CN101890165A

CN101890165A - 降压组合物及用途

Info

Publication number: CN101890165A
Application number: CN2009100854453A
Authority: CN
Inventors: 于多; 陈光亮; 徐希平
Original assignee: AUSA PHARMED Ltd; BEIJING AOSA MEDICINE RESEARCH CENTRE Co Ltd
Current assignee: AUSA PHARMED Ltd; BEIJING AOSA MEDICINE RESEARCH CENTRE Co Ltd
Priority date: 2009-05-22
Filing date: 2009-05-22
Publication date: 2010-11-24

Abstract

本发明提供了一种药物组合物，包括：(1)药用剂量的钙通道阻滞剂；(2)药用剂量的血管紧张素II受体拮抗剂；(3)药用剂量的B族维生素中的一种或几种；(4)药剂学上可接受的载体；其中，所述钙通道阻滞剂选自氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼索地平、尼群地平、拉西地平、地尔硫卓或维拉帕米；所述血管紧张素II受体拮抗剂选自地沙坦、替米沙坦、氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、依普沙坦、他索沙坦或奥美沙坦；所述B族维生素选自维生素B6、维生素B12、叶酸和甲酰四氢叶酸钙中的一种或几种。本发明的有益效果是：该药物组合物可以提高降压药的疗效，增强降压药的靶器官保护作用，减少心绞痛、心肌梗死等并发症的发生率。

Description

降压组合物及用途

技术领域

本发明涉及一种含有钙通道阻滞剂、血管紧张素II受体拮抗剂和B族维生素的药物组合物及其用途，尤指一种治疗、预防或延缓高血压及其相关疾病的化学药组合物，属于药学领域。

背景技术

原发性高血压是最常见的慢性疾病之一，是引起严重的心血管病如心肌梗塞、脑卒中，以及肾脏疾病等的主要原因。高血压病在我国患病率为18.8％，目前已有1.6亿多患者，并且高血压患病率的增加迅速。血压升高是脑卒中和冠心病发病的独立危险因素，血压升高增加心力衰竭和肾脏疾病的危险。治疗高血压病人的主要目的是最大限度地降低心血管病的死亡和病残的总危险，药物降低血压可以有效地降低心血管并发症的发病率和死亡率，防止脑卒中、冠心病、心力衰竭和肾脏疾病的发生和发展。

WHO和我国高血压治疗指南推荐的一线抗高血压药物分别是：利尿剂、β-肾上腺素受体拮抗剂、钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂，或者由上述药物组成的固定剂量的复方降压制剂。多数高血压患者需要两种以上的抗高血压药物来达到控制血压目标，两种药物可单独处方或为固定剂量的复方制剂(中国高血压防治指南起草委员会.中国高血压防治指南.高血压杂志，2000；8(1)：94～102，103～112)。国际大规模临床试验证明合并用药有其需要和价值，每种药物的剂量不大，药物的治疗作用应有协同或至少相加作用，其不良作用可以相互抵消或至少不重叠或相加。

在我国和美国(美国预防、检测、评估与治疗高血压全国联合委员会第七次报告)高血压的治疗率分别为28.2％和59％，控制率分别仅为8.1％和34％。可见，高血压的药物治疗的降压作用仍不能尽如人意。另外，虽然降低血压达到目标血压是关键，但靶器官保护是高血压治疗的最终目标。目前用于治疗高血压的药物主要着眼于降压效果，而对靶器官保护的效应关注不够。

钙拮抗剂用于治疗高血压已经有30年的历史，通过降低血管平滑肌细胞内的游离钙浓度，使血管扩张，血压下降，还能抑制血小板聚集，增强红细胞在缺氧的情况下的变形能力，对脂代谢无不良影响。临床上有效治疗各种程度高血压，尤其是老年高血压或合并心绞痛时。常用钙拮抗剂分为二氢吡啶类：氨氯地平(amlodipine)、非洛地平(felodipine)、伊拉地平(isradipine)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、拉西地平(lacidipine)；和非二氢吡啶类：地尔硫卓(diltiazem)、维拉帕米(verapamil)。

血管紧张素II受体(AT1受体)拮抗剂是临床控制高血压最常用的药物，主要通过特异性地阻断血管紧张素II与AT1受体的结合，从而阻断血管紧张素II的血管收缩和醛固酮分泌，达到降压和保护靶器官的作用。厄贝沙坦(Irbesartan，依贝沙坦，伊贝沙坦)是一种AT1受体拮抗剂，每日仅需口服一次，常用剂量为75-300mg/d，临床广泛用哦公寓治疗原发性高血压。其他临床常用的AT1受体拮抗剂包括：氯沙坦(Losartan)、缬沙坦(Valsartan)、替米沙坦(Telmisartan/Micardis，泰米沙坦)、坎地沙坦(Candesartan，康德沙坦)、依普沙坦(Eprosartan，依普罗沙坦)、奥美沙坦(Olmesartan Medonomil，奥美沙坦酯)、他索沙坦(Tasosartan/Verdia)等。

发明内容

本发明的目的是提供一种在降压疗效和靶器官保护方面优于钙通道阻滞剂和血管紧张素II受体(AT1受体)拮抗剂和B族维生素，而毒性不增加的药物组合物。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种药物组合物，包括：

(1)药用剂量的钙通道阻滞剂；

(2)药用剂量的血管紧张素II受体拮抗剂；

(3)B族维生素中的一种或几种；

(4)药剂学上可接受的载体。

上述的“药用剂量”是指具有协同、预防或治疗的药理作用的量。

上述钙通道阻滞剂选自氨氯地平(amlodipine)、非洛地平(felodipine)、伊拉地平(isradipine)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、拉西地平(lacidipine)、地尔硫卓(diltiazem)和维拉帕米(verapamil)及其药用前体、活性代谢产物或盐类中的一种。

通过试验研究，钙通道阻滞剂的含量分别为：氨氯地平1～20mg、非洛地平2.5～40mg、伊拉地平2.5～20mg、尼卡地平30～240mg、硝苯地平20～120mg、尼索地平5～60mg、尼群地平10～60mg、拉西地平2～8mg、地尔硫卓30～240mg和维拉帕米40～480mg，上述物质药用前体、活性代谢产物或盐类含量与相应的上述物质含量等同。

