CN104602682A - 新方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及选择性水通道蛋白、例如水通道蛋白-4或水通道蛋白-2抑制剂、例如某些苯基苯甲酰胺化合物在预防、治疗和控制水通道蛋白介导的病症中的用途，所述水通道蛋白介导的病症例如水失衡疾病，例如水肿以及低钠血和过量液体潴溜和例如癫痫症、视网膜缺血和与眼内压和/或组织水化异常相关的其它眼病、心肌缺血、心肌缺血/再灌注损伤、心肌梗死、心肌缺氧、充血性心力衰竭、脓毒症和视神经脊髓炎以及偏头痛这样的疾病；本发明还涉及鉴定水通道蛋白抑制剂的新试验方法。

Description

新方法
本案的主题涉及2012年5月8日提交的美国临时申请61/644,268、2012年5月25日提交的美国临时申请61/651,778和2013年3月15日提交的美国临时申请61/799,606，将上述文献各自的内容引入本文作为参考。
发明领域
本发明涉及选择性水通道蛋白、例如水通道蛋白-4或水通道蛋白-2的抑制剂、例如某些苯基苯甲酰胺化合物在预防、治疗和控制下列疾病中的用途：水通道蛋白介导的病症，例如水失衡疾病，例如水肿(特别是例如创伤或缺血性发作后的脑和脊髓水肿，以及与神经胶质瘤、脑膜炎、急性高山病、癫痫性发作、感染、代谢紊乱、缺氧、水中毒、肝功能衰弱、肝性脑病、糖尿病酮症酸中毒、脓肿、子痫、克雅氏病和狼疮性脑炎相关的水肿以及微重力和/或射线照射后水肿以及侵入性中枢神经系统操作后水肿，所述侵入性中枢神经系统操作例如神经外科手术、血管内凝块除去、脊髓穿刺、动脉瘤修复或深部脑刺激以及视网膜水肿)以及低钠血和过量液体潴溜和例如癫痫症、视网膜缺血和与眼内压和/或组织水化异常相关的其它眼病、心肌缺血、心肌缺血/再灌注损伤、心肌梗死、心肌缺氧、充血性心力衰竭、脓毒症和视神经脊髓炎以及偏头痛这样的疾病，本发明还涉及鉴定水通道蛋白抑制剂的新试验方法。
发明背景
水通道蛋白是作为介导水流进出细胞的分子水通道起作用的细胞膜蛋白。尽管存在一定程度的水被动扩散或渗透通过细胞膜，但是水快速和选择性进出细胞涉及水通道蛋白。这些水通道选择性地引导水分子进出细胞，同时阻断离子和其它溶质通过，由此保护细胞的膜电位。水通道蛋白实际上在所有生命形式中被发现，从细菌到植物，再到动物。在人体中，它们在遍在体内的细胞中被发现。
脑水肿(CE)是中风损害的主要提供者，因为它可以导致颅内压力增加(ICP)、脑灌注相应减少和可能持久性或致命性的脑损害。水肿也促成CNS损害，例如外伤性脑和脊髓损伤、神经胶质瘤、脑膜炎、急性高山病、癫痫性发作、感染、代谢紊乱、缺氧、水中毒、肝功能衰弱、肝性脑病、糖尿病酮症酸中毒、脓肿、子痫、克雅氏病和狼疮性脑炎。存活最大ICP期限、通常是中风或外伤性脑损伤后3天的患者有可能存活。令人遗憾的是，对于CE仅有少数治疗选择且它们的效能有限。
低钠血的特征在于血清钠水平≤135mM，其为电解质失衡的最常见形式，在全国范围内的医院中报告的发病率为15-20％。相关的液体潴留是心力衰竭(HF)、肝硬化、肾疾病和抗利尿素分泌异常症(SIADH)的症状。各种利尿药用于治疗与HF相关的充血。通过抑制升亨利袢中的Na/K/Cl协同转运蛋白，髓袢利尿剂通过减少来自尿的Na+和Cl-重吸收导致利钠作用。用于低钠血的可选疗法是应用血管加压素受体拮抗剂，其通过AQP2的加压素诱导的运输抑制水重吸收。令人遗憾的是，髓袢利尿剂和血管加压素受体拮抗剂间接地定向于期望的生理学结果。理想的药物可以直接阻断水重吸收，由此将上游效应器导致的潜在副作用减至最少，而目前并不了解这样的药物。
癫痫症是特征在于复发性癫痫的脑功能障碍。癫痫症因脑活动受到破坏而发生，导致一定程度的暂时性脑功能障碍。癫痫症可以导致不能控制的摇动和意识丧失，而更为常见的是，发生癫痫症的人停止运动或变成不在意所发生的情况。抗惊厥药可以用于治疗癫痫症，然而，抗惊厥药并非对所有具有癫痫症的人有效。
缺血是特征在于对组织供血中断或不足的病症。视网膜缺血因对视网膜缺乏供血而发生。血管闭塞、青光眼和糖尿病视网膜病变与视网膜缺血相关并且可以产生视网膜水肿和神经节细胞死亡，从而导致视觉障碍和失明。AQP4在视网膜内的Müller细胞中表达。因治疗方法相对无效，所以视网膜缺血仍然是导致视觉障碍和失明的常见原因。
心肌缺血是特征在于多冠状动脉阻塞或收缩导致的病症，例如其可以因动脉硬化斑块阻塞或破裂发生。心肌梗死即心脏病发作在心肌缺血超过临界阈值时发生，且压倒了为维持操作功能和动态平衡设计的心肌细胞修复机制。心肌梗死仍然是导致全世界发病率和死亡率的主要原因。有效治疗心肌缺血、心肌缺血/再灌注损伤、心肌梗死和充血性心力衰竭的化合物是有用的药物。
已知苯基苯甲酰胺化合物为药物。苯基苯甲酰胺包括如下化合物：例如氯硝柳胺(5-氯-N-(2-氯-4-硝基苯基)-2-羟基苯甲酰胺)，即用于治疗绦虫的驱蠕虫药，但不了解其对水通道蛋白具有任何的作用。美国专利公开号US 2010/0274051 A1(将其内容引入本文作为参考)描述了一些苯基苯甲酰胺类，其用于通过选择性抑制IKK-β抑制NF-κB，而US 7,626,042(也引入本文作为参考)公开了这种化合物的O-酰基衍生物，而US 7,700,655(也引入本文作为参考)描述了一些苯基苯甲酰胺类，其用于治疗过敏性疾病。然而，这些专利申请未公开任何有关脑水肿或水失衡(aquaresis)或水通道蛋白的内容。
在2004年的论文中，据称一个小组在大鼠心肌缺血/再灌注损伤模型中研究了N-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-5-氯-2-羟基-苯甲酰胺在IκB磷酸化阻滞中的效能。Onai，Y.等人，“Inhibition ofinCardiomyocytes Attenuates Myocardial Ischemia/Reperfusion Injury，”Cardiovascular Research，2004，63，51-59。该小组报道了一些活性。然而，随后，这种活性作用未得到证实，且由此N-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-5-氯-2-羟基-苯甲酰胺未继续用于人体中的这种适应症。
在本发明前，不了解特异性的经验证的水通道蛋白例如AQP4或AQP2的抑制剂。单点报道了一些抗癫痫药或磺酰胺药物(例如乙酰氨苯磺胺、乙酰唑胺、6-乙氧基-苯并噻唑-2-磺酰胺、托吡酯、唑尼沙胺、苯要英、拉莫三嗪和舒马普坦)为可能的AQP4抑制剂，但随后被证明是不正确的。Yang，等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry(2008)16：7489-7493。未报到AQP2的直接抑制剂。对治疗上有用的水通道蛋白抑制剂的寻求因缺乏有效的高流通量筛选试验以及缺乏研发和验证所述试验和用作阳性对照或结合竞争剂的高度选择性抑制剂而受到阻碍。
对于改进的治疗和控制如下疾病的方法存在巨大需求：水失衡疾病，例如水肿，例如脑水肿和水分保持和低钠血，以及例如癫痫症、视网膜缺血、心肌缺血、心肌缺血/再灌注损伤、心肌梗死、心肌缺氧、充血性心力衰竭、脓毒症和视神经脊髓炎以及偏头痛这样的疾病。
发明概述
本发明提供了选择性水通道蛋白、例如水通道蛋白-4或水通道蛋白-2抑制剂在预防、治疗和控制如下疾病中的用途：水通道蛋白介导的病症，例如水失衡疾病，例如水肿(特别是例如创伤或缺血性发作后的脑和脊髓水肿，以及与神经胶质瘤、脑膜炎、急性高山病、癫痫性发作、感染、代谢紊乱、水中毒、肝功能衰弱、肝性脑病、糖尿病酮症酸中毒、脓肿、子痫、克雅氏病和狼疮性脑炎相关的水肿，以及微重力和/或射线照射后水肿，以及侵入性中枢神经系统操作后水肿，所述侵入性中枢神经系统操作例如神经外科手术、血管内凝块除去、脊髓穿刺、动脉瘤修复或深部脑刺激以及视网膜水肿，以及心跳骤停后的脑肿胀，例如与复苏期前缺氧导致发生代谢性酸中毒相关(例如乳酸酸中毒))，以及低钠血和过量液体潴溜，以及例如癫痫症、视网膜缺血这样的疾病和其它与眼内压或组织水化异常相关的眼疾病、心肌缺血、心肌缺血/再灌注损伤、心肌梗死、心肌缺氧、充血性心力衰竭、脓毒症和视神经脊髓炎以及偏头痛。
本发明还提供了一些苯基苯甲酰胺类在抑制水通道蛋白、特别是AQP4和AQP2中的用途。
本发明特别提供了治疗或控制由水通道蛋白介导的疾病或病症的方法，所述疾病或病症例如水失衡疾病或病症和其它疾病，例如：
脑或脊髓水肿，例如脑水肿，例如颅脑损伤、缺血性发作、神经胶质瘤、脑膜炎、急性高山病、癫痫性发作、感染、代谢紊乱、缺氧(包括广泛性全身性缺氧和因心跳骤停导致的缺氧)、水中毒、肝功能衰弱、肝性脑病、糖尿病酮症酸中毒、脓肿、子痫、克雅氏病、狼疮性脑炎或侵入性中枢神经系统操作后的脑水肿，所述侵入性中枢神经系统操作例如神经外科手术、血管内凝块除去、脊髓穿刺、动脉瘤修复或深部脑刺激，或例如脊髓创伤、例如脊髓压迫症后脊髓水肿；或大脑和/或视神经微重力和/或射线照射后水肿；或
视网膜水肿；或
例如心力衰竭(HF)、肝硬化、肾疾病或抗利尿素分泌异常症(SIADH)后的低钠血或过量液体潴留；或
癫痫症、视网膜缺血或与眼内压和/或组织水化异常相关的其它眼病、心肌缺血、心肌缺血/再灌注损伤、心肌梗死、心肌缺氧、充血性心力衰竭、脓毒症或视神经脊髓炎；
或偏头痛，
包括对有此需要的患者施用有效量的水通道蛋白抑制剂，例如AQP2或AQP4抑制剂，例如苯基苯甲酰胺，例如如US 2010/0274051 A1或US7,700,655中所述的氯硝柳胺或式(I)的化合物，例如其中所举出的式(I)、(I-1)、(I-2)、(I-3)和(I-4)的化合物，例如选自US 2010/0274051中举出的化合物编号1-223或US 7,700,655中举出的化合物编号301-555或如US7,626,042中所述的式(I)的化合物，例如选自其中举出的化合物编号1-151；例如式1a的化合物，其为游离或药学上可接受的盐形式：
其中R1、R2、R3、R4和R5选自H、卤素、卤代C1-4烷基(例如三氟甲基)和氰基；且R6选自H和生理学可水解和可接受的酰基。
本发明还提供了用于鉴定特异性水通道蛋白的高流通量试验方法，包括在有或没有测试化合物的存在下测定表达水通道蛋白的细胞群与对照细胞群对高渗或低渗溶液的响应。
本发明还提供了下式的化合物
本发明其它方面的可用性从下文提供的详细描述中显而易见。应理解，详细描述和具体实施例仅用于示例目的，同时表示本发明的优选实施方案，但不预以限定本发明的范围。
附图简述
本发明可以从详细描述和附图中得到更完整的理解，其中：
图1描述了水通道蛋白-4(图1A)和水通道蛋白-2(图1B)介导的细胞体积变化试验结果和化合物3(式1a的化合物，其中R1、R3和R5各自是氯，且R2、R4和R6是H)对这些水通道蛋白的抑制作用。
图2描述了化合物3对AQP-1、AQP-2、AQP-4-M1、AQP-4-M23和AQP-5的特异性。
图3描述了[3H]-标记的化合物4(式1a的化合物，其中R1、R3和R5各自是三氟甲基，且R2、R4和R6是H)结合纯化的AQP4b的Hummel-Dryer型试验。
图4描述了使用0.76mg/kg化合物1(式1a的化合物，其中R1是氯，R3和R5各自是三氟甲基，且R2、R4和R6是H)的水毒性小鼠模型的存活百分比曲线。
图5描述了使用化合物1的脑水含量确定的小鼠水毒性模型中脑水肿形成的抑制。
图6描述了通过MRI脑容量分析的小鼠水毒性模型中化合物1对脑水肿形成的抑制，其中n＝14只小鼠/治疗。显示了与无药物和0.76mg/kg化合物1相比的水肿形成的时程。在第一次注射扫描期间在5.67min的第一个时间点与脑中部处的扫描切片相同。以类似方式放置其它时间点。将数据拟合成单一指数方程：
V/V0＝Vi+dVmax(1-e(-kt))；其中V/V0＝相对脑容量，Vi＝起始相对脑容量，dVmax＝相对脑容量的最大改变，k＝一级速率常数(min-1)和t＝以分钟计的时间。
图7描述了用于高流通量筛选的钙黄绿素荧光终点测定。
图8描述了使用细胞爆裂水通道蛋白试验的命中记录验证；插图显示化合物3的结构。
图9描述了使用0.76mg/kg的化合物1在小鼠水毒性模型中的颅内压(ICP)下降。
图10描述了由化合物5(二钠盐形式的式1a的化合物，其中R1是氯，R3和R5各自是三氟甲基，R2和R4是H，且R6是P(＝O)(O)2)转化的化合物1的血浆和血清水平。
图11描述了小鼠缺血性发作的中脑动脉闭塞(MCAo)模型。
图12描述了小鼠中脑动脉闭塞(MCAo)模型中脑半球容量的相对变化。
图13描述了用盐水(无药物，●)或化合物5(o)治疗的小鼠中MCAo后的神经学结果。
发明详述
如下优选实施方案的描述实际上仅为示例性的，且绝不预以限定本发明、其应用或用途。
水通道蛋白-4(AQP4)的表达在创伤、中风和水中毒的动物模型以及人恶性脑肿瘤周围增量调节。已经证实水通道蛋白-4(AQP4)在大脑和脊髓水肿发生中起关键作用。AQP4提供了通过BBB和神经胶质界膜的水运动的主要途径。无APQ4基因的AQP4敲除小鼠与缺血性发作、水中毒、细菌性脑膜炎和脊髓压迫症的模型中的野生型小鼠相比存活提高。
脑水肿(CE)一般被分成2个主要类型：血管源性的和细胞毒性的。血管源性脑水肿在突破血脑屏障(BBB)允许水和溶质扩散入脑时发生。已经报道，无AQP4小鼠在蛛网膜下腔出血模型中的脑水肿增加，这启示AQP4可能是细胞间隙中采集的水清除所需的。相反，细胞毒性脑水肿可以因导致血浆渗克分子浓度下降而非BBB破坏的局部缺血启动。局部缺血可以达到ATP水平下降，认为这减缓了Na-K ATPase泵，从而导致Na+和Cl-通过渗漏途径吸收。净效应可以是细胞渗透失衡，H2O抽入细胞-星形细胞由此多于抽入神经元-并且导致ICP增加。缺血性发作、水毒性、细菌性脑膜炎和脊髓压迫症的小鼠模型属于这种类型。在这些模型中，无AQP4小鼠减少了CE，这意味着在形成细胞毒性CE期间AQP4作为水运动入脑的中枢途径。然而，细胞毒性和血管源性水肿并非是严格分成的类型；最初导致细胞毒性水肿的损伤可以随后例如在下一个小时至数天内发生血管源性水肿。这可以启示针对不同时间的脑水肿的不同治疗方法。
已经报道了癫痫性发作的倾向涉及相对细胞间隙和胞外隙(ECS)容量。超兴奋性和癫痫样活动增加因减少ECS容量的低血压发生而导致，而减弱的癫痫样活动因高渗性介质导致。已经报道阻断癫痫诱导的细胞溶胀的呋塞米在体外和体内抑制癫痫活动。据报道AQP4敲除小鼠对惊厥剂戊四氮具有较低的癫痫敏感性，并且在海马中电刺激诱导癫痫时具有较大的电图癫痫发作阈。还报道，AQP4敲除小鼠与野生型小鼠相比具有更为延长的海马-刺激引起的癫痫发作。
AQP4在视网膜中的Müller细胞中表达。研究涉及局部缺血后视网膜损伤的发病机制中的Müller细胞。已经报道小鼠中AQP4缺失赋予了视网膜缺血后显著的视网膜功能和结构的保护。
据报道AQP4在哺乳动物心脏中被发现。已经报道，在人心脏中的AQP4表达以mRNA和蛋白质水平存在。当缺血组织变成高渗性且水从毛细血管腔中被吸引时，水作为局部缺血的结果蓄积在心肌中。水被输送入心肌细胞，例如心肌细胞。再灌注将正常渗透的血液递送至高渗性细胞，导致细胞进一步溶胀，甚至可能牵连危险区外部的细胞。这种水的蓄积导致心脏功能显著抑制并且在供氧和提供营养方面恶化了不足效应。心肌缺血/再灌注损伤是指局部缺血导致的损害，随后导致心脏中的再灌注。已经报道，AQP4敲除小鼠减小了在离体缺血-再灌注后和体内无再灌注的局部缺血后的梗死面积。推断AQP4敲除基因型赋予了对缺血性损伤的耐受性增加。
