ES2645008T3 - Formas de dosificación sólida de bendamustina - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica en una forma de dosificación sólida adecuada para administración oral, comprendiendo la composición bendamustina o un éster, sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable como un principio activo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, que es un sacárido farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en uno o más de un monosacárido, un disacárido, un oligosacárido, un oligosacárido cíclico, un polisacárido y un alcohol de sacárido, en donde la relación en peso del principio activo al(los) excipiente(s) de sacárido(s) está en el intervalo de 1:2-5, caracterizada por que la composición farmacéutica está en forma de una tableta, un granulado o una píldora.

Description

DESCRIPCIÓN
Formas de dosificación sólida de bendamustina
Campo de la invención
La presente invención se refiere a formas de dosificación sólida para administración oral que comprenden bendamustina o un éster, sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable. 5
Antecedentes de la invención
La bendamustina (ácido (4-[5-[bis(2-cloroetil)amino]-1-metilbencimidazo-2-il]butanoico, una mostaza de nitrógeno) es un agente alquilante con actividad alquilante bifuncional. Corresponde a la siguiente fórmula (I):
La bendamustina parece estar libre de cualquier resistencia cruzada con otros agentes alquilantes, que ofrecen 10 ventajas en términos de quimioterapia para pacientes quienes ya han recibido tratamiento con un agente alquilante.
La bendamustina fue inicialmente sintetizada en la República Democrática Alemana (GDR). El ácido clorhídrico de bendamustina fue el principio activo en un producto comercial disponible desde 1971 hasta 1992 con el nombre comercial Cytostasan®. Desde tal tiempo, se ha comercializado en Alemania con el nombre comercial Ribomustin® y se ha usado ampliamente para tratar leucemia linfocítica crónica, linfoma no Hodgkin y mieloma múltiple. 15
El producto comercializado contiene un polvo liofilizado de clorhidrato de bendamustina que está reconstituido con agua para inyección proporcionando un concentrado. Este es posteriormente diluido con una solución acuosa de cloruro de sodio al 0,9 % resultando en la solución final para infusión. Esta solución final es administrada al paciente por infusión intravenosa durante un período de aproximadamente 30 hasta 60 minutos.
La hidrólisis del grupo bis-2-cloroetilamino de bendamustina en agua conduce a reducción en potencia y a formación 20 de impurezas (B. Maas et al. (1994) en Pharmazie 49: 775-777). Por lo tanto, la administración, normalmente en un hospital o al menos bajo supervisión médica, debe producirse inmediatamente después de la reconstitución del polvo liofilizado. Además, se ha indicado que la reconstitución es difícil. Puede requerir más de 30 minutos. Además, es pesada y requiere mucho tiempo para los profesionales del cuidado médico responsables de reconstituir el producto en el proceso de 2 etapas. 25
Preiss et al. (1985) en Pharmazie 40:782-784, compara la farmacocinética de clorhidrato de bendamustina en plasma en 7 pacientes después de la administración intravenosa y oral respectivamente en una dosis que varía entre 4,2-5,5 mg/ kg. La infusión intravenosa preparada a partir del producto Cytostasan® comercialmente disponible se dio durante 3 minutos, mientras la medicación oral en una dosis equivalente se tomó en la forma de cápsulas, que contienen 25 mg de clorhidrato de bendamustina. El número de cápsulas a tomar por los pacientes varía de 10-30 14. Después de la administración oral, los máximos niveles de plasma fueron detectables en 1 hora. La biodisponibilidad oral media se calculó que era del 57 %, variando del 25 % al 94 % indicando una gran variabilidad interindividual.
Weber (1991) (Pharmazie 46(8): 589-591), investigó la biodisponibilidad de clorhidrato de bendamustina en ratones B6D2F1 y encontró que la absorción del fármaco del tracto gastrointestinal es incompleta resultando en una 35 biodisponibilidad de aproximadamente el 40 % solamente.
El documento WO 2006/076620 divulga composiciones farmacéuticas que comprenden clorhidrato de bendamustina y manitol para su administración intravenosa.
El documento US 2006/0128777 A1 describe métodos para tratar cánceres, caracterizados por células resistentes a la muerte y composiciones que contienen bendamustina en general. Entre estas composiciones están las formas de dosificación sólida, que son cápsulas, tabletas, píldoras, polvos o gránulos, en donde el compuesto activo puede ser mezclado con al menos un excipiente inerte, tal como sacarosa, lactosa o almidón. Sin embargo, no se ejemplificaron composiciones específicas. 5
En vista de los problemas de estabilidad con la formulación intravenosa comercializada, una vez reconstituida con agua, y para mejorar el cumplimiento del paciente, ha habido una necesidad muy deseada de una forma de dosificación estable que comprenda bendamustina, que es fácil de administrar al paciente y proporciona una biodisponibilidad incrementada con menos variabilidad comparada con la forma de dosificación oral conocida.
Sumario de la invención 10
Para resolver los problemas anteriores, los presentes inventores han llevado a cabo investigaciones detalladas. Finalmente, tuvieron éxito en obtener las composiciones farmacéuticas estables de conformidad con la reivindicación 1. Estas composiciones son adecuadas para administración oral y comprenden bendamustina o un éster, sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable como un principio activo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en el que las composiciones tienen un perfil de disolución mejorado. 15
Breve descripción de las figuras
La Fig. 1 muestra la concentración media de plasma (tabletas contra cápsula) frente a la curva de tiempo obtenida después de administrar clorhidrato de bendamustina en la forma de la cápsula de la técnica anterior y las formulaciones de tabletas de los Ejemplos 6 a 8 (Tabletas 1-3) y Ejemplo 9 (formulación 3) (Tableta 4) a perros. Es evidente a partir de la Fig. 1 que la formulación de tableta proporciona una concentración máxima superior de 20 bendamustina, comparada con la cápsula de la técnica anterior.
La Fig. 2 muestra un diagrama de flujo de ensayos de manufacturación de granulación en húmedo.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica en una forma de dosificación sólida que comprende bendamustina o un éster, sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable como un principio 25 activo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, que es un sacárido farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en uno o más de un monosacárido, un disacárido, un oligosacárido, un oligosacárido cíclico, un polisacárido y un alcohol de sacárido, en donde la relación en peso entre el principio activo y excipiente de sacárido está en el intervalo de 1 a 1-5, preferiblemente 1 a 2-5, más preferiblemente una relación seleccionada entre 1:5 y 1:2, caracterizada por que la composición farmacéutica está en la forma de una tableta, un 30 gránulo o una píldora.
En una modalidad, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica en una forma de dosificación sólida para administración oral, comprendiendo la composición bendamustina o un éster, sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable como un principio activo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, que es un sacárido farmacéuticamente aceptable seleccionado entre el grupo que consiste en uno o más de un 35 monosacárido, un disacárido, un oligosacárido, un oligosacárido cíclico, un polisacárido y un alcohol de sacárido, en donde la relación en peso del principio activo al excipiente está en el intervalo de 1:1.
En una modalidad adicional, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica en una forma de dosificación sólida adecuada para administración oral, comprendiendo la composición bendamustina o ésteres, sales o solvatos de la misma farmacéuticamente aceptables como un principio activo y al menos un excipiente 40 farmacéuticamente aceptable, que es un sacárido farmacéuticamente aceptable seleccionado entre el grupo que consiste en uno o más de un monosacárido, un disacárido, un oligosacárido, un oligosacárido cíclico, un polisacárido y un alcohol de sacárido, en donde la relación en peso del principio activo al(los) excipiente(s) de sacárido(s) está en el intervalo de 1:2-5 y en el que la composición muestra una disolución de la bendamustina de al menos el 60 % en 20 minutos, 70 % en 40 minutos y 80 % en 60 minutos medida con un aparato de paletas a 50 rpm de conformidad 45 con la Farmacopea Europea en 500 ml de un medio de disolución a un pH de 1,5.
Además, las modalidades preferidas dentro del alcance de las modalidades anteriores son composiciones farmacéuticas en donde el sacárido farmacéuticamente aceptable se selecciona entre el grupo que consiste en uno o más de un monosacárido, un disacárido y un oligosacárido, en donde la relación en peso del principio activo al(los) excipiente(s) de sacárido(s) está en el intervalo de 1:2-5 y en el que la composición muestra una disolución de la 50 bendamustina de al menos el 60 % en 20 minutos, 70 % en 40 minutos y 80 % en 60 minutos medida con un aparato de paletas a 50 rpm de conformidad con la Farmacopea Europea en 500 ml de un medio de disolución a un pH de 1,5.
La presente invención se basa, entre otros, en el descubrimiento sorprendente de que se puede alcanzar un perfil de disolución específico y deseable incorporando una determinada cantidad de sacáridos farmacéuticamente aceptables en la composición farmacéutica.
Se ha encontrado que si un sacárido farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en uno o más de un monosacárido, un disacárido, un oligosacárido, un oligosacárido cíclico, un polisacárido o un alcohol de 5 sacárido y preferiblemente seleccionado entre el grupo que consiste en uno o más de un monosacárido, un disacárido y un oligosacárido se usa como un excipiente en una composición farmacéutica que comprende bendamustina o éster, sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable como un principio activo, se logra un perfil particularmente favorable de la composición en lo que respecta a estabilidad, propiedades de formación de tabletas, disolución y formación de impurezas. Los sacáridos anteriores resultan en una composición que muestra 10 una disolución de la bendamustina de al menos el 60 % en 20 minutos, 70 % en 40 minutos y 80 % en 60 minutos medida con un aparato de paletas a 50 rpm de conformidad con la Farmacopea Europea en 500 ml de un medio de disolución a un pH de 1,5.
Dentro del alcance anterior de la invención, cualquier combinación de uno o más de un monosacárido, un disacárido, un oligosacárido, un oligosacárido cíclico, un polisacárido y un alcohol de sacárido puede ser usada. 15
Se ha encontrado particularmente que sacáridos particulares están asociados con un perfil particularmente favorable de una composición farmacéutica con respecto a estabilidad y disolución. Los sacáridos preferidos de la composición de conformidad con la presente invención son dextrosa anhidra, monohidrato de dextrosa, monohidrato de lactitol, trehalosa, sorbitol, eritritol, monohidrato de maltosa, manitol, lactosa anhidra, monohidrato de lactosa, maltitol, xilitol, sacarosa, sacarosa al 97 % + maltodextrina al 3 %, β-ciclodextrina, D-rafinosa pentahidratada, 20 monohidrato de D-melecitosa y celulosa microcristalina. Las composiciones farmacéuticas de conformidad con la presente invención muestran buenas características de formación de tabletas, rápida disolución y una estabilidad farmacéuticamente aceptable.
Los sacáridos anteriores constituyen modalidades preferidas de la presente invención y cualquier combinación de los mismos puede ser usada. La relación entre el principio activo y los sacáridos anteriores está en el intervalo de 25 1:1-5, preferiblemente 1:2-5 y más preferiblemente una relación seleccionada entre 1:5 y 1:2.
Una modalidad preferida adicional de la invención es una composición farmacéutica en una forma de dosificación sólida para administración oral, comprendiendo la composición bendamustina o un éster, sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable como un principio activo y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionado entre dextrosa anhidra, monohidrato de dextrosa, monohidrato de lactitol, trehalosa, sorbitol, eritritol, 30 monohidrato de maltosa, manitol, lactosa anhidra, monohidrato de lactosa, maltitol, xilitol, sacarosa, sacarosa al 97 % + maltodextrina al 3 %, β-ciclodextrina, D-rafinosa pentahidratada, monohidrato de D-melecitosa y celulosa microcristalina y en el que la composición muestra una disolución de la bendamustina de al menos el 60 % en 10 minutos, 70 % en 20 minutos y 80 % en 30 minutos.
Los sacáridos particularmente preferidos son manitol, maltitol, eritritol, xilitol, lactosa, sacarosa, glucosa, sorbitol, 35 maltosa, trehalosa, lactitol y dextrosa (anhidra o monohidrato) y la relación en peso del principio activo al sacárido está preferiblemente en el intervalo de 1:2-5. Las combinaciones de dos o más sacáridos dentro del alcance de los sacáridos anteriores también están incluidas dentro de la presente invención.
Una persona experta en la técnica está también en una posición de seleccionar combinaciones adecuadas dentro de los excipientes de sacáridos mencionados anteriormente y obtener una composición que muestra una disolución de 40 bendamustina de al menos el 60 % en 20 minutos, 70 % en 40 minutos y 80 % en 60 minutos medida con un aparato de paletas a 50 rpm de conformidad con la Farmacopea Europea en 500 ml de un medio de disolución a un pH de 1,5.
La composición está en la forma de una tableta, un granulado o una píldora.
Una forma de dosificación preferida es una tableta. El término tableta también comprende tabletas de desintegración 45 rápida, entre las que están tabletas dispersables y tabletas efervescentes.
Los métodos muy comúnmente usados de preparación de tabletas son compresión directa, granulación en seco y granulación en húmedo. La compresión directa involucra comprimir una mezcla que contiene el(los) principio(s) activo(s) y el (los) excipiente(s) en una prensa de tabletas (L. Lachman et al., in: The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd ed., 1986). La mezcla a comprimir debe poseer tanto buen flujo como propiedades de 50 compresión para producir tabletas que tienen un contenido uniforme del(os) principio(s) activo(s). Las propiedades de buen flujo no siempre se pueden lograr agregando excipientes apropiados, tales como lubricantes, agentes anti-adhesivos y promotores de flujo a la mezcla. Por lo tanto, frecuentemente la mezcla es granulada antes de la compresión.
