CN104434840A - 一种瑞格列奈片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种瑞格列奈片剂及其制备方法，本发明采用湿法制粒工艺，使用磷酸氢钙、微晶纤维素和预胶化淀粉作为填充剂，将葡甲胺和泊洛沙姆与聚维酮一起配成粘合剂进行湿法制粒，使得制备的瑞格列奈片含量均匀，释放良好，与现有技术相比，本发明的湿法制粒方法，解决了制备工艺过程中含量不均匀，溶出度低的问题，同时所制备的制剂的溶出度及稳定性与原研对照药一致，保证了药品质量。

Description

一种瑞格列奈片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种瑞格列奈片剂及其制备方法。

背景技术

药物治疗是糖尿病治疗的主要方法，主要包括口服降糖药治疗和胰岛素治疗。其中化药在口服降糖药中占主导地位，主要有：磺脲类、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、促胰岛素分泌剂等。

瑞格列奈(repaglinide)是氨基乙酰基苯甲酸衍生物，本品与胰岛β细胞膜外依赖ATP的钾离子通道上的36KDA蛋白特异性结合，使钾通道关闭，钙通道开放，钙离子内流，是一种新型的胰岛素促分泌剂，被称为“膳食葡萄糖调节剂”。

主要用于饮食控制及运动锻炼不能有效控制高血糖的2型糖尿病(非胰岛素依赖性)患者。瑞格列奈片可与二甲双胍合用。与各自单独使用相比，二者合用对控制血糖有协同作用。瑞格列奈对2型糖尿病是一种安全、有效的药物，可以显着降低空腹及餐后血糖、糖化血红蛋白，对体重无明显的影响。不良反应及低血糖发生率低。

瑞格列奈(Repaglinide)由诺和诺德制药有限公司于由德国诺和诺德公司于1998年在美国率先上市的治疗Ⅱ型糖尿病的一线口服降糖药。

WO0121159公开了一种瑞格列奈或那格列奈与其他治疗糖尿病的药物的联合用药物，用于预防和治疗2型糖尿病及与糖尿病相关的疾病或疾患。此专利还保护了那格列奈和药物上可接受的载体的组合物及其制备方法。

专利CN 101548972 B公开了一种含有瑞格列奈的固体药物组合物的口崩片处方和制备方法，采用直接压片法或湿法制粒法，未进行含量均匀度研究。

专利CN 102357085 A公开了一种稳定的瑞格列奈普通片的制备方法，制粒过程采用将瑞格列奈加入粘合剂溶液中，再与填充剂经流化床顶喷制粒，工艺复杂需要流化床设备。

专利CN 102743354 A公开了一种制备工艺，在瑞格列奈制剂中，采用固体自乳化技术制成的制剂，用以提高药物稳定性。但是微乳的形成和吸收机制还需要进一步研究。

现有瑞格列奈片的报道，多采用特殊工艺，工艺复杂，操作困难，质量稳定性差，溶出度低。

本发明人检测了市场上购买的瑞格列奈片，溶出度30分钟均小于80％，经过3个月的稳定性实验，有关物质含量均高于1.4％，

本发明人经过研究发现，瑞格列奈原料粘合性差，但微粉化程度比较高，使用湿法制粒可解决粘合性差的问题，但难以充分利用其微粉化的优势，特别是常规粘合剂的使用，使溶出度无法提高，难以提高产品质量，为此，本发明人对粘合剂进行了研究，意外的发现，使用葡甲胺，泊洛沙姆，聚维酮配成一种复合粘合剂制粒，可以达到30分钟溶出达到80％以上，解决了现有技术存在的问题。

