JNK1 | 0 | 40 | TXK | 99 | 85 |
JNK2 | 0,1 | 52 | TYK2(JH1домен-каталитический) | 59 | 100 |
JNK3 | 0 | 52 | TYK2(JH2домен-псевдокиназа) | 67 | 100 |
KIT | 49 | 91 | TYRO3 | 80 | 96 |
KIT(A829P) | 99 | 100 | ULK1 | 78 | 94 |
KIT(D816H) | 80 | 96 | ULK2 | 67 | 93 |
KIT(D816V) | 82 | 83 | ULK3 | 95 | 83 |
KIT(L576P) | 77 | 100 | VEGFR2 | 63 | 95 |
KIT(V559D) | 33 | 77 | VPS34 | 96 | 79 |
KIT(V559D,T670I) | 48 | 78 | VRK2 | 87 | 100 |
KIT(V559D,V654A) | 97 | 84 | WEE1 | 100 | 100 |
KIT-автоингибированный | 66 | 100 | WEE2 | 91 | 96 |
LATS1 | 97 | 94 | WNK1 | 93 | 100 |
LATS2 | 26 | 100 | WNK2 | 91 | 100 |
LCK | 96 | 90 | WNK3 | 82 | 100 |
LIMK1 | 92 | 99 | WNK4 | 79 | 100 |
LIMK2 | 90 | 99 | YANK1 | 100 | 100 |
LKB1 | 62 | 92 | YANK2 | 100 | 94 |
LOK | 91 | 84 | YANK3 | 96 | 71 |
LRRK2 | 1,1 | 48 | YES | 90 | 83 |
LRRK2(G2019S) | 0,6 | 27 | YSK1 | 99 | 73 |
LTK | 6,2 | 20 | YSK4 | 6,7 | 100 |
LYN | 90 | 100 | ZAK | 96 | 87 |
LZK | 100 | 100 | ZAP70 | 38 | 100 |
Как показано в таблице 7, соединения по настоящему изобретению продемонстрировали меньший % контроля, чем 35%, для таких киназ, как ALK, ALK (C1156Y), ALK (L1196M), CAMK1B, CAMK1D, CHEK2, CLK1, CLK2, CLK3, CLK4, CSNK1A1, CSNK1A1L, CSNK1D, CSNK1E, CSNK1G2, CSNK1G3, DAPK1, DAPK2, DAPK3, DRAK2, DYRK1A, DYRK1B, DYRK2, ERK5, ERN1, GAK, HASPIN, INSRR, JNK1, JNK2, JNK3, KIT (V559D), LATS2, LRRK2, LRRK2 (G2019S), LTK, MAPKAPK2, MEK1, MEK2, MEK3, MEK4, MYLK, NIK, PHKG1, PHKG2, PIP5K2C, PRKD1, PRKD2, PRKD3, RIPK5, ROCK1, ROCK2, RPS6KA4 (Kin.Dom.2-C-terminal), RPS6KA5 (Kin.Dom.2-C-terminal), РСК3 (Kin.Dom.2-C-terminal), STK33, STK39, TSSK1B, TSSK3, TTK и YSK4. Приведенный выше результат указывает на то, что соединения по настоящему изобретению обладают активностью ингибирования перечисленных выше ферментов, что подтверждает применимость соединений по изобретению при заболевании, связанного с ферментами, перечисленными выше.
Следовательно, производные пирроло-пиридинового соединения по настоящему изобретению можно эффективно использовать в качестве фармацевтической композиции для лечения или профилактики ALK, ALK (C1156Y), ALK (L1196M), CAMK1B, CAMK1D, CHEK2, CLK1, CLK2, CLK3, CLK4, CSNK1A1, CSNK1A1L, CSNK1D, CSNK1E, CSNK1G2, CSNK1G3, DAPK1, DAPK2, DAPK3, DRAK2, DYRK1A, DYRK1B, DYRK2, ERK5, ERN1, GAK, HASPIN, INSRR, JNK1, JNK2, JNK3, KIT (V559D), LATS2, LRRK2, LRRK2 (G2019S), LTK, MAPKAPK2, MEK1, MEK2, MEK3, MEK4, MYLK, NIK, PHKG1, PHKG2, PIP5K2C, PRKD1, PRKD2, PRKD3, RIPK5, ROCK1, ROCK2, RPS6KA4 (Kin.Dom.2-C-terminal), RPS6KA5 (Kin.Dom.2-C-terminal), РСК3 (Kin.Dom.2-C-terminal), STK33, STK39, TSSK1B, TSSK3, TTK или YSK4 связанное заболевание.
<Экспериментальный пример 7> Оценка активности по ингибированию Tau-фосфорилирования соединения по изобретению в экспериментальной модели болезни Альцгеймера
Следующий эксперимент был проведен для изучения влияния соединения по примеру 57 по настоящему изобретению на фосфорилирование Tau в модели на животных с болезнью Альцгеймера.
В частности, 5x FAD мышам вводили соединение по примеру 57 по настоящему изобретению (20 мг/кг) или носитель (необрабатываемая группа) путем внутрибрюшинной инъекции каждый день в течение 2 недель. Спустя 2 недели иммуногистохимию проводили с использованием AT180, одного из антител к фосфорилированию Tau, и в результате получали изображения конфокального микроскопа. Количественный анализ изображений проводили с использованием программного обеспечения image j. Результаты показаны на фигуре 6.
