CN105073099B - 有机化合物的制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含磷脂酰肌醇3‑激酶抑制剂化合物4‑(三氟甲基)‑5‑(2,6‑二吗啉基嘧啶‑4‑基)吡啶‑2‑胺或其药学上可接受的盐、硬脂酰富马酸钠和任选地至少一种药学上可接受的其他载剂的固体药物组合物。本发明也涉及其制备方法，和其作为治疗癌症的药物的用途。

Description

有机化合物的制剂
技术领域
本发明涉及包含磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二吗啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其药学上可接受的盐、硬脂酰富马酸钠和任选地至少一种药学上可接受的其他载剂的固体药物组合物。本发明也涉及其制备方法，和其作为治疗癌症的药物的用途。
背景技术
在正常细胞中，磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)是包括以下在内的多种细胞功能的调节剂：蛋白质合成和葡萄糖代谢、细胞存活和生长、增殖、细胞复原和修复、细胞迁移和血管生成。大量证据表明，在多种肿瘤中，PI3K信号传导途径被组成型活化。通过催化亚基(PIK3CA)的扩增或突变激活PI3K途径的活化或使负调节剂(例如PTEN)不活化引起组成型信号传导和致癌性。已确认PI3K途径的失调是在各种人类癌症(包括但不限于胰腺癌、乳癌和肺癌)中最常发生的事件之一。
式(I)的具体嘧啶衍生物化合物
和其药学上可接受的盐是可用于治疗癌症的磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制剂。式(I)化合物具有化学名4-(三氟甲基)-5-(2,6-二吗啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺。这些化合物和其制备公开于WO2007/084786中。已证实该嘧啶衍生物是有效PI3K抑制剂，其展示出针对众多种培养人类癌细胞系的广谱活性，例如WO2007/084786和S.Maira等人，MolecularCancer Therapeutics 11:317-328(2012)。
通过口服途径施用药物剂优于其他施用途径(例如非经肠)，这是因其允许患者自我施用，而非由医师、护士或辅助医疗人员施用。
然而，PI3K抑制剂化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二吗啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺和其药学上可接受的盐因其物理化学性质而难以制剂，且不易以可靠且稳健的方式制造固体药物组合物。例如，该化合物展现较差流动性和显著粘着性。由于这些物理化学性质，已发现难以将该化合物配制成药物组合物。即使在用常用润滑剂(例如，硬脂酸镁)配制时，化合物也保留黏性且难以在压片机中处理。该化合物的其他制剂显示较差可压制性。因此，需要研发适宜且稳健的固体药物组合物，以克服与化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二吗啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺和其药学上可接受的盐的性质相关的上述问题。
令人惊讶地，已发现在使用硬脂酰富马酸钠作为润滑剂时，可使用碾压方便地制备包含化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二吗啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其药学上可接受的盐的稳健固体药物组合物。这些固体药物组合物克服上述问题且不展现或展现最小粘着倾向，且展现足够的可压制性和硬度以可靠且稳健地将该化合物或其药学上可接受的盐递送至有需要的患者。
发明内容
本发明涉及经碾压固体药物组合物，其包含(a)化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二吗啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其药学上可接受的盐，(b)硬脂酰富马酸钠，和(c)任选地至少一种药学上可接受的其他载剂。
在一个实施方式中，本发明提供经碾压固体药物组合物，其包含(a)化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二吗啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其药学上可接受的盐，(b)硬脂酰富马酸钠，和(c)任选地至少一种药学上可接受的其他载剂，其中该药物组合物含有多个具有内相和外相的颗粒，且其中这些颗粒的该内相和外相二者都包括硬脂酰富马酸钠。
在一个实施方式中，本发明提供固体药物组合物，其包含(a)化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二吗啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其药学上可接受的盐，(b)硬脂酰富马酸钠，和(c)任选地至少一种药学上可接受的其他载剂，其中该组合物是通过碾压来制备，且其中该药物组合物呈片剂形式。
在一个实施方式中，本发明提供包含经碾压的固体药物组合物的固体剂型，该固体药物组合物包含(a)化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二吗啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其药学上可接受的盐，(b)硬脂酰富马酸钠，和(c)任选地至少一种药学上可接受的其他载剂。优选地，固体剂型是膜衣片剂。
在一个实施方式中，本发明涉及制造固体药物组合物的工艺，其包含以下步骤：将化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二吗啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其药学上可接受的盐与硬脂酰富马酸钠和任选地至少一种药学上可接受的其他载剂一起碾压，碾磨经压实的材料以形成多个颗粒，掺合这些颗粒与硬脂酰富马酸钠和任选地至少一种药学上可接受的其他载剂，以及任选地将最终掺合物压制成片剂。
在一个实施方式中，本发明涉及制造固体药物组合物的工艺，其包含以下步骤：
(a)将化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二吗啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其药学上可接受的盐与硬脂酰富马酸钠和任选地至少一种药学上可接受的其他载剂掺合在一起，
(b)筛分或筛选经掺合的材料，
(c)碾压经筛分或筛选的材料以形成压实的材料，
(d)碾磨经压实材料以形成多个颗粒，
(e)将所述颗粒与硬脂酰富马酸钠和任选地至少一种药学上可接受的其他载剂掺合以形成最终混合物，和
(f)任选地将最终掺合物压制成片剂。
