BR112014027983B1 - Uso de inibidores de aquaporina seletivos - Google Patents

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Abstract

USOS DE INIBIDORES DE AQUAPORINA SELETIVOS E MÉTODO PARA IDENTIFICAR INIBIDORES DE AQUAPORINA ESPECÍFICOS. A presente invenção se refere ao uso de inibidores de aquaporina seletivos, por exemplo, de aquaporina-4 ou aquaporina-2, por exemplo, determinados compostos de fenilbenzamida, para a profilaxia, tratamento e controle de condições mediadas por aquaporina, por exemplo, doenças de desequilíbrio hídrico, por exemplo, edema (particularmente, edema cerebral e da medula espinhal, por exemplo, após trauma ou acidente cerebrovascular isquêmico, assim como o edema associado à glioma, meningite, mal agudo de montanha, ataques epilépticos, infecções, distúrbios metabólicos, hipoxia, intoxicação por água, insuficiência hepática, encefalopatia hepática, cetoacidose diabética, abscesso, eclampsia, doença de Creutzfeldt-Jakob, e cerebrite lúpica, assim como edema decorrente de exposição à microgravidade e/ou radiação, assim como edema decorrente de procedimentos invasivos do sistema nervoso central, por exemplo, neurocirurgia, remoção de coágulo endovascular, punção lombar, reparação de aneurisma ou estimulação profunda do cérebro, assim como edema retínico), assim como hiponatremia e retenção excessiva de fluido, e doenças, tais como epilepsia, isquemia retínica e outras doenças dos olhos associadas a anormalidades em pressão intraocular e/ou hidratação de tecido, isquemia do miocárdio, isquemia do miocárdio/lesão de reperfusão, infarto do miocárdio, hipoxia do miocárdio, ataque cardíaco (...).

Description

[001]O assunto desse caso está relacionado ao pedido provisório no. US 61/644.268, depositado em 8 de maio de 2012, pedido provisório no. US 61/651.778, depositado em 25 de maio de 2012 e pedido provisório no. US 61/799.606, depositado em 15 de março de 2013, sendo que os conteúdos de cada um dos quais estão aqui incorporados a título de referência.
CAMPO DA TÉCNICA
[002]A presente invenção refere-se ao uso de inibidores de aquaporina seletivos, por exemplo, de aquaporina-4 ou aquaporina-2, por exemplo, determinados compostos de fenilbenzamida, para a profilaxia, tratamento e controle de condições mediadas por aquaporina, por exemplo, doenças de desequilíbrio hídrico, por exemplo, edema (particularmente, edema cerebral e da medula espinhal, por exemplo, após trauma ou acidente cerebrovascular isquêmico, assim como o edema associado à glioma, meningite, mal agudo de montanha, ataques epilépticos, infecções, distúrbios metabólicos, hipoxia, intoxicação por água, insuficiência hepática, encefalopatia hepática, cetoacidose diabética, abscesso, eclampsia, doença de Creutzfeldt-Jakob e cerebrite lúpica, assim como edema decorrente de microgravidade e/ou exposição à radiação, assim como edema decorrente de procedimentos invasivos do sistema nervoso central, por exemplo, neurocirurgia, remoção de coágulo endovascular, punção lombar, reparação de aneurisma ou estimulação profunda do cérebro, assim como edema retínico), assim como hiponatremia e retenção excessiva de fluido, e doenças, tais como epilepsia, isquemia retínica e outras doenças dos olhos associadas a anormalidades em pressão intraocular e/ou hidratação de tecido, isquemia do miocárdio, isquemia do miocárdio/lesão de reperfusão, infarto do miocárdio, hipoxia do miocárdio, ataque cardíaco congestivo, sepse e neuromielite óptica, assim como enxaquecas, assim como a novos ensaios para identificar inibidores de aquaporina.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[003]As aquaporinas são proteínas de membrana celular que agem como canais de água molecular para mediar o fluxo de água para dentro e para fora das células. Embora exista certo grau de difusão passiva ou osmose de água através de membranas celulares, o transporte rápido e seletivo de água para dentro e para fora de células envolve aquaporinas. Esses canais de água conduzem seletivamente as moléculas de água para dentro e para fora da célula, enquanto que bloqueia a passagem de íons e outros solutos, preservando, assim, o potencial de membrana da célula. As aquaporinas são encontradas virtualmente em todas as formas de vida, a partir de bactérias a plantas e a animais. Em seres humanos, são encontradas em células por todo o corpo.
[004]O edema cerebral (EC) é um principal contribuinte para danos de acidente vascular cerebral, à medida que pode resultar em pressão intracerebral aumentada (ICP), uma diminuição correspondente em perfusão cerebral, e dano cerebral potencialmente permanente ou fatal. O edema também contribui para danos no SNC em, por exemplo, lesão traumática da medula espinhal e cerebral, glioma, meningite, mal agudo de montanha, ataques epilépticos, infecções, distúrbios metabólicos, hipoxia, intoxicação por água, insuficiência hepática, encefalopatia hepática, cetoacidose diabética, abscesso, eclampsia, doença de Creutzfeldt-Jakob, e cerebrite lúpica. Os pacientes que sobrevivem ao período de ICP máxima, usualmente os três dias após um acidente vascular cerebral ou lesão cerebral traumática, devem provavelmente sobreviver. Infelizmente, somente algumas opções de tratamento estão disponíveis para EC, e essas são de eficácia limitada.
[005]A hiponatremia, caracterizada por níveis séricos de sódio < 135 mM, é a forma mais comum de desequilíbrio de eletrólito com os hospitais por toda nação relatando uma incidência de 15 a 20%. A retenção de fluido associada é sintomática de insuficiência cardíaca (HF), cirrose hepática, distúrbio nefrótico, e síndrome de secreção de hormônio antidiurético inadequada (SIADH). Diversos diuréticos são usados para tratar a congestão associada a HF. Mediante a inibição do cotransportador de Na/K/Cl na alça de Henle ascendente espessa, os diuréticos da alça causam natriurese por meio da diminuição da reabsorção de Na+ e Cl- a partir da urina. Uma terapia alternativa para hiponatremia é o uso de antagonistas de receptor de vasopressina, os quais inibem a reabsorção de água mediante a inibição do tráfego induzido por vasopressina de AQP2. Infelizmente, tanto os diuréticos da alça como os antagonistas de receptor de vasopressina agem indiretamente em direção a um resultado fisiológico desejado. Um fármaco ideal iria bloquear a reabsorção de água diretamente, minimizando, desse modo, os efeitos colaterais potenciais causados por efetores a montante, mas nenhum tal fármaco é conhecido atualmente.
[006]A epilepsia é um distúrbio cerebral caracterizado por convulsões recorrentes. As convulsões ocorrem devido à atividade do cérebro perturbada que resulta em algum grau de disfunção cerebral temporária. As convulsões podem causar agitação incontrolável e perda de consciência, mas, de forma mais comum, um indivíduo que experimente uma convulsão para de se mover ou não tem conhecimento do que está acontecendo. Os anticonvulsantes podem ser usados para tratar epilepsia, no entanto, os anticonvulsantes não são eficazes para todas as pessoas com epilepsia.
[007]A isquemia é uma condição caracterizada por uma interrupção ou suprimento inadequado de sangue para os tecidos. A isquemia retínica ocorre devido a um suprimento deficiente de sangue para a retina. A oclusão vascular, glaucoma e retinopatia diabética estão associadas à isquemia retínica e podem produzir edema retínico e morte de célula ganglionar que conduzem à deficiência visual e cegueira. AQP4 é expressada nas células de Müller na retina. Devido ao tratamento relativamente ineficaz, a isquemia retínica permanece uma causa comum de deficiência visual e cegueira.
[008]A isquemia do miocárdio é uma condição causada por um bloqueio ou constrição de uma ou mais artérias coronárias, tal como pode ocorrer com a ruptura ou oclusão da placa aterosclerótica. O infarto do miocárdio, um ataque cardíaco, ocorre quando a isquemia do miocárdio excede um limiar crítico e sobrepuja os mecanismos de reparação celular do miocárdio projetados para manter a função de operação normal e a homeostase. O infarto do miocárdio continua sendo uma causa principal de morbidez e mortalidade no mundo todo. Os compostos eficazes no tratamento de isquemia do miocárdio, isquemia do miocárdio/lesão de reperfusão, infarto do miocárdio e ataque cardíaco congestivo seriam produtos farmacêuticos úteis.
[009]Os compostos de fenilbenzamida são conhecidos como produtos farmacêuticos. As fenilbenzamidas incluem compostos, tais como niclosamida (5- cloro-N-(2-cloro-4-nitrofenil)-2-hidroxibenzamida), um agente anti-helmíntico usado para tratar tênias, mas não são conhecidos por terem qualquer efeito sobre aquaporinas. A publicação de patente U.S. no. US 2010/0274051 A1 (cujos conteúdos estão aqui incorporados a título de referência) descreve determinadas fenilbenzamidas como sendo úteis para inibir NF-KB através da inibição seletiva de IKK-β, enquanto que o documento sob o no. US 7.626.042 (também aqui incorporado a título de referência) revela derivados de O-acila de tais compostos, enquanto que o documento sob o no. US 7.700.655 (também aqui incorporado a título de referência) descreve determinadas fenilbenzamidas como sendo úteis para tratar doenças alérgicas. Esses pedidos de patente, no entanto, não revelam qualquer coisa sobre edema cerebral ou desequilíbrio hídrico (aquarese) ou aquaporinas.
[010]Em um documento de 2004, um grupo supostamente investigou a eficácia de N-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-5-cloro-2-hidroxi-benzamida no bloqueio da fosforilação de IKB em um modelo de isquemia do miocárdio/lesão de reperfusão de rato. Onai, Y. et al., “Inhibition of IKB Phosphorylation in Cardiomyocites Attenuates Myocardial Ischemia/Reperfusion Injury”, Cardiovascular Research, 2004, 63, 51 a 59. O grupo relatou alguma atividade. No entanto, subsequentemente, o efeito da atividade não poderia ser confirmado e, consequentemente, N-(3,5-Bis-trifluorometil- fenil)-5-cloro-2-hidroxi-benzamida não foi aplicado para essa indicação em seres humanos.
[011]Antes dessa invenção, não houveram inibidores específicos validados e conhecidos de aquaporinas, por exemplo, AQP4 ou AQP2. Determinados fármacos antiepiléticos ou de sulfonamida (por exemplo, acetilsulfanilamida, acetazolamida, 6- etoxi-benzotiazol-2-sulfonamida, topiramato, zonisamida, fenitoina, lamotrigina e sumatriptano) foram, em certo momento, relatados como possíveis inibidores de AQP4, mas isso posteriormente demonstrou-se ser incorreto. Yang, et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry (2008) 16: 7489 a 7493. Nenhum inibidor direto de AQP2 tem sido relatado. A pesquisa por inibidores de aquaporina terapeuticamente úteis tem sido dificultada por uma falta de ensaios de triagem de alta taxa de rendimento eficazes, assim como por uma falta de inibidores altamente seletivos para desenvolver e validar os ensaios e para servir como controles positivos ou competidores de ligação.
[012]Existe uma grande necessidade por abordagens aperfeiçoadas para o tratamento e controle de doenças de desequilíbrio hídrico, tais como edema, por exemplo, edema cerebral, e retenção de água e hiponatremia, assim como doenças, tais como epilepsia, isquemia retínica, isquemia do miocárdio, isquemia do miocárdio/lesão de reperfusão, infarto do miocárdio, hipoxia do miocárdio, ataque cardíaco congestivo, sepse, e neuromielite óptica, assim como enxaquecas.
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[013]A invenção fornece o uso de inibidores de aquaporina seletivos, por exemplo, de aquaporina-4 ou aquaporina-2, para a profilaxia, tratamento e controle de condições mediadas por aquaporina, por exemplo, doenças de desequilíbrio hídrico, por exemplo, edema (particularmente edema cerebral e da medula espinhal, por exemplo, após trauma ou acidente cerebrovascular isquêmico, assim como o edema associado à glioma, meningite, mal agudo de montanha, ataques epilépticos, infecções, distúrbios metabólicos, intoxicação por água, insuficiência hepática, encefalopatia hepática, cetoacidose diabética, abscesso, eclampsia, doença de Creutzfeldt-Jakob, e cerebrite lúpica, assim como o edema decorrente de microgravidade e/ou exposição à radiação, assim como edema decorrente de procedimentos invasivos do sistema nervoso central, por exemplo, neurocirurgia, remoção de coágulo endovascular, punção lombar, reparação de aneurisma, ou estimulação profunda do cérebro, assim como edema retínico, assim como edema cerebral decorrente de parada cardíaca, por exemplo, relacionado ao desenvolvimento da acidose metabólica (por exemplo, acidose láctica) devido à hipoxia antes do período de resuscitação), assim como hiponatremia e retenção excessiva de fluido, assim como doenças, tais como, epilepsia, isquemia retínica e outras doenças dos olhos associadas a anormalidades em pressão intraocular ou hidratação de tecido, isquemia do miocárdio, isquemia do miocárdio/lesão de reperfusão, infarto do miocárdio, hipoxia do miocárdio, ataque cardíaco congestivo, sepse, e neuromielite óptica, assim como enxaquecas.
[014]A invenção fornece, adicionalmente, o uso de determinadas fenilbenzamidas para inibir aquaporinas, particularmente, AQP4 e AQP2.
[015]A invenção fornece, inter alia, métodos de tratar ou controlar uma doença ou condição mediada por uma aquaporina, por exemplo, doenças ou condições de desequilíbrio hídrico e outras doenças, por exemplo,edema cerebral ou da medula espinhal, por exemplo, edema cerebral, por exemplo, edema cerebral decorrente de traumatismo craniano, acidente cerebrovascular isquêmico, glioma, meningite, mal agudo de montanha, ataques epilépticos, infecções, distúrbios metabólicos, hipoxia (que inclui hipoxia sistêmica geral e hipoxia devido à parada cardíaca), intoxicação por água, insuficiência hepática, encefalopatia hepática, cetoacidose diabética, abscesso, eclampsia, doença de Creutzfeldt-Jakob, cerebrite lúpica ou procedimentos invasivos do sistema nervoso central, por exemplo, neurocirurgia, remoção de coágulo endovascular, punção lombar, reparação de aneurisma, ou estimulação profunda do cérebro ou, por exemplo, edema da medula espinhal decorrente de trauma da medula espinhal, por exemplo, compressão da medula espinhal; ou edema cerebral e/ou nervo óptico decorrente de microgravidade e/ou exposição à radiação; ou edema retínico; ou hiponatremia ou retenção de fluido excessiva, por exemplo, decorrente de insuficiência cardíaca (HF), cirrose hepática, distúrbio nefrótico, ou síndrome de secreção de hormônio antidiurético inadequada (SIADH); ou epilepsia, isquemia retínica ou outras doenças dos olhos associadas a anormalidades em pressão intraocular e/ou hidratação de tecido, isquemia do miocárdio, isquemia do miocárdio/lesão de reperfusão, infarto do miocárdio, hipoxia do miocárdio, ataque cardíaco congestivo, sepse ou neuromielite óptica; ou enxaquecas, que compreende administrar, a um paciente que necessite desse tratamento, uma quantidade eficaz de um inibidor de aquaporina, por exemplo, um inibidor de AQP2 ou AQP4, por exemplo, uma fenilbenzamida, por exemplo, niclosamida ou um composto da fórmula (I), conforme descrito no documento sob o no. US 2010/0274051 A1 ou US 7.700.655, por exemplo, um composto das fórmulas gerais (I), (I-1), (I-2), (I-3) e (I-4), conforme apresentado no presente documento, por exemplo, selecionado a partir dos Compostos nos. 1 a 223, conforme apresentado no documento sob o no. US 2010/0274051 ou Compostos nos. 301 a 555, conforme apresentado no documento sob o no. US 7.700.655, ou um composto da fórmula (I), conforme descrito no documento sob o no. US 7.626.042, por exemplo, selecionado a partir dos Compostos nos. 1 a 151, conforme apresentado no presente documento; por exemplo, um composto da fórmula 1a:
Figure img0001
em que R1, R2, R3, R4, e R5 são selecionados a partir de H, halo, alquila C1-4 halogenada (por exemplo, trifluorometila), e ciano; e R6 é selecionado a partir de H e grupos acila fisiologicamente hidrolisáveis e aceitáveis, em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre.
[016]A invenção fornece, adicionalmente, ensaios de alta taxa de rendimento para identificação de aquaporinas específicas, que compreendem medir a resposta de uma resposta de uma população de célula que expressa aquaporina versus uma população de célula de controle a uma solução hipertônica ou hipotônica na presença ou ausência de um composto de teste.
[017]A invenção fornece, adicionalmente, um composto da formula
Figure img0002
[018]As áreas adicionais de aplicabilidade da presente invenção se tornarão evidentes a partir da descrição detalhada fornecida mais adiante nesse documento. Deve-se compreender que a descrição detalhada e os exemplos específicos, embora indiquem a modalidade preferida da invenção, são destinados para propósitos de ilustração somente e não se destinam a limitar o escopo da invenção.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[019]A presente invenção será mais bem compreendida a partir da descrição detalhada e dos desenhos em anexo, em que:
[020]A Figura 1 descreve os resultados do ensaio de mudança de volume de célula mediada por aquaporina-4 (Figura 1A) e aquaporina-2 (Figura 1B), e o efeito inibitório do Composto 3 (composto da fórmula 1a, em que R1, R3 e R5 são, cada um, cloro, e R2, R4 e R6 são H) contra essas aquaporinas.
[021]A Figura 2 descreve a especificidade do Composto 3 em direção a AQP-1, AQP-2, AQP-4-M1, AQP-4-M23 e AQP-5.
[022]A Figura 3 descreve um ensaio do estilo Hummel-Dryer para o Composto 4 marcado com [3H] (composto da fórmula 1a, em que R1, R3 e R5 são, cada um, trifluorometila, e R2, R4 e R6 são H) que se liga a AQP4b purificada.
[023]A Figura 4 descreve as curvas de sobrevivência por cento para o modelo de camundongo de toxicidade por água com o uso de 0,76 mg/kg de Composto 1 (composto da fórmula 1a, em que R1 é cloro, R3 e R5 são, cada um, trifluorometila, e R2, R4 e R6 são H).
[024]A Figura 5 descreve a inibição da formação de edema cerebral em um modelo de camundongo de toxicidade por água determinada pelo teor de água no cérebro com o uso do Composto 1.
