EA028301B1 - Составы с органическими соединениями - Google Patents

Составы с органическими соединениями Download PDF

Info

Publication number
EA028301B1
EA028301B1 EA201591649A EA201591649A EA028301B1 EA 028301 B1 EA028301 B1 EA 028301B1 EA 201591649 A EA201591649 A EA 201591649A EA 201591649 A EA201591649 A EA 201591649A EA 028301 B1 EA028301 B1 EA 028301B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
cancer
pharmaceutically acceptable
pharmaceutical composition
solid pharmaceutical
composition according
Prior art date
Application number
EA201591649A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201591649A1 (ru
Inventor
Чару Кочхар
Жак Кинтон
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of EA201591649A1 publication Critical patent/EA201591649A1/ru
Publication of EA028301B1 publication Critical patent/EA028301B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B17/12—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets for ligaturing or otherwise compressing tubular parts of the body, e.g. blood vessels, umbilical cord
    • A61B17/12022—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires
    • A61B17/12131—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires characterised by the type of occluding device
    • A61B17/12136—Balloons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B17/12—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets for ligaturing or otherwise compressing tubular parts of the body, e.g. blood vessels, umbilical cord
    • A61B17/12022—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires
    • A61B17/12027—Type of occlusion
    • A61B17/1204—Type of occlusion temporary occlusion
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B17/12—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets for ligaturing or otherwise compressing tubular parts of the body, e.g. blood vessels, umbilical cord
    • A61B17/12022—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires
    • A61B17/12099—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires characterised by the location of the occluder
    • A61B17/12109—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires characterised by the location of the occluder in a blood vessel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/10—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of compressed tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A61K31/231—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms having one or two double bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M25/00—Catheters; Hollow probes
    • A61M25/10—Balloon catheters
    • A61M25/1002—Balloon catheters characterised by balloon shape
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B17/12—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets for ligaturing or otherwise compressing tubular parts of the body, e.g. blood vessels, umbilical cord
    • A61B17/12022—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires
    • A61B2017/1205—Introduction devices
    • A61B2017/12054—Details concerning the detachment of the occluding device from the introduction device
    • A61B2017/12068—Details concerning the detachment of the occluding device from the introduction device detachable by heat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B17/12—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets for ligaturing or otherwise compressing tubular parts of the body, e.g. blood vessels, umbilical cord
    • A61B17/12022—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires
    • A61B2017/1205—Introduction devices
    • A61B2017/12054—Details concerning the detachment of the occluding device from the introduction device
    • A61B2017/12086—Details concerning the detachment of the occluding device from the introduction device magnetically detachable

Abstract

Изобретение касается твердых фармацевтических композиций, содержащих соединение 4-(трифторметил)-5-(2,6-диморфолинопиримидин-4-ил)пиридин-2-амин - ингибитор фосфатидилинозитол-3-киназы или его фармацевтически приемлемую соль, стеарилфумарат натрия и по меньшей мере один дополнительный фармацевтически приемлемый носитель. Изобретение также касается способов их получения и их применения в качестве лекарственных средств для лечения рака.

