CN110662745A - 吡咯并吡啶衍生物、其制备方法、和包含其作为活性成分用于预防或治疗蛋白激酶相关疾病的药物组合物 - Google Patents

吡咯并吡啶衍生物、其制备方法、和包含其作为活性成分用于预防或治疗蛋白激酶相关疾病的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及吡咯并吡啶衍生物化合物、其制备方法和包含其作为活性成分用于蛋白激酶相关疾病的预防或治疗的药物组合物。根据本发明的由化学式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐对包括DYRK1A的各种蛋白激酶具有优异的抑制活性，因此，包含其作为活性成分的药物组合物可以有利地用于蛋白激酶相关疾病的治疗或预防。特别地，所述药物组合物可以有效地用于阿尔茨海默病、痴呆或阿尔茨海默痴呆的预防、治疗或减轻。

Description

吡咯并吡啶衍生物、其制备方法、和包含其作为活性成分用于 预防或治疗蛋白激酶相关疾病的药物组合物
技术领域
本发明涉及吡咯并吡啶衍生物化合物、其制备方法、和作为活性成分用于预防或治疗蛋白激酶相关疾病的药物组合物。
背景技术
蛋白激酶为催化使三磷酸腺苷(ATP)的末端磷酸基团转移至蛋白的特定残基(酪氨酸、丝氨酸、苏氨酸)的反应的酶，并且与根据细胞外介质和环境变化来调节细胞活化、生长和分化的信号有关。
不适当的高的蛋白激酶活性直接地或间接地与由异常细胞功能导致的各种疾病有关。例如，与不适当的酶活性有关的激酶的突变、过表达或适当的调节机制的失败，或者与细胞因子或激酶的上游或下游信号转导有关的因子的过度合成或缺乏会引起疾病。因此，激酶活性的选择性抑制可以成为对用于治疗疾病的新药的开发有益的靶标。
脑癌为在脑组织和大脑周围的大脑脑膜中发生的原发性脑癌和从颅骨或身体的其它部分转移的继发性脑癌的总称。这样的脑癌在很多方面区别于在其它器官中发展的其它癌症。首先，在肺、胃和乳腺中发展的癌症对于每种器官限于一种或两种类型的癌症，并且它们的性质是相同的或类似的。然而，在大脑中可以发展很多不同类型的癌症。例如，在大脑中可以发展多形性成胶质细胞瘤、恶性神经胶质瘤、淋巴瘤、胚细胞瘤和转移性肿瘤。
唐氏综合征为由染色体畸变引起、准确地说由人类21号染色体的三体性引起的疾病，其特征在于例如智力低下、学习障碍和记忆力丧失、阿尔茨海默病的早发和颌面部失调(cranial facial disorder)等这样的症状。特别地，认为在人类21号染色体的称为"唐氏综合征关键区域(DSCR)"的特定区域中存在的这样的基因的表达水平的变化引起唐氏综合征。DYRK1A(双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶1A)为在神经中枢的发育和功能中起重要作用的基因，并且还参与各种蛋白的磷酸化。该基因与如学习障碍、记忆力丧失、突触灵活性改变、异常细胞周期和与阿尔茨海默痴呆类似的神经病理学症状等症状特别相关。因此，对于揭示唐氏综合征相关疾病的发病机理和对于开发用于唐氏综合征相关神经缺陷的治疗剂，理解该蛋白的生物化学、功能性和分子生物学效应是必要的。
唐氏综合征是最常见的染色体异常综合征，每700个新生儿中会有1个被诊断为唐氏综合征。唐氏综合征的发生与种族、环境和社会经济差异无关。当母亲超过35岁时，发病率更高。如果母亲超过40岁，则频率为每100个新生儿中有1个。在现代医学中没有办法来预防这样的遗传异常。仅可以通过出生前的基因检测来确定胎儿是否患有唐氏综合征。
唐氏综合征患者表现出以下共同的身体特征。在全身出现症状，在患有唐氏综合征的儿童中引起由于降低的脑功能导致的行为发育迟缓。30％～40％的唐氏综合征患者先天患有例如心脏瓣膜异常等先天性心脏病，并且由于降低的免疫力而导致具有高的肺炎、白血病、肠梗阻和肠炎的发病率。由于医疗技术的进步，可以治疗或预防大多数症状，从而使唐氏综合征患者的平均寿命增加至50年。
然而，关于用于脑神经系统抑郁和神经变性症状的治疗剂的开发，迄今为止尚没有产生有前景的结果，并且已知改善认知能力的吡拉西坦在患有唐氏综合征的儿童中未显示为有效的(Lobaugh,N.J.等人(2001)."Piracetam therapy does not enhancecognitive functioning in children with Down syndrome."Arch Pediatr AdolescMed 155：442-448)。因此，迫切需要基于患有唐氏综合征的患者中的脑神经系统异常的根本成因机理的公开来开发新的治疗剂。
另一方面，阿尔茨海默病(AD)是进展为老年性痴呆的进展性疾病。可以将该疾病划分为发生在老年人(超过65岁)中的迟发和发生在年龄为35岁与60岁之间的人中的早发。以上这两种疾病的病理学方面是等同的，但是当疾病为早发时，症状更严重并且更普遍。
包括在研究和开发过程中的那些的所有已开发的药用产品均可以延缓阿尔茨海默病的进展或者专注于阿尔茨海默病的症状的减轻。在最近二十年中，开发了尤其在处于疾病的早期阶段和中期阶段的患者中可以改善认知能力的药物，并且这些药物目前已经用作治疗患有阿尔茨海默病的患者的主要药物。
特别地，乙酰胆碱酯酶抑制剂(AchEI)和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂为这些治疗AD的药物的实例，其仍然旨在减轻疾病的症状，而不是靶向疾病途径(diseasepathway)。
他克林是第一代乙酰胆碱酯酶抑制剂(AchEI)，其首先获批用于抗痴呆作用。已知他克林可以通过抑制在大脑中产生的乙酰胆碱的分解而在约30％的处于早期和中期阶段的阿尔茨海默病患者中延缓认知功能的丧失。即使已知他克林通过抑制乙酰胆碱的分解来延缓认知功能的丧失，但是作用的持续时间是短的，因此其必须每天给药至少4次。此外，其不能预防作为阿尔茨海默病的根本问题的脑细胞退行性变化，并且，甚至更糟糕的是，其引起很多与肝脏相关的副作用，因此目前几乎不使用他克林。
多奈哌齐，作为目前引起人们注意的第二代胆碱酯酶抑制剂(ChEI)，由日本EisaiCo.开发并且在1996年年末由美国FDA批准，因此自1997年以来在超过30个国家销售。多奈哌齐可以一天服用一次，并且能够选择性地抑制，从而减少周围副作用(peripheral sideeffect)。卡巴拉汀为由Novartis Co.,USA开发的药物并且于1997年12月在瑞士获批并在欧洲和南美国家使用。正在准备使该药物在美国和加拿大获批，并且在1997年9月将该药物引入韩国。卡巴拉汀可以一天服用两次，并且由于其高的对中枢神经系统的特异性而具有显著降低的周围副作用。据报道，卡巴拉汀具有很小的肝毒性，这是由于其在肾脏中代谢。正在将美曲磷酯(Metrifonate)在痴呆患者中进行3期临床试验，并且据报道其作为不可逆的AChEI具有长的作用持续时间。
阿尔茨海默病的病理学特征包括由淀粉样蛋白β肽(Aβ)的沉积产生的淀粉样蛋白斑块和由起到使微管稳定的功能的tau蛋白的过度磷酸化形成的神经原纤维缠结。
通过由于β淀粉样蛋白在阿尔茨海默病患者中的过度产生或代谢异常导致的β淀粉样蛋白的过度累积产生斑块。神经元的丧失可以由β淀粉样蛋白和斑块的毒性引起，导致认知缺损和记忆缺损。
在开发作为包括癌症、唐氏综合征、糖尿病、阿尔茨海默病和痴呆的各种疾病的起因的DYRK1A的表达的抑制剂的过程中，本发明人证实，本发明的吡咯并吡啶衍生物化合物能够有效地抑制DYRK1A表达，导致本发明的完成。
发明内容
本发明的目的在于提供新的吡咯并吡啶衍生物化合物。
本发明的另一目的在于提供吡咯并吡啶衍生物化合物的制备方法。
本发明的另一目的在于提供用于预防或治疗选自由癌症、退行性脑疾病和代谢性疾病组成的组中的疾病的药物组合物。
本发明的目的还在于提供用于预防或改善选自由癌症、退行性脑疾病和代谢性疾病组成的组中的疾病的保健功能性食品组合物。
为了实现以上目的，本发明提供一种由以下化学式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐：
[化学式1]
Figure BDA0002284997220000041
在化学式1中，
Figure BDA0002284997220000042
R1、X和Z如本说明书中所定义。
本发明还提供一种由化学式1表示的化合物的制备方法，其包括如以下反应式1中所示的以下步骤：
通过使由化学式2表示的化合物与由化学式3表示的化合物反应来制备由化学式4表示的化合物(步骤1)；和
通过使在以上步骤1中制备的由化学式4表示的化合物在酸的存在下反应来制备由化学式1表示的化合物(步骤2)：
[反应式1]
Figure BDA0002284997220000051
在反应式1中，
Figure BDA0002284997220000052
R1、X、X'、Z和PG如本说明书中所定义。
本发明还提供一种药物组合物，其包含由化学式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐作为用于蛋白激酶相关疾病的预防或治疗的活性成分。
本发明还提供一种药物组合物，其包含由化学式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐作为用于预防或治疗选自由癌症、退行性脑疾病和代谢性疾病组成的组中的疾病的活性成分。
本发明还提供一种保健功能性食品组合物，其包含由化学式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐作为用于预防或改善选自由癌症、退行性脑疾病和代谢性疾病组成的组中的疾病的活性成分。
本发明还提供用于预防或治疗选自由癌症、退行性脑疾病和代谢性疾病组成的组中的疾病的方法，其包括将包含由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物或保健功能性食品组合物给予有需要的受试者的步骤。
此外，本发明提供以上包含由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物或保健功能性食品组合物用于预防或治疗选自由癌症、退行性脑疾病和代谢性疾病组成的组中的疾病的用途。
发明的效果
根据本发明的由化学式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐具有优异的抑制包括DYRK1A的各种蛋白激酶的活性，从而包含其作为活性成分的药物组合物可以有效地用于蛋白激酶相关疾病的预防或治疗。特别地，其可以有效地用于阿尔茨海默病、痴呆或阿尔茨海默痴呆的预防、治疗或改善。
附图说明
图1a为示出受到实施例53、54、55、56和57的化合物影响的DYRK1A的荧光素酶活性的图。
图1b为示出受到实施例58、59、60、61、62、63、64、65、66、67和68的化合物影响的DYRK1A的荧光素酶活性的图。
图2a为示出细胞中对于各浓度的实施例57的化合物的Tau、hnRNPA1和GAPDH抑制实验结果的照片。
图2b为示出细胞中在实施例57的化合物的各浓度下的Tau抑制率的图。
图3a为野生型果蝇胚胎的荧光共聚焦显微照片。
图3b为患有minibrain过表达神经发育异常的果蝇胚胎的荧光共聚焦显微照片。
图3c为在交配之前用实施例57的化合物处理7天的亲本所生的患有minibrain过表达神经发育异常的果蝇胚胎的荧光共聚焦显微照片。
图4a为对照组和在翅膀中特异性地过表达minibrain的果蝇的翅膀的照片。
图4b为示出本发明的实施例58、59、60、61、62、63、64、65、66和67的化合物对翅脉发育异常的抑制效果的图。
图5a为对照组的免疫荧光染色共聚焦荧光显微照片。
图5b为用骆驼蓬碱(harmine)处理的小鼠的免疫荧光染色共聚焦荧光显微照片。
图5c为用实施例57的化合物处理的小鼠的免疫荧光染色共聚焦荧光显微照片。
图5d为示出各小鼠模型的细胞数的图。
图6显示在阿尔茨海默病动物模型中化合物的Tau磷酸化抑制活性的评价结果。图6a：用溶媒(未处理组；vehicle)或实施例57的化合物处理的阿尔茨海默病动物模型的大脑皮层的免疫荧光染色共聚焦荧光显微照片(DAPI：用DAPI(4′,6-二脒基-2-苯基吲哚)染色的免疫荧光图像，AT180：使用AT180抗体通过免疫组织化学获得的图像，合并：通过使DAPI图像与AT180图像重叠获得的图像，放大：通过将AT180图像放大获得的图像)，图6b：示出用溶媒(未处理组)或实施例57的化合物处理的阿尔茨海默病动物模型的大脑皮层中的AT180的免疫反应性的图，图6c：用溶媒(未处理组)或实施例57的化合物处理的阿尔茨海默病动物模型的大脑皮层的免疫荧光染色共聚焦荧光显微照片(DAPI：用DAPI(4′,6-二脒基-2-苯基吲哚)染色的免疫荧光图像，AT180：使用AT180抗体通过免疫组织化学获得的图像，放大(CA1)：AT180图像的海马的CA1(海马角(cornu ammonis)，其中海马开始并且形成长期记忆的区域)的放大图像，放大(DG)：AT180图像的海马的DG(齿状回，其中海马结束并且形成新的记忆的区域)的放大图像)，图6d：示出用溶媒(未处理组)或实施例57的化合物处理的阿尔茨海默病动物模型的CA1(海马角)中的AT180的免疫反应性的图，图6e：示出用溶媒(未处理组)或实施例57的化合物处理的阿尔茨海默病动物模型的DG(齿状回)中的AT180的免疫反应性的图。
图7显示阿尔茨海默病动物模型中由本发明的化合物导致的DYRK1A蛋白的变化。图7a：用溶媒(未处理组)或实施例57的化合物处理的阿尔茨海默病动物模型的大脑皮层的免疫荧光染色共聚焦荧光显微照片(DAPI：用DAPI(4′,6-二脒基-2-苯基吲哚)染色的免疫荧光图像，DYRK1A：使用DYRK1A蛋白通过免疫组织化学获得的图像，合并：通过使DAPI图像与DYRK1A图像重叠获得的图像，放大：通过将DYRK1A图像放大获得的图像)，图7b：示出用溶媒(未处理组)或实施例57的化合物处理的阿尔茨海默病动物模型的大脑皮层中的DYRK1A的免疫反应性的图，图7c：用溶媒(未处理组)或实施例57的化合物处理的阿尔茨海默病动物模型的大脑皮层的免疫荧光染色共聚焦荧光显微照片(DAPI：用DAPI(4′,6-二脒基-2-苯基吲哚)染色的免疫荧光图像，DYRK1A：使用DYRK1A蛋白通过免疫组织化学获得的图像，放大(CA1)：DYRK1A图像的海马的CA1(海马角，其中海马开始并且形成长期记忆的区域)的放大图像，放大(DG)：DYRK1A图像的海马的DG(齿状回，其中海马结束并且形成新的记忆的区域)的放大图像)，图7d：示出用溶媒(未处理组)或实施例57的化合物处理的阿尔茨海默病动物模型的CA1(海马角)中的DYRK1A的免疫反应性的图，图7e：示出用溶媒(未处理组)或实施例57的化合物处理的阿尔茨海默病动物模型的DG(齿状回)中的DYRK1A的免疫反应性的图。
图8显示阿尔茨海默病动物模型中由实施例57的化合物导致的淀粉样蛋白斑块的变化。图8a：用溶媒(未处理组)或实施例57的化合物处理的阿尔茨海默病动物模型的大脑皮层和海马的免疫荧光染色共聚焦荧光显微照片(DAPI：用DAPI(4′,6-二脒基-2-苯基吲哚)染色的免疫荧光图像，4G8：使用4G8抗体通过免疫组织化学获得的图像，合并：通过使DAPI图像与4G8图像重叠获得的图像)，图8b：示出用溶媒(未处理组)或实施例57的化合物处理的阿尔茨海默病动物模型的大脑皮层中的4G8的淀粉样蛋白斑块的数量变化的图，图8c：示出用溶媒(未处理组)或实施例57的化合物处理的阿尔茨海默病动物模型的CA1(海马角)中的4G8的淀粉样蛋白斑块的数量变化的图，图8d：示出用溶媒(未处理组)或实施例57的化合物处理的阿尔茨海默病动物模型的DG(齿状回)中的4G8的淀粉样蛋白斑块的数量变化的图。
图9显示通过行为试验来评价短期认知改善效果的结果。图9a：用于测量大脑的短期记忆的Y迷宫的示意图，图9b：示出用Y迷宫测试的小鼠的行为变化的图。
图10显示通过行为试验来评价长期认知改善效果的结果。图10a：用于测量大脑的长期记忆的新对象识别试验的示意图和用于计算新对象偏好(novel object preference)的等式，图10b：示出通过新对象识别试验评价的受试小鼠的对象偏好的图，图10c：示出通过新对象识别试验评价的受试小鼠的新对象偏好的图。
具体实施方式
下文中，详细地描述本发明。
本发明提供一种由以下化学式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐：
[化学式1]
Figure BDA0002284997220000091
在化学式1中，
Z为氰基(-CN)；或者由一个或多个卤素取代的直链或支链的C1-C3烷基；
X为-NRa-、-O-或-S-，其中Ra为氢或者直链或支链的C1-C10烷基，其中，烷基可以由一个或多个选自由-OH和C1-C3烷氧基组成的组中的取代基取代；
R1为直链或支链的C1-C10烷基、C3-C8环烷基或C6-14芳基，其中，烷基或环烷基可以由一个或多个选自由-OH以及直链或支链的C1-C3烷基和C1-C3烷氧基组成的组中的取代基取代，并且芳基可以由一个或多个选自由以下组成的组中的取代基取代：未取代的或由一个或多个卤素取代的直链或支链的C1-C3烷基和直链或支链的C1-C3烷氧基；
或者，Ra可以与R1和它们所连接的氮原子一起形成包含一个或多个选自由N、O和S组成的组中的杂原子的未取代的或取代的5-8元杂环烷基，并且取代的杂环烷基可以由一个或多个选自由直链或支链的C1-C6烷基和直链或支链的C1-C6烷氧基组成的组中的取代基取代；并且
Figure BDA0002284997220000101
为
Figure BDA0002284997220000102
Figure BDA0002284997220000103
其中，R2、R4、R6、R8、R11、R17、R23和R24各自独立地为一个或多个选自由氢、卤素、直链或支链的C1-C6烷基、和直链或支链的C1-C6烷氧基组成的组中的取代基；
R3、R5、R7和R9独立地为氢、直链或支链的C1-C6烷基或烷氧基、包含一个或多个选自由N和O组成的组中的杂原子的3-8元杂环烷基、或者-(C＝O)NR26R27，其中R26和R27独立地为氢、直链或支链的C1-C3烷基、或者由包含一个或多个氧原子的3-5元杂环烷基取代的包含一个或多个选自由N和O组成的组中的杂原子的3-8元杂环烷基，或者R26和R27与它们所连接的氮原子一起形成包含一个或多个选自由N和O组成的组中的杂原子的3-8元杂环烷基，其中，烷基或杂环烷基由一个或多个选自由以下组成的组中的取代基取代：-CN、卤素、直链或支链的C1-C3烷基、以及未取代的或者由一个或多个直链或支链的C1-C3烷基取代的包含一个或多个选自由N和O组成的组中的杂原子的3-6元杂环烷基，
R10为-CR28R29-CN，其中R28和R29独立地为氢或者直链或支链的C1-C3烷基，
R12、R13、R14、R15、R18、R19、R20和R21独立地为氢或者直链或支链的C1-C3烷基，或者，R12、R13、R14、R15、R18、R19、R20和R21中的结合至同一个碳的两个可以与它们所连接的碳一起形成羰基，并且
R16、R22和R25独立地为氢或者直链或支链的C1-C3烷基，其中烷基可以由一个或多个卤素取代。
此外，Z为-CN或者由一个或多个卤素取代的甲基；
X为-NRa-或-O-，其中Ra为氢或者直链或支链的C1-C6烷基，其中，烷基可以由一个或多个选自由-OH和C1-C3烷氧基组成的组中的取代基取代；
