CN112618499B - 一种格列美脲分散片剂组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种格列美脲分散片及其制备方法，所述的格列美脲分散片包括如下重量比的组分：格列美脲1％‑1.5％、乳糖75％‑80％、羧甲淀粉钠5％‑10％、聚乙烯吡咯烷酮0.4％‑1.0％、微晶纤维素10％‑15％、硬脂酸镁0.1‑1.0％；本发明制备得到的格列美脲分散片在pH1.2和pH7.8溶出介质中的溶出度均大于85％，溶出度高，临床疗效稳定。

Description

一种格列美脲分散片剂组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种格列美脲分散片剂组合物及其制备方法。
背景技术
格列美脲是第三代磺酰脲类口服降血糖药物，化学名称为1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰]-3-(反式-4-甲基环己基)-脲，适用于控制饮食、运动疗法及减轻体重均不能充分控制血糖的2型糖尿病，结构式如下所示。
Figure BDA0002855783080000011
格列美脲片由赛诺菲公司研发，2005年进口至中国，商品名为亚莫利(参比制剂)，格列美脲可降低空腹血糖和餐后血糖，主要作用机理是刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，且可增加外周组织对胰岛素的敏感性，即其与β细胞膜上的磺脲类特异性受体相结合，阻断胰岛β细胞膜上ATP敏感性K+通道，引起β细胞膜电位改变而去极化，开放Ca2+通道，导致Ca2+内流，使胞液内Ca2+升高，促使胰岛素分泌；还可通过增加细胞内2,6-二磷酸果糖的浓度抑制肝脏葡萄糖的输出，改善胰外周组织对胰岛素的敏感性并减少肝脏对葡萄糖的输出；增加肌肉和脂肪细胞胞质膜葡萄糖转移分子的数量，从而刺激葡萄糖的摄取；葡萄糖摄取时增加激活糖基-磷脂酰肌醇-特异性磷脂酶C的活性，从而进一步刺激葡萄糖的代谢。
分散片是近年来研制开发的一种优良的新剂型，有“固体口服液”之美誉。其集片剂和液体制剂的优点于一身，并克服了两者的不足。具有以下特点：1、崩解时间短、分散状态佳；2、药物溶出迅速、吸收快；3、服用方便且服用方法多样，可以直接吞服或在水中分散后与果汁、牛奶并服，尤其适合老、幼和吞咽困难的患者；5、分散片生产工艺简单，应用普通片剂生产设备即可进行生产。
中国专利CN1739493公开了一种格列美脲分散片及其制备方法，该专利申请为了改善格列美脲片剂溶出度低的状况；所述分散片每1000片由格列美脲0.1-10g、交联聚维酮2-100g、羧甲基淀粉钠0.5-100g、预胶化淀粉3-150g、微晶纤维素3-200g制成，崩解剂重量为总片重的5-40％。该专利申请所述分散片有效成分格列美脲在200ml的0.02％三羟甲基氨基甲烷溶液15分钟时的溶出度仅能达到50％，溶出度达到90％以上所需时间大于30分钟。
中国专利CN101953809公开了一种格列美脲分散片及其制法，所述分散片每1000片由格列美脲1.1-4.0g、预胶化淀粉19.0-76.0g、微晶纤维素10.0-42.0g、交联聚维酮3.5-14.0g、二氧化硅0.7-2.8g、硬脂酸镁0.35-1.4g、50％乙醇水溶液适量制成。所述分散片在200ml的0.02％三羟甲基氨基甲烷溶液45分钟时的溶出度为75％，溶出效果差。
中国专利CN102379855中公开了一种格列美脲分散片的制备方法，所述的分散片每10000片由格列美脲10-20g、稀释剂120-1500g、崩解剂40-200g、粘合剂15-90g、润滑剂5-10g等制成，通过对原料格列美脲的粒径控制提高溶出度，但是仅仅提高了在pH7.8磷酸盐缓冲溶液中的溶出度，并没有考察其在其他介质中的溶出度。
