CN117337182A - 一种水通道蛋白抑制剂的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及一种水通道蛋白抑制剂的药物组合物及其制备方法。所述药物组合物包含2‑{[3,5‑双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}‑4‑氯苯基二氢磷酸或其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的溶剂化物、和葡甲胺。本申请的水通道蛋白抑制剂的药物组合物及其制备方法工艺简单，操作性强，利于工业化生产，而且产品稳定性好，降解杂质含量明显较少，保证了药效的发挥。

Description

一种水通道蛋白抑制剂的药物组合物及其制备方法
技术领域
本申请涉及药物制剂领域，具体而言涉及一种水通道蛋白抑制剂的药物组合物及其制备方法。
背景技术
水通道蛋白是作为水通道使用以调节水进出细胞的细胞膜蛋白。尽管通过细胞膜可以进行一定程度的水的被动的扩散或渗透，但是水的快速和选择性的进出涉及水通道蛋白。这些水通道蛋白选择性地引导水分子进出细胞，同时阻断离子和其它溶质的通过，由此保持细胞的膜电位。水通道蛋白实际上存在于所有的生命形式中，从细菌到植物，再到动物。在人体中，它们遍布全身体内的细胞。
水通道蛋白抑制剂，例如AQP4和/或AQP2的抑制剂，可用于治疗或控制水失调疾病，例如水肿(更具体地说大脑和脊髓的水肿)、低钠血症、和过量的流体保留，以及疾病例如癫痫、视网膜缺血和其它眼部疾病、心肌缺血、心肌缺血/再灌注损伤、心肌梗死、心肌缺氧、充血性心脏衰竭、脓毒病、和视神经脊髓炎、以及偏头痛。
WO2013169939公开了作为水通道蛋白抑制剂的N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺(结构如式(II)所示)。式(I)(结构式如下)为式(II)的前药。该化合物可以治疗或控制由水通道蛋白介导的选自细胞毒性脑水肿、脊髓水肿、视网膜水肿、视神经水肿、心脏水肿、视神经脊髓炎、低钠血、视网膜缺血和过量液体潴留的疾病。
式(I)化合物需制备成液体制剂进行静脉注射或输注以实现快速起效。然而需要改善式(I)化合物的溶解度以提供治疗有效量的式(II)化合物的注射。然而，更易溶解的式(I)的盐即使在固态下也可回复为N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺(式(II)化合物)。WO2015069956显示式(I)化合物某些盐的冻干粉即使在固体时也能回复成式(II)化合物(每天约1％或5天1％)。亟需解决药物溶解性和稳定性问题，以提供满足临床用药需求的药物组合物。
发明内容
本申请提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸(式(I))或其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的溶剂化物、和葡甲胺(也称作N-甲基-D-葡糖胺)。
在一些实施方案中，2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸与葡甲胺的重量比为1：0.2～4。在一些实施方案中，2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸与葡甲胺的重量比为1：0.4～2。在一些实施方案中，2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸与葡甲胺的重量比为1：0.6～1。
在一些实施方案中，所述药物组合物为注射用药物组合物。
在一些实施方案中，所述药物组合物为冻干药物组合物。
在一些实施方案中，本申请的药物组合物进一步包含冻干赋形剂。
在一些实施方案中，所述冻干赋形剂选自蔗糖、乳糖、甘露醇、葡萄糖和海藻糖中的一种或几种的混合物。在一些实施方案中，所述冻干赋形剂选自蔗糖、乳糖和海藻糖中的一种或几种的混合物。
在一些实施方案中，2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸与冻干赋形剂的重量比为1:1～10。在一些实施方案中，2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸与冻干赋形剂的重量比为1:2.5-7.5。在一些实施方案中，2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸与冻干赋形剂的重量比为1:5。
可选地，本申请的药物组合物进一步包含pH调节剂。本申请的pH调节剂选自盐酸、氢氧化钠、枸橼酸和磷酸盐缓冲液中的一种或几种的混合物。在一些实施方案中，本申请的pH调节剂选自盐酸和枸橼酸。
在一些实施方案中，本申请的药物组合物pH为7.5～9.5。在一些实施方案中，本申请的药物组合物pH为8.0～9.0。在一些实施方案中，本申请的药物组合物pH为约8.5。
在一些实施方案中，本申请提供一种药物组合物，所述药物组合物包含2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸或其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的溶剂化物、葡甲胺、冻干赋形剂和pH调节剂。
可选地，本申请的药物组合物还包括注射用水。
在一些实施方案中，本申请提供了一种上述药物组合物的制备方法，包括：
a)取处方量60％～90％的注射用水，降温至15℃～25℃，加入葡甲胺溶解至澄清，缓慢加入2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸或其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的溶剂化物。
b)可选地，加入其它组分；
c)补加注射用水至处方量；
d)可选地，过滤除菌，冷冻干燥步骤(c)制得的产品。
在一些实施方案中，步骤(a)降温至20℃。
在一些实施方案中，步骤(b)中其它组分选自冻干赋形剂和pH调节剂。
在一些实施方案中，步骤(d)中冷冻干燥过程如下：(1)-50℃保温2～6h；(2)升温至-20℃～-10℃，保温20～40h；(3)升温至20～30℃，保温10～30h。在一些实施方案中，步骤(3)中升温至25℃。
在一些实施方案中，步骤(d)冷冻干燥过程如下：(1)降温至-50℃；(2)升温至-15℃；(3)降温至-50℃；(4)施加真空；(5)降温至-10℃；(6)提高温度至-5℃；及(7)在真空下提高温度至25℃。
