ES2940669T3 - Métodos de tratamiento de lesiones o afecciones relacionadas con edema del SNC - Google Patents

Métodos de tratamiento de lesiones o afecciones relacionadas con edema del SNC Download PDF

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Abstract

La presente tecnología está relacionada con la reducción o el tratamiento de la inflamación neurológica y afecciones relacionadas con inhibidores del canal SUR1-TRPM4. En algunas realizaciones, los métodos incluyen: reducir el deterioro neurológico tardío o prevenir la muerte, reducir el desplazamiento de la línea media cerebral, reducir el grado de discapacidad en un sujeto, contrarrestar los niveles de glucosa en sangre en un sujeto que recibe un inhibidor del canal SUR1-TRPM4, prevenir la inflamación del cerebro, monitorear la actividad de las enzimas hepáticas junto con el tratamiento de lesiones o afecciones relacionadas con el edema del SNC, o la monitorización de la actividad cardíaca junto con el tratamiento de lesiones o afecciones relacionadas con el edema del SNC. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Métodos de tratamiento de lesiones o afecciones relacionadas con edema del SNC
Antecedentes
Después de una lesión de la médula espinal, paro cardíaco, insuficiencia hepática, hemorragia intraventricular, neurocirugía, lesión cerebral traumática, accidente cerebrovascular (isquémico y/o hemorrágico), infección, malaria cerebral u otra lesión o dolencia similar o cualquier forma de isquemia cerebral, los sujetos pueden sufrir edema cerebral que ocupa espacio (inflamación) o, en el caso de lesión de la médula espinal, edema de la médula espinal. La inflamación cerebral potencialmente mortal ocurre en hasta el 8% de todos los pacientes hospitalizados con accidente cerebrovascular isquémico y hasta en el 15% de todos los pacientes con accidente cerebrovascular de la arteria cerebral media. En sujetos que sufren un accidente cerebrovascular, la inflamación cerebral se presenta, normalmente, unos pocos días después del accidente cerebrovascular y generalmente alcanza su punto máximo al 2° o 3er día.
La inflamación cerebral aumenta la presión intracraneal y puede impedir que la sangre fluya hacia el cerebro, privando así al cerebro de oxígeno. La inflamación del cerebro también puede bloquear las rutas de salida del cerebro y evitar que los líquidos salgan del cerebro. Además, a medida que aumenta la presión intracraneal dentro del cráneo, se destruye el tejido cerebral anteriormente sano y puede ocurrir una hernia transtentorial o uncal. La inflamación dentro y alrededor del cerebro también puede causar morbilidad y muerte cerebral, así como trastornos neurológicos secundarios y la muerte del sujeto.
La inflamación cerebral puede estar asociada con dos procesos moleculares y fisiológicos separados, a saber, la inflamación celular de las neuronas y los astrocitos, y la entrada transcapilar de iones y fluidos al sitio de la lesión. La inflamación celular de las neuronas y los astrocitos se produce como resultado de cambios en el gradiente de iones entre las células y el espacio extracelular. Un canal iónico que está asociado con la inflamación celular es el canal NCca-atp, también conocido como canal SUR1-TRPM4. Este canal es un canal catiónico sensible a ATP activado por Ca2+ no selectivo que se activa cuando se agota el ATP intracelular en las células neuronales. Se cree que el canal NCca-atp está compuesto por subunidades reguladoras, que incluyen un receptor de tipo sulfonilurea 1 (SURI) y una subunidad formadora de poro relacionada con el miembro 4 de la subfamilia M de canales catiónicos de potencial receptor transitorio (TRPM4).
Minimizar la extensión de la inflamación cerebral es una preocupación principal de los médicos cuando tratan sujetos que padecen afecciones o enfermedades en las que puede producirse edema cerebral. Sin embargo, tratar el edema cerebral es particularmente difícil debido a los períodos de tiempo prolongados asociados con la inflamación, el funcionamiento general del cerebro y la ubicación del cerebro dentro del cráneo. Por lo tanto, proporcionar tratamientos que reduzcan la extensión del edema cerebral sería un avance en la técnica.
Sumario
Debe entenderse que cualquier referencia a un método de tratamiento de un cuerpo humano o animal debe considerarse que se refiere a un agente para uso en dicho tratamiento.
Con estos antecedentes en mente, la presente descripción se refiere a métodos para reducir o tratar el edema del SNC tal como la inflamación del cerebro, inflamación de la médula espinal y/o afecciones asociadas.
En una realización, se presenta un método para reducir la incidencia de deterioro neurológico tardío (o muerte) en un sujeto después de una lesión o afección relacionada con edema del SNC. El método incluye administrar una o más infusiones continuas de un inhibidor del canal SUR1-TRPM4 al sujeto después de que el sujeto experimente la lesión o afección relacionada con el edema del SNC, y que duran al menos 72 horas después de comenzar la infusión continua, reduciendo así el deterioro neurológico tardío.
En otra realización, se presenta un método para reducir el desplazamiento de la línea media cerebral en un sujeto después de una lesión o afección relacionada con el edema cerebral. El método incluye administrar a un sujeto un inhibidor del canal SUR1-TRPM4 después de que el sujeto experimente la lesión o afección relacionada con el edema cerebral y realizar una craniectomía descompresiva en el sujeto.
En otra realización más, se presenta un método para mejorar el grado de discapacidad en un sujeto que ha sufrido una lesión o afección relacionada con edema del SNC. El método incluye administrar una o más infusiones continuas de un inhibidor del canal SUR1-TRPM4 a un sujeto después de que el sujeto sufra una lesión o afección relacionada con edema del SNC. Las etapas adicionales incluyen establecer un grado inicial de discapacidad para el sujeto basado en un primer sistema o prueba de puntuación, y determinar un segundo grado de discapacidad después de un período de tiempo desde que se determinó el grado inicial de discapacidad utilizando un segundo sistema o prueba de puntuación. En un ejemplo, el primer y segundo sistema o prueba de puntuación pueden ser el mismo, o alternativamente, pueden ser diferentes. En un ejemplo específico, se utiliza un sistema de puntuación para el primer sistema (o prueba) de puntuación.
En otra realización, un método para contrarrestar una disminución en los niveles de glucosa en sangre en un sujeto que está recibiendo un inhibidor del canal SUR1-TRPM4 puede incluir la administración de una o más infusiones continuas del inhibidor del canal SUR1-TRPM4 al sujeto, y coadministrar una solución de dextrosa al sujeto.
En otro ejemplo, un método para prevenir o reducir el edema del SNC en un sujeto con riesgo alto de inflamación grave del cerebro o de la médula espinal después de una lesión o afección relacionada con edema del SNC puede incluir determinar si el sujeto tiene un riesgo alto de inflamación grave del cerebro o de la médula espinal, y administrar un inhibidor del canal SUR1-TRPM4 al sujeto una vez que se determina que el sujeto presenta un riesgo alto de inflamación cerebral grave.
En otro ejemplo, un método para administrar de manera segura gliburida a un sujeto puede incluir administrar una o más infusiones continuas de gliburida al sujeto y medir los niveles de enzimas hepáticas mientras continúa la administración de gliburida.
En otro ejemplo, un método para vigilar la actividad cardíaca cuando se administra un agente de sulfonilurea a un sujeto puede incluir administrar una o más infusiones continuas de la sulfonilurea al sujeto y realizar un electrocardiograma al sujeto para controlar el estado del corazón del sujeto.
En otro ejemplo, un método que administra gliburida a un sujeto puede incluir la administración intravenosa de gliburida al sujeto y el control de la glucosa en sangre, enzimas hepáticas y el QTc durante la administración intravenosa de la gliburida al sujeto.
En otro ejemplo, un método para tratar a un sujeto que sufre un infarto hemisférico masivo puede incluir la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor del canal SUR1-TRPM4 intravenoso. El sujeto puede tener menos de 71 años de edad y el tratamiento puede producir mejores resultados funcionales medidos por una o más escalas de resultados.
En otro ejemplo, un método para tratar a un sujeto que sufre un infarto hemisférico masivo puede incluir la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor del canal SUR1-TRPM4 intravenoso. El sujeto puede tener un volumen de lesión de al menos aproximadamente 100 cc, o una puntuación de ASPECTS inferior o igual a 5, o ambos.
En otro ejemplo, un método para tratar a un sujeto que sufre un infarto hemisférico masivo puede incluir la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor del canal SUR1-TRPM4 intravenoso. La administración puede iniciarse a las 9 horas o menos desde el momento del accidente cerebrovascular inicial o cuando se observó al sujeto por última vez como normal.
En otro ejemplo, un método para tratar a un sujeto que sufre una lesión cerebral traumática puede incluir la administración a dicho sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor del canal SUR1-TRPM4 intravenoso. El sujeto, antes del tratamiento, puede mostrar evidencia radiológica de sangre intracerebral inducida por dicha lesión cerebral traumática.
En otro ejemplo, un método para ensayar un tratamiento para tratar el LHI puede incluir reclutar sujetos de al menos 18 años con LHI definido radiológicamente; tratar a los sujetos con un inhibidor del canal SUR1-TRPM4 o un placebo equivalente durante hasta aproximadamente 72 horas, comenzando a las 9 horas o menos desde el accidente cerebrovascular o la última vez que se observó que estaba normal; y evaluar la mRS. El método puede considerarse exitoso si se detecta un resultado estadísticamente significativo a favor del fármaco en sujetos de 70 años o menos, o se detecta un beneficio descriptivo en sujetos mayores de 70 años.
Breve descripción de los dibujos
Ahora se hará referencia a las realizaciones de ejemplo ilustradas, y se usará un lenguaje específico en el presente documento para describir las mismas. No obstante, se entenderá que estos dibujos representan meramente realizaciones de ejemplo y, por lo tanto, no deben considerarse limitativos de su alcance.
La FIG. 1 muestra la tasa de incidencia de mortalidad en individuos que sufrieron una lesión o afección relacionada con edema cerebral de acuerdo con un estudio clínico que se llevó a cabo y se presenta en el presente documento;
La FIG. 2 muestra la tasa de incidencia de mortalidad en individuos que sufrieron una lesión o afección relacionada con edema cerebral se trataron con una cirugía de craniectomía descompresiva y el fármaco de estudio o un placebo en un estudio clínico que se llevó a cabo y se presenta en el presente documento; La FIG. 3 muestra la distribución de las puntuaciones de mRS para los individuos en el estudio clínico;
La FIG. 4 muestra la mediana de las puntuaciones del índice de Barthel de 90 días para individuos en el estudio clínico que se llevó a cabo y se presenta en el presente documento;
La FIG. 5 muestra el porcentaje de reducción promedio en el desplazamiento de la línea media cerebral para los participantes del estudio;
La FIG. 6 muestra la relación FLAIR para individuos en el estudio clínico que se llevó a cabo y se presenta en el presente documento;
La FIG. 7 muestra la alteración de la barrera hematoencefálica para individuos en el estudio clínico que se llevó a cabo y se presentó en el presente documento; y
La FIG. 8 muestra el análisis del resultado de la mRS en función del tamaño de la lesión en un infarto hemisférico masivo.
Descripción detallada
Antes de que se divulguen y describan realizaciones particulares de la presente invención, debe entenderse que esta invención no se limita al procedimiento y los materiales particulares descritos en el presente documento, ya que estos pueden variar hasta cierto punto. También debe entenderse que la terminología usada en el presente documento tiene el fin de describir solamente realizaciones particulares y no pretende ser limitante ya que el alcance de la presente invención estará definido solamente por las reivindicaciones adjuntas y sus equivalentes.
Para describir y reivindicar la presente invención, se usará la siguiente terminología.
Las formas singulares "un", "una" y "el", "la" incluyen las referencias en plural, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia a "un inhibidor del canal SUR1-TRPM4" incluye la referencia a uno o más de tales inhibidores del canal SUR1-TRPM4.
Como se usa en el presente documento, la expresión "agente activo" indica un compuesto o una mezcla de compuestos que, cuando se añaden a una composición, tienden a producir un efecto terapéutico particular.
Como se usa en el presente documento, la expresión "infarto hemisférico masivo" o "LHI" se refiere a un accidente cerebrovascular isquémico que afecta al territorio total o subtotal de la arteria cerebral media (MCA), con o sin implicación de los territorios adyacentes (p. ej., arteria cerebral anterior [ACA] y/o arteria cerebral posterior [PCA]).
Como se usa en el presente documento, "deterioro neurológico tardío" se refiere al deterioro neurológico que se produce después de una lesión o afección que da como resultado inflamación neurológica. El deterioro puede ocurrir en períodos de tiempo que comienzan después de que ocurre la lesión o afección, pero se prolongan hasta 72 horas, 96 horas, 120 horas, 144 horas, 168 horas o más después de la lesión o afección subyacente.
El término "lesión" se refiere a una anormalidad en el tejido del cerebro. En algunos casos, una lesión puede ser una lesión que ocupa espacio que tiene un volumen reconocible y puede afectar a los tejidos y vasos sanguíneos cercanos.
Tal como se usa en el presente documento, el término "placebo" es una formulación que no contiene un antagonista de SUR1-TRPM4, o que tiene una composición similar con la excepción de que las cantidades (% en peso) de un inhibidor del canal SUR1-TRPM4 se reemplazan con la misma cantidad (% en peso) de otros ingredientes inertes, p. ej., agua. Además, el "placebo" puede tener ligeras diferencias de formulación que son típicas debido a la ausencia del fármaco, como entienden los expertos en la técnica.