R1为直链或支链的C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C6-10芳基，其中，烷基可以由一个或多个选自由–OH、甲基和甲氧基组成的组中的取代基取代，并且芳基可以由一个或多个选自由甲基和甲氧基组成的组中的取代基取代，所述甲基和甲氧基是未取代的或者由一个或多个卤素取代；
或者，Ra可以与R1和它们所连接的氮原子一起形成包含一个或多个选自由N、O和S组成的组中的杂原子的未取代的或取代的5-6元杂环烷基，并且取代的杂环烷基可以由一个或多个选自由直链或支链的C1-C3烷基和直链或支链的C1-C3烷氧基组成的组中的取代基取代；并且
Figure BDA0002284997220000111
为
Figure BDA0002284997220000112
Figure BDA0002284997220000113
其中，R2、R4、R6、R8、R11、R17、R23和R24独立地为一个或多个选自由氢、卤素、直链或支链的C1-C3烷基、和直链或支链的C1-C3烷氧基组成的组中的取代基；
R3、R5、R7和R9独立地为氢、直链或支链的C1-C3烷基或烷氧基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、或-(C＝O)NR26R27，
其中R26和R27独立地为氢、甲基、吗啉基、哌嗪基或哌啶基，或者R26和R27与它们所连接的氮原子一起形成吗啉基、哌嗪基或哌啶基，其中，C1-C3烷基、吗啉基、哌嗪基或哌啶基可以由一个或多个选自由-CN、氟、氧杂环丁烷基、吗啉基、哌嗪基、未取代的哌啶基和由甲基取代的哌啶基组成的组的取代基取代，
R10为-CR28R29-CN，其中R28和R29独立地为氢、甲基或乙基，
R12、R13、R14、R15、R18、R19、R20和R21独立地为氢、甲基或乙基，或者，R12、R13、R14、R15、R18、R19、R20和R21中的结合至同一个碳的两个可以与它们所连接的碳一起形成羰基，并且
R16、R22和R25独立地为氢、或者未取代的或由一个或多个卤素取代的甲基、或者未取代的或由一个或多个卤素取代的乙基。
此外，Z为-CN或-CF3；
X为-NRa-或-O-，其中Ra为氢或甲基；
R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、
Figure BDA0002284997220000121
1-甲基环丙基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、或者由一个或多个CF3取代的苯基；
或者，Ra可以与R1和它们所连接的氮原子一起形成吗啉基；并且
Figure BDA0002284997220000122
为
Figure BDA0002284997220000123
Figure BDA0002284997220000124
其中，R2、R4、R6、R8、R11、R17、R23和R24独立地为一个或多个选自由氢、氯、氟、甲基和甲氧基组成的组中的取代基；
R3和R7独立地为甲氧基、
Figure BDA0002284997220000131
R5和R9独立地为甲基、异丙基、
Figure BDA0002284997220000132
R10为-CR28R29-CN，其中R28和R29独立地为氢或甲基，
R12、R13、R14、R15、R18、R19、R20和R21独立地为氢或甲基，或者，R12、R13、R14、R15、R18、R19、R20和R21中的结合至同一个碳的两个可以与它们所连接的碳一起形成羰基，并且
R16、R22和R25独立地为氢、或者未取代的或由一个或多个卤素取代的甲基。
此外，Z为-CN或-CF3；
X为-NRa-或-O-，其中Ra为氢或甲基；
R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、1-甲基环丙基、四氢吡喃-4-基或四氢呋喃-3-基，或
Figure BDA0002284997220000134
或者，Ra可以与R1和它们所连接的氮原子一起形成吗啉基；并且
Figure BDA0002284997220000135
为
Figure BDA0002284997220000141
此外，由以上化学式1表示的化合物可以为选自由以下化合物组成的组中的任一种。
(1)6-((2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-4-(甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(2)4-(乙基氨基)-6-((2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(3)6-((2-甲氧基-4-(4-吗啉代哌啶-1-羰基)苯基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(4)6-((2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(5)4-((2-甲氧基乙基)氨基)-6-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(6)4-((2-甲氧基乙基)氨基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(7)4-((2-甲氧基乙基)氨基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(8)4-(乙基氨基)-6-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(9)6-((2-甲氧基-4-(4-吗啉代哌啶-1-羰基)苯基)氨基)-4-(丙基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(10)6-((2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-4-(丙基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(11)4-(丙基氨基)-6-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(12)6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-(丙基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(13)6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-4-(丙基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(14)4-(乙基氨基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(15)4-(乙基氨基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(16)6-((2-甲氧基-4-(4-吗啉代哌啶-1-羰基)苯基)氨基)-4-(甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(17)6-((5-氟-2-甲氧基-4-(4-吗啉代哌啶-1-羰基)苯基)氨基)-4-(甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(18)4-(乙基氨基)-6-((2-甲氧基-4-(4-吗啉代哌啶-1-羰基)苯基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(19)6-((5-氟-2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-4-(甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(20)6-((2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(21)6-((5-氟-2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(22)(R)-6-((2-甲氧基-4-(2-甲基吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-4-(甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(23)(S)-6-((2-甲氧基-4-(2-甲基吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-4-(甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(24)6-((4-((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-羰基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(25)6-((4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(26)(R)-4-(乙基氨基)-6-((2-甲氧基-4-(2-甲基吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(27)(S)-4-(乙基氨基)-6-((2-甲氧基-4-(2-甲基吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(28)6-((4-((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-羰基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(乙基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(29)6-((4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(乙基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(30)6-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-(乙基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(31)6-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-(乙基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(32)4-(乙基氨基)-6-((1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(33)4-(乙基氨基)-6-((1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(34)6-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-(甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(35)6-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-(甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(36)6-((1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-(甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(37)6-((1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-(甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(38)6-((1-(2-氰基丙烷-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-(甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(39)6-((3-甲氧基-5-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)氨基)-4-(甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(40)4-(乙基氨基)-6-((3-甲氧基-5-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(41)6-((5-氯-1-((3S,4S)-3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)(甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(42)6-((5-氯-1-((3S,4S)-3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)(乙基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(43)(R)-4-(乙基氨基)-6-((3-甲氧基-5-(2-甲基吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(44)(R)-6-((3-甲氧基-5-(2-甲基吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)氨基)-4-(甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(45)3-甲氧基-4-((4-吗啉代-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；(46)(3-甲氧基-4-((4-吗啉代-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)苯基)(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲酮；(47)4-甲氧基-6-((2-甲氧基-4-(4-吗啉代哌啶-1-羰基)苯基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(48)4-甲氧基-6-((2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(49)4-乙氧基-6-((2-甲氧基-4-(4-吗啉代哌啶-1-羰基)苯基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(50)4-乙氧基-6-((2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(51)(R)-6-((3-甲氧基-5-(2-甲基吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)氨基)-4-(1-甲基环丙氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(52)6-((3-甲氧基-5-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)氨基)-4-(1-甲基环丙氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(53)N4-乙基-3-(三氟甲基)-N6-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4,6-二胺；(54)N4-乙基-N6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4,6-二胺；(55)N4-乙基-N6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4,6-二胺；(56)(4-((4-(乙基氨基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮；(57)(4-((4-(乙基氨基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(4-吗啉代哌啶-1-基)甲酮；(58)(3-甲氧基-4-((4-(甲基氨基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)苯基)(吗啉代)甲酮；(59)(3-甲氧基-4-((4-(甲基氨基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)苯基)(4-吗啉代哌啶-1-基)甲酮；(60)(2-氟-5-甲氧基-4-((4-(甲基氨基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；(61)(3-甲氧基-4-((4-(甲基氨基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)苯基)(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲酮；(62)N6-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-N4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4,6-二胺；(63)(3-甲氧基-4-((4-(甲基氨基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；(64)(3-甲氧基-4-((4-((2-甲氧基乙基)氨基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)苯基)(吗啉代)甲酮；(65)(3-甲氧基-4-((4-((2-甲氧基乙基)氨基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)苯基)(4-吗啉代哌啶-1-基)甲酮；(66)(3-甲氧基-4-((4-((2-甲氧基乙基)氨基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)-甲酮；(67)(3-甲氧基-4-((4-((2-甲氧基乙基)氨基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲酮；(68)N6-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-N4-(2-甲氧基乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