在一些实施方案中，步骤(d)的冷冻干燥过程如下：(1)在2-6小时内(例如，4小时内)降温(例如，搁板温度)至-40℃至-60℃(例如，-50℃)；(2)在-40℃至-60℃(例如-50℃)下保持温度(例如搁板温度)1-2小时(例如0.5小时)；(3)提升(例如，迅速地提升)温度(例如搁板温度)至-20℃至-10℃(例如，-15℃)；(4)-20℃至-10℃下保持温度1-3小时(例如，2小时)；(5)降低(例如，迅速地降低)温度(例如板层温度)至-40℃至-60℃(例如，-50℃)；(6)-40℃至-60℃(例如-50℃)下保持温度(例如板层温度)2-6小时(例如4小时)；(7)施加真空(例如于0.2毫巴下达到真空)；(8)在6-10小时(例如8小时)内降低温度(例如搁板温度)至-20℃至0℃(例如-10℃)；(9)在-20℃至0℃(例如-10℃)下保持温度(例如搁板温度)8-12小时(例如10小时)；(10)在1-3小时(例如2小时)内升高温度至-10℃至0℃(例如-5℃)；(11)在-10℃至0℃(例如-5℃)下保持温度(例如搁板温度)13-17小时(如15小时)；(12)在4-8小时(例如，6小时)内，在真空(例如，极限真空)下提高温度(例如搁板温度)至20℃-30℃(例如，25℃)；及(13)20℃-30℃(例如25℃)下保持温度10-14小时(例如12小时)。
在一些实施方案中，本文公开的冻干制剂用包含钠和/或钾(例如，包含氯化钠，例如0.9％NaCl，或包含氯化钠和乳酸钠或乙酸钠(例如，乳酸林格氏液(Lactated Ringer’s)或醋酸林格氏液(Acetated Ringer’s)))或包含氯化钾(例如氯化钾注射液)的水溶液复溶。用注射用水或葡萄糖进行复溶可能出现可见颗粒。
在一些实施方案中，本申请的“药学上可接受的盐”选自碱金属盐(例如钠盐，优选二钠盐)、有机碱盐(例如铵盐，优选葡甲胺盐)。
在一些实施方案中，本申请的“药学上可接受的溶剂化物”为水合物(例如二水合物)。
本申请中，当药物组合物是固体形式(例如冻干剂)时，所述pH指固体药物组合物冻干前溶液的pH值或复溶后的pH值。
本申请中，除特别说明，2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸或其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的溶剂化物的重量均以2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸计。
糖(例如海藻糖)可以水合物形式提供。本申请中，除特别说明，糖(例如蔗糖、乳糖、葡萄糖或海藻糖)的重量均以无水物形式的糖计。
本发明提供能复溶为液体以用于人体可接受的静脉注射或输液的制剂，其能快速起效，使式(Ⅰ)化合物能由此使用于脑水肿领域的治疗。同时，本发明式(Ⅰ)化合物组合物及其制备方法工艺简单，操作性强，利于工业化生产，而且产品稳定性好，降解杂质(例如式(II)化合物)含量明显较少，保证了药效的发挥。举例而言，相较于包含其它碱的组合物，例如，钠盐碱或其它胺基碱(例如，精氨酸、赖氨酸和组氨酸)，本文公开的包含葡甲胺的组合物较少由式(I)回复至式(II)。不受任何理论束缚，一般认为有些碱能驱动单分子过程(unimolecular process)以使式(I)化合物回复至式(II)。式(II)的水溶性差，故即使其仅小量存在于注射用制剂中也可能导致可见颗粒，使该制剂无法使用。冻干的含葡甲胺组合物杂质较少且该组合物复溶后能适用于注射。
提供一种药物组合物(组合物1a)，其包含2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸(式(I))或其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的溶剂化物，和葡甲胺。
进一步提供一种固体冻干药物组合物(组合物1b)，其包含2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸(式(I))的葡甲胺盐：
进一步提供组合物1a及1b如下：
1.1组合物1a，其中，所述组合物是一种固体冻干药物组合物。
1.2组合物1a、1b或1.1中的任意一种，其中药学上可接受的盐是2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸双葡甲胺盐，即，其中该药学上可接受的盐是：
或者，例如，组合物1a、1b或1.1中的任意一种，其中所述组合物包含2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸、葡甲胺和2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸的葡甲胺盐(例如2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸双葡甲胺盐)的混合物。
1.3组合物1a、1b、1.1或1.2中的任意一种，其中2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸(式(I))和葡甲胺的重量比为1：0.2～4，例如，1：0.4～2，例如，1：0.6～1。或者，例如，组合物1a、1b、1.1或1.2中的任意一种，其中葡甲胺的用量足以提供冻干前和/或冻干之后的溶解组合物的pH值为7至10，例如，7.5～9.5，例如，8～9，例如，8.2～9，例如8.5～8.6，例如8.5。
1.4组合物1a、1b或1.1-1.3中的任意一种，其中2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸(式(I))和葡甲胺的摩尔比为1：1～5，例如，1:2-5，例如，1:2-4，例如，1:2-3，例如，1:2-2.5，例如，1:2-2.3(例如，1:2.1-2.3)，例如，1:2-2.2，例如，1:2.1-2.2，例如，1:2.2。
1.5组合物1a、1b或1.1-1.3中的任意一种，其中2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸(式(I))和质子化葡甲胺的摩尔比为1：1～5，例如，1:2-5，例如，1:2-4，例如，1:2-3，例如，1:2-2.5，例如，1:2-2.3(例如，1:2.1-2.3)，例如，1:2-2.2，例如，1:2.1-2.2，例如，1:2.2。