El término "sujeto" como se usa en el presente documento incluye todos los miembros del reino animal, incluidos los mamíferos, y lo más típicamente, se refiere a pacientes humanos.
El término "sulfonilureas" incluye sulfonilureas, miméticos de sulfonilureas y cualquier otra composición que sea eficaz para bloquear o reducir la actividad asociada con los canales de SUR1.
El término "edema del SNC" o "edema del sistema nervioso central" se refiere a la inflamación que puede ocurrir en cualquier parte del sistema nervioso central, incluyendo en o cerca del cerebro o en o cerca de la médula espinal. Por lo tanto, "edema de la médula espinal" y "edema cerebral" son dos tipos específicos de edema del SNC, uno de los cuales afecta a la médula espinal y el otro que afecta al cerebro, respectivamente.
Las frases "lesión o afección" que "están relacionadas con el edema del SNC" o "están relacionadas con el edema cerebral" o "están relacionadas con la médula espinal" se refieren al suceso desencadenante que puede iniciar o contribuir al edema, p. ej., edema del SNC tal como edema cerebral o edema de la médula espinal. Sin embargo, se observa que estas lesiones o afecciones no siempre causan edema en todos los pacientes. Por ejemplo, el accidente cerebrovascular es una afección que generalmente está relacionada con edema del SNC y, más específicamente, con edema cerebral. El accidente cerebrovascular, en ciertos casos más graves, puede conducir a un edema cerebral potencialmente mortal. Por lo tanto, el accidente cerebrovascular, es una afección que está relacionada con edema del SNC o edema cerebral en cuanto que existe riesgo de edema cerebral asociado con el accidente cerebrovascular. En algunos ejemplos específicos, las lesiones o afecciones relacionadas con edema cerebral pueden incluir accidente cerebrovascular isquémico, accidente cerebrovascular hemorrágico, lesión cerebral traumática, paro cardiaco, insuficiencia hepática, hemorragia intraventricular, neurocirugía o similares. La lesión de la médula espinal, por otro lado, puede estar relacionada con edema de la médula espinal. Algunas de estas lesiones o afecciones no están directamente asociadas con el cerebro o la médula espinal, tales como el paro cardiaco o la insuficiencia hepática, pero se sabe que estas lesiones o afecciones en algunos casos conducen al edema cerebral o del SNC.
"Lesión cerebral traumática" se refiere a una lesión que produce inflamación en el cerebro o alrededor de él, y que está relacionada con una lesión leve, moderada o grave que típicamente afecta directamente al área del cerebro (p. ej., lesión por impacto en o cerca de la cabeza que puede causar edema cerebral).
El "accidente cerebrovascular" ocurre cuando hay un flujo sanguíneo deficiente al cerebro y puede producir la muerte celular. Tal como se define en el presente documento, existen esencialmente dos tipos conocidos de accidentes cerebrovasculares, a saber, accidente cerebrovascular isquémico o accidente cerebrovascular hemorrágico. El accidente cerebrovascular isquémico ocurre cuando hay una falta de flujo sanguíneo al cerebro, y el accidente cerebrovascular hemorrágico ocurre cuando hay sangrado en la bóveda craneal o cuando hay sangrado dentro del tejido cerebral e incluye hemorragia subaracnoidea y hemorragia intracerebral. Ambas formas pueden conducir al edema cerebral.
El término "tratar" o "tratamiento" como se usa en el presente documento y como se entiende bien en la técnica, significa un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados, incluyendo resultados clínicos. Los resultados clínicos beneficiosos o deseados pueden incluir, pero no se limitan a, alivio o mejora de uno o más síntomas o afecciones, disminución del alcance de la enfermedad, estabilización (es decir, no empeoramiento) del estado de la enfermedad, retraso o ralentización de la progresión de la enfermedad, mejora o paliación del estado de la enfermedad, disminución de la recurrencia de la enfermedad y remisión (ya sea parcial o total), ya sea detectable o no detectable. "Tratar" y "tratamiento" también pueden significar prolongar la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada en caso de no recibir tratamiento. Además de ser útiles como métodos de tratamiento, los métodos descritos en el presente documento pueden ser útiles para la prevención o profilaxis de la enfermedad.
Como se usa en el presente documento, el término "aproximadamente" se usa para proporcionar flexibilidad al punto final de un intervalo numérico al proporcionar que un valor dado puede estar "un poco por encima" o "un poco por debajo" del punto final. El grado de flexibilidad de este término puede estar dictado por la variable particular y estaría dentro del conocimiento de los expertos en la técnica la determinación basada en la experiencia y la descripción asociada en el presente documento. Por ejemplo, en una realización, el grado de flexibilidad puede estar dentro de aproximadamente ±10% del valor numérico. En otra realización, el grado de flexibilidad puede estar dentro de aproximadamente ±5% del valor numérico. En una realización adicional, el grado de flexibilidad puede estar dentro de aproximadamente ±2%, ±1% o ±0.05%, del valor numérico.
En general, en el presente documento, el término "o" incluye "y/o".
Como se usa en el presente documento, una pluralidad de agentes activos, compuestos, lesiones o afecciones, etc., pueden presentarse en una lista común por conveniencia. Sin embargo, estas listas deben interpretarse como si cada miembro de la lista estuviera identificado individualmente como un miembro único e independiente. Por lo tanto, ningún miembro individual de dicha lista debe interpretarse como un equivalente de hecho de cualquier otro miembro de la misma lista basándose únicamente en su presentación en un grupo común sin indicaciones en sentido contrario.
Las concentraciones, cantidades y otros datos numéricos pueden expresarse o presentarse en el presente documento en un formato de intervalo. Debe entenderse que dicho formato de intervalo se usa simplemente por conveniencia y brevedad y, por lo tanto, debe interpretarse de manera flexible para incluir no solo los valores numéricos enumerados explícitamente como los límites del intervalo, sino también para incluir todos los valores numéricos individuales o subintervalos comprendidos dentro de ese intervalo como si cada valor numérico y subintervalo se citara explícitamente. Como ilustración, un intervalo numérico de "aproximadamente de 0.01 a 2.0" debe interpretarse que incluye no solo los valores citados explícitamente de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 2.0, sino que también incluye valores individuales y subintervalos dentro del intervalo indicado. Por lo tanto, en este intervalo numérico están incluidos valores individuales tales como 0.5, 0.7 y 1.5, y subintervalos tales como de 0.5 a 1.7, de 0.7 a 1.5 y de 1.0 a 1.5, etc. Además, tal interpretación debe aplicarse independientemente de la amplitud del intervalo o de las características que se describen. Además, se observa que todos los porcentajes son en peso, a menos que se especifique lo contrario.
Como se usa en el presente documento, todas las composiciones porcentuales se dan como porcentajes en peso, a menos que se indique lo contrario. Cuando se hace referencia a soluciones de componentes, los porcentajes se refieren a porcentajes en peso de la composición incluyendo el disolvente (p. ej., agua) a menos que se indique lo contrario.
Al comprender el alcance de la presente descripción, los términos "que incluye" o "que comprende" y sus derivados, como se usan en el presente documento, pretenden ser términos abiertos que especifican la presencia de las funciones, elementos, componentes, grupos, números enteros y/o etapas indicadas, pero no excluyen la presencia de otras funciones, elementos, componentes, grupos, números enteros y/o etapas no indicadas. Lo anterior también se aplica a palabras que tienen significados similares, tales como los términos "que incluye", "que tiene" y sus derivados. El término "que consiste" y sus derivados, como se usa en el presente documento, pretenden ser términos cerrados que especifican la presencia de las funciones, elementos, componentes, grupos, números enteros y/o etapas indicadas, pero excluyen la presencia de otras funciones, elementos, componentes, grupos, enteros y/o etapas no indicadas. La expresión "que consiste esencialmente en", tal como se usa en el presente documento, pretende especificar la presencia de las funciones, elementos, componentes, grupos, números enteros y/o etapas indicadas, así como aquellos que no afectan materialmente a la(s) característica(s) básica(s) y novedosa(s) de funciones, elementos, componentes, grupos, números enteros y/o etapas. Se entiende que la referencia a uno cualquiera de estos términos de transición (es decir, "que comprende", "que consiste" o "que consiste esencialmente") proporciona apoyo directo para el reemplazo de cualquier otro término de transición que no se use específicamente. Por ejemplo, la modificación de un término de "que comprende" a "que consiste esencialmente en" encontraría apoyo directo debido a esta definición.
Como se usa en el presente documento, se puede presentar una pluralidad de compuestos o etapas en una lista común por conveniencia. Sin embargo, estas listas deben interpretarse como si cada miembro de la lista estuviera identificado individualmente como un miembro único e independiente. Por lo tanto, ningún miembro individual de dicha lista debe interpretarse como un equivalente de hecho de cualquier otro miembro de la misma lista basándose únicamente en su presentación en un grupo común sin indicaciones en sentido contrario.
Además, ciertas composiciones, lesiones o afecciones, etapas o similares pueden discutirse en el contexto de una realización específica. Se entiende que esto es meramente por conveniencia, y dicha descripción es igualmente aplicable a otras realizaciones que se encuentran en el presente documento. Por ejemplo, una lista de agentes activos o fármacos descritos con respecto a un método para tratar el deterioro neurológico tardío o la muerte encontraría apoyo directo para realizaciones relacionadas con métodos para reducir el desplazamiento de la línea media cerebral, incluso si esos fármacos no se vuelven a mencionar en el contexto de esa realización en la memoria descriptiva.
En una realización, se presenta un método para reducir el deterioro neurológico tardío o la muerte de un sujeto después de una lesión o afección relacionada con edema del SNC. El método incluye la administración de una o más infusiones continuas de un inhibidor del canal SUR1-TRPM4 al sujeto de manera acumulativa durante al menos aproximadamente 72 horas después de comenzar la(s) infusión(es) continua(s). Se ha descubierto que la administración del inhibidor del canal SUR1-TRPM4 puede reducir la incidencia del deterioro neurológico tardío o muerte. Aunque este método se refiere a un sujeto, generalmente la incidencia del deterioro neurológico tardío o muerte puede determinarse basándose en una comparación con la incidencia del deterioro neurológico tardío en un grupo de pacientes que no se trataron con el inhibidor del canal SUR1-TRPM4. El "deterioro neurológico tardío" se refiere al deterioro neurológico que se produce después de períodos de tiempo prolongados después de la lesión o afección relacionada con el edema del SNC. Los períodos de tiempo prolongados pueden incluir >24 horas, >48 horas, >72 horas, >84 horas, >96 horas, >108 horas, >120 horas, >132 horas, >148 horas, >160 horas, >172 horas o aproximadamente >184 horas.
Los inhibidores del canal SUR1-TRPM4 pueden incluir cualquier agente activo que sea eficaz para inhibir SUR1-TRPM4, y algunos ejemplos pueden incluir gliburida (también conocida como glibenclamida), 4-transhidroxi-glibenclamida, 3-cis-hidroxiglibenclamida, tobutamida, clorpropamida, tolazamida, repaglinida, nateglinida, meglitinida, midaglizol, tolazamida, gliquidona, LY397364, LY389382, gliclazida o glimepirida, metabolitos que interaccionan con SUR1, o combinaciones de los mismos. Algunos compuestos que actúan sobre canales no selectivos que pueden estar asociados con los SUR incluyen, por ejemplo, pinkolant, ácido flufenámico, ácido mefanámico, ácido niflúmico, rimonabant y SKF 9635. En una realización, el inhibidor del canal SUR1-TRMP4 es gliburida. En otra realización, el inhibidor del canal SUR1-TRMP4 es tobutamida. En otra realización más, el inhibidor del canal SUR1-TRMP4 es glicazida.
El inhibidor del canal SUR1-TRPM4 se puede administrar como una inyección en bolo, una infusión continua o una combinación de los mismos. En algunos casos, la administración puede incluir múltiples inyecciones en bolo o múltiples infusiones continuas. En otras realizaciones, la administración puede incluir una o más infusiones continuas después de una inyección en bolo. Por ejemplo, se puede administrar una inyección en bolo, seguida de una primera infusión continua, seguida de una segunda infusión continua de una velocidad de infusión más baja en comparación con la primera infusión. En otra realización, a una inyección en bolo le sigue una infusión continua. En otra realización, a una primera infusión continua le sigue una inyección en bolo y luego una segunda infusión continua. En otra realización más, a una primera infusión continua le sigue una segunda infusión continua y una tercera infusión continua.
La administración presentada en el presente documento puede ocurrir durante períodos de tiempo prolongados. La administración puede ocurrir durante >12 horas, >24 horas, >48 horas, >72 horas, >76 horas, >80 horas, >84 horas, >88 horas, >92 horas, >96 horas, >100 horas, > 104 horas, >108 horas, >112 horas, >116 horas, >120 horas, >124 horas, >128 horas, >132 horas, >136 horas, >140 horas, >144 horas, >148 horas, >152 horas, >156 horas, >160 horas, >164 horas, >168 horas o >172 horas. En una realización, la administración incluye una o más infusiones continuas durante un período de tiempo acumulativo de al menos 72 horas. En otra realización, la administración incluye una o más infusiones continuas durante al menos 96 horas. En otra realización más, la administración incluye una o más infusiones continuas durante al menos 120 horas. En ejemplos alternativos, la administración de una o más infusiones continuas puede ocurrir durante <72 horas, <48 horas o <24 horas.