这些药物在本发明中更佳的含量分别为：氨氯地平1～10mg、非洛地平2.5～20mg、伊拉地平2.5～10mg、尼卡地平60～120mg、硝苯地平20～60mg、尼索地平10～60mg、尼群地平20～60mg、拉西地平4～6mg、地尔硫卓90～420mg和维拉帕米80～360mg，上述物质药用前体、活性代谢产物或盐类含量与相应的上述物质含量等同。

上述血管紧张素II受体拮抗剂选自坎地沙坦(candesartan)、替米沙坦(telmisartan)、氯沙坦(losartan)、缬沙坦(valsartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、依普沙坦(eprosartan)、他索沙坦(tasosartan)、奥美沙坦(olmesartan)。

血管紧张素II受体拮抗剂的含量分别为：坎地沙坦4-64mg、替米沙坦20-160mg、氯沙坦25-200mg、缬沙坦40-320mg、厄贝沙坦75-600mg、依普沙坦200-800mg、他索沙坦10-300mg、奥美沙坦20-80mg。

这些药物在本发明中更加的含量分别为：坎地沙坦8-32mg、替米沙坦20-80mg、氯沙坦50-100mg、缬沙坦80-160mg、厄贝沙坦150-300mg、依普沙坦400-800mg、他索沙坦25-300mg、奥美沙坦20-40mg。

所述的B族维生素选自维生素B6、维生素B12、叶酸和甲酰四氢叶酸钙中的一种或几种。

所述维生素B6类物质包括吡哆醇、吡哆醛、吡多胺、磷酸吡哆醛、磷酸吡多胺及上述物质的衍生物和可在体内释放/生成该类化合物的物质。

所述维生素B12类物质包括钴胺素、甲钴胺素、5’脱氧腺苷钴胺素、羟钴胺素、氰钴胺素及其他钴胺素的衍生物和可在体内释放/生成钴胺素的物质。

所述叶酸类物质包括叶酸、甲酰四氢叶酸钙、L甲基叶酸、叶酸盐、叶酸或叶酸盐的活性代谢物和可在体内释放/生成叶酸的物质。

B族维生素类物质在本发明中的治疗有效量分别为：叶酸类物质的含量为0.2～10mg，维生素B12类物质含量为0.1～2mg，维生素B6类物质含量为0.5～50mg。其更佳的治疗有效量分别为：叶酸类物质0.2～5mg，维生素B12类物质0.25～2mg，维生素B6类物质5～50mg。

本发明优选由以下含量的组分作为活性成分的药物组合物：其中钙通道阻滞剂选自氨氯地平(1～10mg)、尼群地平(20～60mg)、硝苯地平(20～60mg)、非洛地平(2.5～20mg)；血管紧张素II受体拮抗剂选自氯沙坦(50-100mg)、缬沙坦(80-100mg)、厄贝沙坦(150-300mg)、替米沙坦(20-80mg)、坎地沙坦(8-32mg)；B族维生素选自叶酸(0.2～5mg)、甲酰四氢叶酸钙(0.2～5mg)、维生素B12(0.25～2mg)和维生素B6(5～50mg)中的一种或几种。

本发明进一步优选，所述氨氯地平为苯磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、苯磺酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平、或甲磺酸左旋氨氯地平中的一种。氨氯地平的含量为5～10mg，苯磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、苯磺酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平、或甲磺酸左旋氨氯地平的含量可以通过与氨氯地平的换算求得。

本发明提供的药物组合物可以选自：

在本发明中，钙通道阻滞剂为氨氯地平，血管紧张素II受体拮抗剂为氯沙坦，B族维生素为叶酸，其中，氨氯地平的含量是1～10mg，氯沙坦的含量是50-100mg，叶酸的含量是0.2～5mg。

在本发明中，钙通道阻滞剂为氨氯地平，血管紧张素II受体拮抗剂为氯沙坦，B族维生素为维生素B12，其中，氨氯地平的含量是1～10mg，氯沙坦的含量是50-100mg，维生素B12的含量是0.25～2mg。

在本发明中，钙通道阻滞剂为氨氯地平，血管紧张素II受体拮抗剂为氯沙坦，B族维生素为维生素B6，其中，氨氯地平的含量是1～10mg，氯沙坦的含量是50-100mg，维生素B6的含量是5～50mg。

在本发明中，钙通道阻滞剂为氨氯地平，血管紧张素II受体拮抗剂为缬沙坦，B族维生素为叶酸，其中，氨氯地平的含量是1～10mg，缬沙坦的含量是80-100mg，叶酸的含量是0.2～5mg。

在本发明中，钙通道阻滞剂为氨氯地平，血管紧张素II受体拮抗剂为缬沙坦，B族维生素为维生素B12，其中，氨氯地平的含量是1～10mg，缬沙坦的含量是80-100mg，维生素B12的含量是0.25～2mg。

在本发明中，钙通道阻滞剂为氨氯地平，血管紧张素II受体拮抗剂为缬沙坦，B族维生素为维生素B6，其中，氨氯地平的含量是1～10mg，缬沙坦的含量是80-100mg，维生素B6的含量是5～50mg。

在本发明中，钙通道阻滞剂为氨氯地平，血管紧张素II受体拮抗剂为厄贝沙坦，B族维生素为叶酸，其中，氨氯地平的含量是1～10mg，厄贝沙坦的含量是150-300mg，叶酸的含量是0.2～5mg。

在本发明中，钙通道阻滞剂为氨氯地平，血管紧张素II受体拮抗剂为厄贝沙坦，B族维生素为维生素B12，其中，氨氯地平的含量是1～10mg，厄贝沙坦的含量是150-300mg，维生素B12的含量是0.25～2mg。

在本发明中，钙通道阻滞剂为氨氯地平，血管紧张素II受体拮抗剂为厄贝沙坦，B族维生素为维生素B6，其中，氨氯地平的含量是1～10mg，厄贝沙坦的含量是150-300mg，维生素B6的含量是5～50mg。

在本发明中，钙通道阻滞剂为氨氯地平，血管紧张素II受体拮抗剂为替米沙坦，B族维生素为叶酸，其中，氨氯地平的含量是1～10mg，替米沙坦的含量是20-80mg，叶酸的含量是0.2～5mg。

