KR20230005229A - 신경정신계 장애를 치료하기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

신경정신계 장애를 치료하기 위한 조성물 및 방법 Download PDF

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Abstract

하기에 기재된 바와 같이, 본 발명은 뇌 및/또는 행동 건강 장애 및 그 관련 증상을 치료하기 위한 조성물 및 방법을 특징으로 한다.

Description

신경정신계 장애를 치료하기 위한 조성물 및 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 4월 17일에 출원된 미국 가출원 63/011,932 및 2020년 11월 9일에 출원된 63/111,156에 의거하여 우선권을 주장하며, 그 전체 내용은 참조에 의해 본원에 포함된다.
뇌 및 행동 건강 장애는 전 세계적으로 가장 큰 장애 원인이다. 뇌 및 행동 건강 장애는 신경학, 정신의학 및 심리학의 하위전문분야에 속하는 모든 주요 장애를 포함된다. 불안, 무관심, 인지 장애, 우울증, 피로, 두통, 불면증, 과민성, 통증(예를 들면, 신체 통증), 및 정신병은 뇌 및 행동 건강 장애로 인한 10가지 주요 증상이다. 개별적으로, 이러한 증상은 기능 상실을 야기하는 이 장애의 무력화 특징이다.
뇌 및 행동 건강 장애의 10가지 주요 증상 모두는 치료하기 어렵고, 이는, 전부 그러한 것은 아니지만, 뇌 및 행동 장애가 있는 대부분의 사람들이 이들 증상 중 두 가지 이상의 원인으로 고통받기 때문이다. 실제 임상에서는, 증상의 원인이 신경학, 정신의학, 및/또는 심리적 요인으로 인한 것일 수 있다. 그러나, 환자들은 증상에 대해 독립적인 치료를 찾는다. 불안, 우울증, 및 정신병은 일반적으로 정신과 의사가 치료한다. 두통, 통증, 및 인지 장애는 종종 신경학자가 치료한다. 과민성, 무관심, 불면증 및 피로는 종종 심리학자 또는 1차 진료 의사가 치료한다. 불안은, 무력화하고 치료하기 어려우며 다인성의 증상의 일례이다. 신체 불안(자극에 대한 과민증)은 종종 편두통과 관련된 불안의 신경학적 원인의 일례이다. 과도한 수줍음은 종종 사회 공포증과 관련된 불안의 심리학적 원인의 일례이다. 과도한 걱정은 종종 범불안 장애 또는 강박 장애와 관련된 불안의 정신과적 원인의 일례이다.
뇌 및 행동 건강 장애의 10가지 주요 장애 증상(즉, 불안, 무관심, 인지 장애, 우울증, 피로, 두통, 불면증, 과민성, 통증(예를 들면, 신체 통증), 및 정신병)이 실제 임상에서 다인성이라는 사실에도 불구하고, 현재 FDA 승인 치료제는 일반적으로 한번에 장애의 한 구성요소를 표적으로 하고 있다. 예를 들면, 불안 장애의 1차 치료제인 선택적 세로토닌 재흡수 억제제("SSRI")는 불안의 세로토닌 기전을 표적으로 하도록 특별히 설계되었다. 이들 약물의 효과는 그 자체적으로는 제한적임이 입증되었다. 인지 행동 치료가 불안의 심리학적 구성요소를 다루기 위해 특별히 설계되어 있다. 약물 치료 및 인지 행동 치료를 모두 받는 환자가 하나의 표적 치료 또는 다른 치료를 받는 환자보다 더 나은 결과를 얻을 것으로 예상된다. 인지 행동 치료 및 약물 치료에도 불구하고, 치료 성공은 여전히 제한적이며, 이는, 불안 완화를 원하는 대다수의 환자에서 불안의 신경학적 근본이 처리되어 있지 않음을 시사한다.
현재의 치료법은 뇌 및 행동 건강 장애의 가장 무력화의 증상과 관련된 다인자적 특징들을 다루도록 설계되어 있지 않았다. 따라서, 뇌 및 행동 건강 장애 및 그 증상을 다루는 새로운 치료법이 시급히 필요하다.
후술하는 바와 같이, 본 발명은 뇌 및/또는 행동 건강 장애 및 그 관련 증상을 치료하기 위한 조성물 및 방법을 특징으로 한다.
본 발명은 아드레날린성 시스템을 표적으로 하는 제제(예를 들면, 아니파밀, 데바파밀, 팔리파밀, 갈로파밀, 티아파밀, 및 베라파밀) 및 RAAS(renin angiotensin aldosterone system)를 표적으로 하는 제제(예를 들면, 칸데사르탄, 텔미사르탄)를 포함하는 신규한 조합 요법을 제공한다. 이러한 제제는 심혈관 질환 치료를 위해 FDA에 의해 개별적으로 승인되었지만, 이전에 조합된 적이 없으며, 어떠한 뇌 및/또는 행동 건강 장애의 치료에 사용된 적도 없다. 일 실시형태에서, 본 발명은 아니파밀, 데바파밀, 팔리파밀, 갈로파밀, 티아파밀, 및 베라파밀 중의 하나 이상에서 선택되는 제1 제제, 및 칸데사르탄 및 텔미사르탄 중의 하나 이상에서 선택되는 제2 제제를 특징으로 하는 조합 치료제를 제공한다. 이론에 구속되는 것은 아니지만, 본원에서 제공되는 조합물은 신체 및 뇌 모두에서의 스트레스 유발 호르몬의 조절을 통해 뇌 전체의 뇌혈류량에 대해 신규하고, 상승적이며, 평형을 이루는 효과를 낸다.
이들 조합은 불안, 무관심, 인지 장애, 우울증, 피로, 두통, 불면증, 과민성, 통증(예를 들면, 신체 통증), 및 정신병을 포함(이에 제한되는 것은 아님)하는 뇌 및/또는 행동 건강 장애, 및 그 관련 증상을 치료하는데 효과적이다.
일 양태에서, 본 발명은 뇌 및/또는 행동 건강 장애 또는 그 증상의 치료를 위한 치료 조합물을 특징으로 한다. 조합물은 아드레날린성 시스템을 표적으로 하는 유효량의 제1 제제 및 레닌 안지오텐신 알도스테론 시스템을 표적으로 하는 유효량의 제2 제제를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 유효량의 제1 및 제2 제제를 함유하는 불안 장애의 치료를 위한 치료 조합물을 특징으로 한다. 제1 제제는 베라파밀이고 제2 제제는 텔미사르탄이고, 제1 및 제2 제제는 서방성 제형으로 제공된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 뇌 또는 행동 건강 장애가 있는 대상체을 치료하기 위한 방법을 특징으로 한다. 이 방법은 아드레날린성 시스템을 표적으로 하는 제1 제제 및 레닌 안지오텐신 알도스테론 시스템을 표적으로 하는 제2 제제를 함유하는 조합 치료제를 대상체에게 투여해서, 뇌 또는 행동 건강 장애를 치료하는 것을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 유효량의 제1 및 제2 제제를 포함하는 치료 조합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 불안 장애를 치료하기 위한 방법을 특징으로 한다. 제1 제제는 베라파밀이고 제2 제제는 텔미사르탄이다. 제1 및 제2 제제는 서방성 제형으로 제공된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 매슬로의 욕구 단계(Maslow's hierarchy of needs)를 따라 대상체의 발전을 증가시키는 방법을 특징으로 한다. 이 방법은 제1 제제 및 제2 제제의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 제1 제제는 아드레날린성 시스템과 관련된 대사 및/또는 혈류량을 변경하고, 제2 제제는 뇌 레닌 안지오텐신 알도스테론 시스템과 관련된 대사 및/또는 혈류량을 변경해서, 매슬로의 욕구 단계를 따라 대상체의 발전을 증가시킨다. 발전의 증가는 기준에 상대적이다.
일 양태에서, 본 발명은 유효량의 제1 및 제2 제제 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 함유하는 약학적 조성물을 특징으로 한다. 제1 제제는 아니파밀, 데바파밀, 팔리파밀, 갈로파밀, 티아파밀, 및 베라파밀 중의 하나 이상에서 선택되고, 제2 제제는 텔미사르탄 및 칸데사르탄 중의 하나 이상에서 선택된다. 실시형태에서, 약학적 조성물은 산화마그네슘을 더 함유한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 제1 및 제2 제제를 함유하는 치료 조합물을 포함하는 키트를 특징으로 한다. 제1 제제는 아니파밀, 데바파밀, 팔리파밀, 갈로파밀, 티아파밀, 및 베라파밀 중의 하나 이상에서 선택되고, 제2 제제는 텔미사르탄 및 칸데사르탄 중의 하나 이상에서 선택된다. 키트는 또한 뇌 및/또는 행동 건강 장애 또는 그 증상의 치료를 위한 조합물의 사용을 위한 지침서를 포함한다.
상기 양태의 어느 것에서, 제1 제제는 칼슘 채널 차단 활성을 갖고 제2 제제는 안지오텐신 II 수용체 차단 활성을 갖는다. 상기 양태의 어느 것에서, 제1 제제는 아니파밀, 데바파밀, 팔리파밀, 갈로파밀, 티아파밀, 및 베라파밀 중의 하나 이상에서 선택된다. 상기 양태의 어느 것에서, 제1 제제는 베라파밀이다. 상기 양태의 어느 것에서, 제2 제제는 텔미사르탄 또는 칸데사르탄이다. 상기 양태의 어느 것에서, 제2 제제는 텔미사르탄이다. 상기 양태의 어느 것에서, 제2 제제는 칸데사르탄이다.
상기 양태의 어느 것에서, 조합물은 뇌 및/또는 행동 건강 장애의 치료를 위해 표지된다. 상기 양태의 어느 것에서, 조합은 불안, 무관심, 인지 장애, 우울증, 피로, 두통, 불면증, 과민성, 통증 및 정신병 중의 하나 이상에서 선택되는 뇌 및/또는 행동 건강 장애의 증상의 치료를 위해 표지된다.
상기 양태의 어느 것에서, 제1 제제의 유효량은 약 120mg 내지 약 720mg이고 제2 제제의 유효량은 약 45mg 내지 약 180mg이다. 상기 양태의 어느 것에서, 제1 제제의 유효량은 약 288mg이고 제2 제제의 유효량은 약 96mg이다.
상기 양태의 어느 것에서, 제1 제제와 제2 제제의 질량비는 약 2:1 내지 약 5:1이다. 상기 양태의 어느 것에서, 제1 제제와 제2 제제의 질량비는 약 2:1이다. 상기 양태의 어느 것에서, 제1 제제의 양은 제2 제제의 양의 약 1 내지 약 4배이다. 상기 양태의 어느 것에서, 제1 제제의 양은 제2 제제의 양의 약 1 내지 약 4배이다.
상기 양태의 어느 것에서, 제제는 함께 또는 별개로 제형된다.
상기 양태의 어느 것에서, 조합 치료제는 1일 1회 투여된다. 상기 양태의 어느 것에서, 조합 치료제는 1일 2회 투여된다.
상기 양태의 어느 것에서, 제제는 동시에 투여된다. 상기 양태의 어느 것에서, 제제는 순차적으로 투여된다.
상기 양태의 어느 것에서, 투여는 전뇌 대사 또는 뇌혈류량의 변경과 관련된다. 실시형태에서, 뇌혈류량은 종뇌, 간뇌, 및 중뇌 중의 하나 이상에서 변경된다. 실시형태에서, 국소 뇌혈류량의 변경은 뇌의 영역에서 혈류역학적 평형의 확립과 관련된다.
상기 양태의 어느 것에서, 이 방법은 인지 기능, 삶의 만족도, 대상체의 의미 및 목적 의식(sense of meaning and purpose), 대상체의 정서적 또는 도구적 지지 의식(sense of emotional or instrumental support), 우정, 및 삶의 만족도 중의 하나 이상에서 선택되는 1차 결과(primary outcome)를 향상시킨다.
상기 양태의 어느 것에서, 치료 조합물은 산화마그네슘을 더 함유한다. 상기 양태의 어느 것에서, 치료 조합물은 적어도 약 150mg 산화마그네슘을 함유한다. 상기 양태의 어느 것에서, 상기 방법은 대상체에게 산화마그네슘을 투여하는 것을 더 포함한다. 실시형태에서, 적어도 약 150mg 산화마그네슘이 매일 대상체에게 투여된다.
현재 개시된 실시형태의 다른 특징 및 이점은 상세한 설명 및 특허청구범위에서부터 명백할 것이다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 갖는다. 다음 참고문헌은 본 발명에서 사용된 많은 용어의 일반적인 정의를 당업자에게 제공한다: Singleton 등, Dictionary of Microbiology and Molecular Biology(2nd ed. 1994); Cambridge Dictionary of Science and Technology(Walker ed., 1988); The Glossary of Genetics, 5th Ed., R. Rieger 등(eds.), Springer Verlag(1991); 및 Hale & Marham, The Harper Collins Dictionary of Biology (1991). 본원에서 사용되는 바와 같이, 다음 용어는 달리 명시되지 않는 한 아래에 부여된 의미를 갖는다.
"제제"란, 임의의 소분자 화합물을 의미한다. 예시적인 제제는, 제한이 아닌 예로서, 아니파밀, 칸데사르탄, 데바파밀, 팔리파밀, 갈로파밀, 텔미사르탄, 티아파밀, 및 베라파밀을 포함한다.
"개선한다"란, 질환의 발달 또는 진행을 감소, 억제, 약화, 축소, 저지, 또는 안정화하는 것을 의미한다.
"변경"이란, 파저티브 또는 네거티브 변경을 의미한다. 본원에서 사용된 변경은 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100% 변경을 포함한다. 변경은 증가 또는 감소일 수 있다. 측정된 양은 국소 뇌혈류량일 수 있다. 측정된 양은 질환의 증상(예를 들면, 불안, 무관심, 인지 장애, 우울증, 피로, 두통, 불면증, 과민성, 통증(예를 들면, 신체 통증), 또는 정신병)의 크기의 정량적 평가일 수 있다. 일부 실시형태에서, 변경은 뇌 및/또는 행동 건강 장애와 관련된 증상의 감소이다. 일부 실시형태에서, 변경은 뇌 및/또는 행동 건강 장애의 치료와 관련된 기능의 증가이다.
"개선한다"란, 질환의 발달 또는 진행을 감소, 억제, 약화, 축소, 저지, 또는 안정화하는 것을 의미한다.
"유사체"란, 관심 있는 분자와 동일하지는 않지만 유사한 기능적 및/또는 구조적 특징을 갖는 분자를 의미한다. 일부 실시형태에서, 유사체는 아드레날린성 시스템을 표적으로 하는 제제이다. 일부 실시형태에서, 유사체는 레닌 안지오텐신 알도스테론 시스템을 표적으로 하는 제제이다.
"아니파밀"이란, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염을 의미한다. 일부 실시형태에서, 아니파밀은 칼슘 채널 차단 활성을 갖는다.
Figure pct00001
"칸데사르탄"이란, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염을 의미한다. 일부 실시형태에서, 칸데사르탄은 안지오텐신 II 수용체 차단 활성을 갖는다.
Figure pct00002
"뇌 대사"란, 뇌 또는 그 영역에서의 대사 속도를 의미한다. 뇌 대사는, 제한이 아닌 예로서, X선 CT(computed tomography), PET(positron emission tomography), NIRS(near-infrared spectroscopy), MRI(magnetic resonance imaging), 및 본원에서 제공되는 해당 방법을 포함해서 시술자가 이용 가능한 다양한 방법의 어느 것을 사용해서 측정된다. 실시형태에서, 뇌의 영역의 대사 증가는 그 영역으로의 혈류량의 증가와 관련된다. 뇌혈류량은, 제한이 아닌 예로서, SPECT(single-photon emission computed tomography), PET(positron emission tomography), fMRI(functional MRI), ASL(arterial spin labeling) MRI, 경두개 도플러 초음파 영상화(즉, 초음파 검사), 위상차 MRI, 및 NIRS(near-infrared spectroscopy)를 포함해서, 시술자가 이용 가능한 다양한 방법의 어느 것을 사용해서 측정된다.
본 개시에서, "포함한다", "포함하는", "함유하는" 및 "갖는" 등은 미국 특허법에서 그들에게 부여하는 의미를 가질 수 있고 "포함한다", "포함하는" 등을 의미할 수 있고; "본질적으로 구성되는" 또는 "본질적으로 구성하는" 등은 마찬가지로 미국 특허법에서 부여하는 의미를 갖고, 이 용어는 개방형으로서, 열거된 것 이상의 존재에 의해 열거된 것의 기본적 또는 신규한 특성이 변경되지 않는 한, 열거된 것 이상의 존재를 허용하며, 단 선행 기술의 실시형태는 배제한다. 특정 구성요소(들) 또는 요소(들)를 "포함하는" 것으로 특정된 임의의 실시형태는 또한 일부 실시형태에서 특정 구성요소(들) 또는 요소(들)로 "구성되는" 또는 "본질적으로 구성되는" 것으로 고려된다.
"본질적으로 구성한다"란, 성분이, 상업적 재료에 존재하는 일반적인 불순물 및 본 개시의 작동에 영향을 미치지 않는 수준, 예를 들면 5중량% 미만 또는 1중량% 또는 심지어 0.5중량% 미만의 수준으로 존재하는 임의의 다른 첨가제와 함께, 나열되는 성분만을 포함함을 의미한다.
"감소한다"란, 네거티브 변경을 의미한다.
"데바파밀"이란, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염을 의미한다. 일 실시형태에서, 데바파밀은 칼슘 채널 차단 활성을 갖는다.