La dosis exacta variará en función de la afección subyacente, la extensión de la inflamación, el peso corporal del sujeto y/o el inhibidor del canal SUR1-TRMP4 que se administre. Está previsto que las inyecciones en bolo se administren de aproximadamente 100 |jg a aproximadamente 200 |jg. En una realización, la inyección en bolo es de aproximadamente 110 jg a aproximadamente 140 jg , o aproximadamente 125 jg . En otra realización, la inyección en bolo es de aproximadamente 140 jg a aproximadamente 160 jg , o aproximadamente 150 jg . En otra realización más, la inyección en bolo es de aproximadamente 160 jg a aproximadamente 190 jg , o aproximadamente 175 jg . Está previsto que las infusiones continuas se administren a una velocidad de infusión de aproximadamente 100 jg /h a aproximadamente 300 jg/h. En una realización, la velocidad de infusión es de aproximadamente 110 jg /h a aproximadamente 140 jg/h, o aproximadamente 125 jg/h. En otra realización, la velocidad de infusión es de aproximadamente 140 jg /h a aproximadamente 160 jg/h, o aproximadamente 150 jg/h. En otra realización más, la velocidad de infusión es de aproximadamente 160 jg/h a aproximadamente 190 jg/h, o aproximadamente 175 jg/h. En realizaciones adicionales, la velocidad de infusión es de aproximadamente 190 jg /h a aproximadamente 225 jg/h, o aproximadamente 200 jg/h. Realizaciones adicionales incluyen una velocidad de infusión de aproximadamente 225 jg /h a aproximadamente 300 jg/h, o aproximadamente 250 jg/h.
A diferencia de los trombolíticos que normalmente se administran a sujetos con accidente cerebrovascular isquémico, los inhibidores del canal SUR1-TRPM4 no provocan hemorragia. Por lo tanto, los inhibidores del canal SUR1-TRPM4 pueden ser efectivos tanto cuando se administran por primera vez rápidamente después de la lesión o afección, o algún período de tiempo después de que ocurra la lesión o afección relacionada con el edema cerebral. La primera administración del inhibidor del canal SUR1-TRPM4 puede realizarse dentro de la primera hora, las primeras 2 horas, las primeras 3 horas, las primeras cuatro 4 horas, las primeras 6 horas, las primeras 8 horas o las primeras 10 horas de que se produzca la lesión o afección. En otra realización, la primera administración del inhibidor del canal SUR1-TRpM4 puede ser en un período de tiempo después de que ocurra la lesión o afección relacionada con el edema cerebral de al menos 4 horas, al menos 4 horas y media (el período de tiempo en el que los trombolíticos pueden ser ineficaces o incluso peligrosos), al menos 6 horas, al menos 8 horas o al menos 10 horas. En otros ejemplos, la primera administración del inhibidor del canal SUR1-TRPM4 puede ser en un período de tiempo dentro de las 6 horas después de que se produzca la lesión o afección. En realizaciones adicionales, la primera administración del inhibidor del canal SUR1-TRPM4 puede ser en un período de tiempo después de 6 horas de que se produzca la lesión o afección. En otra realización, la primera administración puede realizarse dentro de las 8 horas desde que se produce la lesión o afección. En realizaciones adicionales, la primera administración del inhibidor del canal SUR1-TRPM4 puede ser en un período de tiempo dentro de las 10 horas desde que se produce la lesión o afección.
La lesión o afección subyacente que da como resultado el deterioro neurológico tardío, la muerte u otra afección comentada en el presente documento, no está particularmente limitada. Puede incluir cualquier enfermedad o afección que produzca inflamación cerebral. En una realización, la afección subyacente es una lesión cerebral traumática. En otra realización, la afección subyacente es un accidente cerebrovascular. Cuando la afección subyacente es un accidente cerebrovascular, el accidente cerebrovascular puede ser un accidente cerebrovascular isquémico o hemorrágico. En otra realización, el accidente cerebrovascular puede ser un accidente cerebrovascular isquémico y ocurre en la arteria cerebral media o la arteria carótida (intracraneal o extracraneal) o en cualquier otro lugar relacionado con el accidente cerebrovascular isquémico. Cuando el accidente cerebrovascular es un accidente cerebrovascular hemorrágico, puede ocurrir u originarse en cualquier lugar conocido relacionado con el accidente cerebrovascular hemorrágico, incluidos ambos o una hemorragia subaracnoidea o una hemorragia intracerebral.
También se presenta en el presente documento un método para reducir el desplazamiento de la línea media cerebral en un sujeto después de una lesión cerebral traumática o un accidente cerebrovascular. El desplazamiento de la línea media cerebral puede producirse por cambios en el volumen de la lesión o inflamación de la lesión. El método puede incluir administrar a un sujeto un inhibidor del canal SUR1-TRPM4 después de que el sujeto experimente la lesión o afección relacionada con el edema cerebral y realizar una craniectomía descompresiva en el sujeto. El desplazamiento de la línea media se puede medir en exploraciones por c T o exploraciones por MRI o usando Doppler transcraneal. La reducción en el desplazamiento de la línea media se puede determinar mediante una comparación con la cantidad de desplazamiento de la línea media en pacientes con accidente cerebrovascular o TBI que no se han tratado con el inhibidor del canal SUR1-TRMP4 o craniectomía descompresiva. La reducción en el desplazamiento de la línea media cerebral puede ser mayor que aproximadamente 5%, mayor que aproximadamente 8%, mayor que aproximadamente 10%, mayor que aproximadamente 15%, mayor que aproximadamente 20%, mayor que aproximadamente 25%, mayor que aproximadamente 30%, mayor que aproximadamente 35%, mayor que menor que aproximadamente 40%, mayor que aproximadamente 45% o mayor que aproximadamente 50%. En algunas realizaciones, la reducción en el desplazamiento de la línea media cerebral es mayor que la reducción cuando bien se administra un inhibidor del canal SUR1-TRPM4 o se realiza una craniectomía descompresiva. En otras realizaciones, la reducción es mayor que el efecto aditivo de cualquier tratamiento llevado a cabo individualmente. En una realización, el inhibidor del canal SUR1-TRPM4 reducía tanto el volumen de la lesión como la inflamación de la lesión. En otra realización, el inhibidor del canal SUR1-TRPM4 no solo reduce el desplazamiento de la línea media cerebral, sino que también trata la inflamación de la lesión. En algunos ejemplos, el método puede incluir además la administración de un activador tisular del plasminógeno (TPA) o agente activo trombolítico antes o junto con el inhibidor del canal SUR1-TRPM4. Esto puede ser particularmente efectivo cuando el TPA o agente activo trombolítico se administra mientras aún se considera seguro, p. ej., dentro de las primeras 4 horas y media de la lesión o afección relacionada con el edema cerebral que se produjo. Los ejemplos de t Pa o agentes activos trombolíticos que pueden administrarse conjuntamente pueden incluir activasa, tenectoplasa, euroquinasa, estreptoquinasa y/o desmoteplasa. Además, el coágulo se puede eliminar mediante un dispositivo, es decir, una trombectomía mecánica. La administración del TPA o agente activo trombolítico típicamente es por infusión intravenosa, pero también se incluyen la administración oral y la administración subcutánea como vías de administración. El inhibidor del canal SUR1-TRPM4, tipo de administración, velocidad de administración, marco de tiempo de administración, período de tiempo de administración de la primera dosis, afecciones subyacentes, otros detalles, etc., pueden ser como se han comentado anteriormente.
Además, la presente descripción establece un método para mejorar un grado de discapacidad en un sujeto que ha sufrido una lesión o afección relacionada con el edema del SNC. El método incluye administrar una o más infusiones continuas de un inhibidor del canal SUR1-TRPM4 a un sujeto después de que el sujeto sufra una lesión o afección relacionada con edema del SNC. Las etapas adicionales incluyen establecer un grado inicial de discapacidad para el sujeto basado en un primer sistema o prueba de puntuación, y determinar un segundo grado de discapacidad después de un período de tiempo desde que se determinó el grado inicial de discapacidad utilizando un segundo sistema o prueba de puntuación. En un ejemplo, el primer y segundo sistema o prueba de puntuación pueden ser el mismo, o alternativamente, pueden ser diferentes. En este ejemplo, una mejora en un sujeto se determina, p. ej., se cuantifica, por el(los) sistema(s) de puntuación. En un ejemplo de este método, como resultado de la administración del inhibidor del canal SUR1-TRPM4, se produce una diferencia mejorada en el grado de discapacidad basada en el sistema o sistemas de puntuación. Por ejemplo, se puede producir una diferencia mejorada en el grado de discapacidad que es al menos aproximadamente de 10% basada en el(los) sistema(s) de puntuación de accidentes cerebrovasculares. En otras realizaciones, la reducción del grado de discapacidad puede ser de al menos aproximadamente 15%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25% o al menos aproximadamente 30%. El sistema de puntuación, particularmente si la lesión o afección relacionada con el edema del SNC es un accidente cerebrovascular, puede basarse en un sistema de puntuación de accidentes cerebrovasculares de los Institutos Nacionales de la Salud (NIHSS), una escala de Rankin modificada, un índice de Barthel o el tamaño de la lesión medida en la CT y/o MRI. En un ejemplo, el primer sistema o prueba de puntuación puede estar basado en la NIHSS, y el segundo sistema o prueba de puntuación puede estar basado en la escala de Rankin modificada o el índice de Barthel o la NIHSS. Se pueden utilizar imágenes y/u otros sistemas de puntuación para otras lesiones o afecciones relacionadas con el edema del SNC.
En otro ejemplo, un método para tratar a un sujeto que sufre un infarto hemisférico masivo puede incluir la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor del canal SUR1-TRPM4 intravenoso. En un ejemplo, el sujeto puede tener menos de 71 años de edad y el tratamiento puede producir mejores resultados funcionales medidos por una o más escalas de resultados. En otro ejemplo, el sujeto puede tener un volumen de lesión de al menos aproximadamente 100 cc, o una puntuación de As PECTS inferior o igual a 5, o ambos. En otro ejemplo, la administración puede iniciarse a las 9 horas o menos desde el momento del accidente cerebrovascular inicial o cuando se observó por última vez que el sujeto estaba normal. En otro ejemplo más, el sujeto, antes del tratamiento, puede mostrar evidencia radiológica de sangre intracerebral inducida por la lesión cerebral traumática. La evidencia radiológica se puede obtener usando MRI o CT. La sangre intracerebral puede deberse a una contusión focal con un volumen mínimo de al menos aproximadamente 0.5 mL o al menos aproximadamente 1 mL, por ejemplo.
En otro ejemplo, un método para ensayar un tratamiento para el infarto hemisférico masivo puede incluir reclutar sujetos de al menos 18 años con LHI definido radiológicamente; tratar a los sujetos con un inhibidor del canal SUR1-TRPM4 o un placebo equivalente durante hasta aproximadamente 72 horas, comenzando a las 9 horas o menos desde el accidente cerebrovascular o la última vez que se observó que estaba normal; y evaluar la mRS. El método puede considerarse exitoso si se detecta un resultado estadísticamente significativo a favor del fármaco en sujetos de 70 años o menos, o se detecta un beneficio descriptivo en sujetos mayores de 70 años.
El inhibidor del canal SUR1-TRPM4, tipo de administración, velocidad de administración, marco de tiempo de administración, período de tiempo de administración para la primera dosis, afecciones subyacentes, otros detalles, etc., pueden ser como se han comentado anteriormente y en otra parte del presente documento.
En otra realización, un método para contrarrestar una disminución en los niveles de glucosa en sangre en un sujeto que está recibiendo un inhibidor del canal SUR1-TRPM4 puede incluir administrar una o más infusiones continuas del inhibidor del canal SUR1-TRPM4 al sujeto, y coadministrar una solución de dextrosa al sujeto. Una etapa adicional puede incluir medir los niveles de glucosa en sangre antes o durante dicha administración. En un ejemplo, la administración puede ser posterior o como resultado de una lesión o afección relacionada con edema del SNC. En otro ejemplo, dicho método también puede ser para la administración del inhibidor del canal SUR1-TRPM4 para indicaciones distintas de las relacionadas con el edema del SNC. En cualquier caso, esto se puede hacer para proteger los riñones, el hígado, los intestinos o el corazón.
En una realización, la solución de dextrosa se administra inicialmente si el nivel de glucosa en sangre del sujeto es de aproximadamente 100 mg/dL o menos. En otra realización, la solución de dextrosa se administra inicialmente si el nivel de glucosa en sangre en el sujeto es de aproximadamente 95 mg/dL o menos. En otra realización más, la solución de dextrosa se administra inicialmente si los niveles de glucosa en sangre en el sujeto son de aproximadamente 90 mg/dL o menos. En otra realización más, la solución de dextrosa se administra inicialmente si los niveles de glucosa en sangre en el sujeto son de aproximadamente 80 mg/dL o menos. En una realización adicional, la solución de dextrosa se administra inicialmente si los niveles de glucosa en sangre en el sujeto son de aproximadamente 110 mg/dL o menos. En una realización adicional, la solución de dextrosa se administra inicialmente si los niveles de glucosa en sangre en el sujeto son de aproximadamente 120 mg/dL o menos. En otra realización más, se administra una solución de dextrosa si existe una rápida tendencia descendente en los niveles de glucosa en sangre en el sujeto. Generalmente, si la glucosa en sangre es mayor que aproximadamente 140 mg/dL, normalmente no se debe realizar la suplementación con dextrosa. Una tendencia descendente rápida sería definida por el médico, pero podría incluir una reducción de > 10 mg/dL, > 20 mg/dL, > 30 mg/dL, > 40 mg/dL, > 50 mg/dL, > 60 mg /dL, > 70 mg/dL, > 80 mg/dL, > 90 mg/dL o > 100 mg/dL desde la última medición.