在本发明中，钙通道阻滞剂为氨氯地平，血管紧张素II受体拮抗剂为替米沙坦，B族维生素为维生素B12，其中，氨氯地平的含量是1～10mg，替米沙坦的含量是20-80mg，维生素B12的含量是0.25～2mg。

在本发明中，钙通道阻滞剂为氨氯地平，血管紧张素II受体拮抗剂为替米沙坦，B族维生素为维生素B6，其中，氨氯地平的含量是1～10mg，替米沙坦的含量是20-80mg，维生素B6的含量是5～50mg。

在本发明中，钙通道阻滞剂为氨氯地平，血管紧张素II受体拮抗剂为坎地沙坦，B族维生素为叶酸，其中，氨氯地平的含量是1～10mg，坎地沙坦的含量是8-32mg，叶酸的含量是0.2～5mg。

在本发明中，钙通道阻滞剂为氨氯地平，血管紧张素II受体拮抗剂为坎地沙坦，B族维生素为维生素B12，其中，氨氯地平的含量是1～10mg，坎地沙坦的含量是8-32mg，维生素B12的含量是0.25～2mg。

在本发明中，钙通道阻滞剂为氨氯地平，血管紧张素II受体拮抗剂为坎地沙坦，B族维生素为维生素B6，其中，氨氯地平的含量是1～10mg，坎地沙坦的含量是8-32mg，维生素B6的含量是5～50mg。

在本发明中，钙通道阻滞剂为硝苯地平，血管紧张素II受体拮抗剂为氯沙坦，B族维生素为叶酸，其中，硝苯地平的含量是20～60mg，氯沙坦的含量是50-100mg，叶酸的含量是0.2～5mg。

在本发明中，钙通道阻滞剂为硝苯地平，血管紧张素II受体拮抗剂为氯沙坦，B族维生素为维生素B12，其中，硝苯地平的含量是20～60mg，氯沙坦的含量是50-100mg，维生素B12的含量是0.25～2mg。

在本发明中，钙通道阻滞剂为硝苯地平，血管紧张素II受体拮抗剂为氯沙坦，B族维生素为维生素B6，其中，硝苯地平的含量是20～60mg，氯沙坦的含量是50-100mg，维生素B6的含量是5～50mg。

在本发明中，钙通道阻滞剂为硝苯地平，血管紧张素II受体拮抗剂为缬沙坦，B族维生素为叶酸，其中，硝苯地平的含量是20～60mg，缬沙坦的含量是80-100mg，叶酸的含量是0.2～5mg。

在本发明中，钙通道阻滞剂为硝苯地平，血管紧张素II受体拮抗剂为缬沙坦，B族维生素为维生素B12，其中，硝苯地平的含量是20～60mg，缬沙坦的含量是80-100mg，维生素B12的含量是0.25～2mg。

在本发明中，钙通道阻滞剂为硝苯地平，血管紧张素II受体拮抗剂为缬沙坦，B族维生素为维生素B6，其中，硝苯地平的含量是20～60mg，缬沙坦的含量是80-100mg，维生素B6的含量是5～50mg。

在本发明中，钙通道阻滞剂为硝苯地平，血管紧张素II受体拮抗剂为厄贝沙坦，B族维生素为叶酸，其中，硝苯地平的含量是20～60mg，厄贝沙坦的含量是150-300mg，叶酸的含量是0.2～5mg。

在本发明中，钙通道阻滞剂为硝苯地平，血管紧张素II受体拮抗剂为厄贝沙坦，B族维生素为维生素B12，其中，硝苯地平的含量是20～60mg，厄贝沙坦的含量是150-300mg，维生素B12的含量是0.25～2mg。

在本发明中，钙通道阻滞剂为硝苯地平，血管紧张素II受体拮抗剂为厄贝沙坦，B族维生素为维生素B6，其中，硝苯地平的含量是20～60mg，厄贝沙坦的含量是150-300mg，维生素B6的含量是5～50mg。

在本发明中，钙通道阻滞剂为硝苯地平，血管紧张素II受体拮抗剂为替米沙坦，B族维生素为叶酸，其中，硝苯地平的含量是20～60mg，替米沙坦的含量是20-80mg，叶酸的含量是0.2～5mg。

在本发明中，钙通道阻滞剂为硝苯地平，血管紧张素II受体拮抗剂为替米沙坦，B族维生素为维生素B12，其中，硝苯地平的含量是20～60mg，替米沙坦的含量是20-80mg，维生素B12的含量是0.25～2mg。

在本发明中，钙通道阻滞剂为硝苯地平，血管紧张素II受体拮抗剂为替米沙坦，B族维生素为维生素B6，其中，硝苯地平的含量是20～60mg，替米沙坦的含量是20-80mg，维生素B6的含量是5～50mg。

在本发明中，钙通道阻滞剂为硝苯地平，血管紧张素II受体拮抗剂为坎地沙坦，B族维生素为叶酸，其中，硝苯地平的含量是20～60mg，坎地沙坦的含量是8-32mg，叶酸的含量是0.2～5mg。

在本发明中，钙通道阻滞剂为硝苯地平，血管紧张素II受体拮抗剂为坎地沙坦，B族维生素为维生素B12，其中，硝苯地平的含量是20～60mg，坎地沙坦的含量是8-32mg，维生素B12的含量是0.25～2mg。

在本发明中，钙通道阻滞剂为硝苯地平，血管紧张素II受体拮抗剂为坎地沙坦，B族维生素为维生素B6，其中，硝苯地平的含量是20～60mg，坎地沙坦的含量是8-32mg，维生素B6的含量是5～50mg。

在本发明中，钙通道阻滞剂为非洛地平，血管紧张素II受体拮抗剂为氯沙坦，B族维生素为叶酸，其中，非洛地平的含量是2.5～20mg，氯沙坦的含量是50-100mg，叶酸的含量是0.2～5mg。

在本发明中，钙通道阻滞剂为非洛地平，血管紧张素II受体拮抗剂为氯沙坦，B族维生素为维生素B12，其中，非洛地平的含量是2.5～20mg，氯沙坦的含量是50-100mg，维生素B12的含量是0.25～2mg。

在本发明中，钙通道阻滞剂为非洛地平，血管紧张素II受体拮抗剂为氯沙坦，B族维生素为维生素B6，其中，非洛地平的含量是2.5～20mg，氯沙坦的含量是50-100mg，维生素B6的含量是5～50mg。