Description

Изобретение касается твердых фармацевтических композиций, включающих соединение 4(трифторметил)-5-(2,6-диморфолинопиримидин-4-ил)пиридин-2-амин - ингибитор фосфатидилинозитол3-киназы, или его фармацевтически приемлемую соль, стеарилфумарат натрия и необязательно по меньшей мере один дополнительный фармацевтически приемлемый носитель. Изобретение также касается способов их получения и их применения в качестве лекарственных средств для лечения рака.
Уровень техники изобретения
В нормальных клетках фосфатидилинозитол-3-киназа (ΡΙ3Κ) является регулятором множественных клеточных функций, включая синтез белка и метаболизм глюкозы, выживание и рост клеток, пролиферацию, устойчивость и восстановление клеток, миграцию клеток и ангиогенез. Есть существенные доказательства того, что во многих опухолях сигнальный путь ΡΙ3Κ конститутивно активирован. Активация пути ΡΙ3Κ через амплификации или мутации в каталитической субъединице (Р1К3СА) или инактивацию отрицательных регуляторов (например, ΡΤΕΝ) приводит к конститутивной передаче сигналов и онкогенности. Установлено, что дерегуляция пути ΡΙ3Κ является одним из самых частых случаев при различных раковых заболеваниях у человека, включающих, но не в порядке ограничения, рак поджелудочной железы, рак молочной железы и рак легких.
Специфическое соединение, производное пиримидина, формулы (I)
и его фармацевтически приемлемые соли являются ингибиторами фосфатидилинозитол-3-киназы (ΡΙ3Κ), которые могут быть использованы для лечения рака. Соединение формулы (Ι) имеет химическое название 4-(трифторметил)-5-(2,6-диморфолинопиримидин-4-ил)пиридин-2-амин. Эти соединения и их получение описаны в \νϋ 2007/084786. Доказано, что такое производное пиримидина является эффективным ингибитором ΡΙ3Κ, напр. νθ 2007/084786 и 8. Мана с1 а1., Мо1еси1аг Сапсег ТЬегареийсв 11:317-328 (2012), который проявляет широкую активность против большой группы культивированных линий раковых клеток человека.
Введение фармацевтических средств пероральным путем выгоднее других способов введения (например, парентерального), поскольку позволяет самостоятельное введение пациентами вместо введения врачом, медицинской сестрой или вспомогательным медицинским персоналом.
Однако соединение 4-(трифторметил)-5-(2,6-диморфолинопиримидин-4-ил)пиридин-2-амин - ингибитор ΡΙ3Κ, и его фармацевтически приемлемые соли трудны для формулирования из-за их физикохимических свойств, и непросто изготовить твердые фармацевтические композиции надежным и эффективным способом. Например, это вещество обладает низкой текучестью и имеет значительную тенденцию к прилипанию. Было обнаружено, что из-за этих физикохимических свойств это вещество трудно формулировать в фармацевтические композиции. Даже при формулировании с общепринятыми смазывающими веществами (например, стеаратом магния) вещество остается липким и с трудом поддается обработке в таблетировочной машине. Другие составы с этим веществом показали плохую прессуемость. Следовательно, необходимо разработать подходящую и эффективную твердую фармацевтическую композицию, преодолевающую вышеуказанные проблемы, связанные со свойствами 4-(трифторметил)-5(2,6-диморфолинопиримидин-4-ил)пиридин-2-амина и его фармацевтически приемлемых солей.
Неожиданно было обнаружено, что эффективная твердая фармацевтическая композиция, содержащая 4-(трифторметил)-5-(2,6-диморфолинопиримидин-4-ил)пиридин-2-амин или его фармацевтически приемлемую соль, может быть удобно получена путем использования вальцевания, когда в качестве смазывающего вещества применяется стеарилфумарат натрия. Эти твердые фармацевтические композиции преодолевают вышеуказанные проблемы и не обладают тенденцией к прилипанию или обладают минимальной тенденцией к прилипанию и достаточной прессуемостью и твердостью для надежной и эффективной доставки этого соединения или его фармацевтически приемлемых солей нуждающимся в этом пациентам.
Сущность изобретения
Изобретение касается вальцованной твердой фармацевтической композиции, содержащей (а) соединение 4-(трифторметил)-5-(2,6-диморфолинопиримидин-4-ил)пиридин-2-амин или его фармацевтически приемлемую соль, (Ь) стеарилфумарат натрия и (с) необязательно по меньшей мере один дополнительный фармацевтически приемлемый носитель.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение касается вальцованной твердой фармацевтической композиции, содержащей (а) соединение 4-(трифторметил)-5-(2,6диморфолинопиримидин-4-ил)пиридин-2-амин его фармацевтически приемлемую соль, (Ь) стеарилфу- 1 028301 марат натрия и (с) необязательно по меньшей мере один дополнительный фармацевтически приемлемый носитель, где фармацевтическая композиция содержит множество гранул, имеющих внутреннюю фазу и внешнюю фазу, и где указанные внутренняя фаза и внешняя фаза гранул обе содержат стеарилфумарат натрия.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение касается вальцованной твердой фармацевтической композиции, содержащей (а) соединение 4-(трифторметил)-5-(2,6диморфолинопиримидин-4-ил)пиридин-2-амин его фармацевтически приемлемую соль, (Ь) стеарилфумарат натрия и (с) необязательно по меньшей мере один дополнительный фармацевтически приемлемый носитель, где указанную композицию получают вальцеванием и где указанная фармацевтическая композиция находится в форме таблетки.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение касается твердой лекарственной формы, содержащей вальцованную твердую фармацевтическую композицию, содержащую (а) соединение 4(трифторметил)-5-(2,6-диморфолинопиримидин-4-ил)пиридин-2-амин или его фармацевтически приемлемую соль, (Ь) стеарилфумарат натрия и (с) необязательно по меньшей мере один дополнительный фармацевтически приемлемый носитель.
Предпочтительно твердая лекарственная форма представляет собой таблетку с пленочной оболочкой.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение касается способа получения твердой фармацевтической композиции, включающего стадии вальцевания 4-(трифторметил)-5-(2,6диморфолинопиримидин-4-ил)пиридин-2-амина или его фармацевтически приемлемой соли вместе со стеарилфумаратом натрия и необязательно по меньшей мере одним дополнительным фармацевтически приемлемым носителем, размалывания уплотненного материала с получением множества гранул и смешения гранул со стеарилфумаратом натрия и необязательно по меньшей мере одним дополнительным фармацевтически приемлемым носителем, и необязательно прессования готовой смеси в таблетку.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение касается способа получения твердой фармацевтической композиции, состоящего из стадий:
(a) смешения 4-(трифторметил)-5-(2,6-диморфолинопиримидин-4-ил) пиридин-2-амина или его фармацевтически приемлемой соли со стеарилфумаратом натрия и необязательно по меньшей мере одним дополнительным фармацевтически приемлемым носителем, (b) просеивания или скрининга смешанного материала, (c) вальцевания просеянного или прошедшего скрининг материала с получением уплотненного материала, (4) размалывания уплотненного материала с получением множества гранул, (е) смешения гранул со стеарилфумаратом натрия и необязательно по меньшей мере одним дополнительным фармацевтически приемлемым носителем с получением конечной смеси и (ί) необязательно прессования готовой смеси в таблетку.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение касается способа получения таблетки с пленочной оболочкой, состоящего из стадий вальцевания 4-(трифторметил)-5-(2,6диморфолинопиримидин-4-ил)пиридин-2-амина или его фармацевтически приемлемой соли вместе со стеарилфумаратом натрия и необязательно по меньшей мере одним дополнительным фармацевтически приемлемым носителем, размалывания уплотненного материала с получением множества гранул и смешения гранул со стеарилфумаратом натрия и необязательно по меньшей мере одним дополнительным фармацевтически приемлемым носителем, прессования готовой смеси в таблетку и необязательно нанесения пленочной оболочки на таблетку.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение касается способа получения таблетки с пленочной оболочкой, состоящего из стадий:
(a) смешения 4-(трифторметил)-5-(2,6-диморфолинопиримидин-4-ил)пиридин-2-амина или его фармацевтически приемлемой соли со стеарилфумаратом натрия и необязательно по меньшей мере одним дополнительным фармацевтически приемлемым носителем, (b) просеивания или скрининга смешанного материала, (c) вальцевания просеянного или прошедшего скрининг материала с получением уплотненного материала, (4) размалывания уплотненного материала с получением множества гранул, (е) смешения гранул со стеарилфумаратом натрия и необязательно по меньшей мере одним дополнительным фармацевтически приемлемым носителем с получением конечной смеси и (ί) прессования готовой смеси в таблетку, и (д) нанесения пленочной оболочки на таблетку.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение касается вальцованной твердой фармацевтической композиции по данному изобретению для применения в лечении рака. В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение касается применения вальцованной твердой фармацевтической композиции по данному изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения рака.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение касается способа лечения рака, вклю- 2 028301 чающего введение вальцованной твердой фармацевтической композиции по данному изобретению, содержащей терапевтически эффективное количество 4-(трифторметил)-5-(2,6-диморфолинопиримидин-4ил)пиридин-2-амина или его фармацевтически приемлемой соли страдающему таким раковым заболеванием пациенту.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 представляет фотографические изображения, показывающие значительное прилипание таблетки к пуансону для изготовления таблеток и дефекты поверхности (т.е. налипание порошка на поверхность пуансона для изготовления таблеток) для предшествующей фармацевтической композиции прямого прессования, включающей хлористоводородную соль соединения 4-(трифторметил)-5-(2,6диморфолинопиримидин-4-ил)пиридин-2-амина и смазывающее вещество растительного происхождения, стеарат магния (2 мас.% относительно массы всей композиции);
фиг. 2 - фотографические изображения, показывающие минимальное наличие-полное отсутствие прилипания и дефектов поверхности для твердой фармацевтической композиции по примеру 2;
фиг. 3 - фотографические изображения, показывающие минимальное наличие-полное отсутствие прилипания и дефектов поверхности для твердой фармацевтической композиции по примеру 4;
фиг. 4 показывает скорость растворения, измеренную для фармацевтической композиции по примеру 1;
фиг. 5 - скорость растворения, измеренную для фармацевтической композиции по примеру 3.
Подробное описание изобретения
Изобретение касается вальцованной твердой фармацевтической композиции, содержащей (а) соединение 4-(трифторметил)-5-(2,6-диморфолинопиримидин-4-ил)пиридин-2-амин или его фармацевтически приемлемую соль, (Ь) стеарилфумарат натрия и (с) необязательно по меньшей мере один дополнительный фармацевтически приемлемый носитель. В частности, изобретение касается лекарственных форм для перорального введения, включающих такую твердую фармацевтическую композицию.
Как используется здесь, следующие термины имеют установленные для них значения, если не указано иное.
Термин фармацевтическая композиция или состав означает физическую смесь, содержащую терапевтическое соединение, предназначенное для введения субъекту, например человеку, с целью профилактики, лечения или контролирования конкретного заболевания или состояния, негативно воздействующего на субъекта. Термин фармацевтическая композиция или состав, как используется, например, также охватывает однородную физическую смесь, полученную при высокой температуре и давлении.
Термин фармацевтически приемлемый означает те соединения, материалы, композиции, носители и/или лекарственные формы, которые с медицинской точки зрения пригодны для контактирования с тканями субъекта, в особенности людей, не сопровождающегося чрезмерной токсичностью, раздражением, аллергической реакцией и другими проблемными осложнениями при разумном соотношении польза/риск.
Термины фармацевтически приемлемый носитель и носитель означают любой инертный и фармацевтически приемлемый материал, который, по существу, не обладает биологической активностью и составляет значительную часть состава.
Термин терапевтически эффективное количество означает количество или концентрацию, эффективную для облегчения, устранения, лечения, профилактики или контролирования симптомов заболевания или состояния, негативно воздействующего на субъект. Подразумевается, что термин контролирование означает все способы, посредством которых возможно замедление, прерывание, купирование или остановка развития болезней и состояний, негативно воздействующих на млекопитающее. Однако контролирование не обязательно указывает на полное устранение всех симптомов заболеваний или состояний.
Фраза пероральная лекарственная форма означает фармацевтическую композицию, которая подготовлена для введения субъекту пероральным способом введения. Примеры известных пероральных лекарственных форм включают, но не в порядке ограничения, таблетки, капсулы, каплеты, порошки, пеллеты, гранулы, суспензии, растворы и преконцентраты растворов, эмульсии и преконцентраты эмульсий и т.д. По некоторым аспектам порошки, пеллеты, гранулы и таблетки могут быть покрыты подходящим полимером или общепринятым покрывающим материалом для достижения, например большей стабильности в желудочно-кишечном тракте или достижения заданной скорости высвобождения. Кроме того, капсулы, содержащие порошок, пеллеты или гранулы могут быть дополнительно покрыты оболочкой. На таблетки могут быть нанесены риски, чтобы облегчить разделение на дозы. Альтернативно, лекарственные формы по настоящему изобретению могут представлять собой стандартные лекарственные формы, где одна стандартная лекарственная форма предназначена доставлять одну терапевтическую дозу за введение или где множественные структурно обособленные единицы, образующие дозированную лекарственную форму, предназначены доставлять полную терапевтическую дозу за введение.
Термин лечить, лечение или терапия включает профилактическое (превентивное) и/или терапевтическое лечение, а также задержку развития болезни или расстройства. Термин задержка развития,
- 3 028301 как используется здесь, означает введение фармацевтической композиции субъекту, находящемуся на предварительной стадии или на ранней фазе рака, который будут лечить, пациентам, у которых, например, диагностирована предшествующая форма соответствующего заболевания или субъекту, который находится в состоянии, например, во время прохождения курса лечения, при котором существует вероятность, что разовьется соответствующее заболевание. Предпочтительно, термин лечить, лечение или терапия относится к терапевтическому лечению, а также задержке развития болезни или расстройства.