格列美脲的溶解度受pH值的影响较大，在pH1.2盐酸、pH4.0醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液(PBS)和pH7.8磷酸盐缓冲液(PBS)中的溶解度分别为7.0×10-6、9.4×10-6、1.0×10-3、7.1×10-3mg/ml，在pH7.8磷酸盐缓冲液中的溶解度是pH1.2盐酸的1000倍，现有技术中仅控制pH7.8的磷酸缓冲液溶出介质的溶出度(桨法、75转/分钟，15min溶出度不低于85％)，空腹条件下，胃液pH约为1～2，十二指肠处pH值上升到4.6左右，从近端空肠到远端空肠，pH值由大约6上升到8。可见，pH7.8的体外溶出环境难以体现出药物口服后在体内的释放情况。pH＝1.2缓冲液是本领域常用的体外溶出试验的溶出介质，接近于人体胃液pH值，是模拟药物在人体胃部溶解扩散的最适溶液，在pH＝1.2的溶出介质中测定的溶出度结果最能反映药物在人体胃部的溶解和吸收情况。本发明申请人以在含0.04-0.1％十二烷基硫酸钠的pH1.2盐酸溶液中60分钟时溶出度是否大于85％和在pH7.8磷酸盐缓冲液中10分钟时溶出度是否大于85％作为判断和评价格列美脲分散片生物利用度的高低的指标。
格列美脲属于BCSII类(低溶解-高渗透)药物，且格列美脲制剂的规格为1mg、2mg，主药活性成分含量较低，因此格列美脲分散片存在着含量不均匀、分散不均匀等问题，对药物的疗效有很大影响。
发明内容
本发明发明人致力于研究格列美脲分散片组合物及其制备工艺，在研究中出乎意料地发现发现一种提高片剂含量均匀度、分散均匀性的分散片剂组合物及其制备工艺，同时溶出度得到的明显的提升，在pH1.2和pH7.8溶出介质中的溶出度均大于85％，溶出度高，临床疗效稳定。
首先，本发明提供了一种格列美脲分散片剂组合物，含有以下重量百分含量的组分：
Figure BDA0002855783080000031
进一步的，格列美脲的粒径D50为0.5-2微米，D90不高于4微米。
进一步的，所述的微晶纤维素为密度为0.35-0.46mg/ml、平均粒径为90-130微米的微晶纤维素，优选微晶纤维素PH302。
进一步的，所述的粘合剂优选聚乙烯吡咯烷酮K-29/32。
内加辅料，采用“内加法”与活性成分或其他辅料制备成颗粒。
进一步的，所述的格列美脲分散片中含有格列美脲1-4mg，优选1mg、2mg。
进一步的，本发明提供了一种格列美脲分散片剂组合物，含有以下重量百分含量的组分：
Figure BDA0002855783080000032
优选的，本发明提供了一种格列美脲分散片剂组合物，含有以下重量百分含量的组分：
Figure BDA0002855783080000041
进一步的，本发明提供了上述格列美脲分散片剂组合物的制备方法。
一种格列美脲分散片剂组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)粘合剂的制备：将粘合剂溶于水，制备成浓度为5％-8％(w/w)的粘合剂溶液；
(2)预混、湿法制粒：先将格列美脲、内加辅料羧甲淀粉钠加入湿法混合制粒机中进行预混1，然后将乳糖加入湿法混合制粒机中进行预混2；在搅拌条件下加入粘合剂溶液，湿法制粒；
(3)干燥：45-55℃将颗粒干燥至水分为1.0-2.0％；
(4)整粒：将干燥后的颗粒加入整粒机中整粒；
(5)混合：颗粒中加入微晶纤维素PH302、羧甲基淀粉钠，混合5-10分钟后，再加入硬脂酸镁，混合5-10分钟；混合后颗粒水分为1.0％-3.0％；
(6)压片：压片压力为8-16KN，得到格列美脲分散片。
进一步的，所述的步骤(1)，制备成浓度为6％(w/w)的粘合剂溶液。
进一步的，所述的步骤(2)预混、湿法制粒的工艺参数为：
Figure BDA0002855783080000042
所述的rpm为每分钟的转数，所述的s为秒。
进一步的，所述的步骤(4)整粒，整粒后颗粒的粒径分布为：
粒径分布 百分比
40-60目 1％-3％
60-100目 8％-25％
100-120目 15％-30％
120-160目 20％-40％
160-200目 25％-45％
200目以下 5％-10％
所述的步骤(6)中，当格列美脲分散片的规格为1mg时，压片压力为8-14KN。
所述的步骤(6)中，当格列美脲分散片的规格为2mg时，压片压力为10-16KN。
本发明取得了有益的技术效果：