1.6组合物1a、1b或1.1-1.5中的任意一种，其中所述组合物是用于复溶后注射，例如，用于静脉注射和/或输注。
1.7组合物1a、1b或1.1-1.6中的任意一种，其中所述组合物进一步包含冻干赋形剂。例如，组合物1a、1b或1.1-1.6中的任意一种，其中所述冻干赋形剂是单糖、双糖和糖醇的一种或几种的混合物。例如，组合物1a、1b或1.1-1.6中的任意一种，其中所述冻干赋形剂是双糖或双糖的混合物。
1.8组合物1.7，其中所述冻干赋形剂选自蔗糖、乳糖、甘露醇、葡萄糖和海藻糖中的一种或几种的混合物，任意以游离态或水合物形态。例如，组合物1.7，其中所述冻干赋形剂是游离态或水合物形态(如二水合物)的海藻糖。例如，组合物1.7，其中所述冻干赋形剂是甘露醇。例如，组合物1.7，其中所述冻干赋形剂是蔗糖。例如，组合物1.7，其中所述冻干赋形剂是游离态或水合物形态(例如一水合物)的乳糖。
1.9组合物1.8，其中所述冻干赋形剂选自蔗糖、乳糖和海藻糖中的一种或几种的混合物。
1.10组合物1.8，其中所述冻干赋形剂是蔗糖。
1.11组合物1a、1b或1.1-1.10中的任意一种，其中2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸(式I)与冻干赋形剂的重量比为1:1～10，例如1:2.5-7.5，例如1:2.5-5，例如，1:5。
1.12组合物1a、1b或1.1-1.11中的任意一种，其中所述组合物进一步包含pH调节剂。
1.13组合物1.12，其中所述pH调节剂选自盐酸、氢氧化钠、枸橼酸和磷酸盐缓冲液中的一种或几种的混合物。
1.14组合物1.12，其中所述pH调节剂选自盐酸和枸橼酸。
1.15组合物1a、1b或1.1-1.14中的任意一种，其中所述组合物的pH为7～10，例如7.5～9.5，例如8～9，例如8.2～9，例如8.5～8.6，例如8.5。
1.16组合物1a、1b或1.1-1.15中的任意一种，其中所述组合物在冷冻干燥之前在溶液中的pH为7～10，例如7.5～9.5，例如8～9，例如8.2～9，例如8.5～8.6，例如8.5。
1.17组合物1a、1b或1.1-1.16中的任意一种，其中所述组合物复溶后的pH为7～10，例如7.5～9.5，例如8～9，例如8.2～9，例如8.5～8.6，例如8.5。
1.18组合物1a、1b或1.1-1.17中的任意一种，其中所述组合物用包含钠和/或钾(例如，包含氯化钠，例如0.9％氯化钠注射液，或包含氯化钠和乳酸钠或乙酸钠(例如，乳酸林格氏液或醋酸林格氏液))或包含氯化钾(例如氯化钾注射液)的水溶液进行复溶。
1.19组合物1a、1b或1.1-1.18中的任意一种，其中所述组合物为白色块状。
1.20组合物1a、1b或1.1-1.19中的任意一种，其中所述组合物置于室温下6个月后(例如，在25℃±2℃下6个月后)包含≤1％w/w的式(II)化合物，例如，置于室温下6个月后(例如，在25℃±2℃下6个月后)包含≤0.8％w/w的式(II)化合物，例如，置于室温下6个月后(例如，在25℃±2℃下6个月后)包含≤0.6％w/w的式(II)化合物，例如，置于室温下6个月后(例如，在25℃±2℃下6个月后)包含≤0.5％w/w的式(II)化合物。
1.21组合物1a、1b或1.1-1.20中的任意一种，其中所述组合物置于室温下6个月后(例如，在25℃±2℃下6个月后)包含≤2％w/w的总杂质(包括式(II)化合物)，例如，置于室温下6个月后(例如，在25℃±2℃下6个月后)包含≤1％w/w的总杂质，例如，置于室温下6个月后(例如，在25℃±2℃下6个月后)包含≤0.6％w/w的总杂质，例如，置于室温下6个月后(例如，在25℃±2℃下6个月后)包含≤0.5％w/w的总杂质。
1.22组合物1a、1b或1.1-1.21中的任意一种，其中所述组合物置于2℃-8℃下6个月后包含≤1％w/w的式(II)化合物，例如，置于2℃-8℃下6个月后包含≤0.5％w/w的式(II)化合物，例如，置于2℃-8℃下6个月后包含≤0.2％w/w的式(II)化合物，例如，置于2℃-8℃下6个月后包含≤0.1％w/w的式(II)化合物。
1.23组合物1a、1b或1.1-1.22中的任意一种，其中所述组合物置于2℃-8℃下6个月后包含≤2％w/w的总杂质(包括式(II)化合物)，例如，置于2℃-8℃下6个月后包含≤0.5％w/w的总杂质，例如，置于2℃-8℃下6个月后包含≤0.2％w/w的总杂质，例如，置于2℃-8℃下6个月后包含≤0.1％w/w的总杂质。
1.24组合物1a、1b或1.1-1.23中的任意一种，其中所述组合物含有≤3％w/w的水，例如≤2％w/w的水，例如≤1.5％w/w的水(例如，置于25℃±2℃下6个月后和/或置于2℃-8℃下的6个月后)。水的含量例如以卡尔·菲休库仑法分析(coulometric Karl Fisheranalysis)测量。
1.25组合物1a、1b或1.1-1.24中的任意一种，其中所述组合物在复溶前(例如，在冷冻干燥之前的溶液中)和/或后，符合美国药典USP<788>和/或ChP(中华人民共和国药典)2020年四部通则<0903>的规定。
1.26组合物1a、1b或1.1-1.25中的任意一种，其中在冻干前和/或复溶后呈现在受测单位(例如≤10个单位受测)的颗粒平均数在每毫升中不超过25个等于或大于10μm的颗粒且在每毫升中不超过3个等于或大于25μm的颗粒，例如测试具有标称容积等于或大于100mL的容器所供应的制剂(例如静脉输液或注射用溶液)(例如具有标称容积大于100mL的容器所供应的制剂)。该呈现于单位的颗粒平均量能藉由美国药典USP<788>所述的光阻计数法测定(光阻计数法能藉由如SIS系统或HIAC Royco颗粒计数仪实施)。受测单位的颗粒数能提供统计上准确的评价。
1.27组合物1a、1b或1.1-1.26中的任意一种，其中在冻干前和/或复溶后呈现于受测单位(例如≤10个单位受测)的颗粒平均数在每容器中不超过6000个等于或大于10μm的颗粒且在每容器中不超过600个等于或大于25μm的颗粒，例如测试具有标称容积等于或小于100mL的容器所供应的制剂(如静脉输液或注射用溶液)(例如具有标称容积小于100mL的容器所供应的制剂)。该呈现于单位的颗粒平均量能藉由美国药典USP<788>所述的光阻计数法测定(光阻计数法能藉由如SIS系统或HIAC Royco颗粒计数仪实施)。受测单位的颗粒数能提供统计上准确的评价。
