CN105616368B - 一种孟鲁司特钠片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种孟鲁司特钠片剂，含有羟丙基纤维素，具体制备方法为将孟鲁司特钠溶解在甲醇中，加入羟丙基纤维素，搅拌使溶解，然后将此溶液加入到正庚烷或正己烷中，搅拌，过滤，干燥，得到被羟丙基纤维素包裹的孟鲁司特钠，然后与药学上可接受的辅料混合，压片。本发明与现有技术相比，药物稳定性良好，工艺简单。

Description

一种孟鲁司特钠片剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种孟鲁司特钠片剂及其制备方法。

背景技术

孟鲁司特钠是孟鲁司特的钠盐，由于其独特的化学结构，它的口服生物利用度，临床疗效和安全性均优于以往同类药物，是目前世界上最畅销的哮喘治疗药物。1998年默沙东公司的孟鲁司特钠薄膜衣片获得美国FDA批准上市，至今已上市的孟鲁司特钠的剂型还有颗粒剂、咀嚼片、口崩片。孟鲁司特钠，其化学名为[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉)乙烯基]苯基-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫]甲基]环丙烷乙酸钠。化学结构为：

CN101365450A的中国专利，公布了孟鲁司特钠的稳定药物制剂的组成及制备方法。该组合物包含孟鲁司特或其盐以及药学上可接受的赋形剂，该赋形剂选自稀释剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂或助流剂中的至少一种，前提是所述药学上可接受的赋形剂不是微晶纤维素，由此减少亚砜的生成，提高孟鲁司特组合物的稳定性。

CN101773481A的专利，公布了一种孟鲁司特钠咀嚼片，通过在辅料中加入硬脂酸锌和遮光剂，提高咀嚼片的稳定性。

CN103239450A的专利，通过在处方中添加氢氧化钠、碳酸钠等附加剂以提高片剂的稳定性及溶解性。该专利认为孟鲁司特钠在胃肠道的酸性环境中难溶，通过附加剂可改善口服固体制剂的碱性微环境，以提高药物的溶出速度，促进药物在体内的吸收。已检索到的绝大多数专利，是通过对孟鲁司特钠咀嚼片的辅料进行调整或添加附加剂的方式以提高制剂稳定性或溶出。

CN103494785A公开了一种孟鲁司特钠咀嚼片及其制备方法。由孟鲁司特钠、稀释剂、润滑剂、黏合剂、崩解剂、着色剂、甜味剂、矫味剂组成。制备工艺是采用无水乙醇为溶剂进行黏合剂的配制，再与其余原辅料粉末混合，进行湿法制粒。湿颗粒干燥后与矫味剂及润滑剂总混、压片。本发明提供的工艺方法制备出的孟鲁司特钠咀嚼片外观色泽均匀鲜亮，稳定性较好，崩解速度快、生物利用度高。

CN103494781A公开了一种孟鲁司特钠咀嚼片及其制备方法。其含有孟鲁司特钠以及填充剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂，采用粉末直接压片法，流动性和可压性良好，具有长期储存稳定性，用于治疗2岁至14岁儿童哮喘的预防和长期治疗，减轻过敏性鼻炎引起的症状。

CN 103989645 A将孟鲁司特钠、海藻糖溶解在乙醇中，干燥去除乙醇，将干燥物过筛，然后和海藻酸以及药学上常用的辅料混合，压制成片，以提高药物稳定性。但是片子可压性不好。

发明内容

现有技术中，为保证药物对光的稳定性，仅加入遮光剂和在包装上避光外，并未彻底解决生产过程中对光不稳定的问题。针对现有技术的缺陷，发明人拟提供一种稳定性好的孟鲁司特钠片剂。

发明人考虑到，孟鲁司特钠对光稳定性差，不论添加何种辅料，在片剂生产过程中，均可能降解，除非药物本身对光稳定性好，因此，发明人计划通过工艺技术，以提高孟鲁司特钠原料对光的稳定性。