La granulación es un proceso por el que los agregados regularmente formados o similares a esfera llamados gránulos se forman a partir de la mezcla en polvo. Esto se puede lograr por métodos de granulación en seco y métodos de granulación en húmedo. La granulación también se usa para convertir una mezcla de polvos con escasa cohesión en agregados, que cuando se comprimen resultan en tabletas que tienen buenas propiedades de cohesión. 5
En el caso de tabletas de rápida desintegración, el(los) principio(s) activo(s), opcionalmente en mezcla con uno o más excipientes, es(son) ventajosamente proporcionados con un recubrimiento para enmascarar el sabor de tal(es) ingrediente(s) y/o proteger el mismo contra efectos nocivos posibles por luz y/o humedad y en el caso de bendamustina para proteger la mucosa en la boca contra los efectos nocivos ejercidos por el compuesto activo. Para tal propósito, se prepara preferiblemente un granulado y se procesa como se resume además posteriormente. 10
La expresión “granulado” se refiere a agregados de partículas, algunas veces llamados gránulos. Un granulado, en general, se prepara por técnicas de compresión y/o compactación (granulación en seco) o por técnicas de granulación en húmedo, usando un líquido en el que opcionalmente se disuelve un agente de unión de granulación en húmedo (Remington's Pharmaceutical Sciences 18ª ed. 1990, página 1641). Las técnicas de granulación en húmedo también incluyen técnicas de extrusión. Por consiguiente, el término granulado también comprende pellas, 15 esférulas y extrudatos, de los cuales las pellas preferiblemente son usadas como ejemplos de un granulado.
Una pella puede ser descrita como una partícula pequeña de aproximadamente 1,0 – 1,6 mm de diámetro y que tiene una determinada densidad, en la que la partícula se prepara por aplicación del proceso farmacéutico de extrusión y esferonización a mezclas en polvo.
El(los) principio(s) activo(s), opcionalmente en mezcla con uno o más excipientes, pueden ser proporcionados 20 ventajosamente con un recubrimiento para enmascarar el sabor de tal ingrediente y/o proteger el mismo contra posibles efectos nocivos por luz y/o humedad y/o proteger la mucosa en la boca contra los efectos nocivos ejercidos por el compuesto activo.
Las píldoras son formas de dosificación sólidas redondas, pequeñas, preparadas agregando el principio activo a una mezcla pastosa de triglicéridos. La mezcla se enrolla en una cadena larga, que después se corta en piezas y enrolla 25 (J. T. Carstensen: Pharmaceutical principles of solid dosage forms, 1993, Technomic Publishing Company, Inc. página 63).
Preferiblemente, las formas de dosificación de conformidad con la invención son preparadas por técnicas de compactación en seco. Las técnicas adecuadas son, por ejemplo, descritas en Remington's Pharmaceutical Science 18ª ed. 1990, página 1644. Comprenden granulación en seco, compactación por rodillo y compresión directa. 30 Cuando se preparan las tabletas por estas técnicas, es aún más ventajoso usar la compresión directa.
Las formas de dosificación de conformidad con la presente invención son preferiblemente proporcionadas con un recubrimiento. El recubrimiento tiene diferentes propósitos: puede servir para enmascarar el sabor del(los) ingrediente(s) activo(s) usados en la composición, al mismo tiempo que proteger el principio activo contra posibles efectos nocivos por luz y/o humedad, tales como oxidación, degradación, etc. Además, la capa de recubrimiento 35 puede prevenir al sujeto de daño de la mucosa oral por el principio activo.
La capa de recubrimiento puede ser aplicada a las formas de dosificación por técnicas bien conocidas en la técnica tales como recubrimiento por atomización y microencapsulación. Para las tabletas, pueden estar en la forma de un recubrimiento de película, un recubrimiento de sacárido o un recubrimiento por compresión. Preferiblemente, se usa un proceso de recubrimiento de película (Remington's Pharmaceutical Sciences 18ª ed. 1990, página 1666). En el 40 caso de que un principio activo requiera la aplicación de un recubrimiento para tabletas de rápida desintegración, los gránulos individuales pueden ser adecuadamente proporcionados con un recubrimiento previo a la compresión en tabletas.
La expresión “éster de la misma farmacéuticamente aceptable”, describe cualquier éster de bendamustina farmacéuticamente aceptable, tales como ésteres con alcoholes de alquilo y alcoholes de sacárido. Los ejemplos de 45 alcoholes de alquilo son alcoholes de alquilo C1-6, tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol y terc-butanol. Los ejemplos de los alcoholes sacáridos son manitol, maltitol, sorbitol, eritritol, glicol, glicerol, arabitol, xilitol y lactitol. Los ejemplos preferidos de los ésteres de bendamustina están el etiléster, el isopropiléster, el manitol éster y el sorbitol éster, más preferido es el etiléster del mismo.
La expresión “sal de la misma farmacéuticamente aceptable” describe cualquier sal farmacéuticamente aceptable de 50 bendamustina que administrada a un paciente (directamente o indirectamente) proporciona bendamustina. Este término, además, comprende la sal farmacéuticamente aceptable de un éster de bendamustina. Sin embargo, se considera que las sales farmacéuticamente no aceptables también están incluidas dentro de los límites de esta invención puesto que estos compuestos pueden ser útiles en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables.
Por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables de bendamustina son sintetizadas del compuesto correspondiente que contiene un grupo ácido o básico, por métodos químicos convencionales. En general, estas sales son, por ejemplo, preparadas por medio de la reacción de formas acídicas o básicas libres de estos compuestos en una cantidad estequiométrica con una base o ácido correspondiente en agua o un solvente orgánico o una mezcla de ambos. Los medios no acuosos como éter, acetato de etilo, isopropanol o acetonitrilo son en 5 general preferidos. Los ejemplos de ácidos que pueden ser usados para la formación de sal de sales farmacéuticamente aceptables de bendamustina incluyen ácidos inorgánicos, tales como ácidos de clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfúrico, nítrico, y fosfórico, y ácidos orgánicos, tales como ácido acético, maleico, fumárico, cítrico, oxálico, succínico, tartárico, málico, láctico, metilsulfónico y p-toluensulfónico. Las sales farmacéuticamente aceptables de bendamustina pueden ser derivadas de ya sea bases orgánicas o inorgánicas 10 para proporcionar sales de amonio; sales de metal álcali (litio, sodio, potasio, etc.), sales alcalinotérreas como calcio o magnesio, sales de aluminio, sales de alquilamina inferior como sales de metilamina o etilamina, sales de alquildiamina inferior como sales de etilendiamina, etanolamina, N,N-dialquilenetanolamina, trietanolamina y sales de glucamina, así como también sales básicas de aminoácidos. Especialmente preferidas son las sales de ácido preparadas del clorhidrato, el bromhidrato, y el yodhidrato, mientras la sal de clorhidrato es la sal farmacéuticamente 15 aceptable de bendamustina más preferida. Las sales farmacéuticamente aceptables son producidas por técnicas convencionales bien conocidas en la técnica.
La expresión “solvato de la misma farmacéuticamente aceptable” describe cualquier solvato farmacéuticamente aceptable que, administrado a un paciente (directamente o indirectamente), proporciona bendamustina. Este término además comprende el solvato farmacéuticamente aceptable de un éster de bendamustina. Preferiblemente, el 20 solvato es un hidrato, un solvato con un alcohol, tal como metanol, etanol, propanol, o isopropanol, un solvato con un éster, tal como acetato de etilo, un solvato con un éter, tal como metiléter, etiléter o THF (tetrahidrofurano) o un solvato con DMF (dimetilformamida) del que un hidrato o un solvato con un alcohol, tal como etanol es más preferido. Un disolvente para reconstituir el solvato es preferiblemente un disolvente farmacéuticamente aceptable.
Es especialmente preferido que el principio activo en las composiciones de la invención sea bendamustina o una sal 25 de la misma farmacéuticamente aceptable. Es muy preferido que el principio activo sea clorhidrato de bendamustina.
La dosis del principio activo en la composición farmacéutica puede ser fácilmente determinada por el experto en la técnica dependiendo del estado del paciente, sexo, peso corporal, área de superficie corporal o edad, especialmente dependiendo del peso corporal del paciente y el área de superficie corporal y varía de 10 a 1.000 mg. Se prefiere que la dosificación diaria varíe desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 1.000 mg, preferiblemente 30 desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 500 mg del principio activo. La dosificación diaria se puede tomar como una dosis única o como dosis múltiples, tal como dos veces o tres veces diariamente, muy preferiblemente como una dosis única diariamente. La dosis diaria puede ser tomada una vez por semana o varias veces a la semana. La forma de dosificación puede contener la cantidad de una dosis única diariamente o partes de la misma. Se prefiere que la forma de dosificación de la presente invención comprenda de aproximadamente 10 35 hasta aproximadamente 1.000 mg, preferiblemente de aproximadamente 25 hasta aproximadamente 600 mg, más preferiblemente de aproximadamente 50 hasta aproximadamente 200 mg y muy preferiblemente de aproximadamente 100 mg del principio activo.
Los sacáridos están presentes en las composiciones de conformidad con la invención en una cantidad que varía desde 2 a 5 veces el peso de la sustancia activa. Los sacáridos, cuando se incorporan en las composiciones de la 40 presente invención, han mostrado tener un efecto positivo en la estabilidad del compuesto activo. Además, se encontró de manera sorprendente que estos excipientes resultan en una biodisponibilidad incrementada del compuesto activo, en particular, clorhidrato de bendamustina, cuando se comparan con la cápsula de referencia.
Los ejemplos preferidos de los sacáridos incluyen manitol, maltitol, eritritol, xilitol, lactosa, sacarosa, glucosa, sorbitol, maltosa, trehalosa, lactitol y dextrosa (anhidra o monohidrato). 45
Además de estos excipientes de sacáridos la composición farmacéutica de conformidad con la presente invención puede comprender excipientes adicionales como se describe en más detalle más adelante para lubricantes, deslizantes, cargas (o diluyentes), aglutinantes y desintegrantes.
Los lubricantes son sustancias que pueden tener una o más de las siguientes funciones en composiciones farmacéuticas y especialmente en la manufactura de tabletas: prevenir la adhesión del material de tableta a la 50 superficie de partes de la máquina de tableteado (tobera, troqueles y punzones), reducir la fricción interpartícula, facilitar la expulsión de las tabletas de los troqueles y mejorar la velocidad de flujo de la mezcla (a ser tableteada). El lubricante es típicamente seleccionado entre un grupo que consiste en ácido esteárico, sales o ésteres de ácido esteárico, aceites vegetales hidrogenados, óxido de magnesio, polietilenglicol, laurilsulfato sódico y talco, y mezclas de los mismos. Preferiblemente, el lubricante se selecciona entre estearato de magnesio, estearato de calcio, 55 estearato de zinc, gliceril palmitoestearato y estearil fumarato sódico, y mezclas de los mismos. El ácido esteárico es el más preferido alternativo.
El término deslizante en esta solicitud es entendido como una sustancia que mejora las características de flujo de la mezcla a ser tableteada. Con respecto a deslizantes, cualquier deslizante adecuado, tal como talco, dióxido de silicio y gel de sílice (Cab-O-Sil®, Syloid®, Aerosil®), almidón y silicato de calcio, pueden ser usados. Típicamente se usa dióxido de silicio.
En general, los términos carga (o diluyente) representan excipientes que son usados para incrementar el volumen de 5 los materiales a ser tableteados. Este incremento en tamaño mejora la manipulación de las composiciones sólidas. Las cargas son usualmente necesarias si la dosis del fármaco por composición sólida es baja y la composición sólida podría de otro modo ser también menor. Los ejemplos de cargas adecuadas son lactosa, sacarosa, manitol, sorbitol, sacarosa, almidón, almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, fosfato hidrógeno de calcio, carbonato de calcio y cualquier combinación de los mismos. En una modalidad preferida, la carga se 10 selecciona entre el grupo que consiste en lactosa, almidón, celulosa microcristalina, celulosa microfina y cualquier combinación de los mismos, muy preferiblemente lactosa anhidra y celulosa microcristalina.
En general, el término aglutinante se usa para agentes que imparten cohesividad a la formulación farmacéutica, en el que la cohesividad asegura que la composición permanece intacta especialmente en el caso de tabletas, después de la compresión. Dependiente de la técnica de compactación usada (compresión directa, granulación en seco o 15 granulación en húmedo), se usan diferentes aglutinantes. Para técnicas de compactación en seco (compresión directa y granulación en seco) los aglutinantes adecuados son lactosa, sacarosa, manitol, sorbitol, sacarosa, almidón, almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, fosfato hidrógeno de calcio, carbonato de calcio y cualquier combinación de los mismos. En una modalidad preferida, el aglutinante se selecciona entre el grupo que consiste en lactosa, almidón, celulosa microcristalina, celulosa microfina y cualquier combinación de los 20 mismos, muy preferiblemente lactosa anhidra y celulosa microcristalina. En procesos de granulación en húmedo pueden ser usados los aglutinantes tanto como una solución como en una forma en seco. Como aglutinantes adecuados, pueden ser mencionados, por ejemplo, polivinilpirrolidona, celulosa dispersable, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, almidón, almidón pregelatinizado, almidón parcialmente pregelatinizado, goma arábiga, dextrina, pululan y similares. Entre estos aglutinantes, son más preferidos la celulosa dispersable, 25 polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa.
Un desintegrante puede ser incluido en una composición farmacéutica y especialmente una composición de tableta para facilitar su rompimiento o desintegración después que la tableta entra en contacto con un líquido acuoso fisiológico. Cuando la tableta se traga, el desintegrante a menudo es responsable de la rápida desintegración de la tableta cuando entra en contacto con los fluidos corporales, tales como saliva, fluidos gástricos e intestinales. Los 30 materiales que sirven como desintegrantes han sido clasificados químicamente como almidones, celulosas, polímeros reticulados, etc. Como un resultado de investigaciones que se refieren a las especies desintegradoras a ser usadas en la práctica de la presente invención y al nivel de adición de las mismas, se encontró que el almidón, un almidón modificado, tal como glicolato almidón sódico (Primojel®), carboximetil celulosa sódica, carboximetilcelulosa sódica reticulada (Ac-Di-Sol®), polivinilpirrolidona reticulada, poliacrilina potásica (Amberlite® 35 IRP88) e hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, pueden producir un efecto desintegrante muy bueno.
