RU2692766C1 - Пролекарства пиридонамидов, применяемые в качестве модуляторов натриевых каналов - Google Patents
Пролекарства пиридонамидов, применяемые в качестве модуляторов натриевых каналов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2692766C1 RU2692766C1 RU2016127914A RU2016127914A RU2692766C1 RU 2692766 C1 RU2692766 C1 RU 2692766C1 RU 2016127914 A RU2016127914 A RU 2016127914A RU 2016127914 A RU2016127914 A RU 2016127914A RU 2692766 C1 RU2692766 C1 RU 2692766C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pain
- compound
- alkyl
- fluoro
- another embodiment
- Prior art date
Links
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 title claims abstract description 35
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 title claims abstract description 35
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 title abstract description 13
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 title abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 491
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 229
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 200
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 59
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 58
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 56
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 38
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 16
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract 10
- -1 (4- (2- (4-fluoro-2-methoxyphenoxy) -4- (perfluoroethyl) benzamido) -2-oxopyridin-1 (2 H ) -yl) methyl Chemical group 0.000 claims description 170
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 131
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 125
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 124
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 85
- SQDQNNKQTHOQHO-UHFFFAOYSA-N [4-[[2-(4-fluoro-2-methylphenoxy)-4-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-2-oxopyridin-1-yl]methyl dihydrogen phosphate Chemical compound P(=O)(OCN1C(C=C(C=C1)NC(C1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)OC1=C(C=C(C=C1)F)C)=O)=O)(O)O SQDQNNKQTHOQHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 81
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 64
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 48
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 47
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 47
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 47
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 43
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 41
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 37
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 35
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 27
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 claims description 26
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 claims description 25
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 24
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 claims description 20
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 19
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 18
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 18
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 16
- 208000005890 Neuroma Diseases 0.000 claims description 15
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 15
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 14
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 14
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 14
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 13
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 12
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 claims description 12
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 11
- 206010034620 Peripheral sensory neuropathy Diseases 0.000 claims description 11
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 claims description 11
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 11
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 11
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 11
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 11
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 11
- 201000005572 sensory peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 11
- 239000012265 solid product Substances 0.000 claims description 11
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 claims description 10
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 10
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 10
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 claims description 10
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 10
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 claims description 10
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 claims description 10
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 claims description 9
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 claims description 8
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 102000011779 Nitric Oxide Synthase Type II Human genes 0.000 claims description 8
- 108010076864 Nitric Oxide Synthase Type II Proteins 0.000 claims description 8
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 claims description 8
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 claims description 8
- 108010053752 Voltage-Gated Sodium Channels Proteins 0.000 claims description 8
- 102000016913 Voltage-Gated Sodium Channels Human genes 0.000 claims description 8
- 239000000464 adrenergic agent Substances 0.000 claims description 8
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 8
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 8
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 claims description 8
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 claims description 8
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 claims description 8
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 7
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 claims description 7
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 7
- 238000002266 amputation Methods 0.000 claims description 7
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims description 7
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 claims description 7
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 claims description 7
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 6
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000002472 Morton Neuroma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000003295 carpal tunnel syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 claims description 6
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 6
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 5
- 206010068065 Burning mouth syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 claims description 5
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 claims description 5
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 claims description 5
- 238000011225 antiretroviral therapy Methods 0.000 claims description 5
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 claims description 5
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 claims description 5
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 claims description 5
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims description 5
- 229940125794 sodium channel blocker Drugs 0.000 claims description 5
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 claims description 5
- PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N (R,R)-tramadol hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N 0.000 claims description 4
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZELFLGGRLLOERW-YECZQDJWSA-N 3-[(2r,3r)-1-(dimethylamino)-2-methylpentan-3-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C[C@H](C)[C@@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 ZELFLGGRLLOERW-YECZQDJWSA-N 0.000 claims description 4
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 claims description 4
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 claims description 4
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 claims description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 4
- 102000016193 Metabotropic glutamate receptors Human genes 0.000 claims description 4
- 108010010914 Metabotropic glutamate receptors Proteins 0.000 claims description 4
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 4
- 229940123579 N-type calcium channel antagonist Drugs 0.000 claims description 4
- 229940099433 NMDA receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 4
- 229940123859 Nicotinic receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 4
- 229940123333 Phosphodiesterase 5 inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 206010037779 Radiculopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 claims description 4
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 4
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 claims description 4
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims description 4
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 claims description 4
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 claims description 4
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 4
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 claims description 4
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 claims description 4
- 239000000835 fiber Substances 0.000 claims description 4
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003913 leukotriene B4 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 4
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 claims description 4
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003367 nicotinic antagonist Substances 0.000 claims description 4
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 229940127221 norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 229940083311 nucynta Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 4
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 claims description 4
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 239000000105 vanilloid receptor agonist Substances 0.000 claims description 4
- 239000000085 vanilloid receptor antagonist Substances 0.000 claims description 4
- 208000010261 Small Fiber Neuropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 206010073928 Small fibre neuropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 208000019382 nerve compression syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017692 primary erythermalgia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061928 radiculitis Diseases 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims 6
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 claims 6
- 102000005593 Endopeptidases Human genes 0.000 claims 3
- 108010059378 Endopeptidases Proteins 0.000 claims 3
- 229940121991 Serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 claims 3
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 claims 3
- 239000002400 serotonin 2A antagonist Substances 0.000 claims 3
- 239000003775 serotonin noradrenalin reuptake inhibitor Substances 0.000 claims 3
- 239000002462 tachykinin receptor antagonist Substances 0.000 claims 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 29
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 29
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 20
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 95
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 70
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 55
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 54
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 45
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 43
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 39
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 33
- JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N varenicline Chemical compound C12=CC3=NC=CN=C3C=C2[C@H]2C[C@@H]1CNC2 JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 31
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 30
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 28
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 23
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 20
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 20
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 20
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 18
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 17
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 15
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 15
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 14
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 14
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 14
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 12
- JYWJULGYGOLCGW-UHFFFAOYSA-N chloromethyl chloroformate Chemical compound ClCOC(Cl)=O JYWJULGYGOLCGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PRJUCGVKVMJHAQ-UHFFFAOYSA-N N-[1-(chloromethyl)-2-oxopyridin-4-yl]-2-(4-fluoro-2-methylphenoxy)-4-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound ClCN1C(C=C(C=C1)NC(C1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)OC1=C(C=C(C=C1)F)C)=O)=O PRJUCGVKVMJHAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HKSIGNHASHNRJD-UHFFFAOYSA-N [3-[4-[[2-(4-fluoro-2-methylphenoxy)-4-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-2-oxopyridin-1-yl]-2,2,4,4-tetramethylpentan-3-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound Cc1cc(F)ccc1Oc1cc(ccc1C(=O)Nc1ccn(c(=O)c1)C(OP(O)(O)=O)(C(C)(C)C)C(C)(C)C)C(F)(F)F HKSIGNHASHNRJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QVKKPBHUACRWOH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoro-2-methylphenoxy)-N-(2-oxo-1H-pyridin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)benzamide hydrate Chemical compound O.FC1=CC(=C(OC2=C(C(=O)NC3=CC(NC=C3)=O)C=CC(=C2)C(F)(F)F)C=C1)C QVKKPBHUACRWOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GNQVOBSTNATTLU-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-n-(2-oxo-1h-pyridin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound FC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)NC1=CC(=O)NC=C1 GNQVOBSTNATTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 description 8
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 8
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 8
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 8
- ZSWXMOQFFWMZQH-UHFFFAOYSA-M potassium;ditert-butyl phosphate Chemical compound [K+].CC(C)(C)OP([O-])(=O)OC(C)(C)C ZSWXMOQFFWMZQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- YXHMFJXQQXHKRO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoro-2-methylphenoxy)-n-(2-oxo-1h-pyridin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1OC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)NC1=CC(=O)NC=C1 YXHMFJXQQXHKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SVEQHRSELNPKJJ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypyridin-4-amine Chemical compound COC1=CC(N)=CC=N1 SVEQHRSELNPKJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSKLRKQUNQCFCW-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichloro-2-(4-fluoro-2-methoxyphenoxy)-n-(2-oxo-1h-pyridin-4-yl)benzamide Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1OC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC(=O)NC=C1 CSKLRKQUNQCFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FZRXMWNNMIDCAX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(4-fluoro-2-methylphenoxy)-n-(2-oxo-1h-pyridin-4-yl)benzamide Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1OC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NC1=CC(=O)NC=C1 FZRXMWNNMIDCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 7
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 7
- 238000010922 spray-dried dispersion Methods 0.000 description 7
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 7
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 7
- XNAAGHKLQDFJAV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoro-2-methoxyphenoxy)-n-(2-oxo-1h-pyridin-4-yl)-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)benzamide Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1OC1=CC(C(F)(F)C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)NC1=CC(=O)NC=C1 XNAAGHKLQDFJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 6
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 6
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 6
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 6
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 6
- LVTHTAKCEWYBDB-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl [4-[[2-(4-fluoro-2-methylphenoxy)-5-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-2-oxopyridin-1-yl]methyl phosphate Chemical compound P(=O)(OC(C)(C)C)(OC(C)(C)C)OCN1C(C=C(C=C1)NC(C1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)OC1=C(C=C(C=C1)F)C)=O)=O LVTHTAKCEWYBDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 6
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 6
- JKAMBBDGLZFTHQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoro-2-methoxyphenoxy)-n-(2-oxo-1h-pyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C(=O)NC1=CC(=O)NC=C1 JKAMBBDGLZFTHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NAERTZQPGUWZOO-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-n-(2-methoxypyridin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound C1=NC(OC)=CC(NC(=O)C=2C(=CC(=CC=2)C(F)(F)F)F)=C1 NAERTZQPGUWZOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IDCLDFZOZFUTLI-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(4-fluoro-2-methoxyphenoxy)-n-(2-oxo-1h-pyridin-4-yl)benzamide Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC(=O)NC=C1 IDCLDFZOZFUTLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 5
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 5
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 5
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 5
- 102100031374 Sodium channel protein type 10 subunit alpha Human genes 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- ZVKFBZKEAIZUMG-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl [4-[[2-(4-fluoro-2-methylphenoxy)-4-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-2-oxopyridin-1-yl]methyl phosphate Chemical compound P(=O)(OC(C)(C)C)(OC(C)(C)C)OCN1C(C=C(C=C1)NC(C1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)OC1=C(C=C(C=C1)F)C)=O)=O ZVKFBZKEAIZUMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 5
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 5
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 5
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 5
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- CFMYXEVWODSLAX-QOZOJKKESA-N tetrodotoxin Chemical compound O([C@@]([C@H]1O)(O)O[C@H]2[C@@]3(O)CO)[C@H]3[C@@H](O)[C@]11[C@H]2[C@@H](O)N=C(N)N1 CFMYXEVWODSLAX-QOZOJKKESA-N 0.000 description 5
- 229950010357 tetrodotoxin Drugs 0.000 description 5
- CFMYXEVWODSLAX-UHFFFAOYSA-N tetrodotoxin Natural products C12C(O)NC(=N)NC2(C2O)C(O)C3C(CO)(O)C1OC2(O)O3 CFMYXEVWODSLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 5
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 5
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JLOCNBNTRGBNSU-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenoxy)-n-(2-oxo-1h-pyridin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1OC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)NC1=CC(=O)NC=C1 JLOCNBNTRGBNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 4
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 4
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 208000007914 Labor Pain Diseases 0.000 description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 102100033974 Sodium channel protein type 11 subunit alpha Human genes 0.000 description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 4
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 4
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 4
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 4
- 238000001565 modulated differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 4
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- PRDLPILXQHZKEF-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-n-(2-oxo-1h-pyridin-4-yl)-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)benzamide Chemical compound FC1=CC(C(F)(F)C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)NC1=CC(=O)NC=C1 PRDLPILXQHZKEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MMUHIJWIGBRAPG-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichloro-2-fluoro-n-(2-oxo-1h-pyridin-4-yl)benzamide Chemical compound FC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC(=O)NC=C1 MMUHIJWIGBRAPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GKQDDKKGDIVDAG-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-methylphenol Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1O GKQDDKKGDIVDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WZUOZXFYRZFFEW-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC(O)=CC=C1F WZUOZXFYRZFFEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 101000654356 Homo sapiens Sodium channel protein type 10 subunit alpha Proteins 0.000 description 3
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 3
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 3
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 3
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 3
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 3
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- JAQUASYNZVUNQP-PVAVHDDUSA-N dextrorphan Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]23CCN(C)[C@@H]1[C@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-PVAVHDDUSA-N 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- QLBHNVFOQLIYTH-UHFFFAOYSA-L dipotassium;2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [K+].[K+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O QLBHNVFOQLIYTH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- QHAAHFKXCKZESI-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl [4-[[4,5-dichloro-2-(4-fluoro-2-methoxyphenoxy)benzoyl]amino]-2-oxopyridin-1-yl]methyl phosphate Chemical compound P(=O)(OC(C)(C)C)(OC(C)(C)C)OCN1C(C=C(C=C1)NC(C1=C(C=C(C(=C1)Cl)Cl)OC1=C(C=C(C=C1)F)OC)=O)=O QHAAHFKXCKZESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIZMKRBOVQERPP-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl [4-[[4-chloro-2-(4-fluoro-2-methylphenoxy)benzoyl]amino]-2-oxopyridin-1-yl]methyl phosphate Chemical compound P(=O)(OC(C)(C)C)(OC(C)(C)C)OCN1C(C=C(C=C1)NC(C1=C(C=C(C=C1)Cl)OC1=C(C=C(C=C1)F)C)=O)=O NIZMKRBOVQERPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-N methyl dihydrogen phosphate Chemical compound COP(O)(O)=O CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 3
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 3
- INIMUMMAVCNJFA-UHFFFAOYSA-N n-(2-oxo-1h-pyridin-4-yl)-2-[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]-4-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1OC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)NC1=CC(=O)NC=C1 INIMUMMAVCNJFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000929 nociceptor Anatomy 0.000 description 3
- 108091008700 nociceptors Proteins 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005004 perfluoroethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 3
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 3
- 210000001044 sensory neuron Anatomy 0.000 description 3
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 3
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- JESCETIFNOFKEU-SJORKVTESA-N (2s,5r)-5-[4-[(2-fluorophenyl)methoxy]phenyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound N1[C@H](C(=O)N)CC[C@@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1F JESCETIFNOFKEU-SJORKVTESA-N 0.000 description 2
- NEBUOXBYNAHKFV-NRFANRHFSA-N (7s)-1'-[[5-(trifluoromethyl)furan-2-yl]methyl]spiro[6h-furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indole]-2'-one Chemical compound O1C(C(F)(F)F)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2[C@@]2(C3=CC=4OCOC=4C=C3OC2)C1=O NEBUOXBYNAHKFV-NRFANRHFSA-N 0.000 description 2
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEMSVZNTSXPFJA-HNAYVOBHSA-N 1-[(1s,2s)-1-hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]-4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C1([C@H](O)[C@H](C)N2CCC(O)(CC2)C=2C=CC=CC=2)=CC=C(O)C=C1 QEMSVZNTSXPFJA-HNAYVOBHSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPGAFOVEIIWXFR-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-trimethyl-6-(pyridin-3-ylmethyl)cyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C(C)=C(C)C(=O)C(CC=2C=NC=CC=2)=C1C IPGAFOVEIIWXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXHSUVHECGYYMY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoro-2-methylphenoxy)-n-(2-oxo-1h-pyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C(=O)NC1=CC(=O)NC=C1 SXHSUVHECGYYMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVICONIJERSBRJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenoxy)-n-(3-sulfamoylphenyl)-4-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=CC(=CC=2)C(F)(F)F)OC=2C=CC(F)=CC=2)=C1 XVICONIJERSBRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKEQTIKIHAALQO-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-n-(2-methoxypyridin-4-yl)-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)benzamide Chemical compound C1=NC(OC)=CC(NC(=O)C=2C(=CC(=CC=2)C(F)(F)C(F)(F)F)F)=C1 XKEQTIKIHAALQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBNOLQCTMBWRQU-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-n-(2-oxo-1h-pyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound FC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C(=O)NC1=CC(=O)NC=C1 XBNOLQCTMBWRQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 4-[1-hydroxy-2-[4-(phenylmethyl)-1-piperidinyl]propyl]phenol Chemical compound C1CC(CC=2C=CC=CC=2)CCN1C(C)C(O)C1=CC=C(O)C=C1 UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAXFBZLSNGPLJO-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluoro-n-(2-methoxypyridin-4-yl)benzamide Chemical compound C1=NC(OC)=CC(NC(=O)C=2C(=CC(Br)=CC=2)F)=C1 AAXFBZLSNGPLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BOVVYXKNWCNTGH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-fluoro-n-(2-methoxypyridin-4-yl)benzamide Chemical compound C1=NC(OC)=CC(NC(=O)C=2C(=CC(Cl)=CC=2)F)=C1 BOVVYXKNWCNTGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPHJMDYELJPIRD-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-fluoro-n-(2-oxo-1h-pyridin-4-yl)benzamide Chemical compound FC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NC1=CC(=O)NC=C1 BPHJMDYELJPIRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXJDXJMNXMKFQA-UHFFFAOYSA-N 5-[[4,5-dichloro-2-(4-fluoro-2-methoxyphenoxy)benzoyl]amino]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1OC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)N=C1 KXJDXJMNXMKFQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUCORZSTKDOEKQ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-hydroxy-N-methyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2-imine Chemical compound C=12C=C(Cl)C=CC2=NC(=NC)CN(O)C=1C1=CC=CC=C1 BUCORZSTKDOEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 206010003011 Appendicitis Diseases 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- 208000000003 Breakthrough pain Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010064012 Central pain syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 2
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 2
- 208000024720 Fabry Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010016059 Facial pain Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 102100022630 Glutamate receptor ionotropic, NMDA 2B Human genes 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010019909 Hernia Diseases 0.000 description 2
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 2
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 2
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 2
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 2
- 208000035945 Labour pain Diseases 0.000 description 2
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 2
- JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N Levorphanol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N 0.000 description 2
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000030858 Myofascial Pain Syndromes Diseases 0.000 description 2
- 206010061533 Myotonia Diseases 0.000 description 2
- 206010028836 Neck pain Diseases 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 2
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 2
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- 206010038419 Renal colic Diseases 0.000 description 2
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 description 2
- 101150110009 SCN11A gene Proteins 0.000 description 2
- 206010040037 Sensory neuropathy hereditary Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 101710134422 Sodium channel protein type 10 subunit alpha Proteins 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 2
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 2
- 206010043269 Tension headache Diseases 0.000 description 2
- 208000008548 Tension-Type Headache Diseases 0.000 description 2
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 2
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 2
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 2
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIROVYVQCGLCII-UHFFFAOYSA-N amobarbital Chemical compound CC(C)CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O VIROVYVQCGLCII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N aprepitant Chemical compound O([C@@H]([C@@H]1C=2C=CC(F)=CC=2)O[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN1CC1=NNC(=O)N1 ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000005441 aurora Substances 0.000 description 2
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 2
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 2
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 2
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 2
- ZRIHAIZYIMGOAB-UHFFFAOYSA-N butabarbital Chemical compound CCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O ZRIHAIZYIMGOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 2
- IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N butorphanol Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N 0.000 description 2
- 229960001113 butorphanol Drugs 0.000 description 2
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 2
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- OLBWFRRUHYQABZ-MRVPVSSYSA-N carisbamate Chemical compound NC(=O)OC[C@@H](O)C1=CC=CC=C1Cl OLBWFRRUHYQABZ-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 2
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 2
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 2
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 2
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGTXYBOCSYLHCD-UHFFFAOYSA-N dihydrogen phosphate;dimethylazanium Chemical compound CNC.OP(O)(O)=O XGTXYBOCSYLHCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 2
- 201000011384 erythromelalgia Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 2
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 2
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 2
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 208000037584 hereditary sensory and autonomic neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 201000006847 hereditary sensory neuropathy Diseases 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 2
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 2
- 229960003998 ifenprodil Drugs 0.000 description 2
- JXEHXYFSIOYTAH-SFYZADRCSA-N imagabalin Chemical compound CCC[C@@H](C)C[C@H](N)CC(O)=O JXEHXYFSIOYTAH-SFYZADRCSA-N 0.000 description 2
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 2
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 2
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 2
- VPPJLAIAVCUEMN-GFCCVEGCSA-N lacosamide Chemical compound COC[C@@H](NC(C)=O)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 VPPJLAIAVCUEMN-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 2
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004989 laser desorption mass spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 2
- 229960003406 levorphanol Drugs 0.000 description 2
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 210000001087 myotubule Anatomy 0.000 description 2
- ZRJGMDIPCQOGNI-UHFFFAOYSA-N n-[6-amino-5-(2-chloro-5-methoxyphenyl)pyridin-2-yl]-2-methylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(C=2C(=NC(NC(=O)C=3N(N=CC=3)C)=CC=2)N)=C1 ZRJGMDIPCQOGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N nalbuphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 description 2
- 229960000805 nalbuphine Drugs 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 208000015706 neuroendocrine disease Diseases 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 2
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 2
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 2
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 2
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 2
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 2
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 2
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 description 2
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 2
- JUOSGGQXEBBCJB-GORDUTHDSA-N rivanicline Chemical compound CNCC\C=C\C1=CC=CN=C1 JUOSGGQXEBBCJB-GORDUTHDSA-N 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008925 spontaneous activity Effects 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 2
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- WOXKDUGGOYFFRN-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 WOXKDUGGOYFFRN-IIBYNOLFSA-N 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 2
- MKTAGSRKQIGEBH-SSDOTTSWSA-N tebanicline Chemical compound C1=NC(Cl)=CC=C1OC[C@@H]1NCC1 MKTAGSRKQIGEBH-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- 210000001738 temporomandibular joint Anatomy 0.000 description 2
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 2
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 description 2
- 210000003371 toe Anatomy 0.000 description 2
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 2
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 229950005135 traxoprodil Drugs 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Substances C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026533 urinary bladder disease Diseases 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N (1R,2S)-2-(aminomethyl)-N,N-diethyl-1-phenyl-1-cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)N(CC)CC)C[C@@H]1CN GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- LFPVHGBVDHOREB-UHFFFAOYSA-N (2-benzylspiro[3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-1,4'-piperidine]-1'-yl)-(3-methyl-4-propan-2-yloxyphenyl)methanone Chemical compound C1=C(C)C(OC(C)C)=CC=C1C(=O)N1CCC2(C3=CC=CN3CCN2CC=2C=CC=CC=2)CC1 LFPVHGBVDHOREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBQGYUDMJHNJBX-OALUTQOASA-N (2S)-2-[(S)-(2-ethoxyphenoxy)-phenylmethyl]morpholine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1O[C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@H]1OCCNC1 CBQGYUDMJHNJBX-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- HHXCJIMPEJSJTG-JTQLQIEISA-N (2S)-2-[[3-cyclobutyl-5-(3,4,5-trifluorophenoxy)imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methylamino]propanamide Chemical compound C1(CCC1)N1C(=NC=2C1=NC(=CC=2)OC1=CC(=C(C(=C1)F)F)F)CN[C@H](C(=O)N)C HHXCJIMPEJSJTG-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- NWBJAUFHPXRBKI-QMMMGPOBSA-N (2r)-2-amino-3-[2-(1-aminoethylideneamino)ethylsulfanyl]-2-methylpropanoic acid Chemical compound CC(=N)NCCSC[C@](C)(N)C(O)=O NWBJAUFHPXRBKI-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- CCIWVEMVBWEMCY-RCFOMQFPSA-N (2s)-1-[(3as,4s,7as)-4-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-7,7-diphenyl-1,3,3a,5,6,7a-hexahydroisoindol-2-yl]-2-(2-methoxyphenyl)propan-1-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1[C@H](C)C(=O)N1C[C@H](C(CC[C@@]2(O)C=3C(=CC=CC=3)OC)(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2C1 CCIWVEMVBWEMCY-RCFOMQFPSA-N 0.000 description 1
- LUANXJIOUGKVRZ-UWVGGRQHSA-N (2s,4s)-4-(3-chlorophenoxy)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1N[C@H](C(=O)O)C[C@@H]1OC1=CC=CC(Cl)=C1 LUANXJIOUGKVRZ-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- RGFRGRZSMVXTLF-ONGXEEELSA-N (2s,4s)-4-[(3-fluorophenyl)methyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1N[C@H](C(=O)O)C[C@@H]1CC1=CC=CC(F)=C1 RGFRGRZSMVXTLF-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- YYWLQRJDJRFSTE-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-propan-2-yloxyphenyl)-[2-methyl-6-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)spiro[3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-1,4'-piperidine]-1'-yl]methanone Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(C)C)=CC=C1C(=O)N1CCC2(C3=CC=C(N3CCN2C)C(F)(F)C(F)(F)F)CC1 YYWLQRJDJRFSTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJTKTAPIDVKQNY-UHFFFAOYSA-N (3-methoxy-4-propan-2-yloxyphenyl)-[2-methyl-6-(trifluoromethyl)spiro[3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-1,4'-piperidine]-1'-yl]methanone Chemical compound C1=C(OC(C)C)C(OC)=CC(C(=O)N2CCC3(CC2)C2=CC=C(N2CCN3C)C(F)(F)F)=C1 CJTKTAPIDVKQNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HABFKEHJAQDXFD-UHFFFAOYSA-N (3-methyl-4-propan-2-yloxyphenyl)-[6-(trifluoromethyl)spiro[3,4-dihydro-2h-pyrrolo[1,2-a]pyrazine-1,4'-piperidine]-1'-yl]methanone Chemical compound C1=C(C)C(OC(C)C)=CC=C1C(=O)N1CCC2(C3=CC=C(N3CCN2)C(F)(F)F)CC1 HABFKEHJAQDXFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- GWLVNOAPYJMHQV-BWZBUEFSSA-N (3r,4r,5r)-3-amino-4,5-dimethylheptanoic acid Chemical compound CC[C@@H](C)[C@@H](C)[C@H](N)CC(O)=O GWLVNOAPYJMHQV-BWZBUEFSSA-N 0.000 description 1
- HLISOYNJVMWYQM-IWSPIJDZSA-N (3r,4r,5r)-3-amino-4,5-dimethyloctanoic acid Chemical compound CCC[C@@H](C)[C@@H](C)[C@H](N)CC(O)=O HLISOYNJVMWYQM-IWSPIJDZSA-N 0.000 description 1
- GHBCIXGRCZIPNQ-MHZLTWQESA-N (3s)-2-(2,2-diphenylacetyl)-6-methoxy-5-phenylmethoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](N(CC1=CC=C2OC)C(=O)C(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)C(O)=O)C1=C2OCC1=CC=CC=C1 GHBCIXGRCZIPNQ-MHZLTWQESA-N 0.000 description 1
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N (3s,3ar,6r,6ar)-3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound CO[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC)CO[C@@H]21 MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- SIRQBZJUYVPMIC-SFYZADRCSA-N (3s,5r)-3-(aminomethyl)-5-methylheptanoic acid Chemical compound CC[C@@H](C)C[C@H](CN)CC(O)=O SIRQBZJUYVPMIC-SFYZADRCSA-N 0.000 description 1
- KKXFMWXZXDUYBF-BDAKNGLRSA-N (3s,5r)-3-(aminomethyl)-5-methyloctanoic acid Chemical compound CCC[C@@H](C)C[C@H](CN)CC(O)=O KKXFMWXZXDUYBF-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 1
- GUEQOLSQPOTTME-RQJHMYQMSA-N (3s,5r)-3-amino-5-methylheptanoic acid Chemical compound CC[C@@H](C)C[C@H](N)CC(O)=O GUEQOLSQPOTTME-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- XKWDZEJCUWTBOM-BDAKNGLRSA-N (3s,5r)-3-amino-5-methylnonanoic acid Chemical compound CCCC[C@@H](C)C[C@H](N)CC(O)=O XKWDZEJCUWTBOM-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 1
- VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N (4r)-1-[(2r,4r,5r)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound FC1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N (4s,6r)-6-[(1e)-4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N 0.000 description 1
- LDXQLWNPGRANTO-GOSISDBHSA-N (9r)-7-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-9-methyl-5-(4-methylphenyl)-8,9,10,11-tetrahydro-[1,4]diazocino[2,1-g][1,7]naphthyridine-6,13-dione Chemical compound C([C@H](CN(CC=1C=C(C=C(C=1)C(F)(F)F)C(F)(F)F)C1=O)C)CN(C(C2=NC=CC=C22)=O)C1=C2C1=CC=C(C)C=C1 LDXQLWNPGRANTO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M (E,E)-sorbate Chemical compound C\C=C\C=C\C([O-])=O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M 0.000 description 1
- VSWBSWWIRNCQIJ-GJZGRUSLSA-N (R,R)-asenapine Chemical compound O1C2=CC=CC=C2[C@@H]2CN(C)C[C@H]2C2=CC(Cl)=CC=C21 VSWBSWWIRNCQIJ-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 1
- HXTGXYRHXAGCFP-OAQYLSRUSA-N (r)-(2,3-dimethoxyphenyl)-[1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperidin-4-yl]methanol Chemical compound COC1=CC=CC([C@H](O)C2CCN(CCC=3C=CC(F)=CC=3)CC2)=C1OC HXTGXYRHXAGCFP-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- XRYVIWRHMIMIDT-ATPLWMGHSA-N (z,2s)-2-amino-7-(1-aminoethylideneamino)-2-methylhept-5-enoic acid Chemical compound CC(=N)NC\C=C/CC[C@](C)(N)C(O)=O XRYVIWRHMIMIDT-ATPLWMGHSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- IIPJSAYORCXLJH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzhydrylpiperazin-1-yl)-3-[2-(3,4-dimethylphenoxy)ethoxy]propan-2-ol Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC=C1OCCOCC(O)CN1CCN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 IIPJSAYORCXLJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGSRMCDACVDQKL-UHFFFAOYSA-N 1-[1'-[4-methoxy-3-(trifluoromethyl)benzoyl]-2-methylspiro[3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-1,4'-piperidine]-6-yl]-2,2-dimethylpropan-1-one Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=CC=C1C(=O)N1CCC2(C3=CC=C(N3CCN2C)C(=O)C(C)(C)C)CC1 XGSRMCDACVDQKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWFKJOALWNDXDZ-UHFFFAOYSA-N 1-[2,4-dimethyl-1'-(6-methyl-5-propan-2-yloxypyridine-2-carbonyl)spiro[3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-1,4'-piperidine]-6-yl]-2,2,2-trifluoroethanone Chemical compound N1=C(C)C(OC(C)C)=CC=C1C(=O)N1CCC2(C3=CC=C(N3C(C)CN2C)C(=O)C(F)(F)F)CC1 DWFKJOALWNDXDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUQWSCXZCFQJJW-UHFFFAOYSA-N 1-[2,4-dimethyl-1'-[5-(3-methylbutoxy)pyridine-2-carbonyl]spiro[3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-1,4'-piperidine]-6-yl]-2,2,2-trifluoroethanone Chemical compound N1=CC(OCCC(C)C)=CC=C1C(=O)N1CCC2(C3=CC=C(N3C(C)CN2C)C(=O)C(F)(F)F)CC1 SUQWSCXZCFQJJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZVLFTCYCLXTGV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(2-ethyl-4,6-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)phenyl]ethyl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound CCC1=NC2=C(C)N=C(C)C=C2N1C(C=C1)=CC=C1CCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 HZVLFTCYCLXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFEZCVGEILKWEY-UHFFFAOYSA-N 1-[3,3-dimethyl-1'-(6-methyl-5-propan-2-yloxypyridine-2-carbonyl)spiro[2,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-1,4'-piperidine]-6-yl]-2,2,2-trifluoroethanone Chemical compound N1=C(C)C(OC(C)C)=CC=C1C(=O)N1CCC2(C3=CC=C(N3CC(C)(C)N2)C(=O)C(F)(F)F)CC1 RFEZCVGEILKWEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMNLXCBYBKHKSK-UHFFFAOYSA-N 1-[4-hydroxy-3-[(4-phenylphenyl)methyl]-3,4-dihydro-2h-chromen-7-yl]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound C1OC2=CC(C3(CCCC3)C(O)=O)=CC=C2C(O)C1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 KMNLXCBYBKHKSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYXULUBCBKMSSK-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypentan-3-one Chemical class CCC(=O)CCO TYXULUBCBKMSSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- QMNWYGTWTXOQTP-UHFFFAOYSA-N 1h-triazin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=NN1 QMNWYGTWTXOQTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAQNKPTXZWNPFF-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-1-[1'-[3-methoxy-4-[2-(trifluoromethoxy)ethoxy]benzoyl]-2,4-dimethylspiro[3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-1,4'-piperidine]-6-yl]ethanone Chemical compound C1=C(OCCOC(F)(F)F)C(OC)=CC(C(=O)N2CCC3(CC2)C2=CC=C(N2C(C)CN3C)C(=O)C(F)(F)F)=C1 QAQNKPTXZWNPFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PACRCOUYJXKDHI-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-1-[2-methyl-1'-[5-(3-methylbutoxy)pyridine-2-carbonyl]spiro[3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-1,4'-piperidine]-6-yl]ethanone Chemical compound N1=CC(OCCC(C)C)=CC=C1C(=O)N1CCC2(C3=CC=C(N3CCN2C)C(=O)C(F)(F)F)CC1 PACRCOUYJXKDHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNZZISMBTWSALT-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-(4-chloro-2-methoxyphenoxy)-n-(3-sulfamoylphenyl)benzamide Chemical compound COC1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1C(=O)NC1=CC=CC(S(N)(=O)=O)=C1 RNZZISMBTWSALT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVWVWEWVLBKPSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1F NVWVWEWVLBKPSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHBRVAODVGHTHR-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenoxy)-n-(3-sulfamoylphenyl)quinoline-3-carboxamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=NC3=CC=CC=C3C=2)OC=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 MHBRVAODVGHTHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNSNUJNIEWACEC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-4-fluorophenoxy)-4-cyano-n-(3-sulfamoylphenyl)benzamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=CC(=CC=2)C#N)OC=2C(=CC(F)=CC=2)Cl)=C1 GNSNUJNIEWACEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCJSGEHSVNHDJC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-4-fluorophenoxy)-5-(difluoromethyl)-n-(3-sulfamoylphenyl)benzamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=CC=C(C=2)C(F)F)OC=2C(=CC(F)=CC=2)Cl)=C1 MCJSGEHSVNHDJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDBBYSABYAPIPY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-4-fluorophenoxy)-n-(3-sulfamoylphenyl)-5-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=CC=C(C=2)C(F)(F)F)OC=2C(=CC(F)=CC=2)Cl)=C1 IDBBYSABYAPIPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGQJGJURDUVEGC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoro-2-methoxyphenoxy)-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)-n-(3-sulfamoylphenyl)benzamide Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1OC1=CC(C(F)(F)C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC(S(N)(=O)=O)=C1 PGQJGJURDUVEGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRBWLDAGOWAMFS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoro-2-methoxyphenoxy)-n-(3-sulfamoylphenyl)-4,6-bis(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1OC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1C(=O)NC1=CC=CC(S(N)(=O)=O)=C1 VRBWLDAGOWAMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYVFIXMSCHNNX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoro-2-methoxyphenoxy)-n-(3-sulfamoylphenyl)-4-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1OC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC(S(N)(=O)=O)=C1 XLYVFIXMSCHNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPZBRNMRMFFRER-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoro-2-methoxyphenoxy)-n-(3-sulfamoylphenyl)quinoline-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1OC1=NC2=CC=CC=C2C=C1C(=O)NC1=CC=CC(S(N)(=O)=O)=C1 MPZBRNMRMFFRER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUSOHPVOXJMPCB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoro-2-methylphenoxy)-n-(3-sulfamoylphenyl)-4,6-bis(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1OC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1C(=O)NC1=CC=CC(S(N)(=O)=O)=C1 DUSOHPVOXJMPCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URUKPZGNTWPRGW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenoxy)-n-(2-oxo-1h-pyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C(=O)NC1=CC(=O)NC=C1 URUKPZGNTWPRGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOSWCXKFFDRPPA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenoxy)-n-(3-sulfamoylphenyl)-5-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=CC=C(C=2)C(F)(F)F)OC=2C=CC(F)=CC=2)=C1 VOSWCXKFFDRPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWNPNOFGINFGGV-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)-n-(2,6-dimethylphenyl)acetamide;2-(dimethylamino)ethyl 4-(butylamino)benzoate Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C.CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 LWNPNOFGINFGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBRJYBGLCHWYOE-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F FBRJYBGLCHWYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APSXEJUOOOHRGS-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=NC=CC=C1C#N APSXEJUOOOHRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIMGQYNKYSNTGS-WCQYABFASA-N 2-[(1r,3s)-3-amino-4-hydroxy-1-(1,3-thiazol-5-yl)butyl]sulfanyl-4-chlorobenzonitrile Chemical compound S([C@H](C[C@@H](CO)N)C=1SC=NC=1)C1=CC(Cl)=CC=C1C#N HIMGQYNKYSNTGS-WCQYABFASA-N 0.000 description 1
- KLEJNUKHFIABHF-WCQYABFASA-N 2-[(1r,3s)-3-amino-4-hydroxy-1-(1,3-thiazol-5-yl)butyl]sulfanyl-5-chlorobenzonitrile Chemical compound S([C@H](C[C@@H](CO)N)C=1SC=NC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1C#N KLEJNUKHFIABHF-WCQYABFASA-N 0.000 description 1
- HTKSSNUQYKTPJO-WDEREUQCSA-N 2-[(1r,3s)-3-amino-4-hydroxy-1-(1,3-thiazol-5-yl)butyl]sulfanyl-5-chloropyridine-3-carbonitrile Chemical compound S([C@H](C[C@@H](CO)N)C=1SC=NC=1)C1=NC=C(Cl)C=C1C#N HTKSSNUQYKTPJO-WDEREUQCSA-N 0.000 description 1
- JXSBZOVCVUSLIO-NQMVMOMDSA-N 2-[(1r,5r,6s)-6-(aminomethyl)-6-bicyclo[3.2.0]heptanyl]acetic acid Chemical compound C1CC[C@H]2[C@@](CN)(CC(O)=O)C[C@H]21 JXSBZOVCVUSLIO-NQMVMOMDSA-N 0.000 description 1
- WGJBFMMLUYGFBM-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)methoxy]-n-(2-oxo-1h-pyridin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1COC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)NC1=CC(=O)NC=C1 WGJBFMMLUYGFBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOPIILYKLVDKTK-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(aminomethyl)-3-methylcyclohexyl]acetic acid Chemical compound CC1CCCC(CN)(CC(O)=O)C1 UOPIILYKLVDKTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRMTXMJNHRISQH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(diaminomethylideneamino)ethyldisulfanyl]ethyl]guanidine Chemical compound NC(N)=NCCSSCCN=C(N)N IRMTXMJNHRISQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDDZVQRQVFTNSN-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(aminomethyl)-3-bicyclo[3.2.0]heptanyl]acetic acid Chemical compound C1C(CN)(CC(O)=O)CC2CCC21 NDDZVQRQVFTNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYLJVOXRWLXDIG-UHFFFAOYSA-N 2-[[[1-(7-chloro-4-quinolinyl)-5-(2,6-dimethoxyphenyl)-3-pyrazolyl]-oxomethyl]amino]-2-adamantanecarboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC(C(=O)NC2(C3CC4CC(C3)CC2C4)C(O)=O)=NN1C1=CC=NC2=CC(Cl)=CC=C12 DYLJVOXRWLXDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxy-n,n-dimethylethanamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOAHPLWBUUTFMV-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(Cl)=O OOAHPLWBUUTFMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMHDCIHRWLLMKO-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-N-(2-oxo-1H-pyridin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)benzamide hydrobromide Chemical compound Br.FC1=C(C(=O)NC2=CC(NC=C2)=O)C=CC(=C1)C(F)(F)F PMHDCIHRWLLMKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNXFOGHNGIVQEH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl carbamate Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)COC(N)=O GNXFOGHNGIVQEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLGMTAAMYJGDAW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-(trifluoromethyl)spiro[3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-1,4'-piperidine] Chemical compound CN1CCN2C(C(F)(F)F)=CC=C2C11CCNCC1 KLGMTAAMYJGDAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical class BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIGWXAGEQONZGD-UHFFFAOYSA-N 2h-oxadiazol-5-one Chemical compound O=C1C=NNO1 BIGWXAGEQONZGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPNNYEVGDPYVAC-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4-difluorophenoxy)-n-(3-sulfamoylphenyl)quinoxaline-2-carboxamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=NC3=CC=CC=C3N=2)OC=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 JPNNYEVGDPYVAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUJJKFDAQVTONG-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloro-4-fluorophenoxy)-n-(3-sulfamoylphenyl)quinoxaline-2-carboxamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=NC3=CC=CC=C3N=2)OC=2C(=CC(F)=CC=2)Cl)=C1 OUJJKFDAQVTONG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHTILJGAKSCIFT-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloro-4-methoxyphenoxy)-n-(3-sulfamoylphenyl)quinoxaline-2-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1OC1=NC2=CC=CC=C2N=C1C(=O)NC1=CC=CC(S(N)(=O)=O)=C1 NHTILJGAKSCIFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWYRGHMKHZXXQX-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dichlorophenyl)-2-(dimethylamino)-2-methylpropan-1-ol Chemical compound CN(C)C(C)(CO)CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 FWYRGHMKHZXXQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBJKKPKBRKLOGZ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chloro-2-methoxyphenoxy)-n-(3-sulfamoylphenyl)quinoxaline-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC(Cl)=CC=C1OC1=NC2=CC=CC=C2N=C1C(=O)NC1=CC=CC(S(N)(=O)=O)=C1 CBJKKPKBRKLOGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLJWJFKYRFPJSD-LZQZEXGQSA-N 3-[2-[(1s,5r,6s)-6-(4-fluorophenyl)-3-azabicyclo[3.2.0]heptan-3-yl]ethyl]-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@@H]1[C@H]2CN(CCN3C(C4=CC=CC=C4NC3=O)=O)C[C@H]2C1 XLJWJFKYRFPJSD-LZQZEXGQSA-N 0.000 description 1