在本发明中，钙通道阻滞剂为非洛地平，血管紧张素II受体拮抗剂为缬沙坦，B族维生素为叶酸，其中，非洛地平的含量是2.5～20mg，缬沙坦的含量是80-100mg，叶酸的含量是0.2～5mg。

在本发明中，钙通道阻滞剂为非洛地平，血管紧张素II受体拮抗剂为缬沙坦，B族维生素为维生素B12，其中，非洛地平的含量是2.5～20mg，缬沙坦的含量是80-100mg，维生素B12的含量是0.25～2mg。

在本发明中，钙通道阻滞剂为非洛地平，血管紧张素II受体拮抗剂为缬沙坦，B族维生素为维生素B6，其中，非洛地平的含量是2.5～20mg，缬沙坦的含量是80-100mg，维生素B6的含量是5～50mg。

在本发明中，钙通道阻滞剂为非洛地平，血管紧张素II受体拮抗剂为厄贝沙坦，B族维生素为叶酸，其中，非洛地平的含量是2.5～20mg，厄贝沙坦的含量是150-300mg，叶酸的含量是0.2～5mg。

在本发明中，钙通道阻滞剂为非洛地平，血管紧张素II受体拮抗剂为厄贝沙坦，B族维生素为维生素B12，其中，非洛地平的含量是2.5～20mg，厄贝沙坦的含量是150-300mg，维生素B12的含量是0.25～2mg。

在本发明中，钙通道阻滞剂为非洛地平，血管紧张素II受体拮抗剂为厄贝沙坦，B族维生素为维生素B6，其中，非洛地平的含量是2.5～20mg，厄贝沙坦的含量是150-300mg，维生素B6的含量是5～50mg。

在本发明中，钙通道阻滞剂为非洛地平，血管紧张素II受体拮抗剂为替米沙坦，B族维生素为叶酸，其中，非洛地平的含量是2.5～20mg，替米沙坦的含量是20-80mg，叶酸的含量是0.2～5mg。

在本发明中，钙通道阻滞剂为非洛地平，血管紧张素II受体拮抗剂为替米沙坦，B族维生素为维生素B12，其中，非洛地平的含量是2.5～20mg，替米沙坦的含量是20-80mg，维生素B12的含量是0.25～2mg。

在本发明中，钙通道阻滞剂为非洛地平，血管紧张素II受体拮抗剂为替米沙坦，B族维生素为维生素B6，其中，非洛地平的含量是2.5～20mg，替米沙坦的含量是20-80mg，维生素B6的含量是5～50mg。

在本发明中，钙通道阻滞剂为非洛地平，血管紧张素II受体拮抗剂为坎地沙坦，B族维生素为叶酸，其中，非洛地平的含量是2.5～20mg，坎地沙坦的含量是8-32mg，叶酸的含量是0.2～5mg。

在本发明中，钙通道阻滞剂为非洛地平，血管紧张素II受体拮抗剂为坎地沙坦，B族维生素为维生素B12，其中，非洛地平的含量是2.5～20mg，坎地沙坦的含量是8-32mg，维生素B12的含量是0.25～2mg。

在本发明中，钙通道阻滞剂为非洛地平，血管紧张素II受体拮抗剂为坎地沙坦，B族维生素为维生素B6，其中，非洛地平的含量是2.5～20mg，坎地沙坦的含量是8-32mg，维生素B6的含量是5～50mg。

在本发明中，钙通道阻滞剂为尼群地平，血管紧张素II受体拮抗剂为氯沙坦，B族维生素为叶酸，其中，尼群地平的含量是2～60mg，氯沙坦的含量是50-100mg，叶酸的含量是0.2～5mg。

在本发明中，钙通道阻滞剂为尼群地平，血管紧张素II受体拮抗剂为氯沙坦，B族维生素为维生素B12，其中，尼群地平的含量是2～60mg，氯沙坦的含量是50-100mg，维生素B12的含量是0.25～2mg。

在本发明中，钙通道阻滞剂为尼群地平，血管紧张素II受体拮抗剂为氯沙坦，B族维生素为维生素B6，其中，尼群地平的含量是2～60mg，氯沙坦的含量是50-100mg，维生素B6的含量是5～50mg。

在本发明中，钙通道阻滞剂为尼群地平，血管紧张素II受体拮抗剂为缬沙坦，B族维生素为叶酸，其中，尼群地平的含量是2～60mg，缬沙坦的含量是80-100mg，叶酸的含量是0.2～5mg。

在本发明中，钙通道阻滞剂为尼群地平，血管紧张素II受体拮抗剂为缬沙坦，B族维生素为维生素B12，其中，尼群地平的含量是2～60mg，缬沙坦的含量是80-100mg，维生素B12的含量是0.25～2mg。

在本发明中，钙通道阻滞剂为尼群地平，血管紧张素II受体拮抗剂为缬沙坦，B族维生素为维生素B6，其中，尼群地平的含量是2～60mg，缬沙坦的含量是80-100mg，维生素B6的含量是5～50mg。

在本发明中，钙通道阻滞剂为尼群地平，血管紧张素II受体拮抗剂为厄贝沙坦，B族维生素为叶酸，其中，尼群地平的含量是2～60mg，厄贝沙坦的含量是150-300mg，叶酸的含量是0.2～5mg。

在本发明中，钙通道阻滞剂为尼群地平，血管紧张素II受体拮抗剂为厄贝沙坦，B族维生素为维生素B12，其中，尼群地平的含量是2～60mg，厄贝沙坦的含量是150-300mg，维生素B12的含量是0.25～2mg。

在本发明中，钙通道阻滞剂为尼群地平，血管紧张素II受体拮抗剂为厄贝沙坦，B族维生素为维生素B6，其中，尼群地平的含量是2～60mg，厄贝沙坦的含量是150-300mg，维生素B6的含量是5～50mg。

在本发明中，钙通道阻滞剂为尼群地平，血管紧张素II受体拮抗剂为替米沙坦，B族维生素为叶酸，其中，尼群地平的含量是2～60mg，替米沙坦的含量是20-80mg，叶酸的含量是0.2～5mg。

