CN113116892B - 含有瑞格列奈的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种含有瑞格列奈的药物组合物及其制备方法。其中瑞格列奈药物组合物的制备方法包括：先将瑞格列奈与葡甲胺共微粉，然后干法制粒得到含瑞格列奈的颗粒。本发明提高了难溶性药物瑞格列奈的水溶性，且制备得到的组合物活性成分含量均匀，溶出稳定性好，同时避免了使用表面活性剂，减少了制剂的毒副作用，制备过程中不会出现粘压辊的问题，共微粉和干法制粒工艺简单、易于控制，适用于工业化生产。

Description

含有瑞格列奈的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，主要涉及含瑞格列奈的药物组合物及其制备方法。

背景技术

瑞格列奈(Repaglinide)是一种非磺脲类促胰岛素分泌剂，又称“餐时血糖调节剂”。通过与胰岛β细胞上的特异性受体结合，关闭β细胞膜中的ATP依赖性钾通道，使β细胞去极化，打开钙通道，使钙离子的内流增加，从而诱导β细胞中胰岛素的分泌。其作用快于磺酰脲类，故餐后降血糖作用较快，是第一个进餐时服用的血糖调节药物。瑞格列奈活性强，规格小，市售药物为每片含0.5mg、1mg或2mg。瑞格列奈吸收快，餐前给药后迅速起效，餐时刺激胰岛素分泌，餐后形成一个胰岛素分泌的高峰。又由于代谢迅速、作用时间短，瑞格列奈在两餐之间不会刺激胰岛素的分泌，达到模仿生理性胰岛素分泌的目的。这对控制全日平均血糖水平，减少并发症的发生，保护胰岛中正常的β细胞具有重要意义。

瑞格列奈片由丹麦诺和诺德(Novo Nordisk)公司开发，于1997年12月22日获FDA批准并于1998年4月在美国首次上市，商品名

2000年在中国上市，商品名

瑞格列奈在乙醇或丙酮中略溶，在水中几乎不溶，属于BCS(生物药剂学分类系统)Ⅱ类药物，即水溶性差，渗透性高，溶出是其吸收的限速步骤。因此，提高瑞格列奈的水溶性是提高其生物利用度的关键。此外，瑞格列奈的溶出稳定性也是其关键质量属性，如果制剂在储存期间的溶出行为发生了显著变化将直接影响药物的疗效。因此，有必要考察制剂的溶出稳定性，以保证其在储存期间能始终保持稳定的溶出行为。

原研制剂诺和龙的生产工艺属于湿法制粒，虽然瑞格列奈的溶出得到了改善，但是工艺过程中仍存在一些缺点。如湿法制粒工艺生产操作步骤复杂，水和热的引入可能影响药物的稳定性。此外，工艺过程中使用了喷雾干燥设备，该设备较复杂，占地面积大，一次性设备投入大，目前研发和生产中的运用并不广泛。

专利CN103610677B公开了一种用粉末直压工艺制备瑞格列奈片的方法：先将瑞格列奈微粉，加入辅料等量递加混匀后粉末直压。等量递加的混合方式较繁琐，尤其是手工过筛不适合大生产。瑞格列奈片的规格较小且微粉后原料粒径较小，粉末直压工艺在大生产过程中很有可能出现物料分层，导致工艺复杂，难以控制。单纯通过瑞格列奈微粉的方式，提高其水溶性的能力也有限。

专利CN103919739B公开了一种用半干式压片法制备瑞格列奈片的方法。先将瑞格列奈微粉，增溶剂、粘合剂、崩解剂和填充剂混匀后制粒得空白辅料颗粒，加入瑞格列奈和硬脂酸镁，以等量递加的方式混匀，压片。这种制备方法同样容易导致物料分层，影响成品的含量均匀度。此外，增溶剂葡甲胺与其他辅料一起制备成空白辅料颗粒后，无法与瑞格列奈紧密接触，其增溶效果有限。

