KR20220046644A

KR20220046644A - 경막 내 레비티라세탐 투여

Info

Publication number: KR20220046644A
Application number: KR1020227008264A
Authority: KR
Inventors: 아우구스토 미티디에리; 엘리자베타 도나티; 클라라 비앙치; 바바라 피칼리
Original assignee: 신테티카 에스에이
Priority date: 2019-08-14
Filing date: 2020-08-12
Publication date: 2022-04-14
Also published as: US20230270717A1; US20210046047A1; CL2022000307A1; JP2022545649A; TW202114655A; BR112022002802A2; CA3149373A1; AU2020328261A1; IL290567A; US11590105B2; ZA202201669B; WO2021028838A1; MX2022001530A; CO2022001178A2; EP4013383A1; CN114630654A; AR122303A1

Abstract

레비티라세탐을 사용한 AED 저항성 발작의 경막 내 치료를 위한 치료 방법, 약학적으로 허용되는 용액 및 이식형 장치가 제공된다.

Description

경막 내 레비티라세탐 투여

본 발명은 환자의 발작, 특히 경구 및 전신적으로 투여된 항간질제("AED")에 내성이 있는 발작을 감소 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 이식형 저장소 공급 펌프를 사용하여 레비티라세탐을 경막 내로 투여함으로써 쇠약성 발작 군집의 치료에 특히 적합하다.

1970년대 쯤부터, 연구자들은 중추신경계, 즉 뇌실 내 공간("ICV"), 경막 내(intra-thecal) 공간, 보다 일반적으로는 척수축에 약물을 직접 투여함으로써 얻을 수 있는 잠재적 이점을 조사해 왔다. 각각 Infumorph^®, Prialt^® 및 Lioresal^® 상품명의 모르핀, 지코니타이드 및 바클로펜을 사용하여 만성 통증 및 만성 근경련을 치료하기 위한 여러 치료법이 개발되었다. 이들 각 약물은 Medtronic(Minneapolis, Minnesota) 제 SynchroMed^®-II 이식형 펌프 또는 유사한 장치를 통해 뇌척수액("CSF")으로 주입된다.

SynchroMed^®-II 이식형 펌프 및 유사 펌프는 복부의 요추 천자를 통해 외과적으로 이식된다. 장치는 만성적으로 이식되며 통증이나 경직의 만성적 특성으로 인해 수년 동안 제자리에서 유지될 것으로 예상된다. 프로그램 가능한 전달 시스템은 수 개월에 한 번씩만 채워지고 프로그램 가능한 펌프는 복잡한 투여 옵션을 가능하게 하므로 환자에게 추가적인 이점을 제공한다.

보다 최근에 연구자들은 항정신병 약물 및 항간질제("AED")를 중추 신경계에 직접 투여할 가능성에 대해 조사하였다. 1991년 곤잘레스-다더 등(Gonzalez-Darder et al.)은 실험 래트 모델에서 전기 충격 유발 경련에 대한 경막 내 투여된 발프로산나트륨, 페노바르비탈 나트륨 및 미다졸람의 효과에 대한 연구를 보고하였다. [Gonz

lez-Darder JM, G

mez-C

rdenas E, Guerrero M, Segura-Pastor D, Gil-Sal

JL. Intrathecal antiepileptic drugs in experimental epilepsy. Stereotact Funct Neurosurg 1991;57(3):147-55]를 참조한다. 보다 최근에, 스티븐스 등(Stevens et al.)은 간질 및 기타 신경 장애의 치료를 위한 다양한 AED 및 항정신병 약물의 경막 내 및 ICV 투여를 제안하였다. [Stevens KE, Abrams DJ, Anchordoquy T, Bunch R. Central administration of stable formulations of therapeutic agents for CNS conditions. WO 2009/014762 (2009)]를 참조한다.

알려지거나 알려지지 않은 수많은 문제로 인해 약물을 중추, 특히 경막 내로 투여하려는 노력이 좌절되었다. 예를 들어, 피셔 등(Fisher et al.)은 경막 내로 투여된 약물은 "뇌실액을 투과하지 못할 수 있다"고 보고하였다(Fisher RS, Chen DK. New routes for delivery of anti-epileptic medications. Acta Neurol Taiwan 2006;15(4):225-31.). 벤네비츠 등(Bennewitz et al.)은 약물이 경막 내로 투여되는 경우 심실을 둘러싸고 있는 뇌실막 세포에 국한되어 결과적으로 초점 발작 부위에도 도달하지 못할 수 있다고 보고하였다(Bennewitz MF and Saltzman WM. Nanotechnology for Delivery of Drugs to the Brain for Epilepsy. Neurotherapeutics, Vol. 6, 323-336, April 2009). 이러한 제한 때문에, CNS 전달에 대한 가장 최근의 노력은 뇌실 내 전달을 통해 의도된 작용 부위에 근접하여 AED를 투여하는 데 초점을 맞추었다. Stevens et al., 상동, WO 2009/014762 (2009) 참조.

UCB Pharma(Smyrna, Georgia)에서 상표명 Keppra^®로 판매하고 있는 레비티라세탐을 포함하여 다양한 분자 경로를 표적으로 하는 수많은 AED가 발작 치료를 위해 수년 동안 개발되었다. Keppra^®의 주사형 투여 형태는 미국에서 (i) 1개월령 이상의 간질 환자에서 부분 개시 발작, (ii) 12세 이상의 청소년 근간대성 간질 환자에서 근간대성 발작, 및 (iii) 6세 이상의 특발성 전신성 간질 환자에서 원발성 전신성 간대성 발작의 치료에서 경구 투여가 일시적으로 불가능할 때 대체제로서의 보조 요법으로 승인되었다.

치료 저항성 발작은 간질 환자의 약 1/3에게 영향을 미쳐 특히 문제가 된다. 2010년에 국제 뇌전증 연맹(International League Against Epilepsy)은 두 가지 계층적 수준을 포괄하는 약물 내성 간질에 대한 합의된 정의를 발표하였다. 수준 1은 표준 기준에 따라 중재에 대한 반응을 완전 발작 소실, 치료 실패 또는 미정으로 범주화 한 일반적 계획을 제공한다. 수준 1은 "최소 2가지의 내성이 있고 적절하게 선택되고 사용된" AED 요법이 "발작의 지속적인 완전 소실을 달성하지 못하는 것"으로 약물 내성 간질의 핵심 정의를 형성하는 수준 2 결정에 대한 기초를 제공한다. 제로 사건에 대한 신뢰 구간을 계산하기 위한 "3 법칙"에 따르면, "지속된 완전 발작 소실"은 환자가 중재 전에 가장 긴 발작 간 간격의 최소 3배 또는 최소 12개월 - 어느 것이 더 길든 상관없이 - 동안 발작이 없어야 함을 요구한다.

발작 군집은 가장 쇠약하게 하는 간질 사건일 수 있으며 특히 정기적으로 발생하는 경우 치료하기가 가장 어려울 수 있다. 간질 재단에 따르면, 발작 군집 또는 일련의 발작에 대한 명확한 임상 정의는 없지만 가장 단순한 수준에서 발작 군집은 밀접하게 그룹화된 일련의 발작이다. 임상적으로 정의된 발작 군집 패턴을 조사하는 연구에서는 <48시간당 2 내지 4회의 발작; 24시간당 3회 발작; 또는 4시간 동안 2회의 전신 강직-간대 발작 또는 3회의 복합 부분 발작을 포함하여 다양한 경험적 정의를 사용하여 왔다. "하루나 이틀 안에 여러 차례 경련이 일어나는 것"과 같은 비특정 정의도 기술되어 있다. 급성 반복 발작에 대한 대규모 무작위 대조 시험에서, 이 상태는 "일반적인 발작 패턴과 구별되는 패턴으로 성인의 경우 24시간, 어린이의 경우 12시간 동안 발생하는 다중 발작"으로 정의되었다.

따라서, 본 발명의 목적은 전신적으로 투여된 레비티라세탐 및 기타 항간질제에 의한 치료에 저항성을 보이는 발작, 군발성 발작 및 기타 빈번한 쇠약성 발작을 경험하는 환자를 모두 치료하는 것이다.

본 발명의 추가 목적은 중추적으로 투여되는 항간질제, 특히 경막 내 투여되는 레비티라세탐을 사용하여 이러한 치료 저항성 발작을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 중추적으로 투여된 AED, 특히 경막 내 투여되는 레비티라세탐을 사용하여 치료 저항성 발작 군집, 특히 규칙적으로 발생하는 쇠약성 발작 및 발작 군집을 치료 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 간질 환자에 대한 중추 투여에 적합하고, 특히 이식형 저장소 공급 펌프를 통한 경막 내 투여에 적합한 레비티라세탐의 약학적으로 허용가능한 액체 용액을 제공하는 것이다.

발명의 요약

본 발명자들은 본 발명의 방법에 의해 경막 내로 투여된 레비티라세탐이 빈번한 쇠약성 발작을 겪는 환자에서도 발작을 치료할 수 있다는 것을 예기치 않게 발견하였다. 본 발명의 방법은 다발성 쇠약성 발작을 자주 겪는 환자에서도 전신적으로 투여된 레비티라세탐에 내성인 발작을 예방하는데 특히 유용하다. 따라서, 제1 주요 실시양태에서, 본 발명은 레비티라세탐 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적으로 허용되는 용액의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 인간 환자에게 경막 내 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간 환자에서 발작을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 발작은 전신적으로 투여된 레비티라세탐에 의한 치료에 저항성이 있다.

본 발명의 방법은 또한 전신 투여되는 다른 AED에 저항성인 발작을 예방하는데 유용하다. 따라서, 제2 주요 실시양태에서, 본 발명은 레비티라세탐 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적으로 허용되는 용액의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 인간 환자에게 경막 내 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 발작을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 발작은 전신적으로 투여되는 두 가지 이상의 항간질제에 의한 치료에 저항성이 있다.