Figure pct00003
"질환"이란, 세포, 조직, 또는 기관의 정상적인 기능을 손상시키거나 방해하는 임의의 병태 또는 장애를 의미한다. 실시형태에서, 질환 또는 장애는 신경정신계 장애이며, 그 예는 뇌 및/또는 행동 건강 장애 및 그 증상을 포함한다. 뇌 및 행동 건강 장애의 비제한적인 예는 정동 장애, 불안 장애, 신경퇴행성 장애, 신경발달 장애, 정신병 장애, 인격 장애, 편두통 장애 및 신체형 장애를 포함한다. 정동 장애의 예는, 양극성 장애, 순환 기분 장애, 우울증, 경증 우울증, 범불안 장애, 주요 우울 장애, 강박 장애, 산후 우울증, 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 공포증, 및 계절성 정동 장애를 포함한다. 불안 장애의 예는 공황 장애, 사회 불안 장애, 외상 후 스트레스 장애, 강박 장애 및 특정 공포증을 포함한다. 신경퇴행성 장애의 예는 알츠하이머병 및 파킨슨병을 포함한다. 신경발달 장애의 예는 자폐 스펙트럼 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD) 및 학습 장애를 포함한다. 정신병 장애의 예는 정신분열증, 분열정동 장애, 및 정신병을 동반한 주요 우울증을 포함한다. 성격 장애의 예는 편집형, 분열성, 분열형, 반사회적, 경계성, 히스테리성, 자기애성, 회피성, 의존성, 및 강박성 인격 장애를 포함한다. 편두통 관련 장애의 예는 전조가 있는 편두통, 전조가 없는 편두통, 무두통 편두통, 및 기저 편두통을 포함한다. 신체형 장애의 예는 신체화 장애, 심기증, 전환 장애, 신체 변형 장애 및 만성 통증을 포함한다. 질환과 관련된 증상은, 제한이 아닌 예시로서, 불안, 무관심, 인지 장애, 우울증, 피로, 두통, 불면증, 과민성, 통증(예를 들면, 신체 통증), 및 정신병을 포함하는 뇌 및 행동 건강 장애와 관련된 "10가지 주요 증상" 중의 하나 이상에서 선택된다. 실시형태에서, 질환은 기준(예를 들면, 건강한 대조군 뇌에 존재하는 혈류)과 비교하여 변경된 국소적 뇌혈류량과 관련된다. 질환은 위에서 정의한 바와 같이 뇌 또는 행동 건강 장애일 수 있다.
"유효량"이란, 질환 또는 장애를 치료하는데 충분한 제제의 양을 의미한다. 일 실시형태에서, 본원에 기재된 조합 치료제의 유효량은 뇌 및/또는 행동 장애 또는 그 증상을 치료하거나 1차 결과(예를 들면, 인지 기능, 삶의 만족도, 대상체의 의미 및 목적 의식, 대상체의 정서적 또는 도구적 지지 의식, 우정, 및 삶의 만족도)의 개선을 이루는데 충분하다.
"팔리파밀"이란, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염을 의미한다. 일부 실시형태에서, 팔리파밀은 칼슘 채널 차단 활성을 갖는다.
Figure pct00004
"갈로파밀"이란, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염을 의미한다. 일부 실시형태에서, 갈로파밀은 칼슘 채널 차단 활성을 갖는다.
Figure pct00005
"혈류역학적 평형"이란, 뇌의 해당 영역들 간의 상대적인 혈류 속도에 대한 균형 상태를 의미한다. 실시형태에서, 혈류역학적 평형은 영역들 간의 대략 동일한 상대 혈류 속도 및/또는 대사 활성과 관련된다.
"증가"란, 파저티브 변경을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "제제를 획득하는"에서와 같이 "획득하는 것"은 제제를 합성, 구매, 또는 달리 취득하는 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "예방한다", "예방하는", "예방", "예방적 치료" 등은 장애 또는 병태가 없으나 이를 발생시키거나 발달시키기 쉬운 위험이 있는 대상체에게서 장애 또는 병태가 발달할 확률을 감소시키는 것을 의미한다.
"감소"란, 네거티브 변경을 의미한다.
"대상체"이란, 포유류를 의미한다. 포유류의 비제한적인 예는 인간 또는 인간이 아닌 포유류, 예컨대 소, 말, 개, 양, 고양이, 또는 설치류를 포함한다.
"기준"이란, 표준 또는 대조 조건을 의미한다. 일 실시형태에서, 세포에 대한 제제의 효과는 대조군 세포에 대한 제제의 효과와 비교된다. 실시형태에서, 기준은 건강한 대상체가다. 실시형태에서, 뇌 또는 행동 장애가 있는 대상체의 임상 특징은 건강한 대상체에 존재하는 기준 임상 특징과 비교된다. 건강한 대상체는 관심 있는 장애 또는 병태가 없는 대상체가다. 일부 실시형태에서, 기준은 치료 전 또는 치료 변경 전의 치료되지 않은 환자 또는 대상체가다.
"뇌의 영역"이란, 뇌의 부분을 의미한다. 실시형태에서, 뇌의 부분은 종뇌, 간뇌, 및 중뇌 중의 하나 이상을 포함한다. 영역은 종뇌, 간뇌, 및 중뇌의 세 가지 모두를 포함할 수 있다.
"동시 투여"란, 동시에 투여하는 것을 의미한다.
"순차적 투여"란, 개별 시점에 투여하는 것을 의미한다. 예를 들면, 투여가 분, 시간, 또는 일 단위로 분리될 경우, 하나 이상의 제제가 순차적으로 투여된다. 예를 들면, 순차적 투여에서, 제1 제제는 하나 이상의 추가 제제의 투여의 15, 30, 45, 또는 60분 전에 투여된다. 순차적 투여의 또 다른 예에서, 제1 제제는 제2 제제의 투여의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 12, 또는 24시간 전에 투여된다. 순차적 투여의 또 다른 예에서, 제1 제제는 제2 제제의 투여의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7일 전에 투여된다.
"텔미사르탄"이란, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염을 의미한다. 일부 실시형태에서, 텔미사르탄은 안지오텐신 II 수용체 차단 활성을 갖는다.
Figure pct00006
"치료제"란, 유기체의 기능에 영향을 미칠 가능성이 있는 물질을 의미한다. 이러한 화합물은, 예를 들면 자연 발생, 반합성, 또는 합성 제제이다. 예를 들면, 제제는 유기체의 특정 기능을 표적으로 하는 약물이다. 치료제는 질환, 장애, 또는 병태의 발달 또는 진행을 감소, 억제, 약화, 축소, 저지, 또는 안정화할 수 있다. 치료제는 대상체의 국소 뇌혈류량의 변경과 관련된다. 본원에 기재된 치료제의 비제한적 예는 아니파밀, 칸데사르탄, 데바파밀, 팔리파밀, 갈로파밀, 텔미사르탄, 티아파밀, 및 베라파밀뿐만 아니라 이러한 제제의 유도체, 유사체, 및 기능적 등가물을 포함한다. 실시형태에서, 치료 조합물은 아니파밀, 데바파밀, 팔리파밀, 갈로파밀, 티아파밀, 및 베라파밀 중의 하나 이상에서 선택되는 제1 제제 및 칸데사르탄 및 텔미사르탄 중의 하나 이상에서 선택되는 제2 제제를 특징으로 한다.
"유효량"이란, 기준과 비교하여 질환의 증상을 감소 또는 개선하는데 필요한 제제의 양을 의미한다. 질환의 치료 처치를 위해 본 발명을 실시하는데 사용되는 활성 화합물(들)(예를 들면, 아니파밀, 칸데사르탄, 데바파밀, 팔리파밀, 갈로파밀, 텔미사르탄, 티아파밀, 및 베라파밀)의 유효량은 투여 방식, 대상체의 연령, 체중, 및 건강 전반에 따라 달라진다. 궁극적으로, 주치의 또는 수의사가 적절한 양 및 투여 요법을 결정할 것이다. 이러한 양을 "유효" 양이라 한다. 증상은 뇌 및 행동 건강 장애와 관련된 "10가지 주요 증상"(불안, 무관심, 인지 장애, 우울증, 피로, 두통, 불면증, 과민성, 통증(예를 들면, 신체 통증), 및 정신병) 중의 하나 이상에서 선택된다. 실시형태에서, 치료 유효량은 필요한 제제 또는 제제 조합물의 양이다.
본원에서 제공되는 범위는 범위 내의 모든 값에 대한 약칭으로 이해된다. 예를 들면, 1 내지 50의 범위는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 또는 50으로 구성되는 그룹으로부터의 임의의 수, 수의 조합, 또는 하위 범위를 포함하는 것으로 이해된다.
"티아파밀"이란, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염을 의미한다. 일부 실시형태에서, 티아파밀은 칼슘 채널 차단 활성을 갖는다.
Figure pct00007
본원에서 사용된 용어 "치료한다", "치료하는", "치료" 등은 질환 및/또는 그 관련 증상을 감소 또는 개선하는 것을 지칭한다. 배제되는 것은 아니지만, 장애 또는 병태를 치료하는 것이 그와 관련된 장애, 병태 또는 증상이 완전히 제거됨을 요하지는 않음이 이해될 것이다.
"베라파밀"이란, 하기 구조를 갖는 제제 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염을 의미한다. 일부 실시형태에서, 베라파밀은 칼슘 채널 차단 활성을 갖는다.
Figure pct00008
구체적으로 언급되거나 문맥상 명백하지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "또는"은 포괄한다는 것으로 이해된다. 구체적으로 언급되거나 문맥상 명백하지 않는 한, 본원에서 사용된 바와 같이, 단수적 표현(예를 들면, 용어 "a", "an" 및 "the")은 단수 또는 복수인 것으로 이해된다.
구체적으로 언급되거나 문맥상 명백하지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "약"은, 예를 들면 평균의 2 표준 편차 내에서 기술분야의 정상 허용 범위 내인 것으로 이해된다. 약은 명시된 값의 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.1%, 0.05%, 또는 0.01% 이내인 것으로 이해될 수 있다. 문맥상 달리 명백하지 않는 한, 본원에 제공되는 모든 수치는 약이라는 용어로 수정된다.
본원에서 변수의 어떠한 정의의 화학 그룹 목록의 언급은 해당 변수를 임의의 단일 그룹 또는 나열되는 그룹의 조합으로 정의하는 것을 포함한다. 본원에서의 변수 또는 양태에 대한 실시형태의 언급은 해당 실시형태를 임의의 단일 실시형태로 또는 임의의 다른 실시형태와의 조합 또는 그 부분으로 포함한다.
본원에서 제공되는 임의의 조성물 또는 방법은 본원에서 제공되는 임의의 다른 조성물 및 방법 중의 하나 이상과 조합될 수 있다. 다양한 작용 메커니즘, 가설, 또는 이론이 애플리케이션 전반에 걸쳐 논의될 경우, 이는 제한하고자 하는 의도가 아니다.
도 1a 내지 도 1j는 텔미사르탄 및 베라파밀에 의한 조합 치료 전 vs. 후의 76명의 환자에서의 증상의 차이를 나타내는 그래프이다. 조합 치료는 베라파밀 120mg 또는 180mg을 1일 2회와, 텔미사르탄 40mg 또는 80mg을 1일 2회를 포함했다. 도 1a는 조합 치료를 받는 환자 vs. 받지 않는 환자 간에서 더 낮은 전체적인 증상을 나타내는 그래프이다. 도 1b는 조합 치료를 받는 환자 vs. 받지 않는 환자에서의 더 낮은 자기 보고된 불안을 나타내는 그래프이다. 도 1c는 조합 치료를 받는 환자 vs. 받지 않는 환자에서의 더 낮은 자기 보고된 우울증을 나타내는 그래프이다. 도 1d는 조합 치료를 받는 환자 vs. 받지 않는 환자에서의 더 낮은 자기 보고된 과민성을 나타내는 그래프이다. 도 1e는 조합 치료를 받는 환자 vs. 받지 않는 환자에서의 더 낮은 자기 보고된 무관심을 나타내는 그래프이다. 도 1f는 조합 치료를 받는 환자 vs. 받지 않는 환자에서의 더 낮은 자기 보고된 피로를 나타내는 그래프이다. 도 1g는 조합 치료를 받는 환자 vs. 받지 않는 환자에서의 더 낮은 자기 보고된 신체 통증을 나타내는 그래프이다. 도 1h는 조합 치료를 받는 환자 vs. 받지 않는 환자에서의 덜 심각한 자기 보고된 불면증 중증도를 나타내는 그래프이다. 도 1i는 조합 치료를 받는 환자 vs. 받지 않는 환자에서의 자기 보고된 두통의 감소를 나타내는 그래프이다. 도 1j는 조합 치료를 받는 환자 vs. 받지 않는 환자에서의 자기 보고된 인지 장애의 감소를 나타내는 그래프이다.
도 2a-2f는 조합 치료를 받는 환자 vs. 받지 않는 환자 간의 표준화된 심리사회적 결과의 차이를 나타낸다. 도 2a는 조합 치료를 받는 환자 vs. 받지 않는 환자에서의 더 높은 일반적인 삶의 만족도를 나타내는 그래프이다. 도 2b는 조합 치료를 받는 환자 vs. 받지 않는 환자에서의 더 큰 의미 및 목적을 나타내는 그래프이다. 도 2c는 조합 치료를 받는 환자 vs. 받지 않는 환자에서의 더 높은 정서적 지지를 나타내는 그래프이다. 도 2d는 조합 치료에 의해 치료를 받는 환자 vs. 받지 않는 환자에서의 더 높은 도구적 지지를 나타내는 그래프이다. 도 2e는 조합 치료에 의해 치료를 받는 환자 vs. 받지 않는 환자에서의 더 높은 우정을 나타내는 그래프이다. 도 2f는 조합 치료를 받는 환자 vs. 받지 않는 환자 간에서 더 낮은 외로움을 나타내는 그래프이다.
도 3a 및 3b는 조합 치료를 받는 환자와 텔미사르탄만을 받는 환자 간의 결과의 차이를 나타낸다. 도 3a는 조합 치료를 받는 환자와 텔미사르탄만을 받는 환자 간에 NIH Toolbox에 의해 측정한 삶의 만족도의 차이를 나타내는 그래프이다. 도 3b는 조합 치료를 받는 환자와 텔미사르탄만을 받는 환자 간에 NIH Toolbox에 의해 측정한 분노(적대감)의 차이를 나타내는 그래프이다.
도 4a 및 4b는 조합 치료를 받는 환자와 베라파밀만을 받는 환자 간의 결과 차이를 나타낸다. 도 4a는 조합 치료를 받는 환자와 텔미사르탄만을 받는 환자 간의 NIH Toolbox에 의해 측정한 자기 효능감의 차이를 나타내는 그래프이다. 도 4b는 조합 치료를 받는 환자와 베라파밀만을 받는 환자 간에 NIH Toolbox에 의해 측정된 분노(공격성)의 차이를 나타내는 그래프이다.
도 5는 베라파밀 및 텔미사르탄을 함유하는 조성물의 제안된 작용 기전을 나타내는 도면이다. 도면은 종뇌, 간뇌 및 중뇌가 피질, 피질하 및 뇌간 구조로 발달하기 전의 발생학적 상태의 뇌를 나타낸다.
도 6은 베라파밀 및 텔미사르탄을 함유하는 조성물이, 환자가 매슬로의 욕구 단계를 따라 심리사회적 발전을 이룰 때 어떻게 뇌혈류량의 점진적인 평형을 가능하게 하는지 가정되는 것을 예시하는 개략도이다.
도 7은 베라파밀 및 텔미사르탄을 함유하는 조성물의 투여를 개시, 중지 또는 변경한 환자에서의 베버 편측화(Weber lateralization)의 양 방향 변화를 나타내는 도면이다. 치료에 변경이 있었던 개인 중 83%(15/18)가 베버 편측화에 변화가 있었다. 치료에 변화가 없는 사람들 중 20%(1/5)가 베버 편측화의 변화를 보고했다. 치료에 변경이 있었던 환자 vs. 변경이 없었던 환자 간의 베버 편측화 변화의 이 차이는 통계적으로 유의미했다(p=0.006).
도 8은 환자 혈압에 대한 베라파밀 및 텔미사르탄을 함유하는 조성물의 양 방향 영향을 나타내는 플롯이다. 고혈압이 있는 29명의 환자에서, 정상 범위 내로의 사전 사후 감소는 통계적으로 유의미했다(p=0.0001). 저혈압이 있는 11명의 환자에서, 정상 범위 내로의 사전 사후 증가는 통계적으로 유의미했다(p=0.001). 정상 혈압의 29명의 환자에서, 사전 사후 변화는 통계적으로 유의미하지 않았다(p=0.553).
도 9는 아니파밀, 칸데사르탄, 데바파밀, 팔리파밀, 갈로파밀, 텔미사르탄, 티아파밀, 및 베라파밀 중의 하나 이상에서 선택되는 제1 제제 및 칸데사르탄 및 텔미사르탄 중의 하나 이상에서 선택되는 제2 제제를 포함하는 본 발명의 조성물이 심리적 스트레스로 인한 동적 변화에 영향을 줄 수 있는 제안 방법을 제시하는 도면이다. 뇌의 구조적 구성에 따라, 심리적 스트레스는, 특히 뇌 에너지 공급/수요 불일치의 세팅에서, 신체로 하여금 아드레날린 및 안지오텐신의 동적 적응으로 반응하게 할 수 있다. 이 적응은 선택적으로 취약한 뇌 영역에서의 대사 수요를 조절하는 뇌의 기능적 연결성의 변화를 일으킨다. 조성물의 존재 시, 기능적 연결성에 대한 심리학적 스트레스에 의해 야기되는 동적 변화가 조절되고, 이는 더 낮은 신경정신계 증상으로 되게 된다.
본 발명은 뇌 및/또는 행동 건강 장애, 및 그 관련 증상의 치료에 유용한 조성물 및 방법을 특징으로 한다.