- QMSYRAZMYGWQJB-UHFFFAOYSA-N 3-[[5-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-1h-imidazol-2-yl]methyl]oxetan-3-amine Chemical compound N=1C(C=2C=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)=CNC=1CC1(N)COC1 QMSYRAZMYGWQJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CCXNRAYGQXCYHK-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichloro-2-(4-fluoro-2-methoxyphenoxy)-n-(3-sulfamoylphenyl)benzamide Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1OC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC=CC(S(N)(=O)=O)=C1 CCXNRAYGQXCYHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZMZDORSPGKJHJ-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichloro-2-(4-fluorophenoxy)-n-(3-sulfamoylphenyl)benzamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=CC(Cl)=C(Cl)C=2)OC=2C=CC(F)=CC=2)=C1 NZMZDORSPGKJHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFOJZPTYJMXNKK-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichloro-2-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1F XFOJZPTYJMXNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTCBNPULJWGSML-UHFFFAOYSA-N 4-(1-adamantylmethoxy)-n-(azetidin-1-ylsulfonyl)-5-cyclopropyl-2-fluorobenzamide Chemical compound FC1=CC(OCC23CC4CC(CC(C4)C2)C3)=C(C2CC2)C=C1C(=O)NS(=O)(=O)N1CCC1 PTCBNPULJWGSML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDRJNKMAZMEYOF-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethoxy)phenol Chemical compound OC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 WDRJNKMAZMEYOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKXDPPYCCKCVCW-LBPRGKRZSA-N 4-[(1s)-1-[[5-chloro-2-(3-fluorophenoxy)pyridine-3-carbonyl]amino]ethyl]benzoic acid Chemical compound N([C@@H](C)C=1C=CC(=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC(Cl)=CN=C1OC1=CC=CC(F)=C1 FKXDPPYCCKCVCW-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- ZYSCOUXLBXGGIM-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(5-amino-1h-pyrazol-4-yl)-4-chlorophenoxy]-5-chloro-2-fluoro-n-(1,3-thiazol-4-yl)benzenesulfonamide Chemical compound N1N=CC(C=2C(=CC=C(Cl)C=2)OC=2C(=CC(=C(F)C=2)S(=O)(=O)NC=2N=CSC=2)Cl)=C1N ZYSCOUXLBXGGIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAVGXISUWOMPHG-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(2-chloro-4-fluorophenoxy)-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)benzoyl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)C(F)(F)F)C=C1OC1=CC=C(F)C=C1Cl BAVGXISUWOMPHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDFFCDWYMIMFCV-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(4-fluoro-2-methoxyphenoxy)-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)benzoyl]amino]benzoic acid Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1OC1=CC(C(F)(F)C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZDFFCDWYMIMFCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFMYVWVPIHWHLQ-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(4-fluoro-2-methylphenoxy)-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)benzoyl]amino]benzoic acid Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1OC1=CC(C(F)(F)C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 AFMYVWVPIHWHLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHSJMGMHKHPGIL-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(4-fluoro-2-methylphenoxy)-4-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]benzoic acid Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1OC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WHSJMGMHKHPGIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPKBDFUSNPIDPZ-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]quinoxaline-2-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N=C1OC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 MPKBDFUSNPIDPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCHDLGZFPXNKKS-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]quinoxaline-2-carbonyl]amino]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=NC(C(=O)O)=CC(NC(=O)C=2C(=NC3=CC=CC=C3N=2)OC=2C=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)=C1 DCHDLGZFPXNKKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYSNDWMSTSNSPW-UHFFFAOYSA-N 4-[[4,5-dichloro-2-(4-chloro-2-methoxyphenoxy)benzoyl]amino]benzoic acid Chemical compound COC1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 FYSNDWMSTSNSPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPTZKRNZFFQAKZ-UHFFFAOYSA-N 4-[[4,5-dichloro-2-(4-chloro-2-methylphenoxy)benzoyl]amino]benzoic acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZPTZKRNZFFQAKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPVADBDXDGHZBJ-UHFFFAOYSA-N 4-[[4,5-dichloro-2-(4-fluoro-2-methoxyphenoxy)benzoyl]amino]benzoic acid Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1OC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 JPVADBDXDGHZBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOIUNYHRNAMCV-UHFFFAOYSA-N 4-[[4,5-dichloro-2-(4-fluoro-2-methylphenoxy)benzoyl]amino]benzoic acid Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1OC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 OFOIUNYHRNAMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJFDHBSKHZPRIL-UHFFFAOYSA-N 4-[[4,5-dichloro-2-[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]benzoyl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1OC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 NJFDHBSKHZPRIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical class NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCFIABOQFAFDAU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=C1C(Cl)=O PCFIABOQFAFDAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- ZLPXBWMVZANJJQ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1F ZLPXBWMVZANJJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OULGLTLTWBZBLO-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1O OULGLTLTWBZBLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JOPSSWGWLCLPPF-RUDMXATFSA-N 5-[2-(2-carboxyethyl)-3-[(e)-6-(4-methoxyphenyl)hex-5-enoxy]phenoxy]pentanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1\C=C\CCCCOC1=CC=CC(OCCCCC(O)=O)=C1CCC(O)=O JOPSSWGWLCLPPF-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- YPFZMBHKIVDSNR-UHFFFAOYSA-N 5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonylpyridin-3-yl]-3-ethyl-2-(2-methoxyethyl)-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1=C(C=2NC(=O)C3=NN(CCOC)C(CC)=C3N=2)C(OCC)=NC=C1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 YPFZMBHKIVDSNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSZHWMZAKYDTCZ-UHFFFAOYSA-N 5-[2-methyl-4-[2-methyl-6-(2,2,2-trifluoroacetyl)spiro[3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-1,4'-piperidine]-1'-carbonyl]phenyl]pyridine-2-carbonitrile Chemical compound CN1CCN2C(C(=O)C(F)(F)F)=CC=C2C1(CC1)CCN1C(=O)C(C=C1C)=CC=C1C1=CC=C(C#N)N=C1 YSZHWMZAKYDTCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFTGNYZRKUMSAG-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-(2,4-dimethoxyphenoxy)-4,6-bis(trifluoromethyl)benzoyl]amino]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1OC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)N=C1 JFTGNYZRKUMSAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJNJBORNUDKUFR-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-(4-fluoro-2-methoxyphenoxy)-4,6-bis(trifluoromethyl)benzoyl]amino]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1OC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)N=C1 JJNJBORNUDKUFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCYKKUVBCWYYMM-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-(4-fluoro-2-methoxyphenoxy)-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)benzoyl]amino]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1OC1=CC(C(F)(F)C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)N=C1 VCYKKUVBCWYYMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSBGVOJKIRXDSD-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]quinoxaline-2-carbonyl]amino]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=NC(C(=O)O)=CC=C1NC(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N=C1OC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 MSBGVOJKIRXDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAMIAGMHYCIFFF-UHFFFAOYSA-N 5-[[4,5-dichloro-2-(2,4-difluorophenoxy)benzoyl]amino]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=NC(C(=O)O)=CC=C1NC(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1OC1=CC=C(F)C=C1F DAMIAGMHYCIFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFHRVAHCKMGOPT-UHFFFAOYSA-N 5-[[4,5-dichloro-2-(2,4-dimethoxyphenoxy)benzoyl]amino]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1OC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)N=C1 LFHRVAHCKMGOPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNVFOHBAEQSZJE-UHFFFAOYSA-N 5-[[4,5-dichloro-2-(2-chloro-4-fluorophenoxy)benzoyl]amino]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=NC(C(=O)O)=CC=C1NC(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1OC1=CC=C(F)C=C1Cl WNVFOHBAEQSZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIBLOJYKDPJRIA-UHFFFAOYSA-N 5-[[4,5-dichloro-2-[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]benzoyl]amino]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=NC(C(=O)O)=CC=C1NC(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1OC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 NIBLOJYKDPJRIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMDWSKXAWNXBFZ-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-tert-butyl-2-(4-fluoro-2-methoxyphenoxy)benzoyl]amino]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1OC1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)N=C1 QMDWSKXAWNXBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REQUSHFAXNORFF-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(2-chloro-4-fluorophenoxy)-n-(3-sulfamoylphenyl)benzamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=CC=C(Cl)C=2)OC=2C(=CC(F)=CC=2)Cl)=C1 REQUSHFAXNORFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLRDTHYUOJGWLY-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(4-fluoro-2-methylphenoxy)-n-(3-sulfamoylphenyl)benzamide Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC=CC(S(N)(=O)=O)=C1 ZLRDTHYUOJGWLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSNRWMCEKNXQEK-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-fluoro-n-(2-oxo-1h-pyridin-4-yl)benzamide Chemical compound FC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC(=O)NC=C1 XSNRWMCEKNXQEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFAHEIPUOHGTIK-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-(4-fluoro-2-methylphenoxy)-n-(3-sulfamoylphenyl)benzamide Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1C(=O)NC1=CC=CC(S(N)(=O)=O)=C1 JFAHEIPUOHGTIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDWAACKJISOIGZ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-methyl-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-one;2,2,2-trichloroethane-1,1-diol Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl.N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 SDWAACKJISOIGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIUYHTQZEPDUCZ-UHFFFAOYSA-N 7h-pyrrolo[2,3-h]quinoline Chemical compound C1=CN=C2C(C=CN3)=C3C=CC2=C1 ZIUYHTQZEPDUCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFCZQVKVWGGQFB-UHFFFAOYSA-N 9h-pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(=O)N=CC2=O FFCZQVKVWGGQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- IUVMAUQEZFTTFB-YUMQZZPRSA-N Atagabalin Chemical compound C[C@H]1CC(CN)(CC(O)=O)C[C@@H]1C IUVMAUQEZFTTFB-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 206010061666 Autonomic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYGODHVAJQTCBG-UHFFFAOYSA-N Bifeprunox Chemical compound C=12OC(=O)NC2=CC=CC=1N(CC1)CCN1CC(C=1)=CC=CC=1C1=CC=CC=C1 CYGODHVAJQTCBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010005063 Bladder pain Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 201000006390 Brachial Plexus Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 1
- 101100352919 Caenorhabditis elegans ppm-2 gene Proteins 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000001387 Causalgia Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical class C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010011796 Cystitis interstitial Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108010020097 DPC11870-11 Proteins 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000012848 Dextrorphan Substances 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940120645 Endopeptidase stimulant Drugs 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INJOMKTZOLKMBF-UHFFFAOYSA-N Guanfacine Chemical compound NC(=N)NC(=O)CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl INJOMKTZOLKMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OZYUPQUCAUTOBP-QXAKKESOSA-N Levallorphan Chemical compound C([C@H]12)CCC[C@@]11CCN(CC=C)[C@@H]2CC2=CC=C(O)C=C21 OZYUPQUCAUTOBP-QXAKKESOSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUOSGGQXEBBCJB-UHFFFAOYSA-N Metanicotine Natural products CNCCC=CC1=CC=CN=C1 JUOSGGQXEBBCJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEYCTXHKTXCGPB-UHFFFAOYSA-N Methaqualone Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2N=C1C JEYCTXHKTXCGPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWJKNZONDWOGMI-UHFFFAOYSA-N Metharbital Chemical compound CCC1(CC)C(=O)NC(=O)N(C)C1=O FWJKNZONDWOGMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZXKDOXHBHYTKP-UHFFFAOYSA-N Metohexital Chemical compound CCC#CC(C)C1(CC=C)C(=O)NC(=O)N(C)C1=O NZXKDOXHBHYTKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N Mianserin Chemical compound C1C2=CC=CC=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFMLWHWVTGVADY-UHFFFAOYSA-N N-[6-amino-5-(2,3,5-trichlorophenyl)pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound NC1=C(C=CC(=N1)NC(C)=O)C1=C(C(=CC(=C1)Cl)Cl)Cl WFMLWHWVTGVADY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJBLNOPPDWQMCH-MBPVOVBZSA-N Nalmefene Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=C)O)CC1)O)CC1CC1 WJBLNOPPDWQMCH-MBPVOVBZSA-N 0.000 description 1
- UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N Nalorphine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)CC=C)[C@@H]2C=C[C@@H]3O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009722 Overactive Urinary Bladder Diseases 0.000 description 1
- BIVQBWSIGJFXLF-UHFFFAOYSA-N PPM-18 Chemical compound C=1C(=O)C2=CC=CC=C2C(=O)C=1NC(=O)C1=CC=CC=C1 BIVQBWSIGJFXLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000000450 Pelvic Pain Diseases 0.000 description 1
- BDABGOLMYNHHTR-UHFFFAOYSA-N Perzinfotel Chemical compound OP(O)(=O)CCN1CCCNC2=C1C(=O)C2=O BDABGOLMYNHHTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KNAHARQHSZJURB-UHFFFAOYSA-N Propylthiouracile Chemical compound CCCC1=CC(=O)NC(=S)N1 KNAHARQHSZJURB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 101100245130 Rattus norvegicus Proc gene Proteins 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010039670 Sciatic nerve injury Diseases 0.000 description 1
- LPMRCCNDNGONCD-RITPCOANSA-N Selfotel Chemical compound OC(=O)[C@@H]1C[C@H](CP(O)(O)=O)CCN1 LPMRCCNDNGONCD-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010066218 Stress Urinary Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 1
- DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N Tamsulosine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N Temazepam Chemical compound N=1C(O)C(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N Thiopental Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 208000025609 Urogenital disease Diseases 0.000 description 1
- SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N Vardenafil Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003728 Vulvodynia Diseases 0.000 description 1
- 206010069055 Vulvovaginal pain Diseases 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- HHTLBWGDIJZJCX-UHFFFAOYSA-N [2-methyl-6-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)spiro[3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-1,4'-piperidine]-1'-yl]-(3-methyl-4-propan-2-yloxyphenyl)methanone Chemical compound C1=C(C)C(OC(C)C)=CC=C1C(=O)N1CCC2(C3=CC=C(N3CCN2C)C(F)(F)C(F)(F)F)CC1 HHTLBWGDIJZJCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVYTUWFQWOPNCA-UHFFFAOYSA-N [2-methyl-6-(1-methylcyclopropanecarbonyl)spiro[3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-1,4'-piperidine]-1'-yl]-[4-(3,3,3-trifluoropropoxymethyl)phenyl]methanone Chemical compound CN1CCN2C(C(=O)C3(C)CC3)=CC=C2C1(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=C(COCCC(F)(F)F)C=C1 TVYTUWFQWOPNCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJHVBKFDQAADPP-MRXNPFEDSA-N [4-[(2r)-butan-2-yl]oxy-3-methoxyphenyl]-[8-fluoro-2-methyl-6-(trifluoromethyl)spiro[3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-1,4'-piperidine]-1'-yl]methanone Chemical compound C1=C(OC)C(O[C@H](C)CC)=CC=C1C(=O)N1CCC2(C3=C(F)C=C(N3CCN2C)C(F)(F)F)CC1 RJHVBKFDQAADPP-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- OSCBQHPCUKAFNW-UHFFFAOYSA-N [4-[[2-(4-fluoro-2-methylphenoxy)-5-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-2-oxopyridin-1-yl]methyl dihydrogen phosphate Chemical compound P(=O)(OCN1C(C=C(C=C1)NC(C1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)OC1=C(C=C(C=C1)F)C)=O)=O)(O)O OSCBQHPCUKAFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWWGACAASLFUDK-UHFFFAOYSA-N [4-[[2-(4-fluorophenoxy)-5-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-2-oxopyridin-1-yl]methyl dihydrogen phosphate Chemical compound P(=O)(OCN1C(C=C(C=C1)NC(C1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)OC1=CC=C(C=C1)F)=O)=O)(O)O XWWGACAASLFUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOUHLQUOFFLPND-UHFFFAOYSA-N [4-[[4-chloro-2-(4-fluoro-2-methylphenoxy)benzoyl]amino]-2-oxopyridin-1-yl]methyl dihydrogen phosphate Chemical compound P(=O)(OCN1C(C=C(C=C1)NC(C1=C(C=C(C=C1)Cl)OC1=C(C=C(C=C1)F)C)=O)=O)(O)O HOUHLQUOFFLPND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKBWJLHOTSYRKN-UHFFFAOYSA-N [8-fluoro-2-methyl-6-(trifluoromethyl)spiro[3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-1,4'-piperidine]-1'-yl]-(6-methyl-5-propan-2-yloxypyridin-2-yl)methanone Chemical compound N1=C(C)C(OC(C)C)=CC=C1C(=O)N1CCC2(C3=C(F)C=C(N3CCN2C)C(F)(F)F)CC1 ZKBWJLHOTSYRKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYFRTWMYWRIOKR-UHFFFAOYSA-N [8-fluoro-2-methyl-6-(trifluoromethyl)spiro[3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-1,4'-piperidine]-1'-yl]-[3-methoxy-4-(2-methylpropoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1=C(OCC(C)C)C(OC)=CC(C(=O)N2CCC3(CC2)C2=C(F)C=C(N2CCN3C)C(F)(F)F)=C1 KYFRTWMYWRIOKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000008055 alkyl aryl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940024548 aluminum oxide Drugs 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003036 amisulpride Drugs 0.000 description 1
- NTJOBXMMWNYJFB-UHFFFAOYSA-N amisulpride Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)CC)=C(N)C=C1OC NTJOBXMMWNYJFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001301 amobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229960001372 aprepitant Drugs 0.000 description 1
- 229960003153 aprobarbital Drugs 0.000 description 1
- UORJNBVJVRLXMQ-UHFFFAOYSA-N aprobarbital Chemical compound C=CCC1(C(C)C)C(=O)NC(=O)NC1=O UORJNBVJVRLXMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005245 asenapine Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N atomoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1C VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 229960002430 atomoxetine Drugs 0.000 description 1
- WEAJZXNPAWBCOA-INIZCTEOSA-N avanafil Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(N2[C@@H](CCC2)CO)=NC=C1C(=O)NCC1=NC=CC=N1 WEAJZXNPAWBCOA-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009087 bifeprunox Drugs 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 208000029162 bladder disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 201000007327 bone benign neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000003461 brachial plexus Anatomy 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIHLUZAFSSMXHQ-UHFFFAOYSA-N budipine Chemical compound C1CN(C(C)(C)C)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QIHLUZAFSSMXHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002452 budipine Drugs 0.000 description 1
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940015694 butabarbital Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 1
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 1
- DRCMAZOSEIMCHM-UHFFFAOYSA-N capsazepine Chemical compound C1C=2C=C(O)C(O)=CC=2CCCN1C(=S)NCCC1=CC=C(Cl)C=C1 DRCMAZOSEIMCHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 229960004888 carisbamate Drugs 0.000 description 1
- 229960004587 carisoprodol Drugs 0.000 description 1
- OFZCIYFFPZCNJE-UHFFFAOYSA-N carisoprodol Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(=O)NC(C)C OFZCIYFFPZCNJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229950000303 cericlamine Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- DDKMFOUTRRODRE-UHFFFAOYSA-N chloromethanone Chemical compound Cl[C]=O DDKMFOUTRRODRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 1
- TZFWDZFKRBELIQ-UHFFFAOYSA-N chlorzoxazone Chemical compound ClC1=CC=C2OC(O)=NC2=C1 TZFWDZFKRBELIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003633 chlorzoxazone Drugs 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 208000014439 complex regional pain syndrome type 2 Diseases 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 238000005094 computer simulation Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- JURKNVYFZMSNLP-UHFFFAOYSA-N cyclobenzaprine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 JURKNVYFZMSNLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003572 cyclobenzaprine Drugs 0.000 description 1
- 229940029644 cymbalta Drugs 0.000 description 1
- 229950007605 dapitant Drugs 0.000 description 1
- 229960005217 dapoxetine Drugs 0.000 description 1
- USRHYDPUVLEVMC-FQEVSTJZSA-N dapoxetine Chemical compound C1([C@H](CCOC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)N(C)C)=CC=CC=C1 USRHYDPUVLEVMC-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- HXGBXQDTNZMWGS-RUZDIDTESA-N darifenacin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([C@H]1CN(CCC=2C=C3CCOC3=CC=2)CC1)(C(=O)N)C1=CC=CC=C1 HXGBXQDTNZMWGS-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- 229960002677 darifenacin Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000004262 dental pulp cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000002999 depolarising effect Effects 0.000 description 1
- 229960003314 deracoxib Drugs 0.000 description 1
- WAZQAZKAZLXFMK-UHFFFAOYSA-N deracoxib Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1C1=CC(C(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 WAZQAZKAZLXFMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- 239000011903 deuterated solvents Substances 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229950006878 dextrorphan Drugs 0.000 description 1
- 229960003461 dezocine Drugs 0.000 description 1
- VTMVHDZWSFQSQP-VBNZEHGJSA-N dezocine Chemical compound C1CCCC[C@H]2CC3=CC=C(O)C=C3[C@]1(C)[C@H]2N VTMVHDZWSFQSQP-VBNZEHGJSA-N 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- ATKXDQOHNICLQW-UHFFFAOYSA-N dichloralphenazone Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl.OC(O)C(Cl)(Cl)Cl.CN1C(C)=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 ATKXDQOHNICLQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005422 dichloralphenazone Drugs 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N dihydrocodeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- 229960000920 dihydrocodeine Drugs 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical compound CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FTZLWXQKVFFWLY-UHFFFAOYSA-L disodium;2,5-dichloro-4-[3-methyl-5-oxo-4-[(4-sulfonatophenyl)diazenyl]-4h-pyrazol-1-yl]benzenesulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].CC1=NN(C=2C(=CC(=C(Cl)C=2)S([O-])(=O)=O)Cl)C(=O)C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 FTZLWXQKVFFWLY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N doxazosin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001389 doxazosin Drugs 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 230000005684 electric field Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- PWVXXGRKLHYWKM-LJQANCHMSA-N eletriptan Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC(C1=C2)=CNC1=CC=C2CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 PWVXXGRKLHYWKM-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 229960002472 eletriptan Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- VAIOZOCLKVMIMN-PRJWTAEASA-N eplivanserin Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1\C(=N/OCCN(C)C)\C=C\C1=CC=C(O)C=C1 VAIOZOCLKVMIMN-PRJWTAEASA-N 0.000 description 1
- 229950000789 eplivanserin Drugs 0.000 description 1
- QIALRBLEEWJACW-INIZCTEOSA-N eslicarbazepine acetate Chemical compound CC(=O)O[C@H]1CC2=CC=CC=C2N(C(N)=O)C2=CC=CC=C12 QIALRBLEEWJACW-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 229960003233 eslicarbazepine acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000003759 ester based solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 1
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004945 etoricoxib Drugs 0.000 description 1
- MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N etoricoxib Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=NC=C(Cl)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- PCOBBVZJEWWZFR-UHFFFAOYSA-N ezogabine Chemical compound C1=C(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 PCOBBVZJEWWZFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960003528 flurazepam Drugs 0.000 description 1
- SAADBVWGJQAEFS-UHFFFAOYSA-N flurazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(CCN(CC)CC)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F SAADBVWGJQAEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- TZDUHAJSIBHXDL-UHFFFAOYSA-N gabapentin enacarbil Chemical compound CC(C)C(=O)OC(C)OC(=O)NCC1(CC(O)=O)CCCCC1 TZDUHAJSIBHXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000609 ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 235000013905 glycine and its sodium salt Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229940015456 gralise Drugs 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 229960002048 guanfacine Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940074066 horizant Drugs 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000002780 ion channel assay Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002623 lacosamide Drugs 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 229950005286 lanepitant Drugs 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960000263 levallorphan Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001416 lithium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950004138 litoxetine Drugs 0.000 description 1
- MJJDYOLPMGIWND-UHFFFAOYSA-N litoxetine Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1COC1CCNCC1 MJJDYOLPMGIWND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000004705 lumbosacral region Anatomy 0.000 description 1
- 229960000994 lumiracoxib Drugs 0.000 description 1
- KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N lumiracoxib Chemical compound OC(=O)CC1=CC(C)=CC=C1NC1=C(F)C=CC=C1Cl KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001432 lurasidone Drugs 0.000 description 1
- PQXKDMSYBGKCJA-CVTJIBDQSA-N lurasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)C[C@@H]3CCCC[C@H]3CN3C(=O)[C@@H]4[C@H]5CC[C@H](C5)[C@@H]4C3=O)=NSC2=C1 PQXKDMSYBGKCJA-CVTJIBDQSA-N 0.000 description 1
- 229940009697 lyrica Drugs 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 229950002178 meclinertant Drugs 0.000 description 1
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 description 1
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 1
- 229960004815 meprobamate Drugs 0.000 description 1
- 229960002803 methaqualone Drugs 0.000 description 1
- 229960002330 methocarbamol Drugs 0.000 description 1
- 229960002683 methohexital Drugs 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003955 mianserin Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960000600 milnacipran Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001165 modafinil Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 238000002552 multiple reaction monitoring Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ROEBGRHUQUZRAR-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyanophenyl)-3-(4-fluoro-2-methoxyphenoxy)quinoxaline-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1OC1=NC2=CC=CC=C2N=C1C(=O)NC1=CC=CC(C#N)=C1 ROEBGRHUQUZRAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDCWDGKKSMGRBN-UHFFFAOYSA-N n-(3-sulfamoylphenyl)-2-[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]-4-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=CC(=CC=2)C(F)(F)F)OC=2C=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)=C1 CDCWDGKKSMGRBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NELWRUKPAAXJON-UHFFFAOYSA-N n-(3-sulfamoylphenyl)-2-[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]quinoline-3-carboxamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=NC3=CC=CC=C3C=2)OC=2C=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)=C1 NELWRUKPAAXJON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCTAMESHNWXGHB-UHFFFAOYSA-N n-(3-sulfamoylphenyl)-3-[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]quinoxaline-2-carboxamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=NC3=CC=CC=C3N=2)OC=2C=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)=C1 OCTAMESHNWXGHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVGLDBDDYESAB-UHFFFAOYSA-N n-(4-(2-((3-chlorophenylmethyl)amino)ethyl)phenyl)-2-thiophecarboxamidine Chemical compound ClC1=CC=CC(CNCCC=2C=CC(NC(=N)C=3SC=CC=3)=CC=2)=C1 ZZVGLDBDDYESAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBMGXXXERHWPTO-UHFFFAOYSA-N n-(4-carbamoylphenyl)-3-(4-fluoro-2-methoxyphenoxy)quinoxaline-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1OC1=NC2=CC=CC=C2N=C1C(=O)NC1=CC=C(C(N)=O)C=C1 CBMGXXXERHWPTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOZIGBROPOWKIO-UHFFFAOYSA-N n-(4-cyanophenyl)-3-(4-fluoro-2-methoxyphenoxy)quinoxaline-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1OC1=NC2=CC=CC=C2N=C1C(=O)NC1=CC=C(C#N)C=C1 HOZIGBROPOWKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 1
- CVXJAPZTZWLRBP-MUUNZHRXSA-N n-[(2r)-1-[acetyl-[(2-methoxyphenyl)methyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propan-2-yl]-2-(4-piperidin-1-ylpiperidin-1-yl)acetamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1CN(C(C)=O)C[C@H](NC(=O)CN1CCC(CC1)N1CCCCC1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 CVXJAPZTZWLRBP-MUUNZHRXSA-N 0.000 description 1
- ZIWFCOIGUNPHPM-UHFFFAOYSA-N n-[[2-methoxy-5-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]-2-phenylpiperidin-3-amine Chemical compound COC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1CNC1C(C=2C=CC=CC=2)NCCC1 ZIWFCOIGUNPHPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 1
- 229960005297 nalmefene Drugs 0.000 description 1
- 229960000938 nalorphine Drugs 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 1
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960003940 naproxen sodium Drugs 0.000 description 1
- CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M naproxen sodium Chemical compound [Na+].C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M 0.000 description 1
- 229960005254 naratriptan Drugs 0.000 description 1
- AMKVXSZCKVJAGH-UHFFFAOYSA-N naratriptan Chemical compound C12=CC(CCS(=O)(=O)NC)=CC=C2NC=C1C1CCN(C)CC1 AMKVXSZCKVJAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229960001800 nefazodone Drugs 0.000 description 1
- VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N nefazodone Chemical compound O=C1N(CCOC=2C=CC=CC=2)C(CC)=NN1CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 208000014192 neoplasm of femur Diseases 0.000 description 1
- 229950004543 neramexane Drugs 0.000 description 1
- OGZQTTHDGQBLBT-UHFFFAOYSA-N neramexane Chemical compound CC1(C)CC(C)(C)CC(C)(N)C1 OGZQTTHDGQBLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002742 neurokinin 1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002746 neurokinin 2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002740 neurokinin 3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940072228 neurontin Drugs 0.000 description 1
- 229960000965 nimesulide Drugs 0.000 description 1
- HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N nimesulide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1=CC=CC=C1 HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLWSRGHNJVLJAH-UHFFFAOYSA-N nitroflurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(=O)OCCCCO[N+]([O-])=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 DLWSRGHNJVLJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 229940121367 non-opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229960001158 nortriptyline Drugs 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960004110 olsalazine Drugs 0.000 description 1
- QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N olsalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=C(C(O)=CC=2)C(O)=O)=C1 QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229940041678 oral spray Drugs 0.000 description 1
- 239000000668 oral spray Substances 0.000 description 1
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- DZOJBGLFWINFBF-UMSFTDKQSA-N osanetant Chemical compound C([C@](C1)(CCCN2CCC(CC2)(N(C(C)=O)C)C=2C=CC=CC=2)C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 DZOJBGLFWINFBF-UMSFTDKQSA-N 0.000 description 1
- 229950009875 osanetant Drugs 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 208000020629 overactive bladder Diseases 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- FDXQKWSTUZCCTM-UHFFFAOYSA-N oxaprotiline Chemical compound C12=CC=CC=C2C2(CC(O)CNC)C3=CC=CC=C3C1CC2 FDXQKWSTUZCCTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N oxazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004535 oxazepam Drugs 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 1
- 208000005877 painful neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229960004662 parecoxib Drugs 0.000 description 1
- TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N parecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CC)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- UXPOJVLZTPGWFX-UHFFFAOYSA-N pentafluoroethyl iodide Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)I UXPOJVLZTPGWFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- PRMWGUBFXWROHD-UHFFFAOYSA-N perampanel Chemical compound O=C1C(C=2C(=CC=CC=2)C#N)=CC(C=2N=CC=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 PRMWGUBFXWROHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 229950006454 perzinfotel Drugs 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229940081066 picolinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013606 potato chips Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940017430 potiga Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 101150108812 proC gene Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 1
- 150000004672 propanoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000009979 protective mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 235000021251 pulses Nutrition 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- CGJMVNVWQHPASW-UHFFFAOYSA-N quinoxaline-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)N)=CN=C21 CGJMVNVWQHPASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940101879 qutenza Drugs 0.000 description 1
- BHJIBOFHEFDSAU-LBPRGKRZSA-N ralfinamide Chemical compound C1=CC(CN[C@@H](C)C(N)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1F BHJIBOFHEFDSAU-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960003770 reboxetine Drugs 0.000 description 1
- CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N reboxetine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1O[C@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H]1OCCNC1 CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- DSDNAKHZNJAGHN-UHFFFAOYSA-N resinferatoxin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(CC(=O)OCC=2CC3(O)C(=O)C(C)=CC3C34C(C)CC5(OC(O4)(CC=4C=CC=CC=4)OC5C3C=2)C(C)=C)=C1 DSDNAKHZNJAGHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSDNAKHZNJAGHN-MXTYGGKSSA-N resiniferatoxin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(CC(=O)OCC=2C[C@]3(O)C(=O)C(C)=C[C@H]3[C@@]34[C@H](C)C[C@@]5(O[C@@](O4)(CC=4C=CC=CC=4)O[C@@H]5[C@@H]3C=2)C(C)=C)=C1 DSDNAKHZNJAGHN-MXTYGGKSSA-N 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N rimonabant Chemical compound CC=1C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003015 rimonabant Drugs 0.000 description 1
- 229960000425 rizatriptan Drugs 0.000 description 1
- ULFRLSNUDGIQQP-UHFFFAOYSA-N rizatriptan Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CN1C=NC=N1 ULFRLSNUDGIQQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229960002060 secobarbital Drugs 0.000 description 1
- KQPKPCNLIDLUMF-UHFFFAOYSA-N secobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC=C)C(=O)NC(=O)NC1=O KQPKPCNLIDLUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003855 solifenacin Drugs 0.000 description 1
- FBOUYBDGKBSUES-VXKWHMMOSA-N solifenacin Chemical compound C1([C@H]2C3=CC=CC=C3CCN2C(O[C@@H]2C3CCN(CC3)C2)=O)=CC=CC=C1 FBOUYBDGKBSUES-VXKWHMMOSA-N 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 229940075554 sorbate Drugs 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N sorbic acid group Chemical group C(\C=C\C=C\C)(=O)O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 208000005198 spinal stenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 1
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 1
- 229960000835 tadalafil Drugs 0.000 description 1
- 229960004000 talbutal Drugs 0.000 description 1
- BJVVMKUXKQHWJK-UHFFFAOYSA-N talbutal Chemical compound CCC(C)C1(CC=C)C(=O)NC(=O)NC1=O BJVVMKUXKQHWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002613 tamsulosin Drugs 0.000 description 1
- 229960005126 tapentadol Drugs 0.000 description 1
- KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N tapentadol Chemical compound CN(C)C[C@H](C)[C@@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 210000001138 tear Anatomy 0.000 description 1
- 229940090016 tegretol Drugs 0.000 description 1
- 229960003188 temazepam Drugs 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229960003279 thiopental Drugs 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 229960004045 tolterodine Drugs 0.000 description 1
- OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N tolterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002646 transcutaneous electrical nerve stimulation Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 description 1
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N triazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003386 triazolam Drugs 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 210000003901 trigeminal nerve Anatomy 0.000 description 1
- IYFNEFQTYQPVOC-UHFFFAOYSA-N udenafil Chemical compound C1=C(C=2NC=3C(CCC)=NN(C)C=3C(=O)N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)NCCC1CCCN1C IYFNEFQTYQPVOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001170 unmyelinated nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N valepotriate Natural products CC(C)CC(=O)OC1C=C(C(=COC2OC(=O)CC(C)C)COC(C)=O)C2C11CO1 BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 1
- 229960002381 vardenafil Drugs 0.000 description 1
- 229960004751 varenicline Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical class C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940089285 vimpat Drugs 0.000 description 1
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000010497 wheat germ oil Substances 0.000 description 1
- 235000021119 whey protein Nutrition 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- UZBODILCSLUHQR-JLMRSGIVSA-N zenvia Chemical compound C([C@@H]12)CCC[C@]11CCN(C)[C@H]2CC2=CC=C(OC)C=C21.C1C([C@H](C2)C=C)CCN2[C@H]1[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 UZBODILCSLUHQR-JLMRSGIVSA-N 0.000 description 1
- MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N zileuton Chemical compound C1=CC=C2SC([C@H](N(O)C(N)=O)C)=CC2=C1 MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 229960005332 zileuton Drugs 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- ULSDMUVEXKOYBU-ZDUSSCGKSA-N zolmitriptan Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1C[C@H]1COC(=O)N1 ULSDMUVEXKOYBU-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960001360 zolmitriptan Drugs 0.000 description 1
- 229960003414 zomepirac Drugs 0.000 description 1
- ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N zomepirac Chemical compound C1=C(CC(O)=O)N(C)C(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDOZVRUNCMBHFH-UHFFFAOYSA-N zotepine Chemical compound CN(C)CCOC1=CC2=CC=CC=C2SC2=CC=C(Cl)C=C12 HDOZVRUNCMBHFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKPUWZUDDOIDPM-VURMDHGXSA-N zucapsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C/C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-VURMDHGXSA-N 0.000 description 1
- 229960002860 zucapsaicin Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
- A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
- C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
- C07D213/18—Salts thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/58—Pyridine rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к пролекарственным соединениям формулы I:
I,
в которой: R2 и R3 независимо представляют собой водород, галоген или C1-C6-алкил, где указанный C1-C6-алкил замещен 0-6 атомами галогена; R5 представляет собой водород, галоген, OH или C1-C6-алкил, где указанный C1-C6-алкил замещен 0-6 атомами галогена и где до двух несмежных звеньев СН2 указанного C1-C6-алкила могут быть заменены на -О-; R7 представляет собой водород, галоген или C1-C6-алкил, где указанный C1-C6-алкил замещен 0-6 атомами галогена и где до двух несмежных звеньев СН2 указанного C1-C6-алкила могут быть заменены на -О-; и X представляет собой -PO(OH)2, –PO(OH)O-M+, –PO(O-)2⋅2M+ или -PO(O-)2⋅D2+; M+ представляет собой фармацевтически приемлемый одновалентный катион; и D2+ представляет собой фармацевтически приемлемый двухвалентный катион; которые применяют для лечения различных расстройств, включая боль. 13 н. и 61 з.п. ф-лы, 6 ил., 9 табл., 15 пр.
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[0001] По настоящей заявке испрашивается приоритет на основании статьи 119 сборника 35 свода законов США в соответствии с предварительной заявкой США с серийным номером 61/915937, поданной 13 декабря 2013 г., полное содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0002] Боль является защитным механизмом, который позволяет здоровым животным избегать повреждения тканей и предотвращать дальнейшее поражение поврежденной ткани. Тем не менее, существует множество условий, при которых боль не прекращается, выходя за рамки своего функционального назначения, или при которых пациенты получают положительный эффект от ингибирования боли. Невропатическая боль является одной из форм хронической боли, вызванной повреждением чувствительных нервов (Dieleman, J.P., et al., Incidence rates and treatment of neuropathic pain conditions in the general population. Pain, 2008. 137(3): p. 681-8). Нейропатическую боль можно разделить на две категории, боль, вызванную генерализованным метаболическим повреждением нервов, и боль, вызванную дискретным повреждением нервов. Метаболические нейропатии включают постгерпетическую нейропатию, диабетическую нейропатию и нейропатию, вызванную приемом лекарственных препаратов. Симптомы дискретных повреждений нерва включают боль после ампутации, боль, связанную с послеоперационным повреждением нервов и повреждениями, относящимися к ущемлению нервов, например, нейропатическая боль в спине.
[0003] Потенциалзависимые натриевые каналы (NaV’s) играют определяющую роль в передаче болевых сигналов. Потенциалзависимые натриевые каналы являются основными биологическими медиаторами передачи электрических сигналов, поскольку они являются основными медиаторами быстрого подъема потенциала действия многих типов возбудимых клеток (например, нейроны, скелетные миоциты, кардиомиоциты). Данные в пользу роли этих каналов в нормальной физиологии, патологические состояния, возникающие из-за мутаций в генах натриевых каналов, доклинические исследования на животных моделях, а также клиническая фармакология известных агентов, модулирующих натриевые каналы, все это указывает на центральную роль NaV’s в болевых ощущениях (Rush, A.M. and T.R. Cummins, Painful Research: Identification of a Small-Molecule Inhibitor that Selectively Targets NaV1.8 Sodium Channels. Mol Interv, 2007. 7(4): p. 192-5); England, S., Voltage-gated sodium channels: the search for subtype-selective analgesics. Expert Opin Investig Drugs 17 (12), p. 1849-64 (2008); Krafte, D. S. and Bannon, A. W., Sodium channels and nociception: recent concepts and therapeutic opportunities. Curr Opin Pharmacol 8 (1), p. 50-56 (2008)). NaV являются первичными медиаторами быстрого подъема потенциала действия многих типов возбудимых клеток (например, нейронов, скелетных миоцитов, кардиомиоцитов), и, таким образом, имеют решающее значение для инициирования передачи сигналов в этих клетках (Hille, Bertil, Ion Channels of Excitable Membranes, Third ed. (Sinauer Associates, Inc., Sunderland, MA, 2001)). Поскольку NaV играют роль в инициации и распространении нервных сигналов, антагонисты, которые снижают токи Nav, могут предотвратить или уменьшить передачу нервных сигналов, и Nav каналы уже давно рассматриваются в качестве потенциальных мишеней для уменьшения боли в условиях, когда наблюдается гипер-возбудимость (Chahine, M., Chatelier, A., Babich, O., and Krupp, J. J., Voltage-gated sodium channels in neurological disorders. CNS Neurol Disord Drug Targets 7 (2), p. 144-58 (2008)). Некоторые клинически используемые анальгетики были идентифицированы как ингибиторы Nav каналов. Анестезирующее препараты местного действия, такие как лидокаин, блокируют боль, ингибируя Nav каналы, а другие соединения, такие как карбамазепин, ламотриджин и трициклические антидепрессанты, которые доказали свою эффективность в снижении боли, также рассматривались в качестве средств, которые действуют путем ингибирования натриевых каналов
[0004] NaV образуют подсемейство суперсемейства потенциалозависимых ионных каналов и включают 9 изоформ, обозначенных NaV1.1-NaV1.9. Локализации девяти изоформ в тканях сильно различаются. NaV1.4 является основным натриевым каналом скелетных мышц, а NaV1.5 является основным натриевым каналом кардиомиоцитов. NaV 1.7, 1.8 и 1.9 локализованы, в основном, в периферической нервной системе, при этом Nav 1.1, 1.2, 1.3 и 1.6 являются нейрональными каналами, присутствующимим как в центральной, так и периферической нервных системах. Функциональные поведения девяти изоформ аналогичны, но отличаются по специфике своих потенциалзависимых и кинетических свойств (Catterall, W. A., Goldin, A. L., and Waxman, S. G., International Union of Pharmacology. XLVII. Nomenclature and structure-function relationships of voltage-gated sodium channels. Pharmacol Rev 57 (4), p. 397 (2005)).
[0005] Непосредственно после своего открытия NaV1.8 каналы были идентифицированы в качестве потенциальных целей для анальгезии (Akopian, A.N., L. Sivilotti, and J.N. Wood, A tetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channel expressed by sensory neurons. Nature, 1996. 379(6562): p. 257-62). С тех пор было показано, что NaV1.8 является наиболее значимым носителем натриевого тока, который поддерживает “выстрел” потенциала действия в малых нейронах DRG (заднего корешка спинного мозга) (Blair, N.T. and B.P. Bean, Roles of tetrodotoxin (TT×)-sensitive Na+ current, TTX-resistant Na+ current, and Ca2+ current in the action potentials of nociceptive sensory neurons. J Neurosci., 2002. 22(23): p. 10277-90). NaV1.8 имеет важное значение для спонтанного “выстрела” в поврежденных нейронах, например, в нейронах, которые управляют нейропатической болью (Roza, C., et al., The tetrodotoxin-resistant Na+ channel NaV1.8 is essential for the expression of spontaneous activity in damaged sensory axons of mice. J. Physiol., 2003. 550(Pt 3): p. 921-6; Jarvis, M.F., et al., A-803467, a potent and selective NaV1.8 sodium channel blocker, attenuates neuropathic and inflammatory pain in the rat. Proc Natl Acad Sci. U S A, 2007. 104(20): p. 8520-5; Joshi, S.K., et al., Involvement of the TTX-resistant sodium channel NaV1.8 in inflammatory and neuropathic, but not post-operative, pain states. Pain, 2006. 123(1-2): pp. 75-82; Lai, J., et al., Inhibition of neuropathic pain by decreased expression of the tetrodotoxin-resistant sodium channel, NaV1.8. Pain, 2002. 95(1-2): p. 143-52; Dong, X.W., et al., Small interfering RNA-mediated selective knockdown of Na(V)1,8 tetrodotoxin-resistant sodium channel reverses mechanical allodynia in neuropathic rats. Neuroscience, 2007. 146(2): p. 812-21; Huang, H.L., et al., Proteomic profiling of neuromas reveals alterations in protein composition and local protein synthesis in hyper-excitable nerves. Mol Pain, 2008. 4: p. 33; Black, J.A., et al., Multiple sodium channel isoforms and mitogen-activated protein kinases are present in painful human neuromas. Ann Neurol, 2008. 64(6): p. 644-53; Coward, K., et al., Immunolocalization of SNS/PN3 and NaN/SNS2 sodium channels in human pain states. Pain, 2000. 85(1-2): p. 41-50; Yiangou, Y., et al., SNS/PN3 and SNS2/NaN sodium channel-like immunoreactivity in human adult and neonate injured sensory nerves. FEBS Lett, 2000. 467(2-3): p. 249-52; Ruangsri, S., et al., Relationship of axonal voltage-gated sodium channel 1,8 (NaV1.8) mRNA accumulation to sciatic nerve injury-induced painful neuropathy in rats. J Biol Chem. 286(46): p. 39836-47). Малые нейроны DRG, в которых экспрессирован NaV1.8, включают ноцицепторы, критические для передачи болевых сигналов. NaV1.8 является основным каналом, который опосредует потенциалы действия с большой амплитудой в малых нейронах дорзального корневого ганглия (Blair, N.T. and B.P. Bean, Roles of tetrodotoxin (TT×)-sensitive Na+ current, TTX-resistant Na+ current, and Ca2+ current in the action potentials of nociceptive sensory neurons. J Neurosci., 2002. 22(23): p. 10277-90). NaV1.8 необходим для быстрых повторяющихся потенциалов действия в ноцицепторах, а также для спонтанной активности поврежденных нейронов. (Choi, J.S. and S.G. Waxman, Physiological interactions between NaV1.7 and NaV1.8 sodium channels: a computer simulation study. J Neurophysiol. 106(6): p. 3173-84; Renganathan, M., T.R. Cummins, and S.G. Waxman, Contribution of Na(V)1,8 sodium channels to action potential electrogenesis in DRG neurons. J Neurophysiol., 2001. 86(2): p. 629-40; Roza, C., et al., The tetrodotoxin-resistant Na+ channel NaV1.8 is essential for the expression of spontaneous activity in damaged sensory axons of mice. J Physiol., 2003. 550(Pt 3): p. 921-6). In depolarized or damaged DRG neurons, NaV1.8 appears to be the primary driver of hyper-excitablility (Rush, A.M., et al., A single sodium channel mutation produces hyper- or hypoexcitability in different types of neurons. Proc Natl Acad Sci USA, 2006. 103(21): p. 8245-50). В некоторых животных моделях боли было показано увеличение уровней экспрессии мРНК NaV1.8 в DRG (Sun, W., et al., Reduced conduction failure of the main axon of polymodal nociceptive C-fibres contributes to painful diabetic neuropathy in rats. Brain. 135(Pt 2): p. 359-75; Strickland, I.T., et al., Changes in the expression of NaV1.7, NaV1.8 and NaV1.9 in a distinct population of dorsal root ganglia innervating the rat knee joint in a model of chronic inflammatory joint pain. Eur J Pain, 2008. 12(5): p. 564-72; Qiu, F., et al., Increased expression of tetrodotoxin-resistant sodium channels NaV1.8 and NaV1.9 within dorsal root ganglia in a rat model of bone cancer pain. Neurosci. Lett. 512(2): p. 61-6).
[0006] Основным недостатком известных ингибиторов Nav является их плохое терапевтическое окно, что, вероятно, является следствием их недостаточной селективности изоформ. Поскольку NaV1.8 ограничивается преимущественно нейронами, которые воспринимают боль, маловероятно, что селективные блокаторы NaV1.8 будут вызывать побочные эффекты, общие для неселективных блокаторов Nav. Соответственно, существует потребность в получении других антагонистов Nav, предпочтительно антагонистов, которые являются более NaV1.8 селективными и более эффективными, с повышенной метаболической стабильностью, повышенной растворимостью и с меньшим количеством побочных эффектов.
Сущность изобретения
[0007] В настоящее время было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли и содержащие их композиции, используются в качестве ингибиторов потенциалозависимых натриевых каналов. Эти соединения имеют общую формулу I:
I,
в которой, независимо для каждого случая:
R2 и R3 независимо представляют собой водород, галоген или C1-C6-алкил, где указанный C1-C6-алкил замещен 0-6 атомами галогена;
R5 представляет собой водород, галоген, OH, или C1-C6-алкил, где указанный C1-C6-алкил замещен 0-6 атомами галогена и где до двух несмежных звеньев СН2 указанного C1-C6-алкила могут быть заменены на -О-;
R7 представляет собой водород, галоген, или C1-C6-алкил, где указанный C1-C6-алкил замещен 0-6 атомами галогена и где до двух несмежных звеньев СН2 указанного C1-C6-алкила могут быть заменены на -О-; и
X представляет собой -PO(OH)2, –PO(OH)O-M+, –PO(O-)2⋅2M+ или -PO(O-)2⋅D2+; M+ представляет собой фармацевтически приемлемый одновалентный катион; и D2+ представляет собой фармацевтически приемлемый двухвалентный катион;
при условии, что R2, R3, R5 и R7 не являются одновременно водородом.
[0008] Настоящее изобретение также относится к новым твердым формам (4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфата (”соединение 9”). В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к твердой форме B соединения 9, характеризующегося порошковой рентгенограммой (XRPD), содержащей, по меньшей мере, три приближенных положения пиков (в градусах 2 тета [2θ]+0,2) при измерении с использованием Cu Kα-излучения, выбранных из группы, включающей 4,4, 12,7, 13,3, 14,7, 15,2, 16,4, 18,0, 19,1, 19,3, 19,9, 20,2, 20,5, 21,0, 22,2, 23,5 24,2, 24,8, 26,3, 29,6, 30,1 и 31,3, при этом данные XPRD собирают в диапазоне углов от приблизительно 4 до приблизительно 40 градусов два тета (2θ). Твердая форма B может быть характеризоваться порошковой рентгенограммой, при измерении с использованием Cu Kα-излучения, по существу аналогичной, представленной на фиг.2, и эндотермическим пиком, имеющим начальную температуру приблизительно 210°C, измеренную с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии, в которой температуру сканируют со скоростью приблизительно 10°C в минуту. Настоящая заявка также относится к способу получения кристаллической формы В соединения 9 путем суспендирования твердого вещества, свободного соединения 9 в системе растворителей, содержащей воду, органический растворитель или смесь органический растворитель/вода, и выделением твердого вещества. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к аморфной форме C соединения 9, характеризующегося порошковой рентгенограммой (XRPD), по существу аналогичной той, которая представлена на фигуре 5. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к высушенной распылением дисперсии аморфной формы С соединения 9, характеризующегося порошковой рентгенограммой (XRPD), по существу аналогиченой той, которая представлена на фигуре 6.
