RU2656591C2 - Модуляторы протеин-тирозинкиназы и способы их применения - Google Patents

Модуляторы протеин-тирозинкиназы и способы их применения Download PDF

Info

Publication number
RU2656591C2
RU2656591C2 RU2016103938A RU2016103938A RU2656591C2 RU 2656591 C2 RU2656591 C2 RU 2656591C2 RU 2016103938 A RU2016103938 A RU 2016103938A RU 2016103938 A RU2016103938 A RU 2016103938A RU 2656591 C2 RU2656591 C2 RU 2656591C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pyrimidin
chloro
phenyl
ylamino
dimethylamino
Prior art date
Application number
RU2016103938A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2016103938A (ru
Inventor
Шаоцзин ХУ
Сянюн ЛЮ
Цзиньлун БАЙ
Вэй ЛУН
Original Assignee
Бетта Фармасьютикалз Ко., Лтд
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бетта Фармасьютикалз Ко., Лтд filed Critical Бетта Фармасьютикалз Ко., Лтд
Publication of RU2016103938A publication Critical patent/RU2016103938A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2656591C2 publication Critical patent/RU2656591C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Изобретение относится к новому соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, которые ингибируют киназную активность рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) или его мутантных форм, выбранных из (i) L858R, (ii) Т790М, (iii) как L858R, таги Т790М, (iv) delE746_A750 или (v) как delE746_A750, так и Т790М, или активность ALK. Соединения могут быть использованы для лечения, предупреждения, или для замедления или предупреждения дебюта, или прогрессирования рака, метастазирования рака, сердечно-сосудистого заболевания, иммунологического расстройства или глазного расстройства. Рак, обусловленный EGFR, представляет собой немелкоклеточный рак легкого (NSCLS), глиобластому, рак поджелудочной железы, рак головы и шеи (например, плоскоклеточную карциному), рак молочной железы, колоректальный рак, эпителиальный рак, рак яичников, рак предстательной железы или аденокарциному. В формуле I
Figure 00000270
X представляет собой NR16; R16 представляет собой Н; Y представляет собой галоген или незамещенный или галогензамещенный С1-6алкил; Z представляет собой О или CR20R21; и каждый R20 или R21 независимо представляет собой Н; R1 представляет собой гидрокси, N(R8)(R9), C(O)OR8, С1-4алкил, 5-6-членный насыщенный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из азота или азота и кислорода; каждый R8 и R9 независимо представляет собой Н, С1-С4алкил, гидрокси-С1-4алкил, ди(С1-С4алкил)амино-С1-С4алкил, 4-6-членный насыщенный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из азота, который может быть замещен С2алкенилкарбонильной группой, С3-С6-циклоалкил; R2 представляет собой Н; R3 представляет собой Н; R4 представляет собой Н, С1-6алкокси, галоген, 5-6-членный -О-гетероциклил с 1-2 гетероатомами, выбранными из азота и кислорода или -NR24(CH2)PNR24R25; и Р равен 0, 1, 2 или 3, и каждый R24 или R25 независимо представляет собой Н, незамещенный С1-6алкил; R5 представляет собой Н, F, C1-6алкил, галогеналкил, С1-6алкокси, галогенС1-6алкокси, (диС1-С4алкил)аминоС1-6алкокси, -NR15C(O)(CH2)nCR17=CR18R19, -NR15C(O)(CH2)nCR17=CH(CH2)mNR18R19, m или n независимо равен 0; и каждый из R15, R17, R18 или R19 независимо отсутствует, представляет собой -Н; R7 представляет собой Н, галоген, С1-6алкил, С1-6алкокси, -NR22C(O)CR23=CR10R11, -NR22C(O)CR23(CH2)sCHR10Rl1,
Figure 00000271
, где n=0, m=1, один из R18 и R19 независимо отсутствует, а другой представляет собой 3-6-членный азотсодержащий насыщенный гетероциклил или аминогруппу, замещенную С1-С4алкилом; -NR22C(O)CR23=CR10(CH2)sR11, -NR22C(O)CR23(CH2)sNR10(CH2)tNR10R11 или -NR22C(O)(CH2)sCR23=CH(CH2)tNR10R11, каждый s равен 0, 1 или t независимо равен 1, 2; каждый из R10, R11, R22 или R23 независимо представляет собой Н, С1-4алкил; или представляет собой 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2 гетероатома, независимо выбранных из N или О, при этом гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным С1-С4алкилом, С1-С3алкилкарбонилом, ди(С1-С4алкил)аминогруппой; или R10 и R11 вместе с атомами, к которым они присоединены, объединяются с образованием 3-, 4-, 5- или 6-членного насыщенного гетероциклического кольца, необязательно содержащего дополнительный атом кислорода, которое является незамещенным или замещенным; и каждый s или t независимо равен 0, 1, 2 или 3; или R6 объединяется с R7 с образованием 6-членного гетероциклического кольца с атомом азота и кислорода, который может быть замещен по атому азота акрилоильной группой; или R6 представляет собой Н, галоген, 4-6-членный гетероциклил с 1-2 гетероатомами в цикле, выбранными из азота и кислорода, необязательно замещенный С1-С4ацильной группой, акрилоильной группой, ди(С1-С4алкил)аминогруппой; или R6 представляет собой -OR13, -O-NR12R13, -NR12R13, -O(CH2)rR13, -O(CH2)rNR12R13, -NR12(CH2)rNR12R13, -NR12(CH2)rR13, -(CH2)rNR12R13 или -CH2O(CH2)rNR12R13; или R6 представляет собой
Figure 00000272
; и каждый R12, R13 независимо представляет собой Н, С1-С4алкил, С3-С6циклоалкил, необязательно замещенный ди(С1-С4алкил)аминогруппой, 4-6-членный гетероциклил с 1-2 гетероатомами, выбранными из азота и кислорода, и необязательно замещенный галоген-С1-С4алкилом; r равен 0, 1, 2 или 3; каждый А1 или А2 независимо представляет собой СН или N; и R14 представляет собой С1-С4алкил. 5 н. и 49 з.п. ф-лы, 3 табл., 150 пр.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к гетероциклическим соединениям пиримидина, которые модулируют мутант-селективную киназную активность рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) для модуляции таких видов клеточной деятельности как пролиферация, дифференциация, запрограммированная смерть клеток, миграция и хемоинвазия. Более конкретно, настоящее изобретение предусматривает пиримидины, которые селективно ингибируют, регулируют и/или модулируют киназный рецептор, в частности, модулируют активность разных мутантных EGFR, связанную с изменениями в таких видах клеточной деятельности, как указано выше, фармацевтические композиции, содержащие производное пиримидина, а также способы лечения заболеваний, ассоциированных с протеинкиназной ферментативной активностью, в частности, киназной активностью EGFR, в том числе немелкоклеточного рака легкого, включающие введение производного пиримидина.
Предпосылки изобретения
Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR, Erb-Bl) относится к семейству белков, вовлеченных в пролиферацию нормальных и злокачественных клеток (Artega, C. L., J. Clin Oncol 19, 2001, 32-40). Сверхэкспрессия рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) присутствует по меньшей мере в 70% форм рака у человека (Seymour, L. K., Curr Drug Targets 2, 2001, 117-133), таких как формах немелкоклеточной карциномы легкого (NSCLC), формах рака молочной железы, глиомах, плоскоклеточной карциноме области головы и шеи и раке предстательной железы (Raymond et al., Drugs 60 Suppl 1, 2000, discussion 41-2; Salomon et al., Crit Rev Oncol Hematol 19, 1995, 183-232; Voldborg et al., Ann Oncol 8, 1997, 1197-1206). Таким образом, EGFR-TK является широко признанной как важная цель для синтеза и разработки соединений, которые могут специфично связываться и ингибировать тирозинкиназную активность и ее путь сигнальной трансдукции в раковых клетках, и, таким образом, могут служить в качестве либо диагностических, либо терапевтических средств. Например, обратимо действующий ингибитор тирозинкиназы EGFR (EGFR-TK), TARCEVARTM, одобрен FDA для лечения NSCLC и распространенного рака поджелудочной железы. Также были одобрены и другие целевые молекулы к EGFR, в том числе LAPATINIBRTM и IRESSARTM.
Эффективность эрлотиниба и гефитиниба является ограниченной при введении пациентам с любой формой рака легкого. При применении эрлотиниба и гефитиниба в лечении пациентов с любой формой рака легкого (выбранных не за наличием/отсутствием активированного (мутантного) EGFR) вероятность сморщивания опухоли (частоты объективного ответа) составляет 8-10%, а среднее время прогрессирования опухоли составляет примерно 2 месяца {Shepherd et al. NEJM 2004, Thatcher et al. Lancet 2005}. В 2004 было обнаружено, что формы рака легкого с соматическими мутациями в EGFR сопровождались значительными клиническими ответами после лечения с помощью гефитиниба и эрлотиниба {Paez et al. Science 2004; Lynch et al. NEJM 2004; Pao et al. PNAS 2004}. Соматические мутации, идентифицированные до настоящего времени, включают точечные мутации, при которых в экспрессируемом белке изменен один аминокислотный остаток (например, L858R, G719S, G719C, G719A, L861Q), а также небольшие делеции внутри рамки считывания в екзоне19 или вставки в екзоне20. Соматические мутации в EGFR были обнаружены у 10-15% пациентов с NSCLC, представителей европеоидной расы, и у 30-40% пациентов с NSCLC, представителей азиатского населения. Мутации EGFR чаще присутствуют у никогда не куривших людей, женщин, пациентов с аденокарциномой и пациентов восточноазиатской этнической группы {Shigematsu et al. JNCI 2005}. Данные группы пациентов предварительно клинически идентифицировали как те, что с наибольшей вероятностью получат эффект от гефитиниба или эрлотиниба {Fukuoka et al. JCO 2003; Kris et al. JAMA 2003 и Shepherd et al. NEJM 2004}. До настоящего времени опубликовано шесть проспективных клинических исследований лечения пациентов с мутациями EGFR, ранее не проходивших курс химиотерапии, с помощью гефитиниба или эрлотиниба {Inoue et al. JCO 2006, Tamura et al. Br. J Cancer 2008; Asahina et al., Br. J. Cancer 2006; Sequist et al., JCO 2008}. В целом в ходе этих исследований перспективно идентифицировали и лечили больше чем 200 пациентов с мутациями EGFR. Вместе они демонстрируют радиографическую частоту объективного ответа в диапазоне от 60-82% и среднее время прогрессирования от 9,4 до 13,3 месяцев для пациентов, которых лечили с помощью гефитиниба и эрлотиниба. Эти результаты являются в 3-4 раза больше тех, которые наблюдали при химиотерапии на основе платины (20-30% и 3-4 месяца, соответственно) в отношении распространенного NSCLC {Schiller, et al. JCO 2002}. В недавно завершенной III фазе клинических исследований пациенты с диагнозом NSCLC с мутантным EGFR, ранее не проходившие курс химиотерапии, имели значительно длиннее период (отношение рисков = 0,48 (95% CI; 0,36-0,64); p<0,0001) выживаемости без прогрессирования заболевания (PFS) и частоту объективного ответа опухоли (71,3 в сравнении с 47,2%; p=0,0001) при лечении с помощью гефитиниба по сравнению с традиционной химиотерапией {Mok et al. ESMO meeting 2008}. В свою очередь пациенты с NSCLC, который происходил от EGFR дикого типа, имели худший результат в случае, когда они принимали гефитиниб по сравнению с химиотерапией в качестве их первичного лечения распространенного NSCLC {Mok et al. ESMO meeting 2008}. Таким образом, благодаря мутациям EGFR обеспечивают важный способ отбора пациентов с NSCLC для терапии (ингибиторами EGFR TKI), которая является более эффективной, чем традиционная системная химиотерапия. Мутации EGFR регулярно оценивают у пациентов с NSCLC во многих клинических центрах.
Вопреки первичным клиническим результатам от гефитиниба/эрлотиниба для пациентов с NSCLC с накоплением мутаций EGFR, у большинства, если не у всех пациентов окончательно развивался прогрессирующий рак во время получения терапии на основе этих средств. В первичных исследованиях рецидивных образцов идентифицировали вторичную мутацию EGFR, а именно T790M, что представляет гефитиниб и эрлотиниб неэффективными ингибиторами киназной активности EGFR {Kobayashi et al. NEJM 2005 и Pao et al. PLOS Medicien 2005}. Последующие исследования продемонстрировали, что T790M мутация EGFR была обнаружена примерно в 50% опухолей (24/48) пациентов, у которых развилась приобретенная стойкость к гефитинибу или эрлотинибу {Kosaka et al. CCR 2006; Balak et al. CCR 2006 и Engelman et al. Science 2007}. Это вторичное генетическое изменение происходит в остатке 'проводника' ('gatekeeper') и в аналогичном положении других аллелей вторичной устойчивости при заболеваниях, которые лечили с помощью ингибиторов киназы (например, T315I в ABL при стойкой к иматинибу CML).
При первичной идентификация EGFR T790M также определили, что необратимый ингибитор EGFR, а именно CL-387,785, все еще может ингибировать EGFR, даже когда он обладает T790M мутацией. Последующие исследования продемонстрировали, что другие необратимые ингибиторы EGFR, а именно EKB-569 и HKI-272, также могут ингибировать фосфорилирование EGFR с T790M и рост EGFR-мутантных клеточных линий NSCLC, накапливающих T790M мутацию {Kwak et al. PNAS 2005; Kobayashi et al. NEJM 2005}. Эти необратимые ингибиторы EGFR являются подобными по химической структуре к обратимым ингибиторам, гефитинибу и эрлотинибу, но отличаются тем, что они содержат акцептор Михаэля, который позволяет им ковалентно связываться с Cys 797 в EGFR. T790M мутация не исключает связывание необратимых ингибиторов; вместе с тем она предоставляет стойкость к обратимым ингибиторам, в частности, путем увеличения аффинности фермента к ATP, по меньшей мере в L858R/T790M-мутантном EGFR {Yun et al., PNAS 2008}. Необратимые ингибиторы преодолевают этот механизм стойкости, поскольку единожды ковалентно связавшись, они больше не находятся в конкуренции с ATP. Эти наблюдения привели к клиническим испытаниям необратимых ингибиторов EGFR для пациентов, развивших приобретенную стойкость к гефитинибу или эрлотинибу. Три таких средства (HKI-272, BIBW2992 и PF00299804) находятся в данный момент в рамках клинических испытаний. Тем не менее, согласно доклиническим исследованиям до настоящего времени можно предположить, что эти средства не являются оптимальными при ингибировании EGFR вариантов, несущих T790M мутацию.
Недавние исследования на мышиной модели рака легкого, опосредованного L858R/T790M в EGFR, демонстрируют, что разновидности форм рака у этих мышей (бронхиальные опухоли) были нечувствительные к монотерапии с помощью HKI-272 {Li et al. Cancer Cell 2007}. Таким образом, даже в этой модели, обусловленной исключительно EGFR, монотерапия с помощью HKI-272 неспособна вызвать регрессию опухоли. Это представляет резкий контраст по отношению сильного действия монотерапии эрлотинибом на мышиные модели рака легкого, которые содержат только активирующие мутации EGFR {Ji et al. Cancer Cell 2006}, и показывает, что HKI-272 может также быть неэффективным для некоторых пациентов с NSCLC, с T790M в EGFR. Похожие результаты исследований были опубликованы для BIBW 2992 (Li et al. Oncogene 2008) Кроме того, IC50 для HKI-272, необходимая чтобы ингибировать рост клеток Ba/F3, накапливающих EGFR T790M вместе с разными делеционными мутациями в экзоне 19, варьирует от 200-800 нМ, в то время как значение Cmax в I фазе испытания составляло только приблизительно 200 нМ {Yuza et al. Cancer Biol Ther 2007; Wong et al. CCR 2009 in press}. Таким образом, в этом отношении действительно существует необходимость совершенствовать более эффективные целевые средства для EGFR, способные ингибировать EGFR с T790M.
Основным ограничением всех существующих ингибиторов EGFR является проявление токсичности в нормальных тканях. Поскольку ATP аффинность EGFR T790M является подобной WT EGFR, концентрация необратимого ингибитора EGFR, необходимая для ингибирования EGFR T790M, также может эффективно ингибировать WT EGFR. Класс-специфичные виды токсичности существующих ингибиторов киназы EGFR, а именно кожная сыпь и диарея, являются результатом ингибирования WT EGFR в тканях без рака. Эта токсичность, в результате ингибирования WT EGFR, исключает повышение дозы существующих средств до уровней концентрации в плазме, что будет эффективно ингибировать EGFR T790M. Значительным успехом может быть идентификация ингибитора, специфичного к мутантному EGFR, который был бы менее эффективным в отношении дикого типа EGFR. Такое средство скорее всего могло бы быть клинически более эффективным, а также потенциально более приемлемым в качестве терапевтического средства для пациентов с раком.
Киназа анапластической лимфомы (ALK) относится к рецепторной тирозинкиназе (RTK) суперсемейства киназных белков. Экспрессия ALK в здоровых тканях взрослого человека ограничена эндотелиальными клетками, перицитами и реже - нервными клетками. Онкогенные, конститутивно активные белки слияния ALK экспрессируются при анапластической крупноклеточной лимфоме (ALCL) и при воспалительных миофибробластических опухолях (IMT). ALK также недавно была связана в качестве онкогена для небольшой части случаев немелкоклеточного рака легкого и нейробластомы (Choi et al., Cancer Res 2008; 68: (13); Webb et al., Expert Rev. Anticancer Ther. 9(3), 331-356, 2009).
Анапластические крупноклеточные лимфомы (ALCL) являются подтипом высокодифференцированного семейства неходжкинских лимфом с различной морфологией, иммунофенотипом и прогнозом. ALCL предположительно возникают из T клеток и, в редких случаях, могут также характеризоваться B клеточным фенотипом. Кроме того, насчитывается 40% случаев, для которых клетка-предшественница остается неизвестной и которую классифицируют как "нулевую". Впервые описанная в качестве гистологического объекта согласно способу, Stein et al., основанном на экспрессии CD30 (Ki-1), ALCL была представлена как системное заболевание, поражающее кожу, кости, мягкие ткани и другие органы, с вовлечением лимфатических узлов или без вовлечения лимфатических узлов. ALCL может быть разделена по меньшей мере на два подкласса, которые характеризуются наличием или отсутствием хромосомной перестройки между генным локусом киназы анапластической лимфомы (ALK) и разными партнерами по слиянию, такими как нуклеофосмин (NPM). Примерно 50-60% случаев ALCL ассоциированы с хромосомной транслокацией t(2;5)(p23;q35), в результате которой генерируется гибридный ген, включающий внутриклеточный домен тирозинкиназного рецептора ALK соединенного с NPM. Полученный белок слияния NPM-ALK характеризуется конститутивной тирозинкиназной активностью и проявляет свойства трансформировать разные типы гематопоэтических клеток in vitro, а также обеспечивает формирование опухоли in vivo.
NPM-ALK, вариант онкогенного белка слияния киназы анапластической лимфомы, который образуется в результате хромосомной транслокации, является вовлеченным в патогенез анапластической крупноклеточной лимфомы (Pulford K, Morris SW, Turturro F. Anaplastic lymphoma kinase proteins in growth control and cancer. J Cell Physiol 2004; 199: 330-58). Роли аберрантной экспрессии конститутивно активных химерных белков ALK в патогенезе ALCL были четко определены (Weihua Wan, et al. Anaplastic lymphoma kinase activity is essential for the proliferation and survival of anaplastic large cell lymphoma cells. Blood First Edition Paper, prepublished online October 27, 2005; DOI 10.1182/blood-2005-08-3254). NPM-ALK вовлечен в дисрегуляцию клеточной пролиферации и апоптоз лимфомных клеток ALCL (Pulford et al., 2004).
Другие менее частые партнеры по слиянию с ALK, например, тропомиозин-3 и тяжелая цепь клатрина, также были идентифицированы в ALCL, а также в CD30-негативной диффузной крупноклеточной лимфоме. Несмотря на едва заметную разницу в сигнальном пути и некоторых биологических функциях, все слияния, по-видимому, трансформируют фибробласты и гемопоэтические клетки. Обширный анализ лейкемогенного потенциала NPM-ALK на животных моделях дополнительно подтверждал роли NPM-ALK и других перестроек ALK в развитии ALK-позитивной ALCL и других заболеваний.
Белки слияния ALK также были обнаружены в клеточных линиях и/или первичных образцах, представляющих множество других опухолей, включающих воспалительную миофибробластическую опухоль (IMT), нейроэктодермальные опухоли, глиобластомы, меланому, рабдомиосаркомные опухоли и формы желудочной плоскоклеточной карциномы (см. обзор Webb TR, Slavish J, et al. Anaplastic lymphoma kinase: role in cancer pathogenesis and small-molecule inhibitor development for therapy. Expert Rev Anticancer Ther. 2009; 9(3): 331-356). Недавно, ALK также связали с небольшим процентом таких форм рака, как рак груди, колоректальный и немелкоклеточный рак легкого (Lin E, Li L, et al. Exon Array Profiling Detects EML4-ALK Fusion in Breast, Colorectal, and Non-Small Cell Lung Cancers. Mol Cancer Res 2009; 7(9): 1466-76).
Примерно 3-7% опухолей легкого накапливают слияния ALK и множество различных перестроек ALK было описано для NSCLC. Большинство этих вариантов ALK слияния состоят из участков гена белка, подобного белку иглокожих, ассоциированного с микротрубочками 4 (EML4) с геном ALK. По меньшей мере девять разных вариантов слияния EML4-ALK были идентифицированы при NSCLC (Takeuchi et al. Multiplex reverse transcription-PCR screening for EML4-ALK fusion transcripts.Clin Cancer Res.2008,15(9):3143-9). Кроме того, партнеры по слиянию, отличные от EML4, также были идентифицированы, включая KIF5B-ALK (Takeuchi et al. KIF5B-ALK, a novel fusion oncokinase identified by an immunohistochemistry-based diagnostic system for ALK-positive lung cancer. 2009, 15(9):3143-9) и TFG-ALK (Rikova et al. Global survey of phosphotyrosine signaling identifies oncogenic kinases in lung cancer. Cell 2007,131(6):1190-203).
Разные N-концевые партнеры по слиянию способствуют димеризации и, следовательно, конститутивной киназной активности. Нисходящий сигнальный путь слияний ALK приводит к активации клеточных каскадов реакций, как известно, участвующих в росте клеток и пролиферации клеток (Mosse et al. Inhibition of ALK signaling for cancer therapy. Clin Cancer Res. 2009, 15(18):5609-14).
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к гетероциклическим соединениям пиримидина, применимым в качестве ингибиторов EGFR или ALK, а также для лечения состояний, опосредованных EGFR или ALK. Соединения согласно настоящему изобретению характеризуются общей структурой формулы I или фармацевтически приемлемыми солями:
Figure 00000001
Формула I,
и
X отсутствует, представляет собой O, S или NR16; R16 представляет собой H или C1-6алкил;
Y представляет собой галоген, OH, NH2, CN, N3, NO2 или замещенный или незамещенный C1-6алкил;
Z представляет собой O, S, NR20 или CR20R21; и каждый R20 или R21 независимо представляет собой H, галоген, замещенный или незамещенный C1-6алкил или замещенный или незамещенный C1-6алкокси;
R1 представляет собой гидрокси, N(R8)(R9), N(R8)(CH2)N(R8)(R9), N(R8)(R9)CO(R9), N(R8)CO(R9), C(O)R8, C(O)OR8, C(O)NH2, C(O)NH(R8), C(O)N(R8)(R9), алкил, галогеналкил, арил, арилалкил, алкокси, гетероарил, гетероциклил или карбоциклил, каждый из которых может быть необязательно замещен; каждый R8 и R9 независимо представляет собой H, гидрокси, алкил, алкенил, винил, гетероциклил, циклоалкил или карбоциклил, каждый из которых может быть необязательно замещен;
R2 представляет собой H, F или C1-4алкил; или
R2 и R1 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из P, N, O или S, при этом гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным;
R3 представляет собой H, галоген или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 атома N, при этом гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным; или
R2 и R3 вместе образуют 5-12-членное замещенное или незамещенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N или O;
R4 представляет собой H, C1-6алкокси, C3-6алкенилокси, C3-6циклоалкилокси, галоген, -O-гетероциклил, гетероциклил или -NR24(CH2)PNR24R25, каждый из которых может быть необязательно замещен; и P равен 0, 1, 2 или 3, и каждый R24 или R25 независимо представляет собой H, галоген, замещенный или незамещенный C1-6алкил или замещенный или незамещенный C1-6алкокси;
R5 представляет собой H, F, C1-6алкил, галогеналкил, C1-6алкокси, циклоалкилокси, -NR15C(O)(CH2)nCR17=CR18R19, -NR15C(O)(CH2)nOCHR17R18, -NR15C(O)(CH2)nCR17(CH2)mCHR18R19, -NR15C(O)(CH2)nCR17=CH(CH2)mNR18R19, -NR15C(O)CR17(CH2)mNR18(CH2)nNR18R19, -NR15C(O)(CH2)nCHR17R18, -NR15C(O)(CH2)nCR17(CH2)mCHR18R19 или
Figure 00000002
, каждый из которых может быть необязательно замещен; или представляет собой 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N или O, при этом гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным; и каждый из R15, R17, R18 или R19 независимо отсутствует, представляет собой -H, -OH, -NH2, галоген, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероалкил, гетероциклил, связь или гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен; и каждый m или n независимо равен 0, 1, 2 или 3;