1.28组合物1a、1b或1.1-1.27中的任意一种，其中，在冻干前和/或复溶后呈现于受测单位(例如≤10个单位受测)的颗粒平均数在每毫升中不超过12个等于或大于10μm的颗粒且在每毫升中不超过2个等于或大于25μm的颗粒，例如测试具有标称容积等于或大于100mL的容器所供应的制剂(例如静脉输液或注射用溶液)(例如具有标称容积大于100mL的容器所供应的制剂)。该呈现于单位的颗粒平均量能藉由美国药典USP<788>所述的显微镜计数法测定。受测单位的颗粒数能提供统计上准确的评估。
1.29组合物1a、1b、或1.1-1.28中任意一种，其中，在冻干前和/或复溶后呈现在受测单位(例如≤10个单位受测)的颗粒平均数在每容器中不超过3000个等于或大于10μm的颗粒且在每容器中不超过300个等于或大于25μm的颗粒，例如测试具有标称容积等于或小于100mL的容器所供应的制剂(例如静脉输液或注射用溶液)(例如具有标称容积小于100mL的容器所供应的制剂)。该呈现于单位的颗粒平均量能藉由美国药典USP<788>所述的显微镜计数法测定。受测单位的颗粒数能提供统计上准确的评估。
1.30组合物1a、1b、或1.1-1.29中任意一种，其中，在冻干前和/或复溶后其标准浊度单位(nephelometric turbidity units；NTU))为<2.2NTU，例如≤2，例如≤1。NTU能使用悬浮物测量计或散射测浊计测量取得。组合物1a、1b、或1.1-1.29中任意一种，其中，该溶液相比在浊度标准液(例如0.5浊度标准液)为清澈。
1.31组合物1a、1b、或1.1-1.30中任意一种，其中，该组合物是冻干自水溶液(例如注射用水，例如注射用灭菌水)。组合物1a、1b、或1.1-1.30中任意一种，其中，该组合物是冻干自基本不含(例如无添加)有机溶剂(例如叔丁醇)的水溶液。
1.32组合物1a、1b、或1.1-1.31中任意一种，其中，该组合物在复溶前是基本不含钠与钾离子。例如，组合物1a、1b、或1.1-1.31中任意一种，其中，该组合物不含有可检测的钠或钾离子。例如，组合物1a、1b、或1.1-1.31中任意一种，其中，该组合物包含小于10ppm(例如小于5ppm，例如小于1ppm)的钠和/或钾离子。
1.33组合物1a、1b、或1.1-1.32中任意一种，其中，该组合物不与钠盐(例如NaOH、NaH2PO4、Na2HPO4、或Na3PO4)或钾盐(例如KOH、KH2PO4、K2HPO4和K3PO4)共同制备。
1.34组合物1a、1b、或1.1-1.33中任意一种，其中，该组合物基本不含磷酸钠(例如NaH2PO4、Na2HPO4、和Na3PO4)，和磷酸钾(例如KH2PO4、K2HPO4和K3PO4)。例如，组合物1a、1b、或1.1-1.33中任意一种，其中，该组合物不含有可检测的磷酸钠(例如NaH2PO4、Na2HPO4和Na3PO4)或磷酸钾(例如KH2PO4、K2HPO4和K3PO4)。
1.35组合物1a、1b、或1.1-1.34中任意一种，其中，该组合物不与磷酸钠(例如NaH2PO4、Na2HPO4和Na3PO4)或磷酸钾(例如KH2PO4、K2HPO4和K3PO4)共同制备。
1.36组合物1a、1b、或1.1-1.35中任意一种，其中，该组合物在复溶前和/或后基本不含多糖。本处使用的术语“多糖”意旨由糖苷键所连接的10个或以上的单糖残基链。例如，组合物1a、1b、或1.1-1.35中任意一种，其中，该组合物在复溶前和/或后基本不含聚葡萄糖。
1.37组合物1a、1b、或1.1-1.36中任意一种，其中，该组合物在复溶前和/或后基本不含环糊精(例如由(α-1,4)-连接的α-D-吡喃葡萄糖组成的环状寡糖)。例如，组合物1a、1b、或1.1-1.36中任意一种，其中，该组合物在复溶前和/或后基本不含羟丙基-β-环糊精或磺丁基醚-β-环糊精(即，磺丁基醚-β-环糊精钠)。例如，组合物1a、1b、或1.1-1.36中任意一种，其中，该组合物在复溶前和/或后不含有可检测的环糊精(例如羟丙基-β-环糊精或磺丁基醚-β-环糊精(例如磺丁基醚-β-环糊精钠))。
1.38组合物1a、1b、或1.1-1.37中任意一种，其中，该组合物基本上包括2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸(式(I))或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的溶剂化物、葡甲胺、和单糖(例如葡萄糖)。例如，组合物1a、1b、或1.1-1.37中任意一种，其中，该组合物基本上包括2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸双葡甲胺盐和单糖(例如葡萄糖)。例如，组合物1a、1b、或1.1-1.37中任意一种，其中，该组合物基本上包括2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸双葡甲胺盐和葡萄糖。或，例如，组合物1a、1b、或1.1-1.37中任意一种，其中，该组合物基本上包括2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸、葡甲胺、和2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸的葡甲胺盐(例如2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸双葡甲胺盐)和单糖(例如葡萄糖)。
1.39组合物1a、1b、或1.1-1.37中任意一种，其中，该组合物基本上包括2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸(式(I))或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的溶剂化物、葡甲胺、和双糖(例如蔗糖、乳糖或海藻糖中一种或几种的混合物)。例如，组合物1a、1b、或1.1-1.37中任意一种，其中，该组合物基本上包括2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸双葡甲胺盐和双糖(例如蔗糖、乳糖或海藻糖中一种或几种的混合物)。例如，组合物1a、1b、或1.1-1.37中任意一种，其中，该组合物基本上包括2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸双葡甲胺盐和蔗糖。或，例如，组合物1a、1b、或1.1-1.37中任意一种，其中，该组合物基本上包括2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸双葡甲胺盐和乳糖。或，例如，组合物1a、1b、或1.1-1.38中任意一种，其中，该组合物基本上包括2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸双葡甲胺盐和海藻糖。或，例如，组合物1a、1b、或1.1-1.37中任意一种，其中，该组合物基本上包括2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸、葡甲胺、2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸的葡甲胺盐(例如2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸双葡甲胺盐)和双糖(例如蔗糖、乳糖或海藻糖中一种或几种的混合物)。