[0009] В дополнение к соединениям, предусмотренным в настоящем документе, настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым композициям, содержащим соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель.
[0010] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы I; фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель; и дополнительное терапевтическое средство.
[0011] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или ослабления тяжести различных заболеваний, расстройств или состояний у субъекта, включая, но ими не ограничиваясь, хроническую боль, боль в кишечнике, невропатическую боль, скелетно-мышечную боль, острую боль, воспалительную боль, боль при злокачественной опухоли, идиопатическую боль, рассеянный склероз, синдром Шарко-Мари-Тута, инконтиненцию, патологический кашель или аритмию сердца, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I.
[0012]
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или ослабления тяжести различных заболеваний, расстройств или состояний у субъекта, включая, но ими не ограничиваясь, хроническую боль, боль в кишечнике, невропатическую боль, скелетно-мышечную боль, острую боль, воспалительную боль, боль при злокачественной опухоли, идиопатическую боль, рассеянный склероз, синдром Шарко-Мари-Тута, инконтиненцию, патологический кашель или аритмию сердца, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I и дополнителного терапевтического средства.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[0013] На фиг. 1 представлен термический эллипсоидный участок одной симметрия-независимой молекулы кристаллической формы В (4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфата.
[0014] На фиг.2 показана порошковая рентгенограмма твердой формы В (4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфата.
[0015] На фиг.3 показана термограмма DSC (дифференциальная сканирующая калориметрия) твердого формы В (4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфата.
[0016] На фиг.4 показана термограмма TGA (термогравиметрический анализ) твердого формы В (4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфата.
[0017] На фиг.5 показана порошковая рентгенограмма твердой прозрачной аморфной формы С (4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфата.
[0018] На фиг.5 показана порошковая рентгенограмма аморфной формы С из высушенной распылением дисперсии (4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфата.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0019] Данные соединения формулы I являются пролекарствами своих соответствующих исходных соединений. Таким образом, активность, демонстрируемая при введении пролекарства, обусловлена, главным образом, присутствием исходного соединения, которое возникает в результате расщепления пролекарства.
[0020] Настоящее изобретение также относится к новым твердым формам (4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфата (“соединение 9”). В одном из вариантов осуществления, настоящее изобретение относится к свободной кристаллической форме соединения 9 (форма B). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения твердой формы В соединения 9. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к аморфной форме соединения 9 (форма C). В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения аморфной формы C соединения 9.
[0021] Термин "пролекарство" относится к соединениям, которые являются предшественниками лекарственных средств, которые, после введения и абсорбции, высвобождают лекарственное средство in vivo посредством некоторых метаболических процессов. В общем случае, пролекарство обладает меньшей биологической активностью, чем его исходное лекарственное средство. Пролекарство может также улучшить физические свойства исходного лекарственного средства и/или оно может также повысить общую эффективность лекарственного средства, например, путем уменьшения токсичности и нежелательных эффектов лекарственного средства путем контролирования его абсорбции, уровней в крови, метаболического распределения и клеточного поглощения.
[0022] Термин "родственное соединение" или "исходное лекарственное средство" относится к биологически активному соединению, которое высвобождается посредством ферментативного действия метаболического или катаболического процесса, или посредством химического процесса после введения пролекарства. Исходное соединение может также быть исходным вещество для получения его соответствующего пролекарства.
[0023] Одновалентные катионы, определенные М+, включают ионы аммония (например, N(R9)4, где R9 представляет собой Н или С1-С4-алкил), щелочных металлов, такие как ионы натрия, лития и калия, ион дициклогексиламина и ион N-метил-D-глюкамина. Эти двухвалентные катионы, определенные D2+, включают ионы щелочноземельных металлов, таких как ионы кальция и магния, а также ионы двухвалентного алюминия. Кроме того, включены катионы аминокислот, такие как моновалентные или двухвалентные ионы аргинина, лизина, орнитина и так далее. Если М+ представляет собой одновалентный катион, признается, что, если присутствует определение 2М+, каждый М+ может быть одинаковым или различным. Кроме того, аналогичным образом, признано, что если присутствует определение 2М+, вместо него может присутствовать двухвалентный катион D2+. Кроме того, основные азотсодержащие группы могут быть кватернизованы с такими агентами, как: галид низших алкилов, например, метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, бромиды и йодиды; диалкилсульфаты, такие как диэтил, диметил, дибутил; диамилсульфаты; длинноцепочечные галиды (такие как, децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и иодиды), аралкилгалиды (такие как, бензил- и фенэтилбромиды) и другие.
[0024] Пролекарства и твердые формы по настоящему изобретению характеризуются неожиданно высокой растворимостью в воде. Эта растворимость способствует введению более высоких доз пролекарства, что приводит к увеличению содержания лекарственного средства на стандартную дозу.
[0025] Для целей настоящего изобретения химические элементы идентифицируются в соответствии с Периодической таблицей элементов, CAS-версия, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. Кроме того, общие принципы органической химии описаны в “Organic Chemistry,” Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and “March’s Advanced Organic Chemistry,” 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, полное содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылки.
[0026] Любому специалисту в данной области техники должно быть понятно, что сочетания заместителей, предусмотренные настоящим изобретением, представляют собой такие сочетания, которые приводят к образованию стабильных или химически возможных соединений. Термин "стабильный", используемый в настоящем описании, относится к соединениям, которые по существу не изменяются под воздействием условий для обеспечения их получения, обнаружения и, предпочтительно, их выделения, очистки и использования для одной или нескольких целей, описанных в настоящем описании. В некоторых вариантах осуществления стабильное соединение или химически возможное соединение представляет собой соединение, которое по существу не изменяется при хранении при температуре 40°C или ниже, в отсутствии влажности или в других химически реактивных условиях в течение, по меньшей мере, одной недели.
[0027] Термин "алкил", используемый в настоящем описании, означает прямую (то есть, неразветвленную) или разветвленную, замещенную или незамещенную углеводородную цепь, которая полностью насыщена или которая содержит одно или несколько звеньев ненасыщенности. Подходящие алкильные группы, включают, но ими не ограничиваются, линейный или разветвленный и замещенный или незамещенный алкил.
[0028] Термин "галоген" или "гало", используемый в настоящем описании, означает F, Cl, Br или I.
[0029] Фраза "до", используемая в настоящем описании, относится к нулю или любому целому числу, которое равно или меньше числа, следующего за фразой. Например, "до 4" означает любое из следующих чисел 0, 1, 2, 3 и 4.
[0030] В объем определения термина, например, R7, когда группа CH2 или, взаимозаменяемо, метиленовая группа, может быть заменена на -О-, включена любая группа CH2, в том числе СН2 в концевой метильной группе. Например, CH2CH2CH2OH включен в объем определения С1-С6-алкила, где несмежные группы CH2, в количестве до двух, могут быть заменены на -О-, поскольку группа СН2 в концевой метильной группе заменена на -О-.
[0031] Если не указано иное, подразумевается, что представленные в настоящем описании структуры также включают все изомерные (например, энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные)) формы структуры; например, R- и S-конфигурации для каждого асимметричного центра, (Z)- и (Е)-изомеры относительно двойной связи и (Z)- и (Е)-конформационные изомеры. Следовательно, единичные стереохимические изомеры, а также смеси энантиомерных, диастереомерных и геометрических (или конформационных) форм соединений по настоящему изобретению включены в объем настоящего изобретения. Таким образом, в объем настоящего изобретения включены таутомеры соединений формулы I. В случае необходимости структуры также включают цвиттерионные формы соединений или солей формулы.
[0032] Кроме того, если не указано иное, структуры, представленные в настоящем документе, также включают соединения, которые отличаются только присутствием одного или нескольких обогащенных изотопами или меченные изотопами атомов. Меченные изотопами соединения могут иметь один или несколько атомов, замененных атомом, имеющим атомную массу или массовое число, обычно встречающееся в природе. Примеры изотопов, которые присутствуют в соединениях формулы I, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как, но ими не ограничиваясь, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S и 18F. Некоторые меченные изотопами соединения формулы I, помимо применения в качестве терапевтических средств, также могут быть использованы в анализах распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях, в качестве аналитических средств или в качестве образцов в других биологических исследованиях. В одном из аспектов настоящего изобретения, изотопы, содержащие тритий (например, 3H) и углерод-14 (например, 14С), используются благодаря простоте их обнаружения. В другом аспекте настоящего изобретения, замена одного или нескольких атомов водорода на более тяжелые изотопы, такие как дейтерий, (например, 2H) может обеспечивать определенные терапевтические эффекты.
[0033] В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I и сопутствующим определениям, где R2 представляет собой H. В другом варианте осуществления R2 представляет собой галоген. В другом варианте осуществления R2 представляет собой Cl. В другом варианте осуществления R2 представляет собой F. В другом варианте осуществления R2 представляет собой C1-C6-алкил, где указанный C1-C6-алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте осуществления R2 представляет собой CF3. В другом варианте осуществления R2 представляет собой H, Cl или CF3.
[0034] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I и сопутствующим определениям, где R3 представляет собой H. В другом варианте осуществления R3 представляет собой галоген. В другом варианте осуществления R3 представляет собой Cl. В другом варианте осуществления R3 представляет собой C1-C6-алкил, где указанный C1-C6-алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте осуществления R3 представляет собой CF3. В другом варианте осуществления R3 представляет собой CF2CF3.
[0035] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I и сопутствующим определениям, где R5 представляет собой H. В другом варианте осуществления R5 представляет собой галоген. В другом варианте осуществления R5 представляет собой Cl. В другом варианте осуществления R5 представляет собой F. В другом варианте осуществления R5 представляет собой C1-C6-алкил. В другом варианте осуществления R5 представляет собой CH3. В другом варианте осуществления R5 представляет собой C1-C6-алкил, где указанный C1-C6-алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна единица CH2 указанного C1-C6-алкила заменена на -O-. В другом варианте осуществления R5 представляет собой OCH3. В другом варианте осуществления R5 представляет собой OH. В другом варианте осуществления R5 представляет собой OCF3.
[0036] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I и сопутствующим определениям, где R7 представляет собой H. В другом варианте осуществления R7 представляет собой галоген. В другом варианте осуществления R7 представляет собой F. В другом варианте осуществления R7 представляет собой C1-C6-алкил, где указанный C1-C6-алкил замещен 0-6 атомами галогена, где две несмежные единицы СН2 в указанном C1-C6-алкиле могут быть заменены на -O-. В другом варианте осуществления R7 представляет собой OCH3. В другом варианте осуществления R7 представляет собой OCF3.
[0037] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(OH)O-M+, –PO(O-)2⋅2M+; или -PO(O-)2⋅D2+; M+ представляет собой Li+, Na+, K+ или N(R9)4 +; где каждый R9 независимо представляет собой Н или C1-C4-алкильную группу, и D2+ представляет собой Mg2+, Ca2+ или Ba2+.
[0038] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(OH)O-M+, и M+ представляет собой Li+. В одном из вариантов осуществления X представляет собой -PO(OH)O-M+, и M+ представляет собой Na+. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(OH)O-M+ и M+ представляет собой K+. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(OH)O-M+, и M+ представляет собой N(R9)4 +; где каждый R9 независимо представляет собой Н или C1-C4-алкильную группу. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(OH)O-M+, и M+ представляет собой N(R9)4 +; где каждый R9 представляет собой группу CH3. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(O-)2⋅2M+, и M+ представляет собой Li+. В одном из вариантов осуществления X представляет собой -PO(O-)2⋅2M+, и M+ представляет собой Na+. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(O-)2⋅2M+ и M+ представляет собой K+. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(O-)2⋅2M+, и M+ представляет собой N(R9)4 +; где каждый R9 независимо представляет собой Н или C1-C4-алкильную группу. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(O-)2⋅2M+, и M+ представляет собой N(R9)4 +; где каждый R9 представляет собой группу CH3.
[0039] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(O-)2⋅D2+, и D2+ представляет собой Mg2+, Ca2+ или Ba2+. В одном из вариантов осуществления X представляет собой -PO(O-)2⋅D2+, и D2+ представляет собой Mg2+. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(O-)2⋅D2+, и D2+ представляет собой Ca2+. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(O-)2⋅D2+, и D2+ представляет собой Ba2+.
[0040] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(OH)2.
[0041] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I и сопутствующим определениям, где R2 представляет собой Cl, R3 представляет собой Cl, R5 представляет собой OCH3, R7 представляет собой F, и X представляет собой -PO(OH)2.
[0042] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I и сопутствующим определениям, где R2 представляет собой Cl, R3 представляет собой Cl, R5 представляет собой OCH3, R7 представляет собой F, и X представляет собой -PO(O-)2⋅2M+, M+ представляет собой Li+, Na+, K+ или N(R9)4 +, где каждый R9 независимо представляет собой Н или C1-C4-алкильную группу.
[0043] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I и сопутствующим определениям, где R2 представляет собой Cl, R3 представляет собой Cl, R5 представляет собой OCH3, R7 представляет собой F и X представляет собой –PO(OH)O-M+, M+ представляет собой Li+, Na+, K+ или N(R9)4 +, где каждый R9 независимо представляет собой Н или C1-C4-алкильную группу.
[0044] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I и сопутствующим определениям, где R3 представляет собой CF2CF3, R5 представляет собой OCH3, R7 представляет собой F, и X представляет собой -PO(OH)2.
[0045] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I и сопутствующим определениям, где R3 представляет собой CF2CF3, R5 представляет собой OCH3, R7 представляет собой F, и X представляет собой -PO(O-)2⋅2M+, M+ представляет собой Li+, Na+, K+ или N(R9)4 +, где каждый R9 независимо представляет собой Н или C1-C4-алкильную группу.
[0046] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I и сопутствующим определениям, где R3 представляет собой CF2CF3, R5 представляет собой OCH3, R7 представляет собой F и X представляет собой -PO(OH)O-M+, M+ представляет собой Li+, Na+, K+ или N(R9)4 +, где каждый R9 независимо представляет собой Н или C1-C4-алкильную группу.
[0047] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I и сопутствующим определениям, где R3 представляет собой CF3, R5 представляет собой CH3, R7 представляет собой F, и X представляет собой -PO(OH)2.
[0048] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I и сопутствующим определениям, где R3 представляет собой CF3, R5 представляет собой CH3, R7 представляет собой F, X представляет собой -PO(O-)2⋅2M+, M+ представляет собой Li+, Na+, K+. В другом варианте осуществления M+ представляет собой Li+. В еще одном варианте осуществления M+ представляет собой Na+.
[0049] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I и сопутствующим определениям, где R3 представляет собой CF3, R5 представляет собой CH3, R7 представляет собой F, X представляет собой -PO(O-)2⋅D2+, и D2+ представляет собой Mg2+, Ca2+ или Ba2+. В одном из вариантов осуществления X представляет собой -PO(O-)2⋅D2+, и D2+ представляет собой Mg2+. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(O-)2⋅D2+, и D2+ представляет собой Ca2+.
[0050] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I и сопутствующим определениям, где R2 представляет собой CF3, R5 представляет собой CH3, R7 представляет собой F, и X представляет собой -PO(OH)2.
[0051] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I и сопутствующим определениям, где R2 представляет собой CF3, R5 представляет собой CH3, R7 представляет собой F, X представляет собой -PO(O-)2⋅2M+, M+ представляет собой Li+, Na+, K+. В другом варианте осуществления M+ представляет собой Li+. В еще одном варианте осуществления M+ представляет собой Na+.
[0052] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I и сопутствующим определениям, где R2 представляет собой CF3, R5 представляет собой CH3, R7 представляет собой F, X представляет собой -PO(O-)2⋅D2+, и D2+ представляет собой Mg2+, Ca2+ или Ba2+. В одном из вариантов осуществления X представляет собой -PO(O-)2⋅D2+, и D2+ представляет собой Mg2+. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(O-)2⋅D2+, и D2+ представляет собой Ca2+.
[0053] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I и сопутствующим определениям, где R3 представляет собой Cl, R5 представляет собой CH3, R7 представляет собой F, и X представляет собой -PO(OH)2.
[0054] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I и сопутствующим определениям, где R3 представляет собой Cl, R5 представляет собой CH3, R7 представляет собой F, и X представляет собой -PO(O-)2⋅2M+, M+ представляет собой Li+, Na+, K+ или N(R9)4 +, где каждый R9 независимо представляет собой Н или C1-C4-алкильную группу.
[0055] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I и сопутствующим определениям, где R3 представляет собой Cl, R5 представляет собой CH3, R7 представляет собой F, и X представляет собой –PO(OH)O-M+, M+ представляет собой Li+, Na+, K+ или N(R9)4 +, где каждый R9 независимо представляет собой Н или C1-C4-алкильную группу.
[0056] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I и сопутствующим определениям, где R2 представляет собой CF3, R5 представляет собой CH3, R7 представляет собой F, и X представляет собой -PO(OH)2.
[0057] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I и сопутствующим определениям, где R2 представляет собой CF3, R7 представляет собой F, X представляет собой -PO(O-)2⋅2M+, M+ представляет собой Li+, Na+, K+. В другом варианте осуществления M+ представляет собой Li+. В еще одном варианте осуществления M+ представляет собой Na+.
[0058] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I и сопутствующим определениям, где R2 представляет собой CF3, R7 представляет собой F, X представляет собой -PO(O-)2⋅D2+, и D2+ представляет собой Mg2+, Ca2+ или Ba2+. В одном из вариантов осуществления X представляет собой -PO(O-)2⋅D2+, и D2+ представляет собой Mg2+. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(O-)2⋅D2+, и D2+ представляет собой Ca2+.
[0059] В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I-A
I-A,
в которой, независимо для каждого случая:
R2 представляет собой галоген или C1-C6-алкил, где указанный C1-C6-алкил замещен 0-6 атомами галогена;
R5 представляет собой галоген, OH, или C1-C6-алкил, где указанный C1-C6-алкил замещен 0-6 атомами галогена и где до двух несмежных звеньев СН2 указанного C1-C6-алкила могут быть заменены на -О-;
R7 представляет собой галоген или C1-C6-алкил, где указанный C1-C6-алкил замещен 0-6 атомами галогена и где до двух несмежных звеньев СН2 указанного C1-C6-алкила могут быть заменены на -О-; и
X представляет собой -PO(OH)2, –PO(OH)O-M+, –PO(O-)2⋅2M+ или -PO(O-)2⋅D2+; M+ представляет собой фармацевтически приемлемый одновалентный катион; и D2+ представляет собой фармацевтически приемлемый двухвалентный катион.
[0060] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-A и сопутствующим определениям, где R2 представляет собой галоген. В другом варианте осуществления R2 представляет собой Cl. В другом варианте осуществления R2 представляет собой F. В другом варианте осуществления R2 представляет собой C1-C6-алкил, где указанный C1-C6-алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте осуществления R2 представляет собой CF3. В другом варианте осуществления R2 представляет собой Cl или CF3.
[0061] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-A и сопутствующим определениям, где R5 представляет собой галоген. В другом варианте осуществления R5 представляет собой Cl. В другом варианте осуществления R5 представляет собой F. В другом варианте осуществления R5 представляет собой C1-C6-алкил. В другом варианте осуществления R5 представляет собой CH3. В другом варианте осуществления R5 представляет собой C1-C6-алкил, где указанный C1-C6-алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна единица CH2 указанного C1-C6-алкила заменена на -O-. В другом варианте осуществления R5 представляет собой OCH3. В другом варианте осуществления R5 представляет собой OH. В другом варианте осуществления R5 представляет собой OCF3. В другом варианте осуществления R5 представляет собой F, Cl, CH3, OCH3, OH или OCF3.
[0062] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-A и сопутствующим определениям, где R7 представляет собой галоген. В другом варианте осуществления R7 представляет собой F. В другом варианте осуществления R7 представляет собой C1-C6-алкил, где указанный C1-C6-алкил замещен 0-6 атомами галогена, где две несмежные единицы СН2 в указанном C1-C6-алкиле могут быть заменены на -O-. В другом варианте осуществления R7 представляет собой OCH3. В другом варианте осуществления R7 представляет собой OCF3. В другом варианте осуществления R7 представляет собой F, OCH3 или OCF3.
[0063] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-A и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(OH)2, –PO(OH)O-M+; –PO(O-)2⋅2M+ или -PO(O-)2⋅D2+; где M+ представляет собой Li+, Na+ или K+ и где D2+ представляет собой Mg2+ или Ca2+.
[0064] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-A и сопутствующим определениям, где R2 представляет собой CF3, R5 представляет собой Cl, OCH3 или CH3 и R7 представляет собой F. В одном из вариантов осуществления R2 представляет собой CF3, R5 представляет собой Cl и R7 представляет собой F. В другом варианте осуществления R2 представляет собой CF3, R5 представляет собой OCH3 и R7 представляет собой F. В другом варианте осуществления R2 представляет собой CF3, R5 представляет собой CH3 и R7 представляет собой F.
[0065] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-A и сопутствующим определениям, где R2 представляет собой CF3, R5 представляет собой Cl, OCH3 или CH3, R7 представляет собой F, и X представляет собой -PO(OH)2. В одном из вариантов осуществления R2 представляет собой CF3, R5 представляет собой Cl, R7 представляет собой F, и X представляет собой -PO(OH)2. В другом варианте осуществления R2 представляет собой CF3, R5 представляет собой OCH3, R7 представляет собой F, и X представляет собой -PO(OH)2. В другом варианте осуществления R2 представляет собой CF3, R5 представляет собой CH3, R7 представляет собой F, и X представляет собой -PO(OH)2.
[0066] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-A и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(OH)O-M+, –PO(O-)2⋅2M+; или -PO(O-)2⋅D2+; M+ представляет собой Li+, Na+, K+ или N(R9)4 +; где каждый R9 независимо представляет собой Н или C1-C4-алкильную группу и D2+ представляет собой Mg2+, Ca2+ или Ba2+.
[0067] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-A и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(OH)O-M+, и M+ представляет собой Li+. В одном из вариантов осуществления X представляет собой -PO(OH)O-M+, и M+ представляет собой Na+. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(OH)O-M+ и M+ представляет собой K+. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(OH)O-M+, и M+ представляет собой N(R9)4 +; где каждый R9 независимо представляет собой Н или C1-C4-алкильную группу. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(OH)O-M+, и M+ представляет собой N(R9)4 +; где каждый R9 представляет собой группу CH3.
[0068] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-A и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(O-)2⋅2M+, и M+ представляет собой Li+. В одном из вариантов осуществления X представляет собой -PO(O-)2⋅2M+, и M+ представляет собой Na+. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(O-)2⋅2M+, и M+ представляет собой K+. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(O-)2⋅2M+, и M+ представляет собой N(R9)4 +; где каждый R9 независимо представляет собой Н или C1-C4-алкильную группу. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(O-)2⋅2M+, и M+ представляет собой N(R9)4 +; где каждый R9 представляет собой группу CH3.
[0069] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-A и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(O-)2⋅D2+, и D2+ представляет собой Mg2+, Ca2+ или Ba2+. В одном из вариантов осуществления X представляет собой -PO(O-)2⋅D2+, и D2+ представляет собой Mg2+. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(O-)2⋅D2+, и D2+ представляет собой Ca2+. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(O-)2⋅D2+, и D2+ представляет собой Ba2+.
[0070] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-A и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(OH)2.
[0071] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-A и сопутствующим определениям, где R2 представляет собой CF3, R5 представляет собой CH3, R7 представляет собой F, и X представляет собой -PO(OH)2.
[0072] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-A и сопутствующим определениям, где R2 представляет собой CF3, R5 представляет собой CH3, R7 представляет собой F, X представляет собой -PO(O-)2⋅2M+, M+ представляет собой Li+, Na+, K+. В другом варианте осуществления M+ представляет собой Li+. В еще одном варианте осуществления M+ представляет собой Na+.
[0073] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-A и сопутствующим определениям, где R2 представляет собой CF3, R5 представляет собой CH3, R7 представляет собой F, X представляет собой -PO(O-)2⋅D2+, и D2+ представляет собой Mg2+, Ca2+ или Ba2+. В одном из вариантов осуществления X представляет собой -PO(O-)2⋅D2+, и D2+ представляет собой Mg2+. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(O-)2⋅D2+, и D2+ представляет собой Ca2+.
[0074] В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I-B
I-B,
в которой, независимо для каждого случая:
R3 представляет собой галоген или C1-C6-алкил, где указанный C1-C6-алкил замещен 0-6 атомами галогена;
R5 представляет собой галоген, OH, или C1-C6-алкил, где указанный C1-C6-алкил замещен 0-6 атомами галогена и где до двух несмежных звеньев СН2 указанного C1-C6-алкила могут быть заменены на -О-;
R7 представляет собой галоген или C1-C6-алкил, где указанный C1-C6-алкил замещен 0-6 атомами галогена и где до двух несмежных звеньев СН2 указанного C1-C6-алкила могут быть заменены на -О-; и
X представляет собой -PO(OH)2, –PO(OH)O-M+, –PO(O-)2⋅2M+ или -PO(O-)2⋅D2+; M+ представляет собой фармацевтически приемлемый одновалентный катион; и D2+ представляет собой фармацевтически приемлемый двухвалентный катион.
[0075] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B и сопутствующим определениям, где R3 представляет собой галоген. В другом варианте осуществления R3 представляет собой Cl. В другом варианте осуществления R3 представляет собой C1-C6-алкил, где указанный C1-C6-алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте осуществления R3 представляет собой CF3. В другом варианте осуществления R3 представляет собой CF2CF3.
[0076] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B и сопутствующим определениям, где R5 представляет собой галоген. В другом варианте осуществления R5 представляет собой Cl. В другом варианте осуществления R5 представляет собой F. В другом варианте осуществления R5 представляет собой C1-C6-алкил. В другом варианте осуществления R5 представляет собой CH3. В другом варианте осуществления R5 представляет собой C1-C6-алкил, где указанный C1-C6-алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна единица CH2 указанного C1-C6-алкила заменена на -O-. В другом варианте осуществления R5 представляет собой OCH3. В другом варианте осуществления R5 представляет собой OH. В другом варианте осуществления R5 представляет собой OCF3.
[0077] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B и сопутствующим определениям, где R7 представляет собой галоген. В другом варианте осуществления R7 представляет собой F. В другом варианте осуществления R7 представляет собой C1-C6-алкил, где указанный C1-C6-алкил замещен 0-6 атомами галогена, где две несмежные единицы СН2 в указанном C1-C6-алкиле могут быть заменены на -O-. В другом варианте осуществления R7 представляет собой OCH3. В другом варианте осуществления R7 представляет собой OCF3.
[0078] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(OH)2, –PO(OH)O-M+; –PO(O-)2⋅2M+ или -PO(O-)2⋅D2+; где M+ представляет собой Li+, Na+ или K+ и где D2+ представляет собой Mg2+ или Ca2+.
[0079] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B и сопутствующим определениям, где R3 представляет собой CF3, R5 представляет собой F или CH3 и R7 представляет собой F. В одном из вариантов осуществления R3 представляет собой Cl, R5 представляет собой CH3 и R7 представляет собой F. В другом варианте осуществления R3 представляет собой CF2CF3, R5 представляет собой OCH3 и R7 представляет собой F.
[0080] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B и сопутствующим определениям, где R3 представляет собой CF3, R5 представляет собой F или CH3, R7 представляет собой F, и X представляет собой -PO(OH)2. В одном из вариантов осуществления R3 представляет собой Cl, R5 представляет собой CH3, R7 представляет собой F, и X представляет собой -PO(OH)2. В другом варианте осуществления R3 представляет собой CF2CF3, R5 представляет собой OCH3, R7 представляет собой F, и X представляет собой -PO(OH)2.
[0081] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(OH)O-M+, –PO(O-)2⋅2M+; или -PO(O-)2⋅D2+; M+ представляет собой Li+, Na+, K+ или N(R9)4 +; где каждый R9 независимо представляет собой Н или C1-C4-алкильную группу и D2+ представляет собой Mg2+, Ca2+ или Ba2+.
[0082] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(OH)O-M+, и M+ представляет собой Li+. В одном из вариантов осуществления X представляет собой -PO(OH)O-M+, и M+ представляет собой Na+. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(OH)O-M+ и M+ представляет собой K+. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(OH)O-M+, и M+ представляет собой N(R9)4 +; где каждый R9 независимо представляет собой Н или C1-C4-алкильную группу. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(OH)O-M+, и M+ представляет собой N(R9)4 +; где каждый R9 представляет собой группу CH3.
[0083] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(O-)2⋅2M+, и M+ представляет собой Li+. В одном из вариантов осуществления X представляет собой -PO(O-)2⋅2M+, и M+ представляет собой Na+. В другом варианте осуществления, X представляет собой -PO(O-)2⋅2M+ и M+ представляет собой K+. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(O-)2⋅2M+, и M+ представляет собой N(R9)4 +; где каждый R9 независимо представляет собой Н или C1-C4-алкильную группу. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(O-)2⋅2M+, и M+ представляет собой N(R9)4 +; где каждый R9 представляет собой группу CH3.
[0084] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(O-)2⋅D2+, и D2+ представляет собой Mg2+, Ca2+ или Ba2+. В одном из вариантов осуществления X представляет собой -PO(O-)2⋅D2+, и D2+ представляет собой Mg2+. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(O-)2⋅D2+, и D2+ представляет собой Ca2+. В другом варианте осуществления, X представляет собой -PO(O-)2⋅D2+, и D2+ представляет собой Ba2+.
[0085] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(OH)2.
[0086] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B и сопутствующим определениям, где R3 представляет собой CF2CF3, R5 представляет собой OCH3, R7 представляет собой F, и X представляет собой -PO(OH)2.
[0087] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B и сопутствующим определениям, где R3 представляет собой CF2CF3, R5 представляет собой OCH3, R7 представляет собой F, и X представляет собой -PO(O-)2⋅2M+, M+ представляет собой Li+, Na+, K+ или N(R9)4 +, где каждый R9 независимо представляет собой Н или C1-C4-алкильную группу.
[0088] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B и сопутствующим определениям, где R3 представляет собой CF2CF3, R5 представляет собой OCH3, R7 представляет собой F и X представляет собой -PO(OH)O-M+, M+ представляет собой Li+, Na+, K+ или N(R9)4 +, где каждый R9 независимо представляет собой Н или C1-C4-алкильную группу.
[0089] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B и сопутствующим определениям, где R3 представляет собой CF3, R5 представляет собой CH3, R7 представляет собой F, и X представляет собой -PO(OH)2.
[0090] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B и сопутствующим определениям, где R3 представляет собой CF3, R5 представляет собой CH3, R7 представляет собой F, X представляет собой -PO(O-)2⋅2M+, M+ представляет собой Li+, Na+, K+. В другом варианте осуществления M+ представляет собой Li+. В еще одном варианте осуществления M+ представляет собой Na+.
[0091] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B и сопутствующим определениям, где R3 представляет собой CF3, R5 представляет собой CH3, R7 представляет собой F, X представляет собой -PO(O-)2⋅D2+, и D2+ представляет собой Mg2+, Ca2+ или Ba2+. В одном из вариантов осуществления X представляет собой -PO(O-)2⋅D2+, и D2+ представляет собой Mg2+. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(O-)2⋅D2+, и D2+ представляет собой Ca2+.
[0092] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B и сопутствующим определениям, где R3 представляет собой Cl, R5 представляет собой CH3, R7 представляет собой F, и X представляет собой -PO(OH)2.
[0093] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B и сопутствующим определениям, где R3 представляет собой Cl, R5 представляет собой CH3, R7 представляет собой F, и X представляет собой -PO(O-)2⋅2M+, M+ представляет собой Li+, Na+, K+ или N(R9)4 +, где каждый R9 независимо представляет собой Н или C1-C4-алкильную группу.
[0094] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B и сопутствующим определениям, где R3 представляет собой Cl, R5 представляет собой CH3, R7 представляет собой F и X представляет собой -PO(OH)O-M+, M+ представляет собой Li+, Na+, K+ или N(R9)4 +, где каждый R9 независимо представляет собой Н или C1-C4-алкильную группу.
[0095] В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I-C
I-C,
в которой, независимо для каждого случая:
R2 представляет собой галоген или C1-C6-алкил, где указанный C1-C6-алкил замещен 0-6 атомами галогена;
R7 представляет собой галоген или C1-C6-алкил, где указанный C1-C6-алкил замещен 0-6 атомами галогена и где до двух несмежных звеньев СН2 указанного C1-C6-алкила могут быть заменены на -О-; и
X представляет собой -PO(OH)2, –PO(OH)O-M+, –PO(O-)2⋅2M+ или -PO(O-)2⋅D2+; M+ представляет собой фармацевтически приемлемый одновалентный катион; и D2+ представляет собой фармацевтически приемлемый двухвалентный катион.
[0096] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C и сопутствующим определениям, где R2 представляет собой C1-C6-алкил, где указанный C1-C6-алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте осуществления R2 представляет собой CF3.
[0097] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C и сопутствующим определениям, где R7 представляет собой галоген. В одном из вариантов осуществления R7 представляет собой F. В другом варианте осуществления R7 представляет собой C1-C6-алкил, где указанный C1-C6-алкил замещен 0-6 атомами галогена и где до двух несмежных звеньев СН2 указанного C1-C6-алкила могут быть заменены на -О-. В одном из вариантов осуществления R7 представляет собой OCF3.
[0098] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(OH)2, –PO(OH)O-M+; –PO(O-)2⋅2M+ или -PO(O-)2⋅D2+; где M+ представляет собой Li+, Na+ или K+ и где D2+ представляет собой Mg2+ или Ca2+.
[0099] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C и сопутствующим определениям, где R2 представляет собой CF3 и R7 представляет собой F or OCF3.
[00100] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C и сопутствующим определениям, где R2 представляет собой CF3, R7 представляет собой F или OCF3, и X представляет собой -PO(OH)2.
[00101] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(OH)O-M+, –PO(O-)2⋅2M+; или -PO(O-)2⋅D2+; M+ представляет собой Li+, Na+, K+ или N(R9)4 +; где каждый R9 независимо представляет собой Н или C1-C4-алкильную группу и D2+ представляет собой Mg2+, Ca2+ или Ba2+.
[00102] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(OH)O-M+, и M+ представляет собой Li+. В одном из вариантов осуществления X представляет собой -PO(OH)O-M+, и M+ представляет собой Na+. В другом варианте осуществления, X представляет собой -PO(OH)O-M+ и M+ представляет собой K+. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(OH)O-M+, и M+ представляет собой N(R9)4 +; где каждый R9 независимо представляет собой Н или C1-C4-алкильную группу. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(OH)O-M+, и M+ представляет собой N(R9)4 +; где каждый R9 представляет собой группу CH3.
[00103] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(O-)2⋅2M+, и M+ представляет собой Li+. В одном из вариантов осуществления X представляет собой -PO(O-)2⋅2M+, и M+ представляет собой Na+. В другом варианте осуществления, X представляет собой -PO(O-)2⋅2M+ и M+ представляет собой K+. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(O-)2⋅2M+, и M+ представляет собой N(R9)4 +; где каждый R9 независимо представляет собой Н или C1-C4-алкильную группу. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(O-)2⋅2M+, и M+ представляет собой N(R9)4 +; где каждый R9 представляет собой группу CH3.
[00104] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(O-)2⋅D2+, и D2+ представляет собой Mg2+, Ca2+ или Ba2+. В одном из вариантов осуществления X представляет собой -PO(O-)2⋅D2+, и D2+ представляет собой Mg2+. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(O-)2⋅D2+, и D2+ представляет собой Ca2+. В другом варианте осуществления, X представляет собой -PO(O-)2⋅D2+, и D2+ представляет собой Ba2+.
[00105] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(OH)2.
[00106] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C и сопутствующим определениям, где R2 представляет собой CF3, R5 представляет собой CH3, R7 представляет собой F, и X представляет собой -PO(OH)2.
[00107] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C и сопутствующим определениям, где R2 представляет собой CF3, R7 представляет собой F, X представляет собой -PO(O-)2⋅2M+, M+ представляет собой Li+, Na+, K+. В другом варианте осуществления M+ представляет собой Li+. В еще одном варианте осуществления M+ представляет собой Na+.
[00108] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C и сопутствующим определениям, где R2 представляет собой CF3, R7 представляет собой F, X представляет собой -PO(O-)2⋅D2+, и D2+ представляет собой Mg2+, Ca2+ или Ba2+. В одном из вариантов осуществления X представляет собой -PO(O-)2⋅D2+, и D2+ представляет собой Mg2+. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(O-)2⋅D2+, и D2+ представляет собой Ca2+.
[00109] В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I-D
I-D,
в которой, независимо для каждого случая:
R3 представляет собой галоген или C1-C6-алкил, где указанный C1-C6-алкил замещен 0-6 атомами галогена;
R7 представляет собой галоген или C1-C6-алкил, где указанный C1-C6-алкил замещен 0-6 атомами галогена и где до двух несмежных звеньев СН2 указанного C1-C6-алкила могут быть заменены на -О-; и
X представляет собой -PO(OH)2, –PO(OH)O-M+, –PO(O-)2⋅2M+ или -PO(O-)2⋅D2+; M+ представляет собой фармацевтически приемлемый одновалентный катион; и D2+ представляет собой фармацевтически приемлемый двухвалентный катион.
[00110] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D и сопутствующим определениям, где R3 представляет собой C1-C6-алкил, где указанный C1-C6-алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте осуществления R3 представляет собой CF3. В другом варианте осуществления R3 представляет собой CF2CF3.
[00111] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D и сопутствующим определениям, где R7 представляет собой галоген. В одном из вариантов осуществления R7 представляет собой F. В другом варианте осуществления R7 представляет собой C1-C6-алкил, где указанный C1-C6-алкил замещен 0-6 атомами галогена и где до двух несмежных звеньев СН2 указанного C1-C6-алкила могут быть заменены на -О-. В одном из вариантов осуществления R7 представляет собой OCF3.
[00112] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(OH)2, –PO(OH)O-M+; –PO(O-)2⋅2M+ или -PO(O-)2⋅D2+; где M+ представляет собой Li+, Na+ или K+ и где D2+ представляет собой Mg2+ или Ca2+.
[00113] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D и сопутствующим определениям, где R3 представляет собой CF3 и R7 представляет собой CF3. В другом варианте осуществления R3 представляет собой CF2CF3 и R7 представляет собой F.
[00114] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D и сопутствующим определениям, где R3 представляет собой CF3, R7 представляет собой CF3 и X представляет собой -PO(OH)2. В другом варианте осуществления R3 представляет собой CF2CF3, R7 представляет собой F, и X представляет собой -PO(OH)2.
[00115] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(OH)O-M+, –PO(O-)2⋅2M+; или -PO(O-)2⋅D2+; M+ представляет собой Li+, Na+, K+ или N(R9)4 +; где каждый R9 независимо представляет собой Н или C1-C4-алкильную группу и D2+ представляет собой Mg2+, Ca2+ или Ba2+.
[00116] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(OH)O-M+, и M+ представляет собой Li+. В одном из вариантов осуществления X представляет собой -PO(OH)O-M+, и M+ представляет собой Na+. В другом варианте осуществления, X представляет собой -PO(OH)O-M+ и M+ представляет собой K+. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(OH)O-M+, и M+ представляет собой N(R9)4 +; где каждый R9 независимо представляет собой Н или C1-C4-алкильную группу. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(OH)O-M+, и M+ представляет собой N(R9)4 +; где каждый R9 представляет собой группу CH3.
[00117] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(O-)2⋅2M+, и M+ представляет собой Li+. В одном из вариантов осуществления X представляет собой -PO(O-)2⋅2M+, и M+ представляет собой Na+. В другом варианте осуществления, X представляет собой -PO(O-)2⋅2M+ и M+ представляет собой K+. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(O-)2⋅2M+, и M+ представляет собой N(R9)4 +; где каждый R9 независимо представляет собой Н или C1-C4-алкильную группу. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(O-)2⋅2M+, и M+ представляет собой N(R9)4 +; где каждый R9 представляет собой группу CH3.
[00118] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(O-)2⋅D2+, и D2+ представляет собой Mg2+, Ca2+ или Ba2+. В одном из вариантов осуществления X представляет собой -PO(O-)2⋅D2+, и D2+ представляет собой Mg2+. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(O-)2⋅D2+, и D2+ представляет собой Ca2+. В другом варианте осуществления, X представляет собой -PO(O-)2⋅D2+, и D2+ представляет собой Ba2+.
[00119] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(OH)2.
[00120] В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I-E
I-E,
в которой, независимо для каждого случая:
R2 и R3 независимо представляют собой галоген или C1-C6-алкил, где указанный C1-C6-алкил замещен 0-6 атомами галогена;
R7 представляет собой галоген или C1-C6-алкил, где указанный C1-C6-алкил замещен 0-6 атомами галогена; и
и где до двух несмежных звеньев СН2 указанного C1-C6-алкила могут быть заменены на -О-;
X представляет собой -PO(OH)2, –PO(OH)O-M+, –PO(O-)2⋅2M+ или -PO(O-)2⋅D2+; M+ представляет собой фармацевтически приемлемый одновалентный катион; и D2+ представляет собой фармацевтически приемлемый двухвалентный катион.
[00121] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-Е и сопутствующим определениям, где R2 представляет собой галоген. В другом варианте осуществления R2 представляет собой Cl.
[00122] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-E и сопутствующим определениям, где R3 представляет собой галоген. В другом варианте осуществления R3 представляет собой Cl.
[00123] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-E и сопутствующим определениям, где R7 представляет собой галоген. В одном из вариантов осуществления R7 представляет собой F.
[00124] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-E и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(OH)2, –PO(OH)O-M+; –PO(O-)2⋅2M+ или -PO(O-)2⋅D2+; где M+ представляет собой Li+, Na+ или K+ и где D2+ представляет собой Mg2+ или Ca2+.
[00125] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-E и сопутствующим определениям, где R2 и R3 представляют собой Cl, и R7 представляет собой F.
[00126] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-E и сопутствующим определениям, где R2 и R3 представляют собой Cl, R7 представляет собой F, и X представляет собой -PO(OH)2.
[00127] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-E и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(OH)O-M+, –PO(O-)2⋅2M+; или -PO(O-)2⋅D2+; M+ представляет собой Li+, Na+, K+ или N(R9)4 +; где каждый R9 независимо представляет собой Н или C1-C4-алкильную группу, и D2+ представляет собой Mg2+, Ca2+ или Ba2+.
[00128] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-E и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(OH)O-M+, и M+ представляет собой Li+. В одном из вариантов осуществления X представляет собой -PO(OH)O-M+, и M+ представляет собой Na+. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(OH)O-M+ и M+ представляет собой K+. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(OH)O-M+, и M+ представляет собой N(R9)4 +; где каждый R9 независимо представляет собой Н или C1-C4-алкильную группу. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(OH)O-M+, и M+ представляет собой N(R9)4 +; где каждый R9 представляет собой группу CH3.
[00129] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-E и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(O-)2⋅2M+, и M+ представляет собой Li+. В одном из вариантов осуществления X представляет собой -PO(O-)2⋅2M+, и M+ представляет собой Na+. В другом варианте осуществления, X представляет собой -PO(O-)2⋅2M+ и M+ представляет собой K+. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(O-)2⋅2M+, и M+ представляет собой N(R9)4 +; где каждый R9 независимо представляет собой Н или C1-C4-алкильную группу. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(O-)2⋅2M+, и M+ представляет собой N(R9)4 +; где каждый R9 представляет собой группу CH3.
[00130] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-E и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(O-)2⋅D2+, и D2+ представляет собой Mg2+, Ca2+ или Ba2+. В одном из вариантов осуществления X представляет собой -PO(O-)2⋅D2+, и D2+ представляет собой Mg2+. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(O-)2⋅D2+, и D2+ представляет собой Ca2+. В другом варианте осуществления, X представляет собой -PO(O-)2⋅D2+, и D2+ представляет собой Ba2+.
[00131] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-E и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(OH)2.
[00132] В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I-F
I-F,
в которой, независимо для каждого случая:
R2 представляет собой галоген или C1-C6-алкил, где указанный C1-C6-алкил замещен 0-6 атомами галогена;
R5 представляет собой галоген, OH, или C1-C6-алкил, где указанный C1-C6-алкил замещен 0-6 атомами галогена и где до двух несмежных звеньев СН2 указанного C1-C6-алкила могут быть заменены на -О-; и
X представляет собой -PO(OH)2, –PO(OH)O-M+, –PO(O-)2⋅2M+ или -PO(O-)2⋅D2+; M+ представляет собой фармацевтически приемлемый одновалентный катион; и D2+ представляет собой фармацевтически приемлемый двухвалентный катион.
[00133] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F и сопутствующим определениям, где R2 представляет собой C1-C6-алкил, где указанный C1-C6-алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте осуществления R2 представляет собой CF3.
[00134] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F и сопутствующим определениям, где R5 представляет собой C1-C6-алкил, где указанный C1-C6-алкил замещен 0-6 атомами галогена и где до двух несмежных звеньев СН2 указанного C1-C6-алкила могут быть заменены на -О-. В одном из вариантов осуществления R5 представляет собой CH3. В другом варианте осуществления R5 представляет собой OCF3.
[00135] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(OH)2, –PO(OH)O-M+; –PO(O-)2⋅2M+ или -PO(O-)2⋅D2+; где M+ представляет собой Li+, Na+ или K+ и где D2+ представляет собой Mg2+ или Ca2+.
[00136] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F и сопутствующим определениям, где R2 представляет собой CF3, R7 представляет собой CH3 или OCF3, и X представляет собой -PO(OH)2.
[00137] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(OH)O-M+, –PO(O-)2⋅2M+; или -PO(O-)2⋅D2+; M+ представляет собой Li+, Na+, K+ или N(R9)4 +; где каждый R9 независимо представляет собой Н или C1-C4-алкильную группу и D2+ представляет собой Mg2+, Ca2+ или Ba2+.