4,6-二胺；(69)N6-(5-氯-1-((3S,4S)-3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-N4-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4,6-二胺；(70)(4-(乙基氨基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲酮；(71)4-((4-(乙基氨基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)-2-氟-5甲氧基-N-(1-(氧杂环丁烷哌啶-4-基)苯甲酰胺；(72)4-((4-(乙基氨基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)-2-氟-5-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苄基酰胺；(73)2-氟-5-甲氧基-4-((4-((2-甲氧基乙基)氨基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；(74)4-((4-(乙基氨基-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)-2-氟-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-5-甲氧基苯甲酰胺；(75)(R)-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)(2-氟-5-甲氧基-4-((4-(甲基氨基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)苯基)甲酮；(76)(3-甲氧基-4-((4-吗啉代-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)苯基)(吗啉代)甲酮；(77)N-(5-氯-1-((3S,4S)-3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉代-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-胺；(78)N6-(5-氯-1-((3S,4S)-3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4,6-二胺；(79)N6-(5-氯-1-((3S,4S)-3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲氧基乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4,6-二胺；(80)1-(6-((4-(乙基氨基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮；(81)N4-乙基-N6-(7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4,6-二胺；(82)(3-甲氧基-4-((4-吗啉代-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；(83)(3-甲氧基-4-((4-吗啉代-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)苯基)(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲酮；(84)(3-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)-4-(3-(三氟甲基)苯基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基氨基)苯基)(吗啉代)甲酮；(85)(3-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)-4-(3-(三氟甲基)苯基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基氨基)苯基)(4-吗啉代哌啶-1-基)甲酮；(86)N6-(5-氯-1-((3S,4S)-3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3-(三氟甲基)-N4-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4,6-二胺；(87)(3-甲氧基-4-((4-甲氧基乙基)(甲基)氨基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)苯基)(吗啉代)甲酮；(88)(3-甲氧基-4-((4-甲氧基乙基)(甲基)氨基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)苯基)((4-吗啉代哌啶-1-基)甲酮；(89)N6-(5-氯-1-((3S,4S)-3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲氧基乙基)-N4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4,6-二胺；(90)(4-(4-(异丙基氨基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基氨基)-3-甲氧基苯基)(4-吗啉代哌啶-1-基)甲酮；(91)(R)-(4-((4-((1-羟基-3-甲基丁烷-2-基)氨基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]氨基)-3-甲氧基苯基)(4-吗啉代哌啶-1-基)甲酮；(92)(R)-(4-((4-((1-羟基-3-甲基丁烷-2-基)氨基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮；(93)(S)-(4-((4-(2-丁基氨基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(4-吗啉代哌啶-1-基)-甲酮；(94)(4-((4-(环丙基氨基)-3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-3-甲氧基苯基)(4-吗啉代哌啶-1-基)甲酮；(95)(4-((4-(环丙基氨基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮；(96)5-((4-(乙基氨基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)-6-甲氧基-2-甲基异吲哚啉-1-酮；(97)7-((4-(乙基氨基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)-6-甲氧基-2,2,4-三甲基-2H-苯并[1,4]噁嗪-3(4H)-1-酮；(98)6-((4-(乙基氨基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基异吲哚啉-1-酮；(99)4-(乙基氨基)-6-((6-甲氧基-2-甲基-3-氧代异吲哚-5-基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(100)6-((2(2-氰基丙烷-2-基)-4-甲基噻唑-5-基)氨基)-4-(乙基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(101)(6-氯-5-((4-(乙基氨基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)-2-甲基异吲哚啉-1-酮；(102)5-((4-(乙基氨基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)-2-甲基异吲哚啉-1-酮；(103)4-(乙基氨基)-6-((2-甲基-1-氧代异吲哚-5-基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(104)6-((6-氯-2-甲基-1-氧代异吲哚啉-5-基)氨基)-4-(乙基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；和(105)4-(乙基氨基)-6-((6-甲氧基-2,2,4-三甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈。
本发明的由化学式1表示的化合物可以作为药学上可接受的盐的形式使用，其中所述盐优选为由药学上可接受的游离酸形成的酸加成盐。本文中的酸加成盐可以由如下的酸获得：无机酸，如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚硝酸和亚磷酸；无毒有机酸，如脂肪族单/二羧酸酯、苯基取代的链烷酸酯、羟基链烷酸酯、链烷二酸酯、芳香族酸、和脂肪族/芳香族磺酸；或者有机酸，如乙酸、苯甲酸、柠檬酸、乳酸、马来酸、葡糖酸、甲磺酸、4-甲苯磺酸、酒石酸和富马酸。药学上无毒的盐示例为：硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、氟化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐(decanoate)、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐(caprate)、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐(sebacate)、富马酸盐、马来酸盐(maleate)、丁炔-1,4-二酸盐、己烷-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、羟基丁酸盐、羟乙酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。
本发明中的酸加成盐可以通过本领域技术人员已知的常规方法来制备。例如，将由化学式1表示的衍生物溶解在例如甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷和乙腈等有机溶剂中，向其中添加有机酸或无机酸以诱导沉淀。然后，将沉淀物过滤和干燥以得到盐。或者，将溶剂和过量的酸减压蒸馏并且干燥以得到盐。或者，使沉淀物在有机溶剂中结晶以得到盐。
可以通过使用碱来制备药学上可接受的金属盐。碱金属盐或碱土金属盐通过以下工序来获得：将化合物溶解在过量的碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物溶液中；将不溶性复盐过滤；将剩余的溶液蒸发并且将其干燥。此时，优选以钠盐、钾盐或钙盐的药学上适当的形式来制备金属盐。并且，通过碱金属盐或碱土金属盐与适当的银盐(例如，硝酸银)的反应来制备相应的银盐。
根据本发明的由化学式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐在抑制DYRK1A激酶活性方面是优异的，并且通过DYRK1A高依赖性钙调神经磷酸酶/NFAT信号转导实验证实其在细胞水平上具有优异的DYRK1A激酶抑制活性。此外，通过体内实验证实，本发明的化合物在抑制已知为唐氏综合征的重要因子的Tau的磷酸化方面和在体内抑制DYRK1A方面是优异的。因此，根据本发明的由化学式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐可以有效地用于DYRK1A相关疾病的治疗或预防(参见实验例1～5)。
根据本发明的由化学式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐具有不仅抑制DYRK1A激酶而且抑制例如如下的其它激酶的活性：ALK、ALK(C1156Y)、ALK(L1196M)、CAMK1B、CAMK1D、CHEK2、CLK1、CLK2、CLK3、CLK4、CSNK1A1、CSNK1A1L、CSNK1D、CSNK1E、CSNK1G2、CSNK1G3、DAPK1、DAPK2、DAPK3、DRAK2、DYRK1A、DYRK1B、DYRK2、ERK5、ERN1、GAK、HASPIN、INSRR、JNK1、JNK2、JNK3、KIT(V559D)、LATS2、LRRK2、LRRK2(G2019S)、LTK、MAPKAPK2、MEK1、MEK2、MEK3、MEK4、MYLK、NIK、PHKG1、PHKG2、PIP5K2C、PRKD1、PRKD2、PRKD3、RIPK5、ROCK1、ROCK2、RPS6KA4(Kin.Dom.2-C-末端)、RPS6KA5(Kin.Dom.2-C-末端)、RSK3(Kin.Dom.2-C-末端)、STK33、STK39、TSSK1B、TSSK3、TTK或YSK4，从而其也可以有效地用于治疗与以下相关的疾病：ALK、ALK(C1156Y)、ALK(L1196M)、CAMK1B、CAMK1D、CHEK2、CLK1、CLK2、CLK3、CLK4、CSNK1A1、CSNK1A1L、CSNK1D、CSNK1E、CSNK1G2、CSNK1G3、DAPK1、DAPK2、DAPK3、DRAK2、DYRK1A、DYRK1B、DYRK2、ERK5、ERN1、GAK、HASPIN、INSRR、JNK1、JNK2、JNK3、KIT(V559D)、LATS2、LRRK2、LRRK2(G2019S)、LTK、MAPKAPK2、MEK1、MEK2、MEK3、MEK4、MYLK、NIK、PHKG1、PHKG2、PIP5K2C、PRKD1、PRKD2、PRKD3、RIPK5、ROCK1、ROCK2、RPS6KA4(Kin.Dom.2-C-末端)、RPS6KA5(Kin.Dom.2-C-末端)、RSK3(Kin.Dom.2-C-末端)、STK33、STK39、TSSK1B、TSSK3、TTK或YSK4(参见实验例6)。
本发明的由化学式1表示的化合物显示使阿尔茨海默病减轻的效果，因此其可以有效地用于阿尔茨海默痴呆的治疗(参见实验例7～9)。
本发明的由化学式1表示的化合物可以改善由阿尔茨海默病引起的短期认知减退，因此其可以有效地用于阿尔茨海默痴呆的治疗(参见实验例10)。
本发明的由化学式1表示的化合物还可以改善由阿尔茨海默病引起的长期认知减退，因此其可以有效地用于阿尔茨海默痴呆的治疗(参见实验例11)。
此外，本发明提供由化学式1表示的化合物的制备方法，其包括如以下反应式1中所示的以下步骤：
通过使由化学式2表示的化合物与由化学式3表示的化合物反应来制备由化学式4表示的化合物(步骤1)；和
通过使在以上步骤1中制备的由化学式4表示的化合物在酸的存在下反应来制备由化学式1表示的化合物(步骤2)：
[反应式1]
Figure BDA0002284997220000221
在反应式1中，X、Z、R1和如以上化学式1中所定义；
X'为卤素；并且
PG为(2-(三甲基甲硅烷基)甲氧基)甲基(SEM)、对甲氧基苄基(PMB)、叔丁氧基羰基(BOC)、苄氧羰基(Cbz)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)、苄基(Bn)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)、对甲氧基苯基(PMP)、甲苯磺酰基(Ts)、2,2,2-三氯乙氧基羰基(Troc)、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基(Teoc)、芳氧基羰基(Alloc)、或对甲氧基苄基(PMB)。
下文中，更详细地描述根据本发明的制备方法。
在本发明的制备方法中，步骤1为通过使由化学式2表示的化合物与由化学式3表示的化合物反应来制备由化学式4表示的化合物。
作为步骤1的优选的实例，将由化学式2表示的化合物和由化学式3表示的化合物在碱的存在下溶解在溶剂中，然后通过超声处理除去气体。在100℃下将钯催化剂和Xphos添加至所制备的反应混合物中，接着反应2小时。
此时，本文中的碱可以选自由以下组成的组：无机碱，如碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾和氢化钠；和有机碱，如N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)、吡啶和三乙胺。所选择的碱可以以等量或过量、单独或组合使用。本文中，优选使用碳酸钾。
钯催化剂可以示例为三(二亚苄基丙酮)钯(Pd2(dba)3)、四(三苯基膦)钯(Pd(Ph3P)4)、钯碳(Pd-C)、双(三苯基膦)二氯化钯(PdCl2(PPh3)2)、[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(PdCl2(dppf))、烯丙基氯化钯二聚体([PdCl(烯丙基)]2)、乙酸钯(Pd(OAc)2)和氯化钯(PdCl2)，其中三(二亚苄基丙酮)钯(Pd2(dba)3)是优选的。
本文中可用的反应溶剂示例为：甲苯，二甲基乙酰胺(DMA)，二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亚砜(DMSO)，二氯甲烷，二氯乙烷，水，乙酸乙酯，乙腈，包括异丙醇、甲醇、乙醇、丙醇和丁醇的低级醇，以及包括四氢呋喃(THF)、二噁烷、乙醚和1,2-二甲氧基乙烷的醚溶剂，其可以单独地或一起使用，并且仲丁醇在本文中是更优选的。
在反应之后，可以将反应混合物用滤膜过滤并且用有机溶剂洗涤。在滤液的浓缩之后获得的固体化合物4可以用于下一步骤而无需进一步纯化。
此时，反应溶剂示例为：甲苯，二甲基乙酰胺(DMA)，二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亚砜(DMSO)，二氯甲烷，二氯乙烷，水，乙酸乙酯，乙腈，包括异丙醇、甲醇、乙醇、丙醇和丁醇的低级醇，以及包括四氢呋喃(THF)、二噁烷、乙醚和1,2-二甲氧基乙烷的醚溶剂，其可以单独地或一起使用，并且EtOAc(乙酸乙酯)和MeOH(甲醇)在本文中是更优选的。
下一步骤(步骤2)为通过使在以上步骤1中制备的由化学式4表示的化合物在酸的存在下反应来制备由化学式1表示的化合物。
作为步骤2的优选的实例，将由化学式3表示的化合物溶解在二氯甲烷中，在室温下向其中添加TFA(三氟乙酸)。在反应4小时后，将溶剂除去。然后，将浓缩的混合物再次溶解在有机溶剂中。在室温下将碱添加至其中，接着反应14小时。
此时，本文中的碱可以选自由以下组成的组：无机碱，如碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾和氢化钠；和有机碱，如N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)、吡啶和三乙胺。所选择的碱可以以等量或过量、单独或组合使用。本文中，优选使用饱和碳酸钾。