视神经脊髓炎(NMO)是主要影响视神经和脊髓的神经炎症性脱髓鞘疾病。NMO的特征在于存在定向于AQP4上胞外表位的血清抗体。已经报道，大部分，但并非全部的NMO患者是AQP4自身抗体(NMO-IgG)的血清阳性的。认为结合星形细胞中的AQP4的NMO-IgG启动炎症级联和随后的神经炎症，且髓磷脂缺失产生神经性缺乏。阻断那些抗体结合AQP4可以防止这种炎症级联启动。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗水通道蛋白、例如AQP4介导的水肿的方法，其中所述水肿是作为缺氧、例如广泛的全身性缺氧、例如血液流注中断导致的缺氧的结果发生的，例如其中所述水肿是作为心跳骤停、中风或其它对脑的血液流注中断导致的缺氧或其它到达心脏的血流中断的结果发生的脑水肿。缺氧可以导致代谢性酸中毒(例如乳酸酸中毒)发生，由此导致水肿，且水肿自身随后可以减少血液流注，导致细胞死亡和预后较差，特别是在组织中，其中溶胀在全身受限，例如在颅骨或心包内。认为这种缺氧是为什么例如从心跳骤停中复苏的患者随后可以显示出脑肿胀以及心脏组织损伤的原因。例如，通过施用如本文所述的抑制水通道蛋白的化合物阻断水通道蛋白通道、例如AQP4抑制或控制了这种水肿，由此进一步限制了对受侵害组织的损伤。
水通道蛋白-2(AQP2)是水在肾中集合管处运动的主要途径。阻断这种水通道可以减少水重吸收，而不会导致电解质失衡或干扰血管加压素受体-介导的信号传导。AQP2阻滞剂不会产生电解质失衡而是有效地治疗低钠血，这一证据来源于具有缺乏功能性AQP2的尿崩症患者。他们展示出慢性水失衡，但-如果正常水化得以维持-不会显示任何其它的长期AQP2功能缺失的后果。
本发明由此提供了水通道蛋白抑制剂在控制水失衡的疾病或病症中的用途，所述疾病或病症包括水肿，特别是脑和脊髓水肿，例如创伤或缺血性发作后的水肿，以及与神经胶质瘤、脑膜炎、急性高山病、癫痫性发作、感染、代谢紊乱、缺氧、水中毒、肝功能衰弱、肝性脑病、缺氧和糖尿病酮症酸中毒相关的水肿，该用途通过下列方式进行：抑制水通过BBB吸收，并且还用于治疗和控制低钠血和过量液体潴留；抑制水在肾的吸收。本发明还提供了水通道蛋白抑制剂在控制疾病或病症中的用途，所述疾病或病症包括癫痫症、视网膜缺血和与眼内压和/或组织水化异常相关的其它眼病、心肌缺血、心肌缺血/再灌注损伤、心肌梗死、心肌缺氧、充血性心力衰竭、脓毒症、视神经脊髓炎和偏头痛。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗或控制水通道蛋白介导的疾病或病症的方法(方法1)，对有此需要的患者施用有效量的苯基苯甲酰胺化合物，例如有效量的氯硝柳胺(5-氯-N-(2-氯-4-硝基苯基)-2-羟基苯甲酰胺)或式I的化合物，其为游离形式或药学上可接受的盐形式，包括溶剂合物和水合物形式：
其中X表示连接基，其在主链上的原子数是2-5(所述连接基可以被取代)，A表示氢原子或可以被取代的酰基或可以被取代的C1-C6烷基，或A可以结合连接基X，形成可以被取代的环状结构，E表示可以被取代的芳基或可以被取代的杂芳基，环Z表示芳烃，其可以带有一个或多个取代基，还可以带有式-O-A表示的基团，其中A具有与上述所定义的相同的含义；和式-X-E表示的基团，其中X和E各自具有与上述所定义的相同的含义；或杂芳烃，其可以带有一个或多个取代基，还可以带有式-O-A表示的基团，其中A具有与上述所定义的相同的含义；和式-X-E表示的基团，其中X和E各自具有与上述所定义的相同的含义；例如
1.1.方法1，其中式I的化合物选自如US 2010/0274051 A1或US7,700,655中所述的式(I)的化合物，例如如其中举出的式(I)、(I-1)、(I-2)、(I-3)和(I-4)的化合物，例如选自如US 2010/0274051中举出的化合物编号1-223或如US 7,700,655中举出的化合物编号301-555。
1.2.方法1.1，其中式I的化合物选自游离形式或药学上可接受的盐形式的如下化合物：
N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-5-氟-2-羟基苯甲酰胺；
N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-5-氰基-2-羟基苯甲酰胺；
N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-羟基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-羟基-5-(1，1，2，2，2-五氟乙基)苯甲酰胺；
N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-5-(2，2-二氰基乙烯-1-基)-2-羟基苯甲酰胺；
N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-5-乙炔基-2-羟基苯甲酰胺；
N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-羟基-5-(苯基乙炔基)苯甲酰胺；
N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-羟基-5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯甲酰胺；
N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-羟基联苯-3-甲酰胺，
N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-羟基-5-(3-噻吩基)苯甲酰胺；
N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-羟基-5-(1-吡咯基)苯甲酰胺；
N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-羟基-5-(2-甲基噻唑-4-基)苯甲酰胺；
N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-羟基-5-(2-吡啶基)苯甲酰胺；
N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-5-二甲基氨磺酰基-2-羟基苯甲酰胺；
N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-羟基-5-(吡咯-1-磺酰基)苯甲酰胺；
N-[2，5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺；
N-(2，5-双(三氟甲基)苯基-5-溴-2-羟基苯甲酰胺；
2-乙酰氧基-N-[2，5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯苯甲酰胺；
2-乙酰氧基-N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯苯甲酰胺；
5-氯-N-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-羟基苯甲酰胺；
5-氯-N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-2-羟基苯甲酰胺；
5-氯-N-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2-羟基苯甲酰胺；
5-溴-N-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2-羟基苯甲酰胺；
2-乙酰氧基-5-氯-N-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；
5-氯-N-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-2-羟基苯甲酰胺；
5-溴-N-[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]-2-羟基苯甲酰胺；
5-氯-N-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-2-羟基苯甲酰胺；
5-氯-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-羟基苯甲酰胺；
5-溴-N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-2-羟基苯甲酰胺；
5-氯-2-羟基-N-[2-硝基-5-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；
5-溴-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羟基苯甲酰胺；
5-氯-2-羟基-N-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；
5-氯-2-羟基-N-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；
2-羟基-5-甲基-N-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；
5-氯-2-羟基-N-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；
2-羟基-5-甲基-N-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；
5-溴-2-羟基-N-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；
5-氯-2-羟基-N-[2-甲氧基-5-三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；
5-溴-2-羟基-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；
5-氯-2-羟基-N-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；
5-氯-2-羟基-N-[2-甲基硫烷基-5-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；
5-氯-2-羟基-N-[2-(1-吡咯烷)-5-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；
5-氯-2-羟基-N-[2″-吗啉代-5-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；
5-溴-N-[5-溴-4-(三氟甲基)噻唑-2-基]-2-羟基苯甲酰胺；
5-氯-N-{5-氰基-4-[(1，1-二甲基)乙基]噻唑-2-基}-2-羟基苯甲酰胺；
5-溴-N-{5-氰基-4-[(1，1-二甲基)乙基]噻唑-2-基}-2-羟基苯甲酰胺；
2-(5-溴-2-羟基苯甲酰基)氨基-4(三氟甲基)噻唑-5-甲酸乙酯。
1.3.方法1，其中A是C1-4酰基(例如乙酰基)。
1.4.方法1，其中所述化合物是如US 7,626,042中所述的式I的化合物，例如式I-1的化合物，例如如US 7,626,042中所述的编号1-151的任一化合物。
1.5.方法1.4，其中A是C1-4酰基(例如乙酰基)。
1.6.方法1，其中A是氨基酸残基。
1.7.方法1，其中A是5-6-元非芳族杂环-羰基，例如在所述杂环上包含至少一个氮原子作为环-构成原子(成环原子)并且结合氮原子上的羰基的5-6-元非芳族杂环-羰基，例如其中所述5-6-元非芳族杂环选自1-吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代基团和1-哌嗪基，且所述杂环可以被一个或多个取代基取代，所述取代基例如独立地选自烷基、烷基-氧基-羰基和羧基；例如其中A是(吗啉-4-基)羰基。
1.8.方法1，其中A是N，N-二-取代的氨基甲酰基，其中所述氨基甲酰基的两个取代基可以与所连接的氮原子彼此合并成可以被取代的含氮杂环基。
1.9.方法1，其中A是(吗啉-4-基)羰基。
1.10.方法1，其中A是可以被取代的膦酰基，例如二苄基膦酰基；或A可以是未取代的膦酰基。
1.11.方法1，其中式I的化合物是式1a的化合物，其为游离形式或药学上可接受的盐形式：
其中R1、R2、R3、R4和R5选自H、卤素、卤代C1-4烷基(例如三氟甲基)和氰基；且R6选自H和生理学可水解和可接受的酰基，例如其中R6是如上文方法1-1.9的任一项中所定义的A。
1.12.方法1.11，其中式I的化合物是式1a的化合物，其中R1选自三氟甲基、氯、氟和溴；R3和R5相同或不同且选自三氟甲基、氯、氟和溴；且R2和R4均为H。
1.13.方法1.12，其中式I的化合物是式1a的化合物，其中R1选自氯和溴；R3和R5均为三氟甲基；且R2、R4和R6均为H，例如其中式1a的化合物选自：
1.14.方法1.11或1.12，其中R6是H。
1.15.方法1.11或1.12，其中R6是乙酰基。
1.16.方法1.11或1.12，其中式I的化合物是式1a的化合物，其中R1选自氯和溴；R3和R5均为三氟甲基；且R2和R4是H，且R6是乙酰基，例如其中式1a的化合物选自：
1.17.方法1.13，其中式1a的化合物是化合物1
1.18.方法1.12，其中式I的化合物是式1a的化合物，其中R1、R3和R5各自是氯，且R2、R4和R6各自是H(化合物3)。
1.19.方法1.12，其中式I的化合物是式1a的化合物，其中R1、R3和R5各自是三氟甲基，且R2、R4和R6各自是H(化合物4)。
1.20.方法1.11或1.12，其中式I的化合物是式1a的化合物，且R6是C1-4酰基(例如乙酰基)。
1.21.方法1.11或1.12，其中式I的化合物是式1a的化合物，且R6是氨基酸残基。
1.22.方法1.11或1.12，其中式I的化合物是式1a的化合物，且R6是5-6-元非芳族杂环-羰基，例如在所述杂环上包含至少一个氮原子作为环-构成原子(成环原子)并且结合氮原子上的羰基的5-6-元非芳族杂环-羰基，例如其中所述5-6-元非芳族杂环选自1-吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代和1-哌嗪基，且所述杂环可以被一个或多个取代基取代，所述取代基例如独立地选自烷基、烷基-氧基-羰基和羧基；例如其中R6是(吗啉-4-基)羰基。
1.23.方法1.11或1.12，其中式I的化合物是式1a的化合物且R6是N，N-二-取代的氨基甲酰基，其中所述氨基甲酰基的两个取代基可以与所连接的氮原子彼此合并成可以被取代的含氮杂环基。
1.24.方法1.11或1.12，其中式I的化合物是式1a的化合物且R6是(吗啉-4-基)羰基。
1.25.方法1.11或1.12，其中式I的化合物是式1a的化合物，且R6是可以被取代的膦酰基，例如二苄基膦酰基；或R6可以是未取代的膦酰基。
1.26.方法1.25，其中式1a的化合物选自：
1.27.方法1.26，其中式1a的化合物是化合物5
1.28.方法1，其中苯基苯甲酰胺化合物是氯硝柳胺或如下所示的化合物：
1.29.方法1以及以下的任一项，其中水通道蛋白是AQP4。
1.30.方法1以及以下的任一项，其中所治疗或控制的病症选自水肿，例如脑或脊髓水肿，例如脑水肿，例如颅脑损伤、缺血性发作、神经胶质瘤、脑膜炎、急性高山病、癫痫性发作、感染、代谢紊乱、水中毒、肝功能衰弱、肝性脑病或糖尿病酮症酸中毒后的脑水肿，或例如脊髓水肿，例如脊髓创伤、例如脊髓压迫症后脊髓水肿。
1.31.方法1.30还包含选自如下的一种或多种的治疗方法：有利于静脉流出的最佳头和颈定位，例如头升高30°；避免脱水；全身性低血压；维持正常体温或低体温；攻击性措施；渗透疗法，例如使用甘露糖醇或高渗盐水；换气过度；增强脑灌注的治疗加压疗法；施用巴比妥酸盐以减少脑代谢(CMO2)；偏侧颅骨切除术；阿司匹林施用；金刚烷胺施用；静脉内溶栓(例如使用rtPA)；机械凝块除去；血管成形术；和/或支架。