[025]A Figura 6 descreve a inibição da formação de edema cerebral pelo Composto 1 no modelo de camundongo de toxicidade por água por meio da análise de volume cerebral por MRI, com n=14 camundongos/tratamento. Um curso do tempo da formação de edema é mostrado comparando-se nenhum fármaco versus Composto 1 em 0,76 mg/kg. O primeiro ponto no tempo em 5,67 min. coincide com a fatia de varredura no meio do cérebro durante a primeira varredura pós-injeção. Outros pontos no tempo são colocados de uma maneira similar. Os dados são ajustados a uma equação exponencial única:V/V0 = Vi + dVmax(1-e(-kt)); em que V/V0 = volume de cérebro relativo, Vi = volume de cérebro relativo inicial, dVmax = mudança máxima em volume de cérebro relativo, k = constante de taxa de primeira ordem (min.-1), e t = tempo em minutos.
[026]A Figura 7 descreve o ensaio de fluorescência da calceína usado para a triagem de alta taxa de rendimento.
[027]A Figura 8 descreve a validação de acerto com o uso do ensaio de aquaporina por rompimento de célula; a inserção mostra a estrutura do Composto 3.
[028]A Figura 9 descreve a redução em pressão intracraniana (ICP) no modelo de camundongo de toxicidade por água com o Composto 1 em 0,76 mg/kg.
[029]A Figura 10 descreve níveis plasmáticos e séricos de Composto 1 convertido a partir do Composto 5 (composto da fórmula 1a, em que R1 é cloro, R3 e R5 são, cada um, trifluorometila, R2 e R4 são H, e R6 é P(=O)(O)2 na forma de sal dissódico).
[030]A Figura 11 descreve o modelo de oclusão de artéria média de camundongo (MCAo) de acidente cerebrovascular isquêmico.
[031]A Figura 12 descreve a mudança relativa em volume cerebral hemisférico no modelo de oclusão de artéria média de camundongo (MCAo).
[032]A Figura 13 descreve o resultado neurológico após MCAo em camundongos tratados com solução salina (nenhum fármaco, •) ou Composto 5 (o).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[033]A seguinte descrição das modalidades preferidas é somente exemplificadora de natureza e é, de forma alguma, destinada a limitar a invenção, sua application ou usos.
[034]A expressão de Aquaporina-4 (AQP4) é regulada de forma ascendente em modelos de animal de trauma, acidente vascular cerebral e intoxicação por água, assim como em torno de tumores cerebrais malignos humanos. A aquaporina-4 (AQP4) tem sido mostrada por desempenhar um papel crítico no desenvolvimento de edema da medula espinhal e cerebral. AQP4 fornece a via primária para o movimento de água através da BBB e glia limitans. Os camundongos knockout de AQP4, sem o gene de APQ4, têm aperfeiçoado a sobrevivência e comparação com os camundongos do tipo selvagem em modelos de acidente cerebrovascular isquêmico, toxicidade por água, meningite bacteriana, e compressão da medula espinhal.
[035]O edema cerebral (EC) é geralmente dividido em 2 categorias principais: vasogênico e citotóxico. O edema cerebral vasogênico pode ocorrer quando uma ruptura na barreira de sangue-cérebro (BBB) permite que a água e solutos se difundam no cérebro. Tem sido relatado que os camundongos de AQP4- nula têm edema cerebral aumentado em um modelo de hemorragia subaracanoide, sugerindo que AQP4 pode ser exigida para a liberação de água coletada no espaço intercelular. Em contrapartida, o edema cerebral citotóxico pode ser iniciado pela isquemia, o qual resulta em osmolalidade plasmática reduzida em vez de uma BBB rompida. A isquemia pode diminuir os níveis de ATP, o qual se acredita que retarde a bomba Na-K ATPase, resultando em uma absorção de Na+ e Cl- através de vias de vazamento. O efeito líquido pode ser um desequilíbrio osmótico celular, atraindo a H2O para as células- astrócitos mais do que neurônios - e conduzindo a ICP aumentado. Os modelos de camundongo para acidente cerebrovascular isquêmico, toxicidade por água, meningite bacteriana, e compressão da medula espinhal se incluem nessa categoria. Nesses modelos, os camundongos de AQP4-nula têm EC reduzido apontando para AQP4 como a via central para o movimento de água no cérebro durante a formação de EC citotóxico. No entanto, os edemas citotóxico e vasogênico não são categorias claramente divididas; uma lesão que inicialmente causa edema citotóxico pode ser seguida posteriormente, por exemplo, dentro das próximas horas a dias, de edema vasogênico. Isso pode sugerir diferentes tratamentos para edema cerebral em diferentes momentos.
[036]Tem sido relatado que a propensão a ataques epilépticos está relacionada ao volume do espaço celular e extracelular relativo (ECS). A hiperexcitabilidade e atividade epileptiforme aumentada resulta a partir da exposição hipotônica que diminui o volume de ECS, enquanto que a atividade epileptiforme atenuada resulta a partir do meio hiperosmolar. A furosemida, que bloqueia o inchaço celular induzido por convulsão, tem sido relatado inibir a atividade epileptiforme in vitro e in vivo. Os camundongos knockout de AQP4 foram relatados por terem suscetibilidade de convulsão ao pentilenotetrazol convulsante e um limiar de convulsão eletrográfico maior quando as convulsões foram induzidas por estimulação elétrica no hipocampo. Também foi relatado que os camundongos knockout de AQP4 tinham convulsões provocadas por estimulação hipocampal mais prolongadas em comparação com os camundongos do tipo selvagem.
[037]AQP4 é expressa nas células Müller na retina. Os estudos têm envolvido as células Müller na patogênese de lesão retinal após isquemia. Tem sido relatado que a deleção de AQP4 em camundongos conferiu a preservação significante da arquitetura e função retinal após a isquemia retínica.
[038]AQP4 é supostamente encontrada em corações de mamíferos. Tem sido relatado que a expressão de AQP4 no coração humano está presente tanto no nível de mRNA como no nível de proteína. A água se acumula no miocárdio como consequência da isquemia, quando o tecido isquêmico se torna hiperosmolar e atrai água a partir do lúmen capilar. A água é transportada para as células do miocárdio, por exemplo, em cardiomiócitos. A reperfusão libera sangue normo-osmolar para as células hiperosmolares, o qual conduz ao inchaço celular adicional, que pode até envolver células fora da área de risco. Essa acumulação de água conduz a uma depressão considerável da função cardíaca, e agrava os efeitos de escassez no suprimento de oxigênio e nutrientes. A isquemia do miocárdio/lesão de reperfusão se refere ao dano causado por isquemia seguido de reperfusão no coração. Tem sido relatado que os camundongos knockout de AQP4 tinham tamanho de infarto reduzido tanto após isquemia-reperfusão ex vivo como após isquemia in vivo sem reperfusão. Concluiu-se que o genótipo knockout de AQP4 conferiu tolerância à lesão isquêmica.
[039]A neuromielite óptica (NMO) é uma doença desmielinizante neuroinflamatória que afeta principalmente o nervo óptico e medula espinhal. Uma característica de NMO é a presença de anticorpos séricos direcionados contra epítopos extracelulares em AQP4. Tem sido relatado que a maioria, se não todos, dos pacientes de NMO são soropositivos para autoanticorpos de AQP4 (NMO-IgG). Acredita-se que NMO-IgG que se liga a AQP4 em astrócitos inicia uma cascata inflamatória e a neuroinflamação consequente e perda de mielina produzem déficits neurológicos. O bloqueio da ligação daqueles anticorpos a AQP4 poderia evitar a iniciação da cascata inflamatória.
[040]Em uma modalidade, a invenção fornece métodos de tratamento de edema mediada por aquaporina, por exemplo, AQP4, em que o edema é decorrente de hipoxia, por exemplo, hipoxia sistêmica geral, por exemplo, hipoxia causada por uma interrupção de perfusão sanguínea, por exemplo, em que o edema é edema cerebral decorrente de hipoxia causada por parada cardíaca, acidente vascular cerebral ou outra interrupção de perfusão sanguínea para cérebro, ou em que o edema é edema cardíaco decorrente de isquemia cardíaca ou outra interrupção de fluxo sanguíneo para o coração. A hipoxia pode conduzir ao desenvolvimento de acidose metabólica (por exemplo, acidose láctica), a qual, por sua vez, conduz ao edema, e o próprio edema pode, então, reduzir, a perfusão sanguínea, conduzindo à morte celular e resultados insatisfatórios, particularmente, em tecidos onde o inchaço é fisicamente limitado, por exemplo, dentro do crânio ou dentro do pericárdio. Acredita-se que essa hipoxia seja porque, por exemplo, os pacientes que têm sido salvos de parada cardíaca podem exibir subsequentemente edema cerebral, assim como dano ao tecido cardíaco. O bloqueio de canais de aquaporina, por exemplo, AQP4, por exemplo, por meio da administração de um composto de inibição de aquaporina, conforme descrito no presente documento, inibe ou controle esse edema, limitando, assim, o dano adicional para o tecido afetado.
[041]A aquaporina-2 (AQP2) é a via primária do movimento de água no duto coletor no rim. O bloqueio desse canal de água reduziria a reabsorção de água sem incidir desequilíbrios de eletrólito ou interferir com a sinalização mediada por receptor de vasopressina. A evidência que um bloqueador de AQP2 não produziria desequilíbrios de eletrólito, e, ao contrário, seria um tratamento eficaz para hiponatremia, surge de pacientes com diabetes insípido que são desprovidos de AQP2 funcional. Exibem aquarese crônica, mas - se a hidratação normal for mantida - não demonstram qualquer outra consequência de sua perda em longo prazo da função de AQP2.
[042]A invenção fornece, desse modo, o uso de inibidores de aquaporina no controle de doenças ou condições de desequilíbrio hídrico, que inclui edema, particularmente, edema cerebral e da medula espinhal, por exemplo, após trauma ou acidente cerebrovascular isquêmico, assim como o edema associado à glioma, meningite, mal agudo de montanha, ataques epilépticos, infecções, distúrbios metabólicos, hipoxia, intoxicação por água, insuficiência hepática, encefalopatia hepática, hipoxia, e cetoacidose diabética mediante a inibição da absorção de água através da BBB, e também úteis no tratamento e controle de hiponatremia e retenção de fluido excessiva, mediante a inibição da absorção de água nos rins. Essa invenção também fornece o uso de inibidores de aquaporina no controle de doenças ou condições que incluem epilepsia, isquemia retínica e outras doenças dos olhos associadas a anormalidades em pressão intraocular e/ou hidratação de tecido, isquemia do miocárdio, isquemia do miocárdio/lesão de reperfusão, infarto do miocárdio, hipoxia do miocárdio, ataque cardíaco congestivo, sepse, neuromielite óptica e enxaquecas.
[043]Em uma modalidade, a invenção fornece um método (Método 1) de tratar ou controlar uma doença ou condição mediada por uma aquaporina que compreende administrar, a um paciente que necessite desse tratamento, uma quantidade eficaz de um composto de fenilbenzamida, por exemplo, uma quantidade eficaz de niclosamida (5-cloro-N-(2-cloro-4-nitrofenil)-2-hidroxibenzamida) ou um composto da Fórmula I:
Figure img0003
em que X representa um grupo de conexão cujo número de átomos na cadeia principal é 2 a 5 (o dito grupo de conexão pode ser substituído), A representa um átomo de hidrogênio ou um grupo acila que pode ser substituído, ou um grupo alquila C1 a C6 que pode ser substituído, ou A pode se ligar ao grupo de conexão X para formar uma estrutura cíclica que pode ser substituída, E representa um grupo arila que pode ser substituído ou um grupo heteroarila que pode ser substituído, anel Z representa um areno que pode ter um ou mais substituintes em adição ao grupo representado pela fórmula —O-A, em que A tem o mesmo significado que aquele definido acima, e o grupo representado pela fórmula —X-E, em que cada um dentre X e E tem o mesmo significado que aquele definido acima, ou um heteroareno que pode ter um ou mais substituintes em adição ao grupo representado pela fórmula — O-A, em que A tem o mesmo significado que aquele definido acima, e o grupo representado pela fórmula —X-E, em que cada um dentre X e E tem o mesmo significado que aquele definido acima; na forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre, que inclui as formas de solvato ou hidrato; por exemplo 1.1. Método 1, em que o composto da Fórmula I é selecionado a partir dos compostos da fórmula (I), conforme descritos no documento sob o no. US 2010/0274051 A1 ou US 7.700.655, por exemplo, um composto das fórmulas gerais (I), (I-1), (I-2), (I-3) e (I-4), conforme apresentado no presente documento, por exemplo, selecionados a partir dos Compostos nos. 1 a 223, conforme apresentado no documento sob o no. US 2010/0274051 ou Compostos nos. 301 a 555, conforme apresentado no documento sob o no. US 7,700,655. 1.2. Método 1.1, em que o composto da Fórmula I é selecionado a partir das formas de sal farmaceuticamente aceitáveis ou livres de: N-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-5-fluoro-2-hidroxibenzamida, N-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-5-ciano-2-hidroxibenzamida, N-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-hidroxi-5-(trifluorometil)benzamida, N-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-hidroxi-5-(1,1,2,2,2- pentafluoroetil)benzamida, N-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-5-(2,2-dicianoeten-1-il)-2-hidroxibenzamida, N-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-5-etinil-2-hidroxibenzamida, N-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-hidroxi-5-(feniletinil)benzamida, N-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-hidroxi-5-[(trimetilsilil)etinil]benzamida, N-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-4-hidroxibifenil-3-carboxamida, N-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-hidroxi-5-(3-tienil)benzamida, N-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-hidroxi-5-(1-pirrolil)benzamida, N-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-hidroxi-5-(2-metiltiazol-4-il)benzamida, N-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-hidroxi-5-(2-piridil)benzamida, N-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-5-dimetilsulfamoil-2-hidroxibenzamida, N-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-hidroxi-5-(pirrol-1-sulfonil)benzamida, N-[2,5-bis(trifluorometil)fenil]-5-cloro-2-hidroxibenzamida, N-(2,5-bis(trifluorometil)fenil-5-bromo-2-hidroxibenzamida, 2-acetoxi-N-[2,5-bis(trifluorometil)fenil]-5-clorobenzamida, 2-acetoxi-N-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-5-clorobenzamida, 5-cloro-N-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-2-hidroxibenzamida, 5-cloro-N-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-2-hidroxibenzamida, 5-cloro-N-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-2-hidroxibenzamida, 5-bromo-N-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-2-hidroxibenzamida, 2-acetoxi-5-cloro-N-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]benzamida, 5-cloro-N-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-2-hidroxibenzamida, 5-bromo-N-[3-bromo-5-(trifluorometil)fenil]-2-hidroxibenzamida, 5-cloro-N-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-2-hidroxibenzamida, 5-cloro-N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-2-hidroxibenzamida, 5-bromo-N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-2-hidroxibenzamida, 5-cloro-2-hidroxi-N-[2-nitro-5-(trifluorometil)fenil]benzamida, 5-bromo-N-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-2-hidroxibenzamida, 5-cloro-2-hidroxi-N-[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]benzamida, 5-cloro-2-hidroxi-N-[2-metil-5-(trifluorometil)fenil]benzamida, 2-hidroxi-5-metil-N-[2-metil-5-(trifluorometil)fenil]benzamida, 5-cloro-2-hidroxi-N-[4-metil-3-(trifluorometil)fenil]benzamida, 2-hidroxi-5-metil-N-[4-metil-3-(trifluorometil)fenil]benzamida, 5-bromo-2-hidroxi-N-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]benzamida, 5-cloro-2-hidroxi-N-[2-metoxi-5-trifluorometil)fenil]benzamida, 5-bromo-2-hidroxi-N-[3-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]benzamida, 5-cloro-2-hidroxi-N-[4-metoxi-3-(trifluorometil)fenil]benzamida, 5-cloro-2-hidroxi-N-[2-metilsulfanil-5-(trifluorometil)fenil]benzamida, 5-cloro-2-hidroxi-N-[2-(1-pirrolidino)-5-(trifluorometil)fenil]benzamida, 5-cloro-2-hidroxi-N-[2"-morfolino-5-(trifluorometil)fenil]benzamida, 5-bromo-N-[5-bromo-4-(trifluorometil)tiazol-2-il]-2-hidroxibenzamida, 5-cloro-N-{5-ciano-4-[(1,1-dimetil)etil]tiazol-2-il}-2-hidroxibenzamida, 5-bromo-N-{5-ciano-4-[(1,1-dimetil)etil]tiazol-2-il}-2-hidroxibenzamida, éster etílico do ácido 2-(5-bromo-2-hidroxibenzoil)amino-4 (trifluorometil)tiazol-5-carboxílico. 1.3. Método 1, em que A é acila C1-4 (por exemplo, acetila). 1.4. Método 1, em que o composto é um composto da fórmula I, conforme descrito no documento sob o no. US 7.626.042, por exemplo, da fórmula I-1, por exemplo, qualquer um dentre os Compostos nos. 1 a 151, conforme descrito no documento sob o no. US 7.626.042. 1.5. Método 1.4, em que A é acila C1-4 (por exemplo, acetila). 1.6. Método 1, em que A é o resíduo de um aminoácido. 1.7. Método 1, em que A é um grupo carbonila de anel heterocíclico não aromático com 5 a 6 membros, por exemplo, um grupo carbonila de anel heterocíclico não aromático com 5 a 6 membros que compreende ao menos um átomo de nitrogênio como átomos constituintes de anel (átomos de formação de anel) do dito anel heterocíclico e se liga ao grupo carbonila no átomo de nitrogênio, por exemplo, em que o dito anel heterocíclico não aromático com 5 a 6 membros é selecionado a partir do grupo 1-pirrolidinila, grupo piperidino, grupo morfolino e grupo 1-piperazinila, e o dito anel heterocíclico pode ser substituído por um ou mais substituintes, por exemplo, independentemente selecionados a partir de um grupo alquila, um grupo alquil-oxi-carbonila, e um grupo carbóxi; por exemplo, em que A é (morfolin-4-il)carbonila. 1.8. Método 1, em que Aé um grupo carbomoila N,N-di-substituído, em que dois substituintes do dito grupo carbamoila podem combinar um com o outro, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos se ligam, para formar um grupo heterocíclico contendo nitrogênio que pode ser substituído. 1.9. Método 1, em que Aé (morfolin-4-il)carbonila. 1.10. Método 1, em que A é um grupo fosfono, o qual pode ser substituído, por exemplo, dibenzil fosfono, ou não substituído. 1.11. Método 1, em que o composto da Fórmula I é um composto da fórmula 1a:
Figure img0004