在反应完成时，将反应产物在EtOAc(乙酸乙酯)中稀释，接着用水和盐水分步洗涤。将有机层经MgSO4(硫酸镁)干燥。然后，将反应混合物通过制备型HPLC来纯化，结果，获得固体化合物1。
本发明还提供一种药物组合物，其包含由化学式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐作为用于预防或治疗选自由癌症、退行性脑疾病和代谢性疾病组成的组中的疾病的活性成分。
以上由化学式1表示的化合物可以抑制蛋白激酶活性。
此时，蛋白激酶可以为ALK、ALK(C1156Y)、ALK(L1196M)、CAMK1B、CAMK1D、CHEK2、CLK1、CLK2、CLK3、CLK4、CSNK1A1、CSNK1A1L、CSNK1D、CSNK1E、CSNK1G2、CSNK1G3、DAPK1、DAPK2、DAPK3、DRAK2、DYRK1A、DYRK1B、DYRK2、ERK5、ERN1、GAK、HASPIN、INSRR、JNK1、JNK2、JNK3、KIT(V559D)、LATS2、LRRK2、LRRK2(G2019S)、LTK、MAPKAPK2、MEK1、MEK2、MEK3、MEK4、MYLK、NIK、PHKG1、PHKG2、PIP5K2C、PRKD1、PRKD2、PRKD3、RIPK5、ROCK1、ROCK2、RPS6KA4(Kin.Dom.2-C-末端)、RPS6KA5(Kin.Dom.2-C-末端)、RSK3(Kin.Dom.2-C-末端)、STK33、STK39、TSSK1B、TSSK3、TTK或YSK4。
本文中的退行性脑疾病可以为阿尔茨海默病、唐氏综合征、帕金森病、卢伽雷氏病、痴呆、亨廷顿舞蹈病、多发性硬化、近侧侧索硬化、卒中、中风或轻度认知缺损。
所述痴呆可以为阿尔茨海默痴呆、脑血管性痴呆、由头部损伤引起的痴呆、多发梗塞性痴呆、阿尔茨海默/多发梗塞性痴呆、或酒精性痴呆。
本文中的代谢性疾病可以为糖尿病、低血糖症、高胆固醇血症、高脂血症、血色素沉着病、淀粉样蛋白变性或卟啉症。
癌症可以为脑癌、脑肿瘤、良性星形细胞瘤、恶性星形细胞瘤、垂体腺瘤、脑膜瘤、脑淋巴瘤、少突神经胶质瘤、颅内癌、室管膜瘤、脑干肿瘤、头颈部肿瘤、喉癌、口咽癌、鼻腔/鼻窦癌、鼻咽癌、唾液腺癌、下咽癌、甲状腺癌、口腔癌、胸部肿瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胸腺癌、纵隔肿瘤、食管癌、乳腺癌、男性乳腺癌、腹部肿瘤、胃癌、肝癌、胆囊癌、胆管癌、胰腺癌、小肠癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌、膀胱癌、肾癌、男性生殖器肿瘤、阴茎癌、前列腺癌、女性生殖器肿瘤、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、子宫肉瘤、阴道癌、女性外生殖器细胞癌、女性尿道癌、或皮肤癌。退行性脑疾病可以为阿尔茨海默病、唐氏综合征、帕金森病、卢伽雷氏病、痴呆、亨廷顿舞蹈病、多发性硬化、近侧侧索硬化、卒中、中风或轻度认知缺损。此外，本文中的代谢性疾病可以为糖尿病、低血糖症、高胆固醇血症、高脂血症、血色素沉着病、淀粉样蛋白变性或卟啉症。
包含在本发明的药物组合物中的由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐可以口服或胃肠外给药并且可以以药物制剂的一般形式使用。即，可以将本发明的组合物通过与通常使用的稀释剂或者例如填充剂、补充剂(extender)、粘合剂、润湿剂、崩解剂和表面活性剂等赋形剂混合来制备用于口服或胃肠外给药。
用于口服给药的制剂示例为片剂、丸剂、硬/软胶囊剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、颗粒剂、酏剂和锭剂等。除了活性成分以外，这些制剂还可以包括稀释剂(例如，乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸)和润滑剂(例如，二氧化硅、滑石、硬脂酸盐及其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇)。片剂可以包含粘合剂如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，并且如果需要，其中可以额外包含例如淀粉、琼脂糖、藻酸或者其钠盐或共沸混合物等崩解剂和/或吸收剂、着色剂、调味剂和甜味剂。
包含由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物可以通过胃肠外给药，并且胃肠外给药包括皮下注射、静脉内注射、肌内注射或胸腔内注射(intrathoracic injection)。
为了将由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐制备为用于胃肠外给药的制剂，将由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐在水中与稳定剂或缓冲剂混合，从而生产溶液剂或混悬剂，然后将其配制为安瓿或小瓶。本文中的组合物可以是无菌的并且额外包含防腐剂、稳定剂、可润湿的粉末或乳化剂、用于渗透压的调节的盐和/或缓冲剂、以及其它在治疗上有用的物质，并且组合物可以通过常规的混合、制粒或包衣方法来配制。
包含由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物的有效剂量可以根据年龄、体重、性别、给药方法、健康状况和疾病的严重性来确定。基于体重为70kg的成年患者，剂量通常为0.1～1000mg/天并且优选1～500mg/天，其可以根据医生或药剂师的判断以一定时间间隔每天给药一次或数次。
包含由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物可以单独地或与外科手术、激素疗法、化学疗法和生物调节剂一起施用，从而预防和治疗DYRK1A相关疾病。
在实验例1和2中，证实了本发明的由化学式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐具有优异的抑制DYRK1A激酶的活性。此外，在实验例3中，证实了本发明的由化学式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐在细胞水平上具有优异的抑制DYRK1A磷酸化的活性。在实验例4中还证实了本发明的由化学式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐在抑制唐氏综合征的重要因子Tau的磷酸化方面是优异的。此外，在实验例5中还证实了本发明的由化学式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐在体内具有DYRK1A激酶活性抑制效果。
在实验例7中，证实了本发明的由化学式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐在阿尔茨海默病动物模型中具有优异的抑制Tau磷酸化的活性。在实验例8中还证实了本发明的由化学式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐在抑制DYRK1A蛋白活性方面是优异的。在实验例9中，证实了本发明的由化学式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐使作为阿尔茨海默病的原因之一的淀粉样蛋白斑块减少。在实验例10中，证实了本发明的由化学式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐改善由阿尔茨海默病引起的短期认知减退，并且在实验例11中还证实了本发明的由化学式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐改善由阿尔茨海默病引起的长期认知减退。
因此，包含本发明的由化学式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐的药物组合物和保健功能性食品组合物可以有效地用于DYRK1A相关疾病的治疗或预防。特别地，它们可以有效地用于阿尔茨海默病、痴呆或阿尔茨海默痴呆的预防、治疗或改善。
本发明还提供一种保健功能性食品组合物，其包含由化学式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分用于预防或改善选自由癌症、退行性脑疾病和代谢性疾病组成的组中的疾病。
由以上化学式1表示的化合物可以抑制蛋白激酶活性。
此时，蛋白激酶可以为ALK、ALK(C1156Y)、ALK(L1196M)、CAMK1B、CAMK1D、CHEK2、CLK1、CLK2、CLK3、CLK4、CSNK1A1、CSNK1A1L、CSNK1D、CSNK1E、CSNK1G2、CSNK1G3、DAPK1、DAPK2、DAPK3、DRAK2、DYRK1A、DYRK1B、DYRK2、ERK5、ERN1、GAK、HASPIN、INSRR、JNK1、JNK2、JNK3、KIT(V559D)、LATS2、LRRK2、LRRK2(G2019S)、LTK、MAPKAPK2、MEK1、MEK2、MEK3、MEK4、MYLK、NIK、PHKG1、PHKG2、PIP5K2C、PRKD1、PRKD2、PRKD3、RIPK5、ROCK1、ROCK2、RPS6KA4(Kin.Dom.2-C-末端)、RPS6KA5(Kin.Dom.2-C-末端)、RSK3(Kin.Dom.2-C-末端)、STK33、STK39、TSSK1B、TSSK3、TTK或YSK4。
本文中的退行性脑疾病可以为阿尔茨海默病、唐氏综合征、帕金森病、卢伽雷氏病、痴呆、亨廷顿舞蹈病、多发性硬化、近侧侧索硬化、卒中、中风或轻度认知缺损。
所述痴呆可以为阿尔茨海默痴呆、脑血管性痴呆、由头部损伤引起的痴呆、多发梗塞性痴呆、阿尔茨海默/多发梗塞性痴呆、或酒精性痴呆。
本文中的代谢性疾病可以为糖尿病、低血糖症、高胆固醇血症、高脂血症、血色素沉着病、淀粉样蛋白变性或卟啉症。
癌症可以为脑癌、脑肿瘤、良性星形细胞瘤、恶性星形细胞瘤、垂体腺瘤、脑膜瘤、脑淋巴瘤、少突神经胶质瘤、颅内癌、室管膜瘤、脑干肿瘤、头颈部肿瘤、喉癌、口咽癌、鼻腔/鼻窦癌、鼻咽癌、唾液腺癌、下咽癌、甲状腺癌、口腔癌、胸部肿瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胸腺癌、纵隔肿瘤、食管癌、乳腺癌、男性乳腺癌、腹部肿瘤、胃癌、肝癌、胆囊癌、胆管癌、胰腺癌、小肠癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌、膀胱癌、肾癌、男性生殖器肿瘤、阴茎癌、前列腺癌、女性生殖器肿瘤、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、子宫肉瘤、阴道癌、女性外生殖器细胞癌、女性尿道癌、或皮肤癌。退行性脑疾病可以为阿尔茨海默病、唐氏综合征、帕金森病、卢伽雷氏病、痴呆、亨廷顿舞蹈病、多发性硬化、近侧侧索硬化、卒中、中风或轻度认知缺损。此外，本文中的代谢性疾病可以为糖尿病、低血糖症、高胆固醇血症、高脂血症、血色素沉着病、淀粉样蛋白变性或卟啉症。
可以使用本发明的由化学式1表示的化合物作为食品添加剂。在该情况下，可以将本发明的由化学式1表示的化合物根据常规的方法以其原样添加或者与其它食品组分混合添加。活性成分的混合比例可以根据使用的目的(预防或改善)来调节。通常，本发明的化合物优选以食品或饮料的总重量的0.1～90重量份添加至食品或饮料中。然而，如果健康和卫生或者调节健康状况需要长期给药，则含量可以低于以上含量，但是较高的含量也是可以接受的，这是因为已证明本发明的化合物是非常安全的。
如其它饮料一样，本发明的保健饮料组合物可以额外包含各种香料或天然碳水化合物等。以上天然碳水化合物可以为以下中的一种：单糖，如葡萄糖和果糖；二糖，如麦芽糖和蔗糖；多糖，如糊精和环糊精；以及糖醇，如木糖醇、山梨糖醇和赤藓糖醇。此外，可以包含天然甜味剂(奇异果甜蛋白、甜叶菊提取物例如瑞鲍迪甙A(rebaudioside A)、甘草甜素等)和合成甜味剂(糖精、阿斯巴甜等)作为甜味剂。天然碳水化合物的含量在100g本发明的组合物中优选为1～20g并且更优选5～12g。
除了以上提及的成分以外，本发明的由化学式1表示的化合物还可以包含各种各样的营养素、维生素、矿物质(电解质)、包括天然香料和合成香料的香料、着色剂和补充剂(奶酪、巧克力等)、果胶酸及其盐、藻酸及其盐、有机酸、保护性胶体增粘剂、pH调节剂、稳定剂、防腐剂、甘油、醇类、用于添加至苏打水中的碳酸化剂等。本发明的由化学式1表示的化合物还可以包含可添加至蔬菜饮料中的天然果汁、水果饮料和果肉。
本发明还提供用于预防或治疗选自由癌症、退行性脑疾病和代谢性疾病组成的组中的疾病的方法，其包括将包含由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物或保健功能性食品组合物给予有需要的受试者的步骤。
此外，本发明提供以上包含由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物或保健功能性食品组合物用于预防或治疗选自由癌症、退行性脑疾病和代谢性疾病组成的组中的疾病的用途。
如以下实施例中所示，本发明的实际的和目前优选的实施方案是说明性的。
然而，将理解的是，本领域技术人员在考虑到本公开的情况下可以在本发明的精神和范围内作出修改和改进。
<制备例1-1>6-氯-4-(甲基氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈的制备
6-氯-4-(甲基氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈通过以下反应式2中示出的方法来制备。
[反应式2]
Figure BDA0002284997220000301
步骤1：将4,6-二氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0当量)溶解在DMF中，接着将温度降低至-10℃。将N-碘代琥珀酰亚胺(1.1当量)添加至混合物中，接着将温度升高至室温。将混合物搅拌1小时。在反应完成时，将冰水添加至其中以诱导沉淀。将形成的沉淀物过滤，结果，获得白色目标化合物(收率：100％)。
步骤2：将4,6-二氯-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0当量)溶解在DMF(0.5M)中，接着将温度降低至-78℃。将NaH(1.5当量)添加至以上混合物中，接着搅拌5分钟。在反应完成时，在-78℃下将SEM-Cl(1.2当量)添加至其中。然后，将反应混合物的温度升高至室温，接着搅拌1小时。将冰水添加至以上反应混合物中，接着用EtOAc(×3)萃取有机物质。将所收集的有机层用盐水洗涤并且将残余的水经MgSO4干燥。将混合物通过MPCL(EtOAc:Hex)来纯化，结果，获得白色固体目标化合物(收率：100％)。
步骤3：将4,6-二氯-3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0当量)溶解在EtOH中，在室温下向其中添加甲胺(5.0当量，在乙醇中35wt％)，接着在100℃下搅拌14小时。在反应完成时，将水添加至其中以诱导沉淀。将形成的沉淀物过滤，结果，获得目标化合物(收率：86％)。
步骤4：将6-氯-3-碘-N-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺(1.0当量)溶解在DMF(0.2M)中，在氮气气氛下向其中分步添加Pd(PPh3)4(0.15当量)和Zn(CN)2(2.0当量)，接着将温度升高至80℃。在反应14小时之后，将反应混合物冷却至室温并且用EtOAc稀释。将有机层用饱和NaHCO3和盐水分步洗涤，并且将残余的水经MgSO4干燥。将混合物通过MPCL(EtOAc:Hex)来纯化，结果，获得黄色固体目标化合物(6-氯-4-(甲基氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈)(收率：57％)。
<制备例1-2>6-氯-4-(乙基氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈的制备
6-氯-4-(乙基氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈通过与<制备例1-1>中描述的方法类似的方式来制备(收率：56％)。
<制备例1-3>6-氯-4-(丙基氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈的制备
6-氯-4-(丙基氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈通过与<制备例1-1>中描述的方法类似的方式来制备(收率：67％)。
<制备例1-4>6-氯-4-(2-甲氧基乙基氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈的制备
6-氯-4-(2-甲氧基乙基氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈通过与<制备例1-1>中描述的方法类似的方式来制备(收率：67％)。
Figure BDA0002284997220000321
<制备例1-5>6-氯-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈的制备
6-氯-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈通过与<制备例1-1>中描述的方法类似的方式来制备(收率：67％)。
Figure BDA0002284997220000322
<制备例2-1>6-氯-4-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈的制备
6-氯-4-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈通过以下反应式3中示出的方法来制备。
[反应式3]
Figure BDA0002284997220000331
步骤1：将4,6-二氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0当量)溶解在DMF中，接着将温度降低至-10℃。将N-碘代琥珀酰亚胺(1.1当量)添加至混合物中，接着将温度升高至室温。将混合物搅拌1小时。在反应完成时，将冰水添加至其中以诱导沉淀。将形成的沉淀物过滤，结果，获得白色目标化合物(收率：100％)。
步骤2：将4,6-二氯-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0当量)溶解在DMF(0.5M)中，接着将温度降低至-78℃。将NaH(1.5当量)添加至以上混合物中，接着搅拌5分钟。在反应完成时，在-78℃下将SEM-Cl(1.2当量)添加至其中。然后，将反应混合物的温度升高至室温，接着搅拌1小时。将冰水添加至以上反应混合物中，接着用EtOAc(×3)萃取有机物质。将所收集的有机层用盐水洗涤并且将残余的水经MgSO4干燥。将混合物通过MPCL(EtOAc:Hex)来纯化，结果，获得白色固体目标化合物(收率：100％)。