(1)本发明的格列美脲分散片剂组合物，质量稳定，在pH1.2和pH7.8溶出介质中的溶出度均大于85％，溶出度高，临床疗效稳定。
(2)本发明的格列美脲分散片剂组合物，生产工艺简单，工艺耐受性好。
具体实施方式
本发明公开了一种格列美脲分散片剂组合物及制备方法，本领域技术人员可以借鉴本发明的内容，结合药物制剂的相关原理，适当改进工艺参数来实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明范围内。本发明的应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
为了更好地理解本发明而不是限制本发明的范围，在本申请中所用的表示用量、百分比的所有数字、以及其他数值，在所有情况下都应理解为以词语“大约”所修饰。各个数字参数至少应被看作是根据所报告的有效数字和通过常规的四舍五入方法而获得的。
以下通过实施例来进一步阐述本发明，但实施例不对本发明做任何限定。
含量均匀度：照《中国药典》2015年版四部含量均匀度检查法(通则0941法)测定。
脆碎度：照《中国药典》2015年版四部脆碎度检查法(通则0923法)测定。
含量、有关物质：照《中国药典》2015年版二部格列美脲片质量标准测定。
溶出度测定方法：
(1)溶出介质：
pH7.8磷酸盐缓冲液：取磷酸二氢钾0.58g与磷酸氢二钠22.34g，加水1000ml，振摇使溶解，用10％磷酸溶液或l mol/L氢氧化钠溶液调pH值至7.80±0.05。
pH1.2盐酸溶液1：用量筒量取盐酸7.65ml用水稀释至1000ml，再加入0.4g十二烷基硫酸钠，搅匀，得到含有0.04％十二烷基硫酸钠的pH1.2的盐酸溶液，该溶出介质用于评价规格为1mg的格列美脲分散片。
pH1.2盐酸溶液2：用量筒量取盐酸7.65ml用水稀释至1000ml，再加入0.4g十二烷基硫酸钠，搅匀，得到含有0.10％十二烷基硫酸钠的pH1.2的盐酸溶液。该溶出介质用于评价规格为2mg的格列美脲分散片。
(2)溶出装置：桨法；转速：50转/分钟；介质体积：900ml；温度：37.0℃±0.5℃；取样体积：7ml；
分散均匀性：参照《崩解时限检查法》(中国药典2015年版四部通则0921)测定。具体为：照崩解时限检查法检查，将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于金属支架上，浸入1000ml烧杯中，并调节吊篮位置使其下降至低点时筛网距烧杯底25mm，水温为15℃～25℃；不锈钢丝网的筛孔内径为710微米；调节液面高度使吊篮上升时筛网在液面下15mm处，吊篮顶部不可浸没于溶液中。取本品6片，分别置上述吊篮的玻璃管中，立即启动崩解仪进行检查，每片均应在2.5分钟内全部崩解并通过筛网。
本发明实施例中使用的格列美脲的粒径D50为0.5-2微米，D90不高于4微米。
D<sub>50</sub>(μm) D<sub>90</sub>(μm)
格列美脲<sup>1</sup> 0.8 2.2
格列美脲<sup>2</sup> 1.3 3.5
实施例1：格列美脲分散片
一、处方组成：
Figure BDA0002855783080000071
按200000片的处方量投料，制备格列美脲分散片，下同。
二、制备方法：
(1)粘合剂的制备：将聚乙烯吡咯烷酮K-29/32溶于水中，制备得到6.0％(w/w)的粘合剂溶液；
(2)预混、湿法制粒：将格列美脲、内加辅料羧甲基淀粉钠加入湿法混合制粒机中进行预混1，将乳糖加入湿法混合制粒机中进行预混2，然后在搅拌条件下加入粘合剂溶液，湿法制粒；工艺参数如下：
Figure BDA0002855783080000072
(3)干燥：48-53℃将颗粒干燥至水分为1.5％；
(4)整粒：将干燥后的颗粒加入整粒机中整粒；
(5)混合：颗粒中加入微晶纤维素PH302、外加辅料羧甲基淀粉钠，搅拌混合8分钟后，再加入硬脂酸镁，混合8分钟；混合后颗粒水分为2.2％；
(6)压片：压片压力为12KN；得到每片含格列美脲2mg的分散片。
三、检测结果：
1、检测步骤4整粒后所得颗粒的粒径分布，如表1所示。