发明内容

本发明提供一种质量可靠、稳定性好的瑞格列奈片剂。

本发明所述瑞格列奈片，由如下重量百分比的原辅料制成：

瑞格列奈 0.5～2.1％、

磷酸氢钙重量 22～28％、

微晶纤维素重量为 49～55％、

预胶化淀粉重量为 10～55％、

交联羧甲基纤维素纳重量为 1～8％、

聚维酮重量为 3～7％、

葡甲胺重量为 0.5～3％、

泊洛沙姆重量为 0.5～3％、

黄氧化铁重量为 0.1～0.5％、

红氧化铁重量为 0.1～0.5％、

硬脂酸镁重量为 0.5～2％。

优选的，本发明的瑞格列奈片剂，由如下重量百分比的原辅料制成：

瑞格列奈 0.5～2.1％、

磷酸氢钙 25％、

微晶纤维素 49～53％、

预胶化淀粉 10％、

交联羧甲基纤维素纳 5.5％、

聚维酮 5％、

葡甲胺 2％、

泊洛沙姆 1.5％、

黄氧化铁 0.25％、

红氧化铁 0.25％、

硬脂酸镁 0.5％。

本发明另一个目的在于提供瑞格列奈片的制备方法，步骤如下：

1)将原料药及辅料微晶纤维素、磷酸氢钙、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、着色剂等分别过60目筛，备用。

2)着色剂与交联羧甲基纤维素钠、瑞格列奈原料药及预胶化淀粉混合；混匀后加入磷酸氢钙以及1/3量的微晶纤维素于三维运动混合机混合5至10分钟，将处方量中剩余部分微晶纤维素放入三维运动混合机中混合30分钟。

3)取处方量葡甲胺、聚维酮、泊洛沙姆于纯化水中，按聚维酮：纯化水＝10:90(W:W)的比例配置成10％的溶液作为粘合剂。

4)预混好的物料及粘合剂置于高效湿法制粒机，过20目筛网进行制粒。进风温度60℃，干燥终点水分不超过3％，干燥终点根据水分测定结果确定。干燥结束，收料。整粒采用24目筛网。

5)将整粒后的干颗粒、硬脂酸镁于三维运动混合机中，加入硬脂酸镁混合5分钟混合后的物料加入高速旋转压片机料斗中，调节适宜的片重和适宜的压力压片即得。

其中，所述着色剂为黄氧化铁和红氧化铁。

本发明的配方组成是经过筛选获得的，筛选过程如下：

优选的，本发明的瑞格列奈片剂，由如下重量百分比的原辅料制成：

配方1，瑞格列奈1％、微晶纤维素49％、磷酸氢钙25％、预胶化淀粉10％、交联羧甲基纤维素钠5.5％、聚维酮5％、泊洛沙姆188(F68)1.5％、葡甲胺2％、硬脂酸镁0.5％、黄氧化铁0.25％、红氧化铁0.25％。

配方2，瑞格列奈1％、微晶纤维素55％、磷酸氢钙25％、预胶化淀粉10％、交联羧甲基纤维素钠5％、聚维酮3％、硬脂酸镁0.5％、黄氧化铁0.25％、红氧化铁0.25％。

配方3，瑞格列奈1％、微晶纤维素57％、磷酸氢钙25％、预胶化淀粉10％、交联羧甲基纤维素钠5％、泊洛沙姆188(F68)1.5％、硬脂酸镁0.5％。

配方4，瑞格列奈1％、微晶纤维素56.5％、磷酸氢钙25％、预胶化淀粉10％、交联羧甲基纤维素钠5％、葡甲胺2％、硬脂酸镁0.5％。

配方5，瑞格列奈1％、微晶纤维素53.5％、磷酸氢钙25％、预胶化淀粉10％、交联羧甲基纤维素钠5％、淀粉浆5％、硬脂酸镁0.5％。

以片剂多项指标进行筛选实验，结果如下：

	配方1	配方2	配方3	配方4	配方5
						颗粒性状	颗粒好	细粉较多	细粉较多	颗粒较好	颗粒较好
是否粘冲	否	否	否	否	否
						外观	光洁	光洁	光洁	光洁	光洁
可压性	好	不好	稍好	不好	不好
						含量均匀度	合格	不合格	合格	不合格	不合格
溶出度	合格	不合格	不合格	不合格	不合格
						稳定性	合格	不合格	合格	不合格	不合格