在本发明中，钙通道阻滞剂为尼群地平，血管紧张素II受体拮抗剂为替米沙坦，B族维生素为维生素B12，其中，尼群地平的含量是2～60mg，替米沙坦的含量是20-80mg，维生素B12的含量是0.25～2mg。

在本发明中，钙通道阻滞剂为尼群地平，血管紧张素II受体拮抗剂为替米沙坦，B族维生素为维生素B6，其中，尼群地平的含量是2～60mg，替米沙坦的含量是20-80mg，维生素B6的含量是5～50mg。

在本发明中，钙通道阻滞剂为尼群地平，血管紧张素II受体拮抗剂为坎地沙坦，B族维生素为叶酸，其中，尼群地平的含量是2～60mg，坎地沙坦的含量是8-32mg，叶酸的含量是0.2～5mg。

在本发明中，钙通道阻滞剂为尼群地平，血管紧张素II受体拮抗剂为坎地沙坦，B族维生素为维生素B12，其中，尼群地平的含量是2～60mg，坎地沙坦的含量是8-32mg，维生素B12的含量是0.25～2mg。

在本发明中，钙通道阻滞剂为尼群地平，血管紧张素II受体拮抗剂为坎地沙坦，B族维生素为维生素B6，其中，尼群地平的含量是2～60mg，坎地沙坦的含量是8-32mg，维生素B6的含量是5～50mg。

本研究发现，B族维生素单用无明显降压作用，当与钙通道阻滞剂、血管紧张素II受体拮抗剂合用时，能协同增强降压作用。B族维生素单用对由高血压引起的靶器官损害具有无明显保护作用，与钙通道阻滞剂、血管紧张素II受体拮抗剂合用能协同增强其对高血压引起靶器官损害的保护作用。因此，本发明提供了含有药用剂量的钙通道阻滞剂、药用剂量的血管紧张素II受体拮抗剂、药用剂量的B族维生素及药剂学上可接受的载体的药物组合物在制备用于预防、治疗及延缓高血压、高血压引起的靶器官损害及高血压相关疾病的药物中的用途。

高血压引起的靶器官损害，包括左室肥厚、心绞痛、心肌梗死、心功能衰竭、良性小动脉性肾硬化症、恶性小动脉性肾硬化症、肾功能衰竭、视网膜动脉硬化、高血压眼底病变、脑卒中。所述高血压密切相关的疾病，包括动脉粥样硬化、高血脂、肥胖、冠心病、主动脉夹层和高血糖、糖耐量异常、代谢综合征、糖尿病。

进一步，在实验中，我们发现，药用剂量的钙通道阻滞剂、药用剂量的血管紧张素II受体拮抗剂和药用剂量的B族维生素组成的药物组合物对治疗高血压合并高血脂有令人惊奇的效果：本发明提供的药物组合物具有明显协同作用，其协同作用之一在于协同降血压作用，其降压幅度大于钙通道阻滞剂或血管紧张素II受体拮抗剂的降压幅度；其协同作用之二在于协同改善由高血压合并高血脂引起的血管的顺应性变化；另外协同作用还表现在协同预防或延缓由高血压合并高血脂引起的靶器官的损害。

因此，本发明提供了上述药用剂量的钙通道阻滞剂、药用剂量的血管紧张素II受体拮抗剂和药用剂量的B族维生素组成的药物组合物在制备用于降血压，和/或改变血管的顺应性，和/或延缓靶器官损害的药物中的应用。

进一步，本发明还提供了上述药用剂量的钙通道阻滞剂、药用剂量的血管紧张素II受体拮抗剂和药用剂量的B族维生素组成的药物组合物在制备用于预防、治疗及延缓高血压合并高血脂的药物中的应用。

该药物组合物的剂型包括但不限于普通片剂、三层片剂、多层片剂、缓释片剂、单室控释片剂、双室控释片剂、微孔型控释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖型胶囊、颗粒剂、口服液、膜剂或贴剂等剂型，应该特别指出的是，将含有苯氧酸类药物和ACEI的药物组合物制成片剂、胶囊或颗粒剂。

该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成普通口服制剂，包括普通片剂、普通胶囊、颗粒剂等，制成片剂时所述药学上可接受的载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂的赋形剂和辅药，如淀粉、微晶纤维素、无机盐类、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，属于本领域常识。

本发明制剂可以同时使用或以任何顺序顺次使用，最佳的以同时使用。上述同时使用中包括以固定组合和非固定组合，最佳的以固定组合使用。

本发明制剂可以每天服用一次或两次，或者以缓释或控释方式每天或隔天或间隔数日服用一次。其中优选每日服用一次。

本发明的有益效果是：本发明提供的药物组合物具有明显协同作用，其协同作用在于协同降血压、协同改善血管的顺应性，及协同预防或延缓靶器官的损害。因此，本发明提供了含有药用剂量的钙通道阻滞剂、药用剂量的血管紧张素II受体拮抗剂、药用剂量的B族维生素及药剂学上可接受的载体的药物组合物在制备用于预防、治疗及延缓高血压、高血压引起的靶器官损害及高血压相关疾病的药物中的用途；进一步，本发明还提供了上述上述药物组合物在制备用于预防、治疗及延缓高血压合并高血脂的药物中的应用。通过本发明的实施，提供给患者这种特定用途的药物组合物可以提高患者依从性，使患者服药方便，降低医疗费用，具有较好市场前景。

下面结合附图和具体实施方式对本发明做进一步说明，药理作用的实验支持详见以下具体实施方式。

具体实施方式

实施例1复方氨氯地平氯沙坦叶酸片制备

配方：苯磺酸氨氯地平 5g

氯沙坦 50g

叶酸 0.4g

乳糖 50g

微晶纤维素 50g

淀粉 10g

羧甲基淀粉钠 30g

10％聚维酮乙醇溶液适量

硬脂酸镁适量

制备方法：将5g苯磺酸氨氯地平、50g氯沙坦、0.4g叶酸、50g乳糖、50g维晶纤维素、10g淀粉粉碎，过120目筛，按照等量递加法混合均匀，用适量的10％聚维酮乙醇溶液制成软材，制粒、干燥、整粒，将含水量为3％左右的颗粒与与适量的硬脂酸镁混合均匀，按常规方法压制成1000片即得。