1.40组合物1a、1b、或1.1-1.37中任意一种，其中，该组合物基本上包括2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸(式(I))或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的溶剂化物、葡甲胺、和糖醇(例如甘露醇)。例如，组合物1a、1b、或1.1-1.37中任意一种，其中，该组合物基本上包括2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸双葡甲胺盐和糖醇(例如甘露醇)。例如，组合物1a、1b、或1.1-1.37中任意一种，其中，该组合物基本上包括2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸双葡甲胺盐和甘露醇。或，例如，组合物1a、1b、或1.1-1.37中任意一种，其中，该组合物基本上包括2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸、葡甲胺、和2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸的葡甲胺盐(例如2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸双葡甲胺盐)和糖醇(例如甘露醇)。
1.41组合物1a、1b、或1.1-1.40中任意一种，其中，该组合物是复溶≤180秒。
1.42组合物1a、1b、或1.1-1.41中任意一种，其中，在冻干前和/或复溶后各测试样品包含≤3微小可见外来颗粒(例如点、小于2mm的短纤维、和块)。微小可见外来颗粒能以澄清度检测仪(例如YB-2澄清度检测仪)测量。可见外来颗粒检验(包括测定微小可见外来颗粒)能以中国药典2020年四部通则<0904>中所述完成。
1.43组合物1a、1b、或1.1-1.42中任意一种，其中，该组合物是以重量比例式(I)：蔗糖：葡甲胺＝1：5：0.9-1(例如1：5：0.93)制得。例如，其中，该组合物是以100mg式(I)、500mg蔗糖、80mg葡甲胺、133mg含10％葡甲胺的水溶液、并以注射用水(例如注射用灭菌水)补足至10mL制得。
还提供一种制备药物组合物的方法(方法1a)，该药物组合物包含2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸(式(I))或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的溶剂化物、及葡甲胺。
还提供一种制备固体冻干药物组合物的方法(方法1b)，该固体冻干药物组合物包含2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸(式(I))的葡甲胺盐：
例如，所提供为制备组合物1a、1b、或1.1-1.43的方法。
进一步提供方法1a及1b，如下：
1.1、方法1a或方法1b，其中，该药物组合物为组合物1a、1b、或1.1-1.43中任意一种。
1.2、方法1a、1b、或1.1，其中，2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸(式(I))为结晶型，例如，如美国专利公开号2019/0185496中所述，该案全体于此纳入本文作为参考。例如，其中，2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸(式(I))为如美国专利公开号2019/0185496所述的水合物结晶型(如N型)或非溶剂化物、非水合物结晶型(如B型)。
1.3、方法1a、1b、1.1、或1.2，其中，水(例如，注射用，例如，注射用灭菌水)是冷却至15℃-25℃(例如至20℃)。
1.4、方法1.3，其中，葡甲胺是加入至水中(例如，加入至水中并溶解至澄清)。
1.5、方法1.3或1.4，其中，2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸(式(I))或其药学上可接受的盐是加入至水中，例如方法1.3或1.4，其中，2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸(式(I))是加入至水中。
1.6、方法1a、1b、或1.1-1.5中任意一种，其中，2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸(式(I))与葡甲胺混合。
1.7、方法1a、1b、或1.1-1.6中任意一种，其中，2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸(式(I))与葡甲胺的重量比例为1：0.2-4，例如1：0.4-2，例如1：0.6-1。
1.8、方法1a、1b、或1.1-1.7中任意一种，其中，2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸(式(I))与葡甲胺的摩尔比例为1：1-5，例如1：2-5，例如1：2-4，例如1：2-3，例如1：2-2.5，例如1：2-2.3(例如1：2.1-2.3)，例如1：2-2.2，例如1：2.1-2.2，例如1：2.2。
1.9、方法1a、1b、或1.1-1.8中任意一种，其中，2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸与冻干赋形剂混合。
1.10、方法1.3-1.9中任意一种，其中，冻干赋形剂是加入至水中。