1.32.方法1以及以下的任一项，其中所述患者处于升高的脑水肿风险中，例如因颅脑损伤、缺血性发作、神经胶质瘤、脑膜炎、急性高山病、癫痫发作、感染、代谢紊乱、水中毒、肝功能衰弱、肝性脑病或糖尿病酮症酸中毒导致的脑水肿。
1.33.方法1.30，其中所述患者患有中风、颅脑损伤或脊髓损伤。
1.34.方法1.33，其中所述患者在开始治疗12小时内、例如6小时内、优选3小时内患有中风、颅脑损伤或脊髓损伤。
1.35.方法1.30，其中所述患者处于患有中风、颅脑损伤或脊髓损伤的升高的风险中，例如在搏斗或运动竞争中。
1.36.方法1以及以下的任一项，其中所述患者已经具有脑水肿。
1.37.方法1以及以下的任一项，其中所治疗或控制的病症是中风或外伤性脑损伤后的脑水肿。
1.38.方法1以及以下的任一项，其中所治疗或控制的病症是中脑动脉中风后的脑水肿。
1.39.方法1以及以下的任一项，其中所治疗或控制的病症是闭合性颅脑损伤后的脑水肿。
1.40.方法1-1.32的任一项，其中所治疗或控制的病症是癫痫发作后的脑水肿。
1.41.方法1-1.32的任一项，其中所治疗或控制的病症是感染后的脑水肿。
1.42.方法1-1.32的任一项，其中所治疗或控制的病症是代谢紊乱后的脑水肿。
1.43.方法1-1.32的任一项，其中所治疗或控制的病症是神经胶质瘤后的脑水肿。
1.44.方法1-1.32的任一项，其中所治疗或控制的病症是脑膜炎、急性高山病或水中毒后的脑水肿。
1.45.方法1-1.32的任一项，其中所治疗或控制的病症是肝功能衰弱、肝性脑病或糖尿病酮症酸中毒后的脑水肿。
1.46.方法1-1.31的任一项，其中所治疗或控制的病症是脓肿后的脑水肿。
1.47.方法1-1.31的任一项，其中所治疗或控制的病症是子痫后的脑水肿。
1.48.方法1-1.31的任一项，其中所治疗或控制的病症是克雅氏病后的脑水肿。
1.49.方法1-1.31的任一项，其中所治疗或控制的病症是狼疮性脑炎后的脑水肿。
1.50.方法1-1.31的任一项，其中所治疗或控制的病症是作为缺氧、例如广泛的全身性缺氧、例如血液流注中断导致的缺氧的结果发生的水肿，例如其中所述水肿是作为心跳骤停、中风或其它对脑的血液流注中断导致的缺氧或其它到达脑的血流中断的结果发生的脑水肿，或其中所述水肿是心肌缺血或其它到达心脏的血流中断后的心脏水肿。
1.51.方法1-1.31的任一项，其中所治疗或控制的病症是微重力和/或射线照射暴露例如暴露于宇宙飞行或与放射性物品一起工作或在放射性污染区中工作后的脑和/或视神经水肿。
1.52.方法1-1.31的任一项，其中所治疗或控制的病症是侵入性中枢神经系统操作后的脑水肿，所述侵入性中枢神经系统操作例如神经外科手术、血管内凝块除去、脊髓穿刺、动脉瘤修复或深部脑刺激。
1.53.方法1.51或1.52，其中所述患者处于例如因微重力和/或射线照射、神经外科手术、血管内凝块除去、脊髓穿刺、动脉瘤修复或深部脑刺激导致的水肿的升高风险中。
1.54.方法1.51或1.52，其中所述患者已经具有水肿。
1.55.方法1以及以下的任一项，其中所述水肿是细胞毒性脑水肿或是原发性细胞毒性脑水肿。
1.56.方法1-1.45或1.50的任一项，其中所述水肿是细胞毒性脑水肿或是原发性细胞毒性脑水肿。
1.57.方法1-1.30的任一项，其中所治疗或控制的病症是脊髓水肿，例如脊髓创伤、例如脊髓压迫症后的脊髓水肿。
1.58.方法1.57，其中所治疗或控制的病症是脊髓压迫症后的脊髓水肿。
1.59.方法1-1.30的任一项，其中所治疗或控制的病症是视网膜水肿。
1.60.方法1-1.29的任一项，其中所治疗或控制的病症是癫痫症。
1.61.方法1-1.29的任一项，其中所治疗或控制的病症是视网膜缺血或与眼内压和/或组织水化异常相关的其它眼病。
1.62.方法1-1.29的任一项，其中所治疗或控制的病症是心肌缺血。
1.63.方法1-1.29的任一项，其中所治疗或控制的病症是心肌缺血/再灌注损伤。
1.64.方法1-1.29的任一项，其中所治疗或控制的病症是心肌梗死。
1.65.方法1-1.29的任一项，其中所治疗或控制的病症是心肌缺氧。
1.66.方法1-1.29的任一项，其中所治疗或控制的病症是充血性心力衰竭。
1.67.方法1-1.29的任一项，其中所治疗或控制的病症是脓毒症。
1.68.方法1-1.29的任一项，其中所治疗或控制的病症是偏头痛。
1.69.方法1-1.28的任一项，其中水通道蛋白是AQP2。
1.70.方法1-1.28或1.69的任一项，其中所治疗的病症是例如心力衰竭(HF)例如充血性心力衰竭、肝硬化、肾疾病或抗利尿素分泌异常症(SIADH)后的低钠血或过量液体潴留。
1.71.方法1-1.28或1.69-1.70的任一项，还包含限制膳食钠、流体和/或酒精的一种或多种；和/或施用一种或多种利尿药、血管加压素受体拮抗剂、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、醛固酮抑制剂、血管紧张素受体阻断剂(ARBs)、β-肾上腺素能拮抗剂(β-阻滞剂)和/或地高辛。
1.72.方法1以及以下的任一项，其中氯硝柳胺或式I或式1a的化合物以10微摩尔或以下的浓度将水通道蛋白活性、例如AQP2和/或AQP4活性抑制至少50％，例如在水通道蛋白-介导的细胞容量变化试验中以10微摩尔或以下的浓度将AQP2和/或AQP4活性抑制至少50％，例如在方法10以及以下的任一试验中具有活性。
1.73.方法1-1.29的任一项，其中所治疗或控制的病症是视神经脊髓炎。
1.74.方法1以及以下的任一项，其中氯硝柳胺或式I或式1a的化合物通过口服施用。
1.75.方法1以及以下的任一项，其中氯硝柳胺或式I或式1a的化合物通过胃肠外施用。
1.76.方法1.75，其中氯硝柳胺或式I或式1a的化合物通过静脉内施用。
1.77.方法1以及以下的任一项，其中所述患者是人。
1.78.方法1以及以下的任一项，其中在方法1-1.28中鉴定的任一化合物的起效是相当快速的。
本发明还提供了例如在方法1、1.1以及以下的任一项中的苯基苯甲酰胺，例如氯硝柳胺或如上文所述的式I或式1a的化合物，其用于治疗或控制由水通道蛋白介导的疾病或病症。
本发明还提供了例如在方法1、1.1以及以下的任一项中的苯基苯甲酰胺，例如氯硝柳胺或如上文所述的式I或式1a的化合物，其用于制备治疗或控制由水通道蛋白介导的疾病或病症的药物。
本发明还提供了例如在方法1、1.1以及以下的任一项中的药物组合物，其包含苯基苯甲酰胺，例如氯硝柳胺或如上文所述的式I或式1a的化合物与药学上可接受的稀释剂或载体，该药物组合物用于治疗或控制由水通道蛋白介导的疾病或病症。
例如如上所述的式I或式1a的苯基苯甲酰胺类可以以游离形式或盐形式存在，例如酸加成的盐。在本说明书中，除非有另外的语言表示，否则，例如，“式I或式1a的化合物”或“式I或式1a的化合物”应理解为包括任意形式的该化合物，例如游离碱或酸加成的盐形式。药学上可接受的盐是本领域公知的且包括在剂量上是生理学可接受的并且是可施用的形式的盐，例如盐酸盐。
酰基的实例包括，例如甲酰基、乙醛酰基、硫醛基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、氨磺酰基、亚氨磺酰基、羧基、磺基、膦酰基和下式表示的基团：
其中Ra1和Rb1可以相同或不同且表示烃基或杂环基，或Ra1和Rb1与所连接的氮彼此合并成环氨基。酰基包括生理学可水解和可接受的酰基。例如，涉及“A”的本文所用的“可以被取代的酰基”的酰基实例包括与上述举出的定义中的酰基的类似基团。“A”是选自如下取代基ω的基团：
[取代基ω]可以被取代的烃-羰基、可以被取代的杂环-羰基、可以被取代的烃-氧基-羰基、可以被取代的烃-磺酰基、可以被取代的氨磺酰基、可以被取代的磺基、可以被取代的膦酰基和可以被取代的氨基甲酰基。所谓本文所用的术语“生理学可水解和可接受的酰基”，例如有关式I或式1a的化合物中的“A”或“R6”，是指连接至氧的酸例如羧酸、氨基甲酸或磷酸的残基(例如任选取代的羰基，例如乙酰基或氨基酸残基，任选取代的氨基甲酰基，例如(吗啉-4-基)羰基或任选取代的膦酰基，例如二苄基膦酰基)，例如如上述式1或式1a中所示，例如与式I或式1a的化合物形成酯或磷酸酯，其能够在生理学条件下从所述氧中水解，得到在施用剂量下生理学耐受的酸，并且得到相应的式I或式1a的羟基化合物，其中A或R6是H。正如可以理解的，该术语由此包括常规的药物前药形式，不过，不一定要求该化合物必需水解以得到活性。可以通过常规方式制备酰基化合物，例如通过用期望的酸或酰卤酰化式I或式1a的化合物，其中A或R6是H。例如，在US 2010/0274051 A1、US 7,700,655和US 7,626,042中提供了酰化化合物及其制备方法的实例，将这些文献各自以引用的方式并入。
术语“患者”包括人或非人(即动物)患者。在一个具体的实施方案中，本发明包括人和非人。在另一个实施方案中，本发明包括非人。在另一个实施方案中，该术语包括人。
术语“相当快速的”在起效方面是指施用化合物后观察到响应所花费的时间是30分钟或以下，例如20分钟或以下，例如或15分钟或以下，例如10分钟或以下，例如5分钟或以下，例如1分钟或以下。
例如，用于本发明方法中的如上所述的式1或式1a的苯基苯甲酰胺类可以作为单一治疗剂使用，而且可以与其它活性剂联用或共同施用，例如与用于如下疾病的常规疗法结合使用：脑水肿、中风、外伤性脑损伤、神经胶质瘤、脑膜炎、急性高山病、感染、代谢紊乱、缺氧、水中毒、肝功能衰弱、肝性脑病、糖尿病酮症酸中毒、脓肿、子痫、克雅氏病、狼疮性脑炎、视神经水肿、低钠血、液体潴留、癫痫症、视网膜缺血或与眼内压和/或组织水化异常相关的其它眼病、心肌缺血、心肌缺血/再灌注损伤、心肌梗死、心肌缺氧、充血性心力衰竭、脓毒症、视神经脊髓炎或偏头痛。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗或控制如下疾病的方法(方法2)：水肿，例如脑或脊髓水肿，例如脑水肿，例如颅脑损伤、缺血性发作、神经胶质瘤、脑膜炎、急性高山病、癫痫性发作、感染、代谢紊乱、缺氧、水中毒、肝功能衰弱、肝性脑病、糖尿病酮症酸中毒、脓肿、子痫、克雅氏病或狼疮性脑炎后的脑水肿，以及微重力和/或射线照射后水肿以及侵入性中枢神经系统操作后水肿，所述侵入性中枢神经系统操作例如神经外科手术、血管内凝块除去、脊髓穿刺、动脉瘤修复或深部脑刺激；或例如视网膜水肿，或例如脊髓水肿，例如脊髓创伤、例如脊髓压迫症后脊髓水肿，该方法包括对有此需要的患者施用有效量的AQP4抑制剂，例如结合AQP4的化合物，例如其中AQP4抑制剂选自苯基苯甲酰胺类，例如氯硝柳胺或如上文所述的式I或式1a的化合物，例如上述方法1-1.28中鉴定的任一化合物，例如
2.
2.1.方法2还包含选自如下的一种或多种的治疗方法：有利于静脉流出的最佳头和颈定位，例如头升高30°；避免脱水；全身性低血压；维持正常体温或低体温；攻击性措施；渗透疗法，例如使用甘露糖醇或高渗盐水；换气过度；增强脑灌注的治疗加压疗法；施用巴比妥酸盐以减少脑代谢(CMO2)；偏侧颅骨切除术；阿司匹林施用；金刚烷胺施用；静脉内溶栓(例如使用rtPA)；机械凝块除去；血管成形术；和/或支架。
2.2.方法2或2.1，其中所述患者处于升高的脑水肿风险中，例如因颅脑损伤、缺血性发作、神经胶质瘤、脑膜炎、急性高山病、癫痫发作、感染、代谢紊乱、水中毒、肝功能衰弱、肝性脑病或糖尿病酮症酸中毒导致的脑水肿。
2.3.方法2、2.1或2.2，其中所述患者已经患有中风、颅脑损伤或脊髓损伤。
2.4.方法2以及以下的任一项，其中所述患者在开始治疗12小时内、例如6小时内、优选3小时内已经患有中风、颅脑损伤或脊髓损伤。
2.5.方法2以及以下的任一项，其中所述患者处于患有中风、颅脑损伤或脊髓损伤的升高的风险中，例如在搏斗或运动竞争中。
2.6.方法2以及以下的任一项，其中所述患者已经具有脑水肿。
2.7.方法2以及以下的任一项，其中所治疗或控制的病症是中风或外伤性脑损伤后的脑水肿。
2.8.方法2以及以下的任一项，其中所治疗或控制的病症是中脑动脉中风后的脑水肿。
2.9.方法2以及以下的任一项，其中所治疗或控制的病症是闭合性颅脑损伤后的脑水肿。
2.10.方法2-2.2的任一项，其中所治疗或控制的病症是癫痫发作后的脑水肿。
2.11.方法2-2.2的任一项，其中所治疗或控制的病症是感染后的脑水肿。
2.12.方法2-2.2的任一项，其中所治疗或控制的病症是代谢紊乱后的脑水肿。
2.13.方法2-2.2的任一项，其中所治疗或控制的病症是神经胶质瘤后的脑水肿。
2.14.方法2-2.2的任一项，其中所治疗或控制的病症是脑膜炎、急性高山病或水中毒后的脑水肿。
2.15.方法2-2.2的任一项，其中所治疗或控制的病症是肝功能衰弱、肝性脑病或糖尿病酮症酸中毒后的脑水肿。
2.16.方法2或2.1，其中所治疗或控制的病症是脓肿后的脑水肿。
2.17.方法2或2.1，其中所治疗或控制的病症是子痫后的脑水肿。
2.18.方法2或2.1，其中所治疗或控制的病症是克雅氏病后的脑水肿。
2.19.方法2或2.1，其中所治疗或控制的病症是狼疮性脑炎后的脑水肿。
2.20.方法2或2.1，其中所治疗或控制的病症是微重力和/或射线照射暴露例如暴露于宇宙飞行或与放射性物品一起工作或在放射性污染区中工作后的脑和/或视神经水肿。
2.21.方法2或2.1，其中所治疗或控制的病症是大脑侵入性中枢神经系统操作例如神经外科手术、血管内凝块除去、脊髓穿刺、动脉瘤修复或深部脑刺激后的水肿。
2.22.方法2.20或2.21，其中所述患者处于例如因微重力和/或射线照射、神经外科手术、血管内凝块除去、脊髓穿刺、动脉瘤修复或深部脑刺激导致的水肿的升高风险中。
2.23.方法2.20或2.21，其中所述患者已经具有水肿。
2.24.方法2以及以下的任一项，其中所述水肿是细胞毒性脑水肿或是原发性细胞毒性脑水肿。
2.25.方法2-2.15以及以下的任一项，其中所述水肿是细胞毒性脑水肿或是原发性细胞毒性脑水肿。
2.26.方法2，其中所治疗或控制的病症是脊髓水肿，例如脊髓创伤、例如脊髓压迫症后脊髓水肿。
2.27.方法2.26，其中所治疗或控制的病症是脊髓压迫症后的脊髓水肿。
2.28.方法2，其中所治疗或控制的病症是视网膜水肿。
2.29.方法2以及以下的任一项，其中AQP4抑制剂以10微摩尔或以下的浓度将AQP4活性抑制至少50％，例如在水通道蛋白-介导的细胞容量变化试验中以10微摩尔或以下的浓度将AQP4活性抑制至少50％，例如在方法10以及以下的任一试验中具有活性。
2.30.方法2以及以下的任一项，其中使用AQP4抑制剂的治疗期限是少于21天，例如少于2周，例如1周或以下。
2.31.方法2以及以下的任一项，其中AQP4抑制剂通过口服施用。
2.32.方法2以及以下的任一项，其中AQP4抑制剂通过胃肠外施用。
2.33.方法2.32，其中AQP4抑制剂通过静脉内施用。
2.34.方法2以及以下的任一项，其中所述患者是人。
2.35.方法2以及以下的任一项，其中方法1-1.28中鉴定的任一化合物起效是相当快速的。
2.36.方法2以及以下的任一项，其中所述水肿是作为缺氧、例如广泛的全身性缺氧、例如血液流注中断导致的缺氧的结果发生的水肿，例如其中所述水肿是作为心跳骤停或其它对脑的血液流注中断导致的缺氧的结果发生的脑水肿。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗或控制如下病症的方法(方法3)：所述病症选自，例如心力衰竭(HF)例如充血性心力衰竭、肝硬化、肾疾病或抗利尿素分泌异常症(SIADH)后的低钠血和过量液体潴留，该方法包括例如对有此需要的患者施用有效量的AQP2抑制剂，例如结合AQP2的化合物，例如其中AQP2抑制剂选自苯基苯甲酰胺类，例如氯硝柳胺或如上文所述的式I或式1a的化合物，例如上述方法1-1.28中鉴定的任一化合物，例如
3.