Термины введение и вводить относятся к способу, которым терапевтическое соединение вводят субъекту.
Термин пероральное введение означает любой способ введения, которым терапевтическое соединение может быть введено через оральный путь посредством глотания, жевания или всасывания пероральной лекарственной формы. Твердые пероральные лекарственные формы традиционно предназначены, чтобы доставлять и или высвобождать активный компонент в значительной степени в желудочнокишечном тракте, вне рта и/или полости рта. Примеры твердых лекарственных форм включают общепринятые таблетки, капсулы, каплеты и т.д.
Подразумевается, что термин субъект или пациент включает животных. Примеры субъектов включают млекопитающих, например людей, собак, коров, лошадей, свиней, овец, коз, кошек, мышей, кроликов, крыс и трансгенных животных, не относящихся к человеку. В некоторых вариантах осуществлений субъект представляет собой человека, например человека, страдающего раковыми заболеваниями, с повышенным риском раковых заболеваний или потенциально могущего заболеть раковыми заболеваниями.
Термины содержащий и включающий используются здесь в расширительном и неограничительном смысле, если не указано иное.
Термины, представленные в единственном числе в контексте описания изобретения (особенно в контексте последующей формулы изобретения), следует истолковывать как охватывающие и форму единственного числа и форму множественного числа, если не указано иное, или это явно не противоречит контексту. Когда форма множественного числа используется для соединений, солей и т.п., она подразумевает также отдельное соединение, соль и т.п.
Термины приблизительно и приблизительно, как используются здесь, применяют для обеспечения гибкости крайней точке числового диапазона, предусматривая то, что данное значение может быть немного выше или немного ниже конечной точки с учетом вариаций, которые возможны в измерениях, произведенных на различных измерительных устройствах, в образцах и в подготовках проб. Термин приблизительно или приблизительно обычно означает в пределах 10%, более предпочтительно в пределах 5% и наиболее предпочтительно все же в пределах 1% от заданной величины или диапазона.
Как используется здесь, множество пунктов, структурных элементов, композиционных элементов и/или материалов может быть представлено для удобства общим списком. Однако эти списки следует рассматривать так, будто каждый член списка индивидуально идентифицирован как отдельный и уникальный элемент. Таким образом, никакой отдельный член такого списка не может рассматриваться как фактический эквивалент другого члена того же самого списка исключительно на основании их представления в общей группе, за исключением указаний на противоположное.
АО 2007/084786 описывает конкретные соединения, производные пиримидина, которые, как было раскрыто, ингибируют активность фосфатидилинозитол-3-киназы (ΡΙ3Κ) и полезны для лечения рака. Специфическое соединение, производное пиримидина, формулы (I)
(также упоминаемое как или соединение формулы (I), или соединение А) и его фармацевтически приемлемые соли предназначены для фармацевтических композиций по настоящему изобретению. Соединение формулы (I) имеет химическое название 4-(трифторметил)-5-(2,6-диморфолинопиримидин4-ил)пиридин-2-амин. Это соединение, его фармацевтически приемлемые соли и его получение описаны в АО 2007/084786, который полностью включен здесь в качестве ссылки, например пример 10. Доказано, что такое производное пиримидина является эффективным ингибитором ΡΙ3Κ, например АО 2007/084786 и 8. Мата с1 а1., Мо1еси1аг Сапсег Тйетареийск 11:317-328 (2012), который проявляет широкую активность против большой группы культивированных линий раковых клеток человека.
Соединение формулы (I) может быть представлено в фармацевтической композиции по настоящему изобретению в форме свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли.
Такие соли могут быть получены на месте во время окончательного выделения и очистки соединения или отдельно взаимодействием основных или кислотных функциональных групп с подходящей ор- 4 028301 ганической или неорганической кислотой или основанием соответственно. Подходящие соли соединения формулы (I) включают, но не в порядке ограничения, следующие: ацетат, адипат, альгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, циклопентанпропионат, додецилсульфат, этансульфонат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, фумарат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат и ундеканоат. Также основные азотсодержащие группы могут быть кватернизованы такими агентами, как алкилгалогениды, такие как метил-, этил-, пропил- и бутилхлорид, бромиды и иодиды; диалкилсульфаты типа диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфатов, длинноцепные галогениды, такие как децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и иодиды, аралкилгалогениды типа бензил- и фенетилбромидов и другие.
Примеры кислот, которые могут быть использованы для получения фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, включают такие неорганические кислоты, как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, и такие органические кислоты, как муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, метансульфоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота и п-толуолсульфоновая кислота, лимонная кислота и кислые аминокислоты, такие как аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота.
Фармацевтически приемлемые соли включают, но не в порядке ограничения, катионы на основе щелочных и щелочно-земельных металлов, такие как соли натрия, лития, калия, кальция, магния, алюминия и тому подобные, а также нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и аминов, включающие, но не в порядке ограничения, аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин, этиламин и тому подобное. Другие характерные органические амины, полезные для получения основно-аддитивных солей, включают диэтиламин, этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперазин, пиридин, пиколин, триэтаноламин и тому подобное и основные аминокислоты, такие как аргинин, лизин и орнитин.
Предпочтительной формой соли является гидрохлоридная соль соединения формулы (I).
Согласно настоящему изобретению соединение 4-(трифторметил)-5-(2,6-диморфолинопиримидин4-ил)пиридин-2-амин или его фармацевтически приемлемая соль могут присутствовать в фармацевтической композиции в количественном диапазоне приблизительно от 15 до приблизительно 60%, предпочтительно приблизительно от 20 до приблизительно 30% и наиболее предпочтительно приблизительно от 20 до приблизительно 22 мас.% относительно общей массы всей композиции. В одном из вариантов осуществления соединение 4-(трифторметил)-5-(2,6-диморфолинопиримидин-4-ил)пиридин-2-амин или его фармацевтически приемлемая соль присутствуют в терапевтически эффективном количестве, которое изменяется в диапазоне от 20 до 22 мас.% относительно общей массы всей композиции.
В дополнение к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли твердые фармацевтические композиции по настоящему изобретению дополнительно включают смазывающее вещество - стеарилфумарат натрия.
Общеизвестно, что смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль) могут быть использованы во внешней фазе фармацевтических композиций для сведения к минимуму прилипания к технологическому оборудованию. Однако было обнаружено, что соединение формулы (I) и его фармацевтически приемлемые соли весьма трудны для формулирования из-за их физиохимических свойств. Соединение формулы (I) и его фармацевтически приемлемые соли остаются липкими и с трудом поддаются обработке в таблетировочной машине даже при формулировании с самыми распространенными смазывающими веществами, включающими, но не в порядке ограничения, стеарат магния, тальк и диоксид кремния.
Стеарилфумарат натрия (С22Н39ЫаО4, СЛ8-номер 4070-80-8) представляет собой смазывающее вещество гидрофильного характера, которое используют в составах капсул и таблеток, как правило, при концентрациях от 0,5 до 2,0 мас./мас.%. Он коммерчески доступен от различных поставщиков, в том числе под торговым наименованием Ргиу® от 1К8 РЬагша ЬР (РаИсгеоп. кет Уогк, ИпЬеД 81а1е5).
Неожиданно было обнаружено, что применение специфического смазывающего вещества, стеарилфумарата натрия, в формулировании соединения 4-(трифторметил)-5-(2,6-диморфолинопиримидин-4ил)пиридин-2-амина или его фармацевтически приемлемой соли вальцеванием приводит к значительным улучшениям и/или устраняет тенденцию к прилипанию. Кроме того, образующаяся фармацевтическая композиция имеет достаточную твердость для надежного в эксплуатации продукта.
Следовательно, твердые фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат (а) соединение 4-(трифторметил)-5-(2,6-диморфолинопиримидин-4-ил)пиридин-2-амин или его фармацевтически приемлемую соль, (Ь) стеарилфумарат натрия и (с) необязательно по меньшей мере один дополнительный фармацевтически приемлемый носитель и получены вальцеванием. Эти твердые фармацевтические композиции и описанные здесь варианты осуществления также именуются как вальцованные
- 5 028301 твердые фармацевтические композиции по настоящему изобретению или фармацевтические композиции по настоящему изобретению.
Согласно настоящему изобретению стеарилфумарат натрия присутствует в фармацевтической композиции в количественном диапазоне приблизительно от 3 до приблизительно 8 мас.% относительно общей массы всей композиции, например приблизительно от 3 до приблизительно 6 мас.% относительно общей массы всей композиции, например приблизительно от 3 до приблизительно 5 мас.% относительно общей массы всей композиции. В предпочтительном варианте осуществления стеарилфумарат натрия присутствует в фармацевтической композиции в количественном диапазоне от 3 до 5 мас.% относительно общей массы всей композиции.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению получают вальцеванием. При вальцевании применяется аппарат, который, по существу, использует два вальца, вращающиеся по направлению друг к другу. Гидравлический цилиндр заставляет один из вальцов против другого проявлять уплотняющее усилие к измельченным частицам, подаваемым в роликовый пресс через систему винтовых конвейеров. Согласно настоящему изобретению фармацевтические композиции могут быть получены способом, включающим стадии вальцевания 4-(трифторметил)-5-(2,6-диморфолинопиримидин-4ил)пиридин-2-амина или его фармацевтически приемлемой соли вместе со стеарилфумаратом натрия и необязательно по меньшей мере одним дополнительным фармацевтически приемлемым носителем, размалывания уплотненного материал с получением множества гранул и смешения гранул со стеарилфумаратом натрия и необязательно по меньшей мере одним дополнительным фармацевтически приемлемым носителем и необязательно прессования готовой смеси в таблетку.
В одном из вариантов осуществления фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены способом, состоящим из стадий:
(a) смешения 4-(трифторметил)-5-(2,6-диморфолинопиримидин-4-ил)пиридин-2-амина или его фармацевтически приемлемой соли со стеарилфумаратом натрия и необязательно по меньшей мере одним дополнительным фармацевтически приемлемым носителем, (b) просеивания или скрининга смешанного материала, (c) вальцевания просеянного или прошедшего скрининг материала с получением уплотненного материала, (6) размалывания уплотненного материала с получением множества гранул, (е) смешения гранул со стеарилфумаратом натрия и необязательно по меньшей мере одним дополнительным фармацевтически приемлемым носителем с получением конечной смеси и (ί) необязательно прессования готовой смеси в таблетку.
Существуют многочисленные способы гранулирования, просеивания и смешения, используемые в данной области, например смешение при свободном падении или смешение с переворачиванием, прессование в таблетки на однопуансонном или роторном таблеточном прессе или уплотнение на установке для вальцевания.
Стадия просеивания или скрининга может быть выполнена с применением любых подходящих способов, например использованием просеивания с возвратно-поступательным движением сита или ручных/вибрационных сит, или коммерчески доступных просеивающих мельниц, оборудованных сеткой с соответствующим размером отверстий. Специалист в данной области имеет опыт и знания как определить и выбрать сетку с соответствующим размером отверстий для стадии просеивания или скрининга. Например, стадия просеивания или скрининга осуществляется с использованием просеивающей мельницы Сиа6го-СотП. оборудованной сеткой с соответствующим размером отверстий, например 1,0 мм. Как правило, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли, или их гранулят отгружают в соответствующую емкость, такую как цилиндрический бункерный смеситель.
Стадию вальцевания выполняют, используя роликовый пресс с усилием прессования в диапазоне приблизительно от 3600 до приблизительно 19400 кПа, предпочтительно приблизительно от 4000 до приблизительно 6000 кПа, наиболее предпочтительно около 5000 кПа. Предпочтительно используемым устройством является роликовый пресс УесЮг Согрогайоп ТРС220. Используя это оборудование, скорость винта соответственно регулируют, чтобы гарантировать надлежащее качество вальцованного материала. Предпочтительно, скорость винта составляет приблизительно свыше 5 об/мин, предпочтительно приблизительно от 5 до приблизительно 35 об/мин. Кроме того, используя это оборудование, скорость прокатки соответственно регулируют, чтобы гарантировать надлежащее качество вальцованного материала. Предпочтительно скорость прокатки составляет приблизительно от 2 до приблизительно 14 об/мин, наиболее предпочтительно около 4 об/мин.
Стадия размалывания/скрининга может быть выполнена с применением любых подходящих способов. Как правило, вальцованный материал (который составляет внутреннюю фазу получающихся в результате гранул) размалывают на просеивающей мельнице или мельнице с возвратно-поступательным движением сита и сеткой с размером отверстий не менее 1,0 мм, таким как 1,0 или 1,2 мм. Предпочтительно вальцованный материал подвергают скринингу, используя просеивающую мельницу фиабгоСопик снабженную сеткой 1,0 мм. Эта стадия размалывания/скрининга дает множество гранул.
Стадия смешения гранул со стеарилфумаратом натрия и необязательно по меньшей мере одним до- 6 028301 полнительным фармацевтически приемлемым носителем (составляющим внешнюю фазу образующихся гранул) может быть выполнена в цилиндрическом бункерном смесителе. Эта стадия смешения дает множество гранул, имеющих внутреннюю фазу и внешнюю фазу.
Образующиеся гранулы могут быть прессованы в твердую лекарственную форму - таблетки использованием соответствующего роторного пресса, включая, но не в порядке ограничения, таблеточный пресс Β&Ό ΡΖ-υηο, предпочтительно с механизированной системой пуансон/матрица и соответствующей оснасткой для заданной массы требуемой таблетки. В предпочтительном варианте осуществления роторный пресс представляет собой таблеточный пресс Β&Ό ΡΖ-υηο с механизированной системой пуансон/матрица и круглой оснасткой К18 для заданной массы требуемой таблетки 250 мг.