방법은 또한 경구 또는 전신 레비티라세탐 및 기타 항간질제에 의한 치료에 저항성이 있는 발작을 치료하기 위해 다른 중추 투여 방법을 사용하여 실시할 수 있다. 따라서, 제3 주요 실시양태에서, 본 발명은 레비티라세탐 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적으로 허용되는 용액의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 인간 환자에게 중추적으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간 환자에서 발작을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 발작은 전신적으로 투여된 레비티라세탐에 의한 치료에 저항성이 있다.

제4 주요 실시양태에서 본 발명은 레비티라세탐 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적으로 허용되는 용액의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 인간 환자에게 중추적으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간 환자에서 발작을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 발작은 2가지 이상의 전신적으로 투여된 항간질제에 의한 치료에 저항성이 있다.

또 다른 실시양태는 발작이 전신적으로 투여된 AED에 의한 치료 저항성의 여부와 상관없이 경막 내 투여를 사용한 빈번한 쇠약성 발작의 치료에 관한 것이다. 따라서, 제5 주요 실시양태에서, 본 발명은 레비티라세탐 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적으로 허용되는 용액의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 인간 환자에게 경막 내 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간 환자에서 빈번한 쇠약성 발작을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태는 본 발명의 방법을 실시하는데 유용한 레비티라세탐의 약학적으로 허용되는 용액에 관한 것으로, 이는 실질적으로 등장성이고, 특히 용액을 비등장성(즉, 270-330 mOsm/kg 범위를 벗어남)으로 만드는 양의 염화나트륨 및 기타 할로겐화물 염과 같이 등장성에 영향을 미치는 화합물에 의해 영향을 받지 않는다. 따라서, 제6 주요 실시양태에서, 본 발명은 5 내지 7의 pH에서 완충된, 물 중 2.5 내지 60 mg/ml의 레비티라세탐을 포함하는 실질적으로 등장성인 약학적으로 허용되는 용액을 제공한다.

본 발명의 추가의 이점이 다음의 설명에서 부분적으로 설명되며, 일부는 설명으로부터 명백하거나 본 발명의 실시로 습득할 수 있을 것이다. 본 발명의 이점들은 청구범위에서 특히 언급한 요소 및 조합에 의해 실현되고 달성될 것이다. 전술한 일반적인 설명 및 하기 상세한 설명은 단지 예시적이고 설명을 위한 것일 뿐 청구된 본 발명을 제한하는 것이 아님을 이해해야 한다.

본 명세서에 포함되고 그 일부를 구성하는 첨부 도면은 본 발명의 여러 실시양태를 예시하고 설명과 함께 본 발명의 원리를 설명하는 역할을 한다.
도 1은 실시예 3에 기재된 MTT 시험에서 레비티라세탐의 상이한 농도에서 뮤린 세포의 세포 생존력을 도시하는 막대 그래프이다. 결과는 평균±표준 편차로 보고된다.

상세한 설명

용어 정의 및 사용

본 명세서 및 뒤따르는 청구범위에서 사용된 단수형 "a", "an" 및 "the"는 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수 지시 대상을 포함한다.

본 명세서 및 뒤따르는 청구범위에서 사용된, "포함한다"라는 단어와 "포함하는" 및 "포함하다"와 같은 단어의 변형은 "포함하지만 이에 제한되지 않는"을 의미하며, 예를 들어, 기타 첨가제, 성분, 정수 또는 단계를 베재하도록 의도되지 않는다. 요소가 복수의 성분, 단계 또는 조건을 포함하는 것으로 설명될 때, 이는 요소가 또한 이러한 복수의 임의의 조합을 포함하거나, 또는 복수의 성분, 단계 또는 조건 또는 조합으로 "이루어지거나" 또는 "실질적으로 이루어지는" 것으로 기술될 수 있다.

"치료 유효량"은 대사 과정을 지원하거나 영향을 미치기 위해, 또는 질환을 치료 또는 예방하기 위해 인간에게 투여되는 경우 질환의 치료 또는 예방을 일으키거나 대사 과정을 지원하거나 영향을 미치기에 충분한 양을 의미한다.

범위의 상한과 별도로 하한을 지정하거나 특정 수치를 지정하여 범위를 부여하는 경우에는, 하한 변수, 상한 변수 및 수학적으로 가능한 특정 숫자 값 중 어느 하나를 선택적으로 조합하여 범위를 정의할 수 있음이 이해될 것이다. 마찬가지로, 범위가 한 끝점에서 다른 끝점에 걸쳐 있는 것으로 정의되는 경우, 범위는 두 끝점 사이의 범위를 포함하고 두 끝점을 제외하는 것으로 이해해야 할 것이다.

"약물 요법"이 언급될 때, 요법은 임의의 허용되는 투여 형태를 사용하여 임의의 적합한 투여 경로를 통해 달성될 수 있고, 약물은 유리 염기, 염 또는 에스테르 또는 기타 전구약물 모이어티로 투여될 수 있음이 이해될 것이다.

본원에서 사용된 "약"이라는 용어는 제조 변동으로 인한 제품 강도의 차이 및 시간에 따른 제품 분해와 같이 제약 산업에서 허용되고 제약 산업에서 제품에 고유한 변동성을 보상할 것이다. 이 용어는 제조 관리 및 품질 관리의 실행에서 평가되는 제품이 주장된 제품의 인용된 강도와 인간에서 치료적으로 동등하거나 생물학적으로 동등한 것으로 간주되도록 허용하는 모든 변형을 허용한다. 본원에서 숫자가 인용될 때마다, 이는 숫자 앞에 "약"이라는 용어가 올 수 있음이 이해될 것이다.

본 발명의 맥락에서 본원에 인용된 질환 상태 중 임의의 것과 관련되는 한, "치료"라는 용어는 증상 또는 상태의 발생을 감소시키거나, 그러한 상태와 관련된 적어도 하나의 증상을 경감 또는 완화시키거나 그러한 상태의 진행을 늦추거나 역전시키거나, 그러한 상태의 기초가 되는 대사 과정을 관리하거나 영향을 미치는 것을 의미한다. 본 발명의 의미 내에서, 상기 용어는 또한 질환의 정지, 발병(즉, 질환의 임상적 징후 이전 기간) 지연 및/또는 질환의 발병 또는 악화 위험의 감소를 의미한다.

본 발명의 조성물과 관련하여 사용되는 "허용되는"이라는 문구는 생리학적으로 허용되고 대상체(예를 들어, 인간과 같은 포유동물)에게 투여될 때 존형적으로 불리한 반응을 나타내지 않는 조성물의 분자 실체 및 기타 성분에 대해 지칭된다.

항간질제 또는 "AED"는 간질 환자에서 발작 빈도를 줄이는 것으로 나타난 임의의 약물을 지칭한다. 본 발명의 범위 내의 예시적인 AED에는 카바마제핀, 티아가빈, 레비티라세탐, 라모트리진, 프레가발린, 펜플루라민, 가바펜틴, 페니토인, 토피라메이트, 옥스카바제핀, 발프로에이트, 발프로산, 조니사미드, 페람파넬, 에스리카바제핀 아세테이트, 라코사미드, 비가바트린, 루피나미드, 포스페니토인, 에토숙시미드, 페노바르비탈, 디아제팜, 로라제팜, 클로나제팜, 클로바잠, 에조가빈, 펠바메이트, 프리미돈, 아세타졸라미드, 브리바라세탐, 클로라제페이트, 에토토인, 메페니토인, 메트숙시미드, 트리메타디온, 부메타니드 및 아데노신이 포함된다. 본 발명의 방법에서, 발작은 전술한 AED의 임의의 조합 중 하나, 둘, 셋, 네 개, 또는 그 이상에 대해 내성이 있을 수 있다.

안정안 제형은 ICH(International Conference on Harmonization Guideline)의 ICH Q1A(R2)(2003년 2월)에 설명된 화학적 안정성 요건을 충족하는 제형으로 정의될 수 있다.

"전신" 투여는 순환계에 약물, 영양제 또는 기타 물질을 투여하여 전신이 영향을 받도록 하는 경로이다. 투여는 장내 투여(예를 들어, 경구 투여 시 위장관을 통한 약물의 흡수) 또는 비경구 투여(일반적으로 주사, 주입 또는 이식)를 통해 이루어질 수 있다. 전신 투여는 중추신경계만 영향을 받는 경막 내 또는 중추 투여와 구별되어야 한다.

경막 내 투여는 신체 외부에서 카테터, 바늘 또는 기타 적합한 주사 장치를 통해 중추 신경계의 지주막하 공간을 차지하는 뇌척수액으로 약물을 직접 주사하는 것을 의미한다. 따라서 경막 내 투여는 전신 투여 및 경막외 투여와 구별될 수 있다. 경막 내 투여는 중추신경계의 임의의 위치에서 뇌척수액으로 약물을 전달하는 데 사용될 수 있으며, 투여가 척추에서 발생하는 경우 척추 경막 내 주사로 지칭되고, 투여가 뇌에서 발생하는 경우 두개 내 경막 내 전달로 지칭될 것이다.

발작 유형 및 정의는 알에스 피셔 등(RS Fisher et al.)에 의해 발표된 국제 뇌전증 연맹(ILAE)의 간질성 발작 분류(2017)에서 확인할 수 있다(Operational classification of seizure types by the International League Against Epilepsy ("ILAE"): Position Paper of the ILAE Commission for Classification and Terminology. Epilepsia, 58(4):522-530, 2017 ("ILAE 2017 Position Paper").

본원에서 발작이 언급될 때마다 이는 ILAE 2017 Position Paper에 설명된 임의의 발작 유형을 포함하는 것으로 이해해야 할 것이다. 또한 발작이 다른 유형으로 명시적으로 정의되지 않는 한 발작은 바람직하게는 초점 발작인 것으로 이해해야 할 것이다. 또한 치료에 가장 적합한 발작이 임상적으로 의미가 있거나 무력화된다는 것이 이해될 것이다.

레비티라세탐은 다음 화학 구조로 표시되는 (-)-(S)-α-에틸-2-옥소-1-피롤리딘 아세트아미드 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 나타낸다:

주요 실시양태

제1 주요 실시양태에서, 본 발명은 레비티라세탐 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적으로 허용되는 용액의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 인간 환자에게 경막 내 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간 환자에서 발작을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 발작은 전신적으로 투여된 레비티라세탐에 의한 치료에 저항성이 있다.