3.1.方法3还包含限制膳食钠、流体和/或酒精的一种或多种；和/或施用一种或多种利尿药、血管加压素受体拮抗剂、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、醛固酮抑制剂、血管紧张素受体阻断剂(ARBs)、β-肾上腺素能拮抗剂(β-阻滞剂)和/或地高辛。
3.2.方法3以及以下的任一项，其中AQP2抑制剂以10微摩尔或以下的浓度将AQP2活性抑制至少50％，例如在水通道蛋白-介导的细胞容量变化试验中以10微摩尔或以下的浓度将AQP2活性抑制至少50％，例如在方法10以及以下的任一试验中具有活性。
3.3.方法3以及以下的任一项，其中AQP2抑制剂通过口服施用。
3.4.方法3以及以下的任一项，其中AQP2抑制剂通过胃肠外施用。
3.5.方法3.4，其中AQP2抑制剂通过静脉内施用。
3.6.方法3以及以下的任一项，其中所述患者是人。
3.7.方法3以及以下的任一项，其中方法1-1.28中鉴定的任一化合物起效是相当快速的。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗或控制如下病症的方法(方法4)：所述病症选自癫痫症、视网膜缺血或与眼内压和/或组织水化异常相关的其它眼病、心肌缺血、心肌缺血/再灌注损伤、心肌梗死、心肌缺氧、充血性心力衰竭、脓毒症、视神经脊髓炎或偏头痛，该方法包括例如对有此需要的患者施用有效量的AQP4抑制剂，例如结合AQP4的化合物，例如其中AQP4抑制剂选自苯基苯甲酰胺类，例如氯硝柳胺或如上文所述的式I或式1a的化合物，例如上述方法1-1.28中鉴定的任一化合物，例如
4.
4.1.方法4，其中所治疗或控制的病症是视网膜缺血或与眼内压和/或组织水化异常相关的其它眼病。
4.2.方法4，其中所治疗或控制的病症是心肌缺血。
4.3.方法4，其中所治疗或控制的病症是心肌缺血/再灌注损伤。
4.4.方法4，其中所治疗或控制的病症是心肌梗死。
4.5.方法4，其中所治疗或控制的病症是心肌缺氧。
4.6.方法4，其中所治疗或控制的病症是充血性心力衰竭。
4.7.方法4，其中所治疗或控制的病症是脓毒症。
4.8.方法4，其中所治疗或控制的病症是视神经脊髓炎。
4.9.方法4，其中所治疗或控制的病症是偏头痛。
4.10.方法4以及以下的任一项，其中AQP4抑制剂以10微摩尔或以下的浓度将AQP4活性抑制至少50％，例如在水通道蛋白-介导的细胞容量变化试验中以10微摩尔或以下的浓度将AQP4活性抑制至少50％，例如在方法10以及以下的任一试验中具有活性。
4.11.方法4以及以下的任一项，其中AQP4抑制剂通过口服施用。
4.12.方法4以及以下的任一项，其中AQP4抑制剂通过胃肠外施用。
4.13.方法4.12，其中AQP4抑制剂通过静脉内施用。
4.14.方法4以及以下的任一项，其中所述患者是人。
4.15.方法4以及以下的任一项，其中方法1-1.28中鉴定的任一化合物的起效是相当快速的。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗或控制由水通道蛋白介导的疾病或病症的方法(方法5)，该方法包括例如对有此需要的患者施用苯基苯甲酰胺，例如氯硝柳胺或如上文所述的式I或式1a的化合物，例如上述方法1-1.28中鉴定的任一化合物，其用量有效地抑制水通道蛋白，例如
5.
5.1.方法5，其中水通道蛋白是AQP4。
5.2.方法5或5.1，其中所治疗或控制的病症选自水肿，例如脑或脊髓水肿，例如脑水肿，例如颅脑损伤、缺血性发作、神经胶质瘤、脑膜炎、急性高山病、癫痫性发作、感染、代谢紊乱、水中毒、肝功能衰弱、肝性脑病或糖尿病酮症酸中毒后的脑水肿，或例如脊髓水肿，例如脊髓创伤、例如脊髓压迫症后脊髓水肿。
5.3.方法5.2还包含选自如下的一种或多种的治疗方法：有利于静脉流出的最佳头和颈定位，例如头升高30°；避免脱水；全身性低血压；维持正常体温或低体温；攻击性措施；渗透疗法，例如使用甘露糖醇或高渗盐水；换气过度；增强脑灌注的治疗加压疗法；施用巴比妥酸盐以减少脑代谢(CMO2)；偏侧颅骨切除术；阿司匹林施用；金刚烷胺施用；静脉内溶栓(例如使用rtPA)；机械凝块除去；血管成形术；和/或支架。
5.4.方法5以及以下的任一项，其中所述患者处于升高的脑水肿风险中，例如因颅脑损伤、缺血性发作、神经胶质瘤、脑膜炎、急性高山病、癫痫发作、感染、代谢紊乱、水中毒、肝功能衰弱、肝性脑病或糖尿病酮症酸中毒导致的脑水肿。
5.5.方法5以及以下的任一项，其中所述患者已经患有中风、颅脑损伤或脊髓损伤。
5.6.方法5以及以下的任一项，其中所述患者在开始治疗12小时内、例如6小时内、优选3小时内已经患有中风、颅脑损伤或脊髓损伤。
5.7.方法5以及以下的任一项，其中所述患者处于患有中风、颅脑损伤或脊髓损伤的升高的风险中，例如在搏斗或运动竞争中。
5.8.方法5以及以下的任一项，其中所述患者已经具有脑水肿。
5.9.方法5以及以下的任一项，其中所治疗或控制的病症是中风或外伤性脑损伤后的脑水肿。
5.10.方法5以及以下的任一项，其中所治疗或控制的病症是中脑动脉中风后的脑水肿。
5.11.方法5以及以下的任一项，其中所治疗或控制的病症是闭合性颅脑损伤后的脑水肿。
5.12.方法5-5.4的任一项，其中所治疗或控制的病症是癫痫发作后的脑水肿。
5.13.方法5-5.4的任一项，其中所治疗或控制的病症是感染后的脑水肿。
5.14.方法5-5.4的任一项，其中所治疗或控制的病症是代谢紊乱后的脑水肿。
5.15.方法5-5.4的任一项，其中所治疗或控制的病症是神经胶质瘤后的脑水肿。
5.16.方法5-5.4的任一项，其中所治疗或控制的病症是脑膜炎、急性高山病或水中毒后的脑水肿。
5.17.方法5-5.4的任一项，其中所治疗或控制的病症是肝功能衰弱、肝性脑病或糖尿病酮症酸中毒后的脑水肿。
5.18.方法5-5.3的任一项，其中所治疗或控制的病症是脓肿后的脑水肿。
5.19.方法5-5.3的任一项，其中所治疗或控制的病症是子痫后的脑水肿。
5.20.方法5-5.3的任一项，其中所治疗或控制的病症是克雅氏病后的脑水肿。
5.21.方法5-5.3的任一项，其中所治疗或控制的病症是狼疮性脑炎后的脑水肿。
5.22.方法5-5.3的任一项，其中所治疗或控制的病症是作为缺氧、例如广泛的全身性缺氧、例如血液流注中断导致的缺氧的结果发生的水肿，例如其中所述水肿是作为心跳骤停、中风或其它对脑的血液流注中断导致的缺氧或其它到达脑的血流中断的结果发生的脑水肿，或其中所述水肿是心肌缺血或其它到达心脏的血流中断后的心脏水肿。
5.23.方法5-5.3的任一项，其中所治疗或控制的病症是微重力和/或射线照射暴露例如暴露于宇宙飞行或与放射性物品一起工作或在放射性污染区中工作后的脑和/或视神经水肿。
5.24.方法5-5.3的任一项，其中所治疗或控制的病症是大脑侵入性中枢神经系统操作后水肿，例如神经外科手术、血管内凝块除去、脊髓穿刺、动脉瘤修复或深部脑刺激。
5.25.方法5.23或5.24，其中所述患者处于例如因微重力和/或射线照射、神经外科手术、血管内凝块除去、脊髓穿刺、动脉瘤修复或深部脑刺激导致的水肿的升高风险中。
5.26.方法5.23或5.24，其中所述患者已经具有水肿。
5.27.方法5以及以下的任一项，其中所述水肿是细胞毒性脑水肿或是原发性细胞毒性脑水肿。
5.28.方法5-5.17或5.22的任一项，其中所述水肿是细胞毒性脑水肿或是原发性细胞毒性脑水肿。
5.29.方法5或5.1，其中所治疗或控制的病症是脊髓水肿，例如脊髓创伤、例如脊髓压迫症后脊髓水肿。
5.30.方法5.29，其中所治疗或控制的病症是脊髓压迫症后的脊髓水肿。
5.31.方法5-5.2的任一项，其中所治疗或控制的病症是视网膜水肿。
5.32.方法5或5.1，其中所治疗或控制的病症是癫痫症。
5.33.方法5或5.1，其中所治疗或控制的病症是视网膜缺血或与眼内压和/或组织水化异常相关的其它眼病。
5.34.方法5或5.1，其中所治疗或控制的病症是心肌缺血。
5.35.方法5或5.1，其中所治疗或控制的病症是心肌缺血/再灌注损伤。
5.36.方法5或5.1，其中所治疗或控制的病症是心肌梗死。
5.37.方法5或5.1，其中所治疗或控制的病症是心肌缺氧。
5.38.方法5或5.1，其中所治疗或控制的病症是充血性心力衰竭。
5.39.方法5或5.1，其中所治疗或控制的病症是脓毒症。
5.40.方法5或5.1，其中所治疗或控制的病症是偏头痛。
5.41.方法5，其中水通道蛋白是AQP2。
5.42.方法5或5.41，其中所治疗的病症是例如心力衰竭(HF)例如充血性心力衰竭、肝硬化、肾疾病或抗利尿素分泌异常症(SIADH)后的低钠血或过量液体潴留。
5.43.方法5.42还包含限制膳食钠、流体和/或酒精的一种或多种；和/或施用一种或多种利尿药、血管加压素受体拮抗剂、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、醛固酮抑制剂、血管紧张素受体阻断剂(ARBs)、β-肾上腺素能拮抗剂(β-阻滞剂)和/或地高辛。
5.44.方法5以及以下的任一项，其中式I或式1a的化合物以10微摩尔或以下的浓度将水通道蛋白活性、例如AQP2和/或AQP4活性抑制至少50％，例如在水通道蛋白-介导的细胞容量变化试验中以10微摩尔或以下的浓度将APQ2和/或AQP4活性抑制至少50％，例如在方法10以及以下的任一的试验中具有活性。
5.45.方法5以及以下的任一项，其中使用所述苯基苯甲酰胺的治疗期限是少于21天，例如少于2周，例如1周或以下。
5.46.方法5以及以下的任一项，其中氯硝柳胺或式I或式1a的化合物通过口服施用。
5.47.方法5以及以下的任一项，其中氯硝柳胺或式I或式1a的化合物通过胃肠外施用。
5.48.方法5.47，其中氯硝柳胺或式I或式1a的化合物通过静脉内施用。
5.49.方法5以及以下的任一项，其中所述患者是人。
5.50.方法5以及以下的任一项，其中方法1-1.28中鉴定的任一化合物起效是相当快速的。
在另一个实施方案中，本发明提供了抑制水通道蛋白的方法(方法6)，该方法包括使所述水通道蛋白接触有效量的苯基苯甲酰胺；例如氯硝柳胺或如上文所述的式I或式1a的化合物，例如，例如上述方法1-1.28中鉴定的任一化合物，例如
6.
6.1.方法6，其中水通道蛋白在体内被抑制。
6.2.方法6，其中水通道蛋白在体外被抑制。
6.3.方法6以及以下的任一项，其中水通道蛋白是AQP4。
6.4.方法6以及以下的任一项，其中水通道蛋白是AQP2。
6.5.方法6以及以下的任一项，其中式I或式1a的化合物以10微摩尔或以下的浓度将水通道蛋白活性、例如AQP2和/或AQP4活性抑制至少50％，例如在水通道蛋白-介导的细胞容量变化试验中以10微摩尔或以下的浓度将APQ2和/或AQP4活性抑制至少50％，例如在方法10以及以下的任一试验中具有活性。
6.6.方法6.1，其中氯硝柳胺或式I或式1a的化合物通过口服施用。
6.7.方法6.1，其中氯硝柳胺或式I或式1a的化合物通过胃肠外施用。
6.8.6.7的方法，其中氯硝柳胺或式I或式1a的化合物通过静脉内施用。
在另一个实施方案中，本发明提供了抑制患有由水通道蛋白介导的疾病或病症的患者中水通道蛋白的方法(方法7)，该方法通过包括施用有效量的苯基苯甲酰胺；例如氯硝柳胺或如上文所述的式I或式1a的化合物，例如，上述方法1-1.28中鉴定的任一化合物，以抑制水通道蛋白。
7.