본 발명은, 적어도 부분적으로, 아드레날린성 시스템을 표적으로 하는 제제(예를 들면, 베라파밀 또는 칼슘 채널 차단 활성을 갖는 기타 화합물) 및 레닌 안지오텐신 알도스테론 시스템(RAAS)(예를 들면, 텔미사르탄)을 표적으로 하는 제제를 포함하는 조합 치료제가 뇌 및/또는 행동 건강 장애를 효과적으로 치료하고 관련 증상을 유의미하게 감소시킨 발견에 의거한다. 이러한 놀라운 발견에 비추어, 당업자는, 뇌 및/또는 행동 건강 장애 및 그 관련 증상의 치료를 위해 RAAS를 표적으로 하는 임의의 제제(예를 들면, 텔미사르탄, 칸데사르탄)가 아드레날린성 시스템을 표적으로 하는 임의의 제제(예를 들면, 아니파밀, 데바파밀, 팔리파밀, 갈로파밀, 티아파밀, 및 베라파밀)와 조합될 수 있음을 이해할 것이다. 특히, 아래에 상세하게 보고된 바와 같이, 베라파밀 및 텔미사르탄은 불안, 무관심, 인지 장애, 우울증, 피로, 두통, 불면증, 과민성, 및 만성 통증을 감소 또는 제거하는데 효과적이었다. 유의미하게, 베라파밀 및 텔미사르탄은 치료받는 대상체에서 이러한 증상을 감소시켰을 뿐만 아니라, 일반적인 삶의 만족도와 의미 및 목적의 증가를 포함해서 이러한 대상체들에게서 많은 파저티브 변화를 일으켰다. 이론에 구속되는 것은 아니지만, 베라파밀 및 텔미사르탄의 조합물은 뇌 기능에 집합적으로 영향을 미치는 신체 및 뇌 모두에서의 스트레스 유발 호르몬을 동시에 표적으로 삼았을 수 있다.
뇌 및 행동 장애
종합적으로, 뇌 및 행동 장애는 전 세계적으로 가장 큰 장애 원인이다. 실제 임상에서 환자는 다수의 동반질환 진단을 받기 때문에, 대부분의 환자, 의사 및 가족에게 있어 매우 다양한 증상의 스펙트럼에 걸쳐 포괄적인 관해(寬解)를 달성하는 것은 어렵다. 다양한 동반질환이 있는 환자를 치료하려면 각 장애에 대해 별개의 개별 치료를 요하며, 이는 복잡성을 증가시키고, 비용을 증가시키며 치료의 안전성을 낮춘다.
뇌 및 행동 건강 장애는, 적어도 부분적으로 다양한 구성요소가 있기 때문에, 환자의 삶의 질에 네거티브 영향을 미치는 심각한 심리사회적 문제를 초래한다. 그러나, 현재의 치료법은 단일(예를 들면, 신경학적) 구성요소만 치료하도록 설계되어 있다.
뇌 및 행동 건강 장애는 임상적으로 다양한 장애 그룹이지만, 비정상적인 기능적 연결성은 공유되는 공통의 병리학적 프레임워크를 나타낸다. 장애에 관계없이, 두 가지 독립적인 시스템인 아드레날린성 시스템 및 뇌 레닌 안지오텐신 알도스테론 시스템이 기능적 연결성에 직접적인 영향을 미친다. 이들 장애에 걸쳐 하나의 네트워크 내의 이상이 관련 네트워크의 기능을 방해하는 경향이 있다. 예를 들면, 불안 장애 및 만성 통증은 함께 반응성 장애로 분류될 수 있으며, 각각은 감각 운동과 현출성 네트워크 사이의 비정형적 연결성을 특징으로 한다. 실제, 많은 뇌 및 행동 장애에 대한 증상의 성공적인 치료는 국소 뇌혈류량의 비정형 패턴의 정상화와 관련되는 것으로 나타나 있다.
뇌 및 행동 건강 장애의 비제한적인 예는 정동 장애, 불안 장애, 신경퇴행성 장애, 신경발달 장애, 정신병 장애, 인격 장애, 편두통 장애 및 체성감각 신체형 장애를 포함한다. 정동 장애의 예는 양극성 장애, 순환 기분 장애, 우울증, 경증 우울증, 범불안 장애, 주요 우울 장애, 강박 장애, 산후 우울증, 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 공포증, 및 계절성 정동 장애를 포함한다. 불안 장애의 예는 공황 장애, 사회 불안 장애, 외상 후 스트레스 장애, 강박 장애 및 특정 공포증을 포함한다. 신경퇴행성 장애의 예는 알츠하이머병 및 파킨슨병을 포함한다. 신경발달 장애의 예는 자폐 스펙트럼 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD) 및 학습 장애를 포함한다. 정신병 장애의 예는 정신분열증, 분열정동 장애 및 정신병을 동반한 주요 우울증을 포함한다. 성격 장애의 예는 편집형, 분열성, 분열형, 반사회적, 경계성, 히스테리성, 자기애성, 회피성, 의존성 및 강박성 인격 장애를 포함한다. 체성감각 장애의 예는 만성 통증을 포함하고 편두통 관련 장애는 조짐이 있는 편두통, 조짐이 없는 편두통, 무두통 편두통, 및 기저 편두통을 포함한다. 신체형 장애의 예는 신체화 장애, 심기증, 전환 장애, 신체 변형 장애 및 만성 통증을 포함한다. 질환과 관련된 증상은, 제한이 아닌 예로서, 불안, 무관심, 인지 장애, 우울증, 피로, 두통, 불면증, 과민성, 신체 통증, 및 정신병을 포함하는 뇌 및 행동 건강 장애와 관련된 "10가지 주요 증상"의 하나 이상에서 선택된다. 이러한 증상은 시술자가 이용 가능한 다양한 방법 중의 어느 것을 사용해서 측정되며, 이에 대한 비제한적 예는 Brenes, "Anxiety, Depression, and Quality of Life in Primary Care Patients", Prim Care Companion J Clin Psychiatry, 9:437-443(2007) and in Julian, "Measures of Anxiety", Arthritis Care Res, 63:1-11(2011)에 제시되어 있다.
위에 나열된 장애에 대한 현재의 치료법은 장애와 밀접한 관련이 있는 기능적 연결성 이상을 해결하도록 설계되어 있지 않다. 선택적 세로토닌 재흡수 억제제("SSRI's")는 불안에 대한 효과가 제한적이다. 인지 행동 치료 및 약물 치료를 해도, 치료 성공은 제한적이다. SSRI는 ADHD와 같은 일반적인 불안 동반질환으로 인한 증상을 치료하지 않기 때문에, 동반질환으로 인한 장애는 불안 완화를 원하는 대부분의 환자에서 치료되지 않고 남아 있다. ADHD가 있는 환자의 경우, 각성제는 동반질환 기분 장애에 효과가 없으며, 종종 악화시킬 수 있다. 정신과적 동반질환으로 인한 증상이 종종 가장 장애를 일으키기 때문에 이는 중요한 치료 갭이다. 더욱이, 현재 통제되어 있는 치료 옵션, 구체적으로 벤조디아제핀, 각성제 및 아편제는 동반질환 기분 장애, 중독 및 치명적인 과다복용의 악화로 인해 위험하다.
조합 치료
아드레날린성 시스템 및 뇌 레닌 안지오텐신 알도스테론 시스템에 영향을 미치고 이전에 조합해서 사용한 적이 없는 특정 기존 의약품을 조합해서, 바람직한 임상 결과로 해석되는 뇌혈류량의 신규하고 상승적인 변화를 발생시킬 수 있다. 본 발명의 조합 치료는, 예를 들면 이전에 FDA 승인 심혈관 약물에서 선택되는 2종 이상의 제제의 조합을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 베라파밀 및 텔미사르탄, 베라파밀 및 칸데사르탄뿐만 아니라, 칸데사르탄 및/또는 텔미사르탄을 아니파밀, 데바파밀, 팔리파밀, 갈로파밀, 티아파밀, 및 베라파밀 중의 하나 이상과 조합하여 함유하는 조합물을 특징으로 한다.
개별적으로, 제제는 레닌 안지오텐신 알도스테론 시스템 및 아드레날린성 시스템을 표적으로 하도록 선택된다. 텔미사르탄 및 칸데사르탄은 개별적으로 또는 조합해서 안지오텐신 2 수용체를 차단하기 때문에 안지오텐신 반응의 중증도에 균형을 이룬다. 이론에 구속되는 것은 아니지만, 아니파밀, 데바파밀, 팔리파밀, 갈로파밀, 티아파밀, 및 베라파밀은 개별적으로 또는 조합해서 중뇌로부터의 노르에피네프린의 아웃풋에 영향을 미치기 때문에 아드레날린 반응의 중증도에 균형을 이룬다. 아드레날린성 시스템 및 뇌 RAAS는 모두 기능적 연결성을 조절하도록 상호작용하기 때문에, 각 시스템을 독립적으로 표적으로 하는 제제들을 조합하면 시너지 효과가 발생해서 새로운 치료 효과가 나타나게 된다.
기본 진단에 관계없이, 10가지 주요 신경정신계 증상(즉, 불안, 무관심, 인지 장애, 우울증, 피로, 두통, 불면증, 과민성, 통증(예를 들면, 신체 통증), 및 정신병) 중의 하나 이상으로서 나타나는 장애의 정신과적, 심리학적 및 신경학적 구성요소를 개선하는 신규한 치료법이 본원에서 제시된다. 이론에 구속되는 것은 아니지만, 치료 조합물(예를 들면, 베라파밀 및 텔미사르탄, 베라파밀 및 칸데사르탄, 및 아니파밀, 데바파밀, 팔리파밀, 갈로파밀, 티아파밀, 및 베라파밀 중의 하나 이상과 조합하는 칸데사르탄 및/또는 텔미사르탄)을 함유하는 본 발명의 조성물 및/또는 투여 형태는 동시에 뇌의 서로 다른 영역에서의 스트레스 유도 호르몬을 표적으로 한다. 파저티브 복수-네트워크 효과와 동시에 아드레날린성 및 뇌 RAAS 모두를 표적으로 하는 본원에 기재된 제제들의 조합물은 지금까지 고려되거나 연구된 적이 없다.
조합 치료물로서 동시에 또는 순차적으로 전달되는 아니파밀, 데바파밀, 팔리파밀, 갈로파밀, 티아파밀, 및 베라파밀 중의 하나 이상에서 선택되는 제1 제제 및 칸데사르탄 및 텔미사르탄 중의 하나 이상에서 선택되는 제2 제제를 함유하는 본 발명의 조성물 및 투여 형태의 대상체에의 투여는 뇌 및/또는 행동 장애 및 그 관련 증상(즉, 불안, 무관심, 인지 장애, 우울증, 피로, 두통, 불면증, 과민성, 신체 통증, 및 정신병)의 치료에 유용하다. 조합 치료는 시간이 지남에 따라 삶의 질에 대한 전체적인 측정에 있어 상당한 개선과 상관되는 파저티브 심리사회적 결과로 이어진다. 예를 들면, 조성물은, 증상뿐만 아니라 광범위한 건강의 사회적 결정 요인에 대한 영향을 반영하는 건강 관리에서 포괄적인 결과인 매슬로의 욕구 단계를 따라 환자 발전을 달성하는 것과 관련된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 치료 조합은 치료를 받는 대상체의 웰빙에 파저티브 영향을 미친다(예를 들면, 인지 기능 증가, 삶의 만족도 증가, 의미 및 목적 증가, 정서적 지지 증가, 도구적 지지 증가, 우정 증가, 삶의 만족도 증가).
약학적 효과
이론에 구속되는 것은 아니지만, 아니파밀, 데바파밀, 팔리파밀, 갈로파밀, 티아파밀, 및 베라파밀 중의 하나 이상에서 선택되는 제1 제제 및 칸데사르탄 및 텔미사르탄 중의 하나 이상에서 선택되는 제2 제제를 포함하는 조성물의 약학적 효과는 아드레날린 및 뇌 레닌 안지오텐신 알도스테론 시스템(RAAS)의 생리에 관련된다. 인간이 위험을 감지하면, 두 가지 독립적인 신체 시스템이 뇌의 본질적이고 기능적 연결성을 변경한다.
교감/부교감 신경계라고도 알려진 아드레날린성 시스템은 노르에피네프린(일명 "아드레날린")으로 알려진 신경전달물질에 의한 신호전달을 통해 기능적 연결성에 영향을 미친다. 노르에피네프린이 부신에서 생성되면, 뇌로 이동해서 베타 수용체에 결합한다. 베타 수용체가 노르에피네프린에 결합하면, 동공 확장, 통증 감각 감소, 및 각성 증가와 같은 변화가 발생한다.
뇌 RAAS 시스템으로도 알려진 뇌 레닌 안지오텐신 알도스테론 시스템은 안지오텐신으로 알려진 신경전달물질을 통해 기능적 연결성에 영향을 미친다. 신장에서 안지오텐신 전구체가 생성되면, 폐를 통해 뇌로 이동하고, 여기에서 안지오텐신 수용체에 결합한다. 뇌 안지오텐신 수용체가 안지오텐신에 결합하면, 세동맥과 성상교세포 사이의 연결에 변화가 일어나며(이 과정을 신경혈관 연결이라 함), 이는 뇌혈류량의 국소 변화를 일으킨다.
어떠한 특정 행동 모드에 구속되지 않지만, 아드레날린 및 뇌의 RAAS 시스템이 활성화되면, 뇌의 기능적 연결성이 변화한다. 이 연결성의 변화는 뇌가 대사 수요에 적응하도록 돕는 진화적으로 보존된 스트레스 반응 시스템이다. 이는, 만성적으로 유지되면, 해로울 수 있는 기능적 연결성의 불평형 상태를 만들 수 있다. 구축 환경, 건강의 사회적 결정 요인 및 개인차를 포함하는 다양한 요인이 만성 불평형을 촉진할 수 있다. 이들 요인은 뇌 및/또는 행동 건강 장애가 있는 환자에게 특히 문제가 될 수 있다. 이론에 구속되는 것은 아니지만, 아니파밀, 데바파밀, 팔리파밀, 갈로파밀, 티아파밀, 및 베라파밀 중의 하나 이상에서 선택되는 제1 제제 및 칸데사르탄 및 텔미사르탄 중의 하나 이상에서 선택되는 제2 제제를 포함하는 조성물은 뇌 및/또는 행동 건강 장애와 관련된 기능적 연결성의 변화를 재평형화할 수 있다.
이론에 구속되는 것은 아니지만, 조합 치료는 아니파밀, 데바파밀, 팔리파밀, 갈로파밀, 티아파밀, 및 베라파밀 중의 하나 이상에서 선택되는 제1 제제 및 칸데사르탄 및 텔미사르탄 중의 하나 이상에서 선택되는 제2 제제를 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 이러한 조합물은 하나 이상의 신경정신계 장애에 공통적인 중추 기능 네트워크에 작용한다. 이론에 구속되는 것은 아니지만, 안지오텐신 II 수용체 차단과, 수반되는 아드레날린 차단의 고유한 조합은 특히 사회적 및 정서적 인식에 중요한 뇌 영역인 간뇌에서의 뇌혈류량이 분포의 재평형을 유도한다. 즉, 인지와 관련된 기능 네트워크(종뇌)와 정서와 관련된 기능 네트워크(중뇌)에 동시에 영향을 줌으로써, 사회적 인지와 관련된 기능 네트워크(간뇌)가 평형을 이룬다. 이 가설은 조합 치료를 받는 환자에서의 현저한 사회적 변화의 발견에 의거한다. 예를 들면, 조합 치료를 받는 환자의 사회적 행동 및 옷차림 행동에서 양 방향 변화가 관찰되었다. 구체적으로, 내향적인 환자는 조합 치료 중에 더 많은 외향성을 보인 반면, 외향적인 환자는 조합 치료 중에 더 많은 내향성을 보였다. 본원에 제공된 예에 기재된 연구 결과는 조합 치료에서 환자의 사회적 만족도의 향상을 보여주었다. 조합 치료가 기능적 뇌 네트워크에서 평형 효과를 가져온다는 가설은, 뇌의 청각 기능 네트워크의 편측화에 의해 영향을 받는 감각신경 기능을 측정하는 루틴적 방문의 일환으로 수행된 베버 검사로부터의 결과 분석에 의해 더 뒷받침된다. 클리닉에서, 조합 치료를 개시하거나 단독 치료로부터 조합 치료로 변경한 환자는 한 방문으로부터 다음 방문에서 베버 검사의 편측화의 시프트를 나타냈다. 베버 검사의 편측화의 시프트는 표준 치료 약물에서는 발생하지 않는다. 베버의 편측화의 시프트는 환자가 조합 치료의 개별 구성요소를 취할 때는 발생하지 않는다. 놀랍게도, 사회적 결과의 변화와 같은 이러한 시프트는 일부 환자에서는 오른쪽으로 시프트하고 다른 환자에서는 왼쪽으로 시프트하는 양 방향이었다.
이론에 구속되는 것은 아니지만, 아니파밀, 데바파밀, 팔리파밀, 갈로파밀, 티아파밀, 및 베라파밀 중의 하나 이상에서 선택되는 제1 제제 및 칸데사르탄 및 텔미사르탄 중의 하나 이상에서 선택되는 제2 제제를 포함하는 조성물과 관련된 신규한 양 방향 결과는, 조합 치료가 청각 및/또는 기타 기능적 뇌 네트워크와 관련된 뇌 영역에서의 조절 기능을 제공할 수 있음을 시사한다. 청각 기능의 변화는 사회적 기능의 임상적 향상과 상관관계가 있기 때문에, 본원에 설명된 치료 조합물은 청각 기능뿐만 아니라, 청각 기능에 의존하는 사회적 의사소통 기술 및 내수용성/외수용성 인식에도 영향을 미칠 수 있다. 실제로, 청각 피질은 정서적 처리 및 의사소통을 위한 네트워크에 직접 참여한다(Disability and poor quality of life associated with comorbid anxiety disorders and physical conditions. Sareen J, Jacobi F, Cox BJ, Belik SL, Clara I, Stein MB. Arch Intern Med. 2006 Oct 23;166(19):2109-16. doi: 10.1001/archinte.166.19.2109).