На фигуре 6 представлены результаты оценки ингибирующей Tau-фосфорилирование активности соединения в экспериментальной модели болезни Альцгеймера. ФИГ. 6а: иммунофлуоресцентное окрашивание конфокальной флуоресцентной микрофотографии коры головного мозга в экспериментальной модели болезни Альцгеймера, обработанной носителем (необработанная группа) или соединением по примеру 57 (DAPI: иммунофлуоресцентное изображение, окрашенное DAPI (4',6-диамидино-2-фенилиндол), AT180: изображение, полученное с помощью иммуногистохимии с использованием антитела AT180, слияние: изображение, полученное путем наложения изображений DAPI и AT180; укрупнение: изображение, полученное путем увеличения изображения AT180), ФИГ. 6b: график, иллюстрирующий иммунореактивность AT180 в коре головного мозга, обработанной носителем (необработанная группа) или соединением по примеру 57, в экспериментальной модели болезни Альцгеймера, ФИГ. 6с: иммунофлуоресцентное окрашивание конфокальной флуоресцентной микрофотографии коры головного мозга, обработанной носителем (необработанная группа) или соединением по примеру 57, в экспериментальной модели болезни Альцгеймера (DAPI: иммунофлуоресцентное изображение, окрашенное DAPI (4',6-диамидино-2-фенилиндол), AT180: изображение, полученное с помощью иммуногистохимии с использованием антитела AT180, укрупнение (CA1): увеличенное изображение CA1 (cornus aminus, область, где начинается гиппокамп и формируется долговременная память) из гиппокампа изображения AT180, укрупнение (DG): увеличенное изображение DG (зубчатая извилина, область, где заканчивается гиппокамп и формируется новая память) изображения гиппокампа AT180, ФИГ. 6d: график, иллюстрирующий иммунореактивность AT180 в CA1 (cornus aminus) на модели животных, страдающих болезнью Альцгеймера обработанные носителем (необработанная группа) или соединением по примеру 57, ФИГ. 6e: график, иллюстрирующий иммунореактивность AT180 в DG (зубчатая извилина) в экспериментальной модели болезни Альцгеймера, обработанной носителем (необработанная группа) или соединением по примеру 57.
Как показано на фигуре 6, было подтверждено, что иммунореактивность AT180 значительно снижалась в гиппокампе мышей, которым внутрибрюшинно вводили 20 мг/кг соединения по примеру 57 по настоящему изобретению (носитель в сравнении с № 57 (20 мг/кг): *р<0,05, **р<0,001). Однако не было значительного изменения иммунореактивности AT180 в области коры головного мозга по сравнению с группой, получавшей носитель (необрабатываемая группа).
Исходя из вышеприведенных результатов, было подтверждено, что соединение, представленное химической формулой 1 по настоящему изобретению, способно облегчить симптомы болезни Альцгеймера.
<Экспериментальный пример 8> Оценка изменений белка DYRK1A соединением по изобретению в экспериментальной модели болезни Альцгеймера
Следующий эксперимент был проведен для изучения влияния соединения примера 57 по настоящему изобретению на целевой белок гена DYRK1A в экспериментальной модели болезни Альцгеймера.
В частности, 5x FAD мышам вводили соединение по примеру 57 по настоящему изобретению (20 мг/кг) или носитель (не обрабатываемая группа) путем внутрибрюшинной инъекции каждый день в течение 2 недель. Через 2 недели иммуногистохимию проводили с использованием DYRK1A, и в результате получали изображения с конфокальным микроскопом. Количественный анализ изображений проводили с использованием программного обеспечения image j. Результаты показаны на фигуре 7.
На фигуре 7 представлены изменения белка DYRK1A соединением по настоящему изобретению в экспериментальной модели болезни Альцгеймера. ФИГ. 7а: иммунофлуоресцентное окрашивание конфокальной флуоресцентной микрофотографии коры головного мозга, обработанной носителем (необработанная группа) или соединением по примеру 57, в экспериментальной модели болезни Альцгеймера (DAPI: иммунофлуоресцентное изображение, окрашенное DAPI (4',6-диамидино-2-фенилиндол), DYRK1A: изображение, полученное с помощью иммуногистохимии с использованием белка DYRK1A, слияние: изображение, полученное путем наложения изображений DAPI и DYRK1A, укрупнение: изображение, полученное путем увеличения изображения DYRK1A), ФИГ. 7b: график, иллюстрирующий иммунореактивность DYRK1A в коре головного мозга, обработанной носителем (необработанная группа) или соединением по примеру 57, в экспериментальной модели болезни Альцгеймера, ФИГ. 7с: иммунофлуоресцентное окрашивание конфокальной флуоресцентной микрофотографии коры головного мозга, обработанной носителем (необработанная группа) или соединением по примеру 57, в экспериментальной модели болезни Альцгеймера (DAPI: иммунофлуоресцентное изображение, окрашенное DAPI (4',6-диамидино-2-фенилиндол), DYRK1A: изображение, полученное методом иммуногистохимии с использованием белка DYRK1A, укрупнение (CA1): увеличенное изображение CA1 (cornus aminus, область, где начинается гиппокамп и формируется долговременная память) гиппокампа изображения DYRK1A, укрупнение (DG): увеличенное изображение DG (зубчатая извилина, область, в которой заканчивается гиппокамп и формируется новая память) изображения гиппокампа DYRK1A, ФИГ. 7d: график, иллюстрирующий иммунореактивность DYRK1A в СА1 (cornus aminus), обработанной носителем (необработанная группа) или соединением по примеру 57, в экспериментальной модели болезни Альцгеймера, ФИГ. 7e: график, иллюстрирующий иммунореактивность DYRK1A в DG (зубчатая извилина), обработанной носителем (необработанная группа) или соединением по примеру 57, в экспериментальной модели болезни Альцгеймера.
Как показано на фигуре 7, было подтверждено, что иммунореактивность DYRK1A значительно снижалась не только в коре головного мозга, но также в областях CA1 и DG гиппокампа у мышей, которым внутрибрюшинно вводили 20 мг/кг соединения по примеру 57 по настоящему изобретению (носитель по сравнению с № 57 (20 мг/кг): ***р<0,0001).
Исходя из вышеприведенных результатов, было подтверждено, что соединение, представленное химической формулой 1 по настоящему изобретению, способно облегчить симптомы болезни Альцгеймера.
<Экспериментальный пример 9> Оценка изменений амилоидной бляшки соединением по изобретению в экспериментальной модели болезни Альцгеймера
Следующий эксперимент был проведен для изучения влияния соединения по примеру 57 по настоящему изобретению на амилоидную бляшку, один из ключевых факторов, вызывающих болезнь Альцгеймера, в экспериментальной модели болезни Альцгеймера.
В частности, 5x FAD мышам вводили соединение по примеру 57 по настоящему изобретению (20 мг/кг) или носитель (не обрабатываемая группа) путем внутрибрюшинной инъекции каждый день в течение 2 недель. Через 2 недели иммуногистохимию проводили с использованием антитела 4G8, способного обнаруживать амилоидную бляшку, и в результате получали изображения конфокального микроскопа. Количественный анализ изображений проводили с использованием программного обеспечения image j. Результаты показаны на фигуре 8.
