CN107080742A - 经口施用的固体剂型药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种适于经口施用的固体剂型药物组合物，该组合物包含：作为活性成分的苯达莫司汀或其可药用的酯、盐或溶剂化物，和至少一种可药用的糖赋形剂，该糖赋形剂为选自由乳糖、蔗糖、葡萄糖、蔗糖、97％+麦芽糊精3％和微晶纤维素的一种或多种组成的组中的可药用的糖，其中，所述活性成分与所述糖赋形剂的重量比在1:1至1:10的范围内，并且所述药物组合物为片剂、颗粒剂、或丸剂的形式。所述固体剂型药物组合物易于对患者施用，并且与已知的口服剂型相比，提供提高的生物利用度，并且差异减小。

Description

经口施用的固体剂型药物组合物

技术领域

本发明涉及经口施用的包含苯达莫司汀或其可药用的酯、盐或溶剂化物的固体剂型。

背景技术

苯达莫司汀(4-[5-[二(2-氯乙基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-2基]丁酸，其是一种氮芥)是一种具有双功能烷基化活性的烷化剂。其对应于以下结构式I：

苯达莫司汀看来不会对其它烷化剂产生任何交叉耐药性，这在对已经接受过烷化剂治疗的患者进行化疗方面具有优势。

苯达莫司汀最初在德意志民主共和国(GDR)合成。在1971年至1992年以商品名销售的商业产品中，盐酸苯达莫司汀为活性成分。从那时起，盐酸苯达莫司汀在德国以商品名销售，并且广泛用于治疗慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤。

市售的产品包含盐酸苯达莫司汀冻干粉，该冻干粉用注射用水复溶而产生浓缩物。之后用0.9％的氯化钠水溶液将其稀释，从而得到输注用的最终溶液。最终溶液通过在约30分钟至60分钟的时间内进行静脉输注而施用给患者。

苯达莫司汀的二-2-氯乙基氨基基团在水中的水解会导致药效降低和形成杂质(B.Maas等(1994)，Pharmazie 49:775-777)。因此在冻干粉复溶之后必须立即施用(通常在医院或至少在医务监督下进行)。此外，已经报道，复溶过程是困难的。该过程可能需要大于30分钟。另外，对负责将产品复溶的医疗专业人员来说，以2步的过程进行复溶是繁琐且费时的。

Preiss等(1985)(Pharmazie 40:782-784)比较了7位病人分别在以4.2mg/kg至5.5mg/kg的剂量经静脉内和经口施用之后，其血浆中盐酸苯达莫司汀的药物动力学。由市售产品制备的静脉输注液在3分钟内给药，而等价剂量的口服药物则以包含25mg盐酸苯达莫司汀的胶囊形式服用。患者服用的胶囊数量为10至14个不等。经口施用之后，在1小时之内可检测到最大血浆水平。经计算，平均口服生物利用度为57％，范围为25％至94％，这显示出大的个体间差异。

Weber(1991)(Pharmazie 46(8):589-591)研究了盐酸苯达莫司汀在B6D2F1-小鼠中的生物利用度，并且发现药物从胃肠道吸收得不完全，这使得生物利用度仅为约40％。

专利文献US 2006/0128777A1记载了治疗癌症的方法，该方法的特征总体上在于抗死亡细胞和含有苯达莫司汀的组合物。在这些组合物中有胶囊、片剂、药丸、粉末或颗粒形式的口服固体剂型，其中，活性化合物可以与至少一种惰性赋形剂(例如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。然而，其没有举例说明具体的组合物。

考虑到市售的静脉用制剂一旦用水复溶会存在稳定性方面的问题，并且为了提高患者依从性，长期以来人们一直需要一种含有苯达莫司汀的稳定的口服剂型，该剂型易于对患者施用，并且与已知的口服剂型相比，提供提高的生物利用度，并且差异减小。

发明概述

为了解决上述问题，本发明人已经进行了详细的研究。他们最终成功地获得了本发明的稳定的药物组合物。这些组合物适于经口施用，并且包含：作为活性成分的苯达莫司汀或其可药用的酯、盐或溶剂化物以及至少一种可药用赋形剂，所述组合物具有改善的溶出行为。

附图简要说明

图1示出以现有技术胶囊的形式和实施例6至8(片剂1至3)和实施例9(制剂3)(片剂4)的片剂制剂的形式对小狗施用盐酸苯达莫司汀之后，所得的平均血浆浓度(片剂相对于胶囊)相对于时间的曲线。图1明显示出，与现有技术的胶囊相比，该片剂制剂提供了更高的苯达莫司汀最大浓度。

图2示出湿法造粒制备试验的流程图。

发明详述

本发明涉及一种药物组合物，该组合物包含：作为活性成分的苯达莫司汀或其可药用的酯、盐或溶剂化物，以及至少一种选自单糖、二糖、低聚糖、环状低聚糖、多糖和糖醇的可药用赋形剂。优选地，所述活性成分与所述赋形剂之间的重量比在1:1至1:5的范围内，优选在1:2至1:5的范围内，更优选为选自1:5和1:2的比例。

在一个实施方案中，本发明涉及一种经口施用的固体剂型药物组合物，该组合物包含：作为活性成分的苯达莫司汀或其可药用的酯、盐或溶剂化物，以及至少一种可药用赋形剂，该可药用赋形剂为选自由单糖、二糖、低聚糖、环状低聚糖、多糖以及糖醇中的一种或多种组成的组中的可药用的糖，其中，所述活性成分与所述赋形剂的重量比在1:1的范围内。

在进一步的实施方案中，本发明涉及一种适于经口施用的固体剂型药物组合物，该组合物包含：作为活性成分的苯达莫司汀或其可药用的酯、盐或溶剂化物，以及至少一种可药用赋形剂，该可药用赋形剂为选自由单糖、二糖、低聚糖、环状低聚糖、多糖以及糖醇中的一种或多种组成的组中的可药用的糖，其中，所述活性成分与所述糖赋形剂的重量比在1:2至1:5的范围内，并且，该组合物显示出如下苯达莫司汀溶出行为：经根据欧洲药典使用转速为50rpm的桨式装置在500ml、pH值为1.5的溶出介质中测量，苯达莫司汀在20分钟内溶出至少60％，40分钟内溶出至少70％，且60分钟内溶出至少80％。

在上述实施方案的范围内，进一步优选的实施方案为这样的药物组合物，其中所述可药用的糖选自由单糖、二糖和低聚糖中的一种或多种组成的组，其中，所述活性成分与所述糖赋形剂的重量比在1:2至1:5的范围内，并且，该组合物显示出如下苯达莫司汀溶出行为：经根据欧洲药典使用转速为50rpm的桨式装置在500ml、pH值为1.5的溶出介质中测量，苯达莫司汀在20分钟内溶出至少60％，40分钟内溶出至少70％，且60分钟内溶出至少80％。

本发明尤其基于这样的出乎意料的发现：通过将一定量的可药用的糖引入药物组合物中，可以达到特定且理想的溶出行为。

已经发现，如果将下列可药用的糖用作包含苯达莫司汀或其可药用的酯、盐或溶剂化物作为活性成分的药物组合物中的赋形剂，则所述组合物在稳定性、压片性能、溶出性和杂质形成性这些方面会达到特别良好的行为，其中所述可药用的糖选自由单糖、二糖、低聚糖、环状低聚糖、多糖和糖醇中的一种或多种组成的组，并且优选为选自由单糖、二糖和低聚糖中的一种或多种组成的组。上述糖类使得所述组合物显示出如下苯达莫司汀溶出行为：经根据欧洲药典使用转速为50rpm的桨式装置在500ml、pH值为1.5的溶出介质中测量，苯达莫司汀在20分钟内溶出至少60％，40分钟内溶出至少70％，且60分钟内溶出至少80％。