본 발명의 조성물은 아드레날린 및 안지오텐신 기능을 조절한다
아니파밀, 데바파밀, 팔리파밀, 갈로파밀, 티아파밀, 및 베라파밀 중의 하나 이상에서 선택되는 제1 제제 및 칸데사르탄 및 텔미사르탄 중의 하나 이상에서 선택되는 제2 제제를 포함하는 조성물은 아드레날린 조절을 위한 하나의 성분 및 뇌 RAAS를 위한 하나의 성분을 포함한다. 두 시스템을 동시에 표적화하도록 설계된 약학적 제제는 없다. 이것은, 뇌 및/또는 행동 장애가 있는 환자가 고통을 유발하는 종종 치료할 수 없는 증상을 경험할 때 이 두 시스템이 상호 작용하기 때문에, 중대한 치료 갭이다.
아드레날린 및 안지오텐신 시스템은 다양한 기능적 뇌 네트워크에 영향을 미친다.
이론에 구속되는 것은 아니지만, 아니파밀, 데바파밀, 팔리파밀, 갈로파밀, 티아파밀, 및 베라파밀 중의 하나 이상에서 선택되는 제1 제제 및 칸데사르탄 및 텔미사르탄 중의 하나 이상에서 선택되는 제2 제제를 포함하는 조성물의 효과는, 뇌의 3가지 계통 발생 수준 각각 내의 아드레날린 및 안지오텐신 수용체의 상대 밀도에 부분적으로 의존한다. 중뇌는 척수 바로 위의 뇌 바닥에 위치한 뇌의 가장 오랜 수준이다. 종뇌는 뇌의 상부에 위치한 진화하는 뇌의 최신 수준이다. 이들 수준 사이에 간뇌가 있다. 이론에 구속되는 것은 아니지만, 뇌의 각 수준은 다양한 신경학적 과정을 담당하는 복수의 네트워크에 참여하는 수용체가 풍부한 뇌 영역을 포함한다.
베타 수용체(노르에피네프린에 결합)는 종뇌보다 중뇌 내에 더 조밀하게 위치하기 때문에, 노르에피네프린의 효과는 뇌간과 같은 중뇌 뇌 영역에 의존하는 뇌 네트워크에서 가장 강력하다. 안지오텐신 수용체(안지오텐신에 결합)는 중뇌보다 종뇌 내에 더 조밀하게 위치하기 때문에, 안지오텐신의 효과는 전전두엽 피질과 같은 종뇌 뇌 영역에 의존하는 뇌 네트워크에서 가장 강력하다. 임상적으로, 중뇌 네트워크가 신체 기관에 광범위하게 연결되어 있기 때문에, 아드레날린성 시스템을 조절하면, 신경정신계 증상(예를 들면, 불면증, 피로, 무관심, 통증, 불안)에 영향을 미친다. 종뇌 네트워크는 감각 처리를 위한 뇌 영역에 광범위하게 연결되어 있기 때문에, 안지오텐신 시스템을 조절하면, 다양한 신경정신계 증상(예를 들면, 인지 장애, 두통, 전조)에 영향을 미친다.
각각의 기능적 뇌 네트워크는 오랜 뇌와 새로운 뇌의 서로 다른 영역에 걸쳐 있다. 뇌 및/또는 행동 건강 장애와 관련이 있는 주요 기능적 뇌 네트워크는, 다른 것 중에서도, 디폴트 모드 네트워크, 현출성, 체성감각, 시각, 청각, 및 변연 네트워크를 포함할 수 있다. 이러한 뇌 네트워크 중의 일부는 새로운 뇌 영역에 크게 의존한다. 예를 들면, 디폴트 모드 네트워크는 주로 종뇌(가장 높은 계통발생학적 수준) 내에 위치한 영역들 간을 조정한다. 반면, 현출성 네트워크는 중뇌(가장 낮은 계통발생학적 수준) 내의 영역을 조정한다.
표 1:계통발생 수준으로 구성된 기능적 뇌 네트워크 영역
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본 발명의 치료 조합은 전체 뇌 기능적 연결성을 정상화한다.
실시형태에서, 아니파밀, 데바파밀, 팔리파밀, 갈로파밀, 티아파밀, 및 베라파밀 중의 하나 이상에서 선택되는 제1 제제 및 칸데사르탄 및 텔미사르탄 중의 하나 이상에서 선택되는 제2 제제를 포함하는 조성물은, 하위 뇌 네트워크에서의 평형이 상위 네트워크에서의 평형에 영향을 미치며 그 반대의 경우도 마찬가지이기 때문에, 복수의 네트워크 효과를 달성한다. 조성물은 2개의 상이한 스트레스 관련 시스템(아드레날린성 시스템 및 뇌 RAAS)을 차단하기 위해 적어도 2개의 성분을 포함한다. 이들 시스템 각각은 필요에 따라 뇌의 기능적 연결성을 시프트하는데 중요한 역할을 할 수 있다. 이론에 구속되는 것은 아니지만, 아니파밀, 데바파밀, 팔리파밀, 갈로파밀, 티아파밀, 베라파밀, 및 그 조합은 중뇌 내의 베타 수용체와 상호작용한다(도 5). 이론에 구속되는 것은 아니지만, 텔미사르탄 및 칸데사르탄은 종뇌 내의 안지오텐신 수용체와 상호작용한다(도 5).
아니파밀, 데바파밀, 팔리파밀, 갈로파밀, 티아파밀, 및 베라파밀 중의 하나 이상에서 선택되는 제1 제제 및 칸데사르탄 및 텔미사르탄 중의 하나 이상에서 선택되는 제2 제제를 포함하는 조성물은, 하기 예에서 상세히 설명되는 바와 같이, 뇌 전반에 걸친 기능적 연결성의 조절을 시사하는 임상 효과를 가져왔다. 조성물의 임상 효과는 이러한 시너지를 통해 달성되는 고유한 복수의 네트워크 효과로 인해 정서적 증상뿐만 아니라 사회적 및 인지적 증상의 정상화를 포함했다. 이론에 구속되는 것은 아니지만, 이들 기능은 3개의 구별되는 층(간뇌, 중뇌 및 종뇌)에서 발생하기 때문에, 아니파밀, 데바파밀, 팔리파밀, 갈로파밀, 티아파밀, 및 베라파밀 중의 하나 이상에서 선택되는 제1 제제 및 칸데사르탄 및 텔미사르탄 중의 하나 이상에서 선택되는 제2 제제를 포함하는 조성물은 세 수준 모두에서의 연결성을 변경한다. 조성물의 복수 네트워크 효과는 환자가 신속한 심리사회적 진행을 하는 것을 가능하게 하고(도 6), 이는 전체 뇌 연결성을 더 향상시킨다(Safety Needs Mediate Stressful Events Induced Mental Disorders. Zheng Z, Gu S, Lei Y, Lu S, Wang W, Li Y, Wang F. Neural Plast. 2016;2016:8058093. doi: 10.1155/2016/8058093. Epub 2016 Sep 21). 이론에 구속되는 것은 아니지만, 세 가지 계통발생 수준 모두에 해당하는 증상의 개선은 어느 약제를 단독으로 투여할 때는 발생하지 않다. 세 가지 계통발생 수준 모두에 해당하는 증상의 개선은 어떠한 알려진 표준 치료 처치로는 발생하지 않는다.
뇌 및/또는 행동 건강 장애 및 의학적 장애의 예방
본원에서 논의되는 아니파밀, 데바파밀, 팔리파밀, 갈로파밀, 티아파밀, 및 베라파밀 중의 하나 이상에서 선택되는 제1 제제 및 칸데사르탄 및 텔미사르탄 중의 하나 이상에서 선택되는 제2 제제를 포함하는 조성물의 복수 네트워크 효과는, 조성물에 의한 치료가 일생 동안 서로 다른 시간에 뇌의 서로 다른 부분에 영향을 미치는 장애(예를 들면, 공황 장애)를 치료할 수 있음을 시사한다. 예방 치료를 받을 수 있는 많은 신경정신과적 장애는 둘 이상의 기능적 뇌 네트워크에서의 불평형을 특징으로 하며, 이는 이들 장애가 본원에 기술된 조합 요법에 의한 예방적 치료를 위한 유망한 후보임을 시사한다. 예를 들면, 치료받지 않으면 평생 동안 치료에 더 불응성이 되는 만성 통증 장애는, 심각한 장애가 시작되기 전에 감지할 수 있는 시각, 현출성 및 디폴트 모드 네트워크에서의 이상을 특징으로 한다. 치료받지 않으면 평생 동안 치료에 더 불응성이 되는 ADHD, 자폐 스펙트럼 장애 및 학습 장애와 같은 신경발달 장애는 복수의 네트워크 변화를 특징으로 한다. 치료받지 않으면 평생 동안 치료에 더 불응성이 되는 정신분열증과 같은 정신병 장애는 다수의 뇌 네트워크에서의 기능적 이상을 특징으로 한다. 불안 장애는 치료받지 않으면 평생 동안 치료에 더 불응성이 되고, 장애에 따라 일부 특정한 차이를 갖고 복수의 네트워크 효과를 나타낸다. 아니파밀, 데바파밀, 팔리파밀, 갈로파밀, 티아파밀, 및 베라파밀 중의 하나 이상에서 선택되는 제1 제제 및 칸데사르탄 및 텔미사르탄 중의 하나 이상에서 선택되는 제2 제제를 포함하는 조성물은, 장애들 간의 네트워크 불평형의 개인차에도 불구하고 뇌 전체의 기능적 연결성을 개선할 수 있기 때문에, 이들 병태에 대한 유망한 예방 치료제이다. 평생 동안 완화받지 않으면 악화되는 신경정신계 장애를 예방하기 위한 현재의 치료제는 없다. 신경정신계 질환 또는 장애의 예방을 위한 이러한 조성물의 사용에 관한 연구는 수행된 적이 없다.
아니파밀, 데바파밀, 팔리파밀, 갈로파밀, 티아파밀, 및 베라파밀 중의 하나 이상에서 선택되는 제1 제제 및 칸데사르탄 및 텔미사르탄 중의 하나 이상에서 선택되는 제2 제제를 포함하는 조성물은 중년에 시작되는 신경퇴행성 질환 위험의 예방을 위해 사용될 수 있다. 조성물은 전임상 신경퇴행성 질환 상태에서 조절장애가 있을 수 있는 대뇌 대사를 누적적으로 정상화할 수 있다. 알츠하이머병, 파킨슨병, 및 전두측두엽 퇴행 등의 다양한 신경퇴행성 질환은 비정상적인 대뇌 대사로 인한 다양한 뇌 네트워크의 불평형을 특징으로 한다. 신경퇴행성 질환의 위험이 있는 환자에서 대뇌 대사를 정상화할 수 있는 현재의 치료제는 이용 가능하지 않다. 이러한 조성물의 사용은 신경퇴행성 질환 예방 또는 치료의 맥락에서 연구된 적이 없다.
아니파밀, 데바파밀, 팔리파밀, 갈로파밀, 티아파밀, 및 베라파밀 중의 하나 이상에서 선택되는 제1 제제 및 칸데사르탄 및 텔미사르탄 중의 하나 이상에서 선택되는 제2 제제를 포함하는 조성물은 전체 뇌의 대뇌 연결성을 정상화할 수 있기 때문에, 조성물은 신경정신의학의 경계 밖의 특정 징후(예를 들면, 다른 것 중에서도, 자가면역, 자율신경 등)에 사용될 수 있다. 뇌 연결성은 면역 체계의 건강에 영향을 미치기 때문에, 조절장애가 있는 기능적 연결성은 의학적 장애의 위험에 영향을 미칠 수 있다. 구체적으로, 발달 창(예를 들면, 뇌가 수초형성을 마치는 25세) 주변에 뚜렷하게 존재하는 의학적 장애는 조성물에 의한 치료를 포함하는 신규한 뇌 기반 예방적 치료를 위한 후보이다.
약학적 조성물
본 개시는 아니파밀, 데바파밀, 팔리파밀, 갈로파밀, 티아파밀, 및 베라파밀 중의 하나 이상에서 선택되는 유효량의 제1 제제 및 칸데사르탄 및 텔미사르탄 중의 하나 이상에서 선택되는 유효량의 제2 제제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 이러한 조합물은 공동 제형화되거나 별개로 제형화될 수 있지만, 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 제1 및 제2 제제를 조합하여 투여할 경우, 뇌 및/또는 행동 건강 장애(예를 들면, 공황 장애)의 치료에 유용하다. 일부 실시형태에서, 조합 치료제는 10가지 주요 신경-정신계 증상(즉, 불안, 무관심, 인지 장애, 우울증, 피로, 두통, 불면증, 과민성, 신체 통증, 및 정신병) 중의 하나 이상을 치료하기 위해 투여된다.
실시형태에서, 본 발명의 조성물은 조합 치료에 사용하기 위한 아니파밀, 데바파밀, 팔리파밀, 갈로파밀, 티아파밀, 및 베라파밀 중의 하나 이상에서 선택되는 제1 제제 및 칸데사르탄 및 텔미사르탄 중의 하나 이상에서 선택되는 제2 제제를 함유한다. 실시형태에서, 제1 제제는 베라파밀이고 제2 제제는 텔미사르탄 및/또는 칸데사르탄이다. 일부 경우에는, 제1 제제가 중뇌에서의 베타 수용체에 영향을 미치도록 선택되고 제2 제제가 종뇌에서의 안지오텐신 수용체와 상호 작용하도록 선택된다. 제제들은, 제1 제제가 아드레날린성 시스템에 영향을 미치고 제2 제제가 뇌 레닌 안지오텐신 알도스테론 시스템에 영향을 미치도록 선택될 수 있다. 실시형태에서, 조성물은 아드레날린 및 안지오텐신 기능 모두의 조절과 관련된다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 조성물은, 하나 이상의 정신과적, 심리학적 및/또는 신경학적 구성요소를 갖는 장애를 앓고 있는 개인에게 나타나는 불안, 편두통, 우울증, 인지 장애, 분노, 무관심, 피로, 신체 통증, 정신병 및 불면증 중의 하나 이상을 적어도 10%, 25%, 50%, 75%, 또는 심지어 100%까지 예방, 억제, 또는 방해, 또는 감소시킬 수 있다.
아니파밀, 칸데사르탄, 데바파밀, 팔리파밀, 갈로파밀, 텔미사르탄, 티아파밀, 및 베라파밀, 또는 그 조합의 약학적으로 허용 가능한 염은, 10가지 주요 신경정신계 증상(즉, 불안, 무관심, 인지 장애, 우울증, 피로, 두통, 불면증, 과민성, 신체 통증, 및 정신병) 중의 하나 이상의 치료를 위해 본원에서 고려되고 있다. 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 또한, 제제(예를 들면, 아니파밀, 칸데사르탄, 데바파밀, 팔리파밀, 갈로파밀, 텔미사르탄, 티아파밀, 또는 베라파밀)를 접촉시킴으로써 제조된 염을 말하며, 여기서 제제는 약학적으로 허용 가능한 무기 또는 유기 염기와 함께 산성 작용기(예를 들면, 카르복시산 작용기)를 갖는다. 적합한 염기는, 제한이 아닌 예로서, 나트륨, 칼륨, 및 리튬과 같은 알칼리 금속의 수산화물; 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속의 수산화물; 알루미늄 및 아연과 같은 기타 금속의 수산화물; 암모니아, 및 비치환 또는 히드록시-치환된 모노-, 디-, 또는 트리알킬아민과 같은 유기아민; 디시클로헥실아민; 트리부틸아민; 피리딘; N-메틸,N-에틸아민; 디에틸아민; 트리에틸아민; 모노-, 비스-, 또는 트리스-(2-히드록시-저급 알킬아민), 예를 들면 모노-, 비스-, 또는 트리스-(2-히드록시에틸)-아민, 2-히드록시-tert-부틸아민, 또는 트리스-(히드록시메틸)메틸아민, N,N,-디-저급 알킬-N-(히드록시 저급 알킬)-아민, 예를 들면 N,N-디메틸-N-(2-히드록시에틸)-아민, 또는 트리-(2-히드록시에틸)아민; N-메틸-D-글루카민; 및 아르기닌, 라이신 등의 아미노산 등을 포함한다. 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 또한, 제제(예를 들면, 아니파밀, 칸데사르탄, 데바파밀, 팔리파밀, 갈로파밀, 텔미사르탄, 티아파밀, 또는 베라파밀)를 접촉시켜 제조된 염을 말하며, 여기서 제제는 약학적으로 허용 가능한 무기산 또는 유기산과 함께 염기성 작용기(예를 들면, 아미노 작용기)를 갖는다. 적합한 산은, 제한이 아닌 예로서, 황산수소, 시트르산, 아세트산, 옥살산, 염산, 브롬화수소, 요오드화수소, 질산, 인산, 이소니코틴산, 젖산, 살리실산, 타르타르산, 아스코르브산, 숙신산, 말레산, 베실산, 푸마르산, 글루콘산, 글루카론산, 사카린산, 포름산, 벤조산, 글루탐산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 및 p-톨루엔설폰산을 포함한다.
본 발명의 조성물은 마그네슘의 염, 선택적으로는 산화마그네슘(MgO)을 함유할 수 있다.