R7 представляет собой H, галоген, C1-6алкил, C1-6алкокси, C3-6алкенилокси, C3-6циклоалкилокси, -OC(O)N(R10)(R11), -NR10C(O)OR11, -NR22C(O)CR23=CR10R11, -NR22C(O)CR23(CH2)sCHR10R11,
Figure 00000003
, -NR22C(O)CR23=CR10(CH2)sR11, -NR22C(O)CR23(CH2)sNR10(CH2)tNR10R11 или -NR22C(O)(CH2)sCR23=CH(CH2)tNR10R11, каждый из которых может быть необязательно замещен; или представляет собой 5- или 6- членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N или O, при этом гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным; и каждый из R10, R11, R22 или R23 независимо представляет собой H, алкил, алкенил, алкинил и гетероалкил, гетероциклил, циклоалкил, циклоалкилокси, гетероалкил или связь, каждый из которых может быть необязательно замещен; или R10 и R11 вместе с атомами, к которым они присоединены, объединяют с образованием 3-, 4-, 5- или 6-членного гетероциклического кольца, которое является замещенным или незамещенным; и каждый s или t независимо равен 0, 1, 2 или 3;
R6 объединяют с R7 с образованием 6-членного гетероциклического кольца, или представляет собой H, галоген, -CN, -NO2, циклоалкил, гетероалкил, гетероциклил, гетероциклический-CO-алкил, гетероциклический-CO-алкенил, гетероарил, -R12, -OR13, -O-NR12R13, -NR12R13, -NR12-NR12R13, -NR12-OR13, -C(O)GR13, -OC(O)GR13, -NR12C(O)GR13, -SC(O)GR13, -NR12C(=S)GR13, -OC(=S)GR13, -C(=S)GR13, -YC(=NR12)GR13, -GC(=N-OR12)GR13, -GC(=N-NR12R13)GR13, -GP(=O)(GR12)(GR13), -NR12SO2R13, -S(O)rR13, -SO2NR12R13, -NR1SO2NR12R13, -O(CH2)rR13, -O(CH2)rNR12R13, -NR12(CH2)rNR12R13, -NR12(CH2)rR13, -(CH2)rNR12R13 или -CH2O(CH2)rNR12R13, каждый из которых может быть необязательно замещенным, или
Figure 00000004
;
каждый G независимо представляет собой связь, -O-, -S- или -NR15; и каждый R12, R13 или R15 независимо представляет собой H, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероалкил, гетероциклил или гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен;
r равен 0, 1, 2 или 3;
каждый A1 или A2 независимо представляет собой CH или N; и R14 представляет собой алкил, алкокси, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероалкил, гетероциклил или гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен.
Настоящее изобретение дополнительно предусматривает некоторые предпочтительные технические решения в отношении соединения формулы (I).
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Y представляет собой галоген или замещенный или незамещенный C1-6алкил.
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Y представляет собой галоген, метил или метил, замещенный галогеном.
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Y представляет собой Cl или CF3.
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Y представляет собой CH3.
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) X представляет собой NR16.
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) R16 представляет собой H.
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представляет собой O или CH2.
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представляет собой O.
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) r равен 0, 1 или 2.
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) r равен 3.
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) каждый R6 независимо представляет собой H, галоген, -R12, -OR13 или -NR12R13, каждый из которых может быть необязательно замещен.
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) каждый R6 объединяют с R7 с образованием 6-членного гетероциклического кольца, необязательно замещенного H, гидрокси, алкилом, алкенилом, гетероциклилом, циклоалкилом, -OR13, -C(O)R12, -NR12R13 или карбоциклилом; или R6 представляет собой -O(CH2)rR13, -O(CH2)rNR12R13, -NR12(CH2)rNR12R13, -NR12(CH2)rR13, -(CH2)rNR12R13 или -CH2O(CH2)rNR12R13, каждый из которых может быть необязательно замещен с помощью замещенного или незамещенного C1-6алкила, замещенного или незамещенного C2-6алкенила, замещенного или незамещенного C2-6алкинила, галогеналкила, галогена, замещенного или незамещенного алкокси, -NH2, -NCH3CH3 или -NHCH3.
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) каждый R12, R13 или R15 независимо представляет собой H, (C1-6)алкил, (C2-6)алкенил, (C3-6)циклоалкил или (C3-6)гетероциклил, каждый из которых может быть необязательно замещен.
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) каждый R6 независимо представляет собой -OH, -OEt, -NH2, -NHCH3, -NCH3CH3,
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) каждый R6 независимо представляет собой -H, -F,
Figure 00000011
,
Figure 00000012
,
Figure 00000013
,
Figure 00000014
,
Figure 00000015
,
Figure 00000016
,
Figure 00000017
,
Figure 00000018
,
Figure 00000019
,
Figure 00000020
,
Figure 00000021
,
Figure 00000022
,
Figure 00000023
,
Figure 00000024
,
Figure 00000025
,
Figure 00000026
,
Figure 00000027
,
Figure 00000028
,
Figure 00000029
или
Figure 00000030
.
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) каждый R2 и R3 независимо представляет собой водород или галоген.
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) как R2, так и R3 представляют собой водород.
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) R1 представляет собой гидрокси, N(R8)(R9), алкил, алкокси или галогеналкил, каждый из которых может необязательно быть замещенным.
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) каждый R8 и R9 независимо представляет собой H, гидрокси, C1-6алкил, C2-6алкенил.
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) каждый R8 или R9 независимо представляет собой метил или винил.
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) каждый R8 и R9 независимо представляет собой гетероциклил, циклоалкил или карбоциклил, каждый из которых может быть необязательно замещен.
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) каждый R1 независимо представляет собой -OH, -OEt, -NHOH, -NH2, -NHCH3, -NCH3CH3, -NHCH2CH2NCH3CH3, -NHCH2CH2OH,
Figure 00000031
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) каждый R1 независимо представляет собой -CH2CH3,
Figure 00000032
,
Figure 00000033
,
Figure 00000034
,
Figure 00000035
,
Figure 00000036
или
Figure 00000037
.
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) все из R2, R3 и R5 представляют собой H.
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) R4 представляет собой C1-6алкокси, C3-6алкенилокси или C3-6циклоалкилoкси.
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) R4 представляет собой водород, -OCH3, -OEt,
Figure 00000038
или
Figure 00000039
.
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) R4 представляет собой галоген, -O-гетероциклил, гетероциклил или -NR24(CH2)PNR24R25, каждый из которых может быть необязательно замещен; и P представляет собой 1 или 2, каждый R24 или R25 независимо представляет собой C1-6алкил, C1-6алкокси, -NHOH, -NH2, NHCH3, NCH3CH3или галоген.
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) R4 представляет собой водород, F, -OCH3,
Figure 00000040
,
Figure 00000041
,
Figure 00000042
или
Figure 00000043
.
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) R5 представляет собой H, галогеналкил, C1-6алкокси, -NR15C(O)(CH2)nCR17=CR18R19, -NR15C(O)(CH2)nOCHR17R18,
Figure 00000044
-NR15C(O)(CH2)nCR17=CH(CH2)mNR18R19, -NR15C(O)CR17(CH2)mNR18(CH2)nNR18R19 или -NR15C(O)(CH2)nCHR17R18, каждый из которых может быть необязательно замещен с помощью C1-6алкокси, -NH2, -NHCH3, -NCH3CH3, -NHOH, C1-6алкила, галогена или связи; и каждый из R15, R17, R18 или R19 независимо отсутствует, представляет собой -H, C1-6алкил, алкенил, C1-6алкокси, -NHOH, -NH2, -NHCH3, -NCH3CH3, связь или C3-6гетероциклил; и каждый m или n независимо равен 0, 1 или 2.
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) R5 представляет собой H, метил, метил, замещенный галогеном, метокси,
Figure 00000045
,
Figure 00000046
,
Figure 00000047
,
Figure 00000048
,
Figure 00000049
,
Figure 00000050
,
Figure 00000051
,
Figure 00000052
или
Figure 00000053
.
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) R7 представляет собой H, C1-6алкил, -NR22C(O)CR23=CR10R11, -NR22C(O)CR23(CH2)sCHR10R11, -NR22C(O)CR23=CR10(CH2)sR11, -NR22C(O)CR23(CH2)sNR10(CH2)tNR10R11 или -NR22C(O)(CH2)sCR23=CH(CH2)tNR10R11, каждый из которых может быть необязательно замещен; и каждый из R10, R11, R22 или R23 независимо представляет собой H, алкил, алкенил, гетероциклил, циклоалкил, циклоалкилoкси, гетероалкил или связь, каждый из которых может быть необязательно замещен с помощью C1-6алкила, алкокси, гетероциклила, циклоалкила, циклоалкилoкси, гетероалкила или связи; и каждый s или t независимо равен 0, 1 или 2.
В некоторых вариантах осуществления формулы (I), где R7 представляет собой H, C1-6алкил,
Figure 00000054
,
Figure 00000055
,
Figure 00000056
,
Figure 00000057
,
Figure 00000058
,
Figure 00000059
,
Figure 00000060
,
Figure 00000061
,
Figure 00000062
,
Figure 00000063
,
Figure 00000064
,
Figure 00000065
или
Figure 00000066
.
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) соединение представлено формулой II:
Figure 00000067
Формула II.
Настоящее изобретение дополнительно предусматривает некоторые предпочтительные технические решения в отношении соединения формулы (II).
В некоторых вариантах осуществления формулы (II) X представляет собой NH.
В некоторых вариантах осуществления формулы (II) Y представляет собой галоген или галогеналкил.
В некоторых вариантах осуществления формулы (II) Y представляет собой Cl или CF3.
В некоторых вариантах осуществления формулы (II) Y представляет собой C1-6алкил.
В некоторых вариантах осуществления формулы (II) Y представляет собой CH3.
В некоторых вариантах осуществления формулы (II) R1 представляет собой -OH, -OEt, -NHOH, -NH2, -NHCH3, -NCH3CH3, -NHCH2CH2NCH3CH3, -NHCH2CH2OH,
Figure 00000031
В некоторых вариантах осуществления формулы (II) каждый R1 независимо представляет собой -CH2CH3,
Figure 00000032
,
Figure 00000033
,
Figure 00000034
,
Figure 00000035
,
Figure 00000036
или
Figure 00000037
.
В некоторых вариантах осуществления формулы (II) все из R2, R3, R5 и R7 представляют собой H.
В некоторых вариантах осуществления формулы (II) все из R2, R3 и R5 представляют собой H.
В некоторых вариантах осуществления формулы (II) R5 представляет собой H, метил, замещенный галогеном, метокси,
Figure 00000045
,
Figure 00000046
,
Figure 00000047
,
Figure 00000048
,
Figure 00000049
,
Figure 00000050
,
Figure 00000051
,
Figure 00000052
или
Figure 00000053
.
В некоторых вариантах осуществления формулы (II) R4 представляет собой водород, F, -OCH3,
Figure 00000040
,
Figure 00000041
,
Figure 00000042
или
Figure 00000043
.
В некоторых вариантах осуществления формулы (II) каждый R6 независимо представляет собой -OH, -OEt, -NHOH, -NH2, -NHCH3 или -NCH3CH3.
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
В некоторых вариантах осуществления формулы (II) каждый R6 независимо представляет собой -H, -F,
Figure 00000011
,
Figure 00000012
,
Figure 00000013
,
Figure 00000014
,
Figure 00000015
,
Figure 00000016
,
Figure 00000017
,
Figure 00000018
,
Figure 00000019
,
Figure 00000020
,
Figure 00000021
,
Figure 00000022
,
Figure 00000023
,
Figure 00000024
,
Figure 00000025
,
Figure 00000026
,
Figure 00000027
,
Figure 00000028
,
Figure 00000029
или
Figure 00000030
.
Настоящее изобретение дополнительно предусматривает некоторые предпочтительные технические решения в отношении соединения формулы (I) или формулы (II), при этом соединение представляет собой
1) этил-2-(2-(5-хлор-2-(4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-2-метоксифениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)-2-оксоацетат;
2) 2-(2-(5-хлор-2-(4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-2-метоксифениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)-2-оксоуксусную кислоту;
3) 2-(2-(5-хлор-2-(4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-2-метоксифениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)-N-гидрокси-2-оксоацетамид;
4) 2-(2-(5-хлор-2-(4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-2-метоксифениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)-2-оксоацетамид;
5) этил-2-(2-(5-хлор-2-(4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-2-метоксифениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)акрилат;
6) 2-(2-((5-хлор-2-((2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-2-оксоацетамид;
7) 2-(2-((2-((4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-метоксифенил)амино)-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)фенил)-2-оксоацетамид;
8) 2-(2-((5-хлор-2-((2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-2-оксоацетамид;
9) 2-(2-((5-хлор-2-((4-((1-(2-фторэтил)азетидин-3-ил)амино)-2-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-2-оксоацетамид;
10) 2-(2-((2-((2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-2-оксоацетамид;
11) 2-(2-((2-((4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-метоксифенил)амино)-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-2-оксоацетамид;
12) 2-(2-((2-((2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)амино)-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-2-оксоацетамид;
13) 2-(2-((2-((4-((1-(2-фторэтил)азетидин-3-ил)амино)-2-метоксифенил)амино)-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-2-оксоацетамид;
14) 2-(2-((2-((4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-2-метоксифенил)амино)-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-2-оксоацетамид;
15) 2-(2-((2-((4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-2-метоксифенил)амино)-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-2-оксоуксусную кислоту;
16) 2-(2-((5-хлор-2-((4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-2-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-N-метил-2-оксоацетамид;
17) 2-(2-((5-хлор-2-((4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-2-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-N,N-диметил-2-оксоацетамид;
18) 1-(2-((5-хлор-2-((4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-2-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-2-морфолиноэтан-1,2-дион;
19) 2-(2-((5-хлор-2-((4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-2-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-N-(2-диметиламино)этил)-2-оксоацетамид;
20) 2-(2-((5-хлор-2-((2-метокси-4-(4-(метиламино)пиперидин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-N-(2-гидроксиэтил)-2-оксоацетамид;
21) 1-(2-((5-хлор-2-((4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-2-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-3-метилбутан-1,2-дион;
22) 1-(2-((5-хлор-2-((4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-2-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)пропан-1,2-дион;
23) 1-(2-((5-хлор-2-((4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-2-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-3-(диметиламино)пропан-1,2-дион;
24) N-(азетидин-3-ил)-2-(2-((5-хлор-2-((4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-2-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-2-оксоацетамид;
25) 2-(2-((5-хлор-2-((4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-2-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-N-циклопропил-2-оксоацетамид;
26) 2-(2-((5-хлор-2-((4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-2-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-2-оксо-N-(пирролидин-3-ил)ацетамид;
27) 2-(2-((5-хлор-2-((4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-2-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-2-оксо-N-(пиперидин-4-ил)ацетамид;
28) 2-(2-((5-хлор-2-((4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-2-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)акриламид;
29) 2-(2-((5-хлор-2-((4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-2-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)акриловую кислоту;
30) 2-(2-((5-хлор-2-((2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)акриламид;
31) 2-(2-((5-хлор-2-((2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)акриловую кислоту;
32) 2-(2-((5-хлор-2-((4-((1-(2-фторэтил)азетидин-3-ил)амино)-2-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)акриламид;
33) 2-(2-((5-хлор-2-((4-((1-(2-фторэтил)азетидин-3-ил)амино)-2-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)акриловую кислоту;
34) 2-(2-((5-хлор-2-((2-метокси-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)акриламид;
35) 2-(2-((5-хлор-2-((2-метокси-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)акриловую кислоту;
36) 2-(2-((5-хлор-2-((2-метокси-4-(пиперидин-4-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)акриламид;
37) 2-(2-((5-хлор-2-((2-метокси-4-(пиперидин-4-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)акриловую кислоту;
38) 2-(2-((5-хлор-2-((4-(4-фторпиперидин-1-ил)-2-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)акриламид;
39) 2-(2-((5-хлор-2-((2-метокси-4-(4-метоксипиперидин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)акриламид;
40) N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)фенил)акриламид;
41) N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)-2-(морфолинометил)акриламид;
42) 1-(2-(2-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-метоксифениламино)-5-хлорпиримидин-4-иламино)фенил)-2-морфолиноэтан-1,2-дион;
43) 1-(2-(2-(2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-5-(трифторметил)пиримидин-4-иламино)фенил)-2-морфолиноэтан-1,2-дион;
44) 1-(2-(5-хлор-2-(2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)-2-морфолиноэтан-1,2-дион;
45) 1-(2-(2-(4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-2-метоксифениламино)-5-(трифторметил)пиримидин-4-иламино)фенил)-2-морфолиноэтан-1,2-дион;
46) 2-(2-(5-хлор-2-(2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)-N,N-диметил-2-оксоацетамид;
47) 2-(2-(5-хлор-2-(2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)-N-метил-2-оксоацетамид;
48) 2-(2-(5-хлор-2-(2-метокси-4-морфолинофениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)-N,N-диметил-2-оксоацетамид;
49) 2-(2-(5-хлор-2-(2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)-N-циклопропил-2-оксоацетамид;
50) 2-(2-(2-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-метоксифениламино)-5-хлорпиримидин-4-иламино)фенил)-N-циклопропил-2-оксоацетамид;
51) 2-(2-(5-хлор-2-(2-метокси-4-морфолинофениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)-N-циклопропил-2-оксоацетамид;
52) 2-(2-(5-хлор-2-(2-метокси-4-(4-пропионилпиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)-N,N-диметил-2-оксоацетамид;
53) 2-(2-(2-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-метоксифениламино)-5-хлорпиримидин-4-иламино)фенил)-N,N-диметил-2-оксоацетамид;
54) 2-(2-(5-хлор-2-(2-метокси-4-(4-пропионилпиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)-N-метил-2-оксоацетамид;
55) N-(1-акрилоилазетидин-3-ил)-2-(2-(5-хлор-2-(2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)-2-оксоацетамид;
56) N-(1-акрилоилпиперидин-4-ил)-2-(2-(5-хлор-2-(2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)-2-оксоацетамид;
57) N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(метиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламинo)фенил)акриламид;
58) N-(3-(4-(2-(2-амино-2-оксоацетил)фениламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)фенил)акриламид;
59) N-(1-акрилоилпиперидин-4-ил)-2-(2-(5-хлор-2-(4-фтор-3-метоксифениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)-2-оксоацетамид;
60) 2-(2-(5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)-N-метил-2-оксоацетамид;
61) 2-(2-(5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)-N,N-диметил-2-оксоацетамид;
62) 2-(2-(5-хлор-2-(4-фтор-3-метоксифениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)-N,N-диметил-2-оксоацетамид;
63) 2-(2-(5-хлор-2-(4-фтор-3-метоксифениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)-N-метил-2-оксоацетамид;
64) N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(метиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламинo)-2-метоксифенил)акриламид;
65) N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-метоксифенил)акриламид;
66) N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-фтор-4-метоксифенил)акриламид;
67) N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид;
68) N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(метиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламинo)-4-фтор-2-метоксифенил)акриламид;
69) N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-4-фтор-2-метоксифенил)акриламид;
70) (E)-N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)бут-2-енамид;
71) N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)-3-метилбут-2-енамид;
72) (E)-N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)-4-(пиперидин-1-ил)бут-2-енамид;
73) N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)-2-(пиперидин-1-илметил)акриламид;
74) N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)акриламид;
75) N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(метиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламинo)-4-метокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)акриламид;
76) N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(2-(диметиламино)этиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламинo)фенил)акриламид;
77) N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(2-(диметиламино)этиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламинo)-4-метоксифенил)акриламид;
78) N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)-2-((диметиламино)метил)акриламид;
79) (E)-N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)-4-морфолинобут-2-енамид;
80) (E)-N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)-4-(диметиламино)бут-2-енамид;
81) N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(метиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламинo)-2-(2-(диметиламино)этокси)-4-метоксифенил)акриламид;
82) N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-(2-(диметиламино)этокси)-4-метоксифенил)акриламид;
83) N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(3-морфолинопропокси)фенил)акриламид;
84) N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(метиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламинo)-4-метокси-2-(3-морфолинопропокси)фенил)акриламид;
85) N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-морфолино-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламинo)-4-метоксифенил)акриламид;
86) N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(2-(диметиламино)этиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламинo)-2-метоксифенил)акриламид;
87) 2-(2-(2-(4-акрилоил-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-6-иламино)-5-хлорпиримидин-4-иламино)фенил)-N,N-диметил-2-оксоацетамид;
88) 2-(2-(2-(4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-2-метоксифениламино)-5-хлорпиримидин-4-иламино)фенил)-N,N-диметил-2-оксоацетамид;
89) N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламинo)-4-метоксифенил)акриламид;
90) N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-морфолино-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламинo)фенил)акриламид;
91) N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламинo)фенил)акриламид;
92) N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-морфолино-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламинo)-2-метоксифенил)акриламид;
93) N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламинo)-2-метоксифенил)акриламид;
94) 2-(2-(2-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-3-метоксифениламино)-5-хлорпиримидин-4-иламино)фенил)-N,N-диметил-2-оксоацетамид;
95) 2-(азиридин-1-илметил)-N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид;
96) 2-(азетидин-1-илметил)-N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид;
97) N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)-2-(пирролидин-1-илметил)акриламид;
98) N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(2-морфолиноэтокси)фенил)акриламид;
99) N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)фенил)акриламид;
100) N-(3-(4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)-2-((диметиламино)метил)акриламид;
101) N-(5-(4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)-5-метилпиримидин-2-иламино)-2-метоксифенил)акриламид;