em que R1, R2, R3, R4, e R5 são selecionados a partir de H, halo, alquila C1-4 halogenada (por exemplo, trifluorometila), e ciano; e R6 é selecionado a partir de H e acila fisiologicamente hidrolisável e aceitável, por exemplo, em que R6 é A, conforme definido anteriormente em qualquer um dos Métodos 1 a 1.9; em forma de sal farmaceuticamente aceitável e livre. 1.12. Método 1.11, em que o composto da Fórmula I é um composto da fórmula 1a, em que R1 é selecionado a partir de trifluorometila, cloro, fluoro e bromo; R3 e R5 são iguais ou diferentes e selecionados a partir de trifluorometila, cloro, fluoro e bromo; e R2 e R4 são ambos H. 1.13. Método 1.12, em que o composto da Fórmula I é um composto da fórmula 1a, em que R1 é selecionado a partir de cloro e bromo; R3 e R5 são ambos trifluorometila; e R2, R4 e R6 são todos H, por exemplo, em que o composto da fórmula 1a é selecionado a partir de:
Figure img0005
1.14. Método 1.11 ou 1.12, em que R6 é H. 1.15. Método 1.11 ou 1.12, em que R6 é acetila. 1.16. Método 1.11 ou 1.12, em que o composto da Fórmula I é um composto da fórmula 1a, em que R1 é selecionado a partir de cloro e bromo; R3 e R5 são ambos trifluorometila; e R2 e R4 são H e R6 é acetila, composto da fórmula 1a é selecionado a partir de:
Figure img0006
1.17. Método 1.13, em que o composto da fórmula 1a é o Composto 1
Figure img0007
1.18. Método 1.12, em que o composto da Fórmula I é um composto da fórmula 1a, em que R1, R3 e R5 são, cada um, cloro, e R2, R4 e R6 são, cada um, H (Composto 3). 1.19. Método 1.12, em que o composto da Fórmula I é um composto da fórmula 1a, em que R1, R3 e R5 são, cada um, trifluorometila, e R2, R4 e R6 são, cada um, H (Composto 4). 1.20. Método 1.11 ou 1.12, em que o composto da Fórmula I é um composto da fórmula 1a, e R6 é acila C1-4 (por exemplo, acetila). 1.21. Método 1.11 ou 1.12, em que o composto da Fórmula I é um composto da fórmula 1a, e R6 é o resíduo de um aminoácido. 1.22. Método 1.11 ou 1.12, em que o composto da Fórmula I é um composto da fórmula 1a, e R6 é a grupo carbonila de anel heterocíclico não aromático com 5 a 6 membros, por exemplo, um grupo carbonila de anel heterocíclico não aromático com 5 a 6 membros que compreende ao menos um átomo de nitrogênio como átomos constituintes de anel (átomos de formação de anel) do dito anel heterocíclico e se liga ao grupo carbonila no átomo de nitrogênio, por exemplo, em que o dito anel heterocíclico não aromático com 5 a 6 membros é selecionado a partir de grupo 1- pirrolidinila, grupo piperidino, grupo morfolino, e grupo 1-piperazinila, e o dito anel heterocíclico pode ser substituído por um ou mais substituintes, por exemplo, independentemente selecionados a partir de um grupo alquila, um grupo alquil-oxi- carbonila, e um grupo carbóxi; por exemplo, em que R6 é (morfolin-4-il)carbonila. 1.23. Método 1.11 ou 1.12, em que o composto da Fórmula I é um composto da fórmula 1a, e R6 é um grupo carbomoila N,N-di-substituído, em que dois substituintes do dito grupo carbamoila podem combinar um com o outro, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos se ligam, para formar um grupo heterocíclico contendo nitrogênio que pode ser substituído. 1.24. Método 1.11 ou 1.12, em que o composto da Fórmula I é um composto da fórmula 1a, e R6 é um grupo (morfolin-4-il)carbonila. 1.25. Método 1.11 ou 1.12, em que o composto da Fórmula I é um composto da fórmula 1a, e R6 é um grupo fosfono, que pode ser substituído, por exemplo, dibenzilfosfono, ou não substituído. 1.26. Método 1.25, em que o composto da fórmula 1a é selecionado a partir de:
Figure img0008
1.27. Método 1.26, em que o composto da fórmula 1a é o Composto 5
Figure img0009
1.28. Método 1, em que o composto de fenilbenzamida é niclosamida ou o composto mostrado abaixo
Figure img0010
1.29. Qualquer um dentre o Método 1, e seguintes, em que a aquaporina é AQP4. 1.30. Qualquer um dentre o Método 1, e seguintes, em que a condição a ser tratada ou controlada é selecionada a partir de edema, por exemplo, edema cerebral ou da medula espinhal, por exemplo, edema cerebral, por exemplo, edema cerebral decorrente de traumatismo craniano, acidente cerebrovascular isquêmico, glioma, meningite, mal agudo de montanha, ataques epilépticos, infecções, distúrbios metabólicos, intoxicação por água, insuficiência hepática, encefalopatia hepática ou cetoacidose diabética ou, por exemplo, edema da medula espinhal, por exemplo, edema da medula espinhal decorrente de trauma da medula espinhal, por exemplo, compressão da medula espinhal. 1.31. Método 1.30, que compreende, adicionalmente, um tratamento selecionado a partir de um ou mais dentre os seguintes: posicionamento ótimo da cabeça e pescoço para facilitar o fluxo venoso, por exemplo, elevação da cabeça a 30°; evitação de desidratação; hipotensão sistêmica; manutenção de normotermia ou hipotermia; medidas enérgicas; osmoterapia, por exemplo, com o uso de manitol ou solução salina hipertônica; hiperventilação; terapia de pressão terapêutica para otimizar a perfusão cerebral; administração de barbitúricos para reduzir o metabolismo cerebral (CMO2); hemicraniectomia; administração de aspirina; administração de amantadina; trombólise intravenosa (por exemplo, com o uso de rtPA); remoção mecânica de coágulo; angioplastia; e/ou stents. 1.32. Qualquer um dentre o Método 1, e seguintes, em que o paciente está em risco elevado de edema cerebral, por exemplo, devido ao traumatismo craniano, acidente cerebrovascular isquêmico, glioma, meningite, mal agudo de montanha, ataque epiléptico, infecção, distúrbio metabólico, intoxicação por água, insuficiência hepática, encefalopatia hepática, ou cetoacidose diabética. 1.33. Método 1.30, em que o paciente tem sofrido um acidente vascular cerebral, lesão na cabeça ou lesão espinhal. 1.34. Método 1.33, em que o paciente tem sofrido um acidente vascular cerebral, lesão na cabeça ou lesão espinhal dentro de 12 horas, por exemplo, dentro de 6 horas, de preferência, dentro de 3 horas do início do tratamento. 1.35. Método 1.30 em que o paciente está em risco elevado de sofrer um acidente vascular cerebral, lesão na cabeça ou lesão espinhal, por exemplo, em combate ou em uma competição atlética. 1.36. Qualquer um dentre o Método 1, e seguintes, em que o paciente já tem edema cerebral. 1.37. Qualquer um dentre o Método 1, e seguintes, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral decorrente de um acidente vascular cerebral ou uma lesão cerebral traumática. 1.38. Qualquer um dentre o Método 1, e seguintes, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral decorrente de um acidente vascular cerebral da artéria cerebral média. 1.39. Qualquer um dentre o Método 1, e seguintes, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral decorrente de traumatismo craniano fechado. 1.40. Qualquer um dentre os Métodos 1 a 1.32, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral decorrente de um ataque epiléptico. 1.41. Qualquer um dentre os Métodos 1 a 1.32, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral decorrente de uma infecção. 1.42. Qualquer um dentre os Métodos 1 a 1.32, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral decorrente de um distúrbio metabólico. 1.43. Qualquer um dentre os Métodos 1 a 1.32, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral decorrente de glioma. 1.44. Qualquer um dentre os Métodos 1 a 1.32, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral decorrente de meningite, mal agudo de montanha ou intoxicação por água. 1.45. Qualquer um dentre os Métodos 1 a 1.32, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral decorrente de insuficiência hepática, encefalopatia hepática ou cetoacidose diabética. 1.46. Qualquer um dentre os Métodos 1-1.31, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral decorrente de um abscesso. 1.47. Qualquer um dentre os Métodos 1 a 1.31, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral decorrente de eclampsia. 1.48. Qualquer um dentre os Métodos 1 a 1.31, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral decorrente de doença de Creutzfeldt-Jakob. 1.49. Qualquer um dentre os Métodos 1 a 1.31, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral decorrente de cerebrite lúpica. 1.50. Qualquer um dentre os Métodos 1 a 1.31, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema decorrente de hipoxia, por exemplo, hipoxia sistêmica geral, por exemplo, hipoxia causada por uma interrupção de perfusão sanguínea, por exemplo, em que o edema é edema cerebral decorrente de hipoxia causada por parada cardíaca, acidente vascular cerebral ou outra interrupção de perfusão sanguínea para o cérebro, ou em que o edema é edema cardíaco decorrente de isquemia cardíaca ou outra interrupção do fluxo sanguíneo para o coração. 1.51. Qualquer um dentre os Métodos 1 a 1.31, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema do nervo óptico e/ou cerebral decorrente de microgravidade e/ou exposição à radiação, por exemplo, exposição a partir de voo espacial ou a partir do trabalho com materiais radioativos ou a partir do trabalho em áreas radioativas. 1.52. Qualquer um dentre os Métodos 1 a 1.31, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral decorrente de procedimentos invasivos do sistema nervoso central, por exemplo, neurocirurgia, remoção de coágulo endovascular, punção lombar, reparação de aneurisma ou estimulação profunda do cérebro. 1.53. Método 1.51 ou 1.52, em que o paciente está em risco elevado de edema, por exemplo, devido à microgravidade e/ou exposição à radiação, neurocirurgia, remoção de coágulo endovascular, punção lombar, reparação de aneurisma ou estimulação profunda do cérebro. 1.54. Método 1.51 ou 1.52, em que o paciente já tem edema. 1.55. Qualquer um dentre os Métodos 1, e seguintes, em que o edema é edema cerebral citotóxico ou é edema cerebral principalmente citotóxico. 1.56. Qualquer um dentre os Métodos 1 a 1.45 ou 1.50, em que o edema é edema cerebral citotóxico ou é edema cerebral principalmente citotóxico. 1.57. Qualquer um dentre os Métodos 1 a 1.30, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema da medula espinhal, por exemplo, edema da medula espinhal decorrente de um trauma da medula espinhal, por exemplo, compressão da medula espinhal. 1.58. Método 1.57, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema da medula espinhal decorrente de compressão da medula espinhal. 1.59. Qualquer um dentre os Métodos 1 a 1.30, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema retínico. 1.60. Qualquer um dentre os Métodos 1 a 1.29, em que a condição a ser tratada ou controlada é epilepsia. 1.61. Qualquer um dentre os Métodos 1 a 1.29, em que a condição a ser tratada ou controlada é isquemia retínica ou outras doenças dos olhos associada a anormalidades em pressão intraocular e/ou hidratação de tecido. 1.62. Qualquer um dentre os Métodos 1 a 1.29, em que a condição a ser tratada ou controlada é isquemia do miocárdio. 1.63. Qualquer um dentre os Métodos 1 a 1.29, em que a condição a ser tratada ou controlada é isquemia do miocárdio/lesão de reperfusão. 1.64. Qualquer um dentre os Métodos 1 a 1.29, em que a condição a ser tratada ou controlada é infarto do miocárdio. 1.65. Qualquer um dentre os Métodos 1 a 1.29, em que a condição a ser tratada ou controlada é hipoxia do miocárdio. 1.66. Qualquer um dentre os Métodos 1 a 1.29, em que a condição a ser tratada ou controlada é ataque cardíaco congestivo. 1.67. Qualquer um dentre os Métodos 1 a 1.29, em que a condição a ser tratada ou controlada é sepse. 1.68. Qualquer um dentre os Métodos 1 a 1.29, em que a condição a ser tratada ou controlada é uma enxaqueca. 1.69. Qualquer um dentre os Métodos 1 a 1.28, em que a aquaporina é AQP2. 1.70. Qualquer um dentre os Métodos 1 a 1.28 ou 1.69, em que a condição a ser tratada é hiponatremia ou retenção de fluido excessiva, por exemplo, decorrente de insuficiência cardíaca (HF), por exemplo, ataque cardíaco congestivo, cirrose hepática, distúrbio nefrótico ou síndrome de secreção de hormônio antidiurético inadequada (SIADH). 1.71. Qualquer um dentre os Métodos 1 a 1.28 ou 1.69 a 1.70, que compreende, adicionalmente, um ou mais dentre restrição da dieta de sódio, fluído e/ou álcool; e/ou administração de um ou mais diuréticos, antagonistas de receptor de vasopressina, inibidores de enzima conversora de angiotensina (ACE), inibidores de aldosterona, bloqueadores de receptor de angiotensina (ARBs), antagonistas beta-adrenérgicos (beta-bloqueadores), e/ou digoxina. 1.72. Qualquer um dentre o Método 1, e seguintes, em que a niclosamida ou o composto da Fórmula I ou Fórmula 1a inibe a atividade de aquaporina, por exemplo, atividade de AQP2 e/ou AQP4, em ao menos 50% em concentrações de 10 micromolar ou menos, por exemplo, inibe a atividade de APQ2 e/ou AQP4 em ao menos 50% em concentrações de 10 micromolar ou menos em um ensaio de mudança de volume de célula mediada por aquaporina, por exemplo, é ativo em qualquer um dos ensaios do Método 10, e seguintes, infra. 1.73. Qualquer um dentre os Métodos 1 a 1.29, em que a condição a ser tratada ou controlada é neuromielite óptica. 1.74. Qualquer um dentre o Método 1, e seguintes, em que a niclosamida ou o composto da Fórmula I ou Fórmula 1a é administrado de forma oral. 1.75. Qualquer um dentre o Método 1, e seguintes, em que a niclosamida ou o composto da Fórmula I ou Fórmula 1a é administrado de forma parenteral. 1.76. Método 1.75, em que a niclosamida ou o composto da Fórmula I ou Fórmula 1a é administrado de forma intravenosa. 1.77. Qualquer um dentre o Método 1, e seguintes, em que o paciente é ser humano. 1.78. Qualquer um dentre o Método 1, e seguintes, em que o início da ação de qualquer um dos compostos identificados nos Métodos 1 a 1.28 é razoavelmente rápido.
[044]A invenção fornece, adicionalmente, uma fenilbenzamida, por exemplo, niclosamida ou um composto da Fórmula I ou Fórmula 1a, conforme descrito anteriormente, para o uso no tratamento ou controle de uma doença ou condição mediada por uma aquaporina, por exemplo, em qualquer um dentre os Métodos 1, 1.1, e seguintes.
[045]A invenção fornece, adicionalmente, uma fenilbenzamida, por exemplo, niclosamida ou um composto da Fórmula I ou Fórmula 1a, conforme descrito anteriormente, na fabricação de um medicamento para o tratamento ou controle de uma doença ou condição mediada por uma aquaporina, por exemplo, para o uso em qualquer um dentre os Métodos 1, 1.1, e seguintes.
[046]A invenção fornece, adicionalmente, uma composição farmacêutica que compreende uma fenilbenzamida, por exemplo, niclosamida ou um composto da Fórmula I ou Fórmula 1a, conforme descrito anteriormente, em combinação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável para o uso no tratamento ou controle de uma doença ou condição mediada por uma aquaporina, por exemplo, em qualquer um dentre os Métodos 1, 1.1, e seguintes.
[047]As fenilbenzamidas, por exemplo, da Fórmula I ou Fórmula 1a, conforme descrito anteriormente, pode existir na forma de sal ou livre, por exemplo, como sais de adição de ácido. Nesse relatório descritivo, exceto onde indicado em contrário, a linguagem, tal como “composto da Fórmula I ou Fórmula 1a” ou “compostos da Fórmula I ou Fórmula 1a” deve ser compreendida como incluindo os compostos em qualquer forma, por exemplo, forma de sal de adição de ácido ou base livre. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são conhecidos na técnica e incluem os sais que são fisiologicamente aceitáveis na forma e quantidade de dosagem a ser administrada, por exemplo, cloridratos.
[048]Os exemplos do grupo acila incluem, por exemplo, formila, grupo glioxiloila, grupo tioformila, grupo carbamoila, grupo tiocarbamoila, grupo sulfamoila, grupo sulfinamoila, grupo carbóxi, grupo sulfo, grupo fosfono, e grupos representados pelas seguintes fórmulas:
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em que Ra1 e Rb1 podem ser iguais ou diferentes e representam um grupo hidrocarboneto ou um grupo heterocíclico, ou Ra1 e Rb1 combinam um com outro, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos se ligam, para formar um grupo amino cíclico. Acila inclui grupo acila fisiologicamente hidrolisável e aceitável. Os exemplos do grupo acila de “um grupo acila que pode ser substituído”, para uso na presente invenção, por exemplo, em relação à “A” incluem grupos similares ao grupo acila na definição mencionada anteriormente. “A” é um grupo selecionado a partir do seguinte grupo substituinte w:[Grupo substituinte w] um grupo hidrocarboneto-carbonila que pode ser substituído, um grupo anel heterocíclico-carbonila que pode ser substituído, um grupo hidrocarboneto-oxi-carbonila que pode ser substituído, um grupo hidrocarboneto-sulfonila que pode ser substituído, um grupo sulfamoila que pode ser substituído, um grupo sulfo que pode ser substituído, um grupo fosfono que pode ser substituído, e um grupo carbamoila que pode ser substituído. O termo “acila fisiologicamente hidrolisável e aceitável”, para uso na presente invenção, por exemplo, em relação à “A” ou “R6” em compostos da Fórmula I ou Fórmula 1a, se refere a um resíduo de um ácido, por exemplo, um ácido carboxílico, um ácido carbâmico ou um ácido fosfórico (por exemplo, carbonila opcionalmente substituída, tal como acetila ou o resíduo de um aminoácido, carbamoila opcionalmente substituída, por exemplo, (morfolin-4-il)carbonila, ou fosfono opcionalmente substituído, por exemplo, dibenzilfosfono), ligado a um oxigênio, por exemplo, conforme descrito na Fórmula 1 ou Fórmula 1a acima, por exemplo, para formar um éster ou fosfoéster com um composto da Fórmula I ou Fórmula 1a, que tem capacidade para hidrólise a partir do dito oxigênio, sob condições fisiológicas, para render um ácido que é fisiologicamente tolerável em doses a serem administradas, em conjunto com o composto de hidróxi correspondente da Fórmula I ou Fórmula 1a, em que A ou R6 é H. Conforme será observado, o termo inclui, desse modo, formas de pró-fármaco farmacêutico convencionais, embora não seja necessariamente exigido que os compostos precisam ser hidrolisados para que sejam ativos. Os compostos de acila podem ser preparados por meio convencional, por exemplo, pela acilação de um composto da Fórmula 1 ou fórmula 1a, em que A ou R6 é H, com o ácido ou haleto de ácido desejado. Os exemplos de compostos acilados e métodos para fazer os mesmos são fornecidos, por exemplo, no documento sob o no. US 2010/0274051 A1, US 7.700.655, e no documento sob o no. US 7.626.042, cada um aqui incorporado a título de referência.