La estabilidad de una solución acuosa de bendamustina está fuertemente influenciada por el pH. Una descomposición hidrolítica significante de este compuesto se observa a valores de pH superiores de aproximadamente 5. A pH > 5, la descomposición procede rápidamente y el contenido resultante de derivados es alto en este intervalo de pH. Los productos de hidrólisis principal son ácido 4-[5-[(2-Cloroetil)-(2-hidroxi-etil)amino]-1-40 metil-bencimidazo-2-il]-butanoico (HP1), ácido 4-[5-[Bis(2-hidroxietil)amino]-1-metil-bencimidazo-2-il]-butanoico (HP2) y ácido 4-(5-Morfolino-1-metilbencimidazol-2-il)-butanoico (HP3):
La absorción de un fármaco oralmente administrado usualmente se produce a partir del estómago, el intestino delgado y/o el intestino grueso. El pH en el estómago es de aproximadamente 1 a 3.5, en el intestino delgado aproximadamente 6.5 a 7.6, y en el intestino grueso aproximadamente 7.5 a 8.0. Por consiguiente, para un 5 compuesto como bendamustina que es propenso a degradación en ambientes acuosos con un pH superior de 5, es altamente preferible que se absorba en el estómago, y no pasar a través del intestino delgado o incluso el grueso para evitar la descomposición. Por lo tanto, existe una necesidad de una composición farmacéutica de la que la bendamustina es absorbida completamente o al menos a porcentaje elevado en el estómago, con ello evitando o reduciendo la degradación de la bendamustina en el intestino delgado o grueso. 10
El solicitante ha encontrado sorprendentemente que es posible resolver este problema usando las presentes composiciones farmacéuticas, y, en particular, las composiciones farmacéuticas con los sacáridos preferidos anteriores. Estas composiciones que contienen bendamustina muestran una rápida disolución y, en particular, una disolución de la bendamustina de al menos el 60 % en 20, preferiblemente 10 minutos, 70 % en 40, preferiblemente 20 minutos y 80 % en 60, preferiblemente 30 minutos, y muy preferiblemente de al menos 75% en 10 minutos, 85% 15 en 20 minutos y 90% en 30 minutos, medida con un aparato de paleta a 50 rpm de conformidad con la Farmacopea Europea en un fluido gástrico artificial. El fluido gástrico artificial como se usa en la presente se refiere a una solución preparada disolviendo 2 g de cloruro de sodio en 1.000 ml de agua y después ajustando el pH a 1,5  0,05 con ácido clorhídrico 5N.
El tiempo total de un fármaco para pasar del estómago al intestino delgado es entre aproximadamente 20 minutos a 20 5 horas, usualmente entre aproximadamente 30 minutos a 3 horas. De este modo, las composiciones farmacéuticas de conformidad con esta invención ventajosamente deben reducir la degradación de bendamustina en el paciente puesto que la bendamustina es liberada y disuelta a un mayor porcentaje mientras está en el estómago, de este modo, resultando en una biodisponibilidad mejorada de la bendamustina que contiene composiciones de conformidad con la invención. 25
En un aspecto adicional de esta invención las composiciones farmacéuticas en una forma de dosificación sólida pueden ser usadas para el tratamiento, inducción, terapia salvaje, acondicionamiento previo al trasplante de células troncales, terapia de mantenimiento, tratamiento de enfermedad residual de una afección médica en un humano o animal, preferiblemente un humano, en el que la afección médica se selecciona entre leucemia linfocítica crónica (abreviada como CLL), leucemia linfocítica aguda (abreviada como ALL), leucemia mielocítica crónica (abreviada 30 como CML), leucemia mielocítica aguda (abreviada como AML), enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin (abreviada como NHL), mieloma múltiple, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, y una enfermedad autoinmunitaria.
La presente invención también comprende un método de tratamiento de una afección médica seleccionada entre leucemia linfocítica crónica, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica crónica, leucemia mielocítica aguda, 35 enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, mieloma múltiple, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, y una enfermedad autoinmunitaria, en un cuerpo humano o animal que comprende administrar al cuerpo humano o animal en necesidad del mismo una cantidad efectiva de la preparación farmacéutica de esta invención. Preferiblemente, la afección médica es linfoma no Hodgkin. 40
En otro aspecto de esta invención, la composición farmacéutica puede ser administrada en combinación con al menos un agente activo adicional, en donde el agente activo adicional se da previa, concurrente o posteriormente con la administración de la composición farmacéutica. Este al menos un agente activo adicional es preferiblemente un anticuerpo específico para CD20 (tal como rituximab o ofatumumab), un derivado de antraciclina (tal como doxorubicina o daunorubicina), un alcaloide vinca (tal como vincristina), un derivado de platino (tal como cisplatino o 5 carboplatino), daporinad (FK866), YM155, talidómido y análogos de los mismos (tal como talidómido o lenalidómido), o un inhibidor de proteasoma (tal como bortezumib).
La composición farmacéutica de esta invención puede también ser administrada en combinación con al menos un corticoesteroide, en donde el corticoesteroide se da previa, concurrente o posteriormente a la administración de la composición farmacéutica. Los ejemplos de los corticoesteroides son prednisona, prednisolona y dexametasona. 10
Los siguientes ejemplos ilustran además la invención. Será evidente para la persona experta que estos ejemplos son solamente para propósitos ilustrativos y no deben ser considerados como limitantes de la invención.
Ejemplos
1. PRUEBAS DE COMPATIBILIDAD
Ejemplo 1a 15
Para pruebas de compatibilidad, se prepararon mezclas que contienen clorhidrato de bendamustina y un excipiente a una relación de 1:1 (m/m). Los excipientes se seleccionaron entre manitol y lactosa. Después de la preparación, las mezclas se envasaron en viales de HPLC de vidrio transparente (6 ml) Agilent y almacenaron a diferentes condiciones de almacenaje como se muestra en la Tabla 1 siguiente. A puntos de tiempo definidos, las muestras se retiraron del almacenaje y se probaron para determinar la pureza (HPLC; columna: Zorbax Bonus-RP, 5 mm; 20 temperatura del horno de columna: 30 °C; temperatura de automuestreador: 5 °C; detector: 254 nm) y apariencia.
Tabla 1: Condiciones de Almacenaje
Clorhidrato de bendamustina y excipientes para formulación oral
Condición de almacenaje
Puntos de tiempo probados
T = 0
T = 1 mes
(1) 50 °C, viales cerrados
n = 2 n = 1
(2) 70 °C, viales cerrados*
n = 2 n = 2
(3) 40 °C/75 % de h.r., viales abiertos**
n = 2 n = 2
*almacenados a 50 °C por un mes antes del almacenaje a 70 °C **almacenados a 25 °C/60 % de h.r. durante un mes antes del almacenaje de 40 °C/75 %
En todas estas mezclas, el contenido de clorhidrato de bendamustina (medido por HPLC) apenas cambió y siempre permaneció superior al 99 % para las tres condiciones de almacenaje. El producto de hidrólisis HP1 fue apenas 25 detectable (% de área < 0,2) para las tres condiciones de almacenaje.
Las pruebas de apariencia de las mezclas nombradas de clorhidrato de bendamustina se llevaron a cabo a simple vista. Todas las mezclas investigadas cumplen con las especificaciones y proporcionan polvo blanco a blancuzco tanto inmediatamente después de la preparación como después de un mes de almacenaje en las tres condiciones de almacenaje. 30
Ejemplo 1b
Para pruebas de compatibilidad adicionales de conformidad con los métodos del ejemplo 1a, se prepararon mezclas que contienen clorhidrato de bendamustina y un excipiente a una relación de 1:1 (m/m). Los excipientes se seleccionaron de Opadry®, Eudragit® E PO, carboximetilcelulosa de sodio (Avicel® RC 591) y polivinilpirrolidona reticulada (Crospovidona). 35
En el caso de Eudragit® E PO las cantidades iniciales de las impurezas HP1 (producto de hidrólisis) y BM1DÍMERO fueron significantemente incrementadas (HP1: 1,5 %, BM1DÍMERO: 1 %) pero durante el almacenaje se podría detectar una reducción de estas impurezas en todas las condiciones de almacenaje independiente de la influencia de humedad. En el caso de polivinilpirrolidona reticulada podría ser detectado un incremento significante de HP1 de 0,1 % a 0,4 % en la condición de almacenaje 40 °/75 % de H.R./viales abiertos. En todas las otras condiciones de 40 almacenaje (viales cerrados) no podría detectarse incremento de HP1.
La apariencia de las mezclas que contienen Eudragit® E PO y polivinilpirrolidona reticulada cambió en la condición de almacenaje 70 °C/viales cerrados. Ambas muestras son ligeramente pegajosas. Adicionalmente el color de la mezcla con polivinilpirrolidona reticulada cambió de color blanco también a crema.
En el caso de las mezclas que contienen Opadry® y Avicel® RC591, el color también cambió a color crema en la condición de almacenaje 70 °C/viales cerrados. 5
2. FORMULACIONES DE TABLETAS
Ejemplo 2
253 g de una mezcla que comprende manitol como el excipiente principal y celulosa microcristalina, Ac-Di-Sol®, dióxido de silicio coloidal, talco y ácido esteárico en las cantidades relativas mencionadas en la siguiente tabla 2a se prepararon mezclando en una mezcladora de cubo de 1 litro (Erweka) durante 15 minutos. Posteriormente 10,612 g 10 de la mezcla y 3,0 g de clorhidrato de bendamustina se tamizaron a través de un tamiz de 0,425 mm y después se transfirieron en una mezcladora Turbula T2A, equipada con un vial de vidrio de 50 ml y posteriormente se mezclaron durante 10 minutos a 60 rpm.
A partir de esta mezcla se comprimieron tabletas redondas que tienen las siguientes características: valor de diámetro medio: 9,1 mm; valor de masa medio: 247,7 mg; valor de dureza medio: 81 N. 15
Tabla 2a: Tableta
Componente
mg/forma de dosificación % de Contenido Relativo
Clorhidrato de bendamustina
55,1 22,04
Manitol
141,4 56,56
Celulosa microcristalina (Avicel® PH112)
25,0 10,00
Ac-Di-Sol®
12,5 5,00
Dióxido de silicio coloidal (Aerosil® 200)
1,0 0,40
Talco
12,5 5,00
Ácido esteárico
2,5 1,00
Las tabletas se almacenaron a 40 °C/75 % de HR (vial de vidrio abierto) o 50 °C (vial de vidrio cerrado). La cantidad de clorhidrato de bendamustina así como también de sustancias relacionadas, como productos de degradación, derivados de las síntesis, se midieron con HPLC (columna: Zorbax Bonus-RP, 5 mm; temperatura del horno de columna: 30 °C; temperatura de automuestreador: 5 °C; detector: 254 nm). Los resultados se muestran en la Tabla 20 2b.
Tabla 2b: Sustancias relacionadas y ensayo de HCl de bendamustina (contenido residual)
Condición de almacenaje
Sustancias relacionadas*1 T = 0*2 T = 1 mes HCl de Bendamustina [% de área]
T = 0
T = 1 mes
40 C/75 % de HR (vial abierto)
HP1 NP1 BM1Dímero BM1EE HP2 HP3 0,13 0,02 0,06 0,13 n.d. n.d. 0,22 0,02 0,25 0,12 0,13 0,03 99,60 99,13
50 C (vial cerrado)
HP1 NP1 BM1Dímero BM1EE HP2 HP3 0,13 0,02 0,06 0,13 n.d. n.d. 0,53 0,02 0,14 0,11 0,05 n.d. 99,60 98,94
*1: NP1: ácido 4-[6-(2-Cloroetil)-3,6,7,8-tetra-hidro-3-metil-imidazo[4,5-h]-[1,4]benzotiazin-2-il]butanoico BM1Dímero: ácido 4-{5-[N-(2-Cloroetil)-N-(2-{4-[5-bis(2-cloroetil)amino-1-metilbencimidazol-2-il]butanoiloxi}etil)amino]-1-metilbencimidazol-2-il}butanoico BM1EE: etiléster de 4-[5-[Bis(2-cloroetil)amino]-1-metil-bencimidazo-2-il]butanoico *2: n.d.: no detectable, es decir, más allá del límite de detección (porcentaje de área menor que 0,05 %)
Ejemplo 3
Se preparó una mezcla y tabletas en la misma forma como se describe en el Ejemplo 2, pero usando los compuestos y cantidades relativas como se indica en la siguiente Tabla 3a.
Las tabletas tienen las siguientes características: valor de diámetro medio: 9,1 mm; valor de masa medio: 248,9 mg.
Tabla 3a: Tableta
Componente
mg/forma de dosificación % de Contenido Relativo
Clorhidrato de bendamustina
55,1 22,04
Lactosa anhidra
141,4 56,56
Celulosa microcristalina (Avicel® PH112)
25,0 10,00
Ac-Di-Sol®
12,5 5,00
Dióxido de silicio coloidal (Aerosil® 200)
1,0 0,40
Talco
12,5 5,00
Ácido esteárico
2,5 1,00
5
Las tabletas se almacenaron a 40 °C/75 % de HR (vial de vidrio abierto) o 50 °C (vial de vidrio cerrado). La cantidad de clorhidrato de bendamustina y de sustancias relacionadas se midió con HPLC como se mencionó anteriormente. Los resultados se muestran en la Tabla 3b:
Tabla 3b: Sustancias relacionadas y ensayo de HCl de bendamustina (contenido residual)
Condición de almacenaje
Sustancias relacionadas T = 0 T = 1 mes HCl de Bendamustina [% de área]
T = 0
T = 1 mes
40 C/75 % de HR (vial abierto)
HP1 NP1 BM1Dímero BM1EE HP2 HP3 0,12 0,02 0,06 0,13 n.d. n.d. 0,22 0,02 0,26 0,13 0,11 0,03 99,60 99,13
50 C (vial cerrado)
HP1 NP1 BM1Dímero BM1EE HP2 HP3 0,12 0,02 0,06 0,13 n.d. n.d. 0,57 0,02 0,13 0,11 0,05 n.d. 99,61 98,88
Ejemplo 4 10
Se prepararon tabletas en la misma forma como se describe en el Ejemplo 2, pero usando los compuestos y cantidades relativas como se indica en la siguiente Tabla 4a.