经过实验，结果发现，配方1效果最佳。

称量瑞格列奈1％、微晶纤维素49％、磷酸氢钙25％、预胶化淀粉10％、交联羧甲基纤维素钠5.5％、硬脂酸镁0.5％、黄氧化铁0.25％、红氧化铁0.25％。混合均匀后分成4份，分别加入下列用水配制的粘合剂，制粒烘干压片，以可压性、含量均匀度、有关物质、含量和通过与诺和龙比对溶出行为，确定粘合剂的配比。

配比1，聚维酮5％(W/V)、泊洛沙姆188(F68)1.5％、葡甲胺2％。

配比2，聚维酮3％(W/V)、泊洛沙姆188(F68)2.5％、葡甲胺3％。

配比3，聚维酮7％(W/V)、泊洛沙姆188(F68)0.5％、葡甲胺1％。

配比4，聚维酮6.5％(W/V)、泊洛沙姆188(F68)0.75％、葡甲胺1.25％。

以可压性和含量均匀度为指标，结果如下：

以片剂的累积溶出度为指标进行筛选实验，结果如下：

	原研药	配比1	配比2	配比3	配比4
						5	53.31	56.52	41.72	38.72	36.72

10	64.03	64.91	48.6	41.6	40.6
						15	69.78	71.83	77.39	66.39	64.39
20	76.09	76.59	78.42	72.42	70.42
						30	82.87	82.82	78.24	75.24	73.24
45	85.98	86.32	80.96	76.96	76.96
						f2	--	86	52	46	44

以片剂的6个月加速稳定性为指标进行筛选实验，结果如下：

	原研药	配比1	配比2	配比3	配比4
						单杂％	0.059	0.051	0.053	0.069	0.072
总杂％	0.146	0.137	0.128	0.152	0.155
						含量％	98.9	99.7	99.3	98.9	98.6

经过实验，结果发现，配比1的可压性、含量均匀度，与原研药的累积溶出度结果最佳，6个月的加速稳定性试验显示配比1有关物质较小，综上按配比1配制粘合剂效果最佳。

经过以上筛选实验确定了本发明的配方和制备方法。

本发明的优点主要表现如下：

(1)本发明通过大量的实验研究，将磷酸氢钙、预胶化淀粉和微晶纤维素应用于瑞格列奈片处方中,使得制备的瑞格列奈片含量非常均匀，将泊洛沙姆188(F68)和葡甲胺加入到聚维酮中作为粘合剂进行湿法制粒工艺，提高了流动性和可压性，使瑞格列奈溶解性提高，常规的湿法制粒工艺，工艺简单，容易操作，通过优选的工艺使得含量均匀度提高了约20％，溶出度提高20％；提高了药品质量，适合工业化生产，降低了制剂成本。

(2)所制备的制剂的溶出度30分钟大于80％，有关物质非常低，仅为0.3％左右，增加了该制剂的稳定性，达到了进口原研制剂的质量，保证了药品稳定。

具体实施方式

通过以下实施例来进一步描述本发明，实施例用于例证的目的，不限制本发明的范围。同时，本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

实施例1

片各组分的重量百分比组成为：瑞格列奈1％、微晶纤维素49％、磷酸氢钙25％、预胶化淀粉10％、交联羧甲基纤维素钠5.5％、聚维酮5％、泊洛沙姆188(F68)1.5％、葡甲胺2％、硬脂酸镁0.5％、黄氧化铁0.25％、红氧化铁0.25％。

制备方法，步骤如下：

1)将原料药及辅料微晶纤维素、磷酸氢钙、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、着色剂等分别过60目筛，备用。

2)着色剂与交联羧甲基纤维素钠、瑞格列奈原料药及预胶化淀粉混合；混匀后加入磷酸氢钙以及1/3量的微晶纤维素于三维运动混合机混合5至10分钟，将处方量中剩余部分微晶纤维素放入三维运动混合机中混合30分钟。