[00138] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(OH)O-M+, и M+ представляет собой Li+. В одном из вариантов осуществления X представляет собой -PO(OH)O-M+, и M+ представляет собой Na+. В другом варианте осуществления, X представляет собой -PO(OH)O-M+ и M+ представляет собой K+. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(OH)O-M+, и M+ представляет собой N(R9)4 +; где каждый R9 независимо представляет собой Н или C1-C4-алкильную группу. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(OH)O-M+, и M+ представляет собой N(R9)4 +; где каждый R9 представляет собой группу CH3.
[00139] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(O-)2⋅2M+, и M+ представляет собой Li+. В одном из вариантов осуществления X представляет собой -PO(O-)2⋅2M+, и M+ представляет собой Na+. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(O-)2⋅2M+ и M+ представляет собой K+. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(O-)2⋅2M+, и M+ представляет собой N(R9)4 +; где каждый R9 независимо представляет собой Н или C1-C4-алкильную группу. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(O-)2⋅2M+, и M+ представляет собой N(R9)4 +; где каждый R9 представляет собой группу CH3.
[00140] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(O-)2⋅D2+, и D2+ представляет собой Mg2+, Ca2+ или Ba2+. В одном из вариантов осуществления X представляет собой -PO(O-)2⋅D2+, и D2+ представляет собой Mg2+. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(O-)2⋅D2+, и D2+ представляет собой Ca2+. В другом варианте осуществления, X представляет собой -PO(O-)2⋅D2+, и D2+ представляет собой Ba2+.
[00141] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(OH)2.
[00142] В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I-G
I-G,
в которой, независимо для каждого случая:
R2 и R3 независимо представляют собой галоген или C1-C6-алкил, где указанный C1-C6-алкил замещен 0-6 атомами галогена;
R5 представляет собой галоген, OH, или C1-C6-алкил, где указанный C1-C6-алкил замещен 0-6 атомами галогена и где до двух несмежных звеньев СН2 указанного C1-C6-алкила могут быть заменены на -О-;
R7 представляет собой галоген или C1-C6-алкил, где указанный C1-C6-алкил замещен 0-6 атомами галогена и где до двух несмежных звеньев СН2 указанного C1-C6-алкила могут быть заменены на -О-; и
X представляет собой -PO(OH)2, –PO(OH)O-M+, –PO(O-)2⋅2M+ или -PO(O-)2⋅D2+; M+ представляет собой фармацевтически приемлемый одновалентный катион; и D2+ представляет собой фармацевтически приемлемый двухвалентный катион.
[00143] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-G и сопутствующим определениям, где R2 представляет собой галоген. В другом варианте осуществления R2 представляет собой Cl.
[00144] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-G и сопутствующим определениям, где R3 представляет собой галоген. В другом варианте осуществления R3 представляет собой Cl.
[00145] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-G и сопутствующим определениям, где R5 представляет собой галоген. В другом варианте осуществления R5 представляет собой Cl. В другом варианте осуществления R5 представляет собой F. В другом варианте осуществления R5 представляет собой C1-C6-алкил. В другом варианте осуществления R5 представляет собой CH3. В другом варианте осуществления R5 представляет собой C1-C6-алкил, где указанный C1-C6-алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна единица CH2 указанного C1-C6-алкила заменена на -O-. В другом варианте осуществления R5 представляет собой OCH3. В другом варианте осуществления R5 представляет собой OH. В другом варианте осуществления R5 представляет собой OCF3.
[00146] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-G и сопутствующим определениям, где R7 представляет собой галоген. В одном из вариантов осуществления R7 представляет собой F.
[00147] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-G и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(OH)2, –PO(OH)O-M+; –PO(O-)2⋅2M+ или -PO(O-)2⋅D2+; где M+ представляет собой Li+, Na+ или K+ и где D2+ представляет собой Mg2+ или Ca2+.
[00148] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-G и сопутствующим определениям, где R2 и R3 представляют собой Cl, R5 представляет собой OCH3 и R7 представляет собой F.
[00149] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-G и сопутствующим определениям, где R2 и R3 представляют собой Cl, R7 представляет собой F, R5 представляет собой OCH3, и X представляет собой -PO(OH)2.
[00150] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-G и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(OH)O-M+, –PO(O-)2⋅2M+; или -PO(O-)2⋅D2+; M+ представляет собой Li+, Na+, K+ или N(R9)4 +; где каждый R9 независимо представляет собой Н или C1-C4-алкильную группу и D2+ представляет собой Mg2+, Ca2+ или Ba2+.
[00151] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-G и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(OH)O-M+, и M+ представляет собой Li+. В одном из вариантов осуществления X представляет собой -PO(OH)O-M+, и M+ представляет собой Na+. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(OH)O-M+ и M+ представляет собой K+. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(OH)O-M+, и M+ представляет собой N(R9)4 +; где каждый R9 независимо представляет собой Н или C1-C4-алкильную группу. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(OH)O-M+, и M+ представляет собой N(R9)4 +; где каждый R9 представляет собой группу CH3.
[00152] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-G и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(O-)2⋅2M+, и M+ представляет собой Li+. В одном из вариантов осуществления X представляет собой -PO(O-)2⋅2M+, и M+ представляет собой Na+. В другом варианте осуществления, X представляет собой -PO(O-)2⋅2M+ и M+ представляет собой K+. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(O-)2⋅2M+, и M+ представляет собой N(R9)4 +; где каждый R9 независимо представляет собой Н или C1-C4-алкильную группу. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(O-)2⋅2M+, и M+ представляет собой N(R9)4 +; где каждый R9 представляет собой группу CH3.
[00153] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-G и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(O-)2⋅D2+, и D2+ представляет собой Mg2+, Ca2+ или Ba2+. В одном из вариантов осуществления X представляет собой -PO(O-)2⋅D2+, и D2+ представляет собой Mg2+. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(O-)2⋅D2+, и D2+ представляет собой Ca2+. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(O-)2⋅D2+, и D2+ представляет собой Ba2+.
[00154] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-G и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(OH)2.
[00155] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-G и сопутствующим определениям, где R2 представляет собой Cl, R3 представляет собой Cl, R5 представляет собой OCH3, R7 представляет собой F, и X представляет собой -PO(OH)2.
[00156] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-G и сопутствующим определениям, где R2 представляет собой Cl, R3 представляет собой Cl, R5 представляет собой OCH3, R7 представляет собой F, и X представляет собой -PO(O-)2⋅2M+, M+ представляет собой Li+, Na+, K+ или N(R9)4 +, где каждый R9 независимо представляет собой Н или C1-C4-алкильную группу.
[00157] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-G и сопутствующим определениям, где R2 представляет собой Cl, R3 представляет собой Cl, R5 представляет собой OCH3, R7 представляет собой F и X представляет собой -PO(OH)O-M+, M+ представляет собой Li+, Na+, K+ или N(R9)4 +, где каждый R9 независимо представляет собой Н или C1-C4-алкильную группу.
[00158] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к твердой форме (4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфата.
[00159] В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к свободной кристаллической форме B соединения 9.
[00160] В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме B (4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфата.
[00161] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме B (4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфата, которая характеризующегося порошковой рентгенограммой (XRPD) содержащей, по меньшей мере, три приблизительных положения пиков (в градусах 2 тета+0,2) при измерении с использованием Cu Kα-излучения, выбранных из группы, включающей 4,4, 15,2, 16,4, 18,0, 19,1, 19,3, 19,9, 20,2, 20,5, 21,0, 22,2, 23,5 24,2, 24,8, 26,3, 29,6, 30,1 и 31,3, при этом данные XPRD собирают в диапазоне углов от приблизительно 4 до приблизительно 40 градусов 2 тета (2θ).
[00162] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме B (4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфата, которая характеризуется порошковой рентгенограммой (XRPD), содержащей, по меньшей мере, три приблизительных положения пиков (в градусах 2 тета+0,2), при измерении с использованием Cu Kα-излучения, выбранных из группы, включающей 19,3, 22,2, 23,5, 26,3 и 30,1, при этом данные XPRD собирают в диапазоне углов от приблизительно 4 до приблизительно 40 градусов 2 тета (2θ).
[00163] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме B (4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфата, которая характеризуется порошковой рентгенограммой, при измерении с использованием Cu Kα-излучения, по существу аналогичной, показанной на фиг. 2.
[00164] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме B (4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфата, дополнительно характеризуемой эндотермическим пиком, имеющим начальную температуру около 210°C градусов, измеренную с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии, в которой температуру сканируют со скоростью приблизительно 10°C в минуту.
[00165] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения твердой формы B соединения 9.
[00166] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения кристаллической формы B соединения 9.
[00167] В одном из вариантов осуществления способа по настоящему изобретению, по существу чистая твердая форма B соединения 9 может быть получена из аморфного или кристаллического соединения 9 путем приведения соединения в контакт с органическим растворителем, со смесью органических растворителей или со смесью органического растворителя и воды, при подходящей температуре, с перемешиванием в течение до 4-х недель и выделением твердого продукта.
[00168] В другом варианте осуществления способа по настоящему изобретению, по существу чистая твердая форма B соединения 9 может быть получена из аморфного или кристаллического соединения 9 путем приведения соединения в контакт с водой при подходящей температуре, с перемешиванием в течение до 4-х недель и выделением твердого продукта.
[00169] В другом варианте осуществления способа по настоящему изобретению, по существу чистая твердая форма B соединения 9 может быть получена из аморфного или кристаллического соединения 9 путем приведения соединения в контакт с растворителем на основе спирта при комнатной температуре, с перемешиванием в течение до 4-х недель и выделением твердого продукта. В другом варианте осуществления растворитель на основе спирта относится к метанолу, этанолу или изопропанолу.
[00170] В другом варианте осуществления способа по настоящему изобретению, по существу чистая твердая форма B соединения 9 может быть получена из аморфного или кристаллического соединения 9 путем приведения соединения в контакт с растворителем на основе органического эфира при комнатной температуре, с перемешиванием в течение до 4-х недель и выделением твердого продукта. В одном из вариантов осуществления растворитель на основе органического эфира относится к этилацетату или изопропилацетату.
[00171] В другом варианте осуществления способа по настоящему изобретению, по существу чистая твердая форма B соединения 9 может быть получена из аморфного или кристаллического соединения 9 путем приведения соединения в контакт с органическим растворителем при комнатной температуре, с перемешиванием в течение до 4-х недель и выделением твердого продукта. В одном из вариантов осуществления, органический растворитель относится к ацетонитрилу, ацетону, тетрагидрофурану (ТГФ), 2-метил тетрагидрофурану или метилэтилкетону.
[00172] В другом варианте осуществления, по существу чистая твердая форма B соединения 9 может быть получена из аморфного или кристаллического соединения 9 путем приведения соединения в контакт со смесью органического растворителя и воды при комнатной температуре, с перемешиванием в течение до 4-х недель и выделением твердого продукта. В одном из вариантов осуществления смесь органический растворитель/вода относится к смеси ТГФ/вода, ацетон/вода или спирт/вода. В одном из вариантов осуществления, спирт в смеси спирт/вода относится к метанолу, этанолу или изопропанолу.
[00173] В другом варианте осуществления по существу чистая твердая форма B соединения 9 может быть получена из аморфного или кристаллического соединения 9 путем приведения соединения в контакт со смесью органического растворителя и воды при комнатной температуре, с перемешиванием в течение до 4-х недель и выделением твердого продукта.
[00174] В другом варианте осуществления по существу чистая твердая форма B соединения 9 может быть получена из аморфного или кристаллического соединения 9 путем приведения соединения в контакт со смесью органического растворителя и воды при повышенной температуре, с перемешиванием в течение до 4-х недель и выделением твердого продукта. В другом варианте осуществления по существу чистая твердая форма B соединения 9 может быть получена из аморфного или кристаллического соединения 9 путем приведения соединения в контакт со смесью органического растворителя и воды при нагревании с обратным холодильником с перемешиванием в течение до 24 часов и выделением твердого вещества. В одном из вариантов осуществления, смесь органический растворитель/вода относится к смеси ТГФ/вода, ацетон/вода или спирт/вода. В одном из вариантов осуществления смесь органический растворитель/вода относится к смеси ацетон/вода. В другом варианте осуществления, смесь органический растворитель/вода относится к смеси ТГФ/вода.
[00175] В другом варианте осуществления по существу чистая твердая форма B соединения 9 может быть получена из аморфного или кристаллического соединения 9, подвергая соединение воздействию атмосферных условий в течение до 4 недель и выделением твердого вещества.
[00176] В одном из вариантов осуществления способа по настоящему изобретению, по существу чистая кристаллическая форма B соединения 9 может быть получена из аморфного или кристаллического соединения 9 путем приведения соединения в контакт с органическим растворителем, смесью органических растворителей или смесью органического растворителя и воды, при подходящей температуре, с перемешиванием в течение до 4-х недель и выделением кристаллического твердого вещества.
[00177] В другом варианте осуществления способа по настоящему изобретению, по существу чистая кристаллическая форма B соединения 9 может быть получена из аморфного или кристаллического соединения 9 путем приведения соединения в контакт с водой при подходящей температуре, с перемешиванием в течение до 4-х недель и выделением кристаллического твердого вещества.
[00178] В другом варианте осуществления способа по настоящему изобретению, по существу чистая кристаллическая форма B соединения 9 может быть получена из аморфного или кристаллического соединения 9 путем приведения соединения в с контакт со спиртовым растворителем при комнатной температуре, с перемешиванием в течение до 4-х недель и выделением кристаллического твердого вещества. В другом варианте осуществления растворитель на основе спирта содержит метанол, этанол или изопропанол.
[00179] В другом варианте осуществления способа по настоящему изобретению, по существу чистая кристаллическая форма B соединения 9 может быть получена из аморфного или кристаллического соединения 9 путем приведения соединения в контакт с растворителем на основе органического эфира при комнатной температуре, с перемешиванием в течение до 4-х недель и выделением кристаллического твердого вещества. В одном из вариантов осуществления растворитель на основе органического эфира содержит этилацетат или изопропилацетат.
[00180] В другом варианте осуществления способа по настоящему изобретению, по существу чистая кристаллическая форма B соединения 9 может быть получена из аморфного или кристаллического соединения 9 путем приведения соединения в контакт с органическим растворителем при комнатной температуре, с перемешиванием в течение до 4-х недель и выделением кристаллического твердого вещества. В одном из вариантов осуществления органический растворитель содержит ацетонитрил, ацетон, тетрагидрофуран (ТГФ), 2-метилтетрагидрофуран или метилэтилкетон.
[00181] В другом варианте осуществления по существу чистая кристаллическая форма B соединения 9 может быть получена из аморфного или кристаллического соединения 9 путем приведения соединения в контакт со смесью органического растворителя и воды при комнатной температуре, с перемешиванием в течение до 4-х недель и выделением кристаллического твердого вещества. В одном из вариантов осуществления, смесь органический растворитель/вода относится к смесям ТГФ/вода, ацетон/вода или спирт/вода. В одном из вариантов осуществления, спирт в смеси спирт/вода относится к метанолу, этанолу или изопропанолу.
[00182] В другом варианте осуществления по существу чистая кристаллическая форма B соединения 9 может быть получена из аморфного или кристаллического соединения 9 путем приведения соединения в контакт со смесью органического растворителя и воды при комнатной температуре, с перемешиванием в течение до 4-х недель и выделением кристаллического твердого вещества.
[00183] В другом варианте осуществления по существу чистая кристаллическая форма B соединения 9 может быть получена из аморфного или кристаллического соединения 9 путем приведения соединения в контакт со смесью органического растворителя и воды при повышенной температуре, с перемешиванием в течение до 4-х недель и выделением твердого продукта. В другом варианте осуществления по существу чистая кристаллическая форма B соединения 9 может быть получена из аморфного или кристаллического соединения 9 путем приведения соединения в контакт со смесью органического растворителя и воды при нагревании с обратным холодильником с перемешиванием в течение до 24 часов и выделением кристаллического твердого вещества. В одном из вариантов осуществления, смесь органический растворитель/вода относится к смеси ТГФ/вода, ацетон/вода или спирт/вода. В одном из вариантов осуществления смесь органический растворитель/вода содержит ацетон/вода. В другом варианте осуществления, смесь органический растворитель/вода содержит ТГФ/вода.
[00184] В другом варианте осуществления по существу чистая кристаллическая форма B соединения 9 может быть получена из аморфного или кристаллического соединения 9, подвергая соединение воздействию атмосферных условий в течение до 4 недель и выделением твердого вещества.
[00185] Кристаллическая форма B соединения 9 может быть определена по широкой эндотермичности при около 214°C, и далее по экзотермическому пику при температуре около 217°C. Эндотермический пик имеет начальную температуру, составляющую 210°C. Квалифицированный специалист в данной области может определить, что эндотермический пик и температуры начала эндотермических переходов могут изменяться в зависимости от условий эксперимента. Кристаллическая форма B соединения 9 также могут быть идентифицированы с помощью порошковой рентгенограммы, в основном, как показано на таблице 1 и 2, где образцы XRPD измеряли с помощью порошкового дифрактометра, оснащенного источником - рентгеновской трубкой с анодом из Cu. Образец облучали Cu Kα1-излучением и данные XPRD собирали в диапазоне углов от приблизительно 4 до приблизительно 40 градусов 2 тета (2θ). Специалисту в данной области техники будет понятно, что относительные интенсивности XPRD пиков могут значительно изменяться в зависимости от ориентации образца при исследовании и от типа и настройки используемого прибора, с тем, чтобы интенсивности на XPRD кривых, включенные в настоящем изобретении, имеют в такой степени иллюстративный характер и не предназначены для использования в сравнениях абсолютных величин.
[00186] На фигуре 2 представлена порошковая рентгенограмма кристаллической формы B соединения 9, где данные собирали в диапазоне углов от приблизительно 4 до приблизительно 40 градусов 2θ. Пики, соответствующие порошковой рентгенограмме, имеющей относительную интенсивность больше или равную 5%, приведены в таблице 1.
[00187] На фигуре 3 показана DSC-термограмма кристаллической формы B соединения 9, демонстрирующая широкий эндотермический пик при приблизительно 214°C, затем экзотермический пик при температуре около 217°C. Эндотермический пик имеет начальную температуру при 210°C. Специалисту в данной области техники должно быть понятно, что эндотермический пик и температуры начала эндотермических переходов могут изменяться в зависимости от условий эксперимента. Данные, представленные на фигуре 3, собирали следующим образом: приблизительно 1-2 мг образца помещали в алюминиевую чашку, которую запрессовывали крышкой с одним точечным отверстием. DSC-образец сканировали от 25°C до температур, указанных на графиках при скорости нагрева 10°C/мин в токе азота (50 мл/мин). Образцы, анализировали методом модулированной дифференциальной сканирующей калориметрии (MDSC), с температурной модуляцией с амплитудой + и -1°C каждые 60 секунд со скоростью линейного изменения 2 или 3°C/мин. Данные собирали и анализировали с помощью программного обеспечения TRIOS (TA Instruments, New Castle, DE).
[00188] На фигуре 4 представлена TGA-термограмма (термогравиметрический анализ) кристаллической формы B соединения 9, демонстрирующая начало потери массы при температуре приблизительно 218°C и сканированная в диапазоне от комнатной температуры до приблизительно 300°C при скорости нагрева 10°C/мин.
[00189] В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к твердой форме B (4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфата.
[00190] В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме B (4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфата.
[00191] В другом варианте осуществления, кристаллическая форма B (4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфата характеризуется порошковой рентгенограммой (XPRD), содержащей, по меньшей мере, три приблизительных положения пиков (в градусах 2 тета [2θ] ± 0,2), при измерении с использованием Cu Kα-излучения, выбранных из группы, включающей 4,4, 12,7, 13,3, 14,7, 15,2, 16,4, 18,0, 19,1, 19,3, 19,9, 20,2, 20,5, 21,0, 22,2, 23,5 24,2, 24,8, 26,3, 29,6, 30,1 и 31,3, при этом данные XPRD собирают в диапазоне углов от приблизительно 4 до приблизительно 40 в градусах 2 тета (2θ).
[00192] В другом варианте осуществления кристаллическая форма B (4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфата характеризуется порошковой рентгенограммой (XPRD), содержащей, по меньшей мере, три приблизительных положения пиков (в градусах 2 тета±0,2) при измерении с использованием Cu Kα-излучения, выбранных из группы, включающей 4,4, 16,4, 19,3, 22,2, 23,5, 26,3, 29,6 и 30,1, при этом данные XPRD собирают в диапазоне углов от приблизительно 4 до приблизительно 40 градусов 2θ.
[00193] В другом варианте осуществления кристаллическая форма B (4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфата характеризуется порошковой рентгенограммой, при измерении с использованием Cu Kα-излучения, которая по существу аналогична представленной на фигуре 2.
[00194] В другом варианте осуществления кристаллическая форма B (4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфата дополнительно характеризуется эндотермическим пиком, имеющим начальную температуру приблизительно 210°C, измеренную с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии, в которой температуру сканируют со скоростью 2-3°C в минуту.
[00195] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения кристаллической формы B соединения 9, включающему суспендирование твердого вещества в свободной форме в системе растворителей, содержащей один или несколько органических растворителей или смесь одного или нескольких органических растворителей и воды, и выделением твердого вещества.
[00196] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения твердой формы В соединения 9, включающему приведение соединения 9 в контакт с водой, органическим растворителем, смесью органических растворителей или смесью органического растворителя и воды при подходящей температуре, с перемешиванием в течение до 4-х недель и выделением твердого продукта.
[00197] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения кристаллической формы B соединения 9, включающему прямую кристаллизацию из реакционной смеси с или без затравки формой В. В одном из вариантов осуществления прямая кристаллизация происходит на заключительной стадии удаления защитных групп, где соединение 20 нагревают до соответствующей температуры в подходящей смеси растворителей с подходящим кислотным реагентом в течение соответствующего периода времени. В одном из вариантов осуществления подходящей смесью органических растворителей является вода и ацетонитрил, подходящим кислотным реагентом является уксусная кислота, подходящая температура находится в диапазоне между 50°C и 100°C, а соответствующее время составляет от 10 до 240 минут.
[00198] В одном из вариантов осуществления способ прямой кристаллизации включает обработку ди-трет-бутил[4-[[2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилфосфата (123,2 г, 196 ммольe) в 3-литровом сосуде ацетонитрилом (1,23 л), уксусной кислотой (616 мл), водой (616 мл) и нагревание при перемешивании при 70°C в течение 1,1 часа, дальнейшую обработку смеси несколькими затравочныи кристаллами формы В 4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфата, оставление смеси перемешиваться при 70°C до помутнения и последующее отключение тепла и оставление смеси охлаждаться до комнатной температуры. После перемешивания в течение ночи, кристаллические твердые вещества собирают фильтрованием и сушат в вакуумной печи до постоянной массы с получением 84,0 г кристаллической формы В 4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метила.
[00199] В другом варианте осуществления кристаллическая форма B является физически и химически стабильной в течение, по меньшей мере, одного месяца при 5°C/отсутствии влажности, при 40°C/отсутствии влажности, при 25°C с относительной влажностью воздуха до 60%; и при 40°C с относительной влажностью воздуха до 75%. В другом варианте осуществления кристаллическая форма B является физически и химически стабильной в течение, по меньшей мере, трех месяцев в любых условиях, включая, но ими не ограничиваясь, открытый сосуд при 40°С, при 40°C с относительной влажностью воздуха до 75%, при 25°C с относитльной влажностью воздуха до 60%, и закрытый сосуд при 5°C с осушителем. Фраза “химически и физически стабильный” подразумевает отсутствие никаких-либо изменений на порошковой рентгенограмме и ВЭЖХ-профилях примесей (например, отклонение меньше, чем 0,2%) и подразумевает отсутствие изменений физических свойств образцов.
[00200] Таблица 1. XRPD-пики образцов для кристаллической формы B 4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфата
№ пика | Положение [°2θ] |
Относительная интенсивность [%] |
1 | 4,43 | 13,6 |
2 | 12,74 | 2,3 |
3 | 13,29 | 4,5 |
4 | 14,70 | 1,9 |
5 | 15,19 | 8,6 |
6 | 16,42 | 13,9 |
7 | 17,99 | 5,3 |
8 | 19,12 | 10,4 |
9 | 19,34 | 15,8 |
10 | 19,85 | 8,8 |
11 | 20,19 | 11,1 |
12 | 20,45 | 12,3 |
13 | 21,03 | 11,2 |
14 | 22,20 | 100,0 |
15 | 23,52 | 30,6 |
16 | 24,21 | 11,5 |
17 | 24,81 | 11,7 |
18 | 26,33 | 21,2 |
19 | 29,59 | 13,1 |
20 | 30,05 | 15,8 |
21 | 31,28 | 10,5 |
[00201] В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к аморфной форме C (4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфата.
[00202] В другом варианте осуществления аморфная форма C соединения 9, характеризующегося порошковой рентгенограммой (XPRD) с использованием Cu Kα-излучения, характеризуется широким гало без четко выраженного дифракционного пика.
[00203] В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения аморфной формы С соединения 9, включающему сушку распылением раствора соединения 9 с или без сополимера.
[00204] В одном из вариантов осуществления настоящая заявка относится к способу получения твердой формы С соединения 9. В некоторых вариантах осуществления изобретения аморфное вещество собирают после того, как оно осаждается из растворителя или из раствора после концентрирования раствора путем испарения части воды из раствора, например, с использованием роторного испарителя. В качестве альтернативы, добавление второго растворителя к смеси может вызвать осаждение формы С.
[00205] Соединение 9 может быть превращено в аморфную твердую форму C с использованием любого способа, известного специалистам в данной области техники. Аморфное соединение 9 может быть охарактеризовано отсутствием дифракционной картины, характерной для кристаллической формы. Порошковая рентгенограмма частично аморфной формы С может все еще не обладать свойствами, характерными для кристаллической формы, так как дифракционные пики кристаллической части образца могут быть слишком слабыми, чтобы их можно было наблюдать над "шумом". На фигуре 5 представлена порошковая рентгенограмма аморфной формы X соединения 9.
[00206] В одном из вариантов осуществления аморфная форма С соединения 9 может быть получена путем сушки распылением раствора соединения в соответствующем растворителе. Сушка распылением хорошо известна в данной области техники и часто используется для сушки термически чувствительных веществ, таких как фармацевтические препараты. Сушка распылением также обеспечивает равномерное распределение частиц, которые могут воспроизводиться достаточно хорошо. Для сушки порошка может быть использован любой газ, хотя обычно используется воздух. Если вещество чувствительно к воздуху, может быть использован инертный газ, такой азот или аргон. Любой способ получения, который преобразует раствор, взвесь, суспензию или эмульсию соединения в твердый порошок, может быть подходящим для аморфной формы C соединения 9.
[00207] В одном из вариантов осуществления раствор соединения 9 в полярном растворителе может быть высушен распылением с использованием нанораспылительной сушилки, оборудованной конденсатором. Температура на входе может поддерживаться в диапазоне от 70 до 120ºC.
[00208] Следует понимать, что кристаллическая форма B соединения 9 и аморфная твердая форма С соединения 9, помимо XRPD, DSC, TGA и других характеристик, описанных в настоящем документе, могут также обладать и другими характеристиками, которые не описаны, например, но ими не ограничиваясь, присутствие одной или несколько молекул воды или растворителя.
[00209] Рентгеновская порошковая дифрактометрия (XRPD): Измерения методом рентгеновской порошковой дифракции осуществляли с использованием дифрактометра PANalytical's X-pert Pro при комнатной температуре с облучением, генерируемым медным источником (1,54060 A). Оптическое устройство с падающим лучом включало щель с регулированием расхождения луча для обеспечения постоянной длины освещения на образце и на стороне дифрагированного луча; использовали быстрый линейный твердотельный детектор с активной длиной 2,12 градуса 2 тета, измеренной в режиме сканирования. Порошкообразный образец упаковывали на ячеистой поверхности кремниевого держателя образца с нулевым фоном и осуществляли центрифугирование для получения лучшей статистики. Симметричный скан измеряли от 4-40 градусов 2 тета (2θ) с размером шага 0,017 градуса и временем шага сканирования 15,5 сек.
[00210] Дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC):
[00211] Дифференциальную сканирующую калориметрию (DSC) осуществляли с использованием дифференциального сканирующего калориметра Discovery DSC (TA Instruments, New Castle, DE). Инструмент был откалиброван с использованием индия. Приблизительно 1-2 мг образца помещали в алюминиевую чашку, которую запрессовывали крышкой с одним точечным отверстием. DSC-образцы сканировали от 25°C до температур, указанных на графиках, при скорости нагрева 10°C/мин в токе азота (50 мл/мин). Образцы, анализировали методом модулированной дифференциальной сканирующей калориметрии (MDSC), с температурной модуляцией с амплитудой + и -1°C каждые 60 секунд со скоростью линейного изменения 2 или 3°C/мин. Данные собирали и анализировали с помощью программного обеспечения TRIOS (TA Instruments, New Castle, DE).
[00212] Термогравиметрический анализ (TGA):
[00213] Для TGA-измерения использовали термогравиметрический анализатор, модель Discovery TGA (ТА Instruments, New Castle, DE). Образец массой приблизительно 2-5 мг сканировали в диапазоне от комнатной температуры до температур, указанных на кривых, при скорости нагревания 10°C/мин. Данные собирали и анализированы с помощью программного обеспечения TRIOS (TA Instruments, New Castle, DE).
[00214] Названия соединений в настоящем изобретении получали с использованием программы ChemBioDrawUltra, версия Cambridge Soft/Chem Office 2010.
[00215] Таблица 2 Номера соединений, структуры и химические названия
1 | (4-(4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат |
10 | (4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-5-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат |
||
2 | (4-(2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-4-(перфторэтил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат |
11 | (4-(2-(2-хлор-4-фторфенокси)-5-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат |
||
3 | (4-(4,5-дихлор-2-(4-фторфенокси)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат |
12 | (4-(5-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофат |
||
4 | (4-(2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-5-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат |
13 | (4-(4-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат |
||
5 | (2-оксо-4-(2-(4-(трифторметокси)фенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)пиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат |
14 | (4-(5-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат |
||
6 | (4-(2-(4-фторфенокси)-4-(перфторэтил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат |
15 | (2-оксо-4-(2-(o-толилокси)-5-(трифторметил)бензамидо)пиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат |
||
7 | (4-(5-хлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат |
16 | (4-(2-(2,4-дифторфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат |
||
8 |
(2-оксо-4-(2-(4-(трифторметокси)фенокси)-5-(трифторметил)бензамидо)пиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат |
17 | (2-оксо-4-(2-(2-(трифторметокси)фенокси)-5-(трифторметил)бензамидо)пиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат |
||
9 |
(4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат |
18 | (4-(2-(4-фторфенокси)-5-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат |
[00216] В одном из вариантов осуществления соединение представляет собой (4-(4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат или его фармацевтически приемлемую соль.
[00217] В другом варианте осуществления соединение представляет собой (4-(2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-4-(перфторэтил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат или его фармацевтически приемлемую соль.
[00218] В другом варианте осуществления соединение представляет собой (4-(4,5-дихлор-2-(4-фторфенокси)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат или его фармацевтически приемлемую соль.
[00219] В другом варианте осуществления соединение представляет собой (4-(2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-5-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат или его фармацевтически приемлемую соль.
[00220] В другом варианте осуществления соединение представляет собой (2-оксо-4-(2-(4-(трифторметокси)фенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)пиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат или его фармацевтически приемлемую соль.
[00221] В другом варианте осуществления соединение представляет собой (4-(2-(4-фторфенокси)-4-(перфторэтил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат или его фармацевтически приемлемую соль.
[00222] В другом варианте осуществления соединение представляет собой (4-(5-хлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат или его фармацевтически приемлемую соль.
[00223] В другом варианте осуществления соединение представляет собой (2-оксо-4-(2-(4-(трифторметокси)фенокси)-5-(трифторметил)бензамидо)пиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат или его фармацевтически приемлемую соль.
[00224] В другом варианте осуществления соединение представляет собой (4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат или его фармацевтически приемлемую соль.
[00225] В другом варианте осуществления соединение представляет собой (4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-5-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат или его фармацевтически приемлемую соль.
[00226] В другом варианте осуществления соединение представляет собой (4-(2-(2-хлор-4-фторфенокси)-5-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат или его фармацевтически приемлемую соль.
[00227] В другом варианте осуществления соединение представляет собой (4-(5-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат или его фармацевтически приемлемую соль.
[00228] В другом варианте осуществления соединение представляет собой (4-(4-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат или его фармацевтически приемлемую соль.
[00229] В другом варианте осуществления соединение представляет собой (4-(5-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат или его фармацевтически приемлемую соль.
[00230] В другом варианте осуществления соединение представляет собой (2-оксо-4-(2-(o-толилокси)-5-(трифторметил)бензамидо)пиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат или его фармацевтически приемлемую соль.
[00231] В другом варианте осуществления соединение представляет собой (4-(2-(2,4-дифторфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат или его фармацевтически приемлемую соль.
[00232] В другом варианте осуществления соединение представляет собой (2-оксо-4-(2-(2-(трифторметокси)фенокси)-5-(трифторметил)бензамидо)пиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат или его фармацевтически приемлемую соль.
[00233] В другом варианте осуществления соединение представляет собой (4-(2-(4-фторфенокси)-5-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат или его фармацевтически приемлемую соль.
Композиции, применения, лекарственная форма, введение и дополнительные средства
Фармацевтически приемлемые композиции
[00234] Как описано в настоящем документе, настоящее изобретение относится к соединениям, которые являются ингибиторами потенциалзависимых натриевых каналов, и, таким образом, соединения по настоящему изобретению используются для лечения заболеваний, расстройств и состояний, включая, но ими не ограничиваясь, хроническую боль, боль в кишечнике, невропатическую боль, скелетно-мышечную боль, острую боль, воспалительную боль, боль при злокачественной опухоли, идиопатическую боль, рассеянный склероз, синдром Шарко-Мари-Тута, инконтиненцию, патологический кашель или сердечную аритмию. Соответственно, в другом аспекте настоящего изобретения предусмотрены фармацевтически приемлемые композиции, где указанные композиции содержат любое из соединений, описанных в настоящем описании, и необязательно включают фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель. В некоторых вариантах осуществления эти композиции необязательно дополнительно включают один или несколько дополнительных терапевтических средств.
[00235] Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к солям, которые, в рамках здравого медицинского суждения, подходит для использования в контакте с тканями человека и низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п., и соизмеримы с разумным соотношением польза/риск. Термин "фармацевтически приемлемая соль" означает любую нетоксичную соль по настоящему изобретению, которая при введении реципиенту способно обеспечить, прямо или косвенно, соединение по настоящему изобретению или его ингибиторно активный метаболит или остаток. Используемый в настоящем описании термин "ингибиторно активный метаболит или остаток" означает, что его метаболит или остаток также представляет собой ингибитор потенциалзависимого натриевого канала.
[00236] Фармацевтически приемлемые соли известны из уровня техники. Например, S.M. Berge et al. подробно описывают фармацевтически приемлемые соли в работе J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, включенной в настоящее описание посредством ссылки.Фармацевтически приемлемые соли соединений по изобретению включают соли, полученные с подходящими неорганическими и органическими кислотами и основаниями. Примерами фармацевтически приемлемых нетоксичных солей присоединения с кислотой являются соли аминогруппы, образованные с минеральными кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и перхлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или при использовании других способов, используемых в данной области, таких как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидройодид, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикринат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканоат, валерат и т.п. Соли, полученные с подходящими основаниями, включают соли щелочного металла, щёлочноземельного металла, аммония и N+(С1-4-алкил)4. Настоящее изобретение также предусматривает кватернизацию любых содержащих основной атом азота групп в соединениях, описанных в настоящем документе. Водорастворимые или жирорастворимые или диспергируемые продукты могут быть получены путем такой кватернизации. Примеры солей щелочного или щёлочноземельного металла включают соли натрия, лития, калия, кальция, магния и т.п. Другие фармацевтически приемлемые соли включают, в случае необходимости, катионы нетоксичного аммония, четверичного аммония и амина, образованные с использованием противоиона, такого как галид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, низший алкилсульфонат и арилсульфонат.
[00237] Как описано в настоящем документе, фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению дополнительно включают фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или основу, которые, как используется в настоящем изобретении, включают любые и все растворители, разбавители или другие жидкие носители, диспергирующие или суспендирующие вспомогательные вещества, поверхностно-активные вещества, изотонические средства, загустители или эмульгаторы, консерванты, твердые связующие, лубриканты и т.п., подходящие для конкретной желаемой лекарственной формы. В Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) описаны различные носители, используемые в получении фармацевтически приемлемых композиций, и известные способы их получения. За исключением случаев, когда обычная среда носителя является несовместимой с соединениями по настоящему изобретению, например, производя любой нежелательный биологический эффект или иначе взаимодействуя нежелательным образом с любым другим(и) компонентом(ами) фармацевтически приемлемой композиции, ее использование возможно в объеме настоящего изобретения. Некоторые примеры веществ, которые могут использоваться в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают, но ими не ограничиваясь, иониты, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферные вещества, такие как фосфаты, аминоуксусная кислота, сорбиновая кислота или сорбат калия, смеси частичных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, вода, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, динатрийгидрофосфат, дикалийгидрофосфат, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный оксид кремния, трисиликат магния, поливинил пирролидон, полиакрилаты, воски, полиэтилен-полиоксипропилен-блокполимеры, ланолин, сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмал, такой как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, такие как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, этилцеллюлоза и ацетилцеллюлоза; порошкованный трагакант; солод; желатин; тальк; эксципиенты, такие как масло какао и воски для суппозиториев; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные средства, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновая кислота; апирогенная вода; изотонический солевой раствор; раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатные буферные растворы, а также другие нетоксичные совместимые лубриканты, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, агенты высвобождения, агенты покрытия, подсластители, ароматизаторы и отдушки, консерванты и антиоксиданты могут также присутствовать в композиции по усмотрению составителя.
[00238] В другом аспекте, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по изобретению и фармацевтически приемлемый носитель.
[00239] В другом аспекте, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединений формулы I и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей или наполнителей.
Применение соединений и фармацевтически приемлемых композиций
[00240] В другом аспекте настоящее изобретение относится способу ингибирования потенциалзависимого натриевого канала у субъекта, включающему введение субъекту соединения формулы I или его фармацевтической композиции. В другом аспекте, потенциалзависимый натриевый канал представляет собой NaV1.8.
[00241] В еще одном аспекте, настоящее изобретение относится к способу лечения или ослабления тяжести у субъекта хронической боли, боли в кишечнике, невропатической боли, скелетно-мышечной боли, острй боли, воспалительной боли, боли при злокачественной опухоли, идиопатической боли, рассеянного склероза, синдрома Шарко-Мари-Тута, инконтиненции, патологического кашля или аритмии сердца, включающему введение субъекту эффективного количества соединения или фармацевтической композиции соединения формулы I.
[00242] В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения или ослабления тяжести у субъекта боли в кишечнике, где боль в кишечнике включает боль при воспалительном заболевании кишечника, боль при заболевании Крона или боль при интерстициальном цистите, где указанный способ включает введение эффективного количества соединения или фармацевтической композиции соединения формулы I.
[00243] В еще одном аспекте, настоящее изобретение относится к способу лечения или ослабления выраженности у субъекта невропатической боли, где невропатическая боль включает постгерпетическую невралгию, диабетическую невралгию, болезненную ВИЧ-ассоциированную сенсорную невропатию, невралгию тройничного нерва, синдром жжения во рту, боль после ампутации, фантомную боль, болезненную неврому, травматическую неврому, неврому Мортона, ущемление нервов, стеноз позвоночного канала, туннельный синдром запястья, радикулит, ишиалгическую боль; авульсию нерва, авульсию плечевого нервного сплетения, комплексный региональный болевой синдром, невралгию, индуцированную лекарственной терапией, невралгию, индуцированную химиотерапией злокачественной опухоли, невралгию, индуцированную противоретровирусной терапией, боль после травмы спинного мозга, идиопатическую невропатию малых волокон, идиопатическую сенсорную нейропатию или тригеминальную автономную цефалгию, где указанный способ включает введение эффективного количества соединения или фармацевтической композиции соединения формулы I.
[00244] В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения или ослабления тяжести у субъекта скелетно-мышечной боли, где скелетно-мышечная боль включает остеоартритическую боль, боль в спине, боль, вызванную холодом, боль при ожогах или зубную боль, при этом указанный способ включает введение эффективного количества соединения или фармацевтической композиции соединения формулы I.
[00245] В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения или уменьшения тяжести у субъекта воспалительной боли, где воспалительная боль включает боль при ревматоидном артрите или вульводинии, при этом указанный способ включает введение эффективного количества соединения или фармацевтической композиции соединения формулы I.
[00246] В еще одном аспекте, настоящее изобретение относится к способу лечения или уменьшения тяжести у субъекта воспалительной боли, где воспалительная боль включает боль при ревматоидном артрите, при этом указанный способ включает введение эффективного количества соединения или фармацевтической композиции соединения формулы I.
[00247] В еще одном аспекте, настоящее изобретение относится к способу лечения или уменьшения тяжести у субъекта идиопатической боли, где идиопатическая боль включает боль при фибромиалгии, при этом указанный способ включает введение эффективного количества соединения или фармацевтической композиции соединения формулы I.
[00248] В еще одном аспекте, настоящее изобретение относится к способу лечения или ослабления тяжести у субъекта патологического кашля, где указанный способ включает введение эффективного количества соединения или фармацевтической композиции соединения формулы I.
[00249] В еще одном аспекте, настоящее изобретение относится к способу, в котором субъект обрабатывают одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами, вводимыми одновременно с, до или после обработки эффективным количеством соединения или фармацевтической композиции соединения формулы I.
[00250] В другом аспекте настоящее изобретение относится способу ингибирования потенциалзависимого натриевого канала у субъекта, включающему введение субъекту эффективного количества соединения или фармацевтической композиции соединения формулы I. В другом аспекте потенциалзависимый натриевый канал представляет собой NaV1.8.
[00251] В другом аспекте, настоящее изобретение относится способу ингибирования потенциалзависимого натриевого канала в биологическом образце, включающему контактирование биологического образца с эффективным количеством соединения или фармацевтической композиции соединения формулы I. В другом аспекте, потенциалзависимый натриевый канал представляет собой NAV1.8.
[00252] В другом аспекте, настоящее изобретение относится к способу лечения или ослабления тяжести у субъекта острой боли, хронической боли, невропатической боли, воспалительной боли, артрита, мигрени, кластерных головных болей, невралгии тройничного нерва, герпетической невралгии, общей невралгии, эпилепсии, эпилептических состояний, нейродегенеративных расстройств, психиатрических расстройств, тревожного расстройства, депрессии, диполярного расстройства, миотонии, аритмии, двигательных расстройств, нейроэндокринных расстройств, атаксии, рассеянного склероза, синдрома раздраженного кишечника, инконтиненции, патологического кашля, висцеральной боли, остеоартритической боли, постгерпетической невралгии, диабетической невропатии, радикулита, ишиаса, боли в спине, головной боли, боли в области шеи, сильной боли, неразрешимой боли, ноцицептивной боли, “прорывной боли”, послеоперационной боли, боли при злокачественной опухоли, инсульта, ишемии головного мозга, черепно-мозговой травмы, бокового амиотрофического склероза, стенокардии, вызванной стрессом, стенокардии, вызванный физическими нагрузками, учащенного сердцебиения, повышенного кровяного давления или аномальной моторики желудочно-кишечного тракта, включающему введение эффективного количества соединения или фармацевтической композиции соединения формулы I.
[00253] В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения или ослабления тяжести у субъекта боли при злокачественной опухоли бедренной кости, хронической боли при доброкачественной опухоли костей, ревматоидного артрита, остеоартрита, стеноза позвоночного канала, нейропатической боли в поясничном отделе спины, миофасциального болевого синдра; фибромиалгии, боли в области височно-нижнечелюстного сустава, хронической висцеральной боли, боли в области живота, боли в области поджелудочной железы, боли при синдроме раздраженного кишечника, хронической и острой головной боли; мигрени, головной боли напряжения, кластерных головных болей, хронической и острой невропатической боли, постгерпетической невралгии, диабетической нейропатии, ВИЧ-ассоциированной нейропатии, невралгии тройничного нерва, нейропатии Шарко–Мари–Тута, наследственной сенсорной нейропатии, повреждения периферических нервов, болезненных невром, эктопических проксимальных и дистальных выделений; радикулопатии, индуцированной химиотерапией нейропатической боли, вызванной лучевой терапии нейропатической боли, боли после мастэктомии, центральной боли, боли при повреждении спинного мозга, боли после инсульта, таламической боли, комплексного регионального болевого синдрома, фантомной боли, неутехающей боли, острой боли, острой послеоперационной боли, острой скелетно-мышечной боли, боли в суставах, механической поясничной боли, боли в шее, тендинита, травматической боли, боли при физической нагрузке, острой висцеральной боли, пиелонефрита, аппендицита, холецистита, кишечной непроходимости, грыжи, боли в груди, сердечной боли; боли в области таза, боли при почечной колике, острой акушерской боли, боли при родовых схватках; боли при кесаревом сечение, острой воспалительной боли, боли при ожогах, травматической боли, острой периодической боли, эндометриоза, острой боли при опоясывающем герпесе, серповидно-клеточной анемии, острого панкреатита, «прорывной» боли, орофациальной боли, боли при синусите, зубной боли, боли при рассеянном склерозе (MS), боли при депрессии, боли при проказе, боли при болезни Бехчета, боли при болезненном ожирении, флебитной боли, боли при синдроме Гийена-Барре, боли в случае болезненных ног и пальцев при ходьбе; синдрома Хаглунда, боли при эритромелалгии, боли при болезни Фабри, мочевого пузыря и мочеполовая болезнь, недержание мочи при напряжении, патологического кашля, гиперактивности мочевого пузыря, болевого синдрома мочевого пузыря, интерстициального цистита (IC), простатита, комплексного регионального болевого синдрома (CRPS) типа I, комплексного регионального болевого синдрома (CRPS) типа II, общей боли, сильной пароксизмальной боли, прурита, шума в ушах или боли, вызванной стенокардией, включающему введение эффективного количества соединения или фармацевтической композиции соединения формулы I.