在本发明的上述范围内，可以使用单糖、二糖、低聚糖、环状低聚糖、多糖和糖醇中的一种或多种的任意组合。

尤其是已经发现，特定的糖与药物组合物在稳定性和溶出性方面的特别良好的行为相关。本发明组合物中的糖优选为无水右旋糖、一水右旋糖、一水乳糖醇、海藻糖、山梨糖醇、赤藓糖醇、一水麦芽糖、甘露醇、无水乳糖、一水乳糖、麦芽糖醇、木糖醇、蔗糖、蔗糖97％+麦芽糊精3％、β-环糊精、D-五水棉子糖、D-松三糖一水合物和微晶纤维素。本发明的药物组合物显示出良好的压片特性、快速溶出行为和药用适宜的稳定性。

上述的糖构成本发明的优选实施方案，并且可使用其任意组合。优选地，所述活性成分和上述糖的比例在1:1至1:5的范围内，优选在1:2至1:5的范围内，并且更优选为选自1:5和1:2的比例。

本发明进一步优选的实施方案为一种经口施用的固体剂型药物组合物，该组合物包含：作为活性成分的苯达莫司汀或其可药用的酯、盐或溶剂化物，和至少一种选自无水右旋糖、一水右旋糖、一水乳糖醇、海藻糖、山梨糖醇、赤藓糖醇、一水麦芽糖、甘露醇、无水乳糖、一水乳糖、麦芽糖醇、木糖醇、蔗糖、蔗糖97％+麦芽糊精3％、β-环糊精、D-五水棉子糖、D-松三糖一水合物和微晶纤维素的可药用赋形剂，所述组合物显示出：苯达莫司汀在10分钟内溶出至少60％，20分钟内溶出至少70％，并且30分钟内溶出至少80％。

特别优选的糖为甘露醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、木糖醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖(glucose)、山梨糖醇、麦芽糖、海藻糖、乳糖醇和右旋糖(dextrose)(无水或一水合物)，并且所述活性成分与所述糖的重量比优选在1:2至1:5的范围内。本发明还包括上述糖的范围内的两种或更多种糖的组合。

本领域内的技术人员完全能够在上述提到的糖赋形剂中选择合适的组合，并且获得显示出如下苯达莫司汀溶出行为的组合物：经根据欧洲药典使用转速为50rpm的桨式装置在500ml、pH值为1.5的溶出介质中测量，苯达莫司汀在20分钟内溶出至少60％，40分钟内溶出至少70％，并且在60分钟内溶出至少80％。

在优选的实施方案中，所述组合物为片剂、颗粒剂、或丸剂的形式。

优选的剂型为片剂。术语片剂还包括快速崩解片，其中有分散片和泡腾片。

最常用的片剂制备方法为直接压片、干法造粒和湿法造粒。直接压片涉及在压片机上将含有活性成分和赋形剂的混合物压缩成型(L.Lachman等，The Theory andPractice of Industrial Pharmacy，第三版，1986年)。为了制备出具有均一含量的活性成分的片剂，待压缩成型的混合物必须既具有良好的流动性又具有良好的可压缩成型性。并非总是能够通过向混合物中加入适当的赋形剂(例如润滑剂、抗粘合剂和流动促进剂)来获得良好的流动性。因此在压缩成型之前常常将所述混合物进行造粒。

造粒是使粉末状混合物形成近似球状或规则形状的聚集体(称作颗粒)的过程。该过程可以通过干法造粒法和湿法造粒法来实现。造粒还用于将具有低内聚力的粉末混合物转化成为聚集体，当将该聚集体压缩成型时得到具有良好内聚性质的片剂。

在快速崩解片的情况中，活性成分(其任选地与一种或多种赋形剂混合)有利地具有包衣，以掩盖所述活性成分的味道，并且/或者保护所述活性成分不受由光照和/或湿气所引起的可能的有害影响，并且在苯达莫司汀的情况中，用以保护口腔黏膜不受由活性化合物引起的有害影响。为此目的，优选按照以下进一步的说明来制备和加工颗粒。

表达方式“颗粒”是指粒子的聚集体，有时也称为粒料。颗粒通常通过压实和/或压缩成型技术(干法造粒)来制备；或采用其中任选地溶解有湿法造粒粘合剂的液体，通过湿法造粒来制备(Remington的Pharmaceutical Sciences，第18版，1990年，第1641页)。湿法造粒技术还包括挤出技术。因此术语颗粒还包括小丸、小球、和挤出物，其中，颗粒优选的例子为小丸。

可以将小丸描述为具有一定密度、且直径约为1.0至1.6mm的小颗粒，其是通过对粉末状混合物施用挤出滚圆的制药工艺制备而成的。

活性成分(其任选地与一种或多种赋形剂混合)可有利地具有包衣，以掩盖所述活性成分的味道，并且/或者保护所述活性成分不受由光照和/或湿气所引起的可能的有害影响，并且/或者保护口腔黏膜不受由活性成分引起的有害影响。

丸剂为小且圆的固体剂型，通过将活性成分加入松软的甘油三酯混合物来制备。将所述混合物滚制成长线，之后将该长线切割成段并滚制(J.T.Carstensen，Pharmaceutical principles of solid dosage forms,1993年，Technomic PublishingCompany，第63页)。

本发明所述剂型优选通过干法压实技术来制备。合适的技术例如在Remington的Pharmaceutical Sciences，第18版，1990年，第1644页中有所描述。它们包括干法造粒、滚压和直接压制。当使用这些技术制备片剂时，采用直接压制法更为有利。

根据本发明的剂型优选具有包衣。包衣具有不同的目的：可以用来掩盖组合物中所用的活性成分的味道，同时保护所述活性成分不受由光照和/或湿气所引起的可能的有害影响，例如氧化、降解等。此外，包衣层可以防止受治者的口腔黏膜遭受由活性成分引起的破坏。

可以通过本领域中众所周知的技术(例如喷涂和微囊化)将包衣层施加到所述剂型。对片剂来说，其可为薄膜包衣、糖衣或压制包衣的形式。优选采用薄膜包衣工艺(Remington的Pharmaceutical Sciences，第18版，1990年，第1666页)。在根据活性成分的需要而对快速崩解片进行包衣的情况中，个别颗粒可能适于在压缩成型为片剂之前进行包衣。

表达方式“其可药用的酯”是指苯达莫司汀的任何可药用的酯，例如苯达莫司汀与烷基醇形成的酯和与糖醇形成的酯。烷基醇的例子为C1-6烷基醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇和叔丁醇。糖醇的例子为甘露醇、麦芽糖醇、山梨醇、赤藓糖醇、乙二醇、甘油、阿糖醇、木糖醇和乳糖醇。苯达莫司汀酯的优选例子为乙酯、异丙酯、甘露醇酯和山梨醇酯，最优选为苯达莫司汀乙酯。

表达方式“其可药用的盐”是指施用于患者(直接或间接)以提供苯达莫司汀的任何可药用的苯达莫司汀的盐。该术语还包括苯达莫司汀酯的可药用盐。然而，应该认为不可药用的盐也包括在本发明的范围内，因为这些化合物可以用于制备可药用的盐。例如，由含有酸或碱基团的相应化合物通过常规的化学方法来合成苯达莫司汀的可药用盐。通常，(例如)通过使游离酸或游离碱形式的这些化合物在水中或有机溶剂中或这两者的混合物中以化学计量与相应的碱或酸进行反应来制备这些盐。通常优选诸如醚、乙酸乙酯、异丙醇或乙腈之类的非水性介质。可用于形成苯达莫司汀的可药用盐的酸的例子包括：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸；以及有机酸，例如醋酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、乳酸、甲基磺酸和对甲苯磺酸。苯达莫司汀的可药用盐可衍生自无机碱或有机碱以产生铵盐、碱金属盐(锂、钠、钾等)、诸如钙或镁等碱土金属盐、铝盐、诸如甲胺盐或乙胺盐等低级烷基胺盐、诸如乙二胺盐等低级烷基二胺盐、乙醇胺盐、N,N-二亚烷基乙醇胺盐、三乙醇胺盐和葡萄糖胺盐，以及氨基酸的碱式盐。尤其优选由盐酸、氢溴酸和氢碘酸制备的酸式盐，而盐酸盐是最优选的苯达莫司汀的可药用盐。通过本技术领域中公知的常规技术制备所述可药用的盐。