La solución de dextrosa puede ser dextrosa incluida en solución salina o en agua. El porcentaje en peso de la dextrosa en la solución de dextrosa típicamente es de 1 % en peso a 25% en peso, aunque también se pueden usar concentraciones fuera de este intervalo, p. ej. de 2% en peso a 20% en peso, de 3% en peso a 15% en peso, de 3% en peso a 12% en peso, de 3% en peso a 8% en peso, de 8% en peso a 12% en peso, etc. En otras palabras, el porcentaje en peso de la dextrosa en la solución de dextrosa puede variar y puede administrarse al sujeto basado en ciertas variables, incluyendo los niveles de glucosa en sangre del sujeto. Ejemplos de soluciones de dextrosa tales como las que se usan comúnmente pueden incluir dextrosa al 5% en peso en solución salina normal (D5NS) y dextrosa al 10% en peso en solución salina normal (D10NS), pero tales soluciones también pueden ser en agua o alguna fracción de la solución salina normal (p. ej., solución salina normal 1/2) en lugar de solución salina normal. En una realización, cuando el nivel de glucosa en sangre del sujeto es mayor que de aproximadamente 80 mg/dL a 100 mg/dL, se puede administrar al sujeto una solución de dextrosa del 3% en peso al 8% en peso, de aproximadamente 50 cc/h a aproximadamente 120 cc/h. En otra realización, cuando el nivel de glucosa en sangre del sujeto es de aproximadamente 55 mg/dL a 80 mg/dL, se puede administrar al sujeto una solución de dextrosa del 8% en peso al 12% en peso, de aproximadamente 50 cc/h a 120 cc/h. En otra realización más, cuando el nivel de glucosa en sangre del sujeto es <55 mg/dL, se puede administrar al sujeto una solución de dextrosa del 8% en peso al 12% en peso, de aproximadamente 50 cc/h a 120 cc/h. En una realización adicional, cuando el nivel de glucosa en sangre del sujeto cae por debajo de 55 mg/dL, la administración de gliburida u otro inhibidor del canal SUR1-TRPM4 se reduce o incluso se interrumpe por completo. En algunas realizaciones, si el nivel de glucosa en sangre de un sujeto cae por debajo de un cierto nivel, tal como 70 mL/dL, el método incluye además administrar un bolo de solución de dextrosa al sujeto. En una realización, el bolo puede ser una solución de dextrosa del 5% en peso al 60% en peso en agua o solución salina y puede ser específicamente dextrosa al 50% en agua (D50W), solución salina normal 1/2 o solución salina normal.
Cuando se determina la cantidad de dextrosa a administrar, el médico puede considerar los líquidos totales que se administrarán adecuadamente al sujeto (que pueden incluir líquidos de mantenimiento y el líquido que contiene el inhibidor del canal SUR1-TRPM4. En un ejemplo, el volumen de líquido total puede ser de 50 cc/h a 200 cc/h, o de 70 cc/h a 150 cc/h, o de 80 cc/h a 130 cc/h, por ejemplo. El volumen exacto puede depender del criterio clínico y debe tener en cuenta cualquier antecedente de edema pulmonar. Usando el nomograma de Holliday-Segar, una tasa de líquido total típica para una persona de 70 kg es de 100 cc/h, y para una persona de 100 kg, 130 cc/h.
En algunas realizaciones, el método incluye además el control de los niveles de glucosa en sangre del sujeto. El control puede ocurrir cada hora, cada 2 horas, cada 4 horas, cada 8 horas, cada 12 horas, cada 24 horas o una combinación de los mismos. En una realización específica, el control puede ser cada hora durante las primeras 24 horas que se administra el inhibidor del canal SUR1-TRPM4, luego el control será cada 2 horas durante las siguientes 24 horas, p. ej., entre la hora 25 y la hora 48, que se administra el inhibidor del canal SUR1-TRPM4 y, luego, el control puede ser cada 4 horas durante el resto de la infusión del inhibidor del canal R1-TRPM4. Si los niveles de glucosa en sangre del sujeto caen por debajo de 70 mg/dL, el control puede realizarse cada 15 minutos hasta que el nivel de glucosa en sangre del sujeto aumente a > 80 mg/dL durante 3 lecturas consecutivas sin una administración de glucosa en bolo exógena, por ejemplo.
En algunos casos, los niveles altos de glucosa en sangre pueden conducir a la decisión de suspender la administración de la solución de dextrosa. En este ejemplo, la solución de dextrosa se puede detener cuando el nivel de glucosa en sangre del sujeto es >150 mg/dL, aproximadamente >140 mg/dL, aproximadamente >130 mg/dL o aproximadamente >120 mg/dL. En un caso, todos los niveles de glucosa en sangre de < 70 mg/dL pueden verificarse realizando otra medición en el hospital o mediante una prueba de laboratorio, antes de interrumpir o reducir la administración del fármaco.
En una realización, se puede controlar la glucosa en sangre de los sujetos tratados con un inhibidor de SUR1 -TRPM4, a modo de ejemplo, de la siguiente manera:
Cada hora (±30 min) durante aproximadamente las primeras 24 horas;
Cada 2 horas (±30 min) durante las horas de aproximadamente 25 a aproximadamente 48; y
A partir de entonces, cada 4 horas (± 60 min).
Cuando la glucosa en sangre cae a menos de aproximadamente 70 mg/dL, la frecuencia de control se puede aumentar a cada 15 min (±10 min) hasta que la glucosa en sangre sea mayor o igual a aproximadamente 80 durante aproximadamente 3 lecturas consecutivas sin suplementación de glucosa exógena.
Si el fármaco se interrumpe y se reanuda, la glucosa en sangre se puede medir cada hora durante aproximadamente 3 horas (± 30 minutos).
Si no se requiere glucosa, el control se puede reanudar a la frecuencia del protocolo anterior, p. ej., 1, 2 o 4 horas en este ejemplo.
En otra realización, se puede controlar la glucosa en sangre en sujetos tratados con un inhibidor de SUR1-TRPM4, a modo de ejemplo, de la siguiente manera:
• Si la glucosa en sangre al inicio es inferior a aproximadamente 100 mg/dL, el líquido de mantenimiento inicial puede ser dextrosa aproximadamente al 5% en solución salina normal (D5NS) a una velocidad de aproximadamente 70 a aproximadamente 100 cc/h.
• Si la glucosa en sangre cae por debajo de aproximadamente 100 mg/dL, se puede iniciar D5NS con aproximadamente 70 a aproximadamente 100 cc/h. Se puede usar el ajuste de la tasa de líquido IV hacia arriba o hacia abajo para mantener la glucosa en sangre por encima de aproximadamente 80 mg/dL.
• Si la glucosa en sangre es menor que aproximadamente 80 mg/dL, se puede iniciar D5NS o, si ya se está administrando D5NS, entonces se puede cambiar al sujeto a dextrosa aproximadamente al 10% en solución salina normal (D10NS).
• Si hay una tendencia descendente rápida o continua de la glucosa en sangre, entonces se puede iniciar D5NS, o si ya se está administrando D5Ns , entonces se puede cambiar al sujeto a D10NS.
• En el caso de que la glucosa en sangre sea mayor que aproximadamente 140 mg/dL, no se puede administrar D5NS o D10NS.
• Cualquier glucosa en sangre confirmada de menos de aproximadamente 70 mg/dL se puede tratar con una ampolla de 50 mL de dextrosa aproximadamente al 50% en agua (D50W). Si no está disponible la D50W, se puede usar otra concentración de líquido de dextrosa en un volumen suficiente para lograr una cantidad equivalente de dextrosa.
El inhibidor del canal SUR1-TRPM4, tipo de administración, velocidad de administración, marco de tiempo de administración, período de tiempo de administración para la primera dosis, afecciones subyacentes, otros detalles, etc., pueden ser como se comentó anteriormente y en otra parte del presente documento, o se pueden modificar según decisiones clínicas tomadas por el profesional médico que gestiona el tratamiento, por ejemplo. Por ejemplo, pueden llevarse a cabo diferentes dosis y tiempos, o también pueden llevarse a cabo diferentes vías de administración.
En otro ejemplo, un método para prevenir la inflamación cerebral en un sujeto con riesgo alto de inflamación cerebral grave puede incluir determinar si el sujeto tiene un riesgo alto de inflamación cerebral grave y administrar una o más infusiones continuas de un inhibidor del canal SUR1-TRMP4 al sujeto una vez que se determina que tiene un riesgo alto de inflamación cerebral grave.
Para ilustrar el accidente cerebrovascular como un ejemplo en el que este método proporcionaría beneficios, generalmente se acepta que la inflamación potencialmente mortal puede ocurrir en hasta el 8% de los pacientes hospitalizados con accidente cerebrovascular isquémico y hasta en el 15% de todos los accidentes cerebrovasculares de la arteria cerebral media (ACM). Los pacientes que progresan a dicha inflamación presentan una puntuación de accidente cerebrovascular de los Institutos Nacionales de la Salud (NIHSS) típicamente mayor de 20 cuando está implicado el hemisferio dominante, y mayor de 15 cuando está implicado el hemisferio no dominante. En otros ejemplos, la mayoría (quizás más de 99%) de los casos que avanzan al desarrollo de inflamación significativa tienen una NIHSs >10. Los pacientes con una puntuación NIHSS de 10 no tienden a desarrollar una inflamación potencialmente mortal. Por lo tanto, los sujetos con riesgo alto de desarrollar dicha inflamación pueden identificarse utilizando técnicas de formación de imágenes o de puntuación. En consecuencia, con un accidente cerebrovascular u otra lesión o afección relacionada con el edema cerebral, se puede considerar que un sujeto tiene un riesgo alto de inflamación cerebral grave cuando el sujeto presenta al menos un factor seleccionado del grupo que consiste en: una puntuación en la escala de accidente cerebrovascular de los Institutos Nacionales de la Salud (NIHSS) de al menos 10; una puntuación de CT temprana del programa de accidentes cerebrovasculares de Alberta (ASPECTS) de 7 o menos; una puntuación de CT temprana del programa de accidentes cerebrovasculares de Alberta (ASPECTS) de 4 o menos; una imagen ponderada por difusión (DWI) de imágenes por resonancia magnética (MRI) mayor de 70 cc; una imagen ponderada por difusión (DWI) de imágenes por resonancia magnética (MRI) mayor de 82 cc; una imagen ponderada por difusión (DWI) de imágenes por resonancia magnética (MRI) mayor de 145 cc; un núcleo de perfusión por CT que es mayor de 50 cc; un núcleo de perfusión por CT que es mayor de 70 cc; mala circulación colateral determinada por angiografía por CT (u otros medios); una exploración por CT que muestra una hipodensidad que cubre al menos 33% del territorio de la arteria cerebral media; y/o una exploración por CT que muestre una hipodensidad que cubre al menos 50% del territorio de la arteria cerebral media. En algunas realizaciones, primero se evalúa que el sujeto tenga una NIHSS de 10 o más, y luego se evalúa mediante uno de los otros métodos descritos anteriormente. En algunas realizaciones, el sujeto puede considerarse en riesgo alto cuando la puntuación de ASPECTS es <5, <4, <3 o <2. En algunas realizaciones, se considera que el sujeto tiene un riesgo alto cuando la DWI MRI es mayor que 82 cc.
En particular, los pacientes que sufren un infarto hemisférico masivo (LHI) están especialmente en riesgo de inflamación. Estos sujetos típicamente tienen un accidente cerebrovascular en el territorio de la arteria cerebral media y pueden identificarse además radiológicamente utilizando MRI, DWI o perfusión por CT de al menos aproximadamente 70 cc, al menos aproximadamente 80 cc, al menos aproximadamente 90 cc o al menos aproximadamente 100 cc, o presentar una puntuación de ASPECTS <5, <4, <3 o <2. En los métodos contemplados en el presente documento para tratar sujetos con LHI, en un ejemplo, los sujetos pueden tener menos de aproximadamente 76 años o menos de aproximadamente 71 años. Además, los sujetos que tienen en una escala de accidentes cerebrovasculares de los Institutos Nacionales de la Salud (NIHSS) al menos 10, donde el fármaco se administró a las 10 horas o menos desde el accidente cerebrovascular inicial o el último incidente conocido pueden tener resultados aceptables. Un tiempo de administración de 9 horas o menos también puede proporcionar un resultado aceptable. Estos métodos pueden producir mejoras en uno o más criterios de valoración clínicamente relevantes, que incluyen: supervivencia/mortalidad, la escala de Rankin modificada (como una escala ordinal completa y/o dicotómica); el índice de Barthel; y/o el EuroQol. Estas mejoras pueden manifestarse en uno o más puntos de tiempo que incluyen aproximadamente 90 días (o aproximadamente 3 meses), aproximadamente 180 días (o aproximadamente seis meses) y/o aproximadamente 12 meses (o un año) después del accidente cerebrovascular.