102) N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламинo)-2-метоксифенил)акриламид;
103) N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-(2-(диметиламино)этокси)фенил)-3-метоксипропанамид;
104) N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-циклопропоксифенил)акриламид;
105) N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-(циклопентилокси)фенил)акриламид;
106) N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-(1-метилпирролидин-3-илокси)фенил)акриламид;
107) N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-(4-(диметиламино)циклогексилокси)фенил)акриламид;
108) N-(2-(азетидин-3-илокси)-5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)фенил)акриламид;
109) N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-(1-метилазетидин-3-илокси)фенил)акриламид;
110) N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-морфолинофенил)акриламид;
111) N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)акриламид;
112) N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)фенил)-2-(морфолинометил)акриламид;
113) N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)фенил)-2-(пиперидин-1-илметил)акриламид;
114) (E)-N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)фенил)-4-(диметиламино)бут-2-енамид;
115) N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-(2-(диметиламино)этокси)фенил)акриламид;
116) N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-(дифторметокси)фенил)акриламид;
117) 2-(2-(5-хлор-2-(3-метокси-4-морфолинофениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)-N,N-диметил-2-оксоацетамид;
118) 2-(2-(5-хлор-2-(4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-3-метоксифениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)-N,N-диметил-2-оксоацетамид;
119) 2-(2-(5-хлор-2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)-N,N-диметил-2-оксоацетамид;
120) N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-(2-(диметиламино)этокси)фенил)пропионамид;
121) (E)-N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-3-(диметиламино)акриламид;
122) N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-пропоксифенил)акриламид;
123) N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-фторфенил)-3-морфолинопропанамид;
124) N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-(тетрагидрофуран-3-илокси)фенил)акриламид;
125) N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)фенил)-2-(((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)метил)акриламид;
126) N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)-2-(((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)метил)акриламид;
127) N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламинo)-4-метоксифенил)акриламид;
128) N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-2-(пиперидин-1-илметил)акриламид;
129) N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-морфолинофенил)-2-(пиперидин-1-илметил)акриламид;
130) 2-(2-(5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)-N,N-диэтил-2-оксоацетамид;
131) N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(диэтиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламинo)-4-метоксифенил)акриламид;
132) N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диэтиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламинo)-2-метоксифенил)акриламид;
133) N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-5-(трифторметил)фенил)акриламид;
134) N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)фенил)акриламид;
135) N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)акриламид;
136) N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-4-(тетрагидрофуран-3-илокси)фенил)акриламид;
137) N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-((2-(диметиламино)этокси)метил)фенил)акриламид;
138) N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-((2-(диметиламино)этокси)метил)-4-метоксифенил)акриламид;
139) N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-((диметиламино)метил)фенил)акриламид;
140) N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-((диметиламино)метил)-4-метоксифенил)акриламид;
141) N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)акриламид;
142) N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)акриламид;
143) N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил)акриламид;
144) N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил)акриламид;
145) 2-(2-(5-хлор-2-(3-метокси-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)-N,N-диметил-2-оксоацетамид;
146) 2-(2-(2-(4-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-3-метоксифениламино)-5-хлорпиримидин-4-иламино)фенил)-N,N-диметил-2-оксоацетамид;
147) N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-(2-(диметиламино)этил)фенил)акриламид;
148) N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-(3-(диметиламино)пропил)фенил)акриламид;
149) 2-(2-(5-хлор-2-(4-(1-изопропилпиперидин-4-ил)-3-метоксифениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)-N,N-диметил-2-оксоацетамид;
150) 2-(2-(5-хлор-2-(2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)-N,N-диметил-2-оксоацетамид.
Настоящее изобретение также предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую соединение по любому из пунктов 1-48 и фармацевтически приемлемый наполнитель, такой как гидроксипропил метилцеллюлоза. В композиции весовое соотношение указанного соединения к указанному вспомогательному веществу находится в диапазоне от приблизительно 0,0001 до приблизительно 10.
Настоящее изобретение дополнительно предусматривает применение фармацевтической композиции формулы (I) или формулы (II) для получения лекарственного препарата для лечения заболевания у субъекта.
Настоящее изобретение дополнительно предусматривает некоторые предпочтительные технические решения в отношении вышеуказанных применений.
В некоторых вариантах осуществления полученный таким образом лекарственный препарат может применяться для лечения или предупреждения, или для замедления или предупреждения дебюта или прогрессирования рака, метастазирования рака, сердечно-сосудистого заболевания, иммунологического расстройства или глазного расстройства.
В некоторых вариантах осуществления полученный таким образом лекарственный препарат может применяться для ингибирования киназы.
В некоторых вариантах осуществления киназа включает EGFR, ALK, белки слияния ALK, Flt3, Jak3, Blk, Bmx, Btk, HER2 (ErbB2), HER4 (ErbB4), Itk, Tec или Txk.
В некоторых вариантах осуществления EGFR является мутантным EGFR; рак является раком, обусловленным EGFR, и рак, обусловленный EGFR, характеризуется присутствием одной или более мутаций, выбранных из: (i) L858R, (ii) T790M, (iii) как L858R, так и T790M, (iv) delE746_A750 или (v) как delE746_A750, так и T790M.
В некоторых вариантах осуществления рак, обусловленный EGFR, представляет собой немелкоклеточный рак легкого (NSCLS), глиобластому, рак поджелудочной железы, рак головы и шеи (например, плоскоклеточную карциному), рак молочной железы, колоректальный рак, эпителиальный рак, рак яичников, рак предстательной железы или аденокарциному.
В некоторых вариантах осуществления белки слияния ALK представляют собой MEL4-ALK или NPM-ALK киназы.
В некоторых вариантах осуществления субъектом является человек.
Настоящее изобретение также предусматривает способ ингибирования киназы у субъекта, включающий введение соединения формулы (I) или формулы (II) или вышеуказанной фармацевтической композиции.
Настоящее изобретение дополнительно предусматривает некоторые предпочтительные технические решения в отношении вышеуказанных способов.
В некоторых вариантах осуществления киназа включает EGFR, ALK, белки слияния ALK, Flt3, Jak3, Blk, Bmx, Btk, HER2 (ErbB2), HER4 (ErbB4), Itk, Tec или Txk.
В некоторых вариантах осуществления EGFR является мутантным EGFR, а белки слияния ALK представляют собой MEL4-ALK и NPM-ALK киназы.
Настоящее изобретение также предусматривает способ лечения заболевания у субъекта, включающий введение субъекту соединения формулы I или формулы II или вышеуказанной фармацевтической композиции.
Настоящее изобретение дополнительно предусматривает некоторые предпочтительные технические решения в отношении вышеуказанных способов.
В некоторых вариантах осуществления заболевание вызвано нарушением регуляции киназы, и при этом киназа включает EGFR, ALK, белки слияния ALK, Flt3, Jak3, Blk, Bmx, Btk, HER2 (ErbB2), HER4 (ErbB4), Itk, Tec или Txk.
В некоторых вариантах осуществления заболевание представляет собой рак, обусловленный EGFR, и при этом рак, обусловленный EGFR, характеризуется присутствием одной или более мутаций, выбранных из: (i) L858R, (ii) T790M, (iii) как L858R, так и T790M, (iv) delE746_A750 или (v) как delE746_A750, так и T790M.
В некоторых вариантах осуществления, рак, обусловленный EGFR, представляет собой немелкоклеточный рак легкого (NSCLS), глиобластому, рак поджелудочной железы, рак головы и шеи (например, плоскоклеточную карциному), рак молочной железы, колоректальный рак, эпителиальный рак, рак яичников, рак предстательной железы или аденокарциному.
В некоторых вариантах осуществления белки слияния ALK представляют собой MEL4-ALK или NPM-ALK киназы.
В некоторых вариантах осуществления субъектом является человек.
"Рак, обусловленный EGFR" означает рак, который характеризуется мутацией в гене EGFR, которая меняет биологическую активность молекул нуклеиновой кислоты или полипептида EGFR, включая определенные мутации, отмеченные в данном документе. Формы рака, обусловленные EGFR, могут возникать в любой ткани, включающей головной мозг, кровь, соединительную ткань, печень, полость рта, мышцы, селезенку, желудок, семенники и трахею. Формы рака, обусловленные EGFR, включают немелкоклеточный рак легкого (NSCLS), в том числе одну или более форм плоскоклеточной карциномы, аденокарциномы, аденокарциномы, бронхиолоальвеолярной карциномы (BAC), BAC с очаговой инвазией, аденокарциномы с отличительными чертами BAC и крупноклеточной карциномы; невральные опухоли, такие как формы глиобластомы; рак поджелудочной железы; формы рака головы и шеи (например, плоскоклеточную карциному); рак молочной железы; колоректальный рак; эпителиальный рак, в том числе плоскоклеточную карциному; рак яичников; рак предстательной железы; формы аденокарциномы и в том числе формы рака, которые опосредованны EGFR.
"Мутантный EGFR" или "мутант" включает одну или более делеций, замен или вставок в аминокислотной или нуклеотидной последовательности белка EGFR или кодирующей EGFR последовательности. Мутантный EGFR также может включать одну или более делеций, замен, или вставок, или их фрагментов при условии, что мутант поддерживает или увеличивает тирозинкиназную активность по сравнению с диким типом EGFR. В частности, мутации EGFR могут увеличивать киназную активность или активность фосфорилирования (например, по меньшей мере на 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или даже на 100%) по сравнению с диким типом EGFR. В данном документе описаны конкретные мутанты EGFR, в которых предусмотрены мутации относительно положения аминокислоты в EGFR человека, как описано в последовательности, представленной эталонной последовательностью в NCBI GenBank: NP_005219,2.
В контексте данного документа термин "ингибирование пролиферации клетки, экспрессирующей мутантный EGFR" относится к заметному замедлению, остановке или реверсии темпа роста EGFR-экспрессирующих клеток in vitro или in vivo. Желательно, замедление темпа роста составляет по меньшей мере 10%, 20%, 30%, 50% или даже 70%, что определено, применяя подходящий анализ для определения темпов клеточного роста (например, анализ клеточного роста, описанный в данном документе). Мутантный EGFR может представлять собой любой мутантный EGFR, описанный в данном документе.
Кроме того, настоящее изобретение предусматривает применение по меньшей мере одного соединения для лечения рака, предупреждения метастазирования рака или лечения сердечно-сосудистого заболевания, иммунологического расстройства или глазного расстройства.
Настоящее изобретение также предусматривает способ лечения пациента, имеющего состояние, которое опосредовано протеинкиназной активностью, при этом указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения, описанного в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли. Примеры протеинкиназ включают мутантные EGFR, KDR, Tie-2, Flt3, FGFR3, AbI, Aurora A, c-Src, IGF-IR, ALK, c-MET, RON, PAKl, PAK2 и TAKl.
В некоторых вариантах осуществления состояние, опосредованное протеинкиназной активностью, представляет собой рак.
Примеры форм рака включают солидную опухоль, саркому, фибросаркому, остеому, меланому, ретинобластому, рабдомиосаркому, глиобластому, нейробластому, тератокарциному, гемопоэтическое злокачественное новообразование и злокачественный асцит.
Также предусмотрено по меньшей мере одно соединение, описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемую соль для применения в качестве лекарственного препарата.
Дополнительно предусмотрено по меньшей мере одно соединение, описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемую соль для применения при лечении рака.
Дополнительно предусмотрен способ лечения рака, выбранного из группы, включающей рак легкого, рак молочной железы, колоректальный рак, рак почек, рак поджелудочной железы, рак головы, рак шеи, наследственную папиллярную гипернефрому, гепатоцеллюлярную карциному в детском возрасте и рак желудка у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества по меньшей мере одного соединения, описанного в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли.
Термин «галоген" в контексте данного документа, если не указано иное, означает фтор, хлор, бром или йод. Предпочтительные галогеновые группы включают F, Cl и Br.
В контексте данного документа, если не указано иное, алкил включает насыщенные одновалентные углеводородные радикалы, характеризующиеся прямыми, разветвленными или циклическими фрагментами. Например, алкильные радикалы включают метил, этил, пропил, изопропил, циклопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, циклобутил, н-пентил, 3-(2-метил)бутил, 2-пентил, 2-метилбутил, неопентил, циклопентил, н-гексил, 2-гексил, 2-метилпентил и циклогексил. Подобным образом C1-8, как в C1-8алкиле, определен для идентификации группы, содержащей 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода в линейном или разветвленном расположении.
Алкенильные и алкинильные группы включают алкены и алкины с прямой, разветвленной цепью или циклические алкены и алкины. Аналогично, “C2-8алкенил" и “C2-8алкинил" означают алкенильные или алкинильные радикалы, содержащие 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода в линейном или разветвленном расположении.
Алкокси-радикалы представляют собой оксиэфиры, образованные из ранее описанных алкильных групп с прямой, разветвленной цепью или циклических алкильных групп.
Термин "арил" в контексте данного документа, если не указано иное, относится к незамещенной или замещенной моно- или полициклической кольцевой системе, содержащей атомы углерода в кольце. Предпочтительные арилы представляют собой моноциклические или бициклические 6-10-членные ароматические кольцевые системы. Фенил и нафтил представляют собой предпочтительные арилы. Наиболее предпочтительный арил представляет собой фенил.
Термин "гетероциклил" в контексте данного документа, если не указано иное, представляет незамещенную или замещенную устойчивую от трех до восьмичленную моноциклическую насыщенную кольцевую систему, которая содержит атомы углерода и от одного до трех гетероатомов, выбранных из N, O или S, и при этом гетероатомы азота или серы необязательно могут быть окислены, а гетероатом азота необязательно может быть кватернизован. Гетероциклильная группа может быть присоединена по любому гетероатому или атому углерода, что приводит в результате к образованию устойчивой структуры. Примеры таких гетероциклильных групп включают без ограничения азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, оксопиперазинил, оксопиперидинил, оксоазепинил, азепинил, тетрагидрофуранил, диоксоланил, тетрагидроимидазолил, тетрагидротиазолил, тетрагидрооксазолил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиоморфолинил, тиаморфолинил сульфоксид, тиаморфолинил сульфон и оксадиазолил.
Термин "гетероарил", в контексте данного документа, если не указано иное, представляет незамещенную или замещенную устойчивую пяти или шестичленную моноциклическую ароматическую кольцевую систему, или незамещенную или замещенную девяти или десятичленную бензо-конденсированную гетероароматическую кольцевую систему, или бициклическую гетероароматическую кольцевую систему, которая включает атомы углерода и от одного до четырех гетероатомов, выбранных из N, O или S, и при этом гетероатомы азота или серы необязательно могут быть окислены, а гетероатом азота необязательно может быть кватернизован. Гетероарильная группа может быть присоединена по любому гетероатому или атому углерода, что приводит в результате к образованию устойчивой структуры. Примеры гетероарильных групп включают без ограничения тиенил, фуранил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, пиразолил, пирролил, тиазолил, тиадиазолил, триазолил, пиридил, пиридазинил, индолил, азаиндолил, индазолил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензизоксазолил, бензоксазолил, бензопиразолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил аденинил, хинолинил или изохинолинил.
Термин "карбонил" относится к группе C(O).
Термин “алкоксикарбонил” относится к сложным эфирам с прямой или разветвленной цепью производного карбоновой кислоты в соответствии с настоящим изобретением с указанным числом атомов углерода (например, C1-6алкоксикарбонил) или любым числом в данном диапазоне (например, метилоксикарбонил (MeOCO-), этилоксикарбонил или бутилоксикарбонил).
В случаях, когда термин "алкил" или "арил" либо одна из его приставок или корней появляется в названии заместителя (например, аралкил или диалкиламино), его следует толковать как включающий такие ограничения, приведенные выше для "алкила"и "арила". Обозначенные числа атомов углерода (например, Cl-6) независимо должны ссылаться на число атомов углерода в алкильном фрагменте или в алкильной части более крупного заместителя, в котором алкил выступает в качестве его приставки или корня.
Термин "алкилсульфинил" относится к алкилсульфоксидам с прямой или разветвленной цепью с указанным числом атомов углерода (например, C1-6алкилсульфинил) или любым числом в данном диапазоне (например, метилсульфинил (MeSO-), этилсульфинил, изопропилсульфинил).
Термин "алкилсульфонил" относится к алкилсульфонам с прямой или разветвленной цепью с указанным числом атомов углерода (например, C1-6алкилсульфонил) или любым числом в данном диапазоне [например, метилсульфонил (MeSO2-), этилсульфонил, изопропилсульфонил и т.д.].
Термин "алкилтио" относится к алкилсульфидам с прямой или разветвленной цепью с указанным числом атомов углерода (например, C1-6алкилтио) или любым числом в данном диапазоне [например, метилтио (MeS-), этилтио, изопропилтио и т.д.].
Термин "алкенилокси" относится к группе -O-алкенил, где алкенил определен выше.
Термин "алкинилокси" относится к группе -O-алкинил, где алкинил определен выше.
Термин "композиция" в контексте данного документа предназначен охватывать продукт, содержащий определенные ингредиенты в определенных количествах, а также любой продукт, который является результатом, прямо или косвенно, комбинаций определенных ингредиентов в определенных количествах. Соответственно, фармацевтические композиции, содержащие соединения в соответствии с настоящим изобретением в качестве активного ингредиента, а также способы получения данных соединений также являются частью настоящего изобретения. Кроме того, некоторые кристаллические формы соединений могут существовать в виде полиморфов и в качестве таковых предполагают их включение в настоящее изобретение. К тому же некоторые соединения могут образовать сольваты с водой (т.е. гидраты) или обычными органическими растворителями, и такие сольваты, как предполагается, также охвачены объемом настоящего изобретения.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут также находиться в форме фармацевтически приемлемых солей. Что касается применения в лекарственном средстве, соли соединений в соответствии с настоящим изобретением относятся к нетоксичным "фармацевтически приемлемым солям". Формы фармацевтически приемлемой соли включают фармацевтически приемлемые кислые/анионные или основные/катионные соли. Фармацевтически приемлемая кислая/анионная соль, как правило, принимает форму, в которой азотистое основание является протонированным неорганической или органической кислотой. Иллюстративные органические или неорганические кислоты включают хлористоводородную, бромистоводородную, йодистоводородную, перхлорную, серную, азотную, фосфорную, уксусную, пропионовую, гликолевую, молочную, янтарную, малеиновую, фумаровую, яблочную, винную, лимонную, бензойную, миндальную, метансульфоновую, гидроксиэтансульфоновую, бензолсульфоновую, щавелевую, памовую, 2-нафталинсульфоновую, p-толуолсульфоновую, циклогексансульфаминовую, салициловую, сахариновую или трифторуксусную. Фармацевтически приемлемые основные/катионные соли включают и без ограничения соли алюминия, кальция, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина, этилендиамина, лития, магния, калия, натрия и цинка.
Настоящее изобретение предусматривает в своем объеме пролекарства на основе соединений в соответствии с настоящим изобретением. Как правило, такие пролекарства будут представлять собой функциональные производные соединений, которые легко превращаются in vivo в необходимое соединение. Таким образом, в отношении способов лечения в соответствии с настоящим изобретением термин "введение" будет охватывать лечение различных описанных расстройств с помощью конкретно раскрытого соединения или с помощью соединения, которое конкретно не раскрыто, но которое превращается в указанное соединение in vivo после введения субъекту. Традиционные процедуры выбора и получения подходящих пролекарственных производных описаны, например, в "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Предполагается, что определение любого заместителя или переменной в определенном местоположении в молекуле не зависит от его определений где-либо еще в данной молекуле. Понятно, что заместители и схемы замещения в соединениях в соответствии с настоящим изобретением могут быть выбраны рядовым специалистом в данной области с целью получения соединений, которые являются химически устойчивыми и которые можно легко синтезировать посредством методик, известных из уровня техники, а также тех способов, изложенных в данном документе.
Настоящее изобретение включает описанные соединения, которые могут содержать один или более центров асимметрии и могут, таким образом, формировать диастереоизомеры и оптические изомеры. Настоящее изобретение включает все такие возможные диастереоизомеры, а также их рацемические смеси, их практически чистые выделенные энантиомеры, все возможные геометрические изомеры, и их фармацевтически приемлемые соли.
Вышеприведенная формула I показана без характерной стереохимии в некоторых положениях. Настоящее изобретение включает все стереоизомеры формулы I и их фармацевтически приемлемые соли. К тому же в том числе включены смеси стереоизомеров, а также выделенные конкретные стереоизомеры. В ходе процедур синтеза, применяемых для получения таких соединений, или при применении процедур рацемизации или эпимеризации, известных специалисту в данной области, продукты таких процедур могут представлять собой смесь стереоизомеров.
Когда существует таутомер соединения формулы (I), настоящее изобретение включает любые возможные таутомеры и их фармацевтически приемлемые соли, а также их смеси, кроме случаев, когда конкретно указано иное.
Когда соединение формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли существуют в форме сольватов или полиморфных форм, настоящее изобретение включает любые возможные сольваты и полиморфные формы. Тип растворителя, с помощью которого образуют сольват, не имеет особых ограничений при условии, что растворитель является фармакологически приемлемым. Например, может применяться вода, этанол, пропанол, ацетон или т.п.
Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот. Когда соединение в соответствии с настоящим изобретением является кислым, его соответствующая соль легко может быть получена из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований, в том числе неорганических оснований и органических оснований. Соли, полученные из таких неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди (медные и медистые), железные, железистые, лития, магния, марганца (марганцевые и марганцовистые), калия, натрия, цинка и подобные соли. Особенно предпочтительными являются аммонийные, кальциевые, магниевые, калиевые и натриевые соли. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, а также циклических аминов и замещенных аминов, таких как встречающихся в природе и синтезированных замещенных аминов. Другие фармацевтически приемлемые органические нетоксичные основания, из которых могут быть образованы соли, включают ионообменные смолы, такие как, например, с аргинином, бетаином, кофеином, холином, N',N'-дибензилэтилендиамином, диэтиламином, 2-диэтиламиноэтанолом, 2-диметиламиноэтанолом, этаноламином, этилендиамином, N-этилморфолином, N-этилпиперидином, глюкамином, глюкозамином, гистидином, гидрабамином, изопропиламином, лизином, метилглюкамином, морфолином, пиперазином, пиперидином, полиаминными смолами, прокаином, пурином, теобромином, триэтиламином, триметиламином, трипропиламином, трометамином и т.п.
Когда соединение в соответствии с настоящим изобретением является основным, его соответствующая соль легко может быть получена из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, в том числе неорганических и органических кислот. Такие кислоты включают, например, уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этансульфоновую, муравьиную, фумаровую, глюконовую, глютаминовую, бромистоводородную, хлористоводородную, изэтионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, муциновую, азотную, памовую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, p-толуолсульфоновую кислоту и т.п. Предпочтительными являются лимонная, бромистоводородная, муравьиная, хлористоводородная, малеиновая, фосфорная, серная и винная кислоты. Особенно предпочтительными являются муравьиная и хлористоводородная кислота. Поскольку соединения формулы (I) предназначены для фармацевтического применения, их предпочтительно предусматривают в практически чистой форме, например, по меньшей мере с 60% чистотой, более приемлемо по меньшей мере с 75% чистотой, особенно по меньшей мере с 98% чистотой (% приведен в пересчете на вес).
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением содержат соединение, представленное формулой I (или его фармацевтически приемлемой солью), в качестве активного ингредиента, фармацевтически приемлемый носитель и необязательно другие терапевтические ингредиенты или вспомогательные вещества. Композиции включают композиции, подходящие для перорального, ректального, местного и парентерального (в том числе подкожного, внутримышечного и внутривенного) введения, хотя наиболее подходящий путь в любом данном случае будет зависеть от конкретного реципиента, а также природы и тяжести состояний, в отношении которых вводят активный ингредиент. Фармацевтические композиции с целью удобства могут быть представлены в стандартной лекарственной форме и могут быть получены любыми способами, хорошо известными из уровня техники в области фармации.
На практике соединения, представленные формулой I, или их пролекарство, или метаболит, или фармацевтически приемлемые соли в соответствии с настоящим изобретением могут объединять в качестве активного ингредиента в тщательно перемешанную смесь с фармацевтическим носителем согласно традиционным методикам фармацевтического составления. Носитель может принимать целый ряд форм в зависимости формы препарата, требуемой для введения, например, перорального или парентерального (в том числе внутривенного). Таким образом, фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть представлены в виде дискретных лекарственных форм, подходящих для перорального введения, таких как капсулы, крахмальные облатки или таблетки, каждая из которых содержит предварительно определенное количество активного ингредиента. К тому же композиции могут быть представлены в виде порошка, в виде гранул, в виде раствора, в виде суспензии в водной жидкости, в виде безводной жидкости, в виде эмульсии по типу масло-в-воде или в виде жидкой эмульсии по типу вода-в-масле. В дополнение к обычным лекарственным формам, изложенным выше, соединение, представленное формулой I, или его фармацевтически приемлемую соль также могут вводить с помощью средств для регулируемого высвобождения и/или средств доставки. Композиции могут быть получены с помощью любого из способов в фармации. Как правило, такие способы включают стадию объединения активного ингредиента с носителем, который состоит из одного или более необходимых ингредиентов. Как правило, композиции получают посредством однородного и тщательного смешивания активного ингредиента с жидкими носителями, или тонко измельченными твердыми носителями, или носителями обоих типов. Затем продукт можно легко сформовать в желаемую форму.
Таким образом, фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут включать фармацевтически приемлемый носитель и соединение, или фармацевтически приемлемую соль, формулы I. Соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли могут быть также включены в фармацевтические композиции в комбинации с одним или более другими терапевтически активными соединениями.
Используемый фармацевтический носитель может представлять собой, например, твердое вещество, жидкость или газ. Примеры твердых носителей включают лактозу, сульфат кальция, сахарозу, тальк, желатин, агар, пектин, гуммиарабик, стеарат магния и стеариновую кислоту. Примерами жидких носителей являются сахарный сироп, арахисовое масло, оливковое масло и вода. Примеры газообразных носителей включают диоксид углерода и азот. При получении композиций для пероральной лекарственной формы может использоваться любая подходящая фармацевтическая среда. Например, вода, гликоли, масла, спирты, ароматизирующие средства, консерванты, красящие средства и т.п. могут применяться для образования пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, крепкие настои и растворы; при этом носители, такие как крахмалы, сахара, микрокристаллическая целлюлоза, разбавители, гранулирующие средства, смазывающие вещества, связующие вещества, средства для улучшения распадаемости и т.п. могут применяться для образования пероральных твердых препаратов, таких как порошки, капсулы и таблетки. Благодаря своей простоте введения, таблетки и капсулы представляют собой предпочтительные единицы дозирования для перорального введения, в которых используются твердые фармацевтические носители. На таблетки необязательно могут наносить покрытие с помощью стандартных водных или безводных методик.
Таблетка, содержащая композицию в соответствии с настоящим изобретением, может быть получена посредством прессования или формования необязательно с одним или более вспомогательными ингредиентами или вспомогательными веществами. Прессованные таблетки могут быть получены посредством прессования в подходящем устройстве активного ингредиента в свободнотекучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанного со связующим веществом, смазывающим веществом, инертным разбавителем, поверхностно-активным или диспергирующим средством. Формованные таблетки могут быть получены посредством формования в подходящем устройстве смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. Каждая таблетка предпочтительно содержит от приблизительно 0,05 мг до приблизительно 5 г активного ингредиента, а каждая крахмальная облатка или капсула предпочтительно содержит от приблизительно 0,05 мг до приблизительно 5 г активного ингредиента. Например, состав, предназначенный для перорального введения людям, может содержать от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 5 г активного средства, составленного с соответствующим и подходящим количеством вещества-носителя, которое может варьировать от приблизительно 5 до приблизительно 95 процентов от всей композиции. Единичные лекарственные формы будут, как правило, содержать от приблизительно l мг до приблизительно 2 г активного ингредиента, обычно 25 мг, 50 мг, 100 мг, 200 мг, 300 мг, 400 мг, 500 мг, 600 мг, 800 мг или 1000 мг.
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением, подходящие для парентерального введения, могут быть получены в виде растворов или суспензий активных соединений в воде. Может быть включен подходящий сурфактант, такой как, например, гидроксипропилцеллюлоза. Дисперсии могут быть также получены в глицерине, жидких полиэтиленгликолях, а также их смесях в маслах. Дополнительно, может быть включен консервант для предотвращения неблагоприятного роста микроорганизмов.
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением, подходящие для инъекционного применения, включают стерильные водные растворы или дисперсии. Кроме того, композиции могут находиться в форме стерильных порошков для получения таких стерильных инъецируемых растворов или дисперсий для немедленного приема. Во всех случаях конечные инъецируемые формы должны быть стерильными и должны быть действительно жидкими для легкого введения через шприц. Фармацевтические композиции должны быть устойчивыми в условиях изготовления и хранения; таким образом, предпочтительно следует предусмотреть защиту от загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Носитель может представлять собой растворитель или дисперсионную среду, содержащие, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), растительные масла и их подходящие смеси.
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут находиться в форме, подходящей для местного применения, такой как, например, аэрозоль, крем, мазь, лосьон, присыпка или т.п. К тому же композиции могут находиться в форме, подходящей для применения в трансдермальных средствах. Такие составы могут быть получены с использованием соединения в соответствии с настоящим изобретением, представленного формулой I, или его фармацевтически приемлемой соли посредством традиционных способов обработки. В качестве примера, крем или мазь получают посредством смешивания гидрофильного вещества и воды вместе с приблизительно от 5 вес. % до приблизительно 10 вес. % соединения с получением крема или мази, имеющих желаемую консистенцию.
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут находиться в форме, подходящей для ректального введения, в которой носитель представляет собой твердое вещество. Предпочтительно, чтобы смесь образовывала суппозитории со стандартной дозой. Подходящие носители включают масло какао и другие вещества, обычно применяемые в данной области. Суппозитории могут быть легко образованы сначала посредством смешивания композиции с размягченным или расплавленным носителем (носителями) с последующим застыванием и формованием в формах.
В дополнение к вышеуказанным ингредиентам-носителям фармацевтические составы, описанные выше, могут включать в случае необходимости один или более дополнительных ингредиентов-носителей, таких как разбавители, буферные растворы, ароматизирующие средства, связующие вещества, поверхностно-активные средства, загустители, смазывающие вещества, консерванты (в том числе антиоксиданты) и т.п. Кроме того, могут быть включены и другие вспомогательные вещества для обеспечения изотоничности состава в отношении крови предполагаемого реципиента. Композиции, содержащие соединение, описанное формулой I, или его фармацевтически приемлемые соли, также могут быть получены в форме порошка или жидкого концентрата.
Как правило, уровни дозы порядка от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 150 мг/кг веса тела в сутки являются применимыми при лечении вышеназванных состояний или, в качестве альтернативы, от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 7 г на пациента в сутки. Например, воспаление, рак, псориаз, аллергия/астма, заболевание и состояния иммунной системы, заболевание и состояния центральной нервной системы (CNS) могут поддаваться эффективному лечению посредством введения от приблизительно 0,01 до 50 мг соединения на килограмм веса тела в сутки или, в качестве альтернативы, от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 3,5 г на пациента в сутки.
Однако понятно, что конкретный уровень дозы для любого конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, в том числе возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, режима питания, времени введения, пути введения, скорости выведения, комбинации лекарственных средств и тяжести определенного заболевания, подлежащего лечению.
Эти и другие аспекты станут очевидными из следующего письменного описания настоящего изобретения.
Примеры
Следующие примеры предусмотрены для более наглядной иллюстрации настоящего изобретения. Все части и процентные соотношения приведены по весу, а все значения температур приведены в градусах по Цельсию, если явно не указано иное. В примерах были применены следующие сокращения:
ATФ: аденозинтрифосфат;
DIPEA: N,N-диизопропилэтиламин;
DMF: N,N-диметилформамид;
DMA: N,N-диметилацетамид;
DMAP: 4-N,N-диметиламинопиридин;
DMSO: диметилсульфоксид;
DEAD: диэтилазодикарбоксилат;
HATU: O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N’,N’-тетраметилурония гексафторфосфат;
DIPEA: N,N-диизопропилэтиламин;
EDC: 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид;
TBAB: тетрабутиламмония бромид;
TEA: триэтиламин;
EtOAc: этилацетат;
GSR: глутатион-S-трансфераза;
Crk: CT10 (ретровирус опухоли кур 10);
мин: минута;
ч или час: час;
rt или RT: комнатная температура;
SDS, додецилсульфат натрия;
SDS-PAGE, электрофорез в полиакриламидном геле в присутствии додецилсульфата натрия;
TLC, тонкослойная хроматография.
Пример 1. Синтез соединения 1
Figure 00000068
Смесь соединения 1a (25 г, 0,11 моль), соединения 1b (20 г, 0,11 моль) и K2CO3 (37,5 г, 0,22 моль) в DMF (200 мл) перемешивали при 70° в течение 3 часов. Затем, H2O (300 мл) добавляли к смеси и экстрагировали с EA (200 мл×3), водный слой подкисляли с помощью HCl (1 моль/л) до pH 3-4. Осадок собирали посредством фильтрации и промывали метанолом (5 мл). После подсушивания на воздухе в течение 5 часов получали 23 г соединения 1c.
(COCl)2 (7,2 мл в 10 мл DCM) добавляли к раствору соединения 1c (5,0 г), а также 2 капли DMF в DCM на ледяной бане в атмосфере N2 при перемешивании. После 3,5 часов растворитель удаляли. Остаток растворяли в DCM и затем добавляли 10 мл EtOH. После перемешивания в течение 1 часа реакционную смесь гасили водой. Органический слой отделяли, и высушивали, и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии с получением 4,7 г соединения 1d в виде желтого твердого вещества.
Смесь соединения 1d (200 мг) и соединения 1e перемешивали в запаянной трубке при 130° в течение 1 часа. После чего растворитель удаляли, а остаток очищали с получением соединения 1. MS: 552,2 (M+H)+.
Пример 2. Синтез соединения 2
Figure 00000069
Смесь соединения 1 и NaOH (0,5 мл, 2 моль/л) в MeOH перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем раствор подкисляли с помощью HCl до приблизительно pH 5. После фильтрации твердое вещество высушивали с получением соединения 2 (37 мг). MS: 524,2 (M+H)+.
Пример 3. Синтез соединения 3
Figure 00000070
Смесь соединения 2 (140 мг) и NH2OH (72 мг), PyBOP (180 мг) в 10 мл DMF перемешивали при 45° в течение 3 часов. Затем реакционный раствор очищали с помощью преп-HPLC с получением 30 мг соединения 3 в виде твердого вещества. MS: 539,2 (M+H)+.
Пример 4. Синтез соединения 4
Figure 00000071
(COCl)2 (7,2 мл в 10 мл DCM) добавляли к раствору соединения 1c (5,0 г), а также 2 капли DMF в 50 мл DCM на ледяной бане в атмосфере N2 при перемешивании. После 3,5 часов растворитель удаляли. Остаток растворяли в DCM и NH3 (водн.) добавляли в раствор. После перемешивания в течение 1 часа осадок собирали посредством фильтрации с получением 6,0 г соединения 1f в виде белого твердого вещества.
Следуя той же процедуре, как в примере 1, применяли соединение 1f вместо 1d с соединением 1e для получения соединения 4. MS: 523,2 (M+H)+.
Прим.
№		 Химическое название Структура Физические характеристики (MS) (M+H)+
5 этил-2-(2-(5-хлор-2-(4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-2-метоксифениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)акрилат
Figure 00000072
 552
6 2-(2-((5-хлор-2-((2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-2-оксоацетамид
Figure 00000073
 496
7 2-(2-((2-((4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-метоксифенил)амино)-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)фенил)-2-оксоацетамид
Figure 00000074
 524
8 2-(2-((5-хлор-2-((2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-2-оксоацетамид
Figure 00000075
 523
9 2-(2-((5-хлор-2-((4-((1-(2-фторэтил)азетидин-3-ил)амино)-2-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-2-оксоацетамид
Figure 00000076
 514
10 2-(2-((2-((2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-2-оксоацетамид
Figure 00000077
 530
11 2-(2-((2-((4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-метоксифенил)амино)-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-2-оксоацетамид
Figure 00000078
 558
12 2-(2-((2-((2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)амино)-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-2-оксоацетамид
Figure 00000079
 557
13 2-(2-((2-((4-((1-(2-фторэтил)азетидин-3-ил)амино)-2-метоксифенил)амино)-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-2-оксоацетамид
Figure 00000080
 548
14 2-(2-((2-((4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-2-метоксифенил)амино)-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-2-оксоацетамид
Figure 00000081
 558
15 2-(2-((2-((4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-2-метоксифенил)амино)-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-2-оксоуксусная кислота
Figure 00000082
 559
16 2-(2-((5-хлор-2-((4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-2-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-N-метил-2-оксоацетамид
Figure 00000083
 538
17 2-(2-((5-хлор-2-((4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-2-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-N,N-диметил-2-оксоацетамид
Figure 00000084
 552
18 1-(2-((5-хлор-2-((4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-2-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-2-морфолиноэтан-1,2-дион
Figure 00000085
 594
19 2-(2-((5-хлор-2-((4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-2-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-N-(2-диметиламино)этил)-2-оксоацетамид
Figure 00000086
 595
20 2-(2-((5-хлор-2-((2-метокси-4-(4-(метиламино)пиперидин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-N-(2-гидроксиэтил)-2-оксоацетамид
Figure 00000087
 554
21 1-(2-((5-хлор-2-((4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-2-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-3-метилбутан-1,2-дион
Figure 00000088
 551
22 1-(2-((5-хлор-2-((4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-2-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)пропан-1,2-дион
Figure 00000089
 523
23 1-(2-((5-хлор-2-((4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-2-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-3-(диметиламино)пропан-1,2-дион
Figure 00000090
 566
24 N-(азетидин-3-ил)-2-(2-((5-хлор-2-((4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-2-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-2-оксоацетамид
Figure 00000091
 578
25 2-(2-((5-хлор-2-((4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-2-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-N-циклопропил-2-оксоацетамид
Figure 00000092
 564
26 2-(2-((5-хлор-2-((4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-2-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-2-оксо-N-(пирролидин-3-ил)ацетамид
Figure 00000093
 592
27 2-(2-((5-хлор-2-((4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-2-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-2-оксо-N-(пиперидин-4-ил)ацетамид
Figure 00000094
 607
28 2-(2-((5-хлор-2-((4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-2-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)акриламид
Figure 00000095
 522
29 2-(2-((5-хлор-2-((4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-2-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)акриловая кислота
Figure 00000096
 523
30 2-(2-((5-хлор-2-((2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)акриламид
Figure 00000097
 494
31 2-(2-((5-хлор-2-((2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)акриловая кислота
Figure 00000098
 495
32 2-(2-((5-хлор-2-((4-((1-(2-фторэтил)азетидин-3-ил)амино)-2-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)акриламид
Figure 00000099
 512
33 2-(2-((5-хлор-2-((4-((1-(2-фторэтил)азетидин-3-ил)амино)-2-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)акриловая кислота
Figure 00000100
 513
34 2-(2-((5-хлор-2-((2-метокси-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)акриламид
Figure 00000101
 493
35 2-(2-((5-хлор-2-((2-метокси-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)акриловая кислота
Figure 00000102
 494
36 2-(2-((5-хлор-2-((2-метокси-4-(пиперидин-4-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)акриламид
Figure 00000103
 479
37 2-(2-((5-хлор-2-((2-метокси-4-(пиперидин-4-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)акриловая кислота
Figure 00000104
 480
38 2-(2-((5-хлор-2-((4-(4-фторпиперидин-1-ил)-2-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)акриламид
Figure 00000105
 497
39 2-(2-((5-хлор-2-((2-метокси-4-(4-метоксипиперидин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)акриламид
Figure 00000106
 509
Пример 40. Синтез соединения 40
Figure 00000107
Figure 00000108
Трехгорлую круглодонную колбу, оснащенную механической мешалкой, капельной воронкой и термометром, наполняли соединением 40a (10,0 г), TEA (12,0 мл) и DCM (30,0 мл). Затем раствор акрилоилхлорида (5,9 г) в DCM (20,0 мл) добавляли по каплям (посредством капельной воронки), после чего реакционную смесь охлаждали до -10°. Реакционную смесь перемешивали при -10° до тех пор, пока не завершится реакция, что определяли с помощью TLC (PE:EA=3:1). Затем реакцию гасили водой (30,0 мл) и фильтровали с получением неочищенного продукта соединения 40b (8,5 г), который непосредственно применяли в следующей реакции.
Трехгорлую круглодонную колбу, оснащенную механической мешалкой, капельной воронкой и термометром, наполняли соединением 40b (2,0 г), SnCl2 (14,1 г) и MeOH (60,0 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при 80° до тех пор, пока не завершится реакция, что определяли с помощью TLC (DCM:MeOH= 10:1). После этого реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разделяли между этилацетатом (50,0 мл) и водным раствором K2CO3, а также фильтровали. Фильтрат отделяли, а органическую фазу промывали водой, сушили над Na2SO4 и выпаривали до сухости с получением соединения 40c (1,5 г) в виде желтого твердого вещества.
Смесь соединения 1c (1,03 г), диметиламин гидрохлорида (0,54 г), HATU (1,51 г) и TEA (1,00 г) в DCM (20 мл) перемешивали при 25° в течение 6 часов. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии с получением 0,64 г соединения 40d в виде желтого твердого вещества.
Соединение 40d (200 мг), соединение 40c (96 мг), конц. HCl (3d) и n-BuOH (60 мл) перемешивали при 130° в запаянной трубке до тех пор, пока не завершится реакция, что определяли с помощью TLC (DCM:MeOH=10:1). Затем реакционную смесь промывали водой и концентрировали при пониженном давлении. После этого остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 500 мг соединения 40 в виде желтого твердого вещества. MS: 464,1 (M+H)+. H-ЯМР (DMSO-d6,400 МГц): 10,25 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,39-7,33 (m, 2H), 7,24-7,19 (m, 2H), 6,54-6,51 (m, 2H), 6,49-6,47 (m, 1H), 6,54-6,47 (m, 1H), 6,25-6,21 (dd, 1H), 5,74-5,71 (dd, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,90 (s, 3H).
Пример 41. Синтез соединения 41
Способ 1
Figure 00000109
Смесь 4-метокси-3-нитроанилина (1,52 г, 9,04 ммоль), триэтиламина (1,37 г, 13,54 ммоль) и DCM (60 мл) охлаждали до 0°C, добавляли по каплям раствор акрилоилхлорида (0,90 г, 9,94 ммоль) в DCM (20 мл), полученную в результате смесь перемешивали при 0~5°C в течение 20 мин. Ход реакции наблюдали с помощью TLC. Реакцию гасили водой (50 мл), водный раствор экстрагировали с помощью DCM (30 мл×2). Объединенную органическую фазу сушили над безводным Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении с получением 1,52 г соединения 41b в виде желтого твердого вещества.