在一个实施方式中，本发明涉及制造膜衣片剂的工艺，其包含以下步骤：将化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二吗啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其药学上可接受的盐与硬脂酰富马酸钠和任选地至少一种药学上可接受的其他载剂一起碾压，碾磨经压实材料以形成多个颗粒，将所述颗粒与硬脂酰富马酸钠和任选地至少一种药学上可接受的其他载剂掺合，将最终掺合物压制成片剂，和任选地将膜衣施加至片剂。
在一个实施方式中，本发明涉及制造膜衣片剂的工艺，包含以下步骤：
(a)将化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二吗啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其药学上可接受的盐与硬脂酰富马酸钠和任选地至少一种药学上可接受的其他载剂掺合在一起，
(b)筛分或筛选经掺合材料，
(c)碾压经筛分或筛选材料以形成经压实材料，
(d)碾磨经压实材料以形成多个颗粒，
(e)将所述颗粒与硬脂酰富马酸钠和任选地至少一种药学上可接受的其他载剂掺合以形成最终混合物，和
(f)将最终掺合物压制成片剂，和
(g)将膜衣施加至片剂。
在一个实施方式中，本发明提供用于治疗癌症的本发明的经碾压固体药物组合物。
在一个实施方式中，本发明提供本发明的经碾压固体药物组合物在制造用于治疗癌症的药物中的用途。
在一个实施方式中，本发明提供治疗癌症的方法，包含将包含治疗有效量的化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二吗啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其药学上可接受的盐的本发明的经碾压固体药物组合物施用于患有该癌症的患者。
附图说明
图1显示照片影像，展示先前直接压制的药物组合物对片剂冲头的显著片剂黏冲(即粉末黏附至片剂冲头表面)，该组合物包含化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二吗啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺盐酸盐和润滑剂植物硬脂酸镁(相对于总组合物的重量的2％)。
图2显示照片影像，展示实施例2的固体药物组合物的黏冲极小到没有。
图3显示照片影像，展示实施例4的固体药物组合物的黏冲极小到没有。
图4显示针对实施例1的药物组合物测量的溶解速率。
图5显示针对实施例3的药物组合物测量的溶解速率。
具体实施方式
本发明涉及经碾压的固体药物组合物，其包含(a)化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二吗啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其药学上可接受的盐，(b)硬脂酰富马酸钠，和(c)任选地至少一种药学上可接受的其他载剂。具体而言，本发明提供包含该固体药物组合物的口服剂型。
除非另外指明，否则如本文所用的以下术语具有以下含义：
术语“药物组合物”或“制剂”指含有欲施用于个体(例如人类)以预防、治疗或控制影响该个体的具体疾病或病况的治疗化合物的物理混合物。例如，如本文所用术语“药物组合物”或“制剂”也涵盖在高温和高压下形成的紧密物理混合物。
术语“药物上可接受的”是指那些在合理医学判断范围内适于与个体(尤其人类)的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应和其他问题并发症且具有合理益处/风险比的化合物、材料、组合物、载剂和/或剂型。
术语“药学上可接受的载剂”和“载剂”是指实质上不具有生物活性且构成制剂的实质性部分的任何药学上可接受的惰性材料。
术语“治疗有效量”是指有效降低、消除、治疗、预防或控制影响个体的疾病或病况的症状的量或浓度。术语“控制”指其中可减慢、中断、阻止或停止影响哺乳动物的疾病和病况的进展的所有过程。然而，“控制”不一定指示完全消除疾病和病况的所有症状。
术语“口服剂型”是指经制备用于通过口服施用途径施用于个体的药物组合物。已知口服剂型的实例包括但不限于片剂、胶囊、小胶囊、粉末、丸剂、颗粒、溶液、悬浮液、溶液和溶液预浓缩剂、乳液和乳液预浓缩剂等。在一些方面中，粉末、丸剂、颗粒和片剂可经适宜聚合物或常用包衣材料包被以达到(例如)在胃肠道中的更高稳定性或达到期望释放速率。此外，含有粉末、丸剂或颗粒的胶囊可经进一步包被。片剂可加刻痕以促进给药分割。或者，本发明剂型可为单位剂型，其中一个单位剂型意欲每次施用递送一个治疗剂量，或其中多个单位剂型意欲每次施用递送总治疗剂量。
术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括预防性(prophylactic、preventive)和/或治疗性治疗以及延迟疾病或病症的进展。如本文所用术语“延迟进展”指向处于欲治疗癌症的前期或早期的个体施用药物组合物，在这些患者中(例如)诊断相应疾病的预形成，或其中个体处于可能将发生相应疾病的情况下，例如在医学治疗期间。优选地，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指治疗性治疗以及延迟疾病或病症的进展。
术语“施用(administration)”和“施用(administering)”是指将治疗化合物呈递至个体的方式。
术语“口服施用”代表任何施用方法，其中可通过口服途径通过吞服、咀嚼或吮吸口服剂型来施用治疗化合物。固体口服剂型传统上意欲在口腔和/或颊腔后方的胃肠道中实质上释放和/或递送活性药物。固体剂型的实例包括常用片剂、胶囊、小胶囊等。
术语“个体”或“患者”意欲包括动物。个体的实例包括哺乳动物，例如人类、犬、牛、马、猪、绵羊、山羊、猫、小鼠、兔、大鼠和转基因非人类动物。在某些实施方式中，个体是人类，例如患有癌症、具有患癌症的风险或可能能够患癌症的人类。
除非另外说明，否则如本文所用术语“包含”和“包括”具有开放性和非限制性含义。
除非本文另有指示或上下文明显矛盾，否则在阐述本发明的情况(尤其在下文权利要求范围的情况)中，术语“一(a)”和“一(an)”和“该”和类似参考应视为涵盖单数与复数二者。如果化合物、盐等使用复数形式，则也指单个化合物、盐等。
如本文所用术语“约”和“大约”用于通过提供给定值可“略高于”或“略低于”端点来提供数字范围端点的灵活性，以解释在不同仪器、样品和样品制备之间的测量中可见的差异。术语“约”或“大约”通常指在给定值或范围的10％内，更优选在5％内，且最优选在1％内。
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WO2007/084786阐述具体的嘧啶衍生物化合物，其已被描述可抑制磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)的活性且可用于治疗癌症。式(I)的具体嘧啶衍生物化合物