En relación con los métodos para tratar el LHI, también se contemplan métodos para ensayar un fármaco para tratar el LHI. De acuerdo con estos métodos, se pueden seleccionar radiológicamente y reclutar pacientes con LHI de 18 años y mayores. Los sujetos del ensayo típicamente pueden tener una NIHSS de 10 o más y se pueden tratar con un inhibidor del canal SUR1-TRp m 4, o placebo equivalente, comenzando dentro de las 10 horas o menos del accidente cerebrovascular o el último incidente conocido (o incluso a las 9 horas o menos), con una duración del tratamiento de hasta aproximadamente 72 horas. Estos métodos pueden producir mejoras en los grupos de fármaco frente a los de placebo en uno o más criterios de valoración clínicamente relevantes, que incluyen: supervivencia/mortalidad, la escala de Rankin modificada (como una escala ordinal completa y/o dicotómica); el índice de Barthel; y/o el EuroQol. Estas evaluaciones se hacen en uno o más puntos de tiempo que incluyen aproximadamente 90 días (o aproximadamente 3 meses), aproximadamente 180 días (o aproximadamente seis meses) y/o aproximadamente 12 meses (o aproximadamente un año) después del accidente cerebrovascular.
La Tabla 1, a continuación, proporciona un ejemplo de pauta de administración. Las referencias a la masa se refieren al inhibidor del canal SUR1-TRPM4 en el fármaco únicamente (tenga en cuenta que el placebo no tiene ninguno).
Tabla 1 - Pauta de administración
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Al evaluar el resultado, los sujetos pueden dividirse en dos grupos de edad: < 70 años y > 70 años. La significación estadística se evalúa solo en la población de < 70 años en la mRS utilizando un análisis que retiene la escala ordinal, tal como la prueba de Mann Whitney (y pruebas similares), regresión logística ordinal bajo un supuesto de posibilidades proporcionales, lo que proporciona una dicotomía deslizante. El éxito se define en términos de un valor p bilateral de <0.05 o una razón de posibilidades donde el intervalo de confianza del 90% no cruza el 1. La población >70 se analiza solo de forma descriptiva, lo que puede incluir describir una estimación puntual de una razón de posibilidades común obtenida usando regresión logística ordinal o una o más razones de posibilidades basadas en puntos individuales de dicotomización en la mRS (p. ej., 0-4 frente a 5-6; 0-3 frente a 4-6; o 0-2 frente a 3-6). También se evalúa la supervivencia/mortalidad. Dicha razón de posibilidades debería favorecer el tratamiento farmacológico, pero puede estar asociado con intervalos de confianza del 90% que cruzan el 1. Se puede emplear una estimación puntual similar en la población <70 para dilucidar la dirección y magnitud de cualquier efecto del tratamiento demostrado por la prueba de Mann Whitney (o prueba similar). Una razón de posibilidades que se calcule debe ser mayor que aproximadamente 1.1, mayor que aproximadamente 1.2 e incluso más deseablemente, mayor que 1.3 a favor del fármaco.
El inhibidor del canal SUR1-TRPM4, tipo de administración, velocidad de administración, marco de tiempo de administración, período de tiempo de administración para la primera dosis, afecciones subyacentes, otros detalles, etc., pueden ser como se han comentado anteriormente y en otra parte del presente documento.
Adicionalmente, un método para administrar de manera segura gliburida a un sujeto puede incluir administrar una o más infusiones continuas de gliburida al sujeto y medir los niveles de enzimas hepáticas mientras continúa la administración de gliburida. En un ejemplo, la administración puede ser posterior o como resultado de una lesión o afección relacionada con el edema del SNC. En otro ejemplo, dicho método también puede ser para la administración de gliburida para indicaciones distintas de las relacionadas con edema del SNC. En cualquier caso, esto se puede hacer para proteger los riñones, el hígado, los intestinos o el corazón. De acuerdo con el prospecto de la gliburida oral, la gliburida puede causar elevaciones transitorias de las transaminasas.
En algunos casos, el método incluye además la etapa preliminar de medir los niveles de enzimas hepáticas del sujeto antes de administrar la gliburida. Esto se puede hacer para establecer un nivel inicial de enzimas hepáticas. El método también puede incluir medir los niveles de enzimas hepáticas en períodos de tiempo específicos después de comenzar la etapa de administración. En algunas realizaciones, los niveles de enzimas hepáticas del sujeto se pueden controlar en intervalos de 4 horas, intervalos de 6 horas, intervalos de 8 horas, intervalos de 12 horas, intervalos de 24 horas, etc. Alternativamente, los niveles se pueden comprobar aproximadamente a las 12 horas, aproximadamente a las 24 horas, aproximadamente a las 36 horas, aproximadamente a las 48 horas, aproximadamente a las 60 horas, aproximadamente a las 72 horas, aproximadamente a las 84 horas, aproximadamente a las 96 horas, aproximadamente a las 108 horas, aproximadamente a las 120 horas, aproximadamente a las 132 horas, aproximadamente a las 154 horas, aproximadamente a las 168 horas, el día que el sujeto es dado de alta, o una combinación de los mismos.
El control puede incluir la medición de varias enzimas. En una realización, la enzima hepática que se mide es la aspartato transaminasa (AST). En otra realización, la enzima hepática que se mide es la alanina transaminasa (ALT). En otra realización, la enzima hepática es bilirrubina indirecta y/o directa y/o total. El control también puede implicar medir tanto los valores de AST como de ALT del sujeto o ALT y bilirrubina o ALT, AST y bilirrubina. En una realización, la administración de gliburida se interrumpe si el nivel de ALT o AST del sujeto aumenta a más de aproximadamente 8 veces un límite superior de los niveles normales de ALT o AST. En una realización, la administración del inhibidor del canal SUR1-TRPM4 puede interrumpirse si el nivel de ALT o AST del sujeto aumenta a más de aproximadamente 6 veces un límite superior de los niveles normales de ALT o AST según lo determine un médico que lo administra. En otra realización más, la administración de gliburida se interrumpe si el nivel de ALT o AST del sujeto aumenta a más de aproximadamente 4 veces un límite superior de los niveles normales de ALT o AST determinados por un médico que lo administra. En una realización adicional, la administración de gliburida se puede interrumpir si el sujeto desarrolla ictericia colestásica o hepatitis. El médico puede determinar cuáles son estos niveles exactos y qué constituye un riesgo inseguro para la continuación del tratamiento basándose en los niveles de enzimas existentes, los niveles que se consideran seguros, el equilibrio entre los niveles de enzimas frente al tratamiento del edema del SNC, etc. En una realización, la administración de la gliburida se puede interrumpir si el nivel de bilirrubina total del sujeto aumenta a más de aproximadamente 2 veces el límite superior normal.
El tipo de administración, velocidad de administración, marco de tiempo de administración, período de tiempo de administración para la primera dosis, afecciones subyacentes, otros detalles, etc., pueden ser como se han comentado anteriormente y en otra parte del presente documento.
En otro ejemplo, un método para controlar la actividad cardíaca cuando se administra un agente de sulfonilurea a un sujeto puede incluir administrar una o más infusiones continuas de gliburida al sujeto y realizar un electrocardiograma en el sujeto para controlar el corazón del sujeto. En un ejemplo, la administración puede ser posterior o como resultado de una lesión o afección relacionada con el edema del SNC. En otro ejemplo, dicho método también puede ser para la administración de gliburida para indicaciones distintas de las relacionadas con edema del SNC. En cualquier caso, esto se puede hacer para proteger los riñones, el hígado, los intestinos o el corazón. Las sulfonilureas, incluida la gliburida, llevan una advertencia de recuadro negro para la mortalidad cardíaca. Además, un estudio de gliburida oral indicó que puede causar prolongación del intervalo QTc.
En una realización, el método puede incluir además realizar el electrocardiograma en el sujeto antes de administrar la gliburida u otro agente de sulfonilurea. En otra realización más, la etapa de realizar el electrocardiograma incluye realizar electrocardiogramas en el sujeto en períodos de tiempo especificados después de comenzar la etapa de administración. Los períodos de tiempo específicos para realizar el electrocardiograma pueden ser de aproximadamente 2 a 8 horas de separación, aproximadamente 4 a 6 horas de separación, aproximadamente a las 4-6 horas (después de comenzar la infusión), aproximadamente a las 24 horas, aproximadamente a las 48 horas, aproximadamente a las 60-72 horas, aproximadamente a las 168 horas, el día que el sujeto es dado de alta, o una combinación de los mismos. El método puede incluir cesar la administración de gliburida si el QTc del sujeto es > aproximadamente 550 ms, > aproximadamente 600 ms, > aproximadamente 500 ms, > aproximadamente 475 ms o > aproximadamente 450 ms, tal como durante un período de al menos aproximadamente 10 minutos, al menos aproximadamente 15 minutos, o al menos aproximadamente 30 minutos. Se puede cambiar la posición de los electrodos para garantizar que la lectura sea precisa si se desea.
El tipo de administración, velocidad de administración, marco de tiempo de administración, período de tiempo de administración para la primera dosis, afecciones subyacentes, otros detalles, etc., pueden ser como se han comentado anteriormente y en otra parte del presente documento.
En otro ejemplo, un método que administra gliburida a un sujeto puede incluir la administración intravenosa de gliburida al sujeto y el control de la glucosa en sangre, enzimas hepáticas y el QTc durante la administración intravenosa de la gliburida al sujeto. Cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, junto con los detalles asociados con las mismas, puede ser aplicable a este ejemplo.
Con respecto a los diversos métodos discutidos en el presente documento, como se mencionó, son aplicables a una variedad de lesiones o afecciones relacionadas con el edema del SNC. Dicho esto, no todas dichas lesiones o afecciones conducen siempre a edema del SNC y, por lo tanto, pueden estar "relacionadas con" o, dicho de otro modo, "en riesgo" de causar edema del SNC. Un ejemplo de esto es el accidente cerebrovascular. Por ejemplo, el edema cerebral que ocupa espacio secundario a un accidente cerebrovascular isquémico hemisférico (que implica todo el territorio de la arteria cerebral media o más) puede conducir a hipertensión intracraneal y, finalmente, a una hernia cerebral, dando como resultado una morbilidad y mortalidad significativas. Esta afección generalmente se manifiesta entre el segundo y el quinto día después del inicio del accidente cerebrovascular isquémico, alcanzando la inflamación el máximo a los dos o tres días después del incidente. Esto puede conducir además a la destrucción del tejido cerebral anteriormente sano y a cambios extensos del tejido cerebral que dan como resultado hernia transtentorial o uncal y muerte cerebral y, por lo tanto, tales complicaciones pueden ser responsables del rápido deterioro neurológico que se observa en dichos pacientes. Por ejemplo, la inflamación potencialmente mortal puede ocurrir en hasta el 8% de los pacientes con accidente cerebrovascular isquémico hospitalizados y hasta en el 15% de todos los accidentes cerebrovasculares de la arteria cerebral media (ACM). Por lo tanto, ya sea por un accidente cerebrovascular u otra lesión o afección relacionada con edema del SNC, los métodos de la presente descripción pueden beneficiar a muchos de tales sujetos que están experimentando o corren el riesgo de experimentar edema del SNC.
Las realizaciones de la presente descripción se describirán con referencia a los siguientes ejemplos, que se proporcionan solo con fines ilustrativos y no deben usarse para limitar el alcance o interpretación de la invención.
Ejemplo 1 - Estudio aleatorizado con ocultación doble y controlado con placebo en el infarto hemisférico masivo
Con el fin de determinar la eficacia de los inhibidores del canal SUR1-TRPM4 para reducir o tratar afecciones neurológicas asociadas con inflamación celular y edema cerebral o del SNC, se realizó un estudio clínico aleatorizado con doble ocultación y controlado con placebo. En el estudio clínico, 83 sujetos que los médicos estimaron que tenían lesiones cerebrales de 82 cc a 300 cc se trataron en el espacio de aproximadamente diez horas de una lesión o afección relacionada con edema cerebral con una solución de fármaco de ensayo de gliburida o una solución de placebo. Dentro del grupo "por protocolo", se confirmó centralmente en 77 pacientes que tenían lesiones cerebrales de 82 cc a 300 cc. A cuarenta y uno de los sujetos se les administró el fármaco de ensayo y a 36 sujetos se les administró el placebo. La administración del fármaco de ensayo fue como sigue: se administró un bolo de 0.13 mg del inhibidor del canal SUR1-TRPM4 durante aproximadamente 2 minutos, seguido de una infusión continua de 0.16 mg/h durante 6 horas y luego una infusión continua de 0.11 mg/h durante 66 horas, para un período de dosificación total de 72 horas. La dosis diaria total del fármaco del estudio el día 1, día 2 y día 3 fue de 3.12 mg, 2.67 mg y 2.67 mg, respectivamente.
Datos de mortalidad
La incidencia de mortalidad en los individuos se registró tanto a los 30 como 90 días después del tratamiento. La reducción de la mortalidad como resultado de la administración del inhibidor del canal SUR1-TRPM4 se muestra en la Tabla 2 a continuación y se representa gráficamente en la FIG. 1.