제약 치료제
치료 용도를 위해, 아니파밀, 데바파밀, 팔리파밀, 갈로파밀, 티아파밀, 및 베라파밀 중의 하나 이상에서 선택되는 제1 제제, 및 칸데사르탄 및 텔미사르탄 중의 하나 이상에서 선택되는 제2 제제를 포함하는 조성물이 전신 투여될 수 있다. 바람직한 투여 경로는, 예를 들면 환자에게 연속적이고 지속적인 수준의 약물을 제공하는 경구 투여 또는 피하, 정맥내, 복강내, 근육내, 또는 피내 주사를 포함한다. 인간 환자 또는 다른 동물의 치료는 생리학적으로 허용 가능한 담체에서 본원에서 확인된 치료제의 치료적 유효량(예를 들면, 공황 장애의 치료용)을 사용해서 수행될 것이다. 칸데사르탄 및/또는 텔미사르탄과 조합되는 아니파밀, 데바파밀, 팔리파밀, 갈로파밀, 티아파밀, 및/또는 베라파밀은 생리 식염수와 같은 약학적으로 허용 가능한 완충액으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체 및 그 제형은 예를 들면 E. W. Martin의 Remington's Pharmaceutical Sciences에 기재되어 있다. 투여되는 치료제의 양은 투여 방식, 환자의 연령 및 체중, 및 뇌 및/또는 행동 건강 장애의 임상 증상에 따라 달라진다. 일부 실시형태에서, 임상 증상은 10가지 주요 신경정신계 증상(즉, 불안, 무관심, 인지 장애, 우울증, 피로, 두통, 불면증, 과민성, 통증(예를 들면, 신체 통증), 및 정신병)이다. 일반적으로, 양은 뇌 및/또는 행동 건강 장애의 치료에 사용되는 기타 제제에 사용되는 양의 범위 내에 있을 것이다. 일부 실시형태에서, 베라파밀 및 텔미사르탄, 베라파밀 및 칸데사르탄, 또는 아니파밀, 데바파밀, 팔리파밀, 갈로파밀, 티아파밀, 및 베라파밀 중의 하나 이상과 조합되는 칸데사르탄 및/또는 텔미사르탄을 포함하는 조성물은, 10가지 주요 신경정신계 증상(즉, 불안, 무관심, 인지 장애, 우울증, 피로, 두통, 불면증, 과민성, 신체 통증, 및 정신병) 중의 하나 이상의 감소에 효과적인 투여 용량으로 투여된다. 투여의 효과는 당업자에게 공지된 방법에 의해, 또는 10가지 신경정신계 증상 중의 하나 이상을 측정하는 임의의 분석법(예를 들면, 행동 평가, 신경심리학적 검사 등)을 사용해서 결정될 수 있다. 예를 들면, 현재 개시된 일부 실시형태에서, 치료의 효과는 환자의 증상의 자기 보고 및/또는 NIH 툴박스 검사에 의해 측정될 수 있다. 효과는 또한 증상 및 기능뿐만 아니라 전체적인 삶의 만족도 또는 삶의 질을 평가하는 측정을 포함하여 질환-특이적, 골드-스탠다드(gold-standard) 결과 측정에 대한 측정 결과일 수 있다.
약학적 조성물의 제형
아니파밀, 데바파밀, 팔리파밀, 갈로파밀, 티아파밀, 및 베라파밀 중의 하나 이상에서 선택되는 제1 제제 및 칸데사르탄 및 텔미사르탄 중의 하나 이상에서 선택되는 제2 제제를 함유하는 조성물의 투여는, 다른 성분과 조합되어 10가지 신경정신계 증상 중의 하나 이상을 개선, 감소, 또는 안정화는데 효과적인 치료제의 농도가 되게 하는 임의의 적합한 수단에 의해 뇌 및/또는 행동 건강 장애(예를 들어, 공황 장애)의 치료를 위해 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 조합은 10가지 주요 신경정신계 증상(즉, 불안, 무관심, 인지 장애, 우울증, 피로, 두통, 불면증, 과민성, 신체 통증, 및 정신병) 중의 하나 이상을 치료한다. 조성물은 마그네슘의 염, 선택적으로는 산화마그네슘(MgO)을 함유할 수 있다. 조성물은 일반적으로 조성물의 총중량의 1-95중량%의 양으로 존재하는 임의의 적절한 담체 물질에 임의의 적절한 양으로 함유될 수 있다. 조성물은 경구 투여에 적합한 투여 형태로 제공될 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 비경구(예를 들면, 피하, 정맥내, 근육내, 또는 복강내) 투여 경로에 적합한 투여 형태로 제공될 수 있다. 약학적 조성물은 종래의 약학적 관행에 따라 제형될 수 있다(예를 들면, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.), ed. A. R. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000 and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York 참조).
인간 투여 용량은 처음에 마우스에 사용된 아니파밀, 칸데사르탄, 데바파밀, 팔리파밀, 갈로파밀, 텔미사르탄, 티아파밀, 베라파밀, 또는 그 조합물의 양으로부터 추정함으로써 결정될 수 있다. 또한, 투여량은 개별 제제가 인간에서 지시된 장애의 효과적인 치료를 위한 투여량에 의거하여 결정될 수 있다. 개별적으로 또는 집합적으로 아니파밀, 데바파밀, 팔리파밀, 갈로파밀, 티아파밀, 및 베라파밀 중의 하나 이상의 투여량(선택적으로는 1일 투여량)은 약 120mg 내지 약 480mg, 약 250mg 내지 약 360mg, 약 200mg 내지 약 500mg, 약 250mg 내지 약 350mg, 약 120mg 내지 약 720mg, 또는 약 288mg일 수 있다. 제2 제제의 투여 용량은 약 80mg 내지 약 400mg, 약 45mg 내지 약 180mg, 약 80mg 내지 약 320mg, 약 45mg 내지 약 150mg, 약 90mg 내지 약 200mg, 또는 약 96mg일 수 있다. 실시형태에서, 제2 제제의 투여 용량은 70mg, 75mg, 80mg, 85mg, 90mg, 95mg, 100mg, 또는 150mg 초과이다. 제1 제제 또는 그 성분 및 제2 제제 또는 그 성분의 투여량은 하나 또는 다중 투여 형태에 포함될 수 있다.
일부 실시형태에서, 제1 제제 또는 제2 제제의 1일 투여량은 1일 1회 초과로 투여된다. 예를 들면, 일부 실시형태에서, 1일 투여(예를 들면, 80mg)가 1일 2회의 2번의 40mg 용량으로 전달된다.
제1 제제 또는 제2 제제는, 제1 제제(예를 들면, 아니파밀, 데바파밀, 팔리파밀, 갈로파밀, 티아파밀, 베라파밀, 또는 그 조합)와 제2 제제(예를 들면, 칸데사르탄, 텔미사르탄, 또는 그 조합)의 투여량 비(질량:질량)가 약 또는 적어도 약 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 또는 8:1로 대상체(선택적으로 투여 형태로서)에게 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 제1 제제(예를 들면, 아니파밀, 데바파밀, 팔리파밀, 갈로파밀, 티아파밀, 베라파밀, 또는 그 조합)와 제2 제제(예를 들면, 칸데사르탄, 텔미사르탄, 또는 그 조합)의 투여량 비는 약 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 또는 8:1 미만이다. 제1 제제(예를 들면, 아니파밀, 데바파밀, 팔리파밀, 갈로파밀, 티아파밀, 베라파밀, 또는 그 조합)는 대상체에게 투여되는 제2 제제(예를 들면, 칸데사르탄, 텔미사르탄, 또는 그 조합)의 1일 투여량의 약 2배 또는 3배인 1일 투여량으로 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 제1 제제(예를 들면, 아니파밀, 데바파밀, 팔리파밀, 갈로파밀, 티아파밀, 베라파밀, 또는 그 조합), 제2 제제(예를 들면, 칸데사르탄, 텔미사르탄, 또는 그 조합), 또는 그 성분(예를 들면, 아니파밀, 칸데사르탄, 데바파밀, 팔리파밀, 갈로파밀, 텔미사르탄, 티아파밀, 베라파밀, 또는 그 조합)의 투여 용량은, 개별적으로 또는 조합해서, 약 0.1mg 화합물/체중kg 내지 약 2mg 화합물/체중kg; 또는 약 0.5mg/체중kg 내지 약 2mg/체중kg 또는 약 1.0mg/체중kg 내지 약 2mg/체중kg; 또는 약 1.5mg/체중kg 내지 약 2mg/체중kg; 또는 약 0.1mg/체중kg 내지 약 1.5mg/체중kg; 또는 약 0.10mg/체중kg 내지 약 1.0mg/체중kg; 또는 약 0.10mg/체중kg 내지 약 0.5mg/체중kg으로 다양할 수 있다. 다른 실시형태에서, 이 용량은 약 0.1, 0.25, 0.5, 0.75, 1.0, 1.25, 1.5, 1.75, 2.0, 2.25, 2.5, 2.75, 또는 3.0mg/체중kg일 수 있다. 다른 실시형태에서, 용량은 약 0.2mg 화합물/체중Kg 내지 약 2mg 화합물/체중Kg의 범위일 수 있는 것으로 예상된다. 물론, 초기 임상 시험의 결과 및 특정 환자의 필요에 따라, 이러한 치료 프로토콜에서 루틴적으로 행해지는 바와 같이 투여 용량을 상향 또는 하향 조정할 수 있다.
실시형태에서의 마그네슘염(예를 들면, MgO)의 투여 용량(선택적으로 1일 투여량)은 약 또는 적어도 약 100mg, 150mg, 200mg, 250mg, 300mg, 350mg, 400mg, 또는 500mg이다. 실시형태에서의 마그네슘염(예를 들면, MgO)의 투여 용량(선택적으로 1일 투여량)은 약 250mg, 300mg, 350mg, 400mg, 450mg, 또는 500mg 이하이다.
현재 개시된 실시형태에 따른 약학적 조성물은, 실질적으로 투여 즉시 또는 투여 후 임의의 미리 결정된 시간 또는 기간에 활성 화합물(예를 들면, 아니파밀, 칸데사르탄, 데바파밀, 팔리파밀, 갈로파밀, 텔미사르탄, 티아파밀, 및 베라파밀, 또는 그 조합)을 방출하도록 제형될 수 있다. 후자의 조성물 타입은 일반적으로 제어 방출 제형으로서 알려져 있고, 이것은, (i) 장기간에 걸쳐 체내에서 실질적으로 일정한 약물 농도를 생성하는 제형; (ii) 미리 결정된 지연 시간 후에 장기간에 걸쳐 체내에서 실질적으로 일정한 약물 농도를 생성하는 제형; (iii) 활성 물질의 혈장 수준의 변동(톱니 동역학 패턴)과 관련된 바람직하지 않은 부작용의 수반 최소화와 함께 신체에서 상대적으로 일정하고, 효과적인 수준을 유지함으로써 미리 결정된 기간 동안 작용을 지속시키는 제형; (iv) 예를 들면, 의도된 표적 세포(예를 들면, 뇌 세포) 근처에 제어 방출 조성물의 공간적 배치에 의해 작용을 국소화하는 제형; (v) 용량이 예를 들면 1일 1회 또는 2회 경구 투여되도록 편리한 투여를 허용하는 제형; 및 (vi) 특정 세포 유형(예를 들면, 뇌 세포)에 치료제를 전달하도록 담체 또는 화학적 유도체를 사용함으로써 칼슘 채널 및 안지오텐신 수용체를 표적으로 하는 제형을 포함한다. 일부 적용의 경우, 제어 방출 제형은 치료 수준에서 혈장 수준을 유지하기 위한 낮 동안의 빈번한 투여의 필요성을 제거한다.
방출 속도가 문제의 화합물의 대사 속도를 능가하는 제어 방출을 얻기 위해 많은 전략 중의 임의의 것을 추구할 수 있다. 일례에서, 제어 방출은, 예를 들면 다양한 유형의 제어 방출 조성물 및 코팅을 포함하는 다양한 제형 파라미터 및 성분의 적절한 선택에 의해 얻어진다. 따라서, 치료제는, 투여 시 제어된 방식으로 치료제를 방출하는 약학적 조성물로 적절한 부형제와 함께 제형된다. 예는 단일 또는 다중 단위 정제 또는 캡슐 조성물, 오일 용액, 현탁액, 에멀젼, 마이크로캡슐, 마이크로스피어, 분자 복합체, 나노입자, 패치, 및 리포솜을 포함한다.
비경구 조성물
약학적 조성물은 투여 형태, 제형으로 주사, 주입 또는 이식(피하, 정맥내, 근육내, 복강내 등)에 의해, 또는 종래의 무독성 약학적으로 허용 가능한 담체 및 보조제를 함유하는 적합한 전달 장치 또는 임플란트를 통해 비경구적으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물의 제형 및 제조는 약학적 제형 분야의 당업자에게 잘 공지되어 있다. 제형은 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra에서 찾을 수 있다.
비경구 사용을 위한 조성물은 단위 투여 형태(예를 들면, 단일 용량 앰플)로, 또는 다양한 용량을 함유하고 적합한 방부제가 첨가될 수 있는 바이알로 제공될 수 있다(아래 참조). 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 주입 장치, 또는 이식용 전달 장치의 형태일 수 있거나, 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클로 재구성되는 건조 분말로 제공될 수 있다. 10가지 주요 신경정신계 증상(즉, 불안, 무관심, 인지 장애, 우울증, 피로, 두통, 불면증, 과민성, 신체 통증, 및 정신병) 중의 하나 이상을 감소 또는 개선하는 활성제와는 별도로, 조성물은 적절한 비경구적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제를 포함할 수 있다. 활성 치료제(들)는 제어 방출을 위해 마이크로스피어, 마이크로캡슐, 나노입자, 리포솜 등에 포함될 수 있다. 또한, 조성물은 현탁제, 가용화제, 안정화제, pH 조절제, 등장성 조절제, 및/또는 분산제를 포함할 수 있다.
상기 나타낸 바와 같이, 현재 개시된 실시형태에 따른 약학적 조성물은 멸균 주사에 적합한 형태일 수 있다. 이러한 조성물을 제조하기 위해, 아니파밀, 칸데사르탄, 데바파밀, 팔리파밀, 갈로파밀, 텔미사르탄, 티아파밀, 및 베라파밀 중의 하나 이상이 비경구적으로 허용 가능한 액체 비히클에 용해되거나 현탁된다. 채용할 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매 중에는 물이 있고, 물은, 적절한 양의 염산, 수산화나트륨 또는 적절한 완충액, 1,3-부탄디올, 링거액, 및 등장성 염화나트륨 용액 및 덱스트로스 용액의 첨가에 의해 적절한 pH로 조정된다. 또한, 수성 제형은 하나 이상의 방부제(예를 들면, 메틸, 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트)를 포함할 수 있다. 화합물 중의 어느 것이 물에 거의 용해되지 않거나 약간만 용해될 경우, 용해 증진제 또는 가용화제가 첨가될 수 있거나, 용매가 10-60% w/w의 프로필렌글리콜 등을 포함할 수 있다.
제어 방출 비경구 조성물
제어 방출 비경구 조성물은 수성 현탁액, 마이크로스피어, 마이크로캡슐, 자기 마이크로스피어, 오일 용액, 오일 현탁액, 또는 에멀젼의 형태일 수 있다. 대안으로, 활성 약물은 생체적합성 담체, 리포솜, 나노입자, 임플란트, 또는 주입 장치에 포함될 수 있다.
마이크로스피어 및/또는 마이크로캡슐의 제조에 사용하기 위한 재료는, 예를 들면 폴리갈락틴, 폴리-(이소부틸시아노아크릴레이트), 폴리(2-히드록시에틸-L-글루타민) 및 폴리(락트산)과 같은 생분해성/생체침식성 중합체이다. 제어 방출 비경구 제형을 제형화할 때 사용할 수 있는 생체적합성 담체는 탄수화물(예를 들면, 덱스트란), 단백질(예를 들면, 알부민), 지단백질, 또는 항체이다. 임플란트에 사용하기 위한 재료는 비생분해성(예를 들면, 폴리디메틸실록산) 또는 생분해성(예를 들면, 폴리(카프로락톤), 폴리(락트산), 폴리(글리콜산) 또는 폴리(오르토에스테르) 또는 그 조합)일 수 있다.
경구용 고체 제형
경구용 제형은, 비독성의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합되는 활성 성분(예를 들면, 아니파밀, 칸데사르탄, 데바파밀, 팔리파밀, 갈로파밀, 텔미사르탄, 티아파밀, 및 베라파밀 중의 하나 이상)을 함유하는 정제를 포함한다. 이러한 제형은 당업자에게 공지되어 있다. 부형제는, 예를 들면 불활성 희석제 또는 충전제(예를 들면, 수크로스, 소르비톨, 설탕, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 감자 전분을 포함하는 전분, 탄산칼슘, 염화나트륨, 락토스, 인산칼슘, 황산칼슘, 또는 인산나트륨); 및 과립화제 및 붕해제(예를 들면, 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 셀룰로스 유도체, 감자 전분을 포함하는 전분, 크로스카멜로스 나트륨, 알기네이트, 또는 알긴산); 결합제(예를 들면, 수크로스, 글루코스, 소르비톨, 아카시아, 알긴산, 알긴산나트륨, 젤라틴, 전분, 전젤라틴화 전분, 미세결정질 셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 또는 폴리에틸렌글리콜); 및 윤활제, 활택제 및 접착 방지제(예를 들면, 마그네슘스테아레이트, 아연스테아레이트, 스테아르산, 실리카, 수소화 식물성 오일, 또는 탈크)일 수 있다. 다른 약학적으로 허용 가능한 부형제는 착색제, 향미제, 가소제, 습윤제, 완충제 등일 수 있다.