(也称作“式(I)化合物”或“化合物A”)和其药学上可接受的盐意欲用于本发明的药物组合物中。式(I)化合物具有化学名4-(三氟甲基)-5-(2,6-二吗啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺。该化合物、其药学上可接受的盐和其制备公开于WO2007/084786的(例如)实施例10中，其全文以引用方式并入本文中。已证实该嘧啶衍生物是展示针对多种培养人类癌细胞系的广谱活性的有效PI3K抑制剂，例如WO2007/084786和S.Maira等人，Molecular CancerTherapeutics11:317-328(2012)。
式(I)化合物可以其游离碱或药学上可接受的盐形式存在于本发明的药物组合物中。这些盐可在化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或通过使碱或酸官能团分别与适宜有机或无机酸或碱单独反应来制备。式(I)化合物的适宜盐包括但不限于以下盐：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、环戊丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲烷磺酸盐、烟碱酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。同样，可用例如以下等试剂使碱性含氮基团季铵化：烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物，例如苄基溴和苯乙基溴；和其他试剂。
可用于形成药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸(例如盐酸、氢硼酸、硝酸、硫酸和磷酸)和有机酸(例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、酒石酸、草酸、马来酸、甲烷磺酸、琥珀酸、苹果酸、甲烷磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸、柠檬酸)和酸性氨基酸(例如天冬氨酸和谷氨酸)。
药学上可接受的盐包括但不限于基于碱金属和碱土金属的阳离子，例如钠、锂、钾、钙、镁、铝盐等；以及无毒铵、季铵和氨阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、乙基胺等。可用于形成碱加成盐的其他代表性有机胺包括二乙基胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、六氢吡嗪、吡啶、甲基吡啶、三乙醇胺等；和碱性氨基酸，例如精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸。
优选盐形式是式(I)化合物的盐酸盐。
根据本发明，化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二吗啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其药学上可接受的盐可以相对于总组合物的总重量介于约15％至约60％、优选约20％至约30％且最优选约20％至约22％范围内的量存在于药物组合物中。在一个实施方式中，化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二吗啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其药学上可接受的盐是以相对于总组合物的总重量介于20％至22％范围内的治疗有效量存在。
除了式(I)化合物或其药学上可接受的盐以外，本发明的固体药物组合物进一步包含润滑剂硬脂酰富马酸钠。
众所周知，润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇)可在药物组合物的外相中使用以使对处理设备的黏着降至最低。然而，已发现式(I)化合物和其药学上可接受的盐因其物理化学性质而非常难以制剂。式(I)化合物和其药学上可接受的盐即使在用最常用润滑剂(包括但不限于硬脂酸镁、滑石粉和二氧化硅)制剂时也保留黏性且难以在压片机中处理。
硬脂酰富马酸钠(C22H39NaO4，CAS编号4070-80-8)是具有亲水特征的润滑剂，其通常以0.5％至2.0％w/w的浓度用于胶囊和片剂制剂中。其可自多个供应商购得，包括以商品名购自JRS Pharma LP(Patterson,New York,United States)。
已令人惊讶地发现，在通过碾压制剂化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二吗啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其药学上可接受的盐时使用具体润滑剂硬脂酰富马酸钠显著改良和/或消除粘着性。此外，所得药物组合物具有用于稳健产物的足够硬度。
因此，本发明的固体药物组合物包含(a)化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二吗啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其药学上可接受的盐，(b)硬脂酰富马酸钠，和(c)任选地至少一种药学上可接受的其他载剂，且是通过碾压来制备。本文所述的这些固体药物组合物和实施方式也称作“本发明的经碾压固体药物组合物”或“本发明的药物组合物”。
根据本发明，硬脂酰富马酸钠是以相对于总组合物的总重量介于约3％至约8％范围内(例如相对于总组合物的总重量为约3％至约6％，例如相对于总组合物的总重量为约3％至约5％)的量存在于药物组合物中。在一个优选的实施例中，硬脂酰富马酸钠是以相对于总组合物的总重量介于3％至5％范围内的量存在于药物组合物中。
通过碾压来制备本发明的药物组合物。碾压使用基本上利用两个朝向彼此滚动的辊的装置。液压撞锤将一个辊压迫向另一个辊以对通过螺旋输送机系统进料至碾压机中的经研磨粒子施加压实力。根据本发明，药物组合物可通过包含以下步骤的方法来制备：将化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二吗啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其药学上可接受的盐与硬脂酰富马酸钠和任选地至少一种药学上可接受的其他载剂一起碾压，碾磨经压实材料以形成多个颗粒，将所述颗粒与硬脂酰富马酸钠和任选地至少一种药学上可接受的其他载剂掺合，和任选地将最终掺合物压制成片剂。
在一个实施方式中，本发明的药物组合物可通过包含以下步骤的方法来制备：
(a)将化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二吗啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其药学上可接受的盐与硬脂酰富马酸钠和任选地至少一种药学上可接受的其他载剂掺合在一起，
(b)筛分或筛选经掺合材料，
(c)碾压经筛分或筛选材料以形成经压实材料，
(d)碾磨经压实材料以形成多个颗粒，
(e)将所述颗粒与硬脂酰富马酸钠和任选地至少一种药学上可接受的其他载剂掺合以形成最终混合物，和
(f)任选地将最终掺合物压制成片剂。
已知多种本领域内采用的造粒、筛分和混合方法，例如自由下落混合或滚筒式掺合，在单冲头或旋转压片机上压制成片剂，或在碾压设备上压实。