[049]O termo “paciente” inclui paciente humano ou não humano (isto é, animal). Em uma modalidade particular, a invenção inclui tanto ser humano como não humano. Em outra modalidade, a invenção inclui não humano. Em outra modalidade, o termo inclui ser humano.
[050]O termo “razoavelmente rápido” em relação ao início de ação significa que o tempo que se leva, depois que um composto é administrado, para uma resposta ser observada é de 30 minutos ou menos, por exemplo, 20 minutos ou menos, por exemplo, ou 15 minutos ou menos, por exemplo, 10 minutos ou menos, por exemplo, 5 minutos ou menos, por exemplo, 1 minuto ou menos.
[051]As fenilbenzamidas, por exemplo, da Fórmula 1 ou fórmula 1a, conforme descrito anteriormente, para o uso nos métodos da invenção podem ser usadas como um agente terapêutico sozinho, mas também podem ser usadas em combinação ou para a coadministração com outros agentes ativos, por exemplo,em conjunto com terapias convencionais para edema cerebral, acidente vascular cerebral, lesão cerebral traumática, glioma, meningite, mal agudo de montanha, infecção, distúrbio metabólico, hipoxia, intoxicação por água, insuficiência hepática, encefalopatia hepática, cetoacidose diabética, abscesso, eclampsia, doença de Creutzfeldt-Jakob, cerebrite lúpica, edema do nervo óptico, hiponatremia, retenção de fluido, epilepsia, isquemia retínica ou outras doenças dos olhos associadas a anormalidades em pressão intraocular e/ou hidratação de tecido, isquemia do miocárdio, isquemia do miocárdio/lesão de reperfusão, infarto do miocárdio, hipoxia do miocárdio, ataque cardíaco congestivo, sepse, neuromielite óptica ou enxaquecas.
[052]Em uma modalidade adicional, a invenção fornece um método (Método 2) de tratar ou controlar edema, por exemplo, edema cerebral ou da medula espinhal, por exemplo, edema cerebral, por exemplo, edema cerebral decorrente de traumatismo craniano, acidente cerebrovascular isquêmico, glioma, meningite, mal agudo de montanha, ataques epilépticos, infecções, distúrbios metabólicos, hipoxia, intoxicação por água, insuficiência hepática, encefalopatia hepática, cetoacidose diabética, abscesso, eclampsia, doença de Creutzfeldt-Jakob, ou cerebrite lúpica, assim como edema decorrente de microgravidade e/ou exposição à radiação, assim como edema decorrente de procedimentos invasivos do sistema nervoso central, por exemplo, neurocirurgia, remoção de coágulo endovascular, punção lombar, reparação de aneurisma ou estimulação profunda do cérebro ou, por exemplo, edema retínico ou, por exemplo, edema da medula espinhal, por exemplo, edema da medula espinhal decorrente de trauma da medula espinhal, por exemplo, compressão da medula espinhal, que compreende administrar uma quantidade eficaz de um inibidor de AQP4, por exemplo, um composto que se liga a AQP4, a um paciente que necessite desse tratamento, por exemplo, em que o inibidor de AQP4 é selecionado a partir de fenilbenzamidas, por exemplo, niclosamida ou um composto da Fórmula I ou Fórmula 1a, conforme descrito anteriormente, por exemplo, qualquer um dentre os compostos identificados nos Métodos 1 a 1.28 acima, por exemplo 2 1.1. Método 2, que compreende, adicionalmente, um tratamento selecionado a partir de um ou mais dentre os seguintes: posicionamento ótimo da cabeça e pescoço para facilitar o fluxo venoso, por exemplo, elevação da cabeça a 30°; evitação de desidratação; hipotensão sistêmica; manutenção de normotermia ou hipotermia; medidas enérgicas; osmoterapia, por exemplo, com o uso de manitol ou solução salina hipertônica; hiperventilação; terapia de pressão terapêutica para otimizar perfusão cerebral; administração de barbitúricos para a redução do metabolismo cerebral (CMO2); hemicraniectomia; administração de aspirina; administração de amantadina; trombólise intravenosa (por exemplo, com o uso de rtPA); remoção mecânica de coágulo; angioplastia; e/ou stents. 1.2. Método 2 ou 2.1, em que o paciente está em risco elevado de edema cerebral, por exemplo, devido ao traumatismo craniano, acidente cerebrovascular isquêmico, glioma, meningite, mal agudo de montanha ataque epiléptico, infecção, distúrbio metabólico, intoxicação por água, insuficiência hepática, encefalopatia hepática ou cetoacidose diabética. 1.3. Método 2, 2.1 ou 2.2, em que o paciente tem sofrido um acidente vascular cerebral, lesão na cabeça ou lesão espinhal. 1.4. Qualquer um dentre o Método 2, e seguintes, em que o paciente tem sofrido um acidente vascular cerebral, lesão na cabeça ou lesão espinhal dentro de 12 horas, por exemplo, dentro de 6 horas, de preferência, dentro de 3 horas do início do tratamento. 1.5. Qualquer um dentre o Método 2, e seguintes, em que o paciente está em risco elevado de sofrer um acidente vascular cerebral, lesão na cabeça ou lesão espinhal, por exemplo, em combate ou em uma competição atlética. 1.6. Qualquer um dentre o Método 2, e seguintes, em que o paciente já tem edema cerebral. 1.7. Qualquer um dentre o Método 2, e seguintes, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral decorrente de um acidente vascular cerebral ou uma lesão cerebral traumática. 1.8. Qualquer um dentre o Método 2, e seguintes, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral decorrente de um acidente vascular cerebral da artéria cerebral média. 1.9. Qualquer um dentre o Método 2, e seguintes, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral decorrente de um traumatismo craniano fechado. 1.10. Qualquer um dentre os Métodos 2 a 2.2, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral decorrente de um ataque epiléptico. 1.11. Qualquer um dentre os Métodos 2 a 2.2, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral decorrente de uma infecção. 1.12. Qualquer um dentre os Métodos 2 a 2,2, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral decorrente de um distúrbio metabólico. 1.13. Qualquer um dentre os Métodos 2 a 2.2, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral decorrente de glioma. 1.14. Qualquer um dentre os Métodos 2 a 2.2, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral decorrente de meningite, mal agudo de montanha ou intoxicação por água. 1.15. Qualquer um dentre os Métodos 2 a 2.2, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral decorrente de insuficiência hepática, encefalopatia hepática ou cetoacidose diabética. 1.16. Método 2 ou 2.1, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral decorrente de um abscesso. 1.17. Método 2 ou 2.1, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral decorrente de eclampsia. 1.18. Método 2 ou 2.1, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral decorrente de doença de Creutzfeldt-Jakob. 1.19. Método 2 ou 2.1, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral decorrente de cerebrite lúpica. 1.20. Método 2 ou 2.1, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema do nervo óptico e/ou cerebral decorrente de microgravidade e/ou exposição, por exemplo, exposição a partir de voo espacial ou a partir do trabalho com materiais radioativos ou a partir do trabalho em áreas radioativas. 1.21. Método 2 ou 2.1, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral decorrente de procedimentos invasivos do sistema nervoso central, por exemplo, neurocirurgia, remoção de coágulo endovascular, punção lombar, reparação de aneurisma ou estimulação profunda do cérebro. 1.22. Método 2.20 ou 2.21, em que o paciente está em risco elevado de edema, por exemplo, devido à microgravidade e/ou exposição à radiação, neurocirurgia, remoção de coágulo endovascular, punção lombar, reparação de aneurisma ou estimulação profunda do cérebro. 1.23. Método 2.20 ou 2.21, em que o paciente já tem edema. 1.24. Qualquer um dentre os Métodos 2, e seguintes, em que o edema é edema cerebral citotóxico ou é edema cerebral principalmente citotóxico. 1.25. Qualquer um dentre os Métodos 2 a 2.15, e seguintes, em que o edema é edema cerebral citotóxico ou é edema cerebral principalmente citotóxico. 1.26. Método 2, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema da medula espinhal, por exemplo, edema da medula espinhal decorrente de trauma da medula espinhal, por exemplo, compressão da medula espinhal. 1.27. Método 2.26, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema da medula espinhal decorrente de compressão da medula espinhal. 1.28. Método 2, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema retínico. 1.29. Qualquer um dentre o Método 2, e seguintes, em que o inibidor de AQP4 inibe a atividade de AQP4 em ao menos 50% em concentrações de 10 micromolar ou menos, por exemplo, inibe a atividade de AQP4 em ao menos 50% em concentrações de 10 micromolar ou menos em um ensaio de mudança de volume de célula mediada por aquaporina, por exemplo, é ativo em qualquer um dos ensaios do Método 10, e seguintes, infra. 1.30. Qualquer um dentre o Método 2, e seguintes, em que a duração do tratamento com um inibidor de AQP4 é menor do que 21 dias, por exemplo, menor do que 2 semanas, por exemplo, uma semana ou menos. 1.31. Qualquer um dentre o Método 2, e seguintes, em que o inibidor de AQP4 é administrado de forma oral. 1.32. Qualquer um dentre o Método 2, e seguintes, em que o inibidor de AQP4 é administrado de forma parenteral. 1.33. Método 2.32, em que o inibidor de AQP4 é administrado de forma intravenosa. 1.34. Qualquer um dentre o Método 2, e seguintes, em que o paciente é ser humano. 1.35. Qualquer um dentre o Método 2, e seguintes, em que o início da ação de qualquer um dentre os compostos identificados nos Métodos 1 a 1.28 é razoavelmente rápido. 1.36. Qualquer um dentre o Método 2, e seguintes, em que o edema é decorrente de hipoxia, por exemplo, hipoxia sistêmica geral, por exemplo, hipoxia causada por uma interrupção de perfusão sanguínea, por exemplo, em que o edema é edema cerebral decorrente de hipoxia causada por parada cardíaca ou outra interrupção de perfusão sanguínea para o cérebro.
[053]Em uma modalidade adicional, a invenção fornece um método (Método 3) de tratar ou controlar uma condição selecionada a partir de hiponatremia e retenção de fluido excessiva, por exemplo, decorrente de insuficiência cardíaca (HF), por exemplo, ataque cardíaco congestivo, cirrose hepática, distúrbio nefrótico, ou síndrome de secreção de hormônio antidiurético inadequada (SIADH) que compreende administrar uma quantidade eficaz de um inibidor de AQP2, por exemplo, um composto que se liga a AQP2, por exemplo, a um paciente que necessite desse tratamento, por exemplo, em que o inibidor de AQP2 é selecionado a partir de fenilbenzamidas, por exemplo, niclosamida ou um composto da Fórmula I ou Fórmula 1a, conforme descrito anteriormente, por exemplo, qualquer um dentre os compostos identificados nos Métodos 1 a 1.28 acima, por exemplo 3. 3.1. Método 3, que compreende, adicionalmente, um ou mais dentre restrição da dieta de sódio, fluído e/ou álcool; e/ou administração de um ou mais diuréticos, antagonistas de receptor de vasopressina, inibidores de enzima conversora de angiotensina (ACE), inibidores de aldosterona, bloqueadores de receptor de angiotensina (ARBs), antagonistas beta-adrenérgicos (beta- bloqueadores) e/ou digoxina. 3.2. Qualquer um dentre o Método 3, e seguintes, em que o inibidor de AQP2 inibe a atividade de AQP2 em ao menos 50% em concentrações de 10 micromolar ou menos, por exemplo, inibe a atividade de APQ2 em ao menos 50% em concentrações de 10 micromolar ou menos em um ensaio de mudança de volume de célula mediada por aquaporina, por exemplo, é ativo em qualquer um dos ensaios do Método 10, e seguintes, infra. 3.3. Qualquer um dentre o Método 3, e seguintes, em que o inibidor de AQP2 é administrado de forma oral. 3.4. Qualquer um dentre o Método 3, e seguintes, em que o inibidor de AQP2 é administrado de forma parenteral. 3.5. Método 3.4, em que o inibidor de AQP2 é administrado de forma intravenosa. 3.6. Qualquer um dentre o Método 3, e seguintes, em que o paciente é ser humano. 3.7. Qualquer um dentre o Método 3, e seguintes, em que o início da ação de qualquer um dentre os compostos identificados nos Métodos 1-1.28 é razoavelmente rápido.
[054]Em uma modalidade adicional, a invenção fornece um método (Método 4) de tratar ou controlar uma condição selecionada a partir de epilepsia, isquemia retínica ou outras doenças dos olhos associadas a anormalidades em pressão intraocular e/ou hidratação de tecido, isquemia do miocárdio, isquemia do miocárdio/lesão de reperfusão, infarto do miocárdio, hipoxia do miocárdio, ataque cardíaco congestivo, sepse, neuromielite óptica, ou enxaquecas que compreende administrar uma quantidade eficaz de um inibidor de AQP4, por exemplo, um composto que se liga a AQP4, a um paciente que necessite desse tratamento, por exemplo, em que o inibidor de AQP4 é selecionado a partir de fenilbenzamidas, por exemplo, niclosamida ou um composto da Fórmula I ou Fórmula 1a, conforme descrito anteriormente, por exemplo, qualquer um dentre os compostos identificados nos Método 1 a 1.28 acima, por exemplo 4. 4.1. Método 4, em que a condição a ser tratada ou controlada é isquemia retínica ou outras doenças dos olhos associadas a anormalidades em pressão intraocular e/ou hidratação de tecido. 4.2. Método 4, em que a condição a ser tratada ou controlada é isquemia do miocárdio. 4.3. Método 4, em que a condição a ser tratada ou controlada é isquemia do miocárdio/lesão de reperfusão. 4.4. Método 4, em que a condição a ser tratada ou controlada é infarto do miocárdio. 4.5. Método 4, em que a condição a ser tratada ou controlada é hipoxia do miocárdio. 4.6. Método 4, em que a condição a ser tratada ou controlada é ataque cardíaco congestivo. 4.7. Método 4, em que a condição a ser tratada ou controlada é sepse. 4.8. Método 4, em que a condição a ser tratada ou controlada é neuromielite óptica. 4.9. Método 4, em que a condição a ser tratada ou controlada é uma enxaqueca. 4.10. Qualquer um dentre o Método 4, e seguintes, em que o inibidor de AQP4 inibe a atividade de AQP4 em ao menos 50% em concentrações de 10 micromolar ou menos, por exemplo, inibe a atividade de APQ4 em ao menos 50% em concentrações de 10 micromolar ou menos em um ensaio de mudança de volume de célula mediada por aquaporina, por exemplo, é ativo em qualquer um dos ensaios do Método 10, e seguintes, infra. 4.11. Qualquer um dentre o Método 4, e seguintes, em que o inibidor de AQP4 é administrado de forma oral. 4.12. Qualquer um dentre o Método 4, e seguintes, em que o inibidor de AQP4 é administrado de forma parenteral. 4.13. Método 4.12, em que o inibidor de AQP4 é administrado de forma intravenosa. 4.14. Qualquer um dentre o Método 4, e seguintes, em que o paciente é ser humano. 4.15. Qualquer um dentre o Método 4, e seguintes, em que o início da ação de qualquer um dentre os compostos identificados nos Métodos 1 a 1.28 é razoavelmente rápido.