7.1.方法7，其中水通道蛋白是AQP4。
7.2.方法7或7.1，其中所治疗或控制的病症选自水肿，例如脑或脊髓水肿，例如脑水肿，例如颅脑损伤、缺血性发作、神经胶质瘤、脑膜炎、急性高山病、癫痫性发作、感染、代谢紊乱、水中毒、肝功能衰弱、肝性脑病或糖尿病酮症酸中毒后的脑水肿，或例如脊髓水肿，例如脊髓创伤、例如脊髓压迫症后脊髓水肿。
7.3.方法7.2还包含选自如下的一种或多种的治疗方法：有利于静脉流出的最佳头和颈定位，例如头升高30°；避免脱水；全身性低血压；维持正常体温或低体温；攻击性措施；渗透疗法，例如使用甘露糖醇或高渗盐水；换气过度；增强脑灌注的治疗加压疗法；施用巴比妥酸盐以减少脑代谢(CMO2)；偏侧颅骨切除术；阿司匹林施用；金刚烷胺施用；静脉内溶栓(例如使用rtPA)；机械凝块除去；血管成形术；和/或支架。
7.4.方法7以及以下的任一项，其中所述患者处于升高的脑水肿风险中，例如因颅脑损伤、缺血性发作、神经胶质瘤、脑膜炎、急性高山病、癫痫发作、感染、代谢紊乱、水中毒、肝功能衰弱、肝性脑病或糖尿病酮症酸中毒导致的脑水肿。
7.5.方法7以及以下的任一项，其中所述患者已经患有中风、颅脑损伤或脊髓损伤。
7.6.方法7以及以下的任一项，其中所述患者在开始治疗12小时内、例如6小时内、优选3小时内已经患有中风、颅脑损伤或脊髓损伤。
7.7.方法7以及以下的任一项，其中所述患者处于患有中风、颅脑损伤或脊髓损伤的升高的风险中，例如在搏斗或运动竞争中。
7.8.方法7以及以下的任一项，其中所述患者已经具有脑水肿。
7.9.方法7以及以下的任一项，其中所治疗或控制的病症是中风或外伤性脑损伤后的脑水肿。
7.10.方法7以及以下的任一项，其中所治疗或控制的病症是中脑动脉中风后的脑水肿。
7.11.方法7以及以下的任一项，其中所治疗或控制的病症是闭合性颅脑损伤后的脑水肿。
7.12.方法7-7.4的任一项，其中所治疗或控制的病症是癫痫发作后的脑水肿。
7.13.方法7-7.4的任一项，其中所治疗或控制的病症是感染后的脑水肿。
7.14.方法7-7.4的任一项，其中所治疗或控制的病症是代谢紊乱后的脑水肿。
7.15.方法7-7.4的任一项，其中所治疗或控制的病症是神经胶质瘤后的脑水肿。
7.16.方法7-7.4的任一项，其中所治疗或控制的病症是脑膜炎、急性高山病或水中毒后的脑水肿。
7.17.方法7-7.4的任一项，其中所治疗或控制的病症是肝功能衰弱、肝性脑病或糖尿病酮症酸中毒后的脑水肿。
7.18.方法7-7.3的任一项，其中所治疗或控制的病症是脓肿后的脑水肿。
7.19.方法7-7.3的任一项，其中所治疗或控制的病症是子痫后的脑水肿。
7.20.方法7-7.3的任一项，其中所治疗或控制的病症是克雅氏病后的脑水肿。
7.21.方法7-7.3的任一项，其中所治疗或控制的病症是狼疮性脑炎后的脑水肿。
7.22.方法7-7.3的任一项，其中所治疗或控制的病症是作为缺氧、例如广泛的全身性缺氧、例如血液流注中断导致的缺氧的结果发生的水肿，例如其中所述水肿是作为心跳骤停、中风或其它对脑的血液流注中断导致的缺氧或其它到达脑的血流中断的结果发生的脑水肿，或其中所述水肿是心肌缺血或其它到达心脏的血流中断后的心脏水肿。
7.23.方法7-7.3的任一项，其中所治疗或控制的病症是微重力和/或射线照射暴露例如暴露于宇宙飞行或与放射性物品一起工作或在放射性污染区中工作后的脑和/或视神经水肿。
7.24.方法7-7.3的任一项，其中所治疗或控制的病症是大脑侵入性中枢神经系统操作例如神经外科手术、血管内凝块除去、脊髓穿刺、动脉瘤修复或深部脑刺激后的水肿。
7.25.方法7.23或7.24，其中所述患者处于例如因微重力和/或射线照射、神经外科手术、血管内凝块除去、脊髓穿刺、动脉瘤修复或深部脑刺激导致的水肿的升高风险中。
7.26.方法7.23或7.24，其中所述患者已经具有水肿。
7.27.方法7以及以下的任一项，其中所述水肿是细胞毒性脑水肿或是原发性细胞毒性脑水肿。
7.28.方法7-7.17或7.22的任一项，其中所述水肿是细胞毒性脑水肿或是原发性细胞毒性脑水肿。
7.29.方法7-7.2的任一项，其中所治疗或控制的病症是脊髓水肿，例如脊髓创伤、例如脊髓压迫症后脊髓水肿。
7.30.方法7.29，其中所治疗或控制的病症是脊髓压迫症后的脊髓水肿。
7.31.方法的7-7.2的任一项，其中所治疗或控制的病症是视网膜水肿。
7.32.方法7或7.1，其中所治疗或控制的病症是癫痫症。
7.33.方法7或7.1，其中所治疗或控制的病症是视网膜缺血或与眼内压和/或组织水化异常相关的其它眼病。
7.34.方法7或7.1，其中所治疗或控制的病症是心肌缺血。
7.35.方法7或7.1，其中所治疗或控制的病症是心肌缺血/再灌注损伤。
7.36.方法7或7.1，其中所治疗或控制的病症是心肌梗死。
7.37.方法7或7.1，其中所治疗或控制的病症是心肌缺氧。
7.38.方法7或7.1，其中所治疗或控制的病症是充血性心力衰竭。
7.39.方法7或7.1，其中所治疗或控制的病症是脓毒症。
7.40.方法7或7.1，其中所治疗或控制的病症是偏头痛。
7.41.方法7，其中水通道蛋白是AQP2。
7.42.方法7或7.41，其中所治疗的病症是例如心力衰竭(HF)例如充血性心力衰竭、肝硬化、肾疾病或抗利尿素分泌异常症(SIADH)后的低钠血或过量液体潴留。
7.43.方法7.42，还包含限制膳食钠、流体和/或酒精的一种或多种；和/或施用一种或多种利尿药、血管加压素受体拮抗剂、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、醛固酮抑制剂、血管紧张素受体阻断剂(ARBs)、β-肾上腺素能拮抗剂(β-阻滞剂)和/或地高辛。
7.44.方法7以及以下的任一项，其中式I或式1a的化合物以10微摩尔或以下的浓度将水通道蛋白活性、例如AQP2和/或AQP4活性抑制至少50％，例如在水通道蛋白-介导的细胞容量变化试验中以10微摩尔或以下的浓度将APQ2和/或AQP4活性抑制至少50％，例如在方法10以及以下的任一试验中具有活性。
7.45.方法7以及以下的任一项，其中使用所述苯基苯甲酰胺的治疗期限是少于21天，例如少于2周，例如1周或以下。
7.46.方法7以及以下的任一项，其中氯硝柳胺或式I或式1a的化合物通过口服施用。
7.47.方法7以及以下的任一项，其中氯硝柳胺或式I或式1a的化合物通过胃肠外施用。
7.48.方法7.47，其中氯硝柳胺或式I或式1a的化合物通过静脉内施用。
7.49.方法7以及以下的任一项，其中所述患者是人。
7.50.方法7以及以下的任一项，其中方法1-1.28中鉴定的任一化合物的起效是相当快速的。
在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含苯基苯甲酰胺，例如氯硝柳胺或如上文所述的式I或式1a的化合物，例如，上述方法1-1.28中鉴定的任一化合物，其用于(用途8)以抑制患有由水通道蛋白介导的疾病或病症的患者中的水通道蛋白。例如，用于上述方法的任一项。
8.
8.1.用途8，其中水通道蛋白是AQP4。
8.2.用途8或8.1，其中所治疗或控制的病症选自水肿，例如脑或脊髓水肿，例如脑水肿，例如颅脑损伤、缺血性发作、神经胶质瘤、脑膜炎、急性高山病、癫痫性发作、感染、代谢紊乱、水中毒、肝功能衰弱、肝性脑病或糖尿病酮症酸中毒后的脑水肿，或例如脊髓水肿，例如脊髓创伤、例如脊髓压迫症后脊髓水肿。
8.3.用途8.2还包含选自如下的一种或多种的治疗方法：有利于静脉流出的最佳头和颈定位，例如头升高30°；避免脱水；全身性低血压；维持正常体温或低体温；攻击性措施；渗透疗法，例如使用甘露糖醇或高渗盐水；换气过度；增强脑灌注的治疗加压疗法；施用巴比妥酸盐以减少脑代谢(CMO2)；偏侧颅骨切除术；阿司匹林施用；金刚烷胺施用；静脉内溶栓(例如使用rtPA)；机械凝块除去；血管成形术；和/或支架。
8.4.用途8以及以下的任一项，其中所述患者处于升高的脑水肿风险中，例如因颅脑损伤、缺血性发作、神经胶质瘤、脑膜炎、急性高山病、癫痫发作、感染、代谢紊乱、水中毒、肝功能衰弱、肝性脑病或糖尿病酮症酸中毒导致的脑水肿。
8.5.用途8以及以下的任一项，其中所述患者已经患有中风、颅脑损伤或脊髓损伤。
8.6.用途8以及以下的任一项，其中所述患者在开始治疗12小时内、例如6小时内、优选3小时内已经患有中风、颅脑损伤或脊髓损伤。
8.7.用途8以及以下的任一项，其中所述患者处于患有中风、颅脑损伤或脊髓损伤的升高的风险中，例如在搏斗或运动竞争中。
8.8.用途8以及以下的任一项，其中所述患者已经具有脑水肿。
8.9.用途8以及以下的任一项，其中所治疗或控制的病症是中风或外伤性脑损伤后的脑水肿。
8.10.用途8以及以下的任一项，其中所治疗或控制的病症是中脑动脉中风后的脑水肿。
8.11.用途8以及以下的任一项，其中所治疗或控制的病症是闭合性颅脑损伤后的脑水肿。
8.12.用途8-8.4的任一项，其中所治疗或控制的病症是癫痫发作后的脑水肿。
8.13.用途8-8.4的任一项，其中所治疗或控制的病症是感染后的脑水肿。
8.14.用途8-8.4的任一项，其中所治疗或控制的病症是代谢紊乱后的脑水肿。
8.15.用途8-8.4的任一项，其中所治疗或控制的病症是神经胶质瘤后的脑水肿。
8.16.用途8-8.4的任一项，其中所治疗或控制的病症是脑膜炎、急性高山病或水中毒后的脑水肿。
8.17.用途8-8.4的任一项，其中所治疗或控制的病症是肝功能衰弱、肝性脑病或糖尿病酮症酸中毒后的脑水肿。
8.18.用途8-8.3的任一项，其中所治疗或控制的病症是脓肿后的脑水肿。
8.19.用途8-8.3的任一项，其中所治疗或控制的病症是子痫后的脑水肿。
8.20.用途8-8.3的任一项，其中所治疗或控制的病症是克雅氏病后的脑水肿。
8.21.用途8-8.3的任一项，其中所治疗或控制的病症是狼疮性脑炎后的脑水肿。
8.22.用途8-8.3的任一项，其中所治疗或控制的病症是作为缺氧、例如广泛的全身性缺氧、例如血液流注中断导致的缺氧的结果发生的水肿，例如其中所述水肿是作为心跳骤停、中风或其它对脑的血液流注中断导致的缺氧或其它到达脑的血流中断的结果发生的脑水肿，或其中所述水肿是心肌缺血或其它到达心脏的血流中断后的心脏水肿。
8.23.用途8-8.3的任一项，其中所治疗或控制的病症是微重力和/或射线照射暴露例如暴露于宇宙飞行或与放射性物品一起工作或在放射性污染区中工作后的脑和/或视神经水肿。
8.24.用途8-8.3的任一项，其中所治疗或控制的病症是大脑侵入性中枢神经系统操作例如神经外科手术、血管内凝块除去、脊髓穿刺、动脉瘤修复或深部脑刺激后的水肿。
8.25.用途8.23或8.24，其中所述患者处于例如因微重力和/或射线照射、神经外科手术、血管内凝块除去、脊髓穿刺、动脉瘤修复或深部脑刺激导致的水肿的升高风险中。
8.26.用途8.23或8.24，其中所述患者已经具有水肿。
8.27.用途8以及以下的任一项，其中所述水肿是细胞毒性脑水肿或是原发性细胞毒性脑水肿。
8.28.用途8-8.17或8.22的任一项，其中所述水肿是细胞毒性脑水肿或是原发性细胞毒性脑水肿。
8.29.用途8-8.2的任一项，其中所治疗或控制的病症是脊髓水肿，例如脊髓创伤、例如脊髓压迫症后脊髓水肿。
8.30.用途8.29，其中所治疗或控制的病症是脊髓压迫症后的脊髓水肿。
8.31.用途8-8.2的任一项，其中所治疗或控制的病症是视网膜水肿。
8.32.用途8或8.1，其中所治疗或控制的病症是癫痫症。
8.33.用途8或8.1，其中所治疗或控制的病症是视网膜缺血或与眼内压和/或组织水化异常相关的其它眼病。
8.34.用途8或8.1，其中所治疗或控制的病症是心肌缺血。
8.35.用途8或8.1，其中所治疗或控制的病症是心肌缺血/再灌注损伤。
8.36.用途8或8.1，其中所治疗或控制的病症是心肌梗死。
8.37.用途8或8.1，其中所治疗或控制的病症是心肌缺氧。
8.38.用途8或8.1，其中所治疗或控制的病症是充血性心力衰竭。
8.39.用途8或8.1，其中所治疗或控制的病症是脓毒症。
8.40.用途8或8.1，其中所治疗或控制的病症是偏头痛。
8.41.用途8，其中水通道蛋白是AQP2。
8.42.用途8或8.41，其中所治疗的病症是例如心力衰竭(HF)例如充血性心力衰竭、肝硬化、肾疾病或抗利尿素分泌异常症(SIADH)后的低钠血或过量液体潴留。
8.43.用途8.42，还包含限制膳食钠、流体和/或酒精的一种或多种；和/或施用一种或多种利尿药、血管加压素受体拮抗剂、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、醛固酮抑制剂、血管紧张素受体阻断剂(ARBs)、β-肾上腺素能拮抗剂(β-阻滞剂)和/或地高辛。
8.44.用途8以及以下的任一项，其中式I或式1a的化合物以10微摩尔或以下的浓度将水通道蛋白活性、例如AQP2和/或AQP4活性抑制至少50％，例如在水通道蛋白-介导的细胞容量变化试验中以10微摩尔或以下的浓度将APQ2和/或AQP4活性抑制至少50％，例如在方法10以及以下的任一试验中具有活性。
8.45.用途8以及以下的任一项，其中使用所述苯基苯甲酰胺的治疗期限是少于21天，例如少于2周，例如1周或以下。
8.46.用途8以及以下的任一项，其中所述药物组合物通过口服施用。
8.47.用途8以及以下的任一项，其中所述药物组合物通过胃肠外施用。
8.48.用途8.47，其中所述药物组合物通过静脉内施用。
8.49.用途8以及以下的任一项，其中所述患者是人。
8.50.用途8以及以下的任一项，其中所述药物组合物的起效是相当快速的。
在另一个实施方案中，本发明提供了苯基苯甲酰胺、例如氯硝柳胺或如上文所述的式I或式1a的化合物、例如上述方法1-1.28中鉴定的任一化合物在制备用于治疗或控制由水通道蛋白介导的疾病或病症的药物中的用途(用途9)，其中所述药物包含有效抑制所述水通道蛋白的用量的苯基苯甲酰胺，例如用于上述方法的任一项。
9.