表达方式“其可药用的溶剂化物”是指施用于患者(直接或间接)以提供苯达莫司汀的任何可药用溶剂化物。该术语还包括苯达莫司汀酯的可药用溶剂化物。所述溶剂化物优选为水合物、与醇类(如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇)形成的溶剂化物、与酯类(如乙酸乙酯)形成的溶剂化物、与醚类(如甲醚、乙醚或THF(四氢呋喃))形成的溶剂化物或与DMF(二甲基甲酰胺)形成的溶剂化物，其中，更优选水合物或与醇类(如乙醇)形成的溶剂化物。构成溶剂化物的溶剂优选为可药用溶剂。

尤其优选的是，本发明组合物中的活性成分为苯达莫司汀或其可药用盐。最优选的是，所述活性成分为盐酸苯达莫司汀。

药物组合物中活性成分的剂量可以由技术人员根据患者的情况、性别、体重、体表面积或年龄而容易地确定，尤其是根据患者的体重和体表面积而确定，该剂量的范围为10mg至1000mg。优选的是，活性成分的每日剂量为约50mg至约1000mg，优选为约100mg至约500mg。每日剂量可以以单剂量施用或以多剂量施用，例如每天两次或三次，最优选为以每日单剂量施用。所述每日剂量可以一周施用一次或一周施用数次。所述剂型可以包含每日单剂量的量或其部分量。优选的是，本发明的剂型包含约10mg至约1000mg，优选为约25mg至约600mg，更优选为约50mg至约200mg，并且最优选为约100mg的活性成分。

糖在本发明所述组合物中大量存在，其量优选为活性物质重量的2倍至5倍。当将糖引入本发明的组合物中时，其显示出对活性化合物的稳定性具有积极效应。除此以外，出乎意料地发现，与参照胶囊相比，这些赋形剂使得活性化合物特别是盐酸苯达莫司汀的生物利用度增加。

所述糖的优选的例子包括甘露醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、木糖醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、麦芽糖、海藻糖、乳糖醇和右旋糖(无水或一水合物)。

除这些糖赋形剂以外，本发明的药物组合物可以包含其它赋形剂，如下面进行更详细说明的润滑剂、助流剂、填充剂(或稀释剂)、粘合剂和崩解剂。

润滑剂是在药物组合物尤其是片剂的制备过程中具有以下一种或更多种功能的物质：防止片剂材料粘合到压片机零部件(料斗、压模和冲头)表面、降低粒子间的摩擦、使片剂易于从压模排出以及改善混合物(待压片)的流动速率。所述润滑剂通常选自由硬脂酸、硬脂酸盐或硬脂酸酯、氢化植物油、氧化镁、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和滑石、以及它们的混合物组成的组。所述润滑剂优选选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸棕榈酸甘油酯和硬脂富马酸钠、以及它们的混合物。硬脂酸是最优的选择。

在本申请中，术语助流剂被理解为是改善待压片混合物的流动性质的物质。对于助流剂来说，可以使用任何合适的助流剂，例如滑石、二氧化硅和硅胶 淀粉和硅酸钙。通常使用二氧化硅。

通常，术语填充剂(或稀释剂)代表那些用于增加待压片材料体积的赋形剂。这种尺寸的增加改善了对固体组合物的处理。如果每份固体组合物中药物的剂量低，或者说固体组合物太少，那么填充剂通常是必须的。合适的填充剂的例子为乳糖、蔗糖(sucrose)、甘露醇、山梨醇、甘蔗糖(saccharose)、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、粉末状纤维素、磷酸氢钙、碳酸钙以及它们的任意组合。在优选的实施方案中，所述填充剂选自由乳糖、淀粉、微晶纤维素、微细纤维素以及它们的任意组合组成的组，最优选为无水乳糖和微晶纤维素。

通常，术语粘合剂用于赋予药物制剂粘结性，该粘结性保证所述组合物保持完整(尤其是压缩成型之后的片剂)。根据所使用的压实技术(直接压制、干法造粒或湿法造粒)使用不同的粘合剂。对于干法压实技术(直接压制和干法造粒)来说，合适的粘合剂为乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、甘蔗糖、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、粉末状纤维素、磷酸氢钙、碳酸钙以及它们的任意组合。在优选的实施方案中，所述粘合剂选自由乳糖、淀粉、微晶纤维素、微细纤维素以及它们的任意组合组成的组，最优选为无水乳糖和微晶纤维素。在湿法造粒过程中，粘合剂既可作为溶液使用，也可以以干燥的形式使用。作为合适的粘合剂，这里可提到的有(例如)聚乙烯吡咯烷酮、可分散纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、淀粉、预胶化淀粉、部分预胶化淀粉、阿拉伯树胶、糊精、支链淀粉等等。在这些粘合剂中，更优选可分散纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。

药物组合物中尤其是片剂组合物中可以包含崩解剂，以使得片剂与含水生理液接触后易于分解或崩解。当吞咽片剂时，崩解剂通常负责在片剂与体液(例如唾液、胃液和肠道液体)接触之后使片剂快速崩解。已经将用作崩解剂的物质按照化学性质分为淀粉类、纤维素类、交联聚合物类等。对实施本发明时所使用的崩解剂的种类及其添加量进行研究，结果发现淀粉、改性淀粉(例如淀粉乙醇酸钠)、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠交联聚乙烯吡咯烷酮、波尔阿克里林钾盐(polacrilin potassium)(IRP88)和低取代羟丙基纤维素可以产生非常好的崩解效果。

苯达莫司汀水溶液的稳定性受pH值的强烈影响。当pH值大于约5时，观察到该化合物的大量水解。当pH值>5时，分解迅速进行并且在该pH值范围内，所得副产物的含量高。主要的水解产物为4-[5-[(2-氯乙基)-(2-羟乙基)氨基]-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-丁酸(HP1)、4-[5-[二(2-羟乙基)氨基]-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-丁酸(HP2)和4-(5-吗啉基-1-甲基苯并咪唑-2-基)-丁酸(HP3)：

经口施用的药物通常在胃、小肠和/或大肠中进行吸收。胃中的pH值为约1至3.5，小肠中为约6.5至7.6，而大肠中为约7.5至8.0。因此，对于如苯达莫司汀这样的在pH值高于5的水性环境中倾向于降解的化合物来说，高度优选的是使其在胃中吸收，并且不排至小肠、甚至大肠，以避免分解。因此需要这样的药物组合物，其中的苯达莫司汀在胃中完全或至少很大程度上被吸收，从而避免或减少苯达莫司汀在小肠或在大肠中的降解。

申请人出乎意料地发现，可以通过采用本发明的药物组合物、特别是具有上述优选糖类的药物组合物来解决所述问题。这些包含苯达莫司汀的组合物显示出快速溶出行为，尤其是这样的苯达莫司汀溶出行为：经根据欧洲药典使用转速为50rpm的桨式装置在人工胃液中测量，苯达莫司汀在20分钟内，优选为在10分钟内溶出至少60％，在40分钟内，优选为在20分钟内溶出至少70％，且在60分钟内，优选为在30分钟内溶出至少80％，并且最优选在10分钟内溶出至少75％，在20分钟内溶出至少85％，且在30分钟内溶出至少90％。此处所用的人工胃液是指将2g氯化钠溶于1000ml水、而后用5N盐酸调节pH值至1.5±0.05而制备的溶液。

