CN104721159A - 一种苯磺酸氨氯地平片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种苯磺酸氨氯地平片及其制备方法，包括以下组分，以质量份数计：苯磺酸氨氯地平10-20份；微晶纤维素100-400份；预胶化淀粉0-150份；羧甲基淀粉钠100-200份；聚维酮k30 5-25份；硬脂酸镁1-5份。本发明工艺通过采用10%（w/w）特定的配比的预胶化淀粉、聚维酮k30或者单独的聚维酮k30乙醇水溶液作为粘合剂，使得苯磺酸氨氯地平的溶出度提高，生物利用度提高。本发明的优点是采用普通的湿法制粒达到良好的提高溶出度和生物利用度的目的，效果明显，功能工艺简单，成本大为降低，适合工业化生产。

Description

一种苯磺酸氨氯地平片及其制备方法

技术领域

本发明涉及磺酸氨氯地平片及其制备方法，属于药品领域。

背景技术

苯磺酸氨氯地平为第三代双氢吡啶类钙拮抗剂,心肌和平滑肌的收缩依赖于细胞外钙离子通过特异性离子通道进入细胞。与同类降压药物比较，具有吸收好，不受食物影响，生物利用度高，半衰期长的特点。每日服药一次降压作用可维持24小时，已成为临床上治疗高血压的一线药物。

通过检索，现有技术有以下文献对苯磺酸氨氯地平片及其制备工艺的相关工艺和参数进行披露：

(1)专利文献CN101161241A公开了一种苯磺酸氨氯地平片的制备工艺，由苯磺酸氨氯地平、填充剂、崩解剂、润滑剂等为主要成分，通过采用粉碎后过筛，流化床制粒，喷雾干燥后旋转压片制成。缺点是使用流化床制粒工艺参数复杂，中间控制难度大，且该专利中未交代粘合剂种类及用量，存在产品质量难以确定和实际生产难以实施的问题。

(2)专利文献CN101862302A公开了一种苯磺酸氨氯地平脂质体片剂，通过苯磺酸氨氯地平与大豆磷脂、胆固醇、脱氧胆酸钠等制备形成脂质体，再与其他辅料压片得到，其专利的缺点是制备工艺复杂，脂质体制备不易于工业化，而且脂质体制备中运用有机溶剂，一旦残留，对药品的可靠性具有重大影响。另外，加入大量脂质材料，给胆固醇高得病人用药带来较大安全隐患。

(3)专利文献CN103356493A公开了一种苯磺酸氨氯地平的制备方法，将苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素、交联聚维酮用5％淀粉浆制粒，另取淀粉、环糊精用5％淀粉浆制粒，然后将二者混合压片，其缺点是采用分别制粒，工艺复杂，成本比较高。

(4)专利文献CN103006600A公开了一种苯磺酸氨氯地平片剂，苯磺酸氨氯地平先与颗粒乳糖通过喷雾干燥技术获得苯磺酸氨氯地平乳糖球形小颗粒，然后与辅料压片而成，其缺点是工艺比较复杂，成本较高，而且加入大量乳糖，不仅相关杂质会增多，使产品不稳定，而且对糖尿病人或乳糖不耐受人群的用药带来较大安全隐患。

(5)专利文献CN103191073A公开了一种苯磺酸氨氯地平片剂，将苯磺酸氨氯地平、羟丙基倍他环糊精溶于无水乙醇作为包衣液，在空白微丸上包衣，然后与辅料压片而成，其缺点是采用环糊精包合技术，环糊精用量较大，成本较高，而且不易工业化生产。

(6)专利文献CN104055740A公开了一种苯磺酸氨氯地平口服制剂，将苯磺酸氨氯地平与丙烯酸树脂E制备成微球，然后与辅料压片而成，其缺点是微球制备过程中运用液体石蜡、正己烷等有机溶剂，一旦残留，对药品的安全性构成重大挑战，而且微球制备技术工业化较为困难，无法扩大生产。