9.1.用途9，其中水通道蛋白是AQP4。
9.2.用途9或9.1的任一项，其中所治疗或控制的病症选自水肿，例如脑或脊髓水肿，例如脑水肿，例如颅脑损伤、缺血性发作、神经胶质瘤、脑膜炎、急性高山病、癫痫性发作、感染、代谢紊乱、水中毒、肝功能衰弱、肝性脑病或糖尿病酮症酸中毒后的脑水肿，或例如脊髓水肿，例如脊髓创伤、例如脊髓压迫症后脊髓水肿。
9.3.用途9.2还包含选自如下的一种或多种的治疗方法：有利于静脉流出的最佳头和颈定位，例如头升高30°；避免脱水；全身性低血压；维持正常体温或低体温；攻击性措施；渗透疗法，例如使用甘露糖醇或高渗盐水；换气过度；增强脑灌注的治疗加压疗法；施用巴比妥酸盐以减少脑代谢(CMO2)；偏侧颅骨切除术；阿司匹林施用；金刚烷胺施用；静脉内溶栓(例如使用rtPA)；机械凝块除去；血管成形术；和/或支架。
9.4.用途9以及以下的任一项，其中所述患者处于升高的脑水肿风险中，例如因颅脑损伤、缺血性发作、神经胶质瘤、脑膜炎、急性高山病、癫痫发作、感染、代谢紊乱、水中毒、肝功能衰弱、肝性脑病或糖尿病酮症酸中毒导致的脑水肿。
9.5.用途9以及以下的任一项，其中所述患者已经患有中风、颅脑损伤或脊髓损伤。
9.6.用途9以及以下的任一项，其中所述患者在开始治疗12小时内、例如6小时内、优选3小时内已经患有中风、颅脑损伤或脊髓损伤。
9.7.用途9以及以下的任一项，其中所述患者处于患有中风、颅脑损伤或脊髓损伤的升高的风险中，例如在搏斗或运动竞争中。
9.8.用途9以及以下的任一项，其中所述患者已经具有脑水肿。
9.9.用途9以及以下的任一项，其中所治疗或控制的病症是中风或外伤性脑损伤后的脑水肿。
9.10.用途9以及以下的任一项，其中所治疗或控制的病症是中脑动脉中风后的脑水肿。
9.11.用途9以及以下的任一项，其中所治疗或控制的病症是闭合性颅脑损伤后的脑水肿。
9.12.用途9-9.4的任一项，其中所治疗或控制的病症是癫痫发作后的脑水肿。
9.13.用途9-9.4的任一项，其中所治疗或控制的病症是感染后的脑水肿。
9.14.用途9-9.4的任一项，其中所治疗或控制的病症是代谢紊乱后的脑水肿。
9.15.用途9-9.4的任一项，其中所治疗或控制的病症是神经胶质瘤后的脑水肿。
9.16.用途9-9.4的任一项，其中所治疗或控制的病症是脑膜炎、急性高山病或水中毒后的脑水肿。
9.17.用途9-9.4的任一项，其中所治疗或控制的病症是肝功能衰弱、肝性脑病或糖尿病酮症酸中毒后的脑水肿。
9.18.用途9-9.3的任一项，其中所治疗或控制的病症是脓肿后的脑水肿。
9.19.用途9-9.3的任一项，其中所治疗或控制的病症是子痫后的脑水肿。
9.20.用途9-9.3的任一项，其中所治疗或控制的病症是克雅氏病后的脑水肿。
9.21.用途9-9.3的任一项，其中所治疗或控制的病症是狼疮性脑炎后的脑水肿。
9.22.用途9-9.3的任一项，其中所治疗或控制的病症是作为缺氧、例如广泛的全身性缺氧、例如血液流注中断导致的缺氧的结果发生的水肿，例如其中所述水肿是作为心跳骤停、中风或其它对脑的血液流注中断导致的缺氧或其它到达脑的血流中断的结果发生的脑水肿，或其中所述水肿是心肌缺血或其它到达心脏的血流中断后的心脏水肿。
9.23.用途9-9.3的任一项，其中所治疗或控制的病症是微重力和/或射线照射暴露例如暴露于宇宙飞行或与放射性物品一起工作或在放射性污染区中工作后的脑和/或视神经水肿。
9.24.用途9-9.3的任一项，其中所治疗或控制的病症是大脑侵入性中枢神经系统操作例如神经外科手术、血管内凝块除去、脊髓穿刺、动脉瘤修复或深部脑刺激后的水肿。
9.25.用途9.24或9.25，其中所述患者处于例如因微重力和/或射线照射、神经外科手术、血管内凝块除去、脊髓穿刺、动脉瘤修复或深部脑刺激导致的水肿的升高风险中。
9.26.用途9.24或9.25，其中所述患者已经具有水肿。
9.27.用途9以及以下的任一项，其中所述水肿是细胞毒性脑水肿或是原发性细胞毒性脑水肿。
9.28.用途9-9.17或9.22的任一项，其中所述水肿是细胞毒性脑水肿或是原发性细胞毒性脑水肿。
9.29.用途9-9.2的任一项，其中所治疗或控制的病症是脊髓水肿，例如脊髓创伤、例如脊髓压迫症后脊髓水肿。
9.30.用途9.29，其中所治疗或控制的病症是脊髓压迫症后的脊髓水肿。
9.31.用途9-9.2的任一项，其中所治疗或控制的病症是视网膜水肿。
9.32.用途9或9.1，其中所治疗或控制的病症是癫痫症。
9.33.用途9或9.1，其中所治疗或控制的病症是视网膜缺血或与眼内压和/或组织水化异常相关的其它眼病。
9.34.用途9或9.1，其中所治疗或控制的病症是心肌缺血。
9.35.用途9或9.1，其中所治疗或控制的病症是心肌缺血/再灌注损伤。
9.36.用途9或9.1，其中所治疗或控制的病症是心肌梗死。
9.37.用途9或9.1，其中所治疗或控制的病症是心肌缺氧。
9.38.用途9或9.1，其中所治疗或控制的病症是充血性心力衰竭。
9.39.用途9或9.1，其中所治疗或控制的病症是脓毒症。
9.40.用途9或9.1，其中所治疗或控制的病症是偏头痛。
9.41.用途9，其中水通道蛋白是AQP2。
9.42.用途9或9.41，其中所治疗的病症是例如心力衰竭(HF)例如充血性心力衰竭、肝硬化、肾疾病或抗利尿素分泌异常症(SIADH)后的低钠血或过量液体潴留。
9.43.用途9.42还包含限制膳食钠、流体和/或酒精的一种或多种；和/或施用一种或多种利尿药、血管加压素受体拮抗剂、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、醛固酮抑制剂、血管紧张素受体阻断剂(ARBs)、β-肾上腺素能拮抗剂(β-阻滞剂)和/或地高辛。
9.44.用途9以及以下的任一项，其中式I或式1a的化合物以10微摩尔或以下的浓度将水通道蛋白活性、例如AQP2和/或AQP4活性抑制至少50％，例如在水通道蛋白-介导的细胞容量变化试验中以10微摩尔或以下的浓度将APQ2和/或AQP4活性抑制至少50％，例如在方法10以及以下的任一试验中具有活性。
9.45.用途9以及以下的任一项，其中使用所述苯基苯甲酰胺的治疗期限是少于21天，例如少于2周，例如1周或以下。
9.46.用途9以及以下的任一项，其中为口服施用配制所述药物。
9.47.用途9以及以下的任一项，其中为胃肠外施用配制所述药物。
9.48.用途9.47，其中为静脉内施用配制所述药物。
对本发明的剂量或剂量的施用方法没有特别限定。在实施本发明中使用的剂量当然会根据例如所治疗的具体疾病或病症、施用方式和期望的疗法的不同而改变。可以通过任意适合的途径施用所述化合物，包括口服、胃肠外、经皮或吸入。在中风或其它严重性虚弱性疾病或病症中，例如如果患者可能无意识或不能吞咽，则可以优选IV输注或IV浓注。一般而言，例如用于治疗如上所述的疾病的令人满意的效果显示使用口服施用约0.01-15.0mg/kg的剂量得到。在较大的哺乳动物中，例如人，用于口服施用的所示每日剂量因此在约0.75-1000mg/天的范围，便利地每日施用1次或分成2-3次剂量或以缓释剂型施用。用于口服施用的单位剂型由此例如可以包含约0.2-75或150mg，例如约0.2或2.0-50、75、100、125、150或200mg的本发明化合物与其药学上可接受的稀释剂或载体。当通过注射使用药物时(皮下、肌内或静脉内)，剂量可以为0.25-500mg/天，使用大丸剂，或如果是IV，通过浓注或输注。
可以使用常用稀释剂或赋形剂和盖仑医学领域公知的技术制备包含式I或式1a的化合物的药物组合物。因此，口服剂型可以包括片剂、胶囊、溶液、混悬液等。
式I或式1a的化合物的制备和配制方法如US 2010/0274051 A1、US7,700,655和US 7,626,042中所述，将这些文献各自以引用形式并入作为参考。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于鉴定特异性水通道蛋白抑制剂的方法，例如方法10，包含在有或没有测试化合物的存在下测定表达水通道蛋白的细胞群与对照细胞群对高渗或低渗溶液的响应。例如，本发明提供了，例如
10.
10.1.方法10，其中表达水通道蛋白的细胞群表达AQP2或AQP4。
10.2.方法10或10.1的任一项，其中所述细胞是哺乳动物、例如转基因CHO细胞。
10.3.方法10以及以下的任一项，其中对照细胞表达非水通道蛋白的转基因跨膜蛋白，例如CD81。
10.4.方法10以及以下的任一项，其中使所述细胞在没有测试化合物的存在下暴露于低渗环境，其期限和浓度导致大部分表达水通道蛋白的细胞群破裂，但对照细胞群不进行上述过程，例如在水中3-8分钟。
10.5.方法10.4，其中通过活细胞而非破裂细胞产生的荧光信号测定细胞破裂，例如乙酰氧基甲基钙黄绿素(钙黄绿素-AM)转化成荧光染料钙黄绿素。
10.6.方法10.4或10.5，其中使所述细胞暴露于低渗环境，例如去离子水3-8分钟，且然后恢复至张力正常的环境(例如约300mOSM)，然后测定活细胞比例。
10.7.方法10以及以下的任一项，其中活力的测定是细胞将乙酰氧基甲基钙黄绿素(钙黄绿素-AM)转化成荧光染料钙黄绿素的能力。
10.8.方法10.4以及以下的任一项，其中如上所述的式I、例如式1a的化合物用作阳性对照，其抑制表达水通道蛋白的细胞群在低渗环境中破裂。
10.9.上述方法10.4-10.8的任一项，其中将测试化合物鉴定为在测试化合物的存在下，暴露于低渗环境后，在表达水通道蛋白的细胞群被鉴定为活细胞时具有水通道蛋白抑制活性，例如根据细胞将乙酰氧基甲基钙黄绿素(钙黄绿素-AM)转化成荧光染料钙黄绿素的能力，所述低渗环境在没有测试化合物的存在下使得表达水通道蛋白的细胞群无存活。
10.10.方法10或10.1-10.3的任一项，其中使所述细胞在没有测试化合物的存在下暴露于高渗环境，例如在约530mOsm 3-8分钟，其期限和浓度足以导致表达水通道蛋白的细胞群皱缩。
10.11.方法10.9，其中通过光散射测定细胞皱缩度。
10.12.方法10.10以及以下的任一项，其中所述高渗环境约为530mOsm且张力正常的环境约为300mOsm。
10.13.方法10.10以及以下的任一项，其中如上所述的式I、例如式1a的化合物用作阳性对照，其抑制表达水通道蛋白的细胞群在高渗环境中发生皱缩。
10.14.上述方法10.10以及以下的任一项，其中将测试化合物鉴定为通过抑制表达水通道蛋白的细胞群在高渗环境中皱缩来抑制水通道蛋白活性。
10.15.上述方法的任一项，其中将测试化合物鉴定为抑制水通道蛋白活性。
10.16.方法10以及以下的任一项，其中表达水通道蛋白的细胞群表达AQP2。
10.17.方法10以及以下的任一项，其中表达水通道蛋白的细胞群表达AQP4。
10.18.方法10以及以下的任一项，其中测试化合物是苯基苯甲酰胺；例如如上所述的式I、例如式1a的化合物。
作为上下文中所用的，范围用作描述该范围内的每个和每一个值的缩写。该范围内的任意值可以选作该范围的端值。此外，将本文引述的参考文献完整地引入本文作为参考。在本公开和引述的参考文献中的定义出现矛盾的情况中，本公开加以控制。
除非另有指定，否则本文和本说明书另外部分表示的百分比和量应理解为指重量百分比。所给出的量基于材料的活性成分重量。
实施例1-苯基苯甲酰胺-AQP结构-活性关系
通过测定所选择的命中记录的类似物确定结构活性关系(SARs)，以便指导用于制备测试改善的效能的新分子的化学。对于这种重复方法，我们使用在96-孔多板读出器中的定量动力学测定-水通道蛋白-介导的细胞容量变化测定(Assa)。它使用表达期望的AQP的CHO细胞单层检测光散射改变，因为它们在暴露于高渗溶液(300mOsm→530mOsm)中时皱缩。图1描述了使用表达AQP4的细胞(图1A)和表达AQP2的细胞(图1B)的水通道蛋白-介导的细胞容量变化测定。表达水通道蛋白的细胞的皱缩比对照细胞更快，这归因于增强的水的流动，这种皱缩可以被抑制水通道蛋白的化合物抑制。
在图1中，显示了在DMSO(三角形)或10μM测试化合物(本文的化合物3)(正方形)的存在下表达水通道蛋白的细胞，并且显示了在DMSO(菱形)的存在下表达CHO-CD81的对照细胞。每种曲线代表96-孔培养板中的16个孔的平均值。
在图1A中，当使用DMSO处理的AQP4b细胞暴露于高渗休克时，细胞显示快速皱缩，导致光散射增加(吸光度的相对改变增加，Abs/Abs0)，随后是衰减，因为细胞从培养板上脱离。CHO-AQP4b细胞系显示与CHO-CD81对照细胞相比皱缩率增加了4.5-倍(拟合至双指数模型)。用10μM化合物3类似物处理的CHO-AQP4b细胞(正方形)显示较为缓慢的皱缩率(55％抑制)，正如根据光散射曲线的特征性‘不弯曲’所观察到的。类似地，图1B描述了与DMSO处理的CHO-AQP2或10μM化合物3比较的实验。水通道蛋白-2具有低于本文所观察到的AQP4的内在水渗透性。用DMSO处理的CHO-AQP2细胞系(图1B，三角形)显示比也用DMSO处理的CHO-CD81对照细胞(菱形)的皱缩率增加1.7-倍(拟合双指数模型)(图1B)。用10μM化合物3处理的CHO-AQP2细胞(正方形)在与相对改变Abs(Abs/Abs0)比较时显示较为缓慢的皱缩率(81％抑制)(图1B)。
数据表明在本测定中，化合物3能够在10μM浓度下显著地抑制AQP2和AQP4活性，例如大于50％。
实施例2-苯基苯甲酰胺化合物的水通道蛋白特异性
测试化合物对13种已知水通道蛋白的极为相关的特异性：AQP1、AQP2、AQP5和AQP4的两种剪接变体(A和B)。对于上述各水通道蛋白生成稳定的CHO细胞系并且使用水通道蛋白-介导的细胞容量变化测定用10μM化合物3测试了水渗透性抑制。化合物3抑制AQP2和4，而它难以抑制AQP1和5(图2)。
实施例3-苯基苯甲酰胺类与AQP4之间的直接药物-靶标相互作用
为了支持苯基苯甲酰胺类直接阻断AQP4的作用机制，我们使用纯化的AQP4b和用3H放射性标记的化合物4进行了体外结合研究。使用Hummel-Dryer型测定法，用包含洗涤剂的缓冲液平衡凝胶过滤柱，以维持AQP4b和1μM[3H]-化合物4的溶解性。用这种柱缓冲液将AQP4b稀释至250μM并且在RT温育30min。然后将样品上柱，采集级分，并且在[3H]-化合物4的存在下通过液体闪烁计数检测。图3显[3H]-化合物4从凝胶过滤柱的所示的四聚化和单体AQP4b洗脱位置上的洗脱分布图。[3H]-化合物4从1μM基线值的升高代表结合这些蛋白质的每一种。尽管用常规方式在我们的高度纯化的AQP4b中不易于检测到单体AQP4b，但是这种测定法揭示出即使清除，但是仍然存在少量单体。化合物4的相对亲和力对于四聚体和单体分别是～100μM和低于1μM。本测定法显示化合物4与增溶的AQP4b的结合力相对较弱；尽管如此，但是它清楚地表明这种苯基苯甲酰胺直接与AQP4b发生相互作用。