药物由胃排至小肠的总时间介于约20分钟至5小时之间，通常介于约30分钟至3小时之间。因此，本发明的药物组合物会有利地减少苯达莫司汀在患者体内的降解，因为其中的苯达莫司汀在很大程度上是在胃中释放和溶出的，因此使得本发明包含苯达莫司汀的组合物的生物利用度得到改善。

在本发明的另一个方面中，所述固体剂型药物组合物可以用于治疗、诱导、抢救治疗、干细胞移植前预处理、维持治疗、对人或动物(优选为人)医学病状残留病的治疗，所述医学病状选自慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性粒细胞白血病(CML)、急性粒细胞白血病(AML)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、多发性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、以及自身免疫性疾病。

本发明还包括治疗人体或动物体中医学病状的方法，该方法包括向需要治疗的人体或者动物体中施用有效量的本发明的药物制剂，所述医学病状选自慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、急性粒细胞白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌和自身免疫性疾病。优选的医学病状为非霍奇金淋巴瘤。

在本发明的另一个方面中，所述药物组合物可与至少一种其它活性剂组合施用，其中，所述其它活性剂是在施用所述药物组合物之前、同时、或之后给药的。所述至少一种其它活性剂优选为CD20特异性抗体(例如利妥昔单抗或奥发特目单抗(ofatumumab))、蒽环衍生物(例如阿霉素或柔红霉素)、长春花碱(例如长春新碱)、铂衍生物(例如顺铂或卡铂)、达珀利奈(FK866)、YM155、沙利度胺及其类似物(例如沙利度胺或来那度胺(lenalidomide))或蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米(bortezumib))。

本发明药物组合物还可与至少一种皮质类固醇组合施用，其中，所述皮质类固醇是在施用所述药物组合物之前、同时、或之后给药的。所述皮质类固醇的例子为强的松、泼尼松龙和地塞米松。

通过以下例子来进一步对本发明进行说明。对本领域技术人员来说显而易见的是，这些例子仅是示意的目的，而不应将其认为是限制本发明。

例子

1.相容性试验

实施例1a

制备包含1:1(质量/质量)的盐酸苯达莫司汀和赋形剂的相容性试验用混合物。所述赋形剂选自甘露醇和乳糖。制备以后，将混合物装入透明玻璃制的安捷伦(Agilent)HPLC小瓶(6ml)内，并且在如下面表1所示的不同保存条件下保存。在所限定的时间点上，将样品从保存条件中取出并检验纯度(HPLC，柱子：Zorbax Bonus-RP，5μm；柱温箱温度：30℃；自动进样器温度：5℃；检测器：254nm)和外观。

表1：保存条件

*在70℃下保存之前，在50℃下保存一个月

**在40℃/75％下保存之前，在25℃/60％r.h.下保存一个月

在所有这些混合物中，对于所有这三种保存条件，盐酸苯达莫司汀的含量(利用HPLC检测)几乎没有改变，一直保持在99％之上。对于所有这三种保存条件，几乎没有检测到水解产物HP1(面积％＜0.2)。

用肉眼对所述盐酸苯达莫司汀混合物进行外观检测。所有被检测的混合物均符合规格，并且在制备以后立即检测时和在所有三种保存条件下保存一个月之后检测时均呈现为白色至灰白色粉末。

实施例1b

为了进一步依照实施例1a的方法进行相容性试验，制备包含1:1(质量/质量)的盐酸苯达莫司汀和赋形剂的混合物。所述赋形剂选自E PO、羧甲基纤维素钠(RC 591)和交联聚乙烯吡咯烷酮(Crospovidone)。

在使用E PO的情况中，杂质HP1(水解产物)和BM1DIMER的初始量大大增加(HP1:1.5％，BM1二聚物:1％)，但在排除湿度影响的所有保存条件下，可以检测到这些杂质在保存过程中减少。在使用交联聚乙烯吡咯烷酮的情况中，在40℃/75％R.H./小瓶打开的保存条件下，可以检测到HP1由0.1％显著增加至0.4％。在所有其它的保存条件(小瓶封闭)下，没有检测到HP1的增加。

在70℃/小瓶封闭的保存条件下，包含E PO的混合物和包含交联聚乙烯吡咯烷酮的混合物的外观发生改变。两种混合物均略微变粘。此外，包含交联聚乙烯吡咯烷酮的混合物的颜色由白色变为奶油色。

在70℃/小瓶封闭的保存条件下，包含的混合物和包含RC591的混合物的颜色也变为奶油色。

2.片剂制剂

实施例2

通过在1升的立方体搅拌器(Erweka)中混合15分钟来制备253g混合物，该混合物包含下表2a所示相对含量的甘露醇(作为主要赋形剂)以及微晶纤维素、胶体二氧化硅、滑石和硬脂酸。之后通过0.425mm的筛网将10.612g混合物和3.0g盐酸苯达莫司汀过筛，随后转移至装配有50ml玻璃小瓶的Turbula混合器T2A中，并且之后在60rpm下混合10分钟。

将所得的混合物压缩成型为具有以下特征的圆形片剂：

平均直径：9.1mm；平均质量：247.7mg；平均硬度：81N。

在40℃/75％RH下(玻璃小瓶打开)或在50℃下(玻璃小瓶封闭)保存片剂。采用HPLC(柱子：Zorbax Bonus-RP，5μm；柱温箱温度：30℃；自动进样器温度：5℃；检测器：254nm)测量盐酸苯达莫司汀以及诸如降解产物、合成的副产物之类的相关物质的量。结果在表2b中示出。

*1：NP1：4-[6-(2-氯乙基)-3,6,7,8-四氢-3-甲基-咪唑[4,5-h]-[1,4]苯并噻嗪-2-基]丁酸

BM1二聚物:4-{5-[N-(2-氯乙基)-N-(2-{4-[5-二(2-氯乙基)氨基-1-甲基苯并咪唑-2基]丁酰氧基}乙基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-2-基}丁酸

BM1EE:4-[5-[二(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-苯并咪唑-2-基]丁酸乙酯

*2：n.d.：无法检测，即，超过检测限(面积百分比小于0.05％)

实施例3

使用下表3a所述的化合物及相对量，按与实施例2中所述相同的方法制备混合物和片剂。

所述片剂具有以下特征：

平均直径：9.1mm；平均质量：248.9mg。

在40℃/75％RH下(玻璃小瓶打开)或在50℃下(玻璃小瓶封闭)保存片剂。如上所述，用HPLC测量盐酸苯达莫司汀及相关物质的含量。结果在表3b中示出：

实施例4

使用下表4a所述的化合物及相对量，按与实施例2中所述相同的方法制备片剂。

所述片剂具有以下特征：

平均直径：9.1mm；平均质量：247.8mg。

在40℃/75％RH下(玻璃小瓶打开)或在50℃下(玻璃小瓶封闭)保存片剂。如上所述，用HPLC测量盐酸苯达莫司汀及相关物质的量。结果在表4b中示出：

现有技术参照例

称量20.0±1mg盐酸苯达莫司汀装入空明胶硬胶囊的胶囊体中，之后放入透明玻璃制的安捷伦(Agilent)HPLC小瓶(6ml)内。通过将胶囊帽置于胶囊体之上并且轻压以将胶囊封闭。将胶囊保存在40℃/75％RH下(玻璃小瓶打开)或50℃下(玻璃小瓶封闭)。如上所述，用HPLC测量盐酸苯达莫司汀及相关物质的量。结果在表5中示出：