На фигуре 8 представлены изменения амилоидной бляшки соединением по примеру 57, в экспериментальной модели болезни Альцгеймера. ФИГ. 8а: иммунофлуоресцентное окрашивание, конфокальная флуоресцентная микрофотография коры головного мозга и гиппокампа, обработанной носителем (необработанная группа) или соединением по примеру 57, в экспериментальной модели болезни Альцгеймера (DAPI: иммунофлуоресцентное изображение, окрашивание DAPI (4',6-диамидино-2)-фенилиндол), 4G8: изображение, полученное с помощью иммуногистохимии с использованием антитела 4G8, слияние: изображение, полученное путем наложения изображений DAPI и 4G8), ФИГ. 8b: график, иллюстрирующий изменения числа амилоидных бляшек 4G8 в коре головного мозга, обработанной носителем (необработанная группа) или соединением по примеру 57, в экспериментальной модели болезни Альцгеймера, ФИГ. 8с: график, иллюстрирующий изменения в количестве амилоидной бляшки 4G8 в СА1 (cornus aminus), обработанной носителем (необработанная группа) или соединением по примеру 57, в экспериментальной модели болезни Альцгеймера, ФИГ. 8d: график, иллюстрирующий изменения количества амилоидной бляшки 4G8 в DG (зубчатая извилина), обработанной носителем (необработанная группа) или соединением по примеру 57, в экспериментальной модели болезни Альцгеймера
Как показано на фигуре 8, было подтверждено, что количество амилоидных бляшек было значительно снижено не только в коре головного мозга, но также в области DG гиппокампа у мышей, которым внутрибрюшинно вводили 20 мг/кг соединения по примеру 57 по настоящему изобретению (носитель по сравнению с 20 мг/кг: ***р<0,0001). Однако в области CA гиппокампа количество амилоидных бляшек не было значительно снижено по сравнению с не обрабатываемой группой.
Исходя из вышеприведенных результатов, было подтверждено, что соединение, представленное химической формулой 1 по настоящему изобретению, способно облегчить симптомы болезни Альцгеймера.
<Экспериментальный пример 10> Оценка кратковременного эффекта улучшения познавательных способностей соединения по изобретению с помощью поведенческого теста (Y-образный лабиринт)
Следующий эксперимент был проведен для исследования того, способно ли соединение по примеру 57 по настоящему изобретению положительно сказаться на кратковременной когнитивной функции в экспериментальной модели болезни Альцгеймера.
В частности, 5x FAD мышам вводили соединение по примеру 57 по настоящему изобретению (20 мг/кг) или носитель (не обрабатываемая группа) путем внутрибрюшинной инъекции каждый день в течение 2 недель. Затем мышей помещали в Y-образный лабиринт, состоящий из трех плеч, примыкающих под углом 120яяя, и каждое плечо последовательно поднимали в течение пяти минут, чтобы вычислить количество чередующихся триплетов, чтобы увидеть, насколько хорошо мыши помнили, где они были.
Оборудование, используемое для испытания Y-образного лабиринта, состоит из трех плеч. Длина каждого плеча составляла 42 см, ширина 3 см, а высота 12 см. Угол контакта между тремя плечами составлял 120яяя. Все экспериментальные устройства были изготовлены из черного поливинилового пластика. Каждое плечо были обозначено как A, B и C. Исследуемая мышь была аккуратно помещена в одно плечо и ей давали свободно перемещаться в течение 8 минут. Затем плечо, в которое входила исследуемая мышь, регистрировалось. На данном этапе «вход» означает случай, когда полностью входил хвост мыши. Если мышь входила в то плечо, где она уже побывала, случай также регистрировался. Если мышь входила в три разных плеча одно за другим (фактическое чередование), то давалось одно очко. Поведение чередования было определено тем, что мышь поэтапно входила в три разных плеча, что рассчитывалось по следующему уравнению. На фигуре 9а показана принципиальная схема Y-образного лабиринта, а на фигуре 9b представлены результаты расчета.
[поведение чередования (%)=фактическое чередование/*максимальное чередование×100]
*максимальное чередование: всего записей - 2
На фигуре 9 представлены результаты оценки краткосрочного эффекта улучшения когнитивных функций с помощью поведенческих тестов. ФИГ. 9a: схематическая диаграмма Y-образного лабиринта для измерения кратковременной мозговой памяти, ФИГ. 9b: график, иллюстрирующий поведенческие изменения мыши, протестированной с Y-образного лабиринта.
Как показано на фигуре 9, кратковременная память была снижена в необрабатываемой группе (5x FAD мышам вводили носитель посредством внутрибрюшинной инъекции) по сравнению с группой дикого типа (мышам дикого типа вводили носитель посредством внутрибрюшинной инъекции), что подтверждено путем изменения поведения теста выше. С другой стороны, экспериментальная группа (5x FAD мышам, которым вводили соединение по примеру 57 по настоящему изобретению в концентрации 20 мг/кг посредством внутрибрюшинной инъекции), показала улучшенную кратковременную память по сравнению с необработанной группой (5x FAD: носитель в сравнении с 20 мг/кг: **р <0,01).
На основании приведенных выше результатов было подтверждено, что соединение, представленное химической формулой 1 по настоящему изобретению, способно положительно сказаться на кратковременном снижении когнитивных функций, вызванном болезнью Альцгеймера.
<Экспериментальный пример 11> Оценка долгосрочного эффекта улучшения познавательных способностей соединения по изобретению с помощью поведенческого теста - теста распознавания нового объекта
Следующий эксперимент был проведен для исследования того, способно ли соединение по примеру 57 по настоящему изобретению положительно сказаться на длительной когнитивной функции в экспериментальной модели болезни Альцгеймера. Тестом распознавания нового объекта являлся эксперимент по проверке памяти на восприятие объекта. Мышам давали возможность увидеть два одинаковых объекта. По истечении определенного периода времени (несколько часов в неделю) мышам давали увидеть новый объект вместе с ранее представленным объектом. Затем оценивали, насколько эти мыши были заинтересованы в новом объекте и изучали его, что приводило к оценке долговременной памяти предыдущего объекта.
В частности, 5x FAD мышам вводили соединение по примеру 57 по настоящему изобретению (20 мг/кг) или носитель (необрабатываемая группа) путем внутрибрюшинной инъекции каждый день в течение 2 недель. Два объекта, которые были одинаковы по форме и размеру (F, F), размещались в определенном углу камеры «открытого поля» (42×42×42 см), чтобы внешняя сторона не была невидимой изнутри, и исследуемая мышь выпускалась из центра камеры. Затем количество и время касания исследуемой мыши этих двух объектов регистрировали в течение 5 минут (определение местоположения). 24 часа спустя один из этих двух объектов заменяли на новый (F, N). Номер и время доступа к исходному объекту (F) и новому объекту (N) записывались и оцифровались (способность различать). Предпочтение для объекта (p) рассчитывалось по (время приближения к определенному объекту)/(общее время приближения к двум объектам). На фигуре 10 (а) представлена схематическая диаграмма теста распознавания нового объекта, а на фигуре 10 (B) представлены результаты обсчета.