[055]Em uma modalidade adicional, a invenção fornece um método (Método 5) de tratar ou controlar uma doença ou condição mediada por uma aquaporina que compreende administrar, a um paciente que necessite desse tratamento, uma fenilbenzamida, por exemplo, niclosamida ou um composto da Fórmula I ou Fórmula 1a, conforme descrito anteriormente, por exemplo, qualquer um dentre os compostos identificados nos Métodos 1 a 1.28 acima, em uma quantidade eficaz para inibir a aquaporina, por exemplo 5. 5.1. Método 5, em que a aquaporina é AQP4. 5.2. Método 5 ou 5.1, em que a condição a ser tratada ou controlada é selecionado a partir de edema, por exemplo, edema cerebral ou da medula espinhal, por exemplo, edema cerebral, por exemplo, edema cerebral decorrente de traumatismo craniano, acidente cerebrovascular isquêmico, glioma, meningite, mal agudo de montanha, ataques epilépticos, infecções, distúrbios metabólicos, intoxicação por água, insuficiência hepática, encefalopatia hepática, ou cetoacidose diabética ou, por exemplo, edema da medula espinhal, por exemplo, edema da medula espinhal decorrente de trauma da medula espinhal, por exemplo, compressão da medula espinhal. 5.3. Método 5.2, que compreende, adicionalmente, um tratamento selecionado a partir de um ou mais dentre os seguintes: posicionamento ótimo da cabeça e pescoço para facilitar o fluxo venoso, por exemplo, elevação da cabeça a 30°; evitação de desidratação; hipotensão sistêmica; manutenção de normotermia ou hipotermia; medidas enérgicas; osmoterapia, por exemplo, com o uso de manitol ou solução salina hipertônica; hiperventilação; terapia de pressão terapêutica para otimizar perfusão cerebral; administração de barbitúricos para a redução do metabolismo cerebral (CMO2); hemicraniectomia; administração de aspirina; administração de amantadina; trombólise intravenosa (por exemplo, com o uso de rtPA); remoção mecânica de coágulo; angioplastia; e/ou stents. 5.4. Qualquer um dentre o Método 5, e seguintes, em que o paciente está em risco elevado de edema cerebral, por exemplo, devido ao traumatismo craniano, acidente cerebrovascular isquêmico, glioma, meningite, mal agudo de montanha, ataque epiléptico, infecção, distúrbio metabólico, intoxicação por água, insuficiência hepática, encefalopatia hepática ou cetoacidose diabética. 5.5. Qualquer um dentre o Método 5, e seguintes, em que o paciente tem sofrido um acidente vascular cerebral, lesão na cabeça ou lesão espinhal. 5.6. Qualquer um dentre o Método 5, e seguintes, em que o paciente tem sofrido um acidente vascular cerebral, lesão na cabeça ou lesão espinhal dentro de 12 horas, por exemplo, dentro de 6 horas, de preferência, dentro de 3 horas do início do tratamento. 5.7. Qualquer um dentre o Método 5, e seguintes, em que o paciente está em risco elevado de sofrer um acidente vascular cerebral, lesão na cabeça ou lesão espinhal, por exemplo, em combate ou em uma competição atlética. 5.8. Qualquer um dentre o Método 5, e seguintes, em que o paciente já tem edema cerebral. 5.9. Qualquer um dentre o Método 5, e seguintes, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral decorrente de um acidente vascular cerebral ou uma lesão cerebral traumática. 5.10. Qualquer um dentre o Método 5, e seguintes, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral decorrente de um acidente vascular cerebral da artéria cerebral média. 5.11. Qualquer um dentre o Método 5, e seguintes, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral decorrente de um traumatismo craniano fechado. 5.12. Qualquer um dentre os Métodos 5 a 5.4, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral decorrente de um ataque epiléptico. 5.13. Qualquer um dentre os Métodos 5 a 5.4, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral decorrente de uma infecção. 5.14. Qualquer um dentre os Métodos 5 a 5.4, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral decorrente de um distúrbio metabólico. 5.15. Qualquer um dentre os Métodos 5 a 5.4, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral decorrente de glioma. 5.16. Qualquer um dentre os Métodos 5 a 5.4, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral decorrente de meningite, mal agudo de montanha ou intoxicação por água. 5.17. Qualquer um dentre os Métodos 5 a 5.4, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral decorrente de insuficiência hepática, encefalopatia hepática ou cetoacidose diabética. 5.18. Qualquer um dentre os Métodos 5 a 5.3, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral decorrente de um abscesso. 5.19. Qualquer um dentre os Métodos 5 a 5.3, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral decorrente de eclampsia. 5.20. Qualquer um dentre os Métodos 5 a 5.3, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral decorrente de doença de Creutzfeldt-Jakob. 5.21. Qualquer um dentre os Métodos 5 a 5.3, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral decorrente de cerebrite lúpica. 5.22. Qualquer um dentre os Métodos 5 a 5.3, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema decorrente de hipoxia, por exemplo, hipoxia sistêmica geral, por exemplo, hipoxia causada por uma interrupção de perfusão sanguínea, por exemplo, em que o edema é edema cerebral decorrente de hipoxia causada por parada cardíaca, acidente vascular cerebral ou outra interrupção de perfusão sanguínea para o cérebro, ou em que o edema é edema cardíaco decorrente de isquemia cardíaca ou outra interrupção do fluxo sanguíneo para o coração. 5.23. Qualquer um dentre os Métodos 5 a 5.3, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema do nervo óptico e/ou cerebral decorrente de microgravidade e/ou exposição à radiação, por exemplo, exposição a partir de voo espacial ou a partir do trabalho com materiais radioativos ou a partir do trabalho em áreas radioativas. 5.24. Qualquer um dentre os Métodos 5 a 5.3, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral decorrente de procedimentos invasivos do sistema nervoso central, por exemplo, neurocirurgia, remoção de coágulo endovascular, punção lombar, reparação de aneurisma ou estimulação profunda do cérebro. 5.25. Método 5.23 ou 5.24, em que o paciente está em risco elevado de edema, por exemplo, devido à microgravidade e/ou exposição à radiação, neurocirurgia, remoção de coágulo endovascular, punção lombar, reparação de aneurisma ou estimulação profunda do cérebro. 5.26. Método 5.23 ou 5.24, em que o paciente já tem edema. 5.27. Qualquer um dentre os Métodos 5, e seguintes, em que o edema é edema cerebral citotóxico ou é edema cerebral principalmente citotóxico. 5.28. Qualquer um dentre os Métodos 5 a 5.17 ou 5.22, em que o edema é edema cerebral citotóxico ou é edema cerebral principalmente citotóxico. 5.29. Método 5 ou 5.1, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema da medula espinhal, por exemplo, edema da medula espinhal decorrente de trauma da medula espinhal, por exemplo, compressão da medula espinhal. 5.30. Método 5.29, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema da medula espinhal decorrente de compressão da medula espinhal. 5.31. Qualquer um dentre os Métodos 5 a 5.2, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema retínico. 5.32. Método 5 ou 5.1, em que a condição a ser tratada ou controlada é epilepsia. 5.33. Método 5 ou 5.1, em que a condição a ser tratada ou controlada é isquemia retínica ou outras doenças dos olhos associadas a anormalidades em pressão intraocular e/ou hidratação de tecido. 5.34. Método 5 ou 5.1, em que a condição a ser tratada ou controlada é isquemia do miocárdio. 5.35. Método 5 ou 5.1, em que a condição a ser tratada ou controlada é isquemia do miocárdio/lesão de reperfusão. 5.36. Método 5 ou 5.1, em que a condição a ser tratada ou controlada é infarto do miocárdio. 5.37. Método 5 ou 5.1, em que a condição a ser tratada ou controlada é hipoxia do miocárdio. 5.38. Método 5 ou 5.1, em que a condição a ser tratada ou controlada é ataque cardíaco congestivo. 5.39. Método 5 ou 5.1, em que a condição a ser tratada ou controlada é sepse. 5.40. Método 5 ou 5.1, em que a condição a ser tratada ou controlada é a enxaqueca. 5.41. Método 5, em que a aquaporina é AQP2. 5.42. Método 5 ou 5.41, em que a condição a ser tratada é hiponatremia ou retenção de fluido excessiva, por exemplo, decorrente de insuficiência cardíaca (HF), por exemplo, ataque cardíaco congestivo, cirrose hepática, distúrbio nefrótico, ou síndrome de secreção de hormônio antidiurético inadequada (SIADH). 5.43. Método 5.42, que compreende, adicionalmente, um ou mais dentre restrição da dieta de sódio, fluído e/ou álcool; e/ou administração de um ou mais diuréticos, antagonistas de receptor de vasopressina, inibidores de enzima conversora de angiotensina (ACE), inibidores de aldosterona, bloqueadores de receptor de angiotensina (ARBs), antagonistas beta-adrenérgicos (beta- bloqueadores) e/ou digoxina. 5.44. Qualquer um dentre o Método 5, e seguintes, em que o composto da Fórmula I ou Fórmula 1a inibe a atividade de aquaporina, por exemplo, a atividade de AQP2 e/ou AQP4, em ao menos 50% em concentrações de 10 micromolar ou menos, por exemplo, inibe a atividade de APQ2 e/ou AQP4 em ao menos 50% em concentrações de 10 micromolar ou menos em um ensaio de mudança de volume de célula mediada por aquaporina, por exemplo, é ativo em qualquer um dos ensaios do Método 10, e seguintes, infra. 5.45. Qualquer um dentre o Método 5, e seguintes, em que a duração do tratamento com a fenilbenzamida é menor do que 21 dias, por exemplo, menor do que 2 semanas, por exemplo, uma semana ou menos. 5.46. Qualquer um dentre o Método 5, e seguintes, em que a niclosamida ou o composto da Fórmula I ou Fórmula 1a é administrado de forma oral. 5.47. Qualquer um dentre o Método 5, e seguintes, em que a niclosamida ou o composto da Fórmula I ou Fórmula 1a é administrado de forma parenteral. 5.48. Método 5.47, em que a niclosamida ou o composto da Fórmula I ou Fórmula 1a é administrado de forma intravenosa. 5.49. Qualquer um dentre o Método 5, e seguintes, em que o paciente é ser humano. 5.50. Qualquer um dentre o Método 5, e seguintes, em que o início da ação de qualquer um dentre os compostos identificados nos Métodos 1 a 1.28 é razoavelmente rápido.
[056]Em uma modalidade adicional, a invenção fornece um método (Método 6) de inibir uma aquaporina que compreende colocar a aquaporina em contato com uma quantidade eficaz de uma fenilbenzamida, por exemplo, niclosamida ou um composto da Fórmula I ou Fórmula 1a, conforme descrito anteriormente, por exemplo, qualquer um dentre os compostos identificados nos Métodos 1 a 1.28 acima, por exemplo 6. 6.1. Método 6, em que a aquaporina é inibida in vivo. 6.2. Método 6, em que a aquaporina é inibida in vitro. 6.3. Qualquer um dentre os Métodos 6, e seguintes, em que a aquaporina é AQP4. 6.4. Qualquer um dentre o Método 6, e seguintes, em que a aquaporina é AQP2. 6.5. Qualquer um dentre o Método 6, e seguintes, em que o composto da Fórmula I ou Fórmula 1a inibe a atividade de aquaporina, por exemplo, a atividade de AQP2 e/ou AQP4, em ao menos 50% em concentrações de 10 micromolar ou menos, por exemplo, inibe a atividade de APQ2 e/ou AQP4 em ao menos 50% em concentrações de 10 micromolar ou menos em um ensaio de mudança de volume de célula mediada por aquaporina, por exemplo, é ativo em qualquer um dos ensaios do Método 10, e seguintes, infra. 6.6. Método 6.1, em que a niclosamida ou o composto da Fórmula I ou Fórmula 1a é administrado de forma oral. 6.7. Método 6.1, em que a niclosamida ou o composto da Fórmula I ou Fórmula 1a é administrado de forma parenteral. 6.8. Método de 6.7, em que a niclosamida ou o composto da Fórmula I ou Fórmula 1a é administrado de forma intravenosa.
[057]Em uma modalidade adicional, a invenção fornece um método (Método 7) para inibir uma aquaporina em um paciente que sofre de uma doença ou condição mediada por uma aquaporina que compreende administrar uma quantidade eficaz de uma fenilbenzamida, por exemplo, niclosamida ou um composto da Fórmula I ou Fórmula 1a, conforme descrito anteriormente, por exemplo, qualquer um dentre os compostos identificados nos Métodos 1 a 1.28 acima, para inibir a aquaporina. 7. 7.1. Método 7, em que a aquaporina é AQP4. 7.2. Método 7 ou 7.1, em que a condição a ser tratada ou controlada é selecionada a partir de edema, por exemplo, edema cerebral ou da medula espinhal, por exemplo, edema cerebral, por exemplo, edema cerebral decorrente de traumatismo craniano, acidente cerebrovascular isquêmico, glioma, meningite, mal agudo de montanha, ataque epiléptico, infecção, distúrbio metabólico, intoxicação por água, insuficiência hepática, encefalopatia hepática ou cetoacidose diabética ou, por exemplo, edema da medula espinhal, por exemplo, edema da medula espinhal decorrente de trauma da medula espinhal, por exemplo, compressão da medula espinhal. 7.3. Método 7.2, que compreende, adicionalmente, um tratamento selecionado a partir de um ou mais dentre os seguintes: posicionamento ótimo da cabeça e pescoço para facilitar o fluxo venoso, por exemplo, elevação da cabeça a 30°; evitação de desidratação; hipotensão sistêmica; manutenção de normotermia ou hipotermia; medidas enérgicas; osmoterapia, por exemplo, com o uso de manitol ou solução salina hipertônica; hiperventilação; terapia de pressão terapêutica para otimizar perfusão cerebral; administração de barbitúricos para a redução do metabolismo cerebral (CMO2); hemicraniectomia; administração de aspirina; administração de amantadina; trombólise intravenosa (por exemplo, com o uso de rtPA); remoção mecânica de coágulo; angioplastia; e/ou stents. 7.4. Qualquer um dentre o Método 7, e seguintes, em que o paciente está em risco elevado de edema cerebral, por exemplo, devido ao traumatismo craniano, acidente cerebrovascular isquêmico, glioma, meningite, mal agudo de montanha, ataque epiléptico, infecção, distúrbio metabólico, intoxicação por água, insuficiência hepática, encefalopatia hepática ou cetoacidose diabética. 7.5. Qualquer um dentre o Método 7, e seguintes, em que o paciente tem sofrido um acidente vascular cerebral, lesão na cabeça ou lesão espinhal. 7.6. Qualquer um dentre o Método 7, e seguintes, em que o paciente tem sofrido um acidente vascular cerebral, lesão na cabeça ou lesão espinhal dentro de 12 horas, por exemplo, dentro de 6 horas, de preferência, dentro de 3 horas do início do tratamento. 7.7. Qualquer um dentre o Método 7, e seguintes, em que o paciente está em risco elevado de sofrer um acidente vascular cerebral, lesão na cabeça ou lesão espinhal, por exemplo, em combate ou em uma competição atlética. 7.8. Qualquer um dentre o Método 7, e seguintes, em que o paciente já tem edema cerebral. 7.9. Qualquer um dentre o Método 7, e seguintes, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral decorrente de um acidente vascular cerebral ou uma lesão cerebral traumática. 7.10. Qualquer um dentre o Método 7, e seguintes, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral decorrente de um acidente vascular cerebral da artéria cerebral média. 7.11. Qualquer um dentre o Método 7, e seguintes, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral decorrente de um traumatismo craniano fechado. 7.12. Qualquer um dentre os Métodos 7 a 7.4, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral decorrente de um ataque epiléptico. 7.13. Qualquer um dentre os Métodos 7 a 7.4, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral decorrente de uma infecção. 7.14. Qualquer um dentre os Métodos 7 a 7.4, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral decorrente de um distúrbio metabólico. 7.15. Qualquer um dentre os Métodos 7 a 7.4, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral decorrente de glioma. 7.16. Qualquer um dentre os Métodos 7 a 7.4, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral decorrente de meningite, mal agudo de montanha ou intoxicação por água. 7.17. Qualquer um dentre os Métodos 7 a 7.4, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral decorrente de insuficiência hepática, encefalopatia hepática ou cetoacidose diabética. 7.18. Qualquer um dentre os Métodos 7 a 7.3, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral decorrente de um abscesso. 7.19. Qualquer um dentre os Métodos 7 a 7.3, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral decorrente de eclampsia. 7.20. Qualquer um dentre os Métodos 7 a 7.3, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral decorrente de doença de Creutzfeldt-Jakob. 7.21. Qualquer um dentre os Métodos 7 a 7.3, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral decorrente de cerebrite lúpica. 7.22. Qualquer um dentre os Métodos 7 a 7.3, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema decorrente de hipoxia, por exemplo, hipoxia sistêmica geral, por exemplo, hipoxia causada por uma interrupção de perfusão sanguínea, por exemplo, em que o edema é edema cerebral decorrente de hipoxia causada por parada cardíaca, acidente vascular cerebral ou outra interrupção de perfusão sanguínea para o cérebro, ou em que o edema é edema cardíaco decorrente de isquemia cardíaca ou outra interrupção do fluxo sanguíneo para o coração. 7.23. Qualquer um dentre os Métodos 7 a 7.3, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral e/ou do nervo óptico decorrente de microgravidade e/ou exposição à radiação, por exemplo, exposição a partir de voo espacial ou a partir do trabalho com materiais radioativos ou a partir do trabalho em áreas radioativas. 7.24. Qualquer um dentre os Métodos 7 a 7.3, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral decorrente de procedimentos invasivos do sistema nervoso central, por exemplo, neurocirurgia, remoção de coágulo endovascular, punção lombar, reparação de aneurisma ou estimulação profunda do cérebro. 7.25. Método 7.23 ou 7.24, em que o paciente está em risco elevado de edema, por exemplo, devido à microgravidade e/ou exposição à radiação, neurocirurgia, remoção de coágulo endovascular, punção lombar, reparação de aneurisma ou estimulação profunda do cérebro. 7.26. Método 7.23 ou 7.24, em que o paciente já tem edema. 7.27. Qualquer um dentre os Métodos 7, e seguintes, em que o edema é edema cerebral citotóxico ou é edema cerebral principalmente citotóxico. 7.28. Qualquer um dentre os Métodos 7 a 7.17 ou 7.22, em que o edema é edema cerebral citotóxico ou é edema cerebral principalmente citotóxico. 7.29. Qualquer um dentre os Métodos 7 a 7.2, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema da medula espinhal, por exemplo, edema da medula espinhal decorrente de trauma da medula espinhal, por exemplo, compressão da medula espinhal. 7.30. Método 7.29, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema da medula espinhal decorrente de compressão da medula espinhal. 7.31. Qualquer um dentre os Métodos 7 a 7.2, em que a condição a ser tratada ou controlada é edema retínico. 7.32. Método 7 ou 7.1, em que a condição a ser tratada ou controlada é epilepsia. 7.33. Método 7 ou 7.1, em que a condição a ser tratada ou controlada é isquemia retínica ou outras doenças dos olhos associadas a anormalidades em pressão intraocular e/ou hidratação de tecido. 7.34. Método 7 ou 7.1, em que a condição a ser tratada ou controlada é isquemia do miocárdio. 7.35. Método 7 ou 7.1, em que a condição a ser tratada ou controlada é isquemia do miocárdio/lesão de reperfusão. 7.36. Método 7 ou 7.1, em que a condição a ser tratada ou controlada é infarto do miocárdio. 7.37. Método 7 ou 7.1, em que a condição a ser tratada ou controlada é hipoxia do miocárdio. 7.38. Método 7 ou 7.1, em que a condição a ser tratada ou controlada é ataque cardíaco congestivo. 7.39. Método 7 ou 7.1, em que a condição a ser tratada ou controlada é sepse. 7.40. Método 7 ou 7.1, em que a condição a ser tratada ou controlada é a enxaqueca. 7.41. Método 7, em que a aquaporina é AQP2. 7.42. Método 7 ou 7.41, em que a condição a ser tratada é hiponatremia ou retenção de fluido excessiva, por exemplo, decorrente de insuficiência cardíaca (HF), por exemplo, ataque cardíaco congestivo, cirrose hepática, distúrbio nefrótico ou síndrome de secreção de hormônio antidiurético inadequada (SIADH). 7.43. Método 7.42, que compreende, adicionalmente, um ou mais dentre restrição da dieta de sódio, fluído e/ou álcool; e/ou administração de um ou mais diuréticos, antagonistas de receptor de vasopressina, inibidores de enzima conversora de angiotensina (ACE), inibidores de aldosterona, bloqueadores de receptor de angiotensina (ARBs), antagonistas beta-adrenérgicos (beta- bloqueadores), e/ou digoxina. 7.44. Qualquer um dentre o Método 7, e seguintes, em que o composto da Fórmula I ou Fórmula 1a inibe a atividade de aquaporina, por exemplo, a atividade de AQP2 e/ou AQP4, em ao menos 50% em concentrações de 10 micromolar ou menos, por exemplo, inibe a atividade de APQ2 e/ou AQP4 em ao menos 50% em concentrações de 10 micromolar ou menos em um ensaio de mudança de volume de célula mediada por aquaporina, por exemplo, é ativo em qualquer um dos ensaios do Método 10, e seguintes, infra. 7.45. Qualquer um dentre o Método 7, e seguintes, em que a duração do tratamento com a fenilbenzamida é menor do que 21 dias, por exemplo, menor do que 2 semanas, por exemplo, uma semana ou menos. 7.46. Qualquer um dentre o Método 7, e seguintes, em que a niclosamida ou o composto da Fórmula I ou Fórmula 1a é administrado de forma oral. 7.47. Qualquer um dentre o Método 7, e seguintes, em que a niclosamida ou o composto da Fórmula I ou Fórmula 1a é administrado de forma parenteral. 7.48. Método 7.47, em que a niclosamida ou o composto da Fórmula I ou Fórmula 1a é administrado de forma intravenosa. 7.49. Qualquer um dentre o Método 7, e seguintes, em que o paciente é ser humano. 7.50. Qualquer um dentre o Método 7, e seguintes, em que o início da ação de qualquer um dentre os compostos identificados nos Métodos 1 a 1.28 é razoavelmente rápido.