[00254] В другом своем аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения или ослабления тяжести у субъекта невропатической боли, включающему введение эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, соединения формулы I. В одном из аспектов, невропатическая боль выбрана из постгерпетической невралгии, диабетической невралгии, болезненной ВИЧ-ассоциированной сенсорной невропатии, невралгии тройничного нерва, синдрома жжения во рту, боли после ампутации, фантомной боли, болезненной невромы, травматической невромы, невромы Мортона, ущемления нервов, стеноза позвоночного канала, туннельного синдрома запястья, радикулита, ишиалгической боли, авульсии нерва, авульсии плечевого нервного сплетения, комплексного регионального болевого синдрома, невралгии, индуцированной лекарственной терапией, невралгии, индуцированной химиотерапией злокачественной опухоли, невралгии, индуцированной противоретровирусной терапией, боли после травмы спинного мозга, идиопатической невропатии малых волокон, идиопатической сенсорной нейропатии или тригеминальной автономной цефалгии.
Производство лекарственных средств
[00255] В одном из аспектов настоящее изобретение относится к применению соединения или фармацевтической композиции формулы I для получения лекарственного средства для применения в ингибировании потенциалзависимого натриевого канала. В другом аспекте, потенциалзависимый натриевый канал представляет собой NaV1.8.
[00256] В еще одном своем аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения или фармацевтической композиции формулы I для получения лекарственного средства для применения в лечении или уменьшения тяжести у субъекта хронической боли, боли в кишечнике, невропатической боли, скелетно-мышечной боли, острой боли, воспалительной боли, боли при злокачественной опухоли, идиопатической боли, рассеянного склероза, синдрома Шарко-Мари-Тута, инконтиненции, патологического кашля или нарушения сердечного ритма.
[00257] В еще одном своем аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения или фармацевтической композиции формулы I для получения лекарственного средства для применения в лечении или уменьшения тяжести у субъекта боли в кишечнике, где боль в кишечнике относится к боли при воспалительном заболевании кишечника, боли при болезни Крона или боли при интерстициальном цистите.
[00258] В еще одном своем аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения или фармацевтической композиции формулы I для получения лекарственного средства для применения в лечении или уменьшения тяжести у субъекта невропатической боли, где невропатическая боль включает постгерпетическую невралгию, диабетическую невралгию, болезненную ВИЧ-ассоциированную сенсорную невропатию, невралгию тройничного нерва, синдром жжения во рту, боль после ампутации, фантомную боль, болезненную неврому; травматическую неврому, неврому Мортона, ущемление нервов, стеноз позвоночного канала, туннельный синдром запястья, радикулит, ишиалгическую боль, авульсию нерва, авульсию плечевого нервного сплетения, комплексный региональный болевой синдром, невралгию, индуцированную лекарственной терапией, невралгию, индуцированную химиотерапией злокачественной опухоли, невралгию, индуцированную противоретровирусной терапией, боль после травмы спинного мозга, идиопатическую невропатию малых волокон, идиопатическую сенсорную нейропатию или тригеминальную вегетативную невропатию.
[00259] В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения или фармацевтической композиции формулы I для получения лекарственного средства для применения в лечении или уменьшения тяжести у субъекта скелетно-мышечной боли, где скелетно-мышечная боль включает остеоартритическую боль, боль в спине, боль, вызванную холодом, боль при ожогах или зубную боль.
[00260] В еще одном аспекте, настоящее изобретение относится к применению соединения или фармацевтической композиции формулы I для получения лекарственного средства для применения в лечении или уменьшения тяжести у субъекта воспалительной боли, где воспалительная боль включает боль при ревматоидном артрите или вульводинию.
[00261] В еще одном аспекте, настоящее изобретение относится к применению соединения или фармацевтической композиции формулы I для получения лекарственного средства для применения в лечении или уменьшения тяжести у субъекта воспалительной боли, где воспалительная боль включает боль при ревматоидном артрите.
[00262] В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения или фармацевтической композиции формулы I для получения лекарственного средства для применения в лечении или уменьшения тяжести у субъекта идиопатической боли, где идиопатическая боль включает боль при фибромиалгии.
[00263] В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения или фармацевтической композиции формулы I для получения лекарственного средства для применения в лечении или уменьшения тяжести у субъекта патологического кашля.
[00264] В еще одном своем аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения или фармацевтической композиции формулы I для получения лекарственного средства в сочетании с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами, вводимыми одновременно с обработкой, до обработки или после обработки соединением или фармацевтической композицией.
[00265] В другом своем аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения или фармацевтической композиции формулы I для получения лекарственного средства для применения в лечении или уменьшения тяжести острой боли, хронической боли, невропатической боли, воспалительной боли, артрита, мигрени, кластерных головных болей, невралгии тройничного нерва, герпетической невралгии, общей невралгии, эпилепсии, эпилептических состояний, нейродегенеративных расстройств, психических расстройств, тревожного расстройства, депрессии, диполярного расстройства, миотонии, аритмии, двигательных расстройств, нейроэндокринных расстройств, атаксии, рассеянного склероза, синдрома раздраженного кишечника, инконтиненции, патологического кашля, висцеральной боли, остеоартритической боли, постгерпетической невралгии, диабетической нейропатии, радикулита, ишиаса, боли в спине, головной боли, боли в шее, сильной боли, неутехающей боли, ноцицептивной боли, «прорывной» боли, послеоперационной боли, боли при злокачественной опухоли, инсульта, ишемии головного мозга, черепно-мозговой травмы, бокового амиотрофического склероза, стенокардии, вызванной стрессом, стенокардии, вызванной физической нагрузкой, учащенного сердцебиения, повышенного кровяного давления или аномальной желудочно-кишечной моторики.
[00266] В другом своем аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения или фармацевтической композиции формулы I для получения лекарственного средства для применения в лечении или уменьшении тяжести боли при злокачественной опухоли бедренной кости, доброкачественной хронической боли в кости, ревматоидного артрита, остеоартрита, стеноза позвоночного канала, нейропатической боли в поясничном отделе спины, миофасциального болевого синдрома, фибромиалгии, боли в височно-нижнечелюстном суставе, хронической висцеральной боли, боли в области живота, боли в области поджелудочной железы, боли при синдроме раздраженного кишечника, хронической и острой головной боли, мигрени, головной боли напряжения, кластерных головных болей, хронической и острой невропатической боли, постгерпетической невралгии, диабетической нейропатии, ВИЧ-ассоциированной нейропатии, невралгии тройничного нерва, нейропатии Шарко-Мари-Тута, наследственной сенсорной нейропатии, повреждения периферических нервов, болезненной невромы, эктопических проксимальных и дистальных выделений, радикулопатии, индуцированной химиотерапией нейропатической боли, вызванной лучевой терапией нейропатической боли, боли после мастэктомии, центральной боли, боли при повреждении спинного мозга, боли после инсульта, таламической боли, комплексного регионального болевого синдрома, фантомной боли, неутехающей боли, острой боли, острой послеоперационной боли, острой скелетно-мышечной боли, боли в суставах, механической поясничной боли, боли в шее, тендинита, травматической боли, боли при физической нагрузке, острой висцеральной боли, пиелонефрита, аппендицита, холецистита, кишечной непроходимости, грыжи, боли в груди, боли в сердце, боли в области таза, почечной колики, острой акушерсткой боли, боли при родовых схватках, боли при кесаревом сечении, острой воспалительной боли, боли при ожогах, травматической боли, острой периодической боли, эндометриоза, острой боли при опоясывающем герпесе, серповидно-клеточной анемии, острого панкреатита, «прорывной» боли, орофациальной боли, боли при синусите, зубной боли, боли при рассеянном склерозе (MS), боли при депрессии, боли при проказе, боли при болезни Бехчета, боли при болезненном ожирении, флебитной боли, боли при синдроме Гийена-Барре, боли в случае болезненных ног и пальцев при ходьбе, синдрома Хаглунда, боли при эритромелалгии, боли при болезни Фабри, заболеваного мочевого пузыря и мочеполовых болезней, недержания мочи при напряжении, патологического кашля, гиперактивного мочевого пузыря, болевого синдрома мочевого пузыря, интерстициального цистита (IC), простатита, комплексного регионального болевого синдрома (CRPS) типа I, комплексного регионального болевого синдрома (CRPS) тип II, распространённой боли, сильной пароксизмальной боли, прурита, шума в ушах или боли, вызванной стенокардией.
[00267] В другом своем аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения или фармацевтической композиции формулы I для получения лекарственного средства для применения в лечении или уменьшения тяжести нейропатической боли. В одном из аспектов, невропатическая боль выбрана из постгерпетической невралгии, диабетической невралгии, болезненной ВИЧ-ассоциированной сенсорной невропатии, невралгии тройничного нерва, синдрома жжения во рту, боли после ампутации, фантомной боли, болезненной невромы, травматической невромы, невромы Мортона, ущемления нервов, стеноза позвоночного канала, туннельного синдрома запястья, радикулита, ишиалгической боли, авульсии нерва, авульсии плечевого нервного сплетения, комплексного регионального болевого синдрома, невралгии, индуцированной лекарственной терапией, невралгии, индуцированной химиотерапией злокачественной опухоли, невралгии, индуцированной противоретровирусной терапией, боли после травмы спинного мозга, идиопатической невропатии малых волокон, идиопатической сенсорной нейропатии или тригеминальной автономной цефалгии.
Введение фармацевтически приемлемых композиций.
[00268] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения "эффективное количество" соединения или фармацевтически приемлемой композиции соответствует количеству, эффективному для лечения или уменьшения тяжести одного или нескольких состояний: хронической боли, боли в кишечнике, невропатической боли, скелетно-мышечной боли, острой боли, воспалительной боли, боли при злокачественной опухоли, идиопатической боли, рассеянного склероза, синдрома Шарко-Мари-Тута, инконтиненции, патологического кашля или нарушения сердечного ритма.
[00269] Соединения и композиции, в соответствии со способами по настоящему изобретению, могут быть введены с использованием любого количества и любого способа введения, эффективного для лечения или уменьшения тяжести одного или нескольких болезненных или безболезненных заболеваний, приведенных в настяощем документе. Точное требуемое количество будет изменяться в зависимости от субъекта, в зависимости от вида, возраста и общего состояния субъекта, тяжести инфекции, конкретного средства, способа его введения и тому подобное. Соединения по настоящему изобретению предпочтительно получают в стандартной дозированной форме для простоты введения и однородности дозы. Выражение "стандартная лекарственная форма", используемое в настоящем описании, относится к физически дискретной единице средства, подходящей для пациента, подлежащего лечению. Однако, очевидно, что общая суточная доза соединений и композиций по настоящему изобретению будет определяться лечащим врачом в рамках здравого медицинского суждения. Конкретный уровень эффективной дозы для любого конкретного субъекта или организма будет зависеть от различных факторов, включая расстройство, подвергаемое лечению, и тяжесть заболевания; активность конкретного используемого соединения; конкретную используемую композицию; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и диету субъекта; время введения, способ введения и скорость выведения конкретного используемого соединения; продолжительность лечения; препараты, используемые в сочетании или совместно с конкретным используемым соединением, и подобные факторы, хорошо известные в областях медицины. Термин "субъект" или "пациент", используемый в настоящем описании, относится к животному, предпочтительно млекопитающему и наиболее предпочтительно человеку.
[00270] Фармацевтически приемлемые композиции по настоящему изобретению могут быть введены человеку и другим животным перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, внутрибрюшинно, местно (в виде порошков, мазей или капель), трансбуккально, в виде перорального или назального спрея или т.п., в зависимости от тяжести инфекции, подлежащей лечению. В некоторых вариантах осуществления, соединения по настоящему изобретению могут быть введены перорально или парентерально в дозах в диапазоне от около 0,01 мг/кг до приблизительно 50 мг/кг и предпочтительно от около 1 мг/кг до приблизительно 25 мг/кг массы тела субъекта в сутки, один или несколько раз в день с получением желаемого терапевтического эффекта.
[00271] Жидкие лекарственные формы для перорального назначения включают, но ими не ограничиваясь, фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Помимо активных соединений, жидкие лекарственные формы могут содержать инертные наполнители, наиболее часто используемые в данной области, например, воду или другие растворители, повышающие растворимость агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, масло пшеничных зародышей, оливковое, касторовое и кунжутовое масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоль и эфиры жирных кислот и сорбита, и их смеси. Помимо инертных наполнителей, в композиции для перорального введения могут быть добавлены адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгаторы и суспендирующие агенты, подсластители, вкусовые добавки и ароматизаторы.
[00272] Препараты для инъекционного введения, например, стерильные водные или масляные суспензии для инъекций, могут быть получены с использованием известных в данной области приемлемых диспергирующих или увлажняющих агентов, а также суспендирующих агентов. Стерильные препараты для инъекционного введения также могут представлять собой стерильный раствор для инъекций, суспензию или эмульсию в нетоксичном, приемлемом для парентерального введения наполнителе или растворителе, например, раствор в 1,3-бутандиоле. Приемлемыми носителями и растворителями, которые могут быть использованы, являются вода, раствор Рингера, раствор U.S.P. и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла обычно используются в качестве среды для растворения или суспендирования. Для этой цели может быть использовано любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- и диглицериды. Кроме того, такие жирные кислоты, как олеиновая кислота, используют для получения инъекционных препаратов.
[00273] Препараты для инъекционного введения могут быть стерилизованы, например, путем фильтрации через бактериальные фильтры или путем добавления стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или другой стерильной среде, пригодной для инъекций, перед введением.
[00274] Для того чтобы продлить эффект действия соединения по настоящему изобретению, обычно желательным является замедление всасывания соединения из места подкожной или внутримышечной инъекции. Это может быть достигнуто использованием жидкой суспензии кристаллических или аморфных веществ, плохо растворимых в воде. Скорость всасывания соединения в этом случае будет зависеть от скорости его растворения, что, в свою очередь, зависит от размеров кристаллов и кристаллической структуры. Альтернативно, замедленное всасывание парентерально вводимого соединения достигается путем растворения или суспендирования соединения в масляном растворителе. Инъекционные депо-формы получают путем формирования микрокапсульных матриц соединения на биодеградируемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения соединения и полимера, а также природы конкретного используемого полимера, может регулироваться скорость высвобождения соединения. Примеры других биодеградируемых полимеров включают поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Инъекционные депо-формы также получают путем заключения соединения в липосомы или микроэмульсии, совместимые с тканями организма.
[00275] Композиции для ректального или вагинального введения преимущественно являются суппозиториями, которые могут быть получены путем смешивания соединений по настоящему изобретения с приемлемыми не вызывающими раздражения наполнителями или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые находятся в твердом состоянии при комнатной температуре, но становятся жидкими при температуре тела и, как следствие, тают в прямой кишке или вагинальной полости, и высвобождают активное соединение.
[00276] Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В указанных твердых формах активное соединение смешивают, по меньшей мере, с одним инертным фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем, таким как цитрат или дикальция фосфат и/или a) наполнители или сухие разбавители, такие как крахмал, лактоза, глюкоза, маннитол и кремниевая кислота, b) связующие вещества, такие как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и гуммиарабик, c) увлажнители, такие как глицерин, d) дезинтегрирующие агенты, такие как агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крахмал из тапиоки, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия, e) замедляющие растворение агенты, такие как парафин, f) вещества, ускоряющие всасывание, такие как соединения четвертичного аммония, g) смачивающие агенты, такие, например, как цетиловый спирт и глицерол моностеарат, h) адсорбенты, такие как каолин и бентонитовая глина, и i) лубриканты, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смесь. В случае капсул, таблеток и пилюль, лекарственная форма может содержать также буферные агенты.
[00277] Твердые композиции аналогичного типа могут быть также заключены в мягкие и твердые желатиновые капсулы с использованием таких наполнителей, как лактоза или молочный сахар, так же как и высокомолекулярные полиэтиленгликоли и тому подобные. Твердые лекарственные формы, такие как таблетки, драже, капсулы, пилюли и гранулы, могут быть получены с использованием покрытий и оболочек, таких как кишечнорастворимые оболочки и другие оболочки, хорошо известные специалистам в области фармации. Они могут, необязательно, содержать опалесцирующие агенты и также включать композиции, которые высвобождают активный(е) компонент(ы), только или предпочтительно, в определенной части желудочно-кишечного тракта необязательно замедленным способом. Примеры «встраиваемых» композиций, которые могут быть использованы, включают полимерные субстанции и воск. Твердые композиции подобного типа могут быть также заключены в мягкие и твердые желатиновые капсулы с использованием таких наполнителей, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и тому подобное.
[00278] Активные соединения могут быть также в форме микрокапсул с одним или несколькими наполнителями, описанными выше. Твердые лекарственные формы, такие как таблетки, драже, капсулы, пилюли и гранулы, могут быть получены с использованием покрытий и оболочек, таких как кишечнорастворимые оболочки, оболочки, контролирующие высвобождение препарата, и другие оболочки, хорошо известные специалистам в области получения фармацевтических композиций. В указанных твердых лекарственных формах активное соединение может быть смешано с, по меньшей мере, одним инертным наполнителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Указанные лекарственные формы, помимо инертных наполнителей, также обычно могут содержать дополнительные вещества, например смазывающие вещества для таблеток и другие вспомогательные вещества для таблеток, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль, лекарственные формы могут содержать также буферные агенты. Они могут, необязательно, содержать опалесцирующие агенты и также включать композиции, которые высвобождают активный(е) компонент(ы) только или предпочтительно в определенной части желудочно-кишечного тракта необязательно замедленным образом. Примеры «встраиваемых» композиций, которые могут быть использованы, включают полимерные субстанции и воск.
[00279] Лекарственные формы для местного или чрескожного введения соединения по настоящему изобретению включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, ингаляторы или пластыри. Активный компонент в стерильных условиях смешивается с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами или буферами, если это требуется. Офтальмологические препараты, ушные капли и глазные капли также включены в объем настоящего изобретения. Кроме того, настоящее изобретение включает использование чрескожных пластырей, обладающих дополнительным эффектом обеспечения контролируемой доставки препарата в ткани. Указанные лекарственные формы могут быть получены путем растворения и диспергирования соединения в соответствующей среде. Ускорители всасывания могут быть использованы для повышения проникновения соединения через кожу. Скорость может регулироваться как с помощью контролирующих скорость мембран, так и путем распределения соединения в полимерном матриксе или геле.
[00280] Как описано в основном выше, соединения по настоящему изобретению используются в качестве ингибиторов потенциалзависимых натриевых каналов. В одном из вариантов осуществления, соединения и композиции по настоящему изобретению являются ингибиторами NaV1.8 и, таким образом, не желая быть связанными какой-либо конкретной теорией, соединения и композиции используются, в частности, для лечения или уменьшения тяжести заболевания, состояния или расстройства, где активация или гиперактивность NaV1.8 участвует в развитии этого заболевания, состояния или расстройства. Когда в конкретном заболевании, состоянии или расстройстве присутствует активация или гиперактивность NaV1.8, заболевание, состояние или расстройство может также называться как "заболевание, состояние или расстройство, опосредованное NaV1.8". Соответственно, в другим аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения или ослабления тяжести заболевания, состояния или расстройства, в котором присутствует активация или гиперактивность NaV1.8 в течение заболевания.
[00281] Активность соединения, используемого в настоящем изобретении в качестве ингибитора NaV1.8, может быть исследована в соответствии со способами, описанными, в общих чертах, в настоящем документе в Примерах, или в соответствии со способами, доступными для обычного специалиста в данной области техники.
Дополнительные терапевтические средства
[00282] Также следует понимать, что соединения и фармацевтически приемлемые композиции по настоящему изобретению могут быть использованы в комбинированной терапии, то есть соединения и фармацевтически приемлемые композиции могут вводиться одновременно с, перед или после введения одного или нескольких других желаемых терапевтических средств или медицинских процедур. Конкретное сочетание терапевтических средств (терапевтических средств или процедур) для использования в режиме сочетания будет учитывать совместимость желаемых терапевтических средств и/или процедур и достигаемого желаемого терапевтического эффекта. Следует также учитывать, что используемые способы лечения могут обеспечить желаемый эффект для аналогичного расстройства (например, соединение по настоящему изобретению можно вводить одновременно с другим средством, используемым для лечения аналогичного расстройства), или они могут обеспечить иные эффекты (например, контроль каких-либо побочных эффектов). Используемые в настоящем описании дополнительные терапевтические средства, которые обычно вводят для лечения или профилактики конкретного заболевания или состояния, известны как "подходящие для заболевания или состояния, подлежащего лечению". Например, типичные дополнительные терапевтические средства включают, но ими не ограничивается: неопиоидные анальгетики (индолы, такие как этодолак, индометацин, сулиндак, толметин; нафтилалканоны, такие как набуметон; оксикамы, такие как пироксикам, производные пара-аминофенола, такие как ацетаминофен, пропионовой кислоты, такие как фенопрофен, флурбипрофен, ибупрофен, кетопрофен, напроксен, напроксен натрий, оксапрозин; салицилаты, такие как асприн, холин трисалицилат магния, дифлунизал; фенаматы, такие как меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота; и пиразолы, такие как фенилбутазон); или агонисты опиоидных рецепторов (наркотические анальгетики) (такие как кодеин, фентанил, гидроморфон, леворфанол, меперидин, метадон, морфин, оксикодон, оксиморфон, пропоксифен, бупренорфин, буторфанола, дезоцин, нальбуфин и пентазоцин). Кроме того, нелекарственные методы анальгезии могут быть использованы в сочетании с введением одного или нескольких соединений по настоящему изобретению. Например, могут быть также использованы анестезиологические (интраспинальная инфузия, блокада нейронов), нейрохирургические (невролиз путей центральной нервной системы), нейростимулирующие (чрескожная электрическая стимуляция нервов, стимуляция заднего столба спинного мозга), физиотерапевтические (физиотерапия, ортепедические аппараты, диатермия) или психологические (когнитивные методы-гипноз, обратная биологическая связь или поведенческие методы) методы. Дополнительные соответствующие терапевтические средства или методы описаны в основном в The Merck Manual, Nineteenth Edition, Ed. Robert S. Porter and Justin L. Kaplan, Merck Sharp & Dohme Corp., дочерняя фирма Merck & Co., Inc., 2011, и Food and Drug Administration website, www.fda.gov, полное содержание которых включено здесь посредством ссылки.
[00283] В другом варианте осуществления дополнительные соответствующие терапевтические средства выбраны из следующих средств:
[00284] (1) опиоидный анальгетик, например, морфин, героин, гидроморфон, оксиморфон, леворфанол, леваллорфан, метадон, меперидин, фентанил, кокаин, кодеин, дигидрокодеин, оксикодон, гидрокодон, пропоксифен, налмефен, налорфин, налоксон, налтрексон, бупренорфин, буторфанола, нальбуфин или пентазоцин;
[00285] (2) нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), например, аспирин, диклофенак, дифлузинал, этодолак, фенбуфен, фенопрофен, флуфенизал, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, кеторолак, меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота, мелоксикам, мелоксикам, напроксен, нимесулид, нитрофлурбипрофен, олсалазин, оксапрозин, фенилбутазон, пироксикам, сульфасалазин, сулиндак, толметин или зомепирак;
[00286] (3) седативное средство на основе барбитурата, например, амобарбитал, апробарбитал, бутабарбитал, бутабитал, мефобарбитал, метарбитал, метогекситал, пентобарбитал, фенобартитал, секобарбитал, талбутал, теамилал или тиопентал;
[00287] (4) бензодиазепин, обладающий седативным действием, например, хлордиазепоксид, клоразепат, диазепам, флуразепам, лоразепам, оксазепам, темазепам или триазолам;
[00288] (5) гистаминовый (H1) антагонист, обладающий седативным действием, например, дифенгидрамин, пириламин, прометазин, хлорфенирамин или хлорциклизин;
[00289] (6) седативное средство, такое как глутетимид, мепробамат, метаквалон или дихлоральфеназон;
[00290] (7) скелетно-мышечный релаксант, например, баклофен, карисопродол, хлорзоксазон, циклобензаприн, метокарбамол или орфенадин;
[00291] (8) антагонист NMDA рецептора, например, декстрометорфан ((+)-3-гидрокси-N-метилморфинан) или его метаболит декстрорфан ((+)-3-гидрокси-N-метилморфинан), кетамин, мемантин, пирролохинолин хинин, цис-4-(фосфонометил)-2-пиперидинкарбоновая кислота, будипин, EN-3231 (MorphiDex®), комбинированный препарат морфина и декстрометорфана), топирамат, нерамексан или перзинфотел, включая антагонист NR2B, например, ифенпродил, траксопродил или (-)-(R)-6-{2-[4-(3-фторфенил)-4-гидрокси-1-пиперидинил]-1-гидроксиэтил-3,4-дигидро-2(1H)-хинолинон;
[00292] (9) альфа-адренергетическое средство, например, доксазосин, тамсулосин, клонидин, гуанфацин, дексметатомидин, модафинил или 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метан-сульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин;
[00293] (10) трициклический антидепрессант, например, десипрамин, имипрамин, амитриптилин или нортриптилин;
[00294] (11) противосудорожное средство, например, карбамазепин (Tegretol®), ламотригин, топирамат, лакозамид (Vimpat®) или валпроат;
[00295] (12) антагонист тахикинина (NK), в частности, антагонист NK-3, NK-2 или NK-1, например, (альфа-R,9R)-7-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-8,9,10,11-тетрагидро-9-метил-5-(4-метилфенил)-7H-[1,4]диазоцино[2,1-g][1,7]-нафтиридин-6-13-дион (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси-3-(4-фторфенил)-4-морфолинил]-метил]-1,2-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он (MK-869), апрепитант, ланепитант, дапитант или 3-[[2-метокси-5-(трифторметокси)фенил]-метиламино]-2-фенилпиперидин (2S,3S);
[00296] (13) антагонист мускаринового рецептора, например, оксибутинин, толтеродин, пропиверин, тропсиум хлорид, дарифенацин, солифенацин, темиверин и ипратропиум;
[00297] (14) селективный ингибитор COX-2, например, целекоксиб, рофекоксиб, парекоксиб, валдекоксиб, деракоксиб, эторикоксиб или лумиракоксиб;
[00298] (15) анальгетик на основе анилина, в частности парацетамол;
[00299] (16) нейролептическое средство, такое как дроперидол, хлорпромазин, галоперидол, перфеназин, тиоридазин, мезоридазин, трифлуоперазин, флуфеназин, клозапин, оланзапин, рисперидон, зипразидон, кветиапин, сертиндол, арипипразол, сонепипразол, блонансерин, илоперидон, пероспирон, раклоприд, зотепин, бифепрунокс, асенапин, лурасидон, амисулприд, балаперидон, палиндор, эпливансерин, осанетант, римонабант, меклинертант, Miraxion® или саризотан;
[00300] (17) агонист ваниллоидного рецептора (например, ресинфератоксин или цивамид) или антагонист ваниллоидного рецептора (например, капсазепин, GRC-15300);
[00301] (18) бета-адренергетическое средство, такое как пропранолол;
[00302] (19) местный анестетик, такой как мексилетин;
[00303] (20) кортикостероид, такой как дексаметазон;
[00304] (21) агонист или антагонист 5-HT рецептора, в частности, агонист 5-HT1B/1D, такой как элетриптан, суматриптан, наратриптан, золмитриптан или ризатриптан;
[00305] (22) антагонист 5-HT2A-рецептора, такой как R(+)-альфа-(2,3-диметокси-фенил)-1-[2-(4-фторфенилэтил)]-4-пиперидинметанол (MDL-100907);
[00306] (23) холинергический (никотиновый) анальгетик, такой как испрониклин (TC-1734), (E)-N-метил-4-(3-пиридинил)-3-бутен-1-амин (RJR-2403), (R)-5-(2-азетидинилметокси)-2-хлорпиридин (ABT-594) или никотин;
[00307] (24) Tramadol®, трамадол ER (Ultram ER®), тапентадол ER (Nucynta®);
[00308] (25) ингибитор PDE5, такой как 5-[2-этокси-5-(4-метил-1-пиперазинил-сульфонил)фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он (силденафил), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-гексагидро-2-метил-6-(3,4-метилендиоксифенил)-пиразино[2',1':6,1]-пиридо[3,4-b]индол-l,4-дион (IC-351 или тадалафил), 2-[2-этокси-5-(4-этил-пиперазин-1-ил-1-сульфонил)-фенил]-5-метил-7-пропил-3H-имидазо[5,l-f][1,2,4]триазин-4-он (варденафил), 5-(5-ацетил-2-бутокси-3-пиридинил)-3-этил-2-(1-этил-3-азатидинил)-2,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 5-(5-ацетил-2-пропокси-3-пиридинил)-3-этил-2-(1-изопропил-3-азатидинил)-2,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-[2-метоксиэтил]-2,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 4-[(3-хлор-4-метоксибензил)амино]-2-[(2S)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]-N-(пиримидин-2-илметил)пиримидин-5-карбоксамид, 3-(1-метил-7-оксо-3-пропил-6,7-дигидро-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил)-N-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]-4-пропоксибензолсульфонамид;
[00309] (26) альфа-2-дельта лиганд, такой габапентин (Neurontin®), габапентин GR (Gralise®), габапентин, энакарбил (Horizant®), прегабалин (Lyrica®), 3-метилгабапентин, (1[альфа],3[альфа],5[альфа])(3-аминометилбицикло[3.2.0]гепт-3-ил)уксусная кислота, (3S,5R)-3-аминометил-5-метил-гептановая кислота, (3S,5R)-3-амино-5-метилгептановая кислота, (3S,5R)-3-амино-5-метилоктановая кислота, (2S,4S)-4-(3-хлорфенокси)пролин, (2S,4S)-4-(3-фторбензил)пролин, [(1R,5R,6S)-6-(аминометил)бицикло[3,2,0]гепт-6-ил]уксусная кислота, 3-(1-аминометилциклогексилметил)-4H-[1,2,4]оксадиазол-5-он, C-[1-(1H-тетразол-5-илметил)циклогептил]метиламин, (3S,4S)-(1-аминометил-3,4-диметилциклопентил)уксусная кислота, (3S,5R)-3-аминометил-5-метилоктановая кислота, (3S,5R)-3-амино-5-метилнонановая кислота, (3S,5R)-3-амино-5-метилоктановая кислота, (3R,4R,5R)-3-амино-4,5-диметилгептановая кислота и (3R,4R,5R)-3-амино-4,5-диметилоктановая кислота;
[00310] (27) каннабиноид, такой как KHK-6188;
[00311] (28) антагонист метаботропного рецептора глутамата подтипа 1 (mGluR1);
[00312] (29) ингибитор обратного захвата серотонина, такой как сертралин, сертралиновый метаболит деметилсертралин, флуоксетин, норфлуоксетин (метаболит десметилфлуоксетина), флувоксамин, пароксетин, циталопрам, циталопрамовый метаболит десметилциталопрам, эсциталопрам, d,l-фенфлурамин, фемоксетин, ифоксетин, цианодотиепин, литоксетин, дапоксетин, нефазодон, церикламин и тразодон;
[00313] (30) ингибитор обратного захвата норадреналина (норэпинефрина), такой как мапротилин, лофепрамин, миртазепин, оксапротилин, фезоламин, томоксетин, миансерин, бупропирон, бупропироновый метаболит гидроксибупропирон, номифенсин и вилоксазин (Vivalan®), в частности, селективный ингибитор обратного захвата норадреналина, такой как ребоксетин, в частности, (S,S)-ребоксетин;
[00314] (31) обладающий двойным действием ингибитор обратного захвата серотонина-норадреналина, такой как венлафаксин, венлафаксиновый метаболит O-десметилвенлафаксин, кломипрамин, кломипраминовый метаболит десметилкломипрамин, дулоксетин (Cymbalta®), милнаципран и имипрамин;
[00315] (32) ингибитор индуцируемой синтазы оксида азота (iNOS), такой как S-[2-[(1-иминоэтил)амино]этил]-L-гомоцистеин, S-[2-[(1-иминоэтил)амино]этил]-4,4-диоксо-L-цистеин, S-[2-[(1-иминоэтил)амино]этил]-2-метил-L-цистеин, (2S,5Z)-2-амино-2-метил-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновая кислота, 2-[[(1R,3S)-3-амино-4-гидрокси-1-(5-тиазолил)бутил]тио]-5-хлор-3-пиридинкарбонитрил; 2-[[(1R,3S)-3-амино-4-гидрокси-1-(5-тиазолил)бутил]тио]-4-хлорбензонитрил, (2S,4R)-2-амино-4-[[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]тио]-5-тиазолбутанол, 2-[[(1R,3S)-3-амино-4-гидрокси-1-(5-тиазолил)бутил]тио]-6-(трифторметил)-3-пиридинкарбонитрил, 2-[[(1R,3S)-3-амино-4-гидрокси-1-(5-тиазолил)бутил]тио]-5-хлорбензонитрил, N-[4-[2-(3-хлорбензиламино)этил]фенил]тиофен-2-карбоксамидин, NXN-462 или гуанидиноэтилдисульфид;
[00316] (33) ингибитор ацетилхолинэстеразы, такой как допенезил;
[00317] (34) антагонист простагландина E2 подтипа 4 (EP4), такой как N-[({2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил}амино)карбонил]-4-метилбензолсульфонамид или 4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота;
[00318] (35) антагонист лейкотриена B4; такой как 1-(3-бифенил-4-илметил-4-гидроксихроман-7-ил)циклопентанкарбоновая кислота (CP-105696), 5-[2-(2-карбоксиэтил)-3-[6-(4-метоксифенил)-5E-гексенил]оксифенокси]валериановая кислота (ONO-4057) или DPC-11870,
[00319] (36) ингибитор 5-липоксигеназы, такой как зилеутон, 6-[(3-фтор-5-[4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран-4-ил])феноксиметил]-1-метил-2-хинолон (ZD-2138) или 2,3,5-триметил-6-(3-пиридилметил)-1,4-бензохинон (CV-6504);
[00320] (37) блокатор натриевых каналов, такой как лидокаин, крем, содержащий лидокаин и тетракаин (ZRS-201), или ацетат эсликарбазепина;
[00321] (38) блокатор NaV1.7, такой как XEN-402, XEN403, TV-45070, PF-05089771, CNV1014802, GDC-0276, RG7893, и такие как описано в WO2011/140425; WO2012/106499; WO2012/112743; WO2012/125613, WO2012/116440, WO2011026240, US8883840, US8466188 или PCT/US2013/21535, при этом полное содержание каждой из указанных заявок включено в настоящий документ посредством ссылки.
[00322] (38a) блокатор NaV1.7, такой как (2-бензилcпиро[3,4-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-(4-изопропокси-3-метилфенил)метанон, 2,2,2-трифтор-1-[1'-[3-метокси-4-[2-(трифторметокси)этокси]бензоил]-2,4-диметил-cпиро[3,4-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-1,4'-пиперидин]-6-ил]этанон, [8-фтор-2-метил-6-(трифторметил)cпиро[3,4-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-1,4'-пиперидин]-1'-ил]-(4-изобутокси-3-метоксифенил)метанон, 1-(4-бензгидрилпиперазин-1-ил)-3-[2-(3,4-диметилфенокси)этокси]пропан-2-ол, (4-бутокси-3-метокси-фенил)-[2-метил-6-(трифторметил)cпиро[3,4-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-1,4'-пиперидин]-1'-ил]метанон, [8-фтор-2-метил-6-(трифторметил)cпиро[3,4-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-1,4'-пиперидин]-1'-ил]-(5-изопропокси-6-метил-2-пиридил)метанон, (4-изопропокси-3-метилфенил)-[2-метил-6-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)cпиро[3,4-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-1,4'-пиперидин]-1'-ил]метанон, 5-[2-метил-4-[2-метил-6-(2,2,2-трифторацетил)cпиро[3,4-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-1,4'-пиперидин]-1'-карбонил]фенил]пиридин-2-карбонитрил, (4-изопропокси-3-метилфенил)-[6-(трифторметил)cпиро[3,4-дигидро-2H-пирроло[1,2-a]пиразин-1,4'-пиперидин]-1'-ил]метанон, 2,2,2-трифтор-1-[1'-[3-метокси-4-[2-(трифторметокси)этокси]бензоил]-2-метилcпиро[3,4-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-1,4'-пиперидин]-6-ил]этанон, 2,2,2-трифтор-1-[1'-(5-изопропокси-6-метилпиридин-2-карбонил)-3,3-диметилcпиро[2,4-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-1,4'-пиперидин]-6-ил]этанон, 2,2,2-трифтор-1-[1'-(5-изопентилоксипиридин-2-карбонил)-2-метил-cпиро[3,4-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-1,4'-пиперидин]-6-ил]этанон, (4-изопропокси-3-метокси-фенил)-[2-метил-6-(трифторметил)cпиро[3,4-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-1,4'-пиперидин]-1'-ил]метанон, 2,2,2-трифтор-1-[1'-(5-изопентилоксипиридин-2-карбонил)-2,4-диметилcпиро[3,4-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-1,4'-пиперидин]-6-ил]этанон, 1-[(3S)-2,3-диметил-1'-[4-(3,3,3-трифторпропоксиметил)бензоил]cпиро[3,4-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-1,4'-пиперидин]-6-ил]-2,2,2-трифторэтанон, [8-фтор-2-метил-6-(трифторметил)cпиро[3,4-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-1,4'-пиперидин]-1'-ил]-[3-метокси-4-[(1R)-1-метилпропокси]фенил]метанон, 2,2,2-трифтор-1-[1'-(5-изопропокси-6-метилпиридин-2-карбонил)-2,4-диметилcпиро[3,4-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-1,4'-пиперидин]-6-ил]этанон, 1-[1'-[4-метокси-3-(трифторметил)бензоил]-2-метилcпиро[3,4-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-1,4'-пиперидин]-6-ил]-2,2-диметилпропан-1-он, (4-изопропокси-3-метилфенил)-[2-метил-6-(трифторметил)cпиро[3,4-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-1,4'-пиперидин]-1'-ил]метанон, [2-метил-6-(1-метилциклопропанкарбонил)cпиро[3,4-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-1,4'-пиперидин]-1'-ил]-[4-(3,3,3-трифторпропоксиметил)фенил]метанон, 4-бром-N-(4-бромфенил)-3-[(1-метил-2-оксо-4-пиперидил)сульфамоил]бензамид или (3-хлор-4-изопропоксифенил)-[2-метил-6-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)cпиро[3,4-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-1,4'-пиперидин]-1'-ил]метанон.
[00323] (39) блокатор NaV1.8, такой как PF-04531083, PF-06372865, и такие как описано в WO2008/135826, WO2006/011050, WO2013/061205, US20130303535, WO2013131018, US8466188, WO2013114250, WO2014/1280808, WO2014/120815 и WO2014/120820, при этом полное содержание каждой из указанных заявок включено в настоящий документ посредством ссылки.
[00324] (39a) блокатор NaV1.8, такой как 4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид, 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(перфторэтил)бензамид, 4,5-дихлор-2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид, 4,5-дихлор-2-(3-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид, 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид, N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-(трифторметокси)фенокси)-4-(трифторметил)бензамид, 2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(перфторэтил)бензамид, 5-хлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид, N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-(трифторметокси)фенокси)-5-(трифторметил)бензамид, 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид, 2-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид, 5-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид, 4-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид, 5-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид, 2-((5-фтор-2-гидроксибензил)окси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид, N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(o-толилокси)-5-(трифторметил)бензамид, 2-(2,4-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид, N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(2-(трифторметокси)фенокси)-5-(трифторметил)бензамид, 2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид. В одном из вариантов осуществления, соединение представляет собой 3-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(3-(метилсульфонил)фенил)хиноксалин-2-карбоксамид, 3-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хиноксалин-2-карбоксамид, 3-(2-хлор-4-метоксифенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хиноксалин-2-карбоксамид, 3-(4-хлор-2-метоксифенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хиноксалин-2-карбоксамид, 4-(3-(4-(трифторметокси)фенокси)хиноксалин-2-карбоксамидо)пиколиновую кислоту, 2-(2,4-дифторфенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хинолин-3-карбоксамид, 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хинолин-3-карбоксамид, 3-(2,4-дифторфенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хиноксалин-2-карбоксамид, N-(3-сульфамоилфенил)-2-(4-(трифторметокси)фенокси)хинолин-3-карбоксамид, N-(3-сульфамоилфенил)-3-(4-(трифторметокси)фенокси)хиноксалин-2-карбоксамид, 3-(4-хлор-2-метилфенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хиноксалин-2-карбоксамид, 5-(3-(4-(трифторметокси)фенокси)хиноксалин-2-карбоксамидо)пиколиновую кислоту, 3-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)хиноксалин-2-карбоксамид, 3-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(пиридин-4-ил)хиноксалин-2-карбоксамид, 3-(4-фторфенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хиноксалин-2-карбоксамид, N-(3-цианофенил)-3-(4-фтор-2-метоксифенокси)хиноксалин-2-карбоксамид, N-(4-карбамоилфенил)-3-(4-фтор-2-метоксифенокси)хиноксалин-2-карбоксамид, 4-(3-(4-(трифторметокси)фенокси)хиноксалин-2-карбоксамидо)бензойную кислоту, N-(4-цианофенил)-3-(4-фтор-2-метоксифенокси)хиноксалин-2-карбоксамид, 5-(4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)бензамидо)пиколиновую кислоту, 5-(2-(2,4-диметоксифенокси)-4,6-бис(трифторметил)бензамидо)пиколиновую кислоту, 4-(4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)бензамидо)бензойную кислоту, 5-(2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-4,6-бис(трифторметил)бензамидо)пиколиновую кислоту, 4-(2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-4-(перфторэтил)бензамидо)бензойную кислоту, 5-(2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-4-(перфторэтил)бензамидо)пиколиновую кислоту, 4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)бензойную кислоту, 5-(4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)бензамидо)пиколиновую кислоту, 4-(2-(2-хлор-4-фторфенокси)-4-(перфторэтил)бензамидо)бензойную кислоту, 4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(перфторэтил)бензамидо)бензойную кислоту, 4-(4,5-дихлор-2-(4-(трифторметокси)фенокси)бензамидо)бензойную кислоту, 4-(4,5-дихлор-2-(4-хлор-2-метилфенокси)бензамидо)бензойную кислоту, 5-(4-(трет-бутил)-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)бензамидо)пиколиновую кислоту, 5-(4,5-дихлор-2-(4-(трифторметокси)фенокси)бензамидо)пиколиновую кислоту, 4-(4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)бензамидо)бензойную кислоту, 5-(4,5-дихлор-2-(2,4-диметоксифенокси)бензамидо)пиколиновую кислоту, 5-(4,5-дихлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)бензамидо)пиколиновую кислоту, 5-(4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)бензамидо)пиколиновую кислоту, 4-(4,5-дихлор-2-(4-хлор-2-метоксифенокси)бензамидо)бензойную кислоту, 5-(4,5-дихлор-2-(2,4-дифторфенокси)бензамидо)пиколиновую кислоту, 2-(4-фторфенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)-5-(трифторметил)бензамид, 2-(4-фторфенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)-4-(трифторметил)бензамид, 2-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)-5-(трифторметил)бензамид, 2-(4-фторфенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)-4-(трифторметил)бензамид, 2-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)-6-(трифторметил)бензамид, 2-(2-хлор-4-фторфенокси)-5-(дифторметил)-N-(3-сульфамоилфенил)бензамид, 2-(4-фторфенокси)-4-(перфторэтил)-N-(3-сульфамоилфенил)бензамид, 2-(4-хлор-2-метоксифенокси)-4-(перфторэтил)-N-(3-сульфамоилфенил)бензамид, 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)-5-(трифторметил)бензамид, 5-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)бензамид, 4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)бензамид, 2,4-дихлор-6-(4-хлор-2-метоксифенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)бензамид, 2,4-дихлор-6-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)бензамид, 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)-4,6-бис(трифторметил)бензамид, 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)-4,6-бис(трифторметил)бензамид, 5-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)бензамид, 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)-4-(трифторметокси)бензамид, 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)-4-(трифторметил)бензамид, 4,5-дихлор-2-(4-фторфенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)бензамид, 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-4-(перфторэтил)-N-(3-сульфамоилфенил)бензамид, 5-фтор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)бензамид, 2-(2-хлор-4-фторфенокси)-4-cyano-N-(3-сульфамоилфенил)бензамид или N-(3-сульфамоилфенил)-2-(4-(трифторметокси)фенокси)-4-(трифторметил)бензамид.
[00325] (40) комбинированный блокатор NaV1.7 и NaV1.8, такой как DSP-2230 или BL-1021;
[00326] (41) антагонист 5-HT3, такой как ондансетрон;
[00327] (42) агонист TPRV1-рецепторов, такой как капсаицин (NeurogesX®, Qutenza®); и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты;
[00328] (43) антагонист никотиновых рецепторов, такой как варениклин;
[00329] (44) антагонист кальциевых каналов N-типа, такой как Z-160;
[00330] (45) антагонист фактора роста нервов, такой как танезумаб;
[00331] (46) эндопептидазный стимулятор, такой как сенреботаз;
[00332] (47) антагонист ангиотензина II, такой как EMA401
[00333] В одном из вариантов осуществления, дополнительные соответствующие терапевтические средства выбраны из V-116517, прегабалина, прегабалина с контролируемым высвобождением, эзогабина (Potiga®), крема для местного применения, содержащего кетамин и амитриптилин (Amiket®), AVP-923, перампанела (Е-2007), ралфинамида, трансдермально вводимого бупивакаина, (Eladur®), CNV1014802, JNJ-10234094 (Carisbamate), BMS-954561 или АРК-4558.