显而易见的是，尽管所述胶囊制剂由纯盐酸苯达莫司汀制备而成，未经任何进一步的加工步骤，但与本发明的片剂制剂相比，所述胶囊制剂的稳定性要差得多。在40℃/75％RH下(玻璃小瓶打开)以及在50℃下(玻璃小瓶封闭)保存一个月之内均会形成较多的降解产物。在40℃、75％RH(相对湿度)且小瓶打开的情况下保存一个月之后，水解产物HP1的量增加4倍。对封闭的小瓶来说，HP1的含量甚至更高，这也许是由于与胶囊发生了反应。总之，与胶囊相比，片剂提供了稳定得多的固体剂型。

实施例5

将8.0g羟丙基甲基纤维素和1.5g PEG 6000溶于88.5g纯净水。之后将2.0g黄色三氧化二铁和0.5g氧化钛分散于其中以生成包衣液。使用薄膜包衣机以相对于每片质量为3％的所述溶液的量将实施例2中所得片剂包衣。

实施例6

1000片片剂的制备方法

将除胶体二氧化硅和硬脂酸以外的所有片芯成分都装入Somakon容器(5L)。加入苯达莫司汀并以1000rpm进行混合4分钟(擦拭器(wiper)10rpm)。通过0.5mm筛网将所得混合物过筛。将混合物重新装入所述容器，并且加入胶体二氧化硅。在上述条件下进行混合2分钟。之后加入硬脂酸并且继续混合1分钟。随后通过0.5mm筛网将混合物过筛，重新装入所述容器并且再混合30秒，混合条件均与上述条件相同。

将所述混合物压缩成型为具有以下特征的圆形片剂：

平均直径：9.5mm；平均质量：254.6mg(起始)至257.2mg(最终)；脆碎度0.1％；平均硬度：122N(起始)至128N(最终)。

之后采用分散体对所述片剂进行薄膜包衣直至质量增加5％。

薄膜包衣片剂的平均质量为268.4mg。

在封闭的琥珀色玻璃小瓶中，在40℃/75％RH下保存片芯和薄膜包衣片剂。如上所述，用HPLC测量盐酸苯达莫司汀及诸如降解产物、合成的副产物之类的相关物质的量。结果在表6b.1和表6b.2中示出。

*3：相对于主峰而言，在0.69的相对保留时间下的不明化合物峰

实施例7

1000片片剂的制备方法

将除胶体二氧化硅和硬脂酸以外的所有片芯成分都装入Somakon容器(5L)。加入苯达莫司汀并以1000rpm进行混合4分钟(擦拭器10rpm)。通过0.5mm筛网将所得混合物过筛。将混合物重新装入所述容器，并加入胶体二氧化硅。在上述条件下混合2分钟。之后加入硬脂酸并且继续混合1分钟。随后通过0.5mm筛网将混合物过筛，重新装入所述容器并且再混合30秒，混合条件均与上述条件相同。

将所述混合物压缩成型为具有以下特征的圆形片剂：

平均直径：9.5mm；平均质量：262.4mg(起始)至254.4mg(最终)；脆碎度：0.1％(起始)至0.2％(最终)；平均硬度：98N(起始)至91N(最终)。

之后采用分散体对所述片剂进行薄膜包衣直至质量增加3％。

薄膜包衣片剂的平均质量为273.5mg。

在封闭的琥珀色玻璃小瓶中，在40℃/75％RH下保存片芯和薄膜包衣片剂。如上所述，用HPLC测量盐酸苯达莫司汀及相关物质的含量。结果在表7b.1和表7b.2中示出：

实施例8

1000片片剂的制备方法

将除胶体二氧化硅和硬脂酸以外的所有片芯成分都装入Somakon容器(2.5L)。加入苯达莫司汀并以1000rpm进行混合4分钟(擦拭器10rpm)。通过0.5mm筛网将所得混合物过筛。将混合物重新装入所述容器，并加入胶体二氧化硅。在上述条件下进行混合2分钟。之后加入硬脂酸并且继续混合1分钟。随后通过0.5mm筛网将混合物过筛，重新装入所述容器并且再混合30秒，混合条件均与上述条件相同。

将所述混合物压缩成型为具有以下特征的圆形片剂：

平均直径：9.5mm；平均质量：252.2mg(起始)至250.7mg(最终)；脆碎度：0.1％(起始)至0.2％(最终)；平均硬度：65N(起始)至73N(最终)。

之后采用分散体对所述片剂进行薄膜包衣直至质量增加3％。

薄膜包衣片剂的平均质量为253.6mg。

在封闭的琥珀色玻璃小瓶中，在40℃/75％RH下保存片芯和薄膜包衣片剂。如上所述，用HPLC测量盐酸苯达莫司汀及相关物质的量。结果在表8b.1和表8b.2中示出：

实施例9

600片片剂的制剂PF1的制备方法：

称量33.06g苯达莫司汀、111.60g右旋糖、40.92g乳糖、11.22g微晶纤维素和1.20g硬脂酸镁并转移入双层聚乙烯袋中混合5分钟。之后将所述粉末混合物转移至偏心式压片机(Korsch EK0)的料斗中，将其压缩成型为具有以下特征的圆形片剂：平均直径：10.0mm；平均质量：336.9mg(起始)至335.98(最终)；脆碎度：0.15％；平均硬度值：69.25N(起始)至68.60N(最终)。

之后在包衣盘(4M8ForMate PanCoat)中，用9％白色欧巴代(TM White)水性悬浮液将片芯包衣，并进行干燥。所述片剂的平均质量为342.42mg。之后将所述片剂装入以螺旋塞封闭的琥珀色玻璃瓶中，并且保存在40℃/75％RH下。

600片片剂的制剂PF2的制备方法：

称量33.06g苯达莫司汀、111.42g乳糖、39.60g海藻糖、12.60g交联聚乙烯吡咯烷酮和1.32g硬脂酸镁并转移入双层聚乙烯袋中混合5分钟。之后将所述粉末混合物转移至偏心式压片机(Korsch EK0)的料斗中，将其压缩成型为具有以下特征的圆形片剂：平均直径：10.0mm；平均质量：332.95mg(起始)至332.12(最终)；脆碎度：0.3％；平均硬度值：65.9N(起始)至59.0N(最终)。

之后在包衣盘(4M8ForMate PanCoat)中，用9％TM White水性悬浮液将片芯包衣，并进行干燥。所述片剂的平均质量为340.1mg。之后将所述片剂装入以螺旋塞封闭的琥珀色玻璃瓶中，并且保存在40℃/75％RH下。

制剂PF3的制备方法：

称量山梨醇和无水右旋糖。将140.64g山梨醇溶于105.48g纯净水中，随后使用所得溶液在流化床造粒机(4M8ForMate FluidBed)中将659.36g右旋糖造粒。之后，在60℃下干燥颗粒，并通过850μm筛网过筛。

称量33.06g盐酸苯达莫司汀、149.82g山梨醇/右旋糖颗粒、13.8g微晶纤维素和1.32g硬脂酸镁，并转移入双层聚乙烯袋中混合5分钟。之后将所述粉末混合物转移至偏心式压片机(Korsch EK0)的料斗中，将其压缩成型为具有10.0mm平均直径的圆形片剂。该片剂的平均质量为335.99mg(起始)至339.50(最终)；脆碎度为0％；平均硬度值为125.60N(起始)至129.7N(最终)。之后使所述片剂经历以下两个步骤的预处理过程(只对所选批次进行)：将所述片剂置于25℃/60％R.H.下两小时，之后置于40℃下两小时。

之后在包衣盘(4M8ForMate PanCoat)中，用9％TM White水性悬浮液将所述片剂包衣。所述片剂的平均质量为341.43mg。之后将所述片剂装入以螺旋塞封闭的琥珀色玻璃瓶中，并且保存在40℃/75％RH下。