[058]Em uma modalidade adicional, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende uma fenilbenzamida, por exemplo, niclosamida ou um composto da Fórmula 1 ou Fórmula 1a, conforme descrito anteriormente, por exemplo, qualquer um dos compostos identificados nos Métodos 1 a 1.28 acima, para uso (Uso 8) para inibir uma aquaporina em um paciente que sofre de uma doença ou condição mediada pela aquaporina. Por exemplo, para uso em qualquer um dos métodos supracitados. 8. 8.1. Uso 8 em que a aquaporina é AQP4. 8.2. Uso 8 ou 8.1 em que a condição a ser tratada ou controlada é selecionada a partir de edema, por exemplo, edema cerebral ou da medula espinhal, por exemplo, edema cerebral, por exemplo, edema cerebral consequente ao traumatismo craniano, acidente cerebrovascular isquêmico, glioma, meningite, mal agudo de montanha, ataque epiléptico, infecção, distúrbio metabólico, intoxicação por água, insuficiência hepática, encefalopatia hepática ou cetoacidose diabética ou, por exemplo, edema da medula espinhal, por exemplo, edema da medula espinhal consequente ao trauma da medula espinhal, por exemplo, compressão da medula espinhal. 8.3. Uso 8.2 que compreende adicionalmente um tratamento selecionado a partir de um ou mais dos seguintes: posicionamento ideal de cabeça e pescoço para facilitar fluxo de saída venoso, por exemplo, elevação de cabeça a 30°; evitação de desidratação; hipotensão sistêmica; manutenção de normotermia ou hipotermina; medidas agressivas; osmoterapia, por exemplo, com o uso de manitol ou solução salina hipertônica; hiperventilação; terapia de vasoconstrição terapêutica para acentuar perfusão cerebral; administração de barbituratos para reduzir metabolismo cerebral (CMO2); hemicraniectomia; administração de aspirina; administração de amantadina; trombólise intravenosa (por exemplo, com o uso de rtPA); remoção mecânica de coágulo; angioplastia e/ou stents. 8.4. Qualquer um dentre Uso 8, e seguintes, em que o paciente está em risco elevado de edema cerebral, por exemplo, devido a traumatismo craniano, acidente cerebrovascular isquêmico, glioma, meningite, mal agudo de montanha, ataque epiléptico, infecção, distúrbio metabólico, intoxicação por água, insuficiência hepática, encefalopatia hepática, ou cetoacidose diabética. 8.5. Qualquer um dentre Uso 8, e seguintes, em que o paciente sofreu um acidente vascular cerebral, lesão na cabeça ou lesão na coluna. 8.6. Qualquer um dentre Uso 8, e seguintes em que o paciente sofreu um acidente vascular cerebral, lesão na cabeça ou lesão na coluna dentro de 12 horas, por exemplo, dentro de 6 horas, de preferência, dentro de 3 horas de início de tratamento. 8.7. Qualquer um dentre Uso 8, e seguintes em que o paciente está em risco elevado de sofrer um acidente vascular cerebral, lesão na cabeça ou lesão na coluna, por exemplo, em combate ou em uma competição atlética. 8.8. Qualquer um dentre Uso 8, e seguintes em que o paciente já teve edema cerebral. 8.9. Qualquer um dentre Uso 8, e seguintes em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral consequente a um acidente vascular cerebral ou uma lesão cerebral traumática. 8.10. Qualquer um dentre Uso 8, e seguintes em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral decorrente de um acidente vascular cerebral de artéria cerebral intermediária. 8.11. Qualquer um dentre Uso 8, e seguintes em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral consequente a um traumatismo craniano fechado. 8.12. Qualquer um dentre os Usos 8 a 8.4 em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral consequente a um ataque epiléptico. 8.13. Qualquer um dentre os Usos 8 a 8.4 em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral consequente a uma infecção. 8.14. Qualquer um dentre os Usos 8 a 8.4 em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral consequente a um distúrbio metabólico. 8.15. Qualquer um dentre os Usos 8 a 8.4 em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral decorrente de glioma. 8.16. Qualquer um dentre os Usos 8 a 8.4 em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral decorrente de meningite, mal agudo de montanha ou intoxicação por água. 8.17. Qualquer um dentre os Usos 8 a 8.4 em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral decorrente de insuficiência hepática, encefalopatia hepática ou cetoacidose diabética. 8.18. Qualquer um dos Usos 8 a 8.3 em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral consequente a um abscesso. 8.19. Qualquer um dos Usos 8 a 8.3 em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral decorrente de eclampsia. 8.20. Qualquer um dentre os Usos 8 a 8.3 em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral decorrente de doença de Creutzfeldt-Jakob. 8.21. Qualquer um dentre os Usos 8 a 8.3 em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral decorrente de cerebrite lúpica. 8.22. Qualquer um dentre os Usos 8 a 8.3 em que a condição a ser tratada ou controlada é edema decorrente de hipoxia, por exemplo, hipoxia sistêmica geral, por exemplo, hipoxia ocasionado por uma interrupção de perfusão sanguínea, por exemplo, em que o edema é edema cerebral decorrente de hipoxia ocasionada por parada cardíaca, acidente vascular cerebral ou outra interrupção de perfusão sanguínea ao cérebro, ou em que o edema é edema cardíaco decorrente de isquemia cardíaca ou outra interrupção de fluxo sanguíneo para o coração. 8.23. Qualquer um dentre os Usos 8 a 8.3 em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral e/ou de nervo óptico decorrente de microgravidade e/ou exposição à radiação, por exemplo, exposição de voo a espaço ou de trabalho com materiais radioativos ou de trabalho em áreas radioativas. 8.24. Qualquer um dentre os Usos 8 a 8.3 em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral consequente aos procedimentos invasivos do sistema nervoso central, por exemplo, neurocirurgia, remoção de coágulo endovascular, punção lombar, reparação de aneurisma ou estimulação profunda do cérebro. 8.25. Uso 8.23 ou 8.24 em que o paciente está em risco elevado de edema, por exemplo, devido à exposição e/ou radiação de microgravidade, neurocirurgia, remoção de coágulo endovascular, punção lombar, reparação de aneurisma ou estimulação profunda do cérebro. 8.26. Uso 8.23 ou 8.24 em que o paciente já teve edema. 8.27. Qualquer um dentre os Usos 8, e seguintes em que o edema é edema cerebral citotóxico ou é principalmente edema cerebral citotóxico. 8.28. Qualquer um dentre os Usos 8 a 8.17 ou 8.22 em que o edema é edema cerebral citotóxico ou é principalmente edema cerebral citotóxico. 8.29. Qualquer um dentre os Usos 8 a 8.2 em que a condição a ser tratada ou controlada é edema da medula espinhal, por exemplo, edema da medula espinhal consequente ao trauma da medula espinhal, por exemplo, compressão da medula espinhal. 8.30. Uso 8.29 em que a condição a ser tratada ou controlada é edema da medula espinhal decorrente de compressão da medula espinhal. 8.31. Qualquer um dentre os Usos 8 a 8.2 em que a condição a ser tratada ou controlada é edema retínico. 8.32. Uso 8 ou 8.1 em que a condição a ser tratada ou controlada é epilepsia. 8.33. Uso 8 ou 8.1 em que a condição a ser tratada ou controlada é isquemia retínica ou outras doenças do olho associadas a anormalidades em pressão intraocular e/ou hidratação de tecido. 8.34. Uso 8 ou 8.1 em que a condição a ser tratada ou controlada é isquemia do miocárdio. 8.35. Uso 8 ou 8.1 em que a condição a ser tratada ou controlada é isquemia do miocárdio/lesão de reperfusão. 8.36. Uso 8 ou 8.1 em que a condição a ser tratada ou controlada é infarto do miocárdio. 8.37. Uso 8 ou 8.1 em que a condição a ser tratada ou controlada é hipoxia do miocárdio. 8.38. Uso 8 ou 8.1 em que a condição a ser tratada ou controlada é ataque cardíaco congestivo. 8.39. Uso 8 ou 8.1 em que a condição a ser tratada ou controlada é sepse. 8.40. Uso 8 ou 8.1 em que a condição a ser tratada ou controlada é a enxaqueca. 8.41. Uso 8 em que a aquaporina é AQP2. 8.42. Uso 8 ou 8.41 em que a condição a ser tratada é hiponatremia ou retenção de fluido excessiva, por exemplo, decorrente de insuficiência cardíaca (HF), por exemplo, ataque cardíaco congestivo, cirrose hepática, distúrbio nefrótico, ou síndrome de secreção de hormônio antidiurético inadequada (SIADH). 8.43. Uso 8.42 que compreende adicionalmente um ou mais dentre restrição de dieta de sódio, fluido e/ou álcool; e/ou administração de um ou mais diuréticos, antagonistas de receptor de vasopressina, inibidores de enzima de conversão de angiotensina (ACE), inibidores de aldosterona, bloqueadores de receptor de angiotensina (ARBs), antagonistas beta-andregênicos (beta-bloqueadores) e/ou digoxina. 8.44. Qualquer um dentre Uso 8, e seguintes em que o composto da Fórmula 1 ou Fórmula 1a inibe atividade de aquaporina, por exemplo, atividade de AQP2 e/ou AQP4, em ao menos 50% em concentrações de 10 micromolar ou menos, por exemplo, inibe atividade de APQ2 e/ou AQP4 em ao menos 50% em concentrações de 10 micromolar ou menos em um ensaio de alteração de volume de célula mediada por aquaporina, por exemplo, é ativo em qualquer um dos ensaios do Método 10, e seguintes infra. 8.45. Qualquer um dentre Uso 8, e seguintes em que a duração de tratamento com a fenilbenzamida é menor que 21 dias, por exemplo, menor que 2 semanas, por exemplo, uma semana ou menos. 8.46. Qualquer um dentre Uso 8, e seguintes em que a composição farmacêutica é administrada oralmente. 8.47. Qualquer um dentre Uso 8, e seguintes em que a composição farmacêutica é administrada parenteralmente. 8.48. Uso 8.47 em que a composição farmacêutica é administrada intravenosamente. 8.49. Qualquer um dentre Uso 8, e seguintes em que o paciente é humano. 8.50. Qualquer um dentre Uso 8, e seguintes em que o início de ação da composição farmacêutica é razoavelmente rápido.
[059]Em uma modalidade adicional, a invenção fornece uso (Uso 9) de uma fenilbenzamida, por exemplo, niclosamida ou um composto da Fórmula 1 ou Fórmula 1a, conforme descrito anteriormente, por exemplo, qualquer um dos compostos identificados nos Métodos 1 a 1.28 acima, na fabricação de um medicamento para o tratamento ou controle de a doença ou condição mediada por uma aquaporina em que o medicamento compreende a fenilbenzamida em uma quantidade eficaz para inibir a aquaporina. Por exemplo, para uso em qualquer um dos métodos supracitados. 9. 9.1. Uso 9 em que a aquaporina é AQP4. 9.2. Qualquer um dentre Uso 9 ou 9.1 em que a condição a ser tratada ou controlada é selecionada a partir de edema, por exemplo, edema cerebral ou da medula espinhal, por exemplo, edema cerebral, por exemplo, edema cerebral consequente ao traumatismo craniano, acidente cerebrovascular isquêmico, glioma, meningite, mal agudo de montanha, ataque epiléptico, infecção, distúrbio metabólico, intoxicação por água, insuficiência hepática, encefalopatia hepática, ou cetoacidose diabética ou, por exemplo, edema da medula espinhal, por exemplo, edema da medula espinhal consequente ao trauma da medula espinhal, por exemplo, compressão da medula espinhal. 9.3. Uso 9.2 que compreende adicionalmente um tratamento selecionado a partir de um ou mais dos seguintes: posicionamento ideal de cabeça e pescoço para facilitar o fluxo de saída venoso, por exemplo, elevação de cabeça a 30°; evitação de desidratação; hipotensão sistêmica; manutenção de normotermia ou hipotermina; medidas agressivas; osmoterapia, por exemplo, com o uso de manitol ou solução salina hipertônica; hiperventilação; terapia de vasoconstrição terapêutica para acentuar a perfusão cerebral; administração de barbituratos para reduzir metabolismo cerebral (CMO2); hemicraniectomia; administração de aspirina; administração de amantadina; trombólise intravenosa (por exemplo, com o uso de rtPA); remoção mecânica de coágulo; angioplastia; e/ou stents. 9.4. Qualquer um dentre Uso 9, e seguintes em que o paciente está em risco elevado de edema cerebral, por exemplo, devido a traumatismo craniano, acidente cerebrovascular isquêmico, glioma, meningite, mal agudo de montanha, ataque epiléptico, infecção, distúrbio metabólico, intoxicação por água, insuficiência hepática, encefalopatia hepática, ou cetoacidose diabética. 9.5. Qualquer um dentre Uso 9, e seguintes em que o paciente sofreu a acidente vascular cerebral, lesão na cabeça, ou lesão na coluna. 9.6. Qualquer um dentre Uso 9, e seguintes em que o paciente sofreu um acidente vascular cerebral, lesão na cabeça ou lesão na coluna dentro de 12 horas, por exemplo, dentro de 6 horas, de preferência, dentro de 3 horas de início de tratamento. 9.7. Qualquer um dentre Uso 9, e seguintes em que o paciente está em risco elevado de sofrer um acidente vascular cerebral, lesão na cabeça ou lesão na coluna, por exemplo, em combate ou em uma competição atlética. 9.8. Qualquer um dentre Uso 9, e seguintes em que o paciente já teve edema cerebral. 9.9. Qualquer um dentre Uso 9, e seguintes em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral consequente a um acidente vascular cerebral ou uma lesão cerebral traumática. 9.10. Qualquer um dentre Uso 9, e seguintes em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral consequente a um acidente vascular cerebral de artéria cerebral intermediária. 9.11. Qualquer um dentre Uso 9, e seguintes em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral consequente a um traumatismo craniano fechado. 9.12. Qualquer um dentre os Usos 9 a 9.4 em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral consequente a um ataque epiléptico. 9.13. Qualquer um dentre os Usos 9 a 9.4 em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral consequente a uma infecção. 9.14. Qualquer um dentre os Usos 9 a 9.4 em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral consequente a um distúrbio metabólico. 9.15. Qualquer um dentre os Usos 9 a 9.4 em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral decorrente de glioma. 9.16. Qualquer um dentre os Usos 9 a 9.4 em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral decorrente de meningite, mal agudo de montanha, ou intoxicação por água. 9.17. Qualquer um dentre os Usos 9 a 9.4 em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral decorrente de insuficiência hepática, encefalopatia hepática ou cetoacidose diabética. 9.18. Qualquer um dentre os Usos 9 a 9.3 em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral consequente a um abscesso. 9.19. Qualquer um dentre os Usos 9 a 9.3 em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral decorrente de eclampsia. 9.20. Qualquer um dentre os Usos 9 a 9.3 em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral decorrente de doença de Creutzfeldt-Jakob. 9.21. Qualquer um dentre os Usos 9 a 9.3 em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral decorrente de cerebrite lúpica. 9.22. Qualquer um dentre os Usos 9 a 9.3 em que a condição a ser tratada ou controlada é edema decorrente de hipoxia, por exemplo, hipoxia sistêmica geral, por exemplo, hipoxia ocasionada por uma interrupção de perfusão sanguínea, por exemplo, em que o edema é edema cerebral decorrente de hipoxia ocasionada por parada cardíaca, acidente vascular cerebral ou outra interrupção de perfusão sanguínea ao cérebro, ou em que o edema é edema cardíaco decorrente de isquemia cardíaca ou outra interrupção de fluxo sanguíneo para o coração. 9.23. Qualquer um dentre os Usos 9 a 9.3 em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral e/ou de nervo óptico decorrente de microgravidade e/ou exposição à radiação, por exemplo, exposição de voo ao espaço ou de trabalho com materiais radioativos ou de trabalho em áreas radioativas. 9.24. Qualquer um dentre os Usos 9 a 9.3 em que a condição a ser tratada ou controlada é edema cerebral consequente aos procedimentos invasivos do sistema nervoso central, por exemplo, neurocirurgia, remoção de coágulo endovascular, punção lombar, reparação de aneurisma ou estimulação profunda do cérebro. 9.25. Uso 9.24 ou 9.25 em que o paciente está em risco elevado de edema, por exemplo, devido à microgravidade e/ou exposição à radiação, neurocirurgia, remoção de coágulo endovascular, punção lombar, reparação de aneurisma ou estimulação profunda do cérebro. 9.26. Uso 9.24 ou 9.25 em que o paciente já teve edema. 9.27. Qualquer um dentre os Usos 9, e seguintes em que o edema é edema cerebral citotóxico ou é principalmente edema cerebral citotóxico. 9.28. Qualquer um dentre os Usos 9 a 9.17 ou 9.22 em que o edema é edema cerebral citotóxico ou é principalmente edema cerebral citotóxico. 9.29. Qualquer um dentre os Usos 9 a 9.2 em que a condição a ser tratada ou controlada é edema da medula espinhal, por exemplo, edema da medula espinhal consequente ao trauma da medula espinhal, por exemplo, compressão da medula espinhal. 9.30. Uso 9.29 em que a condição a ser tratada ou controlada é edema da medula espinhal decorrente de compressão da medula espinhal. 9.31. Qualquer um dentre os Usos 9 a 9.2 em que a condição a ser tratada ou controlada é edema retínico. 9.32. Uso 9 ou 9.1 em que a condição a ser tratada ou controlada é epilepsia. 9.33. Uso 9 ou 9.1 em que a condição a ser tratada ou controlada é isquemia retínica ou outras doenças do olho associadas a anormalidades em pressão intraocular e/ou hidratação de tecido. 9.34. Uso 9 ou 9.1 em que a condição a ser tratada ou controlada é isquemia do miocárdio. 9.35. Uso 9 ou 9.1 em que a condição a ser tratada ou controlada é isquemia do miocárdio/lesão de reperfusão. 9.36. Uso 9 ou 9.1 em que a condição a ser tratada ou controlada é infarto do miocárdio. 9.37. Uso 9 ou 9.1 em que a condição a ser tratada ou controlada é hipoxia do miocárdio. 9.38. Uso 9 ou 9.1 em que a condição a ser tratada ou controlada é ataque cardíaco congestivo. 9.39. Uso 9 ou 9.1 em que a condição a ser tratada ou controlada é sepse. 9.40. Uso 9 ou 9.1 em que a condição a ser tratada ou controlada é a enxaqueca. 9.41. Uso 9 em que a aquaporina é AQP2. 9.42. Uso 9 ou 9.41 em que a condição a ser tratada é hiponatremia ou retenção de fluido excessiva, por exemplo, decorrente de insuficiência cardíaca (HF), por exemplo, ataque cardíaco congestivo, cirrose hepática, distúrbio nefrótico, ou síndrome de secreção de hormônio antidiurético inadequada (SIADH). 9.43. Uso 9.42 que compreende adicionalmente um ou mais dentre restrição de dieta de sódio, fluido e/ou álcool; e/ou administração de um ou mais diuréticos, antagonistas de receptor de vasopressina, inibidores de enzima de conversão de angiotensina (ACE), inibidores de aldosterona, bloqueadores de receptor de angiotensina (ARBs), antagonistas beta-andregênicos (beta-bloqueadores), e/ou digoxina. 9.44. Qualquer um dentre Uso 9, e seguintes em que o composto da Fórmula 1 ou Fórmula 1a inibe atividade de aquaporina, por exemplo, atividade de AQP2 e/ou AQP4, em ao menos 50% em concentrações de 10 micromolar ou menos, por exemplo, inibe APQ2 atividade de e/ou AQP4 em ao menos 50% em concentrações de 10 micromolar ou menos em um ensaio de alteração de volume de célula mediada por aquaporina, por exemplo, é ativo em qualquer um dos ensaios do Método 10, e seguintes infra. 9.45. Qualquer um dentre Uso 9, e seguintes em que a duração de tratamento com a fenilbenzamida é menor que 21 dias, por exemplo, menor que 2 semanas, por exemplo, uma semana ou menos. 9.46. Qualquer um dentre Uso 9, e seguintes em que o medicamento é formulado para administração oral. 9.47. Qualquer um dentre Uso 9, e seguintes em que o medicamento é formulado para administração parenteral. 9.48. Uso 9.47 em que o medicamento é formulado para administração intravenosa.