Альтернативно, образующиеся гранулы могут быть прессованы в твердые лекарственные формы, такие как пилюли, пастилки для рассасывания или каплеты, или могут быть наполнены в твердые лекарственные формы, такие как капсулы или саше.
Предпочтительно образующиеся гранулы прессуют в твердую лекарственную форму, которая представляет собой таблетку.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение касается вальцованной твердой фармацевтической композиции, содержащей (а) соединение 4-(трифторметил)-5-(2,6диморфолинопиримидин-4-ил)пиридин-2-амин или его фармацевтически приемлемую соль, (Ь) стеарилфумарат натрия и (с) необязательно по меньшей мере один дополнительный фармацевтически приемлемый носитель, где фармацевтическая композиция содержит множество гранул, имеющих внутреннюю фазу и внешнюю фазу, и где указанные внутренняя фаза и внешняя фаза гранул обе включают стеарилфумарат натрия.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение касается твердой лекарственной формы, содержащей вальцованную твердую фармацевтическую композицию, содержащую (а) соединение 4(трифторметил)-5-(2,6-диморфолинопиримидин-4-ил)пиридин-2-амин или его фармацевтически приемлемую соль, (Ь) стеарилфумарат натрия и (с) необязательно по меньшей мере один дополнительный фармацевтически приемлемый носитель.
Предпочтительно твердую лекарственную форму вводят перорально. Примеры подходящих твердых пероральных лекарственных форм включают, но не в порядке ограничения, таблетки, пилюли, пастилки для рассасывания, каплеты, капсулы или саше.
В предпочтительном варианте осуществления твердая пероральная лекарственная форма представляет собой таблетку. После того как гранулы смешаны с компонентами внешней фазы, они могут быть прессованы или отлиты в монолитную таблетку.
Как известно из уровня техники, любая капсула может быть использована для инкапсулирования фармацевтической композиции по настоящему изобретению. Примером такой капсулы являются твердые желатиновые капсулы, например ΟΟΝΙ-δΝΑΡ, производимые Сар§иде1 ο£ Μοιτίδ ΡΙαίηδ. N.1. Подходящие размеры таких капсул включают, но не в порядке ограничения, размеры №№00-5.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение касается твердых пероральных лекарственных форм, включающих фармацевтическую композицию по настоящему изобретению и покрытых пленочной оболочкой. Подходящие пленочные покрытия известны и коммерчески доступны или могут быть изготовлены по известным методикам. Как правило, материалы для пленочной оболочки представляют собой гидрофильные полимеры, такие как полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза или тому подобное. Ингредиенты для пленочного покрытия могут включать пластификаторы, например полиэтиленгликоли (например, полиэтиленгликоль 6000), триэтилцитрат, диэтилфталат, пропиленгликоль, глицерин в общепринятых количествах, а также замутнители, такие как диоксид титана, и красители, например, оксид железа, алюминиевые лаки и проч. Как правило, материал для пленочной оболочки наносят в таком количестве, чтобы обеспечить пленочное покрытие, составляющее приблизительно от 1 до приблизительно 6 мас.% от твердой пероральной лекарственной формы в целом. Предпочтительно использовать сухие смеси, такие как смеси §ерШ1т или Орабгу, изготавливаемые ί','οΙοϊΌοη ί','οΓρ. Эти продукты представляют собой отдельно полученные сухие предварительные смеси пленкообразующих полимеров, замутнителей, красителей и пластификаторов, которые в дальнейшем преобразуют в водные суспензии для пленочной оболочки. Преимущественно пленочную оболочку наносят до достижения увеличения массы твердой пероральной лекарственной формы приблизительно на 1-10 мас.% от композиции в целом и предпочтительно приблизительно 2-6 мас.% от композиции в целом.
Пленочная оболочка может быть нанесена общепринятыми методами в подходящей установке для нанесения покрытий или установках с псевдоожиженным слоем с использованием воды и/или общепринятых органических растворителей (например, метилового спирта, этилового спирта, изопропилового спирта), кетонов (ацетона) и т.д.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение касается вальцованной твердой фармацевтической композиции, содержащей (а) соединение 4-(трифторметил)-5-(2,6диморфолинопиримидин-4-ил)пиридин-2-амин или его фармацевтически приемлемую соль, (Ь) стеарилфумарат натрия и (с) необязательно по меньшей мере один дополнительный фармацевтически приемле- 7 028301 мый носитель, и где указанная фармацевтическая композиция находится в форме таблетки.
В дальнейшем варианте осуществления настоящее изобретение касается вальцованной твердой лекарственной формы, содержащей твердую фармацевтическую композицию, содержащую (а) соединение 4-(трифторметил)-5-(2,6-диморфолинопиримидин-4-ил)пиридин-2-амин или его фармацевтически приемлемую соль, (Ь) стеарилфумарат натрия и (с) необязательно по меньшей мере один дополнительный фармацевтически приемлемый носитель.
Предпочтительно твердая лекарственная форма представляет собой таблетку.
В дальнейшем варианте осуществления настоящее изобретение касается таблетки с пленочной оболочкой, содержащей вальцованную твердую фармацевтическую композицию, содержащую (а) соединение 4-(трифторметил)-5-(2,6-диморфолинопиримидин-4-ил)пиридин-2-амин или его фармацевтически приемлемую соль, (Ь) стеарилфумарат натрия и (с) необязательно по меньшей мере один дополнительный фармацевтически приемлемый носитель.
Предпочтительно таблетки с пленочной оболочкой имеют соответствующую твердость (например, среднюю твердость в диапазоне приблизительно от 50 Н до приблизительно 160 Н, предпочтительно приблизительно от 70 Н до приблизительно 110 Н). Такая средняя твердость определена после нанесения любого пленочного покрытия на таблетку.
В дальнейшем варианте осуществления фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены способом, состоящим из стадий вальцевания 4-(трифторметил)-5-(2,6диморфолинопиримидин-4-ил)пиридин-2-амина или его фармацевтически приемлемой соли вместе со стеарилфумаратом натрия и необязательно по меньшей мере одним дополнительным фармацевтически приемлемым носителем, размалывания уплотненного материала с получением множества гранул и смешения гранул со стеарилфумаратом натрия и необязательно по меньшей мере одним дополнительным фармацевтически приемлемым носителем, прессования готовой смеси в таблетку и нанесения на таблетку пленочной оболочки.
В дальнейшем варианте осуществления фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены способом, состоящим из стадий:
(a) смешения соединения 4-(трифторметил)-5-(2,6-диморфолинопиримидин-4-ил)пиридин-2-амина или его фармацевтически приемлемой соли со стеарилфумаратом натрия и необязательно по меньшей мере одним дополнительным фармацевтически приемлемым носителем, (b) просеивания или скрининга смешанного материала, (c) вальцевания просеянного или прошедшего скрининг материала с получением уплотненного материала, (ά) размалывания уплотненного материала с получением множества гранул, (е) смешения гранул со стеарилфумаратом натрия и необязательно по меньшей мере одним дополнительным фармацевтически приемлемым носителем с получением конечной смеси и (ί) прессования готовой смеси в таблетку, и (д) нанесения пленочной оболочки на таблетку.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению необязательно могут дополнительно содержать по меньшей мере один дополнительный фармацевтически приемлемый носитель, применяемый для фармацевтических препаратов. Примеры таких носителей включают, но не в порядке ограничения, разбавители и наполнители, дезинтегранты, скользящие вещества, связывающие вещества, стабилизаторы, красители, вкусоароматические добавки и консерванты. Специалист в данной области может выбрать одно или более из вышеуказанных вспомогательных веществ в соответствии с конкретными заданными свойствами твердой фармацевтической композиции обычным экспериментированием и без любых неуместных затрат. Количество каждого используемого носителя можно варьировать в общепринятых для данной области диапазонах. Следующие документы, которые все включены в данное описание посредством ссылок, раскрывают способы, и эксципиенты, используемые в формулировании пероральных лекарственных форм. См. Тйе НапбЬоок οί Рйаттасеийса1 Ехс1р1еп15, 4Ш ебЮоп. Котее е! а1, Εάβ., Атепсап Рйагтасеийсак Аввоаайоп (2003) и Кеттд1оп: 1йе 8тепсе апб Ргасйсе οί Рйагтасу, 20ΐ1ι еФйоп, Оеппаго, Εά., ЫрртсоИ ХУППапъ & ХУПкйъ (2003).
Примеры фармацевтически приемлемых наполнителей и фармацевтически приемлемых разбавителей включают, но не в порядке ограничения, микрокристаллическую целлюлозу, маннит, кондитерский сахар, прессованный сахар, декстраты, декстрин, декстрозу, лактозу, порошковую целлюлозу, сорбит, сахарозу и тальк или их комбинации. Предпочтительно разбавители представляют собой микрокристаллическую целлюлозу и/или маннит. Наполнитель и/или разбавитель, например, могут присутствовать в количестве приблизительно от 20 до приблизительно 80%, предпочтительно приблизительно от 40 до приблизительно 70 мас.% из расчета на общую массу композиции.
Примеры фармацевтически приемлемых дезинтегрантов включают, но не в порядке ограничения, крахмалы; целлюлозы; альгинаты; камеди; сшитые полимеры, например сшитый поливинилпирролидон или кросповидон (например, РОЕУРЬА8ПО№ ХЬ от 1п1ета1юпа1 8рес1аЙу Ргойис15 (^аупе, ΝΤ)); сшитую карбоксиметилцеллюлозу натрия или кроскармелозу натрия (например, АС-О1-8ОЬ от ЕМС); сшитую карбоксиметилцеллюлозу кальция; соевые полисахариды; крахмалгликолят натрия и гуаровую ка- 8 028301 медь или их комбинации. Предпочтительно дезинтегрант представляет собой кросповидон, дезинтегрант может присутствовать в количестве приблизительно от 1 до приблизительно 15%, предпочтительно приблизительно от 2 до приблизительно 10 мас.% из расчета на общую массу композиции.
Примеры фармацевтически приемлемых связывающих веществ включают, но не в порядке ограничения, крахмалы; целлюлозы и их производные, например микрокристаллическую целлюлозу, например АУ1СЕЬ РН от ЕМС (РЫ1абе1рЫа, РА), гидроксипропилцеллюлозу, гидроксилэтилцеллюлозу и гидроксилпропилметилцеллюлозу МЕТНОСЕЬ от Эо\у СНет1са1 Согр. (М1б1апб, М1); сахарозу; декстрозу; кукурузный сироп; полисахариды и желатин или их комбинацию. Связывающее вещество может присутствовать в количество приблизительно от 0,01 до приблизительно 10 мас.% из расчета на общую массу композиции.
Примеры фармацевтически приемлемых скользящих веществ включают, но не в порядке ограничения, коллоидный диоксид кремния (например, Аетоко1 200), трисиликат магния, порошковую целлюлозу, тальк и их комбинации. Предпочтительно скользящее вещество представляет собой коллоидный диоксид кремния (например, Аетоко1 200). Скользящее вещество может присутствовать в количестве приблизительно от 0,1 до приблизительно 10%, предпочтительно от 0,1 до 4 мас.% из расчета на общую массу композиции.
В одном из вариантов осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит по меньшей мере один дополнительный фармацевтически приемлемый носитель, выбираемый из разбавителя, дезинтегранта, скользящего вещества или их комбинации.
В одном из вариантов осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит по меньшей мере один дополнительный фармацевтически приемлемый носитель, выбираемый из разбавителя, присутствующего в количестве приблизительно от 40 до приблизительно 70 мас.% от композиции, дезинтегранта, присутствующего в количестве приблизительно от 2 до приблизительно 15 мас.% от композиции, скользящего вещества, присутствующего в количестве приблизительно от 0,1 до приблизительно 4 мас.% от композиции, или их комбинации.
В дальнейшем варианте осуществления вальцованная твердая фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит (а) соединение 4-(трифторметил)-5-(2,6-диморфолинопиримидин-4ил)пиридин-2-амин или его фармацевтически приемлемую соль, (Ь) стеарилфумарат натрия, (с) микрокристаллическую целлюлозу, (б) кросповидон и (е) коллоидный диоксид кремния. Предпочтительно эта вальцованная твердая фармацевтическая композиция дает возможность растворения ίη νίϋΌ 4(трифторметил)-5-(2,6-диморфолинопиримидин-4-ил)пиридин-2-амина или его фармацевтически приемлемой соли до 90% или более за 15 мин или менее.
В дальнейшем варианте осуществления вальцованная твердая фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит (а) соединение 4-(трифторметил)-5-(2,6-диморфолинопиримидин-4ил)пиридин-2-амин или его фармацевтически приемлемую соль, (Ь) стеарилфумарат натрия, (с) микрокристаллическую целлюлозу, (б) маннит, (е) кросповидон и (Г) коллоидный диоксид кремния. Предпочтительно эта твердая фармацевтическая композиция дает возможность растворения ίη νίίΐΌ 4(трифторметил)-5-(2,6-диморфолинопиримидин-4-ил)пиридин-2-амина или его фармацевтически приемлемой соли до 90% или более за 30 мин или менее.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение касается способа получения твердой фармацевтической композиции, состоящего из стадий вальцевания 4-(трифторметил)-5-(2,6диморфолинопиримидин-4-ил)пиридин-2-амина или его фармацевтически приемлемой соли вместе со стеарилфумаратом натрия и необязательно по меньшей мере одним дополнительным фармацевтически приемлемым носителем, размалывания уплотненного материал с получением множества гранул и смешения гранулы со стеарилфумаратом натрия и необязательно по меньшей мере одним дополнительным фармацевтически приемлемым носителем и необязательно прессования готовой смеси в таблетку.
В дальнейшем варианте осуществления настоящее изобретение касается способа получения твердой фармацевтической композиции, состоящего из стадий:
(a) смешения соединения 4-(трифторметил)-5-(2,6-диморфолинопиримидин-4-ил)пиридин-2-амина или его фармацевтически приемлемой соли со стеарилфумаратом натрия и необязательно по меньшей мере одним дополнительным фармацевтически приемлемым носителем, (b) просеивания или скрининга смешанного материала, (c) вальцевания просеянного или прошедшего скрининг материала с получением уплотненного материала, (б) размалывания уплотненного материала с получением множества гранул, (е) смешения гранул со стеарилфумаратом натрия и необязательно по меньшей мере одним дополнительным фармацевтически приемлемым носителем с получением конечной смеси и (Г) необязательно прессования готовой смеси в таблетку.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение касается способа получения таблетки с пленочной оболочкой, состоящего из стадий вальцевания 4-(трифторметил)-5-(2,6диморфолинопиримидин-4-ил)пиридин-2-амина или его фармацевтически приемлемой соли вместе со стеарилфумаратом натрия и необязательно по меньшей мере одним дополнительным фармацевтически