如上所述，用HPLC测量在保存的薄膜包衣片剂中盐酸苯达莫司汀及相关物质的量。结果在表9b.1至9b.3中示出：

3.溶出试验

实施例10

T＝0时，在人工胃液中对实施例2和3的片剂制剂进行溶出试验。对溶出样品进行测试以通过HPLC进行分析(柱子：Zorbax Bonus-RP，5μm；柱温箱温度：30℃；自动进样器温度：5℃；检测器：254nm)。通过以下步骤配制人工胃液(pH值1.5)：将2g氯化钠p.A.溶于1000ml水中，并用5N盐酸将pH调节至1.5±0.05。根据欧洲药典6.0第2.9.3章，利用装置2(桨式装置)进行溶出试验。桨板转速为50rpm，温度为37℃±0.5℃，溶出介质的量为500ml。

实施例2(片剂制剂1)和实施例3(片剂制剂2)的片剂制剂结果在下表10a中示出：

表10a：

T＝0时，对实施例6、实施例7和实施例8的包衣片剂制剂所进行的相同的溶出试验的结果在下表10b中示出：

表10b

实施例9的片剂的相应溶出数据为：

由上述内容可得知，本发明的所有片剂制剂均显示出苯达莫司汀快速溶出行为。具体而言，本发明的制剂显示出如本文之前所定义的苯达莫司汀溶出行为。

4.体内试验

在比格犬中进行苯达莫司汀的动物生物利用度研究：PK研究提纲

研究实验1

研究目的是确定3片片剂制剂(T1-3)中和1粒胶囊制剂(C)中(总共4种口服制剂)1剂量(即50mg)苯达莫司汀的生物利用度：AUC和Cmax

所需动物的总数量：16只

基本设计：

交叉设计，每个分支(arm)8只动物：

表11a：1期(单剂量的片剂、或胶囊，第1天)：

一周洗脱(wash-out)

表11b：2期(1期之后一周，单剂量的以下每种制剂，第8天)：

一周洗脱

表11c：3期(2期之后一周，单剂量的以下每种制剂，第15天)：

研究实验2

研究目的是确定1片片剂制剂T4中和1粒胶囊制剂(C)中(总共3种口服制剂)1剂量(即50mg)苯达莫司汀的生物利用度：AUC和Cmax

所需动物的总数量：16只

基本设计：

交叉设计，每个分支8只动物：

表12a：1期(单剂量的胶囊，第1天)

一周洗脱

表12b：2期(1期之后一周，单剂量的以下每种制剂，第8天)：

实施例11

对雄性和雌性狗经口施用包含50mg苯达莫司汀的实施例9的包衣片剂(制剂3，用包衣，片剂T4)，并与参照例的胶囊相比较。

胶囊制剂和实施例9的包衣片剂的平均血浆浓度随时间的关系示于图1中。

实施例12

对雄性和雌性狗经口施用包含50mg苯达莫司汀的实施例6、7或8的包衣片剂(片剂T1至T3)，并与参照例的胶囊相比较。

胶囊制剂和实施例6-8的包衣片剂的平均血浆-时间的关系示于图1中。

为了以下方面进行实验：

-评定哪种糖或糖混合物适于获得具有快速溶出行为且硬度值适于包衣的化学稳定的片剂；

-评价API和赋形剂之间的相容性；

-通过研究以下不同的制备工艺来研发安慰剂批次和含API批次，所述制备工艺为：干法造粒、直接压制和湿法造粒；

-评价不同的盐酸苯达莫司汀/糖的重量比；

-评价糖的纯度对盐酸苯达莫司汀杂质形成的影响；

-研究水分含量对所制备片剂的技术性能和稳定性的影响；

-使用市售可得的冻干的盐酸苯达莫司汀产品制备片剂，并将这些片剂的性质与使用相当量的甘露醇和盐酸苯达莫司汀所制备的片剂的性质相比较。

使用以下的糖制备本发明的片剂，该片剂包含50mg苯达莫司汀(对于盐酸苯达莫司汀为55mg)。

表13

通过观察物理外观、鉴定试验(HPLC)、溶出试验、含量和相关物质分析(HPLC)、含量均匀性试验(HPLC)、硬度试验和水含量(Karl Fischer法)来评定所制备批次的质量。将批次装入琥珀色玻璃瓶，在下表详细说明的保存条件下进行加速稳定性研究。对每种所制备的含API的批次来说，将某些片剂保存在5℃下，以作为备份样品。

接下来，对与片剂制备过程相关的各种赋形剂进行研究。通过使用这些赋形剂，采用干法造粒进行若干安慰剂制备试验，从而获得关于适合得到具有良好质量的片剂的制备方法的初步信息。

使用两种类型的崩解剂：作为标准崩解剂的微晶纤维素(PH 112)，和仅用于批次D001T/002的交联聚乙烯吡咯烷酮为批次D001T/002(填充剂：无水乳糖)选择是基于该制剂与实施例9原型制剂之间的相似性。对于所有所制备的批次，使用硬脂酸镁作为润滑剂。用于安慰剂试验的干法造粒制备过程包括以下步骤：

1.精确称量糖和部分量的润滑剂(总量的83.3％_w/w)，之后在聚乙烯袋中混合2分钟。

2.使用装配有18mm直径冲头的压片机将所得混合物压实。

3.使用850微米筛网将所得坯料(slug)过筛。

4.称量颗粒并在聚乙烯袋中将其与崩解剂和剩余量的润滑剂(16.7％_w/w)混合2分钟，之后用10mm直径的冲头进行压片。

表14和表15总结了每种安慰剂制剂的组成以及对最终混合物和片剂进行的分析试验的结果。表16中示出了在安慰剂批次的制备过程中和/或在它们的分析表征过程中进行观察的结果。

对安慰剂批次D001T/001、D001T/002、D001T/004、D001T/013、D001T/015所进行的分析和物理试验结果显示，这些制剂适于通过干法造粒进行制备、以及通过加入API来进行进一步的研究。其它所有制剂的特征在于粉末难以压实，并且在获得了片剂的情况下片剂脆碎度高。

批次D001T/005(填充剂：β–环糊精)显示出在干法制备过程中的良好的行为、高硬度、低脆碎度，但是长的崩解时间。通过使用超崩解剂并加入API来对这种制剂进行进一步研究(见下面内容)。

以1:5的盐酸苯达莫司汀/糖重量比，采用干法造粒所制备的批次

将评定为更适于通过干法造粒来制备包含活性药物成分(API)的片剂的安慰剂制剂更改为包含API，并且探讨了两种API/糖重量比：1:5和1:2。

在本段中，对含有重量比为1:5的API/糖的制剂进行说明。

使用两种类型的崩解剂：作为标准崩解剂的微晶纤维素(PH 112)，和只对批次D001T/022使用的交联聚乙烯吡咯烷酮对于所有所制备的批次，使用硬脂酸镁作为润滑剂。

采用干法造粒制备含API批次的过程包括以下步骤：

1.精确称量糖、部分量的润滑剂(总量的83.3％_w/w)和盐酸苯达莫司汀，之后在双层聚乙烯袋中混合5分钟。

2.使用装配有18mm直径冲头的压片机压制粉末混合物。

3.使用850微米筛网将所得坯料过筛，以获得颗粒。

4.称量颗粒并将其与崩解剂和剩余量的润滑剂(16.7％_w/w)在双层聚乙烯袋中混合5分钟。

5.使用10mm直径冲头将所得混合物压片。

表17总结了所制备的每种含API制剂的组成，以及对包含API的最终混合物进行分析试验的结果；表18总结了对所得制品进行分析试验的结果。

表17.干法造粒-API/糖的重量比为1:5。含API批次的最终混合物的组成和分析结果。

表18.干法造粒-API/糖的重量比为1:5。含API批次的片剂的分析结果。

对最终混合物和所得制品进行分析试验的结果(主要是含量均匀性和纯度)在大多数情况下都是良好的。所有含API批次均显示令人满意的质量均匀性、API含量均一性和低杂质含量。所有制剂的杂质情况均符合API规格(见表中的规格限制)，因此在制备过程中没有发生降解。