На фигуре 10 представлены результаты оценки долгосрочного эффекта улучшения когнитивных функций с помощью поведенческих тестов. ФИГ. 10a: схематическая диаграмма теста распознавания нового объекта для измерения долговременной памяти мозга и уравнения для вычисления предпочтения нового объекта, ФИГ. 10b: график, иллюстрирующий предпочтение объекта у тестируемой мыши, оцененное с помощью теста распознавания нового объекта, ФИГ. 10c: график, иллюстрирующий предпочтение нового объекта для исследуемой мыши, оцененное с помощью теста распознавания нового объекта
Как показано на фигуре 10, на стадии способности различать долговременная память, измеренная по предпочтению к новому объекту, была снижена в необрабатываемой группе (5x FAD мышам вводили носитель посредством внутрибрюшинной инъекции) по сравнению с группой дикого типа (мышам дикого типа вводили носитель посредством внутрибрюшинной инъекции). С другой стороны, экспериментальная группа (5x FAD мышам, которым вводили соединение по примеру 57 по настоящему изобретению в концентрации 20 мг/кг посредством внутрибрюшинной инъекции), показала улучшенную долговременную память по сравнению с необработанной группой (5x FAD: носитель в сравнении с 20 мг/кг: **р <0,01).
На основании приведенных выше результатов было подтверждено, что соединение, представленное химической формулой 1 по настоящему изобретению, способно положительно сказаться на долговременном снижении когнитивных функций, вызванное болезнью Альцгеймера.
Было подтверждено, что соединение, представленное химической формулой 1 по настоящему изобретению, его оптический изомер или его фармацевтически приемлемая соль обладают превосходной активностью по ингибированию киназы DYRK1A в экспериментальных примерах 1 и 2. Кроме того, было подтверждено, что соединение, представленное химической формулой 1 по настоящему изобретению, его оптический изомер или его фармацевтически приемлемая соль обладают превосходно активностью по ингибированию фосфорилирования DYRK1A на клеточном уровне в экспериментальном примере 3. В экспериментальном примере 4 было также подтверждено, что соединение, представленное химической формулой 1 по настоящему изобретению, его оптический изомер или его фармацевтически приемлемая соль превосходно ингибируют фосфорилирование Tau, важного фактора синдрома Дауна. Кроме того, в экспериментальном примере 5 также было подтверждено, что соединение, представленное химической формулой 1 по настоящему изобретению, его оптический изомер или его фармацевтически приемлемая соль обладают эффектом ингибирования активности киназы DYRK1A in vivo.
Было подтверждено, что соединение, представленное химической формулой 1 по настоящему изобретению, его оптический изомер или его фармацевтически приемлемая соль обладают превосходной активностью в отношении ингибирования фосфорилирования Tau в экспериментальной модели болезни Альцгеймера в экспериментальном примере 7. В экспериментальном примере 8 также было подтверждено, что соединение, представленное химической формулой 1 по настоящему изобретению, его оптический изомер или его фармацевтически приемлемая соль превосходно ингибируют активность белка DYRK1A. В экспериментальном примере 9 было подтверждено, что соединение, представленное химической формулой 1 по настоящему изобретению, его оптический изомер или его фармацевтически приемлемая соль уменьшают амилоидную бляшку, одну из причин болезни Альцгеймера. В экспериментальном примере 10 было подтверждено, что соединение, представленное химической формулой 1 по настоящему изобретению, его оптический изомер или его фармацевтически приемлемая соль положительно сказываются на кратковременном снижении когнитивных функций, вызванное болезнью Альцгеймера, а также в экспериментальном примере 11 подтверждают положительное влияние на длительное снижение когнитивных функций, вызванное болезнью Альцгеймера.
Следовательно, фармацевтическую композицию и пищевую функциональную оздоровительную композицию, содержащую соединение, представленное химической формулой 1 по настоящему изобретению, его оптический изомер или его фармацевтически приемлемую соль можно эффективно использовать для лечения или профилактики заболевания, связанного с DYRK1A. В частности, они могут эффективно использоваться для профилактики, лечения или ослабления болезни Альцгеймера, деменции или деменции Альцгеймера.
ПРОМЫШЛЕННОЕ ПРИМЕНЕНИЕ
Соединение, представленное химической формулой 1 по настоящему изобретению, его оптический изомер или его фармацевтически приемлемая соль могут быть эффективно использованы для лечения или профилактики заболеваний, связанных с протеинкиназой. В частности, они могут эффективно использоваться для профилактики, лечения или ослабления болезни Альцгеймера, деменции или деменции Альцгеймера.
Claims (43)
1. Соединение, представленное химической формулой 1 ниже, его оптический изомер или его фармацевтически приемлемая соль:
[Химическая формула 1]
(в химической формуле 1
Z представляет собой циано (-CN) или -CF3;
X представляет собой -NRa- или -O-, где Ra представляет собой водород или прямой или разветвленный C1-C10 алкил;
R1 представляет собой прямой или разветвленный C1-C10 алкил, C3-C8 циклоалкил или C6-14 арил, где алкил или циклоалкил может быть замещен одним заместителем, выбранным из группы, включающей -OH и прямой C1-C3 алкил и C1-C3 алкокси, и арил может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей прямой C1-C3 алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена;
или Ra вместе с R1 и атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 5-8 членный гетероциклоалкил, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, O; и
где каждый R2, R4, R6, R8, R11, R17, R23 и R24 представляет собой, независимо, один или несколько заместителей, выбранных из группы, включающей водород, галоген, прямой или разветвленный C1-C6 алкил и прямой или разветвленный C1-C6 алкокси;
R3, R5, R7 и R9 представляют собой, независимо, водород; прямой или разветвленный C1-C6 алкил или C1-C6 алкокси; 3-8 членный гетероциклоалкил, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из N; или -(C=O)NR26R27, где R26 и R27 представляют собой, независимо, водород или 3-8 членный гетероциклоалкил, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из N, замещенный 3-5 членным гетероциклоалкилом, содержащим один атом кислорода, или R26 и R27 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8 членный гетероциклоалкил, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей N и O, где алкил или гетероциклоалкил замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей -CN, галоген, прямой или разветвленный C1-C3 алкил, и 3-6 членный гетероциклоалкил, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей N и O, незамещенный или замещенный одним прямым или разветвленным C1-C3 алкилом,
R10 представляет собой -CR28R29-CN, где R28 и R29 представляют собой, независимо, прямой или разветвленный C1-C3 алкил,
R12, R13, R18, R19, R20 и R21 представляют собой, независимо, водород или прямой или разветвленный C1-C3 алкил, или два из R14, R15, R18, R19, R20 и R21, присоединенные к одному и тому же атому углерода, могут образовывать карбонил вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, и
R16, R22 и R25 представляют собой, независимо, водород или прямой или разветвленный C1-C3 алкил).