步骤3：将4,6-二氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0当量)溶解在甲醇(0.1M)中，在室温下向其中添加Na碎片。将混合物的温度升高至90℃，然后回流14小时。在反应完成时，将反应混合物的温度降低至室温并且将水添加至其中以诱导沉淀。将形成的沉淀物过滤，结果，获得白色目标化合物(收率：80％)。
步骤4：在室温下将6-氯-3-碘-4-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0当量)溶解在DMF(0.2M)中，在氮气气氛下向其中分步添加Pd(PPh3)4(0.15当量)和Zn(CN)2(2.0当量)，接着将温度升高至80℃。在反应14小时之后，将反应混合物冷却至室温并且用EtOAc稀释。将有机层用饱和NaHCO3和盐水分步洗涤，并且将残余的水经MgSO4干燥。将混合物通过MPCL(EtOAc:Hex)来纯化，结果，获得黄色固体目标化合物(6-氯-4-(甲基氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈)(收率：57％)。
<制备例2-2>6-氯-4-乙氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈的制备
6-氯-4-乙氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈通过与<制备例2-1>中描述的方法类似的方式来制备(收率：67％)。
Figure BDA0002284997220000341
<制备例2-3>6-氯-4-(1-甲基环丙氧基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈的制备
6-氯-4-(1-甲基环丙氧基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈通过与<制备例2-1>中描述的方法类似的方式来制备(收率：67％)。
<制备例3-1>6-氯-N-甲基-3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺的制备
6-氯-4-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈通过以下反应式4中示出的方法来制备。
[反应式4]
Figure BDA0002284997220000351
步骤1：将4,6-二氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0当量)溶解在DMF中，接着将温度降低至-10℃。将N-碘代琥珀酰亚胺(1.1当量)添加至混合物中，接着将温度升高至室温。将混合物搅拌1小时。在反应完成时，将冰水添加至其中以诱导沉淀。将形成的沉淀物过滤，结果，获得白色目标化合物(收率：100％)。
步骤2：将4,6-二氯-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0当量)溶解在DMF(0.5M)中，接着将温度降低至-78℃。将NaH(1.5当量)添加至以上混合物中，接着搅拌5分钟。在反应完成时，在-78℃下将SEM-Cl(1.2当量)添加至其中。然后，将反应混合物的温度升高至室温，接着搅拌1小时。将冰水添加至以上反应混合物中，接着用EtOAc(×3)萃取有机物质。将所收集的有机层用盐水洗涤并且将残余的水经MgSO4干燥。将混合物通过MPCL(EtOAc:Hex)来纯化，结果，获得白色固体目标化合物(收率：100％)。
步骤3：将4,6-二氯-3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0当量)溶解在EtOH中，在室温下向其中添加甲胺(5.0当量，在乙醇中35wt％)。将混合物在100℃下搅拌14小时。在反应完成时，将水添加至其中以诱导沉淀。将形成的沉淀物过滤，结果，获得目标化合物(收率：86％)。
步骤4：将二颈圆底烧瓶用氮气来填充，向其中添加CuI(5.0当量)和KF(5.0当量)。将混合物的温度升高至150℃，接着在减压下搅拌2小时。在反应完成时，将温度降低至室温。在氮气的存在下使用注射器将溶解在DMF/NMP(1:1)中的三甲基(三氟甲基)硅烷(5.0当量)添加至其中。在反应30分钟之后，使用注射器将溶解在DMF/NMP(1:1)中的6-氯-3-碘-N-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺(1.0当量)添加至其中，接着在45℃下反应48小时。在反应完成时，将水添加至反应物中从而诱导沉淀，并且通过过滤来除去形成的沉淀物。用EtOAc(×3)从所收集的滤液中萃取有机物质。将所收集的有机层用盐水洗涤并且将残余的水经Na2SO4干燥。将混合物通过MPCL(EtOAc:Hex)来纯化，结果，获得白色固体目标化合物(收率：58％)。
<制备例3-2>6-氯-N-乙基-3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺的制备
6-氯-N-乙基-3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺通过与<制备例3-1>中描述的方法类似的方式来制备(收率：67％)。
Figure BDA0002284997220000361
<制备例3-3>6-氯-N-(2-甲氧基乙基)-3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺的制备
6-氯-N-(2-甲氧基乙基)-3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺通过与<制备例3-1>中描述的方法类似的方式来制备。
Figure BDA0002284997220000362
<实施例1>根据本发明的化合物的制备1
根据本发明的吡咯并吡啶衍生物化合物通过以下反应式5中示出的方法来制备。
[反应式5]
Figure BDA0002284997220000371
步骤1：将在<制备例1-1>中制备的6-氯-4-(甲基氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(1.0当量)、(4-氨基-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮(1.0当量)和K2CO3(5.0当量)溶解在sec-BuOH(0.1M)中，接着超声处理1分钟从而除去气体。在100℃下将Pd2(dba)3(0.1当量)和Xphos(0.1当量)添加至反应混合物中，接着反应2小时。在反应完成时，将反应混合物用硅藻土过滤然后用EtOAc和MeOH洗涤。将获得的滤液浓缩，结果，获得黄色固体目标化合物(6-(2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)-4-(甲基氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈)。
步骤2：将在以上步骤1中制备的6-(2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)-4-(甲基氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(1.0当量)溶解在CH2Cl2(0.05M)中，在室温下向其中添加TFA(100当量)。在反应4小时之后，将溶剂除去。将浓缩的反应混合物再次溶解在THF(0.03M)中，在室温下向其中添加饱和Na2CO3(0.03M)，接着反应14小时。在反应完成时，将所得产物在EtOAc中稀释，然后用水和盐水分步洗涤。将有机层经MgSO4干燥。将混合物通过制备型HPLC来纯化，结果，获得黄色固体目标化合物(6-(2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)-4-(甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈)(收率：67％)。
<实施例2>～<实施例105>根据本发明的化合物的制备2
使用<制备例1-1>～<制备例1-5>、<制备例2-1>～<制备例2-3>和<制备例3-1>～<制备例3-3>的化合物，通过与实施例1中描述的方法类似的方式来制备本发明的吡咯并吡啶衍生物。实施例1～105的化合物的化学结构式在以下表1～3中示出。化合物名称、H1 NMR数据、收率和HPLC结果总结在以下表4中。
[表1]
Figure BDA0002284997220000381
Figure BDA0002284997220000391
Figure BDA0002284997220000401
[表2]
Figure BDA0002284997220000402
Figure BDA0002284997220000411
Figure BDA0002284997220000421
[表3]
Figure BDA0002284997220000451
[表4]
Figure BDA0002284997220000452
Figure BDA0002284997220000461
Figure BDA0002284997220000471
Figure BDA0002284997220000481
Figure BDA0002284997220000491
Figure BDA0002284997220000501
Figure BDA0002284997220000511
Figure BDA0002284997220000521
Figure BDA0002284997220000531
Figure BDA0002284997220000541
Figure BDA0002284997220000551
Figure BDA0002284997220000561
Figure BDA0002284997220000571
Figure BDA0002284997220000581
Figure BDA0002284997220000591
Figure BDA0002284997220000601
Figure BDA0002284997220000611
Figure BDA0002284997220000621
<实验例1>根据本发明的化合物的酶活性抑制效果的评价1
进行以下实验以评价本发明的化合物对DYRK1A激酶的抑制活性。
特别地，将底物添加至碱性反应缓冲液(20mM Hepes(pH 7.5)、10mM MgCl2、1mMEGTA、0.02％Brij35、0.02mg/ml BSA、0.1mM Na3VO4、2mM DTT、1％DMSO)中，向其中添加反应所需的辅因子。然后，将DYRK1A激酶添加至其中，接着充分混合。通过使用声学技术(Echo550；纳升范围)将实施例的各化合物添加至其中。使混合物在室温下静置20分钟，然后添加33P-ATP(比活性10mCi/ml)以引发反应。在室温下反应2小时之后，在P81交换纸上进行点样(spotting)。在反应完成时，使用滤器结合法(filter-binding method)来检测激酶活性。
将实施例1、2、4、5、10、23、27、53、56、57、59、60、61、63、65和67的化合物对DYRK1A的抑制活性总结在以下表5中。
将计算的激酶的IC50值如下来分类并且在以下表5中示出：
等级A：小于10nM，
等级B：10～100nM，和
等级C：大于100nM。
[表5]
实施例 DYRK1A(μM)
1 C
2 A
4 C
5 B
10 A
23 C
27 C
53 B
56 A
57 A
59 A
60 B
61 A
63 A
65 A
67 A
如表5中所示，当用本发明的化合物处理时，使DYRK1A的浓度显著地降低至0.01μM以下。因此，由于本发明的化合物在抑制DYRK1A表达方面是优异的，因此它们可以有效地用于DYRK1A相关疾病的治疗或预防。
<实验例2>根据本发明的化合物的酶活性抑制效果的评价2
为了评价本发明的实施例2、54、55、69、70、71、64、66、72、73、74、75、77、78、79、87、88、89、90、91、92、93、94和95的化合物对DYRK1A激酶的抑制活性，使用LanthaSceenTM Eu如下来进行DYRK1A激酶结合实验。
首先，将10个浓度(以3倍来连续稀释的9个浓度、和DMSO)的各化合物在1X激酶缓冲液A(Invitrogen，PV6135)中稀释至最终浓度的三倍。将稀释的化合物添加至384孔白色酶联板(assay plate)(Corning，4513)中(5μL/孔)。
然后，将LanthaScreenTM Eu-抗GST抗体(Invitrogen，PV5594)和DYRK1A(Invitrogen，PV3785)稀释，以使其在1X激酶缓冲液A中的最终浓度分别为6nM和15nM，从而制备抗体/激酶混合溶液。将该抗体/激酶混合溶液添加至其中将稀释的化合物以5μL/孔的浓度上样的酶联板中。此时，抗体和DYRK1A的最终浓度分别为2nM和5nM。
接下来，将激酶示踪剂236溶液(Invitrogen，PV5592)在1X激酶缓冲液A中稀释，从而使浓度为45nM。将该稀释的溶液以5μL/孔的浓度添加至酶联板中。此时，激酶示踪剂236的最终浓度为15nM，并且激酶示踪剂236的Kd值通过示踪剂滴定分析来确定。
最后，在室温下反应1小时之后，使用Synergy neo(BioTek)测量荧光(激发340nm、激酶示踪剂发射665nm、LanthaScreenTM Eu-抗GST抗体发射620nm)。基于测量的值来计算发射比(激酶示踪剂发射÷抗体发射)，其以剂量-反应曲线示出。然后，计算IC50。
将实施例52、54、55、69、70、71、64、66、72、73、74、75、77、78、79、87、88、89、90、91、92、93、94和95的各化合物的IC50值总结在以下表6中。
将计算的激酶的IC50值如下来分类并且在以下表6中示出：
等级A：小于10nM,
等级B：10～100nM，和
等级C：大于100nM。
[表6]
Figure BDA0002284997220000641
Figure BDA0002284997220000651
如表6中所示，本发明的化合物对于DYRK1A的IC50值为0.1μM以下，表明本发明的化合物具有优异的抑制DYRK1A表达的活性。
因此，由于本发明的化合物在抑制DYRK1A表达方面是优异的，因此它们可以有效地用于DYRK1A相关疾病的治疗或预防。
<实验例3>根据本发明的化合物的钙调神经磷酸酶/NFAT信号转导抑制活性
为了研究根据本发明的化合物的细胞内DYRK1A抑制效果，进行DYRK1A高依赖性钙调神经磷酸酶/NFAT信号转导实验。
NFATc转录因子通常作为磷酸化蛋白存在于细胞质中。此时，随着Ca2+浓度增加，通过Ca2+依赖性蛋白磷酸酶钙调神经磷酸酶使NFATc脱磷酸化，并且NFATc进入细胞核中。
细胞核中的NFATc可以与伴侣蛋白NFATn形成转录复合物，并且可以结合至靶基因启动子从而诱导靶基因的表达。此时，DYRK1A使NFATc反向磷酸化，从而抑制NFATc向细胞核的迁移，导致靶基因表达的抑制。
基于以上事实，使用在对于测量NFATc转录活性有用的启动子中包含NFAT响应元件(NFAT-RE)的荧光素酶报告基因来定量地测量候选化合物对DYRK1A的抑制效果。
特别地，NFAT-RE-荧光素酶报告基因和DYRK1A在293T细胞中过表达。24小时之后，将细胞用IM和PMA(佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯)处理。在用候选化合物处理12小时之后，使用One-Glo试剂(Promega)来测量荧光素酶活性。
图1a为示出受到实施例53、54、55、56和57的化合物影响的DYRK1A的荧光素酶活性的图。
图1b为示出受到实施例58、59、60、61、62、63、64、65、66、67和68的化合物影响的DYRK1A的荧光素酶活性的图。
如图1a和图1b中所示，当用本发明的化合物处理时，与在用单独的DMSO处理时相比，使DYRK1A的荧光素酶活性显著地增加。因此，证实了本发明的化合物能够有效地抑制钙调神经磷酸酶/NFAT信号转导，表明它们可以有效地用于DYRK1A相关疾病的治疗或预防。
<实验例4>根据本发明的化合物对Tau的磷酸化的抑制效果
为了研究根据本发明的化合物的DYRK1A抑制活性，通过K1来证实作为DYRK1A的代表性底物蛋白并且同时为阿尔茨海默病和唐氏综合征的关键因素的Tau的磷酸化。
Tau为微管相关蛋白。DYRK1A主要使Tau蛋白的Thr212磷酸化，并且在显示DYRK1A的过表达的唐氏综合征小鼠模型的海马组织中清楚地观察到该磷酸化。
特别地，将293T细胞以5×105个细胞的密度在6孔板中培养12小时，接着用各自1μg的Tau和表达DYRK1A的DNA共转染。在24小时的温育之后，将实施例53的化合物分别以0.001μM、0.01μM、0.1μM和1μM的浓度添加至其中，接着培养6小时。然后，将细胞回收并且破碎，从而获得包含293T细胞的总蛋白的细胞提取物。
将总蛋白在SDS-PAGE上展开并且转印至0.45μm聚偏二氟乙烯转移膜(GEHealthcare，USA)，接着用5％脱脂乳封闭。将一抗抗Tau抗体(Thermo)、抗pTau(T212)抗体(Invitrogen)和抗DYRK1A抗体(Santa Cruz)以1：1000的比例在包含5％脱脂乳的tris缓冲盐水吐温-20(TBST)中稀释，并且添加至转移膜，接着反应过夜。
然后，将膜用TBST洗涤4次，每次10分钟，接着与二抗反应。在反应完成时，将膜用TBST洗涤4次，每次10分钟。使用WEST-ZOL plus免疫印迹检测系统(iNtRONBiotechnology，USA)和LAS-4000图像分析仪(Fuji Film，Japan)来检测转移膜上的蛋白的磷酸化水平。
关于对照，使用其它DYRK1A抑制剂骆驼蓬碱和CX-4945进行相同的实验。作为用于比较表达水平的对照，使用抗hnRNP A1抗体(Gideon Dreyfuss，University ofPennsylvania，USA)和抗GAPDH抗体作为一抗，通过与上述相同的方式来证实hnRNPA1和GAPDH的表达。
图2a为示出细胞中对于各浓度的实施例57的化合物的Tau、hnRNPA1和GAPDH抑制实验结果的照片。
图2b为示出细胞中在实施例57的化合物的各浓度下的Tau抑制率的图。
如图2a和图2b中所示，当用本发明的化合物处理细胞时，有效地抑制Tau磷酸化。因此，证实了本发明的化合物能够有效地抑制Tau磷酸化，表明其可以有效地用于DYRK1A相关疾病的治疗或预防。
<实验例5>根据本发明的化合物在体内的DYRK1A抑制效果的评价
1.神经发育障碍果蝇模型的胚胎的观察
为了研究本发明的化合物在体内的DYRK1A抑制效果，使用过表达minibrain基因的黑腹果蝇模型来进行胚胎神经系统结构分析。Minibrain为DYRK1A的同源基因。已知缺乏minibrain基因的突变果蝇显示神经发育障碍，导致较小的脑表型(brain phenotype)。