정제는 일부 실시형태에서는 코팅되지 않고 다른 실시형태에서는 코팅된다. 정제는, 선택적으로 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키고 이에 의해 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공하도록, 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 코팅은 활성 약물 또는 약물들을 미리 결정된 패턴으로 방출하도록 조정될 수 있거나(예를 들면, 제어 방출 제형을 달성하기 위해), 위의 통과 후까지 활성 약물을 방출하지 않도록 조정될 수 있다(장용 코팅). 일부 실시형태에서, 코팅은 당 코팅, 필름 코팅(예를 들면, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 메틸히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 아크릴레이트 공중합체, 폴리에틸렌글리콜 및/또는 폴리비닐피롤리돈 기재), 또는 장용 코팅(예를 들면, 메타크릴산 공중합체, 셀룰로스아세테이트프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스아세테이트숙시네이트, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 쉘락, 및/또는 에틸셀룰로스 기재)이다. 또한, 예를 들면 글리세릴모노스테아레이트 또는 글리세릴디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 채용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 고체 정제 조성물은 원치 않는 화학적 변화(예를 들면, 제1 및/또는 제2 제제의 방출 이전의 화학적 분해)로부터 조성물을 보호하도록 조정된 코팅을 포함한다. 일부 실시형태에서, 코팅은 Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, supra에 기재된 것과 마찬가지인 방식으로 고체 투여 형태에 도포된다.
아니파밀, 칸데사르탄, 데바파밀, 팔리파밀, 갈로파밀, 텔미사르탄, 티아파밀, 및 베라파밀 중의 하나 이상을 정제로 함께 혼합하거나 분할한다. 일례에서, 제1 제제(예를 들면, 아니파밀, 데바파밀, 팔리파밀, 갈로파밀, 티아파밀, 및 베라파밀 중의 하나 이상)가 정제 내측에 포함되고, 제2 제제(예를 들면, 칸데사르탄 및 텔미사르탄 중의 하나 이상)가 외측에 있어, 제1 제제의 방출 이전에 제2 제제의 상당 부분이 방출되게 된다. 일부 실시형태에서, 제2 제제(예를 들면, 칸데사르탄 및 텔미사르탄 중의 하나 이상)가 정제의 내측에 포함되고, 제1 제제(예를 들면, 아니파밀, 데바파밀, 팔리파밀, 갈로파밀, 티아파밀, 및 베라파밀 중의 하나 이상)가 외측에 있다.
경구용 제형은 츄어블 정제(chewable tablet) 또는 경질 젤라틴 캡슐을 포함하며, 여기서 활성 성분(즉, 아니파밀, 칸데사르탄, 데바파밀, 팔리파밀, 갈로파밀, 텔미사르탄, 티아파밀, 및 베라파밀, 또는 그 조합)은 불활성 고체 희석제(예를 들면, 감자 전분, 락토스, 미세결정질 셀룰로스, 탄산칼슘, 인산칼슘, 또는 카올린)와 혼합되거나, 또는 연질 젤라틴 캡슐로서 제공되고, 활성 성분은 물 또는 오일 매질, 예를 들면 땅콩유, 유동 파라핀, 또는 올리브유와 혼합된다. 일부 실시형태에서, 분말 및 과립은, 예를 들면 혼합기, 유동층 장치, 또는 분무 건조 장비를 사용해서 종래의 방식으로 정제 및 캡슐로 상기 언급된 성분을 사용해서 제조된다.
제어 방출 경구 투여 형태
아니파밀, 데바파밀, 팔리파밀, 갈로파밀, 티아파밀, 및 베라파밀 중의 하나 이상에서 선택되는 제1 제제 및 칸데사르탄 및 텔미사르탄 중의 하나 이상에서 선택되는 제2 제제의 제어 방출 조성물(예를 들면, 경구용)은, 활성 물질의 용해 및/또는 확산을 제어함으로써 제제를 방출하도록 구성될 수 있다. 예를 들면, 즉시 방출 제형은, 베라파밀의 서방성 버전과 마찬가지로, 베라파밀 및 텔미사르탄에 대해 상업적으로 이용 가능하다. 베라파밀 서방성(ER) 제형은 12시간 또는 24시간에 걸쳐 약물을 방출한다. 용해 또는 확산 제어 방출은, 화합물의 정제, 캡슐, 펠렛, 또는 과립 제형의 적절한 코팅에 의해, 또는 제1 및/또는 제2 제제를 포함하는 조성물을 적절한 매트릭스 또는 매트릭스들에 혼입함으로써 달성될 수 있다. 일부 실시형태에서, 제어 방출 코팅은, 상기 언급된 코팅 물질 및/또는 예를 들면 쉘락, 밀랍, 글리코 왁스, 캐스터 왁스, 카르나우바 왁스, 스테아릴 알코올, 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴디스테아레이트, 글리세롤팔미토스테아레이트, 에틸셀룰로스, 아크릴 수지, dl-폴리락트산, 셀룰로스아세테이트부티레이트, 폴리비닐클로라이드, 폴리비닐아세테이트, 비닐피롤리돈, 폴리에틸렌, 폴리메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 2-히드록시메타크릴레이트, 메타크릴레이트 히드로겔, 1,3 부틸렌글리콜, 에틸렌글리콜메타크릴레이트, 및/또는 폴리에틸렌글리콜 중의 하나 이상을 포함한다. 제어 방출 매트릭스 제형에서, 또한, 매트릭스 물질은, 예를 들면 수화 메틸셀룰로스, 카르나우바 왁스 및 스테아릴 알코올, 카보폴 934, 실리콘, 글리세릴트리스테아레이트, 메틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트, 폴리비닐클로라이드, 폴리에틸렌, 및/또는 할로겐화 플루오로카본을 포함할 수 있다.
본원에 기재된 2가지 제제(예를 들면, 베라파밀, 아니파밀, 데바파밀, 팔리파밀, 갈로파밀, 및 티아파밀 중의 하나 이상 및 텔미사르탄 및 칸데사르탄 중의 하나 이상)를 함유하는 제어 방출 조성물은 일부 실시형태에서 부력 정제 또는 캡슐(즉, 경구 투여 시 특정 기간 동안 위 내용물 위에 떠 있는 정제 또는 캡슐)의 형태이다. 조성물의 부력 정제 제형은, 제제들 또는 그 성분 중의 하나 이상과, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스와 같은 히드로콜로이드 20-75% w/w 및 부형제의 혼합물을 과립화함으로써 제조될 수 있다. 얻어진 과립은 정제로 압축될 수 있다. 위액과의 접촉 시, 정제는 표면 주위에 실질적으로 수(water)-불투과성인 겔 장벽을 형성한다. 이 겔 장벽은 밀도를 1 미만으로 유지하는데 참여해서, 정제가 위액에서 부력을 유지하게 한다.
현재 개시된 실시형태는, 제1 제제(예를 들면, 아니파밀, 데바파밀, 팔리파밀, 갈로파밀, 티아파밀, 및 베라파밀 중의 하나 이상) 및 제2 제제(예를 들면, 칸데사르탄 및 텔미사르탄 중의 하나 이상)를 포함하는 약학적 조성물(들)의 치료적 유효량을 대상체(예를 들면, 인간과 같은 포유류)에게 투여하는 것을 포함하는 10가지 주요 신경정신계 증상(즉, 불안, 무관심, 인지 장애, 우울증, 피로, 두통, 불면증, 과민성, 신체 통증, 및 정신병) 중의 하나 이상을 치료하는 방법을 제공한다. 따라서, 일 실시형태는 10가지 주요 신경정신계 증상(즉, 불안, 무관심, 인지 장애, 우울증, 피로, 두통, 불면증, 과민성, 신체 통증, 및 정신병)의 하나 이상을 유발하는 질환 또는 장애를 앓거나 이에 취약한 대상체를 치료하는 방법이다. 상기 방법은, 질환, 병태, 장애 또는 그 증상이 치료되는 것과 같은 상태 하에서, 질환, 병태, 장애 또는 그 증상을 치료하는데 충분한 제1 제제 및 제2 제제의 조합물의 치료량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 치료 방법은 예방적 치료를 포함한다. 일부 실시형태에서, 대상체는 10가지 주요 신경정신계 증상(즉, 불안, 무관심, 인지 장애, 우울증, 피로, 두통, 불면증, 과민성, 신체 통증, 및 정신병) 중의 하나 이상을 유발하는 질환 또는 장애를 앓거나, 갖거나, 취약하거나, 또는 그 위험에 처한 포유류, 특히 인간이다.
이러한 치료가 필요한 대상체를 식별하는 것은 대상체 또는 의료 전문가의 판단에 달려 있을 수 있으며, 주관적(예를 들면, 의견) 또는 객관적(예를 들면, 검사 또는 진단 방법으로 측정 가능)일 수 있다.
조합 치료제
선택적으로, 제1 제제(예를 들면, 아니파밀, 데바파밀, 팔리파밀, 갈로파밀, 티아파밀, 및 베라파밀 중의 하나 이상) 및/또는 제2 제제(예를 들면, 칸데사르탄 및 텔미사르탄 중의 하나 이상)는 임의의 다른 표준 항불안, 항편두통, 항우울증, 항인지 장애, 항분노, 항무관심, 항피로, 항통증, 항정신병, 또는 항불면증 치료제(예를 들면, 인지 행동 치료제, 진정제 등)와 함께 투여될 수 있고; 이러한 방법은 당업자에게 공지되어 있으며 E. W. Martin의 Remington's Pharmaceutical Sciences에 기재되어 있다. 원할 경우, 제1 제제(예를 들면, 아니파밀, 데바파밀, 팔리파밀, 갈로파밀, 티아파밀, 및 베라파밀 중의 하나 이상) 및/또는 제2 제제(예를 들면, 칸데사르탄 및 텔미사르탄 중의 하나 이상)는, 제한이 아닌 예시로서, 불안 완화제 및/또는 진정제, 항정신병제, 기분 안정제, 항경련제, 항히스타민제, 및 항우울제를 포함하는 임의의 종래의 항불안 치료제와 조합해서 투여된다.
본 발명의 조성물은 신경심리학적 병태를 치료하도록 대상체에게 투여될 수 있다. 신경심리학적 병태는 뇌 및/또는 행동 장애일 수 있다. 뇌 및 행동 건강 장애의 비제한적인 예는 정동 장애, 불안 장애, 신경퇴행성 장애, 신경발달 장애, 정신병 장애, 인격 장애, 편두통 장애 및 신체형 장애를 포함한다. 정동 장애의 예는 양극성 장애, 순환 기분 장애, 우울증, 경증 우울증, 범불안 장애, 주요 우울 장애, 강박 장애, 산후 우울증, 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 공포증, 및 계절성 정동 장애를 포함한다. 불안 장애의 예는 공황 장애, 사회 불안 장애, 외상 후 스트레스 장애, 강박 장애 및 특정 공포증을 포함한다. 신경퇴행성 장애의 예는 알츠하이머병 및 파킨슨병을 포함한다. 신경발달 장애의 예는 자폐 스펙트럼 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD) 및 학습 장애를 포함한다. 정신병 장애의 예는 정신분열증, 분열정동 장애 및 정신병을 동반한 주요 우울증을 포함한다. 성격 장애의 예는 편집형, 분열성, 분열형, 반사회적, 경계성, 히스테리성, 자기애성, 회피성, 의존성 및 강박성 인격 장애를 포함한다. 편두통 관련 장애의 예는 전조가 있는 편두통, 전조가 없는 편두통, 무두통 편두통, 및 기저 편두통을 포함한다. 신체형 장애의 예는 신체화 장애, 심기증, 전환 장애, 신체 변형 장애 및 만성 통증을 포함한다. 질환과 관련된 증상은 뇌 및 행동 건강 장애와 관련된 "10가지 주요 증상"(불안, 무관심, 인지 장애, 우울증, 피로, 두통, 불면증, 과민성, 신체 통증, 및 정신병) 중의 하나 이상에서 선택될 수 있다. 본 발명의 조성물 또는 투여 형태를 대상체에 투여하면 뇌 및/또는 행동 장애와 관련된 하나 이상의 증상을 감소 또는 개선할 수 있다.
본 발명의 조성물은 대상체에서 국소 뇌혈류량을 변경하기에 충분한 양으로 대상체에게 투여될 수 있다. 대뇌 영역은 종뇌, 간뇌, 및 중뇌 중의 하나 이상을 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 대상체의 종뇌, 간뇌, 및 중뇌 내의 영역 간을 조정하는 기능적 뇌 네트워크에서 혈류역학적 평형을 유발하기에 충분한 양으로 대상체에게 투여될 수 있다.
치료를 위한 환자의 선택
본 개시는 본원에 기재된 치료 조합물에 의한 치료로부터 이익을 얻을 수 있는 환자의 선택을 제공한다. 이러한 환자는 뇌 또는 행동 건강 장애 또는 그 증상(예를 들면, 불안, 무관심, 인지 장애, 우울증, 피로, 두통, 불면증, 과민성, 신체 통증, 및 정신병)을 갖는 것으로서 선택된다. 뇌 또는 행동 건강 장애 또는 그 증상이 있는 환자는, 아니파밀, 데바파밀, 팔리파밀, 갈로파밀, 티아파밀, 및 베라파밀 중의 하나 이상에서 선택되는 제1 제제 및 칸데사르탄 및 텔미사르탄 중의 하나 이상인 제2 제제를 포함하는 조합 치료제에 의한 치료를 위해 선택된다.
이론에 구속되는 것은 아니지만, 가장 큰 에너지 공급/수요 불일치가 있는 환자는 본 개시의 조성물로부터 가장 큰 이점을 가질 수 있다. 에너지 공급/수요 불일치가 있는 환자는 조합 치료 전후에 기능적 연결성에서 가장 큰 변화를 보일 수 있다. 에너지를 이원(높음 vs. 낮음)으로 간주할 때 4가지 에너지 수요/공급 표현형이 나타난다. 4가지 유형은 고수요/고공급(신경정신계 증상의 위험이 낮음), 고수요/저공급(신경정신계 증상의 위험이 높음), 저수요/고공급(신경정신계 증상의 위험이 낮음), 및 저수요/저공급(신경정신계 증상의 위험이 낮음)이다.
키트 또는 약학적 시스템
본 조성물은 뇌 또는 행동 건강 장애 또는 그 증상(예를 들면, 불안, 편두통, 우울증, 인지 장애, 분노, 무관심, 피로, 통증, 정신병, 또는 불면증)을 치료하기 위한 키트 또는 약학적 시스템으로 조립될 수 있다. 키트 또는 약학적 시스템은 바이알, 튜브, 앰플, 병 등과 같은 하나 이상의 용기 수단을 내부에 확실히 갇혀 갖는 상자, 카톤, 튜브 등과 같은 캐리어 수단을 포함한다. 키트 또는 약학적 시스템은 또한, 현재 개시된 실시형태의 제제를 사용하기 위한 관련 지침서를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 키트는 제1 제제(예를 들면, 아니파밀, 데바파밀, 팔리파밀, 갈로파밀, 티아파밀, 및 베라파밀 중의 하나 이상) 및 제2 제제(예를 들면, 칸데사르탄 및 텔미사르탄 중의 하나 이상)를 포함한다.
현재 개시된 실시형태의 실시는, 달리 지시되지 않는 한, 분자 생물학(재조합 기술 포함), 미생물학, 세포 생물학, 생화학 및 면역학의 종래의 기술들을 채용하며, 이들은 통상의 기술자의 범위 내에 있다. 이러한 기술은 "Molecular Cloning: A Laboratory Manual", second edition(Sambrook, 1989); "Oligonucleotide Synthesis"(Gait, 1984); "Animal Cell Culture"(Freshney, 1987); "Methods in Enzymology" "Handbook of Experimental Immunology"(Weir, 1996); "Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells"(Miller and Calos, 1987); "Current Protocols in Molecular Biology"(Ausubel, 1987); "PCR: The Polymerase Chain Reaction", (Mullis, 1994); "Current Protocols in Immunology"(Coligan, 1991) 등의 문헌에 충분히 설명되어 있다. 이들 기술은 본 발명의 폴리뉴클레오타이드 및 폴리펩타이드의 생산에 적용 가능하고, 그 자체로 본 발명을 이루고 실시하는데 고려될 수 있다. 특정 실시형태에 대해 특히 유용한 기술이 다음 섹션에서 논의될 것이다.
하기 예는 본 발명의 분석, 스크리닝, 및 치료 방법을 이루고 사용하는 방법에 대한 완전한 개시 및 설명을 당업자에게 제공하기 위해 제시되며, 발명자가 자신의 발명으로 간주하는 것의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예
실시예 1: 베라파밀 및 텔미사르탄에 의한 조합 치료의 신규한 임상 효과 - 후향적 관찰 코호트 연구
성인의 신경정신계 증상의 치료를 위한 베라파밀 및 텔미사르탄을 함유하는 조성물의 신규한 임상 효과를 측정하기 위한 연구가 완료되었다. 이 연구의 구체적인 목적은 1) 증상에 대한 신규한 임상 효과의 크기; 2) 심리사회적 결과에 대한 신규한 임상 효과의 크기; 및 3) 단일요법 치료가 아닌 조합으로 인한 고유한 임상 효과를 기술하는 것이었다. 주요 분석을 위해, 결과를 모든 환자에 대해 치료 받음 vs. 받지 않음으로 비교했다.
조합 치료 받음 vs. 받지 않음의 증상
조합 치료를 받는 환자 vs. 치료를 받지 않는 환자는 10가지 주요 장애 증상(즉, 불안, 무관심, 인지 장애, 우울증, 피로, 두통, 불면증, 과민성, 신체 통증, 및 정신병)의 합계에 의해 측정했을 때 전체적인 증상에서, 및 불안, 우울증, 과민성, 무관심, 피로, 신체 통증, 불면증, 두통, 및 인지 장애를 포함하는 개별 증상의 9/10에서 급격한 감소를 보였다. 모든 p-값은 0.001 미만이었다. 우울증 및 불면증 및 두통에 대한 효과 크기가 작았던 것을 제외하고는 모든 효과 크기가 중간 내지 컸다. 전체적인 증상, 불안 및 무관심에 대한 것을 포함하여 일부 효과 크기는 상당히 컸다(1.0 초과)(도 1a-1j).