3)取处方量葡甲胺、聚维酮、泊洛沙姆于纯化水中，按聚维酮：纯化水＝10:90(W:W)的比例配置成10％的溶液作为粘合剂。

4)预混好的物料及粘合剂置于高效湿法制粒机，过20目筛网进行制粒。进风温度60℃，干燥终点水分不超过3％，干燥终点根据水分测定结果确定。干燥结束，收料。整粒采用24目筛网。

5)将整粒后的干颗粒、硬脂酸镁于三维运动混合机中，加入硬脂酸镁混合5分钟混合后的物料加入高速旋转压片机料斗中，调节适宜的片重和适宜的压力压片即得。

实施例2

瑞格列奈1％、微晶纤维素51.5％、磷酸氢钙25％、预胶化淀粉10％、交联羧甲基纤维素钠5％、聚维酮3％、泊洛沙姆188(F68)1.5％、葡甲胺2％、硬脂酸镁0.5％，黄氧化铁0.25％、红氧化铁0.25％。

制备方法，步骤如下：

1)将原料药及辅料微晶纤维素、磷酸氢钙、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、着色剂等分别过60目筛，备用。

2)着色剂与交联羧甲基纤维素钠、瑞格列奈原料药及预胶化淀粉混合；混匀后加入磷酸氢钙以及1/3量的微晶纤维素于三维运动混合机混合5至10分钟，将处方量中剩余部分微晶纤维素放入三维运动混合机中混合30分钟。

3)取处方量葡甲胺、聚维酮、泊洛沙姆于纯化水中，按聚维酮：纯化水＝10:90(W:W)的比例配置成10％的溶液作为粘合剂。

4)预混好的物料及粘合剂置于高效湿法制粒机，过20目筛网进行制粒。进风温度60℃，干燥终点水分不超过3％，干燥终点根据水分测定结果确定。干燥结束，收料。整粒采用24目筛网。

5)将整粒后的干颗粒、硬脂酸镁于三维运动混合机中，加入硬脂酸镁混合5分钟混合后的物料加入高速旋转压片机料斗中，调节适宜的片重和适宜的压力压片即得。

实施例3：

瑞格列奈2％、微晶纤维素50.5％、磷酸氢钙25％、预胶化淀粉10％、交联羧甲基纤维素钠5％、聚维酮3％、泊洛沙姆188(F68)1.5％、葡甲胺2％、硬脂酸镁0.5％，黄氧化铁0.25％、红氧化铁0.25％。

制备方法，步骤如下：

1)将原料药及辅料微晶纤维素、磷酸氢钙、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、着色剂等分别过60目筛，备用。

2)着色剂与交联羧甲基纤维素钠、瑞格列奈原料药及预胶化淀粉混合；混匀后加入磷酸氢钙以及1/3量的微晶纤维素于三维运动混合机混合5至10分钟，将处方量中剩余部分微晶纤维素放入三维运动混合机中混合30分钟。

3)取处方量葡甲胺、聚维酮、泊洛沙姆于纯化水中，按聚维酮：纯化水＝10:90(W:W)的比例配置成10％的溶液作为粘合剂。

4)预混好的物料及粘合剂置于高效湿法制粒机，过20目筛网进行制粒。进风温度60℃，干燥终点水分不超过3％，，干燥终点根据水分测定结果确定。干燥结束，收料。整粒采用24目筛网。

5)将整粒后的干颗粒、硬脂酸镁于三维运动混合机中，加入硬脂酸镁混合5分钟混合后的物料加入高速旋转压片机料斗中，调节适宜的片重和适宜的压力压片即得。

按照溶出度测定方法(中国药典2010年版二部附录)，测定本发明实施例1、2、3所制备的瑞格列奈片剂，，以pH5.0枸橼酸-磷酸盐缓冲液900ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，分别于5、10、15、20、30、45、60分钟取样，检测样品溶出度，见表1。