[00334] В другом варианте осуществления дополнительные соответствующие терапевтические средства выбраны из N-(6-амино-5-(2,3,5-трихлорфенил)пиридин-2-ил)ацетамида; N-(6-амино-5-(2-хлор-5-метоксифенил)пиридин-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида; или 3-((4-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-имидазол-2-ил)метил)оксетан-3-амина.
[00335] Количество дополнительного терапевтического средства, присутствующего в композициях по настоящему изобретению, будет не больше, чем количество, которое обычно могло бы быть введено в композиции, содержащей в качестве терапевтического средства только лишь активное вещество. Количество дополнительного терапевтического средства в описанной композиции по настоящему изобретению будет находиться в диапазоне от около 50% до 100% от количества, обычно присутствующего в композиции, содержащей в качестве терапевтического средства только лишь терапевтически активное вещество.
[00336] Соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые композиции также могут быть включены в композиции для покрытия имплантируемых медицинских устройств, таких как протезы, искусственные клапаны, сосудистые трансплантаты, стенты и катетеры. Соответственно, настоящее изобретение еще в одном аспекте включает композицию для покрытия имплантируемого устройства, включающую соединение по настоящему изобретению, описанное в целом выше и в классах и подклассах, описанных в настоящей заявке, и носитель, подходящий для покрытия указанного имплантируемого устройства. Еще в одном аспекте настоящее изобретение включает имплантируемое устройство с покрытием, имеющим композицию, включающую соединение по настоящему изобретению, описанное в целом выше и в классах и подклассах, описанных в настоящей заявке, и носитель, подходящий для покрытия указанного имплантируемого устройства. Подходящие покрытия и общее описание получения имеющих покрытия имплантируемых устройств можно найти в патентах США № 6099562; 5886026 и 5304121. Покрытия типично представляют собой биосовместимые полимерные вещества, такие как полимерные гидрогели, полиметилдисилоксан, поликапролактон, полиэтиленгликоль, полимолочная кислота, этиленвинилацетат и их смеси. Покрытия, необязательно, могут быть дополнительно покрыты подходящим верхним слоем из фторсиликона, полисахаридов, полиэтиленгликоля, фосфолипидов или их сочетаний для придания композиции характеристик контролируемого высвобождения.
[00337] Другой аспект настоящего изобретения относится к ингибированию активности NaV1.8 у субъекта, причем способ включает введение субъекту соединения формулы I или композиции, содержащей указанное соединение. Еще один аспект настоящего изобретения относится к ингибированию активности NaV1.8 в биологическом образце, причем указанный способ включает контактирование указанного биологического образца с соединением формулы I или композицией, содержащей указанное соединение. Термин "биологический образец", используемый в настоящем описании, включает, без ограничения, клеточные культуры или их экстракты; материал биопсии, полученный от млекопитающего, или его экстракты; и кровь, слюну, мочу, кал, семенную жидкость, слезы или другие жидкости организма или их экстракты.
[00338] Ингибирование активности NaV1.8 в биологическом образце используется для различных целей, которые известны специалисту в данной области техники. Примеры таких целей включают, но ими не ограничиваясь, исследование натриевых каналов в биологических и патологических процессах; и сравнительную оценку новых ингибиторов натриевых каналов.
СХЕМЫ И ПРИМЕРЫ
[00339] Соединения по настоящему изобретению могут быть легко получены с помощью следующих методов. На схеме 1 ниже представлен общий способ получения соединений по настоящему изобретению.
[00340] Схема 1: Получение соединений формулы I, в которой X представляет собой P(O)(OH)
2
:
[00341] a) Алкокси пиридин-4-амин (то есть 2-метоксипиридин-4-амин), конденсирующий агент (то есть HATU, EDCI, HOBT), основание (то есть N-метилморфолин, Et3N, растворитель (то есть, ДМФ, дихлорметан); (b) SO2Cl2, ДМФ в растворителе (то есть, дихлорметан); (c) 2-Метоксипиридин-4-амин, основание (то есть, пиридин, растворитель (то есть, дихлорметан, ДМФ); (d) TMSI или HBr, растворитель (то есть, ацетонитрил или уксусная кислота); (e) основание (то есть, Cs2CO3, Na2CO3, K2CO3, NaHCO3, растворитель (то есть, ДМФ, NMP, диоксан), нагревание; (f) ClCO2CH2Cl, растворитель (то есть, CH2Cl2, ДМФ); (g) фосфорилирующий реагент (то есть K(PG1)2PO4, включая K(t-Bu)2PO4 и тому подобное), (n-Bu)4NI, растворитель (то есть, ДМФ), основание (например, DIPEA), heat (то есть, 70°C); (h) HOAc, H2O, растворитель (например, CH3CN), нагревание (то есть, 70°C).
[00342] Специалисту в данной области техники должно быть понятно, что стадии (е) и (g), представленные на схеме 1 выше, могут быть объединены в одну стадию без выделения промежуточного хлорида.
[00343] Схема 1A: Получение соединений формулы I, в которой X представляет собой P(O)(O - ) 2 2M + , X представляет собой P(O)(O - ) 2 D 2+ или X представляет собой P(O)(OH)O - M + :
[00344] (i) M+OH- или D2+(OH-)2, 2-MeТГФ; (j) водн. H+; (k) водн. M+OH-
[00345] Соли соединений формулы I могут быть получены способом, показанным на схеме 1A. На стадии (i), раствор соединения I обрабатывают M+OH- или D2+(OH-)2 с получением дианионной формы соединения (X=–PO(O-)2⋅2M+ или -PO(O-)2D2+). Форма свободной кислоты соединения (X=PO(OH)2) может быть получена путем обработки дианионный формы водным раствором кислоты. Моноанионная форма соединения (X=PO(OH)O-M+) может быть получена путем обработки формы свободной кислоты одним эквивалентом M+OH-.
ПРИМЕРЫ
[00346] Общие способы. Спектры 1H ЯМР (400 МГц) и 31P ЯМР (162 МГц) получали в виде растворов в соответствующем дейтерированном растворителе, таком как диметилсульфоксид-d6 (ДМСО-d6). Масс-спектры (МС) получены с использованием ЖХ/МС системы Applied Biosystems API-EX. Чистоту соединения и время удерживания определяли посредством ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием колонки Kinetix C18 (50×2,1 мм, размер частиц 1,7 мкм) от фирмы Phenomenex (Pn: 00B-4475-AN)) и элюируя подвижной фазой В с двойным градиентом 1-99% течение 3 минут. Подвижная фаза A=H2O (0,05% CF3CO2H). Подвижная фаза B=CH3CN (0,05% CF3CO2H). Скорость потока = 2 мл/мин, вводимый объем = 3 мкл, и температура колонки = 50°C. Хроматографию на силикагеле выполняли с использованием силикагеля-60 с размером частиц 230-400 меш. Пиридин, дихлорметан (CH2Cl2) и тетрагидрофуран (ТГФ), диметилформамид (ДМФ), ацетонитрил (ACN), метанол (MeOH) и 1,4-диоксан приобретали у фирмы Baker или Aldrich и, в некоторых случаях, реагенты хранили в сосудах Aldrich Sure-Seal в атмосфере сухого азота. Все реакционные смеси перемешивали с помощью магнитной мешалки, если не указано иное. HATU представляет собой (1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазолo[4,5-b]пиридиний-3-оксид гексафторфосфат).
ПРИМЕР 1
Получение 4-хлор-2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида
[00347] Раствор 4-хлор-2-фторбензойной кислоты (7,0 г, 40,10 ммоль), HATU (15,25 г, 40,10 ммоль), 2-метоксипиридин-4-амин (4,98 г, 40,10 ммоль) и Et3N (22,4 мл, 160,4 ммоль) в дихлорметане (63,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенную смесь очищали колоночной хроматографией, элюируя градиентом этилацетата в гексане (0-50%) с получением 4-хлор-2-фтор-N-(2-метокси-4-пиридил)бензамида (4,35 г, 39%), в виде твердого вещества белого цвета. ESI-MS m/z вычислено: 280,04, определено: 281,3 (M+1)+; Время удерживания: 1,31 минут (время проведения анализа составляло 3 минуты). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,80 (с, 1H), 8,09 (м, 1H), 7,73 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=10,1, 1,9 Гц, 1H), 7,46 (дд, J=8,3, 1,9 Гц, 1H), 7,21 (м, 2H), 3,84 (с, 3H) м.д.
[00348] К 4-хлор-2-фтор-N-(2-метокси-4-пиридил)бензамиду (4,35 г, 15,50 ммоль) в ацетонитриле (145,0 мл) добавляли TMSI (8,8 мл, 62,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение ночи. Ацетонитрил упаривали и неочищенное твердое вещество растирали с этилацетатом. Твердое вещество отделяли фильтрованием и промывали этилацетатом с получением 4-хлор-2-фтор-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)бензамида (3,8 г, 92%). ESI-MS m/z вычислено: 266,02, определено: 267,1 (M+1)+; Время удерживания: 1,23 минут (время проведения анализа составляло 3 минуты). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,86 (с, 1H), 7,73 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=10,1, 1,9 Гц, 1H), 7,60 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=8,3, 2,0 Гц, 1H), 7,11 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,71 (дд, J=7,1, 2,1 Гц, 1H) м.д.
ПРИМЕР 2
Получение 2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(перфторэтил)бензамида
[00349] Раствор 4-бром-2-фтор-бензоилхлорида (2 г, 8,42 ммоль) в дихлорметане (10,0 мл) добавляли по каплям к смеси 2-метоксипиридин-4-амина (1,0 г, 8,42 ммоль), пиридина (2,0 мл, 25,27 ммоль) и дихлорметана (40,0 мл) при 0°C. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при этой температуре в течение ночи. Смесь выливали в 1н HCl (200 мл) и дихлорметан (200 мл). Слои разделяли и органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-бром-2-фтор-N-(2-метокси-4-пиридил)бензамида (1,2 г, 44%) в виде твердого вещества кремового цвета. ESI-MS m/z вычислено: 323,99, определено: 325,1 (M+1)+; Время удерживания: 1,37 минут (время проведения анализа составляло 3 минуты). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,80 (с, 1H), 8,11-8,06 (м, 1H), 7,79 (дд, J=9,8, 1,7 Гц, 1H), 7,68-7,62 (м, 1H), 7,59 (дд, J=8,3, 1,7 Гц, 1H), 7,23-7,18 (м, 2H), 3,84 (с, 3H) м.д.
[00350] В перемешиваемый раствор 4-бром-2-фтор-N-(2-метокси-4-пиридил)бензамида (800 мг, 2,46 ммоль) и меди (1,6 г, 24,61 ммоль) в ДМСО (15 мл) в сосуде высокого давления барботировали 1,1,1,2,2-пентафтор-2-иод-этан (4,1 г, 16,47 ммоль). Сосуд герметически закрывали и нагревали при 120°C в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и фильтровали через слой из доксида кремния и затем экстрагировали этилацетатом (4×). Органические вещества объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали досуха с получением неочищенной смеси, которую очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием градиента этилацетата в гексане (0-40%) с получением 2-фтор-N-(2-метокси-4-пиридил)-4-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)бензамида (200 мг, 22%) в виде твердого вещества кремового цвета. ESI-MS m/z вычислено: 364,06, определено: 365,3 (M+1)+; Время удерживания: 1,39 минут (время проведения анализа составляло 3 минуты). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,98 (с, 1H), 8,11 (д, J=6,3 Гц, 1H), 7,95 (дд, J=7,4 Гц, 1H), 7,89 (д, J=9,9 Гц, 1H), 7,72 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,23-7,19 (м, 2H), 3,85 (с, 3H) м.д.
[00351] 2-Фтор-N-(2-метокси-4-пиридил)-4-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)бензамид (200 мг, 0,55 ммоль) в HBr в уксуной кислоте (1,3 мл 33% масс/объем, 5,49 ммоль) перемешивали при 100°C в течение 2 часов, при этом добавляли 1 мл HBr в уксуной кислоте (33% масс/объем) и смесь перемешивали при 100°C в течение 4 часов, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли водой, и образовывался осадок. Осадок отфильтровывали, промывали водой (2×), охлажденным метил-трет-бутиловым эфиром и сушили в вакууме с получением 2-фтор-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)-4-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)бензамида (138 мг, 72%) в виде твердого вещества светло-серого цвета. ESI-MS m/z вычислено: 350,05, определено: 351,3 (M+1)+; Время удерживания: 1,3 минут (время проведения анализа составляло 3 минуты).
ПРИМЕР 3
Получение 4,5-дихлор-2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида
[00352] Раствор 2-метоксипиридин-4-амина (186,2 мг, 1,5 ммоль), 4,5-дихлор-2-фторбензойной кислоты (285,1 мг, 1,36 ммоль), HATU (622,4 мг, 1,64 ммоль) и N-метилморфолина (299,9 мкл, 2,73 ммоль) в ДМФ (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (3×). Органические вещества объединяли, промывали водой (3×), насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4, фильтровали через тонкий слой диоксида кремния и упаривали досуха. Вещество обрабатывали HBr (в уксусной кислоте) (6,689 мл 33% масс/объем, 27,28 ммоль) и перемешивали при 95°C в течение 16 часов. Раствор охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и твердый продукт промывали водой (2×) и затем эфиром (2×) и сушили в вакууме с получением 4,5-дихлор-2-фтор-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)бензамида (250 мг, 61%) в виде твердого вещества кремового цвета. ESI-MS m/z вычислено: 299,99, определено: 301,3 (M+1)+; Время удерживания: 1,16 минут (время проведения анализа составляло 3 минуты).
ПРИМЕР 4
Получение 2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида (19)
[00353] Раствор 2-фтор-4-(трифторметил)бензоилхлорида (25,0 г, 110,3 ммоль) в дихлорметане (125,0 мл) добавляли по каплям к смеси 2-метоксипиридин-4-амина (13,7 г, 110,3 ммоль), пиридина (26,8 мл, 330,9 ммоль) и дихлорметана (500,0 мл) при 0 °C. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при этой температуре в течение ночи. Смесь выливали в 1н HCl (200 мл) и дихлорметан (200 мл). Слои разделяли, и органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Продукт суспендировали в гексане, гексан декантировали и продукт сушили при пониженном давлении с получением 2-фтор-N-(2-метокси-4-пиридил)-4-(трифторметил)бензамида (25,7 г, 74%) в виде твердого вещества кремового цвета. ESI-MS m/z вычислено: 314,07, определено: 315,3 (M+1)+; Время удерживания: 1,49 минут (время проведения анализа составляло 3 минуты). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,96 (с, 1H), 8,15-8,04 (м, 1H), 8,00-7,85 (м, 2H), 7,76 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,26-7,15 (м, 2H), 3,85 (с, 3H) м.д.
[00354] К 2-фтор-N-(2-метокси-4-пиридил)-4-(трифторметил)бензамиду (1,00 г, 3,18 ммоль) в уксуной кислоте (6,0 мл) добавляли HBr (33% в уксусной кислоте) (3,9 мл 33% масс/объем, 15,91 ммоль) и смесь перемешивали при 100ºC в течение 6 часов. Добавляли дополнительное количество HBr (2 мл, 33% в уксусной кислоте) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь нагревали при 100°C в течение 2 часов перед охлаждением смеси до комнатной температуры. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (3×). Объединенные органические вещества промывали водой и насыщенным солевым раствором (2×), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Твердое вещество суспендировали в метил-трет-бутиловом эфире и фильтровали с получением 2-фтор-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида (19) (731 мг, 76%). ESI-MS m/z вычислено: 301,05, определено: 301,3 (M+1)+; Время удерживания: 1,35 минут (время анализа составляло 3 мин). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,33 (с, 1H), 10,70 (с, 1H), 7,96-7,85 (м, 2H), 7,75 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,35 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,81 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,41 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1H) м.д.
ПРИМЕР 5
Получение N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-(трифторметокси)фенокси)-4-(трифторметил)бензамида (5a)
[00355] Cs2CO3 (651,6 мг, 2 ммоль) добавляли в раствор 2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида (60,0 мг, 0,2 ммоль) и 4-(трифторметокси)фенола (259,1 мкл, 2 ммоль) в ДМФ (1 мл), и реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтровали и очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием градиента ацетонитрила в воде (10-99%) и HCl в качестве модификатора с получением N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-(трифторметокси)фенокси)-4-(трифторметил)бензамида (5a) (25,7 мг, 28%). ESI-MS m/z вычислено: 458,07, определено: 459,5 (M+1)+; Время удерживания: 1,80 минут (время проведения анализа составляло 3 минуты)
ПРИМЕР 6
Получение 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид (9a)
[00356] Смесь 2-фтор-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида (13,6 г, 45,30 ммоль), 4-фтор-2-метилфенола (17,1 г, 135,9 ммоль), Cs2CO3 (44,28 г, 135,9 ммоль) и ДМФ (340,0 мл) нагревали при 100°C в течение 1,5 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и выливают в воду (500 мл). Смесь интенсивно перемешивали в течение 30 мин, затем фильтровали. Твердое вещество промывали водой (250 мл) и суспендировали в метил-трет-бутиловом эфире (200 мл). Смесь фильтровали и твердое вещество суспендировали в гексане (2×400 мл) и фильтрат сушили в вакууме с получением 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида (9a) (13,1 г, 70%) в виде твердого вещества. ESI-MS m/z вычислено: 406,09, определено: 407,5 (M+1)+; Время удерживания: 1,73 минут (время проведения анализа составляло 3 минуты). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,28 (с, 1H), 10,63 (с, 1H), 7,84 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,60 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,31 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,26-7,20 (м, 1H), 7,14-7,06 (м, 2H), 7,00-6,95 (м, 1H), 6,75 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,38 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1H), 2,16 (с, 3H) м.д.
ПРИМЕР 7
Получение 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамида (4a)
[00357] Cs2CO3 (651,6 мг, 2,0 ммоль) добавляли к раствору 2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамида (60,0 мг, 0,2 ммоль) и 4-фтор-3-метоксифенола (228 мкл, 2,0 ммоль) в ДМФ (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтровали и очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием градиента ацетонитрила в воде (10-99%) и HCl в качестве модификатора с получением 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамида (4a) (67,9 мг, 80%). ESI-MS m/z вычислено: 422,09, определено: 423,2 (M+1)+; Время удерживания: 1,56 минут (время проведения анализа составляло 3 минуты).
[00358] В соответствии с методом, описанным выше для исходного соединения 4а, получали следующие соединения, исходя из 2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамида и следующих спиртов.
Соединение № | Продукт | Спирт |
18a | 2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид | 4-фторфенол |
15a | N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(o-толилокси)-5-(трифторметил)бензамид | 2-метилфенол |
11a | 2-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид | 2-хлор-4-фторфенол |
10a | 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид | 4-фтор-2-метилфенол |
8a | N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-(трифторметокси)фенокси)-5-(трифторметил)бензамид | 4-(трифторметокси)фенол |
17a | N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(2-(трифторметокси)фенокси)-5-(трифторметил)бензамид | 2-(трифторметокси)фенол |
ПРИМЕР 8
Получение 5-хлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида (7a)
[00359] Cs2CO3 (879,9 мг, 2,7 ммоль) добавляли к раствору 2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-хлорбензамида (72,0 мг, 0,27 ммоль) и 4-фтор-3-метоксифенола (307,7 мкл, 2,7 ммоль) в ДМФ (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтровали и очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием градиента ацетонитрила в воде (10-99%) и HCl в качестве модификатора с получением 5-хлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида (7a) (31,8 мг, 30%). ESI-MS m/z вычислено: 388,06, определено: 389,10 (M+1)+; Время удерживания: 1,52 минут (время проведения анализа составляло 3 минуты).
[00360] В соответствии со способом, описанным выше для исходного соединения 7a, получали следующие соединения, исходя из 5-хлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида и следующих спиртов.
Соединение № | Продукт | Спирт |
12a | 5-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид | 4-фтор-2-метилфенол |
14a | 5-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид | 2-хлор-4-фторфенол |
ПРИМЕР 9
Получение 4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида (1a)
[00361] Cs2CO3 (97,7 мг, 0,3 ммоль) добавляли к раствору 4,5-дихлор-2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида (30,1 мг, 0,1 ммоль) и 4-фтор-3-метоксифенола (42,6 мг, 0,3 ммоль) в NMP (0,5 мл) и реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали и очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием градиента ацетонитрила в воде (1-99%) и HCl в качестве модификатора с получением 4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида (1a) (13,2 мг, 30%). ESI-MS m/z вычислено: 422,02, определено: 423,3 (M+1)+; Время удерживания: 1,57 минут (время проведения анализа составляло 3 минуты).
[00362] В соответствии со способом, описанным выше для исходного соединения 1a, получали следующие соединения, исходя из 4,5-дихлор-2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида и следующих спиртов.
Соединение № | Продукт | Спирт |
3a | 4,5-дихлор-2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид | 4-фторфенол |
ПРИМЕР 10
Получение 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(перфторэтил)бензамида (2a)
[00363] Cs2CO3 (69,8 мг, 0,21 ммоль) добавляли к раствору 2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(перфторэтил)бензамида (25 мг, 0,07 ммоль) и 4-фтор-2-метоксифенола (24,4 мкл, 0,2 ммоль) в NMP (0,3 мл) и реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 45 минут. Реакционную смесь выливали в смесь воду:этилацетат (9:1). Смесь встряхивали, и твердое вещество отфильтровывали, промывали эфиром, затем растирали с этилацетатом и сушили с получением желаемого продукта. Маточные растворы фильтровали и промывали этилацетатом с получением второй партии вещества. Оба твердых вещества объединяли и сушили в вакууме с получением 2-(4-фтор-2-метокси-фенокси)-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)-4-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)бензамида (2a) (15,4 мг, 45%) в виде твердого вещества белого цвета. ESI-MS m/z вычислено: 472,08, определено: 473,3 (M+1)+; Время удерживания: 1,62 минут. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,32 (с, 1H), 10,62 (с, 1H), 7,83 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,51 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,39-7,27 (м, 2H), 7,17 (дд, J=10,7, 2,8 Гц, 1H), 6,88 (дд, J=11,3, 5,7 Гц, 1H), 6,81 (с, 1H), 6,75 (с, 1H), 6,43 (д, J=7,1 Гц, 1H), 3,73 (с, 3H) м.д.
ПРИМЕР 11
Получение 4-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида (13a)
[00364] К раствору 4-хлор-2-фтор-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)бензамида (500 мг, 1,87 ммоль) в NMP (5 мл) добавляли 4-фтор-2-метилфенол (709,5 мг, 5,62 ммоль) и Cs2CO3 (1,83 г, 5,62 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (3×). Органические вещества объединяли, промывали 3N NaOH (3×), водой, насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4) и упаривали досуха. Очистка с помощью хроматографии на колонке с силикагелем давала 4-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)бензамид (13a) (300 мг, 43%) в виде твердого вещества коричневого цвета. ESI-MS m/z вычислено: 372,07, определено: 373,1 (M+1)+; Время удерживания: 1,5 минут (время проведения анализа составляло 3 минуты). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,25 (с, 1H), 10,48 (с, 1H), 7,65 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=7,9, 1,6 Гц, 2H), 7,21 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,09 (д, J=5,5 Гц, 2H), 6,75 (дд, J=5,1, 1,8 Гц, 2H), 6,38 (дд, J=7,2, 2,0 Гц, 1H), 2,16 (с, 3H) м.д.
ПРИМЕР 12
Получение 2-(2,4-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида (16a)
[00365] К раствору 2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида (30 мг, 0,1 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавляли 2,4-дифторфенол (130 мг, 1,0 ммоль) и Cs2CO3 (325,8 мг, 1,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до 25 °C, фильтровали и очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой с использованием градиента ацетонитрила в воде (10-99%) и HCl в качестве модификатора с получением 2-(2,4-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида (16). ESI-MS m/z вычислено: 410,07, определено: 411,2 (M+1)+; Время удерживания: 1,55 минут (время проведения анализа составляло 3 минуты).
ПРИМЕР 13
Получение N-[1-(хлорметил)-2-оксо-4-пиридил]-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамида (20)
[00366] Раствор 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида (9a) (406,3 мг, 1,0 ммоль) и хлорметилхлорформиата (106,7 мкл, 1,2 ммоль) в дихлорметане (3,5 мл) и N,N-диметилформамиде (0,3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали досуха с получением N-[1-(хлорметил)-2-оксо-4-пиридил]-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамида, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ESI-MS m/z вычислено: 454,07, определено: 455 (M+1)+; Время удерживания: 0,73 минут (время проведения анализа 1 минута).
[00367] Неочищенный N-[1-(хлорметил)-2-оксо-4-пиридил]-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамид из предшествующей стадии растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл). Добавляли ди-трет-бутоксифосфорилоксикалий (496,6 мг, 2,0 ммоль) и иодид тетрабутиламмония (36,94 мг, 0,10 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 4 часов. Реакционную смесь затем разбавляли этилацетатом и промывали водой, потом насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали досуха. Вещество очищали колоночной хроматографией (40 г силикагель, 50-100% EtOAc в гексане), фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением ди-трет-бутил[4-[[2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилфосфата (20) (280 мг, 45%) в виде масла желтого цвета, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ESI-MS m/z вычислено: 628,20, определено: 629 (M+1)+; Время удерживания: 0,76 минут (время проведения анализа 1 минута).
ПРИМЕР 14
Получение [4-[[2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилдигидрофосфата (9)
[00368] Раствор ди-трет-бутил[4-[[2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилфосфата (20) (50 мг, 0,080 ммоль) в ацетонитриле (1 мл), H2O (1 мл) и уксусной кислоте (1 мл) перемешивали при 70°C в течение 3 часов, затем упаривали досуха. Потом вещество совместно упаривали с ацетонитрилом (3×), растирали с ацетонитрилом, фильтровали, промывали ацетонитрилом и высушивали с получением [4-[[2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилдигидрофосфата (9) (20 мг, 49%) в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,49 (с, 2H), 10,77 (с, 1H), 7,86 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,61 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,27-7,19 (м, 1H), 7,11 (дд, J=10,9, 7,6 Гц, 2H), 6,98 (с, 1H), 6,90 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,43 (дд, J=7,5, 2,1 Гц, 1H), 5,53 (д, J=9,7 Гц, 2H), 2,16 (с, 3H) м.д. 31P ЯМР (162 МГц, ДМСО-d6-85 % водн. H3PO4 в качестве внутреннего стандарта - 0 м.д.) δ-1,76 (т, J=9,6 Гц, 1H).
[00369] Вещество дополнительно очищали в соответствии со следующей процедурой. К перемешиваемой суспензии [4-[[2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилдигидрофосфата (9) (30,00 мг, 0,05810 ммоль) в изопропаноле (600,0 мкл) добавляли метанол (300,0 мкл) в результате чего вещество переходило в раствор. Добавляли NaOH (14,52 мкл 4 M, 0,058 ммоль), что вызывало образование осадка белого цвета, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°C, фильтровали, промывали охлажденным изопропанолом и сушили в вакууме с получением [4-[[2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилдигидрофосфата (9) в виде твердого вещества белого цвета. ESI-MS m/z вычислено: 516,07, определено: 517,0 (M+1)+; Время удерживания: 0,57 минут (время проведения анализа методом СВЭЖХ составляет 1 мин).
ПРИМЕР 15
Альтернативное получение [4-[[2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилдигидрофосфата (9)
[00370] Образец 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамидмоногидрата (9a) (6,0 г, 14,7 ммоль) дегидратировали в вакууме при 65°C. Раствор безводного 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида (9a) (5,0 г, 12,31 ммоль) и N,N-диметилформамида (10,0 мл) в дихлорметане (50,0 мл) перемешивали при комнатной температуре, добавляли хлорметилхлорформиат (1,64 мл, 18,46 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали и упаривали досуха. Полученное масло очищали с помощью колоночной хроматографии (40 г силикагеля, 20-100% EtOAc в гексане), фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением N-[1-(хлорметил)-2-оксо-4-пиридил]-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамида (3,26 г, 7,168 ммоль), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,83 (с, 1H), 7,86 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,66-7,58 (м, 1H), 7,28-7,19 (м, 1H), 7,10 (дд, J=7,7, 2,0 Гц, 2H), 6,98 (с, 1H), 6,92 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,50 (дд, J=7,6, 2,3 Гц, 1H), 5,79 (с, 2H), 2,16 (с, 3H) м.д.
[00371] Смесь N-[1-(хлорметил)-2-оксо-4-пиридил]-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамида (500 мг, 1,1 ммоль), ди-трет-бутоксифосфорилокси калия (409,2 мг, 1,65 ммоль), иодид тетрабутиламмония (20,3 мг, 0,05 ммоль) и диизопропилэтиламина (191,4 мкл, 1,1 ммоль) в ацетонитриле (10,0 мл) перемешивали при 70°C в течение одного часа. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом, и промывали водой и насыщенным солевым раствором и органический слой упаривали досуха. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (4 г силикагель, 25-100% EtOAc в гексане), фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением ди-трет-бутил[4-[[2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилфосфата (20) (390 мг, 56%) в виде твердого вещества светло-янтарного цвета. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,83 (с, 1H), 7,86 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,66-7,58 (м, 1H), 7,28-7,19 (м, 1H), 7,10 (дд, J=7,7, 2,0 Гц, 2H), 6,98 (с, 1H), 6,92 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,50 (дд, J=7,6, 2,3 Гц, 1H), 5,79 (с, 2H), 2,16 (с, 3H) м.д.
[00372] Раствор ди-трет-бутил[4-[[2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилфосфата (20) (350 мг, 0,557 ммоль) в ацетонитриле (7 мл), уксусной кислоте (7 мл) и H2O (7 мл) перемешивали при 70°C и осуществляли реакцию удаления защитных групп с последующим проведением ВЭЖХ. Удаление защитных групп завершалось через 1,5 часа. Реакционную смесь частично концентрировали с удалением большей части толуола, затем добавляли ацетонитрил (100 мл) и смесь упаривали с азеотропным удалением воды и уксусной кислоты. К полученной суспензии добавляли гептан (10 мл) и суспензию отгоняли до 2-3 объемов (1 мл). Добавляли гептан (2 мл) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре и фильтровали. Собранное твердое вещество сушили в вакууме с получением [4-[[2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилдигидрофосфата (9) (254 мг, 88,4%) в виде кристаллического твердого вещества кремового цвета. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,52 (с, 2H), 10,77 (с, 1H), 7,86 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,60 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,26-7,19 (м, 1H), 7,09 (дд, J=10,9, 7,6 Гц, 2H), 6,98 (с, 1H), 6,90 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,43 (дд, J=7,5, 2,1 Гц, 1H), 5,53 (д, J=9,7 Гц, 2H), 2,16 (с, 3H) м.д. 31P ЯМР (162 МГц, ДМСО-d6) δ -2,35 (т, J=9,6 Гц, 1H) м.д.
ПРИМЕР 15A
Получение 2-фтор-N-(2-метоксипиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида
[00373] 50-Литровый стеклянный реактор с рубашкой оборудовали входным клапаном для N2, механической мешалкой и конденсатором. В реактор с мешалкой, с установленной скоростью вращения, равной 150 оборотов в минуту, и температурой рубашки, установленной, равной 40°C, добавляли 2-Me-ТГФ (6,000 л, 3,0 об.), 2-фтор-4-(трифторметил)бензойную кислоту (2000 г, 9,610 моль), 2-метоксипиридин-4-амин (1,278 кг, 10,09 моль) и TEA (2,917 кг, 4,018 л, 28,83 моль) с получением слегка мутного раствора светло-янтарного цвета. Реактор переключали в положение контроля реакции и нагревали до 35°C. К полученному раствору добавляли T3P в 2-Me-ТГФ (9,176 кг, 9,176 л 50% масс/масс, 14,42 моль) в течение 30-45 мин с получением раствора светло-желтого цвета. Через 2 часа с помощью ВЭЖХ-анализа реакцию оценивали как завершенную (<2% остаточного 1). Реакцию гасили водой (1000 л, 0,5 об.), которую добавляли с помощью капельной воронки в течение 10 минут для контролирования экзотермической реакции гашения. Затем смесь разбавляли 2-Me-ТГФ (8000 л, 4,0 об.) и воду (8000 л, 4,0 об.), и перемешивали в течение 30 минут при 30-40°C. После завершения перемешивания, слои оставляли разделяться и водный слой удаляли. Органический слой промывали 10% водным раствором NaOH (6,000 л, 3,0 об.), перемешивали с образованием эмульсии. Добавляли насыщенный солевой раствор (500,0 мл, 0,25 об.), и смесь перемешивали в течение около 5 минут. Слои разделяли, и водный слой удаляли. Органический слой вновь промывали насыщенным солевым раствором (10,00 л, 5,0 об.), и водный слой сливали. Органический слой сушили над Na2SO4, и фильтровали через диатомит (целит). Остаток на фильтре промывали 2-Me-ТГФ (4,000 л, 2,0 об.) и извлекали сухим. Фильтрат переносили в роторный вакуумный испаритель, и частичную отгонку растворителя начали при температуре бани 40°C и давлении 150 мбар, что приводило к образованию твердых веществ в смеси. Добавляли частями циклогексан (10,00 л, 5,0 об.) при частичной отгонке. Отгонку останавливали, реакционную смесь (~8 л) переводили во взвесь на роторном испарителе, и температуру бани снижали до комнатной температуры. Смесь фильтровали, и остаток на фильтре промывали циклогексаном (2,000 л, 1,0 об.) и извлекали сухим в атмосфере азота с получением твердого вещества светло-желтого цвета. Твердый продукт извлекали из воронки и сушили в вакууме (40°C, <30 мбар, выпаривали при вращении) с получением 2-фтор-N-(2-метоксипиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида (2,501 г, 7,959 моль, 83%) в виде мелкозернистого твердого вещества кремового цвета.
ПРИМЕР 15B
Получение 2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамидгидробромида
[00374] В 50-литровый стеклянный реактор с рубашкой, снабженный входным клапаном для N2 и механической мешалкой добавляли AcOH (17,50 л, 7,0 об.) и 2-фтор-N-(2-метоксипиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид (2500 г, 7,956 моль), и полученную смесь перемешивали. Добавляли раствор HBr в HOAc (5,853 кг, 3,928 л 33% масс/масс, 23,87 моль), что обеспечивало умеренный экзотермический эффект и давало раствор светло-желтого цвета. В результате добавления дополнительного количества HBr, раствор приобретал более темный янтарный цвет. Температуру реакционной смеси повышали до температуры умеренной конденсации (внутренняя температура 70°C) в течение ~30 мин, что приводило к выделению значительного количества газа (MeBr, HBr). Затем внутреннюю температуру реакционной смеси повышали до 85°C в течение 1,5 часа и продолжали перемешивание в течение ночи при температуре 85°C. До завершения реакции, которое достигалось через 16 часов, процесс этой реакции контролировали с помощью ВЭЖХ-анализа, (<1% остаточного 2-фтор-N-(2-метоксипиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида относительно продукта 2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамидгидробромида). Внутреннюю температуру реакционной смеси понижали с 85 до 50°C в течение 30 мин, и затем добавляли толуол (7,500 л, 3,0 об.). Перемешивание продолжали в течение 10-15 мин. Потом внутреннюю температуру реакционной смеси понижали до 20°C, и смесь перемешивали при этой температуре в течение 1-2 часов. Затем реакционную смесь фильтровали, и влажный осадок на фильтре промывали толуолом (7,500 л, 3,0 об.) и извлекали сухим. Твердое вещество извлекали из фильтра и сушили в вакууме (40°C, 10-25 мбар, роторный вакуумный испаритель) с получением 2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид гидробромида (2609 г, 6,846 моль, 86%) в виде кристаллического твердого вещества белого цвета.
ПРИМЕР 15C
Получение 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида (9a)
[00375] В 50-литровый стеклянный реактор с рубашкой, снабженный впускным клапаном для N2 и механической мешалкой, добавляли 1-метил-2-пирролидинон (NMP) (3,75 литров). Раствор перемешивали, добавляли 2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамидгидробромидную соль (1500,2 г, 3,94 моль, 1,0 экв.) и разбаляли NMP (1 литр), и температуру рубашки доводили до 35°C. Затем добавляли порциями карбонат калия (1631,9 г, 11,8 моль, 3,0 экв, 325 меш) в течение 10 минут, в процессе чего температуру реакции повышали до 40°С. Полученную суспензию обрабатывали раствором 4-Фтор-2-метилфенола (5, 546,1 г, 4,33 моль, 1,1 экв, АК Scientific) в NMP (2,25 литров) при перемешивании, и потом капельную воронку промывали NMP (0,75 литров) с получением суспензии оранжевого цвета. Температуру рубашки повышали до 61°C в течение 30 минут, и суспензию перемешивали в течение ночи в атмосфере азота, при этом определяли завершение реакции посредством ВЭЖХ-анализа. К реакционной смеси добавляли 2-метилтетрагидрофуран (15 литров) и воду (15 литров), и смесь перемешивали до тех пор, пока твердые вещества не растворились. Перемешивание завершали, водный слой оранжевого цвета сливали, а органический слой промывали водой (7,5 литров) при перемешивании и температуре рубашки ~52oС. Процедуру промывки водой повторяли 4 раза (промывали 3×7,5 л воды, затем 1×4,5 л воды). Полученную органическую взвесь перемешивали при температуре рубашки 50,8°C, и добавляли изопропилацетат (6 литров, Sigma Aldrich). Температуру рубашки поднимали до 20°C в течение 30 минут, и взвесь перемешивали в течение ночи, затем осажденные твердые вещества собирали фильтрацией. Собранное твердое вещество возвращали в реактор, суспендировали в изопропилацетате при перемешивании в течение примерно 2 часов, затем фильтровали, промывали изопропилацетатом (1,5 литров) и сушили в вакууме при 65°C с получением 1253,1 г (78%) 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида (9a) в виде твердого вещества кремового цвета.
ПРИМЕР 15D
Получение N-(1-(хлорметил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамида
[00376] В 50-литровый стеклянный реактор с рубашкой, снабженный входным клапаном для N2 и механической мешалкой, с температурой рубашки, установленной на уровне 20°С, добавляли 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид (9а, 2482,0 г, 6,11 моль, 1,0 экв.) в атмосфере азота. При перемешивании со скоростью 100 оборотов в минуту добавляли этилацетат (25 литров), затем 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан (DABCO) (342,6 г, 3,05 моль, 0,5 экв.) И ДМФ (1,25 литра, Sigma-Aldrich). Потом в течение 30 минут добавляли хлорметилхлорформиат (815 мл, 9,16 моль, 1,5 экв.). После завершения добавления хлорметилхлорформиата, температуру рубашки поднимали до 60°C в течение 30 минут. Полученную взвесь желтого цвета перемешивали в течение 3 часов при температуре около 60°С, при этом определяли завершение реакции посредством ВЭЖХ-анализа. Температуру рубашки поднимали до 15°C в течение 20 минут перед гашением реакции медленным добавлением воды (500 мл) в течение 10 минут. Добавляли дополнительное количество воды, и смесь перемешивали при 115 оборотах в минуту в течение 15 минут. Перемешивание прекращали, водный слой удаляли, и органический слой промывали водой (5 литров), а затем насыщенным раствором NaHCO3 (137 г) в воде (620 мл). В органический слой высеивали 5 г N-(1-(хлорметил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамида (7), и полученную в результате взвесь частично концентрировали (удаляли 18,5 литров органических веществ) на роторном вакуумном испарителе (40°C, вакуум). Полученную суспензию хранили при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи, в процессе чего из раствора кристаллизовывалось дополнительное количество вещества. Оставшийся растворитель разбавляли гептаном, добавляя, при необходимости, дополнительное количество гептана для поддержания объема, составляющего 10 литров. Густую суспензию перемешивали на роторном вакуумном испарителе при комнатной температуре в течение 45 минут, и затем твердое вещество собирали фильтрацией. Твердое вещество кремового цвета промывали гептаном (2,5 литров), затем сушили в вакууме (40°C, полный вакуум) с получением 2409 г (87%) N-(1-(хлорметил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамида в виде кристаллического твердого вещества кремового цвета.
ПРИМЕР 15E
Получение ди-трет-бутил-((4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил)фосфата (20)
[00377]
В 50-литровый стеклянный реактор с рубашкой, снабженный входным клапаном для N2 и механической мешалкой, с температурой рубашки, установленной на уровне 41°C, добавляли N-(1-(хлорметил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамид (1199,5 г, 2,64 моль, 1,0 экв.) в атмосфере азота. Добавляли этилацетат (12 литров) при перемешивании с получением суспензии. К смеси добавляли ди-трет-бутилфосфат калия (792,7 г, чистота 95%, 3,03 моль, 1,15 экв.), затем TBAI (9,7 г, 0,026 моль, 0,01 экв.) и температуру рубашки поднимали до 71°C в течение 20 минут. Полученную желеобразную суспензию перемешивали в течении 4,5 часов, в результате чего ВЭЖХ-анализ показал завершение реакции. Температуру рубашки поднимали до 30°C в течение 15 минут, и затем добавляли воду (6 литров) при перемешивании. Водный слой сливали, и затем органический слой промывали дважды водой (1×3,6 литра, затем 1×2,4 литра). Органический слой концентрировали до 3,0-3,5 объемов при 40°C, используя роторный вакуумный испаритель. В качестве антирастворителя добавляли гептан (1,8 литров), и затем выключали нагреватель ванны роторного вакуумного испарителя, и смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и перемешивали при 40 оборотов в минуту в течение ночи. Твердое вещество собирали фильтрацией, промывали гептаном (1,2 литров), и затем сушили в вакууме при 45°C с получением 1417,7 г (88%) ди-трет-бутил-((4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил) фосфата (20) в качестве кристаллического твердого вещества светло-желтого цвета.
ПРИМЕР 15F
Получение (4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфата (9)
[00378] В 72-литровый стеклянный реактор с рубашкой, снабженный входным клапаном для N2 и механической мешалкой, с температурой рубашки, установленной на уровне 40°C, добавляли ди-трет-бутил-((4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил)фосфат (20, 2820,9 г, 4,49 моль, 1,0 экв.) и изопропиловый спирт (25,4 литров, 9,0 объемов). Смесь перемешивали при 200 оборотов в минуту и добавляли уксусную кислоту (14,1 литров, 5,0 объемов), с получением прозрачного раствора. Прозрачный раствор фильтровали с помощью барьерного фильтра и переносили в систему 50-литрового стеклянного реактора с рубашкой при перемешивании со скоростью 100 оборотов в минуту. Добавляли воду (5,6 литров), и температуру рубашки поднимали до 71°C в течение 20 минут. После перемешивания и нагревания в течение 4,5 часов, ВЭЖХ-анализ показал завершение реакции. Температуру рубашки поднимали до 19°C в течение 3 часов, и продукт начинал кристаллизоваться из раствора. Твердое вещество собирали фильтрацией, промывали ацетоном (5 литров). Твердое вещество добавляли обратно в реакционный сосуд, добавляли ацетон (8,5 литров), температуру рубашки реактора поднимали до 45°C в течение 10 минут, и суспензию перемешивали. Через 40 минут температуру рубашки реактора поднимали до 20°C в течение 30 минут, и кристаллическое твердое вещество собирали фильтрованием, промывали ацетоном (5 литров) и сушили в вакууме при 50°C с получением 1917,7 г (83 %) (4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфата (9) в виде кристаллического твердого вещества белого цвета.
ПРИМЕР 15G
Получение N-[1-(хлорметил)-2-оксо-4-пиридил]-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамида (21)
[00379] Раствор 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)-4-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)бензамида (2a) (99,9 мг, 0,2115 ммоль) и хлорметилхлорформиата (32,73 мг, 22,04 мкл, 0,2538 ммоль) в DCM (900 мкл) и ДМФ (100 мкл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов (выделение газа). Реакционную смесь разбавляли EtOAc, органическую фазу промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и упаривали досуха. Остаток растворяли в ДМФ (999 мкл), добавляли ди-трет-бутоксифосфорилоксикалий (105,0 мг, 0,4230 ммоль) и иодид тетрабутиламмония (7,81 мг, 0,021 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (3×). Органические вещества объединяли, промывали водой, затем насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и упаривали досуха. Очистка с помощью колоночной хроматографии (4 г силикагеля; 0-100% EtOAc в гексане) давала ди-трет-бутил[4-[[2-(4-фтор-2-метокси-фенокси)-4-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилфосфат (21) (35 мг, 0,05039 ммоль, 23,8%) в виде прозрачного масла. ESI-MS m/z вычислено: 694,18787, определено: 695,4 (M+1)+; Время удерживания: 0,78.
ПРИМЕР 15H
Получение N-[1-(хлорметил)-2-оксо-4-пиридил]-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамида (2)
[00380] Раствор дитрет-бутил[4-[[2-(4-фтор-2-метокси-фенокси)-4-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилфосфата (21) (35 мг, 0,05039 ммоль) в CH3CN (700,0 мкл), воды (700,0 мкл) и AcOH (700,0 мкл) нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа, затем упаривали досуха. Потом вещество совместно упаривали с CH3CN (3×), растирали с CH3CN, фильтровали, промывали CH3CN и высушивали с получением [4-[[2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-4-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилдигидрофосфата (2) (13 мг, 0,02210 ммоль, 43,9%) в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,72 (с, 1H), 7,85 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,63 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=8,9, 5,9 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=10,7, 2,9 Гц, 1H), 6,94 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,91-6,84 (м, 1H), 6,77 (с, 1H), 6,47 (дд, J=7,6, 2,2 Гц, 1H), 5,54 (д, J=9,7 Гц, 2H), 3,74 (с, 3H) м.д. 31P ЯМР (162 МГц, ДМСО-d6 - 85% водн. H3PO4 в качестве внутреннего стандарта - 0 м.д.) δ-1,93 (т, J=9,7 Гц, 1H) м.д.