Las tabletas tienen las siguientes características: valor de diámetro medio: 9,1 mm; valor de masa medio: 247,8 mg.
Tabla 4a: Tableta
Componente
mg/forma de dosificación % de Contenido Relativo
Clorhidrato de bendamustina
55,1 22,04
Lactosa anhidra
145,15 58,06
Celulosa microcristalina (Avicel® PH112)
31,25 12,50
Ac-Di-Sol®
12,5 5,00
Dióxido de silicio coloidal (Aerosil® 200)
1,0 0,40
Estearato de magnesio
2,5 1,00
Ácido esteárico
2,5 1,00
Las tabletas se almacenaron a 40 °C/75 % de HR (vial de vidrio abierto) o 50 °C (vial de vidrio cerrado). La cantidad de clorhidrato de bendamustina y de sustancias relacionadas se midió con HPLC como se mencionó anteriormente. Los resultados se muestran en la Tabla 4b:
Tabla 4b: Sustancias relacionadas y ensayo de HCl de bendamustina (contenido residual)
Condición de almacenaje
Sustancias relacionadas T = 0 T = 1 mes HCl de Bendamustina [% de área]
T = 0
T = 1 mes
40 C/75 % de HR (vial abierto)
HP1 NP1 BM1Dímero BM1EE HP2 HP3 0,13 0,02 0,06 0,14 n.d. n.d. 0,24 0,02 0,27 0,13 0,13 0,06 99,58 99,05
50 C (vial cerrado)
HP1 NP1 BM1Dímero BM1EE HP2 HP3 0,13 0,02 0,06 0,14 n.d. n.d. 0,63 0,02 0,18 0,12 n.d. n.d. 99,58 98,32
Ejemplo de Referencia de la Técnica Anterior 5
20,0 ± 1 mg de clorhidrato de bendamustina se pesaron en el cuerpo de una cápsula de gelatina dura vacía, y colocaron en un vial de HPLC de vidrio transparente (6 ml) de Agilent. Las cápsulas se cerraron colocando la tapa en la parte superior del cuerpo y empujando ligeramente. Las cápsulas se almacenaron a 40 °C/75 % de HR (vial de vidrio abierto) o 50 °C (vial de vidrio cerrado). La cantidad de clorhidrato de bendamustina y de sustancias relacionadas se midió con HPLC como se mencionó anteriormente. Los resultados se muestran en la Tabla 5: 10
Tabla 5: Sustancias relacionadas y ensayo de HCl de bendamustina (contenido residual)
Condición de almacenaje
Sustancias relacionadas T = 0 T = 1 mes HCl de Bendamustina [% de área]
T = 0
T = 1 mes
40 C/75 % de HR (vial abierto)
HP1 NP1 BM1Dímero BM1EE HP2 HP3 0,10 0,02 0,06 0,13 n.d. n.d. 0,45 0,02 0,42 0,11 n.d. n.d. 99,64 98,83
50 C (vial cerrado)
HP1 NP1 BM1Dímero BM1EE HP2 HP3 0,10 0,02 0,06 0,13 n.d. n.d. 1,46 0,02 0,24 0,12 n.d. n.d. 99,64 97,51
Como es evidente inmediatamente, las formulaciones de cápsulas fueron un lote menos estable que las formulaciones de tableta de conformidad con la invención, aunque las formulaciones de cápsulas se prepararon de clorhidrato de bendamustina puro sin algunas etapas de procesamiento adicionales. Tanto a 40 °C/75 % de HR (vial de vidrio abierto) como 50 °C (vial cerrado) se forman más productos de degradación dentro de un mes de almacenaje. En el caso de vial abierto con 40 ºC y 75 % de HR (humedad relativa) la cantidad de producto de 5 hidrólisis HP1 se incrementa por un factor de 4 después de un mes de almacenaje. Para los viales cerrados el contenido de HP1 es aún superior, que podría ser debido a la reacción con las cápsulas. Resumiendo, las tabletas proporcionan una forma de dosificación sólida mucho más estable que las cápsulas.
Ejemplo 5
8,0 g de hidroxipropilmetil celulosa y 1,5 g de PEG 6000 se disolvieron en 88,5 g de agua purificada. Posteriormente 10 2,0 g se dispersaron ahí óxido férrico amarillo y 0,5 g de óxido de titanio proporcionado un líquido de recubrimiento. Las tabletas como se obtienen en el Ejemplo 2 son recubiertas con el 3 % de esta solución por masa de tableta usando un dispositivo de recubrimiento de película.
Ejemplo 6
Tabla 6a: Tableta Recubierta
Núcleos de tabletas
Componente
mg/forma de dosificación % de Contenido Relativo
Clorhidrato de bendamustina
55,1 21,09
Manitol
141,4 54,11
Celulosa microcristalina (Avicel® PH112)
25,0 9,57
Croscarmelosa de sodio (Ac-Di-Sol®)
12,5 4,78
Dióxido de silicio coloidal (Aerosil® 200)
1,0 0,38
Talco
18,8 7,19
Ácido esteárico
7,5 2,87
Suma
261,3 100
Recubrimiento de Película
Opadry®
12,5 10
Agua purificada
- 90
Ganancia de masa objetivo (mg/tableta)/Suma
12,5 100
Método de manufacturación para 1.000 tabletas
15
Todos los componentes del núcleo de la tableta excepto para dióxido de silicio coloidal y ácido esteárico se cargaron en un recipiente Somakon (5 l). Se agregó bendamustina y se condujo el mezclado durante 4 minutos a 1.000 rpm (escobilla 10 rpm). La mezcla resultante se tamizó a través de un tamiz de 0,5 mm. El recipiente se recargó con la mezcla y se agregó dióxido de silicio coloidal. Se condujo el mezclado durante 2 minutos en las condiciones mencionadas anteriormente. Posteriormente se agregó ácido esteárico y el mezclado se continuó durante 1 minuto. 20 La mezcla se tamizó posteriormente a través de un tamiz de 0,5 mm, recargó en el recipiente y mezcló por otros 30 segundos, todo a las mismas condiciones.
A partir de esta mezcla se comprimieron tabletas redondas que tienen las siguientes características: valor de diámetro medio: 9,5 mm; valor de masa medio: 254,6 mg (comienzo) – 257,2 mg (término); friabilidad 0,1 %; valor de dureza medio: 122 N (comienzo) - 128 (término). 25
Las tabletas fueron posteriormente recubiertas con película con la dispersión de Opadry® hasta que se ha logrado un incremento de masa de 5 %. La masa media de las tabletas recubiertas con película fue 268,4 mg.
Tanto los núcleos de tableta como tabletas recubiertas con película se almacenaron a 40 °C/75 % de HR en viales de vidrio de color ámbar cerrados. La cantidad de clorhidrato de bendamustina así como también de sustancias relacionadas, como productos de degradación, derivados de las síntesis, se midieron con HPLC como se mencionó 30 anteriormente. Los resultados se muestran en la Tablas 6b.1 y 6b.2.
Tabla 6b.1: Sustancias relacionadas y ensayo de HCl de bendamustina (contenido residual) en núcleos de tabletas
Condición de almacenaje
Sustancias relacionadas T = 0 T = 2 meses HCl de Bendamustina [% de área]
T = 0
T = 2 meses
40 C/75 % de HR (viales cerrados)
HP1 NP1 BM1Dímero BM1EE RRT No ident 0.69*3 0,15 n.d. 0,09 0,15 0,08 0,13 n.d. 0,17 0,13 0,05 99,49 99,49
*3: Pico de compuesto no identificado a tiempo de retención relativa de 0,69 comparado con el pico principal
Tabla 6b.2: Sustancias relacionadas y ensayo de HCl de bendamustina (contenido residual) en tableta recubierta
Condición de almacenaje
Sustancias relacionadas T = 0 T = 2 meses HCl de Bendamustina [% de área]
T = 0
T = 2 meses
40 C/75 % de HR (viales cerrados)
HP1 HP2 HP3 NP1 BM1Dímero BM1EE RRT No ident 0.69 0,16 n.d. n.d. n.d. 0,09 0,15 0,10 0,17 0,08 <0,05 n.d. 0,18 0,14 0,05 99,46 99,29
Ejemplo 7
Tabla 7a: Tableta
Núcleos de tabletas
Componente
mg/forma de dosificación % de Contenido Relativo
clorhidrato de bendamustina
55,1 21,09
Lactosa anhidra
141,4 54,11
Celulosa microcristalina (Avicel® PH112)
25,0 9,57
Croscarmelosa sódica (Ac-Di-Sol®)
12,5 4,78
Dióxido de silicio coloidal (Aerosil® 200)
1,0 0,38
Talco
18,8 7,19
Ácido esteárico
7,5 2,87
Suma
261,3 100
Recubrimiento de película
Eudragit® E PO
7,5 7,5
Laurilsulfato de sodio
0,8 0,8
Ácido esteárico
1,2 1,2
Óxido de hierro
1,0 1,0
Dióxido de titanio
1,0 1,0
Talco
3,5 3,5
Agua purificada
- 85,0
Ganancia de masa objetivo (mg/tableta)/Suma
15,0 100,0
Método de manufacturación para 1.000 tabletas
Todos los componentes del núcleo de la tableta excepto para dióxido de silicio coloidal y ácido esteárico se cargaron en un recipiente Somakon (5 l). Se agregó bendamustina y se condujo el mezclado durante 4 minutos a 1.000 rpm (escobilla 10 rpm). La mezcla resultante se tamizó a través de un tamiz de 0,5 mm. El recipiente se recargó con la mezcla y se agregó dióxido de silicio coloidal. Se condujo el mezclado durante 2 minutos en las condiciones 5 mencionadas anteriormente. Posteriormente se agregó ácido esteárico y el mezclado se continuó durante 1 minuto. La mezcla se tamizó posteriormente a través de un tamiz de 0,5 mm, recargó en el recipiente y mezcló por otros 30 segundos, todo a las mismas condiciones.
A partir de esta mezcla se comprimieron tabletas redondas que tienen las siguientes características: valor de diámetro medio: 9,5 mm; valor de masa medio: 262,4 mg (comienzo) – 254,4 mg (término); friabilidad: 0,1 % 10 (comienzo) – 0,2 % (término); valor de dureza medio: 98 N (comienzo) – 91 N (término). Las tabletas fueron posteriormente recubiertas con película con la dispersión de Eudragit® hasta que se ha logrado un incremento de masa del 3 %. La masa media de las tabletas recubiertas con película fue 273,5 mg.
Tanto los núcleos de tabletas como las tabletas recubiertas de película se almacenaron a 40 °C/75 % de HR en viales de vidrio de color ámbar cerrados. La cantidad de clorhidrato de bendamustina y de sustancias relacionadas 15 se midió con HPLC, como se mencionó anteriormente. Los resultados se muestran en la Tablas 7b.1 y 7.b2:
Tabla 7b.1: Sustancias relacionadas y ensayo de HCl de bendamustina (contenido residual) en núcleos de tabletas
Condición de almacenaje
Sustancias relacionadas T = 0 T = 2 meses HCl de Bendamustina [% de área]
T = 0
T = 2 meses
40 C/75 % de HR (viales cerrados)
HP1 NP1 BM1Dímero BM1EE RRT No ident 0.69 0,17 n.d. 0,09 0,15 0,06 0,12 n.d. 0,14 0,14 <0,05 99,50 99,55
Tabla 7b.2: Sustancias relacionadas y ensayo de HCl de bendamustina (contenido residual) en tableta recubierta
Condición de almacenaje
Sustancias relacionadas T = 0 T = 2 meses HCl de Bendamustina [% de área]
T = 0
T = 2 meses
40 C/75 % de HR (viales cerrados)
HP1 HP2 HP3 NP1 BM1Dímero BM1EE RRT No ident 0.69 0,18 n.d. n.d. n.d. 0,12 0,15 0,05 0,20 0,35 0,07 n.d. 0,20 0,13 <0,05 99,43 98,93
Ejemplo 8
Tabla 8a: Tableta
Núcleos de tabletas
Componente
mg/forma de dosificación % de Contenido Relativo
clorhidrato de bendamustina
55,1 22,04
Lactosa anhidra
145,15 58,06
Celulosa microcristalina (Avicel® PH112)
31,25 12,50
Ac-Di-Sol®
12,5 5,00
Dióxido de silicio coloidal (Aerosil® 200)
1,0 0,40
Estearato de magnesio
2,5 1,00
Ácido ascórbico
2,5 1,00
Suma
250 100,0
Recubrimiento de película
Eudragit® E PO
7,5 7,5
Laurilsulfato de sodio
0,8 0,8
Ácido esteárico
1,2 1,2
Óxido de hierro
1,0 1,0
Dióxido de titanio
1,0 1,0
Talco
3,5 3,5
Agua purificada
- 85,0
Ganancia de masa objetivo (mg/tableta)/Suma
15,0 100,0
Método de manufacturación para 1.000 tabletas
Todos los componentes del núcleo de la tableta excepto para dióxido de silicio coloidal y ácido esteárico se cargaron en un recipiente Somakon (2,5 l). Se agregó bendamustina y se condujo el mezclado durante 4 minutos a 1.000 rpm (escobilla 10 rpm). La mezcla resultante se tamizó a través de un tamiz de 0,5 mm. El recipiente se recargó con la 5 mezcla y se agregó dióxido de silicio coloidal. Se condujo el mezclado durante 2 minutos en las condiciones mencionadas anteriormente. Posteriormente se agregó ácido esteárico y el mezclado se continuó durante 1 minuto.