为了使用果蝇体内模型来证实本发明的化合物的DYRK1A抑制效果，首先将minibrain(mnb)基因(DYRK1A的果蝇同源基因)克隆，然后使用UAS/Gal4系统诱导组织特异性过表达。
特别地，用UAS-Minibrain表达载体转化的果蝇通过P因子介导的种系转化来制备。这些转化的果蝇用于与各种组织特异性启动子系(promoter line)进行交配。
首先，通过使用UAS/Gal4系统，使用果蝇神经系统特异性elav-Gal4启动子系使minibrain在神经系统中过表达。收集在变为1龄幼虫之前24小时以内的F1代胚胎并且将其用4％福尔马林固定。然后，使突触囊泡蛋白(synaptobrevin)-GFP(可以证实神经系统的结构的荧光蛋白)共表达并且用荧光共聚焦显微镜观察，从而分析神经系统的结构和形态学。
图3a为野生型果蝇胚胎的荧光共聚焦显微照片，
图3b为患有minibrain过表达神经发育异常的果蝇胚胎的荧光共聚焦显微照片，并且
图3c为在交配之前用实施例57的化合物处理7天的亲本所生的患有minibrain过表达神经发育异常的果蝇胚胎的荧光共聚焦显微照片。
与图3a中示出的正常野生型果蝇胚胎相比，如图3b中证实的，中枢和周围神经系统的发育不全由minibrain的过表达引起。
另一方面，与图3b中示出的果蝇胚胎相比，当用本发明的化合物共同处理时，如图3c中证实的，使周围神经系统的发育不全显著地减少。
因此，证实了根据本发明的化合物在体内对DYRK1A具有优异的抑制效果。因此，本发明的化合物可以有效地用于DYRK1A相关疾病的预防或治疗。
2.显示脉发育异常的果蝇翅膀的观察
为了证实根据本发明的化合物在体内的DYRK1A抑制效果，观察在翅膀中特异性地过表达minibrain基因的果蝇模型的翅膀。
首先，为了产生在翅膀中特异性过表达minibrain的果蝇，使UAS-Minibrain转化的果蝇与翅膀特异性启动子MS1096-Gal4转化的果蝇交配，从而产生F1代。
接下来，使用果蝇DYRK1A/minibrain抑制剂发现模型来证实改善翅膀缺陷的效果，从而验证根据本发明的化合物的DYRK1A抑制效果。制备以10μM的浓度补充有化合物的培养基，在其中培养在翅膀中特异性过表达minibrain的果蝇的胚胎，接着研究翅膀表型。
图4a为对照组和在翅膀中特异性地过表达minibrain的果蝇的翅膀的照片，并且
图4b为示出本发明的实施例58、59、60、61、62、63、64、65、66和67的化合物对翅脉发育异常的抑制效果的图。
如图4a中所示，至少90％的F1代(MS1096>2xmnb)在L5脉中显示发育异常(短翅脉表型)。
如图4b中所示，证实了根据本发明的化合物显示优异的对翅脉发育异常的抑制效果。特别地，证实了实施例58(47.9％)、实施例62(47.7％)和实施例63(43.8％)的化合物显著地抑制翅脉发育异常。
3.小鼠胰腺β-细胞增殖的观察
已知在将人β-细胞用抑制DYRK1A的骆驼蓬碱处理时，通过借助抑制已知为DYRK1A的磷酸化底物的NFAT的磷酸化而使转录因子活性增加来促进β-细胞的增殖。为了证实本发明的化合物在体内的DYRK1A抑制效果，进行实验以考察小鼠胰腺β-细胞的细胞增殖。
特别地，从8周龄的小鼠提取胰腺胰岛组织(Langerhans islet tissue)，接着在补充有10％FCS(胎牛血清)、5.5mM葡萄糖和1％青霉素-链霉素的RPMI1640培养基中培养24小时。
接下来，为了将β-细胞作为单个细胞从胰岛中分离，将细胞用PBS洗涤两次，接着离心。将所收集的细胞在补充有1mg/ml的胰蛋白酶的培养基中在37℃下放置10分钟。使用移液管每10秒将细胞振荡一次，共持续5分钟。通过添加包含10％FCS(胎牛血清)、5.5mM葡萄糖和1％青霉素-链霉素的RPMI1640来终止胰蛋白酶反应，接着离心以收集单个细胞。
然后，将单个细胞上样在层粘连蛋白包被的盖玻片上并且使其稳定24小时。将细胞在包含本发明的化合物的培养基中培养72小时。使用对于证实细胞分裂有用的Ki-67抗体和对于确认β-细胞有用的胰岛素抗体进行免疫荧光染色。在Olympus F-1000共聚焦荧光显微镜下将用Ki-67/胰岛素双染色的细胞计数，从而研究细胞增殖。
图5a为对照组的免疫荧光染色共聚焦荧光显微照片，
图5b为用骆驼蓬碱处理的小鼠的免疫荧光染色共聚焦荧光显微照片，
图5c为用实施例57的化合物处理的小鼠的免疫荧光染色共聚焦荧光显微照片，并且
图5d为示出各小鼠模型的细胞数的图。
如图5a和图5b中所示，当用骆驼蓬碱处理时，细胞增殖是活跃的。
如图5c中所示，当用实施例57的化合物处理时，细胞增殖也是活跃的。
此外，如图5d中所示，通过细胞的定量测量证实，实施例57的化合物的处理使细胞数增加了多达5倍。
通过以上各体内实验证实，本发明的化合物能够有效地抑制DYRK1A的表达。因此，由于本发明的化合物有效地抑制DYRK1A的表达，因此其可以有效地用于DYRK1A相关疾病的治疗和预防。
<实验例6>根据本发明的化合物的激酶抑制活性的评价
进行以下实验以评价本发明的化合物抑制很多酶的活性。
特别地，在所有本发明的这些化合物中选择实施例18和57的化合物。要求DiscoverX Co.测量酶(激酶)选择性，并且使用scanMAXTM激酶分析平台(assay panel)来进行实验。
此时，处理各酶的药物的浓度为在DMSO中1μM，并且对照百分比(％对照)通过以下等式1来确定。结果在以下表7中示出。
[等式1]
(实施例化合物-阳性对照)/(阴性对照-阳性对照)×100
本文中，阳性对照表示显示％对照为0％的化合物，并且阴性对照表示显示％对照为100％的DMSO。本发明中的酶选择性如下来定义：当用于各酶的％对照小于35％(<35％)时，判断化合物对相应的酶具有活性。
[表7]
Figure BDA0002284997220000711
Figure BDA0002284997220000721
Figure BDA0002284997220000731
Figure BDA0002284997220000741
Figure BDA0002284997220000751
Figure BDA0002284997220000761
Figure BDA0002284997220000771
Figure BDA0002284997220000781
如表7中所示，本发明的化合物对于例如如下的激酶显示小于35％的％对照：ALK、ALK(C1156Y)、ALK(L1196M)、CAMK1B、CAMK1D、CHEK2、CLK1、CLK2、CLK3、CLK4、CSNK1A1、CSNK1A1L、CSNK1D、CSNK1E、CSNK1G2、CSNK1G3、DAPK1、DAPK2、DAPK3、DRAK2、DYRK1A、DYRK1B、DYRK2、ERK5、ERN1、GAK、HASPIN、INSRR、JNK1、JNK2、JNK3、KIT(V559D)、LATS2、LRRK2、LRRK2(G2019S)、LTK、MAPKAPK2、MEK1、MEK2、MEK3、MEK4、MYLK、NIK、PHKG1、PHKG2、PIP5K2C、PRKD1、PRKD2、PRKD3、RIPK5、ROCK1、ROCK2、RPS6KA4(Kin.Dom.2-C-末端)、RPS6KA5(Kin.Dom.2-C-末端)、RSK3(Kin.Dom.2-C-末端)、STK33、STK39、TSSK1B、TSSK3、TTK和YSK4。以上结果表明，本发明的化合物具有抑制以上列出的酶的活性，证实了本发明的化合物对于与以上列出的酶相关的疾病的可用性。
因此，可以有效地使用本发明的吡咯并吡啶衍生物化合物作为用于与如下相关的疾病的治疗或预防的药物组合物：ALK、ALK(C1156Y)、ALK(L1196M)、CAMK1B、CAMK1D、CHEK2、CLK1、CLK2、CLK3、CLK4、CSNK1A1、CSNK1A1L、CSNK1D、CSNK1E、CSNK1G2、CSNK1G3、DAPK1、DAPK2、DAPK3、DRAK2、DYRK1A、DYRK1B、DYRK2、ERK5、ERN1、GAK、HASPIN、INSRR、JNK1、JNK2、JNK3、KIT(V559D)、LATS2、LRRK2、LRRK2(G2019S)、LTK、MAPKAPK2、MEK1、MEK2、MEK3、MEK4、MYLK、NIK、PHKG1、PHKG2、PIP5K2C、PRKD1、PRKD2、PRKD3、RIPK5、ROCK1、ROCK2、RPS6KA4(Kin.Dom.2-C-末端)、RPS6KA5(Kin.Dom.2-C-末端)、RSK3(Kin.Dom.2-C-末端)、STK33、STK39、TSSK1B、TSSK3、TTK或YSK4。
<实验例7>在阿尔茨海默病动物模型中本发明的化合物的Tau磷酸化抑制活性的评价
进行以下实验以研究在阿尔茨海默病动物模型中本发明的实施例57的化合物对Tau磷酸化的效果。
特别地，对5只FAD小鼠每天经由i.p.注射给予本发明的实施例57的化合物(20mg/kg)或溶媒(未处理组)，持续2周。2周后，使用AT180(Tau磷酸化抗体中的一种)进行免疫组织化学，结果，获得共聚焦显微镜图像。使用Image J软件进行对图像的定量分析。结果在图6中示出。
图6显示在阿尔茨海默病动物模型中化合物的Tau磷酸化抑制活性的评价结果。图6a：用溶媒(未处理组)或实施例57的化合物处理的阿尔茨海默病动物模型的大脑皮层的免疫荧光染色共聚焦荧光显微照片(DAPI：用DAPI(4′,6-二脒基-2-苯基吲哚)染色的免疫荧光图像，AT180：使用AT180抗体通过免疫组织化学获得的图像，合并：通过使DAPI图像与AT180图像重叠获得的图像，放大：通过将AT180图像放大获得的图像)，图6b：示出用溶媒(未处理组)或实施例57的化合物处理的阿尔茨海默病动物模型的大脑皮层中的AT180的免疫反应性的图，图6c：用溶媒(未处理组)或实施例57的化合物处理的阿尔茨海默病动物模型的大脑皮层的免疫荧光染色共聚焦荧光显微照片(DAPI：用DAPI(4′,6-二脒基-2-苯基吲哚)染色的免疫荧光图像，AT180：使用AT180抗体通过免疫组织化学获得的图像，放大(CA1)：AT180图像的海马的CA1(海马角，其中海马开始并且形成长期记忆的区域)的放大图像，放大(DG)：AT180图像的海马的DG(齿状回，其中海马结束并且形成新的记忆的区域)的放大图像)，图6d：示出用溶媒(未处理组)或实施例57的化合物处理的阿尔茨海默病动物模型的CA1(海马角)中的AT180的免疫反应性的图，图6e：示出用溶媒(未处理组)或实施例57的化合物处理的阿尔茨海默病动物模型的DG(齿状回)中的AT180的免疫反应性的图。
如图6中所示，证实了在腹膜内给予20mg/kg的本发明实施例57的化合物的小鼠的海马中，AT180的免疫反应性显著地降低(溶媒对#57(20mg/kg)：*p<0.05，**p<0.001)。然而，与用溶媒处理的组(未处理组)相比，大脑皮层区域中的AT180的免疫反应性没有显著的变化。
从以上结果，证实本发明的由化学式1表示的化合物能够减轻阿尔茨海默病的症状。
<实验例8>在阿尔茨海默病动物模型中评价由本发明的化合物导致的DYRK1A蛋白的变化
进行以下实验以研究本发明的实施例57的化合物在阿尔茨海默病动物模型中对靶基因DYRK1A蛋白的影响。
特别地，对5只FAD小鼠每天经由i.p.注射给予本发明的实施例57的化合物(20mg/kg)或溶媒(未处理组)，持续2周。2周后，使用DYRK1A进行免疫组织化学，结果，获得了共聚焦显微镜图像。使用Image J软件进行对图像的定量分析。结果在图7中示出。
图7显示阿尔茨海默病动物模型中由本发明的化合物导致的DYRK1A蛋白的变化。图7a：用溶媒(未处理组)或实施例57的化合物处理的阿尔茨海默病动物模型的大脑皮层的免疫荧光染色共聚焦荧光显微照片(DAPI：用DAPI(4′,6-二脒基-2-苯基吲哚)染色的免疫荧光图像，DYRK1A：使用DYRK1A蛋白通过免疫组织化学获得的图像，合并：通过使DAPI图像与DYRK1A图像重叠获得的图像，放大：通过将DYRK1A图像放大获得的图像)，图7b：示出用溶媒(未处理组)或实施例57的化合物处理的阿尔茨海默病动物模型的大脑皮层中的DYRK1A的免疫反应性的图，图7c：用溶媒(未处理组)或实施例57的化合物处理的阿尔茨海默病动物模型的大脑皮层的免疫荧光染色共聚焦荧光显微照片(DAPI：用DAPI(4′,6-二脒基-2-苯基吲哚)染色的免疫荧光图像，DYRK1A：使用DYRK1A蛋白通过免疫组织化学获得的图像，放大(CA1)：DYRK1A图像的海马的CA1(海马角，其中海马开始并且形成长期记忆的区域)的放大图像，放大(DG)：DYRK1A图像的海马的DG(齿状回，其中海马结束并且形成新的记忆的区域)的放大图像)，图7d：示出用溶媒(未处理组)或实施例57的化合物处理的阿尔茨海默病动物模型的CA1(海马角)中的DYRK1A的免疫反应性的图，图7e：示出用溶媒(未处理组)或实施例57的化合物处理的阿尔茨海默病动物模型的DG(齿状回)中的DYRK1A的免疫反应性的图。
如图7中所示，证实了在腹膜内给予20mg/kg的本发明的实施例57的化合物的小鼠中，DYRK1A的免疫反应性不仅在大脑皮层中显著地降低，而且在海马的CA1和DG区域中也显著地降低(溶媒对#57(20mg/kg)：***p<0.0001)。
从以上结果，证实本发明的由化学式1表示的化合物能够减轻阿尔茨海默病的症状。
<实验例9>在阿尔茨海默病动物模型中评价由本发明的化合物导致的淀粉样蛋白斑块的变化
进行以下实验以研究在阿尔茨海默病动物模型中本发明的实施例57的化合物对作为引起阿尔茨海默病的关键因素之一的淀粉样蛋白斑块的影响。
特别地，对5只FAD小鼠每天经由i.p.注射给予本发明的实施例57的化合物(20mg/kg)或溶媒(未处理组)，持续2周。2周后，使用能够检测淀粉样蛋白斑块的4G8抗体进行免疫组织化学，结果，获得了共聚焦显微镜图像。使用Image J软件进行对图像的定量分析。结果在图8中示出。
图8显示阿尔茨海默病动物模型中由实施例57的化合物导致的淀粉样蛋白斑块的变化。图8a：用溶媒(未处理组)或实施例57的化合物处理的阿尔茨海默病动物模型的大脑皮层和海马的免疫荧光染色共聚焦荧光显微照片(DAPI：用DAPI(4′,6-二脒基-2-苯基吲哚)染色的免疫荧光图像，4G8：使用4G8抗体通过免疫组织化学获得的图像，合并：通过使DAPI图像与4G8图像重叠获得的图像)，图8b：示出用溶媒(未处理组)或实施例57的化合物处理的阿尔茨海默病动物模型的大脑皮层中的4G8的淀粉样蛋白斑块的数量变化的图，图8c：示出用溶媒(未处理组)或实施例57的化合物处理的阿尔茨海默病动物模型的CA1(海马角)中的4G8的淀粉样蛋白斑块的数量变化的图，图8d：示出用溶媒(未处理组)或实施例57的化合物处理的阿尔茨海默病动物模型的DG(齿状回)中的4G8的淀粉样蛋白斑块的数量变化的图。
如图8中所示，证实了在腹膜内给予20mg/kg的本发明的实施例57的化合物的小鼠中，淀粉样蛋白斑块的数量不仅在大脑皮层中显著地减少，而且在海马的DG区域中也显著地减少(溶媒对20mg/kg：***p<0.0001)。然而，在海马的CA区域中，与未处理组相比，淀粉样蛋白斑块的数量没有大幅减少。
从以上结果，证实本发明的由化学式1表示的化合物能够减轻阿尔茨海默病的症状。
<实验例10>通过行为试验(Y迷宫)评价本发明的化合物的短期认知改善效果
进行以下实验以研究在阿尔茨海默病动物模型中本发明的实施例57的化合物能否改善短期认知功能。
特别地，对5只FAD小鼠每天经由i.p.注射给予本发明的实施例57的化合物(20mg/kg)或溶媒(未处理组)，持续2周。然后，将小鼠放置在由呈120°邻接的三个臂形成的Y迷宫中，并且将每个臂依次举起5分钟以计算交替三臂(alternation triplet)的数量，从而观察小鼠对它们访问的地方的记忆程度。
用于Y迷宫试验的装置由三个臂形成。每个臂的长度为42cm，其宽度为3cm并且高度为12cm。三个臂之间的接触角为120°。所有实验装置均由黑色聚乙烯塑料制成。将各臂分配为A、B和C。将受试小鼠小心地放入一个臂中并且使其自由地移动8分钟。然后，记录受试小鼠进入的臂。此时，“进入”意指小鼠尾部完全进入的情况。如果小鼠进入其已经访问过的臂，则也记录该情况。如果小鼠逐个进入三个不同的臂(实际交替(actual alternation))，则得到一个点。交替行为由小鼠逐个进入三个不同的臂来定义，其通过以下等式计算。图9a示出Y迷宫的示意图，并且图9b示出计算结果。
[交替行为(％)＝实际交替/*最大交替×100]
*最大交替：总进入次数-2
图9显示通过行为试验来评价短期认知改善效果的结果。图9a：用于测量大脑的短期记忆的Y迷宫的示意图，图9b：示出用Y迷宫测试的小鼠的行为变化的图。
如图9中所示，通过以上交替行为试验证实，与野生型组(对野生型小鼠通过i.p.注射给予溶媒)相比，在未处理组(对5只FAD小鼠通过i.p.注射给予溶媒)中短期记忆下降。另一方面，与未处理组相比，实验组(对5只FAD小鼠通过i.p.注射以20mg/kg的浓度给予本发明的实施例57的化合物)显示改善的短期记忆(5只FAD：溶媒对20mg/kg：**p<0.01)。
从以上结果，证实本发明的由化学式1表示的化合物能够改善由阿尔茨海默病引起的短期认知减退。
<实验例11>通过行为试验-新对象识别试验评价本发明的化合物的长期认知改善效果
进行以下实验以研究在阿尔茨海默病动物模型中本发明的实施例57的化合物能否改善长期认知功能。新对象识别试验为测试对象的认知记忆的实验。使小鼠看到两个相同的对象。在经过一段时间(数小时～一周)之后，使小鼠看到新对象以及先前示出的对象。然后，评价这些小鼠对新对象感兴趣的程度和研究程度，从而评价对先前的对象的长期记忆。
特别地，对5只FAD小鼠每天经由i.p.注射给予本发明的实施例57的化合物(20mg/kg)或溶媒(未处理组)，持续2周。将形状和尺寸相同的两个对象(F，F)放置在使得从内部看不到外部的旷场实验箱(open field box)(42×42×42cm)的特定的角落中，并且使受试小鼠从盒子的中心出发。然后，记录受试小鼠接触这两个对象的次数和时间，持续5分钟(获取(Acquisition))。24小时后，用一个新对象替换这两个对象中的一个(F，N)。记录到达原始对象(F)和新对象(N)的次数和时间并且将其数字化(辨别(Discrimination))。通过(接近某一对象的时间)/(接近两个对象的总时间)来计算对于对象的偏好(p)。图10(a)示出新对象识别试验的示意图，并且图10(b)示出计算结果。
图10显示通过行为试验来评价长期认知改善效果的结果。图10a：用于测量大脑的长期记忆的新对象识别试验的示意图和用于计算新对象偏好的等式，图10b：示出通过新对象识别试验评价的受试小鼠的对象偏好的图，图10c：示出通过新对象识别试验评价的受试小鼠的新对象偏好的图。
如图10中所示，在辨别阶段，与野生型组(对野生型小鼠通过i.p.注射给予溶媒)相比，在未处理组(对5只FAD小鼠通过i.p.注射给予溶媒)中，通过对于新对象的偏好来测量的长期记忆下降。另一方面，与未处理组相比，实验组(对5只FAD小鼠通过i.p.注射以20mg/kg的浓度给予本发明的实施例57的化合物)显示改善的长期记忆(5只FAD：溶媒对20mg/kg：**p<0.01)。
从以上结果，证实本发明的由化学式1表示的化合物能够改善由阿尔茨海默病引起的长期认知减退。