Tabla 2 - Incidencias de mortalidad
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Como se puede ver en la tabla anterior, los sujetos en el grupo de fármaco de ensayo tenían un porcentaje de muertes más bajo en aproximadamente más de la mitad.
Datos de craniectomía descompresiva (DC)
Se recogieron datos de mortalidad adicionales en relación con el tratamiento con fármaco y placebo con y sin craniectomía descompresiva (DC). Esencialmente, se registró la incidencia de mortalidad para los participantes del estudio que fallecieron después de una DC antes del final del período de estudio. La incidencia de mortalidad cuando hubo una DC en comparación con que no hubiera DC se muestra en la Tabla 3 a continuación y se representa gráficamente en la FIG. 2.
Tabla 3 - Incidencias de mortalidad con sin craniectomía descom resiva
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Como se puede ver en la Tabla 3, en este estudio en particular, los mejores resultados se lograron con el grupo de fármaco de ensayo que también recibió un procedimiento de DC, pero esos resultados son solo marginalmente mejores que con el grupo de fármaco de ensayo que no recibió un procedimiento de DC. Más detalladamente, con el grupo de placebo, aunque un procedimiento de DC ayudó en comparación con no recibir un procedimiento de DC, ambos fueron inferiores a los resultados encontrados en el grupo de fármaco de ensayo (con o sin cirugía de craniectomía descompresiva). La FIG. 2 muestra los valores sin procesar encontrados en la Tabla 3 en términos de porcentajes. Obsérvese que el tiempo promedio antes de la descompresión no se tiene en cuenta en estos números, ya que son muy variables según el criterio y, hasta cierto punto, la planificación del profesional a cargo de tomar este tipo de decisiones. También se destaca que se produjeron dos cirugías descompresivas tardías debido al deterioro neurológico tardío. Estas cirugías podrían haberse evitado si los pacientes se hubieran tratado con el inhibidor del canal SUR1-TRPM4 durante más tiempo, por ejemplo, 5 días o 7 días.
Puntuaciones de mRS
Los sujetos de este estudio también se evaluaron utilizando la escala de Rankin modificada (mRS). Una forma de evaluar el resultado en accidentes cerebrovasculares grandes, como los estudiados, es determinar el porcentaje de pacientes en cada grupo que tienen una mRS de 0-4 a los 90 días después del accidente cerebrovascular. Los resultados del estudio de mRS de 90 días se muestran en la Tabla 4 a continuación y se representan gráficamente en la FIG. 3.
Tabla 4 - Puntuaciones de mRS
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Como puede verse en la Tabla 4, la proporción de puntuaciones de mRS de 0-4 en sujetos que recibieron el inhibidor del canal SUR1-TRPM4 fue de 14.6% mayor en promedio que las puntuaciones de mRS de individuos que no recibieron el fármaco del estudio. Además, la mediana de mRS en el grupo tratado fue de 4 frente a una mediana de 5 en el grupo placebo.
Índice de Barthel
El índice de Barthel es otro resultado funcional que puede usarse para evaluar el resultado de los pacientes con accidente cerebrovascular. Los sujetos del estudio también se puntuaron utilizando el índice de Barthel tanto inicialmente como de nuevo aproximadamente a los 90 días. El grado de mejora en las puntuaciones del índice de Barthel se muestra en la Tabla 5 a continuación y se representa gráficamente en la FIG. 4.
Tabla 5 - Mejora de la puntuación del índice de Barthel
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Como puede verse en la Tabla 5, las puntuaciones del índice de Barthel fueron mejores en el grupo de fármaco de ensayo que en el grupo de placebo.
Datos de desplazamiento de la línea media
Los sujetos del estudio también se sometieron a una exploración de MRI a las 72-96 horas, y se tomaron imágenes para observar el grado de la reducción en el desplazamiento de la línea media. El porcentaje de reducción promedio se muestra en la Tabla 6 a continuación y se representa gráficamente en la FIG. 5. Tabla 6 - Por n r i n n l l z mi n l lín m i
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Basado en las imágenes de exploración de MRI, el porcentaje de reducción en el desplazamiento de la línea media (o una mayor reducción en el desplazamiento de la línea media) favoreció a los individuos en promedio dentro del grupo de fármaco de ensayo frente al grupo de placebo. El porcentaje de reducción se determinó comparando el desplazamiento mediano de la línea media de cada grupo a las 72-96 horas.
Relación FLAIR
También se llevó a cabo un estudio de la relación FLAIR (una medida de MRI de la alteración de la barrera hematoencefálica), donde los sujetos del estudio, cuando fue posible, se evaluaron para determinar la reducción del edema vasogénico. Los resultados de la relación FLAIR se muestran en la Tabla 7 a continuación y se representan gráficamente en la FIG. 6.
Tabla 7 - Relación FLAIR
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Basado en este estudio, el grupo de fármaco de ensayo en promedio funcionó mejor que el grupo de placebo. Una relación FLAIR más baja es indicativa de una menor alteración de la barrera hematoencefálica.
Alteración de MMP
Además, los valores de MMP-9 se basaron en muestras de sangre tomadas a las 24 horas y a las 72 horas para los participantes del estudio y luego se promediaron. Se sabe que los niveles de MMP-9 aumentan después de un accidente cerebrovascular y se cree que representan una disfunción de la barrera hematoencefálica. Los valores promedio de MMP-9 se muestran en la Tabla 8 a continuación y se representan gráficamente en la FIG. 7.
Tabla 8 - Alteración de MMP
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Basado en este estudio, el grupo de fármaco de ensayo en promedio funcionó mejor que el grupo de placebo. Control y modificación de la glucosa en sangre
a) Durante el estudio con ocultación doble y controlado con placebo, hubo un nivel de glucosa en sangre confirmado por laboratorio que disminuyó a 51 mg/dL, que se registró en uno de los pacientes que estaba recibiendo una solución de dextrosa al 10% en peso. En este ejemplo, la velocidad de infusión de la dosis de gliburida se redujo en 30% y el nivel de glucosa en sangre del paciente se estabilizó.
b) Durante el estudio con ocultación doble y controlado con placebo, uno de los pacientes tuvo un nivel de glucosa en sangre de 57 mg/dL en el diagnóstico inmediato y se repitió la prueba en laboratorio y fue de 67 mg/dL.
En este caso, el paciente tenía tratamiento de solución salina normal y luego se cambió a dextrosa al 5% en peso donde se estabilizó la glucosa en sangre del paciente.
Resultados en sujetos <70 años
En un esfuerzo por identificar la población con mayor probabilidad de beneficiarse del tratamiento, se analizaron diferentes grupos de edad y, a pesar del hecho de que el accidente cerebrovascular isquémico se entiende como una afección de los ancianos, se encontró que la eficacia era sorprendentemente más pronunciada en la población < 70 años de edad, lo que era consistente en múltiples criterios de valoración, incluida la supervivencia/mortalidad, mRS, el índice de Barthel y el EuroQol-5D.
Mejoras en la supervivencia
En una población por protocolo total, a la vez, la razón de posibilidades (OR) variaba de 2.54 a 2.74 en varios puntos de tiempo. Estos resultados estaban más allá de la significación estadística el día 90 o más tarde (una razón de posibilidades de 1 indicaba que no había efecto), mostrando así una mejora general para todos por igual. Sin embargo, en la población por protocolo < 70, los resultados fueron estadísticamente significativos en todos los puntos de tiempo, con un intervalo de OR más sustancial, que va de 3.41 a 3.79. Los datos se muestran en la Tabla 9.
T l - m r i n ^ l f rviv n i n l l i n r r l l fr n < 7
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La mortalidad puede ser multifactorial y puede depender de factores tales como comorbilidades preexistentes y factores de riesgo. Para comprender mejor el efecto de la gliburida, se elucidó el beneficio de supervivencia atribuible al mecanismo de acción hipotético de los autores de la invención. Específicamente, la causa de la muerte fue adjudicada por tres adjudicadores que desconocían el grupo de fármacos del estudio. Se utilizaron imágenes y datos clínicos para determinar, entre otros resultados, la causa de la muerte. Se encontró que la mortalidad adjudicada debido al edema en el grupo por protocolo era de 2.44% (1/41) frente a 22.22% (8/36), y p = 0.01 (p bilateral exacto de Fisher). De acuerdo con el mecanismo de acción propuesto por los autores de la invención, la mortalidad atribuible al edema era el motor detrás de las reducciones en la mortalidad general.
Mejoras en la mRS
La mRS califica la discapacidad global después del accidente cerebrovascular y se evalúa a los 90 días, es la medida de resultado principal más utilizada comúnmente en los ensayos de accidente cerebrovascular agudo. Esta medida proporciona una escala jerárquica ordinal que califica la discapacidad en una escala de 0 (sin síntomas) a 6 (muerte). Aunque la mRS a menudo se ha analizado como un resultado dicotómico, este enfoque a menudo disminuye el poder para detectar un efecto y, de hecho, se ha encontrado que oscurece los efectos tanto positivos como negativos. Por el contrario, el análisis ordinal puede conservar toda la potencia de la mRS y refleja mejor el estado de salud al valorar cada transición.
La magnitud de la diferencia entre las ramas de placebo y de tratamiento en la mRS como una escala ordinal se mide con frecuencia usando la prueba de Mann-Whitney y se puede obtener una razón de posibilidades común (OR) usando la metodología de posibilidades proporcionales para explorar el tamaño del efecto. De acuerdo con esto, una OR común de 1.2 representa una diferencia clínicamente significativa. La OR para el tamaño del efecto en pacientes < 70 años en la población por protocolo fue de 2.49, lo que representa un efecto clínico sustancial.
T l 1 - m r i n l f n l mR n l l i n r r l l fr n < 7
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Aunque estadísticamente significativo, menos potente, el tamaño del efecto en las dicotomizaciones 0-3 y 0-4 en los pacientes < 70 en la población por protocolo fue de 14% y 22% respectivamente, muy por encima del efecto mínimo clínicamente relevante del tamaño y demostraba un efecto clínico sustancial en la mRS.
Mejoras en el BI
El índice de Barthel (BI) es una medida de las actividades de la vida diaria. Se ha utilizado y aceptado ampliamente en los ensayos de accidentes cerebrovasculares y es una de las escalas más prevalentes utilizadas en los accidentes cerebrovasculares agudos. En un ejemplo, un cambio clínicamente importante mínimo que está más allá del error de medición es de aproximadamente 20 puntos en la escala de 100 puntos, lo que se utilizó como punto de referencia en este estudio. La delta mediana o las diferencias observadas en la población por protocolo <70 a los 90 días, 6 meses y 12 meses entre el fármaco y el placebo fueron 35, 27.5 y 45, respectivamente, todas superando el umbral aceptado. Una interpretación común del BI considera que una puntuación de <40 es un resultado claramente malo, mientras que una puntuación de >60 es un resultado claramente bueno. En este ensayo, la mediana de las puntuaciones del BI en el grupo de placebo fue < 40 a los 90 días, 6 meses y 12 meses (25, 32.5 y 30, respectivamente), mientras que en el grupo de gliburida, la puntuación fue > 60 en todos los puntos de tiempo (60, 60 y 75, respectivamente). Estos resultados a los 12 meses también eran estadísticamente significativos (p=0.03).
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Mejoras en el EQ-5D
El EuroQol-5D (EQ-5D) es un instrumento genérico utilizado para evaluar la calidad de vida en una variedad de afecciones, incluido el accidente cerebrovascular. Es el instrumento más comúnmente utilizado para recopilar información de coste-utilidad en el cálculo de los años de vida ajustados por calidad (QALY) en apoyo de las discusiones sobre fijación de precios y reembolso. Es uno de los instrumentos de calidad de vida relacionada con la salud más utilizados en estudios clínicos. Se ha informado que la diferencia mínima clínicamente importante en el accidente cerebrovascular es de 0.08 - 0.12 unidades (Kim et al. 2015). Tanto en la población por protocolo total como en la población por protocolo <70, la diferencia mediana entre el fármaco y el placebo fue mayor que 0.12 en todos los puntos de tiempo. A los 6 y 12 meses, la diferencia era estadísticamente significativa en la población <70.
Tabla 12 - Comparación de los posibles efectos en el EQ-5D en las poblaciones por protocolo total frente a < 70
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Momento adecuado del tratamiento
A diferencia de la terapia trombolítica para el accidente cerebrovascular isquémico, que se basa en la eliminación del coágulo y reperfusión del tejido antes de que muera, la terapia antiedema debe tener una ventana de tiempo más amplia porque la evolución del edema es parte de una respuesta secundaria al insulto original. La hernia cerebral, el efecto final de este proceso, de hecho, alcanza su punto máximo 2-3 días después de la lesión. Basado en el mecanismo de acción, que se basa en afectar al edema, en lugar de preservar el tejido a través de la reperfusión, no hay razón para anticipar a priori que la criticidad del tiempo sería evidente en las primeras horas después del accidente cerebrovascular inicial. Sorprendentemente, sin embargo, se observó dicho efecto.
Utilizando la regresión logística ordinal, se comparó la distribución de mRS en la población por protocolo total con la población que recibió el fármaco a las 9 horas o menos (desde el accidente cerebrovascular inicial o la última vez que el sujeto se vio normal), y se observó que se logró un efecto de tratamiento mejorado en forma de una razón de posibilidades mejorada (una razón de posibilidades de 1 indica que no hay efecto). El efecto en la mortalidad (supervivencia) mejoró de manera similar en un análisis usando regresión logística. En consecuencia, el tratamiento farmacológico en las 9 horas o menos, sorprendentemente, parece ser superior, a pesar de que no habría expectativa de criticidad del tiempo en este punto de la historia natural de la afección.