实施例4-药理学概念验证
小鼠水中毒模型-存活曲线：使用小鼠水中毒模型测试化合物的体内效能，其中给小鼠注射其体重20％的水。Manley，G.T.等人Aquaporin-4deletion in mice reduces brain edema after acute water intoxication andischemic stroke.Nat Med 6，159-163(2000)；Gullans，S.R.& Verbalis，J.G.Control of brain volume during hyperosmolar and hypoosmolar conditions.Annual Review of Medicine 44，289-301(1993)。得到的量正常的低钠血快速地导致CE，使得这种实际模型能够测试CNS水通道蛋白AQP4b的抑制剂。
使用10-12只小鼠(16-19周龄的雄性/雌性)测定小鼠各自在H2O毒性中的存活能力。制备去离子水用于注射0.39mg/kg苯基苯甲酰胺(安慰剂)或0.76mg/kg测试化合物。图4显示这些实验的合并结果(n＝33安慰剂，n＝34化合物1)。化合物1小组的存活百分比改善了3.2倍且对于用化合物1处理的动物达到50％存活率的时间改善了大约52min。
小鼠水毒性模型-脑水含量：还通过检查脑水含量测试了化合物减少暴露于水休克中的小鼠的CE的能力。如上所述用给小鼠推注水，然后在30分钟时处死。通过新鲜/干燥重量比评价脑水含量，即即刻称重脑，然后在100℃在烘箱内烘干24h，并且测定干重(脑水百分比＝100x干重/鲜重)。在30分钟时，用0.76mg/kg和7.6mg/kg化合物1处理的小鼠显示在CE方面的减少分别为11.2％和15.9％(图5)。
小鼠水毒性模型-通过磁共振成像(MRI)的脑容量：MRI用于使用水毒性模型测定对水休克响应的脑容量改变。如上述对存活率和脑水含量研究所述，给小鼠单独地推注水或浓注水和0.76mg/kg测试化合物IP注射，并且监测如通过MRI检测的脑容量变化。在Case Western ReserveUniversity的Case Center for Imaging Research使用9.4T Bruker BiospecMRI扫描器进行MRI扫描评价小鼠脑容量。发现这种成像方法提供了充分的灵敏地检测脑水肿的小鼠水中毒模型中总脑容量变化的对比和分辨。在注射水之前、注射水之后5.67min且然后每隔5.2分钟得到小鼠头的高分辨率T2-加权矢状面扫描(分辨率＝0.1mm x 0.1mm x 0.7mm)，直到动物因水负荷断气为止。每次扫描包含25个0.7mm连续的成像切片，其中14-15个切片包含部分脑。通过使用ImageJ的手动兴趣区选择测定每个成像切片中的脑的横断面积。然后通过加和每个脑横断面积并且乘以切片厚度(0.7mm)计算每次扫描的脑容量。
用0.76mg/kg化合物1处理将CE的发生率从0.081减少至0.032min-1(或2.5-倍)，拟合成单一指数模型(图6)。此外，观察期间CE的程度降低(图6)。此外，发现相同测定中的血浆水平在0.03-0.06μg，正如通过LC-MS/MS所测得的(在Lerner Center进行，Cleveland Clinic，Cleveland，OH)，并且足以显示在这种CE模型中的效能。
还使用苯基苯甲酰胺(0.39mg/kg)和化合物4(0.83mg/kg)、通过磁共振成像实验进行了脑容量的测定。化合物4将CE发生率从0.081降至0.022min-1(表1)。苯基苯甲酰胺未显示CE在小鼠中的比例降低(表1)。
表1.化合物对小鼠水毒性模型中CE形成的效能
对于无药物和化合物1，n＝14只小鼠/组。对于苯基苯甲酰胺和化合物4，n＝12只小鼠/组。
实施例5-高流通量筛选试验
在低渗休克下，未转染的细胞和表达不相关跨膜蛋白(CD81，水平等同于AQP4b)的细胞缓慢地溶胀，但保持完整。这些观察结果用于研发高流通量筛选试验(HTS)。
在384孔培养板格中低渗休克后，我们通过向每个孔中添加用2μM无荧光钙黄绿素乙酰氧基甲基衍生物(钙黄绿素-AM)补充的2x浓磷酸缓冲盐水使重量摩尔渗透压浓度恢复至正常(300mOSM)。完整细胞吸收钙黄绿素-AM并且将其转化成荧光染料钙黄绿素-得到其余完整细胞的定量测量值。破裂细胞无法将所述前体转化成染料。表达AQP4的细胞的水吸收是相对快速的。其中大部分测试细胞在低渗休克的4min内破裂，而表达CD81的大部分细胞在8min后仍然存活。在我们的试验中钙黄绿素-AM的胞内转化在535nM提供了强力和便利的可检测信号(图7)。
钙黄绿素荧光终点测定：将细胞接种24hr，然后试验达到100％的融合率。用H2O替代培养基5:30min(渗透冲击)。然后通过添加2x PBS+2μM钙黄绿素-AM正常化重量摩尔渗透压浓度。然后将细胞在37℃再温育30min，并且用平板-读出器测定荧光。给1-22行接种CHO-AQP4细胞并且给23-24行接种CHO-CD81细胞(384孔培养板)。注意，清除全部培养板边缘。将相对荧光强度计算为每个孔的荧光强度(FI)除以用DMSO处理的AQP4细胞的平均FI(对照组)。成功测定的标准为：变异系数(CVs)＜15％且Z-因子＞0.5。统计学分析显示渗透休克5.5min提供了最佳的信噪比。
表2.图7中的终点′钙黄绿素′测定的统计学；显示的是5:30min时间点：
平均值 StDev CV Z′ S/B
AQP4 581618 66311 11％ 0.629 5.0
CD81 2910106 221240 8％
正如观察到的，CD81细胞的信号约高于APQ4细胞信号的5x，因为截止到5.5mins，大部分AQP4细胞已经破裂，而大部分CD81细胞保持完整。由此可以预期抑制AQP4提供了更高的信号，更类似于CD81细胞。
本测定法应用于MicroSource GenPlus 960和Maybridge DiversityTM20k库(约21,000个测试化合物，每个化合物为10-20μM)的引导筛选。
从本测定法中，可以鉴定具体的化学种类苯基苯甲酰胺类，其代表前234个命中记录中的3个。
使用相同测定法、应用不同铺板排列验证来自HTS的命中记录。在图8中，我们显示了用于检验化合物3的这种验证测定。将细胞接种在96孔多板格上，培养板的边缘忽略(泳道1和24)且完整的栏(n＝16)用于测试化合物阻断H2O休克时AQP4-介导的细胞破裂的能力。将表达CD81的CHO细胞接种在泳道2-3中作为对照并且将表达AQP4的CHO细胞接种在泳道4-23中。用0.1％DMSO的10％FBS溶液、DMEM(甚至编号的栏)或10μM化合物1(奇数栏)的0.1％DMSO、10％FBS、DMEM溶液将细胞处理30分钟。用H2O使细胞休克5:30分钟，然后如上所述使重量摩尔渗透压浓度在1μM钙黄绿素-AM的存在下恢复至300mOSM。将细胞在37℃温育30分钟，并且用荧光多板读出器测定相对荧光(ex 495/em 535nM)。图8中的数据代表平均相对荧光单位(RFU±SEM，n＝16)。
实施例6-CE的水毒性模型：颅内压(ICP)
使用具有Samba 202控制器的Samba 420传感器即压力传感器(Harvard Apparatus，Holliston，MA)监测ICP。这种ICP监测系统由固定在光导纤维上的0.42mm硅传感器元件组成。通过小脑延髓池植入20-号注射器针头至～1cm深度。然后针头作为插入Samba传感器的引导物并且用100％硅氧烷密封剂封闭针头的植入部位和开放端。建立基线ICP读数，然后进行水浓注的与或不与化合物1的IP注射(20％动物重量)。监测ICP，直到动物因水负荷断气为止。
当不使用快速水浓注监测时(图9，无水毒性)，调整在动物中观察到的ICP的轻微升高，0.76mg/kg的化合物1将ICP升高的相对比例降低了36％，从3.6×10-3min-1到2.3×10-3min-1(n＝6只小鼠/治疗，平均值±SEM)。
实施例7-化合物5至化合物1的转化
在Lerner Research Institute of the Cleveland Clinic Foundation的Mass Spectrometry II Core设施处通过LC-MS/MS测定化合物1的血浆或血清水平。在10mg/kg i.p.负荷剂量和1mg/ml 8μl/h维持剂量(通过Alzeti.p.渗透泵递送，Durect Corp.，Cupertino，CA)的化合物5后在15分钟和24小时取测量值(n＝5只小鼠/时间点，平均值±SEM)(图10)。在最初处理以除去蛋白质(75％乙腈萃取)后，将化合物3导入以使用多种反应监测(MRM)改善定量。通过串联LC-MS/MS、使用C18反相色谱法和使用三重-四板子质谱仪的质量分析来分析样品。LC方法足以使化合物1与化合物3分离，且随后的MRM得到了可靠的定量，其中线性响应为0.004-0.4ng的其大部分丰富的子离子的化合物1。图10中的虚线是在小鼠水毒性模型中观察到的化合物1的相对有效的血浆浓度。在腹膜内包含含有化合物5的Alzet渗透泵(Durect Corp.，Cupertino，CA)并且结合起始的负荷剂量足以维持化合物1高于预期的20ng/ml有效血浆浓度24小时(图10)。
化合物1在水中的溶解度是3.8μg/ml。化合物5在水中的溶解度是1mg/ml。最初的实验显示当在体外加入到小鼠血浆中时化合物5到化合物1的快速生物转化。在20℃少于5分钟足以使得化合物5无法检测到。此外，化合物1在取自IP注射化合物5的小鼠的血浆样品中无法检测到。而化合物1以与良好生物利用度和接近化合物5完全转化一致的浓度检测到。使用化合物5，可以使用10mg/kg的剂量和在盐水中的IP注射体积(0.5ml，30g小鼠)，其得到了超过400ng/m的化合物1的血清浓度(图10)。化合物5的关键PK参数为：吸收速率0.12min-1；消除速率0.017min-1。
实施例8-动物中风模型
大部分缺血性发作(～80％)发生在中脑动脉(MCA)区。为了模拟这种小鼠中的损伤，使用中脑动脉闭塞(MCAo)的管腔内单丝模型。通过将手术细丝插入颈外动脉(ECA)并且使其向前穿入颈内动脉(ICA)至尖端阻断MCA起点来进行阻塞。导致的血流中断随后产生MCA范围内的脑梗死(Longa，E.Z.等人，Reversible Middle Cerebral Artery Occlusion Without Craniectomyin Rats，Stroke，20，84-91(1989))。这种技术用于研究暂时性阻塞，其中MCA被阻断1小时。然后除去细丝，允许再灌注发生24小时，随后在Case Center for Imaging Research的使用9.4T Bruker MRI扫描器中的T2-加权扫描使动物脑成像(图11)。图11显示了来自T2-加权MR图像的单一切片，其描述脑中心，显示“正常”小、鼠(左侧小组)和接受MCAo 1小时、然后24小时再灌注的小鼠(右侧小鼠)的大脑皮质、海马、丘脑、杏仁核和下丘脑。虚线标记了脑中线并且显示了因脑水肿导致的MCAo脑的较大移动。实线突出显示了MCAo脑的梗死区。
存活-使用2mg/kg i.p.负荷剂量和1mg/ml 8μl/h维持剂量(通过i.p.渗透泵递送)的化合物5或使用相同方法的给定的盐水(对照组；n＝17)用化合物5处理小鼠。在该模型中，我们观察到，当用化合物5处理动物时，在24h时的总体存活率有29.4％的改善(X2(1)＝4.26；P＜0.05)。
脑水肿-给予小鼠盐水或用化合物5通过多次每隔3小时给药5mg/kgi.p.处理(n＝8只/处理)。该给药方案足以在研究期间维持化合物1的血浆浓度＞10ng/ml。根据24小时后小鼠的T2-加权MR图像测定同侧和对侧半球容量。将半球容量的相对改变计算为同侧脑容量(Vi)与对侧脑容量(Vc)之间相对于对侧脑容量的差别百分比(半球脑容量的改变百分比＝((Vi-Vc)/Vc)×100％。
对照组动物显示同侧半球溶胀，其中同侧脑容量的相对改变为13.4％±1.9％，而给予化合物5的动物显示4.2±1.7％的改变(P＝0.003，±SEM，参见图12)。这表示在MCAo后脑溶胀减少了3.2-倍。
神经学后果-在与上述相同的实验中，基于Manley，G.T.等人，Aquaporin-4 Deletion in Mice Reduces Brain Edema After Acute WaterIntoxication and Ischemic Stroke，Nature Medicine，6，159-163(2000)所述的单一5点量表给动物的神经学后果评分。观察给予化合物5的动物的神经学后果改善。对照组动物具有的神经学评分为2.77±0.66，而给予化合物5的动物具有的平均评分为0.88±0.31(图13，插图，P＝0.025，n＝9只/处理)。给予化合物5的动物未发展成严重瘫痪状态或死亡。
来自MCAo中风模型与水毒性(脑水肿)模型的数据与化合物5/化合物1的药理学相关，其中中风后果得以改善。

Claims (80)

1.治疗或控制由水通道蛋白介导的疾病或病症的方法，包括对有此需要的患者施用有效量的水通道蛋白的苯基苯甲酰胺抑制剂。
2.根据权利要求1的方法，其中所述苯基苯甲酰胺是式I的化合物，其为游离或药学上可接受的盐的形式：
其中X表示连接基，其主链上的原子数为2-5(所述连接基可以被取代)，A表示氢原子或可以被取代的酰基或可以被取代的C1-C6烷基，或A可以结合连接基X，形成可以被取代的环状结构，E表示可以被取代的芳基或可以被取代的杂芳基，环Z表示芳烃，其可以带有一个或多个取代基，还带有式-O-A表示的基团，其中A具有与上述定义的相同的含义，和式-X-E表示的基团，其中X和E各自具有与上述定义的相同的含义；或杂芳烃，其可以带有一个或多个取代基，还带有式-O-A表示的基团，其中A具有与上述定义的相同的含义，和X-E表示的基团，其中X和E各自具有与上述定义的相同的含义。