现有技术中，均是通过加入遮光剂或者生产过程中尽量避光来保证药物的稳定性，难以彻底解决上述问题。其异构体转化过程如下：

发明人考虑，如果减小孟鲁司特钠与外界光的接触，将其制备成球型晶体，则对光稳定性将会得到改善。同时为进一步避免光照影响，发明人尝试在球型晶体外包裹包衣材料，经过大量实验，发明人将孟鲁司特钠溶解在甲醇中，加入羟丙基纤维素，搅拌使溶解，然后将此溶液加入到正庚烷中，搅拌，干燥，得到被羟丙基纤维素包裹的孟鲁司特钠颗粒。

本发明利用球型结晶技术和包衣技术相结合，在孟鲁司特钠的球型颗粒表面包裹羟丙基纤维素，大幅减小了与外界的接触面。取得了意想不到的效果。

具体而言，本发明是通过如下技术实现的：

本发明提供了一种孟鲁司特钠片剂，该片剂的成分包含孟鲁司特钠和羟丙基纤维素。

所述的孟鲁司特钠片剂，孟鲁司特钠与羟丙基纤维素的重量比是1:3-6。

优选地，孟鲁司特钠与羟丙基纤维素的重量比是1:4。

所述的孟鲁司特钠片剂，还含有药学上可接受的辅料。其用量为常规用量。

所述的药学上可接受的辅料为填充剂、崩解剂、润滑剂。

所述的填充剂为微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉、糊精中的一种或多种。

所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。

所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠、滑石粉、二氧化硅中的一种或多种。

本发明提供了一种上述孟鲁司特钠片剂的制备方法，具体为将孟鲁司特钠溶解在甲醇中，加入羟丙基纤维素，搅拌使溶解，然后将此溶液加入到正庚烷或正己烷中，搅拌，过滤，将滤饼干燥，得到被羟丙基纤维素包裹的孟鲁司特钠，然后与药学上可接受的辅料混合，压片。

与现有技术相比，本发明具有如下优势：

(1)药物成球型颗粒且被羟丙基纤维素包裹，稳定性大大提高；

(2)制备工艺简单，适于工业化生产。

具体实施方式

以下实施例进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

实施例1

制备工艺：

将处方量的孟鲁司特钠溶解在甲醇中，加入处方量的羟丙基纤维素，搅拌使溶解，然后将此溶液加入到正庚烷中，搅拌，过滤，将滤饼40℃干燥，得到被羟丙基纤维素包裹的孟鲁司特钠，然后和处方量过100目筛的羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、硬脂酸镁混合，压片而成。

实施例2

制备工艺：

将处方量的孟鲁司特钠溶解在甲醇中，加入处方量的羟丙基纤维素，搅拌使溶解，然后将此溶液加入到正庚烷中，搅拌，过滤，将滤饼35℃干燥，得到被羟丙基纤维素包裹的孟鲁司特钠，然后和处方量过100目筛的交联聚维酮、乳糖、硬脂酸镁混合，压片而成。实施例3

制备工艺：

将处方量的孟鲁司特钠溶解在甲醇中，加入处方量的羟丙基纤维素，搅拌使溶解，然后将此溶液加入到正庚烷中，搅拌，过滤，将滤饼40℃干燥，得到被羟丙基纤维素包裹的孟鲁司特钠，然后和处方量过100目筛的交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁混合，压片而成。

实施例4

制备工艺：

将处方量的孟鲁司特钠溶解在甲醇中，加入处方量的羟丙基纤维素，搅拌使溶解，然后将此溶液加入到正庚烷中，搅拌，过滤，将滤饼35℃干燥，得到被羟丙基纤维素包裹的孟鲁司特钠，然后和处方量过100目筛的交联聚维酮、乳糖、硬脂酸镁混合，压片而成。对比实施例1

制备工艺：

处方量称取微晶纤维素与孟鲁司特钠、交联聚维酮、微晶纤维素、硬脂酸镁混合，压片而成。

对比实施例2

制备工艺：

处方量称取孟鲁司特钠、海藻糖溶解在乙醇中，置于旋转蒸发仪中，35℃减压干燥去除乙醇，将干燥物过80目筛，然后和处方量的海藻酸、乳糖、硬脂酸镁混合，压制成片。

对比实施例3

制备工艺：

将处方量的过100目筛的孟鲁司特钠、羟丙基纤维素和羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、硬脂酸镁混合，压片而成。