치료 받음 및 받지 않음의 표준화된 심리사회적 결과
조합 치료를 받는 환자 vs. 치료를 받지 않는 환자는, 일반적인 삶의 만족도, 의미 & 목적, 정서적 지지, 도구적 지지, 우정 및 외로움을 포함하는 심리사회적 건강의 표준화된 측정의 6/10에서 상당한 개선을 보였다. 모든 p-값은 0.1 미만이었다. 의미 & 목적을 제외하고 모든 효과 크기는 중간 내지 대였다(도 2a-2f).
조합 치료 vs. 개별 단독요법의 고유성
조합 요법의 결과는 텔미사르탄 단독 또는 베라파밀 1일 2회 단독에 의한 단독요법의 결과와 유의미하게 달랐다. 텔미사르탄 단독 그룹과 비교해서, 조합 치료를 받는 환자는 일반적인 삶의 만족도(p<0.01) 및 분노[적대감](p<0.04)의 NIH Toolbox 측정에서 유의미하게 개선된 결과 점수를 보였다(도 3a-3b).
베라파밀 그룹과 비교해서, 조합 치료를 받는 환자는 NIH Toolbox 자기 효능감(p<0.05) 및 분노[공격성](p<0.06)의 NIH Toolbox 측정에서 유의미하게 다른 점수를 보였다(도 4A-4B).
실시예 2: 베라파밀 및 텔미사르탄(성인의 신경정신계 증상에 대한 신규한 조합 치료)을 함유하는 조성물의 관찰 코호트 연구
관찰 코호트 연구는 성인의 신경정신계 증상의 치료를 위한 베라파밀 및 텔미사르탄을 함유하는 조성물의 안전성 및 효능을 평가하기 위해 완료되었다. 이 연구의 구체적인 목적은 1) 조합 치료의 안전성을 측정하고, 2) 다양한 증상에 걸쳐 다양한 장애가 있는 환자에 대한 조합 치료의 효능을 비교하고, 3) 생리학적 측정(베버 검사)을 사용해서 치료 조합물의 작용 기전이 청각 기능 네트워크의 기능적 연결성을 정상화하게 되는 지의 여부를 검사하는 것이었다. 주요 분석을 위해, 동일한 환자에서 치료 전후의 결과를 비교했다.
인구통계
총 102명의 환자가 조합 요법을 받았고 CEDAR 연구에 동의했다(프로토콜 번호: CEDAR2017(원래 2017년 4월 11일 Aspire IRB에 의해 승인). 인구통계학적 세부사항뿐만 아니라, 잘 쓰는 손, 1차 진단, 기존 약물 치료, 및 심혈관 진단의 유무에 대한 정보를 표 2에서 찾을 수 있다.
표 2: 기본 인구통계
Figure pct00010
자기 보고 신경정신계 증상
조합 치료를 받는 환자는 주요 장애 증상의 10개 중 8개(피로 및 정신병 제외)에서 증상의 유의미한 감소를 보였다. 가장 큰 효과는 무관심, 불안, 인지 장애 및 전체적인 신경정신계 장애에서 보였다(표 3 참조).
베이스라인에서 불안이 높은 환자에서(7 이상), 조합 치료를 받는 환자는 주요 장애 증상의 10개 중 9개에서 유의미한 증상 감소를 보였다. 효과 크기는, 불안, 과민성, 무관심 및 전체적인 신경정신계 장애에 대해 크고, 우울증, 불면증, 및 인지 장애에 대해 보통이었고, 나머지 모든 증상(피로, 통증 및 두통)에 대해 작았다(표 4 참조). 베이스라인에서 보통의 불안이 있는 환자에서(4 이상), 효과 크기는 불안, 무관심, 인지 장애 및 전체적인 신경정신계 장애에 대해 중간이었고, 정신병을 제외한 나머지 모든 증상에 대해 작았다(표 5 참조).
베이스라인 인지 장애가 높은 환자에서(7 이상), 효과 크기는 무관심, 인지 장애 및 전체적인 신경정신계 장애에 대해 컸고, 불안, 우울증, 및 과민성에 대해 중간이었고, 불안, 신체 통증 및 불면증에 대해 작았다(표 6 참조). 베이스라인 인지 장애가 보통인 환자에서(4 이상), 효과 크기는 인지 장애에 대해 컸고, 불안, 우울증, 과민성, 무관심 및 전체적인 신경정신계 장애에 대해 중간이었고, 피로 및 불면증에 대해 작았다(표 7 참조).
표 3: 자기 보고 신경정신계 증상에 대한 조합 치료의 효과(마지막 관찰 평균 추적 기간은 8.9개월)
Figure pct00011
표 4: 조합 치료 전후의 베이스라인 중증 불안이 있는 환자의 자기 보고 증상
Figure pct00012
표 5: 조합 치료 전후의 베이스라인 보통 불안이 있는 환자의 자기 보고 증상
Figure pct00013
표 6: 조합 치료 전후의 베이스라인 중증 인지 장애가 있는 환자의 자기 보고 증상
Figure pct00014
표 7: 조합 치료 전후의 베이스라인 보통 인지 장애가 있는 환자의 자기 보고 증상
Figure pct00015
NIH Toolbox 표준화된 결과 측정
NIH Toolbox 측정은 일반적인 삶의 만족도에서 상당한 개선을 보였고 사회적 만족도에서 경계선의 상당한 개선을 보여주었다(표 8). 처리 속도(n=17) 및 차원 변경 카드 정렬(n=18)을 포함한 더 작은 샘플 크기의 결과는 처리 전후에 유의미한 변화를 보이지 않았다(표 8 참조).
표 8: NIH Toolbox 표준화된 결과 측정
Figure pct00016
감각신경성 기능의 관찰의 양 방향 변화를 나타내는 베버 편측화
베버 검사는 의사가 감각신경성 난청을 식별하는데 사용할 수 있는 일반적인 임상 검사 기술이다. 베버 검사는 윗 이마 중앙에 위치되는 소리굽쇠를 채용하여 소리가 왼쪽 또는 오른쪽으로 편측화되는 지의 여부를 보고하도록 환자에게 요청하는 촉구를 한다. 감각신경성 난청이 있는 환자에서, 소리는 강한 쪽으로 편측화된다. 감각신경성 난청이 없는 신경정신계 장애(예를 들면, 뇌 및/또는 행동 건강 장애)가 있는 환자는 베버 검사에 의한 시험 시 종종 왼쪽 또는 오른쪽으로의 편측화를 보고한다. 이 편측화는, 실제로 청각 기능 네트워크가 왼쪽, 오른쪽 또는 양측으로 지배적일 수 있다는 사실 때문일 수 있다(Asymmetries of the planum temporale and Heschl's gyrus: relationship to language lateralization. Dorsaint- Pierre R, Penhune VB, Watkins KE, Neelin P, Lerch JP, Bouffard M, Zatorre RJ. Brain. 2006 May; 129(Pt 5):1164-76. doi: 10.1093/brain/awl055. Epub 2006 Mar 14).
도 7은 베라파밀 및 텔미사르탄을 함유하는 조성물의 용량을 시작, 중단 또는 변경한 환자에서의 베버 편측화의 변화를 나타낸다. 이들 변화는 조성물 용량이 안정적으로 유지되는 동안의 방문 간격에서는 존재하지 않았다. 놀랍게도, 일부 환자에서는, 베버 결과가 왼쪽으로 수정되었지만, 다른 환자에서는 베버 결과가 오른쪽으로 수정되었다.
총 23명의 환자에서, 베버 검사 결과는 치료 전과 후 모두 이용 가능했다(표 9 참조). 치료를 변경한 환자 18명 중 15명은 편측화 변화를 보였고, 치료를 바꾸지 않은 환자 5명 중 1명만이 편측화 변화를 보였다. 이 차이는 통계적으로 유의미했다(p<0.006).
표 9: 조합 치료를 받는 환자 vs. 받지 않는 환자에서의 베버 편측화
Figure pct00017
혈압의 양 방향 변화
베이스라인에서 고혈압이 있는 환자에서, 베라파밀 및 텔미사르탄을 함유하는 조성물의 투여는 정상 수준으로의 감소와 관련되었다. 베이스라인에서 저혈압이 있는 환자에서, 투여는 정상 수준으로의 증가와 관련되었다. 베이스라인에서 혈압이 정상인 환자에서, 치료는 어떠한 유의미한 변화와도 관련이 없었다. 양 방향 변화는 자율 균형을 매개하는 중뇌 뇌 영역의 기능적 연결성의 조절을 시사한다(도 8).
조합 치료 vs. 단독요법의 환자의 사회적 결과의 유의미한 차이
유의미한 사회적 변화를 보고한 조합 요법의 환자 vs. 단독요법의 환자의 비율을 비교하기 위해 카이제곱 분석을 수행했다(표 10). 방문할 때마다, 환자는 사랑 & 소속감(Love & Belonging)과 관련된 기본적인 인간의 요구를 다루는 자기 보고 질문으로 체계적으로 평가되었다. 결과는, 조합 요법을 받는 환자가 사회적 추진력, 새로운 사회적 접촉, 복장, 및 외모의 변화를 보고할 가능성이 현저히 더 높았음을 나타내었다. 이론에 구속되는 것은 아니지만, 이들 사회적 변화는 간뇌와 종뇌 내의 뇌 영역에 크게 의존하는 사회적 인지와 관련된 기능적 뇌 네트워크의 변화에서 비롯된다.
표 10: 상당한 사회적 변화를 보고한 조합 요법의 환자 vs. 단독요법의 환자의 비율의 비교.
Figure pct00018
*단독요법은 텔미사르탄 단독 또는 베라파밀 단독을 말한다.
논의
신경정신계 징후(예를 들면, 뇌 및/또는 행동 건강 장애)를 치료하기 위해 베라파밀 및 텔미사르탄의 조합을 사용해서 인간에 있어 임상 연구가 완료되었다. 이 관찰 연구는, 보다 완전한 완화를 달성하도록 실제 치료의 일환으로 약 1년 동안 조합 요법에 의해 우연히 치료받은 복수의 일반적인 신경정신계 동반질환이 있는 환자에서의 현저한 증상 개선의 임상적 인상에 의해 동기가 부여되었다. 이 연구는, 관찰 연구 설계의 한계 내에서, 루틴적인 신경정신계 치료의 맥락에서 전달될 때 조합 치료의 안전성 및 효과를 경험적으로 시험하도록 설계되었다. 대부분의 환자는 표준 치료 요법으로 증강된 조합 치료를 받았다.
102명의 환자에서, 무관심, 불안, 인지 장애 및 전체적인 신경정신계 장애(예를 들면, 뇌 및/또는 행동 건강 장애)의 유의미한 개선에도 불구하고, 조합 치료 후 수축기 혈압과 확장기 혈압 모두 유의한 차이가 없었다. 이상(adverse) 의학적 증상의 비율은 치료 전후에 크게 변하지 않았다. 조합 치료의 이상 증상 프로파일은 텔미사르탄 및 베라파밀의 확립된 이상 증상 프로파일과 유사했다. 표준화된 시험은 전후에 일반적인 삶의 만족도가 크게 개선되었음을 나타내었다.
관찰 연구는, 무작위 대조 시험과 비교해서, 유사한 효과 크기 추정치를 제공할 수 있다(Development and reliability testing of a cross-cutting symptom assessment for DSM-5. American Journal of Psychiatry, 170(1), 59-70. Narrow, W. E., Clarke, D. E., Kuramoto, S. J., Kraemer, H. C., Kupfer, D. J., Greiner, L., & Regier, D. A. (2013). DSM-5 field trials in the United States and Canada, Part III). 이 연구는 언급된 효과 크기의 정확성을 뒷받침하는 몇 가지 강점을 포함한다. 이들은 큰 표본 크기, 시간적 영향의 분석을 허용하는 종단(longitudinal) 연구 설계, 긴 추적 기간, 다수의 동반질환이 있는 환자의 포함(실제 치료와 더 정확하게 닳음), 객관적인 측정(예를 들면, 활력 징후 및 NIH Toolbox 측정)의 포함을 포함한다. 이 연구의 또 다른 강점은 Bradford Hill Criteria에 따른 연관성 vs. 인과관계를 시험하기 위해 수행된 다수의 다양한 분석이었다. 요인이 연관성 vs. 인과관계라고 간주되기 위해서는, 강도, 일관성, 특이성, 시간성, 생물학적 기울기, 타당성, 코히어런스, 실험, 유사성 및 가역성과 같은 기준이 준수되어야 한다.
이론에 구속되는 것은 아니지만, 조합 치료는 둘 이상의 신경정신계 장애(예를 들면, 뇌 및/또는 행동 건강 장애)에 공통인 중심 경로에 작용한다. 이론에 구속되는 것은 아니지만, 안지오텐신 II 수용체 차단 및 수반되는 아드레날린성 차단의 고유한 조합은, 특히 사회적 및 정서적 인식에 중요한 뇌의 영역인 간뇌에서 뇌혈류량의 보다 균형 잡힌 분포를 유도한다. 즉, 정서(중뇌)와 동시에 인지(종뇌)에 영향을 주어, 이러한 시너지가 사회적 인지(간뇌)를 향상시킬 수 있게 된다. 이 가정은 조합 치료를 받는 환자에서 현저한 사회적 변화의 발견에 의거한다. 예를 들면, 조합 치료를 받는 환자에서 사회적 행동 및 옷차림 행동에서 변화가 관찰되었다. 연구 결과는 조합 치료에 대한 환자의 사회적 만족도가 향상됨을 나타내었다. 이것은 뇌의 청각 기능 네트워크의 편측화를 측정하는 루틴적 방문의 일환으로 수행된 베버 검사로부터의 결과 분석에 의해 더욱 뒷받침되며, 여기에서 뇌의 청각 기능 네트워크의 편측화가 측정된다. 클리닉에서, 조합 치료를 개시하거나 단독요법으로부터 조합 치료로 변경한 환자는 하나의 방문으로부터 다음 방문에 있어 베버 검사의 편측화에 시프트를 보였다. 베버 검사의 편측화의 시프트는 표준 치료 약물에서는 발생하지 않는다.
이론에 구속되는 것은 아니지만, 베라파밀 및 텔미사르탄을 함유하는 조성물은 청각 기능 네트워크와 관련된 뇌 영역의 조절 기능을 제공할 수 있다. 이러한 청각 기능의 변화는 사회적 기능의 임상적 개선과 상관관계가 있기 때문에, 조성물은 청각 기능뿐만 아니라 청각 기능에 의존하는 내수용/외수용성 인식 및 사회적 의사소통에도 영향을 미칠 수 있다. 실제, 청각 피질은 정서적 처리를 위한 네트워크에 직접 참여한다(disability and poor quality of life associated with comorbid anxiety disorders and physical conditions. Sareen J, Jacobi F, Cox BJ, Belik SL, Clara I, Stein MB. Arch Intern Med. 2006 Oct 23;166(19):2109-16. doi: 10.1001/archinte.166.19.2109).
실시예의 방법
실시예 1에서는 다음 방법을 사용했다.
데이터 및 조합 요법
이 연구에 대한 데이터는 CEDAR(Comparative Effectiveness Dementia and Alzheimer's Registry) 프로젝트로부터 선택되었다. CEDAR 프로젝트는 플로리다주 브로워드 카운티의 지역사회 기반 신경정신과 전문 진료실에서 어떠한 신경학적, 심리학적 또는 정신과적 병태에 대한 치료를 원하는 환자를 위한 실제 치료에 대한 IRB 승인 관찰 연구이다. 환자들은 신경학적, 정신과적 및 심리학적 동반질환에 대한 약물 조정 및 루틴적 인지 행동 치료를 포함하는 일반적인 치료 과정을 받았다. 관찰 연구에 참여한 결과로 치료가 변경되지 않았다. CEDAR 프로젝트에 동의한 환자들만 이 연구에 포함되었다.
조합 요법은 베라파밀 120mg 또는 180mg을 1일 2회 투여하고 텔미사르탄 40mg 또는 80mg을 1일 2회 투여하는 것을 포함했다. 비교에 사용된 대조군에는 베라파밀 및 텔미사르탄을 전혀 투여하지 않았거나, 텔미사르탄만 투여하거나, 베라파밀만 투여했다.
인구통계
CEDAR(Comparative Effectiveness Dementia and Alzheimer's Registry) 연구에 동의한 총 76명의 환자의 데이터를 분석했다. 각 치료 그룹의 평균 연령, 성별, 민족 및 학력은 표 11에서 제공된다.
표 11
Figure pct00019
표 11(계속)
Figure pct00020
진단 및 의료 복잡성
임상 진단은, 독립적인 의료 기록 검토, 완전한 신경학적 병력 및 검사, 매슬로의 욕구 단계에 기반한 신경정신의학 인구에 맞춰진 자기 보고 심리사회적 평가, 및 DSM-V 정신과적 진단 인터뷰를 사용하여, 행동 신경학 펠로우십 훈련을 받은 신경과 전문의에 의해 수행되었다.
증상 및 장애
NIH(National Institute of Health) Toolbox를 사용해서 인지, 정서 및 심리사회적 영역에서 1차 결과(primary outcome)를 수집했다. 이들 측정은, 어린이, 성인, 및 노인에 대한 지역사회 기반 인구의 신경정신계 증상에 대한 유효하고 종단적인 평가를 제공하도록 특별히 설계되었기 때문에 선택되었다.