3.权利要求2的方法，其中式I的化合物选自US 2010/0274051 A1中所述的式(I)的化合物、US 7,700,655中所述的式(I)的化合物和US 7,626,042中所述的式(I)的化合物。
4.权利要求3的方法，其中式I的化合物选自US 2010/0274051 A1中的化合物编号1-223、US 7,700,655中的化合物编号301-555和US 7,626,042中的化合物编号1-151。
5.权利要求2的方法，其中式I的化合物是式1a的化合物，其为游离或药学上可接受的盐的形式：
其中R1、R2、R3、R4和R5选自H、卤素、卤代C1-4烷基和氰基；且R6选自H和生理学可水解和可接受的酰基。
6.权利要求5的方法，其中R1选自三氟甲基、氯、氟和溴；R3和R5相同或不同且选自三氟甲基、氯、氟和溴；且R2和R4均为H。
7.权利要求6的方法，其中R1选自氯和溴；R3和R5均为三氟甲基；且R2、R4和R6均为H。
8.权利要求5或6的方法，其中R6是H。
9.权利要求5或6的方法，其中R6是乙酰基。
10.权利要求8的方法，其中R1选自氯和溴；R3和R5均为三氟甲基；且R2和R4是H；且R6是乙酰基。
11.权利要求7的方法，其中R1是氯。
12.权利要求6的方法，其中R1、R3和R5各自是氯，且R2、R4和R6各自是H。
13.权利要求6的方法，其中R1、R3和R5各自是三氟甲基，且R2、R4和R6各自是H。
14.权利要求5或6的方法，其中R6是C1-4酰基。
15.权利要求5或6的方法，其中R6是氨基酸残基。
16.权利要求5或6的方法，其中R6是5-6-元非芳族杂环-羰基，例如包含至少一个氮原子作为所述杂环的环构成原子(成环原子)并且结合氮原子上的羰基的5-6-元非芳族杂环-羰基，例如，其中所述5-6-元非芳族杂选自1-吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代基团和1-哌嗪基，且所述杂环可以被一个或多个取代基取代，所述取代基例如独立地选自烷基、烷基-氧基-羰基和羧基；例如其中R6是(吗啉-4-基)羰基。
17.权利要求5或6的方法，其中R6是N，N-二-取代的氨基甲酰基，其中所述氨基甲酰基的两个取代基可以彼此与所键合的氮原子一起合并成含氮的杂环基，其可以被取代。
18.权利要求5或6的方法，其中R6是(吗啉-4-基)羰基。
19.权利要求5或6的方法，其中R6是膦酰基，其可以被取代，例如二苄基膦酰基；或未被取代。
20.权利要求1的方法，其中所述苯基苯甲酰胺是氯硝柳胺。
21.权利要求1或5的方法，其中所述苯基苯甲酰胺选自
22.权利要求1或5的方法，其中所述苯基苯甲酰胺是
23.权利要求1或5的方法，其中所述苯基苯甲酰胺是
24.上述权利要求任一项的方法，其中所治疗或控制的病症选自：水肿，例如脑或脊髓水肿，例如脑水肿，例如颅脑损伤、缺血性发作、神经胶质瘤、脑膜炎、急性高山病、癫痫发作、感染、代谢紊乱、缺氧、水中毒、肝功能衰弱、肝性脑病或糖尿病酮症酸中毒后的脑水肿，或例如脊髓水肿，例如脊髓创伤、例如脊髓压迫症后脊髓水肿。
25.上述权利要求任一项的方法，其中所治疗或控制的病症选自：水肿，例如脑或脊髓水肿，例如脑水肿，例如颅脑损伤、缺血性发作、脑膜炎、急性高山病、癫痫发作、缺氧、肝功能衰弱、肝性脑病或糖尿病酮症酸中毒后的脑水肿，或例如脊髓水肿，例如脊髓创伤、例如脊髓压迫症后脊髓水肿。
26.上述权利要求任一项的方法，其中所治疗或控制的病症选自：水肿，例如脑或脊髓水肿，例如脑水肿，例如颅脑损伤、缺血性发作、脑膜炎、急性高山病、缺氧、肝功能衰弱、肝性脑病或糖尿病酮症酸中毒后的脑水肿，或例如脊髓水肿，例如脊髓创伤、例如脊髓压迫症后脊髓水肿。
27.上述权利要求任一项的方法，其中所治疗的病症是缺氧后、例如心跳骤停或其它对脑的血液流注中断导致的缺氧后的脑水肿。
28.上述权利要求任一项的方法，其中所治疗的病症是大脑微重力和/或射线照射后水肿以及侵入性中枢神经系统操作后水肿，所述侵入性中枢神经系统操作例如神经外科手术、血管内凝块除去、脊髓穿刺、动脉瘤修复或深部脑刺激或。
29.上述权利要求任一项的方法，其中所治疗或控制的病症是中风或外伤性脑损伤后的脑水肿。
30.上述权利要求任一项的方法，其中所治疗或控制的病症是癫痫症、视网膜缺血、心肌缺血、心肌缺血/再灌注损伤、心肌梗死、心肌缺氧、充血性心力衰竭、脓毒症、视神经脊髓炎或偏头痛。
31.上述权利要求任一项的方法，其中所治疗的病症是例如心力衰竭(HF)、例如充血性心力衰竭、肝硬化、肾疾病或抗利尿素分泌异常症(SIADH)后的受控的或过量液体潴留。
32.苯基苯甲酰胺、例如氯硝柳胺或如上所述的式I或式1a的化合物，其用于治疗或控制由水通道蛋白介导的疾病或病症。
33.苯基苯甲酰胺、例如氯硝柳胺或如上所述的式I或式1a的化合物在制备用于治疗或控制由水通道蛋白介导的疾病或病症、例如用于权利要求1-27中任一项的方法中的药物中的用途。
34.药物组合物，其包含苯基苯甲酰胺；例如氯硝柳胺或如上所述的式I或式1a的化合物和药学上可接受的稀释剂或载体，其用于治疗或控制由水通道蛋白介导的疾病或病症。
35.治疗或控制下列疾病的方法：水肿，例如脑或脊髓水肿，例如脑水肿，例如颅脑损伤、缺血性发作、神经胶质瘤、脑膜炎、急性高山病、癫痫性发作、感染、代谢紊乱、缺氧、水中毒、肝功能衰弱、肝性脑病、糖尿病酮症酸中毒、脓肿、子痫、克雅氏病和狼疮性脑炎后的脑水肿以及微重力和/或射线照射后水肿以及侵入性中枢神经系统操作后水肿，所述侵入性中枢神经系统操作例如神经外科手术、血管内凝块除去、脊髓穿刺、动脉瘤修复或深部脑刺激以及视网膜水肿，或例如脊髓水肿，例如脊髓创伤、例如脊髓压迫症后脊髓水肿，该方法包括对有此需要的患者施用有效量的AQP4抑制剂，例如结合AQP4的化合物。
36.权利要求35的方法，其中所述AQP4抑制剂是苯基苯甲酰胺，例如氯硝柳胺或如上所述的式I或式1a的化合物。
37.权利要求35或36的方法，其中所述AQP4抑制剂是权利要求1-23的苯基苯甲酰胺。
38.权利要求35的方法，其中所治疗的病症是颅脑损伤、缺血性发作、神经胶质瘤、脑膜炎、急性高山病、癫痫发作、感染、代谢紊乱、缺氧、水中毒、肝功能衰弱、肝性脑病或糖尿病酮症酸中毒后的水肿以及微重力和/或射线照射后水肿以及侵入性中枢神经系统操作后水肿，所述侵入性中枢神经系统操作例如神经外科手术、血管内凝块除去、脊髓穿刺、动脉瘤修复或深部脑刺激，或例如脊髓水肿，例如脊髓创伤、例如脊髓压迫症后脊髓水肿。
39.治疗或控制选自例如心力衰竭(HF)、例如充血性心力衰竭、肝硬化、肾疾病或抗利尿素分泌异常症(SIADH)后的低钠血和过量液体潴留的病症的方法，包括对有此需要的患者施用有效量的水通道蛋白-2(AQP2)抑制剂。
40.权利要求39的方法，其中所述AQP2抑制剂是苯基苯甲酰胺；例如氯硝柳胺或如上所述的式I或式1a的化合物。
41.权利要求39或40的方法，其中所述AQP2抑制剂是根据权利要求1-23的苯基苯甲酰胺。
42.治疗或控制选自癫痫症、视网膜缺血、心肌缺血、心肌缺血/再灌注损伤、心肌梗死、心肌缺氧、充血性心力衰竭、脓毒症、视神经脊髓炎和偏头痛的病症的方法，包括对有此需要的患者施用有效量的AQP4抑制剂。
43.权利要求42的方法，其中所述AQP4抑制剂是苯基苯甲酰胺，例如氯硝柳胺或如上所述的式I或式1a的化合物。
44.权利要求42或43的方法，其中所述AQP4抑制剂是根据权利要求1-23的苯基苯甲酰胺。
45.治疗或控制由水通道蛋白介导的疾病或病症的方法，包括对有此需要的患者施用有效抑制水通道蛋白的用量的苯基苯甲酰胺。
46.权利要求45的方法，其中所述苯基苯甲酰胺是氯硝柳胺或如上所述的式I或式1a的化合物。
47.权利要求45或46的方法，其中所述的苯基苯甲酰胺是根据权利要求1-23的苯基苯甲酰胺。
48.权利要求45-47的方法，其中所治疗或控制的病症选自：水肿，例如例如脑或脊髓水肿，例如脑水肿，例如颅脑损伤、缺血性发作、神经胶质瘤、脑膜炎、急性高山病、癫痫性发作、感染、代谢紊乱、缺氧、水中毒、肝功能衰弱、肝性脑病、糖尿病酮症酸中毒、脓肿、子痫、克雅氏病或狼疮性脑炎后的脑水肿以及微重力和/或射线照射后水肿以及侵入性中枢神经系统操作后水肿，所述侵入性中枢神经系统操作例如神经外科手术、血管内凝块除去、脊髓穿刺、动脉瘤修复或深部脑刺激，以及视网膜水肿，或例如脊髓水肿，例如脊髓创伤、例如脊髓压迫症后脊髓水肿。
49.权利要求45-47的方法，其中所治疗或控制的病症选自：水肿，例如脑或脊髓水肿，例如脑水肿，例如颅脑损伤、缺血性发作、脑膜炎、急性高山病、缺氧、水中毒、肝功能衰弱、肝性脑病或糖尿病酮症酸中毒后的脑水肿，或例如脊髓水肿，例如脊髓创伤、例如脊髓压迫症后脊髓水肿。
50.权利要求45-47的方法，其中所治疗或控制的病症是中风或外伤性脑损伤后的脑水肿。
51.权利要求45-47的方法，其中所治疗或控制的病症选自癫痫症、视网膜缺血、心肌缺血、心肌缺血/再灌注损伤、心肌梗死、心肌缺氧、充血性心力衰竭、脓毒症、视神经脊髓炎和偏头痛。
52.权利要求45-47的方法，其中所治疗的病症是例如心力衰竭(HF)、例如充血性心力衰竭、肝硬化、肾疾病或抗利尿素分泌异常症(SIADH)后的受控的或过量液体潴留。
53.抑制水通道蛋白的方法，包括使水通道蛋白接触有效量的苯基苯甲酰胺。
54.权利要求53的方法，其中所述苯基苯甲酰胺是氯硝柳胺或如上所述的式I或式1a的化合物。
55.权利要求53或54的方法，其中所述苯基苯甲酰胺是根据权利要求1-23的苯基苯甲酰胺。
56.抑制患有由水通道蛋白介导的疾病或病症的患者中水通道蛋白的方法，包括施用有效量的苯基苯甲酰胺。
57.权利要求56的方法，其中所述苯基苯甲酰胺是氯硝柳胺或如上所述的式I或式1a的化合物。
58.权利要求56或57的方法，其中所述的苯基苯甲酰胺是根据权利要求1-23的苯基苯甲酰胺。
59.权利要求56-58的方法，其中所治疗或控制的病症选自：水肿，例如脑或脊髓水肿，例如脑水肿，例如颅脑损伤、缺血性发作、神经胶质瘤、脑膜炎、急性高山病、癫痫性发作、感染、代谢紊乱、缺氧、水中毒、肝功能衰弱、肝性脑病、糖尿病酮症酸中毒、脓肿、子痫、克雅氏病或狼疮性脑炎后的脑水肿；以及微重力和/或射线照射后水肿以及侵入性中枢神经系统操作后水肿，所述侵入性中枢神经系统操作例如神经外科手术、血管内凝块除去、脊髓穿刺、动脉瘤修复或深部脑刺激，以及视网膜水肿，或例如脊髓水肿，例如脊髓创伤、例如脊髓压迫症后脊髓水肿。
60.权利要求56-58的方法，其中所治疗或控制的病症选自：水肿，例如脑或脊髓水肿，例如脑水肿，例如颅脑损伤、缺血性发作、脑膜炎、急性高山病、缺氧、水中毒、肝功能衰弱、肝性脑病或糖尿病酮症酸中毒后的脑水肿，或例如脊髓水肿，例如脊髓创伤、例如脊髓压迫症后脊髓水肿。
61.权利要求56-58的方法，其中所治疗或控制的病症是中风或外伤性脑损伤后的脑水肿。
62.权利要求56-58的方法，其中所治疗或控制的病症选自癫痫症、视网膜缺血、心肌缺血、心肌缺血/再灌注损伤、心肌梗死、心肌缺氧、充血性心力衰竭、脓毒症、视神经脊髓炎和偏头痛。
63.权利要求56-58的方法，其中所治疗的病症是例如心力衰竭(HF)、例如充血性心力衰竭、肝硬化、肾疾病或抗利尿素分泌异常症(SIADH)后的受控的或过量液体潴留。
64.包含苯基苯甲酰胺的药物组合物在抑制患有由水通道蛋白介导的疾病或病症的患者中的水通道蛋白中的用途。
65.权利要求64的用途，其中所述苯基苯甲酰胺是氯硝柳胺或如上所述的式I或式1a的化合物。
66.权利要求64或65的用途，其中所述苯基苯甲酰胺是根据权利要求1-23的苯基苯甲酰胺。
67.权利要求64-66的用途，其中所述病症选自：水肿，例如脑或脊髓水肿，例如脑水肿，例如颅脑损伤、缺血性发作、神经胶质瘤、脑膜炎、急性高山病、癫痫性发作、感染、代谢紊乱、缺氧、水中毒、肝功能衰弱、肝性脑病、糖尿病酮症酸中毒、脓肿、子痫、克雅氏病和狼疮性脑炎后的脑水肿以及微重力和/或射线照射后水肿以及侵入性中枢神经系统操作后水肿，所述侵入性中枢神经系统操作例如神经外科手术、血管内凝块除去、脊髓穿刺、动脉瘤修复或深部脑刺激以及视网膜水肿，或例如脊髓水肿，例如脊髓创伤、例如脊髓压迫症后脊髓水肿。
68.权利要求64-66的用途，其中所述病症是中风或外伤性脑损伤后的脑水肿。
69.权利要求64-66的用途，其中所述病症选自癫痫症、视网膜缺血、心肌缺血、心肌缺血/再灌注损伤、心肌梗死、心肌缺氧、充血性心力衰竭、脓毒症、视神经脊髓炎和偏头痛。
70.权利要求64-66的用途，其中所述病症选自例如心力衰竭(HF)、例如充血性心力衰竭、肝硬化、肾疾病或抗利尿素分泌异常症(SIADH)后的过量液体潴留。
71.苯基苯甲酰胺在制备用于治疗或控制由水通道蛋白介导的疾病或病症的药物中的用途，其中所述药物包含有效抑制水通道蛋白量的苯基苯甲酰胺。
72.权利要求71的用途，其中所述苯基苯甲酰胺是氯硝柳胺或如上所述的式I或式1a的化合物。
73.权利要求71或72的用途，其中所述苯基苯甲酰胺是根据权利要求1-23的苯基苯甲酰胺。
74.权利要求71-73的用途，其中所述病症选自：水肿，例如脑或脊髓水肿，例如脑水肿，例如颅脑损伤、缺血性发作、神经胶质瘤、脑膜炎、急性高山病、癫痫性发作、感染、代谢紊乱、缺氧、水中毒、肝功能衰弱、肝性脑病、糖尿病酮症酸中毒、脓肿、子痫、克雅氏病和狼疮性脑炎后的脑水肿以及微重力和/或射线照射后水肿以及侵入性中枢神经系统操作后水肿，所述侵入性中枢神经系统操作例如神经外科手术、血管内凝块除去、脊髓穿刺、动脉瘤修复或深部脑刺激；以及视网膜水肿，或例如脊髓水肿，例如脊髓创伤、例如脊髓压迫症后脊髓水肿。
75.权利要求71-73的用途，其中所述病症是中风或外伤性脑损伤后的脑水肿。
76.权利要求71-73的用途，其中所述病症选自癫痫症、视网膜缺血、心肌缺血、心肌缺血/再灌注损伤、心肌梗死、心肌缺氧、充血性心力衰竭、脓毒症、视神经脊髓炎和偏头痛。
77.权利要求71-73的用途，其中所述病症选自例如心力衰竭(HF)、例如充血性心力衰竭、肝硬化、肾疾病或抗利尿素分泌异常症(SIADH)后的过量液体潴留。
78.上述使用方法的任一项，其中所述患者是人。
79.上述方法或用途的任一项，其中所述化合物的起效是相当快速的。
80.下式的化合物：
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