- 9 028301 приемлемым носителем, размалывания уплотненного материал с получением множества гранул и смешения гранул со стеарилфумаратом натрия и необязательно по меньшей мере одним дополнительным фармацевтически приемлемым носителем, прессования готовой смеси в таблетку и необязательно нанесения на таблетку пленочной оболочки.
В дальнейшем варианте осуществления настоящее изобретение касается способа получения таблетки с пленочной оболочкой, состоящего из стадий:
(a) смешения 4-(трифторметил)-5-(2,6-диморфолинопиримидин-4-ил)пиридин-2-амина или его фармацевтически приемлемой соли со стеарилфумаратом натрия и необязательно по меньшей мере одним дополнительным фармацевтически приемлемым носителем, (b) просеивания или скрининга смешанного материала, (c) вальцевания просеянного или прошедшего скрининг материала с получением уплотненного материала, (б) размалывания уплотненного материала с получением множества гранул, (е) смешения гранул со стеарилфумаратом натрия и необязательно по меньшей мере одним дополнительным фармацевтически приемлемым носителем с получением конечной смеси и (ί) прессования готовой смеси в таблетку, и (д) нанесения пленочной оболочки на таблетку.
Полученная фармацевтическая композиция по настоящему изобретению демонстрирует следующие преимущества.
Низкая текучесть и тенденция к прилипанию в значительной степени улучшены и/или устранены.
Состав твердых лекарственных форм имеет достаточную твердость.
Состав фармацевтических композиций имеет высокую скорость растворения. В частности, твердые фармацевтические композиции по настоящему изобретению дают возможность растворения ίη νίΐτο соединения 4-(трифторметил)-5-(2,6-диморфолинопиримидин-4-ил)пиридин-2-амина или его фармацевтически приемлемой соли до 90% или более за 30 минут или менее.
Достигнут эффективный способ получения.
Достигнут состав увеличенного масштаба и способ, приводящий к воспроизводимым характеристикам.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению и их твердые лекарственные формы полезны для лечения рака, в частности раковых заболеваний, которые целесообразно лечить ингибированием ΡΙ3Κ. Примеры ракового заболевания, приемлемого для лечения твердыми фармацевтическими композициями по настоящему изобретению, включают, но не в порядке ограничения, например, рак легкого (включая мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточный рак легкого), рак молочной железы, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, рак ободочной и прямой кишки, рак щитовидной железы, рак печени и внутрипеченочных желчных протоков, гепатоцеллюлярный рак, рак желудка, глиому/глиобластому, рак эндометрия, меланому, рак почки и почечных лоханок, рак мочевого пузыря, рак тела матки, рак шейки матки, рак яичников, множественную миелому, рак пищевода, нейроэндокринную опухоль, лейкоз, лимфому, рак головного мозга, рак головы и шеи, рак тонкого кишечника, меланому и ворсинчатую аденому толстой кишки. Дополнительные заболевания, которые можно лечить твердыми фармацевтическими композициями по настоящему изобретению, описаны в \УО 2007/084786, полностью включенном здесь в качестве ссылки.
Предпочтительно раковое заболевание выбирают из группы, состоящей из рака легкого (включая мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточный рак легкого), рака молочной железы, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, рака ободочной и прямой кишки, глиомы/глиобластомы, нейроэндокринной опухоли, рака головы и шеи и рака эндометрия.
В конечном счете, точная доза терапевтического соединения формулы (Ι) и конкретная фармацевтическая композиция для введения зависят от ряда факторов, например типа, вида, возраста, массы, пола и состояния здоровья пациента, излечиваемого заболевания, тяжести излечиваемого заболевания, способа введения, функции почек и печени пациента, желательной продолжительности лечения и скорости высвобождения терапевтического соединения. Например, требуемое количество терапевтического средства и скорость высвобождения могут быть определены на основе известных методов ίη νίΐτο или ίη νινο, устанавливающих как долго концентрация конкретного терапевтического средства в плазме крови остается на приемлемом для терапевтического эффекта уровне. Полезность всех фармацевтических композиций по настоящему изобретению и их твердых лекарственных форм может быть установлена стандартным клиническим испытанием, например известными измерениями дозировок препарата, дающих терапевтически эффективные уровни терапевтического соединения в крови. Врач, клиницист или ветеринар среднего уровня компетентности легко может определить и прописать эффективное количество соединения формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемой соли, требуемое для лечения, профилактики, противодействия развитию или подавления развития заболевания. Оптимальная точность в достижении концентрации соединения формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемой соли в пределах диапазона, который приводит к эффективности, требует схемы приема лекарственного средства, основанной на кинетике доступности препарата для мишеневых органов и тканей. Это включает рассмотрение распреде- 10 028301 ления, равновесия и выведения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Использованием общей суточной дозы, вводимой хозяину однократной или количественно разделенными общими дозами, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль может быть введена в дозе приблизительно от 0,001 до 1000 мг/кг массы тела в сутки и более предпочтительно от 1,0 до 30 мг/кг массы тела в сутки. Схемы лечения по настоящему изобретению могут включать введение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в таком лечении пациенту приблизительно от 10 до приблизительно 2000 мг, предпочтительно приблизительно от 50 до приблизительно 200 мг или более предпочтительно приблизительно от 60 до приблизительно 120 мг, или наиболее предпочтительно приблизительно 100 мг в сутки, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в сутки в однократной или многократных дозах.
Для целей данного изобретения соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить нуждающемуся в этом пациену-человеку в терапевтически эффективной дозе приблизительно от 60 до приблизительно 120 мг в сутки. Общая суточная доза может быть введена пациенучеловеку в однократной или разделенных общих дозах. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть сформулированы в единицы твердых лекарственных форм, которые содержат такие количества дольных единиц для составления суточной дозы. Обычно схемы лечения по настоящему изобретению включают введение нуждающемуся в таком лечении пациенту приблизительно от 60 до приблизительно 120 мг соединения (соединений) по настоящему изобретению в сутки в однократной или многократных дозах. Согласно настоящему изобретению соединение формулы (I) вводят нуждающемуся в этом пациенту-человеку в дозе приблизительно от 60 до приблизительно 120 мг ежедневно в течение каждого дня недели или в течение пяти дней подряд в любой семидневный период. В предпочтительном варианте осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в дозе приблизительно 100 мг ежедневно в течение каждого дня недели или в течение пяти дней подряд в любой семидневный период.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение касается вальцованной твердой фармацевтической композиции по настоящему изобретению для применения в лечении рака.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение касается применения вальцованной твердой фармацевтической композиции по настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения рака.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение касается способа лечения рака, включающего введение вальцованной твердой композиции по настоящему изобретению, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, пациенту, страдающему таким раковым заболеванием.
В дальнейших аспектах настоящее изобретение также касается:
вальцованной твердой фармацевтической композиции, содержащей (а) соединение 4(трифторметил)-5-(2,6-диморфолинопиримидин-4-ил)пиридин-2-амин или его фармацевтически приемлемую соль, (Ь) стеарилфумарат натрия в количестве, колеблющемся в диапазоне приблизительно от 3 до приблизительно 8 мас.% относительно общей массы композиции в целом, и (с) необязательно по меньшей мере один дополнительный фармацевтически приемлемый носитель;
вальцованной твердой фармацевтической композиции, содержащей (а) соединение 4(трифторметил)-5-(2,6-диморфолинопиримидин-4-ил)пиридин-2-амин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, колеблющемся в диапазоне приблизительно от 20 до приблизительно 22 мас.% относительно общей массы композиции в целом, (Ь) стеарилфумарат натрия в количестве, колеблющемся в диапазоне приблизительно от 3 до приблизительно 8 мас.% относительно общей массы композиции в целом, и (с) необязательно по меньшей мере один дополнительный фармацевтически приемлемый носитель.
Подразумевается, что твердая фармацевтическая композиция по настоящему изобретению относится к любому описанному здесь отдельному варианту осуществления.
Приведенное выше описание сопровождается подробным описанием одного или нескольких вариантов осуществления изобретения. Хотя любые способы или материалы, подобные или эквивалентные описанным здесь, могут быть использованы при практическом осуществлении или проверке настоящего изобретения, далее рассмотрены предпочтительные способы и материалы. Другие особенности, цели и преимущества изобретения будут очевидны из описания и формулы изобретения. В описании и приложенных пунктах формы единственного числа включают ссылки на множественные, если контекст явно не диктует иное. Если не определено иначе, все использованные здесь технические и научные термины имеют то же самое значение, что и в обычном понимании специалиста в области техники, к которой относится изобретение. Все патенты и публикации, упоминаемые в этом описании, включены в качестве ссылок. Следующие примеры представлены для более полной иллюстрации предпочтительных вариантов осуществления изобретения. Эти примеры никоим образом не могут быть истолкованы как ограничивающие объем раскрытого патентного материала, определяемый приложенной формулой изобретения.
Примеры
Пример 1. Состав таблетки и параметры процесса.
- 11 028301
Композиции таблеток с соединением А, 50 мг (свободное основание), покрытых оболочкой.
Лекарственная форма 1
Ядро таблетки: Интрагранулярная часть Мг/единица Состав на единицу (Ч)
Хлористоводородная соль соединения А1 54,45 20, 94
Микрокристаллическая целлюлоза (Ανίοβΐ РН102)2 126, 80 48,77
Кросповидон ΡνΡΡ ХЬ 10,00 3, 85
Стеарилфумарат натрия 3, 13 1,20
Коллоидный диоксид кремния/кремнезем коллоидный, безводный (АегозИ 200РН) 2,50 0, 96
Экстрагранулярная часть
Микрокристаллическая целлюлоза (Ανίοβΐ РН102) 35, 00 13, 46
Стеарилфумарат натрия 9, 38 3, 61
Кросповидон РУРР ХЬ 7, 50 2,88
Коллоидный диоксид кремния/кремнезем коллоидный, безводный (АегозИ 200РН) 1,25 0,48
Масса ядра таблетки 250, 00
Оболочка
Основная предварительная смесь для покрытия таблетки, белая 8, 12 3, 12
Основная предварительная смесь для покрытия таблетки, желтая 1,57 0, 60
Основная предварительная смесь для покрытия таблетки, красная 0, 29 0,11
Основная предварительная смесь для покрытия таблетки, черная 0, 026 0,01
Вода, очищенная5 —
Масса таблетки с оболочкой 260, 00
!1,089 мг соли соединения А эквивалентны 1,000 мг основания соединения А.
2Количество лекарственной субстанции доведено до содержания действующего вещества <99,5 с помощью микрокристаллической целлюлозы.
3Удаленная во время обработки.
Получение.
Композицию получают отвешиванием хлористоводородной соли соединения А и вспомогательных веществ.
Интрагранулярную часть получают сухим смешением микрокристаллической целлюлозы (одна треть от общего количества интрагранулярной части), хлористоводородной соли соединения А, кросповидона РУРР ХЬ, коллоидного диоксида кремния/кремнезема коллоидного, безводного (Аетозй 200РН), стеарилфумарата натрия и микрокристаллической целлюлозы (две трети от общего количества интрагранулярной части) в течение приблизительно 15 мин с использованием цилиндрического бункерного смесителя (скорость вращения 15 об/мин). Смесь подвергают скринингу, используя просеивающую мельницу Онабго-СотП. снабженную сеткой 1,0 мм, круглой (скорость вращения 200 об/мин). Смесь вновь смешивают всухую в течение приблизительно 15 мин, используя цилиндрический бункерный смеситель (скорость вращения 15 об/мин). Смесь выгружают и уплотняют, используя роликовый пресс УесЮг ТРС220 со следующими технологическими параметрами:
Параметры вальцевания
Усилие прессования (кПа) 5000
Скорость вальцов (об/мин) 4 об/мин
Ширина зазора Приблизительно 2, 0 мм
Уплотненные ленты размалывают, используя просеивающую мельницу Оиабто-Сотй, снабженную сеткой Сошбит 0,8 мм (500 об/мин).
- 12 028301
Экстрагранулярную часть получают, подвергая скринингу смешиваемую микрокристаллическую целлюлозу, стеарилфумарат натрия, кросповидон ΡνΡΡ ХЬ и коллоидный диоксид кремния/кремнезем коллоидный, безводный (АеговП 200ΡΗ) с использованием просеивающей мельницы Оиабго-СотП. снабженной сеткой 1,0 мм, круглой (скорость вращения 200 об/мин). Просеянные вспомогательные вещества добавляют непосредственно к размолотым гранулам и смешивают всухую в течение приблизительно 15 мин, используя цилиндрический бункерный смеситель (скорость вращения 15 об/мин). Готовую смесь прессуют, используя таблеточный пресс Β&Ό ΡΖ-Ипо с механизированной системой пуансон/матрица, снабженной круглой двояковыпуклой оснасткой К18 для заданной массы требуемой таблетки 250 мг.
Предварительные смеси для покрытия таблетки (например, Орабгу) смешивают с очищенной водой и диспергируют с получением суспензии для покрытия. Непокрытые таблетки обеспыливают и затем покрывают суспензией для покрытия, используя систему для нанесения покрытия с неперфорированным барабаном №сотас ЬаЬ30 (скорость потока воздуха: 200-500 м3/ч, температура воздуха на входе для фазы распыления: 60-70°С и фазы охлаждения 20-30°С, скорость распыления 15-70 г/мин, давление распыления 1,5-2,2 бар (150000-220000 Па) с 2 соплами диаметром 1,2 мм, скорость вращения котла для нанесения покрытия 1-10 об/мин). На непокрытые таблетки наносят покрытие до прироста целевой массы приблизительно 4% по сравнению с непокрытой таблеткой.
Технологический контроль следующий (заданные значения):
Контроль Допустимый диапазон
Форма Обтекаемая круглая, диаметр 9,1-9,2 мм
Толщина таблетки 3,45-3,85 мм
Твердость 90 Н
Время полного распада (с диском): 6 единиц, очищенная вода, 37°С±2°С <20 минут
Растворение.
Скорость растворения твердой фармацевтической композиции по примеру 1 измеряют общепринятыми методами растворения (один рН). Используют одностадийный общепринятый способ растворения (при рН 2, 0,01н. хлористоводородная кислота).