对比实施例4

制备工艺：

孟鲁司特钠过100目筛，氧化铁红过80目筛，称取处方量的氧化铁红、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、VA64混合均匀，然后将处方量的孟鲁司特钠与上述混合物等量递加3次混合均匀，过80目筛干法制粒，外加处方量的微粉硅胶和硬脂酸锌，混匀，压片，包衣，共制10000片。

验证实施例

1.有关物质。避光操作，取本品10片，置250m1棕色量瓶中，加入62m1水，超声5分钟使片剂完全崩解。加入甲醇150m1，超声处理70分钟，并时时振荡，冷至室温并加甲醇稀释至刻度，摇匀，离心(3000rpm)处理15分钟，取上清液用0.45微米的滤膜过滤，弃去初滤液，取续滤液，作为供试品溶液。

取孟鲁司特钠对照品约42mg，精密称定，置100m1棕色量瓶中，加入甲醇-水(3:1)的混合溶液80m1，超声5分钟使溶解，放冷至室温，加混合溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照品储备液，精密量取上述溶液1ml，用甲醇-水(3:1)混合溶液稀释至100m1，摇匀，作为对照品溶液。另精密量取对照品溶液5ml，用甲醇-水(3:1)混合溶液稀释至50mI，摇匀，作为0.1％对照品溶液。再取对照品储备液10ml，至无色量瓶中，加入4微升过氧化氢并摇匀。置自然光下1小时或4000Lux的光源下10分钟，作为系统适用性试验溶液。相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)试验，用苯基键合硅胶为填充剂；将量瓶高效液以0.2％的三氟乙酸水溶液为流动相A，以0.2％的三氟乙酸乙睛溶液为流动相B，按下表进行线性梯度洗脱；检测波长为255nm；柱温为50℃；流动相流速为每分钟1.5m1。取系统适用性溶液20μL进样，顺式异构体的相对保留时间约为0.92，顺式异构体与孟鲁司特的分离度应不低于1.5，理论板数按孟鲁司特峰计应不低于5000孟鲁司特峰的拖尾因子应不大于2.5。取0.1％对照品溶液20以进样，调节仪器灵敏度使孟鲁司特峰的信噪比不低于10(或信噪比大于3，但3针进样的RSD应小于25％；再精密量取对照品溶液和供试品溶液各20以，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算降解物的含量(按孟鲁司特计算)，其中顺式异构体的含量不得过0.1％。

时间(min)	流动相A(％)	流动相B(％)
			0	60	40
3	60	40
			16	49	51
20	60	40
			25	60	40

2.各实施例所得产品的测定结果

表 各实施例所得产品的顺式异构体测定结果

从表中可知，本发明实施例光稳定性良好。

Claims (6)

1.一种孟鲁司特钠片剂，其特征在于，其配方含有孟鲁司特钠、羟丙基纤维素；孟鲁司特钠与羟丙基纤维素的结合方式为将孟鲁司特钠溶解在甲醇中，加入羟丙基纤维素，搅拌使溶解，然后将此溶液加入到正庚烷或正己烷中，搅拌，过滤，干燥，得到被羟丙基纤维素包裹的孟鲁司特钠，然后与药学上可接受的辅料混合，压片而得孟鲁司特钠片剂；所述孟鲁司特钠与羟丙基纤维素的重量比是1:3-6。

2.如权利要求1所述的孟鲁司特钠片剂，其特征在于，所述孟鲁司特钠与羟丙基纤维素的重量比是1:4。

3.如权利要求1所述的孟鲁司特钠片剂，其特征在于，所述药学上可接受的辅料为填充剂、崩解剂、润滑剂。

4.如权利要求3所述的孟鲁司特钠片剂，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉、糊精中的一种或多种。

5.如权利要求3所述的孟鲁司特钠片剂，其特征在于，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。

6.如权利要求3所述的孟鲁司特钠片剂，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠、滑石粉、二氧化硅中的一种或多种。