筛分或筛选步骤可使用任何适宜方式来完成，例如使用振荡筛分或手动/振动筛或装配有适宜大小筛网的市售筛选磨机。本领域普通技术人员将具有如何确定并选择用于筛分或筛选步骤的适宜大小筛网的经验和知识。例如，筛分或筛选步骤可使用装配有适宜大小筛网(例如1.0mm)的Quadro-Comil筛选磨机来实施。通常，将式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其颗粒分发至适宜容器(例如圆筒箱掺合机)中。
碾压步骤是使用压实力介于约3600kPa至约19,400kPa、优选约4,000kPa至6,000kPa、最优选约5,000kPa范围内的碾压机来完成。所用器件优选是Vector Corporation碾压机TFC220。使用该设备，适当调节螺杆转速以确保经碾压材料的适当品质。优选地，螺杆转速大于约5rpm，优选为约5rmp至约35rpm。此外，使用该设备，适当调节辊速以确保经碾压材料的适当品质。优选地，辊速为约2rpm至约14rpm，最优选为约4rpm。
碾磨/筛选步骤可使用任何适宜方式来完成。通常，经碾压材料(其形成所得颗粒的“内相”)是通过具有筛孔大小为至少1.0mm、例如1.0或1.2mm的筛网的筛选磨机或振荡筛/磨机碾磨。优选地，经碾压材料是使用装配有1.0mm筛网的Quadro-Comil筛选磨机筛选。该碾磨/筛选步骤产生多个颗粒。
将颗粒与硬脂酰富马酸钠和任选地至少一种药学上可接受的其他载剂(其形成所得颗粒的“外相”)掺合在一起的步骤可在圆筒箱掺合机中完成。该掺合步骤产生多个具有内相和外相的颗粒。
可将所得颗粒以所需目标片剂重量使用适宜旋转压机压制成片剂固体剂型，包括但不限于优选具有助力冲头/模具且装配有适宜工具的B&D PZ-Uno压片机。在优选实施例中，旋转压机是在250mg的所需目标片剂重量下具有助力冲头/模具且装配有9mm圆形R18工具的B&D PZ-Uno压片机。
或者，可将所得颗粒压制成固体剂型，例如丸剂、菱形片剂或小胶囊，或可将其填充至固体剂型(例如胶囊或香囊)中。
优选地，将所得颗粒压制成片剂固体剂型。
在一个实施方式中，本发明提供经碾压固体药物组合物，其包含(a)化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二吗啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其药学上可接受的盐，(b)硬脂酰富马酸钠，和(c)任选地至少一种药学上可接受的其他载剂，其中该药物组合物含有多个具有内相和外相的颗粒，且其中这些颗粒的内相和外相二者都包括硬脂酰富马酸钠。
在一个实施方式中，本发明提供包含经碾压固体药物组合物的固体剂型，其包含(a)化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二吗啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其药学上可接受的盐，(b)硬脂酰富马酸钠，和(c)任选地至少一种药学上可接受的其他载剂。优选地，固体剂型是口服施用。适宜固体口服剂型的实例包括但不限于片剂、丸剂、菱形片剂、小胶囊、胶囊或香囊。
在优选实施例中，固体口服剂型是片剂。在将颗粒与外相组份掺合后，可将其压制或模制成整体式片剂。
可使用如本领域内已知的任何胶囊来囊封本发明的药物组合物。该胶囊的实例是硬明胶胶囊，例如由Capsugel(Morris Plains,N.J.)制造的CONI-SNAP。这些胶囊的适宜大小包括但不限于大小编号00至5。
在优选实施例中，本发明涉及固体口服剂型，包含本发明的药物组合物且被膜包被。适宜膜衣为本领域内已知且可自市场购得或可根据已知方法来制造。通常，膜衣材料是亲水聚合物，例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素等。膜衣组合物成份可包括常用量的增塑剂，例如聚乙二醇(例如，聚乙二醇6000)、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、丙二醇、甘油；以及遮光剂，例如二氧化钛；和着色剂，例如氧化铁、铝色淀等。通常，膜衣材料是以例如可提供介于总固体口服剂型的约1％至约6％范围内的膜衣的量来施加。优选使用例如Colorcon公司制备的Sepifilm或Opadry混合物等干混合物。这些产品是个别制备的膜形成聚合物、遮光剂、着色剂和增塑剂的干燥预混物，将其进一步处理为水性膜衣悬浮液。优选地，施加膜衣以达到固体口服剂型占总组合物约1％至10％且优选占总组合物约2％至6％的重量增加。
膜衣可通过常用技术在适宜包衣锅或流化床装置中使用水和/或常用有机溶剂(例如，甲醇、乙醇、异丙醇)、酮(丙酮)等来施加。
在一个实施方式中，本发明提供经碾压固体药物组合物，包含(a)化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二吗啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其药学上可接受的盐，(b)硬脂酰富马酸钠，和(c)任选地至少一种药学上可接受的其他载剂，且其中该药物组合物呈片剂形式。
在另一个实施方式中，本发明提供包含固体药物组合物的经碾压固体剂型，该固体药物组合物包含(a)化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二吗啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其药学上可接受的盐，(b)硬脂酰富马酸钠，和(c)任选地至少一种药学上可接受的其他载剂。优选地，固体剂型是片剂。
在另一个实施方式中，本发明提供包含经碾压固体药物组合物的膜衣片剂，该经碾压固体药物组合物包含(a)化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二吗啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其药学上可接受的盐，(b)硬脂酰富马酸钠，和(c)任选地至少一种药学上可接受的其他载剂。优选地，膜衣片剂具有适宜硬度(例如，平均硬度介于约50N至约160N、优选约70N至约110N范围内)。该平均硬度是在将任何膜衣施加至片剂上之后测定。
在另一个实施方式中，本发明药物组合物可通过包含以下步骤的方法来制备：将化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二吗啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其药学上可接受的盐与硬脂酰富马酸钠和任选地至少一种药学上可接受的其他载剂一起碾压，碾磨经压实材料以形成多个颗粒，将所述颗粒与硬脂酰富马酸钠和任选地至少一种药学上可接受的其他载剂掺合，将最终掺合物压制成片剂，和将膜衣施加至片剂。
在另一个实施方式中，本发明的药物组合物可通过包含以下步骤的方法来制备：
(a)将化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二吗啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其药学上可接受的盐与硬脂酰富马酸钠和任选地至少一种药学上可接受的其他载剂掺合在一起，
(b)筛分或筛选经掺合材料，
