CN112546018A - 一种头孢克洛胶囊剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种含头孢克洛胶囊及其制备方法，该胶囊剂包含内容物和胶囊壳，所述的内容物由亲水性含药微粉及药学上可接受的稀释剂、崩解剂和润滑剂混匀后干法制粒而得，所述的亲水性含药微粉是头孢克洛与无水乳糖混合后的低温锤式粉碎物，所述的头孢克洛与无水乳糖的质量比为1：(0.2～0.6)。本发明制备的头孢克洛胶囊具有溶出速度快、稳定性高的优点，同时制备方法相对简单，生产工艺可控，无须复杂的大型设备，从而大幅度降低了生产成本。

Description

一种头孢克洛胶囊剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体而言，涉及一种抗生素药物制剂，尤其涉及一种头孢克洛胶囊剂及其制备方法。
背景技术
头孢克洛由礼来实验室研发，为第二代头孢菌素，具有广谱抗菌的作用，其作用机制主要通过抑制细菌细胞壁合成而起杀菌作用，并且头孢克洛对多数β内酰胺酶稳定。头孢克洛具有高效、广谱和低毒的特点，临床上应用广泛，它抗菌作用强，耐青霉素酶，过敏反应较青霉素类少见。头孢克洛不仅可以破坏细菌的细胞壁，还可以在细菌的繁殖期内杀菌，而对机体几乎没有毒性，是目前临床治疗细菌感染的重要药物之一。
头孢克洛原料在湿、热条件下质量不稳定，容易降解，在产品储存过程中会不同程度的出现杂质升高的现象。另外，由于头孢克洛微溶于水，导致其在生物体内溶出缓慢，最终影响产品的生物利用度。因此，医药开发人员一直在寻求能够解决该问题的方法。
专利CN103446075A公开了一种头孢克洛口服胶囊剂，该制备方法采用药物包合技术，利用包合物包裹主药的方式对主药头孢克洛进行处理，虽然上述技术降低了药物降解的速度，但该工艺采用药物包合技术需增加减压干燥等步骤，提高了工艺复杂度，增加了生产成本。
专利CN103623412A公开了一种头孢克洛片剂，采用先制备空白颗粒，再加入头孢克洛原料药和硬脂酸镁，然后压片来制备头孢克洛片。该技术虽然能提高头孢克洛的稳定性，但因原料药与空白颗粒的直径差别较大，使得混合均匀度成为制剂工艺的高风险点，同时导致混合过程及压片过程提高了对设备的要求。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种溶出快、稳定性好、生物利用度高的头孢克洛胶囊。
本发明人考虑到头孢克洛原料在湿、热条件下质量不稳定，容易降解，并且存在水溶性差、生物利用度低的问题，因此将头孢克洛与无水乳糖一起低温锤式粉碎，并且将头孢克洛原料粉碎成直径小于50μm的微粉，结果使得头孢克洛的比表面积和亲水性大大增加，同时溶出速率及其体内的相对吸收量相应增加。另外，本发明采用干法制粒工艺，避免了湿、热条件对头孢克洛的影响，增加了头孢克洛的稳定性。总的来说，本发明解决了头孢克洛稳定性差，溶出度低等制剂工艺问题，提高了生物利用度，增强了药物疗效。
具体而言，本发明的目的是通过如下技术方案实现的：一种头孢克洛胶囊剂，包含内容物和胶囊壳，其特征在于，所述的内容物由亲水性含药微粉及药学上可接受的稀释剂、崩解剂和润滑剂混匀后干法制粒而得，所述的亲水性含药微粉是头孢克洛与无水乳糖混合后的低温锤式粉碎物，所述的头孢克洛与无水乳糖的质量比为1：(0.2～0.6)。
进一步优选，如上所述的头孢克洛胶囊剂，其中所述的亲水性含药微粉中头孢克洛与无水乳糖的质量比为1：0.4。
进一步优选，如上所述的头孢克洛胶囊剂，其中所述的亲水性含药微粉的直径小于50μm。
进一步优选，如上所述的头孢克洛胶囊剂，其中所述的稀释剂选自如下的一种或两种以上：微晶纤维素、无水乳糖、粉状纤维素、预胶化淀粉。再进一步优选，所述的稀释剂为粉状纤维素和无水乳糖。
再进一步优选，如上所述的头孢克洛胶囊剂，其中所述的内容物中无水乳糖的百分含量为20％～30％。