(7)专利文献CN103356497A及CN102988317A分别公开了一种以湿法制粒法制备苯磺酸氨氯地平片的方法。缺点在于稳定性差，生物利用度低。

发明内容

本发明的第一个目的是为了克服现有技术存在的缺点和不足，而提供一种苯磺酸氨氯地平片溶出度高、生物利用度高的苯磺酸氨氯地平片。

本发明的第二个目的是提供一种工艺流程简单、成本大为降低，适合工业化生产的苯磺酸氨氯地平片及其制备方法。

为实现本发明的第一个目的，本发明的技术方案是其特征在于包括以下组分，以质量份数计：

优选的设置是包括以下组分，以质量份数计：

进一步设置是所述聚维酮K30以10％(w/w)浓度的聚维酮k30浆液的形式加入，该10％的浓度聚维酮k30浆液采用50％乙醇作为溶剂溶解制成。

为实现本发明的第二个目的，本发明的技术方案是

一种苯磺酸氨氯地平片的制备工艺，包括以下工序，各组分按照权利要求1的组分比例进行配比：

①称量：将苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬酯酸镁分别过60-100目筛，备用；

②制浆：将预胶化淀粉和10％(w/w)浓度的聚维酮k30浆液混合均匀，得到混合浆液，备用，其中10％(w/w)浓度的聚维酮k30浆液采用50％乙醇为溶剂溶解制成；

③混合：将微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，混合均匀；再以等量递加法加入苯磺酸氨氯地平，充分混合均匀；

④制粒：加入步骤②中的混合浆液揉制成软材，过筛制成湿粒；

⑤干燥：湿粒送烘箱干燥，获得干颗粒，出料；

⑥整粒：干颗粒于摇摆颗粒机中过筛网整粒；

⑦总混：测定水分合格后，称定总重量，加入硬酯酸镁，混合均匀；

⑧压片：压片，获得成品。

进一步设置是所述的步骤④制粒中采用过24目筛制成湿粒；所述的步骤⑤干燥中，烘箱温度保持在60℃；所述的步骤⑥整粒中干颗粒于摇摆颗粒机中过20目筛网整粒；所述步骤⑧压片中采用φ8mm冲头进行压片。

为实现本发明的的第二个目的，本发明的还提供另一种技术方案即：一种苯磺酸氨氯地平片的制备工艺，其特征在于包括以下工序，各组分按照权利要求1的组分比例进行配比：

①称量：将苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、硬酯酸镁分别过60-100目筛，备用；

②制浆：配置10％(w/w)浓度的聚维酮k30浆液，该10％(w/w)浓度的聚维酮k30浆液采用50％乙醇为溶剂溶解制成，备用；

③混合：将微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠，混合均匀；再以等量递加法加入处方量的苯磺酸氨氯地平，充分混合均匀；

④制粒：加入步骤②中的10％(w/w)浓度的聚维酮k30浆液揉制成软材，过筛制成湿粒；

⑤干燥：湿粒送烘箱干燥，获得干颗粒，出料；

⑥整粒：干颗粒于摇摆颗粒机中过筛网整粒；

⑦总混：测定水分合格后，称定总重量，加入硬酯酸镁，混合均匀；

⑧压片：压片，获得成品。

进一步设置是所述的步骤④制粒中采用过24目筛制成湿粒；所述的步骤⑤干燥中，烘箱温度保持在60℃；所述的步骤⑥整粒中干颗粒于摇摆颗粒机中过20目筛网整粒；所述步骤⑧压片中采用φ8mm冲头进行压片。

本发明的优点是：

(1)通过配方的筛选和优化获得最佳的辅料配比，使得苯磺酸氨氯地平片溶出度高，生物利用度高；

(2)通过采用10％特定的配比的预胶化淀粉、聚维酮k30或者单独的聚维酮k30乙醇水溶液作为粘合剂，使得苯磺酸氨氯地平的溶出度提高，生物利用度提高。

(3)本制备方法采用普通的湿法制粒达到良好的提高溶出度和生物利用度的目的，效果明显，功能工艺简单。成本大为降低，适合工业化生产。

具体效果参见下文的实施例中的实验数据。

下面结合说明书附图和具体实施方式对本发明做进一步介绍。

附图说明

图1本发明的工艺流程图；

图2溶出曲线图；

图3溶出度均一性曲线图；

图4 20名受试者分别口服两种制剂后氨氯地平的血药浓度—时间曲线；

图5 20名健康受试者口服参比制剂的血药浓度—时间曲线散点图；

图6 20名健康受试者口服受试制剂的血药浓度—时间曲线散点图；

图7 20名受试者分别口服参比和受试两制剂后氨氯地平的平均血药浓度－时间曲线。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明进行具体的描述，只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限定，该领域的技术工程师可根据上述发明的内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。

实施例1

1、处方组成

2、工艺

①称量：将苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、硬酯酸镁分别过100目筛，备用；

②制浆：取处方量的聚维酮K30用50％乙醇溶解制成10％的浓度，混合均匀，备用。

③混合：按处方称取微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠，混合均匀；再以等量递加法加入处方量的苯磺酸氨氯地平，充分混合均匀。