1차 결과는 치료 받는 및 치료 받지 않는 환자에서의 표준화 및 자기 보고 측정을 포함했다. NIH Toolbox Pattern Comparison Processing Speed 및 Dimensional Change Card Sort 시험의 완전 조정 T-점수를 1차 인지 결과로서 사용했다. NIH Toolbox Negative Affect Composite Score 및 NIH Toolbox Psychological Well-Being Composite Score는 1차 정서적 및 심리사회적 결과였다. Negative Affect Composite Score는 두려움, 분노 및 슬픔의 개별 구성요소를 측정한다. Psychological Well-Being Composite Score는 파저티브 정서, 일반적인 삶의 만족도, 의미 & 목적, 인지 스트레스, 자기 효능감, 정서적 지지, 도구적 지지, 외로움, 적대성, 인지 거부 및 인지 적대감의 개별 구성요소를 측정한다. 자기 보고 증상 중증도, 모든 10가지 주요 증상(즉, 불안, 무관심, 인지 장애, 우울증, 피로, 두통, 불면증, 과민성, 통증(예를 들면, 신체 통증), 및 정신병)에 걸친 평균 증상 중증도의 스케일을 측정하도록(개별적으로는 0에서 10까지 측정하고 종합적으로는 0 내지 100의 스케일로 요약했음), 임상 치료 과정에서 환자가 보고한 0 내지 10의 스케일의 어려움이 또한 1차 결과로서 사용되었다.
사회적 지지, 사회적 행동, 관계, 경력 상태, 및 주거 상태의 변화를 포함한 탐색적 결과 측정 심리사회적 발전은, 치료 과정에서 자기 보고된 파저티브 vs. 네거티브 심리사회적 이벤트의 총 수를 사용해서 자기 보고로 측정되었다.
치료의 의학적 안전성은, 시스템 배터리 검토에 대한 환자 자기 보고를 사용한 치료 전후에 긍정적으로 보고된 증상의 총 수의 자기 보고 스케일에 의해 평가되는 의학적 증상의 측정을 통해 평가되었으며, 각 신체 시스템에 대해 한 번에 하나씩 구체적으로 질문하며, 루틴적 치료의 일환으로 방문 시마다 투여된다. 혈압, 맥박 및 복약 순응도 데이터는 루틴적 치료의 일환으로서 수행된 임상 평가로부터 수집되었다.
통계
치료 받음/받지 않음의 조합 치료의 전체적인 효과를 측정하기 위해, 치료 그룹: 치료 없음, 단독요법(베라파밀 단독 또는 텔미사르탄 단독), 및 조합 요법(베라파밀 + 텔미사르탄)의 환자에 대해 그룹 내 평균 비교를 수행했다. 데이터는 환자가 하나 또는 다른 약물로 치료 받거나 치료 받지 않는 다수의 반복 방문으로 구성되므로, 약물 치료를 받지 않는 모든 방문의 평균을 환자의 "치료 받지 않음" 결과를 측정하는데 사용했다. 약물 치료에 대한 모든 방문의 평균을 "치료 받음" 결과를 측정하는데 사용했다. 효과 크기는 Cohen의 방법론을 사용해서 계산되었으며 치료의 소(0.2 내지 0.5), 중간(0.5 내지 0.8) 또는 대(0.8 초과) 효과를 나타내는 표준 범위를 사용해서 정량화되었다.
조합 치료의 개별 구성요소 vs. 조합 치료의 특이적 효과를 측정하기 위해, 그룹 간 사후 분산 분석을, 치료 없음, 베라파밀 단독에 의한 치료, 텔미사르탄 단독에 의한 치료, 및 조합 요법에 의한 치료(베라파밀 + 텔미사르탄)의 치료 그룹의 환자에 대해 수행했다.
실시예 2에서는 다음 방법을 사용했다.
환자 인구
이 연구를 위한 데이터는 신경의 무료 비영리 단체의 CEDAR(Comparative Effectiveness Dementia & Alzheimer's Registry) Project로부터 선택되었다. CEDAR Project는 플로리다주 브로워드 카운티에 있는 지역사회 기반 신경정신과 전문 진료실에서 임의의 신경학적, 심리학적 또는 정신과적 병태에 대한 치료를 원하는 환자를 위한 실제 치료의 IRB 승인 관찰 연구이다. 진료는 모든 주요 건강 보험을 수락하고 모든 연령대 및 모든 진단을 수락한다. 환자는 신경학적, 정신과적, 및 심리학적 동반질환에 대한 약물 조정 및 루틴적 인지 행동 요법을 포함한 일반적인 치료 과정을 받았다. 관찰 연구에 참여한 결과로 치료가 변경되지 않았다. CEDAR 프로젝트에 동의한 환자들만 이 연구에 포함되었다.
인구통계 및 진단
인구통계학적 세부사항, 병력, 및 검사는 포괄적인 초기 신경정신계 평가의 일환으로 초기 방문 시에 수집되었다. 매슬로의 욕구 단계를 모델로 한 포괄적인 심리사회적 평가가 베이스라인에서 모든 환자에게 전달되었다. 임상 진단은 DSM-V 기반 정신과적 진단 인터뷰를 사용해서 행동 신경학 펠로우십 교육을 받은 신경학자에 의해 이루어졌다.
안전
루틴적 치료의 일환으로 수집된 수축기 혈압, 이완기 혈압 및 맥박 측정을 사용해서 활력 징후가 측정되었다. 부작용은 체질, HEENT, 호흡기, 위장, 비뇨생식기, 피부병, 근골격, 내분비, 신경, 및 정신과 증상을 포괄하는 시스템 인벤토리의 10점 검토를 사용해서 측정되었다. 현재 보고된 각 증상마다 1점을 주었고 총 가능한 점수는 93점이다.
조합 요법의 부작용의 비율을 계산하기 위해, 치료 첫 달에 증상 중 하나에 "예"라고 응답한 사람들의 퍼센티지를 각 증상마다 계산했다.
유효성
증상 중증도는 루틴적 치료의 일환으로 각 방문마다 전달된 자기 보고 증상 중증도 스케일을 통해 측정되었다. 불안, 우울증, 과민성, 무관심, 피로, 신체 통증, 불면증, 두통, 정신병, 및 인지 장애를 포함하는 증상이 의료 기록에서 검색되었다. 증상당 0-10 범위의 개별 점수 외에도, 0-100 범위의 총 점수가 계산되었다.
자기 보고 증상 중증도 외에도, National Institute of Health Toolbox 측정을 사용해서, 인지, 정서적 및 심리사회적 영역에서 복합 수준 결과를 수집했다. 이들 측정은, 어린이, 성인 및 노인을 위한 지역사회 기반 인구에서 신경정신계 증상의 유효하고 종단적인 평가를 제공하도록 특별히 설계되었기 때문에 선택되었다. 구체적으로, 측정은, NIH Toolbox 패턴 비교 처리 속도 및 차원 변경 카드 정렬, 일반적인 삶의 만족도, 의미 및 목적, 및 사회적 만족도 시험을 사용해서, 이루어졌다.
방문 & 치료 그룹 지정
모든 환자에게는 베이스라인 방문 및 2회의 후속 방문이 할당되었다. 베이스라인 방문은 환자가 관심 있는 치료를 개시하기 전의 가장 가까운 방문으로서 할당되었다. 제1 후속 방문은 약물 치료 개시 후 약 1개월 이내의 가장 가까운 방문이었다. 마지막 후속 방문은 관심 치료에 대한 관찰의 마지막 시점이었다. 텔미사르탄 전후, 베라파밀 전후, 및 조합 치료 전후의 세 가지 다른 치료를 비교했다.
복약 순응도
복약 순응도는 약제 투여 기록 및 의사 소견서를 포함하는 의료 기록을 검토함으로써 확인했다.
베버 편측화
루틴적 치료의 일환으로, 베버 검사는 진료소에서 시간 여유에 따라 최초 및/또는 후속 방문 중 환자에게 전달되었다. 베버의 편측화는 청각 기능 네트워크에서 기능적 연결성의 정상화의 프록시로서 본 연구에 사용되었다.
통계
대응표본 t-검정을 사용하여 치료 전후의 변화의 유의성을 측정했다. 효과 크기는 Cohen의 방법론을 사용해서 계산했으며, 소(0.2 내지 0.5), 중간(0.5 내지 0.8) 또는 대(0.8 초과)의 치료 효과를 나타내는 표준 범위를 사용해서 정량화했다. 또한, 대응표본 t-검정을 사용하여 서로 다른 용량의 조합 치료제 간의 결과를 비교했다. 베이스라인 임상 불안 보통(4 이상), 베이스라인 임상 불안 심각(7 이상), 베이스라인 임상 인지 장애 보통(4 이상) 및 베이스라인 인지 장애 심각(7 이상)으로 개인에 대해 하위그룹 분석을 수행했다. 별도의 민감도 분석에서, 단지 방문 전후가 아닌 환자에 대한 모든 방문을 사용해서, 약물 치료 받지 않음 vs. 약물 치료 받음의 평균 증상 중증도를 계산했다. 약물 치료 변경과 베버 편측화 간의 관련성을 시험하기 위해, 카이 제곱(chi square) 분석을 수행했다. 치료 그룹은 조합 치료에서의 변화 vs. 변화 없음으로 분류되었다. 편측화는 왼쪽, 왼쪽 중간, 중간, 오른쪽 중간 및 오른쪽으로 평가되었다. 데이터 분석은 STATA(Stata/IC 16.1)를 사용해서 수행되었다.
다른 실시형태
전술한 설명으로부터, 다양한 사용 및 조건에 채택하도록 본원에 기재된 발명에 변형 및 수정이 이루어질 수 있음은 명백할 것이다. 이러한 실시형태는 또한 다음 특허청구범위의 범위 내에 있다.
본원에서 변수의 임의의 정의에서의 요소 목록의 언급은 목록 요소의 임의의 단일 요소 또는 조합(또는 하위조합)으로서의 해당 변수의 정의를 포함한다. 본원에서의 실시형태의 언급은 해당 실시형태를 임의의 단일 실시형태로서 또는 임의의 다른 실시형태와의 조합 또는 그 부분으로서 포함한다.
본 명세서에 언급된 모든 특허 및 공개물은, 각각의 독립된 특허 및 공개물이 구체적이고 개별적으로 지시하여 참조에 의해 포함하는 것과 같은 정도로, 참조에 의해 본원에 포함된다.

Claims (50)

  1. 아드레날린성 시스템을 표적으로 하는 유효량의 제1 제제 및 레닌 안지오텐신 알도스테론 시스템을 표적으로 하는 유효량의 제2 제제를 포함하는 뇌 및/또는 행동 건강 장애 또는 그 증상의 치료를 위한 치료 조합물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 제1 제제가 칼슘 채널 차단 활성을 갖고 상기 제2 제제가 안지오텐신 II 수용체 차단 활성을 갖는 치료 조합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 제1 제제가 아니파밀, 데바파밀, 팔리파밀, 갈로파밀, 티아파밀, 및 베라파밀로 이루어지는 군에서 선택되는 치료 조합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제2 제제가 텔미사르탄 또는 칸데사르탄인 치료 조합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조합물이 뇌 및/또는 행동 건강 장애의 치료를 위해 표지되는 치료 조합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조합물이, 불안, 무관심, 인지 장애, 우울증, 피로, 두통, 불면증, 과민성, 통증 및 정신병으로 이루어지는 군에서 선택되는 뇌 및/또는 행동 건강 장애의 증상의 치료를 위해 표지되는 치료 조합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 제제가 베라파밀인 치료 조합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제2 제제가 텔미사르탄인 치료 조합물.
  9. 유효량의 제1 및 제2 제제를 포함하는 불안 장애의 치료를 위한 치료 조합물로서,
    상기 제1 제제가 베라파밀이고 상기 제2 제제가 텔미사르탄이고, 상기 제1 및 제2 제제는 서방성 제형으로 제공되는 치료 조합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 제제의 유효량이 약 120mg 내지 약 720mg이고 상기 제2 제제의 유효량이 약 45mg 내지 약 180mg인 치료 조합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 제제의 유효량이 약 288mg이고 상기 제2 제제의 유효량이 약 96mg인 치료 조합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 제제와 상기 제2 제제의 질량비가 약 2:1 내지 약 5:1인 치료 조합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 제제와 상기 제2 제제의 질량비가 약 2:1인 치료 조합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 제제의 양(amount)이 상기 제2 제제의 양의 약 1 내지 약 4배인 치료 조합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 제제의 양이 상기 제2 제제의 양의 약 2배인 치료 조합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제제들이 함께 또는 별개로 제형화되는 치료 조합물.
  17. 뇌 또는 행동 건강 장애가 있는 대상체를 치료하기 위한 방법으로서,
    아드레날린성 시스템을 표적으로 하는 제1 제제 및 레닌 안지오텐신 알도스테론 시스템을 표적으로 하는 제2 제제를 포함하는 조합 치료제를 대상체에게 투여하고, 이에 의해 뇌 또는 행동 건강 장애를 치료하는 단계를 포함하는 방법.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 제1 제제가 칼슘 채널 차단 활성을 갖고 상기 제2 제제가 안지오텐신 II 수용체 차단 활성을 갖는 방법.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서,
    상기 제1 제제가 아니파밀, 데바파밀, 팔리파밀, 갈로파밀, 티아파밀, 및 베라파밀로 이루어지는 군에서 선택되는 방법.
  20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제2 제제가 텔미사르탄 또는 칸데사르탄인 방법.
  21. 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 제제가 베라파밀인 방법.
  22. 제17항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제2 제제가 텔미사르탄인 방법.
  23. 제1 및 제2 제제의 유효량을 포함하는 치료 조합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 불안 장애를 치료하기 위한 방법으로서,
    상기 제1 제제가 베라파밀이고 상기 제2 제제가 텔미사르탄이고, 상기 제1 및 제2 제제가 서방성 제형으로 제공되는 방법.
  24. 제17항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 제제의 유효량이 약 120mg 내지 약 720mg이고 상기 제2 제제의 유효량이 약 45mg 내지 약 180mg인 방법.
  25. 제17항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 제제의 유효량이 약 288mg이고 상기 제2 제제의 유효량이 약 96mg인 방법.
  26. 제17항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 제제와 상기 제2 제제의 질량비가 약 2:1 내지 약 5:1인 방법.
  27. 제17항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 제제와 상기 제2 제제의 질량비가 약 2:1인 방법.
  28. 제17항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 제제의 양이 상기 제2 제제의 양의 약 1 내지 약 4배인 방법.
  29. 제17항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 제제의 양이 상기 제2 제제의 양의 약 1 내지 약 4배인 방법.
  30. 제17항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조합 치료제가 1일 1회 투여되는 방법.
  31. 제17항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조합 치료제가 1일 2회 투여되는 방법.
  32. 제17항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제제들이 동시에 투여되는 방법.
  33. 제17항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제제들이 순차적으로 투여되는 방법.
  34. 제17항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 투여가 뇌(cerebral) 대사 또는 뇌혈류량의 변경과 관련되는 방법.
  35. 제34항에 있어서,
    상기 뇌혈류량이 종뇌, 간뇌, 및 중뇌 중의 하나 이상에서 변경되는 방법.
  36. 제34항 또는 제35항에 있어서,
    국소 뇌혈류량의 변경이 뇌의 영역에서의 혈류역학적 평형의 확립과 관련되는 방법.
  37. 제17항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법이, 인지 기능, 삶의 만족도, 대상체의 의미 및 목적 의식, 대상체의 정서적 또는 도구적 지지 의식, 우정, 및 삶의 만족도로 이루어지는 군에서 선택되는 1차 결과(primary outcome)를 증가시키는 방법.
  38. 매슬로우의 욕구 단계(Maslow's hierarchy of needs)를 따라 대상체의 발전을 증가시키는 방법으로서,
    제1 제제 및 제2 제제의 치료 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 제1 제제는 아드레날린성 시스템과 관련된 대사 및/또는 혈류량을 변경하고 상기 제2 제제는 뇌 레닌 안지오텐신 알도스테론 시스템과 관련된 대사 및/또는 혈류량을 변경하고, 이에 의해 상기 매슬로우의 욕구 단계를 따라 대상체의 발전을 증가시키고, 상기 발전의 증가는 기준에 상대적인 방법.
  39. 제38항에 있어서,
    상기 제1 제제가 아니파밀, 데바파밀, 팔리파밀, 갈로파밀, 티아파밀, 및 베라파밀로 이루어지는 군에서 선택되는 방법.
  40. 제38항 또는 제39항에 있어서,
    상기 제2 제제가 텔미사르탄 및 칸데사르탄 중의 하나 이상에서 선택되는 방법.
  41. 제38항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 제제가 베라파밀인 방법.
  42. 제38항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제2 제제가 텔미사르탄인 방법.
  43. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 치료 조합물이 산화마그네슘을 더 포함하는 치료 조합물.
  44. 제43항에 있어서,
    상기 치료 조합물이 적어도 약 150mg 산화마그네슘을 포함하는 치료 조합물.
  45. 제17항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
    산화마그네슘을 대상체에게 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  46. 제45항에 있어서,
    적어도 약 150mg 산화마그네슘을 대상체에게 매일 투여하는 방법.
  47. 유효량의 제1 및 제2 제제의 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물로서,
    상기 제1 제제는 아니파밀, 데바파밀, 팔리파밀, 갈로파밀, 티아파밀, 및 베라파밀로 이루어지는 군에서 선택되고, 상기 제2 제제는 텔미사르탄 및 칸데사르탄 중의 하나 이상에서 선택되는 약학적 조성물.
  48. 제47항에 있어서,
    상기 제1 및 제2 제제가 서방성 제형으로 제공되는 약학적 조성물.
  49. 제47항 또는 제48항에 있어서,
    산화마그네슘을 더 포함하는 약학적 조성물.
  50. 제1 및 제2 제제를 포함하는 치료 조합물을 포함하는 키트로서,
    상기 제1 제제는 아니파밀, 데바파밀, 팔리파밀, 갈로파밀, 티아파밀, 및 베라파밀로 이루어지는 군에서 선택되고, 상기 제2 제제는 텔미사르탄 및 칸데사르탄 중의 하나 이상에서 선택되고, 뇌 및/또는 행동 건강 장애 또는 그 증상의 치료를 위한 조합물의 사용에 대한 지침서를 포함하는 키트.
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