进一步优选，如上所述的头孢克洛胶囊剂，其中所述的崩解剂自如下的一种或两种以上：羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素。
进一步优选，如上所述的头孢克洛胶囊剂，其中所述的润滑剂为二氧化硅和硬脂酸镁。
另外，本发明还提供了一种上述头孢克洛胶囊剂的制备方法，该方法包括如下步骤：
(1)将头孢克洛、无水乳糖混合均匀，然后将混好的混粉于锤式粉碎机中低温粉碎成直径小于50μm的微粉，得到亲水性含药微粉，备用；
(2)将步骤(1)得到的亲水性含药微粉与稀释剂、崩解剂和部分润滑剂混合均匀，置于干法制粒机中造粒；
(3)再加入余下的润滑剂，混合均匀，充填胶囊壳，得到头孢克洛胶囊。
进一步优选，如上所述头孢克洛胶囊剂的制备方法，其中步骤(1)中低温粉碎时的温度为5～20℃，优选10～15℃。
与现有技术相比，本发明制备的头孢克洛胶囊具有溶出速度快、稳定性高的优点，同时制备方法相对简单，生产工艺可控，无须复杂的大型设备，从而大幅度降低了生产成本。
具体实施方式
下面通过具体制备例和试验例对本发明的技术方案和技术效果作进一步详细说明。但本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。另外，实施例中未注明具体技术操作步骤或条件者，均按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1：头孢克洛胶囊的制备
处方组成：
Figure BDA0002859247710000031
制备工艺：
先称取头孢克洛250g、无水乳糖50g混合均匀，然后将混好的混粉置于锤式粉碎机中，13℃低温粉碎成直径小于50μm的微粉，备用。将上述备用混合物料与处方量中余下的无水乳糖，以及处方量的粉状纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅混合均匀后，加入2.5g硬脂酸镁混合5min后，置于干法制粒机中造粒。最后再加入剩余处方量的硬脂酸镁，混合5min，充填成规格为250mg的头孢克洛胶囊。
实施例2：头孢克洛胶囊的制备
处方组成：
Figure BDA0002859247710000041
制备工艺：
先称取头孢克洛250g、无水乳糖60g混合均匀，然后将混好的混粉于锤式粉碎机中13℃低温粉碎成直径小于50μm的微粉，备用。将上述备用混合物料与处方量中余下的无水乳糖、粉状纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅混合均匀后，加入2.5g硬脂酸镁混合5min后，置于干法制粒机中造粒。然后再加入余下的硬脂酸镁，混合5min，充填成规格为250mg的头孢克洛胶囊。
实施例3：头孢克洛胶囊的制备
处方组成：
Figure BDA0002859247710000042
制备工艺：
先称取头孢克洛250g、无水乳糖40g混合均匀，然后将混好的混粉于锤式粉碎机中15℃低温粉碎成直径小于50μm的微粉，备用。将上述备用混合物料与处方量中余下的无水乳糖、粉状纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅混合均匀后，加入2.5g硬脂酸镁混合5min后，置于干法制粒机中造粒。然后再加入余下的硬脂酸镁，混合5min，充填成规格为250mg的头孢克洛胶囊。
对比实施例1：头孢克洛胶囊的制备
处方组成：
Figure BDA0002859247710000051
制备工艺：
处方量称取头孢克洛、无水乳糖、粉状纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅混合均匀后，加入2.5g硬脂酸镁混合5min后，置于干法制粒机中造粒，然后再加入余下的硬脂酸镁，混合5min，充填成规格为250mg的头孢克洛胶囊。