La mezcla se tamizó posteriormente a través de un tamiz de 0,5 mm, recargó en el recipiente y mezcló por otros 30 segundos, todo a las mismas condiciones.
A partir de esta mezcla se comprimieron tabletas redondas que tienen las siguientes características: valor de 10 diámetro medio: 9,5 mm; valor de masa medio: 252,2 mg (comienzo) – 250,7 mg (término); friabilidad: 0,1 % (comienzo) – 0,2 % (término); valor de dureza medio: 65 N (comienzo) – 73 N (término).
Las tabletas fueron posteriormente recubiertas con película con la dispersión de Eudragit® hasta que se ha logrado un incremento de masa del 3 %.
La masa media de las tabletas recubiertas con película fue 253,6 mg. 15
Tanto los núcleos de tabletas como las tabletas recubiertas de película se almacenaron a 40 °C/75 % de HR en viales de vidrio de color ámbar cerrados. La cantidad de clorhidrato de bendamustina y de sustancias relacionadas se midió con HPLC, como se describe anteriormente. Los resultados se muestran en la Tablas 8b.1 y 8b.2:
Tabla 8b.1: Sustancias relacionadas y ensayo de HCl de bendamustina (contenido residual) en núcleos de tabletas
Condición de almacenaje
Sustancias relacionadas T = 0 T = 2 meses HCl de Bendamustina [% de área]
T = 0
T = 2 meses
40 C/75 % de HR (viales cerrados)
HP1 HP3 NP1 BM1Dímero BM1EE RRT No ident 0.69 0,17 n.d. n.d. 0,10 0,15 0,05 0,14 0,07 n.d. 0,19 0,14 n.d. 99,47 99,45
Tabla 8b.2: Sustancias relacionadas y ensayo de HCl de bendamustina (contenido residual) en tableta recubierta
Condición de almacenaje
Sustancias relacionadas T = 0 T = 2 meses HCl de Bendamustina [% de área]
T = 0
T = 2 meses
40 C/75 % de HR (viales cerrados)
HP1 HP2 HP3 NP1 BM1Dímero BM1EE RRT No ident 0.69 0,19 n.d. n.d. n.d. 0,09 0,15 <0,05 0,16 0,06 0,05 n.d. 0,18 0,14 <0,05 99,46 99,36
Ejemplo 9
Tabla 9a: Tableta
Núcleos de tabletas
Composición
PF1 PF2 PF3
Componente
mg/tableta mg/tableta mg/tableta
HCl de bendamustina
55,1 55,1 55,1
Dextrosa anhidra
- - 205,8
Monohidrato de dextrosa
186,0 - -
Trehalosa
- 66,0 -
Sorbitol
- - 43,9
lactosa DCL 21
68,2 185,7 -
Avicel® PH 112
18,7 - 23,0
Crospovidona
- 21,0 -
Estearato de magnesio
2,0 2,2 2,2
Opadry
8,0 8,0 8,0
Total
338,0 338,0 338,0
Método de manufacturación para 600 tabletas
33,06 g de bendamustina, 111,60 g de dextrosa, 40,92 g de lactosa, 11,22 g de celulosa microcristalina y 1,20 g de estearato de magnesio se pesaron y transfirieron en una bolsa de polietileno doble y mezclaron durante 5 minutos. 5 Posteriormente la mezcla en polvo se transfirió a la tobera de una máquina de tableteado excéntrica (Korsch EKO) y comprimió en tabletas redondas que tienen las siguientes características: valor de diámetro medio: 10,0 mm; valor de masa medio: 336,9 mg (comienzo) – 335,98 (término); friabilidad: 0,15 %; valor de dureza medio: 69,25 N (comienzo) – 68,60 N (término).
Los núcleos de tabletas fueron posteriormente recubiertos en una charola de recubrimiento (4M8 ForMate PanCoat) 10 usando una suspensión acuosa Blanca de Opadry® TM al 9 % y secados. La masa media de las tabletas fue 342,42 mg. Posteriormente las tabletas se envasaron en botellas de vidrio de color ámbar cerradas con obturadores de rosca y almacenadas a 40 °C/75 % de HR.
Método de manufacturación para formulaciones PF2 para 600 tabletas:
33,06 g de bendamustina, 111,42 g de lactosa, 39,60 g de trehalosa, 12,60 g de polivinilpirrolidona reticulada y 1,32 15 g de estearato de magnesio se pesaron y transfirieron en una bolsa de polietileno doble y mezclaron durante 5 minutos. Posteriormente la mezcla en polvo se transfirió a la tobera de una máquina de tableteado excéntrica (Korsch EKO) y comprimió en tabletas redondas que tienen las siguientes características: valor de diámetro medio: 10,0 mm; valor de masa medio: 332,95 mg (comienzo) – 332,12 (término); friabilidad: 0,3 %; valor de dureza medio: 65,9 N (comienzo) – 59,0 N (término). 20
Los núcleos de tabletas fueron posteriormente recubiertos en una charola de recubrimiento (4M8 ForMate PanCoat) usando una suspensión acuosa Blanca de Opadry® TM al 9 % y secados. La masa media de las tabletas fue 340,1 mg. Posteriormente las tabletas se envasaron en botellas de vidrio de color ámbar cerradas con obturadores de rosca y almacenadas a 40 °C/75 % de HR.
Método de manufacturación para la formulación PF3: 25
Se pesaron sorbitol y dextrosa anhidra. 140,64 g de sorbitol se disolvieron en 105,48 g de agua purificada y la solución obtenida se usó posteriormente para granular 659,36 g de dextrosa en un Granulador de Lecho Fluido (4M8ForMate FluidBed). Posteriormente lo granulado se secó a 60 °C y tamizó a través de un tamiz de 850 μm.
33,06 g de clorhidrato de bendamustina, 149.82 g del granulado de sorbitol/dextrosa, 13,8 g de celulosa microcristalina y 1,32 g de estearato de magnesio se pesaron en una bolsa de polietileno doble y mezclaron durante 30
5 minutos. Posteriormente la mezcla en polvo se transfirió a la tobera de una máquina de tableteado excéntrica (Korsch EKOO y comprimió en tabletas redondas que tienen un diámetro medio de 10,0 mm. Las tabletas tienen un valor medio para masa de 335,99 mg (comienzo) – 339,50 mg (término); friabilidad: 0 %; valor de dureza medio: 125,60 N (comienzo) -129,7 N (término). Las tabletas entonces se sometieron a un proceso de acondicionamiento de conformidad con las siguientes dos etapas (realizadas solamente en lotes seleccionados): colocándolas a 5 25 °C/60 % de H.R. durante dos horas y posteriormente a 40 °C durante dos horas.
Las tabletas fueron posteriormente recubiertas en una charola de recubrimiento (4M8 ForMate PanCoat) usando una suspensión acuosa Blanca de Opadry® TM al 9 %. La masa media de las tabletas: 341,43 mg. Posteriormente las tabletas se envasaron en botellas de vidrio de color ámbar cerradas con obturadores de rosca y almacenadas a 40 °C/75 % de HR. 10
La cantidad de clorhidrato de bendamustina y de sustancias relacionadas en las tabletas recubiertas de película almacenadas se midió con HPLC, como se describe anteriormente. Los resultados se muestran en la Tablas 9b. l - 9b.3:
Tabla 9b.1: Sustancias relacionadas y ensayo de HCl de bendamustina (contenido residual) en tabletas recubiertas (formulación 1; Opadry®) PF1
Condición de almacenaje
Sustancias relacionadas T = 0 T = 2 meses HCl de Bendamustina [% de área]
T = 0
T = 3 meses
40 C/75 % de HR (viales cerrados)
HP1 NP1 BM1Dímero BM1EE impureza desconocida individual 0,03 n.d. 0,05 0,15 0,01 0,08 n.d. 0,16 0,13 0,06 99,5 98,7
Tabla 9b.2: Sustancias relacionadas y ensayo de HCl de bendamustina (contenido residual) en tabletas recubiertas (formulación 2; Opadry®) PF2
Condición de almacenaje
Sustancias relacionadas T = 0 T = 2 meses HCl de Bendamustina [% de área]
T = 0
T = 3 meses
40 C/75 % de HR (viales cerrados)
HP1 NP1 BM1Dímero BM1EE impureza desconocida individual 0,02 0,01 0,03 0,15 0,01 0,23 0,01 0,23 0,11 0,05 98,5 98,3
15
Tabla 9b.3: Sustancias relacionadas y ensayo de HCl de bendamustina (contenido residual) en tabletas recubiertas (formulación 3; Opadry®) PF3
Condición de almacenaje
Sustancias relacionadas T = 0 T = 2 meses HCl de Bendamustina [% de área]
T = 0
T = 3 meses
40 C/75 % de HR (viales cerrados)
HP1 NP1 BM1Dímero BM1EE impureza desconocida individual 0,05 n.d. 0,06 0,15 0,03 0,09 n.d. 0,19 0,14 0,11 98,1 98,4
3. PRUEBAS DE DISOLUCIÓN
Ejemplo 10
Pruebas de disolución para las formulaciones de tabletas de los Ejemplos 2 y 3 se realizaron en fluido gástrico artificial a T = 0. Las muestras de disolución son probadas por ensayo por HPLC (columna: Zorbax Bonus-RP, 5 μm; 20 temperatura del horno de columna: 30 °C; temperatura de automuestreador: 5 °C; detector: 254 nm). Se preparó fluido gástrico artificial a pH 1,5 disolviendo 2 g de cloruro de sodio p.A. en 1.000 ml de agua y ajustando el pH a 1,5
± 0,05 con ácido clorhídrico 5N. Se condujo la prueba de disolución de conformidad con el Capítulo 2.9.3 de la Farmacopea Europea 6.0, usando el Aparato 2 (Aparato de paletas). La velocidad de rotación de la paleta fue 50 rpm, la temperatura fue 37 °C ± 0,5 °C, la cantidad de medio de disolución fue 500 ml.
Los resultados para las formulaciones de tabletas del Ejemplo 2 (formulación de tableta 1) y Ejemplo 3 (formulación de tableta 2) se muestran en la siguiente Tabla 10a: 5
Tabla 10.a
Formulación de tableta 1 Formulación de tableta 2
Disolución después de:
Disolución: Disolución:
valor único [%]
valor medio [%] valor único [%] valor medio [%]
10 min
85,3 84 80,9 88
77,4
87,8
87,2
88,7
90,6
94,3
79,6
87,9
84,1
90,8
20 min
94,7 95 96,5 96
95,7
98,7
96,6
95,7
96,4
94,3
93,0
93,8
93,9
97,0
30 min
93,3 94 95,3 95
94,3
96,4
95,4
94,4
95,4
93,1
91,8
92,9
93,0
95,3
Los resultados de las mismas pruebas de disolución realizadas en las formulaciones de tabletas recubiertas del Ejemplo 6, Ejemplo 7 y Ejemplo 8 a T = 0 se muestran en la siguiente Tabla 10b:
Tabla 10b 10
Ejemplo 6 de formulación de tableta Ejemplo 7 de formulación de tableta Ejemplo 8 de formulación de tableta
disolución después de
Valor medio Valor medio Valor medio
10 minutos
77 47 83
20 minutos
88 76 90
30 minutos
87 87 88
Los datos de disolución correspondientes para las tabletas del ejemplo 9 fueron:
Ejemplo 9 de formulación de tableta (PF1) Ejemplo 9 de formulación de tableta (PF2) Ejemplo 9 de formulación de tableta (PF3)
disolución después de
Valor medio después de 3 meses a 40 °C/75 % de HR Valor medio después de 3 meses a 40 °C/75 % de HR Valor medio después de 3 meses a 40 °C/75 % de HR
10 minutos
89,7 96,3 60,1
20 minutos
93,7 95,2 88,8
30 minutos
93,2 93,3 94,0
Como se puede tomar de lo anterior, todas las formulaciones de tabletas de la invención muestran una rápida disolución de bendamustina. En particular, las formulaciones inventivas muestran un perfil de disolución de la bendamustina como se define aquí anteriormente.
4. PRUEBAS IN VIVO 5
Se realizaron estudios de biodisponibilidad animal de bendamustina en perros Beagle: esbozos de estudios de PK.
Estudio 1
El objetivo fue determinar la biodisponibilidad de 1 dosis (es decir, 50 mg) de bendamustina en 3 formulaciones de tabletas (T1-3) y una formulación de cápsula (C) con un total de 4 formulaciones orales: AUC y Cmáx. 10
Número total de animales requeridos: 16.
Diseño básico:
Diseño cruzado, 8 animales por rama:
Tabla 11a: Período 1 (dosis única de tableta o cápsula, día 1):
Grupo
Tratamiento Ruta de dosis N.º de Dosis (mg) Número de animales Números de animales
1
Bendamustina Cápsula 50 2 Machos + 2 hembras 37, 39 38, 40
2
Bendamustina Tableta T1 50 2 Machos + 2 hembras 41, 43 42, 44
3
Bendamustina Cápsula 50 1 Macho + 1 hembra 45 46
4
Bendamustina Tableta T2 50 2 Machos + 1 hembra 47, 49 48
5
Bendamustina Tableta T3 50 1 Macho + 2 hembras 51 50, 52
15
Una semana de interrupción de tratamiento.
Tabla 11b: Período 2 (1 semana después del período 1, dosis única de cualquiera de los siguientes, día 8):
Grupo
Tratamiento Ruta de dosis N.º de Dosis (mg) Número de animales Números de animales
1
Bendamustina Tableta T1 50 2 Machos + 2 hembras 37, 39 38, 40
2
Bendamustina Cápsula 50 2 Machos + 2 hembras 41, 43 42, 44
3
Bendamustina Tableta T3 50 1 Macho + 1 hembra 45 46
Grupo
Tratamiento Ruta de dosis N.º de Dosis (mg) Número de animales Números de animales
4
Bendamustina Cápsula 50 2 Machos + 1 hembra 47, 49 48
5
Bendamustina Tableta T2 50 1 Macho + 2 hembras 51 50, 52
Una semana de interrupción de tratamiento.
Tabla 11c: Período 3 (1 semana después del período 2, dosis única de cualquiera de los siguientes, día 15):
Grupo
Tratamiento Ruta de dosis N.º de Dosis (mg) Número de animales Números de animales
3
Bendamustina Tableta T2 50 1 Macho + 1 hembra 45 46
4
Bendamustina Tableta T3 50 2 Machos + 1 hembra 47, 49 48
5
Bendamustina Cápsula 50 1 Macho + 2 hembras 51 50, 52
Estudio 2 5
El objetivo fue determinar la biodisponibilidad de 1 dosis (es decir, 50 mg) de bendamustina en 1 formulación de tableta T4, y 1 formulación de cápsula (C) con un total de 3 formulaciones orales: AUC y Cmáx.
Número total de animales requeridos: 16.
Diseño básico:
Diseño cruzado, 8 animales por rama: 10
Tabla 12a: Período 1 (dosis única de cápsula, día 1):
Grupo
Tratamiento Ruta de dosis N.º de Dosis (mg) Número de animales Números de animales
1
Bendamustina Cápsula 50 4 Machos + 4 hembras
2
Bendamustina Cápsula 50 4 Machos + 4 hembras
Una semana de interrupción de tratamiento.
Tabla 12b: Período 2 (1 semana después del período 1, dosis única de cualquiera de las siguientes formulaciones, día 8): 15
Grupo
Tratamiento Ruta de dosis N.º de Dosis (mg) Número de animales Números de animales
1
Bendamustina Formulación X 50 4 Machos + 4 hembras
2
Bendamustina T4 50 4 Machos + 4 hembras
Ejemplo 11
Las tabletas recubiertas del Ejemplo 9 (formulación 3, recubiertas con Tabletas T4 de Opadry®), que contienen 50 mg de bendamustina, fueron oralmente administradas a perros macho y hembra en comparación con las cápsulas del ejemplo de referencia. 20
Los perfiles medios de plasma contra tiempo para tanto la formulación de cápsula como la tableta recubierta del Ejemplo 9 se muestran en la Fig. 1.
Ejemplo 12
Las tabletas recubiertas de los Ejemplos 6, 7, u 8 (Tabletas T1 a T3), que contienen 50 mg de bendamustina, fueron oralmente administradas a perros macho y hembra en comparación con las cápsulas del ejemplo de referencia. 5
Los perfiles medios de plasma contra tiempo de la formulación de cápsula y las tabletas recubiertas de los Ejemplos 6 a 8 se muestran en la Fig. 1.
Se condujeron experimentos para:
- valorar qué sacáridos o mezclas de sacáridos son adecuados para obtener tabletas químicamente estables, con perfil de rápida disolución y valores de dureza adecuados para recubrimiento; 10
- evaluar la compatibilidad entre API excipientes;
- desarrollar lotes que contienen placebo y API investigando diferentes procesos de manufacturación: granulación en seco, compresión directa y granulación en húmedo;
- evaluar diferentes relaciones en peso de clorhidrato de bendamustina/sacárido;
- evaluar el impacto de pureza de sacárido en la formación de purezas de clorhidrato de bendamustina; 15
- investigar la influencia del contenido de humedad en las propiedades tecnológicas y estabilidad de las tabletas manufacturadas;
- manufacturar tabletas usando el producto de clorhidrato de bendamustina liofilizado comercialmente disponible (Ribomustin®) y comparar las propiedades de estas tabletas con tabletas producidas usando cantidades correspondientes de manitol y clorhidrato de bendamustina. 20
Se usaron los siguientes sacáridos para la manufacturación de las tabletas de conformidad con la invención, las tabletas contienen 50 mg de bendamustina (55 mg como clorhidrato de bendamustina)
Tabla 13.
Nombre químico
Nombre de producto/fabricante Clase
Dextrosa anhidra
dextrosa anhidra C/Roquette Monosacárido
Dextrosa anhidra
Dextrosa anhidra ST 0.5/Roquette Monosacárido
Monohidrato de dextrosa
monohidrato de dextrosa G/Roquette Monosacárido
Monohidrato de dextrosa
monohidrato de dextrosa M/Roquette Monosacárido
Monohidrato de lactitol
Lacty-M/Purac Biochem Lactitol MC/Danisco Disacárido
Trehalosa
tetra 16400/Cargill Disacárido
Sorbitol
Neosorb P60W/Roquette Monosacárido
Eritritol
Zerosa/TM Eritritol 16954/Cargill Monosacárido
Monohidrato de maltosa
Sunmalt S/Hayashibara Disacárido
Manitol
Perlitol 200 SD/Roquette Monosacárido
Lactosa anhidra
SuperTab 21 AN/DMV-Fronterra Excipients Disacárido
Monohidrato de lactosa
SuperTab 14 SD/DMV-Fronterra Excipients Disacárido
Fructuosa
Fructuosa MS/Galam Monosacárido
Maltitol
Sweetpearl P200/Roquette Disacárido
Xilitol
Xylisorb 300/Roquette Monosacárido
Sacarosa
Sacarosa Comprizucker S/Suedzucker Disacárido
Sacarosa
Sacarosa RFS/Suedzucker Disacárido
Nombre químico
Nombre de producto/fabricante Clase
Sacarosa al 97%+Maltodextrina al 3%
EV sacárido DC 3.75 MD/Vibar Nord SPA Disacárido
Β-ciclodextrina
Kleptosa DC/Roquette heptasacárido cíclico
D-rafinosa pentahidratada
n/a/Senn Chemicals Trisacárido
Monohidrato de D-melecitosa
n/a/Byosynth Trisacárido
Celulosa microcristalina
Avicel PH112/FMC Biopolímero Polisacárido
Celulosa microcristalina
Avicel pH101/FMC Biopolímero Polisacárido
La calidad de los lotes hechos se valoró por observación de la apariencia física, prueba de identificación (HPLC), prueba de disolución, ensayo de sustancias relacionadas y contenido (HPLC), prueba de uniformidad de contenido (HPLC), prueba de dureza y contenido de agua (método Karl Fischer). Los lotes se sometieron a estudios de estabilidad acelerada envasados en botellas de vidrio de color ámbar bajo las condiciones de almacenaje detalladas 5 en la siguiente tabla. Para cada lote que contiene API manufacturado, algunas tabletas se almacenaron a 5 °C como muestras de respaldo.
En lo siguiente, se investigaron varios excipientes con relación a su proceso de manufacturación. Usando estos excipientes se realizaron varios ensayos de manufacturación de placebo por granulación en seco para obtener información preliminar acerca del método de manufacturación adecuado para obtener tabletas con buena calidad. 10
Se usaron dos tipos de desintegrantes: celulosa microcristalina (Avicel®PH 112), como un desintegrante estándar, y polivinilpirrolidona reticulada (Crospovidona®), usada solo para el lote D001T/002. La elección de Crospovidona® para el lote D001T/002 (carga: lactosa anhidra) se basa en la similitud entre esta formulación y el prototipo de formulación del ejemplo 6. Se usó estearato de magnesio como lubricante para todos los lotes producidos. El proceso de manufacturación por granulación en seco para ensayos de placebo consiste en las siguientes etapas: 15
1. El sacárido y una cantidad parcial de lubricante 83,3 % en peso/peso de la cantidad total) se pesaron exactamente y después mezclaron en una bolsa de polietileno durante 2 minutos.
2. La mezcla obtenida se compactó usando la máquina de tableteado equipada con un punzón de 18 mm de diámetro.
3. Las pastillas obtenidas se tamizaron usando una red de 850 micrómetros. 20
4. Lo granulado se pesó y mezcló con el desintegrante y la cantidad restante del lubricante (16,7 % en p/p) en una bolsa de polietileno durante 2 minutos y después se tableteó usando un punzón de 10 mm de diámetro.
La Tabla 14 y Tabla 15 resumen la composición de cada formulación de Placebo y los resultados de las pruebas analíticas realizadas en tanto las mezclas finales como las tabletas. En la Tabla 16, se incluyen observaciones hechas durante el proceso de manufacturación de lotes de placebo y/o durante su caracterización analítica. 25
Los resultados de pruebas analíticas y físicas realizadas en lotes de placebo D001T/001-D001T/002-D001T/004-D001T/013-D001T/015 mostraron que estas formulaciones son adecuadas para ser manufacturadas por granulación en seco y se investigaron además por la adición del API. Todas las otras formulaciones son caracterizadas por una dificultad del polvo para compactarse y, cuando se obtienen, tabletas con alta friabilidad.
El lote D001T/005 (carga: β-ciclodextrina) mostró buen comportamiento en procesos de manufacturación en seco, 30 alta dureza, baja friabilidad pero largo tiempo de desintegración. Esta formulación fue además investigada empleando un súper desintegrante (Crospovidona®) y agregando el API (véase siguiente párrafo).
Tabla 16. Observaciones acerca de los procesos de manufacturación, propiedades tecnológicas del producto y pruebas analíticas para cada lote de placebo manufacturado
Observaciones
Lotes de Placebo
Proceso de granulación en seco/pastillas obtenidas Proceso de tableteado/tabletas obtenidas Pruebas analíticas en tabletas
D001T/001
excelentes pastillas; fácil de ser tamizadas fácil de ser tableteadas/buenas tabletas obtenidas rápida desintegración; baja friabilidad; dureza media
D001T/002
buenas pastillas; fácil de ser tamizadas fácil de ser tableteadas/buenas tabletas obtenidas rápida desintegración; baja friabilidad; alta dureza
D001T/003
dificultad para compactar; se necesita alta presión para obtener pastillas dificultad para ser tableteadas; el polvo se adhiere a los punzones; el proceso de tableteado se interrumpe después de algunas tabletas rápida desintegración; alta friabilidad; alta dureza
D001T/004
excelentes pastillas; fácil de ser tamizadas bastante buena para ser tableteada; buenas tabletas obtenidas rápida desintegración; baja friabilidad; dureza muy alta
D001T/005
excelentes pastillas; fácil de ser tamizadas fácil de ser tableteadas/buenas tabletas obtenidas lenta desintegración; baja friabilidad; alta dureza
D001T/006
pastillas pobres, alta friabilidad imposible de ser tableteadas; el proceso de tableteado se interrumpe no hay tabletas disponibles para pruebas analíticas
D001T/007
pastillas malas, alta friabilidad buenas para ser tableteadas; tabletas obtenidas bastante buenas rápida desintegración; friabilidad muy alta, superior al límite de aceptación; dureza media
D001T/008
Pastillas malas, alta friabilidad buenas para ser tableteadas; tabletas obtenidas bastante buenas rápida desintegración; friabilidad muy alta, superior al límite de aceptación; dureza media
D001T/009
buenas pastillas; fácil de ser tamizadas buenas para ser tableteadas; tabletas obtenidas bastante buenas rápida desintegración; friabilidad muy alta, superior al límite de aceptación; dureza media
D001T/010
imposible obtener pastillas; no se procesan además -- --
Observaciones
Lotes de Placebo
Proceso de granulación en seco/pastillas obtenidas Proceso de tableteado/tabletas obtenidas Pruebas analíticas en tabletas
D001T/011
pastillas malas, alta friabilidad tabletas obtenidas pobres (muchas tabletas se rompen durante el proceso de tableteado) rápida desintegración; friabilidad muy alta, superior al límite de aceptación (todas las tabletas se rompen después de la prueba); dureza muy baja
D001T/012
pastillas malas, alta friabilidad tabletas obtenidas pobres (muchas tabletas se rompen durante el proceso de tableteado) rápida desintegración; friabilidad muy alta, superior al límite de aceptación (todas las tabletas se rompen después de la prueba); baja dureza
D001T/013
excelentes pastillas; fácil de ser tamizadas fácil de ser tableteadas/buenas tabletas obtenidas rápida desintegración; baja friabilidad; dureza muy alta
D001T/014
buenas pastillas; fácil de ser tamizadas buenas para ser tableteadas; tabletas obtenidas bastante buenas rápida desintegración; alta friabilidad; superior al límite de aceptación; dureza media
D001T/015
buenas pastillas; fácil de ser tamizadas buenas para ser tableteadas; tabletas obtenidas buenas rápida desintegración; friabilidad media; dureza media
D001T/016
imposible obtener pastillas; no se procesan además -- --
D001T/017
pastillas malas, alta friabilidad tabletas obtenidas pobres (muchas tabletas se rompen durante el proceso de tableteado) rápida desintegración; alta friabilidad, superior al límite de aceptación; baja dureza
D001T/018
imposible obtener pastillas; no se procesan además -- --
D001T/019
excelentes pastillas; fácil de ser tamizadas fácil de ser tableteadas; buenas tabletas obtenidas rápida desintegración; baja friabilidad; dureza media
D001T/025
buenas pastillas; fácil de ser tamizadas buenas para ser tableteadas; tabletas obtenidas bastante buenas rápida desintegración; friabilidad muy alta, superior al límite de aceptación; dureza media
Lotes manufacturados por granulación en seco con una relación en peso de 1:5 de clorhidrato de bendamustina/sacárido
Las formulaciones de placebo, evaluadas como más adecuadas para la manufactura de tabletas que contienen el ingrediente farmacéutico activo (API) por granulación en seco, se modificaron para incluir el API y se exploraron dos 5 relaciones en peso de API/sacárido 1:5 y 1:2.