专利CN105535980B公开了一种用干法制粒工艺制备瑞格列奈片的方法。先将瑞格列奈、表面活性剂和稳定剂混匀后粉碎过筛，加入载体混合，干法制粒，外加崩解剂和润滑剂，混匀后压片。这种制备方法中必须使用表面活性剂，否则会出现粘压辊且溶出不完全的现象，然而表面活性剂对胃肠道黏膜有刺激性，应尽量避免使用。

因此，有必要开发一种溶出快、含量均匀、溶出稳定性好，且工艺简单易控，适用于工业化生产的瑞格列奈组合物。

发明内容

本发明的目的在于解决现有技术关于瑞格列奈水溶性差、含量不均匀、溶出稳定性差、加入表面活性剂易造成胃肠道粘膜毒副作用等技术问题，提供了一种溶出快、含量均匀、溶出稳定性好，且工艺简单易控，适用于工业化生产的瑞格列奈组合物及其制备方法。

本发明提供了一种含有瑞格列奈的药物组合物，以质量百分比计，含有

所述药物组合物的制备方法包括：将瑞格列奈与助溶剂混合后共微粉，得到瑞格列奈与助溶剂的共微粉物，共微粉物与内加辅料混匀后干法制粒得到含瑞格列奈的颗粒，最后加入外加辅料并压制成药物组合物。

优选地，所述的助溶剂为葡甲胺，所述的瑞格列奈与助溶剂的质量比为2:1～1:2。

优选地，所述的瑞格列奈与助溶剂共微粉物的粒径范围为D₉₀小于10μm，D₅₀小于5μm。

优选地，所述的填充剂选自微晶纤维素、无水磷酸氢钙或玉米淀粉中的任意一种或多种。

优选地，所述的粘合剂为聚维酮。

优选地，所述的崩解剂为波拉克林钾，更优选地，所述的崩解剂的加入方式分为内加和外加两部分。

优选地，所述的润滑剂为硬脂酸镁。

优选地，所述含瑞格列奈的药物组合物为口腔给药的固体药物组合物。

优选地，所述的固体药物组合物选自片剂、胶囊剂或颗粒剂，更优选为片剂形式。

本发明还提供了前述任意一种含有瑞格列奈的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)将助溶剂与瑞格列奈混合后共微粉，得到瑞格列奈与助溶剂的共微粉物；

(2)将(1)的共微粉物与填充剂、粘合剂和内加部分的崩解剂混匀，干法制粒，得到含瑞格列奈的颗粒；

(3)将(2)的瑞格列奈颗粒与外加部分的崩解剂和润滑剂混匀，压制成含有瑞格列奈的药物组合物。

本发明通过处方优化和工艺调整等多方面改进，成功提高了难溶性药物瑞格列奈的水溶性，且制备得到的组合物活性成分含量均匀，溶出稳定性好，同时避免了表面活性剂的使用。制备过程顺利，共微粉和干法制粒工艺简单、易于控制，适用于工业化生产。

具体实施方式

本发明所采用的设备如下：

气流粉碎机、粒度仪、料斗混合机、干法制粒机、旋转式压片机。

原研制剂为：

生产商：丹麦诺和诺德(Novo Nordisk A/S)；商品名：

批号：06907005A；规格：1.0mg。

实施例1-8：

(1)共微粉物的制备

如上表所示，将葡甲胺过筛后，按质量比称取瑞格列奈并与葡甲胺混合，设置微粉参数进行共微粉，获得不同粒径的共微粉物。

(2)处方

(3)制备方法

按上表称取共微粉物和内加辅料，混匀后干法制粒，控制油压60～70bar，压辊转速9rpm，压辊间隙0.8-1.2mm，整粒筛网0.8mm，整粒转速250rpm，加入外加辅料，混匀后压片。

实施例9：

采用实施例4的处方和工艺进行放大生产，规模10万/批，平行生产三批，生产过程顺利，未出现粘压辊现象。

对比例1-8：

为了更明确地说明本发明的优势，进行了不同微粉方式和不同工艺的比对。

(1)处方

备注：“/”表述未填充相应物质。

(2)制备方法

1)对比例1(瑞格列奈与葡甲胺分别微粉后混合)