제2 주요 실시양태에서, 본 발명은 레비티라세탐 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적으로 허용되는 용액의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 인간 환자에게 경막 내 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간 환자에서 발작을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 발작은 2가지 이상의 전신적으로 투여된 항간질제에 의한 치료에 저항성이 있다.

제3 주요 실시양태에서, 본 발명은 레비티라세탐 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적으로 허용되는 용액의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 인간 환자에게 환자에게 중추적으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간 환자에서 발작을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 발작은 전신적으로 투여된 레비티라세탐에 의한 치료에 저항성이 있다.

제4 주요 실시양태에서, 본 발명은 레비티라세탐 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적으로 허용되는 용액의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 인간 환자에게 중추적으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간 환자에서 발작을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 발작은 2가지 이상의 전신적으로 투여된 항간질제에 의한 치료에 저항성이 있다.

제5 주요 실시양태에서, 본 발명은 레비티라세탐 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적으로 허용되는 용액의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 인간 환자에게 경막 내 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간 환자에서 빈번한 쇠약성 발작을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태는 본 발명의 방법을 실행하는데 유용한 레비티라세탐의 약학적으로 허용가능한 용액에 관한 것이다. 따라서, 제6 주요 실시양태에서, 본 발명은 5 내지 7의 pH에서 완충된, 물 중 2.5 내지 60 mg/ml의 레비티라세탐을 포함하는 실질적으로 등장성인 약학적으로 허용되는 용액을 제공한다.

예시적인 치료 방법

본원의 방법은 레비티라세탐의 경막 내 투여에 특히 매우 적합하지만, 또한 보다 일반적으로 다른 중추 투여 기술에서도 사용될 수 있다. "중추" 투여는 중추 신경계를 표적으로 하는 물리적 투여를 의미한다. 따라서, 본원에 기재된 방법은 일반적으로 본원에 기재된 약학적 조성물을 비롯해 레비티라세탐을 이를 필요로 하는 인간 환자에게 중추 전달하는 것을 포함한다. 용액은 지주막하 공간으로의 척추 또는 요추 전달; 두개 내 전달(뇌 실질로의 투여)을 통해; 뇌실 내(ICV) 전달(뇌실에 투여) 등을 통해 경막 내로 투여될 수 있다.

레비티라세탐은 급성 또는 만성으로 투여될 수 있으며 주사, 주입, 펌프, 이식형 펌프 등을 통해 투여될 수 있다. 바람직한 투여 방법은 척추 또는 뇌에 만성 경막 내 투여하는 것이다. 한 특정 실시양태에서, 용액은 상기 환자의 척주의 흉추 또는 경추 영역에 삽입된 카테터 팁을 통해 주입된다. 다른 실시양태에서, 용액은 상기 환자의 척주의 흉추 또는 경추 영역, 바람직하게는 경추 영역에 삽입된 카테터 팁을 통해 경막 내로 주입된다. 따라서, 용액은 경막 내 투여되는 경우 바람직하게는 C1과 C7 척추 사이, C1과 C5 척추 사이, C1과 C3 척추 사이, 또는 C1 척추(즉, C1 척추 바로 위 또는 아래)에 주입된다.

대안적으로, 경막 내 투여는 두개 내 경막 내 투여를 통해 뇌에서 일어난다. 카테터는 임의의 측두엽에 위치할 수 있으며, 선호하는 해부학적 표적은 해마이다.

일반적으로 1일 총 용량은 환자 반응에 기초해 조정할 수 있으며, 모니터링하고 조정이 보다 적극적인 경우 2-3개월 또는 심지어는 7-10일 이내에 치료 유효 용량에 도달한다. 경막 내(척수 또는 두개 내) 또는 중추 투여에 의해 제공되는 경우 레비티라세탐의 총 1일 용량은 전형적으로 00.1 내지 150 mg/일, 0.5 내지 60 mg/일, 또는 2 내지 40 mg/일의 범위일 것이다. 대안적으로, 경막 내(척수 또는 두개 내) 또는 중추 투여에 의해 제공되는 경우 레비티라세탐의 총 1일 용량은 220 내지 1000 mg/일, 50 내지 500 mg/일, 또는 75 내지 350 mg/일의 범위일 수 있다. 또 다른 대안에서, 경막 내(척수 또는 두개 내) 또는 중추 투여 용량은 50 내지 250 mg/일, 250 내지 500 mg/일, 500 내지 750 mg/일, 750 내지 1000 mg/일, 50 내지 175 mg/일, 175 내지 300 mg/일, 300 내지 425 mg/일, 425 내지 550 mg/일, 500 내지 625 mg/일, 625 내지 750 mg/일, 750 내지 875 mg/일, 또는 875 내지 1000 mg/일의 범위일 수 있다.

투여 속도는 또한 부피 측정으로 결정될 수 있고, 대안적 및/또는 추가 실시양태에서 레비티라세탐은 0.05 내지 20 ml/일, 0.1 내지 10 ml/일, 또는 0.2 내지 2 ml/일의 속도로 투여된다. 또 다시, 이러한 부피 범위는 경막 내(척수 또는 두개 내) 또는 중추 투여에 적용된다.

본 발명의 방법은 본 발명의 임의의 용액을 사용하여 실시할 수 있으며, 바람직하게는 용액의 농도 및 그의 투여 속도가 펌프의 저장소의 부피 및 저장소를 채우는 의도된 빈도수와 상호 관련되도록 이식형 펌프와 함께 사용하기에 적합하다.

또 다른 실시양태에서, 용액은 저장소가 재충전되어야 하기 전에 이식형 전달 장치를 통해 유체 저장소로부터 적어도 1주, 1개월, 또는 심지어 2개월에 걸쳐 연속적으로 또는 간헐적으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 용액은 저장소가 다시 충전되기 전에 0.5 내지 60 mg/일, 0.1 내지 150 mg/일, 0.5 내지 60 mg/일, 2 내지 40 mg/일, 20 내지 1000 mg/일, 50 내지 500 mg/일, 또는 75 내지 350 mg/일의 전달 속도로 재충전 없이 이식형 전달 장치를 통해 적어도 1주, 1개월 또는 2개월에 걸쳐 연속적으로 또는 간헐적으로 투여된다. 또 다른 대안에서, 연속적 또는 간헐적 용량은 재충전 없이 이식형 전달 장치를 통해 적어도 1주, 1개월 또는 2개월에 걸쳐 50 내지 250 mg/일, 250 내지 500 mg/일, 500 내지 750 mg/일, 750 내지 1000 mg/일, 50 내지 175 mg/일, 175 내지 300 mg/일, 300 내지 425 mg/일, 425 내지 550 mg/일, 500 내지 625 mg/일, 625 내지 750 mg/일, 750 내지 875 mg/일, 또는 875 내지 1000 mg/일의 범위일 수 있다. 또 다시, 이러한 투여 범위는 경막 내(척수 또는 두개 내) 또는 중추 투여에 적용된다.

다른 실시양태에서, 방법은 배경 AED 요법에 추가하여 단독 요법으로서 실시될 수 있다. 따라서, 일 실시양태에서, 방법은 단일요법으로서 실시된다. 다른 실시양태에서, 방법은 1, 2 또는 그 이상의 항간질제를 포함하는 기존 약물 요법에 대한 추가 요법으로서 실시된다.

간질

본 발명의 방법은 간질로 고통받는 모든 개체를 치료하는 데 사용될 수 있다. 본원에서 사용하기 위해, 달리 명백하게 나타내지 않는 한, "개체"는 임의의 포유동물을 의도하지만, 바람직하게는 인간이다. 개체는 간질과 같이 AED로의 치료가 유익한 적응증으로 진단되거나, 이로 의심되거나, 발병할 위험이 있을 수 있다.

또한, 본 발명의 방법은 간질과 같이 AED로의 치료가 유익한 상태 또는 질환이 있거나 그러한 상태 또는 질환의 "위험에 처한" 개체를 포함하여 "치료가 필요한" 모든 개체를 치료하는 데 사용될 수 있다. 간질의 진단 방법 및 간질이 발병할 위험이 있는 개체의 식별을 위한 절차는 당업자에게 잘 알려져 있다. 그러한 절차에는 임상 검사, 신체 검사, 개인 면담 및 가족력 평가가 포함될 수 있다.

일부 실시양태에서, 개체(예컨대 인간)는 난치성(즉, 치료 저항성) 간질이 있다. AED 치료 저항성은 바람직하게는 ILAE 합의 정의에 따라 "지속되는 완전 발작 소실을 달성하기 위해 허용되고 적절하게 선택되고 사용된 AED 일정(단일 요법이든 조합이든)에 대한 적절한 시험의 실패"가 있는 간질로 정의된다(P Kwan et al., Definition of drug resistant epilepsy: consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia 2010;51(6):1069-77). 이 ILAE 정의를 충족하기 위해 발작 빈도 요건은 필요하지 않다. 이를 통해 발작이 드물게 발생하는(예: 1년에 한 번 발생) 환자는 여전히 약물 내성으로 간주될 수 있으며, 발작은 운전과 같은 생활 방식 요인에 미치는 영향과 관련이 있다.