1.11、方法1.9或1.10，其中，该冻干赋形剂是选自蔗糖、乳糖、甘露醇、葡萄糖和海藻糖的一种或几种的混合物、其任一游离态或水合物型态。例如，方法1.9或1.10，其中，该冻干赋形剂为游离态或水合物型态(如二水合物)的海藻糖。例如，方法1.9或1.10，其中，该冻干赋形剂为甘露醇。例如，方法1.9或1.10，其中，该冻干赋形剂为蔗糖。例如，方法1.9或1.10，其中，该冻干赋形剂为游离态或水合物(如单水合物)型态的乳糖。
1.12、方法1.9-1.11中任意一种，其中，该冻干赋形剂是选自蔗糖、乳糖、及海藻糖的一种或几种的混合物。
1.13、方法1.9-1.12中任意一种，其中，该冻干赋形剂为蔗糖。
1.14、方法1.9-1.13中任意一种，其中，2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸(式(I))与冻干赋形剂的重量比例为1：1-10，例如1：2.5-7.5，例如1：5。
1.15、方法1a、1b、或1.1-1.14中任意一种，其中，2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸与pH调节剂混合。
1.16、方法1.3-1.15中任意一种，其中，pH调节剂是加入至水中。
1.17、方法1.15或1.16，其中，该pH调节剂是选自盐酸、氢氧化钠、枸橼酸和磷酸盐缓冲液中一种或几种的混合物。
1.18、方法1.15-1.17中任意一种，其中，该pH调节剂是选自盐酸和枸橼酸。
1.19、方法1a、1b、或1.1-1.18中任意一种，其中，该组合物的pH值(例如该水溶液组合物)为7至10，例如7.5至9.5，例如8至9，例如8.2-9，例如8.5-8.6，例如8.5。
1.20、方法1a、1b、或1.1-1.19中任意一种，其中，该方法包含过滤(如灭菌过滤)该2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸与葡甲胺(和可选地冻干赋形剂和可选地pH调节剂)的混合物。
1.21、方法1a、1b、或1.1-1.20中任意一种，其中，该方法包含灭菌该2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸与葡甲胺(和可选地冻干赋形剂和可选地pH调节剂)的混合物。
1.22、方法1a、1b、或1.1-1.21中任意一种，其中，该方法包含冻干该2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸与葡甲胺(和可选地冻干赋形剂和可选地pH调节剂)的混合物。
1.23、方法1.22，其中，该冻干过程如下：
(1)于-50℃恒温2-6小时；
(2)升温至-20至-10℃并恒温20-40小时；
(3)升温至20-30℃(例如25℃)并恒温10-30小时。
1.24、方法1.22或1.23，其中，该冻干过程如下：(1)降温至-50℃；(2)增温至-15℃；(3)降温至-50℃；(4)施加真空；(5)降温至-10℃；(6)升温至-5℃；及(7)在真空下升温至25℃。
1.25、方法1.22-1.24中任意一种，其中，该冻干过程例如下：(1)在2至6小时内(例如4小时内)降温(例如搁板温度)至-40至-60℃(例如-50℃)；(2)在-40至-60℃(例如-50℃)下保持温度(例如搁板温度)1至2小时(例如0.5小时)；(3)(例如迅速地)增加温度(例如搁板温度)至-20至-10℃(例如-15℃)；(4)在-20至-10℃下保持温度1至3小时(例如2小时)；(5)(例如迅速地)降低温度(例如板层温度)至-40至-60℃(例如-50℃)；(6)在-40至-60℃(例如-50℃)下保持温度(例如板层温度)2至6小时(例如4小时)；(7)施加真空(例如达低于0.2mbar真空)；(8)在6至10小时(例例如8小时)内降温(例如搁板温度)至-20至0℃(例如-10℃)；(9)保温(例如搁板温度)在-20至0℃(例如-10℃)8至12小时(例如10小时)；(10)在1至3小时(例如2小时)内升温至-10至0℃(例如-5℃)；(11)在-10至0℃(例如-5℃)下保持温度(例如搁板温度)13至17小时(例如15小时)；(12)在4至8小时(例如6小时)内在真空(例如极限真空)下升高温度(例如搁板温度)至20℃至30℃(例如25℃)；及(13)保温在20℃至30℃(例如25℃)10至14小时(12小时)。
1.26、方法1.22-1.25中任意一种，其中，该冻干过程如下：
(1)在4小时内降低搁板温度至-50℃并保温0.5小时；
(2)增加搁板温度至-15℃并保温2小时；
(3)降低板层温度至-50℃并保温4小时；
(4)真空泵至低于0.2mbar的真空；
(5)于8小时内降低搁板温度至-15℃并保温10小时；
(6)于2小时内提升搁板温度至-5℃并保温15小时；及
(7)在真空(例如极限真空)下在6小时内提升搁板温度至25℃并保温于25℃中干燥12小时。1.27、方法1.1-1.26中任意一种，其中，该组合物是以重量比例式(I)：蔗糖：葡甲胺＝1：5：0.9-1(如1：5：0.93)制得。例如，其中，该组合物于冻干前是以100mg式(I)、500mg蔗糖、80mg葡甲胺、133mg含10％葡甲胺的水溶液、并以注射用水(例如注射用灭菌水)补足至10mL制得。
还提供在有需要的患者(例如，人类)中治疗或控制由水通道蛋白介导的疾病或病症的方法(方法2)，如水不平衡疾病或病症及其他疾病，例如，
水肿，例如脑或脊髓水肿，例如脑水肿，例如头部外伤引起的脑水肿、缺血性中风、神经胶质瘤、脑膜炎、急性高山病、癫痫发作、感染、代谢紊乱、缺氧(包括全身缺氧和心脏骤停引起的缺氧)、水中毒、肝功能衰竭、肝性脑病、糖尿病酮症酸中毒、脓肿、子痫、克雅氏病、脑狼疮、微重力及/或辐射暴露，或侵入性中枢神经系统手术，例如神经外科、血管内凝块去除、脊髓穿刺、动脉瘤修复或深部脑刺激，或例如，脊髓外伤引起的脊髓水肿，例如脊髓压迫；或者视神经水肿，例如微重力和/或辐射暴露引起的视神经水肿；或者
视网膜水肿；或者
肺水肿；或者
低钠血症或体液滞留过多，例如由心力衰竭(HF)、肝硬化、肾病、抗利尿激素分泌不当综合征(SIADH)或不孕症治疗引起；或者
卵巢过度刺激综合征；或者
癫痫、视网膜缺血或与眼内压和/或组织水合异常相关的其他眼部疾病、心肌缺血、心肌缺血/再灌注损伤、心肌梗塞、心肌缺氧、充血性心力衰竭、败血症、视神经脊髓炎或胶质母细胞瘤；或者
纤维肌痛；或者
多发性硬化症；或者
偏头痛；或者
治疗或预防移植排斥、抑制移植生物材料的排斥或控制移植后的水肿；或者
为了在心脏手术期间保护心脏，