实施例2复方左旋氨氯地平替米沙坦叶酸片制备

配方：苯磺酸左旋氨氯地平 10g

替米沙坦 20g

叶酸 1g

微晶纤维素 20g

淀粉 80g

羧甲基淀粉钠 40

聚维酮水溶液适量

硬脂酸镁适量

制备方法与实施例1相同，制成每片含有左旋氨氯地平10mg，替米沙坦20mg，叶酸1mg，其质量比为10∶20∶1。

实施例3复方氨氯地平厄贝沙坦叶酸片制备

配方：苯磺酸氨氯地平 5g

厄贝沙坦 150g

叶酸 5g

乳糖 50g

微晶纤维素 50g

淀粉 10g

羧甲基淀粉钠 30g

10％聚维酮乙醇溶液适量

硬脂酸镁适量

制备方法同实施例1，制成每片含苯磺酸氨氯地平5mg、厄贝沙坦150mg、叶酸5mg。

实施例4复方氨氯地平缬沙坦叶酸片制备

配方：苯磺酸氨氯地平 5g

缬沙坦 100g

叶酸 0.8g

乳糖 50g

微晶纤维素 50g

淀粉 10g

羧甲基淀粉钠 30g

10％聚维酮乙醇溶液适量

硬脂酸镁适量

制备方法同实施例1，制成每片含氨氯地平5mg、缬沙坦100mg、叶酸0.8mg。

实施例5复方硝苯地平厄贝沙坦叶酸片制备

配方：硝苯地平 30g

厄贝沙坦 150g

叶酸 5g

乳糖 50g

微晶纤维素 50g

淀粉 10g

羧甲基淀粉钠 30g

10％聚维酮乙醇溶液适量

硬脂酸镁适量

制备方法同实施例1，每片含硝苯地平30mg，厄贝沙坦120mg，叶酸5mg。

实施例6复方非洛地平缬沙坦叶酸片制备

配方：非洛地平 5g

缬沙坦 80g

叶酸 0.8g

乳糖 50g

微晶纤维素 50g

淀粉 10g

羧甲基淀粉钠 30g

10％聚维酮乙醇溶液适量

硬脂酸镁适量

制备方法同实施例1。

实施例7复方尼群地平替米沙坦叶酸片制备

配方：尼群地平 20g

替米沙坦 20g

叶酸 0.4g

乳糖 50g

微晶纤维素 50g

淀粉 10g

羧甲基淀粉钠 30g

10％聚维酮乙醇溶液适量

硬脂酸镁适量

制备方法同实施例1。每片含尼群地平20mg，替米沙坦20mg，叶酸0.4mg实施例8复方甲磺酸氨氯地平厄贝沙坦B6片制备

配方：甲磺酸氨氯地平 5g

厄贝沙坦 150g

维生素B6 5g

直压型微晶纤维素 60g

预胶化淀粉 40g

聚维酮 20

硬脂酸镁适量

制备方法与实施例1相同，制成每片含有甲磺酸氨氯地平5mg，厄贝沙坦150mg，维生素B65mg。

实施例9复方氨氯地平B12胶囊制备

配方：苯磺酸氨氯地平 5g

厄贝沙坦 150g

维生素B12 1.0g

微晶纤维素 15g

淀粉 35g

羧甲基淀粉钠 20g

PVP水溶液适量

制备方法：将5g苯磺酸氨氯地平、150g厄贝沙坦，维生素B12 1.0g、15g维晶纤维素、35g淀粉粉碎、过筛后混合均匀，与适量的聚维酮水溶液混合制成软材后制粒、干燥、加入约1％的硬脂酸镁混合均匀，按常规方法装胶囊1000粒即得。

实施例10复方硝苯地平厄贝沙坦叶酸缓释胶囊制备

1)含药量：

硝苯地平 30g

厄贝沙坦 150g

叶酸 0.8g

2)制备空白丸芯：称取微晶纤维素(CP2000)500g置离心包衣造粒机内，以蒸馏水为粘合剂，按下列参数开动离心包衣造粒机：主机转速200r·min-1，鼓风流量400L·min-1，喷气压力0.1～0.3MPa，喷气流量15～20L·min-1，喷浆流量随造粒时间而变化，调节喷浆泵转速为50r·min-1，持续5min，再减小喷浆流量至20r·min-1，直至物料呈絮状流动状态；然后为供粉阶段，控制粉浆比，维持物料呈絮状流动状态，此过程进行至起模长大成目标丸核，停止供粉，将喷浆泵转速减少至2r·min-1，抛光4min。开启出料口，取出成品，室温晾至近干，再于60℃烘干2h，筛分选取目标空白丸核。

3)制备含药丸芯：用离心造粒法制备含药微丸，以500g MCC空白微丸为母核，蒸馏水为粘合剂，采用粉末层积法进行实验。处方中以MCC(CP2000)为稀释剂，SDS为表面活性剂，药物占混合粉末总量的80％。固定主机转速200r·min-1，喷气流量～20L·min-1，喷气压力0.1～0.3MPa，鼓风流量400L·min-1，喷浆泵转速16r·min-1，供粉速度8r·min-1。供粉完毕后使微丸在锅中抛光4min，取出成品，自然阴干，再于40℃烘干2h，筛分即得。

4)含药丸芯的包衣：

包衣配方1为：含药丸芯 20g

NE30D 15g

滑石粉 2g

SDS 0.06g

水 12ml

包衣液的配制：将滑石粉及SDS加入水中，搅拌10分钟使均匀，将

NE30D慢慢倒入上述混悬液中，搅匀。经80目过筛。在包衣过程中持续搅拌。按此包衣液处方进行包衣，包衣工艺条件如下：鼓风流量通过鼓风机选择频率为40Hz，喷气压力0.1Mpa，将恒流泵转速调节为0.8～1.2ml·min-1，包衣温度约为25℃。