Tabla 13 - Dosificación < 9 horas
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Especificidad para infarto hemisférico masivo
Aunque el edema desempeña un papel en una serie de afecciones diferentes y está implicado en el accidente cerebrovascular isquémico en general, los efectos clínicos del tratamiento del edema en el accidente cerebrovascular isquémico pueden minimizarse a cero en algún volumen del infarto. Usando los datos de este estudio, se pudo determinar el tamaño umbral de la lesión por debajo del cual los resultados no se ven afectados por el tratamiento farmacológico. Más específicamente, en este análisis, el "cambio" de mRS se evaluó en función del aumento del tamaño de la lesión. Se utilizó la población con intención de tratar modificada con el fin de incluir la distribución más amplia de tamaños de lesiones. Cada aumento de 10 cc en el tamaño de la lesión por DWI inicial (adjudicado centralmente) se asoció con una OR de 0.88 (p=0.026) en el grupo de placebo, lo que respalda las observaciones anteriores de que el tamaño de la lesión es una variable de pronóstico negativo en términos de resultado. Una interacción entre el tratamiento y el tamaño de la lesión dio una OR de 1.09 (p = 0.244), lo que indica que el efecto del tratamiento era mayor con un tamaño de lesión más grande, p. ej., un aumento de 1.09 veces en el "cambio" de mRS por 10 cc de aumento del tamaño por DWI. Por extrapolación, el tamaño de lesión de "efecto cero" es de aproximadamente 100 cc, no se puede esperar que el fármaco funcione tan significativamente en pacientes con lesiones más pequeñas, lo que es consistente con el hecho de que en primer lugar no es probable que esos pacientes desarrollen edema clínicamente significativo. Una lesión más grande con mayor edema puede proporcionar resultados más notables. Este concepto se representa visualmente en la FIG. 8, donde un "efecto cero" se indica mediante un cambio de mRS de OR de 1. En este caso, no había cambio por debajo de aproximadamente 100 cc. Más específicamente, en pacientes con una lesión inicial < 100 cc, se calculó que la OR era 1.00 (p= 0.99), p. ej., hubo un efecto mínimo o nulo del fármaco en lesiones por debajo de 100 cc, lo que respalda los hallazgos del análisis de interacción.
Ejemplo 2 - Estudio aleatorizado con ocultación doble y controlado con placebo en lesión cerebral traumática
Se realizó un estudio con ocultación doble y controlado con placebo para evaluar los efectos de la gliburida, como un inhibidor del canal SUR1-TRPM4 representativo, en el edema en la TBI en 3 centros clínicos que involucraron a 29 sujetos con TBI moderada o grave (puntuación de la escala de coma de Glasgow 4-12) o con TBI leve (GCS 13-14) que tenían hemorragia en la Ct . La administración del fármaco de ensayo fue como sigue: se administró un bolo de 0.13 mg del inhibidor del canal SUR1-TRPM4 durante aproximadamente 2 minutos, seguido de una infusión continua de 0.16 mg/h durante 6 horas y luego una infusión continua de 0.11 mg/h durante 66 horas, para un período de dosificación total de 72 horas. La dosis diaria total del fármaco del estudio el día 1, día 2 y día 3 fue de 3.12 mg, 2.67 mg y 2.67 mg, respectivamente. Todos los sujetos se evaluaron mediante exploraciones de MRI al inicio del estudio y a las 72 horas.
Los 14 sujetos (7 de fármaco y 7 de placebo) identificados con evidencia de sangre lesional (es decir, sangre asociada con una contusión) al inicio del estudio y que tenían exploraciones de MRI tanto al inicio como a las 72 horas, se evaluaron para detectar edema usando el Software MIM versión 5.6. Los lectores desconocedores de los grupos determinaron las medidas x, y, z de la contusión aparente total usando imágenes T2, a menos que faltaran, en cuyo caso, se usaron imágenes DTI. Solo se midieron las contusiones que podían medirse de forma fiable (que medían al menos aproximadamente 1 cc). Los lectores también determinaron las medidas de volumen de las hemorragias de manera similar usando imágenes SWI. Las medidas lineales se capturaron en centímetros (cm) y todos los volúmenes en centímetros cúbicos (cc). Los volúmenes se calcularon utilizando el estándar ABC/2. El volumen de edema aparente se calculó como la diferencia entre el volumen aparente global de la contusión y el volumen de la hemorragia. Para el análisis, si había lesiones múltiples, se combinaron los volúmenes de todas las lesiones que alcanzaron el umbral.
El grupo de fármaco al inicio del estudio tenía un volumen medio de edema mayor (8.72 mL frente a 2.12 mL para el placebo, una diferencia de 4 veces) y peores características clínicas, según lo medido por los dominios motor y ocular medios de la escala de coma de Glasgow (GCS; 6.14 frente a 7.67 en el placebo) y la tasa de intubación (5 de 7 frente a 3 de 7 en el placebo). A pesar de esto, el grupo del fármaco mostró una evolución menor del edema desde el inicio del estudio hasta las 72 horas (crecimiento de 2.14 veces frente a crecimiento de 10.28 veces en el placebo) y ninguna diferencia en la puntuación media de la escala extendida de coma de Glasgow a los 180 días (GOSE; 6 frente a 6.17 para placebo). Se puede concluir a partir de estos datos que, a pesar de un perfil clínico más grave y 4 veces más edema al inicio del estudio que el placebo, el fármaco redujo sustancialmente la expansión o crecimiento del edema y proporcionó los mismos resultados clínicos que el grupo placebo. No se detectaron efectos relacionados con el fármaco en sujetos no lesionados o en áreas del cerebro sin lesión, lo que indica que, sorprendentemente, el efecto del fármaco no es específico de edema, sino específico del edema asociado con una lesión.
Se podía esperar, por lo tanto, que en un estudio que consiste exclusivamente en sujetos identificados al inicio del estudio con una lesión definida radiológicamente (p. ej., CT o MRI) que se puede medir de manera fiable (aproximadamente 0.5 cc o más) y equilibrado en términos de características clínicas al inicio del estudio, tales como la GCS o sus componentes individuales (motor, ocular, verbal), que el grupo de fármaco diera lugar a mejores resultados clínicos en escalas tales como la GOSE con un tamaño mínimo del efecto de al menos 4% o una razón de posibilidades de al menos 1.2, a favor del fármaco frente al placebo.
Ejemplo 3 - Control de glucosa en sangre
Los sujetos tratados con inhibidor de SUR1-TRPM4 intravenoso de acuerdo con los protocolos descritos en el presente documento se pueden vigilar y controlar la glucosa. El seguimiento y el tratamiento se pueden llevar a cabo, en un ejemplo, de la siguiente manera:
Cada hora (±30 min) las primeras 24 horas;
Cada 2 h (±30 min) durante las horas 25 a 48; y
A partir de entonces, cada 4 horas (± 60 min).
Cuando la glucosa en sangre cae a menos de aproximadamente 70 mg/dL, la frecuencia de control aumenta a cada 15 min (±10 min) hasta que la glucosa en sangre es de 80 o más para 3 lecturas consecutivas sin suplemento de glucosa exógena.
Si el fármaco se interrumpe y se reanuda, la glucosa en sangre se mide cada hora durante aproximadamente 3 h (± 30 min). Si no se requiere glucosa, el control se reanuda con la frecuencia anterior (p. ej., aproximadamente a las 1, 2 o 4 h).
La glucosa en sangre se puede controlar adicionalmente en sujetos tratados con un inhibidor de SUR1-TRPM4 intravenoso de la siguiente manera:
• Si la glucosa en sangre al inicio del estudio es menor que 100 mg/dL, se puede administrar un líquido de mantenimiento inicial de dextrosa aproximadamente al 5% en peso en solución salina normal (D5NS) a una velocidad de 70 a 100 cc/h.
• Si la glucosa en sangre cae por debajo de aproximadamente 100 mg/dL, se inicia la D5NS a una velocidad de 70 a 100 cc/h. Se puede usar el ajuste de la tasa de líquido IV hacia arriba o hacia abajo para mantener la glucosa en sangre por encima de aproximadamente 80 mg/dL.
• Si la glucosa en sangre es menor que aproximadamente 80 mg/dL, se puede iniciar D5NS o, si ya se está administrando D5NS, entonces se puede cambiar al sujeto a dextrosa aproximadamente al 10% en solución salina normal (D10NS).
• Si hay una tendencia descendente rápida o continua de la glucosa en sangre, se inicia la D5NS, o si ya se está administrando D5NS, entonces se puede cambiar al sujeto a D10NS.
• En el caso de que la glucosa en sangre sea mayor que aproximadamente 140 mg/dL, no se administra D5NS o D10NS.
• Cualquier glucosa en sangre confirmada menor que aproximadamente 70 mg/dL se puede tratar con una ampolla de aproximadamente 50 mL de dextrosa al 50% en agua (D50W). Si no está disponible la D50W, se puede usar otra concentración de líquido de dextrosa en un volumen suficiente para lograr una cantidad equivalente de dextrosa.
Cualquiera de los protocolos anteriores o variantes similares de los mismos se pueden describir en diversa documentación asociada con un producto farmacéutico. Esta documentación puede incluir, sin limitación, protocolos, planes de análisis estadístico, folletos para investigadores, guías clínicas, guías de medicamentos, programas de mediación y evaluación de riesgos, información de prescripción y otra documentación que pueda estar asociada con un producto farmacéutico. Se contempla específicamente que dicha documentación pueda empaquetarse físicamente con un producto farmacéutico inhibidor del canal SUR1-TRPM4 como un kit, según sea beneficioso o según lo establezcan las autoridades reguladoras.
Si bien la descripción se ha descrito con referencia a ciertos ejemplos, los expertos en la técnica apreciarán que se pueden realizar diversas modificaciones, cambios, omisiones y sustituciones. Se pretende, por lo tanto, que la descripción esté limitada únicamente por el alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (19)

REIVINDICACIONES
1. Un inhibidor del canal SURI -TRPM4 para usar en un método para reducir el deterioro neurológico tardío o la muerte en un sujeto después de una lesión o afección relacionada con edema del SNC, en donde el método comprende administrar el inhibidor del canal SUR1-TRPM4 al sujeto después de que sujeto experimente la lesión o afección relacionada con el edema del SNC, en donde la administración incluye una o más infusiones continuas del inhibidor del canal SUR1-TRPM4 con una duración acumulativa de al menos 96 horas después de comenzar la una o más infusiones continuas, en donde el inhibidor del canal SUR1-TRPM4 reduce el deterioro neurológico tardío, y en donde la primera administración del inhibidor del canal SUR1-TRPM4 es dentro de la primera hora, las primeras 2 horas, las primeras 3 horas, las primeras 4 horas, las primeras 6 horas, las primeras 8 horas o las primeras 10 horas de que se produzca la lesión o afección.
2. Un inhibidor del canal SUR1-TRPM4 para usar según la reivindicación 1, en donde:
(i) el edema del SNC es edema cerebral, preferiblemente en donde la etapa de administración evita la muerte del sujeto por la afección o lesión;
(ii) el método reduce el deterioro neurológico tardío o la muerte determinado en una población basado en la incidencia del deterioro neurológico tardío o muerte en pacientes tratados con una o más infusiones continuas en comparación con una población similar que no se ha tratado con una o más infusiones más continuas; (iii) el edema del SNC es edema de la médula espinal y el deterioro neurológico tardío es una lesión de la médula espinal;
(iv) la administración del inhibidor del canal SUR1-TRPM45 se combina con una craniectomía descompresiva; o
(v) la administración del inhibidor del canal SUR1-TRPM4 reduce el desplazamiento de la línea media cerebral y el edema cerebral en el sujeto lo suficiente para evitar la necesidad de que el sujeto se someta a una craniectomía descompresiva.
3. Un inhibidor del canal SUR1-TRPM4 para usar según la reivindicación 1, en donde el método para reducir el deterioro neurológico tardío o la muerte es eficaz cuando el inhibidor del canal SUR1-TRPM4 se administra inicialmente:
(i) dentro de 1 hora después de que el sujeto experimente la lesión o afección relacionada con el edema del SNC;
(ii) dentro de las 4 horas y media después de que el sujeto experimente la lesión o afección relacionada con el edema del SNC;
(iii) de 4 horas a 10 horas después de que el sujeto experimente la lesión o afección relacionada con el edema del SNC; o
(iv) antes de aproximadamente 8 horas después de que el sujeto experimente la lesión o afección relacionada con el edema del SNC.
4. Un inhibidor del canal SUR1-TRPM4 para usar según la reivindicación 1, en donde la afección neurológica tardía es el resultado de:
(i) un accidente cerebrovascular hemorrágico;
(ii) un accidente cerebrovascular isquémico, preferiblemente en donde el accidente cerebrovascular isquémico se produce en una arteria cerebral media, una arteria carótida intracraneal, una arteria carótida extracraneal o una combinación de las mismas;
(iii) lesión cerebral traumática; o
(iv) paro cardíaco, insuficiencia hepática, hemorragia intraventricular o neurocirugía.