表1：实施例1步骤4整粒后所得颗粒的粒径分布
粒径分布 百分比(％)
40-60目 2.4％
60-100目 12.4％
100-120目 19.7％
120-160目 25.9％
160-200目 30.7％
200目以下 8.9％
2、对制备得到的格列美脲分散片进行脆碎度、含量均匀度、分散均匀性的测定，结果如表2所示。
表2：实施例1格列美脲分散片进行脆碎度、含量均匀度、分散均匀性结果
Figure BDA0002855783080000081
3、对制备得到的格列美脲分散片进行溶出度的检测，结果如表3所示。
表3：实施例1格列美脲分散片进行溶出度结果
Figure BDA0002855783080000082
实施例2：格列美脲分散片
一、处方组成：同实施例1
二、制备方法：
制备方法：步骤(1)-步骤(5)同实施例1；
(6)压片：压片压力为10KN；得到每片含格列美脲1mg的分散片。
三、检测结果：
1、对制备得到的格列美脲分散片进行脆碎度、含量均匀度、分散均匀性的测定，结果如表4所示。
表2：实施例2格列美脲分散片进行脆碎度、含量均匀度、分散均匀性结果
Figure BDA0002855783080000091
2、对制备得到的格列美脲分散片进行溶出度的检测，结果如表5所示。
表5：实施例2格列美脲分散片进行溶出度结果
Figure BDA0002855783080000092
实施例3：格列美脲分散片
一、处方组成：
Figure BDA0002855783080000093
二、制备方法：
(1)粘合剂的制备：将聚乙烯吡咯烷酮K-29/32溶于水中，制备得到7.0％的粘合剂溶液；
(2)预混、湿法制粒：将格列美脲、内加辅料羧甲基淀粉钠加入湿法混合制粒机中进行预混1，将乳糖加入湿法混合制粒机中进行预混2，然后在搅拌条件下加入粘合剂溶液，湿法制粒；工艺参数如下：
Figure BDA0002855783080000101
(3)干燥：45-50℃将颗粒干燥至水分为1.7％；
(4)整粒：将干燥后的颗粒加入整粒机中整粒；
(5)混合：颗粒中加入微晶纤维素PH302、外加辅料羧甲基淀粉钠，搅拌混合8分钟后，再加入硬脂酸镁，混合8分钟；混合后颗粒水分为2.0％；
(6)压片：压片压力为10KN；得到每片含格列美脲2mg的分散片。
三、检测结果：
1、检测步骤4整粒后所得颗粒的粒径分布，如表6所示。
表6：实施例3步骤4整粒后所得颗粒的粒径分布
粒径分布 百分比(％)
40-60目 1.5％
60-100目 15.1％
100-120目 20.3％
120-160目 29.0％
160-200目 26.9％
200目以下 7.2％
2、对制备得到的格列美脲分散片进行脆碎度、含量均匀度、分散均匀性的测定，结果如表7所示。
表7：实施例3格列美脲分散片进行脆碎度、含量均匀度、分散均匀性结果
Figure BDA0002855783080000111
3、对制备得到的格列美脲分散片进行溶出度的检测，结果如表8所示。
表8：实施例3格列美脲分散片进行溶出度结果
Figure BDA0002855783080000112
实施例4：格列美脲分散片
一、处方组成：同实施例3
二、制备方法：步骤(1)-步骤(5)同实施例3；
(6)压片：压片压力为8KN；得到每片含格列美脲1mg的分散片。
三、检测结果：
1、对制备得到的格列美脲分散片进行脆碎度、含量均匀度、分散均匀性的测定，结果如表9所示。
表9：实施例4格列美脲分散片进行脆碎度、含量均匀度、分散均匀性结果
Figure BDA0002855783080000113
2、对制备得到的格列美脲分散片进行溶出度的检测，结果如表10所示。
表10：实施例4格列美脲分散片进行溶出度结果
Figure BDA0002855783080000121
实施例5：格列美脲分散片
一、处方组成：
Figure BDA0002855783080000122
二、制备方法：
(1)粘合剂的制备：将聚乙烯吡咯烷酮K-29/32溶于水中，制备得到8.0％的粘合剂溶液；