En este párrafo, se describen las formulaciones con unas relaciones en peso de API/sacárido 1:5.
Se usan dos tipos de desintegrantes: celulosa microcristalina (Avicel®PH 112), como un desintegrante estándar, y una polivinilpirrolidona reticulada (Crospovidona), usados solo para el lote D001T/022. Se usa estearato de magnesio como lubricante para todos los lotes producidos.
El proceso de manufacturación de los lotes que contienen API por granulación en seco consiste en las siguientes etapas: 5
1. Los sacáridos, una cantidad parcial de lubricante (83,3 % p/p de la cantidad total) y Clorhidrato de Bendamustina se pesan exactamente y se mezclan en una bolsa de polietileno doble durante 5 minutos.
2. La mezcla de polvo se comprime usando una máquina de tableteado equipado con un punzón de 18 mm de diámetro.
3. Para obtener un granulado, las pastillas producidas se tamizan usando una red de 850 micrómetros. 10
4. Lo granulado se pesa y mezcla con el desintegrante y la cantidad restante del lubricante (16,7 % p/p) en una bolsa de polietileno doble durante 5 minutos.
5. La mezcla obtenida se somete a tableteado usando un punzón de 10 mm de diámetro.
La tabla 17 resume la composición de cada formulación que contiene API manufacturada y los resultados de las pruebas analíticas realizadas en las mezclas finales que contienen API; la tabla 18 resume los resultados de las 15 pruebas analíticas realizadas en los productos obtenidos.
Tabla 17. Granulación en seco - Relación en peso API/sacárido 1:5. Composición de mezcla final de lotes que contienen API y resultados analíticos.
Lotes que contienen API manufacturados por granulación en seco a relación API/sacárido 1:5
Componentes
D001T/020 (% p/p) D001T/021 (% p/p) D001T/022 % p/p) D001T/023 (% p/p) D001T/024 (% p/p)
HCL de Bendamustina
15,3 16,6 16,6 16,6 15,7
Monohidrato de Lactosa (SuperTab 14 SD)
78,4 -- -- -- --
Sorbitol (Neosorb P60W)
-- 77,1 -- --
β-Ciclodextrina (Kleptosa DC)
-- -- 77,1 -- --
Maltosa (grado alimenticio) (Sunmalt S)
-- -- -- 77,1 --
Sacarosa 97% + Maltodextrina 3% (Sacárido EV DC 3.75 MD)
-- -- -- -- 78,0
Avicel PH 112
5,7 5,7 5,7 5,7
Crospovidona
-- 5,7 -- --
Estearato de magnesio
0,6 0,6 0,6 0,6 0,6
Resultados de pruebas analíticas realizadas en mezcla final
Capacidad de flujo (segundos) Prueba realizada de conformidad con EP 6.0, par. 2.9.16)
7,31 (Boquilla 2, diámetro= 15 mm) 19,91 (Boquilla 1, diámetro=10 mm) 3,89 (Boquilla 3, diámetro=25 mm) 23,00 (Boquilla 1, diámetro=10 mm) 7,99 (Boquilla 3, diámetro= 25 mm)
Los resultados de pruebas analíticas realizadas tanto en mezclas finales como en productos terminados son en muchos casos buenos, principalmente para Pureza y Uniformidad de Contenido. Todos los lotes que contienen API muestran uniformidad, homogeneidad de masa satisfactoria de contenido API, y un bajo contenido de impurezas. El perfil de impureza de todas las formulaciones está de conformidad con las especificaciones de API (véase límites de especificación en las tabletas), así no ocurre degradación durante el proceso de manufactura. 5
Los dos lotes que contienen API muestran bajos valores en ensayo API, este resultado puede ser debido al tamaño de lote pequeño y a la pérdida durante el proceso de manufactura y las muestras para IPC en las mezclas finales.
Lotes que contienen API manufacturados por granulación en seco con una relación en peso de API/Sacárido 1:2
Todos los sacáridos previamente investigados por granulación en seco para manufacturar tabletas con una relación en peso de API/Sacárido 1:5 también se evalúan a una relación de 1:2. 10
Para el proceso de manufacturación véase anteriormente. En este caso, la mezcla obtenida se somete a tableteado usando un punzón de 8 mm de diámetro.
Se usan dos tipos de desintegrantes: celulosa microcristalina (Avicel® PH 112), como un desintegrante estándar y polivinilpirrolidona reticulada (Crospovidona®, usada solo para el lote D001T/105. Para este lote se ha explorado el uso de Avicel® PH 112 y de Crospovidona®. La Crospovidona® se elige de conformidad a la formulación a base de 15 ciclodextrina previa manufacturada por granulación en seco con un 1:5 de API/Sacárido (véase resultados previos).
La Tabla 19 y Tabla 20 resumen la composición de cada formulación que contiene API manufacturada por granulación en seco con una relación en peso API/Sacárido de 1:2 y los resultados de las pruebas analíticas se realizan en ambas, tanto en mezclas finales como tabletas. Todos los lotes que contienen API muestran uniformidad de masa adecuada, homogeneidad de contenido API y bajo contenido de impurezas. Los valores de friabilidad y 20 dureza están, en la mayoría de los casos, de conformidad con las especificaciones. En el caso de los lotes D001T/093, D001T/095 y D001T/096, los resultados de la prueba de disolución realizada en las 6 tabletas mostraron los valores de especificaciones con un alto RSD y la prueba se extendió a una muestra de 12 tabletas.
Las tabletas a base de ciclodextrina muestran buenas propiedades con ambos desintegrantes (Avicel® PH 112 y Crospovidona®). 25
Lotes que contienen API manufacturados por compresión directa con una relación en peso API/Sacárido 1:5
Los sacáridos con características adecuadas para ser manufacturados por granulación en seco también se exploran usando compresión directa para desarrollar tabletas con una relación API/Sacárido 1:5.
Se usan dos tipos de desintegrantes: celulosa microcristalina (Avicel® PH 112), como un desintegrante estándar y polivinilpirrolidona reticulada (Crospovidona®), usados solo para el lote D001T/029. 5
Este proceso de manufacturación consiste en las siguientes etapas:
1. Pesar el API y los excipientes.
2. Transferir los materiales crudos en una bolsa de polietileno doble y mezclar durante aproximadamente 5 minutos hasta que se obtiene una mezcla en polvo homogénea.
3. Transferir la mezcla en polvo a la tolva de la máquina de tableteado. 10
4. Comprimir la mezcla en polvo usando una máquina para tableta excéntrica equipada con un punzón de 10 mm de diámetro.
Las características de los lotes que contienen API manufacturados por compresión directa se presentan en la siguiente tabla.
Tabla 21. Compresión directa - Relación en peso API/sacárido 1:5. Composición de mezcla final de lotes que 15 contienen API y resultados analíticos.
Lotes que contienen API manufacturados por Compresión Directa
D001T/026 (% p/p) D001T/027 (% p/p) D001T/028 % p/p) D001T/029 (% p/p) D001T/030 (% p/p)
HCl de Bendamustina
16,6 16,6 15,3 16,6 15,7
Monohidrato de Lactosa (SuperTab 14 SD)
-- -- 78,4 -- --
Sorbitol (Neosorb P60W)
77,1 -- -- --
β-Ciclodextrina (Kleptosa DC)
-- -- -- 77,1
Maltosa (grado alimenticio) (Sunmalt S)
77,1 -- -- -- --
Sacarosa 97 % + Maltodextrina 3 % (Sacárido EV DC 3.75 MD)
-- -- -- -- 78,0
Avicel PH 112
5,7 5,7 5,7 5,7
Crospovidona
-- -- 5,7 --
Estearato de magnesio
0,6 0,6 0,6 0,6 0,6
Resultados de pruebas analíticas realizadas en mezcla final
Capacidad de flujo (segundos) Prueba realizada de conformidad con EP 6.0, par. 2.9.16)
4,78 (Boquilla 3, diámetro= 25 mm) 4,01 (Boquilla 3, diámetro=25 mm) Sin flujo (Boquilla 3, diámetro=25 mm) Sin flujo (Boquilla 3, diámetro=25 mm) 4,12 (Boquilla 3, diámetro= 25 mm)
Los resultados obtenidos de las pruebas analíticas se desglosan en la tabla 22.
Como se incluye en la tabla anterior, las tabletas que contienen API manufacturadas por compresión directa no muestran diferencias críticas de las producidas por granulación en seco, excepto para el lote D001T/030 (carga: Sacarosa 97 % + Maltodextrina 3 %) que muestra un contenido de API no homogéneo y un incremento ligero en el valor de friabilidad.
Granulación en Húmedo: 5
Ensayos Exploratorios de Placebo
Con base en los resultados obtenidos en la primera y segunda parte del proyecto, se investigan los sacáridos no adecuados para granulación en seco o compresión directa por granulación en húmedo.
Se muestra a continuación el presente procedimiento para investigar la tecnología de granulación en húmedo. Cada sacárido se granula de conformidad con las etapas descritas en el diagrama de flujo de la Figura 2. Al final de cada 10 etapa, el sacárido granulado en húmedo se seca y se realiza una compresión si el granulo es adecuado para formar tabletas. Se manufacturan lotes de placebo únicamente para los sacáridos granulados con resultados dudosos de la prueba de compresión. Las composiciones y los resultados analíticos relevantes de los ensayos del placebo se incluyen en la Tabla 23.
Los lotes de placebo se manufacturan de conformidad con las siguientes etapas: 15
1. Granular en húmedo del sacárido con agua o solución de sorbitol usando el granulador de Lecho Fluido o Alto Corte (véase diagrama de flujo anterior de los ensayos de manufacturación de granulación en húmedo, y tabla 23)
2. Secar el sacárido granulado en húmedo en el granulador de Lecho Fluido o en un horno.
3. Tamizar el sacárido granulado usando redes de 850 y 710 micrómetros. 20
4. Pesar todos los componentes de la formulación y mezclado en una bolsa de polietileno durante 2 minutos.
5. Comprimir la mezcla en polvo usando una máquina de tableta excéntrica equipada con un punzón de 10 mm de diámetro.
Se usan Avicel PH 112 y estearato de magnesio como desintegrante y como lubricante, respectivamente, para todos los lotes producidos. 25
Lotes que contienen API manufacturados por granulación en húmedo con una relación en peso API/Sacárido 1:5
Se llevan a cabo ensayos de manufacturación que incluyen un proceso de granulación en húmedo en todos los sacáridos que resultan ser no adecuados para manufacturar tabletas por tecnologías de granulación en seco o compresión directa.
El proceso de manufacturación de estos ensayos realizados a escala de laboratorio se resume como sigue: 5
1. Granulación en húmedo del sacárido con agua o solución de sorbitol usando granulador de Lecho Fluido o Alto Corte (véase diagrama de flujo anterior de los ensayos de manufacturación de granulación en húmedo y tabla 24).
2. Secado del sacárido granulado en húmedo en el granulador de Lecho Fluido o en horno.
3. Tamizado usando redes de 850 y 710 micrómetros. 10
4. Pesado del API y excipiente, y mezclado en una bolsa de polietileno doble durante 5 minutos.
5. Compresión de la mezcla en polvo usando una máquina de tableta excéntrica equipada con un punzón de 10 mm de diámetro.
Se usan Avicel PH 112 y estearato de magnesio como desintegrante y como lubricante, respectivamente, para todos los lotes producidos. 15
La tabla 24 y tabla 25 son listas de la composición de cada formulación que contiene API manufacturada por granulación en húmedo y los resultados de las pruebas analíticas se realizan en tanto, las mezclas finales y las tabletas.
Los resultados de las pruebas analíticas realizadas en las mezclas finales y en los productos terminados son, en la mayoría de los casos, en cumplimiento con las especificaciones. No ocurre degradación durante el proceso de 20 manufacturación.
Entre los sacáridos investigados, únicamente Fructuosa MS (Galam) no es adecuado para ser procesado por granulación en húmedo: el lote D001T/047 que contiene API tiene una alta friabilidad y el lote D001T/082 muestra valores de friabilidad y dureza de las especificaciones.
Los lotes D001T/060, D001T/061, D001T/082, D001T/086 tienen un valor bajo en ensayo API y para los lotes 25 D001T/082 y D001T/086 la Uniformidad del Contenido no cumple, sin embargo, el granulo se tamiza usando redes de 850 micrómetros y 710 micrómetros. Este resultado es probablemente debido a los pocos polvos mezclados.
Lotes que contienen API manufacturados por granulación en húmedo con una relación en peso API/Sacárido 1:2
Todos los sacáridos previamente investigados por granulación en húmedo para manufacturar tabletas con una relación en peso API/Sacárido 1:5 también se evalúan a una relación 1:2.
La fructuosa no se evalúa a una relación 1:2 porque el granulado obtenido no es adecuado para tableteado.
Se usan Avicel PH 112 y estearato de magnesio como desintegrante y como lubricante, respectivamente, para todos 5 los lotes producidos.
Para mejorar la uniformidad del contenido de API, estos lotes que contienen API se manufacturan aplicando el siguiente procedimiento:
1. Se granula en húmedo el lote usando los procedimientos previamente optimizados
2. Preparación de la mezcla que contiene API 10
3. Granulación en seco de la mezcla (producción de pastillas ---> pastillas tamizadas)
4. Tableteado de la mezcla obtenida usando un punzón de 8 mm de diámetro.
Para la etapa 3 (Granulación en seco de la mezcla) véase anteriormente.