Смесь соединения 41b (1,50 г, 6,75 ммоль), 1,4-диазабицикло[2,2,2]октана (2,27 г, 20,25 ммоль), параформальдегида (1,01 г, 33,75 ммоль), 1,4-диоксана (100 мл) и воды (60 мл) нагревали до 80°C в течение 15 ч. Добавляли (100 мл) воды, полученную в результате смесь экстрагировали с помощью EA (100 мл×2). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (100мл), сушили над безводным Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 1,25 г соединения 41c в виде желтого твердого вещества.
Смесь соединения 41c (1,20 г, 4,76 ммоль) и DCM (130 мл) охлаждали до 0°C, затем по каплям добавляли раствор трехбромистого фосфора (1,54 г, 5,71 ммоль) в DCM (20 мл) и гасили водой (50 мл) через 15 мин, водный раствор экстрагировали с помощью DCM (30 мл×2). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (50 мл×2), сушили над безводным Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении и остаток (соединение 41d) применяли в следующем этапе без дополнительной очистки.
К раствору соединения 41d (1,35 г) в DCM (100 мл) добавляли морфолин (1,86 г, 21,40 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли (50 мл) воды, органический раствор промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении с получением 1,28 г соединения 41e в виде коричневого твердого вещества.
Смесь соединения 41e (1,25 г, 3,89 ммоль), железного порошка (4,34 г, 77,80 ммоль), EtOH (50 мл), насыщенного водного раствор хлорида аммония (20 мл) нагревали до 65°C в течение 30 мин. После охлаждения смесь фильтровали, добавляли солевой раствор (20 мл) и продукт экстрагировали с помощью EA (50 мл×3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении с получением 0,94 г соединения 41f в виде коричневого твердого вещества.
Смесь соединения 41f (508 мг, 1,74 ммоль), соединения 40d (705 мг, 2,09 ммоль), p-толуолсульфоновой кислоты (449 мг, 2,61 ммоль) и н-бутилового спирта (100 мл) нагревали до 100°C в течение 14 часов. Смесь охлаждали и концентрировали при пониженном давлении, остаток ощелачивали водным раствором карбоната натрия (50 мл), экстрагировали с помощью EA (50 мл, 30 мл×2), объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (50 мл×2), сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 198 мг соединения 41 в виде желтого твердого вещества. MS: 593,2(M+H)+. HЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 11,36 (s,1H), 11,05 (s, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,54-7,56 (m, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,54 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,55 (s, 4H), 3,24 (s, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,35 (s, 4H).
Способ 2
Figure 00000110
Figure 00000111
Figure 00000112
К раствору соединения 41a (2,0 г) в DCM (25 мл) добавляли по каплям морфолин (0,6 г) в DCM (5 мл) при 0° с перемешиванием. После этого реакционную смесь перемешивали в течение еще 3 часов при 0-5°. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 1,5 г соединения 41b в виде белого твердого вещества, которое непосредственно применяли в следующей реакции.
Колбу наполняли соединением 41b (1,45 г), LiOH(0,46 г), MeOH (10 мл) и водой (5 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь доводили до pH=1-2 с помощью конц. HCl после того, как большую часть реакционного растворителя удаляли при пониженном давлении. Затем полученное твердое вещество фильтровали, и фильтрационный осадок высушивали с получением 1,5 г соединения 41c.
Трехгорлую круглодонную колбу, оснащенную механической мешалкой, капельной воронкой и термометром, наполняли соединением 41c (1,2 г) и DCM (25 мл). Затем раствор оксалилхлорида (1,1 г) в DCM (15 мл) добавляли по каплям (посредством капельной воронки) при 0°, во время поддерживания внутренней температуры от 0-5°. Затем реакционную смесь нагревали до 15° и затем поддерживали при 15° с перемешиванием до тех пор, пока не завершится реакция, что определяли с помощью TLC (DCM:MeOH=10:1). Реакционный растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 1,3 г соединения 41d, которое непосредственно применяли в следующей реакции.
Трехгорлую круглодонную колбу, оснащенную механической мешалкой, капельной воронкой и термометром, наполняли 4-метокси-3-нитроанилином (0,8 г) и DCM (25 мл) и охлаждали до 0°. Затем раствор соединения 41d (1,3 г) в DCM (15 мл) добавляли по каплям (посредством капельной воронки), во время поддерживания внутренней температуры при 0-5°. Потом реакционную смесь перемешивали с естественным подогревом до тех пор, пока не завершится реакция, что определяли с помощью TLC (DCM:MeOH=10:1). Реакционную смесь промывали водой и органическую фазу концентрировали при пониженном давлении до получения остатка, а затем остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 0,8 г соединения 41e.
Трехгорлую круглодонную колбу, оснащенную механической мешалкой, капельной воронкой и термометром, наполняли соединением 41e (98 мг), Fe (347 мг) и насыщенным водным раствором NH4Cl (15 мл). Затем реакционную смесь нагревали до 80° и перемешивали до тех пор, пока не завершится реакция, что определяли с помощью TLC (DCM:MeOH=10:1). После этого большую часть реакционного растворителя удаляли при пониженном давлении с получением остатка. Затем остаток 3 раза разделяли между этилацетатом (20 мл) и водой (10 мл), а объединенную органическую фазу промывали солевым раствором и сушили над Na2SO4 с получением 62 мг соединения 41f.
Соединение 40d (74 мг), соединение 41f (60 мг), TsOH (36 мг) и n-BuOH (15 мл) перемешивали при 90° в запаянной трубке до тех пор, пока не завершится реакция, что определяли с помощью TLC (DCM:MeOH=10:1). Затем реакционную смесь промывали водой, а органическую фазу концентрировали при пониженном давлении. После этого остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 8 мг соединения 41 в виде желтого твердого вещества. MS: 593,2 (M+H)+.
Прим. № Химическое название Структура Физические характеристики (MS) (M+H)+
42 1-(2-(2-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-метоксифениламино)-5-хлорпиримидин-4-иламино)фенил)-2-морфолиноэтан-1,2-дион
Figure 00000113
 595,0
43 1-(2-(2-(2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-5-(трифторметил)пиримидин-4-иламино)фенил)-2-морфолиноэтан-1,2-дион
Figure 00000114
 600,5
44 1-(2-(5-хлор-2-(2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)-2-морфолиноэтан-1,2-дион
Figure 00000115
 567,0
45 1-(2-(2-(4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-2-метоксифениламино)-5-(трифторметил)пиримидин-4-иламино)фенил)-2-морфолиноэтан-1,2-дион
Figure 00000116
 628,6
46 2-(2-(5-хлор-2-(2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)-N,N-диметил-2-оксоацетамид
Figure 00000117
 524,8
47 2-(2-(5-хлор-2-(2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)-N-метил-2-оксоацетамид
Figure 00000118
 510,9
48 2-(2-(5-хлор-2-(2-метокси-4-морфолинофениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)-N,N-диметил-2-оксоацетамид
Figure 00000119
 511,8
49 2-(2-(5-хлор-2-(2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)-N-циклопропил-2-оксоацетамид
Figure 00000120
 536,9
50 2-(2-(2-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-метоксифениламино)-5-хлорпиримидин-4-иламино)фенил)-N-циклопропил-2-оксоацетамид
Figure 00000121
 564,8
51 2-(2-(5-хлор-2-(2-метокси-4-морфолинофениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)-N-циклопропил-2-оксоацетамид
Figure 00000122
 523,7
52 2-(2-(5-хлор-2-(2-метокси-4-(4-пропионилпиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)-N,N-диметил-2-оксоацетамид
Figure 00000123
 567
53 2-(2-(2-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-метоксифениламино)-5-хлорпиримидин-4-иламино)фенил)-N,N-диметил-2-оксоацетамид
Figure 00000124
 552,8
54 2-(2-(5-хлор-2-(2-метокси-4-(4-пропионилпиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)-N-метил-2-оксоацетамид
Figure 00000125
 552,9
55 N-(1-акрилоилазетидин-3-ил)-2-(2-(5-хлор-2-(2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)-2-оксоацетамид
Figure 00000126
 606,1
56 N-(1-акрилоилпиперидин-4-ил)-2-(2-(5-хлор-2-(2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)-2-оксоацетамид
Figure 00000127
 634
57 N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(метиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламинo)фенил)акриламид
Figure 00000128
 451,7
58 N-(3-(4-(2-(2-амино-2-оксоацетил)фениламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)фенил)акриламид
Figure 00000129
 471,3
59 N-(1-акрилоилпиперидин-4-ил)-2-(2-(5-хлор-2-(4-фтор-3-метоксифениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)-2-оксоацетамид
Figure 00000130
 553,9
60 2-(2-(5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)-N-метил-2-оксоацетамид
Figure 00000131
 510,8
61 2-(2-(5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)-N,N-диметил-2-оксоацетамид
Figure 00000132
 524,9
62 2-(2-(5-хлор-2-(4-фтор-3-метоксифениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)-N,N-диметил-2-оксоацетамид
Figure 00000133
 444,7
63 2-(2-(5-хлор-2-(4-фтор-3-метоксифениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)-N-метил-2-оксоацетамид
Figure 00000134
 430,6
64 N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(метиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламинo)-2-метоксифенил)акриламид
Figure 00000135
 481,7
65 N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-метоксифенил)акриламид
Figure 00000136
 495,8
66 N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-фтор-4-метоксифенил)акриламид
Figure 00000137
 513,9
67 N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид
Figure 00000138
 495,7
68 N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(метиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламинo)-4-фтор-2-метоксифенил)акриламид
Figure 00000139
 499,8
69 N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-4-фтор-2-метоксифенил)акриламид
Figure 00000140
 513,8
70 (E)-N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)бут-2-енамид
Figure 00000141
 509,9
71 N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)-3-метилбут-2-енамид
Figure 00000142
 523,8
Пример 72. Синтез соединения 72
Figure 00000143
Figure 00000144
К раствору кротоновой кислоты (5,05 г, 58,65 ммоль) с каплей DMF в DCM (80 мл) добавляли по каплям оксалилдихлорид (11,12 г, 87,98 ммоль) и смесь перемешивали при 15°C в течение 30 мин, затем растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток A (соединение 72a) применяли в следующем этапе без дополнительной очистки.
К раствору соединения 72b (4,92 г, 29,33 ммоль) и DIPEA (3,80 г, 29,33 ммоль) в DCM (100 мл) при 0°C по каплям добавляли раствор A в DCM (30 мл), и полученную в результате смесь перемешивали при 0~5°C в течение 30 мин. Реакцию гасили водой (50 мл), органическую фазу концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии с получением 4,21 г соединения 72c в виде желтого твердого вещества.
Смесь соединения 72c (402 мг, 1,72 ммоль), NBS (334 мг, 1,88 ммоль), AIBN (40 мг, 0,26 ммоль) и бензола (70 мл) нагревали до 80°C в течение 5 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток соединения 72d применяли в следующем этапе без дополнительной очистки.
К соединению 72d в DCM (30 мл) добавляли пиперидин (1 мл), полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 мин, выпаривали при пониженном давлении, остаток очищали с помощью хроматографии с получением 380 мг соединения 72e в виде желтого твердого вещества.
Смесь соединения 72e (205 мг, 0,64 ммоль), железного порошка (715 мг, 12,80 ммоль) в EtOH (20 мл) и насыщенного водного раствора хлорида аммония (5 мл) нагревали до 65°C в течение 30 мин. После охлаждения добавляли воду к фильтрату и продукт экстрагировали с помощью EA (50 мл, 30 мл), объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении с получением 108 мг соединения 72f в виде коричневого твердого вещества.
Смесь соединения 72f (105 мг, 0,36 ммоль), соединения 40d (145 мг, 0,43 ммоль), п-толуолсульфоновой кислоты (93 мг, 0,54 ммоль) в н-бутиловом спирте (20 мл) нагревали до 100°C с перемешиванием в течение 13 часов. Смесь охлаждали и концентрировали при пониженном давлении, остаток ощелачивали водным раствором карбоната натрия (20 мл), экстрагировали с помощью EA (50 мл,30 мл), объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении, остаток очищали с помощью хроматографии с получением 38 мг соединения 72 в виде желтого твердого вещества. MS: 591,2 (M+H)+.
Прим. № Химическое название Структура Физические характеристики (MS) (M+H)+
73 N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)-2-(пиперидин-1-илметил)акриламид
Figure 00000145
 592,9
Пример 74. Синтез соединения 74
Figure 00000146
Раствор соединения 74a (50 г) и Pd/C (10 г) в MeOH (100 мл) при H2 перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После фильтрования фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 41 г соединения 74b.
К раствору соединения 74b (8,05 г), растворенного в конц. H2SO4 (40 мл), добавляли KNO3 (5,77 г) с перемешиванием в течение 2 часов на ледяной бане. Реакционную смесь выливали в раствор NaOH, и полученное твердое вещество фильтровали с получением 8,5 г соединения 74c в виде желтого твердого вещества.
Смесь соединения 74c (19,7 г), 1-метилпиперазина (15,9 г), и K2CO3 (21,94 г) в DMF перемешивали при 80° в течение 8 часов. Добавляли воду в реакционную смесь и экстрагировали с помощью EA, органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении с получением 10,2 г соединения 74d в виде желтого твердого вещества.
К раствору соединения 74d (1,02 г) и TEA (0,5 г) в DCM (20 мл), добавляли по каплям акрилоилхлорид (0,38 г) на ледяной бане с перемешиванием в течение 1ч. Смесь гасили водой и отделяли органический слой, после высушивания его концентрировали при пониженном давлении с получением 0,98 г соединения 74e в виде твердого вещества.
Соединение 74e (0,98 г), железный порошок (0,85 г) и NH4Cl (0,82 г) растворяли в этаноле и воде, затем смесь перемешивали при 50° в течение 2 часов. После фильтрования, фильтрат экстрагировали с помощью EA, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 0,58 г соединения 74f в виде твердого вещества.
Смесь соединения 74f (16,5 г), соединения 40d (23,2 г) и TsOH (11,75 г) в BuOH (250 мл) перемешивали при 70° в течение 8 часов. После этого растворитель удаляли, остаток очищали с помощью хроматографии с получением 11,3 г соединения 74 в виде желтого твердого вещества. MS: 592,2 (M+H)+. HЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 8,84-8,82 (d, J=7,76 Гц, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,09-8,07 (d, J= 6 Гц, 1H), 7,63-7,61 (d, J=8 Гц, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,16-7,12 (t, J=7,6 Гц, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,63-6,56 (dd, J=10 Гц, J=17,2 Гц, 1H), 6,18-6,13 (d, J=16,8 Гц, 1H), 5,71-5,68 (d, J=10,4 Гц, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,89 (s, 6H), 2,55-2,50 (m, 5H), 2,25-2,25 (m, 3H).
Прим. № Химическое название Структура Физические характеристики (MS) (M+H)+
75 N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(метиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламинo)-4-метокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)акриламид
Figure 00000147
 579,8
76 N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(2-(диметиламино)этиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламинo)фенил)акриламид
Figure 00000148
 508,7
77 N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(2-(диметиламино)этиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламинo)-4-метоксифенил)акриламид
Figure 00000149
 538,9
78 N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)-2-((диметиламино)метил)акриламид
Figure 00000150
 552,8
Пример 79. Синтез соединения 79
Figure 00000151
К смеси соединения 72d (0,5 г) и DCM (50 мл) добавляли морфолин (1 мл), полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, выпаривали до сухости, остаток очищали с помощью хроматографии с получением 350 мг соединения 79b в виде желтого твердого вещества.
Смесь соединения 79b (152 мг, 0,47 ммоль), железного порошка (525 мг, 9,40 ммоль), EtOH (20 мл) и насыщенного водного раствора хлорида аммония (10 мл) нагревали до 65°C в течение 15 мин. После охлаждения смесь фильтровали, добавляли солевой раствор (30 мл) и продукт экстрагировали с помощью EA (50 мл, 30 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении с получением 102 мг соединения 79c в виде коричневого твердого вещества.
Смесь соединения 79c (102 мг, 0,34 ммоль), соединения 40d (138 мг, 0,41 ммоль), п-толуолсульфоновой кислоты (87 мг, 0,51 ммоль) и н-бутилового спирта (15 мл) нагревали до 105°C в течение 7 часов. Смесь охлаждали и концентрировали в вакууме, остаток ощелачивали водным раствором карбоната натрия (20 мл), экстрагировали с помощью EA (50 мл, 30 мл), объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали до сухости, остаток очищали с помощью хроматографии с получением 92 мг соединения 79 в виде желтого твердого вещества. MS: 594,9 (M+H)+. HЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 11,35 (s, 1H), 9,93 (s, 1H), 8,85 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,13 (t, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,65-6,68 (m, 1H), 6,24 (d, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,59 (s, 4H), 3,11 (s, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,38 (s, 4H).
Прим. № Химическое название Структура Физические характеристики (MS) (M+H)+
80 (E)-N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)-4-(диметиламино)бут-2-енамид
Figure 00000152
 552,9
81 N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(метиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламинo)-2-(2-(диметиламино)этокси)-4-метоксифенил)акриламид
Figure 00000153
 568,8
82 N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-(2-(диметиламино)этокси)-4-метоксифенил)акриламид
Figure 00000154
 583,1
83 N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(3-морфолинопропокси)фенил)акриламид
Figure 00000155
 638,9
84 N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(метиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламинo)-4-метокси-2-(3-морфолинопропокси)фенил)акриламид
Figure 00000156
 625,0
85 N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-морфолино-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламинo)-4-метоксифенил)акриламид
Figure 00000157
 537,9
86 N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(2-(диметиламино)этиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламинo)-2-метоксифенил)акриламид
Figure 00000158
 538,8
87 2-(2-(2-(4-акрилоил-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-6-иламино)-5-хлорпиримидин-4-иламино)фенил)-N,N-диметил-2-оксоацетамид
Figure 00000159
 506,1
88 2-(2-(2-(4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-2-метоксифениламино)-5-хлорпиримидин-4-иламино)фенил)-N,N-диметил-2-оксоацетамид
Figure 00000160
 564,9
89 N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламинo)-4-метоксифенил)акриламид
Figure 00000161
 550,8
90 N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-морфолино-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламинo)фенил)акриламид
Figure 00000162
 507,7
91 N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламинo)фенил)акриламид
Figure 00000163
 520,9
92 N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-морфолино-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламинo)-2-метоксифенил)акриламид
Figure 00000164
 537,8
93 N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламинo)-2-метоксифенил)акриламид
Figure 00000165
 550,9
94 2-(2-(2-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-3-метоксифениламино)-5-хлорпиримидин-4-иламино)фенил)-N,N-диметил-2-оксоацетамид
Figure 00000166
 551,2
95 2-(азиридин-1-илметил)-N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид
Figure 00000167
 549,2
96 2-(азетидин-1-илметил)-N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид
Figure 00000168
 563,2
97 N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)-2-(пирролидин-1-илметил)акриламид
Figure 00000169
 577,2
98 N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(2-морфолиноэтокси)фенил)акриламид
Figure 00000170
 623,2
99 N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)фенил)акриламид
Figure 00000171
 564,2
100 N-(3-(4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)-2-((диметиламино)метил)акриламид
Figure 00000172
 531,3
101 N-(5-(4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)-5-метилпиримидин-2-иламино)-2-метоксифенил)акриламид
Figure 00000173
 474,2
102 N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламинo)-2-метоксифенил)акриламид
Figure 00000174
 551,2
103 N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-(2-(диметиламино)этокси)фенил)-3-метоксипропанамид
Figure 00000175
 583,2
104 N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-циклопропоксифенил)акриламид
Figure 00000176
 520,2
105 N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-(циклопентилокси)фенил)акриламид
Figure 00000177
 548,2
106 N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-(1-метилпирролидин-3-илокси)фенил)акриламид
Figure 00000178
 563,2
107 N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-(4-(диметиламино)циклогексилокси)фенил)акриламид
Figure 00000179
 605,3
108 N-(2-(азетидин-3-илокси)-5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)фенил)акриламид
Figure 00000180
 535,2
109 N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-(1-метилазетидин-3-илокси)фенил)акриламид
Figure 00000181
 549,2
110 N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-морфолинофенил)акриламид
Figure 00000182
 549,2
111 N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)акриламид
Figure 00000183
 562,2
112 N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)фенил)-2-(морфолинометил)акриламид
Figure 00000184
 563,2
113 N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)фенил)-2-(пиперидин-1-илметил)акриламид
Figure 00000185
 561,2
114 (E)-N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)фенил)-4-(диметиламино)бут-2-енамид
Figure 00000186
 521,2
Пример 115. Синтез соединения 115
Figure 00000187
К перемешанному раствору N, N-диметилэтаноламина (8,58 г, 96 ммоль) в DMF (80 мл) при 0° медленно добавляли NaH (1,54 г, 64 ммоль). После перемешивания смеси при 0-5° в течение 30 минут по каплям добавляли соединение 115a (5,01 г, 32 ммоль) в DMF. Затем реакционную смесь перемешивали с естественным подогревом до комнатной температуры в течение 4 часов. Завершение реакции определяли с помощью TLC (PE:EA=1:1). Затем добавляли воду (80 мл) к раствору, отделяя избыточную дозу NaH. Сразу после этого смесь экстрагировали этилацетатом (80 мл×2). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (80 мл), и сушили над сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении с получением 6,49 г соединения 115b.
К перемешанному при 0° раствору соединения 115b (6,49 г, 28,81 ммоль) и триэтиламина (4,8 мл, 34,58 ммоль) в DCM (55 мл) по каплям добавляли раствор акрилоилхлорида (2,3 мл, 31,68 ммоль) в DCM (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0° в течение 30 мин, а затем реакционный раствор промывали водой (60 мл) и органическую фазу концентрировали при пониженном давлении с получением 7,32 г соединения 115c.
Смесь соединения 115c (7,32 г, 25,93 ммоль) в этаноле (15 мл), железного порошка (8,84 г, 155,57 ммоль) и хлорида аммония (2,77 г, 51,86 ммоль) в воде (70 мл) нагревали до 90° в течение 30 мин. Затем реакционный раствор фильтровали, и фильтрат экстрагировали с этилацетатом (80 мл×2), и объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (80 мл), и сушили над сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении с получением 2,31 г соединения 115d.
Смесь соединения 115d (2,30 г, 9,23 ммоль), соединения 40d (3,13 г, 9,23 ммоль) и хлористоводородной кислоты (0,3 мл) в н-бутаноле (30 мл) нагревали до 110° в течение 6 часов. Ход реакции наблюдали с помощью TLC (DCM:MeOH=10:1). Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 1,71 г соединения 115 в виде желтого твердого вещества. MS: 551,2 (M+H)+. H-ЯМР (DMSO-d6,400 МГц): 8,35 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,88-7,82 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,32-7,15 (m, 4H), 7,05-7,02 (m, 1H), 6,25-6,21 (m, 1H), 5,70-5,67 (m, 1H), 4,33-4,32 (t, 3H),3,60-3,55 (t, 3H), 3,00 (s, 6H), 2,90 (s, 6H).
Прим. № Химическое название Структура Физические характеристики (MS) (M+H)+
116 N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-(дифторметокси)фенил)акриламид
Figure 00000188
 530,1
117 2-(2-(5-хлор-2-(3-метокси-4-морфолинофениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)-N,N-диметил-2-оксоацетамид
Figure 00000189
 510,2
118 2-(2-(5-хлор-2-(4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-3-метоксифениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)-N,N-диметил-2-оксоацетамид
Figure 00000190
 551,2
119 2-(2-(5-хлор-2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)-N,N-диметил-2-оксоацетамид
Figure 00000191
 493,2
120 N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-(2-(диметиламино)этокси)фенил)пропионамид
Figure 00000192
 553,2
121 (E)-N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-3-(диметиламино)акриламид
Figure 00000193
 605,3
122 N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-пропоксифенил)акриламид
Figure 00000194
 522,2
123 N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-фторфенил)-3-морфолинопропанамид
Figure 00000195
 569,2
Пример 124. Синтез соединения 124
Figure 00000196
Figure 00000197
К перемешанному при 0° раствору 3-гидрокситетрагидрофурана (203 мг) в DMF (10 мл) медленно добавляли NaH (92 мг). После перемешивания смеси при 0-5° в течение 30 минут по каплям добавляли соединение 124a (300 мг) в DMF. Затем реакционную смесь перемешивали с естественным подогревом до комнатной температуры. Завершение реакции определяли с помощью TLC (PE:EA=1:1) через 4 часа. Затем к раствору добавляли 15 мл H2O. Сразу после этого смесь экстрагировали с помощью EA (15 мл×2). Объединенную органическую фазу совмещали, и промывали водным раствором NaCl, и сушили над Na2SO4, и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения 124b. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 226 мг соединения 124b
К перемешанному при 0° раствору соединения 124b (220 мг) и TEA (0,2 мл) в DCM (15 мл) по каплям добавляли раствор акрилоилхлорида (0,1 мл) в DCM (2,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0° в течение 30 минут. Затем завершение реакции определяли с помощью TLC (PE:EA=1:1). Реакционный раствор промывали водой (20 мл) и органическую фазу концентрировали при пониженном давлении с получением 220 мг соединения 124c.
К перемешанному раствору соединения 124c (220 мг) в этаноле (5 мл) добавляли порошок Fe (500 мг) и насыщенный водный раствор NH4Cl (15 мл). Затем реакционную смесь нагревали до 90° и перемешивали до тех пор, пока не завершится реакция, что определяли с помощью TLC (DCM:MeOH=10:1). Реакционный раствор фильтровали, а фильтрат 2 раза разделяли между этилацетатом (20 мл) и водой (10 мл). Затем объединенную органическую фазу промывали водным раствором NaCl, и сушили над Na2SO4, и концентрировали при пониженном давлении с получением 160 мг соединения 124d.
Смесь раствора соединения 124d (150 мг), 40d (205 мг) и конц. HCl (0,05 мл) в н-бутаноле нагревали до 85° с перемешиванием в течение 3 часов. Завершение реакции определяли с помощью TLC (DCM:MeOH=10:1). Затем, после охлаждения реакционной смеси до 20°, ее фильтровали и фильтрационный осадок высушивали с получением 115 мг соединения 124. MS: 550,2 (M+H)+. H-ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 11,38 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,64-7,69 (m, 2H), 7,32-7,36 (m, 1H), 7,23-7,27 (t, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,64-6,71 (dd, 1H), 6,18-6,22 (dd, 1H), 5,71-5,74 (dd, 1H), 5,02 (d, 1H), 3,87-3,94 (m, 2H), 3,73-3,78 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,19 (m, 1H), 2,05-2,10 (m, 1H).
Прим. № Химическое название Структура Физические характеристики (MS) (M+H)+
125 N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)фенил)-2-(((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)метил)акриламид
Figure 00000198
 578,3
126 N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)-2-(((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)метил)акриламид
Figure 00000199
 608,3
127 N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламинo)-4-метоксифенил)акриламид
Figure 00000200
 551,2
128 N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-2-(пиперидин-1-илметил)акриламид
Figure 00000201
 659,3
129 N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-морфолинофенил)-2-(пиперидин-1-илметил)акриламид
Figure 00000202
 646,3
130 2-(2-(5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)-N,N-диэтил-2-оксоацетамид
Figure 00000203
 551,2
131 N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(диэтиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламинo)-4-метоксифенил)акриламид
Figure 00000204
 522,2
132 N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диэтиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламинo)-2-метоксифенил)акриламид
Figure 00000205
 522,2
133 N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-5-(трифторметил)фенил)акриламид
Figure 00000206
 532,1
134 N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)фенил)акриламид
Figure 00000207
 564,2
135 N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)акриламид
Figure 00000208
 562,2
136 N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-4-(тетрагидрофуран-3-илокси)фенил)акриламид
Figure 00000209
 550,2
137 N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-((2-(диметиламино)этокси)метил)фенил)акриламид
Figure 00000210
 565,2
138 N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-((2-(диметиламино)этокси)метил)-4-метоксифенил)акриламид
Figure 00000211
 595,2
139 N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-((диметиламино)метил)фенил)акриламид
Figure 00000212
 521,2
140 N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-((диметиламино)метил)-4-метоксифенил)акриламид
Figure 00000213
 551,2
141 N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)акриламид
Figure 00000214
 576,2
142 N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)акриламид
Figure 00000215
 606,2
Пример 143. Синтез соединения 143
Figure 00000216
Figure 00000217
Смесь соединения 143a (5,12 г, 23,59 ммоль, трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (7,30 г, 23,59 ммоль), тетракис(трифенилфосфин) палладия(0) (1,36 г, 1,18 ммоль) и K2CO3 (8,15 г, 58,98 ммоль) в DMF (200 мл) дегазировали с помощью пяти циклов вакуум/азот. Смесь нагревали до 80°C с перемешиванием в азоте в течение 16,5 часов. После охлаждения до 10°C добавляли воду (300 мл) и полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (300 мл, 150 мл×2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (200 мл×2), сушили над безводным Na2SO4 и затем выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии с получением 4,82 г соединения 143b в виде желтого твердого вещества.
Смесь соединения 143b (4,81 г, 15,08 ммоль), ангидрида уксусной кислоты (5 мл, 52,89 ммоль) в DCM (300 мл) перемешивали при 25°C в течение 20 часов. После концентрирования при пониженном давлении остаток растворяли в насыщенном водном растворе бикарбоната натрия (200 мл) с перемешиванием в течение 12 часов при комнатной температуре. Осажденное твердое вещество собирали посредством фильтрации с получением 5,28 г соединения 143c.
Смесь раствора соединения 143c (5,27 г, 14,58 ммоль) и трифторуксусной кислоты (13 мл, 175 ммоль) в DCM перемешивали при 40°C в течение 2 часов. Ход реакции наблюдали с помощью TLC. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток (соединение 143d) применяли в следующем этапе без дополнительной очистки.
Смесь соединения 143d (3,80 г, 14,54 ммоль), раствора формальдегида (5 мл, 178,90 ммоль), уксусной кислоты (1 мл, 17,48 ммоль), триацетоксиборгидрида натрия (9,25 г, 43,65 ммоль) и DCM (150 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Добавляли насыщенный водный раствор K2CO3 (100 мл), полученную в результате смесь экстрагировали с помощью DCM (100 мл×2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na2SO4, затем концентрировали при пониженном давлении и остаток (соединение 143e) применяли в следующем этапе без дополнительной очистки.
К раствору соединения 143e (3,81 г, 13,84 ммоль) в EA(100 мл) и EtOH (100 мл) добавляли 10% палладий на углероде (1,05 г). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением 3,21 г соединения 143f.
Смесь соединения 143f (3,21 г, 12,99 ммоль), соединения 40d (4,40 г, 12,99 ммоль), п-толуолсульфоновой кислоты (2,68 г, 15,59 ммоль) и н-бутилового спирта (150 мл) нагревали до 100°C с перемешиванием в течение 7 часов. Смесь охлаждали и концентрировали при пониженном давлении, остаток очищали с помощью хроматографии с получением 5,02 г соединения 143g в виде желтого твердого вещества.
К перемешанному раствору соединения 143g (1,98 г, 3,60 ммоль) в THF (50 мл) добавляли конц. хлористоводородную кислоту (15 мл), полученную в результате смесь перемешивали при 65°C в течение 17 часов. Ход реакции наблюдали с помощью TLC. После завершения реакции смесь охлаждали до 0-5°C и добавляли насыщенный водный раствор K2CO3 для доведения значения pH до 9-10, затем экстрагировали с DCM (100 мл×2), а объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии с получением 0,28 г соединения 143h в виде желтого твердого вещества.
К раствору соединения 143h (255 мг, 0,5 ммоль), триэтиламина (100 мг, 1,0 ммоль) в DCM (100 мл) по каплям добавляли акрилоилхлорид (69 мг, 0,75 ммоль) и смесь перемешивали при 0-5°C. Реакцию гасили с помощью насыщенного водного раствора карбоната калия (200 мл), экстрагировали с помощью DCM (100 мл×3), объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (100 мл×2), сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, остаток очищали с помощью преп-TLC с получением 138 мг соединения 143 в виде желтого твердого вещества. MS: 561,2 (M+H)+. HЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 11,32 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 9,02 (d, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,63-7,80 (m, 3H), 7,50 (d, 1H), 7,20-7,23 (m, 2H), 6,46-6,53 (m, 1H), 6,19-6,23 (dd, 1H), 5,72-5,75 (dd, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,87 (s, 2H), 2,61-2,67 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,98 (m, 2H), 1,63-1,65 (m, 4H).
Прим. № Химическое название Структура Физические характеристики (MS) (M+H)+
144 N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил)акриламид
Figure 00000218
 591,2
145 2-(2-(5-хлор-2-(3-метокси-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)-N,N-диметил-2-оксоацетамид
Figure 00000219
 522,2
146 2-(2-(2-(4-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-3-метоксифениламино)-5-хлорпиримидин-4-иламино)фенил)-N,N-диметил-2-оксоацетамид
Figure 00000220
 550,2
147 N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-(2-(диметиламино)этил)фенил)акриламид
Figure 00000221
 535,2
148 N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-(3-(диметиламино)пропил)фенил)акриламид
Figure 00000222
 549,2
149 2-(2-(5-хлор-2-(4-(1-изопропилпиперидин-4-ил)-3-метоксифениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)-N,N-диметил-2-оксоацетамид
Figure 00000223
 550,3
150 2-(2-(5-хлор-2-(2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)-N,N-диметил-2-оксоацетамид
Figure 00000224
 550,3
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ИСПЫТАНИЕ
Пример A. Анализы киназы (ингибирование одноразовой дозой)
Анализы проводили in vitro в отношении киназной панели, включающей EGFR WT, L858R, T790M, L858R/T790M и ALK. Условия анализа включали 10 мкМ ATP и 100 нМ тестируемых соединений.
Протокол анализа
Все реакции инициировали посредством добавления MgATP-смеси. После инкубации в течение 40 минут при комнатной температуре реакцию останавливали посредством добавления 3% раствора фосфорной кислоты. Затем 10 мкл реакционной смеси наносили пятнами на плоский фильтр P30 и промывали три раза в течение 5 минут в 75 мM фосфорной кислоты и один раз в метаноле перед высушиванием и сцинтилляционным измерением. Данный анализ проводили с помощью Millipore. Эксперимент проводили в двух повторностях. Значение для контрольного образца (DMSO) устанавливали равным 100%, а значения для обработанных соединением образцов пересчитывали как активность относительно контрольного образца.
Условия анализа для конкретных киназ
Alk (h) инкубировали с 8 мМ MOPS pH 7,0, 0,2 мМ EDTA, 250 мкМ KKKSPGEYVNIEFG, 10 мМ ацетата Mg, [γ-33P-ATP] (примерная удельная активность 500 импульсов в минуту/пкмоль, концентрация при необходимости) и 0,1 мкM тестового соединения.
EGFR (h) и EGFR (L858R) (h) инкубировали с 8 мМ MOPS pH 7,0, 0,2 мМ EDTA, 10 мМ MnCl2, 0,1 мг/мл поли-(Glu, Tyr) 4:1, 10 мМ ацетата Mg, [γ-33P-ATP] (удельная активность примерно 500 импульсов в минуту/пкмоль, концентрация при необходимости) и 0,1 мкM тестового соединения.
EGFR (T790M) (h) и EGFR (T790M, L858R) (h) инкубировали с 8 мМ MOPS pH 7,0, 0,2 мМ EDTA, 250 мкМ GGMEDIYFEFMGGKKK, 10 мМ ацетата Mg, [γ-33P-ATP] (удельная активность примерно 500 импульсов в минуту/пкмоль, концентрация при необходимости) и 0,1 мкM тестового соединения.
Таблица 1
Пример % активности (контроль)
ALK (h) EGFR (h) EGFR
(L858R) (h)		 EGFR
(T790M) (h)		 EGFR
(T790M, L858R) (h)
CO-1686 в количестве 0,1 мкМ 49 92 97 21 7
4 в количестве 0,1 мкМ 8 65 8 4 2
40 в количестве 0,1 мкМ 28 106 103 79 24
53 в количестве 0,1 мкМ 5 109 60 21 4
61 в количестве 0,1 мкМ 5 101 70 54 13
64 в количестве 0,1 мкМ 47 106 100 79 39
65 в количестве 0,1 мкМ 19 118 102 80 25
66 в количестве 0,1 мкМ 35 107 104 66 24
67 в количестве 0,1 мкМ 13 105 85 50 9
41 в количестве 0,1 мкМ 21 76 39 2 3
72 в количестве 0,1 мкМ 14 102 28 54 9
73 в количестве 0,1 мкМ 17 67 37 3 3
74 в количестве 0,1 мкМ 9 110 73 62 12
78 в количестве 0,1 мкМ 36 68 37 2 3
79 в количестве 0,1 мкМ 7 92 25 16 2
80 в количестве 0,1 мкМ 10 101 43 42 7
102 в количестве 0,1 мкМ 5 98 57 40 5
87 в количестве 0,1 мкМ 5 88 44 8 1
89 в количестве 0,1 мкМ 8 67 10 5 1
94 в количестве 0,1 мкМ 6 100 84 45 9
97 в количестве 0,1 мкМ 23 74 46 2 6
101 в количестве 0,1 мкМ 35 110 94 83 41
123 в количестве 0,1 мкМ 17 115 94 84 31
111 в количестве 0,1 мкМ 8 109 76 59 11
112 в количестве 0,1 мкМ 21 85 66 14 1
113 в количестве 0,1 мкМ 19 88 78 16 3
114 в количестве 0,1 мкМ 10 91 52 47 8
115 в количестве 0,1 мкМ 6 73 45 12 3
117 в количестве 0,1 мкМ 8 113 88 65 14
118 в количестве 0,1 мкМ 3 82 29 18 2
120 в количестве 0,1 мкМ 8 115 76 62 14
124 в количестве 0,1 мкМ 16 109 100 78 20
125 в количестве 0,1 мкМ 20 106 54 18 2
126 в количестве 0,1 мкМ 19 93 47 5 2
129 в количестве 0,1 мкМ 8 104 75 24 3
130 в количестве 0,1 мкМ 13 113 98 84 22
131 в количестве 0,1 мкМ 9 104 104 82 27
132 в количестве 0,1 мкМ 16 103 114 77 30
135 в количестве 0,1 мкМ 80 106 103 96 95
136 в количестве 0,1 мкМ 29 99 104 92 54
Пример B. Анализы киназы (IC 50 )
Анализы проводили in vitro в отношении киназной панели, включающей EGFR WT, L858R, T790M, L858R/T790M и ALK. Условия анализа включали 10-точечные кривые, полученные от 1 мкМ (EGFR L858R, T790M, L858R/T790M и ALK) или 10 мкМ (EGFR WT) верхней концентрации (повторов) и Km ATP.
Протокол анализа киназы
Со штрихкодом Corning, небольшой объем NBS, черный 384-луночный планшет (Corning Кат. № 4514)
1. 2,5 мкл - 4X тестового соединения или 100 нл 100X с добавлением 2,4 мкл буфера для киназы;
2. 5 мкл - 2X пептид/киназной смеси;
3. 2,5 мкл - 4X раствора ATP;
4. 30-секундное встряхивание планшета;
5. 60-минутная инкубация киназной реакции при комнатной температуре;
6. 5 мкл - раствора проявляющего реактива;
7. 30-секундное встряхивание планшета;
8. 60-минутная инкубация реакции проявления при комнатной температуре;
9. Считывание флуоресценции на спектрофотометре для прочтения планшетов и анализ данных.
Условия анализа для конкретных киназ
ALK
2X смесь ALK / Tyr 01 получали в 50 мМ HEPES pH 7,5, 0,01% BRIJ-35, 10 мМ MgCl2, 1 мМ EGTA. Окончательные 10 мкл раствора для киназной реакции состоят из 4,25-96 нг ALK и 2 мкМ Tyr 01 в 50 мМ HEPES pH 7,5, 0,01% BRIJ-35, 10 мМ MgCl2, 1 мМ EGTA. После 1 часа инкубации для осуществления киназной реакции добавляли 5 мкл проявляющего реактива B при разведении 1:256.
EGFR (ErbB1)
2X смесь EGFR (ErbB1) / Tyr 04 получали в 50 мМ HEPES pH 7,5, 0,01% BRIJ-35, 10 мМ MgCl2, 4 мМ MnCl2, 1 мМ EGTA, 2 мМ DTT. Окончательные 10 мкл раствора для киназной реакции состоят из 1,1-8 нг EGFR (ErbB1) и 2 мкМ Tyr 04 в 50 мМ HEPES pH 7,5, 0,01% BRIJ-35, 10 мМ MgCl2, 2 мМ MnCl2, 1 мМ EGTA, 1 мМ DTT. После 1 часа инкубации для осуществления киназной реакции добавляли 5 мкл проявляющего реактива B при разведении 1:64.
EGFR (ErbB1) L858R
2X смесь EGFR (ErbB1) L858R / Tyr 04 получали в 50 мМ HEPES pH 7.5, 0,01% BRIJ-35, 10 мМ MgCl2, 4 мМ MnCl2, 1 мМ EGTA, 2 мМ DTT. Окончательные 10 мкл раствора для киназной реакции состоят из 0,2-3,36 нг EGFR (ErbB1) L858R и 2 мкМ Tyr 04 в 50 мМ HEPES pH 7,5, 0,01% BRIJ-35, 10 мМ MgCl2, 2 мМ MnCl2, 1 мМ EGTA, 1 мМ DTT. После 1 часа инкубации для осуществления киназной реакции добавляли 5 мкл проявляющего реактива B при разведении 1:64.
EGFR (ErbB1) T790M
2X смесь EGFR (ErbB1) T790M / Tyr 04 получали в 50 мМ HEPES pH 6,5, 0,01% BRIJ-35, 10 мМ MgCl2, 1 мМ EGTA, 0,02% NaN3. Окончательные 10 мкл раствора для киназной реакции состоят из 3,9-34,8 нг EGFR (ErbB1) T790M и 2 мкМ Tyr 04 в 50 мМ HEPES pH 7,0, 0,01% BRIJ-35, 10 мМ MgCl2, 1 мМ EGTA, 0,01% NaN3. После 1 часа инкубации для осуществления киназной реакции добавляли 5 мкл проявляющего реактива B при разведении 1:64.
EGFR (ErbB1) T790M L858R
2X смесь EGFR (ErbB1) T790M L858R / Tyr 04 получали в 50 мМ HEPES pH 6,5, 0,01% BRIJ-35, 10 мМ MgCl2, 1 мМ EGTA, 0,02% NaN3. Окончательные 10 мкл раствора для киназной реакции состоят из 0,36-2,96 нг EGFR (ErbB1) T790M L858R и 2мкМ Tyr 04 в 50 мМ HEPES pH 7,0, 0,01% BRIJ-35, 10 мМ MgCl2, 1 мМ EGTA, 0,01% NaN3. После 1 часа инкубации для осуществления киназной реакции добавляли 5 мкл проявляющего реактива B при разведении 1:64.
Соединения формулы (I) включают сильнодействующие ингибиторы мутантов EGFR при анализе киназы. Например, для устойчивого мутантного EGFR L858R/T790M, ранее известные ингибиторы гефитиниб, икотиниб и CO-1686 имели значение IC50 от 16,6 нМ до >1 мкМ, в то время многие соединения формулы (I) характеризовались значением IC50 в диапазоне от 4,08 до 22,8 нМ. Таким образом, соединения формулы (I) могут предоставлять собой необходимые ингибиторы для форм рака, обусловленных EGFR.
Таблица 2
Пример IC50/нм
ALK EGFR (ErbB1) L858R EGFR (ErbB1) T790M L858R EGFR (ErbB1) T790M EGFR (ErbB1)
Икотиниб 2,02 >1000 >1000 1,23
Гефитиниб 0,458 412 179 <0,508
CO-1686 145 108 16,6 13,7 101
4 27,9 44,3 4,08 7,52 45,1
61 12,2 >1000 22,8 38,2 756
67 17,3 500 15,4 18,9 273
74 9,33 422 15,5 15,8 513
87 15,1 225 14,7 21,3 354
115 8,62 547 11,7 18,7 397
118 10,8 158 5,13 4,92 77,6
Пример C. Анализ клеточной пролиферации
Клеточные линии NSCLC применяли для исследования активности соединений формулы (I) в отношении 3 главных форм EGFR: EGFR дикого типа (форма, встречающаяся в природе, WT), EGFR с активирующей мутацией (delE746_A750 [Del]; эта форма чувствительна к первому поколению ингибиторов EGFR) и EGFR как с активирующей мутацией, так и с мутацией устойчивости T790M (L858R/T790M; добавление T790M мутации делает эту форму стойкой к первому поколению ингибиторов EGFR).
Влияния тестовых соединений на пролиферацию in vitro измеряли посредством MTS анализа жизнеспособности клеток.
Культура клеток
Все из H1975 (EGFR L858R/T790M), HCC827 (EGFR Del), A549 (EGFR WT) и A431(EGFR WT) клеток NSCLC были получены из ATCC.
Рост клеток H1975 и HCC827 поддерживали в RPMI 1640 (Gibco), дополненной 10% FBS, 100 единицами/мл пенициллина, 100 единицами/мл стрептомицина и 2 мМ глутамина.
Рост клеток A549 поддерживали в среде Хэма F12K (Gibco), дополненной 10% FBS, 100 единицами/мл пенициллина, 100 единицами/мл стрептомицина и 2 мМ глутамина.
Рост клеток A431 поддерживали в DMEM (Gibco), дополненной 10% FBS, 100 единицами/мл пенициллина, 100 единицами/мл стрептомицина и 2 мМ глутамина.
MTS анализ жизнеспособности клеток
1. Клетки высеивали при плотности 2×103 клеток на лунку в 96-луночные планшеты, выращивали в течение 24 часов;
2. Готовили тестовые соединения в каждой лунке с окончательным объемом среды 200 мкл;
3. Инкубировали в течение 3 дней воздействия;
4. Получали реактивы, следуя инструкциям в наборе для анализа пролиферации клеток (Promega);
5. Замещали на бессывороточную среду с окончательным объемом 100 мкл/лунку. Готовили набор лунок со средой только для вычитания исходных данных;
6. В каждую лунку добавляли 20 мкл раствора MTS, содержащего PMS (окончательная концентрация MTS составляла 0,33 мг/мл);
7. Инкубировали 1-4 часа при 37°C в увлажненной 5% CO2 атмосфере;
8. Фиксировали данные коэффициента поглощения при 490 нм с применением спектрофотометра для прочтения планшетов VICTOR™X5 (PerkinElmer).
Все экспериментальные точки устанавливали в трех лунках и все эксперименты повторяли по меньшей мере три раза.
Соединение из примера 40, 65, 66, 67, 74, 112 и 118 продемонстрировало сильную активность в отношении как активированной, так и устойчивой T790M формы EGFR в in vitro клеточном анализе. Например, в одном комплексе исследований, пролиферацию клеток HCC827, экспрессирующих EGFR Del, соединения из примера 67 и 118 ингибировали на уровне GI50 20 нМ; а пролиферацию клеток H1975, экспрессирующих EGFR-L858R/T790M, аналогичные соединения, как в случае с клетками HCC827, ингибировали на уровне GI50 (20 нМ и 10 нМ).
В отличие от этого, соединения из примера 67 и 118 были существенно неактивными в отношении EGFR WT в клеточном анализе, т.е. ингибировали пролиферацию клеток A549 (EGFR WT) на уровне GI50 >1500 нМ, показывая большую селективность между EGFR WT и мутантами. Тем не менее EGFR TKI второго поколения, такой как афатиниб, индуцировал подобное ингибирование пролиферации клеток HCC827 (EGFR Del) и клеток A431 (EGFR WT).
Таблица 3
Пример IC50 (H1975) /мкМ IC50 (HCC827) /мкМ IC50 (A549) /мкМ IC50 (A431) /мкМ
CO-1686 0,08 0,09 2,00 0,45
WZ4002 0,15 0,03 >3 NA
24 >3 >3 NA NA
18 2,86 >3 NA NA
3 0,84 0,94 >3 NA
17 0,86 1,23 >3 0,26
16 1,13 0,90 >3 NA
1 >3 >3 NA NA
2 >3 >3 NA NA
4 >3 2,63 >3 NA
15 >3 >3 NA NA
10 >3 >3 NA NA
42 >3 >3 >3 NA
43 >3 >3 >3 NA
44 1,23 2,36 >3 NA
45 >3 >3 >3 NA
46 0,81 1,63 >3 NA
47 >3 >3 >3 NA
48 1,95 1,94 NA NA
25 >3 >3 NA NA
49 >3 >3 NA NA
53 0,21 0,54 >3 0,05
40 0,01 0,07 0,64 NA
54 >3 >3 NA NA
55 >3 >3 NA NA
56 >3 >3 NA NA
57 0,10 0,27 >3 NA
58 0,98 0,53 0,37 NA
59 0,19 >3 >3 NA
60 0,15 0,87 2,08 NA
61 0,01 0,17 0,74 0,01
62 >3 2,33 >3 NA
63 0,64 >3 >3 NA
64 0,09 0,45 >3 NA
65 0,02 0,12 >3 NA
66 0,05 0,12 >3 NA
67 0,02 0,02 1,58 0,11
68 0,65 1,20 >3 NA
69 0,31 1,20 >3 NA
70 0,31 1,05 1,37 NA
71 0,99 0,78 1,19 NA
74 0,05 0,03 0,62 0,05
87 0,01 0,02 0,05 0,06
118 0,01 0,02 1,89 0,01
112 0,01 0,03 0,04 0,10
126 0,01 0,02 NA 0,21
131 0,01 0,05 NA 0,75
Соединения в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно составляют в виде фармацевтических композиций для введения посредством различных путей. Наиболее предпочтительно такие композиции предназначены для перорального введения. Такие фармацевтические композиции и способы получения таковых хорошо известны из уровня техники. См., например, REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (A. Gennaro, et al., eds., 19th ed., Mack Publishing Co., 1995). Соединения формулы I в целом эффективны в широком диапазоне доз.
Например, дозировки в сутки обычно находятся в диапазоне от приблизительно 1 мг до приблизительно 200 мг общей суточной дозы, предпочтительно от 1 мг до 150 мг общей суточной дозы, более предпочтительно от 1 мг до 50 мг общей суточной дозы. В некоторых случаях уровни дозы ниже нижней границы вышеуказанного диапазона могут быть более чем достаточными, при этом в других случаях могут использовать еще более высокие дозы. Вышеуказанный диапазон доз не предназначен для ограничения объема настоящего изобретения каким-либо образом. Следует понимать, что фактически вводимое количество соединения будет определять врач в свете связанных обстоятельств, в том числе состояния, подлежащего лечению, выбранного пути введения, имеющегося в наличии соединения или соединений для введения, возраста, веса и реакции отдельного пациента, а также тяжести симптомов пациента.