实施例4：头孢克洛胶囊的有关物质和溶出度测定
1、溶出度测定。按照中国药典附录XC第二法方法装置，以水900ml为溶出介质，转速为50rpm/min，分别于10、30min定点取样10ml，过滤，同时补充同温度的溶出介质10ml，精密量取续滤液5ml，置25ml量瓶中，再加水稀释至刻度，在264nm波长处测定吸光度。结果见表1。
表1各实施例溶出度测定结果
样品来源 10min溶出度 30min溶出度
实施例1 93.3 97.9
实施例2 92.4 97.3
实施例3 94.1 96.7
对比实施例1 74.5 85.8
从表1的溶出结果可以看出，实施例1-3采用本发明技术，样品溶出迅速，30min基本溶出完全；对比实施例1由于头孢克洛和无水乳糖没有进行粉碎混匀处理，继而导致头孢克洛直径相对变大，比表面积相对增加，亲水性相对降低，故溶出较实施例1-3偏慢。
2、有关物质测定。分别称取实施例1-3及对比实施例1制备的头孢克洛胶囊内容物适量，加0.27％磷酸二氢钠溶液(pH2.5)溶解并稀释，取续滤液作为供试品溶液，照中国药典2020版头孢克洛胶囊项下进行测定。要求单个杂质峰面积不得过1.0％，各杂质峰面积的和不得过2.0％。结果见表2。
表2各实施例有关物质测定结果
Figure BDA0002859247710000061
从表2的有关物质测定结果可以看出：实施例1-3和对比实施例1的样品在加速6个月后，有关物质略有增加。由此表明，本发明采用干法制粒工艺制备的头孢克洛胶囊具有优良的稳定性。
表1和表2结果进一步表明，本发明采用头孢克洛与无水乳糖低温锤式粉碎和干法制粒工艺制备的头孢克洛胶囊稳定性好，溶出迅速，有较好的溶出度和生物利用度，并且生产工艺可控，适合工业化生产。

Claims (10)

1.一种头孢克洛胶囊剂，包含内容物和胶囊壳，其特征在于，所述的内容物由亲水性含药微粉及药学上可接受的稀释剂、崩解剂和润滑剂混匀后干法制粒而得，所述的亲水性含药微粉是头孢克洛与无水乳糖混合后的低温锤式粉碎物，所述的头孢克洛与无水乳糖的质量比为1：(0.2～0.6)。
2.根据权利要求1所述的头孢克洛胶囊剂，其特征在于，所述的头孢克洛与无水乳糖的质量比为1：0.4。
3.根据权利要求1所述的头孢克洛胶囊剂，其特征在于，所述的亲水性含药微粉的直径小于50μm。
4.根据权利要求1所述的头孢克洛胶囊剂，其特征在于，所述的稀释剂选自如下的一种或两种以上：微晶纤维素、无水乳糖、粉状纤维素、预胶化淀粉。
5.根据权利要求4所述的头孢克洛胶囊剂，其特征在于，所述的稀释剂为粉状纤维素和无水乳糖。
6.根据权利要求5所述的头孢克洛胶囊剂，其特征在于，所述的内容物中无水乳糖的百分含量为20％～30％。
7.根据权利要求1所述的头孢克洛胶囊剂，其特征在于，所述的崩解剂自如下的一种或两种以上：羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素。
8.根据权利要求1所述的头孢克洛胶囊剂，其特征在于，所述的润滑剂为二氧化硅和硬脂酸镁。
9.一种根据权利要求1所述头孢克洛胶囊剂的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
(1)将头孢克洛、无水乳糖混合均匀，然后将混好的混粉于锤式粉碎机中低温粉碎成直径小于50μm的微粉，得到亲水性含药微粉，备用；
(2)将步骤(1)得到的亲水性含药微粉与稀释剂、崩解剂和部分润滑剂混合均匀，置于干法制粒机中造粒；
(3)再加入余下的润滑剂，混合均匀，充填胶囊壳，得到头孢克洛胶囊。
10.根据权利要求9所述头孢克洛胶囊剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中低温粉碎时的温度为5～20℃，优选10～15℃。
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