[060]Uma dose ou método de administração da dose da presente invenção não é particularmente limitada. As dosagens empregadas na prática da presente invenção, obviamente, variam dependendo, por exemplo, da doença ou condição particular a ser tratada, do composto particular usado, do modo de administração e da terapia desejada. Os compostos podem ser administrados por qualquer rota adequada, incluindo oralmente, parenteralmente, transdermicamente ou por inalação. Em acidente vascular cerebral ou outras doenças ou condições gravemente debilitantes, por exemplo, onde o paciente pode estar inconsciente ou incapaz de deglutir, uma infusão IV ou bolo IV pode ser preferencial. Em geral, os resultados satisfatórios, por exemplo, para o tratamento e doenças conforme apresentado anteriormente no presente documento são indicados como sendo obtidos por uma administração oral em dosagens na ordem de cerca de 0,01 a 15,0 mg/kg. Em mamíferos maiores, por exemplo, humanos, uma dosagem diária indicada para administração oral estará, em conformidade, na faixa de cerca de 0,75 a 1.000 mg por dia, convenientemente administrada uma vez, ou em doses divididas 2 a 3 vezes, diariamente ou em forma de liberação sustentada. As formas de dosagem unitárias para administração oral, dessa forma, por exemplo, podem compreender de cerca de 0,2 a 75 ou 150 mg, por exemplo, de cerca de 0,2 ou 2,0 a 50, 75, 100, 125, 150 ou 200 mg de um Composto da Invenção, em conjunto com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável do mesmo. Quando o medicamento é usado através de injeção (subcutânea, intramuscular ou intravenosamente), a dose pode ser 0,25 a 500 mg por dia por bolo ou se IV por bolo ou infusão.
[061]As composições farmacêuticas que compreendem os compostos da Fórmula 1 ou Fórmula 1a podem ser preparadas com o uso de diluentes ou excipiente convencionais e técnicas conhecidas na técnica galênica. Dessa forma, as formas de dosagem oral podem incluir tabletes, cápsulas, soluções, suspensões e similares.
[062]Os métodos de produção e formulação de compostos da Fórmula 1 ou Fórmula 1a são apresentados no documento sob o no US 2010/0274051 A1, no US 7.700.655 e no documento sob o no US 7.626.042, todos incorporados na presente invenção a título de referência.
[063]Em uma modalidade adicional, a invenção fornece um método, por exemplo, Método 10, para identificação de inibidores específicos de aquaporina, que compreende medir a resposta de uma população de célula que expressa aquaporina versus uma população de célula de controle a uma solução hipertônica ou hipotônica na presença ou ausência de um composto de teste. Por exemplo, a invenção fornece, por exemplo, 10. 10.1. Método 10 em que a população de célula que expressa aquaporina expressa AQP2 ou AQP4. 10.2. Qualquer um dentre Método 10 ou 10.1 em que as células são células de mamífero, por exemplo, células de CHO transgênicas. 10.3. Qualquer um dentre Método 10, e seguintes em que as células de controle expressam uma proteína transmembrana transgênica além de uma aquaporina, por exemplo, CD81. 10.4. Qualquer um dentre Método 10, e seguintes em que as células são expostas um ambiente hipotônico por um período de tempo e a uma concentração que faz com que a maior parte da população de célula que expressa aquaporina se rompa na ausência de composto de teste, mas não a população de célula de controle, por exemplo, 3 a 8 minutos em água. 10.5. Método 10.4 em que o rompimento de célula é medido por um sinal fluorescente que é produzido por células viáveis, mas não por células rompidas, por exemplo, conversão de acetoximetil calceína (calceína-AM) na calceína de corante fluorescente. 10.6. Método 10.4 ou 10.5 em que as células são expostas a um ambiente hipotônico, por exemplo, água deionizada, por um período de 3 a 8 minutos e, então, retornadas para ambiente normotônico (por exemplo, aproximadamente 300 mOSM), então, a proporção de células viáveis é medida. 10.7. Qualquer um dentre Método 10, e seguintes em que a medição de viabilidade é a capacidade das células de conversão de acetoximetil calceína (calceína-AM) na calceína de corante fluorescente. 10.8. Qualquer um dos métodos supracitados 10.4, e seguintes em que um composto da Fórmula 1 conforme descrito anteriormente na presente invenção, por exemplo, da Fórmula 1a, é usado como um controle positivo, o que inibe a população de célula que expressa aquaporina de romper em um ambiente hipotônico. 10.9. Qualquer um dos métodos supracitados 10.4 a 10.8 em que um composto de teste é identificado como tendo atividade inibitória de aquaporina quando a população de célula que expressa aquaporina é identificada como viável, por exemplo, pela capacidade das células de converter acetoximetil calceína (calceína-AM) na de corante fluorescente, após uma exposição em uma presença de composto de teste a um ambiente hipotônico que torna a população de célula que expressa aquaporina não viável na ausência de composto de teste. 10.10. Qualquer um dentre Método 10 ou 10.1 a 10.3 em que as células são expostas a um ambiente hipertônico por um período de tempo e em uma concentração suficiente para fazer com que a população de célula que expressa aquaporina encolha na ausência de composto de teste, por exemplo, 3 a 8 minutos em aproximadamente 530 mOSM. 10.11. Método 10.9 em que o encolhimento das células é medido por difusão óptica. 10.12. Qualquer um dentre Método 10.10, e seguintes em que o ambiente hipertônico é aproximadamente 530 mOsm e o ambiente normotônico é aproximadamente 300 mOsm. 10.13. Qualquer um dos métodos supracitados 10.10, e seguintes em que um composto da Fórmula 1 conforme descrito anteriormente na presente invenção, por exemplo, da Fórmula 1a, é usado como um controle positivo, que inibe a população de célula que expressa aquaporina do encolhimento em um ambiente hipertônico. 10.14. Qualquer um dos métodos supracitados 10.10, e seguintes em que um composto de teste é identificado como inibidor da atividade de aquaporina através da inibição da população de célula que expressa aquaporina do encolhimento em um ambiente hipertônico. 10.15. Qualquer um dos métodos supracitados em que um composto de teste é identificado como inibidor da atividade de aquaporina. 10.16. Qualquer um dentre Método 10, e seguintes em que a população de célula que expressa aquaporina expressa AQP2. 10.17. Qualquer um dentre Método 10, e seguintes em que a população de célula que expressa aquaporina expressa AQP4. 10.18. Qualquer um dentre Método 10, e seguintes em que o composto de teste é uma fenilbenzamida, por exemplo, da Fórmula 1 conforme descrito anteriormente na presente invenção, por exemplo, da Fórmula 1a.
[064]Conforme usado amplamente, as faixas são usadas como abreviatura para descrever cada e todo valor que está dentro da faixa. Qualquer valor dentro da faixa pode ser selecionado como o término da faixa. Além disso, todas as referências citadas na presente invenção são incorporadas através do presente documento por referência em suas totalidades. No caso de um conflito em uma definição na presente revelação e de uma referência citada, a presente revelação controla.
[065]Salvo se especificado de outro modo, todas as porcentagens e quantidades expressas na presente invenção e em qualquer parte do relatório descritivo devem ser compreendidas por se referirem a percentagens em peso. A quantidade dada é baseada no peso ativo do material.
EXEMPLO 1 - Relação de Atividade de Estrutura de Fenilbenzamida-AQP
[066]As relações de atividade de estrutura (SARs) são determinadas através do ensaio de análogos de acertos selecionados para guiar a química para a preparação de novas moléculas a serem testadas em relação à potência aprimorada. Para esse processo iterativo, foi usado um ensaio cinético quantitativo- o Ensaio de Alteração de Volume de Célula Mediado por Aquaporina- em um leitor multiplaca de 96 cavidades. Isso detecta alterações em difusão óptica por uma monocamada de células de CHO que expressam a AQP desejada conforme encolhem quando expostas à solução hipertônica (300 mOsm ^ 530 mOsm). A Figura 1 descreve o ensaio de alteração de volume celular mediada por aquaporina com células que expressam AQP4 (Figura 1A) e células que expressam AQP2 (Figura 1B). As células que expressam aquaporinas encolhem mais rapidamente que as células de controle, devido a fluxo de água acentuado, cujo encolhimento pode ser inibido por um composto que inibe a aquaporina.
[067]Na Figura 1, as células que expressam aquaporina são mostradas na presença de DMSO (triângulos) ou na presença do composto de teste (aqui, Composto 3) a 10 μM (quadrados), junto com células de controle que expressam CHO-CD81 na presença de DMSO (losangos). Cada curva representa uma média de 16 cavidades na placa de 96 cavidades.
[068]Na Figura 1A, quando as células AQP4b tratadas com DMSO são expostas a choque hipertônico, as células mostram encolhimento rápido, gerando um aumento em difusão óptica (aumentado a alteração relativa em absorbância, Abs/Abs0) seguido por uma queda conforme as células se separam da placa. A linhagem celular CHO-AQP4b mostra um aumento de 4,5 vezes na taxa de encolhimento em comparação com as células de controle CHO-CD81 (ajustadas para um modelo exponencial duplo). As células CHO-AQP4b tratadas com o Composto 3 análogo a 10 μM (quadrados) mostram uma taxa mais lenta de encolhimento (55% de inibição) conforme visto por “não flexão” característica da curva de difusão óptica. De modo similar, a Figura 1B descreve um experimento que compara CHO-AQP2 tratada com DMSO ou com Composto 3 a 10 μM. A aquaporina-2 tem uma permeabilidade de água intrínseca inferior que AQP4 conforme observado aqui. As linhagens celulares CHO-AQP2 tratadas com DMSO (Figura 1B, triângulos) mostram um aumento de 1,7 vezes na taxa de encolhimento em comparação com células de controle CHO-CD81 (losangos) também tratadas com DMSO (ajustado para um modelo exponencial duplo) (Figura 1B). As células CHO-AQP2 tratadas com Composto 3 a 10 μM (quadrados) mostram uma taxa inferior de encolhimento (81% de inibição), quando se compara a alteração relativa em Abs (Abs/Abs0) (Figura 1B).
[069]Os dados indicam que, nesse ensaio, o Composto 3 é capaz de inibir significativamente a atividade de AQP2 e AQP4, por exemplo, por mais de 50%, em concentrações de 10 μM.
EXEMPLO 2 - Especificidade de Aquaporina dos Compostos de Fenilbenzamida
[070]A especificidade dos compostos é testada em relação às mais proximamente relacionadas das 13 aquaporinas conhecidas: AQP1, AQP2, AQP5 e ambas as variantes de emenda de AQP4 (A e B). Uma linhagem celular CHO estável é criada para cada uma das aquaporinas acima e a inibição de permeabilidade de água com o uso do Ensaio de alteração de volume celular mediada por aquaporina com 10 μM de Composto 3 é testada. O Composto 3 inibe AQP2 e 4, enquanto inibe deficientemente AQP1 e 5 (A Figura 2).
EXEMPLO 3 - Interações Diretas de Alvo-Fármaco entre fenilbenzamidas e AQP4
[071]Para suportar o mecanismo de ação através do qual as fenilbenzamidas bloqueiam diretamente AQP4, foram executados estudos de ligação in vitro com o uso de AQP4b purificado e Composto 4 radiomarcado com 3H. Com o uso de um ensaio do estilo Hummel-Dryer, uma coluna de filtração por gel é equilibrada com tampão que contém detergente, para manter a solubilidade de AQP4b, e 1 μM de [3H]-Composto 4. AQP4b é diluído para 250 μM nesse tampão de coluna e incubado à temperatura ambiente por 30 min. A amostra é, então, aplicada à coluna, as frações coletadas e a presença de [3H]-Composto 4 detectada por contagem de cintilação líquida. A Figura 3 mostra o perfil de eluição do [3H]- Composto 4 da coluna de filtração por gel com as posições de eluição de AQP4b tetramérico e monomérico indicadas. A elevação em [3H]-Composto 4 a partir de um valor de linha de base de 1 μM representa ligação a cada uma dessas proteínas. Embora nenhum AQP4b monomérico possa ser prontamente detectado no AQP4b altamente purificado por meios convencionais, esse ensaio revela a presença de uma quantidade pequena, embora desaparecendo, de monômero. As afinidades relativas para o Composto 4 são ~100 μM e menos que 1 μM para tetrâmero e monômero, respectivamente. Esse ensaio mostra a ligação relativamente fraca do Composto 4 a AQP4b solubilizado; todavia, isso demonstra claramente que essa fenilbenzamida interage diretamente com AQP4b.
EXEMPLO 4 - Prova de Conceito Farmacológico
[072]Modelo de Toxicidade de Água de Camundongo - Curvas de Sobreviviência: As eficácias in vivo dos compostos são testadas com o uso do modelo de toxicidade de água de camundongo, em que um camundongo é injetado com água a 20% de seu peso corporal. Manley, G. T. et al. Aquaporin-4 deletion in mice reduces brain edema after acute water intoxication and ischemic stroke. Nat Med 6, 159 a 163 (2000); Gullans, S. R. & Verbalis, J. G. Control of brain volume during hyperosmolar and hypoosmolar conditions. Annual Review of Medicine 44, 289 a 301 (1993). A hiponatremia euvolemica resultante leva rapidamente a EC, tornando esse um modelo prático para testar um inibidor da aquaporina do CNS, AQP4b.
[073]A capacidade dos camundongos em sobreviver à toxicidade de H2O é determinada em três experimentos com o uso de 10 a 12 camundongos cada (fêmeas/machos de 16 a 19 semanas de idade). A água deionizada é preparada para injeção com 0,39 mg/kg de fenilbenzamida (placebo) ou 0,76 mg/kg com composto de teste. A Figura 4 mostra os resultados combinados desses experimentos (n=33 placebo, n=34 Composto 1). O percentual de sobrevivência dos coortes do Composto 1 aprimora 3,2 vezes e o tempo para 50% de sobrevivência para animais tratados com o Composto 1 é aprimorado por aproximadamente 52 min.
[074]Modelo de toxicidade de água de camundongo - Teor de Água Cerebral: Os compostos são também testados em relação à capacidade de reduzir EC em camundongos expostos a choque de água através do exame de teor de água cerebral. Os camundongos são tratados com um bolo de água conforme descrito acima, então, sacrificados em 30 minutos. O teor de água cerebral é avaliado por razão de peso fresco/seco, isto é, os cérebros são pesados imediatamente, então, dissecados em um forno a 100°C por 24 h e os pesos secos medidos (percentual de água cerebral = 100 x peso seco/peso fresco). A 30 minutos, os camundongos tratados com 0,76 mg/kg e 7,6 mg/kg de Composto 1 mostram uma redução de 11,2% e 15,9% em EC, respectivamente (Figura 5).