(c)碾压经筛分或筛选材料以形成经压实材料，
(d)碾磨经压实材料以形成多个颗粒，
(e)将所述颗粒与硬脂酰富马酸钠和任选地至少一种药学上可接受的其他载剂掺合以形成最终混合物，和
(f)将最终掺合物压制成片剂，和
(g)将膜衣施加至片剂。
本发明的药物组合物可任选地进一步包含至少一种用于药物的药学上可接受的其他载剂。这些载剂的实例包括但不限于稀释剂和填充剂、崩解剂、助流剂、黏合剂、稳定剂、着色剂、增味剂和防腐剂。本领域普通技术人员通过常规实验且无需任何过多负荷即可针对固体药物组合物的具体期望性质选择前文所提及赋形剂中之一或多者。所用每一载剂的量可在本领域内常用范围内变化。以下参考文献公开用于制剂口服剂型的技术和赋形剂，其以引用方式并入本文中。参见The Handbook of Pharmaceutical Excipients，第4版，Rowe等人编辑，American Pharmaceuticals Association(2003)；和Remington:theScience and Practice of Pharmacy，第20版，Gennaro编辑，Lippincott Williams&Wilkins(2003)。
药学上可接受的填充剂和药学上可接受的稀释剂的实例包括但不限于微晶纤维素、甘露醇、粉糖、可压制糖、葡聚糖、糊精、右旋糖、乳糖、纤维素粉末、山梨醇、蔗糖和滑石粉或其组合。优选地，稀释剂是微晶纤维素和/或甘露醇。例如，填充剂和/或稀释剂可以基于组合物的总重量约20％至约80％、优选约40％至约70％的量存在。
药学上可接受的崩解剂的实例包括但不限于淀粉；纤维素；藻酸盐；树胶；交联聚合物，例如交联聚乙烯吡咯啶酮或交聚维酮(例如International Specialty Products(Wayne,NJ)的POLYPLASDONE XL)；交联羧甲基纤维素钠或交联羧甲纤维素钠(例如，FMC的AC-DI-SOL)；交联羧甲基纤维素钙；大豆多糖；淀粉羟乙酸钠；和瓜尔胶或其组合。优选地，崩解剂是交聚维酮。崩解剂可以基于组合物的总重量约1％至约15％、优选约2％至约10％的量存在。
药学上可接受的黏合剂的实例包括但不限于淀粉；纤维素和其衍生物，例如微晶纤维素，例如FMC(Philadelphia,PA)的AVICEL PH、Dow Chemical公司(Midland,MI)的羟丙基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素METHOCEL；蔗糖；右旋糖；玉米糖浆；多糖；和明胶或其组合。黏合剂可以基于组合物的总重量约0.01％至约10％的量存在。
药学上可接受的助流剂的实例包括但不限于胶体二氧化硅(例如，Aerosol200)、三硅酸镁、纤维素粉末、滑石粉和其组合。优选地，助流剂是胶体二氧化硅(例如，Aerosol200)。助流剂可以基于组合物的总重量约0.1％至约10％、优选0.1％至4％的量存在。
在一个实施方式中，本发明的药物组合物包含至少一种选自稀释剂、崩解剂、助流剂或其组合的药学上可接受的其他载剂。
在一个实施方式中，本发明的药物组合物包含至少一种选自以下的药学上可接受的其他载剂：以占组合物约40重量％至约70重量％的量存在的稀释剂、以占组合物约2重量％至约15重量％的量存在的崩解剂、以占组合物约0.1重量％至约4重量％的量存在的助流剂或其组合。
在另一个实施方式中，本发明的经碾压固体药物组合物包含(a)化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二吗啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其药学上可接受的盐，(b)硬脂酰富马酸钠，(c)微晶纤维素，(d)交聚维酮和(e)胶体二氧化硅。优选地，该经碾压固体药物组合物能在15分钟或更短时间内在活体外溶解90％或更多的化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二吗啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中，本发明的经碾压固体药物组合物包含(a)化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二吗啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其药学上可接受的盐，(b)硬脂酰富马酸钠，(c)微晶纤维素，(d)甘露醇，(e)交聚维酮和(f)胶体二氧化硅。优选地，该固体药物组合物能在30分钟或更短时间内在活体外溶解90％或更多的化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二吗啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其药学上可接受的盐。
在一个实施方式中，本发明涉及制造固体药物组合物的工艺，包含以下步骤：将化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二吗啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其药学上可接受的盐与硬脂酰富马酸钠和任选地至少一种药学上可接受的其他载剂一起碾压，碾磨经压实材料以形成多个颗粒，将所述颗粒与硬脂酰富马酸钠和任选地至少一种药学上可接受的其他载剂掺合，以及任选地将最终掺合物压制成片剂。
在另一个实施方式中，本发明涉及制造固体药物组合物的工艺，包含以下步骤：
(a)将化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二吗啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其药学上可接受的盐与硬脂酰富马酸钠和任选地至少一种药学上可接受的其他载剂掺合在一起，
(b)筛分或筛选经掺合材料，
(c)碾压经筛分或筛选材料以形成经压实材料，
(d)碾磨经压实材料以形成多个颗粒，
(e)将所述颗粒与硬脂酰富马酸钠和任选地至少一种药学上可接受的其他载剂掺合以形成最终混合物，和
(f)任选地将最终掺合物压制成片剂。
在一个实施方式中，本发明涉及制造膜衣片剂的工艺，包含以下步骤：将化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二吗啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其药学上可接受的盐与硬脂酰富马酸钠和任选地至少一种药学上可接受的其他载剂一起碾压，碾磨经压实材料以形成多个颗粒，将所述颗粒与硬脂酰富马酸钠和任选地至少一种药学上可接受的其他载剂掺合，将最终掺合物压制成片剂，以及任选地将膜衣施加至片剂。
在另一个实施方式中，本发明涉及制造膜衣片剂的工艺，包含以下步骤：
(a)将化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二吗啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其药学上可接受的盐与硬脂酰富马酸钠和任选地至少一种药学上可接受的其他载剂掺合在一起，
(b)筛分或筛选经掺合材料，
(c)碾压经筛分或筛选材料以形成经压实材料，