两种含API的批次在API分析中均显示低值，可以将此结果归因于小的批次规模以及在制备过程中的损失和对最终混合物进行IPC所用的样品。

以1:2的API/糖重量比，采用干法造粒制备的含API批次

以1:2的比例再次对之前采用干法造粒制备重量比为1:5的API/糖片剂所研究的所有糖类进行评定。

制备过程如上所述。在该情况下，使用8mm直径冲头来对所得混合物进行压片。

使用两种类型的崩解剂：作为标准崩解剂的微晶纤维素(PH 112)，和只对批次D001T/105使用的交联聚乙烯吡咯烷酮对于该批次，我们对PH 112和的使用进行了探讨。根据之前在1:5的API/糖的比例下通过干法造粒所制备的环糊精基制剂(见之前的结果)来选择

表19和表20总结了在1:2的API/糖的重量比下通过干法造粒而制备的每种含API制剂的组成，以及对最终混合物和片剂进行分析试验的结果。所有含API批次均显示出了合适的质量均匀性、API含量均一性和低的杂质含量。在大多数情况下，脆碎度和硬度值符合规格。在批次D001T/093、D001T/095和D001T/096的情况中，对6个片剂进行溶出试验的结果显示出在规格值之外，具有高RSD，所述试验扩展到12个片剂的样本。

在两种崩解剂(PH 112和)下环糊精基片剂均显示出良好的性质。

表19.干法造粒-API/糖的重量比为1:2。含API批次的最终混合物的组成和分析结果。

以1:5的API/糖重量比，采用直接压片所制备的含API批次。

对具有适于通过干法造粒来制备这一特征的糖类采用直接压片进行研究，研制出具有1:5的API/糖比例的片剂。

使用两种类型的崩解剂：作为标准崩解剂的微晶纤维素(PH 112)，和只对批次D001T/029使用的交联聚乙烯吡咯烷酮

此制备过程包括以下步骤：

1.称量API和赋形剂。

2.将所述原料转移至双层聚乙烯袋中并混合约5分钟，直至得到均一的粉末状混合物。

3.将所述粉末状混合物转移至压片机料斗中。

4.使用装配有10mm直径冲头的偏心式压片机将所述粉末状混合物压缩成型。

采用直接压片制备的含API批次的特征在下表中示出。

表21.直接压片-API/糖的重量比为1:5。含API批次的最终混合物的组成和分析结果。

分析试验所得结果在表22中列出。

表22.直接压片-API/糖的重量比为1:5。含API批次的片剂的分析结果。

如上表中所示出的，除了批次D001T/030(填充剂：蔗糖97％+麦芽糊精3％)显示出非均一的API含量和略微增加的脆碎度值以外，所述通过直接压片而制备的包含API的片剂均没有显示出与通过干法造粒而制备的片剂存在任何关键的区别。

湿法造粒：

安慰剂探讨性试验

根据所述方案第一部分和第二部分所得的结果，对那些不适合干法造粒或直接压片的糖类进行湿法造粒研究。

研究湿法造粒技术的方案在下文中示出。

依照图2流程图中所描述的步骤对每种糖进行造粒。在每步的最后，将湿润的颗粒化糖干燥，并且进行压缩成型试验以评价颗粒是否适于压片。仅对压缩成型试验结果可疑的颗粒化糖制备安慰剂批次。安慰剂试验的组成和相关分析结果在表23中示出。

根据以下步骤制备安慰剂批次：

1.使用流化床或高剪切造粒机，采用水或山梨醇溶液对所述的糖进行湿法造粒(见上述湿法造粒制备试验的流程图和表23)。

2.在流化床造粒机中或烘箱中干燥湿润的颗粒化糖。

3.通过使用850微米和710微米的筛网将所述颗粒化糖过筛。

4.称量相应制剂的所有成分并在聚乙烯袋中混合2分钟。

5.使用装配有10mm直径冲头的偏心式压片机将所述粉末状混合物压缩成型。

对于所有所制备的批次，分别使用Avicel PH 112和硬脂酸镁作为崩解剂和润滑剂。

以1:5的API/糖重量比，采用湿法造粒所制备的含API批次

对所有那些表现出不适合通过干法造粒或直接压片技术来制备片剂的糖类进行包括湿法造粒工艺在内的制备试验。

这些以实验室规模进行的试验的制备步骤总结如下：

1.使用流化床或高剪切造粒机，采用水或山梨醇溶液对所述的糖进行湿法造粒(见上述湿法造粒制备试验的流程图和表24)。

2.在流化床造粒机中或烘箱中干燥湿润的颗粒化糖。

3.通过850微米和710微米的筛网进行过筛。

4.称量API和赋形剂并在双层聚乙烯袋中混合5分钟。

5.使用装配有10mm直径冲头的偏心式压片机将所述粉末状混合物压缩成型。

对于所有所制备的批次，分别使用Avicel PH 112和硬脂酸镁作为崩解剂和润滑剂。

表24和表25列出每种通过湿法造粒制备的含API制剂的组成，以及对最终混合物和片剂进行分析试验的结果

在大多数情况下，对最终混合物和成品所进行分析试验的结果均符合规格。在制备过程中没有发生降解。

在所研究的糖中，只有果糖MS(Galam)不适合采用湿法造粒进行加工：含API批次D001T/047的脆碎度高，而批次D001T/082则显示出，脆碎度和硬度值超出规格。

批次D001T/060、D001T/061、D001T/082和D001T/086在API分析中具有低值，而对于批次D001T/082和D001T/086来说，尽管使用了850微米和710微米筛网对颗粒进行了过筛，但是仍不符合含量均匀性。该结果可能归因于粉末混合得不好。

以1:2的API/糖重量比，采用湿法造粒所制备的含API批次

以1:2的比例再次对之前采用湿法造粒制备重量比为1:5的API/糖片剂所研究的所有糖类进行评定。

在1:2的比例下，未对果糖进行评定，因为所得颗粒不适于压片。

对于所有所制备的批次，分别使用Avicel PH 112和硬脂酸镁作为崩解剂和润滑剂。

为了改善API含量的均匀性，采用以下步骤来制备这些含API的批次：

1.使用之前优化的程序对所述的糖进行湿法造粒。

2.制备含API的混合物。

3.对所述混合物进行干法造粒(坯料制备→坯料过筛)。

4.用8mm直径冲头对所得混合物进行压片。

步骤3(对所述混合物进行干法造粒)见上文。

表26和表27示出通过采用湿颗粒化的糖，在1:2的API/糖重量比下所制备的含API批次的组成和分析结果。在大多数情况下，脆碎度超出规格。API/糖的重量变化对批次D001T/084(填充剂：颗粒化甘露醇)的技术性能没有危害。

API/甘露醇重量比的影响

制备甘露醇基片剂，以研究下列API/甘露醇的比例：1:0.01、1:0.1、1:0.5、1:1.7、1:4、1:5、1:6和1:10。上文中对具有1:5的API/甘露醇重量比的制剂(标准制剂)进行了报道。

对于这些批次的制备，分别将Avicel PH 112和硬脂酸镁用作崩解剂和润滑剂。关于制备过程，对于1:1.7、1:4、和1:6的比例，精确称量湿颗粒化甘露醇、盐酸苯达莫司汀和赋形剂，并将它们在双层聚乙烯袋中混合5分钟。对于批次D001T/110(1:10的比例)，进行预混合。在这种情况下，将盐酸苯达莫司汀与一半量的赋形剂混合物混合5分钟。之后，将所得混合物加入到剩余量的赋形剂中，并且再混合5分钟。使用装配有合适冲头(对1:1、1:1.7和1:2的比例使用8mm冲头，对1:4和1:6的比例使用10mm冲头，对1:7的比例使用12mm冲头，而对1:10的比例使用14mm冲头)的压片机将最终的混合物压片。