La Tabla 26 y Tabla 27 incluyen las composiciones y los resultados analíticos de los lotes que contienen API manufacturados usando sacáridos granulados en húmedo con una relación en peso API/Sacárido de 1:2. La 15 friabilidad es, en la mayoría de los casos, fuera de las especificaciones. El cambio en peso API/Sacárido no comprende las propiedades tecnológicas del lote D001T/084 (Carga: manitol granulado).
Efecto de la relación en peso de API/Manitol
Se manufacturaron tabletas a base de manitol investigando las siguientes relaciones API/manitol (1:0,01, 1:0,1, 1:0,5, 1:1,7, 1:4, 1:5, 1:6 y 1:10). La formulación con una relación en peso de API/manitol 1:5 (formulación estándar) se incluyó anteriormente.
Para la producción de estos lotes, se usaron Avicel PH 112 y estearato de magnesio como desintegrante y como 5 lubricante respectivamente. Con respecto al proceso de manufacturación, para las relaciones 1:1,7, 1:4, y 1:6, manitol granulado en húmedo, clorhidrato de bendamustina y excipientes se pesaron exactamente y mezclaron en una bolsa de polietileno doble durante 5 minutos. Para el lote DOO1T/110 (relación 1:10) se realizó una premezcla, en este caso, se mezcló clorhidrato de bendamustina, por 5 min, con media cantidad de la mezcla de excipientes. Después, la mezcla obtenida se agregó a la cantidad restante de los excipientes y mezcló durante 5 minutos 10 adicionales. La mezcla final se tableteó usando la máquina de tableteado equipada con un punzón adecuado (diámetro de punzón 8 mm para las relaciones 1:1, 1:1,7 y 1:2, 10 mm en el caso de relaciones de 1:4 y 1:6, 12 mm para la relación 1:7 y 14 mm para la relación 1:10).
Con respecto a las relaciones 1:0,01, 1:0,1, 1:0,5, se aplicaron los procesos de manufacturación incluidos anteriormente (granulación en húmedo del sacárido y subsecuente granulación en seco), para mejorar la 15 uniformidad del contenido de API. La mezcla obtenida se tableteó usando un punzón de 6 mm de diámetro.
Las siguientes tablas (Tabla 28 y Tabla 29) resumen las composiciones y los resultados analíticos de las formulaciones que contienen API manufacturadas para estudiar los efectos de diferentes relaciones de API/manitol. Los lotes D001T/111, D001T/083 y D001T/106 mostraron alta friabilidad y para los lotes D001T/106, D001T/108 y D001T/109, el contenido de uniformidad no cumple la desviación de tendencia de datos previamente obtenida. Este 20 resultado puede ser debido al hecho de que estos lotes se produjeron usando un nuevo lote de HCl de bendamustina (Lote número: F08-05873) que puede tener diferentes propiedades físicas.
Estudios de combinación se sacáridos
La Tabla 30 y Tabla 31 incluyen los resultados que se refieren al estudio de combinación de sacárido. Se investigaron las siguientes combinaciones:
-Monosacárido/Disacárido 1:1
(*)Manitol (Pearlitol 200 SD)/Lactosa Anhidra (SuperTab 21 AN) Sorbitol (Neosorb P60W)/Maltosa (Sunmalt S) 5
-Oligosacárido/Monosacárido 1:1
(*)Monohidrato de D-Melecitosa/(*)Dextrosa anhidra ST 0.5
(*)Rafinosa pentahidratada granulada/(*)Manitol granulado (Pearlitol 200 SD)
-Oligosacárido/Disacárido 1:1
(*)Rafinosa pentahidratada granulada/Monohidrato de lactosa (Supertab 14SD) β-Ciclodextrina (Kleptosa 10 DC)/Sacarosa (EV Sacárido)
(*) Estos sacáridos se granularon por granulación en húmedo (véase página 32)
El proceso de manufacturación consiste en compresión directa del sacárido no procesado o granulado.
Usando Avicel PH 112 y estearato de magnesio como desintegrante y como lubricante, respectivamente, estos lotes se manufacturaron realizando las siguientes etapas: 15
1. Los sacáridos (o el sacárido granulado), clorhidrato de bendamustina y excipientes se pesaron exactamente y mezclaron en una bolsa de polietileno doble durante 5 minutos.
2. La mezcla obtenida se tableteó usando un punzón de 10 mm de diámetro.
En general, las tabletas manufacturadas por los estudios de combinación de sacáridos muestran buenas propiedades. Sin embargo, el lote D001T/102 (Rafinosa pentahidratada/Manitol (Pearlitol 200 SD)), muestra alta friabilidad y los lotes D001T/100 y D001T/049 no son homogéneos en el contenido de API.
Ejemplo 14. Tabletas de HCl de bendamustina/manitol y HCl de bendamustina liofilizado (Ribomustin) (relación en peso Api/Sacárido 1:1,2) 5
Se prepararon tabletas que contienen clorhidrato de bendamustina/manitol en una relación en peso de 1:1.2 usando ya sea material liofilizado obtenido del producto comercialmente disponible para aplicación (Ribomustin®) o usando manitol granulado en húmedo y HCl de bendamustina.
Los procesos de manufacturación se realizaron de conformidad con las siguientes operaciones experimentales: el polvo liofilizado se removió de los viales de Ribomustin® y se tamizó usando una red de 850 micrómetros. El polvo 10 obtenido y el lubricante (estearato de magnesio) se pesaron exactamente y mezclaron en una bolsa de polietileno durante 5 minutos. La mezcla fue lentamente transferida en la cámara de presión de la máquina de tableteado y se comprimió manualmente usando un punzón de 8 mm de diámetro para obtener pastillas pequeñas. Las pastillas se tamizaron usando una red de 850 micrómetros y el granulado obtenido se comprimió manualmente usando un punzón de 8 mm de diámetro. 15
Se manufacturaron tabletas de HCl de bendamustina/manitol aplicando los mismos procedimientos de operación como se describe anteriormente en este ejemplo.
La composición de las formulaciones se incluye en la tabla 32.
Tabla 32. Tabletas de Ribomustin y bendamustina/manitol. Composición de mezcla final de lotes que contienen API.
Tabletas de Ribomustin y bendamustina/manitol
D001T/125 (% en p/p)
D001T/126 (% en p/p)
Relación A.P.I/Sacárido
1:1,2 1:1,2
Componentes
Ribomustin Liofilizada (*)
99,36
HCl de bendamustina
45,16
Manitol granulado (Pearlitol 200 SD)
54,20
Estearato de Magnesio
0,64 0,64
Número de lote de HCl de bendamustina
F08-03755
Capacidad de flujo (segundos) Prueba realizada de conformidad con EP 6.0, par. 2.9.16)
N/A N/A
(*) Corresponde a 45,16 % de HCl de bendamustina y 54,20 % de manitol
20
La Tabla 33 incluye los datos que se refieren a la comparación entre las tabletas obtenidas usando la mezcla de clorhidrato de bendamustina/manitol liofilizada y la mezcla de clorhidrato de bendamustina/manitol no liofilizada.
Tabla 33. Tabletas de Ribomustin y bendamustina/manitol. Resultados analíticos de tabletas de lotes que contienen API.
Prueba analítica
Límites de especificación Resultados de pruebas analíticas realizadas en tabletas
D001T/125
D001T/126
Identificación (HPLC)
Positiva Positiva Positiva
Peso medio (mg/tableta)
Específico para cada formulación 123.45 Límites: 115.9128.1 RSD 6.02 121.79 Límites: 115.9128.1 RSD 2.88
Uniformidad de contenido (Prueba realizada de conformidad con EP 6.0)
Cumple Cumple RSD 4.05 Cumple RSD 3.35
Ensayo (%) (HPLC)
95,0 %-105,0 % 98,6 99,5
Sustancias relacionadas (%) (HPLC) HP1 BM1 Dímero BM1EE NP1 Impureza desconocida indiv. Total de impurezas
≤0,50 % ≤0,20 % ≤0,50 % ≤0,20 % ≤0,10 % ≤1,50 % 1,03 0,19 0,19 0,01 0,03 1,50 0,08 0,04 0,14 0,01 n.d. 0,27
Prueba de disolución (Medio:pH amortiguador=1,5) (% 10min) (% 20 min) (% 30 min)
80 % en 30 min 93,3 94,6 93,0 57,7 80,0 89,9
Contenido de humedad (%)
-- 1,61 0,21
Dureza (N)
> 40 N 61 44
Friabilidad (%) (Prueba realizada de conformidad con EP 6.0)
< 1,0 % N/A Fallo de prueba (15,6)
Tomando como objetivo de referencia el perfil de impureza del API de clorhidrato de bendamustina (véase límites de especificación en la tabla), el lote D001T/125 mostró un valor fuera de la especificación para la impureza de HP1. 5 Los resultados de la prueba de disolución resaltan que, aunque después de 10 minutos el perfil de disolución de las tabletas que contienen la mezcla de manitol/clorhidrato de bendamustina liofilizada es más rápido, para ambas formulaciones, después de 30 minutos la disolución es de conformidad con las especificaciones actuales. La friabilidad está fuera de la especificación para el lote D001T/026 mientras la prueba no se realizó para el lote DPP1T/125 debido a la carencia de cantidades suficientes de material. 10
Aplicabilidad industrial
Las composiciones de conformidad con la presente invención muestran muchas ventajas. Pueden ser fácilmente usadas por el paciente sin la asistencia de un equipo médico de supervisión. Por lo tanto, los viajes que requieren mucho tiempo al hospital pueden llegar a ser obsoletos, con ello incrementando el cumplimiento del paciente.
Puesto que las formas de dosificación son sólidas, pueden ser tragadas como tales, que significa que el paciente no 5 necesita esperar hasta que se ha logrado la disolución del principio activo. Además, debido a la buena estabilidad de las formas de dosificación, pueden ser fácilmente almacenadas a temperatura ambiente y sin la necesidad de algunas condiciones de almacenaje especiales.
Usando las formas de dosificación de conformidad con la presente invención, se puede lograr una reducción considerable del volumen de la forma de dosificación. El tamaño reducido es deseable de tanto un punto de vista de 10 manufacturación como del manejo y cumplimiento del paciente.
Las composiciones farmacéuticas muestran una alta disolución in vitro lo cual debe reducir la degradación de bendamustina in vivo, de este modo, resultando en una biodisponibilidad mejorada de la bendamustina in vivo.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una composición farmacéutica en una forma de dosificación sólida adecuada para administración oral, comprendiendo la composición bendamustina o un éster, sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable como un principio activo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, que es un sacárido farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en uno o más de un monosacárido, un 5 disacárido, un oligosacárido, un oligosacárido cíclico, un polisacárido y un alcohol de sacárido, en donde la relación en peso del principio activo al(los) excipiente(s) de sacárido(s) está en el intervalo de 1:2-5, caracterizada por que la composición farmacéutica está en forma de una tableta, un granulado o una píldora.
  2. 2. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, en donde la relación en peso del principio activo al sacárido es 1:2-5. 10
  3. 3. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 a 2, en donde la tableta o gránulos de tableta, el granulado o la píldora están provistos de un recubrimiento.
  4. 4. La composición farmacéutica de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el principio activo es clorhidrato de bendamustina.
  5. 5. La composición farmacéutica de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende de 15 10 a 1.000 mg del principio activo y de 30 a 5.000 mg del excipiente de sacárido.
  6. 6. La composición farmacéutica de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el excipiente de sacárido se selecciona entre manitol, maltitol, eritritol, xilitol, lactosa, sacarosa, glucosa, sorbitol, maltosa, trehalosa, lactitol y dextrosa.
  7. 7. La composición farmacéutica de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el excipiente de 20 sacárido se selecciona entre dextrosa anhidra, monohidrato de dextrosa, monohidrato de lactitol, trehalosa, sorbitol, eritritol, monohidrato de maltosa, manitol, lactosa anhidra, monohidrato de lactosa, maltitol, xilitol, sacarosa, sacarosa al 97 % + maltodextrina al 3 %, β-ciclodextrina, D-rafinosa pentahidratada, monohidrato de D-melecitosa y celulosa cristalina.
  8. 8. La composición farmacéutica de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende 25 además un lubricante, carga y/o desintegrante farmacéuticamente aceptable.
  9. 9. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, que muestra una disolución de la bendamustina de al menos el 60 % en 10 minutos, el 70 % en 20 minutos y el 80 % en 30 minutos, medida con un aparato de paletas a 50 rpm de conformidad con la Farmacopea Europea en 500 ml de un medio de disolución a un pH de 1,5. 30
  10. 10. La composición farmacéutica de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso en el tratamiento de una afección médica que se selecciona entre leucemia linfocítica crónica, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica crónica, leucemia mielocítica aguda, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, mieloma múltiple, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas y una enfermedad autoinmunitaria. 35
  11. 11. La composición farmacéutica de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o la composición farmacéutica para su uso de conformidad con la reivindicación 10, que debe administrarse en combinación con al menos un agente activo adicional, en donde dicho agente activo adicional se da previa, concurrente o posteriormente a la administración de la composición farmacéutica.
  12. 12. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, en donde el agente activo adicional es un 40 anticuerpo específico para CD20, un derivado de antraciclina, un alcaloide vinca o un derivado de platino.
  13. 13. La composición de conformidad con la reivindicación 12, en donde el anticuerpo específico para CD20 es rituximab, en donde el derivado de antraciclina es doxorubicina o daunorubicina, en donde el alcaloide vinca es vincristina y en donde el derivado de platino es cisplatino o carboplatino.
  14. 14. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, 11 a 13 o la 45 composición farmacéutica para su uso de conformidad con la reivindicación 10, que debe administrarse en combinación con al menos un corticoesteroide, en donde el corticoesteroide, en donde dicho corticoesteroide se da previa, concurrente o posteriormente a la administración de la composición farmacéutica
  15. 15. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, en donde el corticoesteroide es prednisona o prednisolona.
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