5. Un inhibidor del canal SUR1-TRPM4 para usar según la reivindicación 1, en donde:
(i) la una o más infusiones continuas se inician después de la administración de una dosis en bolo, y/o (ii) la una o más infusiones continuas comprenden dos o más dosis de infusión continua, y una primera dosis de infusión continua es mayor que una segunda dosis de infusión continua.
6. Un inhibidor del canal SUR1-TRPM4 para usar en un método de reducción del desplazamiento de la línea media cerebral en un sujeto después de una lesión o afección relacionada con edema cerebral, en donde el método comprende:
administrar un inhibidor del canal SUR1-TRPM4 al sujeto después de que el sujeto experimente la lesión o afección relacionada con el edema cerebral, y realizar una craniectomía descompresiva en el sujeto, en donde la administración del inhibidor del canal SUR1-TRPM4 incluye una o más infusiones continuas con una duración acumulativa de al menos 96 horas,
y en donde la primera administración del inhibidor del canal SUR1-TRPM4 es dentro de la primera hora, las primeras 2 horas, las primeras 3 horas, las primeras cuatro 4 horas, las primeras 6 horas, las primeras 8 horas o las primeras 10 horas de que se produzca la lesión o afección.
7. Un inhibidor del canal SUR1-TRPM4 para usar según la reivindicación 6, en donde:
(i) la lesión o afección relacionada con el edema cerebral es un accidente cerebrovascular;
(ii) el método reduce el desplazamiento de la línea media cerebral determinado en una población basado en el grado de desplazamiento de la línea media cerebral en pacientes tratados con una o más infusiones continuas en comparación con una población similar que no se ha tratado con la una o más infusiones continuas; (iii) la etapa de administración se produce antes o durante la craniectomía descompresiva; o
(iv) la etapa de administración se produce después de la craniectomía descompresiva.
8. Un inhibidor del canal SUR1-TRPM4 para usar según la reivindicación 6, en donde la administración del inhibidor del canal SUR1-TRPM4 incluye la administración de una dosis en bolo seguida de una o más infusiones continuas.
9. Un inhibidor del canal SUR1-TRPM4 para usar según la reivindicación 6, en donde el inhibidor del canal SUR1-TRPM4 trata la inflamación de la lesión.
10. Un inhibidor del canal SUR1-TRPM4 para usar en un método de tratamiento de un sujeto que ha sufrido una lesión o afección relacionada con edema del SNC, en donde el método comprende:
(a) administrar una o más infusiones continuas de un inhibidor del canal SUR1-TRPM4 al sujeto después de que el sujeto experimente la lesión o afección relacionada con el edema del SNC, en donde la administración de una o más infusiones continuas del inhibidor del canal SUR1-TRPM4 se produce durante al menos 96 horas, (b) establecer un grado inicial de discapacidad del sujeto después de la lesión o afección relacionada con el edema del SNC utilizando un primer sistema o prueba de puntuación, y
(c) determinar un segundo grado de discapacidad después de un período de tiempo con respecto al grado inicial de discapacidad utilizando un segundo sistema o prueba de puntuación, en donde como resultado de la administración del inhibidor del canal SUR1-TRPM4, se produce una diferencia mejorada en el grado de discapacidad,
y en donde la primera administración del inhibidor del canal SUR1-TRPM4 es dentro de la primera hora, las primeras 2 horas, las primeras 3 horas, las primeras cuatro 4 horas, las primeras 6 horas, las primeras 8 horas o las primeras 10 horas de que se produzca la lesión o afección.
11. Un inhibidor del canal SUR1-TRPM4 para usar según la reivindicación 10, en donde:
(i) el primer sistema o prueba de puntuación y el segundo sistema o prueba de puntuación son el mismo; (ii) el primer sistema o prueba de puntuación y el segundo sistema o prueba de puntuación son diferentes; (iii) la etapa (a) es anterior a la etapa (b), o
(iv) la etapa (b) es anterior a la etapa (a), o
(v) en donde la lesión o afección relacionada con el edema del SNC es un accidente cerebrovascular, opcionalmente en donde uno de o tanto el primer sistema o prueba de puntuación como el segundo sistema o prueba de puntuación se seleccionan del grupo que consiste en una escala de accidentes cerebrovasculares de los Institutos Nacionales de Salud (NIHSS), una puntuación de CT temprana del programa de accidentes cerebrovasculares de Alberta (ASPECTS); una imagen por resonancia magnética (MRI) y una exploración por CT; o en donde el primer sistema o prueba de puntuación se basa en un sistema de puntuación de accidentes cerebrovasculares de los Institutos Nacionales de Salud, y el segundo sistema o prueba de puntuación se basa en una escala de Rankin modificada o un índice de Barthel.
12. Un inhibidor del canal SUR1-TRPM4 para usar en un método para prevenir o reducir el edema del SNC en un sujeto con riesgo alto de inflamación grave del cerebro o de la médula espinal después de una lesión o afección relacionada con el edema del SNC, en donde el método comprende determinar si el sujeto tiene un riesgo alto de inflamación grave del cerebro o de la médula espinal, y administrar un inhibidor del canal SUR1 -TRPM4 al sujeto una vez que se determina que el sujeto tiene un riesgo alto de inflamación grave del cerebro o de la médula espinal, en donde la administración del inhibidor del canal SUR1-TRPM4 incluye una o más infusiones continuas con duración acumulativa de al menos 96 horas, en donde el sujeto ha sufrido un accidente cerebrovascular y el edema del SNC es edema cerebral,
y en donde la primera administración del inhibidor del canal SUR1-TRPM4 es dentro de la primera hora, las primeras 2 horas, las primeras 3 horas, las primeras cuatro 4 horas, las primeras 6 horas, las primeras 8 horas o las primeras 10 horas de que se produzca la lesión o afección,
opcionalmente en donde se considera que el sujeto tiene un riesgo alto de inflamación cerebral grave cuando el sujeto presenta al menos un factor o puntuación seleccionado del grupo que consiste en: una puntuación de la escala de accidentes cerebrovasculares de los Institutos Nacionales de Salud (NIHSS) de al menos 10, una puntuación de CT temprana del programa de accidentes cerebrovasculares de Alberta (ASPECTS) de 7 o menos; una puntuación de CT temprana del programa de accidentes cerebrovasculares de Alberta (ASPECTS) de 4 o menos; una imagen ponderada por difusión (DWI) de imágenes por resonancia magnética (MRI) de más de 70 cc; una puntuación de perfusión por CT mayor que 50 cc; mala circulación colateral determinada por angiografía por CT; y una CT que muestra una hipodensidad que cubre al menos 33% del territorio de la arteria cerebral media, preferiblemente en donde el sujeto se considera que tiene un riesgo alto de inflamación cerebral grave cuando:
(i) el sujeto presenta una imagen ponderada por difusión (DWI) de imágenes por resonancia magnética (MRI) mayor que 82 cc;
(ii) el sujeto presenta una imagen ponderada por difusión (DWI) de imágenes por resonancia magnética (MRI) mayor que 145 cc;
(iii) el sujeto presenta una puntuación de perfusión por CT mayor que 70 cc; o
(iv) el sujeto presenta una exploración por CT que muestra una hipodensidad que cubre al menos 50% del territorio de la arteria cerebral media.
13. Glibburida para usar en un método de tratamiento, en donde el método comprende administrar una o más infusiones continuas de gliburida al sujeto y medir los niveles de enzimas hepáticas mientras se continúa con la administración de la gliburida, en donde administrar la una o más infusiones continuas de gliburida incluye una o más infusiones continuas con una duración acumulativa de al menos 96 horas,
en donde el tratamiento es para:
(a) una lesión o afección relacionada con edema de la médula espinal; o
(b) una lesión o afección relacionada con edema cerebral, preferiblemente en donde la lesión o afección relacionada con edema cerebral es un accidente cerebrovascular, y en donde:
(i) el método comprende además la etapa preliminar de medir los niveles de enzimas hepáticas antes de administrar la gliburida;
(ii) la etapa de medir los niveles de enzimas hepáticas incluye medir los niveles de enzimas hepáticas como períodos de tiempo especificados después de comenzar la etapa de administración, preferiblemente en donde los períodos de tiempo especificados son de aproximadamente 24 horas, aproximadamente 48 horas, aproximadamente 72 horas, aproximadamente 96 horas, aproximadamente 168 horas, el día en que el sujeto es dado de alta, o una combinación de los mismos;
(iii) la enzima hepática que se mide es la aspartato transaminasa (AST) y/o alanina transaminasa (ALT);
(iv) la etapa de administración se altera o se detiene en función de los resultados de la etapa de medición;
(v) la etapa de administración de gliburida se interrumpe si el nivel de ALT del sujeto aumenta a más de aproximadamente 8 veces un límite superior de los niveles normales de ALT determinado por un médico que lo administra;
(vi) la etapa de administración de gliburida se interrumpe si el sujeto desarrolla ictericia colestásica o hepatitis; o
(vii) el método comprende además controlar la glucosa en sangre y el Qtc, y en donde la administración es intravenosa, comprendiendo además preferiblemente la administración de dextrosa al sujeto,
en donde la primera administración de gliburida es dentro de la primera hora, las primeras 2 horas, las primeras 3 horas, las primeras cuatro 4 horas, las primeras 6 horas, las primeras 8 horas o las primeras 10 horas de que se produzca la lesión o afección.
14. Gliburida para usar en un método de tratamiento, en donde el método comprende vigilar la actividad cardíaca cuando se administra gliburida a un sujeto, en donde dicha vigilancia comprende administrar una o más infusiones continuas de una sulfonilurea al sujeto, y realizar un electrocardiograma al sujeto para vigilar el corazón del sujeto, en donde la administración de una o más infusiones continuas de gliburida incluye una o más infusiones continuas con duración acumulativa de al menos 96 horas,
en donde el tratamiento es para:
(i) una lesión o afección relacionada con edema de la médula espinal; o
(ii) una lesión o afección relacionada con edema cerebral, preferiblemente en donde la lesión o afección relacionada con edema cerebral es un accidente cerebrovascular,
y en donde la primera administración de gliburida es dentro de la primera hora, las primeras 2 horas, las primeras 3 horas, las primeras cuatro 4 horas, las primeras 6 horas, las primeras 8 horas o las primeras 10 horas de que se produzca la lesión o afección.
15. Gliburida para usar según la reivindicación 14, en donde:
(i) la etapa de realizar el electrocardiograma comprende una etapa preliminar de realizar el electrocardiograma al sujeto antes de administrar la sulfonilurea;
(ii) la etapa de realizar el electrocardiograma comprende realizar electrocardiogramas al sujeto en periodos de tiempo especificados después de comenzar la etapa de administración, preferiblemente en donde los periodos de tiempo específicos son de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 6 horas, aproximadamente 24 horas, aproximadamente 48 horas, aproximadamente 60 horas a aproximadamente 72 horas, aproximadamente 168 horas, un día en que el sujeto es dado de alta, o una combinación de los mismos; o
(iii) la administración de la sulfonilurea se detiene cuando un QTc del electrocardiograma es mayor que aproximadamente 550 ms.
16. Un inhibidor del canal SUR1-TRPM4 para usar en un método de tratamiento de un sujeto que sufre un infarto hemisférico masivo, en donde dicho método comprende administrar el inhibidor del canal SUR1-TRPM4 intravenoso a dicho sujeto, en donde la administración del inhibidor del canal SUR1-TRPM4 incluye una o más infusiones continuas de duración acumulativa de al menos 96 horas, y en donde dicha administración se inicia a las 9 horas o menos desde el momento del accidente cerebrovascular inicial o cuando se observó por última vez que el sujeto estaba normal.
17. Un inhibidor del canal SUR1-TRPM4 para usar en un método de tratamiento de un sujeto que sufre una lesión cerebral traumática, en donde dicho sujeto, antes del tratamiento, muestra evidencia radiológica de sangre intracerebral inducida por dicha lesión cerebral traumática, y en donde dicho método comprende administrar un inhibidor del canal SUR1-TRPM4 intravenoso a dicho sujeto, en donde la administración del inhibidor del canal SUR1-TRPM4 incluye una o más infusiones continuas de duración acumulativa de al menos 96 horas, y en donde la primera administración del inhibidor del canal SUR1-TRPM4 está dentro de la primera hora, las primeras 2 horas, las primeras 3 horas, las primeras 4 horas, las primeras 6 horas, las primeras 8 horas o las primeras 10 horas de que se produzca la lesión o afección.
18. El inhibidor del canal SUR1-TRPM4 para usar según la reivindicación 1-12, 16 o 17, en donde el inhibidor del canal SUR1-TRPM4 comprende un miembro seleccionado del grupo que consiste en gliburida, 4-transhidroxi-glibenclamida, 3-cis-hidroxiglibenclamida, tobutamida, clorpropamida, tolazamida, repaglinida, nateglinida, meglitinida, midaglizol, tolazamida, gliquidona, L Y397364, L Y389382, gliclazida, glimepirida, metabolitos que interaccionan con SUR1 y combinaciones de los mismos, preferiblemente en donde el inhibidor del canal SUR1-TRPM4 es gliburida.
19. El inhibidor del canal SUR1-TRPM4 para usar según la reivindicación 18, en donde el inhibidor de SUR1-TRPM4 es gliburida.
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