Claims (256)

1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль,
Figure 00000225
где
X представляет собой NR16; R16 представляет собой Н;
Y представляет собой галоген или незамещенный или галогензамещенный С1-6алкил;
Z представляет собой О или CR20R21; и каждый R20 или R21 независимо представляет собой Н;
R1 представляет собой гидрокси, N(R8)(R9), C(O)OR8, С1-4алкил, 5-6-членный насыщенный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из азота или азота и кислорода; каждый R8 и R9 независимо представляет собой Н, С1-С4алкил, гидрокси-С1-4алкил, ди(С1-С4алкил)амино-С1-С4алкил, 4-6-членный насыщенный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из азота, который может быть замещен С2алкенилкарбонильной группой, С3-С6-циклоалкил;
R2 представляет собой Н;
R3 представляет собой Н;
R4 представляет собой Н, С1-6алкокси, галоген, 5-6-членный -О-гетероциклил с 1-2 гетероатомами, выбранными из азота и кислорода или -NR24(CH2)PNR24R25; и
Р равен 0, 1, 2 или 3, и каждый R24 или R25 независимо представляет собой Н, незамещенный С1-6алкил;
R5 представляет собой Н, F, C1-6алкил, галогеналкил, С1-6алкокси, галогенС1-6алкокси, (диС1-С4алкил)аминоС1-6алкокси, -NR15C(O)(CH2)nCR17=CR18R19, -NR15C(O)(CH2)nCR17=CH(CH2)mNR18R19, m или n независимо равен 0; и каждый из R15, R17, R18 или R19 независимо отсутствует, представляет собой -Н;
R7 представляет собой Н, галоген, С1-6алкил, С1-6алкокси, -NR22C(O)CR23=CR10R11, -NR22C(O)CR23(CH2)sCHR10Rl1,
Figure 00000226
, где n=0, m=1, один из R18 и R19 независимо отсутствует, а другой представляет собой 3-6-членный азотсодержащий насыщенный гетероциклил или аминогруппу, замещенную С1-С4алкилом;
-NR22C(O)CR23=CR10(CH2)sR11, -NR22C(O)CR23(CH2)sNR10(CH2)tNR10R11 или
-NR22C(O)(CH2)sCR23=CH(CH2)tNR10R11, каждый s равен 0, 1 или t независимо равен 1, 2; каждый из R10, R11, R22 или R23 независимо представляет собой Н, С1-4алкил; или представляет собой 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2 гетероатома, независимо выбранных из N или О, при этом гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным С1-С4алкилом, С1-С3алкилкарбонилом, ди(С1-С4алкил)аминогруппой;
или R10 и R11 вместе с атомами, к которым они присоединены, объединяются с образованием 3-, 4-, 5- или 6-членного насыщенного гетероциклического кольца, необязательно содержащего дополнительный атом кислорода, которое является незамещенным или замещенным; и каждый s или t независимо равен 0, 1, 2 или 3;
или R6 объединяется с R7 с образованием 6-членного гетероциклического кольца с атомом азота и кислорода, который может быть замещен по атому азота акрилоильной группой;
или R6 представляет собой Н, галоген, 4-6-членный гетероциклил с 1-2 гетероатомами в цикле, выбранными из азота и кислорода, необязательно замещенный С1-С4ацильной группой, акрилоильной группой, ди(С1-С4алкил)аминогруппой; или R6 представляет собой -OR13, -O-NR12R13, -NR12R13, -O(CH2)rR13, -O(CH2)rNR12R13, -NR12(CH2)rNR12R13, -NR12(CH2)rR13, -(CH2)rNR12R13 или -CH2O(CH2)rNR12R13; или R6 представляет собой
Figure 00000227
;
и каждый R12, R13 независимо представляет собой Н, С1-С4алкил, С3-С6циклоалкил, необязательно замещенный ди(С1-С4алкил)аминогруппой, 4-6-членный гетероциклил с 1-2 гетероатомами, выбранными из азота и кислорода, и необязательно замещенный галоген-С1-С4алкилом;
r равен 0, 1, 2 или 3;
каждый А1 или А2 независимо представляет собой СН или N; и R14 представляет собой С1-С4алкил.
2. Соединение по п. 1, где Y представляет собой галоген, метил или метил, замещенный галогеном.
3. Соединение по п. 1, где Y представляет собой Cl или CF3.
4. Соединение по п. 1, где Y представляет собой СН3.
5. Соединение по п. 1, где Z представляет собой О или СН2.
6. Соединение по п. 1, где Z представляет собой О.
7. Соединение по п. 1, где каждый R6 независимо представляет собой Н, галоген,
-OR13 или -NR12R13.
8. Соединение по п. 1, где каждый R6 объединяется с R7 с образованием 6-членного гетероциклического кольца с атомом азота и кислорода, который может быть замещен по атому азота акрилоильной группой.
9. Соединение по п. 1, где каждый R12, R13 или R15 независимо представляет собой Н.
10. Соединение по п. 1, где каждый R6 независимо представляет собой -ОН, -OEt,
-NH2, -NHCH3, -NCH3CH3,
Figure 00000228
Figure 00000229
или
Figure 00000230
11. Соединение по п. 1, где каждый R6 независимо представляет собой -Н, -F,
Figure 00000231
Figure 00000232
Figure 00000233
или
Figure 00000234
12. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой гидрокси, N(R8)(R9), С1-4алкил.
13. Соединение по п. 1, где каждый R8 и R9 независимо представляет собой Н, гидрокси, С1-4алкил.
14. Соединение по п. 1, где каждый R8 или R9 независимо представляет собой метил.
15. Соединение по п. 1, где каждый R1 независимо представляет собой -ОН, -OEt,
-NH2, -NHCH3, -NCH3CH3, -NHCH2CH2NCH3CH3, -NHCH2CH2OH,
Figure 00000235
Figure 00000236
Figure 00000237
или
Figure 00000238
16. Соединение по п. 1, где каждый R1 независимо представляет собой -СН2СН3,
Figure 00000239
,
Figure 00000240
,
Figure 00000241
,
Figure 00000242
,
Figure 00000243
или
Figure 00000244
.
17. Соединение по п. 1, где все из R2, R3 и R5 представляют собой Н.
18. Соединение по п. 1, где R4 представляет собой Н, галоген, С1-6алкокси.
19. Соединение по п. 1, где R4 представляет собой водород, F, -ОСН3.
20. Соединение по п. 1, где R5 представляет собой Н, фтор, C1-6алкил или С1-6алкокси.
21. Соединение по п. 1, где R5 представляет собой Н, метил, CF3, метокси или
Figure 00000245
22. Соединение по п. 1, где R7 представляет собой Н, С1-6алкил,
-NR22C(O)CR23=CR10R11, -NR22C(O)CR23(CH2)sCHR10R11,
Figure 00000246
, -NR22C(O)CR23=CR10(CH2)sR11,
-NR22C(O)CR23(CH2)sNR10(CH2)tNR10R11 или
-NR22C(O)(CH2)sCR23=CH(CH2)tNR10R11.
23. Соединение по п. 1, где R7 представляет собой H, С1-6алкил,
Figure 00000247
,
Figure 00000248
Figure 00000249
или
Figure 00000250
24. Соединение по п. 1, где соединение представлено формулой II
Figure 00000251
25. Соединение по п. 24, где Y представляет собой галоген или галогеналкил.
26. Соединение по п. 24, где Y представляет собой Cl или CF3.
27. Соединение по п. 24, где Y представляет собой С1-6алкил.
28. Соединение по п. 24, где Y представляет собой СН3.
29. Соединение по п. 24, где R1 представляет собой -ОН, -OEt, -NH2, -NHCH3,
-NCH3CH3, -NHCH2CH2NCH3CH3, -NHCH2CH2OH,
Figure 00000252
Figure 00000253
Figure 00000254
или
Figure 00000255
.
30. Соединение по п. 1, где каждый R1 независимо представляет собой -СН2СН3,
Figure 00000256
или
Figure 00000257
31. Соединение по п. 24, где все из R2, R3, R5 и R7 представляют собой Н.
32. Соединение по п. 24, где все из R2, R3 и R5 представляют собой Н.
33. Соединение по п. 24, где R5 представляет собой Н, метил, CF3, метокси или
Figure 00000258
.
34. Соединение по п. 24, где R4 представляет собой водород, F, -ОСН3,
Figure 00000259
,
Figure 00000260
,
Figure 00000261
или
Figure 00000262
.
35. Соединение по п. 24, где каждый R6 независимо представляет собой -ОН, -OEt, -NH2, -NHCH3 или -NCH3CH3,
Figure 00000263
Figure 00000264
или
Figure 00000265
36. Соединение по п. 34 или 35, где каждый R6 независимо представляет собой
-Н, -F,
Figure 00000266
Figure 00000267
Figure 00000268
или
Figure 00000269
37. Соединение по п. 1, где соединение представляет собой
этил-2-(2-(5-хлор-2-(4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-2-метоксифениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)-2-оксоацетат;
2-(2-(5-хлор-2-(4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-2-метоксифениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)-2-оксоуксусную кислоту;
2-(2-(5-хлор-2-(4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-2-метоксифениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)-N-гидрокси-2-оксоацетамид;
2-(2-(5-хлор-2-(4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-2-метоксифениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)-2-оксоацетамид;
этил-2-(2-(5-хлор-2-(4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-2-метоксифениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)акрилат;
2-(2-((5-хлор-2-((2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-2-оксоацетамид;
2-(2-((2-((4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-метоксифенил)амино)-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)фенил)-2-оксоацетамид;
2-(2-((5-хлор-2-((2-изопрокси-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-2-оксоацетамид;
2-(2-((5-хлор-2-((4-((1-(2-фторэтил)азетидин-3-ил)амино)-2-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-2-оксоацетамид;
2-(2-((2-((2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-2-оксоацетамид;
2-(2-((2-((4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-метоксифенил)амино)-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-2-оксоацетамид;
2-(2-((2-((2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)амино)-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-2-оксоацетамид;
2-(2-((2-((4-((1-(2-фторэтил)азетидин-3-ил)амино)-2-метоксифенил)амино)-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-2-оксоацетамид;
2-(2-((2-((4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-2-метоксифенил)амино)-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-2-оксоацетамид;
2-(2-((2-((4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-2-метоксифенил)амино)-5-
(трифторметил)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-2-оксоуксусную кислоту;
2-(2-((5-хлор-2-((4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-2-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-N-метил-2-оксоацетамид;
2-(2-((5-хлор-2-((4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-2-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-N,N-диметил-2-оксоацетамид;
1-(2-((5-хлор-2-((4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-2-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-2-морфолиноэтан-1,2-дион;
2-(2-((5-хлор-2-((4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-2-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-N-(2-диметиламино)этил)-2-оксоацетамид;
2-(2-((5-хлор-2-((2-метокси-4-(4-(метиламино)пиперидин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-N-(2-гидроксиэтил)-2-оксоацетамид;
1-(2-((5-хлор-2-((4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-2-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-3-метилбутан-1,2-дион;
1-(2-((5-хлор-2-((4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-2-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)пропан-1,2-дион;
1-(2-((5-хлор-2-((4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-2-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-3-(диметиламино)пропан-1,2-дион;
N-(азетидин-3-ил)-2-(2-((5-хлор-2-((4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-2-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-2-оксоацетамид;
2-(2-((5-хлор-2-((4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-2-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-N-циклопропил-2-оксоацетамид;
2-(2-((5-хлор-2-((4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-2-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-2-оксо-N-(пирролидин-3-ил)ацетамид;
2-(2-((5-хлор-2-((4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-2-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-2-оксо-N-(пиперидин-4-ил)ацетамид;
2-(2-((5-хлор-2-((4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-2-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)акриламид;
2-(2-((5-хлор-2-((4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-2-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)акриловую кислоту;
2-(2-((5-хлор-2-((2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)акриламид;
2-(2-((5-хлор-2-((2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)акриловую кислоту;
2-(2-((5-хлор-2-((4-((1-(2-фторэтил)азетидин-3-ил)амино)-2-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)акриламид;
2-(2-((5-хлор-2-((4-((1-(2-фторэтил)азетидин-3-ил)амино)-2-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)акриловую кислоту;
2-(2-((5-хлор-2-((2-метокси-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)акриламид;
2-(2-((5-хлор-2-((2-метокси-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)акриловую кислоту;
2-(2-((5-хлор-2-((2-метокси-4-(пиперидин-4-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)акриламид;
2-(2-((5-хлор-2-((2-метокси-4-(пиперидин-4-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)акриловую кислоту;
2-(2-((5-хлор-2-((4-(4-фторпиперидин-1-ил)-2-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)акриламид;
2-(2-((5-хлор-2-((2-метокси-4-(4-метоксипиперидин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)акриламид;
N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)фенил)акриламид;
N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)-2-(морфолинометил)акриламид;
1-(2-(2-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-метоксифениламино)-5-хлорпиримидин-4-иламино)фенил)-2-морфолиноэтан-1,2-дион;
1-(2-(2-(2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-5-(трифторметил)пиримидин-4-иламино)фенил)-2-морфолиноэтан-1,2-дион;
1-(2-(5-хлор-2-(2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)-2-морфолиноэтан-1,2-дион;
1-(2-(2-(4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-2-метоксифениламино)-5-(трифторметил)пиримидин-4-иламино)фенил)-2-морфолиноэтан-1,2-дион;
2-(2-(5-хлор-2-(2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)-N,N-диметил-2-оксоацетамид;
2-(2-(5-хлор-2-(2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)-N-метил-2-оксоацетамид;
2-(2-(5-хлор-2-(2-метокси-4-морфолинофениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)-N,N-диметил-2-оксоацетамид;
2-(2-(5-хлор-2-(2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-
иламино)фенил)-N-циклопропил-2-оксоацетамид;
2-(2-(2-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-метоксифениламино)-5-хлорпиримидин-4-иламино)фенил)-N-циклопропил-2-оксоацетамид;
2-(2-(5-хлор-2-(2-метокси-4-морфолинофениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)-N-циклопропил-2-оксоацетамид;
2-(2-(5-хлор-2-(2-метокси-4-(4-пропионилпиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)-N,N-диметил-2-оксоацетамид;
2-(2-(2-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-метоксифениламино)-5-хлорпиримидин-4-иламино)фенил)-N,N-диметил-2-оксоацетамид;
2-(2-(5-хлор-2-(2-метокси-4-(4-пропионилпиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)-N-метил-2-оксоацетамид;
N-(1-акрилоилазетидин-3-ил)-2-(2-(5-хлор-2-(2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)-2-оксоацетамид;
N-(1-акрилоилпиперидин-4-ил)-2-(2-(5-хлор-2-(2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)-2-оксоацетамид;
N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(метиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)фенил)акриламид;
N-(3-(4-(2-(2-амино-2-оксоацетил)фениламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)фенил)акриламид;
N-(1-акрилоилпиперидин-4-ил)-2-(2-(5-хлор-2-(4-фтор-3-метоксифениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)-2-оксоацетамид;
2-(2-(5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)-N-метил-2-оксоацетамид;
2-(2-(5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)-N,N-диметил-2-оксоацетамид;
2-(2-(5-хлор-2-(4-фтор-3-метоксифениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)-N,N-диметил-2-оксоацетамид;
2-(2-(5-хлор-2-(4-фтор-3-метоксифениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)-N-метил-2-оксоацетамид;
N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(метиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-метоксифенил)акриламид;
N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-метоксифенил)акриламид;
N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-фтор-4-метоксифенил)акриламид;
N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид;
N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(метиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-4-фтор-2-метоксифенил)акриламид;
N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-4-фтор-2-метоксифенил)акриламид;
(E)-N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)бут-2-енамид;
N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)-3-метилбут-2-енамид;
(E)-N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)-4-(пиперидин-1-ил)бут-2-енамид;
N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)-2-(пиперидин-1-илметил)акриламид;
N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-
иламино)-4-метокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)акриламид;
N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(метиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)акриламид;
N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(2-(диметиламино)этиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)фенил)акриламид;
N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(2-(диметиламино)этиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид;
N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)-2-((диметиламино)метил)акриламид;
(E)-N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)-4-морфолинобут-2-енамид;
(E)-N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-4-метокеифенил)-4-(диметиламино)бут-2-енамид;
N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(метиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-(2-(диметиламино)этокси)-4-метоксифенил)акриламид;
N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-(2-(диметиламино)этокси)-4-метоксифенил)акриламид;
N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(3-морфолинопропокси)фенил)акриламид;
N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(метиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(3-морфолинопропокси)фенил)акриламид;
N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-морфолино-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид;
N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(2-(диметиламино)этиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-метоксифенил)акриламид;
2-(2-(2-(4-акрилоил-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-6-иламино)-5-хлорпиримидин-4-иламино)фенил)-N,N-диметил-2-оксоацетамид;
2-(2-(2-(4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-2-метоксифениламино)-5-хлорпиримидин-4-иламино)фенил)-N,N-диметил-2-оксоацетамид;
N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид;
N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-морфолино-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)фенил)акриламид;
N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)фенил)акриламид;
N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-морфолино-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-метоксифенил)акриламид;
N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-метоксифенил)акриламид;
2-(2-(2-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-3-метоксифениламино)-5-хлорпиримидин-4-иламино)фенил)-N,N-диметил-2-оксоацетамид;
2-(азиридин-1-илметил)-N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид;
2-(азетидин-1-илметил)-N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид;
N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)-2-(пирролидин-1-илметил)акриламид;
N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(2-морфолиноэтокси)фенил)акриламид;
N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-
иламино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)фенил)акриламид;
N-(3-(4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)-2-((диметиламино)метил)акриламид;
N-(5-(4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)-5-метилпиримидин-2-иламино)-2-метоксифенил)акриламид;
N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-метоксифенил)акриламид;
N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-(2-(диметиламино)этокси)фенил)-3-метоксипропанамид;
N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-циклопропоксифенил)акриламид;
N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-(циклопентилокси)фенил)акриламид;
N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-(1-метилпирролидин-3-илокси)фенил)акриламид;
N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-(4-(диметиламино)циклогексилокси)фенил)акриламид;
N-(2-(азетидин-3-илокси)-5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)фенил)акриламид;
N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-(1-метилазетидин-3-илокси)фенил)акриламид;
N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-морфолинофенил)акриламид;
N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)акриламид;
N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)фенил)-2-(морфолинометил)акриламид;
N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)фенил)-2-(пиперидин-1-илметил)акриламид;
(E)-N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)фенил)-4-(диметиламино)бут-2-енамид;
N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-(2-(диметиламино)этокси)фенил)акриламид;
N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-(дифторметокси)фенил)акриламид;
2-(2-(5-хлор-2-(3-метокси-4-морфолинофениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)-N,N-диметил-2-оксоацетамид;
2-(2-(5-хлор-2-(4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-3-метоксифениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)-N,N-диметил-2-оксоацетамид;
2-(2-(5-хлор-2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)-N,N-диметил-2-оксоацетамид;
N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-(2-(диметиламино)этокси)фенил)пропионамид;
(E)-N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-3-(диметиламино)акриламид;
N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-пропоксифенил)акриламид;
N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-фторфенил)-3-морфолинопропанамид;
N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-(тетрагидрофуран-3-илокси)фенил)акриламид;
N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)фенил)-2-(((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)метил)акриламид;
N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)-2-(((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)метил)акриламид;
N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид;
N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-2-(пиперидин-1-илметил)акриламид;
N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-морфолинофенил)-2-(пиперидин-1-илметил)акриламид;
2-(2-(5-хлор-2-(3-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)-N,N-диэтил-2-оксоацетамид;
N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(диэтиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид;
N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диэтиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-метоксифенил)акриламид;
N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-5-(трифторметил)фенил)акриламид;
N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)фенил)акриламид;
N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-
иламино)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)акриламид;
N-(3-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-4-(тетрагидрофуран-3-илокси)фенил)акриламид;
N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-((2-(диметиламино)этокси)метил)фенил)акриламид;
N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-((2-(диметиламино)этокси)метил)-4-метоксифенил)акриламид;
N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-((диметиламино)метил)фенил)акриламид;
N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-((диметиламино)метил)-4-метоксифенил)акриламид;
N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)акриламид;
N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)акриламид;
N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил)акриламид;
N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил)акриламид;
2-(2-(5-хлор-2-(3-метокси-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)-N,N-диметил-2-оксоацетамид;
2-(2-(2-(4-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-3-метоксифениламино)-5-хлорпиримидин-4-иламино)фенил)-N,N-диметил-2-оксоацетамид;
N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-(2-(диметиламино)этил)фенил)акриламид;
N-(5-(5-хлор-4-(2-(2-(диметиламино)-2-оксоацетил)фениламино)пиримидин-2-иламино)-2-(3-(диметиламино)пропил)фенил)акриламид;
2-(2-(5-хлор-2-(4-(1-изопропилпиперидин-4-ил)-3-метоксифениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)-N,N-диметил-2-оксоацетамид;
2-(2-(5-хлор-2-(2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)-N,N-диметил-2-оксоацетамид.
38. Фармацевтическая композиция для лечения пролиферативного заболевания, опосредованного тирозинкиназной активностью рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) или его мутантными формами или активностью ALK-киназ, содержащая соединение по любому из пп. 1-37 в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый наполнитель.
39. Фармацевтическая композиция по п. 38 для приготовления единичной лекарственной формы, содержащей от 1 мг до 2 г активного ингредиента.
40. Применение соединения по любому из пп. 1-37 для получения лекарственного препарата для лечения пролиферативного заболевания, опосредованного тирозинкиназной активностью рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) или его мутантными формами или активностью ALK-киназ.
41. Применение по п. 40, где лекарственный препарат применяется для лечения или предупреждения, или для замедления или предупреждения дебюта, или прогрессирования рака, метастазирования рака, сердечно-сосудистого заболевания, иммунологического расстройства или глазного расстройства.
42. Применение по п. 40, где лекарственный препарат применяется для лечения пролиферативного заболевания путем ингибирования тирозинкиназной активности рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) или его мутантных форм или активности ALK-киназ.
43. Применение по п. 42, где EGFR является мутантным EGFR; рак является раком, обусловленным EGFR, и рак, обусловленный EGFR, характеризуется присутствием одной или более мутаций, выбранных из: (i) L858R, (ii) Т790М, (iii) как L858R, так и Т790М, (iv) delE746_A750 или (v) как delE746_A750, так и Т790М.
44. Применение по п. 43, где рак, обусловленный EGFR, представляет собой немелкоклеточный рак легкого (NSCLS), глиобластому, рак поджелудочной железы, рак головы и шеи (например, плоскоклеточную карциному), рак молочной железы, колоректальный рак, эпителиальный рак, рак яичников, рак предстательной железы или аденокарциному.
45. Применение фармацевтической композиции по п. 38 или 39 для получения лекарственного препарата для лечения пролиферативного заболевания, опосредованного тирозинкиназной активностью рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) или его мутантными формами или активностью ALK-киназ.
46. Применение по п. 45, где лекарственный препарат применяется для лечения или предупреждения, или для замедления или предупреждения дебюта, или прогрессирования рака, метастазирования рака, сердечно-сосудистого заболевания, иммунологического расстройства или глазного расстройства.
47. Применение по п. 45 или 46, где лекарственный препарат применяется для лечения пролиферативного заболевания путем ингибирования тирозинкиназной активности рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) или его мутантных форм или активности ALK-киназ.
48. Применение по п. 47, где EGFR является мутантным EGFR; рак является раком, обусловленным EGFR, и рак, обусловленный EGFR, характеризуется присутствием одной или более мутаций, выбранных из: (i) L858R, (ii) Т790М, (iii) как L858R, так и Т790М, (iv) delE746_A750 или (v) как delE746_A750, так и Т790М.
49. Применение по п. 48, где рак, обусловленный EGFR, представляет собой немелкоклеточный рак легкого (NSCLS), глиобластому, рак поджелудочной железы, рак головы и шеи (например, плоскоклеточную карциному), рак молочной железы, колоректальный рак, эпителиальный рак, рак яичников, рак предстательной железы или аденокарциному.
50. Способ ингибирования тирозинкиназной активности рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) или его мутантных форм или активности ALK-киназ, включающий введение соединения по любому из пп. 1-37 или фармацевтической композиции по п. 38 или 39.
51. Способ по п. 50, где EGFR является мутантным EGFR.
52. Способ лечения тирозинкиназной активности рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) или его мутантных форм или активности ALK-киназ, включающий введение субъекту соединения по любому из пп. 1-37 или фармацевтической композиции по п. 38 или 39.
53. Способ по п. 52, где заболевание представляет собой рак, обусловленный EGFR, и при этом рак, обусловленный EGFR, характеризуется присутствием одной или более мутаций, выбранных из: (i) L858R, (ii) Т790М, (iii) как L858R, так и Т790М, (iv) delE746_A750 или (v) как delE746_A750, так и Т790М.
54. Способ по п. 53, где рак, обусловленный EGFR, представляет собой немелкоклеточный рак легкого (NSCLS), глиобластому, рак поджелудочной железы, рак головы и шеи (например, плоскоклеточную карциному), рак молочной железы, колоректальный рак, эпителиальный рак, рак яичников, рак предстательной железы или аденокарциному.
RU2016103938A 2013-07-11 2014-07-11 Модуляторы протеин-тирозинкиназы и способы их применения RU2656591C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNPCT/CN2013/079232 2013-07-11
CN2013079232 2013-07-11
PCT/CN2014/082084 WO2015003658A1 (en) 2013-07-11 2014-07-11 Protein tyrosine kinase modulators and methods of use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2016103938A RU2016103938A (ru) 2017-08-16
RU2656591C2 true RU2656591C2 (ru) 2018-06-06