(2)预混、湿法制粒：将格列美脲、内加辅料羧甲基淀粉钠加入湿法混合制粒机中进行预混1，将乳糖加入湿法混合制粒机中进行预混2，然后在搅拌条件下加入粘合剂溶液，湿法制粒；工艺参数如下：
Figure BDA0002855783080000123
(3)干燥：45-50℃将颗粒干燥至水分为1.1％；
(4)整粒：将干燥后的颗粒加入整粒机中整粒；整理后粒径分布如下：
(5)混合：颗粒中加入微晶纤维素PH302、外加辅料羧甲基淀粉钠，搅拌混合10分钟后，再加入硬脂酸镁，混合10分钟；混合后颗粒水分为1.8％；
(6)压片：压片压力为16KN；得到每片含格列美脲2mg的分散片。
三、检测结果：
1、检测步骤4整粒后所得颗粒的粒径分布，如表11所示。
表11：实施例5步骤4整粒后所得颗粒的粒径分布
粒径分布 百分比(％)
40-60目 1.5％
60-100目 15.3％
100-120目 20.4％
120-160目 25.3％
160-200目 31.1％
200目以下 6.4％
2、对制备得到的格列美脲分散片进行脆碎度、含量均匀度、分散均匀性的测定，结果如表12所示。
表12：实施例5格列美脲分散片进行脆碎度、含量均匀度、分散均匀性结果
Figure BDA0002855783080000131
3、对制备得到的格列美脲分散片进行溶出度的检测，结果如表13所示。
表13：实施例5格列美脲分散片进行溶出度结果
Figure BDA0002855783080000132
实施例6：格列美脲分散片
一、处方组成：
Figure BDA0002855783080000141
二、制备方法：
(1)粘合剂的制备：将聚乙烯吡咯烷酮K-29/32溶于水中，制备得到5.0％的粘合剂溶液；
(2)预混、湿法制粒：将格列美脲、内加辅料羧甲基淀粉钠加入湿法混合制粒机中进行预混1，将乳糖加入湿法混合制粒机中进行预混2，然后在搅拌条件下加入粘合剂溶液，湿法制粒；工艺参数如下：
Figure BDA0002855783080000142
(3)干燥：50-55℃将颗粒干燥至水分为1.6％；
(4)整粒：将干燥后的颗粒加入整粒机中整粒；整理后粒径分布如下：
(5)混合：颗粒中加入微晶纤维素PH302、外加辅料羧甲基淀粉钠，搅拌混合10分钟后，再加入硬脂酸镁，混合10分钟；混合后颗粒水分为2.8％；
(6)压片：压片压力为16KN；得到每片含格列美脲2mg的分散片。
三、检测结果：
1、检测步骤4整粒后所得颗粒的粒径分布，如表14所示。
表14：实施例6步骤4整粒后所得颗粒的粒径分布
粒径分布 百分比
40-60目 1.5％
60-100目 12.6％
100-120目 18.3％
120-160目 28.0％
160-200目 29.8％
200目以下 9.8％
2、对制备得到的格列美脲分散片进行脆碎度、含量均匀度、分散均匀性的测定，结果如表15所示。
表15：实施例6格列美脲分散片进行脆碎度、含量均匀度、分散均匀性结果
Figure BDA0002855783080000151
3、对制备得到的格列美脲分散片进行溶出度的检测，结果如表16所示。
表16：实施例6格列美脲分散片进行溶出度结果
Figure BDA0002855783080000152
对比例1：微晶纤维素的型号及用量的影响
一、处方组成：
格列美脲、羧甲基淀粉钠(内加)、聚乙烯吡咯烷酮K29/32、羧甲淀粉钠(外加辅料)、硬脂酸镁的用量同实施例1，乳糖及微晶纤维素的用量见下表：
Figure BDA0002855783080000161
二、制备方法：同实施例1。
三、检测结果：
1、对制备得到的格列美脲分散片进行脆碎度、含量均匀度、分散均匀性的测定，结果如表17所示。
表17：对比例1格列美脲分散片进行脆碎度、含量均匀度、分散均匀性结果
Figure BDA0002855783080000162
2、对制备得到的格列美脲分散片进行溶出度的检测，结果如表18所示
表18：对比例1格列美脲分散片进行溶出度结果
Figure BDA0002855783080000163
(1)对比分析实施例1-实施例6和对比例1-1、对比例1-2，不同型号的微晶纤维素密度及粒径不同，影响格列美脲分散片的含量均匀度，本发明中微晶纤维素为外加辅料，其密度、粒径影响产品的步骤(6)的混合效果，如混合效果差，在压片时产生出现分层现象，导致含量均匀度不符合要求。