2. Соединение, его оптический изомер или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где:
Z представляет собой -CN или -CF3;
X представляет собой -NRa- или -O-, где Ra представляет собой водород или метил;
или Ra вместе с R1 и атомом азота, к которому они присоединены, может образовывать морфолинил.
3. Соединение, его оптический изомер или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где:
Z представляет собой -CN или -CF3;
X представляет собой -NRa- или -O-, где Ra представляет собой водород или метил;
или Ra вместе с R1 и атомом азота, к которому они присоединены, может образовывать морфолинил.
4. Соединение, его оптический изомер или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где соединение, представленное химической формулой 1, выбрано из группы, включающей следующие соединения:
(1) 6-((2-метокси-4-(морфолин-4-карбонил)фенил)амино)-4-(метиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (2) 4-(этиламино)-6-((2-метокси-4-(морфолин-4-карбонил)фенил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (3) 6-((2-метокси-4-(4-морфолинопиперидин-1-карбонил)фенил)амино)-4-((2-метоксиэтил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (4) 6-((2-метокси-4-(морфолин-4-карбонил)фенил)амино)-4-((2-метоксиэтил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (5) 4-((2-метоксиэтил)амино)-6-((3,4,5-триметоксифенил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (6) 4-((2-метоксиэтил)амино)-6-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (7) 4-((2-метоксиэтил)амино)-6-((1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (8) 4-(этиламино)-6-((3,4,5-триметоксифенил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (9) 6-((2-метокси-4-(4-морфолинопиперидин-1-карбонил)фенил)амино)-4-(пропиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (10) 6-((2-метокси-4-(морфолин-4-карбонил)фенил)амино)-4-(пропиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (11) 4-(пропиламино)-6-((3,4,5-триметоксифенил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (12) 6-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)-4-(пропиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (13) 6-((1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино)-4-(пропиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (14) 4-(этиламино)-6-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (15) 4-(этиламино)-6-((1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (16) 6-((2-метокси-4-(4-морфолинопиперидин-1-карбонил)фенил)амино)-4-(метиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (17) 6-((5-фтор-2-метокси-4-(4-морфолинопиперидин-1-карбонил)фенил)амино)-4-(метиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (18) 4-(этиламино)-6-((2-метокси-4-(4-морфолинопиперидин-1-карбонил)фенил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (19) 6-((5-фтор-2-метокси-4-(морфолин-4-карбонил)фенил)амино)-4-(метиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (20) 6-((2-метокси-4-(морфолин-4-карбонил)фенил)амино)-4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (21) 6-((5-фтор-2-метокси-4-(морфолин-4-карбонил)фенил)амино)-4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (22) (R)-6-((2-метокси-4-(2-метилморфолин-4-карбонил)фенил)амино)-4-(метиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (23) (S)-6-((2-метокси-4-(2-метилморфолин-4-карбонил)фенил)амино)-4-(метиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (24) 6-((4-((2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-карбонил)-2-метоксифенил)амино)-4-(метиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (25) 6-((4-(4,4-дифторпиперидин-1-карбонил)-2-метоксифенил)амино)-4-(метиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (26) (R)-4-(этиламино)-6-((2-метокси-4-(2-метилморфолин-4-карбонил)фенил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (27) (S)-4-(этиламино)-6-((2-метокси-4-(2-метилморфолин-4-карбонил)фенил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (28) 6-((4-((2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-карбонил)-2-метоксифенил)амино)-4-(этиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (29) 6-((4-(4,4-дифторпиперидин-1-карбонил)-2-метоксифенил)амино)-4-(этиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (30) 6-((1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)амино)-4-(этиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (31) 6-((1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)амино)-4-(этиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (32) 4-(этиламино)-6-((1-изопропил-3-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (33) 4-(этиламино)-6-((1-изопропил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (34) 6-((1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)амино)-4-(метиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (35) 6-((1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)амино)-4-(метиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (36) 6-((1-изопропил-3-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)-4-(метиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (37) 6-((1-изопропил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)-4-(метиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (38) 6-((1-(2-цианопропан-2-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)-4-(метиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (39) 6-((3-метокси-5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-ил)амино)-4-(метиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (40) 4-(этиламино)-6-((3-метокси-5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-ил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (41) 6-((5-хлор-1-((3S,4S)-3-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)амино)(метиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (42) 6-((5-хлор-1-((3S,4S)-3-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)амино)(этиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (43) (R)-4-(этиламино)-6-((3-метокси-5-(2-метилморфолин-4-карбонил)пиридин-2-ил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (44) (R)-6-((3-метокси-5-(2-метилморфолин-4-карбонил)пиридин-2-ил)амино)-4-(метиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (45) (5-метокси-6-(4-(метиламино)-3-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-6-иламино)пиридин-3-ил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон; (46) (3-метокси-4-((4-морфолино-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)фенил)(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)метанон; (47) 4-метокси-6-((2-метокси-4-(4-морфолинопиперидин-1-карбонил)фенил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (48) 4-метокси-6-((2-метокси-4-(морфолин-4-карбонил)фенил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (49) 4-этокси-6-((2-метокси-4-(4-морфолинопиперидин-1-карбонил)фенил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (50) 4-этокси-6-((2-метокси-4-(морфолин-4-карбонил)фенил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (51) (R)-6-((3-метокси-5-(2-метилморфолин-4-карбонил)пиридин-2-ил)амино)-4-(1-метилциклопропокси)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (52) 