在实验例1和2中，证实了本发明的由化学式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐具有优异的抑制DYRK1A激酶的活性。此外，在实验例3中，证实了本发明的由化学式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐在细胞水平上具有优异的抑制DYRK1A磷酸化的活性。在实验例4中还证实了本发明的由化学式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐在抑制唐氏综合征的重要因子Tau的磷酸化方面是优异的。此外，在实验例5中还证实了本发明的由化学式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐在体内具有DYRK1A激酶活性抑制效果。
在实验例7中，证实了本发明的由化学式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐在阿尔茨海默病动物模型中具有优异的抑制Tau磷酸化的活性。在实验例8中还证实了本发明的由化学式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐在抑制DYRK1A蛋白活性方面是优异的。在实验例9中，证实了本发明的由化学式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐使作为阿尔茨海默病的原因之一的淀粉样蛋白斑块减少。在实验例10中，证实了本发明的由化学式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐改善由阿尔茨海默病引起的短期认知减退，并且在实验例11中还证实了本发明的由化学式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐改善由阿尔茨海默病引起的长期认知减退。
因此，包含本发明的由化学式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐的药物组合物和保健功能性食品组合物可以有效地用于DYRK1A相关疾病的治疗或预防。特别地，它们可以有效地用于阿尔茨海默病、痴呆或阿尔茨海默痴呆的预防、治疗或改善。
产业上的可利用性
本发明的由化学式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐可以有效地用于蛋白激酶相关疾病的治疗或预防。特别地，其可以有效地用于阿尔茨海默病、痴呆或阿尔茨海默痴呆的预防、治疗或改善。

Claims (12)

1.一种由以下化学式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐：
[化学式1]
Figure FDA0002284997210000011
在化学式1中，
Z为氰基(-CN)、或者由一个或多个卤素取代的直链或支链的C1-C3烷基；
X为-NRa-、-O-或-S-，其中Ra为氢或者直链或支链的C1-C10烷基，其中，所述烷基可以由一个或多个选自由-OH和C1-C3烷氧基组成的组中的取代基取代；
R1为直链或支链的C1-C10烷基、C3-C8环烷基或C6-14芳基，其中，所述烷基或所述环烷基可以由一个或多个选自由-OH以及直链或支链的C1-C3烷基和C1-C3烷氧基组成的组中的取代基取代，并且所述芳基可以由一个或多个选自由以下组成的组中的取代基取代：未取代的或由一个或多个卤素取代的直链或支链的C1-C3烷基和直链或支链的C1-C3烷氧基；
或者，Ra可以与R1和它们所连接的氮原子一起形成包含一个或多个选自由N、O和S组成的组中的杂原子的未取代的或取代的5-8元杂环烷基，并且取代的杂环烷基可以由一个或多个选自由直链或支链的C1-C6烷基和直链或支链的C1-C6烷氧基组成的组中的取代基取代；并且
Figure FDA0002284997210000012
为
Figure FDA0002284997210000013
Figure FDA0002284997210000014
其中，R2、R4、R6、R8、R11、R17、R23和R24各自独立地为一个或多个选自由氢、卤素、直链或支链的C1-C6烷基、和直链或支链的C1-C6烷氧基组成的组中的取代基；
R3、R5、R7和R9独立地为氢、直链或支链的C1-C6烷基或烷氧基、包含一个或多个选自由N和O组成的组中的杂原子的3-8元杂环烷基、或者-(C＝O)NR26R27，其中R26和R27独立地为氢、直链或支链的C1-C3烷基、或者由包含一个或多个氧原子的3-5元杂环烷基取代的包含一个或多个选自由N和O组成的组中的杂原子的3-8元杂环烷基，或者，R26和R27与它们所连接的氮原子一起形成包含一个或多个选自由N和O组成的组中的杂原子的3-8元杂环烷基，其中，所述烷基或所述杂环烷基由一个或多个选自由以下组成的组中的取代基取代：-CN、卤素、直链或支链的C1-C3烷基、以及未取代的或者由一个或多个直链或支链的C1-C3烷基取代的包含一个或多个选自由N和O组成的组中的杂原子的3-6元杂环烷基，
R10为-CR28R29-CN，其中R28和R29独立地为氢或者直链或支链的C1-C3烷基，
R12、R13、R14、R15、R18、R19、R20和R21独立地为氢或者直链或支链的C1-C3烷基，或者，R12、R13、R14、R15、R18、R19、R20和R21中的结合至同一个碳的两个可以与它们所连接的碳一起形成羰基，并且
R16、R22和R25独立地为氢或者直链或支链的C1-C3烷基，其中所述烷基可以由一个或多个卤素取代。
2.根据权利要求1所述的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中：
Z为-CN或者由一个或多个卤素取代的甲基；
X为-NRa-或-O-，其中Ra为氢或者直链或支链的C1-C6烷基，其中，所述烷基可以由一个或多个选自由-OH和C1-C3烷氧基组成的组中的取代基取代；
R1为直链或支链的C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C6-10芳基，其中，所述烷基可以由一个或多个选自由–OH、甲基和甲氧基组成的组中的取代基取代，并且所述芳基可以由一个或多个选自由甲基和甲氧基组成的组中的取代基取代，所述甲基和甲氧基是未取代的或者由一个或多个卤素取代；
或者，Ra可以与R1和它们所连接的氮原子一起形成包含一个或多个选自由N、O和S组成的组中的杂原子的未取代的或取代的5-6元杂环烷基，并且取代的杂环烷基可以由一个或多个选自由直链或支链的C1-C3烷基和直链或支链的C1-C3烷氧基组成的组中的取代基取代；并且
Figure FDA0002284997210000031
为
Figure FDA0002284997210000032
Figure FDA0002284997210000033
其中，R2、R4、R6、R8、R11、R17、R23和R24独立地为一个或多个选自由氢、卤素、直链或支链的C1-C3烷基、和直链或支链的C1-C3烷氧基组成的组中的取代基；
R3、R5、R7和R9独立地为氢、直链或支链的C1-C3烷基或烷氧基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、或-(C＝O)NR26R27，
其中R26和R27独立地为氢、甲基、吗啉基、哌嗪基或哌啶基，或者，R26和R27与它们所连接的氮原子一起形成吗啉基、哌嗪基或哌啶基，其中，C1-C3烷基、吗啉基、哌嗪基或哌啶基可以由一个或多个选自由-CN、氟、氧杂环丁烷基、吗啉基、哌嗪基、未取代的哌啶基和由甲基取代的哌啶基组成的组的取代基取代，
R10为-CR28R29-CN，其中R28和R29独立地为氢、甲基或乙基，
R12、R13、R14、R15、R18、R19、R20和R21独立地为氢、甲基或乙基，或者，R12、R13、R14、R15、R18、R19、R20和R21中的结合至同一个碳的两个可以与它们所连接的碳一起形成羰基，并且
R16、R22和R25独立地为氢、未取代的或由一个或多个卤素取代的甲基、或者未取代的或由一个或多个卤素取代的乙基。
3.根据权利要求1所述的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中：
Z为-CN或-CF3；
X为-NRa-或-O-，其中Ra为氢或甲基；
R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、
Figure FDA0002284997210000041
1-甲基环丙基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、或者由一个或多个CF3取代的苯基；
或者，Ra可以与R1和它们所连接的氮原子一起形成吗啉基；并且
Figure FDA0002284997210000042
为
Figure FDA0002284997210000043
Figure FDA0002284997210000044
其中，R2、R4、R6、R8、R11、R17、R23和R24独立地为一个或多个选自由氢、氯、氟、甲基和甲氧基组成的组中的取代基；
R3和R7独立地为甲氧基、
Figure FDA0002284997210000045
Figure FDA0002284997210000046
R5和R9独立地为甲基、异丙基、
Figure FDA0002284997210000047
R10为-CR28R29-CN，其中R28和R29独立地为氢或甲基，
R12、R13、R14、R15、R18、R19、R20和R21独立地为氢或甲基，或者，R12、R13、R14、R15、R18、R19、R20和R21中的结合至同一个碳的两个可以与它们所连接的碳一起形成羰基，并且
R16、R22和R25独立地为氢、或者未取代的或由一个或多个卤素取代的甲基。
4.根据权利要求1所述的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中：
Z为-CN或-CF3；
X为-NRa-或-O-，其中Ra为氢或甲基；
R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、
Figure FDA0002284997210000051
1-甲基环丙基、四氢吡喃-4-基、四氢呋喃-3-基、或
Figure FDA0002284997210000052
或者，Ra可以与R1和它们所连接的氮原子一起形成吗啉基；并且
Figure FDA0002284997210000053
为
Figure FDA0002284997210000054
Figure FDA0002284997210000055
5.根据权利要求1所述的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中由化学式1表示的化合物选自由以下化合物组成的组：
(1)6-((2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-4-(甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(2)4-(乙基氨基)-6-((2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(3)6-((2-甲氧基-4-(4-吗啉代哌啶-1-羰基)苯基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(4)6-((2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(5)4-((2-甲氧基乙基)氨基)-6-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(6)4-((2-甲氧基乙基)氨基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(7)4-((2-甲氧基乙基)氨基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(8)4-(乙基氨基)-6-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(9)6-((2-甲氧基-4-(4-吗啉代哌啶-1-羰基)苯基)氨基)-4-(丙基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(10)6-((2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-4-(丙基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(11)4-(丙基氨基)-6-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(12)6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-(丙基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(13)6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-4-(丙基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(14)4-(乙基氨基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(15)4-(乙基氨基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(16)6-((2-甲氧基-4-(4-吗啉代哌啶-1-羰基)苯基)氨基)-4-(甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(17)6-((5-氟-2-甲氧基-4-(4-吗啉代哌啶-1-羰基)苯基)氨基)-4-(甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(18)4-(乙基氨基)-6-((2-甲氧基-4-(4-吗啉代哌啶-1-羰基)苯基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(19)6-((5-氟-2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-4-(甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(20)6-((2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(21)6-((5-氟-2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(22)(R)-6-((2-甲氧基-4-(2-甲基吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-4-(甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(23)(S)-6-((2-甲氧基-4-(2-甲基吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-4-(甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(24)6-((4-((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-羰基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(25)6-((4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(26)(R)-4-(乙基氨基)-6-((2-甲氧基-4-(2-甲基吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(27)(S)-4-(乙基氨基)-6-((2-甲氧基-4-(2-甲基吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(28)6-((4-((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-羰基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(乙基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(29)6-((4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(乙基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(30)6-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-(乙基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(31)6-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-(乙基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(32)4-(乙基氨基)-6-((1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(33)4-(乙基氨基)-6-((1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(34)6-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-(甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(35)6-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-(甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(36)6-((1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-(甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(37)6-((1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-(甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(38)6-((1-(2-氰基丙烷-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-(甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(39)6-((3-甲氧基-5-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)氨基)-4-(甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