Способ с использованием лопастной мешалки по υ8Ρ <711> при рН 2.
Установка состоит из следующего: накрытого сосуда, изготовленного из стекла или другого инертного прозрачного материала; двигателя и лопастной мешалки, образованной лопастью и стержнем, в качестве перемешивающего элемента. Сосуд частично погружен в подходящую водяную ванну любого удобного размера или помещен в тепловую рубашку. Водяная ванна или тепловая рубашка позволяют поддерживать температуру в сосудах при 37±0,5° во время испытания и держать жидкость ванны в постоянном, плавном движении. Никакая часть установки, включая окружающую среду, в которой размещена установка, не вносит значительного движения, перемешивания или вибрации, кроме обусловленного плавным вращением перемешивающего элемента. Аппарат, который позволяет наблюдение за образцом и перемешивающим элементом во время испытания, имеет следующие размеры и мощности: высота составляет от 160 до 210 мм, и его внутренний диаметр составляет от 98 до 106 мм. Его стороны имеют наверху отогнутую кромку. Пригнанная крышка может использоваться, чтобы препятствовать испарению.
Стержень расположен так, что его ось в любой точке отклоняется не более чем на 2 мм от вертикальной оси сосуда и вращается плавно, без значительного колебания. Вертикальная осевая линия лопасти проходит через ось стержня так, что основание лопасти находится на одном уровне с основанием стержня. Во время испытания поддерживается расстояние 25±2 мм между лопастью и внутренним дном сосуда. Металлическая или соответственно инертная, жесткая лопасть и стержень составляют единое целое. Может быть использована подходящая, состоящая из двух частей сборно-разборная конструкция, при условии, что установка остается прочно соединенной во время испытания. На лопасть лопастной мешалки и стержень может быть нанесено подходящее инертное покрытие. Дозированной единице позволяют снизиться до дна сосуда, прежде чем будет начато вращение лопасти. Маленький, отдельный кусочек нереакционноспособного материала такой, что не больше нескольких оборотов проволочной спирали может быть присоединен к дозированным единицам, которые иначе бы плавали. Могут использоваться другие обоснованные устройства в качестве груза.
900 мл среды для растворения (0,01н. хлористоводородная кислота, рН 2,0) помещают в сосуд аппарата, аппарат собирают, среду для растворения приводят к 37±0,5°С. Лекарственную форму (например, таблетку) помещают в аппарат и сразу же аппарат приводят в действие при скорости 50±2 об/мин. Через заданный промежуток времени отбирают пробу (>1 мл). Пробу фильтруют через подходящий фильтр, например, фильтр ΡνΌΡ 0,45 мм. Анализ осуществляют методом ВЭЖХ или УФ-детектированием.
- 13 028301
По результатам этого метода твердая фармацевтическая композиция по примеру 1 показывает растворение ίη νΐίΓο соединения 4-(трифторметил)-5-(2,6-диморфолинопиримидин-4-ил)пиридин-2-амина или его фармацевтически приемлемой соли до 90% или более за 10 минут или менее. Результаты приведены здесь на фиг. 4.
Пример 2. Состав таблетки и параметры процесса.
Композиции таблеток с соединением А, 50 мг (свободное основание), без оболочек.
Лекарственная форма 2
Ядро таблетки: Интрагранулярная часть Мг/единица Состав на единицу Ш
Хлористоводородная соль соединения А1 54, 45 21, 78
Микрокристаллическая целлюлоза (Ανίοεί РН102)2 126,80 50, 72
Кросповидон РУРР ХЬ 10, 00 4,00
Стеарилфумарат натрия 3, 13 1,25
Коллоидный диоксид кремния/кремнезем коллоидный, безводный (АегозИ 200РН) 2, 50 1,00
Экстрагранулярная часть
Микрокристаллическая целлюлоза (Ανίοθΐ РН102) 35, 00 14, 00
Стеарилфумарат натрия 9, 38 3, 75
Кросповидон РУРР ХЬ 7, 50 3, 00
Коллоидный диоксид кремния/кремнезем коллоидный, безводный (АегозИ 200РН) 1,25 0, 5
Масса ядра таблетки 250,00
'1,089 мг соли соединения А эквивалентны 1,000 мг основания соединения А.
2Количество лекарственной субстанции доведено до содержания действующего вещества <99,5% с помощью микрокристаллической целлюлозы.
3Удаленная во время обработки.
Получение.
Композицию получают отвешиванием хлористоводородной соли соединения А и вспомогательных веществ.
Интрагранулярную часть получают сухим смешением микрокристаллической целлюлозы (одна треть от общего количества интрагранулярной части), хлористоводородной соли соединения А, кросповидона РУРР ХЬ, коллоидного диоксида кремния/кремнезема коллоидного, безводного (АегокП 200РН), стеарилфумарата натрия и микрокристаллической целлюлозы (две трети от общего количества интрагранулярной части) в течение приблизительно 15 мин с использованием цилиндрического бункерного смесителя (скорость вращения 15 об/мин). Смесь подвергают скринингу, используя просеивающую мельницу Оиа4го-СотП. снабженную сеткой 1,0 мм, круглой (скорость вращения 200 об/мин). Смесь вновь смешивают всухую в течение приблизительно 15 мин, используя цилиндрический бункерный смеситель (скорость вращения 15 об/мин). Смесь выгружают и уплотняют, используя роликовый пресс УесЮг ТРС220 со следующими технологическими параметрами:
Параметры вальцевания
Усилие прессования (кПа) 5000
Скорость вальцов (об/мин) 4 об/мин
Ширина зазора Приблизительно 2, 0 мм
Уплотненные ленты размалывают, используя просеивающую мельницу Оюйго-СотП, снабженную сеткой Сош4иг 0,8 мм (500 об/мин).
Экстрагранулярную часть получают, подвергая скринингу смешиваемую микрокристаллическую целлюлозу, стеарилфумарат натрия, кросповидон РУРР ХЬ и коллоидный диоксид кремния/кремнезем коллоидный, безводный (АегокП 200РН) с использованием просеивающей мельницы Оиа4го-Сот|1, снабженной сеткой 1,0 мм, круглой (скорость вращения 200 об/мин). Просеянные вспомогательные вещества добавляют непосредственно к размолотым гранулам и смешивают всухую в течение приблизительно 15 минут, используя цилиндрический бункерный смеситель (скорость вращения 15 об/мин). Готовую смесь прессуют, используя таблеточный пресс Β&Ό Рй-Юю с механизированной системой пуан- 14 028301 сон/матрица, снабженной круглой двояковыпуклой оснасткой К18 для заданной массы требуемой таблетки 250 мг.
Фиг. 2 представляет фотографические изображения, показывающие минимальное наличие-полное отсутствие прилипания к пуансону для изготовления таблеток и дефектов поверхности для твердой фармацевтической композиции по этому примеру. Это является значительным улучшением по сравнению с прилипанием к пуансону для изготовления таблеток и дефектами поверхности для предшествующей фармацевтической композиции прямого прессования, включающей хлористоводородную соль соединения формулы (I) и смазывающее вещество растительного происхождения, стеарат магния (2 мас.% относительно массы всей композиции), как показано на фиг. 1.
Пример 3. Состав таблетки и параметры процесса.
Композиции таблеток с соединением А, 50 мг (свободное основание).
Лекарственная форма 3
Ядро таблетки: Интрагранулярная часть Мг/единица Состав на единицу (%)
Хлористоводородная соль соединения А1 54, 45 20,94
Микрокристаллическая целлюлоза (Ауд.се1 РН102)2 3 104, 3 40,12
Маннит 25, 50 9, 81
Кросповидон РУРР ХЬ 7, 50 2,88
Стеарилфумарат натрия 2,50 0,96
Коллоидный диоксид кремния/кремнезем коллоидный, безводный (АеговИ 200РН) 2, 50 0,96
Экстрагранулярная часть
Микрокристаллическая целлюлоза (Ανίοθΐ РН102) 37, 00 14,23
Стеарилфумарат натрия 10, 00 3,85
Кросповидон РУРР ХЬ 5, 00 1,92
Коллоидный диоксид кремния/кремнезем коллоидный, безводный (АегозЫ 200РН) 1,25 0,48
Масса ядра таблетки 250, 00
Оболочка
Белая, без основы 8, 12 3,12
Желтая, без основы 1, 57 0, 60
Красная, без основы 0, 29 0,11
Черная, без основы 0, 026 0,01
Вода, очищенная^ —
Масса таблетки с оболочкой
260,00 '1,089 мг соли соединения А эквивалентны 1,000 мг основания соединения А.
2Количество лекарственной субстанции доведено до содержания действующего вещества <99,5% с помощью микрокристаллической целлюлозы из внутренней фазы.
3Удаленная во время обработки.
Получение.
Композицию получают отвешиванием хлористоводородной соли соединения А и вспомогательных веществ.
Интрагранулярную часть получают сухим смешением микрокристаллической целлюлозы (одна треть от общего количества интрагранулярной части), хлористоводородной соли соединения А, маннита, кросповидона РУРР ХЬ, коллоидного диоксида кремния/кремнезема коллоидного, безводного (ЛегокП 200РН), стеарилфумарата натрия и микрокристаллической целлюлозы (две трети от общего количества интрагранулярной части) в течение приблизительно 15 мин с использованием цилиндрического бункерного смесителя (скорость вращения 15 об/мин). Смесь подвергают скринингу, используя просеивающую мельницу Оиабго-СотП. снабженную сеткой 1,0 мм, круглой (скорость вращения 200 об/мин). Смесь вновь смешивают всухую в течение приблизительно 15 мин, используя цилиндрический бункерный смеситель (скорость вращения 15 об/мин). Смесь выгружают и уплотняют, используя роликовый пресс Уес1ог ТРС220 со следующими технологическими параметрами:
- 15 028301
Параметры вальцевания
Усилие прессования (кПа) 5000
Скорость вальцов (об/мин) 4 об/мин
Ширина зазора Приблизительно 2,0мм
Уплотненные ленты размалывают, используя просеивающую мельницу Оиайго-Сопик снабженную сеткой Сошбит 0,8 мм (500 об/мин).
Экстрагранулярную часть получают, подвергая скринингу смешиваемую микрокристаллическую целлюлозу, стеарилфумарат натрия, кросповидон ΡΥΡΡ ХЬ и коллоидный диоксид кремния/кремнезем коллоидный, безводный (Аетокй 200ΡΗ) с использованием просеивающей мельницы Оиайго-СотО, снабженной сеткой 1,0 мм, круглой (скорость вращения 200 об/мин). Просеянные вспомогательные вещества добавляют непосредственно к размолотым гранулам и смешивают всухую в течение приблизительно 15 минут, используя цилиндрический бункерный смеситель (скорость вращения 15 об/мин). Готовую смесь прессуют, используя таблеточный пресс Β&Ό ΡΖ-Иио с механизированной системой пуансон/матрица, снабженной круглой двояковыпуклой оснасткой К18 для заданной массы требуемой таблетки 250 мг.
Предварительные смеси для покрытия таблетки (например, Орабгу) смешивают с очищенной водой и диспергируют с получением суспензии для покрытия. Непокрытые таблетки обеспыливают и затем покрывают суспензией для покрытия, используя систему для нанесения покрытия с неперфорированным барабаном №еотае ЬаЬ30 (скорость потока воздуха: 200-500 м3/ч, температура воздуха на входе для фазы распыления 60-70°С и фазы охлаждения 20-30°С, скорость распыления 15-70 г/мин, давление распыления 1,5-2,2 бар (150000-220000 Па) с 2 соплами диаметром 1,2 мм, скорость вращения котла для нанесения покрытия 1-10 об/мин). На непокрытые таблетки наносят покрытие до прироста целевой массы приблизительно 4% по сравнению с непокрытой таблеткой.
Технологический контроль следующий (заданные значения):
Контроль Допустимый диапазон
Форма Обтекаемая круглая, диаметр 9,1-9,2 мм
Толщина таблетки 3,45-3,85 мм
Твердость 90 Н
Время полного распада (с диском): б единиц, очищенная вода, 37°С±2°С <30 минут
Растворение.
Согласно методике растворения, описанной в приведенном выше примере 1, твердая фармацевтическая композиция по примеру 3 показывает растворение ίη уйго соединения 4-(трифторметил)-5-(2,6диморфолинопиримидин-4-ил)пиридин-2-амина или его фармацевтически приемлемой соли до 90% или более за 30 минут или менее. Результаты представлены здесь на фиг. 5.
Пример 4. Состав таблетки и параметры процесса.
Композиции таблеток с соединением А, 50 мг (свободное основание), без оболочек.
- 16 028301
Лекарственная форма 4
Ядро таблетки: Интрагранулярная часть Мг/единица Состав на единицу т
Хлористоводородная соль соединения А1 54, 45 21,78
Микрокристаллическая целлюлоза (Ανίοθΐ РН102)2 104,30 41,72
Маннит 25, 50 10, 2
Кросповидон РУРР ХК 7,50 3, 00
Стеарилфумарат натрия 2,50 1, 00
Коллоидный диоксид кремния/кремнезем коллоидный, безводный (АегозИ 200РН) 2,50 1, 00
Экстрагранулярная часть
Микрокристаллическая целлюлоза (Ανίοθΐ РН102) 37, 00 14, 80
Стеарилфумарат натрия 10, 00 4, 00
Кросповидон РУРР ХК 5, 00 2, 00
Коллоидный диоксид кремния/кремнезем коллоидный, безводный (Аегоаг1 200РН) 1,25 0,5
Масса ядра таблетки 250,00
11,089 мг соли соединения А эквивалентны 1,000 мг основания соединения А.
2Количество лекарственной субстанции доведено до содержания действующего вещества <99,5% с помощью микрокристаллической целлюлозы из внутренней фазы.
3Удаленная во время обработки.
Получение.
Композицию получают отвешиванием хлористоводородной соли соединения А и вспомогательных веществ.
Интрагранулярную часть получают сухим смешением микрокристаллической целлюлозы (одна треть от общего количества интрагранулярной части), хлористоводородной соли соединения А, маннита, кросповидона РУРР ХЬ, коллоидного диоксида кремния/кремнезема коллоидного, безводного (Легокб 200РН), стеарилфумарата натрия и микрокристаллической целлюлозы (две трети от общего количества интрагранулярной части) в течение приблизительно 15 мин с использованием цилиндрического бункерного смесителя (скорость вращения 15 об/мин). Смесь подвергают скринингу, используя просеивающую мельницу Оиабго-СотП. снабженную сеткой 1,0 мм, круглой (скорость вращения 200 об/мин). Смесь вновь смешивают всухую в течение приблизительно 15 мин, используя цилиндрический бункерный смеситель (скорость вращения 15 об/мин). Смесь выгружают и уплотняют, используя роликовый пресс Уес1ог ТРС220 со следующими технологическими параметрами:
Параметры вальцевания
Усилие прессования (кПа) 5000
Скорость вальцов (об/мин) 4 об/мин
Ширина зазора Приблизительно 2,0 мм
Уплотненные ленты размалывают, используя просеивающую мельницу Оиабю-СотП, снабженную сеткой Сошбиг 0,8 мм (500 об/мин).
Экстрагранулярную часть получают, подвергая скринингу смешиваемую микрокристаллическую целлюлозу, стеарилфумарат натрия, кросповидон РУРР ХЬ и коллоидный диоксид кремния/кремнезем коллоидный, безводный (Легокб 200РН) с использованием просеивающей мельницы Циабто-Сотб, снабженной сеткой 1,0 мм, круглой (скорость вращения 200 об/мин). Просеянные вспомогательные вещества добавляют непосредственно к размолотым гранулам и смешивают всухую в течение приблизительно 15 минут, используя цилиндрический бункерный смеситель (скорость вращения 15 об/мин). Готовую смесь прессуют, используя таблеточный пресс Β&Ό Р2-Иио с механизированной системой пуансон/матрица, снабженной круглой двояковыпуклой оснасткой К18 для заданной массы требуемой таблетки 250 мг.
Фиг. 3 представляет фотографические изображения, показывающие минимальное наличие-полное отсутствие прилипания к пуансону для изготовления таблеток и дефектов поверхности для твердой фармацевтической композиции по этому примеру. Это является значительным улучшением по сравнению с прилипанием к пуансону для изготовления таблеток и дефектами поверхности для предшествующей
- 17 028301 фармацевтической композиции прямого прессования, включающей хлористоводородную соль соединения формулы (I) и смазывающее вещество растительного происхождения, стеарат магния (2 мас.% относительно массы всей композиции), как показано на фиг. 1.