(d)碾磨经压实材料以形成多个颗粒，
(e)将所述颗粒与硬脂酰富马酸钠和任选地至少一种药学上可接受的其他载剂掺合以形成最终混合物，和
(f)将最终掺合物压制成片剂，和
(g)将膜衣施加至片剂。
所得本发明的药物组合物显示以下优点：
●较差流动性和粘着性显著改良和/或消除。
●固体剂型的制剂具有足够硬度。
●药物组合物的制剂具有快速溶解速率。具体而言，本发明的固体药物组合物能在30分钟或更短时间内在活体外溶解90％或更多的化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二吗啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其药学上可接受的盐。
●达到稳健工艺。
●达到产生可重现性能的规模放大的制剂和工艺。
本发明的药物组合物和其固体剂型可用于治疗癌症，尤其可通过抑制PI3K有益治疗的癌症疾病。适合用本发明的固体药物组合物治疗的癌症的实例包括但不限于例如肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、乳癌、前列腺癌、胰腺癌、结肠直肠癌、甲状腺癌、肝和肝内胆管癌、肝细胞癌、胃癌、神经胶质瘤/神经胶母细胞瘤、子宫内膜癌、黑色素瘤、肾和肾盂癌、膀胱癌、子宫体癌、子宫颈癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、食管癌、神经内分泌肿瘤、白血病、淋巴瘤、脑癌、头颈癌、小肠癌、黑色素瘤和绒毛状结肠腺瘤。可用本发明的固体药物组合物治疗的其他疾病公开于WO2007/084786中，其全文以引用方式并入本文中。
优选地，癌症选自下组：肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、乳癌、前列腺癌、胰腺癌、结肠直肠癌、神经胶质瘤/神经胶母细胞瘤、神经内分泌肿瘤、头颈癌和子宫内膜癌。
最后，待施用的式(I)的治疗化合物和具体药物组合物的确切剂量取决于多种因素，例如患者的类型、物种、年龄、体重、性别和医学状况、待治疗的病况、待治疗病况的严重度、施用途径、患者的肾功能和肝功能、治疗的期望持续时间和治疗化合物的释放速率。例如，所需治疗剂的量和释放速率可基于已知活体外或活体内技术来测定，这些技术测定血浆中的具体治疗剂浓度在治疗效应可接受水平下保持多久。可在标准临床测试中观察到所有本发明的药物组合物和其固体剂型的使用，例如药物剂量的已知适应症给出治疗化合物的治疗有效血液水平。熟练医师、临床医师或兽医可容易地确定并开具式(I)化合物或其药学上可接受的盐治疗、预防病况或制止或阻止病况的进展所需的有效量。达到式(I)化合物或其药学上可接受的盐在达到功效的范围内的浓度的最优选精度需要基于药物在靶位点利用度的动力学的方案。这涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐的分布、平衡和消除的考虑因素。
使用以单一或分开剂量的量施用于宿主的总日剂量，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以约0.001至1000mg/kg体重/天且更优选1.0至30mg/kg体重/天的剂量来施用。本发明治疗方案可包含将式(I)化合物或其药学上可接受的盐施用于需要该治疗的患者，每天以单一或多次剂量施用约10mg至约2000mg、优选约50mg至约200mg或更优选约60mg至约120mg或最优选约100mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
出于本发明的目的，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以约60至约120mg/天的治疗有效剂量施用于有需要的人类患者。总日剂量可以单一或分开剂量施用于人类个体。可将本发明的药物组合物制剂成为固体剂型单位，含有这些量的其约数构成日剂量。通常，本发明治疗方案包含每天以单一或多次剂量向需要该治疗的患者施用约60mg至约120mg的本发明化合物。根据本发明，式(I)化合物是在一周的每天中或在任何七天周期中的连续五天中以每天约60至约120mg的剂量施用于有需要的人类患者。在优选的实施例中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐是在一周的每天中或在任何七天周期中的连续五天中以每天约100mg的剂量施用。
在一个实施方式中，本发明提供用于治疗癌症的本发明的经碾压固体药物组合物。
在一个实施方式中，本发明提供本发明的经碾压固体药物组合物在制造用于治疗癌症的药物中的用途。
在一个实施方式中，本发明提供治疗癌症的方法，包括将包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的本发明经碾压固体组合物施用于患有该癌症的患者。
在其他方面中，本发明进一步提供：
●经碾压固体药物组合物，其包含(a)化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二吗啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其药学上可接受的盐，(b)相对于总组合物的总重量介于约3％至约8％范围内的量的硬脂酰富马酸钠和(c)任选地至少一种药学上可接受的其他载剂。
●经碾压固体药物组合物，其包含(a)相对于总组合物的总重量介于约20％至约22％范围内的量的化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二吗啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其药学上可接受的盐，(b)相对于总组合物的总重量介于约3％至约8％范围内的量的硬脂酰富马酸钠和(c)任选地至少一种药学上可接受的其他载剂。
应理解，本发明的固体药物组合物是指本文所述的任意个别实施方式。
本发明之一或多个实施例的细节阐述于上述附随的说明中。尽管可在本发明的实践或测试中使用那些与本文所述类似或等效的方法和材料，但现在阐述优选的方法和材料。根据说明书和权利要求书可了解本发明的其他特征、目标和优点。在说明书和附随权利要求书中，除非上下文明确指示其他含义，否则单数形式包含多个指示物。除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语都具有与熟悉本发明所属领域技术人员通常所理解相同的意义。本说明书中引用的所有专利和出版物都是以引用方式并入。呈现以下实施例以更全面地阐释本发明的优选实施例。这些实施例绝不应解释为限制如附随权利要求书所定义的所公开专利的范围。
实施例
实施例1：片剂制剂和工艺参数
化合物A 50mg(游离碱)包衣片剂的组成。
11.089mg化合物A盐等效于1.000mg化合物A碱
2用微晶纤维素调整药物物质的量以使药物含量<99.5
3在处理期间移除
制备
通过称量化合物A盐酸盐和赋形剂来制备组合物。
粒内部分是通过使用圆筒箱掺合机(转速15rpm)将微晶纤维素(粒内部分总量的三分之一)、化合物A盐酸盐、交聚维酮PVPP XL、胶体二氧化硅/无水胶体二氧化硅(Aerosil200PH)、硬脂酰富马酸钠和微晶纤维素(粒内部分总量的三分的二)干掺合约15分钟来制备。使用装配有1.0mm圆形筛网(转速200rpm)的Quadro-Comil筛选磨机来筛选混合物。使用圆筒箱掺合机(转速15rpm)将混合物再次干掺合约15分钟。排放混合物并使用Vector碾压机TFC220按以下工艺参数进行压实：