其中，所述方法包括向患者施用复溶的药物组合物，该组合物包含2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸(式(I))或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的溶剂化物，和葡甲胺。例如，其中，该方法包括向患者施用复溶的药物组合物，该组合物包含2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸(式(I))的药学上可接受的盐。例如，其中，该方法包括向患者施用从组合物1a、1b或1.1-1.43中的任意一个所复溶的溶液。
本发明进一步提供方法2如下：
2.1、方法2，其中，该疾病或病症是记载于美国专利第9,994,514、9,573,885、及9,949,991号以及美国专利公开号2018/0042873中任意一种。
2.2、方法2或2.1，其中，该疾病或病症为脑水肿。
2.3、方法2、2.1、或2.2中任意一种，其中，该疾病或病症为细胞毒性(或细胞性)脑水肿。
2.4、方法2.3，其中，该细胞毒性脑水肿是起因于中风(例如缺血性中风)、闭合性头部外伤、外伤性脑损伤或缺氧。
2.5、方法2.4，其中，该细胞毒性脑水肿是起因于缺血性中风。
2.6、方法2.4，其中，该细胞毒性脑水肿是起因于缺氧。
2.7、方法2.6，其中，该缺氧是起因于中风、心脏骤停、窒息或其他氧气供应或大脑血流中断。
2.8、方法2或2.1，其中，该疾病或病症是脊髓水肿。
2.9、方法2.8，其中，该脊髓水肿是起因于脊髓外伤(如脊髓压迫)。
2.10、方法2或2.1-2.9中的任意一种，其中，该复溶溶液是由组合物1a、1b或1.1-1.43中的任意一种复溶所获得。
进一步提供一种复溶药物组合物，其包含2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸(式(I))或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的溶剂化物及葡甲胺，其用于治疗本文内所提的任一疾病或病症的用途，例如，用于前述任一方法的用途，例如，用于方法2或2.1-2.10中任意一种的用途。例如，其中，该复溶药物组合物是获得自组合物1a、1b或1.1-1.43中的任意一个。例如，本发明进一步提供为包含2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸(式(I))的药学上可接受的盐的复溶药物组合物以用于治疗本文内所提的任意一疾病或病症的用途，例如用于前述任意一方法的用途，例如用于方法2或2.1-2.10中任意一种的用途。例如，其中，该复溶药物组合物是获得自组合物1a、1b或1.1-1.43中的任意一种。
进一步提供组合物1a、1b或1.1-1.43中任意一种于药剂的制备方法，例如包含2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸(式(I))或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的溶剂化物、及葡甲胺的复溶药物组合物的制备方法，以用于前述任一方法的用途，例如，用于方法2或2.1-2.10中任意一种的用途。例如，本发明进一步提供组合物1a、1b或1.1-1.43中任意一种于药剂的制备方法，例如包含2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸(式(I))的药学上可接受的盐的复溶药物组合物的制备方法，以用于前述任一方法的用途，例如用于方法2或2.1-2.10中任意一种。
具体实施方式
下面通过具体实施例进一步描述本发明，但所述的实施例仅用于举例说明本发明而不是限定本发明。
实施例1冻干组合物
表1：单位剂量产品的处方组成
取处方量60-70％的注射用水，在20℃左右温度加入处方量的葡甲胺、精氨酸、赖氨酸、或磷酸氢二钠/氢氧化钠，搅拌至溶解完全，加入处方量的式(I)化合物，搅拌至溶解完全。加入处方量的甘露醇，搅拌至完全溶解。
补水定容至处方量，继续搅拌20min，经过0.22μm过滤器除菌过滤后灌装、半压塞、冻干。
取上述样品进行含量、有关物质检查，并测定浊度值，检测方法如下：
(1)含量及有关物质检测：采用高效液相色谱法(HPLC)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Agilent Eclipse plusC18，150×4.6mm，3.5μm或效能相当的色谱柱)；以0.01mol/L乙酸铵溶液为流动相A，以乙腈为流动相B，进行梯度洗脱。
(2)澄清度：采用浊度仪进行检测(HACH型号：TU5200)，取本品溶液进行检测，与0.5号标准浊度液(浊度数值范围为1.6～2.2NTU)比较，如小于0.5号浊度标准液数值，则为澄清溶液。
(3)水分：采用卡尔费休水分测定仪，控制环境湿度为RH低于30％，取本品1瓶，称取总重；开盖后立即倒入水分仪进行测定，再称取空瓶重量，测定水分的结果。
结果见表2。
表2：表1处方冻干组合物稳定性
实施例2冻干组合物
表3：单位剂量产品的处方组成
成分 F5 F6 F7 F8
式(I)化合物 100mg 100mg 100mg 100mg
甘露醇 140mg 100mg 100mg 100mg
葡甲胺 42.7mg 99.0mg 132.6mg 186.5mg
注射用水 加至10ml 加至10ml 加至10ml 加至10ml
pH 7.5 9.0 9.5 9.5
取处方量60-70％的注射用水，在20℃左右温度加入处方量的葡甲胺，搅拌至溶解完全，加入处方量的式(I)化合物，搅拌至溶解完全。
补水定容至处方量，继续搅拌20min，经过0.22μm过滤器除菌过滤后灌装、半压塞、冻干。
取上述样品进行含量、有关物质检查，并测定浊度值，结果见表4。
表4：表3处方冻干组合物稳定性
实施例3冻干组合物
表5.单位剂量产品的处方组成
取处方量70-80％的注射用水，在20℃左右温度加入处方量的葡甲胺，搅拌至溶解完全，加入处方量的式(I)化合物，搅拌至溶解完全，再加入处方量的冻干赋形剂，搅拌至完全溶解。
上述溶液加入注射用水定容至处方量，继续搅拌20min，经过0.2μm过滤器除菌过滤后灌装、半压塞、冻干。
取上述样品进行含量、有关物质检查，并测定浊度值，结果见表6。
表6：表5处方冻干组合物稳定性
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实施例4冻干组合物
表7：单位剂量产品的处方组成
成分 处方量/瓶
式(I)化合物 100mg
蔗糖 500mg
葡甲胺 80mg