Claims (18)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Вальцованная твердая фармацевтическая композиция, содержащая (а) соединение 4(трифторметил)-5-(2,6-диморфолинопиримидин-4-ил)пиридин-2-амин или его фармацевтически приемлемую соль, (Ь) стеарилфумарат натрия и (с) по меньшей мере один дополнительный фармацевтически приемлемый носитель.
2. Вальцованная твердая фармацевтическая композиция по п.1, содержащая соединение 4(трифторметил)-5-(2,6-диморфолинопиримидин-4-ил)пиридин-2-амин или его фармацевтически приемлемую соль в количественном диапазоне от 15 до 60 мас.% относительно общей массы всей композиции.
3. Вальцованная твердая фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, содержащая стеарилфумарат натрия в количественном диапазоне от 3 до 8 мас.% относительно общей массы всей композиции.
4. Вальцованная твердая фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, содержащая множество гранул, имеющих внутреннюю фазу и внешнюю фазу, и где указанные внутренняя фаза и внешняя фаза гранул, обе, включают стеарилфумарат натрия.
5. Вальцованная твердая фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, содержащая по меньшей мере один дополнительный фармацевтически приемлемый носитель, выбранный из разбавителя, дезинтегранта, скользящего вещества или их комбинации.
6. Вальцованная твердая фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, содержащая по меньшей мере один дополнительный фармацевтически приемлемый носитель, выбранный из разбавителя, присутствующего в количестве приблизительно от 40 до приблизительно 70 мас.% от композиции, дезинтегранта, присутствующего в количестве приблизительно от 2 до приблизительно 15 мас.% от композиции, скользящего вещества, присутствующего в количестве приблизительно от 0,1 до приблизительно 4 мас.% от композиции, или их комбинации.
7. Вальцованная твердая фармацевтическая композиция по п.5 или 6, в которой разбавитель выбран из микрокристаллической целлюлозы, маннита или их комбинации.
8. Вальцованная твердая фармацевтическая композиция по п.5 или 6, в которой дезинтегрант представляет собой кросповидон.
9. Вальцованная твердая фармацевтическая композиция по п.5 или 6, в которой скользящее вещество представляет собой коллоидный диоксид кремния.
10. Вальцованная твердая фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, имеющая скорость растворения ίη νίΐτο 4-(трифторметил)-5-(2,6-диморфолинопиримидин-4-ил)пиридин2-амина или его фармацевтически приемлемой соли до 90% или более за 30 мин или менее.
11. Вальцованная твердая фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов в форме таблетки.
12. Применение вальцованной твердой фармацевтической композиции по любому из предшествующих пунктов для лечения рака.
13. Применение вальцованной твердой фармацевтической композиции по любому из пп.1-11 для изготовления лекарственного средства для лечения рака.
14. Применение по п.13, где раковое заболевание выбрано из группы, состоящей из рака легкого, рака молочной железы, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, рака ободочной и прямой кишки, рака щитовидной железы, рака печени и внутрипеченочных желчных протоков, гепатоцеллюлярного рака, рака желудка, глиомы/глиобластомы, рака эндометрия, меланомы, рака почки и почечных лоханок, рака мочевого пузыря, рака тела матки, рака шейки матки, рака яичников, множественной миеломы, рака пищевода, нейроэндокринной опухоли, лейкоза, лимфомы, рака головного мозга, рака головы и шеи, рака тонкого кишечника и ворсинчатой аденомы толстой кишки.
15. Способ лечения рака, включающий введение пациенту вальцованной твердой фармацевтической композиции по любому из пп.1-11, содержащей терапевтически эффективное количество 4(трифторметил)-5-(2,6-диморфолинопиримидин-4-ил)пиридин-2-амина или его фармацевтически приемлемой соли.
16. Способ по п.15, где раковое заболевание выбирают из группы, состоящей из рака легкого, рака молочной железы, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, рака ободочной и прямой кишки, рака щитовидной железы, рака печени и внутрипеченочных желчных протоков, гепатоцеллюлярного рака, рака желудка, глиомы/глиобластомы, рака эндометрия, меланомы, рака почки и почечных лоханок, рака мочевого пузыря, рака тела матки, рака шейки матки, рака яичников, множественной миеломы, рака пищевода, нейроэндокринной опухоли, лейкоза, лимфомы, рака головного мозга, рака головы и шеи, рака тонкого кишечника и ворсинчатой аденомы толстой кишки.
17. Способ получения твердой фармацевтической композиции по любому из пп.1-11, включающий
- 18 028301 стадии вальцевания 4-(трифторметил)-5-(2,6-диморфолинопиримидин-4-ил)пиридин-2-амина или его фармацевтически приемлемой соли вместе со стеарилфумаратом натрия и по меньшей мере одним дополнительным фармацевтически приемлемым носителем, размалывания уплотненного материала с получением множества гранул, смешения гранул со стеарилфумаратом натрия и по меньшей мере одним дополнительным фармацевтически приемлемым носителем и прессования готовой смеси в таблетку.
EA201591649A 2013-03-06 2014-03-04 Составы с органическими соединениями EA028301B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361773492P 2013-03-06 2013-03-06
PCT/IB2014/059424 WO2014136048A1 (en) 2013-03-06 2014-03-04 Formulations of organic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201591649A1 EA201591649A1 (ru) 2016-01-29
EA028301B1 true EA028301B1 (ru) 2017-10-31