将瑞格列奈与葡甲胺分别微粉，控制粒径7μm左右(D₉₀)。按上表称取各内加原辅料，混匀后干法制粒，加入外加辅料，混匀后压片。

2)对比例2(瑞格列奈单独微粉)

将瑞格列奈单独微粉，控制粒径7μm左右(D₉₀)，除不加葡甲胺外，其他制备方法同实施例4。

3)对比例3(粉末直压工艺)

将共微粉物D和所有辅料混匀后通过粉末直压工艺进行压片。

4)对比例4(半干式压片法)

将所有内加辅料混匀后干法制粒得辅料颗粒，加入共微粉物D和外加辅料，混匀后压片。

5)对比例5

将处方中的崩解剂由波拉克林钾更换为羧甲基纤维素钠，其他制备方法同实施例4。

6)对比例6

将处方中的崩解剂由波拉克林钾更换为交联聚维酮，其他制备方法同实施例4。

7)对比例7

将处方中的崩解剂波拉克林钾全部采取内加方式，其他制备方法同实施例4。

8)对比例8

将处方中的崩解剂波拉克林钾全部采取外加方式，其他制备方法同实施例4。

实验例10：溶出曲线

按照溶出度测定法(中国药典2020年版四部通则0931第二法)，以900mL pH5.0的柠檬酸/磷酸盐缓冲液(取一水合柠檬酸10.2g和磷酸氢二钠二水合物18.16g加水溶解至1000mL)为溶出介质，设定转速75rpm，依法操作，分别于5min、10min、15min和30min取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液，按照瑞格列奈片进口药品注册标准(JX20120236)含量测定项下的色谱条件，设置进样体积100μL，记录色谱图；另取瑞格列奈对照品约22mg，精密称定，置100mL量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1mL，置200mL量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液，同法测定，计算每个取样点的累积溶出百分率。

按照上述方法检测各实施例、对比例和原研制剂的溶出情况，结果如下表所示。

由上述结果可以看出：

(1)实施例2-5、7和9的溶出明显比对比例1、2和原研制剂快。说明与瑞格列奈单独微粉或瑞格列奈、葡甲胺分别微粉后再混合相比，瑞格列奈与葡甲胺共微粉的方式能最大程度的提高瑞格列奈的水溶性。

(2)实施例2、4、7和9的溶出明显比实施例1、8快，说明共微粉物中瑞格列奈与葡甲胺的质量比影响溶出速率，当瑞格列奈与葡甲胺的质量比为2:1至1:2时增溶效果最明显。

(3)实施例3-5和9的溶出明显比实施例6快，说明共微粉物的粒径影响溶出速率，当D₉₀小于10μm，D₅₀小于5μm时溶出最快。

(4)实施例4和9的溶出明显比对比例7和8快，说明崩解剂波拉克林钾采用内外加的方式有利于提高溶出速率。

实验例11：含量均匀度

取本品1片，置25mL量瓶中，加入溶剂适量，超声10min使溶解，加溶剂稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液，照瑞格列奈片进口药品注册标准(JX20120236)含量测定项下的方法试验，另取瑞格列奈对照品25mg至25mL容量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，精密量取5mL，置100mL容量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液，同法测定，按外标法计算含量，应符合规定(中国药典2020年版四部通则0941)。

各实施例和对比例的含量均匀度结果如下表所示。

由上述结果可以看出：实施例的含量均匀度明显优于对比例。表明在本发明条件下，与粉末直压和半干式压片工艺相比，干法制粒工艺能更好的保证瑞格列奈的含量均匀度。

实验例12：加速试验

将实施例9双铝包装后与原研制剂一起置于40±2℃、75％±5％RH恒温恒湿箱中，于0、1、2、3和6月取样，考察含量、有关物质和溶出情况。

此外，为比较崩解剂种类和加入方式对溶出稳定性的影响将对比例5-8双铝包装后置于40±2℃、75％±5％RH恒温恒湿箱中，于3月和6月取样，考察溶出曲线。具体检测方法如下：