④制粒：加入②中的浆液揉制成软材，过24目筛制成湿粒。

⑤干燥：湿粒送烘箱干燥(60℃)，出料。

⑥整粒：干颗粒于摇摆颗粒机中过20目筛网整粒。

⑦总混：测定水分合格后，称定总重量，加入硬酯酸镁，混合均匀。

⑧压片：φ8mm冲头压片，包装即成。

3、溶出度

仪器：ZRS-4智能溶出试验仪    天津大学无线电厂

UV-2501PC分光光度计    日本岛津公司

本品：苯磺酸氨氯地平片(01、02、03)，由本公司自制。

对照用样品：苯磺酸氨氯地平片，批号：45805020，由辉瑞制药有限公司生产。

3.1溶出度重现性

取本品三批(01、02、03)每批6片，依上述测定法测定，在10min、20min、30min、40min、50min、各取样10ml，并同时补充同样温度和体积的溶剂。测定并计算溶出度，结果见表1。

表1溶出度曲线表

以时间为横坐标，溶出度为纵坐标，绘制溶出限度曲线，图谱如下。由溶出限度曲线可知，10min的溶出度达到90％以上，溶出度较好。并且由图2可知，其重现性良好。

3.2溶出度均一性试验

根据表1，以本品30分钟的溶出数据计算，RSD％不大于2.0％(结果见表2)。由此可见：本品溶出均匀。

表2溶出均一性表

进而获得图3的溶出均一性曲线。

3.3溶出度测定：依本品溶出度测定法测定，结果见表3。本品每片的溶出量大于标示量的80％，均符合规定。

表3   溶出度测定结果

4、有关物质(高效液相色谱法)

4.1有关物质检查

测定法 取本品加流动相制成每1ml中含氨氯地平0.2mg的溶液作为供试品溶液，精密量取1ml，置100ml容量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，甲醇-0.03mol/L磷酸二氢钾溶液(75：25)为流动相，检测波长为237nm。理论板数按氨氯地平峰计算应不低于1000。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程10％～15％；再取供试品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，除空白溶剂峰和苯磺酸外，计算各杂质峰峰面积的和占总峰峰面积的百分比来计算有关物质。

本品三批(01、02、03)的有关物质的测定结果如下：

表4   有关物质测定结果

5、生物利用度

5.1血药浓度

20名健康受试者口服参比制剂和受试制剂后血浆中氨氯地平的浓度-时间数据分别见表5-表6

表5 20名受试者口服参比制剂后血浆中氨氯地平的浓度-时间数据(ng·ml^-1)

*若浓度低于检测限，峰浓度前用0.00表示，峰浓度后用N.D.表示

表6 20名健康受试者口服受试制剂后血浆中氨氯地平的浓度-时间数据(ng·ml^-1)

*若浓度低于检测限，峰浓度前用0.00表示，峰浓度后用N.D.表示

5.2血药浓度－时间曲线

20名健康受试者口服参比和受试制剂的血药浓度—时间曲线图见图4，20名健康受试者口服参比的血药浓度—时间曲线散点图见图5，20名健康受试者口服受试制剂后的血药浓度—时间曲线散点图见图6，20名健康受试者口服参比和受试制剂后平均血药浓度—时间曲线图见图7。

5.3数据处理

①药代参数估算方法

消除相半衰期(T_1/2)、曲线下面积(AUC)、和平均驻留时间(MRT)分别用下列各式计算：

T_1/2＝0.693/λ

式中λ为消除相斜率，用对数血药浓度－时间曲线末端直线部分斜率求得。

${\mathrm{AUC}}_{0~\mathrm{\τ}}=\mathrm{\Σ}\frac{t_{i+1}-t_i}{2}(C_{i+1}+C_i)$

${\mathrm{AUC}}_{0~\∞}=\mathrm{\Σ}\frac{t_{i+1}-t_i}{2}(C_{i+1}+C_i)+\frac{C_n}{\mathrm{\λ}}$

式中Cn为最后取样点浓度。

②生物利用度(F)估算方法

试验测定的是浙江康乐药业有限公司生产的苯磺酸氨氯地平片(T)的相对生物利用度，以辉瑞制药有限公司生产的苯磺酸氨氯地平片(R)为标准对照。相对生物利用度计算公式为：

$F=\frac{D_S\×{\mathrm{AUC}}_{{(0-\mathrm{\τ})}_T}}{D_T\×{\mathrm{AUC}}_{{(0-\mathrm{\τ})}_S}}\×100\%$