6-((3-метокси-5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-ил)амино)-4-(1-метилциклопропокси)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (53) N4-этил-3-(трифторметил)-N6-(3,4,5-триметоксифенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4,6-диамин; (54) N4-этил-N6-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4,6-диамин; (55) N4-этил-N6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4,6-диамин; (56) (4-((4-(этиламино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанон; (57) (4-((4-(этиламино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)-3-метоксифенил)(4-морфолинопиперидин-1-ил)метанон; (58) (3-метокси-4-((4-(метиламино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)фенил)(морфолино)метанон; (59) (3-метокси-4-((4-(метиламино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)фенил)(4-морфолинопиперидин-1-ил)метанон; (60) (2-фтор-5-метокси-4-((4-(метиламино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)фенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон; (61) (3-метокси-4-((4-(метиламино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)фенил)(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)метанон; (62) N6-(2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-N4-метил-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4,6-диамин; (63) (3-метокси-4-((4-(метиламино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)фенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон; (64) (3-метокси-4-((4-((2-метоксиэтил)амино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6yl)амино)фенил)(морфолино)метанон; (65) (3-метокси-4-((4-((2-метоксиэтил)амино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)фенил)(4-морфолинопиперидин-1-ил)метанон; (66) (3-метокси-4-((4-((2-метоксиэтил)амино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)фенил)(4-метилпиперазин-1-ил)-метанон; (67) (3-метокси-4-((4-((2-метоксиэтил)амино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)фенил)(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)метанон; (68) N6-(2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-N4-(2-метоксиэтил)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4,6-диамин; (69) N6-(5-хлор-1-((3S,4S)-3-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)-N4-этил-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4,6-диамин; (70) (4-(этиламино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)-3-метоксифенил)(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)метанон; (71) 4-((4-(этиламино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)-2-фтор-5метокси-N-(1-(оксетанeпиперидин-4-ил)бензамид; (72) 4-((4-(этиламино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)-2-фтор-5-метокси-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензиламид; (73) 2-фтор-5-метокси-4-((4-((2-метоксиэтил)амино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид; (74) 4-((4-(этиламино-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)-2-фтор-N-(1-изопропилпиперидин-4-ил)-5-метоксибензамид; (75) (R)-(2,4-диметилпиперазин-1-ил)(2-фтор-5-метокси-4-((4-(метиламино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)фенил)метанон; (76) (3-метокси-4-((4-морфолино-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)фенил)(морфолино)метанон; (77) N-(5-хлор-1-((3S,4S)-3-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)-4-морфолино-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-амин; (78) N6-(5-хлор-1-((3S,4S)-3-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)-N4-метил-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4,6-диамин; (79) N6-(5-хлор-1-((3S,4S)-3-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)-3-метоксиэтил)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4,6-диамин; (80) 1-(6-((4-(этиламино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)-7-метокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2,2,2-трифторэтан-1-он; (81) N4-этил-N6-(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4,6-диамин; (82) (3-метокси-4-((4-морфолино-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)фенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон; (83) (3-метокси-4-((4-морфолино-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)фенил)(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)метанон; (84) (3-метокси-4-(3-(трифторметил)-4-(3-(трифторметил)фениламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-иламино)фенил)(морфолино)метанон; (85) (3-метокси-4-(3-(трифторметил)-4-(3-(трифторметил)фениламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-иламино)фенил)(4-морфолинопиперидин-1-ил)метанон; (86) N6-(5-хлор-1-((3S,4S)-3-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)-3-(трифторметил)-N4-(3-(трифторметил)фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4,6-диамин; (87) (3-метокси-4-((4-метоксиэтил)(метил)амино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)фенил)(морфолино)метанон; (88) (3-метокси-4-((4-метоксиэтил)(метил)амино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)фенил)((4-морфолинопиперидин-1-ил)метанон; (89) N6-(5-хлор-1-((3S,4S)-3-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)метоксиэтил)-N4-метил-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4,6-диамин; (90) (4-(4-(изопропиламино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-иламино)-3-метоксифенил)(4-морфолинопиперидин-1-ил)метанон; (91) (R)-(4-((4-((1-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)амино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]амино)-3-метоксифенил)(4-морфолинопиперидин-1-ил)метанон; (92) (R)-(4-((4-((1-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)амино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанон; (93) (S)-(4-((4-(2-бутиламино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)-3-метоксифенил)(4-морфолинопиперидин-1-ил)-метанон; (94) (4-((4-(циклопропиламино)-3-(трифторметил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)-3-метоксифенил)(4-морфолинопиперидин-1-ил)метанон; (95) (4-((4-(циклопропиламино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанон; (96) 5-((4-(этиламино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)-6-метокси-2-метилизоиндолин-1-он; (97) 7-((4-(этиламино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)-6-метокси-2,2,4-триметил-2H-бензо[1,4]оксазин-3(4H)-1-он; (98) 6-((4-(этиламино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)-5-метокси-2-метилизоиндолин-1-он; (99) 4-(этиламино)-6-((6-метокси-2-метил-3-оксоизоиндол-5-ил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (100) 6-((2(2-цианопропан-2-ил)-4-метилтиазол-5-ил)амино)-4-(этиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (101) (6-хлор-5-((4-(этиламино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)-2-метилизоиндолин-1-он; (102) 5-((4-(этиламино)-3-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)амино)-2-метилизоиндолин-1-он; (103) 4-(этиламино)-6-((2-метил-1-оксоизоиндол-5-ил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; (104) 6-((6-хлор-2-метил-1-оксоизоиндолин-5-ил)амино)-4-(этиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил; и (105) 4-(этиламино)-6-((6-метокси-2,2,4-триметил-3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-7-ил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонитрил.
5. Способ получения соединения, представленного химической формулой 1, включающий следующие стадии, как показано на схеме реакции 1 ниже:
получение соединения, представленного химической формулой 4, путем взаимодействия соединения, представленного химической формулой 2, с соединением, представленным химической формулой 3 (стадия 1); и
получение соединения, представленного химической формулой 1, путем взаимодействия соединения, представленного химической формулой 4, полученного на стадии 1 выше, в присутствии кислоты (стадия 2):
[Схема реакции 1]
X' представляет собой галоген; и
PG представляет собой (2-(триметилсилил)метокси)метил (SEM), трет-бутилоксикарбонил (BOC), карбобензилокси (Cbz), 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc), ацетил (Ac), бензоил (Bz), бензил (Bn), 3,4-диметоксибензил (DMPM), п-метоксифенил (PMP), тозил (Ts), 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил (Troc), 2-триметилсилилэтоксикарбонил (Teoc), арилоксикарбонил (Alloc) или п-метоксибензил (PMB)).
6. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики дегенеративного заболевания головного мозга, содержащая:
(i) эффективную дозу соединения, представленного химической формулой 1 по п.1, его оптический изомер или его фармацевтически приемлемую соль; и
(ii) фармацевтически приемлемый наполнитель.
7. Фармацевтическая композиция по п.6, где соединение ингибирует активность протеинкиназы.
8. Фармацевтическая композиция по п.7, где протеинкиназа представляет собой один или несколько ферментов, выбранных из группы, состоящей из ALK, ALK (C1156Y), ALK (L1196M), CAMK1B, CAMK1D, CHEK2, CLK1, CLK2, CLK3, CLK4, CSNK1A1, CSNK1A1L, CSNK1D, CSNK1E, CSNK1G2, CSNK1G3, DAPK1, DAPK2, DAPK3, DRAK2, DYRK1A, DYRK1B, DYRK2, ERK5, ERN1, GAK, HASPIN, INSRR, JNK1, JNK2, JNK3, KIT (V559D), LATS2, LRRK2, LRRK2 (G2019S), LTK, MAPKAPK2, MEK1, MEK2, MEK3, MEK4, MYLK, NIK, PHKG1, PHKG2, PIP5K2C, PRKD1, PRKD2, PRKD3, RIPK5, ROCK1, ROCK2, RPS6KA4 (Kin.Dom.2-C-terminal), RPS6KA5 (Kin.Dom.2-C-terminal), RSK3 (Kin.Dom.2-C-terminal), STK33, STK39, TSSK1B, TSSK3, TTK и YSK4.
9. Фармацевтическая композиция по п.6, где дегенеративное заболевание головного мозга представляет собой одно или несколько заболеваний, выбранных из группы, включающей болезнь Альцгеймера, синдром Дауна, болезнь Паркинсона, болезнь Лу Герига, деменцию, болезнь Хантингтона, рассеянный склероз, проксимальный латеральный склероз, апоплексию, инсульт или умеренные когнитивные нарушения.
10. Фармацевтическая композиция по п.9, где деменция представляет собой одно или несколько заболеваний, выбранных из группы, включающей деменцию Альцгеймера, цереброваскулярную деменцию, деменцию, вызванную травмой головы, мультиинфарктную деменцию, деменцию Альцгеймера/мультиинфарктную деменцию и алкогольную деменцию.
11. Фармацевтическая композиция, ингибирующая активность протеинкиназы DYRK1A, содержащая соединение, представленное химической формулой 1 по п.1, его оптический изомер или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR20170036845 | 2017-03-23 | ||
KR10-2017-0036845 | 2017-03-23 | ||
PCT/KR2018/003459 WO2018174650A1 (ko) | 2017-03-23 | 2018-03-23 | 피롤로-피리딘 유도체 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2730849C1 true RU2730849C1 (ru) | 2020-08-26 |
Family
ID=63586436
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2019132955A RU2730849C1 (ru) | 2017-03-23 | 2018-03-23 | Производное пирроло-пиридинового соединения, способ его получения и фармацевтическая композиция, содержащая его в качестве активного ингредиента, для профилактики и лечения заболеваний, связанных с протеинкиназой |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11117892B2 (ru) |
EP (1) | EP3604304B1 (ru) |
JP (1) | JP6708849B1 (ru) |
KR (1) | KR101896568B1 (ru) |
CN (1) | CN110662745B (ru) |
AU (1) | AU2018239798B2 (ru) |
BR (1) | BR112019019872A2 (ru) |
CA (1) | CA3057591C (ru) |
DK (1) | DK3604304T3 (ru) |
ES (1) | ES2930106T3 (ru) |
FI (1) | FI3604304T3 (ru) |
PT (1) | PT3604304T (ru) |
RU (1) | RU2730849C1 (ru) |
WO (1) | WO2018174650A1 (ru) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA3168211A1 (en) * | 2019-01-18 | 2020-07-23 | Voronoi Co., Ltd. | Pyrrolopyridine derivative and use thereof for preventing or treating protein kinase related disease |
CN113574057A (zh) * | 2019-03-13 | 2021-10-29 | 株式会社沃若诺伊 | 杂芳基衍生物及包含其作为活性成分的药物组合物 |
KR20200135743A (ko) * | 2019-05-22 | 2020-12-03 | 보로노이 주식회사 | 암의 예방 및/또는 치료를 위한 피롤로-피리딘 유도체 화합물의 신규 용도 |
US20230391775A1 (en) * | 2020-10-29 | 2023-12-07 | Suzhou Yabao Pharmaceutical R&D Co., Ltd. | Substituted diarylamine compound, pharmaceutical composition thereof, preparation method therefor, and use thereof |
KR20220081631A (ko) * | 2020-12-09 | 2022-06-16 | 보로노이 주식회사 | 염증성 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 피롤로-피리딘 유도체 화합물의 신규 용도 |
WO2023220396A1 (en) * | 2022-05-13 | 2023-11-16 | Fresh Tracks Therapeutics, Inc. | Methods of treatment using a dual specificity tyrosine-phosphorylation-regulated kinase 1a (dyrk1a) inhibitor |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006127587A1 (en) * | 2005-05-20 | 2006-11-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase |
RU2434013C2 (ru) * | 2005-12-28 | 2011-11-20 | Астеллас Фарма Инк. | Гетероциклические ингибиторы янус-киназы 3 |
WO2014170248A1 (en) * | 2013-04-18 | 2014-10-23 | H. Lundbeck A/S | Arylpyrrolopyridine derived compounds as lrrk2 inhibitors |
KR20160106623A (ko) * | 2014-01-29 | 2016-09-12 | 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 | 화합물 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2912744B1 (fr) | 2007-02-16 | 2012-09-07 | Centre Nat Rech Scient | Composes pyrrolo°2,3-b!pyridine,composes azaindoles utiles dans la synthese de ces composes pyrrolo°2,3-b!pyridine, leurs procedes de fabrication et leurs utilisations. |
AU2008296479A1 (en) | 2007-08-28 | 2009-03-12 | Dana Farber Cancer Institute | Amino substituted pyrimidine, pyrollopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives useful as kinase inhibitors and in treating proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis |
US9273077B2 (en) * | 2008-05-21 | 2016-03-01 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Phosphorus derivatives as kinase inhibitors |
EP2519517B1 (en) | 2009-12-29 | 2015-03-25 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Type ii raf kinase inhibitors |
WO2012135631A1 (en) | 2011-03-30 | 2012-10-04 | Arrien Pharmaeuticals Llc | Substituted 5-(pyrazin-2-yl)-1h-pyrazolo [3, 4-b] pyridine and pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors |
US10087186B2 (en) | 2014-01-29 | 2018-10-02 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Compounds as LRRK2 kinase inhibitors |
RU2016134751A (ru) | 2014-01-29 | 2018-03-02 | Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед | Соединения |
AR104020A1 (es) * | 2015-06-04 | 2017-06-21 | Kura Oncology Inc | Métodos y composiciones para inhibir la interacción de menina con proteínas mill |
EP3587422A4 (en) * | 2017-02-22 | 2020-05-06 | Daegu-Gyeongbuk Medical Innovation Foundation | PYRROLO-PYRIMIDINE DERIVATIVE, PREPARATION METHOD THEREOF, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING SAME AS ACTIVE INGREDIENT FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF A PROTEIN KINASE-RELATED DISEASE |
-
2018
- 2018-03-23 BR BR112019019872A patent/BR112019019872A2/pt active Search and Examination
- 2018-03-23 DK DK18770572.8T patent/DK3604304T3/da active
- 2018-03-23 EP EP18770572.8A patent/EP3604304B1/en active Active
- 2018-03-23 FI FIEP18770572.8T patent/FI3604304T3/fi active
- 2018-03-23 RU RU2019132955A patent/RU2730849C1/ru active
- 2018-03-23 WO PCT/KR2018/003459 patent/WO2018174650A1/ko unknown
- 2018-03-23 KR KR1020180034009A patent/KR101896568B1/ko active IP Right Grant
- 2018-03-23 CA CA3057591A patent/CA3057591C/en active Active
- 2018-03-23 JP JP2020500769A patent/JP6708849B1/ja active Active
- 2018-03-23 PT PT187705728T patent/PT3604304T/pt unknown
- 2018-03-23 ES ES18770572T patent/ES2930106T3/es active Active
- 2018-03-23 AU AU2018239798A patent/AU2018239798B2/en active Active
- 2018-03-23 CN CN201880034193.9A patent/CN110662745B/zh active Active
- 2018-03-23 US US16/495,455 patent/US11117892B2/en active Active
-
2021
- 2021-08-10 US US17/398,478 patent/US20220106307A1/en active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006127587A1 (en) * | 2005-05-20 | 2006-11-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase |
RU2434013C2 (ru) * | 2005-12-28 | 2011-11-20 | Астеллас Фарма Инк. | Гетероциклические ингибиторы янус-киназы 3 |
WO2014170248A1 (en) * | 2013-04-18 | 2014-10-23 | H. Lundbeck A/S | Arylpyrrolopyridine derived compounds as lrrk2 inhibitors |
KR20160106623A (ko) * | 2014-01-29 | 2016-09-12 | 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 | 화합물 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN110662745B (zh) | 2021-08-03 |
EP3604304A1 (en) | 2020-02-05 |
PT3604304T (pt) | 2022-11-30 |
EP3604304B1 (en) | 2022-09-07 |
CN110662745A (zh) | 2020-01-07 |
DK3604304T3 (da) | 2022-10-31 |
US20220106307A1 (en) | 2022-04-07 |
FI3604304T3 (fi) | 2022-12-15 |
JP2020520381A (ja) | 2020-07-09 |
CA3057591A1 (en) | 2018-09-27 |
WO2018174650A1 (ko) | 2018-09-27 |
KR101896568B1 (ko) | 2018-09-10 |
AU2018239798A1 (en) | 2019-10-31 |
EP3604304A4 (en) | 2020-12-16 |
ES2930106T3 (es) | 2022-12-05 |
WO2018174650A9 (ko) | 2020-01-02 |
AU2018239798B2 (en) | 2020-08-27 |
BR112019019872A2 (pt) | 2020-04-22 |
US11117892B2 (en) | 2021-09-14 |
CA3057591C (en) | 2021-01-05 |
US20200207756A1 (en) | 2020-07-02 |
JP6708849B1 (ja) | 2020-06-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2730849C1 (ru) | Производное пирроло-пиридинового соединения, способ его получения и фармацевтическая композиция, содержащая его в качестве активного ингредиента, для профилактики и лечения заболеваний, связанных с протеинкиназой | |
KR102092812B1 (ko) | 피롤로-피리미딘 유도체 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
KR101931435B1 (ko) | 신규한 이미다조피리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
KR102297587B1 (ko) | 치환된 n-헤테로아릴 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
RU2551274C2 (ru) | Замещенное фосфорсодержащей группой хинолиноподобное соединение, способ его получения, лекарственная композиция, содержащая это соединение, и его применение | |
EP3313530B1 (en) | 4,6-pyrimidinylene derivatives and uses thereof | |
KR20190108079A (ko) | 2,4,5-치환된 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
EP3209648B1 (en) | Thiazolyl-containing compounds for treating proliferative diseases | |
KR20200020622A (ko) | 치환된 헤테로아릴 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
KR20190108080A (ko) | 2,4,5-치환된 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 또는 염증질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
AU2016283100A1 (en) | Fused bicyclic pyrimidine derivatives and uses thereof | |
US20110112091A1 (en) | Derivatives of tetrabromobenzimidazole, a process for the preparation thereof, a pharmaceutical composition comprising the same, a methof of using the same, a method for modulating or regulating serine/threonine kinases, and serine/threonine kinases modulating agent | |
KR20200006495A (ko) | N-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸페닐)-5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-카복사마이드 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 키나아제 관련 질환 치료용 약학적 조성물 | |
KR102328435B1 (ko) | 신규 피리도-피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
KR102293980B1 (ko) | 디하이드로피라노[3,2-g]크로멘-2-온 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
KR102286701B1 (ko) | 피리도[2,3-d]피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
KR102328423B1 (ko) | 신규 트리아졸로-피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
KR20200088945A (ko) | 벤조[b][1,4]옥사제핀 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 키나아제 관련 질환 치료용 약학적 조성물 | |
KR20200105592A (ko) | 4-((1h-피라졸-3-일)아미노)프탈라진-1(2h)-온 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |