EA028179B1 - Твердые лекарственные формы бендамустина - Google Patents

Твердые лекарственные формы бендамустина Download PDF

Info

Publication number
EA028179B1
EA028179B1 EA201190012A EA201190012A EA028179B1 EA 028179 B1 EA028179 B1 EA 028179B1 EA 201190012 A EA201190012 A EA 201190012A EA 201190012 A EA201190012 A EA 201190012A EA 028179 B1 EA028179 B1 EA 028179B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
microcrystalline cellulose
bendamustine
dosage form
oral dosage
monohydrate
Prior art date
Application number
EA201190012A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201190012A1 (ru
Inventor
Джеффри Колледж
Томас Альфред Профитлих
Ульрих Патцак
Таоуфик Оуатас
Маргарета Олтхофф
Original Assignee
Астеллас Дойчланд Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Астеллас Дойчланд Гмбх filed Critical Астеллас Дойчланд Гмбх
Publication of EA201190012A1 publication Critical patent/EA201190012A1/ru
Publication of EA028179B1 publication Critical patent/EA028179B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2813—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate

Abstract

Согласно изобретению предложена фармацевтическая композиция в твердой лекарственной форме, подходящей для перорального введения, содержащая бендамустин или его фармацевтически приемлемые сложный эфир, соль или сольват в качестве активного ингредиента и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, который представляет собой фармацевтически приемлемый сахарид, выбранный из группы, состоящей из одного или более чем одного моносахарида, дисахарида, олигосахарида, циклического олигосахарида, полисахарида и сахарного спирта, где соотношение по массе между активным ингредиентом и сахаридным(и) эксципиентом(ами) составляет 1:1-5.

Description

Настоящее изобретение относится к твердым лекарственным формам для перорального введения, содержащим бендамустин или его фармацевтически приемлемые сложный эфир, соль или сольват.
Предшествующий уровень техники
Бендамустин (4-[5-[бис-(2-хлорэтил)амино]-1-метилбензимидазо-2-ил]бутановая кислота, азотистый иприт) представляет собой алкилирующий агент с бифункциональной алкилирующей активностью. Он соответствует следующей формуле I:
В' ''1
Бендамустин, по-видимому, не обладает какой-либо перекрестной резистентностью с другими алкилирующими агентами, что обеспечивает преимущества с точки зрения химиотерапии для пациентов, уже получавших ранее лечение алкилирующим агентом.
Изначально бендамустин был синтезирован в Германской Демократической Республике. Соль гидрохлорид бендамустина представляла собой активный ингредиент в коммерческом продукте, имевшемся на рынке с 1971 по 1992 гг. под торговым наименованием Су1оз1азап®. С тех пор он продается в Германии под торговым наименованием КтЪошизйп® и широко применяется для лечения хронического лимфолейкоза, неходжкинской лимфомы и множественной миеломы.
Имеющийся в продаже продукт содержит лиофилизированный порошок гидрохлорида бендамустина, который разводят водой для инъекций, получая концентрат. Затем его разбавляют водным 0,9%-ным раствором хлорида натрия, получая конечный раствор для инфузии. Этот конечный раствор вводят пациенту путем внутривенной (в/в) инфузии в течение периода времени примерно 30-60 мин.
Гидролиз бис-2-хлорэтиламиногруппы бендамустина в воде приводит к снижению активности и к образованию примесей (В. Мааз е! а1., (1994), в Р1ки'та/1е, 49:775-777). Поэтому введение обычно в стационаре или, по меньшей мере, под медицинским наблюдением должно производиться незамедлительно после разведения лиофилизированного порошка. Кроме того, разведение представляет собой трудный процесс. На это может потребоваться более 30 мин. Вдобавок разведение является процессом обременительным и занимает много времени у работников здравоохранения, отвечающих за разведение продукта способом, состоящим из двух стадий.
Рге18§ е! а1. (1985) в Рйагшаг1е, 40:782-784 сравнивали фармакокинетику гидрохлорида бендамустина в плазме у 7 пациентов после внутривенного и перорального введения соответственно в дозе, меняющейся в диапазоне 4,2-5,5 мг/кг. Внутривенную инфузию на основе имеющегося в продаже продукта Су1оз1азап® проводили в течение 3 мин, тогда как пероральное лекарственное средство в эквивалентной дозе давали в форме капсул, содержащих 25 мг гидрохлорида бендамустина. Количество капсул, принимаемых пациентом, варьировало от 10 до 14. После перорального введения максимальные уровни в плазме крови определяли в течение 1 ч. Рассчитанная средняя пероральная биодоступность составила 57% с изменением в диапазоне от 25 до 94%, что указывает на большую индивидуальную изменчивость.
^еЪег (1991) (Р1к1пта/1е, 46(8):589-591) исследовал биодоступность гидрохлорида бендамустина на В6Э2Р1-мышах и обнаружил, что всасывание лекарственного средства из желудочно-кишечного тракта не является полным и приводит к биодоступности, составляющей только примерно 40%.
В ИЗ 2006/0128777 А1 в общем виде описаны способы лечения видов рака, характеризующихся клетками с резистентностью к гибели, и бендамустин-содержащие композиции. Среди этих композиций имеются пероральные твердые лекарственные формы, представляющие собой капсулы, таблетки, пилюли, порошки или гранулы, где активное соединение может находиться в смеси по меньшей мере с одним инертным эксципиентом, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Однако примеры конкретных композиций не приведены.
Ввиду наличия проблем, связанных со стабильностью имеющегося в продаже в/в препарата после разведения его водой, и с целью улучшения соблюдения больным режима и схемы лечения давно существует необходимость в стабильной пероральной лекарственной форме, содержащей бендамустин, которую легко ввести пациенту и которая обеспечивает повышенную биодоступность с меньшей изменчивостью по сравнению с известной пероральной лекарственной формой.
Краткое изложение сущности изобретения
С целью решения вышеупомянутых проблем авторы настоящего изобретения проводили тщательные исследования. В конечном итоге им удалось получить стабильные фармацевтические композиции по изобретению. Эти композиции подходят для перорального введения и содержат бендамустин или его фармацевтически приемлемые сложный эфир, соль или сольват в качестве активного ингредиента и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, при этом данные композиции имеют улучшенный профиль растворения.
- 1 028179
Краткое описание графических материалов
На фиг. 1 представлена кривая зависимости средней концентрации в плазме крови (для таблеток в сравнении с капсулой) от времени, полученная после введения собакам гидрохлорида бендамустина в форме капсул, известных из уровня техники, и таблетированных композиций из примеров 6-8 (таблетки 1-3) и примера 9 (композиция 3) (таблетка 4). Как видно из фиг. 1, для таблетированных композиций получены более высокие концентрации бендамустина, чем для известной капсулы.
На фиг. 2 представлена технологическая схема производственных испытаний в случае влажного гранулирования.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей бендамустин или его фармацевтически приемлемые сложный эфир, соль или сольват в качестве активного ингредиента и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, выбранный из моносахаридов, дисахаридов, олигосахаридов, циклических олигосахаридов, полисахарида и сахарных спиртов. Предпочтительно соотношение по массе между активным ингредиентом и эксципиентом составляет от 1 до 1-5, предпочтительно от 1 до 2-5, более предпочтительно соотношение выбрано из 1:5 и 1:2.
В одном из воплощений настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции в твердой лекарственной форме для перорального введения, содержащей бендамустин или его фармацевтически приемлемые сложный эфир, соль или сольват в качестве активного ингредиента и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, который представляет собой фармацевтически приемлемый сахарид, выбранный из группы, состоящей из одного или более чем одного моносахарида, дисахарида, олигосахарида, циклического олигосахарида, полисахарида и сахарного спирта, где соотношение по массе между активным ингредиентом и эксципиентом составляет 1:1.
В следующем воплощении настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции в твердой лекарственной форме, подходящей для перорального введения, содержащей бендамустин или его фармацевтически приемлемые сложный эфир, соли или сольваты в качестве активного ингредиента и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, который представляет собой фармацевтически приемлемый сахарид, выбранный из группы, состоящей из одного или более чем одного моносахарида, дисахарида, олигосахарида, циклического олигосахарида, полисахарида и сахарного спирта, где соотношение по массе между активным ингредиентом и сахаридным(и) эксципиентом(ами) составляет 1:2-5, и при этом композиция характеризуется растворением бендамустина, составляющим по меньшей мере 60% через 20 мин, 70% через 40 мин и 80% через 60 мин по результатам измерений с использованием аппарата с лопастью при 50 об/мин в соответствии с Европейской фармакопеей в 500 мл среды растворения при рН 1,5.
Следующими предпочтительными воплощениями в рамках вышеуказанных воплощений являются фармацевтические композиции, где фармацевтически приемлемый сахарид выбран из группы, состоящей из одного или более чем одного моносахарида, дисахарида и олигосахарида, где соотношение по массе между активным ингредиентом и сахаридным(и) эксципиентом(ами) составляет 1:2-5, и при этом композиция характеризуется растворением бендамустина, составляющим по меньшей мере 60% через 20 мин, 70% через 40 мин и 80% через 60 мин по результатам измерений с использованием аппарата с лопастью при 50 об/мин в соответствии с Европейской фармакопеей в 500 мл среды растворения при рН 1,5.
Настоящее изобретение основано, помимо прочего, на том неожиданном открытии, что в результате включения в фармацевтическую композицию определенного количества фармацевтически приемлемых сахаридов можно достичь конкретного и желаемого профиля растворения.
Установлено, что если фармацевтически приемлемый сахарид, выбранный из группы, состоящей из одного или более чем одного моносахарида, дисахарида, олигосахарида, циклического олигосахарида, полисахарида или сахарного спирта, и предпочтительно выбранный из группы, состоящей из одного или более чем одного моносахарида, дисахарида и олигосахарида, используют в качестве эксципиента в фармацевтической композиции, содержащей бендамустин или его фармацевтически приемлемые сложный эфир, соль или сольват в качестве активного ингредиента, достигается особенно благоприятный профиль композиции в отношении стабильности, таблетируемости, растворения и образования примесей. Использование вышеуказанных сахаридов приводит к получению композиции, которая характеризуется растворением бендамустина, составляющим по меньшей мере 60% через 20 мин, 70% через 40 мин и 80% через 60 мин по результатам измерений с использованием аппарата с лопастью при 50 об/мин в соответствии с Европейской фармакопеей в 500 мл среды растворения при рН 1,5.
В пределах указанного выше объема изобретения может быть использована любая комбинация одного или более чем одного моносахарида, дисахарида, олигосахарида, циклического олигосахарида, полисахарида и сахарного спирта.
В частности, обнаружено, что с профилем фармацевтической композиции, особенно благоприятным в отношении стабильности и растворения, ассоциированы конкретные сахариды. Предпочтительными сахаридами композиции по настоящему изобретению являются безводная декстроза, моногидрат декстрозы, моногидрат лактита, трегалоза, сорбит, эритрит, моногидрат мальтозы, маннит, безводная лактоза, моногидрат лактозы, мальтит, ксилит, сахароза, смесь 97% сахарозы и 3% мальтодекстрина, β- 2 028179 циклодекстрин, пентагидрат Ό-раффинозы, моногидрат Ό-мелезитозы и микрокристаллическая целлюлоза. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению демонстрируют хорошие характеристики таблетируемости, быстрое растворение и фармацевтически приемлемую стабильность.
Вышеуказанные сахариды составляют предпочтительные воплощения настоящего изобретения, и может быть использована любая их комбинация. Предпочтительно соотношение между активным ингредиентом и вышеуказанными сахаридами составляет 1:1-5, предпочтительно 1:2-5 и более предпочтительно соотношение, выбранное из 1:5 и 1:2.
Другое предпочтительное воплощение изобретения относится к фармацевтической композиции в твердой лекарственной форме для перорального введения, содержащей бендамустин или его фармацевтически приемлемые сложный эфир, соль или сольват в качестве активного ингредиента и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, выбранный из безводной декстрозы, моногидрата декстрозы, моногидрата лактита, трегалозы, сорбита, эритрита, моногидрата мальтозы, маннита, безводной лактозы, моногидрата лактозы, мальтита, ксилита, сахарозы, смеси 97% сахарозы и 3% мальтодекстрина, β-циклодекстрина, пентагидрата Ό-раффинозы, моногидрата Ό-мелезитозы и микрокристаллической целлюлозы, и при этом композиция характеризуется растворением бендамустина, составляющим по меньшей мере 60% через 10 мин, 70% через 20 мин и 80% через 30 мин.
Особенно предпочтительными сахаридами являются маннит, мальтит, эритрит, ксилит, лактоза, сахароза, глюкоза, сорбит, мальтоза, трегалоза, лактит и декстроза (безводная или моногидрат), и массовое соотношение активного ингредиента к указанному сахариду находится предпочтительно в диапазоне 1:2-5. Комбинации двух или более сахаридов в объеме вышеуказанных сахаридов также включены в настоящее изобретение.
Специалист в данной области техники вполне в состоянии выбрать подходящие комбинации среди сахаридных эксципиентов, упомянутых выше, и изготовить композицию, характеризующуюся растворением бендамустина, составляющим по меньшей мере 60% через 20 мин, 70% через 40 мин и 80% через 60 мин по результатам измерений с использованием аппарата с лопастью при 50 об/мин в соответствии с Европейской фармакопеей в 500 мл среды растворения при рН 1,5.
В предпочтительном воплощении композиция находится в форме таблетки, гранулята или пилюли.
Предпочтительной лекарственной формой является таблетка. Термин таблетка также включает в себя быстрораспадаемые таблетки, среди которых находятся диспергируемые таблетки и шипучие таблетки.
Наиболее часто используемыми способами изготовления таблеток являются прямое прессование, сухое гранулирование и влажное гранулирование. Прямое прессование включает прессование смеси, содержащей активный ингредиент(ы) и эксципиент(ы) на таблеточном прессе (Ь. ЬасЬтаи с1 а1. в ТЬе ТЬеоту аиб Ргасйсе οί Ιηύιΐ5ΐπ;·ι1 РЬагтасу, 3-е изд., 1986). Смесь для прессования должна обладать хорошими свойствами как в отношении текучести, так и сжатия для того, чтобы изготовить таблетки, имеющие однородное содержание активного ингредиента(ов). Хороших свойств текучести не всегда возможно добиться путем добавления к смеси соответствующих эксципиентов, таких как смазывающие вещества, антиадгезивные средства и усилители текучести. Поэтому перед прессованием часто выполняют гранулирование смеси.
Гранулирование представляет собой процесс, в результате которого из порошковой смеси образуются шарообразные агрегаты или агрегаты правильной формы, называемые гранулами. Этого можно добиться методами сухого гранулирования и методами влажного гранулирования. Гранулирование также используют для преобразования смеси порошков со слабой когезионной прочностью в агрегаты, дающие при прессовании таблетки с хорошими когезионными свойствами.
В случае быстрораспадаемых таблеток активный ингредиент(ы), возможно в смеси с одним или более эксципиентами, преимущественно снабжен(ы) покрытием для маскировки вкуса такого ингредиента(ов) и/или для защиты его(их) от возможных неблагоприятных эффектов, вызываемых действием света и/или влажности, а в случае бендамустина - для защиты слизистой рта от неблагоприятных эффектов, оказываемых активным соединением. Для этой цели предпочтительно готовят гранулят и обрабатывают, как затем изложено ниже.
Выражение гранулят относится к агрегатам частиц, иногда называемых гранулами. В общем случае гранулят получают способами сжатия и/или прессования (сухое гранулирование) или способами влажного гранулирования с использованием жидкости, в которой возможно растворено связующее вещество для влажного гранулирования (РепипдЮп'х РЬаттасеийса1 8с1еисе8, 18-е изд., 1990, р. 1641). Способы влажного гранулирования также включают способы экструзии. Соответственно, термин гранулят также включает шарики, сферулы и экструдаты, среди которых в качестве примера гранулята предпочтительно используют шарики.
Шарик можно описать как небольшую частицу диаметром приблизительно 1,0-1,6 мм, имеющую определенную плотность, при этом частицу изготавливают путем используемых в фармацевтике способов экструзии и сферонизации порошковых смесей.
Активный(е) ингредиент(ы), возможно в смеси с одним или более эксципиентами, преимущественно может иметь покрытие для маскировки вкуса такого ингредиента и/или для защиты его от возможных
- 3 028179 неблагоприятных эффектов, вызываемых действием света и/или влажности, и/или для защиты слизистой рта от неблагоприятных эффектов, оказываемых активным соединением.
Пилюли представляют собой небольшие сферические твердые лекарственные формы, изготовленные путем добавления активного ингредиента к тестообразной смеси триглицеридов. Из этой смеси выкатывают длинный стержень, который затем разрезают на кусочки и выкатывают (ТТ. Сатз1еизеи: Рйаттасеийса1 ргтщр1ез οί зоПД Дозаде Гогтз, 1993, ТесЬиош1с РиЬйзПид Сотраиу, 1ис., р. 63).
Предпочтительно лекарственные формы по изобретению изготавливают методами полусухого прессования. Подходящими методами являются, например, описанные в РеттдЮи'з РЬаттасеиДса1 §щеисе, 18-е изд. 1990, р. 1644. Они включают сухое гранулирование, вальцевание и прямое прессование. Если таблетки изготавливают этими методами, особенно предпочтительным является использование прямого прессования.
Лекарственные формы по настоящему изобретению предпочтительно имеют покрытие. Покрытие имеет разные назначения: оно может служить для маскировки вкуса активного ингредиента(ов), используемого в композиции, и в то же время это защита активного ингредиента от возможных неблагоприятных эффектов, вызываемых действием света и/или влажности, таких как окисление, деградация и т.д. Кроме того, покрывающий слой может предотвращать повреждение слизистой оболочки полости рта субъекта, вызываемое действием активного ингредиента.
Покрывающий слой можно наносить на лекарственные формы методами, хорошо известными в данной области техники, такими как нанесение покрытия распылением и микроинкапсулирование. Для таблеток покрытие может быть в форме пленочного покрытия, сахарид-содержащего покрытия или оболочки, нанесенной путем прессования. Предпочтительно используют метод нанесения пленочного покрытия (РеттдЮи'з РйаттасеиДса1 8аеисез, 18-е изд., 1990, р. 1666). В случае быстрораспадаемых таблеток, когда необходимо, чтобы на активный ингредиент было нанесено покрытие, индивидуальные гранулы могут быть соответственно снабжены покрытием до прессования в таблетки.
Выражение его фармацевтически приемлемый сложный эфир описывает любой фармацевтически приемлемый сложный эфир бендамустина, такой как сложные эфиры с алкиловыми спиртами и сахарными спиртами. примерами алкиловых спиртов являются С1-6алкиловые спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол и трет-бутанол. примерами сахарных спиртов являются маннит, мальтит, сорбит, эритрит, гликоль, глицерин, арабит, ксилит и лактит. Предпочтительными примерами сложных эфиров бендамустина являются этиловый эфир, изопропиловый эфир, сложный эфир маннита и сложный эфир сорбита, наиболее предпочтительным является его этиловый эфир.
Выражение его фармацевтически приемлемая соль описывает любую фармацевтически приемлемую соль бендамустина, которая при введении пациенту (напрямую или опосредованно) обеспечивает образование бендамустина. Этот термин также включает в себя фармацевтически приемлемую соль сложного эфира бендамустина. Тем не менее, считается, что фармацевтически неприемлемые соли также включены в рамки данного изобретения, поскольку эти соединения могут быть полезны в получении фармацевтически приемлемых солей. Например, фармацевтически приемлемые соли бендамустина синтезируют из соответствующего соединения, которое содержит кислотную или основную группу, традиционными химическими методами. Обычно эти соли получают, например, путем взаимодействия свободных кислотных или основных форм этих соединений в стехиометрическом количестве с соответствующими основанием или кислотой в воде или органическом растворителе или смеси их обоих. Обычно предпочтительны неводные среды типа эфира, этилацетата, изопропанола или ацетонитрила. Примеры кислот, которые могут быть использованы для солеобразования фармацевтически приемлемых солей бендамустина, включают неорганические кислоты, такие как хлористо-водородная, бромистоводородная, йодисто-водородная, серная, азотная и фосфорная кислоты, и органические кислоты, такие как уксусная, малеиновая, фумаровая, лимонная, щавелевая, янтарная, винная, яблочная, молочная, метилсульфоновая и паратолуолсульфоновая кислоты.
Фармацевтически приемлемые соли бендамустина могут быть получены либо из неорганических, либо органических оснований с получением солей аммония; солей щелочных металлов (лития, натрия, калия и т.д.), солей щелочно-земельных металлов типа кальция или магния, солей алюминия, солей низших алкиламинов типа солей метиламина или этиламина, солей низших алкилдиаминов типа солей этилендиамина, солей этаноламина, Ν,Ν-диалкиленэтаноламина, триэтаноламина и глюкамина, а также основных солей аминокислот. Особенно предпочтительными являются кислые соли, полученные из хлористо-водородной, бромисто-водородной и йодисто-водородной кислот, при этом гидрохлоридная соль представляет собой наиболее предпочтительную фармацевтически приемлемую соль бендамустина. Фармацевтически приемлемые соли получают традиционными методами, хорошо известными в данной области техники.
Выражение его фармацевтически приемлемый сольват описывает любой фармацевтически приемлемый сольват, который при введении пациенту (напрямую или опосредованно) обеспечивает образование бендамустина. Этот термин также включает в себя фармацевтически приемлемый сольват сложного эфира бендамустина. Предпочтительно сольват представляет собой гидрат, сольват со спиртом, таким как метанол, этанол, пропанол или изопропанол, сольват со сложным эфиром, таким как этилацетат,
- 4 028179 сольват с простым эфиром, таким как метиловый эфир, этиловый эфир или ТНР (тетрагидрофуран), или сольват с ΌΜΡ (диметилформамидом), среди которых более предпочтительным являются гидрат или сольват с таким спиртом, как этанол. Растворителем, используемым для образования сольвата, предпочтительно является фармацевтически приемлемый растворитель.
Особенно предпочтительно, чтобы активный ингредиент в композициях по изобретению представлял собой бендамустин или его фармацевтически приемлемую соль. Наиболее предпочтительно, чтобы активный ингредиент представлял собой бендамустина гидрохлорид.
Доза активного ингредиента в фармацевтической композиции может быть легко определена специалистом в данной области в зависимости от состояния пациента, пола, массы тела, площади поверхности тела или однократной суточной дозе или ее части. Предпочтительно, чтобы лекарственная форма по настоящему изобретению содержала от примерно 10 до примерно 1000 мг, предпочтительно от примерно 25 до примерно 600 мг, более предпочтительно от примерно 50 до примерно 200 мг и наиболее предпочтительно примерно 100 мг активного ингредиента.
Сахариды присутствуют в композициях по изобретению в значительном количестве, предпочтительно в количестве, в 2-5 раз превышающем массу активного вещества, например от 30 до 5000 мг сахарида. Показано, что сахариды, когда они включены в композиции по настоящему изобретению, оказывают положительный эффект на стабильность активного соединения. К тому же неожиданно было обнаружено, что эти эксципиенты вызывают увеличение биодоступности активного соединения, в частности, гидрохлорида бендамустина, по сравнению с контрольной капсулой.
Предпочтительные примеры сахаридов включают маннит, мальтит, эритрит, ксилит, лактозу, сахарозу, глюкозу, сорбит, мальтозу, трегалозу, лактит и декстрозу (безводную или моногидрат).
Помимо этих сахаридных эксципиентов фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать дополнительные эксципиенты, как описано более подробно ниже в отношении смазывающих веществ, глидантов, наполнителей (или разбавителей), связывающих веществ и разрыхлителей.
Смазывающими веществами являются вещества, которые могут обладать одной или более чем одной из следующих функций в фармацевтических композициях и особенно при изготовлении таблеток: предотвращение налипания материала таблеток к поверхности деталей таблеточной машины (воронки, матриц и пуансонов), уменьшение сцепления между частицами, облегчение извлечения таблеток из матриц и повышение скорости потока смеси (подлежащей таблетированию). Указанное смазывающее вещество обычно выбрано из группы, состоящей из стеариновой кислоты, солей или сложных эфиров стеариновой кислоты, гидрогенизированных растительных масел, оксида магния, полиэтиленгликоля, лаурилсульфата натрия и талька и их смесей. Предпочтительно указанное смазывающее вещество выбрано из стеарата магния, стеарата кальция фармацевтических композициях и особенно при изготовлении таблеток: предотвращение налипания материала таблеток к поверхности деталей таблеточной машины (воронки, матриц и пуансонов), уменьшение сцепления между частицами, облегчение извлечения таблеток из матриц и повышение скорости потока смеси (подлежащей таблетированию). Указанное смазывающее вещество обычно выбрано из группы, состоящей из стеариновой кислоты, солей или сложных эфиров стеариновой кислоты, гидрогенизированных растительных масел, оксида магния, полиэтиленгликоля, лаурилсульфата натрия и талька и их смесей. Предпочтительно указанное смазывающее вещество выбрано из стеарата магния, стеарата кальция, стеарата цинка, глицерилпальмито-стеарата и стеарилфумарата натрия и их смесей. Наиболее предпочтительной альтернативой является стеариновая кислота.
Термин скользящее вещество в данном описании следует понимать как вещество, которое улучшает характеристики текучести смеси, подлежащей таблетированию. Можно использовать любое подходящее скользящее вещество, такое как тальк, диоксид кремния и силикагель (СаЬ-Ο-δίΙ®, δνίοίά®. Аегоδίΐ®), крахмал и силикат кальция. Обычно используют диоксид кремния.
В общем случае термин наполнитель (или разбавитель) означает эксципиенты, которые используют для увеличения насыпной массы, подлежащей таблетированию. Такое увеличение в размере облегчает обработку твердых композиций. Наполнители обычно необходимы, если доза лекарственного средства на одну твердую композицию является низкой, и такая твердая композиция без них будет слишком маленькой. Примерами подходящих наполнителей являются лактоза, сахароза, маннит, сорбит, сахароза, крахмал, прежелатинизированный крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, порошкообразная целлюлоза, гидрофосфат кальция, карбонат кальция и любые их комбинации. В предпочтительном воплощении наполнитель выбран из группы, состоящей из лактозы, крахмала, микрокристаллической целлюлозы, мелкодисперсной целлюлозы и любых их комбинаций, наиболее предпочтительно безводной лактозы и микрокристаллической целлюлозы.
В общем случае термин связывающее вещество используют для агентов, которые придают когезионную способность фармацевтической композиции, при этом когезионная способность обеспечивает сохранение композиции в неповрежденном состоянии, особенно в случае таблеток после прессования. В зависимости от используемого метода прессования (прямого прессования, сухого гранулирования или влажного гранулирования) используют разные связывающие вещества. Для методов сухого прессования
- 5 028179 (прямого прессования и сухого гранулирования) подходящими связывающими веществами являются лактоза, сахароза, маннит, сорбит, сахароза, крахмал, прежелатинизированный крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, порошкообразная целлюлоза, гидрофосфат кальция, карбонат кальция и любые их комбинации. В предпочтительном воплощении связывающее вещество выбрано из группы, состоящей из лактозы, крахмала, микрокристаллической целлюлозы, мелкодисперсной целлюлозы и любых их комбинаций, наиболее предпочтительно, безводной лактозы и микрокристаллической целлюлозы. В способах влажного гранулирования связывающие вещества можно использовать как в виде раствора, так и в сухом виде. В качестве подходящих связывающих веществ можно упомянуть, например, поливинилпирролидон, диспергируемую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, крахмал, прежелатинизированный крахмал, частично прежелатинизированный крахмал, аравийскую камедь, декстрин, пуллулан и тому подобное. Среди этих связывающих веществ диспергируемая целлюлоза, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметил-целлюлоза являются более предпочтительными.
Разрыхлитель может быть включен в фармацевтическую композицию и особенно в таблетированную композицию, чтобы способствовать ее разрушению или распадаемости после того, как таблетка придет в контакт с физиологической водной жидкостью. После проглатывания таблетки, разрыхлитель часто отвечает за быструю распадаемость таблетки при приведении ее в контакт с жидкостями организма, такими как слюна, желудочные и кишечные жидкости. Вещества, служащие в качестве разрыхлителей, классифицируют с точки зрения химии как крахмалы, целлюлозы, перекрестно сшитые полимеры и т.д. В результате исследований, касающихся типов разрыхлителя для использования в практическом применении этого изобретения и уровня его добавления, было обнаружено, что крахмал, модифицированный крахмал, такой как натрия крахмал гликолят (Рпто_|с1®), натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, натриевая соль перекрестно сшитой карбоксиметилцеллюлозы (Лс-Όί-δοί®), перекрестно сшитый поливинилпирролидон, полакрилин калия (ЛтЪегШе® ΙΚΡ88) и гидроксипропилцеллюлоза, с низкой степенью замещения могут обеспечивать очень хороший эффект в отношении распадаемости.
На стабильность водного раствора бендамустина сильное влияние оказывает рН. Значительное гидролитическое расщепление этого соединения наблюдается при величинах рН выше примерно 5. При рН выше 5 расщепление происходит быстро, и полученное в результате содержание побочных продуктов оказывается высоким в этом диапазоне рН. Основными продуктами гидролиза являются 4-[5-[(2-хлорэтил)-(2-гидроксиэтил)амино]-1-метил-бензимидазо-2-ил]бутановая кислота (НР1), 4-[5-[бис-(2-гидроксиэтил)амино]-1-метил-бензимидазо-2-ил]бутановая кислота (НР2) и 4-(5-морфолино-1-метилбензимидазол-2-ил)бутановая кислота (НР3):
Всасывание вводимого перорально лекарственного средства обычно происходит в желудке, тонком кишечнике и/или толстом кишечнике. Величина рН в желудке составляет примерно 1-3,5, в тонком кишечнике примерно 6,5-7,6 и в толстом кишечнике примерно 7,5-8,0. Соответственно, для соединения типа бендамустина, который имеет склонность к разложению в водных окружающих средах с рН выше 5, весьма желательно, чтобы его всасывание происходило в желудке и соединение не проходило в тонкий или тем более в толстый кишечник с тем, чтобы предотвратить расщепление. Таким образом, существует необходимость в фармацевтической композиции, из которой бендамустин всасывается в желудке полностью или, по меньшей мере, в высокой степени, посредством чего возможно избежать или снизить разложение бендамустина в тонком или в толстом кишечнике.
- 6 028179
Заявитель неожиданно обнаружил, что возможно решить эту проблему путем использования фармацевтических композиций по настоящему изобретению и, в частности, фармацевтической композиции с вышеупомянутыми предпочтительными сахаридами. Эти композиции, содержащие бендамустин, демонстрируют быстрое растворение и, в частности, растворение бендамустина, составляющее по меньшей мере 60% через 20, предпочтительно 10 мин, 70% через 40, предпочтительно 20 мин, и 80% через 60, предпочтительно 30 мин, и наиболее предпочтительно по меньшей мере 75% через 10 мин, 85% через 20 мин и 90% через 30 мин по результатам измерений с использованием аппарата с лопастью при 50 об/мин в соответствии с Европейской фармакопеей в искусственном желудочном соке. Термин искусственный желудочный сок, как он использован в данном описании, относится к раствору, приготовленному путем растворения 2 г хлорида натрия в 1000 мл воды и затем подведения рН до 1,5±0,05 с использованием 5н. соляной кислоты.
Общее время прохождения лекарственного средства из желудка в тонкий кишечник составляет примерно от 20 мин до 5 ч, обычно примерно от 30 мин до 3 ч. Таким образом, фармацевтические композиции по настоящему изобретению преимущественно должны приводить к уменьшению разложения бендамустина в огранизме пациента, поскольку бендамустин высвобождается и растворяется в значительной степени, пока находится в желудке, что приводит в результате к улучшенной биодоступности бендамустин-содержащих композиций по изобретению.
В другом аспекте этого изобретения фармацевтические композиции в твердой лекарственной форме могут быть использованы для лечения, индукции, резервной терапии, адаптации перед трансплантацией стволовых клеток, поддерживающей терапии, лечения остаточных явлений медицинского состояния у человека или животного, предпочтительно человека, при этом медицинское состояние выбрано из хронического лимфолейкоза (СЬЬ), острого лимфолейкоза (ЛЬЕ), хронического миелоидного лейкоза (СМЬ), острого миелоидного лейкоза (ЛМЬ), болезни Ходжкина, неходжкинской лимфомы (ХНЬ), множественной миеломы, рака молочной железы, рака яичника, мелкоклеточного рака легкого, немелкоклеточного рака легкого и аутоиммунного заболевания.
Настоящее изобретение также включает способ лечения медицинского состояния, выбранного из хронического лимфолейкоза, острого лимфолейкоза, хронического миелоидного лейкоза, острого миелоидного лейкоза, болезни Ходжкина, неходжкинской лимфомы, множественной миеломы, рака молочной железы, рака яичника, мелкоклеточного рака легкого, немелкоклеточного рака легкого и аутоиммунного заболевания, организма человека или животного, включающий введение в организм человека или животного, нуждающегося в этом, эффективного количества фармацевтической композиции по этому изобретению. Предпочтительно медицинским состоянием является неходжкинская лимфома.
В другом аспекте данного изобретения фармацевтическую композицию можно вводить в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным активным агентом, где указанный дополнительный активный агент принимают до введения, одновременно с введением или после введения фармацевтической композиции. Таким по меньшей мере одним дополнительным активным агентом предпочтительно является антитело, специфичное к СЭ20 (такое как ритуксимаб или офатумумаб), производное антрациклина (такое как доксорубицин или даунорубицин), алкалоид барвинка (такой как винкристин), производное платины (такое как цисплатин или карбоплатин), дапоринад (РК866), ΥΜ155, талидомид и его аналоги (как например, талидомид или леналидомид) или протеасомный ингибитор (такой как бортезомиб).
Фармацевтическую композицию по данному изобретению также можно вводить в комбинации по меньшей мере с одним кортикостероидом, где указанный кортикостероид принимают до введения, одновременно с введением или после введения фармацевтической композиции. примерами кортикостероидов являются преднизон, преднизолон или дексаметазон.
Следующие далее примеры дополнительно иллюстрируют данное изобретение. Специалисту будет очевидно, что эти примеры приведены исключительно для иллюстративных целей и не должны рассматриваться как ограничивающие изобретение.
Примеры
1. Тесты на совместимость.
Пример 1а.
Для тестирования совместимости готовили смеси, содержащие бендамустина гидрохлорид и эксципиент в соотношении 1:1 (мас./мас). В качестве эксципиентов были выбраны маннит и лактоза. После приготовления смеси расфасовывали в прозрачные стеклянные флаконы для НРЬС (6 мл) от ЛдПсШ и хранили при разных условиях хранения, как показано в Таблице 1 ниже. В определенные временные точки образцы забирали из места хранения и тестировали на предмет чистоты (НРЬС; колонка: ΖοΦαχ Вопи5-КР, 5 мкм; температура термостата колонки: 30°С; температура автосэмплера: 5°С; детектор: 254 нм) и внешнего вида.
- 7 028179
Таблица 1
Условия хранения
Бендамустина гидрохлорид и эксципиенты для пероральной композиции
Условия хранения Тестируемые временные точки
Т = 0 Т = 1 месяц
(1) 50°С, закрытые флаконы η = 2 η = 1
(2) 70°С, закрытые флаконы* η = 2 η = 2
(3) 40°С/75% РН, открытые флаконы** η = 2 η = 2
* Перед хранением при 70°С хранили при 50°С в течение одного месяца.
** Перед хранением при 40°С/75% хранили при 25°С/60% КН (относительной влажности) в течение одного месяца.
Во всех этих смесях содержание гидрохлорида бендамустина (измеренное посредством НРЬС) изменялось незначительно и всегда оставалось выше 99% для всех трех условий хранения. Продукт гидролиза НР1 едва детектировался (площадь меньше 0,2%) для всех трех условий хранения.
Тестирование внешнего вида упомянутых смесей гидрохлорида бендамустина проводили невооруженным глазом. Все исследованные смеси соответствовали спецификациям и были определены как порошок от белого до беловатого цвета как сразу после приготовления, так и через один месяц хранения во всех трех условиях хранения.
Пример 1Ь.
Для дальнейшего тестирования совместимости в соответствии со способами из примера 1а готовили смеси, содержащие гидрохлорид бендамустина и эксципиент в соотношении 1:1 (мас./мас.). Эксципиенты были выбраны из Орайгу®, Еийгадй® Е РО, натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы (Ау1се1® КС 591) и перекрестно сшитого поли винилпирролидона (кросповидона).
В случае Еийгадй® Е РО исходные количества примесей НР1 (продукта гидролиза) и ВМ1ДИМЕРа были существенно увеличены (НР1: 1,5%, ВМ1ДИМЕР: 1%), но в процессе хранения можно было детектировать уменьшение этих примесей при всех условиях хранения независимо от влияния влажности. В случае перекрестно сшитого поливинилпирролидона можно было детектировать существенное увеличение НР1 от 0,1 до 0,4% в условиях хранения 40°/75% КН/открытые флаконы. При всех других условиях хранения (закрытые флаконы) никакого увеличения НР1 детектировать не удалось.
Внешний вид смесей, содержащих ЕийгадК® Е РО и перекрестно сшитый поливинилпирролидон, менялся в условиях хранения 70°С/закрытые флаконы.
Обе смеси становились слегка липкими. В дополнение к этому, цвет смеси с перекрестно сшитым поливинилпирролидоном менялся от белого цвета до кремовой окраски.
В случае смесей, содержащих Орайгу® и Ау1се1® КС591, цвет также менялся до кремовой окраски при условиях хранения 70°С/закрытые флаконы.
2. Таблетированные композиции.
Пример 2.
253 г смеси, содержащей маннит в качестве основного эксципиента и микрокристаллическую целлюлозу, Ас-ϋί-δοΐ®, коллоидный диоксид кремния, тальк и стеариновую кислоту в относительных количествах, приведенных в следующей далее табл. 2а, готовили путем смешивания в 1-литровом кубическом смесителе (Екека) в течение 15 мин. После этого 10,612 г смеси и 3,0 г гидрохлорида бендамустина просеивали через сито (0,425 мм), затем переносили в смеситель ТигЬи1а Т2А, оснащенный стеклянным флаконом на 50 мл, и далее перемешивали в течение 10 мин при 60 об/мин.
Из этой смеси прессовали сферические таблетки, имеющие следующие характеристики: средняя величина диаметра: 9,1 мм; средняя величина массы: 247,7 мг; средняя величина прочности: 81 Н.
- 8 028179
Таблица 2а
Таблетка
Компонент мг/лекарственная форма Относительное содержание, %
Бендамустина гидрохлорид 55,1 22,04
Маннит 141,4 56,56
Микрокристаллическая целлюлоза (ΑνίοβΙ® РН112) 25,0 10,00
Αο-ϋί-δοΙ® 12,5 5,00
Коллоидный диоксид кремния (АегозН® 200) 1,0 0,40
Тальк 12,5 5,00
Стеариновая кислота 2,5 1,00
Таблетки хранили при 40°С/75% КН (открытый стеклянный флакон) или 50°С (закрытый стеклянный флакон). Количество гидрохлорида бендамустина, а также родственных веществ типа продуктов распада, побочных продуктов синтеза измеряли с использованием ПРЕС (колонка: /огЬах Вопиб-КР, 5 мкм; температура термостата колонки: 30°С; температура автосэмплера: 5°С; детектор: 254 нм). Результаты показаны в табл. 2Ь.
Таблица 2Ь
Родственные вещества и анализ бендамустина НС1 (остаточное содержание)
Условия хранения Родственные вещества*1 Т = 0*2 Τ = 1 месяц Бендамустин НС1 [% площади]
Т = 0 Т = 1 месяц
40°С/75% НР1 0,13 0,22 99,60 99,13
ВН ΝΡ1 0,02 0,02
(открытый ВМ1Димер 0,06 0,25
флакон) ВМ1ЕЕ 0,13 0,12
НР2 η.ά. 0,13
НРЗ η.ά. 0,03
50°С НР1 0,13 0,53 99,60 98,94
(закрытый ΝΡ1 0,02 0,02
флакон) ВМ1Димер 0,06 0,14
ВМ1ЕЕ 0,13 0,11
НР2 η.ά. 0,05
НРЗ η.ά. η.ά.
* : ΝΡ1: 4-[6-(2-хлорэтил)-3,6,7,8-тетрагидро-3-метилимидазо[4,5Ь][1,4] бензотиазин-2-ил] бутановая кислота;
ВМ1Димер: 4-{5-^-(2-хлорэтил)^-(2-{4-[5-бис-(2-хлорэтил)амино-1метилбензимидазол-2-ил]бутаноилокси}этил)амино]-1-метилбензимидазол-2ил}бутановая кислота;
ВМ1ЕЕ: сложный этиловый эфир 4-[5-[бис-(2-хлорэтил)амино]-1метилбензимидазо-2-ил] бутановой кислоты;
*2: π.ά.: не детектируется, т.е. находится за пределом детектирования (процент площади меньше 0,05%).
Пример 3.
Смесь и таблетки изготавливали тем же способом, который описан в примере 2, но используя соединения и относительные количества, которые указаны в табл. 3а.
Таблетки имели следующие характеристики: средняя величина диаметра: 9,1 мм; средняя величина массы: 248,9 мг.
- 9 028179
Таблица 3 а
Таблетка
Компонент м г/л екарствен ная форма Относительное содержание, %
Бендамустина гидрохлорид 55,1 22,04
Безводная лактоза 141,4 56,56
Микрокристаллическая целлюлоза (ΑνίοβΙ® РН112) 25,0 10,00
Ас-ϋί-δοΙ® 12,5 5,00
Коллоидный диоксид кремния (АегозИ® 200) 1,0 0,40
Тальк 12,5 5,00
Стеариновая кислота 2,5 1,00
Таблетки хранили при 40°С/75% КН (открытый стеклянный флакон) или 50°С (закрытый стеклянный флакон). Количество гидрохлорида бендамустина и родственных веществ измеряли с использованием НРЬС, как упомянуто выше. Результаты показаны в табл. 3Ь.
Таблица 3Ь
Родственные вещества и анализ бендамустина НС1 (остаточное содержание) .
Условия хранения Родственные вещества Т = 0 Τ = 1 месяц Бендамустин НС1 [% площади]
Т = 0 Т = 1 месяц
40°С/75% НР1 0,12 0,22 99,60 99,13
РН ΝΡ1 0,02 0,02
(открытый ВМ1Димер 0,06 0,26
флакон) ВМ1ЕЕ 0,13 0,13
НР2 η.ό. 0,11
НРЗ η.ό. 0,03
50°С НР1 0,12 0,57 99,61 98,88
(закрытый ΝΡ1 0,02 0,02
флакон) ВМ1Димер 0,06 0,13
ВМ1ЕЕ 0,13 0,11
НР2 η.ό. 0,05
НРЗ η.ό. η.ό.
Пример 4.
Таблетки изготавливали тем же способом, который описан в примере 2, но используя соединения и относительные количества, которые указаны в табл. 4а.
Таблетки имели следующие характеристики: средняя величина диаметра: 9,1 мм; средняя величина массы: 247,8 мг.
Таблица 4а
Таблетка
Компонент м г/лекарствен ная форма Относительное содержание, %
Бендамустина гидрохлорид 55,1 22,04
Безводная лактоза 145,15 58,06
Микрокристаллическая целлюлоза (ΑνίοβΙ® РН112) 31,25 12,50
Ас-ϋί-δοΙ® 12,5 5,00
Коллоидный диоксид кремния (ΑβΓΟδίΙ® 200) 1,0 0,40
Стеарат магния 2,5 1,00
Аскорбиновая кислота 2,5 1,00
Таблетки хранили при 40°С/75% КН (открытый стеклянный флакон) или 50°С (закрытый стеклянный флакон). Количество гидрохлорида бендамустина и родственных веществ измеряли с использованием НРЬС, как упомянуто выше. Результаты показаны в табл. 4Ь.
- 10 028179
Таблица 4Ь
Родственные вещества и анализ бендамустина НС1 (остаточное содержание)
Условия хранения Родственные вещества Т = 0 Τ = 1 месяц Бендамустин НС1 [% площади]
Τ = 0 Τ = 1 месяц
40°С/75% НР1 0,13 0,24 99,58 99,05
РН ΝΡ1 0,02 0,02
(открытый ВМ1Димер 0,06 0,27
флакон) ВМ1ЕЕ 0,14 0,13
НР2 η.ό. 0,13
НРЗ η.ό. 0,06
50°С НР1 0,13 0,63 99,58 98,32
(закрытый ΝΡ1 0,02 0,02
флакон) ВМ1Димер 0,06 0,18
ВМ1ЕЕ 0,14 0,12
НР2 η.ό. η.ό.
НРЗ η.ό. η.ό.
Контрольный пример из уровня техники.
20,0±1 мг гидрохлорида бендамустина взвешивали в теле пустой твердой желатиновой капсулы и помещали в прозрачный стеклянный флакон для НРЬС (6 мл) от ЛдйепГ Капсулы закрывали, помещая крышку на верхнюю часть тела капсулы и слегка нажимая. Капсулы хранили при 40°С/75% РН (открытый стеклянный флакон) или 50°С (закрытый стеклянный флакон). Количество гидрохлорида бендамустина и родственных веществ измеряли с использованием НРЬС, как упомянуто выше. Результаты показаны в табл. 5.
Таблица 5
Родственные вещества и анализ бендамустина НС1 (остаточное содержание) .
Условия хранения Родственные вещества Т = 0 Τ = 1 месяц Бендамустин НС1 [% площади]
Τ = 0 Τ = 1 месяц
40°С/75% НР1 0,10 0,45 99,64 98,83
РН ΝΡ1 0,02 0,02
(открытый ВМ1Димер 0,06 0,42
флакон) ВМ1ЕЕ 0,13 0,11
НР2 η.ό. η.ό.
НРЗ η.ό. η.ό.
50°С НР1 0,10 1,46 99,64 97,51
(закрытый ΝΡ1 0,02 0,02
флакон) ВМ1Димер 0,06 0,24
ВМ1ЕЕ 0,13 0,12
НР2 η.ό. η.ό.
НРЗ η.ό. η.ό.
Как сразу становится очевидно, композиции в капсулах оказывались гораздо менее стабильными, чем таблетированные композиции по изобретению, хотя композиции в капсулах были изготовлены на основе чистого гидрохлорида бендамустина без каких-либо дополнительных стадий обработки. И при 40°С/75% РН (открытый стеклянный флакон), и при 50°С (закрытый флакон) образуется больше продуктов распада в течение одного месяца хранения. В случае открытого флакона при 40°С и 75% РН (относительная влажность) количество продукта гидролиза НР1 увеличивается в 4 раза через один месяц хранения. Для закрытых флаконов содержание НР1 оказывается еще выше, что возможно обусловлено взаимодействием с материалом капсул. Обобщая, можно сказать, что таблетки обеспечивают гораздо более стабильную твердую лекарственную форму, чем капсулы.
Пример 5.
8,0 г гидроксипропилметилцеллюлозы и 1,5 г ПЭГ (полиэтиленгликоль) 6000 растворяют в 88,5 г очищенной воды. После этого в смеси диспергируют 2,0 г желтого оксида железа(Ш) и 0,5 г оксида титана, получая жидкость для покрытия. На таблетки, которые получены, как в примере 2, наносят покрытие, содержащее 3% этого раствора на массу одной таблетки, используя устройство для нанесения пленочных покрытий.
- 11 028179
Пример 6.
Таблица 6а
Т аблетка с покрытием Ядра таблеток
Компонент мг/лекарственная форма Относительное содержание, %
Бендамустина гидрохлорид 55,1 21,09
Маннит 141,4 54,11
Микрокристаллическая целлюлоза (ΑνίοβΙ® РН101) 25,0 9,57
Кросскармелоза натрия (Ас-ϋί-δοΙ®) 12,5 4,78
Коллоидный диоксид кремния (ΑβΓΟδίΙ® 200) 1,0 0,38
Тальк 18,8 7,19
Стеариновая кислота 7,5 2,87
Суммарно 261,3 100
Пленочное покрытие
Орабгу® 12,5 10
Очищенная вода - 90
Целевой прирост массы (мг/таблетка)/суммарно 12,5 100
Способ изготовления для 1000 таблеток.
Все компоненты ядра таблеток, за исключением коллоидного диоксида кремния и стеариновой кислоты, загружали в сосуд (Зошакоп, 5 л). Добавляли бендамустин, и перемешивание проводили в течение 4 мин при 1000 об/мин (приспособление для очистки (л1рег) 10 об/мин). Полученную смесь просеивали через сито (0,5 мм). В сосуд снова загружали смесь и добавляли коллоидный диоксид кремния. Перемешивание проводили в течение 2 мин в вышеприведенных условиях. После этого добавляли стеариновую кислоту и перемешивание продолжали в течение 1 мин. Смесь последовательно просеивали через сито (0,5 мм), снова загружали в сосуд и перемешивали в течение следующих 30 с, все это при тех же условиях.
Из этой смеси прессовали сферические таблетки, имеющие следующие характеристики: средняя величина диаметра: 9,5 мм;
средняя величина массы: 254,6 мг (в начале) - 257,2 мг (в конце); хрупкость: 0,1%;
средняя величина прочности: 122 Н (в начале) - 128 Н (в конце).
Затем на таблетки наносили пленочное покрытие, используя дисперсию Орадгу®, пока увеличение массы не достигало 5%.
Средняя масса таблеток с пленочным покрытием составляла 268,4 мг.
И ядра таблеток, и таблетки с пленочным покрытием хранили при 40°С/75% КН в закрытых флаконах из желтого стекла. Количество гидрохлорида бендамустина, а также родственных веществ типа продуктов деградации, побочных продуктов синтеза измеряли с использованием НРЬС, как упомянуто выше. Результаты показаны в табл. 6Ъ.1 и 6Ъ.2.
Таблица 6Ъ.1
Родственные вещества и анализ бендамустина НС1 (остаточное содержание) в ядрах таблеток
Условия хранения Родственные вещества Т = 0 Т = 2 месяца Бендамустин НС1 [% площади]
Т = 0 Т = 2 месяца
40°С/75% НР1 0,15 0,13 99,49 99,49
РН ΝΡ1 η.ό. η.ό.
(закрытые ВМ1Димер 0,09 0,17
флаконы) ВМ1ЕЕ 0,15 0,13
Неидентиф. РРТ 0,69*3 0,08 0,05
*3: Пик неидентифицированного соединения с относительным временем удерживания (ККТ) 0,69 по сравнению с основным пиком.
- 12 028179
Таблица 6Ъ.2
Родственные вещества и анализ бендамустина НС1 (остаточное содержание) в таблетке с покрытием
Условия хранения Родственные вещества Т = 0 Т = 2 месяца Бендамустин НС1 [% площади]
Т = 0 Т = 2 месяца
40°С/75% НР1 0,16 0,17 99,46 99,29
КН НР2 π.ό. 0,08
(закрытые НРЗ π.ό. <0,05
флаконы) ΝΡ1 η.ό. η.ό.
ВМ1Димер 0,09 0,18
ВМ1ЕЕ 0,15 0,14
Неидентиф. РРТ 0,69 0,10 0,05
Пример 7.
Таблица 7а
Таблетка Ядра таблеток
Компонент мг/лекарственная форма Относительное содержание, %
Бендамустина гидрохлорид 55,1 21,09
Безводная лактоза 141,4 54,11
Микрокристаллическая целлюлоза (ΑνϊοθΙ® РН 112) 25,0 9,57
Кросскармелоза натрия (Ас-ϋί-δοΙ®) 12,5 4,78
Коллоидный диоксид кремния (ΑθΓΟδίΙ® 200) 1,0 0,38
Тальк 18,8 7,19
Стеариновая кислота 7,5 2,87
Суммарно 261,3 100
Пленочное покрытие
Еис1гадИ® Е РО 7,5 7,5
Лаурилсульфат натрия 0,8 0,8
Стеариновая кислота 1,2 1,2
Оксид железа 1,0 1,0
Диоксид титана 1,0 1,0
Тальк 3,5 3,5
Очищенная вода - 85,0
Целевой прирост массы (мг/таблетка)/суммарно 15,0 100
Способ изготовления для 1000 таблеток.
Все компоненты ядра таблеток, за исключением коллоидного диоксида кремния и стеариновой кислоты, загружали в сосуд (Зотакоп, 5 л). Добавляли бендамустин и перемешивание проводили в течение 4 мин при 1000 об/мин (приспособление для очистки 10 об/мин). Полученную смесь просеивали через сито (0,5 мм). В сосуд снова загружали смесь и добавляли коллоидный диоксид кремния. Перемешивание проводили в течение 2 мин в вышеприведенных условиях. После этого добавляли стеариновую кислоту и перемешивание продолжали в течение 1 мин. Смесь последовательно просеивали через сито (0,5 мм), снова загружали в сосуд и перемешивали в течение следующих 30 с, все это при тех же условиях.
Из этой смеси прессовали сферические таблетки, имеющие следующие характеристики: средняя величина диаметра: 9,5 мм; средняя величина массы:
262,4 мг (в начале) - 254,4 мг (в конце);
хрупкость: 0,1% (в начале) - 0,2% (в конце);
средняя величина прочности: 98 Н (в начале) - 91 Н (в конце).
Затем на таблетки наносили пленочное покрытие, используя дисперсию Еидгадй®, пока увеличение массы не достигало 3%.
Средняя масса таблеток с пленочным покрытием составляла 273,5 мг.
И ядра таблеток, и таблетки с пленочным покрытием хранили при 40°С/75% КН в закрытых флаконах из желтого стекла. Количество гидрохлорида бендамустина и родственных веществ измеряли с использованием НРЬС, как упомянуто выше. Результаты показаны в табл. 7Ъ.1 и 7Ъ.2.
- 13 028179
Таблица 7Ь.1
Родственные вещества и анализ бендамустина НС1 (остаточное содержание) в ядрах таблеток
Условия хранения Родственные вещества Т = 0 Т = 2 месяца Бендамустин НС1 [% площади]
Т = 0 Т = 2 месяца
40°С/75% РН (закрытые флаконы) НР1 ΝΡ1 ВМ1 Димер ВМ1ЕЕ Неидентиф. РРТ 0,69 0,17 η.ό. 0,09 0,15 0,06 0,12 η.ό. 0,14 0,14 <0,05 99,50 99,55
Таблица 7Ь.2
Родственные вещества и анализ бендамустина НС1 (остаточное содержание) в таблетке с покрытием
Условия хранения Родственные вещества Т = 0 Т = 2 месяца Бендамустин НС1 [% площади]
Т = 0 Т = 2 месяца
40°С/75% НР1 0,18 0,20 99,43 98,93
РН НР2 η.ό. 0,35
(закрытые НРЗ η.ό. 0,07
флаконы) ΝΡ1 η.ό. η.ό.
ВМ1Димер 0,12 0,20
ВМ1ЕЕ 0,15 0,13
Неидентиф. РРТ 0,69 0,05 <0,05
Пример 8.
Таблица 8 а
Таблетка Ядра таблеток
Компонент мг/лекарственная форма Относительное содержание, %
Бендамустина гидрохлорид 55,1 22,04
Безводная лактоза 145,15 58,06
Микрокристаллическая целлюлоза (ΑνίοβΙ® РН112) 31,25 12,50
Ас-ϋί-δοΙ® 12,5 5,00
Коллоидный диоксид кремния (АеговН® 200) 1,0 0,40
Стеарат натрия 2,5 1,00
Аскорбиновая кислота 2,5 1,00
Суммарно 250 100,0
Пленочное покрытие
Еис1гадй® Е РО 7,5 7,5
Лаурилсульфат натрия 0,8 0,8
Стеариновая кислота 1,2 1,2
Оксид железа 1,0 1,0
Диоксид титана 1,0 1,0
Тальк 3,5 3,5
Очищенная вода - 85,0
Целевой прирост массы (мг/таблетка)/суммарно 15,0 100,0
Способ изготовления для 1000 таблеток.
Все компоненты ядра таблеток, за исключением коллоидного диоксида кремния и стеариновой кислоты, загружали в сосуд (Зошакоп, 2,5 л). Добавляли бендамустин и перемешивание проводили в течение 4 мин при 1000 об/мин (приспособление для очистки 10 об/мин). Полученную смесь просеивали через сито (0,5 мм). В сосуд снова загружали смесь и добавляли коллоидный диоксид кремния. Перемешивание проводили в течение 2 мин в вышеприведенных условиях. После этого добавляли стеариновую кислоту, и перемешивание продолжали в течение 1 мин. Смесь последовательно просеивали через сито (0,5 мм), снова загружали в сосуд и перемешивали в течение следующих 30 секунд, все это при тех же условиях.
- 14 028179
Из этой смеси прессовали сферические таблетки, имеющие следующие характеристики: средняя величина диаметра: 9,5 мм; средняя величина массы:
252,2 мг (в начале) - 250,7 мг (в конце);
хрупкость: 0,1% (в начале) - 0,2% (в конце);
средняя величина прочности: 65 Н (в начале) - 73 Н (в конце).
Затем на таблетки наносили пленочное покрытие, используя дисперсию Еийгадй®, пока увеличение массы не достигало 3%.
Средняя масса таблеток с пленочным покрытием составляла 253,6 мг.
И ядра таблеток, и таблетки с пленочным покрытием хранили при 40°С/75% КН в закрытых флаконах из желтого стекла. Количество гидрохлорида бендамустина и родственных веществ измеряли с использованием НРЬС, как описано выше. Результаты показаны в табл. 8Ь.1 и 8Ь.2.
Таблица 8Ь.1
Родственные вещества и анализ бендамустина НС1 (остаточное содержание) в ядрах таблеток
Условия хранения Родственные вещества Т = 0 Τ = 2 месяца Бендамустин НС1 [% площади]
Т = 0 Т = 2 месяца
40°С/75% НР1 0,17 0,14 99,47 99,45
КН НРЗ η.ό. 0,07
(закрытые ΝΡ1 η.ό. η.ό.
флаконы) ВМ1Димер 0,10 0,19
ВМ1ЕЕ 0,15 0,14
Неидентиф. ККТ 0,69 0,05 η.ό.
Таблица 8Ь.2
Родственные вещества и анализ бендамустина НС1 (остаточное содержание) в таблетке с покрытием
Условия хранения Родственные вещества Т = 0 Τ = 2 месяца Бендамустин НС1 [% площади]
Т = 0 Т = 2 месяца
40°С/75% НР1 0,19 0,16 99,46 99,36
КН НР2 η.ό. 0,06
(закрытые НРЗ η.ό. 0,05
флаконы) ΝΡ1 η.ό. η.ό.
ВМ1Димер 0,09 0,18
ВМ1ЕЕ 0,15 0,14
Неидентиф. ККТ 0,69 <0,05 <0,05
Пример 9.
Таблица 9а
Композиция таблеток с покрытием
Композиция РР1 РР2 РЕЗ
Компонент мг/таблетка мг/таблетка мг/таблетка
Бендамустина НС1 55,1 55,1 55,1
Безводная декстроза - - 205,8
Моногидрат декстрозы 186,0 - -
Трегалоза - 66,0 -
Сорбит - - 43,9
Лактоза ОСЬ 21 68,2 185,7 -
ΑνίοβΙ® РН112 18,7 - 23,0
Кросповидон - 21,0 -
Стеарат магния 2,0 2,2 2,2
Ора0гу 8,0 8,0 8,0
Итого 338,0 338,0 338,0
Способ изготовления для композиций РР1 на 600 таблеток 33,06 г бендамустина, 111,60 г декстрозы, 40,92 г лактозы, 11,22 г микрокристаллической целлюлозы и 1,20 г стеарата магния взвешивали, переносили в двойной полиэтиленовый мешок и перемешивали в течение 5 мин. После этого порошковую смесь переносили в воронку эксцентриковой таблеточной машины (Когзей ЕК0) и прессовали в сферические таблетки, имеющие следующие характеристики:
- 15 028179 средняя величина диаметра: 10,0 мм;
средняя величина массы: 336,9 мг (в начале) - 335,98 (в конце); хрупкость: 0,15%;
средняя величина прочности: 69,25 Н (в начале) - 68,60 Н (в конце).
Затем на ядра таблеток наносили покрытие в установке для нанесения оболочки (4М8 РогМа1е РанСоа!), используя 9%-ную водную суспензию Орайгу® ТМ белого, и сушили. Средняя масса таблеток составляла 342,42 мг. После этого таблетки упаковывали в бутыли из желтого стекла, закрывающиеся винтовыми пробками, и хранили при 40°С/75% КН.
Способ изготовления для композиций РР2 на 600 таблеток.
33,06 г бендамустина, 111,42 г лактозы, 39,60 г трегалозы, 12,60 г перекрестно сшитого поливинилпирролидона и 1,32 г стеарата магния взвешивали, переносили в двойной полиэтиленовый мешок и перемешивали в течение 5 мин. После этого порошковую смесь переносили в воронку эксцентриковой таблеточной машины (Когзсй ЕК0) и прессовали в сферические таблетки, имеющие следующие характеристики:
средняя величина диаметра: 10,0 мм;
средняя величина массы: 332,95 мг (в начале) - 332,12 (в конце); хрупкость: 0,3%;
средняя величина прочности: 65,9 Н (в начале) - 59,0 Н (в конце).
Затем на ядра таблеток наносили покрытие в установке для нанесения оболочки на таблетки (4М8 РогМа1е РапСоа!), используя 9%-ную водную суспензию Орайгу® ТМ белого, и сушили. Средняя масса таблеток составляла 340,1 мг. После этого таблетки упаковывали в бутыли из желтого стекла, закрывающиеся винтовыми пробками, и хранили при 40°С/75% КН.
Способ изготовления для композици РР3.
Взвешивали сорбит и безводную декстрозу. 140,64 г сорбита растворяли в 105,48 г очищенной воды, и полученный раствор затем использовали для гранулирования 659,36 г декстрозы в грануляторе с псевдоожиженным слоем (4М8РогМа1е Р1шйВей). После этого гранулят сушили при 60°С и просеивали через сито (850 мкм).
33,06 г гидрохлорида бендамустина, 149,82 г гранулята сорбита/декстрозы, 13,8 г микрокристаллической целлюлозы и 1,32 г стеарата магния взвешивали в двойной полиэтиленовый мешок и перемешивали в течение 5 мин. После этого порошковую смесь переносили в воронку эксцентриковой таблеточной машины (Ког8сй ЕК0) и прессовали в сферические таблетки, имеющие средний диаметр 10,0 мм. Таблетки имели среднюю величину массы 335,99 мг (в начале) - 339,50 мг (в конце); хрупкость: 0%; среднюю величину прочности: 125,60 Н (в начале) - 129,7 Н (в конце). Затем таблетки подвергали определенным условиям в соответствии с двумя приведенными ниже стадиями (выполненными только на выбранных партиях): помещая их в условия 25°С/60% КН на 2 ч и после этого при 40°С на 2 ч.
Затем на таблетки наносили покрытие в установке для нанесения оболочки на таблетки (4М8 РогМа1е РапСоа!), используя 9%-ную водную суспензию Орайгу® ТМ белого. Средняя масса таблеток: 341,43 мг. После этого таблетки упаковывали в бутыли из желтого стекла, закрывающиеся винтовыми пробками, и хранили при 40°С/75% КН.
Количество гидрохлорида бендамустина и родственных веществ в подвергаемых хранению таблетках с пленочным покрытием измеряли с использованием НРЬС, как описано выше. Результаты показаны в табл. 9Ь.1-9Ь.3.
Таблица 9Ь.1
Родственные вещества и анализ бендамустина НС1 (остаточное содержание) в таблетке с покрытием (композиция 1; Орайгу®) РР 1
Условия хранения Родственные вещества Т = 0 Т = 3 месяца Бендамустин НС1 [% площади]
Т = 0 Т = 3 месяца
40°С/75% РН (закрытые флаконы) НР1 ΝΡ1 ВМ1Димер ВМ1ЕЕ Индивидуальная неизвестная примесь 0,03 η.ό. 0,05 0,15 0,01 0,08 η.ό. 0,16 0,13 0,06 99,5 98,7
- 16 028179
Таблица 9Ь.2
Родственные вещества и анализ бендамустина НС1 (остаточное содержание) в таблетке с покрытием (композиция 1; Орайгу®) РР2
Условия хранения Родственные вещества Т = 0 Т = 3 месяца Бендамустин НС1 [% площади]
Т = 0 Т = 3 месяца
40°С/75% ВН (закрытые флаконы) НР1 ΝΡ1 ВМ1Димер ВМ1ЕЕ Индивидуальная неизвестная примесь 0,02 0,01 0,03 0,15 0,01 0,23 0,01 0,23 0,11 0,05 98,5 98,3
Таблица 9Ь.3
Родственные вещества и анализ бендамустина НС1 (остаточное содержание) в таблетке с покрытием (композиция 1; Орайгу®) РР3
Условия хранения Родственные вещества Т = 0 Т = 3 месяца Бендамустин НС1 [% площади]
Т = 0 Т = 3 месяца
40°С/75% ВН (закрытые флаконы) НР1 ΝΡ1 ВМ1Димер ВМ1ЕЕ Индивидуальная неизвестная примесь 0,05 η.ά. 0,06 0,15 0,03 0,09 η.ά. 0,19 0,14 0,11 98,1 98,4
3. Тесты растворение.
Пример 10.
Тесты Растворение для таблетированных композиций из примеров 2 и 3 проводили в искусственном желудочном соке на момент времени Т равно 0. Растворенные образцы тестировали посредством НРЬС (колонка: /огЬах Вопиз-КР, 5 мкм; температура термостата колонки: 30°С; температура автосэмплера: 5°С; детектор: 254 нм). Искусственный желудочный сок рН 1,5 готовили путем растворения 2 г хлорида натрия ч.д.а. (р.А.) в 1000 мл воды и подведения рН до 1,5±0,05 с использованием 5н. соляной кислоты. Тест Растворение проводили согласно разделу 2.9.3. Европейской фармакопеи 6.0, используя прибор 2 (прибор с лопастью). Число оборотов данного прибора составляло 50 об/мин, температура 37±0,5°С, количество среды растворения составляло 500 мл.
Результаты для таблетированных композиций из примера 2 (таблетированная композиция 1) и примера 3 (таблетированная композиция 2) показаны в следующей далее табл. 10а.
Таблица 10а
Таблетированная композиция 1 Таблетированная композиция 2
Растворение через: Растворени! Разовая величина [%] е: Средняя величина [%] Растворени! Разовая величина [%] е: Средняя величина [%]
10 минут 85,3 84 80,9 88
77,4 87,8
87,2 88,7
90,6 94,3
79,6 87,9
84,1 90,8
20 минут 94,7 95 96,5 96
95,7 98,7
96,6 95,7
96,4 94,3
93,0 93,8
93,9 97,0
30 минут 93,3 94 95,3 95
- 17 028179
Результаты тех же тестов Растворение, выполненных на таблетированных композициях с покрытием из примера 6, примера 7 и примера 8 на момент времени Т равно 0, показаны в следующей далее табл. 10Ь.
Таблица 10Ь
Таблетированная композиция из Примера 6 Таблетированная композиция из Примера 7 Таблетированная композиция из Примера 8
Растворение через Средняя величина Средняя величина Средняя величина
10 минут 77 47 83
20 минут 88 76 90
30 минут 87 87 88
Получали соответствующие данные по растворению для таблеток из примера 9.
Т аблетированная композиция из Примера 9 (РР1) Т аблетированная композиция из Примера 9 (РР2) Т аблетированная композиция из Примера 9 (РРЗ)
Растворение через Средняя величина через 3 месяца при 40°С/75% РН Средняя величина через 3 месяца при 40°С/75% РН Средняя величина через 3 месяца хранения при 40°С/75% РН
10 минут 89,7 96,3 60,1
20 минут 93,7 95,2 88,8
30 минут 93,2 93,3 94,0
Как понятно из приведенного выше, все таблетированные композиции по изобретению демонстрируют быстрое растворение бендамустина. В частности, композиции по изобретению показывают профиль растворения бендамустина, как определено ранее.
4. Тесты ΐη νίνο.
Исследования биодоступности бендамустина на животных проводили на собаках породы бигль: основные принципы ФК (фармакокинетического) исследования.
Исследование 1.
Задача состояла в определении биодоступности 1 дозы (т.е. 50 мг) бендамустина в трех таблетированных композициях (Т1-3) и 1-й композиции в капсуле (С) суммарно для 4-х пероральных композиций: ЛИС (площадь под кривой) и Стах (максимальная концентрация).
Общее количество необходимых животных: 16.
Основной план.
Перекрестный дизайн, 8 животных в группе.
- 18 028179
Таблица 11а
Период 1 (однократная доза таблетки или капсулы, на 1-е сутки)
Группа Обработка Способ приема дозы Доза (мг) Количество животных Номера животных
1 Бендамустин Капсула 50 2 самца + 2 самки 37, 39 38, 40
2 Бендамустин Таблетка Т1 50 2 самца + 2 самки 41,43 42, 44
3 Бендамустин Капсула 50 1 самец + 1 самка 45 46
4 Бендамустин Таблетка Т2 50 2 самца + 1 самка 47, 49 48
5 Бендамустин Таблетка ТЗ 50 1 самец + 2 самки 51 50, 52
Период вымывания одна неделя.
Таблица 11Ь
Период 2 (через 1 неделю после периода 1, однократная доза любого из приведенного ниже, на 8-е сутки)
Группа Обработка Способ приема дозы Доза (мг) Количество животных Номера животных
1 Бендамустин Таблетка Т1 50 2 самца + 2 самки 37, 39 38,40
2 Бендамустин Капсула 50 2 самца + 2 самки 41.43 42.44
3 Бендамустин Таблетка ТЗ 50 1 самец + 1 самка 45 46
4 Бендамустин Капсула 50 2 самца + 1 самка 47, 49 48
5 Бендамустин Таблетка Т2 50 1 самец + 2 самки 51 50, 52
Период вымывания одна неделя.
Таблица 11с
Период 3 (через 1 неделю после периода 2, однократная доза любого из приведенного ниже, на 15-е сутки)
Группа Обработка Способ приема дозы Доза (мг) Количество животных Номера животных
3 Бендамустин Таблетка Т2 50 1 самец + 1 самка 45 46
4 Бендамустин Таблетка ТЗ 50 2 самца + 1 самка 47, 49 48
5 Бендамустин Капсула 50 1 самец + 2 самки 51 50, 52
Исследование 2.
Задача состояла в определении биодоступности 1 дозы (т.е. 50 мг) бендамустина в 1 таблетированной композиции Т4 и 1 композиции в капсуле (С) суммарно для трех пероральных композиций: ЛИС и Стах.
Общее количество необходимых животных: 16.
Основной план.
Перекрестный дизайн, 8 животных в группе.
- 19 028179
Таблица 12а
Период 1 (однократная доза капсулы, на 1-е сутки)
Группа Обработка Доза Доза (мг) Количество животных Номера животных
1 Бендамустин Капсула 50 4 самца + 4 самки
2 Бендамустин Капсула 50 4 самца + 4 самки
Период вымывания одна неделя.
Таблица 12Ь
Период 2 (через 1 неделю после периода 1, однократная доза любой из двух приведенных ниже композиций, на 8-е сутки)
Группа Обработка Способ приема дозы Доза (мг) Количество животных Номера животных
1 Бендамустин Композиция X 50 4 самца + 4 самки
2 Бендамустин Т4 50 4 самца + 4 самки
Пример 11.
Покрытые оболочкой таблетки из примера 9 (композиция 3, таблетки Т4 с покрытием Орабгу®), содержащие 50 мг бендамустина, вводили перорально самцам и самкам собак в сравнениии с капсулами сравнительного примера.
Профили среднего содержания в плазме крови от времени как для композиции в капсуле, так и для таблетки с покрытием из примера 9 показаны на фиг. 1.
Пример 12.
Покрытые оболочкой таблетки из примеров 6, 7 или 8 (таблетки Т1-Т3), содержащие 50 мг бендамустина, вводили перорально самцам и самкам собак в сравнениии с капсулами сравнительного примера.
Профили среднего содержания в плазме крови от времени как для композиции в капсуле, так и для таблеток с покрытием из примеров 6-8 показаны на фиг. 1.
Эксперименты проводили для того, чтобы определить, какие сахариды или смеси сахаридов подходят для получения химически стабильных таблеток, имеющих профиль быстрого растворения и величины прочности, подходящие для нанесения покрытия;
оценить совместимость АР1 (активного фармацевтического ингредиента) с эксципиентами; разработать плацебо- и АР1-содержащие партии путем исследования разных способов изготовления: сухого гранулирования, прямого прессования и влажного гранулирования;
оценить различные массовые соотношения гидрохлорид бендамустина /сахарид;
оценить влияние чистоты сахаридов на степень чистоты гидрохлорида бендамустина;
исследовать влияние содержания влаги на технологические свойства и стабильность изготовленных таблеток;
изготовить таблетки, используя имеющийся в продаже лиофилизированный продукт гидрохлорид бендамустина (КЛошизйп®), и сравнить свойства этих таблеток с таблетками, произведенными с использованием соответствующего количества маннита и гидрохлорида бендамустина.
Для изготовления таблеток по данному изобретению, содержащих 50 мг бендамустина (55 мг в виде гидрохлорида бендамустина), использовали следующие далее сахариды.
- 20 028179
Таблица 13
Химическое название Наименование продукта /Изготовитель Класс
Декстроза безводная Декстроза безводная С/НоциеНе Моносахарид
Декстроза безводная Декстроза безводная ЗТ 0.5/Роциейе Моносахарид
Декстрозы моногидрат Декстрозы моногидрат О/НоциеНе Моносахарид
Декстрозы моногидрат Декстрозы моногидрат М/НоциеКе Моносахарид
Лактита моногидрат Лакги-М (1_ас1у-М)/Ригас ВюсНет Лактит МС/Эап18СО Дисахарид
Трегалоза ТгеНа 16400/СагдШ Дисахарид
Сорбит Неосорб (ЫеозогЬ) Р60\Л//НоциеНе Моносахарид
Эритрит гегозе (ТМ) Эритрит 16954/СагдШ Моносахарид
Мальтозы моногидрат ЗиптаИ З/НауазЫЬага Дисахарид
Маннит Перлитол (РеагН1о1) 200 ЗЭ/ПоциеНе Моносахарид
Безводная лактоза 5ирегТаЬ 21 ΑΝ/эксципиенты от ОМ\/-Роп1егга Дисахарид
Лактозы моногидрат 5ирегТаЬ 14 50/эксципиенты от ОМ\/-Роп1егга Дисахарид
Фруктоза Фруктоза М5/Оа1ат Моносахарид
Мальтит Свитперл (3\л/ее1реаг1) Р200/Роцие11е Дисахарид
Ксилит Ксилисорб (ХуНэогЬ) 300/РоциеНе Моносахарид
Сахароза Сахароза Сотрпгискег З/ЗиескисНег Дисахарид
Сахароза Сахароза РР5/ Зиескискег Дисахарид
Сахароза 97%+Мальтодекстрин 3% Εν сахарид ЭС 3,75 МЭ/ МЬаг ΝοΓό 8РА Дисахарид
β-Циклодекстрин Клептоза (К1ер1озе) ЭС/ПоциеНе Циклический гептасахарид
Ο-Раффинозы пентагидрат η/а / 5епп Спетюа18 Трисахарид
О-Мелезитозы моногидрат η/а / Вюзуп1И Трисахарид
Микрокристаллическая целлюлоза Авицел (ΑνϊοβΙ) РН112/ РМС Вюро1утег Полисахарид
Микрокристаллическая целлюлоза ΑνϊοβΙ РН101/РМС Вюро!утег Полисахарид
Качество изготовленных партий оценивали путем изучения физических свойств, проведения испытания на подлинность (НРЬС), теста Растворение, анализа состава и родственных веществ (НРЬС), теста на однородность состава (НРЬС), теста на прочность и содержание влаги (метод Карла Фишера). Партии, упакованные в бутыли из желтого стекла, подвергали ускоренным исследованиям стабильности в условиях хранения, подробно изложенных в следующей далее таблице. Несколько таблеток каждой изготовленной АР1-содержащей партии хранили при 5°С в качестве резервных образцов.
- 21 028179
Далее исследовали различные эксципиенты в зависимости от способа изготовления (таблеток). Используя эти эксципиенты, проводили несколько испытаний на предмет изготовления плацебо путем сухого гранулирования, чтобы получить предварительную информацию о способе изготовления, подходящем для получения таблеток с хорошим качеством.
Применяли два типа разрыхлителей: микрокристаллическую целлюлозу (Лу1се1®РИ 112) в качестве стандартного разрыхлителя и перекрестно сшитый поливинилпирролидон (СгозроуШопе®), использованный только для партии Ό001Τ/002. Выбор СгозроуШопе® для партии Ό001Τ/002 (наполнитель: безводная лактоза) был основан на сходстве между этой композицией и композицией-прототипом из примера 9. Стеарат магния использовали в качестве смазывающего вещества для всех изготавливаемых партий. Способ изготовления с использованием сухого гранулирования для испытаний плацебо состоял из следующих стадий:
1) сахарид и часть количества смазывающего вещества (83,3% мас./мас. от общего количества) тщательно взвешивали и затем перемешивали в полиэтиленовом мешке в течение 2 мин;
2) полученную смесь подвергали прессованию, используя таблеточную машину, оснащенную пуансоном диаметром 18 мм;
3) полученные комки просеивали, используя сито (850 мкм);
4) взвешивали гранулят, перемешивали с разрыхлителем и оставшимся количеством смазывающего вещества (16,7%мас./мас.) в полиэтиленовом мешке в течение 2 мин и затем подвергали таблетированию, используя пуансон диаметром 10 мм.
В табл. 14 и 15 суммированы составы каждой плацебо-композиции и результаты аналитических тестов, выполненных как на конечных смесях, так и на таблетках.
В табл. 16 приведены данные, полученные в ходе осуществления способа изготовления плацебопартий и/или в процессе определения их аналитических характеристик.
Результаты тестирований аналитических и физических свойств, выполненных на плацебо-партиях Ό001Τ/001-Ό001Τ/002-Ό001Τ/004-Ό001Τ/013-Ό001Τ/015, показали, что эти композиции подходят для изготовления путем сухого гранулирования и для дальнейшего исследования с добавлением ΑΡΙ.
Все другие композиции характеризуются как порошок, прессование которого затруднено, и после изготовления как таблетки с высокой хрупкостью.
Партия Ό001Τ/005 (наполнитель: β-циклодекстрин) демонстрировала хорошие эксплуатационные свойства при сухом способе изготовления, высокую прочность, низкую хрупкость, но продолжительное время распадаемости. Эту композицию исследовали далее путем использования дополнительного разрыхлителя (СгозроуШопе®) и добавления ΑΡΙ (см. следующий абзац).
Таблица 14
Сухое гранулирование: состав и аналитические результаты для плацебо-партий (партии Ό001Τ/001-Ό001Т/010)
Плацебо-партии, изготовленные путем сухого гранулирования
0001Т/001 (%мас./мас.) 0001Т/002 (%мас./мас.) 0001Т/003 (%мас./мас.) 0001Т/004 (%мас./мас.) 0001Т/005 (%мас./мас.) 0001Т/006 (%мас./мас.) 000117007 (%мас./мас.) 0001Т/008 (%мас./мас.) 0001Т/009 (%мас./мас.) 000117010 (%мас./мас.)
Компоненты
Лактозы моногидрат (ЗирегТаЬ 14 3ϋ) 93,7 ... ... ... ... ... ... ... ... ...
Безводная лактоза (ЗирегТаЬ 21 ΑΝ) ... 93,7 ... ... ... ... ... ... ... ...
Маннит (Перлитол 200 ЗЭ) ... ... 93,7 ... ... ... ... ... ... ...
Сорбит (Неосорб Р60ТО) ... ... ... 93,7 ... ... ... ... ... ...
β-Циклодекстрин (Клептоза ЭС) ... ... ... ... 93,7 ... ... ... ... ...
Декстроза безводная (Декстроза безводная С) ... ... ... ... ... 93,7 ... ... ... ...
Декстрозы моногидрат (Декстрозы моногидрат С) ... ... ... ... ... ... 93,7 ... ... ...
0-Раффинозы пентагидрат ... ... ... ... ... ... ... 93,7 ... ...
Трегалоза (ТгеЬа 16400) ... ... ... ... ... ... ... ... 93,7 ...
Эритрит (Дегозе Эритрит 16954) 99,5
Авицел РН 112 5,7 ... 5,7 5,7 5,7 5,7 5,7 5,7 5,7 ...
Кросповидон ... 5,7 ... ... ... ... ... ... ... ...
Стеарат магния 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,5
Результаты аналитических испытаний, выполненных на конечных смесях
Содержание влаги (%) 5,26 0,85 0,47 0,93 12,62 0,47 8,47 14,59 9,36 ΝΑ.
Текучесть (секунды) (тест выполнен согласно ЕР 6.0, параграф 2.9.16) 24,68 (Сопло 1, диаметр = 10,0 мм) 4,66 (Сопло 3, диаметр = 25,0 мм) 9,91 (Сопло 2, диаметр = 15,0 мм) 13,70 (Сопло 1, диаметр = 10,0 мм) 15,61 (Сопло 1, диаметр = 10,0 мм) 27,70 (Сопло 1, диаметр = 10,0 мм) 25,37 (Сопло 1, диаметр = 10,0 мм) 19,43 (Сопло 1, диаметр = 10,0 мм) 20,85 (Сопло 1, диаметр = 10,0 мм) ΝΑ.
Результаты аналитических испытаний, выполненных на таблетках
Прочность (Н) 70 99 86 148 127 ΝΑ. 54 46 61 ΝΑ.
Хрупкость (%) (тест выполнен согласно ЕР 6.0, параграф 2.9.7) 0,1 0,1 0,6 0,2 0,2 ΝΑ. Неудачное испытание (39,4) Неудачное испытание (31,7) Неудачное испытание (44,9) ΝΑ.
- 22 028179
Средняя масса (мг/таблетка) 360 365 319 332 327 Ν.Α 365 337 335 Ν.Α.
Распадаемость (минуты, секунды) (среда: буфер рН=1,5) 5Ό7” Т24” 2’51” 4’56” 20’59” Ν.Α. 4Ί8” Т22” 3’59” Ν.Α.
Таблица 15
Ν.Α. = данные отсутствуют, поскольку смесь не подходит для способа таблетирования (см. данные исследования, приведенные в табл. 5а).
Сухое гранулирование: состав и аналитические результаты для плацебо-партий (партии Ό001Τ/011-Ό001Τ/025).
Плацебо-партии, изготовленные путем сухого гранулирования
0001Т/011 (/омас/мас.) 000117012 (%мас./мас.) 000117013 (%мас./мас.) 000117014 (%мас./мас.) 000117015 (%мас./мас.) 000117016 (%мас./мас.) 000117017 (%мас./мас. 000117018 (%мас./мас. 000117019 (%мас./мас. 000117025 (%мас./мас.
Компоненты
Фруктоза (Фруктоза М3) 93,7 ... ... ... ... ... ... ... ... ...
Мапьтит (Свитперл Р200) ... 93,7 ... ... ... ... ... ... ... ...
Мальтозы моногидрат (ЗиптаИЗ) ... ... 93,7 ... ... ... ... ... ... ...
Лактита моногидрат (1 ас(у М) ... ... ... 93,7 ... ... ... ... ... ...
Сахароза 97% + Мапьтодекстрин 3% (Εν Сахарид ОС 3.75 Μϋ) ... ... ... ... 93,7 ... ... ... ... ...
Сахароза (Сахароза Сотрпгискег 3) ... ... ... ... ... 99,5
Сахароза (Сахароза гранулярная РЕЗ) ... ... ... ... ... ... 93,7
Ксилит (Ксилисорб 300) ... ... ... ... ... ... ... 99,5
β-Циклодекстрин (Клептоза ОС) ... ... ... ... ... ... ... ... 93,8
0-Мелезитозы моногидрат 93,8
Авицел РН 112 ... 5,7 5,7 5,7 5,7 ... 5,7 ... ... ...
Кросповидон 5,7 ... ... ... ... ... ... ... 5,6 5,6
| Стеарат магния 0,6 I °’6 I I 0,6 I I 0,6 I °’6 I 0,5 I I °’6 I I 0,5 I °’6 I 0,6
Результаты аналитических испытаний, выполненных на конечных смесях
Содержание влаги (%) 0,42 0,38 5,71 5,45 0,78 Ν/Α 0,32 Ν/Α 12,30
Текучесть (секунды) (Тест выполнен согласно ЕР 6.0, параграф 2.9.16) 19,09 (Сопло 1, диаметр = 10,0 мм) 22,54 (Сопло 1, диаметр = 10,0 мм) 16,57 (Сопло 1, диаметр = 10,0 мм) 23,41 (Сопло 1, диаметр = 10,0 мм) 5,37 (Сопло 3, диаметр = 25,0 мм) Ν/Α 17,38 (Сопло 1, диаметр = 10,0 мм) Ν/Α 18,64 (Сопло 1, диаметр = 10,0 мм) Нет потока (Сопло 3, диаметр = 25,0 мм)
Результаты аналитических испытаний, выполненных на таблетках
Прочность (Н) 17 33 130 69 69 Ν/Α 19 Ν/Α 62 56
Хрупкость (%) (тест выполнен согласно ЕР 6,0, параграф 2.9.7) Неудачное испытание (100,0) Неудачное испытание (100,0) 0,2 Неудачное испытание (19,6) 0,4 Ν/Α Неудачное испытание (78,0) Ν/Α 0,2 Неудачное испытание (20,7)
Средняя масса (мг/таблетка) 380 388 328 338 349 Ν/Α 383 Ν/Α 338 328
Распадаемость (минуты) (среда: буфер рН=1,5) 5’52” 6’40” 5Ό9” 6’32” 5’ 47” Ν/Α 4’50” Ν/Α 4Ό1” З’ЗО”
Ν/Α = данные отсутствуют, поскольку смесь не подходит для способа таблетирования (см. данные исследования, приведенные в табл. 5а).
- 23 028179
Данные изучения способа изготовления, технологических свойств продукта и аналитических тестов для каждой изготовленной плацебо-партии
Таблица 16
ОЬзегуайопз
Плацебо- партии Способ сухого гранулирования/полученные комки Процесс таблетирования/полученные таблетки Аналитические тесты на таблетках
0001Т/001 Превосходные комки; легко просеиваются Легко таблетируются; получены хорошие таблетки Быстрая распадаемость; низкая хрупкость; средняя прочность
000117002 Хорошие комки; легко просеиваются Легко таблетируются; получены хорошие таблетки Быстрая распадаемость; низкая хрупкость; большая прочность
000117003 Прессование затруднено; для получения комков необходимо высокое давление Таблетирование затруднено; порошок прилипает к пуансонам; процесс таблетирования был прерван после нескольких таблеток Быстрая распадаемость; высокая хрупкость; большая прочность
000117004 Превосходные комки; легко просеиваются Довольно хорошее таблетирование; получены хорошие таблетки Быстрая распадаемость; низкая хрупкость; очень большая прочность
000117005 Превосходные комки; легко просеиваются Легко таблетируются; получены хорошие таблетки Низкая распадаемость; низкая хрупкость; большая прочность
000117006 Неудовлетворительные комки, высокая хрупкость Невозможность таблетирования; процесс таблетирования прерван Нет таблеток для аналитического тестирования
000117007 Неудовлетворительные комки, высокая хрупкость Хорошее таблетирование; получены неплохие таблетки Быстрая распадаемость; очень высокая хрупкость, выше допустимого предела; средняя прочность
000117008 Неудовлетворительные комки, высокая хрупкость Хорошее таблетирование; получены довольно хорошие таблетки Быстрая распадаемость; очень высокая хрупкость, выше допустимого предела; средняя прочность
000117009 Хорошие комки; легко просеиваются Хорошее таблетирование; получены довольно хорошие таблетки Быстрая распадаемость; очень высокая хрупкость, выше допустимого предела; средняя прочность
000117010 Невозможность получения комков; далее процесс не осуществляли ... ...
000117011 Неудовлетворительные комки, высокая хрупкость Получены неудовлетворительные таблетки (многие таблетки разламываются в процессе таблетирования) Быстрая распадаемость; очень высокая хрупкость, выше допустимого предела (все таблетки после тестирования разрушены); очень низкая прочность
000117012 Неудовлетворительные комки, высокая хрупкость Получены неудовлетворительные таблетки (многие таблетки разламываются в процессе таблетирования) Быстрая распадаемость; очень высокая хрупкость, выше допустимого предела (все таблетки после тестирования разрушены); низкая прочность
000117013 Превосходные комки; легко просеиваются Легко таблетируются; получены хорошие таблетки Быстрая распадаемость; низкая хрупкость; очень большая прочность
000117014 Хорошие комки; легко просеиваются Хорошее таблетирование; получены довольно хорошие таблетки Быстрая распадаемость; высокая хрупкость, выше допустимого предела; средняя прочность
000117015 Хорошие комки; легко просеиваются Хорошее таблетирование; получены хорошие таблетки Быстрая распадаемость; средняя хрупкость; средняя прочность
000117016 Невозможность получения комков; далее процесс не осуществляли ... ...
000117017 Неудовлетворительные комки, высокая хрупкость Получены неудовлетворительные таблетки (многие таблетки разламываются в процессе таблетирования) Быстрая распадаемость; высокая хрупкость, выше допустимого предела; низкая прочность
000117018 Невозможность получения комков; далее процесс не осуществляли ... ...
000117019 Превосходные комки; легко просеиваются Легко таблетируются; получены хорошие таблетки Быстрая распадаемость; низкая хрупкость; средняя прочность
000117025 Хорошие комки; легко просеиваются Хорошее таблетирование; получены довольно хорошие таблетки Быстрая распадаемость; очень высокая хрупкость, выше допустимого предела; средняя прочность
Партии, изготовленные путем сухого гранулирования, с массовым соотношением гидрохлорид бендамустина/сахарид, равным 1:5
Плацебо-композиции, оцененные как более подходящие для изготовления таблеток, содержащих активный фармацевтический ингредиент (АР1), путем сухого гранулирования, модифицировали для включения АР1 и исследовали два массовых соотношения АР1/сахарид: 1:5 и 1:2.
В этом параграфе описаны композиции с массовым соотношением АР1/сахарид, равным 1:5.
Применяли два типа разрыхлителя: микрокристаллическую целлюлозу (Ау1се1®РН 112) в качестве стандартного разрыхлителя и перекрестно сшитый поливинилпирролидон (кросповидон), использованный только для партии Ό001Τ/022. Стеарат магния использовали в качестве смазывающего вещества для всех изготавливаемых партий.
Способ изготовления АР1-содержащих партий путем сухого гранулирования состоял из следующих стадий:
1) сахарид, часть количества смазывающего вещества (83,3% мас./мас. от общего количества) и гидрохлорид бендамустина тщательно взвешивали и перемешивали в двойном полиэтиленовом мешке в течение 5 мин;
2) порошковую смесь подвергали прессованию, используя таблеточную машину, оснащенную пуансоном диаметром 18 мм;
3) для приготовления гранулята полученные комки просеивали, используя сито (850 мкм);
4) гранулят взвешивали и перемешивали с разрыхлителем и оставшимся количеством смазывающего вещества (16,7% мас./мас.) в двойном полиэтиленовом мешке в течение 5 мин;
5) полученную смесь подвергали таблетированию, используя пуансон диаметром 10 мм.
В табл. 17 суммированы составы каждой изготовленной АР1-содержа щей композиции и результаты аналитических тестов, выполненных на АР1-содержащих конечных смесях. В табл. 18 суммированы ре- 24 028179 зультаты аналитических тестов, выполненных на полученных продуктах.
Таблица 17
Сухое гранулирование - массовое соотношение АР1/сахарид 1:5.
Состав и аналитические результаты для конечных смесей АР1-содержащих партий
ΑΡΙ-содержащие партии, изготовленные путем сухого гранулирования Соотношение ΑΡΙ/сахарид 1:5
0001Т/020 0001Т/021 0001Т/022 0001Т/023 0001Т/024
Компоненты (/°мас./мас.) (/омэс./мас.) (/омэс./мас.) (/°мас./мас.) (/°мас./мас.)
Бендамустин НС1 15,3 16,6 16,6 16,6 15,7
Лактозы моногидрат (ЗирегТаЬ 14 3Ό) 78,4 ... ... ... ...
Сорбит (Неосорб Р60М) ... 77,1 ... ...
β-Циклодекстрин (Кпептоза ОС) ... ... 77,1 ...
Мальтоза (пищевой марки) (ЗиптаИ 3) ... ... ... 77,1 ...
Сахароза 97% + Мальтодекстрин 3% (Е\/ Сахарид ΌΟ 3.75 ΜΌ) ... ... ... ... 78,0
Авицел РН 112 5,7 5,7 5,7 5,7
Кросповидон ... 5,7 ... ...
Стеарат магния 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6
Результат аналитических испытаний, выполненных на конечной смеси
Текучесть (секунды) (Тест выполнен согласно ЕР 6.0, параграф 2.9.16) 7,31 (Сопло 2, диаметр = 15 мм) 19,91 (Сопло 1, диаметр = 10 мм) 3,89 (Сопло 3, диаметр = 25 мм) 23,00 (Сопло 1, диаметр = 10 мм) 7,99 (Сопло 3, диаметр = 25 мм)
- 25 028179
Таблица 18
Сухое гранулирование - массовое соотношение АР1/сахарид 1:5. Аналитические результаты для АР1-содержащих партий в виде таблеток
Установ- Результаты аналитических испытаний, выполненных на таблетках
ленные
Аналитический тест пределы ϋΟΟ1Τ/Ο2Ο 0001Т/021 0001Т/022 0001Т/023 ϋΟΟ1Τ/Ο24
Идентификация (ИРЬС) Позитив. Позитив. Позитив. Позитив. Позитив. Позитив.
Средняя масса (мг/таблетка) Конкретная для каждой 359,43 Пределы: 336,27 Пределы: 334,67 Пределы: 333,19 Пределы: 349,72 Пределы:
композиции 342-378 315,4-348,6 315,4-348,6 315,4-348,6 332,5-367,5
Однородность состава (Тест выполнен Удовлетв. Удовлетв. Ρ3ϋ 1,26 Удовлетв. КЗБ1.42 Удовлетв. Ρ3ϋ 0,84 Удовлетв. Ρ3ϋ 0,58 Удовлетв. Ρ3ϋ 2,02
согласно ЕР 6.0)
Анализ(%) 95,0%- 96,9 93,5 97,4 93,8 97,7
(ИРЬС) 105,0%
Родственные вещества
(ИРЬС)
НР1 <0,5% 0,12 0,10 0,08 0,11 0,14
ВМ1 Димер <0,2% 0,04 0,05 0,05 0,05 0,04
ВМ1ЕЕ <0,5% 0,14 0,13 0,13 0,13 0,15
ΝΡ1 <0,2% η.ά. η.ά. 0,01 η.ά. 0,1
Индивидуальная неизвестная примесь <0,1% 0,01 η.ά. η.ά. η.ά. η.ά.
Общие примеси <1,5% 0,31 0,28 0,27 0,29 0,34
Тест“Растворение” (Среда: буфер рН=1,5) (% через 10 мин) (% через 20 мин) 80% через 30 минут 72,9 72,1 88,0 60,0 75,5
(% через 30 мин) 87,6 85,9 88,9 79,2 89,6
87,2 84,7 87,4 84,7 90,3
Содержание влаги (%) ... 4,72 1,00 11,3 5,13 0,88
Прочность (Н) >40 Н 67 89 77 151 55
Хрупкость (%) (Тест выполнен согласно ЕР 6.0, параграф 2.9.7) <1,0% 0,2 0,2 0,1 0,2 0,4
Κδϋ - относительное стандартное отклонение.
Результаты аналитических испытаний, выполненных как на конечных смесях, так и на готовых продуктах, в большинстве случаев были хорошими, главным образом в отношении однородности состава и чистоты. Все АР1-содержащие партии показали удовлетворительную однородность по массе, гомогенность содержания АР1 и низкое содержание примесей. Состав примесей для всех композиций соответствовал спецификациям для АР1 (см. установленные пределы в таблицах), таким образом, никакой деградации при осуществлении способа изготовления не происходило.
Две АР1-содержащие партии показали низкие величины в анализе АР1; этот результат мог быть обусловлен небольшим размером партии и потерями в процессе осуществления способа изготовления и отбора образцов для 1РС-анализа в конечных смесях.
АР1-содержащие партии, изготовленные путем сухого гранулирования, с массовым соотношением АР1/сахарид, равным 1:2.
Каждый сахарид, исследованный ранее в отношении изготовления таблеток путем сухого гранулирования с массовым соотношением АР1/сахарид, равным 1:5, также оценивали в соотношении 1:2.
Все, что касается способа изготовления, см. выше. В данном случае полученную смесь подвергали таблетированию, используя пуансон диаметром 8 мм.
Применяли два типа разрыхлителя: микрокристаллическую целлюлозу (Ау1ее1®РН 112) в качестве стандартного разрыхлителя и перекрестно сшитый поливинилпирролидон (СгозроуМопе®), использованный только для партии Ό001Τ/105. Для этой партии авторы изобретения изучали применение Ау1ее1® РН 112 и СгозроуМопе®. СгозроуМопе® был выбран в соответствии с предыдущей композицией на основе циклодекстрина, изготовленной путем сухого гранулирования с соотношением АР1/сахарид, равным 1:5 (см. предыдущие результаты).
- 26 028179
В табл. 19 и 20 суммированы составы каждой АР1-содержащей композиции, изготовленной путем сухого гранулирования, с массовым соотношением АР1/сахарид, равным 1:2, и результаты аналитических тестов, выполненных как на конечных смесях, так и на таблетках. Все АР1-содержащие партии показали подходящую однородность по массе, гомогенность содержания АР1 и низкое содержание примесей. Величины хрупкости и прочности в большинстве случаев соответствуют спецификациям. В случае партий Э001Т/093, Э001Т/095 и Э001Т/096 результаты теста Растворение, проведенного на 6 таблетках, показали величины, не соответствующие спецификациям, с высоким Κ8Ώ, и тестирование расширили на порцию из 12 таблеток.
Таблетки на основе циклодекстрина показывают хорошие свойства с обоими разрыхлителями (Άνΐсе1® РН 112 и Сгозрохчйопе®).
Таблица 19
Сухое гранулирование - массовое соотношение АР1/сахарид 1:2.
Состав и аналитические результаты для конечных смесей АР1-содержащих партий
| Компоненты ΑΡΙ-содержащие партии, изготовленные путем сухого гранулирования Соотношение АР1/сахарид 1:2
000117091 (/омас/мас.) 000117092 (%мас./мас.) 000117093 (%мас./мас.) 000117094 (%мас./мас.) 000117105 (%мас./мас.) 000117095 (%мас./мас.) 000117096 (%мас./мас.)
Бендамустин НС1 31,1 31,1 31,1 31,1 31,1 31,1 31,1
Лактозы моногидрат (ЗиреИаЬ 14 3ϋ) 62,3 ... ... ... ... ...
Безводная лактоза (ЗиреДаЬ 21 ΑΝ) ... 62,3 ... ... ... ...
Сорбит (Неосорб Р60М) ... ... 62,3 ... ... ...
β-Циклодекстрин (Клептоза ОС) ... ... ... 62,3 62,3 ... ...
Сахароза 97%+ Мальтодекстрин 3% (ЕУ Сахарид ОС 3.75 МО) ... ... ... ... 62,3 ...
Мальтоза (пищевой марки) (ЗиптаН 3) ... ... ... ... ... ... 62,3
Авицел РН 112 5,9 5,9 5,9 5,9 5,9 5,9
Кросповидон 5,9
Стеарат магния 0,7 0,7 0,7 0,7 0,7 0,7 0,7
Результаты аналитических испытаний, выполненных на конечных смесях
Текучесть (секунды) (тест выполнен согласно ЕР 6.0, параграф 2.9.16) Нет потока (Сопло 3, диаметр = 25,0 мм) Нет потока (Сопло 3, диаметр = 25,0 мм) Нет потока (Сопло 3, диаметр = 25,0 мм) Нет потока (Сопло 3, диаметр = 25,0 мм) Нет потока (Сопло 3, диаметр = 25,0 мм) Нет потока (Сопло 3, диаметр = 25,0 мм) Нет потока (Сопло 3, диаметр = 25,0 мм)
- 27 028179
Сухое гранулирование - массовое соотношение АР1/сахарид 1:2. Аналитические результаты для АР1-содержащих партий в виде таблеток.
Таблица 20
Аналитический тест Установи. пределы Результаты аналитических испытаний, выполненных на таблетках
0001Т/091 0001Т/092 0001Т/093 0001Τ/094 0001Т/105 0001Т/095 Э001Т/096
Идентификация (ИРЬС) Позитивная Позитивная Позитивная Позитивная Позитивная Позитивная Позитивная Позитивная
Средняя масса (мг/таблетка) Конкретная для каждой композиции 175,01 Пределы: 168,2-185,9 178,85 Пределы: 168,2-185,9 176,90 Ρ5ΰ 2,3 Пределы: 168,2-185,9 176,06 Пределы: 168,2-185,9 176,40 Пределы: 168,2-185,9 175,81 Ρ3ϋ6,1 Пределы: 168,2-185,9 180,81 Ρ3ϋ 1,3 Пределы: 168,2-18,9
Однородность состава (тест выполнен согласно ЕР 6.0) Удовлетв. Удовлетв. КЗЛ 2,43 Удовлетв. КЗЛ 2,41 Удовлетв. Κ3ϋ 3,34 Удовлетв. РЗЛ 3,84 Удовлетв. РЗЛ 2,69 Удовлетв. РЗЛ 2,86 Удовлетв. Κ3ϋ 3,41
Анализ (%) (ИРЬС) 95,0%-105,0% 96,0 96,8 96,6 96,6 97,2 97,7 99,3
Родственные вещества^) (ИРЬС) НР1 ВМ1 Димер ВМ1ЕЕ ΝΡ1 Индивидуальная неизвестная примесь Общие примеси <0,50% <0,20% <0,50% <0,20% <0,10% <1,50% 0,08 0,04 0,13 0,01 η.ό. 0,27 0,28 0,03 0,13 0,01 0,04 0,54 0,11 0,04 0,13 0,01 0,06 0,36 0,11 0,04 0,14 0,01 0,05 0,35 0,19 0,05 0,13 0,01 0,02 0,40 0,12 0,04 0,12 0,01 0,05 0,37 0,08 0,04 0,13 0,02 0,03 0,31
Общие примеси после хранения при 40°С/75% ПН в течение 3 месяцев 0,29 0,31 0,31 0,32 0,35 0,35
Тест“Растворение” (среда: буфер рН=1,5) (% через 10 мин) (%> через 20 мин) (% через 30 мин) 80% через 30 мин 49.2 75.2 84,7 84,7 92,4 93,0 η =12 36.2 (Ρ5ΰ 15,7) 54,6 (Ρ3ϋ 14,0) 65.2 (Κ5Ο 10,4) 68,8 88,8 92,4 75,0 92,1 92,8 η =12 58,2 (Ρ5ΰ 24,3) 73,8 (Ρ3ϋ 19,1) 82,5 (Ρ3ΰ 20,5) η =12 57.5 (Ρ5ΰ 22,2) 75,1 (Ρ3ϋ 17,5) 84.6 (Ρ5ΰ 19,7)
Растворение после хранения при 40°С/75% КН в течение 3 месяцев 89 92 86 92 75 89
Содержание влаги (%) ... 4,02 0,62 0,70 8,30 8,70 0,71 4,06
Прочность (Н) >40 Н 95 49 118 110 100 75 125
Хрупкость (%) (тест выполнен согласно ЕР 6.0) <1,0% 0,5 0,7 0,3 0,5 0,5 1,5 0,1
π.ά. = не детектируется.
АР1-содержащие партии, изготовленные путем прямого прессования, с массовым соотношением АР1/сахарид, равным 1:5.
Сахариды с подходящими характеристиками для изготовления путем сухого гранулирования также исследовали, используя прямое прессование с получением таблеток с соотношением АР1/сахарид, равным 1:5.
Применяли два типа разрыхлителя: микрокристаллическую целлюлозу (Ау1ее1®РН 112) в качестве стандартного разрыхлителя и перекрестно сшитый поливинилпирролидон (СгозроуМопе®), использованный только для партии Ό001Τ/029.
Этот способ изготовления состоял из следующих стадий:
1) взвешивание АР1 и эксципиентов;
2) перенос исходных веществ в двойной полиэтиленовый мешок и перемешивание в течение примерно 5 мин до получения гомогенной порошковой смеси;
3) перенос порошковой смеси в загрузочную воронку таблеточной машины;
4) прессование порошковой смеси с использованием эксцентриковой таблеточной машины, оснащенной пуансоном диаметром 10 мм.
Характеристики АР1-содержащих партий, изготовленных путем прямого прессования, представлены в табл. 21.
- 28 028179
Таблица 21
Прямое прессование - массовое соотношение АР1/сахарид 1:5.
Состав и аналитические результаты для конечных смесей АР1-содержащих партий
АРI-содержащие партии, изготовленные путем прямого прессования
000117026 ( ^Омас./мас.) 000117027 (^мас./мас.) 000117028 (/°мас./мас.) 000117029 ( ^мас./мас.) 000117030 ( ^Омас./мас.)
Бендамустин НС1 16,6 16,6 15,3 16,6 15,7
Лактозы моногидрат (ЗирегТаЬ 14 3ϋ) ... ... 78,4 ... ...
Сорбит (Неосорб Р60М) 77,1 ... ... ...
β-Циклодекстрин (Клептоза ОС) ... ... ... 77,1
Мальтоза (пищевой марки) (ЗиптаИ 3) 77,1 ... ... ... ...
Сахароза 97% + Мальтодекстрин 3% (Е\/ Сахарид ОС 3.75 МО) ... ... ... ... 78,0
Авицел РН 112 5,7 5,7 5,7 5,7
Кросповидон ... ... 5,7 ...
Стеарат магния 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6
Текучесть (секунды) (тест выполнен согласно ЕР 6.0, параграф 2.9.16) 4,78 (Сопло 3, диаметр = 25 мм) 4,01 (Сопло 3, диаметр = 25 мм) Нет потока (Сопло 3, диаметр = 25 мм) Нет потока (Сопло 3, диаметр = 25 мм) 4,12 (Сопло 3, диаметр = 25 мм)
Полученные результаты аналитических тестов приведены в табл. 22.
Таблица 22
Прямое прессование - массовое соотношение АР1/сахарид 1:5. Аналитические результаты для АР1-содержащих партий в виде таблеток
Установ- Результаты аналитически х испытаний, выполненных на таблетках
ленные
Аналитический тест пределы 0001Т/026 0001Т/027 0001Т/028 ϋ001Τ/029 0001Т/030
Идентификация (НРЬС) Позитив. Позитив. Позитив. Позитив. Позитив. Позитив.
Средняя масса (мг/таблетка) Конкретная для каждой 333,80 Пределы: 332,25 Пределы: 363,86 Пределы: 331,41 Пределы: 356,61 Пределы:
композиции 315,4-348,6 315,4-348,6 342,0-378,0 315,4-348,6 332,5-367,5
Однородность
состава Удовлетв. Удовлетв. Удовлетв. Удовлетв. Удовлетв. Не удовлетв.
(л1есл1 выполнен согласно ЕР 6.0) Ρ3ϋ 3,51 Ρ3ϋ 3,60 Ρ3ϋ 0,88 Ρ3ϋ1,57 Ρ3ϋ 10,84
Анализ(%) (НРЬС) 95,0%-105,0% 94,5 97,2 100,8 100,1 99,6
Родственные вещества (%)
(НРЬС)
НР1 <0,5% 0,10 0,11 0,12 0,13 0,11
ВМ1 Димер <0,2% 0,04 0,04 0,04 0,04 0,04
ВМ1ЕЕ <0,5% 0,13 0,15 0,14 0,14 0,14
ΝΡ1 <0,2% 0,01 0,01 0,02 0,01 0,02
Индивидуальная неизвестная примесь <0,1% 0,03 0,03 0,03 0,03 0,03
Общие примеси <1,5% 0,31 0,34 0,35 0,35 0,34
Тест“Растворение” (среда: буфер рН=1,5) (% через 10 мин) 80% через 30
(% через 20 мин) 45,5 71,5 54,7 83,3 73,5
(% через 30 мин) 69,7 89,7 88,6 89,5 90,9
83,3 89,3 91,1 91,5 91,3
Содержание влаги ... 5,04 0,71 4,40 11,26 0,83
(%)
- 29 028179
Прочность (Н) >40 Н 106 108 74 99 92
Хрупкость (%) (тест выполнен согласно ЕР 6.0, параграф 2.9.7) <1,0% 0,2 0,2 0,2 0,1 0,8
Как описано в приведенной выше таблице, ΑΡΙ-содержащие таблетки, изготовленные путем прямого прессования, не показали никаких критичных различий по сравнению с таблетками, произведенными путем сухого гранулирования, за исключением партии Ό001Τ/030 (наполнитель: сахароза 97% + мальтодекстрин 3%), которая показала негомогенное содержание ΑΡΙ и незначительное увеличение в величине хрупкости.
Влажное гранулирование.
Пробные испытания на плацебо.
На основе результатов, полученных на первой и второй стадиях данной исследовательской работы, сахариды, не подходящие для сухого гранулирования или прямого прессования, исследовали посредством влажного гранулирования.
Примененный в настоящем изобретении подход к исследованию технологии влажного гранулирования показан ниже.
Каждый сахарид подвергали гранулированию в соответствии со стадиями, описанными на технологической схеме на фиг. 2. В конце каждой стадии влажный гранулированный сахарид сушили и проводили испытание на сжатие, чтобы оценить, являлся ли гранулят подходящим для таблетирования. Плацебопартии изготавливали только для гранулированных сахаридов с вызывающими сомнение результатами теста на сжатие. Композиции и релевантные аналитические результаты испытаний на плацебо приведены в табл. 23.
Плацебо-партии изготавливали в соответствии с приведенными ниже стадиями:
1) влажное гранулирование сахарида с водой или раствором сорбита с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем или с большим усилием сдвига (см. выше технологическую схему производственных испытаний в случае влажного гранулирования и табл. 23);
2) сушка подвергнутого влажному гранулированию сахарида в грануляторе с псевдоожиженным слоем или в сушильном шкафу;
3) просеивание гранулированного сахарида с использованием сит (850 и 710 мкм);
4) взвешивание всех компонентов композиции и перемешивания в полиэтиленовом мешке в течение 2 мин;
5) прессование порошковой смеси с использованием эксцентриковой таблеточной машины, оснащенной пуансоном диаметром 10 мм.
Авицел РН 112 и стеарат магния использовали в качестве разрыхлителя и в качестве смазывающего вещества соответственно для всех изготавливаемых партий.
Таблица 23
Влажное гранулирование. Состав и 1РС результаты для плацебо-партий
Плацебо-партии, изготовленные путем влажного гранулирования
0001Т/032 (%мас./мас.) 0001Т/034 (%мас./мас.) 0001Т/035 (%мас./мас.) 0001Т/045 (%мас./мас.) 0001Т/051 (%мас./мас.) 0001Т/054 (%мас./мас.) 0001Т/055 (%мас./мас.) 0001Т/057 (%мас./мас.) 0001Т/058 (%мас./мас.) 0001Т/070 (%мас./мас.) 0001Т/075 (%мас./мас.)
Компоненты
Декстроза безводная (Декстроза безводная 5Т 0.5) 93,66 ... ... ... ... ... ... ... ... ...
Декстрозы моногидрат (Декстрозы моногидрат) ... 93,66 ... ... ... ... ... ... ... ...
Маннит (Перлитол 200 5Й) ... ... 93,67 ... ... ... ... ... ... ...
ϋ-Мелезитозы моногидрат ... ... ... 93,55 ... ... ... ... ... ...
Мальтит (Свитперл Р200) ... ... ... ... 93,70
Трегалоза (пищевой марки) (ТгеЬа 16400) ... ... ... ... ... 93,72
0-Раффинозы пентагидрат ... ... ... ... ... ... 93,72
Эритрит (пищевой марки) (ΖβΓΟδβ Эритрит 16954) ... ... ... ... ... ... ... 93,52 93,56
Фруктоза (Фруктоза М5) 93,66
Ксилит (Ксилисорб 300) 93,71
АвицелРН112 5,7 5,7 5,7 5,7 5,7 5,7 5,7 5,8 5,7 5,8 5,7
Стеарат магния 0,6 0,6 0,6 0,8 0,6 0,6 0,6 0,7 0,6 0,7 0,6
Оборудование и раствор связывающего вещества, использованные для гранулирования сахарида Псевдо- ожиженный слой Вода Большое усилие сдвига Вода Псевдо- ожиженный слой Вода Псевдо- ожиженный слой Вода Псевдоожиженный слой Раствор сорбита Псевдоожиженный слой Раствор сорбита Псевдоожиженный слой Раствор сорбита Псевдоожиженный слой Раствор сорбита Большое усилие сдвига Вода Большое усилие сдвига Вода Большое усилие сдвига Вода
Процент сорбита в грануляте (%Мас/мас.) п/а п/а п/а п/а 1,2 1,1 1,1 1,1 Ν/Α Ν/Α Ν/Α
Процент воды в грануляте (%Мас/мас.) 1,03 7,93 0,20 5,08 0,20 0,22 15,40 0,22 0,13 0,40 0,19
Результаты аналитических испытаний, выполненных на таблетках
Внешний вид Удовлетв. Удовлетв. Удовлетв. Удовлетв. Удовлетв. Удовлетв. Удовлетв. Удовлетв. Удовлетв. Не удовлетв. Не удовлетв.
- 30 028179
Прочность (Н) 98 82 277 96 76 60 64 15 30 Ν/Α Ν/Α
АР1-содержащие партии, изготовленные путем влажного гранулирования, с массовым соотношением АР1/сахарид, равным 1:5.
Производственные испытания, включающие процесс влажного гранулирования, проводили с использованием всех сахаридов, которые оказались не подходящими для изготовления таблеток методами сухого гранулирования или прямого прессования.
Способ изготовления согласно этим испытаниям, выполненным в лабораторном масштабе, суммирован, как показано ниже:
1) влажное гранулирование сахарида с водой или раствором сорбита с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем или с большим усилием сдвига (см. выше технологическую схему производственных испытаний в случае влажного гранулирования и табл. 24);
2) сушка подвергнутого влажному гранулированию сахарида в грануляторе с псевдоожиженным слоем или в сушильном шкафу;
3) просеивание с использованием сит (850 и 710 мкм);
4) взвешивание АР1 и эксципиентов и перемешивание в двойном полиэтиленовом мешке в течение 5 мин;
5) прессование порошковой смеси с использованием эксцентриковой таблеточной машины, оснащенной пуансоном диаметром 10 мм.
Авицел РН 112 и стеарат магния использовали в качестве разрыхлителя и в качестве смазывающего вещества, соответственно, для всех изготовляемых партий.
В табл. 24 и 25 приведены составы каждой АР1-содержащей композиции, изготовленной путем влажного гранулирования, и результаты аналитических тестов, выполненных как на конечных смесях, так и на таблетках.
Результаты аналитических тестов, выполненных на конечных смесях и на готовых продуктах, в большинстве случаев соответствуют спецификациям. Никакого распада при осуществлении способа изготовления не происходит.
Среди исследованных сахаридов только фруктоза Μδ (Оа1аш) не подходит для обработки путем влажного гранулирования: АР1-содержащая партия Ό001Τ/047 имеет высокую хрупкость, а партия Ό001Τ/082 показывает величины хрупкости и прочности, не соответствующие спецификациям.
Партии Ό001Τ/060, Ό001Τ/061, Ό001Τ/082, Ό001Τ/086 имеют низкие величины в анализе АР1, а для партий Ό001Τ/082 и Ό001Τ/086 однородность состава не соответствует требованиям, хотя гранулят просеивали, используя сита (850 и 710 мкм). Этот результат, вероятно, обусловлен плохим перемешиванием порошков.
Τаблица 24
Влажное гранулирование - массовое соотношение АР1/сахарид 1:5. Состав и аналитические результаты конечных смесей АР1-содержащих партий
ΑΡΙ-содержащие партии, изготовленные путем влажного гранулирования
Б001Т/033 (%масУмас.) Б001Т/036 (%мас./мас.) Б001Т/037 (%мас./мас.) 0001Т/040 (%мас./мас.) Б001Т/047 (%мас./мас.) (*) Б001Т/059 (%мас./мас.) Б001Т/060 (%мас./мас.) [500П7061 (%мас./мас.) Б001Т/082 (%мас./мас.) Б001Т/086 (%мас./мас.) Б001Т/087 (%мас./мас.)
Компоненты
Бендамустин НС1 15,7 15,7 15,7 15,7 14,9 15,7 15,7 15,7 15,7 15,7 15,7
Декстроза безводная (безводная декстроза 5Т 0.5) 78 ... ... ... ... ... ... ... ... ...
Декстрозы моногидрат С ... 78 ... ... ... ... ... ... ... ...
Маннит (Перлитол 200 ЗБ) ... ... 78 ... ... ... ... ... ... ...
Лактита моногидрат (1_ас1у М)(л1#цееой марки) ... ... ... 78 ... ... ... ... ... ...
0-Мелезитозы моногидрат ... ... ... ... 78,8 ... ... ... ... ...
Мапьтит (Свитперл Р200) ... ... ... ... ... 78
Трегалоза (пищевой марки) (ТгеЬа 16400) ... ... ... ... ... ... 78
0-Раффинозы пентагидрат ... ... ... ... ... ... ... 78
Эритрит (пищевой марки) (ΖβΓΟδβ Эритрит 16954) ... ... ... ... ... ... ... ... 78
Ксилит (Ксилисорб 300) (**) 78
Фруктоза М3 (**) 78
Авицел РН 112 5,7 5,7 5,7 5,7 5,7 5,7 5,7 5,7 5,7 5,7 5,7
Стеарат магния 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6
Оборудование и раствор связывающего вещества, использованные для гранулирования сахарида Псевдо- ожиженный слой Вода Большое усилие сдвига Вода Псевдо- ожиженный слой Вода Псевдо- ожиженный слой Вода Псевдо- ожиженный слой Вода Псевдо- ожиженный слой Раствор сорбита Псевдо- ожиженный слой Раствор сорбита Псевдо- ожиженный слой Раствор сорбита Большое усилие сдвига Раствор сорбита Большое усилие сдвига Раствор сорбита Большое усилие сдвига Раствор сорбита
Процент сорбита в грануляте (%Мас7иас.) Ν/Α Ν/Α Ν/Α Ν/Α Ν/Α 1,2 1,1 1,1 3,4 4,8 3,0
Результаты аналитических испытаний, выполненных на конечных смесях
- 31 028179
Текучесть (секунды) (тест выполнен согласно ЕР 6.0, параграф 2.9.16) Нет потока (Сопло 3, диаметр = 25,0 мм) 18,95 (Сопло 1, диаметр = 10,0 мм) 11,14 (Сопло 2, диаметр = 15,0 мм) 6,12 (Сопло 2, диаметр = 15,0 мм) Нет потока (Сопло 3, диаметр = 25,0 мм) 5,12 (Сопло 2, диаметр = 15,0 мм) 6,46 (Сопло 2, диаметр = 15,0 мм) 5,35 (Сопло 2, диаметр = 15,0 мм) Нет потока (Сопло 3, диаметр = 25,0 мм) 4,23 (Сопло 2, диаметр = 15,0 мм) Нет потока (Сопло 3, диаметр = 25,0 мм)
Данные исследования на изготовленных таблетках
Внешний вид Удовлетв. Удовлетв. Удовлетв. Удовлетв. Удовлетв. Удовлетв. Удовлетв. Удовлетв. Удовлетв. Удовлетв. Не удовл. Г“)
Исследование стабильности Подходит согласно исслед. стабиль- ности Подходит согласно исслед. стабиль- ности Подходит согласно исслед. стабиль- ности Подходит согласно исслед. стабиль- ности Подходит согласно исслед. стабиль- ности Подходит согласно исслед. стабиль- ности Подходит согласно исслед. стабиль- ности Подходит согласно исслед. стабиль- ности Подходит согласно исслед. стабиль- ности Подходит согласно исслед. стабиль- ности Не подходит согласно исслед. стабиль- ности
(*) Эта партия содержит избыток АР1 (5,9%).
(**) Исследование стадии гранулирования с использованием псевдоожиженного слоя с раствором сахаридов оказалось невозможным, потому что эти сахариды не подвергаются флюидизации в воздушном потоке.
(***) Конечная смесь не подходит для таблетирования.
Таблица 25
Влажное гранулирование - массовое соотношение АР1/сахарид 1:5.
Аналитические результаты для АР1-содержащих партий в виде таблеток
Все сахариды, исследованные ранее путем влажного гранулирования для изготовления таблеток с массовым соотношением АР1/сахарид, равным 1:5, также оценивали в соотношении 1:2.
Фруктозу не оценивали в соотношении 1:2, поскольку полученный гранулят не подходит для таблетирования.
Авицел РН 112 и стеарат магния использовали в качестве разрыхлителя и в качестве смазывающего вещества, соответственно, для всех изготавливаемых партий.
Для улучшения однородности содержания АР1, эти АР1-содержащие партии изготавливали с применением следующего подхода:
1) влажное гранулирование сахарида с применением предварительно оптимизированных методик;
2) приготовление АР1-содержащей смеси;
3) сухое гранулирование смеси (получения комков просеивания комков);
4) таблетирование полученной смеси с использованием пуансона диаметром 8 мм.
Все, что касается стадии 3 (сухое гранулирование смеси), см. выше.
В табл. 26 и 27 приведены составы и аналитические результаты для АР1-содержащих партий, изготовленных с использованием подвергнутых влажному гранулированию сахаридов, с массовым соотношением АР1/сахарид, равным 1:2. Хрупкость в большинстве случаев не соответствует спецификациям. Изменение массового соотношения АР1/сахарид не нарушает технологические свойства партии □001Т/084 (наполнитель: гранулированный маннит).
- 32 028179
Влажное гранулирование - массовое соотношение АР1/сахарид 1:2.
Состав и аналитические результаты для конечных смесей АРТ-содержащих партий
Таблица 26
ΑΡΙ-содержащие партии, изготовленные путем влажного гранулирования Соотношение ΑΡΙ/сахарид 1:2
Компоненты О001Т/114 (/омас/мас.) О001Т/115 (%мас./мас.) 0001Т/084 (%мас./мас.) О001Т/116 (%мас./мас.) О001Т/117 (%мас./мас.) О001Т/118 (%мас./мас.) О001Т/119 (%мас./мас.) Э001Т/120 (%мас./мас.) Э001Т/123 Г%МасУмас.)П Э001Т/124 (%мас./мас.)
Бендамустин НС1 31,1 31,1 31,1 31,1 31,1 31,1 31,1 31,1 31,1 31,1
Декстрозы моногидрат С 62,3
Декстроза безводная (Безводная декстроза ЗТ 0.5) ... 62,3 ... ...
Маннит (Перлитол 200 ЗБ) ... ... 62,3 ...
Э-Мелезитозы моногидрат ... ... ... 62,3 ...
Мапьтит (Свитперл Р200) ... ... ... 62,3 ...
Трегапоза (пищевой марки) (ТгеИа 16400) ... ... ... 62,3
0-Раффинозы пентагидрат ... ... ... 62,3
Эритрит (пищевой марки) (гегозе Эритрит 16954) ... ... ... ... 62,3
Лактита моногидрат (*) ... ... ... ... 62,3
Ксилит (Ксилисорб 300) (**) 62,3
Авицел РН 112 5,9 5,9 5,9 5,9 5,9 5,9 5,9 5,9 5,9 5,9
Стеарат магния 0,7 0,7 0,7 0,7 0,7 0,7 0,7 0,7 0,7 0,7
Оборудование и раствор связывающего вещества, использованные для гранулирования сахарида Большое усилие сдвига Вода Псевдо- ожиженный слой Вода Псевдо- ожиженный слой Вода Псевдо- ожиженный слой Вода Псевдо- ожиженный слой Раствор сорбита Псевдо- ожиженный слой Раствор сорбита Псевдо- ожиженный слой Раствор сорбита Большое усилие сдвига Раствор сорбита Псевдо- ожиженный слой Вода Большое усилие сдвига Раствор сорбита
Процент сорбита в грануляте (%мас./мас.) Ν/Α Ν/Α Ν/Α Ν/Α 1,2 1,1 1,1 3,4 Ν/Α 4,8
Результаты аналитических испытаний, выполненных на конечных смесях
Текучесть (секунды) (тест выполнен согласно ЕР 6.0, параграф 2.9.16) Нет потока (Сопло 3, диаметр = 25,0 мм) Нет потока (Сопло 3, диаметр = 25,0 мм) Нет потока (Сопло 3, диаметр = 25,0 мм) Нет потока (Сопло 3, диаметр = 25,0 мм) Нет потока (Сопло 3, диаметр = 25,0 мм) Нет потока (Сопло 3, диаметр = 25,0 мм) Нет потока (Сопло 3, диаметр = 25,0 мм) Нет потока (Сопло 3, диаметр = 25,0 мм) Нет потока (Сопло 3, диаметр = 25,0 мм) Нет потока (Сопло 3, диаметр = 25,0 мм)
(*) Поскольку лактита, используемого для разработки предыдущей композиции (массовое соотношение АР1/сахарид 1:5), больше нет в продаже, эту партию изготавливали, используя лактит, закупленный у нового изготовителя (лактит МС от Оатзсо).
Влажное гранулирование - массовое соотношение АР1/сахарид 1:2. Аналитические результаты для АР1-содержащих партий в виде таблеток
Таблица 27
Аналитический тест Установлен. пределы Результаты аналитических испытаний, выполненных на таблетках
0001Т/114 0001Т/115 ϋ001Τ/084 ОООП7116 ϋ001Τ/117 0001Т/118 0001Т/119 ϋ001Τ/120 ϋ001Τ/123 ϋΟΟΙΤ/124
Идентификация (НРЬС) Позитивная Позитивная Позитивная Позитивная Позитивная Позитивная Позитивная Позитивная Позитивная Позитивная Позитивная
Средняя масса (ма/таблетка) Конкретная 178,67 184,41 177,14 174,81 178,70 179,86 177,30 183,26 180,33 173,38
для каждой Пределы: Пределы: Пределы: Пределы: Пределы: Пределы: Пределы: Пределы: Пределы: Пределы:
композиции 168,2-185,9 168,2-185,9 168,2-185,9 168,2-185,9 168,2-185,9 168,2-185,9 168,2-185,9 168,2-185,9 168,2-185,9 168,2-185,9
Однородность состава (тест выполнен Удовлетв. Удовлетв. Удовлетв. Удовлетв. Удовлетв. Удовлетв. Удовлетв. Не удовл. Не удовл. Удовлетв.
Удовлетв. ΚΒϋ 2,3 Κ3ϋ 2,9 Κ3ϋ2,40 Κ3ϋ 3,4 Κ3ϋ 4,0 Κ3ϋ 1.7 Κ3ϋ1,4 Κ3ϋ 7,4 Κ3ϋ11.3 Κ3ϋ 2,7
согласно ЕР 6.0)
Анализ (%) (НРЬС) 95,0%-105,0% 96,9 103,5 98,8 94,8 98,5 98,0 96,9 100,4 98,0 96,7
Родственные вещества
(%) (НРЬС)
НР1 <0,50% 0,07 0,14 0,09 0,07 0,08 0,06 0,11 0,09 0,05 0,06
ВМ1 Димер <0,20% 0,03 0,04 0,04 0,04 0,04 0,04 0,04 0,04 0,04 0,03
ВМ1ЕЕ <0,50% 0,14 0,16 0,13 0,13 0,15 0,15 0,14 0,14 0,15 0,13
ΝΡ1 <0,20% 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01
Индивидуальная неизвестная примесь <0,10% п.<± п.<± π.ά. 0,01 0,02 0,02 0,02 0,04 0,03 0,03
Общие примеси <1,50% 0,25 0,35 0,27 0,27 0,33 0,32 0,34 0,37 0,32 0,29
Тест “Растворение” (среда: буфер рН=1,5) (% через 10 мин) 80% через 30 71,7 85,3 94,4 65,6 49,8 48,2 68,2 81,9 51,4 58,2
(% через 20 мин) мин 93,5 91,7 93,8 83,6 69,2 74,5 92,5 84,4 71,9 80,4
(% через 30 мин) 94,5 91,8 92,6 88,8 88,8 84,8 92,5 84,5 82,2 86,3
Содержание влаги (%) ... 5,4 1,1 1,5 3,2 0,5 6,3 9,4 0,8 3,6 0,5
Прочность (Н) >40 Н 47 46 67 49 41 44 50 18 43 45
Хрупкость (%) Неудачное Неудачное Неудачное Неудачное Неудачное Неудачное Неудачное
(тест выполнен <1,0% испытание испытание 0,4 испытание 1,2 испытание испытание испытание испытание 0,8
согласно ЕР 6,0) (9,0) (41,3) (60,0) (41,1) (16,8) (97,4) (16,0)
Влияние массового соотношения АР1/маннит.
Таблетки на основе маннита изготавливали, исследуя следующие соотношения АР1/маннит: (1:0,01; 1:0,1; 1:0,5; 1:1,7; 1:4; 1:5; 1:6 и 1:10). Композиция с массовым соотношением АР1/маннит, равным 1:5, (стандартная композиция) описана выше.
Для приготовления этих партий использовали авицел РН112 и стеарат магния в качестве разрыхлителя и в качестве смазывающего вещества соответственно. Что касается способа изготовления для соотношений 1:1,7, 1:4 и 1:6, то взвешивали подвергнутый влажному гранулированию маннит, гидрохлорид бендамустина и эксципиенты и перемешивали их в двойном полиэтиленовом мешке в течение 5 мин. Для
- 33 028179 партии Ό001Τ/110 (соотношение 1:10) осуществляли предварительное смешивание. В этом случае гидрохлорид бендамустина перемешивали в течение 5 мин с половинным количеством смеси эксципиентов. Далее полученную смесь добавляли к оставшемуся количеству эксципиентов и перемешивали в течение дополнительных 5 мин. Конечную смесь подвергали таблетированию, используя таблеточную машину, снабженную подходящим пуансоном (пуансоном диаметром 8 мм для соотношений 1:1, 1:1,7 и 1:2, 10 мм в случае соотношений 1:4 и 1:6, 12 мм для соотношения 1:7 и 14 мм для соотношения 1:10).
Что касается соотношений 1:0,01, 1:0,1, 1:0,5, то авторы изобретения применили способ изготовления, приведенный выше (влажное гранулирование сахарида и затем сухое гранулирование), для улучшения однородности состава по АР1. Полученную смесь подвергали таблетированию, используя пуансон диаметром 6 мм.
В табл. 28 и 29 суммированы составы и аналитические результаты для АР1-содержащих композиций, изготовленных для изучения влияния различных соотношений АР1/маннит. Партии Ό001Τ/111, Э001Т/083 и Ό001Τ/106 показали высокую хрупкость, а для партий Ό001Τ/106, Ό001Τ/108 и Ό001Τ/109 не было соответствия в отношении однородности содержания, выражающееся отклонением от закономерностей изменения данных, полученных ранее. Этот результат может быть обусловлен тем фактом, что эти партии изготавливали, используя новую серию бендамустина НС1 (номер серии: Р08-05873), которая может иметь другие физические свойства.
Таблица 28
Влияние массового соотношения АР1/маннит. Аналитические результаты для конечных смесей АР1-содержащих партий
Исследование соотношения ΑΡΙ/манит
О001Т/113 (%мас./мас.) ϋΟΟΙΤ/112 (%мас./мас.) О001Т/111 (%мас./мас.) Б001Т/083 (%мас./мас.) Б001Т/106 (%мас./мас.) 0001Т/084 (%мас./мас.) ϋ001Τ/108 (%мас./мас.) 000117037 (%ма<Нмас) 000117109 (%мас./мас.) 000177085 (%мас./мас.) 000117110 (%мас./мас.)
Соотношение АР1/сахарид 1:0,01 (*) 1:0,1 (*) 1:0,5(*) 1:1 1:1,7 1:2 1:4 1:5 1:6 1:7 1:10
Бендамустин НС1 55,1 55,1 55,1 44,1 34,4 31,1 18,7 15,7::::: 13,4 11,9 8,6
Маннит гранулированный (Перлитол 200 3ϋ) 0,55 5,51 27,6 44,1 58,5 62,3 74,7 ?8.о 80,7 82,9 86,1
Авицел РН 112 43,7 38,7 16,6 11,1 6,4 5,9 5,9 Ш 5·7 5,3 4,6 4,6
Стеарат магния 0,7 0,7 0,7 0,7 0,7 0,7 0,7 0,6 0,6 0,6 0,7
Номер партии бендамустина НС1 Р08-03755 Р08-03755 Р08-03755 Р08-03755 Р08-05873 Р08-03755 Р8-05873 Р08-03755 Р8-05873 Р08-03755 Р08-03755
Результаты аналитических испытаний, выполненных на конечных смесях
Текучесть (секунды) (тест выполнен согласно ЕР 6.0, параграф 2.9.16) Нет потока (Сопло 3, диаметр = 25,0 мм) Нет потока (Сопло 3, диаметр = 25,0 мм) Нет потока (Сопло 3, диаметр = 25,0 мм) Нет потока (Сопло 3, диаметр = 25,0 мм) Нет потока (Сопло 3, диаметр = 25,0 мм) Нет потока (Сопло 3, диаметр = 25,0 мм) 5,20 (Сопло 3, диаметр = 25,0 мм) 99^499 \ (Сопло2, ( диаметр15,0 мм) 2,59 (Сопло 3, диаметр = 25,0 мм) 10,90 (Сопло 2, диаметр = 15,0 мм) 10,06 (Сопло 2, диаметр = 15,0 мм)
(*) Партии, изготовленные с использованием экспериментального подхода, описанного выше.
и????;·;·;·;·;·;·;·! - Стандартная композиция - массовое соотношение АР1/сахарид 1:5.
Таблица 29
Исследование влияния массового соотношения АР1/маннит. Аналитические результаты для АР1-содержащих партий в виде таблеток
Аналитический тест Установи. пределы Результаты аналитических испытаний, выполненных на таблетках
0001Т/113 ϋΟΟΙΤ/112 ϋ001Τ/111 0001Т/083 0001Т/106 0001Т/084 0001Т/108 0001Т/037 0001Т/109 ϋ001Τ/085 0001Т/110
Идентификация (НРЬС) Позитивная Позитивная Позитивная Позитивная Позитивная Позитивная Позитивная Позитивная Позитивная Позитивная Позитивная
Средняя масса (мг/таблетка) Конкретная для каждой 100,28 Пределы: 104,51 Пределы: 95,95 Пределы: 126,76 Пределы: 163,85 Пределы: 177,14 Пределы: 299,05 Пределы: 384,06 Пределы: 410,0 Пределы: 469,55 Пределы: 646,24 Пределы:
композиции 95-105 95-105 95-105 118,75-131,3 152,0-168,0 168,2-185,9 280,3-309,8 332,5-367,5 389,5 -430,5 441,8-488,3 608-672
Однородность состава (тест выполнен согласно ЕР 6.0) Удовлетв. Удовлетв. Удовлетв. Удовлетв. Удовлетв. Не удовл. Удовлетв. Не удовл. Удоллет. Не удовл. Удовлетв. Удовлетв.
Κ3ϋ 2,7 Κ3ϋ 3,2 Κ3ϋ 3,7 Κ3ϋ2,77 Κ3ϋ 14.24 К30 2.40 К30 8.63 .........£35......... Κ3ϋ 8,33 Κ3ϋ 2,79 КЗО 2,6
Анализ (%) (НРЬС) 95,0%- 105,0% 101,6 104,1 95,4 99,3 96,8 98,8 97,1 08,4 97,1 95,1 99,4
Родственные вещества
(%)
(НРЬС)
НР1 <0,50% 0,07 0,11 0,06 0,09 0,09 0,09 0,09 0,09 0,06 0,12 0,07
ВМ1 Димер <0,20% 0,04 0,04 0,04 0,04 0,04 0,04 0,04 004 0,04 0,03 0,04
ВМ1ЕЕ <0,50% 0,15 0,16 0,15 0,14 0,12 0,13 0,13 0,13 0,13 0,14 0,14
ΝΡ1 <0,20% 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,05 0,01 0,01
Индивидуальная неизвестная примесь <0,10% η.ά. η.ά. η.ά. 0,02 η.ά. η.ά. η.ά. 0,02 η.ά. 0,03 η.ά.
Общие примеси <1,50% 0,27 0,32 0,26 0,31 0,26 0,27 0,27 0,31 0,28 0,33 0,26
Тест “Растворение” (среда: буфер рН=1,5) (% через 10 мин) 80% через 30 мин 71,8 81,3 86,7 80,6 75,7 94,4 90,1 97,1 91,4 96,7 97,7
(% через 20 мин) 77,5 88,0 92,1 83,1 81,8 93,8 89,8 95,5 91,1 94,6 97,2
(% через 30 мин) 80,0 87,5 95,2 81,3 84,1 92,6 88,4 83,7 90,6 92,8 96,3
Содержание влаги (%) ... 2,3 2,1 1,1 0,8 0,5 1,5 0,4 0,6 0,5 0,4 0,6
Прочность (Н) >40 Н 88 85 67 63 70 67 226 140 227 181 91
Хрупкость (%) Неудачное Неудачное Неудачное
(тест выполнен согласно <1,0% 0,7 0,9 испытание испытание испытание 0,4 0,3 02 0,5 0,3 0,9
ЕР 6,0) (6,1) (5,2) (18,8)
I-1 - Стандартная композиция - массовое соотношение АР1/сахарид 1:5
- 34 028179
Исследование комбинации сахаридов.
В табл. 30 и 31 приведены результаты, относящиеся к исследованию комбинации сахаридов. Изучали следующие комбинации:
моносахарид/дисахарид 1:1 (*) маннит (перлитол 200 8О)/безводная лактоза (ЗирегТаЬ 21 ΛΝ), сорбит (неосорб Р60\У„)/'мальтоза (ЗиптаЙ 8);
олигосахарид/моносахарид 1:1 (*) Ό-мелезитозы моногидрат/(*)декстроза безводная 8Т 0.5, (*) раффинозы пентагидрат гранулированный/(*)маннит гранулированный (перлитол 200 8Ό); олигосахарид/дисахарид 1:1 (*) раффинозы пентагидрат гранулированный/лактозы моногидрат (8ирег1аЬ148П); β-циклодекстрин (клептоза ЭС)/сахароза (ЕУ сахарид).
(*) Эти сахариды подвергали влажному гранулированию (см. ниже).
Способ изготовления заключался в прямом прессовании необработанного или гранулированного сахарида.
Используя авицел РН 112 и стеарат магния в качестве разрыхлителя и в качестве смазывающего вещества соответственно, эти партии изготавливали, выполняя следующие стадии:
1) сахариды (или гранулированный сахарид), бендамустина гидрохлорид и эксципиенты тщательно взвешивали и перемешивали в двойном полиэтиленовом мешке в течение 5 мин;
2) полученную смесь подвергали таблетированию, используя пуансон диаметром 10 мм.
Таблица 30
Исследование комбинации сахаридов. Состав и аналитические результаты для конечных смесей АР1-содержащих партий.
Исследование комбинации сахаридов ΑΡΙ-содержащие партии
Компоненты 0001Т/049 (%мас./мас.) Б001Т/074 (%мас./мас.) 000117100 (%мас./мас.) 0001Т/101 (%мас./мас.) 000117102 (%мас./мас.) 000117103 (%мас./мас.)
Бендамустин НС1 14,89 15,74 15,74 15,74 15,74 15,74
Комбинация сахаридов олигосахарид/моносахарид 1:1
0-Мел езитозы моногидрат/декстроза безводная 5Т 0.5 78,81 ... .... .... .... ....
Раффинозы пентагидрат/ маннит (перлитол 200 30) ... .... .... .... 77,96 ....
Комбинация сахаридов олигосахарид/дисахарид 1:1
Раффинозы пентагидрат/ лактозы моногидрат (ЗиребаЬ 1430) ... ... ... ... ... 77,96
β-Циклодекстрин (клептоза ОС)/сахароза (Е\/ сахарид) ... .... ... 77,96 ... ...
Комбинация сахаридов моносахарид/дисахарид 1:1
Сорбит (неосорб Р60\/\/)/мальтоза (ЗиптаН 3) ... .... 77,96 ... .... ...
Маннит (перлитол 200 50)/безводная лактоза (ЗирегТаЬ 21 ΑΝ) ... 77,96 .... .... ....
Авицел РН 112 5,70 5,70 5,70 5,70 5,70 5,70
Стеарат магния 0,60 0,60 0,60 0,60 0,60 0,60
Результаты аналитических испытаний, выполненных на конечных смесях
Текучесть (секунды) (тест выполнен согласно ЕР 6.0, параграф 2.9.16) Нет потока (Сопло 3, диаметр = 25,0 мм) Нет потока (Сопло 3, диаметр = 25,0 мм) 5,24 (Сопло 3, диаметр = 25,0 мм) 5,25 (Сопло 3, диаметр = 25,0 мм Нет потока (Сопло 3, диаметр = 25,0 мм Нет потока (Сопло 3, диаметр = 25,0 мм
- 35 028179
Таблица 31
Исследование комбинации сахаридов. Аналитические результаты для АР1-содержащих партий в виде таблеток
Аналитический тест Установл. пределы Результаты аналитических испытаний, выполненных на таблетках
Ц001Т/049 Ц001Т/074 ϋ001Τ/100 ϋ001Τ/101 Ц001Т/102 Ц001Т/103
Идентификация (НРЬС) Позитивная Позитивная Позитивная Позитивная Позитивная Позитивная Позитивная
Средняя масса Конкретная для каждой композиции 365,96 346,06 351,56 349,60 354,13 348,83
(мг/таблетка) 351,5-388,5 332,5-367,5 332,5-36,5 332,5-367,5 332,5-367,5 332,5-367,5
Однородность состава (тест выполнен согласно ЕР 6.0) Удовлетв. Не удовл. ИЗО 5,55 Удовлетв. ИЗО 1,41 Не удовл. Ρ3ϋ 5,55 Удовлетв. Ρ3ϋ 1,51 Удовлетв. ИЗО 4,73 Удовлетв. ИЗО 1,46
Анализ (%) (НРЬС) 95,0%- 105,0% 96,7 95,1 97,5 97,6 97,9 98,9
Родственные вещества
(%) (НРЬС)
НР1 <0,50% 0,10 0,06 0,06 0,12 0,09 0,09
ВМ1 Димер <0,20% 0,04 0,03 0,04 0,04 0,04 0,04
ВМ1ЕЕ <0,50% 0,15 0,13 0,12 0,12 0,12 0,12
ΝΡ1 <0,20% 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01
Индивидуальная <0,10% 0,03 л.сГ 0,01 0,02 л.сГ 0,02
неизвестная примесь
Общие примеси <1,50% 0,33 0,23 0,24 0,31 0,26 0,28
Тест “Растворение” (среда: буфер рН=1,5) 80% через 30 мин
(% через 10 мин) 76,3 73,1 62,9 65,4 89,6 55,7
(% через 20 мин) 93,8 97,4 86,1 89,4 91,1 87,6
(%> через 30 мин) 92,7 99,2 91,7 93,4 89,8 88,9
Содержание влаги (%) ... 2,70 0,60 2,77 5,66 5,38 8,12
Прочность (Н) >40 Н 73 147 216 144 93 118
Хрупкость (%) Неудачное
(тест выполнен согласно <1,0% 0,4 0,1 0,1 0,2 испытание 0,2
ЕР 6,0) (26,4)
В общем случае таблетки, изготовленные для исследований комбинаций сахаридов, показывают хорошие свойства. Однако партия Ό001Τ/102 (раффинозы пентагидрат/маннит (перлитол 200 8Ό)) показывает высокую хрупкость, а партии Ό001Τ/100 и 0001Т/049 не являются гомогенными по содержанию
АР1.
Пример 14. Лиофилизированный бендамустин НС1 (рибомустин) и таблетки бендамустин НС1/маннит (массовое соотношение АР1/сахарид 1:1,2).
Готовили таблетки, содержащие гидрохлорид бендамустина/маннит в массовом соотношении 1:1,2, либо используя лиофилизированное вещество, полученное из имеющегося в продаже продукта для внутривенного применения (ЖЬотизйп®), либо используя изготовленные путем влажного гранулирования маннит и бендамустин НС1.
Способы изготовления осуществляли в соответствии со следующими экспериментальными операциями: лиофилизированный порошок извлекали из флаконов с КлЬотизйп® и просеивали, используя сито (850 мкм). Полученный порошок и смазывающее вещество (стеарат магния) тщательно взвешивали и перемешивали в полиэтиленовом мешке в течение 5 мин. Смесь медленно переносили в камеру прессования таблеточной машины и прессовали вручную, используя пуансон диаметром 8 мм, чтобы получить небольшие комки. Комки просеивали, используя сито (850 мкм), и полученный гранулят прессовали вручную, используя пуансон диаметром 8 мм.
Таблетки бендамустин НС1/маннит изготавливали, применяя те же рабочие процедуры, которые описаны в этом примере выше.
Состав композиций приведен в табл. 32.
- 36 028179
Рибомустин и таблетки бендамустин/маннит. Состав конечных смесей АР1-содержащих партий
Таблица 32
Рибомустин и таблетки бендамустин/маннит
ϋ001Τ/125 (/оМас./мас.) ϋ001Τ/126 (/оМас./мас.)
Соотношение АР1/сахарид 1:1,2 1:1,2
Рибомустин лиофилизированный (*) 99,36
Бендамустин НС1 45,16
Маннит гранулированный (перлитол 200 8ϋ) 54,20
Стеарат магния 0,64 0,64
Номер партии бендамустина НС1 Р08-03755
Текучесть (секунды) (тест выполнен согласно ЕР 6.0, параграф 2.9.16) Ν/Α Ν/Α
(*) Соответствует 45,16% бендамустина НС1 и 54,20% маннита.
В табл. 33 приведены данные, касающиеся сравнения таблеток, полученных с использованием лиофилизированной смеси гидрохлорида бендамустина/маннита и нелиофилизированной смеси гидрохлорида бендамустина/маннита.
Таблица 33
Таблетки рибомустина и бендамустина/маннита. Аналитические результаты для АР1-содержащих партий в виде таблеток
Аналитический тест Установленные пределы Результаты аналитических испытаний, выполненных на таблетках
ϋΟΟΙΤ/125 0001Т/126
Идентификация (НР1.С) Позитивная Позитивная Позитивная
Средняя масса (мг/таблетка) Конкретная для каждой композиции 123,45 Пределы: 115,9-128,1 Ρ3ϋ 6,02 121,79 Пределы: 115,9-128,1 Ρ3ϋ 2,88
Однородность состава (тест выполнен согласно ЕР 6.0) Удовлетворяет Удовлетвор. Ρ3ϋ 4,05 Удовлетвор. Ρ3ϋ 3,35
Анализ (%) (НР1.С) 95,0%-105,0% 98,6 99,5
Родственные вещества (%) (НР1.С) НР1 ВМ1 Димер ВМ1ЕЕ ΝΡ1 Индивидуальная неизвестная примесь Общие примеси <0,50% <0,20% <0,50% <0,20% <0,10% <1,50% 1,03 0,19 0,19 0,01 0,03 1,50 0,08 0,04 0,14 0,01 η.ό. 0,27
- 37 028179
Тест“Растворение” (среда: буфер рН=1,5) (% через 10 мин) (%> через 20 мин) (%> через 30 мин) 80% через 30 мин 93,3 94,6 93,0 57,7 80,0 89,9
Содержание влаги (%) ... 1,61 0,21
Прочность (Н) >40 Н 61 44
Хрупкость (%) (тест выполнен согласно ЕР 6,0) <1,0% Ν/Α Неудачное испытание (15,6)
Если взять за эталон состав примесей в бендамустине гидрохлориде как АР1 (см. установленные пределы в таблице), то партия Ό001Τ/125 показала не соответствующую спецификации величину для примеси НР1. Результаты теста Растворение указывают на то, что хотя через 10 мин профиль растворения таблеток, содержащих лиофилизированную смесь гидрохлорида бендамустина/маннита, отвечает более быстрому растворению для обеих композиций, растворение через 30 мин находится в соответствии с приведенными в настоящем описании спецификациями. Для партии Ό001Τ/126 хрупкость не соответствует спецификации, тогда как для партии Ό001Τ/125 этот тест не был проведен ввиду отсутствия достаточных количеств вещества.
Промышленная применимость
Композиции по настоящему изобретению демонстируют много преимуществ. Пациент может с легкостью использовать их без помощи контролирующего медицинского персонала. Следовательно, отнимающие много времени поездки в больницу могут перестать быть необходимыми, что тем самым увеличит возможность соблюдения больным режима и схемы лечения.
Поскольку лекарственные формы являются твердыми, их можно проглатывать как таковые, это означает, что пациенту нет необходимости дожидаться, пока будет достигнуто растворение активного ингредиента. Кроме того, вследствие хорошей стабильности лекарственных форм их можно просто хранить при комнатной температуре и без необходимости каких-либо специальных условий хранения.
Используя лекарственные формы по настоящему изобретению, можно добиться значительного уменьшения объема лекарственной формы.
У меньшенный размер желателен как с точки зрения изготовления и манипулирования, так и для соблюдения больным режима и схемы лечения.
Фармацевтические композиции демонстрируют быстрое растворение т \Лго, что снижает деградацию бендамустина т νίνΌ, таким образом приводя к улучшенной биодоступности бендамустина т ν^νо.

Claims (17)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Пероральная твердая лекарственная форма в виде таблетки, гранулята или пилюли, содержащая бендамустин или его фармацевтически приемлемые сложный эфир, соль или сольват в качестве активного ингредиента и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, который представляет собой фармацевтически приемлемый сахарид, выбранный из группы, состоящей из одного или более чем одного моносахарида, дисахарида, олигосахарида, циклического олигосахарида, полисахарида и сахарного спирта, где соотношение по массе между активным ингредиентом и сахаридным(и) эксципиентом(ами) составляет 1:1-10.
  2. 2. Пероральная лекарственная форма по п.1, где по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент представляет собой комбинацию двух или более фармацевтически приемлемых сахаридов, выбранных из группы, состоящей из одного или более чем одного моносахарида, дисахарида, олигосахарида, циклического олигосахарида, полисахарида и сахарного спирта.
  3. 3. Пероральная лекарственная форма по п.2, где сахаридный эксципиент выбран из безводной декстрозы, моногидрата декстрозы, моногидрата лактита, трегалозы, сорбита, эритрита, моногидрата мальтозы, маннита, безводной лактозы, моногидрата лактозы, мальтита, ксилита, сахарозы, смеси 97% сахарозы и 3% мальтодекстрина, β-циклодекстрина, пентагидрата Ό-раффинозы, моногидрата Ό-мелезитозы и микрокристаллической целлюлозы.
  4. 4. Пероральная лекарственная форма по п.3, где комбинация двух или более фармацевтически приемлемых сахаридов представляет собой комбинацию маннита и микрокристаллической целлюлозы; безводной лактозы и микрокристаллической целлюлозы; моногидрата декстрозы, лактозы и микрокристаллической целлюлозы; трегалозы и лактозы;
    безводной декстрозы, сорбита и микрокристаллической целлюлозы; моногидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы; сорбита и микрокристаллической целлюлозы;
    - 38 028179 β-циклодекстрина и микрокристаллической целлюлозы; мальтозы и микрокристаллической целлюлозы; сахарозы, мальтодекстрина и микрокристаллической целлюлозы; безводной декстрозы и микрокристаллической целлюлозы; моногидрата декстрозы и микрокристаллической целлюлозы; моногидрата лактита и микрокристаллической целлюлозы; мальтита и микрокристаллической целлюлозы; трегалозы и микрокристаллической целлюлозы; пентагидрата Ό-раффинозы и микрокристаллической целлюлозы; ксилита и микрокристаллической целлюлозы;
    моногидрата Ό-мелезитозы, безводной декстрозы и микрокристаллической целлюлозы; пентагидрата Ό-раффинозы, маннита и микрокристаллической целлюлозы; пентагидрата Ό-раффинозы, моногидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы; β-циклодекстрина, сахарозы и микрокристаллической целлюлозы; сорбита, мальтозы и микрокристаллической целлюлозы;
    маннита, безводной лактозы и микрокристаллической целлюлозы.
  5. 5. Пероральная лекарственная форма по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что она находится в виде таблетки.
  6. 6. Пероральная лекарственная форма по п.1, где таблетка или гранулы для таблетирования, гранулят или пилюля имеют покрытие.
  7. 7. Пероральная лекарственная форма по п.1, где соотношение по массе между активным ингредиентом и сахаридом составляет 1:2-5.
  8. 8. Пероральная лекарственная форма по п.1, где активный ингредиент представляет собой бендамустина гидрохлорид.
  9. 9. Пероральная лекарственная форма по п.1, содержащая от 10 до 1000 мг активного ингредиента и от 30 до 5000 мг сахаридного эксципиента.
  10. 10. Пероральная лекарственная форма по п.1, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемые смазывающее вещество, наполнитель и/или разрыхлитель.
  11. 11. Пероральная лекарственная форма по п.1, которая демонстрирует растворение бендамустина, составляющее по меньшей мере 60% через 10 мин, 70% через 20 мин и 80% через 30 мин по результатам измерений с использованием аппарата с лопастью при 50 об/мин в соответствии с Европейской фармакопеей в 500 мл среды растворения при рН 1,5.
  12. 12. Пероральная лекарственная форма по любому из пп.1-11 для лечения медицинского состояния, выбранного из хронического лимфолейкоза, острого лимфолейкоза, хронического миелоидного лейкоза, острого миелоидного лейкоза, болезни Ходжкина, неходжкинской лимфомы, множественной миеломы, рака молочной железы, рака яичника, мелкоклеточного рака легкого, немелкоклеточного рака легкого и аутоиммунного заболевания.
  13. 13. Пероральная лекарственная форма по любому из пп.1-12 для введения в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным активным агентом, где указанный дополнительный активный агент принимают до введения, одновременно с введением или после введения фармацевтической композиции.
  14. 14. Пероральная лекарственная форма по п.13, где дополнительный активный агент представляет собой антитело, специфичное к ί'.'Ό20, производное антрациклина, алкалоид барвинка или производное платины.
  15. 15. Пероральная лекарственная форма по п.14, где антитело, специфичное к ί'.'Ό20, представляет собой ритуксимаб, где производное антрациклина представляет собой доксорубицин или даунорубицин, где алкалоид барвинка представляет собой винкристин и где производное платины представляет собой цисплатин или карбоплатин.
  16. 16. Пероральная лекарственная форма по любому из пп.1-15 для введения в комбинации по меньшей мере с одним кортикостероидом, где указанный кортикостероид принимают до введения, одновременно с введением или после введения фармацевтической композиции.
  17. 17. Пероральная лекарственная форма по п.16, где кортикостероид представляет собой преднизон или преднизолон.
EA201190012A 2008-12-03 2009-12-03 Твердые лекарственные формы бендамустина EA028179B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08020996.8 2008-12-03
EP08020996 2008-12-03
PCT/EP2009/008639 WO2010063476A2 (en) 2008-12-03 2009-12-03 Solid dosage forms of bendamustine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201190012A1 EA201190012A1 (ru) 2012-02-28
EA028179B1 true EA028179B1 (ru) 2017-10-31