③药代动力学参数

计算求得的受试者口服本公司生产的苯磺酸氨氯地平片(T)的相对生物利用度，以辉瑞制药有限公司生产的苯磺酸氨氯地平片(R)后的氨氯地平的药代动力学参数见表8和表9。

表8 20名受试者口服参比制剂后计算的氨氯地平药代动力学参数

表9 20名受试者口服受试制剂后计算的氨氯地平药代动力学参数

5.4统计方法及结果

5.4.1统计方法

所得参数AUC、Cmax进行自然对数转换后先用双交叉实验设计的方差分析，再用双向单侧t检验进行生物等效性评价。数据处理采用中国药科大学药代中心杨劲等编写的BAPP2.3软件。双向单侧t检验所用的检验统计量为(仅适用与自然对数转换后的数据)：

$T_1=[({\mathrm{\η}}_T-{\mathrm{\η}}_R)-\ln {\mathrm{\θ}}_1]/\left(\mathrm{Se}\sqrt{2/n}\right)$

$T_2=[\ln {\mathrm{\θ}}_2-({\mathrm{\η}}_T-{\mathrm{\η}}_R)]/\left(\mathrm{Se}\sqrt{2/n}\right)$

${\mathrm{\η}}_R=\frac{1}{n}\underset{i=1}{\overset{n}{\mathrm{\Σ}}}\ln \left(x_{\mathrm{Ri}}\right)$

${\mathrm{\η}}_T=\frac{1}{n}\underset{i=1}{\overset{n}{\mathrm{\Σ}}}\ln \left(x_{\mathrm{Ti}}\right)$

其中Se为对数样本误差均方的平方根，来自方差分析。对于参数AUC，θ₁＝0.8，θ₂＝1.25，对于参数Cmax，θ₁＝0.7，θ₂＝1.43。T₁、T₂服从自由度为γ的T分布，即T_(1-α)(ν)，ν的值等于方差分析中误差的自由度。当T₁≥T_(1-α)(ν)、T₂≥T_(1-α)(ν)同时成立，则拒绝H₀，接受参数生物等效性假设。

参数Tmax采用非参数法(Wilcoxon符号秩检验)进行统计。

AUC、Cmax均生物等效，Tmax经非参数检验(Wilcoxon符号秩法)差异无显著性意义(P>0.05)，可以认定受试制剂与参比制剂生物等效。

5.4.2统计结果

5.4.2.1方差分析及双单侧t检验结果

见表15和表16。

表15、氨氯地平的ln(C_max)方差分析和双单侧t检验结果

表16、氨氯地平的lnAUC_(0-τ)方差分析和双单侧t检验结果

5.4.2.2 Tmax非参数检验结果(Wilcoxon符号秩检验)

S＝71.5>S0.05(17)＝35

P>0.05，受试制剂与参比制剂无显著性差异.

5.5生物等效性评价结果

20名健康受试者随机交叉口服本公司生产的苯磺酸氨氯地平片(T)和辉瑞制药有限公司生产的苯磺酸氨氯地平片(R)，测定血浆中氨氯地平的浓度。以辉瑞制药有限公司生产的苯磺酸氨氯地平片为标准对照，用面积法估算(AUC_0-τ)的本生产的苯磺酸氨氯地平片相对生物利用度以氨氯地平计为107.9％±25.6％。20名健康受试者口服受试制剂后，估算的氨氯地平消除半衰期为50.73±20.85h，达峰时间和达峰浓度分别为5.5±2.0h和3.52±1.07ng·ml^-1。口服参比制剂后，估算的氨氯地平消除半衰期为46.37±22.52h，达峰时间和达峰浓度分别为5.5±1.3h和3.49±1.27ng·ml^-1，两种制剂的氨氯地平药代动力学参数相近。

对两制剂的氨氯地平的参数Cmax、AUC_0-τ先进行方差分析，再进行双单侧t检验。双单侧t检验结果表明上述两个参数生物等效，Tmax经非参数法检验差异没有显著性意义(P>0.05)，这表明本公司生产的苯磺酸氨氯地平片(T)和辉瑞制药有限公司生产的苯磺酸氨氯地平片(R)生物等效。

实施例2

1、处方组成

2、制备工艺

①称量：将苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬酯酸镁分别过100目筛，备用；

②制浆：取处方量的聚维酮K30用50％乙醇溶解制成10％的浓度，混合均匀，备用。

③混合：按处方称取微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，混合均匀；再以等量递加法加入处方量的苯磺酸氨氯地平，充分混合均匀。