Family

ID=52279364

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016103938A RU2656591C2 (ru) 2013-07-11 2014-07-11 Модуляторы протеин-тирозинкиназы и способы их применения

Country Status (10)

Country Link
US (2) US9783524B2 (ru)
EP (1) EP3019489A4 (ru)
JP (1) JP6510510B2 (ru)
AU (1) AU2014289762B2 (ru)
CA (1) CA2917735C (ru)
HK (1) HK1221953A1 (ru)
RU (1) RU2656591C2 (ru)
SG (1) SG11201600055PA (ru)
TW (1) TWI610923B (ru)
WO (1) WO2015003658A1 (ru)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2350075T3 (pl) 2008-09-22 2014-07-31 Array Biopharma Inc Podstawione związki imidazo[1,2b]pirydazynowe jako inhibitory kinaz Trk
US8513263B2 (en) 2008-10-22 2013-08-20 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as Trk kinase inhibitors
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
MY191934A (en) 2010-05-20 2022-07-19 Array Biopharma Inc Macrocyclic compounds as trk kinase inhibitors
AU2015346046B2 (en) 2014-11-16 2020-06-25 Array Biopharma, Inc. Crystalline form of (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo(1,5-a)pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide hydrogen sulfate
CN106146525B (zh) * 2015-04-10 2018-11-02 山东轩竹医药科技有限公司 三并环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂
CN104803925B (zh) * 2015-04-16 2018-01-12 温州医科大学 一类以fgfr为靶点的2，4，5‑三取代嘧啶类化合物及其制备方法和用途
CN107973791B (zh) * 2015-04-29 2020-04-07 南京圣和药业股份有限公司 稠环或三环芳基嘧啶化合物用作激酶抑制剂
CN106187915A (zh) * 2015-05-27 2016-12-07 上海翰森生物医药科技有限公司 具有alk与egfr双重活性的抑制剂及其制备方法和应用
CN105017160B (zh) * 2015-06-24 2017-12-29 温州医科大学 一种嘧啶类egfrt790m抑制剂及其合成方法和应用
AU2016344058A1 (en) 2015-10-26 2018-05-17 Array Biopharma Inc. Point mutations in Trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
TW201718583A (zh) * 2015-11-23 2017-06-01 Nanjing Sanhome Pharmaceutical Co Ltd 新的表皮生長因子受體抑制劑及其應用
CN106883213B (zh) * 2015-12-15 2021-04-20 合肥中科普瑞昇生物医药科技有限公司 一种egfr和alk激酶的双重抑制剂
CN106928150B (zh) * 2015-12-31 2020-07-31 恩瑞生物医药科技（上海）有限公司 丙烯酰胺苯胺衍生物及其药学上的应用
CA3019671C (en) 2016-04-04 2024-02-20 Loxo Oncology, Inc. Liquid formulations of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
KR102566858B1 (ko) 2016-05-18 2023-08-11 어레이 바이오파마 인크. (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복사미드의 제조 방법
WO2018019252A1 (en) * 2016-07-26 2018-02-01 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Novel fused pyridine derivatives useful as fak/aurora kinase inhibitors
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
TWI798334B (zh) * 2018-01-31 2023-04-11 大陸商迪哲（江蘇）醫藥股份有限公司 Ｅｒｂｂ／ｂｔｋ抑制劑
CN110372664A (zh) * 2018-04-13 2019-10-25 华东理工大学 选择性jak2抑制剂及其应用
US10644385B1 (en) * 2019-03-14 2020-05-05 L3Harris Technologies, Inc. Wideband antenna system components in rotary aircraft rotors
MX2021012756A (es) 2019-05-31 2022-04-18 Haisco Pharmaceuticals Pte Ltd Derivado de un anillo inhibidor de btk, metodo de preparacion de este y aplicacion farmaceutica para este.
US20230321103A1 (en) * 2020-08-28 2023-10-12 East China University Of Science And Technology Compound for inhibiting mutant egfr and use thereof

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004080980A1 (en) * 2003-03-14 2004-09-23 Novartis Ag 2, 4- di (phenylamino) pyrimidines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders
WO2005016894A1 (en) * 2003-08-15 2005-02-24 Novartis Ag 2, 4-pyrimidinediamines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders
WO2008118823A2 (en) * 2007-03-26 2008-10-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
WO2009158571A1 (en) * 2008-06-27 2009-12-30 Avila Therapeutics And Uses Thereof Heteroaryl compounds and uses thereof
WO2011140338A1 (en) * 2010-05-05 2011-11-10 Gatekeeper Pharmaceuticals, Inc. Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith
WO2012106540A1 (en) * 2011-02-02 2012-08-09 Irm Llc Methods of using alk inhibitors

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0720264B1 (pt) * 2006-12-08 2022-03-03 Novartis Ag Compostos e composições como inibidores de proteína cinase
US7989465B2 (en) * 2007-10-19 2011-08-02 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
AR074209A1 (es) * 2008-11-24 2010-12-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de pirimidina utiles para el tratamiento del cancer

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004080980A1 (en) * 2003-03-14 2004-09-23 Novartis Ag 2, 4- di (phenylamino) pyrimidines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders
WO2005016894A1 (en) * 2003-08-15 2005-02-24 Novartis Ag 2, 4-pyrimidinediamines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders
RU2395500C2 (ru) * 2003-08-15 2010-07-27 Новартис Аг 2,4-пиримидиндиамины, применяемые в лечении неопластических болезней, воспалительных и иммунных расстройств
WO2008118823A2 (en) * 2007-03-26 2008-10-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
WO2009158571A1 (en) * 2008-06-27 2009-12-30 Avila Therapeutics And Uses Thereof Heteroaryl compounds and uses thereof
RU2536584C2 (ru) * 2008-06-27 2014-12-27 Авила Терапьютикс, Инк. Гетероарильные соединения и их применение
WO2011140338A1 (en) * 2010-05-05 2011-11-10 Gatekeeper Pharmaceuticals, Inc. Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith
WO2012106540A1 (en) * 2011-02-02 2012-08-09 Irm Llc Methods of using alk inhibitors
EA023404B1 (ru) * 2011-02-02 2016-05-31 Новартис Аг Способ лечения немелкоклеточного рака легких

Also Published As

Publication number Publication date
JP2016525509A (ja) 2016-08-25
AU2014289762B2 (en) 2017-02-16
EP3019489A4 (en) 2016-12-28
US9783524B2 (en) 2017-10-10
TWI610923B (zh) 2018-01-11
WO2015003658A1 (en) 2015-01-15
AU2014289762A1 (en) 2016-02-18
US10059688B2 (en) 2018-08-28
RU2016103938A (ru) 2017-08-16
CA2917735A1 (en) 2015-01-15
EP3019489A1 (en) 2016-05-18
JP6510510B2 (ja) 2019-05-08
HK1221953A1 (zh) 2017-06-16
TW201512176A (zh) 2015-04-01
US20160145237A1 (en) 2016-05-26
CA2917735C (en) 2017-04-18
SG11201600055PA (en) 2016-02-26
US20180009782A1 (en) 2018-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2656591C2 (ru) Модуляторы протеин-тирозинкиназы и способы их применения
JP7181558B2 (ja) Ｅｇｆｒモジュレーターとしての置換２－アミノピリミジン誘導体
RU2645672C2 (ru) Новые соединения пирролопиримидина в качестве ингибиторов протеинкиназ
RU2692766C1 (ru) Пролекарства пиридонамидов, применяемые в качестве модуляторов натриевых каналов
EP2498607B1 (en) Kinase inhibitors
CN105377835B (zh) 酪氨酸蛋白激酶调节剂及其应用方法
JP6059809B2 (ja) Ｎ２，ｎ４−ビス（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩、及び有効成分としてこの誘導体又は塩を含有する癌を予防又は処置するための組成物
KR101718645B1 (ko) Cdc7 억제제
KR20110089418A (ko) 트리아진, 피리미딘 및 피리딘 유사체 및 이의 치료제 및 진단 프로브로의 용도
WO2016192609A1 (zh) 蝶啶酮衍生物作为egfr抑制剂的应用
KR20230019944A (ko) Braf-관련 질환 및 장애의 치료를 위한 4-옥소-3,4-다이하이드로퀸아졸린온 화합물
WO2018019252A1 (en) Novel fused pyridine derivatives useful as fak/aurora kinase inhibitors
EA038233B1 (ru) ДЕЙТЕРИРОВАННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ИМИДАЗО[4,5-c]ХИНОЛИН-2-ОНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ЛЕЧЕНИИ РАКА
EP2646427A1 (en) Quinolin-4 (1h) -one derivatives as inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinases
KR102369925B1 (ko) 구조적으로 제한된 PI3K 및 mTOR 억제제
WO2020156283A1 (zh) 炔基嘧啶或炔基吡啶类化合物、及其组合物与应用
TWI691500B (zh) 作為tyro3、axl和mertk(tam)家族受體酪胺酸激酶抑制劑之雜環化合物
KR20160030296A (ko) 단백질 티로신 키나제 조절자 및 사용 방법
CN115803325A (zh) 一种egfr抑制剂及其制备方法和应用