일부 실시양태에서, 개체는 간질 치료를 위한 화합물의 경구 또는 전신 투여를 통한 치료에 대해 난치성인 개체의 집단으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 개체는 본 발명의 방법으로 치료하기 전에 간질 치료를 위해 1, 2, 3, 4 또는 그 이상 전신적으로 투여된 AED(별도의 단일 요법으로서 또는 조합 요법으로서 투여됨)에 반응하지 않았다. 일부 실시양태에서, 개체는 본 발명의 방법으로 치료하기 전에 1, 2, 3, 4 또는 그 이상의 AED에 의해 적절하게 조절되지 않은 발작을 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 AED의 경구 또는 전신 투여를 통한 치료에 대해 불응성(즉, 저항성)인 개체의 집단으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 개체는 외과적 치료(예: 미주 신경 자극)에 실패했거나 치료를 위한 외과적 옵션이 없는 것으로 결정되었다. 다양한 실시양태에서, 개체는 본 발명의 방법으로 치료하기 전 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 그 이상의 개월 동안 월당 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6회 이상의 복합 부분 또는 전신 강직 간대 발작을 겪었다. 한 특정 실시양태에서, 개체는 잠재적으로 1, 2, 3 또는 4 또는 그 이상의 추가 AED 외에, 본 발명의 방법 이전에 경구 또는 전신 레비티라세탐 요법에 반응하지 않았다. 또 다른 실시양태에서, 개체는 1, 2, 3, 4 또는 그 이상의 전신적으로 투여된 AED에 반응하지 않았다.

치료에 대한 저항성은 또한 환자의 배경 AED에 의해 달성된 발작(바람직하게는 국소(즉, 부분) 발작)의 감소를 기반으로 정의될 수 있다. 일 실시양태에서, 치료에 대한 저항성은 지속적인 완전 발작 소실을 달성하지 못하는 것으로 정의된다. 또 다른 실시양태에서, 치료에 대한 저항성은 치료 전 빈도와 비교하여 발작 빈도를 20% 또는 50% 또는 80% 초과로 감소시킬 수 없는 것으로 정의된다. 다른 실시양태에서, 치료에 대한 저항성은 발작 빈도를 월 2회 또는 5회 미만으로 감소시키지 못하는 것으로 정의된다.

또 다른 실시양태는 레비티라세탐 요법을 시작하기 전에 환자의 발작 빈도에 기초할 수 있으며, 다시 바람직하게는 국소(즉, 부분) 발작 척도에 기초할 수 있다. 따라서, 일 실시양태에서 환자는 본 발명의 레비티라세탐 치료를 시작하기 전 3개월 동안 월 평균 4회, 6회 또는 8회 이상의 초점 발작을 겪었다. 대안적 또는 추가적 실시양태에서, 환자는 상기 방법의 개시 전 3개월 동안 30일을 넘지 않는 기간에 2, 4, 또는 6회 미만의 초점 발작을 겪었다. 또 다른 대안적 또는 추가적 실시양태에서, 환자는 상기 방법의 개시 전 3개월 동안 하루에 10회 초과의 초점 발작 또는 임의의 1개월 기간 동안 300회 초과의 초점 발작을 겪지 않았다.

특히 바람직한 실시양태는 다음 조건 중 하나로 정의된다:

· 환자는 이 문서의 배경에 제공된 정의 중 하나에 따라 군발 발작을 겪는다.

· 환자는 이 문서의 배경에 제공된 정의 중 하나에 따라 군발 발작을 겪고 있으며 레비티라세탐의 경구 또는 전신 투여를 통한 치료에 저항성이 있다.

· 환자는 단순 또는 복합 초점 발작을 겪는다.

· 환자는 단순 또는 복합 초점 발작을 겪고 있고 레비티라세탐의 경구 또는 전신 투여를 통한 치료에 저항성이 있다.

· 환자는 전신 발작을 겪는다.

· 환자는 전신 발작을 겪고 레비티라세탐의 경구 또는 전신 투여를 통한 치료에 저항성이 있다.

· 환자는 일차 전신 강직 간대 발작을 겪는다.

· 환자는 일차 전신 강직 간대 발작을 겪고 있으며 레비티라세탐의 경구 또는 전신 투여를 통한 치료에 저항성이 있다.

이들 방법은 AED, 특히 레비티라세탐으로의 치료가 유익한 임의의 상태를 치료하는 데 사용할 수 있다. "치료" 또는 "치료하는"이란 임상 결과를 포함하여 유익하거나 원하는 결과를 얻기 위한 접근을 의미한다. 본 발명의 목적상 유익하거나 원하는 결과는 상태(예컨대 간질을 포함하나 이에만 한정되지 않음)와 관련된 증상(예: 발작) 수의 경감 또는 감소, 상태와 관련된 증상의 정도(발작의 중증도 또는 기간) 감소, 상태의 진행 지연 또는 상태와 관련된 증상의 악화 예방을 포함하나 이에만 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물을 사용한 치료는 부작용을 전혀 동반하지 않거나 현재 이용가능한 요법과 관련된 것보다 부작용을 덜 동반한다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 방법은 치료 전 동일한 개체에서의 발작 빈도와 비교하거나 치료를 받지 않은 다른 개체에서의 발작 빈도와 비교하여 적어도 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 또는 100%의 총 발작 빈도 백분율 감소를 산출한다. 발작 빈도는 바람직하게는 주어진 달에 경험한 발작 횟수를 기준으로 한다.

예시적인 이식형 펌프

특정 바람직한 실시양태에서, 투여는 이식형 펌프를 통해 이루어진다. 비제한적인 예로서, 미국 특허 공개 2004/0133184(이는 본원에 그 전체가 참조로 포함됨)에 개시된 것과 같은 장치가 다른 유사한 장치에 추가하여 사용될 수 있다. Medtronic, Inc.(Minneapolis, Minnesota)에서 판매하는 SynchroMed-II^® 펌프와 같은 이식형 또는 부착형 펌프 제어 전달 장치를 사용하여 지속적인 투여를 달성할 수 있다. 본 발명을 실시하기에 적합한 다른 이식형 펌프는 Prometra^® 프로그램 가능 펌프 라인하에 Flowonix Medical, Inc.(Mt. Olive, New Jersey) 및 Tricumed Medizintechnik GmbH(Kiel Germany)에 의해 제조되는 것이다.

특정 실시양태는 만성 경막 내 투여되는 이식 카테터 펌프 시스템을 적어도 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월 동안 사용하는 것을 포함한다. 이 펌프는 마취과 의사, 신경외과 의사 및 일반 외과의가 45분 절차로 수행하여 이식된다. 펌프는 복부에 위치하며 카테터는 척수 천자를 통해 CSF에 삽입된다. 카테터는 척수 조직 외부에 있으며 카테터 팁에서 약물이 투여된다.

펌프 약물 저장소는 환자의 투약 요구에 따라 전형적으로 1개월 내지 1년 간격으로 재충전하도록 설계된다. 임상 실습에서, 의사(또는 간호 및 의사 보조자)가 펌프를 프로그래밍하고 다시 채울 것이다. 펌프 배치 후 전형적인 추적은 1주일이며 1개월 후에 이차 방문이 있다. 일반적으로 환자는 첫 2 내지 3개월 동안 프로그래밍 가능한 용량 조정을 위해 주당 최대 한 번 방문하고 이후에는 증상이나 약물 부작용으로 인해 약물 용량의 프로그래밍 조정이 필요하지 않는 한 3개월 마다 방문한다.

이식형 펌프로부터의 주입은 전형적으로 연속적이거나 간헐적이며, 컴퓨터화 펌프를 사용하여 바람직하게는 증상의 중증도에 따라 시간당 약 1.5 내지 약 90 mg의 레비티라세탐의 전달 속도를 제공한다. CSF 농도는 주기적으로 모니터링될 수 있고 그에 따라 전달 속도는 뇌척수액에서 약 10 내지 약 500 mcg/ml 레비티라세탐, 뇌척수액에서 약 50 내지 약 400 mcg/ml 레비티라세탐 또는 뇌척수액에서 약 100 내지 약 350mcg/ml 레비티라세탐의 정상 상태 농도를 제공하도록 조정될 수 있다. 이러한 농도는 척추 및 두개 내 전달을 포함한 경막 내 전달에 적용된다.

약학적 조성물:

본 발명의 한 측면은 이식형 경막 내 펌프를 사용하여 중추 투여, 특히 장기간 또는 만성 중추 투여에 적합한 레비티라세탐의 약학적 조성물에 관한 것이다. 따라서, 한 주요 실시양태에서, 본 발명은 물 중 레비티라세탐, 및 선택적 pH 완충제로 이루어진 바람직하게는 pH 5 내지 7의 실질적으로 등장성인 약학적으로 허용되는 용액을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 물 중 2.5 내지 60 mg/ml의 레비티라세탐, 및 선택적 pH 완충제를 포함하거나 이로 이루어진 바람직하게는 pH 5 내지 7의 약학적으로 허용되는 용액을 제공한다. 전술한 실시양태 중 어느 하나에서, 의도하지 않은 부산물, 분해물 및 기타 오염물 이외 다른 성분이 제제에 존재하지 않는 것이 바람직하고, 용액은 등장성 또는 실질적으로 등장성이어야 한다.

특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 임의의 제형에서, 레비티라세탐은 37℃에서 적어도 약 2개월 동안 용액에서 가용성이고 안정하게 유지된다. "안정적"으로 유지된다는 것은 37℃에서 저장소 또는 기타 저장 유닛, 예컨대 밀봉 바이알에 저장된 경우 ICH(International Conference on Harmonization Guideline)의 Q1A(R2)(2003년 2월)에 규정된 조건하에서 시험되었을 때 레비티라세탐이 1%, 5%, 0.1% 또는 0.05% 이하로 분해됨을 의미한다.

또한, 제형이 실질적인 생리학적 등장성을 유지하는 것이 필요하다. 실질적으로 등장성인 용액은 등장성(즉, 270-330 mOsm/kg)이거나, 또는 등장성 용액의 삼투질 농도 범위를 약간 벗어난 경우 허용할 수 없는 어떤 독성 효과도 일으키지 않을 것으로 예상되는 용액을 지칭한다. 따라서, 용액이 본원에서 실질적으로 등장성인 것으로 언급되는 경우, 이는 270-330 mOsm/kg 범위의 용액, 허용할 수 없는 독성으로 이어지는 것으로 예상되지 않는 270-330 mOsm/kg 범위를 약간 벗어난 용액 또는 단순하게는 삼투질 농도 범위의 약 10% 또는 15%(즉, 243-363 mOsm/kg 또는 229-380 mOsm/kg) 내의 용액을 지칭하는 것으로 이해하여야 할 것이다. 또 다른 실시양태에서, "실질적으로 등장성인 용액"은 pH 조정제 및 완충제 이외에 용액에 존재하는 등장성에 영향을 미치는 염화나트륨 또는 기타 할로겐화물 염과 같은 다른 용질이 없는 레비티라세탐 농도 2.5 내지 60 mg/ml의 레비티라세탐의 수용액을 지칭할 것이다.