[075]Modelo de Toxicidade de Água de Camundongo - Volume Cerebral por Imageamento de Ressonância Magnética (MRI): MRI é usado para medir alterações em volume cerebral em resposta a choque de água, com o uso do modelo de toxicidade de água. Conforme descrito para os estudos de sobrevivência e teor de água cerebral acima, os camundongos são injetados, IP, com um bolo de água sozinho ou bolo de água e composto de teste a 0,76 mg/kg, e as alterações em volume cerebral conforme detectado por MRI são monitoradas. Os volumes cerebrais de camundongo são avaliados com o uso de varreduras de MRI coletadas com um dispositivo de varredura de MRI 9.4T Bruker Biospec MRI no Case Center for Imaging Research em Case Western Reserve University. Esse método de imageamento fornece contraste e resolução suficientes para detectar sensivelmente alterações em volume cerebral total no modelo de toxicidade de água de camundongo para edema cerebral. As varreduras sagitais com peso T2 de alta resolução (resolução = 0,1 mm x 0,1 mm x 0,7 mm) da cabeça do camundongo são obtidas antes da injeção de água, 5,67 min. após a injeção de água e, então, a cada 5,2 minutos até que o animal expire o carregamento de água. Cada varredura contém vinte e cinco lâminas de imageamento contíguas de 0,7 mm das quais 14 a 15 lâminas contêm uma porção do cérebro. A área em seção transversal do cérebro em cada lâmina de imageamento é medida por seleção de região de interesse manual com o uso de ImageJ. Os volumes cerebrais são, então, calculados, para cada varredura através da soma das áreas em seção transversal individuais e da multiplicação pela espessura de lâmina (0,7 mm).
[076]O tratamento com o Composto 1 a 0,76 mg/kg reduz a taxa de desenvolvimento de EC de 0,081 para 0,032 min.-1 (ou 2,5 vezes) ajustada para um único modelo exponencial (Figura 6). Ademais, a extensão de EC durante o período de observação é reduzida (Figura 6). Além disso, os níveis de plasma no mesmo ensaio são encontrados na faixa entre 0,03 e 0,06 Dg conforme determinado por LC- MS/MS (executado em Lerner Center, Cleveland Clinic, Cleveland, OH, EUA) e são suficientes parta mostrar a eficácia nesse modelo para EC.
[077]O volume cerebral por experimento de imageamento de ressonância magnética é também conduzido com fenilbenzamida (0,39 mg/kg) e Composto 4 (0,83 mg/kg). O Composto 4 reduz a taxa de desenvolvimento de EC de 0,081 para 0,022 min.-1 (Tabela 1). A fenilbenzamida falha em mostrar redução na taxa de EC em camundongos (Tabela 1).Tabela 1. Eficácia de Compostos na formação de EC no modelo de toxicidade de água de camundongo
Figure img0014
[078]Para sem fármaco e Composto 1, n = 14 camundongos cada. Para fenilbenzamida e Composto 4, n = 12 camundongos cada.
EXEMPLO 5 - Ensaio de Triagem de Alta Taxa de Rendimento
[079]Sob choque hipotônico, tanto as células não transfectadas quanto as células que expressam uma proteína transmembrana não relacionada (CD81, em níveis equivalentes a AQP4b) incharam lentamente, mas permaneceram intactas. Essas observações são usadas para desenvolver o presente ensaio de triagem de - taxa de rendimento alta (HTS).
[080]Após o choque hipotônico em um formato de placa de 384 cavidades, a osmolalidade foi retornada para normal (300 mOSM) através da adição de solução salina com tampão de fosfato concentrada a 2x suplementada para 2 μM com um derivado de acetoximetil não fluorescente de calceína (calceína-AM) em cada cavidade. As células intactas absorveram calceína-AM e converteram isso em calceína de corante fluorescente - gerando uma medição quantitativa das células intactas remanescentes. As células rompidas não convertem o precursor no corante. A absorção de água por células que expressam AQP4 é relativamente rápida, com a maioria das células de teste rompendo dentro de 4 min. de choque hipotônico, enquanto que a maioria das células que expressam CD81 permanecem viáveis após 8 min. A conversão intracelular de calceína-AM fornece um sinal forte e facilmente detectável a 535 nM no presente ensaio (A Figura 7).
[081]Ensaio Final de Fluorescência de Calceína: As células são semeadas 24 h antes do ensaio para alcançar 100% de confluência. O meio de cultura foi substituído por H2O por 5 h e 30 min. (choque osmótico). A osmolalidade é, então, normalizada com a adição de 2x PBS mais 2 μM de calceína-AM. As células são, então, incubadas a 37°C por 30 min. Adicionais e a fluorescência medida em um leitor de placa. As fileiras 1 a 22 são semeadas com células CHO-AQP4 e as fileiras 23 a 24, com células CHO-CD81 (placa de 384 cavidades). Nota, todas as bordas de placa são descartadas. A Intensidade de Fluorescência Relativa é calculada como a intensidade de fluorescência (FI) de cada cavidade dividida pela FI média de células AQP4 tratadas com DMSO (controle). Os critérios para um ensaio bem sucedido: coeficientes de variação (CVs) < 15%, e fatores Z > 0,5. A análise estatística mostra que 5,5 min. De choque osmótico fornecem a razão de sinal para ruído ideal.Tabela 2. Estatística para ensaio de “calceína” final na Figura 7; ponto de tempo de 5h30min. mostrado:
Figure img0015
[082]Conforme será observado, o sinal para as células CD81 é aproximadamente 5x maior que o sinal para as células APQ4, devido ao fato de que por 5,5 min., a maior parte das células AQP4 rompeu, enquanto a maior parte das células CD81 permanece intacta. Portanto, espera-se que a inibição de AQP4 forneça um sinal maior, assim como as células CD81.
[083]Esse ensaio é aplicado em uma triagem-piloto das bibliotecas MicroSource GenPlus 960 e Maybridge Diversity™ 20k (aproximadamente 21.000 compostos testados, cada composto a 10 a 20 μM).
[084]A partir desse ensaio, uma série química específica é identificada, fenilbenzamidas, que representa 3 dos 234 mais acertados.
[085]Os acertos do HTS são validados com o uso do mesmo ensaio com o uso de uma disposição de plaqueamento diferente. Na Figura 8, foi mostrado esse ensaio de validação para examinar o Composto 3. As células são semeadas em um formato multiplaca de 96 cavidades com as bordas de placas omitidas (linhas 1 e 24) e uma coluna inteira (n=16) é usada para testar a capacidade de um composto em bloquear rompimento de célula mediado por AQP4 mediante choque de H2O. As células CHO que expressam CD81 são semeadas em linhas 2 a 3 como um controle e as células CHO que expressam AQP4, em linhas 4 a 23. As células são tratadas com 0,1% de DMSO em 10% de FBS, DMEM (colunas de números pares) ou 10 μM de Composto 1 (colunas de números ímpares) em 0,1% de DMSO, 10% de FBS, DMEM por 30 minutos. As células são submetidas a choque com H2O por 5 horas e 30 minutos, então, a osmolalidade é retornada para 300 mOSM na presença de 1 μM de calceína-AM, conforme descrito acima. As células são incubadas a 37°C por 30 minutos e a fluorescência relativa medida (exemplo, 495/em 535 nM) em um leitor multiplaca de fluorescência. Os dados na Figura 8 representam as unidades médias de fluorescência relativas (RFU ± SEM, n=16).
EXEMPLO 6 - Modelo de toxicidade de água para EC: Pressão Intracraniana (ICP)
[086]A ICP é monitorada com o uso de um Sensor Samba 420, transdutor de pressão, com uma unidade de controle Samba 202 (Harvard Apparatus, Holliston, MA, EUA). Esse sistema de monitoramento de ICP consiste em um elemento de sensor de silício de 0,42 mm montado em uma fibra óptica. Uma agulha de seringa com calibre 20 é implantada através da cisterna magna em uma profundidade de ~ 1 cm. A agulha, então, atua como um guia para a inserção do Sensor Samba e o local de implantação e a extremidade aberta da agulha são vedados com vedante de 100% de silicone. Uma leitura de ICP de linha de base é estabelecida seguida por uma injeção IP de bolo de água (20% de peso de animal) com ou sem o Composto 1. A ICP é monitorada até que o animal expire o carregamento de água.
[087]O ajuste para a leve elevação em ICP observada nos animais quando são monitorados sem a injeção de bolo de água (Figura 9, Sem Toxicidade de Água), o Composto 1 a 0,76 mg/kg reduz a taxa relativa de elevação de ICP em 36%, de 3,6 x 10-3 min.-1 para 2,3 x io-3 min.-1 (n = 6 camundongos/tratamento, média±SEM).
EXEMPLO 7 - Conversão de Composto 5 em Composto 1
[088]Os níveis de plasma ou soro do Composto 1 são medidos por LC- MS/MS na instalação Core de Espectrometria de Massa II em Lerner Research Institute da Cleveland Clinic Foundation. As medições são tomadas em 15 minutos e 24 horas após uma dose de carregamento i.p. de 10 mg/kg e 1 mg/ml a 8 al/h de dose de manutenção (entregue por uma bomba osmótica i.p. Alzet, Durect Corp., Cupertino, CA, EUA) do Composto 5 (n = 5 camundongos/ponto de tempo, média±SEM) (Figura 10). Após o processamento inicial para remover proteínas (75% de extração de acetonitrila), o Composto 3 é introduzido para aprimorar a quantificação com o uso de monitoramento de reação múltiplo (MRM). As amostras são analisadas por LC-MS/MS sequencial com o uso de cromatografia de fase reversa C18 e análise de massa com um espectrômetro de massa triplo-quadruplo. O método de LC é suficiente para separar o Composto 1 do Composto 3 e MRM subsequente gerou quantificação confiável com uma resposta linear de 0,004 a 0,4 ng de Composto 1 para seu íon resultante mais abundante. A linha tracejada na Figura 10 é a concentração de plasma eficaz relativa do Composto 1 observada no modelo de toxicidade de água de camundongo. A inclusão de uma bomba osmótica Alzet (Durect Corp., Cupertino, CA, EUA) que contém o Composto 5 no peritônio foi suficiente, em conjunto com uma dose de carregamento inicial, para sustentar o Composto 1 acima da concentração de plasma eficaz esperada de 20 ng/ml por 24 horas (Figura 10).
[089]A solubilidade do Composto 1 em água é 3,8 Dg/ml. A solubilidade do Composto 5 em água é 1 mg/ml. Os experimentos iniciais mostram a bioconversão rápida do Composto 5 no Composto 1 quando adicionado ao plasma de camundongos in vitro. Menos que 5 minutos a 20°C são suficientes tornar o Composto 5 não detectável. Além disso, o Composto 1 é não detectável em amostras de plasma tomadas a partir de camundongos injetados por IP com o Composto 5. Em vez disso, o Composto 1 é detectado a uma concentração consistente com boa biodisponibilidade e conversão quase completa do Composto 5. Com o composto 5, as doses de 10 mg/kg e os volumes de injeção IP em solução salina (0,5 ml por um camundongo de 30 g), que geram concentrações de soro do Composto 1 acima de 400 ng/ml (Figura 10) podem ser usadas. Os parâmetros- chave PK para o Composto 5 são: taxa de absorção 0,12 min.-1; taxa de eliminação 0,017 min.-1.
EXEMPLO 8 - Modelo de Acidente vascular cerebral de animal
[090]A maioria dos acidentes cerebrovasculares isquêmicos (~ 80%) ocorre na região da artéria cerebral média (MCA). Para imitar essa lesão em camundongos, um modelo de monofilamento intraluminal da artéria cerebral média (MCAo) é usado. A oclusão é alcançada mediante a inserção de um filamento cirúrgico na artéria carótida externa (ECA) e rosqueando-se o mesmo para frente na artéria carótida interna (ICA) até a ponta bloquear a origem da MCA. A cessação resultante do fluxo sanguíneo provoca o infarto cerebral subsequente no território de MCA (Longa, E.Z. et al., Reversible Middle Cerebral Artery Occlusion Without Craniectomy in Rats, Stroke, 20, 84 a 91 (1989)). Essa técnica é usada para estudar uma oclusão temporária na qual a MCA foi bloqueada por uma hora. O filamento é, então, removido permitindo que a reperfusão ocorra por 24 horas antes que o cérebro do animal fosse imageado com o uso de varreduras com peso T2 em um dispositivo de varredura por MRI 9.4T Bruker no Case Center for Imaging Research (Figura 11). A Figura 11 mostra uma única parte de uma imagem de MR com peso T2 que descreve o centro do cérebro mostrando o córtex cerebral, hipocampo, tálamo, amígdala e hipotálamo para um camundongo “Normal” (grupos da esquerda) e um camundongo que recebe MCAo por uma hora, seguida de 24 horas de reperfusão (grupos da direita). As linhas tracejadas marcam a linha mediana do cérebro e mostram um grande deslocamento no cérebro em MCAo devido ao edema cerebral. As linhas cheias destacam a região do infarto no cérebro em MCAo.
[091]Sobrevivência - Os camundongos são tratados com o Composto 5 com o uso de uma dose de carga de 2 mg/kg i.p. e 1 mg/ml em dose de manutenção de 8 μl/h (liberada por uma bomba osmótica i.p.) de Composto 5, ou são administrados com solução salina (controles; n = 17) com o uso de uma abordagem idêntica. Nesse modelo, observou-se um aperfeiçoamento de 29,4% em sobrevivência total em 24 h, quando os animais são tratados com o Composto 5 (X2(1) = 4,26; P < 0,05).
[092]Edema cerebral - Os camundongos são administrados com solução salina ou tratados com o Composto 5 por multidosagem em 5 mg/kg i.p. a cada três horas (n = 8 por tratamento). Esse regime de dosagem é suficiente para manter uma concentração plasmática do Composto 1 > 10 ng/ml durante a duração do estudo. O volume hemisférico isolateral e contralateral é medido a partir das imagens de MR com peso T2 de camundongos 24 horas pós-icus. A mudança relativa em volume hemisférico é calculada como uma porcentagem da diferença entre o volume cerebral isolateral (Vi) e o volume cerebral contralateral (Vc) em relação ao volume cerebral contralateral (Porcentagem de mudança em volume cerebral hemisférico = ((Vi - Vc)/Vc) x 100%.
[093]Os animais de controle mostram inchamento no hemisfério isolateral com uma mudança relativa em volume cerebral isolateral de 13,4% ± 1,9%, enquanto que os animais que receberam o Composto 5 mostram uma mudança de 4,2 ± 1,7% (P = 0,003, ± SEM, consulte Figura 12). Isso representa uma redução de 3,2 vezes em edema cerebral após MCAo.
[094]Resultado Neurológico - No mesmo experimento conforme acima, os animais são pontuados para o resultado neurológico em uma escala simples de 5 pontos descrita em Manley, G.T. et al., Aquaporin-4 Deletion in Mice Reduces Brain Edema After Acute Water Intoxication and Isquemic Stroke, Nature Medicine, 6, 159 a 163 (2000). Um aperfeiçoamento no resultado neurológico é observado para os animais administrados com o Composto 5. Os animais de controle têm uma pontuação neurológica média de 2,77 ± 0,66, enquanto que os animais administrados com o Composto 5 têm uma pontuação média de 0,88 ± 0,31 (Figura 13, inserção, P = 0,025, n = 9 por tratamento). Os animais administrados com o Composto 5 não progrediram para um estado de paralisia severa ou morte.
[095]Os dados a partir do modelo de acidente vascular cerebral de MCAo em conjunto com o modelo de toxicidade por água (edema cerebral) ligam a farmacologia do Composto 5/Composto 1 com os resultados aperfeiçoados em acidente vascular cerebral.

Claims (19)

1. Uso de um composto de fórmula 1a:
Figure img0016
em que R1, R2, R3, R4 e R5 são selecionados a partir de H, halo, alquila C1-4 halogenada e ciano; e R6 é selecionado a partir de H e acila fisiologicamente hidrolisável e aceitável; na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, CARACTERIZADO pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para o tratamento de edema cerebral citotóxico, edema da medula espinhal, edema do nervo óptico, edema retinal, edema cardíaco, neuromielite óptica, hiponatremia ou retenção de fluido excessiva.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto de fórmula 1a é
Figure img0017
na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto de fórmula 1a é
Figure img0018
na forma livre.
4. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato deque o composto de fórmula 1a é
Figure img0019
na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável.
5. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para o tratamento de edema cerebral citotóxico.
6. Uso, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que edema cerebral citotóxico é decorrente de traumatismo, acidente vascular cerebral, glioma, meningite, mal agudo de montanha, ataque epiléptico, infecção, distúrbio metabólico, hipoxia, intoxicação por água, insuficiência hepática, encefalopatia hepática, cetoacidose diabética, abscesso, eclampsia, doença de Creutzfeldt-Jakob, cerebrite lúpica, exposição à microgravidade, exposição à radiação ou um procedimento invasivo no sistema nervoso central.
7. Uso, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que edema cerebral citotóxico é decorrente de traumatismo craniano, acidente vascular cerebral, glioma, meningite, mal agudo de montanha, ataque epiléptico, hipoxia, insuficiência hepática, encefalopatia hepática ou cetoacidose diabética.
8. Uso, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que edema cerebral citotóxico é decorrente de acidente vascular cerebral.
9. Uso, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que o acidente vascular cerebral é um acidente vascular cerebral isquêmico.
10. Uso, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que edema cerebral citotóxico é decorrente de traumatismo craniano.
11. Uso, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que edema cerebral citotóxico é decorrente de lesão cerebral traumática.
12. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para o tratamento de edema da medula espinhal.
13. Uso, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que edema da medula espinhal é decorrente de trauma da medula espinhal.
14. Uso, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que o trauma da medula espinhal é compressão da medula espinhal.
15. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para o tratamento de edema cerebral citotóxico ou edema da medula espinhal e o paciente sofreu um acidente vascular cerebral, lesão na cabeça ou lesão espinhal dentro de 12 horas do início do tratamento.
16. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para o tratamento de edema cerebral citotóxico ou edema da medula espinhal e o paciente sofreu um acidente vascular cerebral, lesão na cabeça ou lesão espinhal dentro de 6 horas do início do tratamento.
17. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para o tratamento de edema cerebral citotóxico ou edema da medula espinhal e o paciente sofreu um acidente vascular cerebral, lesão na cabeça ou lesão espinhal dentro de 3 horas do início do tratamento.
18. Uso, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que edema cerebral citotóxico é decorrente de hipoxia.
19. Uso, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que a hipóxia é causada por parada cardíaca, acidente vascular cerebral ou outra interrupção de perfusão sanguínea para o cérebro.
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