包衣配方2为：含药丸芯 20g

RS30D 6g

滑石粉 0.8g

PEG6000 0.1g

TEC 0.3g

SDS 0.01g

水 10ml

包衣液的配制：将PEG6000加入水中(适当加热使溶)，然后加入滑石粉及其他添加剂，搅拌10分钟，将

RS30D慢慢倒入上述混悬液中，搅匀。经80目过筛。在包衣过程中持续搅拌。

5)按照处方量的药物，在胶囊中装入硝苯地平药物粉末、厄贝沙坦粉末和叶酸微丸，即得。

实施例11.氨氯地平、厄贝沙坦和B族维生素对自发性高血压大鼠的协同降压和靶器官保护作用

自发性高血压大鼠购自中国科学院上海实验动物中心，8周龄后大鼠血压升高，13周龄后显著升高，测定大鼠血压1周(第1、6天)，取血压稳定的大鼠用于实验。高血压大鼠分组和给药剂量见表1。另设正常对照组(n＝12)。灌胃给药，每天1次，连续13周。分别测定给药前、给药后不同时间大鼠血压(用179型非损伤性小动物血压测定仪，美国IITC Life Science Inc.生产)，末次给药后分别测定24h尿α1微球蛋白。

结果：

见表1。

表1苯磺酸氨氯地平、厄贝沙坦和B族维生素灌胃给药连续13周对自发性高血压大鼠的协同降压和靶器官保护作用(x±s)

实施例12.尼群地平、缬沙坦和B族维生素对二肾一夹型高血压大鼠的协同降压和靶器官保护作用

用0.2mm银夹狭窄Wistar大鼠左肾动脉，8～10周后大鼠血压升高超过150mmHg以上为高血压动脉模型。高血压大鼠随机分组与给药见表2，另设正常对照组(n＝12)。灌胃给药，连续13周。分别测定给药前和给药后不同时间血压(用179型非损伤性小动物血压测定仪，美国IITC Life Science Inc.生产)。末次给药后分别测定24h尿α1微球蛋白。

结果：

见表2。

表2尼群地平、缬沙坦和B族维生素灌胃给药连续13周对二肾一夹型高血压大鼠的协同降压和靶器官保护作用(x±s)

实施例13.硝苯地平、氯沙坦和叶酸对自发性高血压大鼠的协同降压作用

自发性高血压大鼠购自中国科学院上海实验动物中心，8周龄后大鼠血压升高，10周龄后显著升高，测定大鼠血压1周(第1、6天)，取血压稳定的大鼠用于实验。高血压大鼠分组和给药剂量见表3。另设正常对照组(n＝12)。灌胃给药，每天1次，连续2周。分别测定给药前、末次给药后大鼠血压(用179型非损伤性小动物血压测定仪，美国IITC Life Science Inc.生产)。

结果：

见表3。

表3硝苯地平、氯沙坦和叶酸灌胃给药连续2周对自发性高血压大鼠的降压作用(x±s)

实施例14.氨氯地平、厄贝沙坦和叶酸对高血压大鼠的协同降压作用和协同靶器官保护作用

1实验材料

1.1动物Wistar大鼠，雌雄各半，150～180g，雌雄各半，由河南省实验动物中心供应，合格证为河南省医动字第02001号；动物饲料购自南京安立默科技有限公司。

1.2主要试剂尿蛋白试剂盒、肌酐试剂盒、尿素氮试剂盒购自上海荣盛生物技术有限公司；NO检测试剂盒购自南京建成生物技术研究所；α1微球蛋白试剂盒，购自北京北方生物技术研究所。

1.3主要仪器179型非损伤性小动物血压测定仪，美国IITC Life Science Inc.生产。

RM6240BD型多导生理信号采集处理系统，成都仪器厂；GC-911型r放免计数器，中国科学技术大学科技实业总公司；TU-1901型双光束紫外分光光度计，北京普析通用仪器有限公司。

2方法

2.1肾性高血压动物模型制备水合氯醛(320mg/kg)腹腔注射麻醉大鼠，沿腹正中线打开腹腔，分离左肾动脉，0.2mm银夹狭窄Wistar大鼠左肾动脉，术后8～10周，取收缩压≥140mmHg者大鼠为高血压大鼠。

2.2分组及给药取肾性高血压大鼠均分8组，每组14只。设高血压组，氨氯地平(0.5mg/kg)组、厄贝沙坦(15mg/kg)组、氨氯地平+厄贝沙坦(0.5+15mg/kg)组、氨氯地平+叶酸(0.5+0.04mg/kg)组、氨氯地平+叶酸(0.5+0.08mg/kg)组、厄贝沙坦+叶酸(15+0.04mg/kg)组、厄贝沙坦+叶酸(15+0.08mg/kg)组、叶酸(0.08mg/kg)组，另取14只正常大鼠作为正常对照组。每日灌胃给药一次，容量1ml/100g，正常对照组、高血压组给予等容量蒸馏水。每周称重一次，根据体重调整药量，连续给药6个月(共26周)。

2.3检测指标

2.3.1血压值采用尾套法，分别测定给药前、给药第1、5、9、13、18、22、26周大鼠血压，每次测定3次，取平均值。

2.3.2内皮系统功能26周末，取血按试剂盒说明书，测定血浆一氧化氮(NO)、内皮素(ET)水平。

2.3.3肾功能26周末，收集尿液，测24h尿肌酐(Scr)、尿蛋白、24h尿α1微球蛋白；取血，测定血肌酐、血尿素氮(BUN)，血清计算肌酐清除率(Ccr)。

2.3.4血流动力学指标末次给药前，20％乌拉坦(1g/kg ip)麻醉，仰位固定，分离右侧颈总动脉，插入一充满肝素生理盐水导管至左心室，通过压力换能器，连接RM6240BD型多导生理信号采集处理系统，稳定10min，ig给药，分别记录末次给药前、药后3小时左室峰压平均值(LVSP)、左室最大变化速率(±dp/dtmax)、左室舒张期末压(LVEDP)。

2.3.5病理检查取心、肾、脾、脑等脏器，10％福尔马林固定，石蜡包埋，切片，HE染色，光镜检查。

2.3.6统计学分析分别计算各组均数和标准差

给药组与对照组进行t检验。

3.结果

3.1氨氯地平、厄贝沙坦和叶酸对肾性高血压大鼠血压的影响试验表明叶酸单用有轻度降压作用，氨氯地平灌胃能显著降低肾性高血压大鼠血压，厄贝沙坦能肾性高血压大鼠血压。叶酸与氨氯地平长期合用，对肾性高血压大鼠的降压作用进一步增强。叶酸与厄贝沙坦合用，对肾性高血压大鼠的降压作用进一步增强。厄贝沙坦与氨氯地平合用，对肾性高血压大鼠的降压作用进一步增强。氨氯地平、厄贝沙坦和叶酸合用，对肾性高血压大鼠的降压作用最强。