ПРИМЕР 15I
Ди-трет-бутил[4-[[2-(4-фторфенокси)-5-(трифторметил)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилфосфат (22)
[00381] Раствор 2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамида (18a) (98 мг, 0,2498 ммоль) и хлорметилхлорформиата (38,66 мг, 26,39 мкл, 0,2998 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) и ДМФ (100 мкл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов (выделение газа). Реакционную смесь разбавляли EtOAc и органическую фазу промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и упаривали досуха. Остаток растворяли в ДМФ (1 мл), добавляли ди-трет-бутоксифосфорилоксикалий (124,0 мг, 0,4996 ммоль) и иодид тетрабутиламмония (9,227 мг, 0,02498 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (3×). Органические слои объединяли, промывали водой, потом насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и упаривали досуха. Очистка с помощью колоночной хроматографии (4 г силикагеля; 0-100% EtOAc в гексане) давала ди-трет-бутил[4-[[2-(4-фторфенокси)-5-(трифторметил)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилфосфат (22) (67 мг, 0,1090 ммоль, 43,7%) в виде прозрачного масла. ESI-MS m/z вычислено: 614,1805, определено: 615,5 (M+1)+; Время удерживания: 0,73 минут.
ПРИМЕР 15J
[4-[[2-(4-Фторфенокси)-5-(трифторметил)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилдигидрофосфат (18)
[00382] Раствор ди-трет-бутил[4-[[2-(4-фторфенокси)-5-(трифторметил)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилфосфата (22) (67 мг, 0,1090 ммоль) в CH3CN (1,340 мл), воды (1,340 мл) и AcOH (1,340 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа, потом упаривали досуха. Затем вещество совместно упаривали с CH3CN (3×), растирали с CH3CN, фильтровали, промывали CH3CN и высушивали с получением [4-[[2-(4-фторфенокси)-5-(трифторметил)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилдигидрофосфата (18) (32 мг, 0,06052 ммоль, 55,5%) в виде твердого вещества белого цвета. ESI-MS m/z вычислено: 502,0553, определено: 503,4 (M+1)+; Время удерживания: 1,39 минут. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,70 (с, 1H), 8,00 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,83 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,61 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,35-7,23 (м, 4H), 7,00 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,91 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,45 (дд, J=7,6, 2,3 Гц, 1H), 5,53 (д, J=9,7 Гц, 2H) м.д. 31P ЯМР (162 МГц, ДМСО-d6 - 85% водн. H3PO4 в качестве внутреннего стандарта - 0 м.д.) δ -2,11 (т, J=9,6 Гц) м.д.
ПРИМЕР 15K
Ди-трет-бутил[4-[[4-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилфосфат (23)
[00383] Раствор 4-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)бензамида (13a) (99 мг, 0,2656 ммоль) и хлорметилхлорформиата (82,19 мг, 55,35 мкл, 0,6374 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли ДМФ (0,2 мл) и CH2Cl2 (0,5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и органическую фазу промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и упаривали досуха. Остаток растворяли в ДМФ(1 мл), добавляли ди-трет-бутоксифосфорилоксикалий (263,7 мг, 1,062 ммоль) и тетрабутиламмония иодид (9,810 мг, 0,02656 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (3×). Органические фазы объединяли, промывали водой, затем насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и упаривали досуха. Очистка с помощью колоночной хроматографии (12 г силикагеля; 0-100% EtOAc в гексане) давала ди-трет-бутил[4-[[4-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилфосфат (23) (35 мг, 0,05882 ммоль, 22,2%) в виде чистой пены. ESI-MS m/z вычислено: 594,1698, определено: 595,5 (M+1)+; Время удерживания: 0,77 минут.
ПРИМЕР 15L
[4-[[4-Хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилдигидрофосфат (13)
[00384] Раствор ди-трет-бутил[4-[[4-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилфосфата (23) (35 мг, 0,05882 ммоль) в CH3CN (700,0 мкл), воды (700,0 мкл) и AcOH (0,7 мл, 12,31 ммоль) нагревали при 90°C в течение 20 мин, затем упаривали и совместно упаривали с CH3CN (3×). Вещество растирали с CH3CN, фильтровали, промывали CH3CN и высушивали с получением [4-[[4-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилдигидрофосфата (13) (13 мг, 0,02558 ммоль, 43,5%) в виде твердого вещества белого цвета. ESI-MS m/z вычислено: 482,0446, определено: 483,4 (M+1)+; Время удерживания: 1,41 минут. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,59 (с, 1H), 7,66 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,60 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=8,2, 2,0 Гц, 1H), 7,21 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,16-7,05 (м, 2H), 6,89 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,74 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,44 (дд, J=7,6, 2,3 Гц, 1H), 5,51 (д, J=9,7 Гц, 2H), 2,16 (с, 3H) м.д. 31P ЯМР (162 МГц, ДМСО-d6- 85% H3PO4 водн. в качестве внутреннего стандарта - 0 м.д.) δ -2,15 (т, J=9,7 Гц) м.д.
ПРИМЕР 15M
Ди-трет-бутил[4-[[2-(4-фтор-2-метилфенокси)-5-(трифторметил)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилфосфат (24)
[00385] К раствору 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамида (10a) (102 мг, 0,2510 ммоль) и хлорметилхлорформиата (77,67 мг, 52,30 мкл, 0,6024 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) добавляли ДМФ (200 мкл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. При этом добавляли дополнительное количество хлорметилхлорформиата (77,67 мг, 52,30 мкл, 0,6024 ммоль), и реакционную смесь нагревали до температуры 70°C в течение 25 мин. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, органическую фазу промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и упаривали досуха. Остаток растворяли в ДМФ (3 мл), добавляли ди-трет-бутоксифосфорилоксикалий (249,3 мг, 1,004 ммоль) и тетрабутиламмония иодид (9,271 мг, 0,02510 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (3×). Органические слои объединяли, промывали водой, затем насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и упаривали досуха. Очистка с помощью колоночной хроматографии (12 г силикагеля; 0-100% EtOAc в гексане) давала ди-трет-бутил[4-[[2-(4-фтор-2-метилфенокси)-5-(трифторметил)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилфосфат (24) (23 мг, 0,03659 ммоль, 14,6%) в виде прозрачного стекловидного вещества. ESI-MS m/z вычислено: 628,19617, определено: 629,5 (M+1)+; Время удерживания: 0,78 минут
ПРИМЕР 15N
[4-[[2-(4-Фтор-2-метилфенокси)-5-(трифторметил)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилдигидрофосфат (10)
[00386] Раствор ди-трет-бутил[4-[[2-(4-фтор-2-метилфенокси)-5-(трифторметил)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилфосфата (24) (23 мг, 0,03659 ммоль) в CH3CN (460,0 мкл), воды (460,0 мкл) и AcOH (460,0 мкл) нагревали при 90°C в течение 15 мин, затем упаривали и совместно упаривали с CH3CN (3×). Вещество растирали с CH3CN, фильтровали, промывали CH3CN и высушивали с получением [4-[[2-(4-фтор-2-метилфенокси)-5-(трифторметил)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилдигидрофосфата (10) (6 мг, 0,01104 ммоль, 30,2%) в виде твердого вещества белого цвета. ESI-MS m/z вычислено: 516,0709, определено: 517,4 (M+1)+; Время удерживания: 1,45 минут. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,14 (с, 1H), 8,42 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,22 (дд, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 8,05 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=9,5, 3,1 Гц, 1H), 7,65-7,50 (м, 2H), 7,35 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,88 (дд, J=7,6, 2,4 Гц, 1H), 5,95 (д, J=9,8 Гц, 2H), 2,57 (с, 3H) м.д. 31P ЯМР (162 МГц, ДМСО-d6 - 85% водн. H3PO4 в качестве внутреннего стандарта - 0 м.д.) δ-2,17 (т, J=9,7 Гц) м.д.
ПРИМЕР 15O
Ди-трет-бутил[4-[[4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метокси-фенокси)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилфосфат (25)
[00387] К раствору 4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)бензамида (1a) (101 мг, 0,2386 ммоль) и хлорметилхлорформиата (36,92 мг, 24,86 мкл, 0,2863 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) добавляли ДМФ (200 мкл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. При этом добавляли ТГФ (1 мл), затем дополнительное количество хлорметилхлорформиата (36,92 мг, 24,86 мкл, 0,2863 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли дополнительное количество ДМФ (1 мл) и хлорметилхлорформиата (36,92 мг, 24,86 мкл, 0,2863 ммоль), и реакционную смесь нагревали до температуры 70°C в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и органическую фазу промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и упаривали досуха. Остаток растворяли в ДМФ (1,010 мл), добавляли ди-трет-бутоксифосфорилоксикалий (118,5 мг, 0,4772 ммоль) и тетрабутиламмония иодид (8,813 мг, 0,02386 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (3×). Органические слои объединяли, промывали водой, затем насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и упаривали досуха. Очистка с помощью колоночной хроматографии (12 г силикагеля; 0-100% EtOAc в гексане) давала ди-трет-бутил[4-[[4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилфосфат (25) (40 мг, 0,06197 ммоль, 26,0%) в виде прозрачного стекловидного вещества. ESI-MS m/z вычислено: 644,12573, определено: 647,3 (M+1)+; Время удерживания: 0,81 минут
ПРИМЕР 15P
[4-[[4,5-Дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилдигидрофосфат (1)
[00388] Раствор ди-трет-бутил[4-[[4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метокси-фенокси)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилфосфата (40 мг, 0,06197 ммоль) в CH3CN (800,0 мкл), воде (800,0 мкл) и AcOH (800 мкл, 14,07 ммоль) нагревали при 90°C в течение 15 мин, затем упаривали и совместно упаривали с CH3CN (3×). Вещество растирали с CH3CN, фильтровали, промывали CH3CN и высушивали с получением [4-[[4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилдигидрофосфата (1) (19 мг, 0,03385 ммоль, 54,6%) в виде твердого вещества белого цвета. ESI-MS m/z вычислено: 532,00055, определено: 533,3 (M+1)+; Время удерживания: 1,5 минут. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,58 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,62 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,27 (дд, J=8,9, 5,8 Гц, 1H), 7,13 (дд, J=10,7, 3,0 Гц, 1H), 6,90 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,86 (с, 1H), 6,86-6,81 (м, 1H), 6,44 (дд, J=7,6, 2,4 Гц, 1H), 5,52 (д, J=9,7 Гц, 2H), 3,76 (с, 3H) м.д. 31P ЯМР (162 МГц, ДМСО-d6-85% H3PO4 водн. в качестве внутреннего стандарта - 0 м.д.) δ -2,12 (т, J=9,4 Гц) м.д.
[00389] Соединения 3-8, 11, 12 и 14-17 могут быть получены с использованием аналогичных процедур, описанных выше для получения соединений 1, 2, 9, 10, 13 и 18.
ПРИМЕР 15Q
[00390] Высушенную распылением дисперсию соединения 9 с 50% HPMCAS получали следующим образом. В лабораторный сосуд (1000 мл) добавляли соединение 9 (14 г), затем 400 мл ТГФ/H20 (95:5) и 100 мл MeOH. Вещество перемешивали в течение 1 часа с получением слегка мутного раствора. В отдельном контейнере, 14 г гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-сукцинат сорта HF (HPMCAS-HF) растворяли в 100 мл ТГФ и полученную смесь перемешивали в течение 15 минут. Оба раствора объединяли и непрерывно перемешивали, при этом осуществляли сушку распылением с использованием сушильного аппарата Buchi Mini Spray Dryer со следующими параметрами:
[00391] T впуск (уставка) 78°C
[00392] T выход (начало) 38°C
[00393] T выход (конец) 3°C
[00394] Давление азота 75 ф/кв. дюйм (517106,77 Па)
[00395] Аспиратор 100%
[00396] Насос 20%
[00397] Ротаметр 60 мм
[00398] Фильтрационное давление -50 мбар
[00399] Температура конденсатора -5°C
[00400] Продолжительность работы 3 ч
[00401] ПОлучали приблизительно 18,2 г аморфной формы С соединения 9 в виде высушенной распылением дисперсии (выход 65%). Аморфную форму С соединения 9 в высушенной распылением дисперсии подтверждали XRPD (рисунок 5) и DSC, показывая температуру стеклования 96°C.
[00402] Чистую аморфную форму С соединения 9 получали посредством высушенной распылением дисперсии в соответствии с условиями, рассмотренными выше, за исключением того, что не добавляли полимер HPMCAS. Чистую аморфную форму С соединения 9 в высушенной распылением дисперсии подтверждали XRPD (фигура 6).
[00403] Структуру кристаллической формы В соединения 9 подтверждали рентгеноструктурным анализом (1 фигура). Данные дифракции на монокристалле получали с помощью дифрактометра Bruker Apex II, оборудованного источником Cu K-альфа излучения в герметичной трубке (Cu Kα-излучение, γ=1,54178 ) и детектором CCD Apex II. Для сбора данных выбирали бесцветный плоский кристалл с размерами 0,01×0,05×0,05 мм. Для определения матрицы ориентации и первоначальных параметров ячейки получали три партии 40 кадров, разделенных в обратном пространстве. Получали конечные параметры ячейки и уточняли после завершения сбора данных на основе полного набора данных.
[00404] Набор дифракционных данных в обратном пространстве получали при разрешении 0,84 с шагом по углу 1,0°, используя 60-ти секундные экспозиции для каждого кадра под малым углом и 120-ти секундные для каждого кадра под высоким углом. Наблюдение кристалла после сбора данных не показало каких-либо признаков разложения.
[00405] Данные собирали, корректировали и обрабатывали, используя программное обеспечение Bruker Apex. Определяли структуру с использованием SHELXS97 (Sheldrick, 1990); программа(ы) и структуру уточняли с использованием программы SHELXL97 (Sheldrick, 1997). Кристалл показывает моноклинную ячейку с пространственной группой P21/c. Параметры решетки являются следующими a=20,194(9) , b=9,205(4) , c=11,956(5) , β=95,213(8)°. Объем=2213,4(17) 3. Отражения с высоким углом были слабыми, приводя к высокому R-фактору 9,8%. Тем не менее, структура была определена, и в структуре была одна симметрия независимой молекулы.
[00406]
Таблица 3 Аналитические данных для соединений и промежуточных соединений |
|||
Соединение № | ЖХМС Время удерживания в мин |
МС (M+1) |
1H-ЯМР (400 МГц) |
1 | 1,50 | 533,3 | (ДМСО-d6) δ 10,58 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,62 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,27 (дд, J=8,9, 5,8 Гц, 1H), 7,13 (дд, J=10,7, 3,0 Гц, 1H), 6,90 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,86 (с, 1H), 6,86-6,81 (м, 1H), 6,44 (дд, J=7,6, 2,4 Гц, 1H), 5,52 (д, J=9,7 Гц, 2H), 3,76 (с, 3H) м.д. |
1a | 1,57 | 423,3 | (ДМСО-d6) δ 11,27 (с, 1H), 10,49 (с, 1H), 7,90 (br s, 1H), 7,32 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,28 (дд, J=8,9, 5,8 Гц, 1H), 7,14 (дд, J=10,7, 2,9 Гц, 1H), 6,89-6,82 (м, 2H), 6,77 (с, 1H), 6,39 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1H), 3,76 (с, 3H) м.д. |
2 | 1,54 | 583,4 | (ДМСО-d6) δ 10,72 (с, 1H), 7,85 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,63 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=8,9, 5,9 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=10,7, 2,9 Гц, 1H), 6,94 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,91-6,84 (м, 1H), 6,77 (с, 1H), 6,47 (дд, J=7,6, 2,2 Гц, 1H), 5,54 (д, J=9,7 Гц, 2H), 3,74 (с, 3H) м.д. |
2a | 1,62 | 473,3 | (ДМСО-d6) δ 11,32 (с, 1H), 10,62 (с, 1H), 7,83 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,51 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,39-7,27 (м, 2H), 7,17 (дд, J=10,7, 2,8 Гц, 1H), 6,88 (дд, J=11,3, 5,7 Гц, 1H), 6,81 (с, 1H), 6,75 (с, 1H), 6,43 (д, J=7,1 Гц, 1H), 3,73 (с, 3H) м.д. |
3a | 1,53 | 393,1 | (ДМСО-d6) δ 11,32 (с, 1H), 10,57 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,34-7,24 (м, 3H), 7,22-7,15 (м, 3H), 6,74 (с, 1H), 6,38 (д, J=7,2 Гц, 1H) м.д. |
4a | 1,56 | 423,2 | |
5a | 1,8 | 459,5 | |
6a | 1,59 | 443,5 | (ДМСО-d6) δ 7,87 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,59 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,37-7,25 (м, 3H), 7,24-7,16 (м, 2H), 7,07 (с, 1H), 6,73 (с, 1H), 6,37 (д, J=6,9 Гц, 1H) м.д. |
7a | 1,52 | 389,1 | |
8a | 1,93 | 459,3 | (ДМСО-d6) δ 11,29 (с, 1H), 10,62 (с, 1H), 8,02 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,86 (дд, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 7,58-7,40 (м, 2H), 7,40-7,21 (м, 3H), 7,11 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,76 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,38 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1H) м.д. |
9 | 1,79 | 407,1 | (ДМСО-d6) δ 11,27 (с, 1H), 10,63 (с, 1H), 7,84 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,60 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,31 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,23 (м, 1H), 7,10 (м, 2H), 6,97 (с, 1H), 6,76 (д, J=1,6 Гц, 1H), 6,38 (дд, J=7,2, 2,0 Гц, 1H), 2,16 (с, 3H) м.д. |
9a | 1,79 | 407,1 | (ДМСО-d6) δ 11,27 (с, 1H), 10,63 (с, 1H), 7,84 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,60 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,31 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,23 (м, 1H), 7,10 (м, 2H), 6,97 (с, 1H), 6,76 (д, J=1,6 Гц, 1H), 6,38 (дд, J=7,2, 2,0 Гц, 1H), 2,16 (с, 3H) м.д. |
10 | 1,45 | 517,4 | (ДМСО-d6) δ 11,14 (с, 1H), 8,42 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,22 (дд, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 8,05 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=9,5, 3,1 Гц, 1H), 7,65-7,50 (м, 2H), 7,35 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,88 (дд, J=7,6, 2,4 Гц, 1H), 5,95 (д, J=9,8 Гц, 2H), 2,57 (с, 3H) м.д. |
10a | 1,6 | 407,2 | (ДМСО-d6) δ 11,77 (с, 1H), 10,79 (с, 1H), 8,00 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,80 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,45 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,25 (дд, J=9,3, 3,0 Гц, 1H), 7,16 (м, 2H), 6,95 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,83 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,56 (дд, J=7,2, 2,0 Гц, 1H), 2,14 (с, 3H) м.д. |
11a | 1,57 | 427,2 | (ДМСО-d6) δ 11,29 (с, 1H), 10,62 (с, 1H), 8,02 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,83 (дд, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 7,69 (дд, J=8,4, 3,0 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=9,1, 5,3 Гц, 1H), 7,40-7,30 (м, 2H), 6,92 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,79 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,42 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1H) м.д. |
12a | 1,57 | 373,1 | |
13 | 1,41 | 483,4 | (ДМСО-d6) δ 10,59 (с, 1H), 7,66 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,60 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=8,2, 2,0 Гц, 1H), 7,21 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,16-7,05 (м, 2H), 6,89 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,74 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,44 (дд, J=7,6, 2,3 Гц, 1H), 5,51 (д, J=9,7 Гц, 2H), 2,16 (с, 3H) м.д. |
13a | 1,57 | 373,2 | (ДМСО-d6) δ 11,48 (с, 1H), 10,57 (с, 1H), 7,65 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,36 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 7,21 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,10 (м, 2H), 6,83 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,74 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,45 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1H), 2,16 (с, 3H) м.д. |
14a | 1,64 | 393,1 | |
15a | 1,48 | 359,2 | (ДМСО-d6) δ 11,25 (с, 1H), 10,48 (с, 1H), 7,65 (т, J=8,5 Гц, 1H), 7,29 (м, 4H), 7,19 (м, 2H), 6,91 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,75 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,38 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1H) м.д. |
16a | 1,55 | 411,17 | |
17a | 1,83 | 459,3 | (ДМСО-d6) δ 11,28 (с, 1H), 10,63 (с, 1H), 8,04 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,86 (дд, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 7,60-7,54 (м, 1H), 7,54-7,43 (м, 1H), 7,43-7,34 (м, 1H), 7,34-7,28 (м, 2H), 7,05 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,75 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,38 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1H) м.д. |
18 | 1,39 | 503,4 | (ДМСО-d6) δ 10,70 (с, 1H), 8,00 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,83 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,61 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,35-7,23 (м, 4H), 7,00 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,91 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,45 (дд, J=7,6, 2,3 Гц, 1H), 5,53 (д, J=9,7 Гц, 2H) м.д. |
18a | 1,72 | 393,1 | (ДМСО-d6) δ 11,40 (с, 1H), 10,64 (с, 1H), 8,00 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,83 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,30 (tдд, J=6,9, 5,9, 3,4 Гц, 5H), 6,99 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,82 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,43 (дд, J=7,2, 2,0 Гц, 1H) м.д. |
ПРИМЕР 16
ИССЛЕДОВАНИЯ ДЛЯ ВЫЯВЛЕНИЯ И ИЗМЕРЕНИЯ ИНГИБИРУЮЩИХ СВОЙСТВ СОЕДИНЕНИЙ В ОТНОШЕНИИ Nav
Метод оптического анализа мембранного потенциала E-VIPR с электрической стимуляцией
[00407] Натриевые каналы являются потенциал-зависимыми белками, которые могут быть активированы путем индуцирования изменений мембранного напряжения под воздействием электрического поля. Инструмент для электростимуляции и способ его применения описаны в ION Channel Assay Methods PCT/US01/21652, который включен в настоящее описание посредством ссылки и указываются как E-VIPR. Инструмент включает держатель титрационного микропланшета, оптическую систему для возбуждения кумаринового красителя при одновременной регистрации эмиссии кумарина и оксонола, генератор волновых сигналов, управляемый усилитель тока или потенциала и устройство для введения электродов в лунку. Под интегральным контролем компьютера указанное устройство осуществляет запрограммированную пользователем по протоколу электрическую стимуляцию клеток в лунках титрационного микропланшета. Анализ Е-VIPR проводится в соответствии со следующей процедурой (включая реагенты и растворы, протокол исследования и анализ данных). Процедура, для простоты, описана в прошедшем времени, но следует понимать, что указанная процедура применима к указанным анализам, проведенным в прошлом (если это требуется), и к указанным анализам, проводимым в будущем (если это требуется).
[00408] За 24 часов до анализа на E-VIPR, клетки НЕК, экспрессирующие человеческие NaV1.8, высевали в 384-луночные покрытые полилизином планшеты при концентрации 15000-20000 клеток на лунку. Клетки НЕК выращивали в среде (точная композиция является специфической для каждого типа клеток и NaV подтипа), дополненной 10% FBS (фетальной бычьей сывороткой, соответствующего качества; GibcoBRL # 16140-071) и 1% Pen-Strep (пенициллин-стрептомицин; GibcoBRL # 15140-122). Клетки выращивали в сосудах с крышками с отверстиями, при влажности 90% и в атмосфере 5% СО2.
Реагенты и растворы:
[00409] 100 мг/мл Pluronic F-127 (Sigma #P2443) в сухом ДМСО
[00410] Планшеты для нанесения соединения: 384-луночные планшеты с круглым дном, например, Corning 384-well Polypropylene Round Bottom #3656
[00411] Планшеты для культуры клеток: 384-луночные планшеты, обработанные тканевой культурой, например, Greiner # 781091-1B
[00412] 10 мМ DiSBAC6 (3) (Aurora # 00-100-010) в сухом ДМСО
[00413] 10 мМ CC2-DMPE (Aurora # 00-100-008) в сухом ДМСО
[00414] 200 мМ ABSC1 в H2O
[00415] Буфер Bath1: глюкоза 10 мМ (1,8 г/л), хлорид магния (безводный), 1 мМ (0,095 г/л), хлорид кальция, 2 мМ (0,222 г/л), HEPES, 10 мМ (2,38 г/л), хлорид калия, 4,5 мМ (0,335 г/л), хлорид натрия 160 мМ (9,35 г/л).
[00416] Hexyl Dye Solution: буфер Bath1+0,5% β-циклодекстрин (подготавливали перед использованием, Sigma # C4767), 8 мкМ CC2-DMPE + 2,5 мкМ DiSBAC6(3). Для получения раствора, добавляли объем исходного раствора 10% Pluronic F127, равный объемам CC2-DMPE+DiSBAC6(3). Порядок получение был следующим: сначала смешивали Pluronic и СС2-DMPE, затем добавляли DiSBAC6(3) при перемешивании с завихрением и потом добавляли Bath1+β-циклодекстрин.
Протокол исследования:
[00417] 1) Предварительно наносили соединения (в чистом ДМСО) на планшеты для нанесения соединения. Контрольный носитель (чистый ДМСО), положительный контроль (20 мМ ДМСО исходного тетракаина, 125 мкМ конечного в исследовании) и исследуемые соединения добавляли в каждую лунку при 160x желаемой конечной концентрации в чистом ДМСО. Конечный объем соединения в планшете составлял 80 мкл (80-кратное промежуточное разведение 1 мкл ДМСО пробы; 160-кратное конечное разведение после переноса в планшет для культуры клеток). Конечная концентрация ДМСО для всех лунок в анализе составляла 0,625%.
[00418] 2) Получали Hexyl Dye Solution.
[00419] 3) Подготавливали планшеты для культуры клеток. В день проведения исследования, среду аспирировали и клетки промывали три раза 100 мкл раствора Bath1, поддерживая 25 мкл остаточного объема в каждой лунке.
[00420] 4) Распределяли по 25 мкл Hexyl Dye Solution на лунку в планшеты для культуры клеток. Инкубировали в течение 20-35 минут при комнатной температуре или в условиях окружающей среды.
[00421] 5) В планшеты для нанесения соединения распределяли по 80 мкл на лунку Bath1. Добавляли Acid Yellow-17 (1 мМ) и хлорид калия изменялся с 4,5 до 20 мМ в зависимости от подтипа NaV и чувствительности исследования.
[00422] 6) Планшеты для культуры клеток промывали три раза 100 мкл на лунку Bath1, оставляя 25 мкл остаточного объема. Затем переносили 25 мкл на лунку из планшетов для соединения в планшеты для клеток. Инкубировали втечение 20-35 минут при комнатной температуре/условиях окружающей среды.
[00423] 7) Планшеты считывали на E-VIPR. Использовали токоуправляемый усилитель для доставки стимулирующих волновых импульсов в течение 10 секунд и частотой сканирования 200 Гц. Для получения исходных значений нестимулированных интенсивностей перед стимулирующим воздействием выполняли регистрацию в течение 0,5 секунд. Стимулирующий сигнал следовал за послестимуляционной регистрацией в течение 0,5 сек, для изучения релаксации в состоянии покоя.
[00424] Данные анализируют в виде нормализованных соотношений интенсивности, измеренных в каналах 460 нм и 580 нм. Ответ, как функцию времени, представляют в виде соотношения, вычисленного по следующей формуле:
[00425] Данные дополнительно минимизируют, вычисляя соотношения начальных показателей (Ri) и конечных показателей (Rf). Они представляют собой средние значения соотношений во время частичного или полного периода перед стимуляцией и во временных точках отбора проб в период стимуляции. Затем вычисляют ответ на стимул R=Rf/Ri.
[00426] Контрольные значения ответа получают, проводя анализы в присутствии соединения с желаемыми свойствами (положительный контроль), такого как тетракаин, и при отсутствии фармакологических агентов (отрицательный контроль). Ответную реакцию в отрицательном (N) и положительном (P) контроле вычисляют так, как указано выше. Показатель активности (A) соединения антагониста А определяют следующим образом:
ПРИМЕР 17
ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ АНАЛИЗЫ ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ АКТИВНОСТИ КАНАЛОВ NAV И ИНГИБИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТИ ИСПЫТУЕМЫХ СОЕДИНЕНИЙ
[00427] Для оценки эффективности и селективности блокаторов натриевых каналов в нейронах ганглиев дорсального корешка применяли электрофизиологический метод фиксации потенциала. Нейроны крысы выделяли из ганглиев дорсального корешка и выдерживали в культуре от 2 до 10 дней в присутствии NGF (50 нг/мл) (питательная среда для культивирования состояла из NeurobasalA, дополненная B27, глутамином и антибиотиками). Нейроны малого диаметра (ноцицепторы диаметром 8-12 мкм) идентифицировали визуально и зондировали тонкими наконечниками стеклянных электродов, соединенных с усилителем (Axon Instruments). Для оценки показателя IC50 соединений при удержании клеток на уровне потенциала 60 мВ использовали режим фиксации напряжения. Кроме того, применяли режим “фиксации тока” для проверки того, насколько испытуемые соединения эффективны в блокировании потенциалов действия, возникающих в ответ на стимуляцию током. Результаты экспериментов способствовали определению профиля эффективности соединений.
[00428] В настоящем описании отобранные соединения и промежуточные соединения по настоящему изобретению являются активными в отношении натриевых каналов NaV1.8, что определено: с использованием описанных здесь анализов и представлено в таблице 4 ниже.
[00429]
Таблица 4 IC50-активность в отношении NaV1.8 |
|
№ соед. | IC50 (мкM) NaV1.8 |
1 | 0,004 |
1a | 0,001 |
2 | 0,028 |
2a | 0,003 |
3a | 0,006 |
4a | 0,011 |
5a | 0,011 |
6a | 0,012 |
7a | 0,013 |
8a | 0,013 |
9 | 0,33 |
9a | 0,014 |
10 | 0,086 |
10a | 0,017 |
11a | 0,028 |
12a | 0,03 |
13 | 0,329 |
13a | 0,03 |
14a | 0,037 |
15a | 0,044 |
16a | 0,05 |
17a | 0,051 |
18 | 0,457 |
18a | 0,054 |
ПРИМЕР 18
[00430] Анализы IonWorks. Этот анализ проводится для определения активности соединений по настоящему изобретению в отношении каналов NaV1.8. Этот анализ проводится в соответствии со следующей процедурой. Процедура, для простоты, описана в прошедшем времени, однако будет понятно, что эта процедура применима к указанным анализам, проведенным в прошлом (если таковые имеются) и к указанным анализам, проведенным в будущем (если таковые имеются). Натриевые каналы контролировали с использованием системы для автоматизации метода фиксации потенциала IonWorks (Molecular Devices Corporation, Inc.). Клетки, экспрессирующие подтипы Nav, собирали из культуры ткани и помещали в суспензию в 0,5-4 млн клеток на мл Bath1. С помощью прибора IonWorks измеряли изменения натриевых токов в ответ на применяемый метод фиксации потенциала, аналогично традиционному анализу методом фиксации потенциала, за исключением 384-луночного формата. С помощью IonWorks определяли соотношение доза-ответ в режиме фиксация потенциала путем деполяризации клетки от конкретного исходного потенциала в эксперименте до аналитического потенциала, составляющего около 0 мВ, перед и после добавления исследуемого соединения. Влияние соединения на токи измеряли при аналитическом потенциале.
ПРИМЕР 19
[00431] ИССЛЕДОВАНИЕ ВОДОРАСТВОРИМОСТИ
[00432] Водорастворимость соединения 9 и 9а определяли в соответствии со следующей процедурой. Данные растворимости определяли в условиях окружающей среды путем уравновешивания соединения водой на качающейся постели в течение 24 ч с последующим центрифугированием и разделением насыщенных растворов. Перед центрифугированием измеряли величину рН каждого носителя, и насыщенные растворы анализировали с помощью ВЭЖХ. Растворимость соединения 9a в воде была низкой (<0,001 мг/мл при рН 6,0), тогда как растворимость в воде соединения 9 в воде составляла примерно 0,3 мг/мл.
[00433]
Таблица 5 Водорастворимость соединений 9 и 9a |
|||
Соединение | Твердая форма | pH | Растворимость (мг/мл) |
9a | кристаллическая | 6,0 | <0,001 |
9a | кристаллическая | 1,2 | <0,001 |
9 | кристаллическая | 1 | 0,002 |
9 | кристаллическая | 3 | 0,11 |
9 | кристаллическая | 3,3 | 0,24 |
9 | кристаллическая | 5 | 0,42 |
9 | кристаллическая | 7 | 0,50 |
9 | кристаллическая | 8 | 2,24 |
ПРИМЕР 20
[00434] ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
[00435] Фармакокинетические параметры выбранных соединений по настоящему изобретению определяли в экспериментах, описанных ниже. Общие аналитические процедуры и конкретные экспериментальные протоколы использовали следующим образом:
[00436] Общие аналитические процедуры
[00437] Следующие общие аналитические процедуры использовали в фармакокинетических экспериментах, описанных ниже:
[00438] Анализ образцов. Концентрации соединения 9 и соединения 9a в плазме определяли с использованием метода тандемной высокоэффективной жидкостной хроматомасс-спектрометрии (ВЭЖХ/МС/МС). Перед экстракцией, образцы плазмы разбавляли с использованием нулевой плазмы с соответствующим коэффициентом разбавления, при необходимости, в зависимости от уровня дозы. Соединение 9a и соединение 9 вместе с внутренним стандартом (IS) экстрагировали из (разбавленной) плазмы, 20 мкл каждая, путем прямого осаждения белков с ацетонитрилом (1:25 - соотношение плазмы/ацетонитрил). После центрифугирования в систему ЖХ/МС/МС вводили супернатант экстракта (10 мкл). Система ВЭЖХ включала колонку Phenomenex Synergy Kinetix C8 (2,6 мкм, 2,0 мм диаметр х 75 мм длина) с градиентным элюированием с подвижной фазой, состоящей из 0,1% муравьиной кислоты в воде или в ацетонитриле.
[00439] Исследуемые вещества обнаруживали с помощью тандемной масс-спектрометрии (MS/MS) с ионизацией электрораспылением (ESI) в режиме мониторинга множественных реакций (MRM). Нижний предел количественного определения (LLOQ) составлял от 1 до 10 нг/мл для соединения 9a, и от 2,5 до 25 нг/мл для соединения 9. Линейный диапазон анализа составлял от 1 или 10 до 10000 нг/мл для соединения 9a, и 2,5 или 25 до 10000 нг/мл для соединения 9. Погрешность внутрисуточного и межсуточного анализа находилась в пределах 20% от номинальных значений. Вариабельность внутрисуточного и межсуточного анализа составляла ≤20%.
[00440] Фармакокинетический анализ данных. Профили “концентрация в плазме-время” соединения 9a и соединения 9 анализировали некомпартментными методами фармакокинетики с использованием программы Watson LIMS версия 7,4 SP3 (Thermo Fisher Scientific, Inc., Филадельфия, Philadelphia, PA)
[00441] Определяли основные фармакокинетические параметры, такие как AUCall, AUCextra, Cmax, tmax, Cl, Vss И t1/2.
[00442] Статистический анализ данных. Вычисляли количественный показатель распределения фармакокинетических параметров, включая среднее, стандартное отклонение (SD) с использованием программы Watson LIMS версия 7,4 SP3 или Microsoft Excel 2000.
[00443] Исследование перорального введения соединения обезъянам
Самцу или самке обезьян циномолгус (n=3 на дозовую группу) перорально с помощью желудочного зонда вводили разовые номинальные дозы соединения 9, соответствующие 10, 40, 100, 300, 500, 750 и 1000 мг/кг. Соединение 9 содержало в своем составе 30% PEG400 и 10% TPGS в воде или 5% TPGS, 5% PVP-K30 в 50 мМ цитрате (рН 5). Животных не кормили в течение ночи перед введением доз, и кормили через два часа после введения доз. Вода была доступна до и после введения доз.
[00444] Образцы крови (приблизительно 0,25 мл каждый) собирали с помощью катетера, веденного в сонную артерию, перед введением доз и через 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 и 72 часа после введения доз. Каждый образец крови собирали в пробирку, которую хранили на “натуральном” льду и которая содержала EDTA калия в качестве антикоагулянта. Плазму отделяли и хранили при температуре приблизительно 70°C до проведения анализа.
[00445] Образцы плазмы анализировали методом жидкостной хроматографии/тандемной масс-спектрометрии (ЖХ/МС/МС) для определения концентрации соединения 9a и соединения 9 с нижним пределом обнаружения (LLOQ), от 1,00 до 10,0 нг/мл для соединения 9a, и от 10,0 до 25,0 нг/мл для соединения 9. Данные зависимости концентрации соединения 9a в плазме от времени подвергали некомпартментному фармакокинетическому (PK) анализу. Результаты этого анализа представлены в таблице 7. Для соединения 9, для большинства образцов концентрации в плазме были ниже LLOQ, и PK анализ не мог быть выполнен.
[00446]
Таблица 7 Фармакокинетические данные исследования перорального введения соединения обезьянам |
||||||
Номинальная доза (мг/кг) |
Композиция | Исследуемое вещество | AUCextra (мкг∙ч/мл) |
Cmax (мкг/мл) |
Tmax (ч) |
T1/2 (ч) |
10 | 30%PEG400/10%TPGS/60% вода | Соединение 9a |
21,5±13,7 | 1,13±0,187 | 4,67±3,06 | 8,57±2,75 |
40 | 5% TPGS/5%PVP-K30/50 мM Цитрат pH5 | Соединение 9a |
62,4±23,8 | 4,50±0,51 | 3,33±1,15 | 9,58±3,91 |
100 | 5% TPGS/5%PVP-K30/50 мM Цитрат pH5 | Соединение 9a |
49,6±10,7 | 3,34±0,34 | 4,00±0,00 | 7,04±0,36 |
300 | 5% TPGS/5%PVP-K30/50 мM Цитрат pH5 | Соединение 9a |
93,4±22,7 | 5,77±1,46 | 2,67±1,15 | 11,6±2,3 |
500 | 5% TPGS/5%PVP-K30/50 мM Цитрат pH5 | Соединение 9a |
124±6,0 | 5,76±1,69 | 6,00±3,46 | 9,80±1,08 |
750 | 5% TPGS/5%PVP-K30/50 мM Цитрат pH5 | Соединение 9a |
138±47,3 | 7,49±3,13 | 6,67±4,62 | 13,1±3,1 |
N=3 обезьян на величину дозы, среднее значение ± стандартное отклонение |
[00447] Исследование перорального введения соединения крысам
[00448] Группам самцов и самок крыс линии Sprague Dawley (n=3 на дозу группы) перорально с помощью желудочного зонда вводили разовые номинальные дозы соединения 9, соответствующие 10, 40, 100, 300, 500, 750 и 1000 мг/кг (для самцов) и 30, 100, 300, 640, 1000 мг/кг (для самок). Соединение 9 содержало в своем составе 30% PEG400 и 10% TPGS в воде или 5% TPGS, 5% PVP-K30 в 50 мМ цитрате (рН 5). Животные имели свободный доступ к корму и воде до и после введения доз. Образцы крови (приблизительно 0,25 мл каждый) собирали с помощью катетера, веденного в сонную артерию, перед введением доз и через 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 и 72 часа после введения доз. Каждый образец крови собирали в пробирку, которую хранили на “натуральном” льду и которая содержала EDTA калия в качестве антикоагулянта. Плазму отделяли и хранили при температуре приблизительно 70°C до проведения анализа.
[00449] Образцы плазмы анализировали методом жидкостной хроматографии/тандемной масс-спектрометрии (ЖХ/МС/МС) для определения концентрации соединения 9a и соединения 9 с нижним пределом обнаружения (LLOQ), от 1 до 25 нг/мл для соединения 9a, и от 2,5 до 25 нг/мл для соединения 9. Данные зависимости концентрации соединения 9a в плазме от времени подвергали некомпартментному фармакокинетическому (PK) анализу. Результаты этого анализа представлены в таблице 8. Для соединения 9, для большинства образцов концентрации в плазме были ниже LLOQ, и PK анализ не мог быть выполнен.
[00450]
Таблица 8 Фармакокинетические данные исследования перорального введения соединения крысам |
|||||||
Пол | Номинальная доза (мг/кг) |
Композиция | Исследуемое вещество | AUCextra (мкг∙ч/мл) |
Cmax (мкг/мл) |
Tmax (ч) |
T1/2 (ч) |
Самец | 10 | 5% TPGS/5%PVP-K30/50 мM Цитрат pH5 | Соединение 9a | 3,6±0,24 | 0,29±0,05 | 5,33±2,31 | 3,80±0,73 |
100 | 5% TPGS/5%PVP-K30/50 мM Цитрат pH5 | Соединение 9a | 24,8±4,6 | 1,67±0,19 | 8,00±0,00 | 5,36±2,37 | |
400 | 5% TPGS/5%PVP-K30/50 мM Цитрат pH5 | Соединение 9a | 68,6±25,7 | 3,74±1,25 | 5,67±4,04 | 5,20±1,96 | |
640 | 5% TPGS/5%PVP-K30/50 мM Цитрат pH5 | Соединение 9a | 74,9±24,1 | 4,76±0,98 | 6,00±3,46 | 6,91±1,84 | |
1000 | 5% TPGS/5%PVP-K30/50 мM Цитрат pH5 | Соединение 9a | 88,5±41,0 | 4,54±0,91 | 6,67±2,31 | 7,95±2,24 | |
Самка | 30 | 5% TPGS/5%PVP-K30/50 мM Цитрат pH5 | Соединение 9a | 99,2±6,88 | 3,33±0,43 | 6,67±2,31 | 10,8±1,60 |
100 | 5% TPGS/5%PVP-K30/50 мM Цитрат pH5 | Соединение 9a | 187±17,5 | 5,82±0,58 | 12,0±0,00 | 9,15±0,44 | |
300 | 5% TPGS/5%PVP-K30/50 мM Цитрат pH5 | Соединение 9a | 282±74,2 | 7,90±1,30 | 10,7±2,31 | 13,1±2,65 | |
640 | 5% TPGS/5%PVP-K30/50 мM Цитрат pH5 | Соединение 9a | 324±32,8 | 10,0±1,45 | 9,33±2,31 | 7,51±1,86 | |
1000 | 5% TPGS/5%PVP-K30/50 мM Цитрат pH5 | Соединение 9a | 345±69,6 | 10,6±3,58 | 13,3±9,24 | 7,90±3,37 | |
N=3 крыс на величину дозы, среднее значение ± стандартное отклонение |
[00451] Исследование крыс IV
[00452] Использовали самцов крыс линии Sprague Dawley (n=3) вводили внутривенно разовую номинальную болюсную дозу соединения 9 1 мг/кг через канюлю, введенную в яремную вену. Соединение 9, содержащее в своем составе 35% ПЭГ 400, 15% этанол, 10% диметил изосорбид и 40% (5% декстрана в воде), получали в носителе DMI. Животные имели свободный доступ к пище и воде до и после введения доз. Образцы крови (приблизительно 0,25 мл каждый) собирали через катетер, введенный в сонную артерию, перед введением доз и через 5 мин, 10 мин, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24 часа после введения доз. Каждый образец крови собирали в пробирку, которую хранили на “натуральном” льду и которая содержала EDTA калия в качестве антикоагулянта. Плазму отделяли и хранили при температуре приблизительно 70°C до проведения анализа.
[00453] Образцы плазмы анализировали методом жидкостной хроматографии/тандемной масс-спектрометрии (ЖХ/МС/МС) для определения концентрации соединения 9a и соединения 9 с нижним пределом обнаружения (LLOQ), от 1 для соединения 9a, и 2,5 нг/мл для соединения 9. Данные зависимости концентрации в плазме от времени подвергали некомпартментному фармакокинетическому (PK) анализу. Результаты этого анализа представлены в таблице 9. Для соединения 9, для большинства образцов концентрации в плазме были ниже LLOQ, и PK анализ не мог быть выполнен.
[00454]
Таблица 9 Фармакокинетические данные исследования IV крыс |
||||||||
Доза (мг/кг) | Композиция | Анализируемое вещество | C0 (мкг/мл) | AUCall (мкг*ч/мл) | AUCextra (мкг*ч/мл) | t1/2 (ч) | Cl (мл/мин/кг) | Vss (л/кг) |
1 | DMI | Соединение 9a | 0,259 | 0,592 | 0,611 | 2,43 | 18,7 | 3,77 |
[00455] Исследования, описанные выше, показывают, что соединение 9 превращается in vivo в соединение 9а, по меньшей мере, у крыс и обезьян.
[00456] Многие модификации и варианты осуществления, описанные в настоящем документе, могут быть выполнены без выхода за рамки объема настоящего изобретения, что очевидно специалистам в данной области техники. Конкретные варианты осуществления, описанные в настоящем документе, предлагаются только в качестве примера.
Claims (282)
1. Соединение формулы I:
I,
в которой, независимо для каждого случая:
R2 и R3 независимо представляют собой водород, галоген или C1-C6-алкил, где указанный C1-C6-алкил замещен 0-6 атомами галогена;
R5 представляет собой водород, галоген, OH или C1-C6-алкил, где указанный C1-C6-алкил замещен 0-6 атомами галогена и где до двух несмежных звеньев СН2 указанного C1-C6-алкила могут быть заменены на -О-;
R7 представляет собой водород, галоген или C1-C6-алкил, где указанный C1-C6-алкил замещен 0-6 атомами галогена и где до двух несмежных звеньев СН2 указанного C1-C6-алкила могут быть заменены на -О-; и
X представляет собой -PO(OH)2, –PO(OH)O-M+, –PO(O-)2⋅2M+ или -PO(O-)2⋅D2+; M+ представляет собой фармацевтически приемлемый одновалентный катион; и D2+ представляет собой фармацевтически приемлемый двухвалентный катион;
при условии, что R2, R3, R5 и R7 не являются одновременно водородом.
2. Соединение по п.1, где R2 представляет собой водород, Cl или CF3.
3. Соединение по п.1, где R3 представляет собой водород, Cl, CF3 или CF2CF3.
4. Соединение по п.1, где R5 представляет собой водород, Cl, F, CH3, OCH3 или OCF3.