(40)4-(乙基氨基)-6-((3-甲氧基-5-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(41)6-((5-氯-1-((3S,4S)-3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)(甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(42)6-((5-氯-1-((3S,4S)-3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)(乙基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(43)(R)-4-(乙基氨基)-6-((3-甲氧基-5-(2-甲基吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(44)(R)-6-((3-甲氧基-5-(2-甲基吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)氨基)-4-(甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(45)3-甲氧基-4-((4-吗啉代-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；(46)(3-甲氧基-4-((4-吗啉代-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)苯基)(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲酮；(47)4-甲氧基-6-((2-甲氧基-4-(4-吗啉代哌啶-1-羰基)苯基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(48)4-甲氧基-6-((2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(49)4-乙氧基-6-((2-甲氧基-4-(4-吗啉代哌啶-1-羰基)苯基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(50)4-乙氧基-6-((2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(51)(R)-6-((3-甲氧基-5-(2-甲基吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)氨基)-4-(1-甲基环丙氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(52)6-((3-甲氧基-5-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)氨基)-4-(1-甲基环丙氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(53)N4-乙基-3-(三氟甲基)-N6-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4,6-二胺；(54)N4-乙基-N6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4,6-二胺；(55)N4-乙基-N6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4,6-二胺；(56)(4-((4-(乙基氨基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮；(57)(4-((4-(乙基氨基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(4-吗啉代哌啶-1-基)甲酮；(58)(3-甲氧基-4-((4-(甲基氨基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)苯基)(吗啉代)甲酮；(59)(3-甲氧基-4-((4-(甲基氨基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)苯基)(4-吗啉代哌啶-1-基)甲酮；(60)(2-氟-5-甲氧基-4-((4-(甲基氨基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；(61)(3-甲氧基-4-((4-(甲基氨基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)苯基)(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲酮；(62)N6-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-N4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4,6-二胺；(63)(3-甲氧基-4-((4-(甲基氨基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；(64)(3-甲氧基-4-((4-((2-甲氧基乙基)氨基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)苯基)(吗啉代)甲酮；(65)(3-甲氧基-4-((4-((2-甲氧基乙基)氨基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)苯基)(4-吗啉代哌啶-1-基)甲酮；(66)(3-甲氧基-4-((4-((2-甲氧基乙基)氨基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)-甲酮；(67)(3-甲氧基-4-((4-((2-甲氧基乙基)氨基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲酮；(68)N6-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-N4-(2-甲氧基乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4,6-二胺；(69)N6-(5-氯-1-((3S,4S)-3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-N4-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4,6-二胺；(70)(4-(乙基氨基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲酮；(71)4-((4-(乙基氨基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)-2-氟-5甲氧基-N-(1-(氧杂环丁烷哌啶-4-基)苯甲酰胺；(72)4-((4-(乙基氨基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)-2-氟-5-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苄基酰胺；(73)2-氟-5-甲氧基-4-((4-((2-甲氧基乙基)氨基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；(74)4-((4-(乙基氨基-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)-2-氟-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-5-甲氧基苯甲酰胺；(75)(R)-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)(2-氟-5-甲氧基-4-((4-(甲基氨基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)苯基)甲酮；(76)(3-甲氧基-4-((4-吗啉代-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)苯基)(吗啉代)甲酮；(77)N-(5-氯-1-((3S,4S)-3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉代-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-胺；(78)N6-(5-氯-1-((3S,4S)-3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4,6-二胺；(79)N6-(5-氯-1-((3S,4S)-3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲氧基乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4,6-二胺；(80)1-(6-((4-(乙基氨基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮；(81)N4-乙基-N6-(7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4,6-二胺；(82)(3-甲氧基-4-((4-吗啉代-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；(83)(3-甲氧基-4-((4-吗啉代-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)苯基)(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲酮；(84)(3-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)-4-(3-(三氟甲基)苯基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基氨基)苯基)(吗啉代)甲酮；(85)(3-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)-4-(3-(三氟甲基)苯基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基氨基)苯基)(4-吗啉代哌啶-1-基)甲酮；(86)N6-(5-氯-1-((3S,4S)-3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3-(三氟甲基)-N4-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4,6-二胺；(87)(3-甲氧基-4-((4-甲氧基乙基)(甲基)氨基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)苯基)(吗啉代)甲酮；(88)(3-甲氧基-4-((4-甲氧基乙基)(甲基)氨基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)苯基)((4-吗啉代哌啶-1-基)甲酮；(89)N6-(5-氯-1-((3S,4S)-3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲氧基乙基)-N4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4,6-二胺；(90)(4-(4-(异丙基氨基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基氨基)-3-甲氧基苯基)(4-吗啉代哌啶-1-基)甲酮；(91)(R)-(4-((4-((1-羟基-3-甲基丁烷-2-基)氨基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]氨基)-3-甲氧基苯基)(4-吗啉代哌啶-1-基)甲酮；(92)(R)-(4-((4-((1-羟基-3-甲基丁烷-2-基)氨基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮；(93)(S)-(4-((4-(2-丁基氨基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(4-吗啉代哌啶-1-基)-甲酮；(94)(4-((4-(环丙基氨基)-3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-3-甲氧基苯基)(4-吗啉代哌啶-1-基)甲酮；(95)(4-((4-(环丙基氨基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮；(96)5-((4-(乙基氨基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)-6-甲氧基-2-甲基异吲哚啉-1-酮；(97)7-((4-(乙基氨基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)-6-甲氧基-2,2,4-三甲基-2H-苯并[1,4]噁嗪-3(4H)-1-酮；(98)6-((4-(乙基氨基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基异吲哚啉-1-酮；(99)4-(乙基氨基)-6-((6-甲氧基-2-甲基-3-氧代异吲哚-5-基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(100)6-((2(2-氰基丙烷-2-基)-4-甲基噻唑-5-基)氨基)-4-(乙基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(101)(6-氯-5-((4-(乙基氨基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)-2-甲基异吲哚啉-1-酮；(102)5-((4-(乙基氨基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)-2-甲基异吲哚啉-1-酮；(103)4-(乙基氨基)-6-((2-甲基-1-氧代异吲哚-5-基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；(104)6-((6-氯-2-甲基-1-氧代异吲哚啉-5-基)氨基)-4-(乙基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；和(105)4-(乙基氨基)-6-((6-甲氧基-2,2,4-三甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈。
6.一种由化学式1表示的化合物的制备方法，其包括如以下反应式1中所示的以下步骤：
通过使由化学式2表示的化合物与由化学式3表示的化合物反应来制备由化学式4表示的化合物(步骤1)；和
通过使在以上步骤1中制备的所述由化学式4表示的化合物在酸的存在下反应来制备由化学式1表示的化合物(步骤2)：
[反应式1]
Figure FDA0002284997210000121
在反应式1中，X、Z、R1和
Figure FDA0002284997210000122
如权利要求1的化学式1中所定义；
X'为卤素；并且
PG为(2-(三甲基甲硅烷基)甲氧基)甲基(SEM)、对甲氧基苄基(PMB)、叔丁氧基羰基(BOC)、苄氧羰基(Cbz)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)、苄基(Bn)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)、对甲氧基苯基(PMP)、甲苯磺酰基(Ts)、2,2,2-三氯乙氧基羰基(Troc)、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基(Teoc)、芳氧基羰基(Alloc)、或对甲氧基苄基(PMB)。
7.一种药物组合物，其包含根据权利要求1的由化学式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐作为用于预防或治疗选自由癌症、退行性脑疾病和代谢性疾病组成的组中的疾病的活性成分。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述化合物抑制蛋白激酶活性。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述蛋白激酶为一种或多种选自由以下组成的组中的酶：ALK、ALK(C1156Y)、ALK(L1196M)、CAMK1B、CAMK1D、CHEK2、CLK1、CLK2、CLK3、CLK4、CSNK1A1、CSNK1A1L、CSNK1D、CSNK1E、CSNK1G2、CSNK1G3、DAPK1、DAPK2、DAPK3、DRAK2、DYRK1A、DYRK1B、DYRK2、ERK5、ERN1、GAK、HASPIN、INSRR、JNK1、JNK2、JNK3、KIT(V559D)、LATS2、LRRK2、LRRK2(G2019S)、LTK、MAPKAPK2、MEK1、MEK2、MEK3、MEK4、MYLK、NIK、PHKG1、PHKG2、PIP5K2C、PRKD1、PRKD2、PRKD3、RIPK5、ROCK1、ROCK2、RPS6KA4(Kin.Dom.2-C-末端)、RPS6KA5(Kin.Dom.2-C-末端)、RSK3(Kin.Dom.2-C-末端)、STK33、STK39、TSSK1B、TSSK3、TTK和YSK4。
10.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述退行性脑疾病为一种或多种选自由阿尔茨海默病、唐氏综合征、帕金森病、卢伽雷氏病、痴呆、亨廷顿舞蹈病、多发性硬化、近侧侧索硬化、卒中、中风或轻度认知缺损组成的组中的疾病。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述痴呆为一种或多种选自由阿尔茨海默痴呆、脑血管性痴呆、由头部损伤引起的痴呆、多发梗塞性痴呆、阿尔茨海默/多发梗塞性痴呆、和酒精性痴呆组成的组中的疾病。
12.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述代谢性疾病为一种或多种选自由糖尿病、低血糖症、高胆固醇血症、高脂血症、血色素沉着病、淀粉样蛋白变性和卟啉症组成的组中的疾病。
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