对于1:0.01、1:0.1和1:0.5的比例，我们采用了上述报道的制备过程(对糖进行湿法造粒之后进行干法造粒)来改善API含量均匀性。使用6mm直径冲头将所得混合物压片。

下表(表28和表29)总结了为研究不同API/甘露醇比例的影响而制备的含API制剂的组成和分析结果。批次D001T/111、D001T/083和D001T/106显示出高的脆碎度，而对于批次D001T/106、D001T/108和D001T/109来说，不符合含量均匀性，偏离了之前所得的数据趋势。该结果可能归因于这样的事实，这些批次是通过使用很多可能具有不同物理性质的新的盐酸苯达莫司汀(货号：F08-05873)而制备的。

糖类组合研究

表30和表31示出了关于糖类组合研究的结果。

对以下组合进行了研究：

-单糖/二糖1:1

(^*)甘露醇(Pearlitol 200SD)/无水乳糖(SuperTab 21AN)

山梨醇(Neosorb P60W)/麦芽糖(Sunmalt S)

-低聚糖/单糖1:1

(^*)D-松三糖一水合物/(^*)无水右旋糖ST 0.5

(^*)颗粒化的五水棉子糖/(^*)颗粒化的甘露醇(Pearlitol 200SD)

-低聚糖/二糖1:1

(^*)颗粒化的五水棉子糖/一水乳糖(Supertab 14SD)

β-环糊精(Kleptose DC)/蔗糖(EV Saccharide)

(^*)通过湿法造粒将这些糖造粒(见第32页)。

制备过程包括将未经加工的或者经颗粒化的糖进行直接压片。

分别将Avicel PH 112和硬脂酸镁用作崩解剂和润滑剂，进行以下步骤制备这些批次：

1.精确称量所述的糖(或颗粒化的糖)、盐酸苯达莫司汀和赋形剂，并将它们在双层聚乙烯袋中混合5分钟。

2.使用10mm直径冲头将所得混合物压片。

表30.糖类组合研究。含API批次的最终混合物的组成和分析结果。

为研究糖类组合而制备的片剂总体上显示出良好的性质。然而，批次D001T/102(五水棉子糖/甘露醇(Pearlitol 200SD))显示出高的脆碎度，而批次D001T/100和D001T/049的API含量不均一。

实施例14.冻干盐酸苯达莫司汀(Ribomustin)和盐酸苯达莫司汀/甘露醇片剂 (API/糖的重量比为1:1.2)

使用由市售的静脉施用制品获得的冻干物，或使用湿颗粒化甘露醇和盐酸苯达莫司汀来制备含有重量比为1:1.2的盐酸苯达莫司汀/甘露醇的片剂。

根据以下实验操作来进行制备：将冻干粉末自小瓶中取出并使用850微米的网过筛。精确称量所得粉末和润滑剂(硬脂酸镁)并将它们在聚乙烯袋中混合5分钟。将该混合物缓慢转移至压片机的压制室内，并使用8mm直径冲头手动压制以获得小的坯料。使用850微米的网将该坯料过筛，并且使用8mm直径冲头手动压制所得的颗粒。

采用与本例中上述同样的操作程序来制备盐酸苯达莫司汀/甘露醇片剂。

所述制剂的组成在表32中示出。

表32.Ribomustin和苯达莫司汀/甘露醇片剂。含API批次的最终混合物的组成。

(*)相当于45.16％的盐酸苯达莫司汀和54.20％的甘露醇

表33示出使用冻干盐酸苯达莫司汀/甘露醇混合物所得的片剂与使用非冻干盐酸苯达莫司汀/甘露醇混合物所得的片剂相比较的数据。

表33.Ribomustin和苯达莫司汀/甘露醇片剂。含API批次的片剂的分析结果

以盐酸苯达莫司汀API的杂质情况作为参考指标(见表中规格限制)，批次D001T/125显示出杂质HP1超出规格值。溶出试验结果突出表明，虽然含有冻干盐酸苯达莫司汀/甘露醇混合物的片剂的溶出行为在10分钟之后较快，但在30分钟之后，两种制剂的溶出行为均符合现行规格。批次D001T/126的脆碎度超出规格，而由于缺少足够量的材料，因此没有对批次D001T/125进行试验。

工业应用

本发明的药物组合物显示出诸多优点。患者可以容易地使用该药物组合物而不需要监管医务人员的帮助。因此可能不再需要经历送往医院的费时过程，从而提高了患者依从性。

由于所述剂型为固体，因此可以吞咽，这意味着患者不需要等待至活性成分溶出。此外，由于所述剂型具有良好的稳定性，因此该剂型可以容易地在室温下保存并且不需要任何特殊的保存条件。

通过采用本发明的剂型，可以显著降低所述剂型的体积。无论是从生产和处理的角度还是从患者依从性的角度来说，尺寸缩小都是有利的。

所述药物组合物显示出高的体外溶出度，这会减少苯达莫司汀在体内的降解，由此得到改善的苯达莫司汀的体内生物利用度。

Claims (14)

1.一种经口施用的固体剂型药物组合物，所述组合物包含：作为活性成分的苯达莫司汀或其可药用的酯、盐或溶剂化物，和至少一种可药用的糖赋形剂，该糖赋形剂为由选自由乳糖、蔗糖、葡萄糖、蔗糖、97％+麦芽糊精3％和微晶纤维素的一种或多种组成的组中的可药用的糖，其中，所述活性成分与所述糖赋形剂的重量比在1:1至1:10的范围内，其特征在于所述药物组合物为片剂、颗粒剂、或丸剂的形式。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述活性成分与所述糖赋形剂的重量比为1:2至1:5。

3.根据权利要求1至2中任意一项所述的药物组合物，其中，所述片剂或片剂粒料、所述颗粒剂或所述丸剂具有包衣。

4.根据权利要求1至2中任意一项所述的药物组合物，其中，所述活性成分为盐酸苯达莫司汀。

5.根据权利要求1至2中任意一项所述的药物组合物，其包含10mg至1000mg的所述活性成分和30mg至5000mg的所述糖赋形剂。

6.根据权利要求1至2中任意一项所述的药物组合物，其中，所述糖赋形剂选自无水乳糖和一水乳糖。

7.根据权利要求1至2中任意一项所述的药物组合物，其进一步包含可药用的润滑剂、填充剂和/或崩解剂。

8.根据权利要求1所述的药物组合物，其显示出这样的苯达莫司汀溶出行为：根据欧洲药典使用转速为50rpm的桨式装置在500ml、pH值为1.5的溶出介质中测量，所述苯达莫司汀在10分钟内溶出至少60％，20分钟内溶出至少70％，且30分钟内溶出至少80％。

9.根据权利要求1至8中任意一项所述的药物组合物在制造用于治疗选自以下的医学病状的药物中的应用：慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、急性粒细胞白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌和自身免疫性疾病。

10.根据权利要求9所述的应用，其中所述药物组合物是与至少一种其它活性剂组合施用的，其中，所述其它活性剂在施用所述药物组合物之前、同时或之后给药。

11.根据权利要求10所述的应用，其中，所述其它活性剂为CD20特异性抗体、蒽环衍生物、长春花碱或铂衍生物。

12.根据权利要求11所述的应用，其中，所述CD20特异性抗体为利妥昔单抗；其中所述蒽环衍生物为阿霉素或柔红霉素；其中所述长春花碱为长春新碱；以及其中所述铂衍生物为顺铂或卡铂。

13.根据权利要求9至12中任意一项所述的应用，其中所述药物组合物是与至少一种皮质类固醇组合施用的，其中所述皮质类固醇在施用所述药物组合物之前、同时或之后给药。

14.根据权利要求13所述的应用，其中，所述皮质类固醇为强的松或泼尼松龙。