레비티라세탐 자체가 본 발명의 제형에서 등장성(또는 등장성보다 약간 높은) 제형을 생성하기 때문에, 용액의 장성에 영향을 미치는 염화나트륨 및 기타 할로겐화물 염은 바람직하게는 제형에서 생략되고 필요치 않다. 다음 표는 물에서 다양한 농도의 레비티라세탐의 삼투압 몰농도를 제공한다.

제형의 pH는 3 내지 7, 5 내지 7, 5 내지 6, 6 내지 7, 6.2 내지 7, 또는 6.5 내지 7, 바람직하게는 5.2 내지 5.8의 범위일 수 있다.

본 발명의 용액은 바람직하게는 2.5 내지 60 mg/ml의 레비티라세탐 농도를 갖지만, 레비티라세탐 농도는 또한 10 내지 60 mg/ml, 20 내지 60 mg/ml, 30 내지 60 mg/ml, 또는 40 내지 60 mg/ml의 범위일 수 있으며, 치료 유효량 및 투여 동안 원하는 부피 전달 속도를 전달하는 데 필요한 용량에 따라 달라진다.

pH 완충제가 사용되는 경우, 완충제는 바람직하게는 원하는 pH(즉, 5-7, 5-6, 5.2-5.8, 6-7, 6.2-7, 또는 6.5-7)를 달성하는 데 필요한 양으로 아세트산 및 아세트산나트륨을 포함한다. 특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 용액은 염화나트륨 또는 다른 할로겐화물 염의 부재하에 실질적으로 등장성이며 pH 5 내지 6에서 완충된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 용액은 바람직하게는 염화나트륨 또는 다른 할로겐화물 염의 부재하에 아세트산 및 아세트산나트륨을 포함하는 완충제로 pH 5.2 내지 5.8에서 완충된다.

추가 정의된 실시양태에서:

· 용액은 2.5 내지 60 mg/ml, 10 내지 60 mg/ml, 또는 40 내지 60 mg/ml의 물 중 레비티라세탐 및 선택적 pH 완충제를 포함하거나;

· 용액은 2.5 내지 60 mg/ml, 10 내지 60 mg/ml, 또는 40 내지 60 mg/ml의 물 중 레비티라세탐 및 선택적 pH 완충제를 포함하는 실질적으로 등장성인 용액이거나;

· 용액은 5 내지 7의 pH에서 완충된 2.5 내지 60 mg/ml, 10 내지 60 mg/ml, 또는 40 내지 60 mg/ml의 물 중 레비티라세탐을 포함하는 실질적으로 등장성인 용액이거나;

· 용액은 5 내지 7의 pH에서 완충된 2.5 내지 60 mg/ml, 10 내지 60 mg/ml, 또는 40 내지 60 mg/ml의 물 중 레비티라세탐을 포함하는 실질적으로 등장성인 용액이고, 여기서 완충제는 아세트산 및 아세트산나트륨을 포함하거나; 또는

· 용액은 염화나트륨 또는 다른 할로겐화물 염의 부재하에 5 내지 7의 pH에서 완충된 2.5 내지 60 mg/ml, 10 내지 60 mg/ml, 또는 40 내지 60 mg/ml의 물 중 레비티라세탐을 포함하는 실질적으로 등장성인 용액이다.

실시예

다음 실시예에서는 수치 (예: 양, 온도 등)와 관련하여 정확성을 보장하기 위한 노력을 기울였지만 약간의 오차와 편차가 고려되어야 한다. 하기 실시예는 당업자에게 본원에 청구된 방법의 제조 및 평가 방법에 대한 완전한 개시 및 설명을 제공하기 위해 주어지며, 순전히 본 발명을 예시하기 위한 것이지 발명자들이 이들의 발명으로 간주하는 범위를 제한하려는데 있지 않다.

실시예 1. 예시 및 비교 제형

표 1은 추가 희석 또는 변형 없이 바로 사용할 수 있는 본 발명의 레비티라세탐의 예시적인 제형을 제공한다. 표 1은 또한 시판되는 Keppra^® 5 ml 바이알 제형 및 해당 의약품의 FDA 승인 처방 정보에 따른 희석 후 Keppra^® 주사 제형을 기술한다.

발명 제형 1	Keppra^® (5 ml 바이알)	Keppra^® (희석)*
등장성	고장성 (~950 mOsm/kg)	등장성 (270-330 mOsm/kg)
50 mg/ml 레비티라세탐	100 mg/ml 레비티라세탐	5-15 mg/ml 레비티라세탐
0.0 mg/ml NaCl	9 mg/ml NaCl	~0.009 mg/ml NaCl (100 ml 0.9% 식염수에서의 희석 가정)
0.68 mg/ml 아세트산 나트륨 삼수화물	1.64 mg/ml 아세트산 나트륨 삼수화물	~0.0164 mg/ml 아세트산 나트륨 삼수화물 (100 ml로 희석한 것으로 가정)
PH 5.5로 하기에 적량의 빙초산	PH 5.5로 하기에 적량의 빙초산
물 적량	물 적량	물 적량

^* Keppra 주사에 대한 FDA 승인 처방 정보에 따르면 1 내지 3개의 바이알(1000 mg/바이알)이 100 ml 식염수(0.9%) 또는 덱스트로즈(5%) 또는 락테이트 링거에 희석될 수 있다.

본 발명의 대안 제형이 표 2에 설명되어 있다.

발명 제형 2	발명 제형 3
0.5% (5 mg/ml) 레비티라세탐	0.05% (0.5 mg/ml) 레비티라세탐
등장성 (289 mOsm/kg)	등장성 (293 mOsm/kg)
0.68 mg/ml 아세트산 나트륨 삼수화물	0.68 mg/ml 아세트산 나트륨 삼수화물
8 mg/ml NaCl	8.8 mg/ml NaCl
PH 5.5로 하기에 적량의 빙초산	PH 5.5로 하기에 적량의 빙초산

실시예 2: 간질 랫트 모델에서 경막 내 투여된 레비티라세탐의 평가

Wistar 래트 기원 계통인 WAG/Rij 수컷 래트(168 내지 175일령)가 전신성 결신 간질의 유효한 유전 동물 모델로 광범위하게 사용되고 있다(Coenen, A.M 2003). 이 계통에 속하는 래트는 생후 약 2 내지 3개월령에 양측 주기적 방전(SWD, 7-10Hz)이 발생하기 시작하고, 피질 뇌파도(EEG)에서 피크와 함께 비모 수축 및 인간에게서 발생하는 결신에서와 같이 날숨, 머리 기울임 및 종종 눈 경련의 가속화가 수반되는 행동 에피소드가 동반된다.

WAG/Rij 래트에서 생후 약 60-80일에 처음으로 SWD가 탐지되었다. 첫 SWD는 드물고(시간당 1 또는 2회) 수명이 짧고(1-3초), 파동이 아직 발달하지 않았으며, 방전 중 피크 간 진동수는 낮고(4-5Hz) 피크는 잘 정의되어 있지 않다. 나이가 들어감에 따라 SWD의 수, 지속 시간 및 빈도는 증가하지만 진폭은 변하지 않는다. SWD가 있는 동물의 수도 나이에 따라 증가한다: 생후 3개월에 WAG/Rij의 50%가 SWD가 완전히 발달하고 6개월이 되면 약 8Hz의 진동수 및 약 5초의 평균 지속 시간으로 100%의 동물이 성숙한 SWD(약 16-20시간)를 나타낸다. 생후 6개월 후에도 시간당 SWD 수와 평균 지속 시간은 연령에 따라 여전히 증가한다.

도착하면, WAG/Rij 래트를 음식과 물에 자유로이 접근시키면서 20-24℃의 일정한 온도에서 12시간의 조명 주기에 순응시켰다. 순응 기간이 끝나면 래트에게 다음 수술 절차에 따라 2 ml 미니 펌프를 이식하였다.

1. 수술대를 70% 에탄올로 닦아내고 외과용 멸균천으로 덮고 스테레오택스(Stereotax)를 놓았다.

2. 가스 마취(0.4 L/분으로 이소플루란 4% 및 O₂)를 시작하고 마취실에서 플럭스를 지시하였다. 마취실에 래트를 놓았다.

3. 마취된 래트를 어깨 위쪽부터 눈까지 면도한 후 스테레오택스에 올려 놓았다. 마취 유지를 보장하기 위해 입과 코를 이소플루란을 공급하는 콘에 삽입하였다.

4. 래트의 머리를 귀의 막대로 고정하였다.

5. 먼저 95% 에탄올을 적신 천 조각으로 면도한 부위의 중심에서 바깥쪽으로 원을 그리며 머리 위쪽과 목 부분을 닦아내고 이어서 요오드에 적신 면 조각으로 닦아내 수술 부위를 소독하였다.

6. 삼투압 미니 펌프(Alzet)를 다음과 같이 이식하였다:

a. 목에서부터 안와상 영역까지 피부를 잘랐다.

b. 무딘 가위를 사용하여 만곡부를 위로 향하게 하고 목 뒤 기부 피부 아래로 밀어 삼투 펌프용 피하 주머니를 만들었다.

c. 멸균 면봉으로 두개골을 닦아낸 다음 과산화수소에 담근 면 조각으로 닦아냈다.

d. 펌프를 목 기저부에 피하로 삽입하고 뒤쪽에서 왼쪽으로 밀었다.

e. 캐뉼러 드라이버를 전달 위치로 이동하고 고정하였다.

f. 카테터 팁을 브레그마(bregma)에 대고 카테터를 내리기 전에 두개골에 천공하였다. 플라스틱 캐뉼러 기부가 두개골 상단에 눌릴 때까지 얇은 금속 카테터를 두개골을 통해 안내하였다. 유리 이오노머 시멘트로 바늘 캐뉼러를 고정하였다.

g. 피부를 봉합하고 머리와 목에 소량의 항생제 연고를 발랐다.