10％葡甲胺溶液 133mg
注射用水 加至10ml
取处方量80％的注射用水，在20℃左右温度加入处方量的葡甲胺，搅拌至溶解完全，加入处方量的式(I)化合物，搅拌至溶解完全，再加入处方量的蔗糖，搅拌至完全溶解。
上述溶液用10％葡甲胺溶液调节pH至8.5～9，补水定容至处方量，继续搅拌20min，经过0.2μm过滤器除菌过滤后灌装、半压塞、冻干。
冻干工艺：
预冻：设定搁板温度在4h降至-50℃，保温0.5h，然后将板层温度快速升至-15℃，保温2h，再将板层温度快速降至-50℃，保温4h，使样品完全冻结。开启真空泵抽真空，预抽真空低于0.2mbar，开始升华。
升华阶段：设置搁板温度在8h升温至-10℃，维持10h，再将搁板温度在2h升至-5℃，维持约15h。
解析干燥：极限抽真空，设置搁板温度在6h升温至25℃，继续25℃保温干燥约12h。
取上述样品进行含量、有关物质检查，并测定浊度值，结果见表8。
表8：表7处方冻干组合物稳定性
实施例5
表9
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表10.HP-β-CD与蔗糖配方稳定性比较
实施例6冻干组合物
表11：单位剂量产品的处方组成
组合物 配方量/瓶
式(I)化合物 100mg
蔗糖 500mg
葡甲胺 80mg
10％葡甲胺溶液 133mg
注射用水 加至10ml
表12：表11配方冻干组合物稳定性
保存条件 式(II)化合物含量％ 总杂质％ 水分(卡尔菲休)
0个月 0.025％ 0.025％ 0.8％
25℃±2℃,6个月 0.50％ 0.50％ 1.3％
2～8℃,6个月 0.088％ 0.088％ 1.3％
-20°±5℃,6个月 0.041％ 0.041％ 1.1％
实施例7
表13.
/>
*0.5浊度标准液浊度为1.6至2.2NTU，溶液低于此浊度即为澄清溶液。
实施例8
表14.
/>
/>
*0.5浊度标准液浊度为1.6至2.2NTU，溶液低于此浊度即为澄清溶液。
含组胺酸、精胺酸、及赖胺酸的冻干制剂在25℃下10天后变为混浊。
含叔丁醇的样品在冻干后变为混浊且复溶后pH值降低。
实施例9
复溶溶剂
表15.
溶剂 结果
注射用水 不符合ChP
葡萄糖注射液 与水溶液结果类似
果糖二磷酸钠注射液 不溶，果冻状
0.9％氯化钠注射液 符合ChP
氯化钾注射液 3批样品(1瓶含有≥3细毛)
乳酸林格氏液 与0.9％氯化钠注射液结果类似
醋酸林格氏液 与0.9％氯化钠注射液结果类似

Claims (20)

1.一种药物组合物，所述药物组合物包含2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸或其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的溶剂化物、和葡甲胺。
2.权利要求1所述的药物组合物，其中2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸与葡甲胺的重量比为1：0.2～4。
3.权利要求2所述的药物组合物，其中2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸与葡甲胺的重量比为1：0.4～2。
4.权利要求3所述的药物组合物，其中2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸与葡甲胺的重量比为1：0.6～1。
5.权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其中所述的药物组合物为注射用药物组合物，优选冻干药物组合物。
6.权利要求1-5任一项所述的药物组合物，其中，进一步包含冻干赋形剂。
7.权利要求6所述的药物组合物，其中所述冻干赋形剂选自蔗糖、乳糖、甘露醇、葡萄糖、海藻糖中的一种或几种的混合物。
8.权利要求7所述的药物组合物，其中所述冻干赋形剂选自蔗糖、乳糖、海藻糖中的一种或几种的混合物。
9.权利要求6-8任一项所述的药物组合物，其中2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸与冻干赋形剂的重量比为1:1～10，优选1:2.5-7.5，更有选1:5。
10.权利要求1-9任一项所述的药物组合物，其中，进一步包含pH调节剂。
11.权利要求10所述的药物组合物，其中，所述pH调节剂选自盐酸、氢氧化钠、枸橼酸、磷酸盐缓冲液中的一种或几种的混合物，优选自盐酸或枸橼酸。
12.权利要求1-11任一项所述的药物组合物，其中，pH为7.5～9.5，优选pH为8.0～9.0，更优选pH为约8.5。
13.一种药物组合物，所述药物组合物包含2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸或其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的溶剂化物、葡甲胺、冻干赋形剂和pH调节剂。
14.权利要求1-13任一项所述的药物组合物，其中，该药物组合物于室温下6个月后包含≤1％的N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺。
15.权利要求1-14任一项所述的药物组合物，其中，该组合物具有≤3％w/w的水。
16.权利要求1-13任一项所述药物组合物的制备方法，包括：
a)取处方量60％～90％的注射用水，降温至15℃～25℃，加入葡甲胺溶解至澄清，缓慢加入2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸或其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的溶剂化物；
b)可选地，加入其它组分；
c)补加注射用水至处方量；
d)可选地，过滤除菌，冷冻干燥步骤(c)制得的产品。
17.权利要求16所述的制备方法，其中，步骤(a)降温至20℃。
18.权利要求16或17所述的制备方法，其中，步骤(b)中其它组分选自冻干赋形剂、pH调节剂。
19.权利要求16-18中任一项所述的制备方法，其中，步骤(d)中冷冻干燥过程如下：(1)-50℃保温2～6h；
(2)升温至-20℃～-10℃，保温20～40h；(3)升温至20～30℃，保温10～30h。
20.权利要求19所述的制备方法，其中，步骤(3)中升温至25℃。
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