Family

ID=40588072

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201190012A EA028179B1 (ru) 2008-12-03 2009-12-03 Твердые лекарственные формы бендамустина

Country Status (26)

Country Link
US (4) US20120003309A1 (ru)
EP (1) EP2367538B1 (ru)
JP (3) JP5658679B2 (ru)
KR (1) KR101710935B1 (ru)
CN (2) CN107080742B (ru)
AU (1) AU2009321728B2 (ru)
BR (1) BRPI0922804B8 (ru)
CA (1) CA2745509A1 (ru)
CO (1) CO6400185A2 (ru)
CY (1) CY1119839T1 (ru)
DK (1) DK2367538T3 (ru)
EA (1) EA028179B1 (ru)
ES (1) ES2645008T3 (ru)
HR (1) HRP20171421T1 (ru)
HU (1) HUE036481T2 (ru)
IL (1) IL213269A (ru)
LT (1) LT2367538T (ru)
MX (1) MX2011005633A (ru)
NZ (1) NZ592971A (ru)
PL (1) PL2367538T3 (ru)
PT (1) PT2367538T (ru)
RS (1) RS56408B1 (ru)
SI (1) SI2367538T1 (ru)
UA (2) UA107186C2 (ru)
WO (1) WO2010063476A2 (ru)
ZA (1) ZA201103790B (ru)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA107186C2 (xx) * 2008-12-03 2014-12-10 Тверді форми дозування бендамустину
MX2012013872A (es) 2010-06-02 2013-04-03 Astellas Deutschland Gmbh Formas de dosificacion oral de bendamustina.
JO3659B1 (ar) * 2010-06-02 2020-08-27 Astellas Deutschland Gmbh أشكال جرعات بينداموستين عن طريق الفم وإستخداماته العلاجية
CN102375044B (zh) * 2010-08-18 2015-04-08 重庆华邦胜凯制药有限公司 一种盐酸苯达莫司汀中间体z6有关物质的分析方法
EP2641592A1 (en) 2012-03-23 2013-09-25 Salmon Pharma GmbH Pharmaceutical formulation comprising bendamustine
JP2016153374A (ja) * 2013-06-25 2016-08-25 シンバイオ製薬株式会社 炎症性疾患を治療又は予防するための医薬組成物
CN105491886B (zh) 2013-08-27 2019-01-29 V·沃道里斯 苯达莫司汀医药组合物
CN105566226B (zh) * 2014-05-06 2019-06-21 南京先声东元制药有限公司 盐酸苯达莫司汀二聚体的制备方法与应用
JP6608193B2 (ja) * 2014-06-27 2019-11-20 花王株式会社 固形状組成物
WO2016005995A2 (en) * 2014-07-10 2016-01-14 Leiutis Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Glycol free stable liquid compositions of bendamustine
JP5897196B1 (ja) * 2015-10-05 2016-03-30 大同化成工業株式会社 糖又は糖アルコール、膨潤型結合剤、崩壊剤及び高吸収性賦形剤を含む複合化造粒物及びその製造方法
CN111201019A (zh) * 2017-10-05 2020-05-26 图贝药物有限公司 口服苯达莫司汀制剂
CN110437261A (zh) * 2018-05-02 2019-11-12 南京诺瑞特医药科技有限公司 苯达莫司汀杂质g的合成方法
CN113768038A (zh) * 2021-09-14 2021-12-10 江苏省协同医药生物工程有限责任公司 一种精准定量实验动物功能性饲料及制备方法与设备
CN117257913B (zh) * 2023-11-23 2024-01-26 江西中医药大学附属医院 一种温肺化纤颗粒剂及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060128777A1 (en) * 2004-11-05 2006-06-15 Bendall Heather H Cancer treatments
WO2006076620A2 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Cephalon, Inc. Bendamustine pharmaceutical compositions for lyophilisation

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY191349A (en) * 2004-08-27 2022-06-17 Bayer Pharmaceuticals Corp New pharmaceutical compositions for the treatment of hyper-proliferative disorders
AR072777A1 (es) * 2008-03-26 2010-09-22 Cephalon Inc Formas solidas de clorhidrato de bendamustina
UA107186C2 (xx) * 2008-12-03 2014-12-10 Тверді форми дозування бендамустину

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060128777A1 (en) * 2004-11-05 2006-06-15 Bendall Heather H Cancer treatments
WO2006076620A2 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Cephalon, Inc. Bendamustine pharmaceutical compositions for lyophilisation

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BARMAN BALFOUR J A, GOA K L: "BENDAMUSTINE", DRUGS, ADIS INTERNATIONAL LTD., NZ, vol. 61, no. 05, 1 January 2001 (2001-01-01), NZ, pages 631 - 638, XP009000875, ISSN: 0012-6667, DOI: 10.2165/00003495-200161050-00009 *
RIBOSEPHARM: "Product monograph ribosepharm passage", PRODUCT MONOGRAPH RIBOSEPHARM, XX, XX, 1 January 2005 (2005-01-01), XX, pages 3 - 73, XP002368437 *

Also Published As

Publication number Publication date
SI2367538T1 (sl) 2017-11-30
US11160793B2 (en) 2021-11-02
US20170100376A1 (en) 2017-04-13
US20120003309A1 (en) 2012-01-05
UA107186C2 (xx) 2014-12-10
DK2367538T3 (en) 2017-10-02
CY1119839T1 (el) 2018-06-27
EP2367538B1 (en) 2017-08-02
KR101710935B1 (ko) 2017-02-28
AU2009321728A1 (en) 2011-06-30
JP2015061864A (ja) 2015-04-02
EA201190012A1 (ru) 2012-02-28
US20160106716A1 (en) 2016-04-21
CN102292073B (zh) 2018-07-10
LT2367538T (lt) 2017-12-27
BRPI0922804A2 (pt) 2015-12-22
CN107080742B (zh) 2020-08-18
ZA201103790B (en) 2012-08-29
BRPI0922804B1 (pt) 2020-11-17
BRPI0922804A8 (pt) 2017-12-26
AU2009321728B2 (en) 2016-07-07
BRPI0922804B8 (pt) 2021-05-25
CN107080742A (zh) 2017-08-22
JP5658679B2 (ja) 2015-01-28
HRP20171421T1 (hr) 2017-11-03
CN102292073A (zh) 2011-12-21
US20140004190A1 (en) 2014-01-02
JP6396980B2 (ja) 2018-09-26
EP2367538A2 (en) 2011-09-28
RS56408B1 (sr) 2018-01-31
MX2011005633A (es) 2011-09-27
IL213269A0 (en) 2011-07-31
JP2012510483A (ja) 2012-05-10
CO6400185A2 (es) 2012-03-15
PT2367538T (pt) 2017-11-14
UA116334C2 (uk) 2018-03-12
ES2645008T3 (es) 2017-12-01
JP2017057225A (ja) 2017-03-23
IL213269A (en) 2017-04-30
PL2367538T3 (pl) 2017-12-29
WO2010063476A3 (en) 2010-08-05
HUE036481T2 (hu) 2018-07-30
KR20110102392A (ko) 2011-09-16
WO2010063476A2 (en) 2010-06-10
NZ592971A (en) 2013-08-30
CA2745509A1 (en) 2010-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6396980B2 (ja) ベンダムスチンの固体投与剤
JP6259490B2 (ja) ベンダムスチンの経口投与形及びその治療的使用
TWI418370B (zh) 溶出安定性製劑
JP2023027312A (ja) ５－クロロ－ｎ４－［２－（ジメチルホスホリル）フェニル］－ｎ２－｛２－メトキシ－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］フェニル｝ピリミジン－２，４－ジアミンを含む医薬製剤
US20180344648A1 (en) Clobazam tablet formulation and process for its preparation