경막 내 경로("Seeliva")로 투여된 레비티라세탐의 효능과 안전성을 평가하기 위해, 50 마리의 WAG/Rij 래트를 6개 실험 그룹에 배포하였다. 대조군 동물(n=25)은 삼투압 펌프를 이식하지 않았고 치료받지 않았다. 25 마리의 동물에 삼투압 펌프를 이식하고 5가지 다른 약물 농도(0.05 mg/ml, 0.1 mg/ml, 1 mg/ml, 2.5 mg/ml 및 5 mg/ml)를 받도록 5개의 처리 그룹으로 나누었다. 멸균 식염수에 Seeliva(50 mg/ml 레비티라세탐)를 희석하여 각 농도를 제조하였다. 그런 다음 펌프를 다양한 농도로 최대 용량 2 ml까지 채우고 표 3에 보고된 1일 용량을 보장하기 위해 28일 동안 2.5 μl/시의 전달 속도와 60 μl/일의 용량으로 투여하였다.

그룹	동물수	농도	용량 mg/일*
1	25	0	0
2	5	0.05 mg/ml	0.003
3	5	0.1 mg/ml	0.006
4	5	1 mg/ml	0.06
5	5	2.5 mg/ml	0.15
6	5	5 mg/ml	0.30

전체 실험 기간 동안 동물을 하루 24시간 촬영하였다. 동물은 수술 이식 위치 및 동물 복지 상태에 대해 수의사가 매일 확인하였다. 또한, 동물의 체중을 매일 오후 4시에 측정하였다.

심각도에 기초해 점수(고려된 매개변수에 대해 0-3)를 할당하는 징후 및 행동 평가(표 5)를 위한 Rat Grimace Scale(Sotocinal et al. 2011)을 포함하는 득점표 시스템(Score Sheet System)(표 4 참조)을 사용하여 동물의 임상 상태를 평가하였다.

	동물 ID: ___________	득점 일 날짜/시간	득점 일 날짜/시간	득점 일 날짜/시간
체중	정상 손실 또는 최대 5%
	5-10% 손실
	10% 이상 손실
표현형 (각 매개변수에 따라 점수 0-2)	안와 조임
	납작해진 코/뺨
	귀 변화
	수염 운동
	모피 상태
생리적 상태	정상 호흡
	약간의 피로한 호흡
	상당히 피로한 호흡
생리적 상태	정상 행동
	다소 가라앉은 행동
	행동 및/또는 케이지 메이트 외부에서 중간 정도의 변화
	격렬하게 반응/발성
총 점수

점수	정의
0	동물의 정상 상태
1-2	매개변수의 약간의 변경, 더 자세한 모니터링 필요
3-5	진통으로 간주되는 매개변수의 평균 변경
6-10	자주 관찰되는 심각한 고통

관찰 기간 동안, 대조군의 래트와 0.05 mg/ml, 0.1 mg/ml, 1 mg/ml 및 2.5 mg/ml 농도의 Seeliva로 처리된 래트는 점수표에서 0(정상 상태)이었다. 대조적으로, Seeliva 5 mg/ml 농도로 처리된 래트는 낮은 반응성과 경계 상태(수면 경향)와 양립할 수 있는 케이지 내부 및 외부 모두에서 비정상적인 행동을 동반한 다소 가라앉은 행동으로 인해 1.0점을 획득하였다.

비디오 녹화 중에, 대조군의 래트가 코털 수축과 빠른 호흡, 머리 기울어짐 및 종종 눈의 수축을 수반하는 에피소드를 나타내는 것을 확인할 수 있었다. 대조군의 동물 100%가 이러한 에피소드를 보였다. 이 결과는 약 6개월령의 모든 동물이 이러한 동반 증상을 나타낸다고 보고한 공급업체 팩트 시트의 정보와 일치한다. 비디오 녹화로부터, 우리는 대조 그룹의 동물이 12 광 시간 동안 매시간 15-18초 동안 지속되는 이러한 행동 에피소드를 제시했음을 확인할 수 있었다. 암기에 지속 시간은 비슷했지만 빈도는 1.45/시간마다 하나의 위기로 감소하였다.

0.05 mg/ml 및 0.1 mg/ml 농도의 Seeliva로 처리된 래트는 대조 그룹과 비교하여 발작 횟수의 유의한 감소를 나타내지 않았다. 1 mg/ml로 처리된 그룹은 하루에 10%에 해당하는 발작 감소를 나타내었지만 12시간 암기에서만 나타났다. 2.5 mg/ml 농도의 약물을 투여받은 래트 그룹에서 위기 상황이 크게 감소한 것으로 나타났다. 구체적으로, 이 실험 그룹에 속하는 모든 동물은 87.4%의 발작 횟수 감소를 나타냈다. 이 경우, 12 명시간과 12 암시간 사이에 균일하게 감소가 발생하였다. 지속된 위기도 지속 시간이 약간 감소하였다. 특히, 발작은 15-18초의 지속 시간에서 9-11초의 지속 시간으로 되었다.

5 mg/ml 농도의 약물을 투여받은 실험 그룹은 치료 시작부터 약간 졸린 상태를 보였으며 시간이 지남에 따라 악화되었다. 이 실험 그룹은 발견된 부작용(졸음)을 고려하여 91.8%의 위기 감소를 보였다. 또한 이 그룹에서는 발작 지속 시간이 9 내지 11초 지속되어 더 짧았다.

캐뉼러를 배치하고 28일 후에 동물을 희생시켰다. 희생 직전에 혈액 검사를 위해 하대 정맥으로부터 혈액 샘플을 채취하였다. 어떤 그룹에서도 혈액학 이상은 기록되지 않았다. 희생 시, 각 동물의 뇌를 수집하고 대뇌 반구에서 잠재적인 약물 관련 징후에 대해 육안으로 평가하였다. 간과 신장을 또한 각 동물에서 수집하고 거시적 및 미시적으로 평가하여 약물 폐기 경로의 가능한 약물 관련 독성을 평가하였다. 약물 주입 28일 후, 어떤 실험 그룹에서도 대뇌 반구에서 독성 징후는 없었다. 또한, 거시적 및 미시적 평가는 시험된 약물의 모든 용량에서 신장과 간에서 유의한 변화를 나타내지 않았다.

실시예 3. 뮤린 신경 세포주에서 레비티라세탐의 독성을 평가하기 위한 연구

운동 뉴런에 대한 레비티라세탐 50 mg/mL("Seeliva")의 시험관 내 세포독성을 평가하기 위해, 마우스 운동 뉴런 세포주인 NSC-34를 시험용으로 선택하였다. NSC-34를 Cellutions Biosystems Inc., Cedarlane(Toronto Canada)로부터 계대 27로 구입하였다.

실험을 수행하기 위해, 계대 30의 세포를 먼저 해동하고 37℃ 및 5% CO₂에서 1% 항생제, 글루타민 및 10% FBS가 보충된 고 글루코스 DMEM(둘베코 변형 이글 배지: Dulbecco's Modified Eagle's Medium)에서 3일 동안 시딩한 다음 수확하고, 96웰 플레이트에 다시 시딩(계대 31)하고(100 μl/웰) 70%-80% 합류에 도달할 때까지 24시간 동안 배양하였다.

실험 당일, 배양 배지를 회수하고 0.5 내지 2.75 mg/ml 범위의 농도로 Seeliva를 포함하는 100 μl의 새로운 배지로 교체하였다(각 농도 및 대조군에 대해 8 중복). 그런 다음 플레이트를 37℃ 및 5% CO₂에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 5 mg/ml(웰에서 최종 농도: 0.5 mg/ml)의 10 μl/웰 MTT(티아졸릴 블루 테트라졸륨 브로마이드) 용액을 각 웰에 첨가하였다. 이어 플레이트를 37℃ 및 5% CO₂에서 4시간 동안 인큐베이터에 다시 넣었다.

그런 다음 포르마잔 결정을 이소프로판올 중 0.1N HCl을 100 μl/웰로 첨가하여 가용화시키고 1시간 더 인큐베이션하였다. 흡광도(595 nm에서)를 마이크로플레이트 분광광도계로 판독하였다. 각 흡광도 값을 블랭크(세포가 시딩되지 않은, 배지, MTT 및 이소프로판올 중 0.1N HCl만을 함유하는 웰을 판독하여 얻은 흡광도)로 보정하고 비처리 대조군에서 기록된 흡광도와 비교하였다.

실험은 3회 반복하였다. 흡광도가 높을수록 세포의 생존력이 높아진다. 도 1에 보고된 세 개별 실험에서 얻은 결과는 Seeliva가 시험된 농도 범위(0.5-2.75 mg/mL)에서 마우스 운동 신경 세포주 NSC-34에 대해 세포독성이 아님을 나타내었다.

실시예 4. 인간에서 치료 효능 평가 연구

간단한 요약

의학적으로 난치성 간질이 있는 환자를 이식형 약물 펌프 시스템을 사용하여 실시예 1에 기재된 레비티라세탐 용액의 경막 내 전달에 의해 치료할 것이다. 레비티라세탐의 용량은 최대 허용 용량(MTD)을 결정하기 위해 64일에 걸쳐 맹검 평가 기간 동안 매주 증량될 것이다. 64일 후, 환자는 52주 동안 공개 평가 기간(비맹검)을 계속할 수 있다.

자세한 설명

경구 AED 치료에 난치성인 간질 환자는 의학적 관리로 적절히 제어될 수 있는 간질 환자에 비해 사망률, 이환율, 경제적 비용 및 삶의 질 저하가 훨씬 더 높다. 난치성 환자를 위한 현재 옵션에는 신경외과적 뇌 절제술, 반응성 신경 자극 및 미주 신경 자극이 포함된다. 이러한 옵션 중 어느 것도 제대로 국소화되지 않거나 다초점 발작이 있는 환자에 대한 수술 적용 가능성이 낮고 현재 사용 가능한 대체 치료 옵션의 제한된 성공으로 인해 만족스럽지 않다.