表1原研药与实施例1、2、3在介质中的溶出度

按照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录)，测定本发明实施例1、2、3所制备的瑞格列奈片剂的含量及含量均匀度，见表2。

表2原研药与实施例1、2、3含量及含量均匀度结果表

按照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录)，测定本发明实施例1、2、3所制备的瑞格列奈片剂的有关物质，见表2。

表3原研药与实施例1、2、3有关物质结果表

由表1可知：本发明所制备的瑞格列奈片溶出行为与原研药基本一致。

由表2可知：本发明所制备的瑞格列奈片含量与原研基本一致；含量均匀度标远远高于药典规定的A+1.8S≤15的要求。

由表3可知：本发明所制备的瑞格列奈片杂质大小与原研基本一致。

按照本发明瑞格列奈片的制备方法，生产出得瑞格列奈片各项指标均合格，可见该工艺稳定，可用于工业化生产。

按实施例1原辅料配方及制备方法，参照药物研究指导原则进行了中试规模条件下生产的三批中试样品的制备，并按照经过验证的的检验方法进行检验。检验结果见表4.

表4三批中试样品检验结果表

三批中试样品铝塑包装后置于温度40度，相对湿度75％±5％条件下，进行加速实验，加速实验结果见表5。

表5原研药与中试样品加速试验6月结果表

三批样品长期留样24个月检验结果见表6.

表6原研药与中试样品长期试验24月结果表

由以上试验可以证实，本发明瑞格列奈片的处方合理，制备工艺稳定，可行，适于工业化生产。

Claims (4)

1.一种瑞格列奈片剂，其特征在于，由如下重量百分比的原辅料制成：瑞格列奈0.5～2.1％、磷酸氢钙22～28％、微晶纤维素49～55％、预胶化淀粉49～55％、交联羧甲基纤维素纳1～8％、聚维酮3～7％、葡甲胺0.5～3％、泊洛沙姆0.5～3％、黄氧化铁0.1～0.5％、红氧化铁0.1～0.5％、硬脂酸镁0.5～2％。

2.根据权利要求1的瑞格列奈片剂，其特征在于，由如下重量百分比的原辅料制成：瑞格列奈0.5～2.1％、磷酸氢钙25％、微晶纤维素49～53％、预胶化淀粉10％、交联羧甲基纤维素纳5.5％、聚维酮5％、葡甲胺2％、泊洛沙姆1.5％、黄氧化铁0.25％、红氧化铁0.25％、硬脂酸镁0.5％。

3.根据权利要求1的瑞格列奈片剂，其特征在于，由如下重量百分比的原辅料制成：瑞格列奈1％、微晶纤维素49％、磷酸氢钙25％、预胶化淀粉10％、交联羧甲基纤维素钠5.5％、聚维酮5％、泊洛沙姆188 1.5％、葡甲胺2％、硬脂酸镁0.5％、黄氧化铁0.25％、红氧化铁0.25％。

4.根据权利要求1所述的瑞格列奈片剂的制备方法，其特征在于，步骤如下：1)将原料药及辅料微晶纤维素、磷酸氢钙、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、着色剂等分别过60目筛，备用，

2)着色剂黄氧化铁、红氧化铁与交联羧甲基纤维素钠、瑞格列奈原料药及预胶化淀粉混合；混匀后加入磷酸氢钙以及1/3量的微晶纤维素于三维运动混合机混合5至10分钟，将处方量中剩余部分微晶纤维素放入三维运动混合机中混合30分钟，

3)取处方量葡甲胺、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆于纯化水中，制成粘合剂，

4)预混好的物料及粘合剂置于高效湿法制粒机，过20目筛网进行制粒，进风温度60℃，干燥终点水分不超过3％，干燥终点根据水分测定结果确定，干燥结束，收料，整粒采用24目筛网，

5)将整粒后的干颗粒、硬脂酸镁于三维运动混合机中，加入硬脂酸镁混合5分钟后的物料加入高速旋转压片机料斗中，调节适宜的片重和适宜的压力压片即得。