(1)含量

取本品8片，置100mL容量瓶中，加溶剂适量，超声10min使溶解，加溶剂稀释至刻度，摇匀，滤过，作为供试品溶液；另取瑞格列奈对照品20mg，精密称定，置25mL容量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5mL至50mL容量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；精密量取对照品溶液和供试品溶液各20μL，分别注入色谱仪，照瑞格列奈片进口药品注册标准(JX20120236)含量测定项下的方法试验，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，限度为95.0％～105.0％。

(2)有关物质

精密量取(1)中含量测定项下的供试品溶液2mL，置100mL量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。除检测波长改为210nm外，按照含量测定项下的色谱条件测定，取对照溶液20μL，注入液相色谱仪，记录色谱图，调整检测灵敏度，使主峰的峰面积能准确积分。精密量取供试品溶液和对照溶液各20μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，除合成杂质(杂质Ⅱ、杂质Ⅲ、杂质Ⅳ、和杂质Ⅵ)外，单个杂质不得过对照溶液主峰面积(0.2％)，杂质总量不得超过对照溶液主峰面积的2.5倍(0.5％)。

(3)溶出度

检测方法同实验例10，其中取样时间点为30min，限度为不低于75％。

按照上述方法考察实施例9和原研制剂的稳定性，结果如下表所示。

实施例9、对比例5-8的组合物于加速放样3月和6月后的溶出曲线结果如下表所示。

上述试验结果表明：

(1)实施例9经加速试验6个月后，含量、有关物质和溶出度几乎没有变化，稳定性良好且优于原研制剂。

(2)实施例9于加速试验放样6个月后溶出曲线未发生明显变化，且溶出终点完全，而对比例5-8溶出与0天相比明显变慢。说明与羧甲基纤维素钠和交联聚维酮比，波拉克林钾更有利于瑞格列奈溶出的稳定性，并且内外加的方式比内加或外加更好。

Claims (8)

1.含有瑞格列奈的药物组合物，其特征在于，以质量百分比计，含有

瑞格列奈 0.5~2%，

助溶剂 0.25~4%，

填充剂 75~85%，

粘合剂 10~15%，

崩解剂 4~8%，

润滑剂 0.1~1%，

所述药物组合物的制备方法包括：将瑞格列奈与助溶剂混合后共微粉，得到的共微粉物干法制粒得到含有瑞格列奈的颗粒，压片后得含瑞格列奈的药物组合物；所述的助溶剂为葡甲胺，所述的瑞格列奈与助溶剂的质量比为2:1~1:2；所述的共微粉物的粒径为D₉₀小于10μm，D₅₀小于5μm；所述的崩解剂为波拉克林钾，崩解剂的加入方式分为内加和外加两部分。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，以质量百分比计，含有

瑞格列奈 0.5~1%，

助溶剂 0.25~2%，

填充剂 79~81%，

粘合剂 11~13%，

崩解剂 5~7%，

润滑剂 0.4~0.6%。

3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的填充剂选自微晶纤维素、无水磷酸氢钙或玉米淀粉中的任意一种或多种。

4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的粘合剂为聚维酮。

5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的润滑剂为硬脂酸镁。

6.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的含有瑞格列奈的药物组合物为口腔给药的固体药物组合物。

7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述的固体药物组合物选自片剂、胶囊剂或颗粒剂。

8.如权利要求1-7任一项所述的含有瑞格列奈的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

（1）将助溶剂与瑞格列奈混合后共微粉，得到瑞格列奈与助溶剂的共微粉物；

（2）将（1）的共微粉物与填充剂、粘合剂和内加部分的崩解剂混匀，干法制粒，得到含瑞格列奈的颗粒；

（3）将（2）的瑞格列奈颗粒与外加部分的崩解剂和润滑剂混匀，压制成含有瑞格列奈的药物组合物。