(2)对比分析实施例1-实施例6及对比例1-4，微晶纤维素的用量影响格列美脲分散片的崩解，进而影响分散均匀性，当微晶纤维素的用量低于10％(如5％)，部分分散片的崩解时间延长，分散均匀性不符合要求。
(3)对比分析实施例1-实施例6及对比例1-3，微晶纤维素的用量影响格列美脲分散片的溶出度，尤其是在pH1.2中的溶出度，当微晶纤维素的用量低于10％(如7％)时，在pH1.2中，60min溶出度低于85％，不符合要求。
综上，微晶纤维素优选微晶纤维素PH302，用量为10％-15％。
对比例2：羧甲基淀粉钠的用量及加入方式的影响
一、处方组成：
格列美脲、乳糖(对比例2-5除外)、聚乙烯吡咯烷酮K29/32、微晶纤维素(外加辅料)、硬脂酸镁的用量同实施例1，羧甲基淀粉钠的用量及加入方式见下表：
Figure BDA0002855783080000171
二、制备方法：同实施例1。
三、检测结果：
1、对制备得到的格列美脲分散片进行脆碎度、含量均匀度、分散均匀性的测定，结果如表19所示。
表19：对比例2格列美脲分散片进行脆碎度、含量均匀度、分散均匀性结果
Figure BDA0002855783080000172
Figure BDA0002855783080000181
2、对制备得到的格列美脲分散片进行溶出度的检测，结果如表20所示。
表20：对比例2格列美脲分散片进行溶出度结果
Figure BDA0002855783080000182
对比分析实施例1-6和对比例2，羧甲基淀粉钠为崩解剂，加入方式和加入量影响着格列美脲分散片的分散均匀性及溶出度。
(1)当羧甲淀粉钠全部或大部分采用内加方式(如对比例2-1、对比例2-3)时，影响格列美脲分散片的分散均匀性，制备得到的格列美脲分散片不能在2.5分钟内全部崩解并通过筛网；对比例2-1在3.2分钟内全部崩解并通过筛网；对比例2-3在3.6分钟内全部崩解并通过筛网，不符合要求。
(2)当羧甲淀粉钠全部或大部分采用外加方式(如对比例2-2、对比例2-4)时，影响格列美脲分散片的溶出度，在pH1.2中，60min溶出度低于85％，不符合要求。
(3)当羧甲淀粉钠的外加方式加入量较大时(如对比例2-5)，由于含有较多的羧甲淀粉钠，崩解状态有很大的不同，溶胀现象较为明显，分散均匀性不符合要求。
对比例3：预混、湿法制粒步骤对格列美脲分散片的影响1
一、处方组成：同实施例1
二、制备方法：步骤(1)、步骤(3)-步骤(6)同实施例1。
对比例3-1：(2)预混、湿法制粒：将格列美脲与内加辅料乳糖、羧甲基淀粉钠，以等量递加方式进行预混，后加入粘合剂，湿法制粒制软材，制得的软材湿度、粘度适宜，以“轻捏成团，触之即散”为宜；工艺参数如下：
Figure BDA0002855783080000191
对比例3-2：预混、湿法制粒：将格列美脲与等量的乳糖在湿法混合制剂机中进行预混1，然后将10％乳糖加入湿法制粒机中进行预混2，再加入剩余的乳糖与羧甲基淀粉钠进行预混3，然后在搅拌条件下加入粘合剂溶液，湿法制粒；工艺参数如下：
Figure BDA0002855783080000192
三、检测结果：
1、对制备得到的格列美脲分散片进行脆碎度、含量均匀度、分散均匀性的测定，结果如表21所示。
表21：对比例3格列美脲分散片进行脆碎度、含量均匀度、分散均匀性结果
Figure BDA0002855783080000193
对比例4：预混、湿法制粒步骤对格列美脲分散片的影响2
一、处方组成：同实施例2
二、制备方法：步骤(1)、步骤(3)-步骤(6)同实施例2。
(2)预混、湿法制粒：将格列美脲、内加辅料羧甲基淀粉钠加入湿法混合制粒机中进行预混1，将乳糖加入湿法混合制粒机中进行预混2，然后在搅拌条件下加入粘合剂溶液，湿法制粒；工艺参数如下：
Figure BDA0002855783080000201
三、检测结果：
1、对制备得到的格列美脲分散片进行脆碎度、含量均匀度、分散均匀性的测定，结果如表22所示。
表22：对比例4格列美脲分散片进行脆碎度、含量均匀度、分散均匀性结果