3.2氨氯地平、厄贝沙坦和叶酸对肾性高血压大鼠血浆NO、ET水平的影响与正常组大鼠比较，高血压组大鼠血浆NO水平显著降低，ET水平显著升高。与高血压组比较，叶酸组、氨氯地平组、厄贝沙坦组大鼠血浆NO升高、ET降低。表明：肾性高血压大鼠出现显著的内皮细胞功能降低，氨氯地平、厄贝沙坦和叶酸合用对内皮细胞的保护作用显著增强。见表5。

3.3氨氯地平、厄贝沙坦和叶酸对肾性高血压大鼠肾功能的影响与正常组大鼠比较，高血压组大鼠尿24h α₁-微球蛋白、尿蛋白显著升高，Ccr明显降低。表明肾性高血压大鼠出现早期肾功能损害，氨氯地平、厄贝沙坦和叶酸合用对肾性高血压大鼠的肾功能保护作用显著增强。见表6～8。

表6氨氯地平、厄贝沙坦和叶酸连续给药26周对肾性高血压大鼠尿α₁-微球蛋白的影响(X±SD)

表7氨氯地平、厄贝沙坦和叶酸连续给药26周对肾性高血压大鼠尿白蛋白的影响(X±SD)

3.4氨氯地平、厄贝沙坦和叶酸对肾性高血压大鼠血流动力学的影响与正常组大鼠比较，高血压组大鼠LVSP、LVEDP显著升高。表明肾性高血压大鼠心脏前负荷、后负荷增加，心脏收缩、舒张功能障碍，氨氯地平、厄贝沙坦和叶酸合用对肾性高血压大鼠的心功能保护作用显著增强。见表9。

3.5组织病理学检查正常组大鼠心、肾、脑、脾均未见明显改变。高血压组大鼠心肌细胞肥大，变粗，变长，核大而深染，部分心肌细胞有细胞水肿(表现为浊肿或水样变性)，少数动物冠状动脉硬化；受夹的肾脏大部分肾小球纤维化，玻璃样变或毛细血管球呈分叶状，球囊壁层上皮增生，相应肾小管萎缩，甚至消失；部分肾小球代偿性肥大，肾小管扩张；细动脉及小动脉硬化，间质纤维组织增生，淋巴细胞浸润；另一侧肾病变不明显，肾小球略肥大；脾脏中央动脉玻璃样变；部分动物的脑小动脉硬化，少数见有微血管增生。给药组大鼠上述病变均有不同程度减轻。见表10～11。结果显示单用叶酸对肾性高血压大鼠的靶器官损害有轻度保护作用。氨氯地平、厄贝沙坦和叶酸合用对肾性高血压大鼠的靶器官保护作用进一步增强。

Claims

1.一种药物组合物，包括：

(1)药用剂量的钙通道阻滞剂；

(2)药用剂量的血管紧张素II受体拮抗剂；

(3)药用剂量的B族维生素中的一种或几种；

(4)药剂学上可接受的载体；

其中，所述钙通道阻滞剂选自氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼索地平、尼群地平、拉西地平、地尔硫卓或维拉帕米；所述血管紧张素II受体拮抗剂选自地沙坦、替米沙坦、氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、依普沙坦、他索沙坦或奥美沙坦；所述B族维生素选自维生素B6、维生素B12、叶酸和甲酰四氢叶酸钙中的一种或几种。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述药用剂量的钙通道阻滞剂选自1～20mg氨氯地平、2.5～20mg伊拉地平、30～240mg尼卡地平、5～60mg尼索地平、20～60mg尼群地平、2～8mg拉西地平、30～240mg地尔硫卓、40～480mg维拉帕米、20～120mg硝苯地平和2.5～40mg非洛地平中的一种；所述药用剂量的血管紧张素II受体拮抗剂选自4-64mg坎地沙坦、20-160mg替米沙坦、25-200mg氯沙坦、40-320mg缬沙坦、75-600mg厄贝沙坦、200-800mg依普沙坦、10-300mg他索沙坦和20-80mg奥美沙坦；所述药用剂量的B族维生素选自0.2～10mg叶酸、0.2～10mg甲酰四氢叶酸钙、0.5～50mg维生素B6和0.1～2mg维生素B12中的一种。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：所述药用剂量的钙通道阻滞剂选自1～10mg氨氯地平、2.5～20mg非洛地平、2.5～10mg伊拉地平、60～120mg尼卡地平、20～60mg硝苯地平、10～60mg尼索地平、20～60mg尼群地平、4～6mg拉西地平、90～420mg地尔硫卓和80～360mg维拉帕米；所述药用剂量的血管紧张素II受体拮抗剂选自8-32mg坎地沙坦、20-80mg替米沙坦、50-100mg氯沙坦、80-160mg缬沙坦、150-300mg厄贝沙坦、400-800mg依普沙坦、25-300mg他索沙坦和20-40mg奥美沙坦。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述药用剂量的钙通道阻滞剂为氨氯地平，含量为5～10mg；所述药用剂量的血管紧张素II受体拮抗剂为厄贝沙坦，含量为150-300mg，所述药用剂量的B族维生素为叶酸或甲酰四氢叶酸钙，含量为0.4～1.6mg。

5.根据权利要求1～4中任一所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物的制药剂型为口服制剂，包括片剂、胶囊或颗粒剂。

6.权利要求1～5中任一所述的药物组合物在制备用于预防、治疗及延缓高血压、高血压引起的靶器官损害及高血压相关疾病的药物中的用途。

7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述高血压引起的靶器官损害，包括左室肥厚、心绞痛、心肌梗死、心功能衰竭、良性小动脉性肾硬化症、恶性小动脉性肾硬化症、肾功能衰竭、视网膜动脉硬化、高血压眼底病变、脑卒中；所述高血压密切相关的疾病，包括动脉粥样硬化、高血脂、肥胖、冠心病、主动脉夹层和高血糖、糖耐量异常、代谢综合征、糖尿病。

8.权利要求1～5中任一所述的药物组合物在制备用于预防、治疗及延缓高血压合并高血脂的药物中的用途。

9.权利要求1～5中任一所述的药物组合物在制备具有协同降血压、或/和协同改变血管的顺应性，或/和协同延缓靶器官损害作用的药物中的用途。