碾压参数
压实力(kPa) 5000
辊速(rpm) 4rpm
间隙宽度 约2.0mm
使用装配有0.8mm conidur筛网(500rpm)的Quadro-Comil筛选磨机碾磨经压实条带。
通过使用装配有1.0mm圆形筛网(转速200rpm)的Quadro-Comil筛选磨机筛选掺合的微晶纤维素、硬脂酰富马酸钠、交聚维酮PVPP XL和胶体二氧化硅/无水胶体二氧化硅(Aerosil 200PH)来制备粒外部分。将经筛分赋形剂直接添加至经碾磨颗粒且使用圆筒箱掺合机(转速15rpm)干掺合约15分钟。以250mg的所需目标片剂重量使用具有助力冲头/模具且装配有9mm圆形双凸R18工具的B&D PZ-Uno压片机压制最终掺合物。
将包衣预混物(例如，Opadry)与纯化水混合且分散以形成包衣悬浮液。将无包衣片剂除尘且随后使用Nicomac Lab30无孔锅式包衣系统(空气流速：200-500m3/小时，喷雾阶段的入口空气温度：60-70℃，冷却阶段的入口空气温度：20-30℃，喷雾速率：15-70g/min，喷雾压力：1.5-2.2bar，具有2个直径1.2mm的喷嘴，包衣锅的转速：1-10rmp)用包衣悬浮液包被。包被无包衣片剂直至获得与无包衣片剂相比约4％的目标重量增加。
工艺中控制如下(目标值)：
溶解
实施例1的固体药物组合物的溶解速率是通过常用溶解方法(单一pH)来测量。使用单级常用溶解方法(在pH 2的0.01N盐酸中)。
对于根据USP<711>在pH 2下进行的桨式方法：
总成由以下组成：由玻璃或其他惰性透明材料制成的有盖容器；马达和作为搅拌元件的由叶片和杆形成的桨。将容器部分浸没于任何方便大小的适宜水浴中或置于加热夹套中。水浴或加热夹套允许在测试期间将容器内部的温度保持在37±0.5℃并保持浴液恒定平稳运动。除了因平稳旋转搅拌元件所致的运动、搅动或振动以外，总成的各部分(包括总成所处环境)都不会作出显著运动、搅动或振动。允许在测试期间观察试样和搅拌元件的装置具有以下尺寸和容量：高度为160mm至210mm且其内径为98mm至106mm。其侧面在顶部有凸缘。可使用合适的顶盖来减缓蒸发。
杆经定位以使得其轴在任一点离容器的垂直轴不超过2mm且平稳旋转无显著摆动。叶片的垂直中心线经过杆的轴以使得叶片底部与杆底部齐平。在测试期间在叶片与容器内部底部之间维持25±2mm的距离。金属或适宜惰性刚性叶片和杆包含单一实体。可使用适宜两部可拆设计，前提是总成在测试期间保持牢固啮合。桨叶片和杆可经适宜惰性包衣包被。允许剂量单位在叶片开始旋转之前沉降至容器底部。可将非反应性材料的松散小件(例如不超过数匝螺旋丝)附接至原本会漂浮的剂量单位。可使用其他经验证的沉降器器件。
将900mL溶解介质(0.01N盐酸，pH 2.0)置于装置的容器中，装配该装置，将溶解介质平衡至37±0.5℃。将剂型(例如片剂)置于装置上，且立即以50±2rpm的速率操作该装置。在指定的时间间隔时，抽出试样(≥1ml)。通过适宜过滤器(例如0.45mm PVDF过滤器)过滤试样。通过HPLC或UV检测实施分析。
在该程序后，实施例1的固体药物组合物显示在10分钟或更短时间内活体外溶解90％或更多的化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二吗啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其药学上可接受的盐。结果显示于本文的图4中。
实施例2：片剂制剂和工艺参数
化合物A 50mg(游离碱)无包衣片剂的组成。
11.089mg化合物A盐等效于1.000mg化合物A碱
2用微晶纤维素调整药物物质的量以使药物含量<99.5
3在处理期间移除
制备
组合物是通过称量化合物A盐酸盐和赋形剂来制备。
通过使用圆筒箱掺合机(转速15rpm)将微晶纤维素(粒内部分总量的三分之一)、化合物A盐酸盐、交聚维酮PVPP XL、胶体二氧化硅/无水胶体二氧化硅(Aerosil 200PH)、硬脂酰富马酸钠和微晶纤维素(粒内部分总量的三分的二)干掺合约15分钟来制备粒内部分。使用装配有1.0mm圆形筛网(转速200rpm)的Quadro-Comil筛选磨机来筛选混合物。使用圆筒箱掺合机(转速15rpm)将混合物再次干掺合约15分钟。排放混合物并使用Vector碾压机TFC220按以下工艺参数进行压实：
碾压参数
压实力(kPa) 5000
辊速(rpm) 4rpm
间隙宽度 约2.0mm
使用装配有0.8mm conidur筛网(500rpm)的Quadro-Comil筛选磨机碾磨经压实条带。
粒外部分是通过使用装配有1.0mm圆形筛网(转速200rpm)的Quadro-Comil筛选磨机筛选掺合的微晶纤维素、硬脂酰富马酸钠、交聚维酮PVPP XL和胶体二氧化硅/无水胶体二氧化硅(Aerosil 200PH)来制备。将经筛分赋形剂直接添加至经碾磨颗粒且使用圆筒箱掺合机(转速15rpm)干掺合约15分钟。以250mg的所需目标片剂重量使用具有助力冲头/模具且装配有9mm圆形双凸R18工具的B&D PZ-Uno压片机压制最终掺合物。
图2提供照片影像，展示该实施例的固体药物组合物对片剂冲头的黏冲极小到没有。这与先前直接压制药物组合物对片剂冲头的黏冲相比是显著改良，先前直接压制药物组合物包含式(I)化合物盐酸盐和润滑剂植物硬脂酸镁(相对于总组合物的重量为2％)，如图1中所示。
实施例3：片剂制剂和工艺参数
化合物A 50mg(游离碱)片剂的组成。
11.089mg化合物A盐等效于1.000mg化合物A碱
2用来自内相的微晶纤维素调整药物物质的量以使药物含量≤99.5％
3在处理期间移除
制备
组合物是通过称量化合物A盐酸盐和赋形剂来制备。
通过使用圆筒箱掺合机(转速15rpm)将微晶纤维素(粒内部分总量的三分之一)、化合物A盐酸盐、甘露醇、交聚维酮PVPP XL、胶体二氧化硅/无水胶体二氧化硅(Aerosil200PH)、硬脂酰富马酸钠和微晶纤维素(粒内部分总量的三分的二)干掺合约15分钟来制备粒内部分。使用装配有1.0mm圆形筛网(转速200rpm)的Quadro-Comil筛选磨机来筛选混合物。使用圆筒箱掺合机(转速15rpm)将混合物再次干掺合约15分钟。排放混合物并使用Vector碾压机TFC220按以下工艺参数进行压实：
碾压参数
压实力(kPa) 5000
辊速(rpm) 4rpm
间隙宽度 约2.0mm
使用装配有0.8mm conidur筛网(500rpm)的Quadro-Comil筛选磨机碾磨经压实条带。
通过使用装配有1.0mm圆形筛网(转速200rpm)的Quadro-Comil筛选磨机筛选掺合的微晶纤维素、硬脂酰富马酸钠、交聚维酮PVPP XL和胶体二氧化硅/无水胶体二氧化硅(Aerosil 200PH)来制备粒外部分。将经筛分赋形剂直接添加至经碾磨颗粒且使用圆筒箱掺合机(转速15rpm)干掺合约15分钟。以250mg的所需目标片剂重量使用具有助力冲头/模具且装配有9mm圆形双凸R18工具的B&D PZ-Uno压片机压制最终掺合物。