Figure BDA0002855783080000202
从实施例1-实施例6、对比例3、对比例4可以看出：预混、湿法制粒步骤中辅料的加料顺序、混合时间对格列美脲分散片含量均匀度有影响。
本发明实施例1-6预混步骤为“先将格列美脲、内加辅料羧甲淀粉钠加入湿法混合制粒机中进行预混1，然后将乳糖加入湿法混合制粒机中进行预混2”得到的格列美脲分散片含量均匀度符合要求。
对比例3-1预混步骤为“将格列美脲与内加辅料乳糖、羧甲基淀粉钠，以等量递加方式进行预混”；对比例3-2的预混步骤为“将格列美脲与等量的乳糖在湿法混合制剂机中进行预混1，然后将10％乳糖加入湿法制粒机中进行预混2，再加入剩余的乳糖与羧甲基淀粉钠进行预混3”得到的格列美脲分散片的含量均匀度均不合格。
对比例4中预混时间为180秒，低于240秒，制备得到的格列美脲分散片含量均匀度不符合要求。
格列美脲分散片中主药活性成分含量较低，为1％-1.5％，在预混步骤，“先将格列美脲、内加辅料羧甲淀粉钠加入湿法混合制粒机中进行预混1，然后将乳糖加入湿法混合制粒机中进行预混2”，且预混时间在240秒-480秒，可以保证混合均匀，制备得到的格列美脲分散片含量均匀度符合要求。
对比例5：压片压力对格列美脲分散片的影响
一、处方组成：同实施例1。
二、制备方法：步骤(1)-步骤(5)同实施例1。
对比例5-1：(6)压片：压片压力为18KN；得到每片含格列美脲1mg的分散片。
对比例5-2：(6)压片：压片压力为20KN；得到每片含格列美脲2mg的分散片。
三、检测结果：
1、对制备得到的格列美脲分散片进行脆碎度、含量均匀度、分散均匀性的测定，结果如表23所示。
表23：对比例5格列美脲分散片进行脆碎度、含量均匀度、分散均匀性结果
Figure BDA0002855783080000211
从实施例1-实施例6、对比例5可以看出：压片压力对分散均匀性有影响，当压片压力为8-16KN时，加速放置1-6个月，制备得到的格列美脲分散片均在2.5分钟内全部崩解并通过筛网，即分散均匀性符合要求。当压片压力不低于18KN时，加速放置1-6个月，制备得到的的格列美脲分散片的分散均匀性不符合要求(具体见实施例9)。
对比例6：粘合剂对格列美脲分散片的影响
一、处方组成：
格列美脲、羧甲基淀粉钠(内加)、微晶纤维素、羧甲淀粉钠(外加辅料)、硬脂酸镁的用量同实施例1，聚乙烯吡咯烷酮K-29/32及乳糖的用量见下表：
Figure BDA0002855783080000221
二、制备方法：步骤(2)-步骤(6)同实施例1。
(1)粘合剂的制备：将聚乙烯吡咯烷酮K-29/32溶于水中，制备得到9.8％的粘合剂溶液；
三、检测结果：
1、检测步骤4整粒后所得颗粒的粒径分布，如表24所示。
表24：实施例1步骤4整粒后所得颗粒的粒径分布
粒径分布 百分比(％)
40-60目 4.8％
60-100目 20.5％
100-120目 30.4％
120-160目 21.7％
160-200目 14.2％
200目以下 8.4％
2、对制备得到的格列美脲分散片进行脆碎度、含量均匀度、分散均匀性的测定，结果如表25所示。
表25：对比例6格列美脲分散片进行脆碎度、含量均匀度、分散均匀性结果
Figure BDA0002855783080000222
3、对制备得到的格列美脲分散片进行溶出度的检测，结果如表26所示。
表26：对比例6格列美脲分散片进行溶出度结果
Figure BDA0002855783080000231
从实施例1-实施例6、对比例6可以看出：粘合剂的用量和浓度对格列美脲分散片的溶出有影响，当粘合剂聚乙烯吡咯烷酮K-29/32重量百分比超过1.0％且制备过程中浓度超过8％，制备得到的格列美脲分散片在pH1.2的溶出度、pH7.8的溶出度均不低于85％，但加速放置1-6个月，溶出变慢，不符合要求(具体见实施例9)，因此粘合剂聚乙烯吡咯烷酮K-29/32重量百分比为0.4％-1.0％，制备过程中浓度为5％-8％。
对比例7：格列美脲分散片
一、处方组成(10000片)：
Figure BDA0002855783080000232
二、制备方法