본 연구에서, 의학적으로 불응성인 초점 간질이 있는 환자가 이식형 약물 펌프 시스템을 사용하여 레비티라세탐의 경막 내 투여로 치료될 것이다. 용액이 T7과 C1 척추 사이에 있는 상기 환자의 척주의 흉추 또는 경추 영역에 삽입된 카테터 팁을 통해 경막 내로 주입된다. 이것은 경막 내 레비티라세탐 전달의 용량 범위를 설정하기 위해 무작위 이중 맹검 용량 증량 구성요소를 포함하는 용량 범위 연구이다.

임상 평가, 부작용(AE), 발작 일지, 병용 약물, 혈액 샘플 및 뇌척수액(CSF)을 수집하고 지정된 시점에 검토될 것이다. 자기 공명 영상(MRI)과 뇌파검사(EEG)도 시행할 수 있다. 대상체는 입원 환자 환경에서 수술, 용량 변경 및 약동학이 수행되어야 한다.

경막 내 레비티라세탐 용량은 내약성이 있는 경우 64일까지 5 mg/일에서 300 mg/일로 단계적으로 증량되거나, 대상체의 최대 허용 용량(MTD)이 설정되면 더 일찍 중단될 것이다. 각 대상체에 대한 MTD는 용량 제한 부작용(AE)을 경험하지 않고 허용되는 최고 용량에 기초하여 결정될 것이다. 대상체의 MTD를 설정한 후, 경막 내 레비티라세탐의 전달은 맹검 평가 기간의 64일까지 MTD에서 계속될 것이다. 대상체 및 평가 의사는 맹검 평가 기간 동안 치료 용량에 대해 맹검 상태로 유지될 것이다. 대상체는 맹검 평가 기간 후 52주 동안 공개 라벨 평가 기간(비맹검)을 계속할 수 있다.

연구 설계

연구 유형: 중재적(임상 시험)

예상 등록 인원: 12명

중재 모델: 단일 그룹 할당

마스킹: 없음(비맹검)

주요 목적: 치료

공식 제목: 초점 발작이 있는 대상에서 레비티라세탐의 경막 내 전달을 평가하기 위한 용량 범위 파일럿 연구.

자격 기준

연구 자격이 있는 대상 연령: 18세 ~ 65세(성인, 고령자)

연구 자격이 있는 성별: 모두

포함 기준:

· 대상체는 응고병증, 심실 해부학상 만곡 또는 비정상적으로 낮은 뇌 무게 또는 현저한 체적 손실 등이 없고 수술 승인을 받았다.

· 대상체는 5세 이후에 간질이 발병하였고 5세까지 정상적인 뇌 발달을 가졌으며 시험 또는 기능 평가에 의해 전체 스케일 IQ > 70을 나타낸다.

· 대상체는 MRI 스캔에 대한 방사선 전문의 판독 또는 MRI 스캔의 치료 임상의(신경외과의) 검토에 의해 위축으로 인해 비정상적으로 작은 것으로 확인되지 않은 뇌 용적을 갖는다.

· 대상체는 ILAE(International League Against Epilepsy) 간질 발작 분류(1981)에 의해 정의된 바와 같이 이차성 전신 발작이 있거나 없이 초점 발작 진단과 함께 최소 1년 동안 간질이 확인되었다.

· 조사자의 의견에 따르면, 대상체는 무력화 발작이 있다. 무력화란 부상을 일으키거나 고용, 심리사회적 교육 및 기동성을 포함한 영역에서 기능적 능력을 현저하게 손상시킬 만큼 심각한 발작을 의미한다.

· 대상체는 진행성 구조적 병변을 배제하기 위해 뇌의 CT 또는 MRI를 받았다.

· 대상체는 지난 3년 이내에 부분 발작과 일치하는 EEG 또는 비디오 EEG 또는 침습적 모니터링을 받았다(정상적인 간질 EEG는 부분 발작과 일치함).

· 대상체는 이전에 단일 또는 조합 사용에서 최소 세 AED에 실패하였다.

· 대상체는 현재 승인된 AED 약물(들)을 복용하고 있으며 스크리닝 전 1개월 동안 안정적인 투약 요법을 받았다.

· 대상체는 연구원에 의해 비침습적 요법이 만족스럽게 성공할 가능성이 없다는 것을 만족시키기 위해 필요한 모든 조사를 완료하였다.

· 고지에 입각한 동의 전 3개월 동안 2차 일반화를 포함하거나 포함하지 않은 월 평균 4회 이상의 임상적으로 유의한 초점 발작. 객관적으로 보이는 징후가 있는 발작만 계산해야 한다. 대상체는 등록 전 3개월 중 2회 미만의 발작으로 기간이 30일을 넘지 않아야 한다.

· 대상체는 조사자의 의견으로 대상체 또는 간병인이 확실하게 계산할 수 있는 뚜렷하고 정형화된 사건인 발작이 있다.

· 1년 이상 의학적으로 불응성인 경우.

제외 기준:

· 대상체는 간질 이외의 어떤 중요한 신경학적 질환이 있다.

· 대상체는 스크리닝 전 12개월 이내에 셀 수 없는 반복적인 발작의 이력이 있다.

· 대상체는 불법 약물 또는 알코올 사용, 종양, 활동성 CNS 감염, 탈수초 질환, 퇴행성 신경 질환, 진행성 중추 신경계 질환 또는 대사 질환으로 인한 가성 발작 또는 이차 발작이 있다.

· 대상체는 부분 운동성, 주로 전신 발작으로 진단되었거나 전년도에 심인성 또는 비간질성 발작으로 진단되었다.

· 대상체는 스크리닝 전 1년 이내에 벤조디아제핀 및 페니토인에 불응성인 간질 상태가 있었다.

· 대상체는 현재 행동 조절을 위해 신경이완제를 복용하고 있다.

· 대상체는 현재 활동성 DBS 또는 신경 또는 정신 질환의 치료에 사용되는 RNS 장치를 이식받았다.

· 대상체는 VNS를 가지고 있고 VNS 자극 매개변수는 안정적이지 않다. 안정은 자극 매개변수가 지난 4개월 동안 변경되었거나 환자/지정인이 동일한 기간 동안 "마그네트 스와이프(magnet swipe)"를 보고할 수 있도록 정의되어야 한다.

· 대상체는 지난 1년 동안 하루에 10회 이상의 발작 또는 한 달 동안 300회 이상의 발작을 일으켰다.

· 연구원의 의견에 따르면, 대상체는 임상적으로 중요하거나 불안정한 의학적 상태(알코올 및/또는 약물 남용 포함) 또는 진행성 중추신경계 질환을 겪고 있다.

본 출원 전반에 걸쳐 다양한 간행물이 참조된다. 본 발명이 속하는 기술의 상태를 보다 완전하게 설명하기 위해 이들 간행물의 전체 내용이 참고로 본 출원에 포함된다. 본 발명의 범위 또는 사상을 벗어남이 없이 본 발명에서 다양한 수정 및 변형이 이루어질 수 있음이 당업자에게는 명백할 것이다. 본 발명의 다른 실시양태는 본원에 개시된 발명의 명세서 및 실시를 고려함으로써 당업자에게 명백할 것이다. 명세서 및 실시예는 단지 예시적인 것으로 간주되어야 하며, 본 발명의 진정한 범위 및 정신은 다음 청구범위에 의해 제시된다.