将包衣预混物(例如，Opadry)与纯化水混合且分散以形成包衣悬浮液。将无包衣片剂除尘且随后使用Nicomac Lab30无孔锅式包衣系统(空气流速：200-500m3/小时，喷雾阶段的入口空气温度：60-70℃，冷却阶段的入口空气温度：20-30℃，喷雾速率：15-70g/min，喷雾压力：1.5-2.2bar，具有2个直径1.2mm的喷嘴，包衣锅的转速：1-10rmp)用包衣悬浮液包被。包被无包衣片剂直至获得与无包衣片剂相比约4％的目标重量增加。
工艺中控制如下(目标值)：
溶解
在上文实施例1中所述的溶解程序后，实施例3的固体药物组合物显示在30分钟或更短时间内活体外溶解90％或更多的化合物4-(三氟甲基)-5-(2,6-二吗啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其药学上可接受的盐。结果显示于本文的图5中。
实施例4：片剂制剂和工艺参数
化合物A 50mg(游离碱)无包衣片剂的组成。
11.089mg化合物A盐等效于1.000mg化合物A碱
2用来自内相的微晶纤维素调整药物物质的量以使药物含量≤99.5％
3在处理期间移除
制备
组合物是通过称量化合物A盐酸盐和赋形剂来制备。
粒内部分是通过使用圆筒箱掺合机(转速15rpm)将微晶纤维素(粒内部分总量的三分之一)、化合物A盐酸盐、甘露醇、交聚维酮PVPP XL、胶体二氧化硅/无水胶体二氧化硅(Aerosil 200PH)、硬脂酰富马酸钠和微晶纤维素(粒内部分总量的三分的二)干掺合约15分钟来制备。使用装配有1.0mm圆形筛网(转速200rpm)的Quadro-Comil筛选磨机来筛选混合物。使用圆筒箱掺合机(转速15rpm)将混合物再次干掺合约15分钟。排放混合物并使用Vector碾压机TFC220按以下工艺参数进行压实：
碾压参数
压实力(kPa) 5000
辊速(rpm) 4rpm
间隙宽度 约2.0mm
使用装配有0.8mm conidur筛网(500rpm)的Quadro-Comil筛选磨机碾磨经压实条带。
通过使用装配有1.0mm圆形筛网(转速200rpm)的Quadro-Comil筛选磨机筛选掺合的微晶纤维素、硬脂酰富马酸钠、交聚维酮PVPP XL和胶体二氧化硅/无水胶体二氧化硅(Aerosil 200PH)来制备粒外部分。将经筛分赋形剂直接添加至经碾磨颗粒且使用圆筒箱掺合机(转速15rpm)干掺合约15分钟。以250mg的所需目标片剂重量使用具有助力冲头/模具且装配有9mm圆形双凸R18工具的B&D PZ-Uno压片机压制最终掺合物。
图3提供照片影像，展示该实施例的固体药物组合物对片剂冲头的黏冲极小到没有。这与先前直接压制药物组合物对片剂冲头的黏冲相比是显著改良，先前直接压制药物组合物包含式(I)化合物盐酸盐和润滑剂植物硬脂酸镁(相对于总组合物的重量为2％)，如图1中所示。

Claims (15)

1.一种经碾压固体药物组合物，其包含(a)化合物4-(三氟甲基)-5-(2，6-二吗啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其药学上可接受的盐，(b)硬脂酰富马酸钠，和(c)至少一种药学上可接受的其他载剂，其中该药物组合物含有多个具有内相和外相的颗粒，且其中所述颗粒的所述内相和外相都包括硬脂酰富马酸钠。
2.如权利要求1所述的经碾压固体药物组合物，其中该化合物4-(三氟甲基)-5-(2，6-二吗啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其药学上可接受的盐是以相对于总组合物的总重量介于15％至60％范围内的量存在。
3.如权利要求1或2所述的经碾压固体药物组合物，其中硬脂酰富马酸钠以相对于该总组合物的该总重量介于3％至8％重量范围内的量存在。
4.如权利要求1所述的经碾压固体药物组合物，其中该药物组合物包含至少一种选自稀释剂、崩解剂、助流剂或其组合的药学上可接受的其他载剂。
5.如权利要求1所述的经碾压固体药物组合物，其中该药物组合物包含至少一种选自以下的药学上可接受的其他载剂：以占该组合物40重量％至70重量％的量存在的稀释剂、以占该组合物2重量％至15重量％的量存在的崩解剂、以占该组合物0.1重量％至4重量％的量存在的助流剂或其组合。
6.如权利要求4或5所述的经碾压固体药物组合物，其中该稀释剂选自微晶纤维素、甘露醇或其组合。
7.如权利要求4或5所述的经碾压固体药物组合物，其中该崩解剂是交聚维酮。
8.如权利要求4或5所述的经碾压固体药物组合物，其中该助流剂是胶体二氧化硅。
9.如权利要求1、2、4或5任一项所述的经碾压固体药物组合物，其中该药物组合物显示在30分钟或更短时间内活体外溶解90％或更多的该化合物4-(三氟甲基)-5-(2，6-二吗啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其药学上可接受的盐。
10.如权利要求1所述的经碾压固体药物组合物，其中该固体药物组合物呈片剂形式。
11.如权利要求1所述的经碾压固体药物组合物，其用于治疗癌症。
12.经碾压固体药物组合物在制造用于治疗癌症的药物中的用途，所述组合物包含：(a)化合物4-(三氟甲基)-5-(2，6-二吗啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其药学上可接受的盐，(b)硬脂酰富马酸钠，和(c)至少一种药学上可接受的其他载剂，其中该药物组合物含有多个具有内相和外相的颗粒，且其中所述颗粒的所述内相和外相都包括硬脂酰富马酸钠。
13.如权利要求12的用途，其中所述癌症选自下组：肺癌、乳癌、前列腺癌、胰腺癌、结肠直肠癌、甲状腺癌、肝和肝内胆管癌、肝细胞癌、胃癌、神经胶质瘤/神经胶母细胞瘤、子宫内膜癌、黑色素瘤、肾和肾盂癌、膀胱癌、子宫体癌、子宫颈癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、食管癌、神经内分泌肿瘤、白血病、淋巴瘤、脑癌、头颈癌、小肠癌、黑色素瘤和绒毛状结肠腺瘤。
14.一种制造固体药物组合物的方法，所述组合物包含：(a)化合物4-(三氟甲基)-5-(2，6-二吗啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其药学上可接受的盐，(b)硬脂酰富马酸钠，和(c)至少一种药学上可接受的其他载剂，其中该药物组合物含有多个具有内相和外相的颗粒，且其中所述颗粒的所述内相和外相都包括硬脂酰富马酸钠，该方法包含以下步骤：将化合物4-(三氟甲基)-5-(2，6-二吗啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其药学上可接受的盐与硬脂酰富马酸钠和至少一种药学上可接受的其他载剂一起碾压，碾磨经压实材料以形成多个颗粒，将所述颗粒与硬脂酰富马酸钠和至少一种药学上可接受的其他载剂掺合，以及将最终掺合物压制成片剂。
15.如权利要求14的方法，其进一步包含将这些颗粒压制成片剂的步骤。
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Denomination of invention: Preparation of organic compounds

Granted publication date: 20181026

License type: Exclusive License

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