④制粒：加入②中的浆液揉制成软材，过24目筛制成湿粒。

⑤干燥：湿粒送烘箱干燥(60℃)，出料。

⑥整粒：干颗粒于摇摆颗粒机中过20目筛网整粒。

⑦总混：测定水分合格后，称定总重量，加入硬酯酸镁，混合均匀。

⑧压片：φ8mm冲头压片，包装即成。

实施例3

1、处方组成

2、制备工艺

①称量：将苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、硬酯酸镁分别过100目筛，备用；

②制浆：取处方量的聚维酮K30用50％乙醇溶解制成10％的浓度，混合均匀，备用。

③混合：按处方称取微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠，混合均匀；再以等量递加法加入处方量的苯磺酸氨氯地平，充分混合均匀。

④制粒：加入②中的浆液揉制成软材，过24目筛制成湿粒。

⑤干燥：湿粒送烘箱干燥(60℃)，出料。

⑥整粒：干颗粒于摇摆颗粒机中过20目筛网整粒。

⑦总混：测定水分合格后，称定总重量，加入硬酯酸镁，混合均匀。

⑧压片：φ8mm冲头压片，包装即成。

实施例4

1、处方组成

2、制备工艺同实施例1.

实施例5

1、处方组成

2、制备工艺同实施例3。

Claims (7)

1.一种苯磺酸氨氯地平片，其特征在于包括以下组分，以质量份数计：

苯磺酸氨氯地平  10-20份；

微晶纤维素   100-400份；

预胶化淀粉  0-150份；

羧甲基淀粉钠   100-200份；

聚维酮k30    5-25份；

硬脂酸镁  1-5份。

2.根据权利要求1所述的一种苯磺酸氨氯地平片，其特征在于包括以下组分，以质量份数计：

苯磺酸氨氯地平  5份；

微晶纤维素 100份；

预胶化淀粉  30份；

羧甲基淀粉钠  60份；

聚维酮k30   4份；

硬脂酸镁  1份。

3.根据权利要求1或2所述的一种苯磺酸氨氯地平片，其特征在于：所述聚维酮K30以10%（w/w）浓度的聚维酮k30浆液的形式加入，该10%的浓度聚维酮k30浆液采用50%乙醇作为溶剂溶解制成。

4.一种苯磺酸氨氯地平片的制备工艺，其特征在于包括以下工序，各组分按照权利要求1的组分比例进行配比：

①称量：将苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬酯酸镁分别过60-100目筛，备用；

②制浆：将预胶化淀粉和10%（w/w）浓度的聚维酮k30浆液混合均匀，得到混合浆液，备用，其中10%（w/w）浓度的聚维酮k30浆液采用50%乙醇为溶剂溶解制成；

③混合：将微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，混合均匀；再以等量递加法加入苯磺酸氨氯地平，充分混合均匀；

④制粒：加入步骤②中的混合浆液揉制成软材，过筛制成湿粒；

⑤干燥：湿粒送烘箱干燥，获得干颗粒，出料；

整粒：干颗粒于摇摆颗粒机中过筛网整粒；

总混：测定水分合格后，称定总重量，加入硬酯酸镁，混合均匀；

压片：压片，获得成品。

5.根据权利要求4所述的一种苯磺酸氨氯地平片的制备工艺，其特征在于：所述的步骤④制粒中采用过24目筛制成湿粒；所述的步骤⑤干燥中，烘箱温度保持在60℃；所述的步骤整粒中干颗粒于摇摆颗粒机中过20目筛网整粒；所述步骤压片中采用φ8mm冲头进行压片。

6.一种苯磺酸氨氯地平片的制备工艺，其特征在于包括以下工序，各组分按照权利要求1的组分比例进行配比：

①称量：将苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、硬酯酸镁分别过60-100目筛，备用；

②制浆：配置10%（w/w）浓度的聚维酮k30浆液，该10%（w/w）浓度的聚维酮k30浆液采用50%乙醇为溶剂溶解制成，备用；

③混合：将微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠，混合均匀；再以等量递加法加入处方量的苯磺酸氨氯地平，充分混合均匀；

④制粒：加入步骤②中的10%浓度的聚维酮k30浆液揉制成软材，过筛制成湿粒；

⑤干燥：湿粒送烘箱干燥，获得干颗粒，出料；

整粒：干颗粒于摇摆颗粒机中过筛网整粒；

总混：测定水分合格后，称定总重量，加入硬酯酸镁，混合均匀；

压片：压片，获得成品。

7.根据权利要求6所述的一种苯磺酸氨氯地平片的制备工艺，其特征在于：所述的步骤④制粒中采用过24目筛制成湿粒；所述的步骤⑤干燥中，烘箱温度保持在60℃；所述的步骤整粒中干颗粒于摇摆颗粒机中过20目筛网整粒；所述步骤压片中采用φ8mm冲头进行压片。