Claims

레비티라세탐 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적으로 허용되는 용액의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 인간 환자에게 경막 내 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간 환자에서 발작을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 발작은 전신적으로 투여된 레비티라세탐 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 의한 치료에 저항성인 방법.
레비티라세탐 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적으로 허용되는 용액의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 인간 환자에게 경막 내 투여하는 단계를 포함하는, 상기 인간 환자에서 발작을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 발작은 전신적으로 투여된 2 이상의 항간질제에 저항성인 방법.
레비티라세탐 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적으로 허용되는 용액의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 인간 환자에게 중추적으로 투여하는 단계를 포함하는, 상기 인간 환자에서 발작을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 발작은 전신적으로 투여된 레비티라세탐에 의한 치료에 저항성인 방법.
레비티라세탐 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적으로 허용되는 용액의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 인간 환자에게 중추적으로 투여하는 단계를 포함하는, 상기 인간 환자에서 발작을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 발작은 전신적으로 투여된 2 이상의 항간질제에 저항성인 방법.
레비티라세탐 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적으로 허용되는 용액의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 인간 환자에게 경막 내 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간 환자에서 빈번한 쇠약성 발작을 치료 또는 예방하는 방법.
5 내지 7의 pH에서 완충된, 물 중 2.5 내지 60 mg/ml의 레비티라세탐을 포함하는 실질적으로 등장성인 약학적으로 허용되는 용액.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 레비티라세탐이 경막 내 두개 내 투여를 통해 투여되는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 레비티라세탐이 C1 내지 C3 척추의 경추 영역에 삽입된 카테터 팁을 통해 경막 내로 투여되는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 또는 예방은 상기 방법을 개시하기 전에 경험한 발작의 빈도와 비교하여 발작 빈도의 20% 초과 감소로 정의되는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 또는 예방은 상기 방법을 개시하기 전에 경험한 발작의 빈도와 비교하여 발작 빈도의 50% 초과 감소로 정의되는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 또는 예방은 상기 방법을 개시하기 전에 경험한 발작의 빈도와 비교하여 발작 빈도의 80% 초과 감소로 정의되는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 용액이 1일 20 내지 1000 mg 레비티라세탐의 전달 속도로 연속적으로 또는 간헐적으로 투여되는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 용액이 1일 50 내지 500 mg 레비티라세탐의 전달 속도로 연속적으로 또는 간헐적으로 투여되는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 용액이 50 내지 175 mg/일, 175 내지 300 mg/일, 300 내지 425 mg/일, 425 내지 550 mg/일, 500 내지 625 mg/일, 625 내지 750 mg/일, 750 내지 875 mg/일, 또는 875 내지 1000 mg/일의 전달 속도로 연속적으로 또는 간헐적으로 투여되는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 용액이 20 내지 60 mg/ml의 레비티라세탐 농도를 갖고 50 내지 175 mg/일, 175 내지 300 mg/일, 300 내지 425 mg/일, 425 내지 550 mg/일, 500 내지 625 mg/일, 625 내지 750 mg/일, 750 내지 875 mg/일, 또는 875 내지 1000 mg/일의 전달 속도로 연속적으로 또는 간헐적으로 투여되는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 용액이 40 내지 60 mg/ml의 레비티라세탐 농도를 갖고 50 내지 175 mg/일, 175 내지 300 mg/일, 300 내지 425 mg/일, 425 내지 550 mg/일, 500 내지 625 mg/일, 625 내지 750 mg/일, 750 내지 875 mg/일, 또는 875 내지 1000 mg/일의 전달 속도로 연속적으로 또는 간헐적으로 투여되는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 용액이 2.5 내지 60 mg/ml의 레비티라세탐 농도를 갖고 50 내지 175 mg/일, 175 내지 300 mg/일, 300 내지 425 mg/일, 425 내지 550 mg/일, 500 내지 625 mg/일, 625 내지 750 mg/일, 750 내지 875 mg/일, 또는 875 내지 1000 mg/일의 전달 속도로 연속적으로 또는 간헐적으로 투여되는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 용액이 이식형 전달 장치를 통해 1일 20 내지 1000 mg 또는 50 내지 500 mg 레비티라세탐의 전달 속도로 적어도 1개월에 걸쳐 연속적으로 또는 간헐적으로 투여되는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 레비티라세탐이 2.5 내지 60 mg/ml, 20 내지 60 mg/ml, 또는 40 내지 60 mg/ml의 농도로 투여되는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 레비티라세탐이 0.05 내지 20 ml/일, 0.1 내지 10 ml/일, 또는 0.2 내지 2 ml/일의 부피 비율로 투여되는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 4 이상의 AED의 경구 또는 전신 투여를 통한 치료에 저항성인 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 치료에 대한 저항성은 지속적인 완전 발작 소실(seizure freedom)을 달성하지 못하는 것으로 정의되는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 치료에 대한 저항성은 치료 전 빈도와 비교하여 발작 빈도를 20% 이상 감소시킬 수 없는 것으로 정의되는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 치료에 대한 저항성은 치료 전 빈도와 비교하여 발작 빈도를 50% 이상 감소시킬 수 없는 것으로 정의되는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 치료에 대한 저항성은 월 5회 미만의 발작을 달성하지 못하는 것으로 정의되는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 치료에 대한 저항성은 월 2회 미만의 발작을 달성하지 못하는 것으로 정의되는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 상기 방법의 개시 전 3개월 동안 평균적으로 월 4회 이상의 초점 발작을 겪은 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 상기 방법의 개시 전 3개월 동안 30일 이하의 기간 동안 2회 미만의 초점 발작을 겪은 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 상기 방법의 개시 전 3개월 동안 하루에 10회 초과의 초점 발작 또는 한 달 동안 300회 초과의 초점 발작을 겪지 않은 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 단일요법으로서 실시되는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 전신적으로 투여된 항간질제를 포함하는 기존 약물 요법에 대한 추가 요법으로서 실시되는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 2종 이상의 전신적으로 투여된 항간질제를 포함하는 기존 약물 요법에 대한 추가 요법으로서 실시되는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 군발 발작을 겪고 있는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 초점 발작을 겪고 있는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 전신 발작을 겪고 있는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 레비티라세탐이 생리학적 온도 및 pH에서 적어도 약 2개월 동안 용액에서 가용성이고 안정하게 유지되는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용액이 물 중 2.5 내지 60 mg/ml, 20 내지 60 mg/ml, 또는 40 내지 60 mg/ml의 레비티라세탐 및 선택적 pH 완충제를 포함하는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용액이 5 내지 7의 pH에서 완충된 물 중 2.5 내지 60 mg/ml, 20 내지 60 mg/ml, 또는 40 내지 60 mg/m의 레비티라세탐을 포함하는 실질적으로 등장성인 용액인 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용액이 염화나트륨 또는 다른 할로겐화물 염의 부재하에 5 내지 7의 pH에서 완충된 물 중 2.5 내지 60 mg/ml, 20 내지 60 mg/ml, 또는 40 내지 60 mg/ml의 레비티라세탐을 포함하는 실질적으로 등장성인 용액인 방법.
제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 레비티라세탐이 경막 내(intrathecally), 척수 내(intraspinally), 뇌실 내(intracerebroventricularly) 또는 두개 내(intracranially)로 투여되는 방법.
제6항에 있어서, 10 내지 60 mg/ml, 20 내지 60 mg/ml, 또는 40 내지 60 mg/ml 레비티라세탐을 포함하는 용액.
제6항에 있어서, 5.0 내지 6.0의 pH에서 완충된 10 내지 60 mg/ml, 20 내지 60 mg/ml, 또는 40 내지 60 mg/ml 레비티라세탐을 포함하는 용액.
제6항에 있어서, 5.2 내지 5.8의 pH에서 완충된 10 내지 60 mg/ml, 20 내지 60 mg/ml, 또는 40 내지 60 mg/ml 레비티라세탐을 포함하고, 상기 완충제는 아세트산 및 아세트산나트륨을 포함하는 용액.
제6항에 있어서, 염화나트륨 또는 다른 할로겐화물 염의 부재하에 5.2 내지 5.8의 pH에서 완충된 용액.
제6항에 있어서, 염화나트륨 또는 다른 할로겐화물 염의 부재하에 5.2 내지 5.8의 pH에서 완충된 10 내지 60 mg/ml, 20 내지 60 mg/ml, 또는 40 내지 60 mg/ml 레비티라세탐을 포함하고, 상기 완충제는 아세트산 및 아세트산나트륨을 포함하는 용액.
제6항에 있어서, 염화나트륨 또는 다른 할로겐화물 염의 부재하에 5.2 내지 5.8의 pH에서 완충된 10 내지 60 mg/ml, 20 내지 60 mg/ml, 또는 40 내지 60 mg/ml 레비티라세탐을 포함하고, 상기 완충제는 아세트산 및 아세트산나트륨을 포함하며, 상기 레비티라세탐은 37℃에서 적어도 약 2개월 동안 용액에서 가용성이고 안정하게 유지되는 용액.
제6항, 제41항, 제42항, 제43항, 제44항, 제45항 또는 제46항 중 어느 한 항의 약학적으로 허용되는 용액의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 인간 환자에게 경막 내 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간 환자에서 발작을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 발작은 전신적으로 투여된 레비티라세탐 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 레비티라세탐 이외의 2 이상의 AED에 의한 치료에 저항성인 방법.
제47항에 있어서, 용액이 550 내지 175 mg/일, 175 내지 300 mg/일, 300 내지 425 mg/일, 425 내지 550 mg/일, 500 내지 625 mg/일, 625 내지 750 mg/일, 750 내지 875 mg/일, 또는 875 내지 1000 mg/일의 전달 속도로 연속적으로 또는 간헐적으로 투여되는 방법.
제47항에 있어서, 용액이 20 내지 60 mg/ml의 레비티라세탐 농도를 갖고 50 내지 175 mg/일, 175 내지 300 mg/일, 300 내지 425 mg/일, 425 내지 550 mg/일, 500 내지 625 mg/일, 625 내지 750 mg/일, 750 내지 875 mg/일, 또는 875 내지 1000 mg/일의 전달 속도로 연속적으로 또는 간헐적으로 투여되는 방법.
제47항에 있어서, 용액이 40 내지 60 mg/ml의 레비티라세탐 농도를 갖고 50 내지 175 mg/일, 175 내지 300 mg/일, 300 내지 425 mg/일, 425 내지 550 mg/일, 500 내지 625 mg/일, 625 내지 750 mg/일, 750 내지 875 mg/일, 또는 875 내지 1000 mg/일의 전달 속도로 연속적으로 또는 간헐적으로 투여되는 방법.
제47항에 있어서, 레비티라세탐이 0.05 내지 20 ml/일, 0.1 내지 10 ml/일, 또는 0.2 내지 2 ml/일의 부피 속도로 투여되는 방법.
제47항에 있어서, 환자가 4종 이상의 AED의 경구 또는 전신 투여를 통한 치료에 저항성인 방법.
제47항에 있어서, 치료에 대한 저항성은 지속적인 완전 발작 소실을 달성하지 못하는 것으로 정의되는 방법.
제47항에 있어서, 치료에 대한 저항성은 치료 전 빈도와 비교하여 발작 빈도를 20% 초과로 감소시킬 수 없는 것으로 정의되는 방법.
제47항에 있어서, 치료에 대한 저항성은 치료 전 빈도와 비교하여 발작 빈도를 50% 이상 감소시킬 수 없는 것으로 정의되는 방법.
제47항에 있어서, 치료에 대한 저항성은 월 5회 미만의 발작을 달성하지 못하는 것으로 정의되는 방법.
제47항에 있어서, 치료에 대한 저항성은 월 2회 미만의 발작을 달성하지 못하는 것으로 정의되는 방법.
제47항에 있어서, 환자가 상기 방법의 개시 전 3개월 동안 평균적으로 월 4회 이상의 초점 발작을 겪은 방법.
제47항에 있어서, 환자가 상기 방법의 개시 전 3개월 동안 30일 이하의 기간 동안 2회 미만의 초점 발작을 겪은 방법.
제47항에 있어서, 환자가 상기 방법의 개시 전 3개월 동안 하루에 10회 초과의 초점 발작 또는 한 달 동안 300회 초과의 초점 발작을 겪지 않은 방법.
제47항에 있어서, 2종 이상의 전신적으로 투여된 항간질제를 포함하는 기존 약물 요법에 대한 추가 요법으로서 실시되는 방법.
제47항에 있어서, 환자가 군발 발작을 겪고 있는 방법.
제47항에 있어서, 환자가 초점 발작을 겪고 있는 방법.