5. Соединение по п.1, где R7 представляет собой водород, фтор или OCF3.
6. Соединение по любому из пп.1-5, где X представляет собой -PO(OH)2.
7. Соединение по п.1, где соединение имеет формулу I-B:
I-B,
в которой, независимо для каждого случая:
R3 представляет собой галоген или C1-C6-алкил, где указанный C1-C6-алкил замещен 0-6 атомами галогена;
R5 представляет собой галоген, OH или C1-C6-алкил, где указанный C1-C6-алкил замещен 0-6 атомами галогена и где до двух несмежных звеньев СН2 указанного C1-C6-алкила могут быть заменены на -О-;
R7 представляет собой галоген или C1-C6-алкил, где указанный C1-C6-алкил замещен 0-6 атомами галогена и где до двух несмежных звеньев СН2 указанного C1-C6-алкила могут быть заменены на -О-; и
X представляет собой -PO(OH)2, –PO(OH)O-M+, –PO(O-)2⋅2M+ или -PO(O-)2⋅D2+; M+ представляет собой фармацевтически приемлемый одновалентный катион; и D2+ представляет собой фармацевтически приемлемый двухвалентный катион.
8. Соединение по п.7, где R3 представляет собой CF3, Cl или CF2CF3.
9. Соединение по п.7, где R5 представляет собой F, CH3 или OCH3.
10. Соединение по п.7, где R7 представляет собой F.
11. Соединение по любому из пп.7-10, где X представляет собой -PO(OH)2.
12. Соединение по любому из пп.7-10, где X представляет собой -PO(OH)O-M+, -PO(O-)2⋅2M+ или -PO(O-)2⋅D2+; M+ представляет собой Li+, Na+ или K+, и D2+ представляет собой Mg2+ или Ca2+.
13. Соединение по п.7, где соединение представляет собой
(4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат.
14. Соединение по п.7, где соединение представляет собой
(4-(2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-4-(перфторэтил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат.
15. Соединение по п.7, где соединение представляет собой
(4-(4-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат.
16. Соединение по п.1, где соединение имеет формулу I-A
I-A,
в которой, независимо для каждого случая:
R2 представляет собой галоген или C1-C6-алкил, где указанный C1-C6-алкил замещен 0-6 атомами галогена;
R5 представляет собой галоген, OH или C1-C6-алкил, где указанный C1-C6-алкил замещен 0-6 атомами галогена и где до двух несмежных звеньев СН2 указанного C1-C6-алкила могут быть заменены на -О-;
R7 представляет собой галоген или C1-C6-алкил, где указанный C1-C6-алкил замещен 0-6 атомами галогена и где до двух несмежных звеньев СН2 указанного C1-C6-алкила могут быть заменены на -О-; и
X представляет собой -PO(OH)2, –PO(OH)O-M+, –PO(O-)2⋅2M+ или -PO(O-)2⋅D2+; M+ представляет собой фармацевтически приемлемый одновалентный катион; и D2+ представляет собой фармацевтически приемлемый двухвалентный катион.
17. Соединение по п.16, где соединение представляет собой
(4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-5-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат.
18. Соединение по п.1, где соединение имеет формулу I-C
I-C,
в которой, независимо для каждого случая:
R2 представляет собой галоген или C1-C6-алкил, где указанный C1-C6-алкил замещен 0-6 атомами галогена;
R7 представляет собой галоген или C1-C6-алкил, где указанный C1-C6-алкил замещен 0-6 атомами галогена и где до двух несмежных звеньев СН2 указанного C1-C6-алкила могут быть заменены на -О-; и
X представляет собой -PO(OH)2, –PO(OH)O-M+, –PO(O-)2⋅2M+ или -PO(O-)2⋅D2+; M+ представляет собой фармацевтически приемлемый одновалентный катион; и D2+ представляет собой фармацевтически приемлемый двухвалентный катион.
19. Соединение по п.18, где соединение представляет собой
(4-(2-(4-фторфенокси)-5-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат.
20. Соединение по п.1, где соединение имеет формулу I-G
I-G,
в которой, независимо для каждого случая:
R2 и R3 независимо представляют собой галоген или C1-C6-алкил, где указанный C1-C6-алкил замещен 0-6 атомами галогена;
R5 представляет собой галоген, OH или C1-C6-алкил, где указанный C1-C6-алкил замещен 0-6 атомами галогена и где до двух несмежных звеньев СН2 указанного C1-C6-алкила могут быть заменены на -О-;
R7 представляет собой галоген или C1-C6-алкил, где указанный C1-C6-алкил замещен 0-6 атомами галогена и где до двух несмежных звеньев СН2 указанного C1-C6-алкила могут быть заменены на -О-; и
X представляет собой -PO(OH)2, –PO(OH)O-M+, –PO(O-)2⋅2M+ или -PO(O-)2⋅D2+; M+ представляет собой фармацевтически приемлемый одновалентный катион; и D2+ представляет собой фармацевтически приемлемый двухвалентный катион.
21. Соединение по п.20, где соединение представляет собой
(4-(4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат.
22. Аморфная форма C (4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфата, которая характеризуется порошковой рентгенограммой (XRPD), при измерении с использованием CuKα-излучения, содержащей широкий галоген без четко выраженного дифракционного пика.
23. Аморфная форма C по п.22, характеризуемая порошковой рентгенограммой, при измерении с использованием Cu Kα-излучения, по существу аналогичной показанной на фиг. 5.
24. Кристаллическая форма B (4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфата, которая характеризуется порошковой рентгенограммой (XRPD), содержащей по меньшей мере три приблизительных положения пиков (в градусах 2 тета±0,2), при измерении с использованием Cu Kα-излучения, выбранных из группы, состоящей из 4,4, 15,2, 16,4, 18,0, 19,1, 19,3, 19,9, 20,2, 20,5, 21,0, 22,2, 23,5, 24,2, 24,8, 26,3, 29,6, 30,1 и 31,3, при этом данные XPRD собирают в диапазоне углов от приблизительно 4 до приблизительно 40 градусов 2 тета (2θ).
25. Кристаллическая форма B по п.24, которая характеризуется порошковой рентгенограммой (XRPD), содержащей по меньшей мере три приблизительных положения пиков (в градусах 2 тета±0,2) при измерении с использованием Cu Kα-излучения, выбранных из группы, состоящей из 19,3, 22,2, 23,5, 26,3 и 30,1, при этом данные XPRD собирают в диапазоне углов от приблизительно 4 до приблизительно 40 градусов 2 тета (2θ).
26. Кристаллическая форма B по п.24, характеризуемая порошковой рентгенограммой, при измерении с использованием Cu Kα-излучения, по существу аналогичной показанной на фиг. 2.
27. Кристаллическая форма B по любому из пп.24-26, дополнительно характеризуемая эндотермическим пиком, имеющим начальную температуру около 210°C, измеренную с использованием дифференциальной сканирующей калориметрии, в которой температуру сканируют со скоростью приблизительно 10°C в минуту.
28. Способ получения кристаллической формы B по п.24, включающий контактирование (4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфата с водой, органическим растворителем, смесью органических растворителей или смесью органического растворителя и воды при подходящей температуре, перемешивание в течение до 4-х недель и выделение твердого продукта.
29. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать потенциалзависимые натриевые каналы, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-21, аморфной формы С по п.22 или 23 или кристаллической формы B по любому из пп.24-27 и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель.
30. Способ ингибирования потенциалзависимого натриевого канала у субъекта, включающий введение субъекту соединения по любому из пп.1-21, аморфной формы С по п.22 или 23, кристаллической формы В по любому из пп.24-27 или фармацевтической композиции по п.29.
31. Способ по п.30, где потенциалзависимый натриевый канал представляет собой NaV1.8.
32. Способ лечения или снижения тяжести у субъекта хронической боли, боли в кишечнике, невропатической боли, скелетно-мышечной боли, острой боли, воспалительной боли, боли при злокачественной опухоли, идиопатической боли, послеоперационной боли или висцеральной боли, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по любому из пп.1-21, аморфной формы C по п.22 или 23, кристаллической формы B по любому из пп.24-27 или фармацевтической композиции по п.29.
33. Способ по п.32, где способ включает лечение или снижение тяжести у субъекта боли в кишечнике, где боль в кишечнике включает боль при воспалительном заболевании кишечника, боль при болезни Крона или боль при интерстициальном цистите.
34. Способ по п.32, где способ включает лечение или снижение тяжести у субъекта невропатической боли, где невропатическая боль включает постгерпетическую невралгию, диабетическую невралгию, болезненную ВИЧ-ассоциированную сенсорную невропатию, невралгию тройничного нерва, синдром жжения рта, боль после ампутации, фантомную боль, болезненную неврому, травматическую неврому, неврому Мортона, ущемление нервов, стеноз позвоночного канала, туннельный синдром запястья, боль при радикулите, ишиалгическую боль, авульсию нерва, авульсию плечевого нервного сплетения, комплексный региональный болевой синдром, невралгию, индуцированную лекарственной терапией, невралгию, индуцированную химиотерапией злокачественной опухоли, невралгию, индуцированную противоретровирусной терапией, боль после травмы спинного мозга, идиопатическую невропатию малых волокон, идиопатическую сенсорную нейропатию или тригеминальную автономную цефалгию.
35. Способ по п.32, где способ включает лечение или снижение тяжести у субъекта невропатической боли, где невропатическая боль включает невралгию тройничного нерва.
36. Способ по п.32, где способ включает лечение или снижение тяжести у субъекта скелетно-мышечной боли, где скелетно-мышечная боль включает остеоартритическую боль, боль в спине, боль, вызванную холодом, боль при ожогах или зубную боль.
37. Способ по п.32, где способ включает лечение или снижение тяжести у субъекта воспалительной боли, где воспалительная боль включает боль при ревматоидном артрите.
38. Способ по п.32, где способ включает лечение или снижение тяжести у субъекта идиопатической боли, где идиопатическая боль включает боль при фибромиалгии.
39. Способ по любому из пп.32-38, где указанного субъекта обрабатывают одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами, вводимыми одновременно с обработкой, до обработки или после обработки соединением, аморфной формой С, кристаллической формой В или фармацевтической композицией, где один или несколько дополнительных терапевтических средств выбраны из группы, состоящей из:
(1) опиоидного анальгетика;
(2) нестероидного противовоспалительного препарата (НПВП);
(3) седативного средства на основе барбитурата;
(4) бензодиазепина, обладающего седативным действием;
(5) гистаминового (H1) антагониста, обладающего седативным действием;
(6) седативного средства;
(7) скелетно-мышечного релаксанта;
(8) антагониста NMDA рецептора;
(9) альфа-адренергетического средства;
(10) трициклического антидепрессанта;
(11) противосудорожного средства;
(12) антагониста тахикинина (NK);
(13) антагониста мускаринового рецептора;
(14) селективного ингибитора COX-2;
(15) анальгетика на основе анилина;
(16) нейролептического средства;
(17) агониста или антагониста ваниллоидного рецептора;
(18) бета-адренергетического средства;
(19) местного анестетика;
(20) кортикостероида;
(21) агониста или антагониста 5-HT рецептора;
(22) антагонист 5-HT2A-рецептора;
(23) холинэргического (никотинового) анальгетика;
(24) Трамадола, Трамадола ER (Ultram ER®) или Тапентадола ER (Nucynta®);
(25) ингибитора PDE5;
(26) альфа-2-дельта лиганда;
(27) каннабиноида;
(28) антагониста метаботропного рецептора глутамата подтипа 1 (mGluR1);
(29) ингибитора обратного захвата серотонина;
(30) ингибитора обратного захвата норадреналина (норэпинефрина);
(31) обладающего двойным действием ингибитора обратного захвата серотонина-норадреналина;
(32) ингибитора индуцируемой синтазы оксида азота (iNOS);
(33) ингибитора ацетилхолинэстеразы;
(34) антагониста простагландина E2 подтипа 4 (EP4);
(35) антагониста лейкотриена B4;
(36) ингибитора 5-липоксигеназы;
(37) блокатора натриевых каналов;
(38) блокатора NaV1.7;
(39) блокатора NaV1.8;
(40) комбинированного блокатора NaV1.7 и NaV1.8;
(41) антагониста 5-HT3;
(42) агониста рецептора TPRV 1;
(43) антагониста никотиновых рецепторов;
(44) антагониста кальциевых каналов N-типа;
(45) антагониста фактора роста нервов;
(46) эндопептидазного стимулятора; и
(47) антагониста ангиотензина II.
40. Способ по п. 34, где невропатическая боль представляет собой идиопатическую невропатию малых волокон.
41. Способ по п. 34, где невропатическая боль представляет собой постгерпетическую невралгию.
42. Способ по п. 36, где скелетно-мышечная боль представляет собой остеоартритическую боль.
43. Способ по п. 32, где способ включает лечение или снижение тяжести у субъекта острой боли.
44. Способ по п. 43, где острая боль представляет собой послеоперационную боль.
45. Способ по п. 32, где способ включает лечение или снижение тяжести у субъекта послеоперационной боли.
46. Способ по п. 32, где способ включает лечение или снижение тяжести у субъекта висцеральной боли.
47. Способ по любому из пп.40-46, где указанного субъекта обрабатывают одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами, вводимыми одновременно с обработкой, до обработки или после обработки соединением, аморфной формой С, кристаллической формой В или фармацевтической композицией, где один или несколько дополнительных терапевтических средств выбраны из группы, состоящей из:
(1) опиоидного анальгетика;
(2) нестероидного противовоспалительного препарата (НПВП);
(3) седативного средства на основе барбитурата;
(4) бензодиазепина, обладающего седативным действием;
(5) гистаминового (H1) антагониста, обладающего седативным действием;
(6) седативного средства;
(7) скелетно-мышечного релаксанта;
(8) антагониста NMDA рецептора;
(9) альфа-адренергетического средства;
(10) трициклического антидепрессанта;
(11) противосудорожного средства;
(12) антагониста тахикинина (NK);
(13) антагониста мускаринового рецептора;
(14) селективного ингибитора COX-2;
(15) анальгетика на основе анилина;
(16) нейролептического средства;
(17) агониста или антагониста ваниллоидного рецептора;
(18) бета-адренергетического средства;
(19) местного анестетика;
(20) кортикостероида;
(21) агониста или антагониста 5-HT рецептора;
(22) антагонист 5-HT2A-рецептора;
(23) холинэргического (никотинового) анальгетика;
(24) Трамадола, Трамадола ER (Ultram ER®) или Тапентадола ER (Nucynta®);
(25) ингибитора PDE5;
(26) альфа-2-дельта лиганда;
(27) каннабиноида;
(28) антагониста метаботропного рецептора глутамата подтипа 1 (mGluR1);
(29) ингибитора обратного захвата серотонина;
(30) ингибитора обратного захвата норадреналина (норэпинефрина);
(31) обладающего двойным действием ингибитора обратного захвата серотонина-норадреналина;
(32) ингибитора индуцируемой синтазы оксида азота (iNOS);
(33) ингибитора ацетилхолинэстеразы;
(34) антагониста простагландина E2 подтипа 4 (EP4);
(35) антагониста лейкотриена B4;
(36) ингибитора 5-липоксигеназы;
(37) блокатора натриевых каналов;
(38) блокатора NaV1.7;
(39) блокатора NaV1.8;
(40) комбинированного блокатора NaV1.7 и NaV1.8;
(41) антагониста 5-HT3;
(42) агониста рецептора TPRV 1;
(43) антагониста никотиновых рецепторов;
(44) антагониста кальциевых каналов N-типа;
(45) антагониста фактора роста нервов;
(46) эндопептидазного стимулятора; и
(47) антагониста ангиотензина II.
48. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
(4-(4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфата;
(4-(2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-4-(перфторэтил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфата;
(4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфата;
(4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-5-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфата;
(4-(4-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфата; и
(4-(2-(4-фторфенокси)-5-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфата.
49. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
(4-(4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфата;
(4-(2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-4-(перфторэтил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфата;
(4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфата;
(4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-5-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфата;
(4-(4-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфата; и
(4-(2-(4-фторфенокси)-5-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфата;
50. Соединение по п.49, которое представляет собой:
(4-(4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат;
или его фармацевтически приемлемая соль.
51. Соединение по п.49, которое представляет собой:
(4-(2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-4-(перфторэтил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат;
или его фармацевтически приемлемая соль.
52. Соединение по п.49, которое представляет собой:
(4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат;
или его фармацевтически приемлемая соль.
53. Соединение по п.49, которое представляет собой:
(4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-5-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат;
или его фармацевтически приемлемая соль.
54. Соединение по п.49, которое представляет собой:
(4-(4-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат;
или его фармацевтически приемлемая соль.
55. Соединение по п.49, которое представляет собой:
(4-(2-(4-фторфенокси)-5-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат;
или его фармацевтически приемлемая соль.
56. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать потенциалзависимые натриевые каналы, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.48 или соединения или соли по любому из пп.49-55 и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель.
57. Способ ингибирования потенциалзависимого натриевого канала у субъекта, включающий введение субъекту соединения по п.48, соединения или соли по любому из пп.49-55 или фармацевтической композиции по п.56.
58. Способ лечения или снижения тяжести у субъекта хронической боли, боли в кишечнике, невропатической боли, скелетно-мышечной боли, острой боли, воспалительной боли, боли при злокачественной опухоли, идиопатической боли, послеоперационной боли или висцеральной боли, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по п.48, соединения или соли по любому из пп.49-55 или фармацевтической композиции по п.56.
59. Способ по п.57, где потенциалзависимый натриевый канал представляет собой NaV1.8.
60. Способ по п.58, где способ включает лечение или снижение тяжести у субъекта боли в кишечнике, где боль в кишечнике включает боль при воспалительном заболевании кишечника, боль при болезни Крона или боль при интерстициальном цистите.
61. Способ по п.58, где способ включает лечение или снижение тяжести у субъекта невропатической боли, где невропатическая боль включает постгерпетическую невралгию, диабетическую невралгию, болезненную ВИЧ-ассоциированную сенсорную невропатию, невралгию тройничного нерва, синдром жжения рта, боль после ампутации, фантомную боль, болезненную неврому, травматическую неврому, неврому Мортона, ущемление нервов, стеноз позвоночного канала, туннельный синдром запястья, боль при радикулите, ишиалгическую боль, авульсию нерва, авульсию плечевого нервного сплетения, комплексный региональный болевой синдром, невралгию, индуцированную лекарственной терапией, невралгию, индуцированную химиотерапией злокачественной опухоли, невралгию, индуцированную противоретровирусной терапией, боль после травмы спинного мозга, идиопатическую невропатию малых волокон, идиопатическую сенсорную нейропатию или тригеминальную автономную цефалгию.
62. Способ по п.58, где способ включает лечение или снижение тяжести у субъекта невропатической боли, где невропатическая боль включает невралгию тройничного нерва.
63. Способ по п.58, где способ включает лечение или снижение тяжести у субъекта скелетно-мышечной боли, где скелетно-мышечная боль включает остеоартритическую боль, боль в спине, боль, вызванную холодом, боль при ожогах или зубную боль.
64. Способ по п.58, где способ включает лечение или снижение тяжести у субъекта воспалительной боли, где воспалительная боль включает боль при ревматоидном артрите.
65. Способ по п.58, где способ включает лечение или снижение тяжести у субъекта идиопатической боли, где идиопатическая боль включает боль при фибромиалгии.
66. Способ по п.61, где невропатическая боль представляет собой идиопатическую невропатию малых волокон.
67. Способ по п.61, где невропатическая боль представляет собой постгерпетическую невралгию.
68. Способ по п. 63, где скелетно-мышечная боль представляет собой остеоартритическую боль.
69. Способ по п. 58, где способ включает лечение или снижение тяжести у субъекта острой боли.
70. Способ по п. 69, где острая боль представляет собой острую послеоперационную боль.
71. Способ по п. 58, где способ включает лечение или снижение тяжести у субъекта послеоперационной боли.
72. Способ по п. 58, где способ включает лечение или снижение тяжести у субъекта висцеральной боли.
73. Способ лечения или снижения тяжести у субъекта боли, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по любому из пп.1-21 и 48, аморфной формы С по п.22 или 23, кристаллической формы В по любому из пп.24-27, соединения или соли по любому из пп.49-55 или фармацевтической композиции по п.29 или 56.
74. Способ по любому из пп.58 и 60-73, где указанного субъекта обрабатывают одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами, вводимыми одновременно с обработкой, до обработки или после обработки соединением, аморфной формой С, кристаллической формой В или фармацевтической композицией, где один или несколько дополнительных терапевтических средств выбраны из группы, состоящей из:
(1) опиоидного анальгетика;
(2) нестероидного противовоспалительного препарата (НПВП);
(3) седативного средства на основе барбитурата;
(4) бензодиазепина, обладающего седативным действием;
(5) гистаминового (H1) антагониста, обладающего седативным действием;
(6) седативного средства;
(7) скелетно-мышечного релаксанта;
(8) антагониста NMDA рецептора;
(9) альфа-адренергетического средства;
(10) трициклического антидепрессанта;
(11) противосудорожного средства;
(12) антагониста тахикинина (NK);
(13) антагониста мускаринового рецептора;
(14) селективного ингибитора COX-2;
(15) анальгетика на основе анилина;
(16) нейролептического средства;
(17) агониста или антагониста ваниллоидного рецептора;
(18) бета-адренергетического средства;
(19) местного анестетика;
(20) кортикостероида;
(21) агониста или антагониста 5-HT рецептора;
(22) антагонист 5-HT2A-рецептора;
(23) холинэргического (никотинового) анальгетика;
(24) Трамадола, Трамадола ER (Ultram ER®) или Тапентадола ER (Nucynta®);
(25) ингибитора PDE5;
(26) альфа-2-дельта лиганда;
(27) каннабиноида;
(28) антагониста метаботропного рецептора глутамата подтипа 1 (mGluR1);
(29) ингибитора обратного захвата серотонина;
(30) ингибитора обратного захвата норадреналина (норэпинефрина);
(31) обладающего двойным действием ингибитора обратного захвата серотонина-норадреналина;
(32) ингибитора индуцируемой синтазы оксида азота (iNOS);
(33) ингибитора ацетилхолинэстеразы;
(34) антагониста простагландина E2 подтипа 4 (EP4);
(35) антагониста лейкотриена B4;
(36) ингибитора 5-липоксигеназы;
(37) блокатора натриевых каналов;
(38) блокатора NaV1.7;
(39) блокатора NaV1.8;
(40) комбинированного блокатора NaV1.7 и NaV1.8;
(41) антагониста 5-HT3;
(42) агониста рецептора TPRV 1;
(43) антагониста никотиновых рецепторов;
(44) антагониста кальциевых каналов N-типа;
(45) антагониста фактора роста нервов;
(46) эндопептидазного стимулятора; и
(47) антагониста ангиотензина II.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361915937P | 2013-12-13 | 2013-12-13 | |
US61/915,937 | 2013-12-13 | ||
PCT/US2014/069916 WO2015089361A1 (en) | 2013-12-13 | 2014-12-12 | Prodrugs of pyridone amides useful as modulators of sodium channels |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2019117783A Division RU2811402C2 (ru) | 2013-12-13 | 2014-12-12 | Пролекарства пиридонамидов, применяемые в качестве модуляторов натриевых каналов |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2692766C1 true RU2692766C1 (ru) | 2019-06-27 |
Family
ID=52293220
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016127914A RU2692766C1 (ru) | 2013-12-13 | 2014-12-12 | Пролекарства пиридонамидов, применяемые в качестве модуляторов натриевых каналов |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US9163042B2 (ru) |
EP (2) | EP3080134B1 (ru) |
JP (3) | JP6463580B2 (ru) |
KR (1) | KR102435145B1 (ru) |
CN (2) | CN108395452B (ru) |
AP (1) | AP2016009287A0 (ru) |
AU (2) | AU2014362255B2 (ru) |
BR (1) | BR122020007729B1 (ru) |
CA (1) | CA2931550C (ru) |
CL (1) | CL2016001400A1 (ru) |
CY (1) | CY1121030T1 (ru) |
DK (1) | DK3080134T3 (ru) |
EC (1) | ECSP16025201A (ru) |
ES (1) | ES2688590T3 (ru) |
GE (2) | GEP20207082B (ru) |
HR (1) | HRP20181563T1 (ru) |
IL (1) | IL246061B (ru) |
LT (1) | LT3080134T (ru) |
MX (2) | MX2016007258A (ru) |
NZ (2) | NZ760006A (ru) |
PE (1) | PE20161131A1 (ru) |
PH (1) | PH12016501028A1 (ru) |
PL (1) | PL3080134T3 (ru) |
PT (1) | PT3080134T (ru) |
RS (1) | RS57700B1 (ru) |
RU (1) | RU2692766C1 (ru) |
SG (2) | SG11201604477SA (ru) |
SI (1) | SI3080134T1 (ru) |
TW (3) | TWI651329B (ru) |
UA (1) | UA121379C2 (ru) |
WO (1) | WO2015089361A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201603546B (ru) |
Families Citing this family (55)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR102200176B1 (ko) | 2012-05-08 | 2021-01-11 | 에어로믹스, 인코포레이티드 | 신규 방법 |
ES2620379T3 (es) | 2013-01-31 | 2017-06-28 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Quinolina y quinoxalina amidas como moduladores de canales de sodio |
UY35288A (es) | 2013-01-31 | 2014-08-29 | Vertex Pharma | Piridonamidas como moduladores de canales de sodio |
CA2918365C (en) | 2013-07-19 | 2021-09-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Sulfonamides as modulators of sodium channels |
US9949991B2 (en) | 2013-11-06 | 2018-04-24 | Aeromics, Inc. | Methods of treating aquaporin-mediated conditions |
SG11201604477SA (en) * | 2013-12-13 | 2016-07-28 | Vertex Pharma | Prodrugs of pyridone amides useful as modulators of sodium channels |
WO2017075222A1 (en) * | 2015-10-30 | 2017-05-04 | Lieber Institute For Brain Development | Treatment of neurological and neurodevelopmental diseases and disorders associated with aberrant ion channel expression and activity |
WO2017147147A1 (en) * | 2016-02-23 | 2017-08-31 | PixarBio Corporation | Compositions comprising nav1.7 selective inhibitors for treating acute, post-operative, or chronic pain and methods of using the same |
KR20230173224A (ko) * | 2016-05-13 | 2023-12-26 | 에어로믹스, 인코포레이티드 | 결정 |
WO2018213426A1 (en) * | 2017-05-16 | 2018-11-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Deuterated pyridone amides and prodrugs thereof as modulators of sodium channels |
JOP20200001A1 (ar) | 2017-07-11 | 2022-10-30 | Vertex Pharma | كاربوكسأميدات بوصفها معدلات لقنوات الصوديوم |
US10495175B2 (en) * | 2017-08-08 | 2019-12-03 | Ford Global Technologies, Llc | Composite materials having embedded metal ropes for increased damping capacity and methods of manufacturing same |
EP3752152A1 (en) * | 2018-02-12 | 2020-12-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | A method of treating pain |
JP2021531256A (ja) | 2018-07-09 | 2021-11-18 | リーバー インスティチュート インコーポレイテッドLieber Institute, Inc. | NaV1.8を阻害するピリダジン化合物 |
BR112021008524A8 (pt) | 2018-11-02 | 2023-02-07 | Merck Sharp & Dohme | 2-amino-n-heteroaril-nicotinamidas como inibidores de nav 1.8 |
US20220110923A1 (en) | 2019-01-10 | 2022-04-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Esters and carbamates as modulators of sodium channels |
WO2020146682A1 (en) | 2019-01-10 | 2020-07-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Carboxamides as modulators of sodium channels |
TW202043200A (zh) * | 2019-01-25 | 2020-12-01 | 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 | 2-側氧基-1,2-二氫吡啶類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 |
KR20210131357A (ko) * | 2019-02-20 | 2021-11-02 | 지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드 | 6-옥소-1,6-디하이드로피리다진 프로드러그 유도체, 이의 제조 방법, 및 의약에서의 이의 응용 |
WO2020176763A1 (en) | 2019-02-27 | 2020-09-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Dosage form comprising prodrug of na 1.8 sodium channel inhibitor |
WO2020206119A1 (en) * | 2019-04-02 | 2020-10-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Process for making pyridone amides and prodrugs thereof useful as modulators of sodium channels |
WO2020219867A1 (en) | 2019-04-25 | 2020-10-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyridone amide co-crystal compositions for the treatment of pain |
WO2021018165A1 (zh) * | 2019-07-30 | 2021-02-04 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 吡啶苯甲酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
WO2021032074A1 (zh) * | 2019-08-19 | 2021-02-25 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 苯甲酰胺稠芳环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
CN118146148A (zh) * | 2019-09-12 | 2024-06-07 | 上海济煜医药科技有限公司 | 吡啶氮氧化合物及其制备方法和用途 |
TW202128675A (zh) | 2019-12-06 | 2021-08-01 | 美商維泰克斯製藥公司 | 作為鈉通道調節劑之經取代四氫呋喃 |
CN114437062B (zh) * | 2020-04-30 | 2024-05-17 | 成都海博为药业有限公司 | 一种可作为钠通道调节剂的化合物及其用途 |
JP7323723B2 (ja) | 2020-06-17 | 2023-08-08 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー | Nav1.8阻害剤としての2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキサミド |
CN113880771B (zh) * | 2020-07-03 | 2023-09-19 | 福建盛迪医药有限公司 | 一种选择性Nav抑制剂的结晶形式及其制备方法 |
CN117337182A (zh) * | 2020-08-05 | 2024-01-02 | 江苏先声药业有限公司 | 一种水通道蛋白抑制剂的药物组合物及其制备方法 |
TW202214259A (zh) * | 2020-08-19 | 2022-04-16 | 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 | 一種選擇性NaV抑制劑的前藥及其晶型 |
CN111808019B (zh) * | 2020-09-08 | 2020-11-27 | 上海济煜医药科技有限公司 | 一种并环化合物及其应用 |
CN114031518B (zh) | 2020-12-08 | 2023-08-18 | 成都海博为药业有限公司 | 一种苄胺或苄醇衍生物及其用途 |
IL303795A (en) * | 2020-12-18 | 2023-08-01 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Chemical compounds useful for inhibition of NAV1.8 voltage-gated sodium channels and treatment of NAV1.8-mediated diseases |
TW202302118A (zh) * | 2021-02-26 | 2023-01-16 | 大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司 | 一種選擇性nav抑制劑的可藥用鹽、結晶形式及其製備方法 |
MX2023013146A (es) | 2021-05-07 | 2023-11-28 | Merck Sharp & Dohme Llc | Cicloalquil 3-oxopiperazin carboxamidas y cicloheteroalquil 3-oxopiperazin carboxamidas como inhibidores de nav1.8. |
CA3221960A1 (en) | 2021-06-04 | 2022-12-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Hydroxy and (halo)alkoxy substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels |
PE20241335A1 (es) | 2021-06-04 | 2024-07-03 | Vertex Pharma | N-(hidroxialquil (hetero)aril) tetrahidrofurano carboxamidas como moduladores de canales de sodio |
CN117794919A (zh) | 2021-06-04 | 2024-03-29 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | N-(羟烷基(杂)芳基)四氢呋喃甲酰胺类似物作为钠通道调节剂 |
CA3221788A1 (en) | 2021-06-04 | 2022-12-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Substituted tetrahydrofuran-2-carboxamides as modulators of sodium channels |
CA3221938A1 (en) | 2021-06-04 | 2022-12-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Substituted tetrahydrofuran analogs as modulators of sodium channels |
KR20240031299A (ko) | 2021-06-04 | 2024-03-07 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | (2r,3s,4s,5r)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복사미드를 포함하는 고체 투여 형태 및 투여 요법 |
AR126670A1 (es) | 2021-08-02 | 2023-11-01 | Eurofarma Laboratorios S A | COMPUESTOS N-ACILIDRAZÓNICOS INHIBIDORES DE Nav 1.7 Y/O Nav 1.8, SUS PROCESOS DE OBTENCIÓN, COMPOSICIONES, USOS, MÉTODOS DE TRATAMIENTO DE ESTOS Y KITS |
AR126669A1 (es) | 2021-08-02 | 2023-11-01 | Eurofarma Laboratorios S A | COMPUESTOS N-ACILIDRAZÓNICOS INHIBIDORES DE Nav 1.7 Y/O Nav 1.8, SUS PROCESOS DE OBTENCIÓN, COMPOSICIONES, USOS, MÉTODOS DE TRATAMIENTO DE ESTOS Y KITS |
CN114288289A (zh) * | 2022-02-17 | 2022-04-08 | 昆山彭济凯丰生物科技有限公司 | 具有镇痛和/或止痒功能的药物组合物及其应用 |
WO2023160509A1 (zh) * | 2022-02-25 | 2023-08-31 | 中国科学院上海药物研究所 | 脒类衍生化合物及其制备方法和用途 |
US20230382910A1 (en) | 2022-04-22 | 2023-11-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heteroaryl compounds for the treatment of pain |
TW202404969A (zh) | 2022-04-22 | 2024-02-01 | 美商維泰克斯製藥公司 | 用於治療疼痛之雜芳基化合物 |
WO2023205468A1 (en) | 2022-04-22 | 2023-10-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heteroaryl compounds for the treatment of pain |
WO2023205465A1 (en) | 2022-04-22 | 2023-10-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heteroaryl compounds for the treatment of pain |
WO2023211990A1 (en) | 2022-04-25 | 2023-11-02 | Siteone Therapeutics, Inc. | Bicyclic heterocyclic amide inhibitors of na v1.8 for the treatment of pain |
TW202348229A (zh) * | 2022-06-02 | 2023-12-16 | 大陸商上海濟煜醫藥科技有限公司 | 吡啶氮氧化合物的製備方法 |
AR129556A1 (es) * | 2022-06-09 | 2024-09-04 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Ltd | Compuestos químicos |
TW202428285A (zh) * | 2022-09-28 | 2024-07-16 | 大陸商上海濟煜醫藥科技有限公司 | 含磷類化合物及其製備方法和醫藥應用 |
WO2024123815A1 (en) | 2022-12-06 | 2024-06-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Process for the synthesis of substituted tetrahydrofuran modulators of sodium channels |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005013914A2 (en) * | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heteroarylaminosulfonylphenyl derivatives for use as sodium or calcium channel blockers in the treatment of pain |
WO2009049183A1 (en) * | 2007-10-11 | 2009-04-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Aryl amides useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels |
RU2010118481A (ru) * | 2007-10-11 | 2011-11-20 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) | Амиды, применимые в качестве ингибиторов потенциалзависимых натриевых каналов |
Family Cites Families (43)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH02245793A (ja) | 1989-03-20 | 1990-10-01 | Hitachi Ltd | マトリックス表示装置 |
US5304121A (en) | 1990-12-28 | 1994-04-19 | Boston Scientific Corporation | Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating |
US5716981A (en) | 1993-07-19 | 1998-02-10 | Angiogenesis Technologies, Inc. | Anti-angiogenic compositions and methods of use |
US6099562A (en) | 1996-06-13 | 2000-08-08 | Schneider (Usa) Inc. | Drug coating with topcoat |
WO2002008748A2 (en) | 2000-07-10 | 2002-01-31 | Aurora Biosciences Corporation | Ion channel assay methods |
JP2003034671A (ja) | 2001-05-17 | 2003-02-07 | Nippon Nohyaku Co Ltd | ベンズアミド誘導体及び農園芸用薬剤並びにその使用方法 |
OA12771A (en) | 2002-02-14 | 2006-07-04 | Pharmacia Corp | Substituted pyridinones as modulators of P38 map kinase. |
US7649004B2 (en) | 2004-07-23 | 2010-01-19 | Pfizer, Inc. | Pyridine derivatives |
MX2008013194A (es) * | 2006-04-11 | 2008-12-01 | Vertex Pharma | Composiciones utiles como inhibidores de canales de sodio regulados por voltaje. |
EP2073806B1 (en) | 2006-10-12 | 2012-02-15 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Use of spiro-oxindole compounds as therapeutic agents |
JP4657384B2 (ja) | 2007-05-03 | 2011-03-23 | ファイザー・リミテッド | ナトリウムチャンネルモジュレーターとしての2−ピリジンカルボキサミド誘導体 |
CA2701946A1 (en) | 2007-10-11 | 2009-04-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heteroaryl amides useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels |
ES2383273T3 (es) * | 2008-07-23 | 2012-06-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Compuestos heterocíclicos antivíricos |
EP2356094A1 (en) * | 2008-10-29 | 2011-08-17 | F. Hoffmann-La Roche AG | Novel phenyl amide or pyridil amide derivatives and their use as gpbar1 agonists |
KR101370185B1 (ko) | 2008-12-23 | 2014-03-05 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | P2x7 조절제로서의 디히드로피리돈 아미드 |
US8471038B2 (en) | 2008-12-26 | 2013-06-25 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Bicyclic heterocyclic compound |
CA2761639C (en) | 2009-05-29 | 2016-06-07 | Raqualia Pharma Inc. | Aryl substituted carboxamide derivatives as calcium or sodium channel blockers |
TW201103904A (en) | 2009-06-11 | 2011-02-01 | Hoffmann La Roche | Janus kinase inhibitor compounds and methods |
AR077252A1 (es) | 2009-06-29 | 2011-08-10 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos |
US8629149B2 (en) | 2009-09-04 | 2014-01-14 | Zalicus Pharmaceuticals Ltd. | Oxopiperazine derivatives for the treatment of pain and epilepsy |
HUE028983T2 (en) | 2010-05-06 | 2017-01-30 | Vertex Pharma | Heterocyclic chromene-spirocyclic piperidine amides as ion channel modulators |
KR20130119964A (ko) | 2010-12-22 | 2013-11-01 | 퍼듀 퍼머 엘피 | 나트륨 채널 차단제로서의 치환된 피리딘 |
EP3056495A1 (en) | 2011-02-02 | 2016-08-17 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Pyrrolopyrazine-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels |
US10385070B2 (en) | 2011-02-18 | 2019-08-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Chroman-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels |
EP2681200A4 (en) | 2011-03-03 | 2015-05-27 | Zalicus Pharmaceuticals Ltd | INHIBITORS OF BENZIMIDAZOLE TYPE OF SODIUM CHANNEL |
WO2012125613A1 (en) | 2011-03-14 | 2012-09-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Morpholine-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels |
TWI567061B (zh) * | 2011-07-01 | 2017-01-21 | 吉李德科學股份有限公司 | 用於治療成癮之化合物 |
WO2013012104A1 (ko) | 2011-07-18 | 2013-01-24 | 엘지전자 주식회사 | 전자기기 및 전자기기의 동작 방법 |
PL2753606T3 (pl) * | 2011-09-02 | 2018-02-28 | Purdue Pharma L.P. | Pirymidyny jako blokery kanałów sodowych |
PE20141682A1 (es) | 2011-10-26 | 2014-11-14 | Pfizer Ltd | Derivados de (4-fenilimidazol-2-il) etilamina utiles como moduladores de canal de sodio |
US9403839B2 (en) | 2012-01-16 | 2016-08-02 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyran-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels |
CA2861439C (en) | 2012-02-03 | 2016-07-12 | Pfizer Inc. | Benzimidazole and imidazopyridine derivatives as sodium channel modulators |
US20130225529A1 (en) * | 2012-02-27 | 2013-08-29 | Basil Rigas | Phospho-ester derivatives and uses thereof |
WO2013131018A1 (en) | 2012-03-02 | 2013-09-06 | Zalicus Pharmaceuticals Ltd. | Biaryl inhibitors of the sodium channel |
LT2822953T (lt) | 2012-03-06 | 2017-04-10 | Pfizer Inc. | Makrocikliniai dariniai, skirti proliferacinių ligų gydymui |
SG11201505954RA (en) * | 2013-01-31 | 2015-08-28 | Vertex Pharma | Amides as modulators of sodium channels |
UY35288A (es) | 2013-01-31 | 2014-08-29 | Vertex Pharma | Piridonamidas como moduladores de canales de sodio |
ES2620379T3 (es) | 2013-01-31 | 2017-06-28 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Quinolina y quinoxalina amidas como moduladores de canales de sodio |
TWI606048B (zh) | 2013-01-31 | 2017-11-21 | 帝人製藥股份有限公司 | 唑苯衍生物 |
CA2918365C (en) * | 2013-07-19 | 2021-09-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Sulfonamides as modulators of sodium channels |
SG11201604477SA (en) * | 2013-12-13 | 2016-07-28 | Vertex Pharma | Prodrugs of pyridone amides useful as modulators of sodium channels |
JOP20200001A1 (ar) | 2017-07-11 | 2022-10-30 | Vertex Pharma | كاربوكسأميدات بوصفها معدلات لقنوات الصوديوم |
EP3752152A1 (en) | 2018-02-12 | 2020-12-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | A method of treating pain |
-
2014
- 2014-12-12 SG SG11201604477SA patent/SG11201604477SA/en unknown
- 2014-12-12 PE PE2016000745A patent/PE20161131A1/es unknown
- 2014-12-12 GE GEAP201414203A patent/GEP20207082B/en unknown
- 2014-12-12 EP EP14824658.0A patent/EP3080134B1/en active Active
- 2014-12-12 SG SG10201913313QA patent/SG10201913313QA/en unknown
- 2014-12-12 TW TW103143540A patent/TWI651329B/zh active
- 2014-12-12 EP EP18186616.1A patent/EP3459958B1/en active Active
- 2014-12-12 US US14/568,391 patent/US9163042B2/en active Active
- 2014-12-12 TW TW108123460A patent/TWI703154B/zh active
- 2014-12-12 PL PL14824658T patent/PL3080134T3/pl unknown
- 2014-12-12 PT PT14824658T patent/PT3080134T/pt unknown
- 2014-12-12 BR BR122020007729-8A patent/BR122020007729B1/pt active IP Right Grant
- 2014-12-12 DK DK14824658.0T patent/DK3080134T3/en active
- 2014-12-12 LT LTEP14824658.0T patent/LT3080134T/lt unknown
- 2014-12-12 WO PCT/US2014/069916 patent/WO2015089361A1/en active Application Filing
- 2014-12-12 CN CN201810375545.9A patent/CN108395452B/zh active Active
- 2014-12-12 RU RU2016127914A patent/RU2692766C1/ru active
- 2014-12-12 TW TW107147684A patent/TWI668226B/zh active
- 2014-12-12 AP AP2016009287A patent/AP2016009287A0/en unknown
- 2014-12-12 RS RS20181154A patent/RS57700B1/sr unknown
- 2014-12-12 CA CA2931550A patent/CA2931550C/en active Active
- 2014-12-12 NZ NZ760006A patent/NZ760006A/en unknown
- 2014-12-12 GE GEAP201414976A patent/GEP20217223B/en unknown
- 2014-12-12 AU AU2014362255A patent/AU2014362255B2/en active Active
- 2014-12-12 SI SI201430873T patent/SI3080134T1/sl unknown
- 2014-12-12 ES ES14824658.0T patent/ES2688590T3/es active Active
- 2014-12-12 NZ NZ720444A patent/NZ720444A/en unknown
- 2014-12-12 MX MX2016007258A patent/MX2016007258A/es unknown
- 2014-12-12 JP JP2016538757A patent/JP6463580B2/ja active Active
- 2014-12-12 CN CN201480068225.9A patent/CN105814067B/zh active Active
- 2014-12-12 UA UAA201607639A patent/UA121379C2/uk unknown
- 2014-12-12 KR KR1020167018800A patent/KR102435145B1/ko active IP Right Grant
-
2015
- 2015-09-18 US US14/858,635 patent/US9464102B2/en active Active
-
2016
- 2016-05-24 ZA ZA2016/03546A patent/ZA201603546B/en unknown
- 2016-06-01 PH PH12016501028A patent/PH12016501028A1/en unknown
- 2016-06-03 MX MX2021000781A patent/MX2021000781A/es unknown
- 2016-06-06 IL IL246061A patent/IL246061B/en unknown
- 2016-06-08 CL CL2016001400A patent/CL2016001400A1/es unknown
- 2016-06-13 EC ECIEPI201625201A patent/ECSP16025201A/es unknown
- 2016-09-09 US US15/260,778 patent/US9828397B2/en active Active
-
2017
- 2017-10-24 US US15/791,982 patent/US10253054B2/en active Active
-
2018
- 2018-10-01 HR HRP20181563TT patent/HRP20181563T1/hr unknown
- 2018-10-24 CY CY181101096T patent/CY1121030T1/el unknown
- 2018-11-27 JP JP2018221093A patent/JP2019055974A/ja not_active Withdrawn
-
2019
- 2019-02-25 US US16/283,904 patent/US10787472B2/en active Active
- 2019-11-26 AU AU2019271928A patent/AU2019271928B2/en active Active
-
2020
- 2020-08-07 JP JP2020134430A patent/JP7465174B2/ja active Active
- 2020-08-20 US US16/998,426 patent/US11773119B2/en active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005013914A2 (en) * | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heteroarylaminosulfonylphenyl derivatives for use as sodium or calcium channel blockers in the treatment of pain |
WO2009049183A1 (en) * | 2007-10-11 | 2009-04-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Aryl amides useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels |
RU2010118481A (ru) * | 2007-10-11 | 2011-11-20 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) | Амиды, применимые в качестве ингибиторов потенциалзависимых натриевых каналов |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2692766C1 (ru) | Пролекарства пиридонамидов, применяемые в качестве модуляторов натриевых каналов | |
AU2014212426B2 (en) | Quinoline and quinazoline amides as modulators of sodium channels | |
TWI655187B (zh) | 作爲鈉通道調節劑之吡啶酮醯胺 | |
US9108903B2 (en) | Amides as modulators of sodium channels | |
CA3063901A1 (en) | Deuterated pyridone amides and prodrugs thereof as modulators of sodium channels | |
RU2811402C2 (ru) | Пролекарства пиридонамидов, применяемые в качестве модуляторов натриевых каналов | |
BR112016012811B1 (pt) | Pró-fármacos de piridona amidas, suas formas cristalinas,composição que os compreende, processo para preparar a forma b cristalina, e uso |