(1)粘合剂的制备：取处方量的聚维酮K-29/32置打浆桶中，加纯化水制成10％(w/w)聚维酮K-29/32水溶液，搅拌使溶解完全，备用；
(2)制粒：将备用的原料与处方量的内加辅料乳糖、羧甲淀粉钠、聚维酮，以等量递加方式进行混合。混合均匀后，加入粘合剂，制软材。制得的软材湿度、粘度适宜，以“轻捏成团，触之即散”为宜；
(3)干燥：将软材14目筛网制粒，40℃烘干；
(4)整粒：筛网目数为24目。整粒后加入外加的微晶纤维素、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁，混合均匀；
(5)检测颗粒含量，计算片重，压片；每片含格列美脲2mg。
三、检测结果
对制备得到的格列美脲分散片进行溶出度的检测，结果如表27所示。
表27：对比例7格列美脲分散片进行溶出度结果
Figure BDA0002855783080000241
对比例7制备的格列美脲片在PH1.2的溶出度低于85％，不符合要求。
实施例9：稳定性试验
实施例1-实施例6、对比例5-1、对比例5-2、对比例6制备得到的格列美脲分散片，在温度40℃±2℃；相对湿度75％±5％(加速)条件下放置6个月，于第0、1、2、3、6个月末取样，对其性状、溶出度、含量、分散均匀性等进行了测定，结果如表28所示。
表28：稳定性试验结果
Figure BDA0002855783080000242
Figure BDA0002855783080000251
本发明制备的格列美脲分散片，在加速条件下放置6个月，其性状、溶出度、含量、分散均匀性均符合标准，本发明制备的格列美脲分散片质量稳定。

Claims (6)

1.一种格列美脲分散片剂组合物，由以下重量百分含量的组分组成：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
所述的格列美脲的粒径D50为0.5-2微米，D90不高于4微米；所述的微晶纤维素为微晶纤维素PH302；所述的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮K-29/32；
制备方法，包括如下步骤：
（1）粘合剂的制备：将粘合剂溶于水，制备成浓度为5%-8%（w/w）的粘合剂溶液；
（2）预混、湿法制粒：先将格列美脲、内加辅料羧甲淀粉钠加入湿法混合制粒机中进行预混1，然后将乳糖加入湿法混合制粒机中进行预混2；在搅拌条件下加入粘合剂溶液，湿法制粒；
（3）干燥：45-55℃将颗粒干燥至水分为1.0-2.0%；
（4）整粒：将干燥后的颗粒加入整粒机中整粒；
（5）混合：颗粒中加入微晶纤维素PH302，羧甲基淀粉钠，混合5-10分钟后，再加入硬脂酸镁，混合5-10分钟；混合后颗粒水分为1.0%-3.0%；
（6）压片：压片压力为8-16KN，得到格列美脲分散片；
所述的步骤（2）预混、湿法制粒的工艺参数为：
Figure 586788DEST_PATH_IMAGE002
。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的分散片中含格列美脲1-4mg。
3.如权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述的分散片中含格列美脲1mg或2mg。
4.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，制备方法中，所述的步骤（1），制备成浓度为6%（w/w）的粘合剂溶液。
5.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，制备方法中，所述的步骤（6）中，当格列美脲分散片的规格为1mg时，压片压力为8-14KN。
6.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，制备方法中，所述的步骤（6）中，当格列美脲分散片的规格为2mg时，压片压力为10-16KN。
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