Family

ID=50342366

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201591649A EA028301B1 (ru) 2013-03-06 2014-03-04 Составы с органическими соединениями

Country Status (29)

Country Link
US (2) US9474534B2 (ru)
EP (1) EP2964200B1 (ru)
JP (1) JP6313343B2 (ru)
KR (1) KR102233757B1 (ru)
CN (1) CN105073099B (ru)
AR (1) AR095032A1 (ru)
AU (1) AU2014224238B2 (ru)
BR (1) BR112015021097B1 (ru)
CA (1) CA2904032C (ru)
CL (1) CL2015002466A1 (ru)
EA (1) EA028301B1 (ru)
ES (1) ES2634020T3 (ru)
HK (1) HK1212244A1 (ru)
IL (1) IL240579B (ru)
JO (1) JO3256B1 (ru)
MA (1) MA38358B1 (ru)
MX (1) MX370175B (ru)
MY (1) MY174648A (ru)
NZ (1) NZ711015A (ru)
PE (1) PE20151607A1 (ru)
PH (1) PH12015501945B1 (ru)
PL (1) PL2964200T3 (ru)
PT (1) PT2964200T (ru)
SG (1) SG11201506392VA (ru)
TN (1) TN2015000386A1 (ru)
TW (1) TW201442712A (ru)
UA (1) UA114948C2 (ru)
WO (1) WO2014136048A1 (ru)
ZA (1) ZA201505830B (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9498604B2 (en) 1997-11-12 2016-11-22 Genesis Technologies Llc Medical device and method
US9561094B2 (en) 2010-07-23 2017-02-07 Nfinium Vascular Technologies, Llc Devices and methods for treating venous diseases
CN105792879A (zh) 2014-06-04 2016-07-20 恩菲纽姆血管技术有限公司 低径向力血管设备和闭塞方法
HRP20240045T1 (hr) * 2015-06-30 2024-03-29 Genentech, Inc. Tablete s trenutnim oslobađanjem koje sadrže lijek i postupci za proizvodnju tableta
US20220096094A1 (en) * 2020-09-27 2022-03-31 Boston Scientific Scimed, Inc. Expandable guide devices, systems, and methods
US20220249813A1 (en) * 2021-02-05 2022-08-11 Devaraj Pyne Detachable balloon embolization device and methods

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007084786A1 (en) * 2006-01-20 2007-07-26 Novartis Ag Pyrimidine derivatives used as pi-3 kinase inhibitors

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU713849B2 (en) * 1995-12-27 1999-12-09 Janssen Sciences Ireland Uc Bioadhesive solid dosage form
US5916235A (en) 1997-08-13 1999-06-29 The Regents Of The University Of California Apparatus and method for the use of detachable coils in vascular aneurysms and body cavities
DE69941894D1 (de) * 1998-02-10 2010-02-25 Artemis Medical Inc Okklusions-, verankerungs-, span- oder stromsteuergerät
US6066157A (en) 1998-09-16 2000-05-23 Medtronics Ave, Inc. Anchor joint for coaxial balloon dilatation catheter
US6368338B1 (en) 1999-03-05 2002-04-09 Board Of Regents, The University Of Texas Occlusion method and apparatus
US7331973B2 (en) 2002-09-30 2008-02-19 Avdanced Cardiovascular Systems, Inc. Guide wire with embolic filtering attachment
US7618435B2 (en) * 2003-03-04 2009-11-17 Nmt Medical, Inc. Magnetic attachment systems
WO2010027921A1 (en) * 2008-09-03 2010-03-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical formulations comprising the same
TW201036957A (en) * 2009-02-20 2010-10-16 Astrazeneca Ab Novel salt 628
AU2010308433A1 (en) * 2009-10-23 2012-06-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with pioglitazone
US8992540B2 (en) 2010-07-22 2015-03-31 Kyphon Sarl Adjustable surgical instruments and methods of use and fabrication
AU2010363329A1 (en) * 2010-11-07 2013-05-09 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
WO2012166804A1 (en) 2011-06-03 2012-12-06 Reverse Medical Corporation Embolic implant and method of use
WO2014164535A1 (en) 2013-03-11 2014-10-09 Ferry Steven J A guidewire/ partial occluder for intraluminal travel

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007084786A1 (en) * 2006-01-20 2007-07-26 Novartis Ag Pyrimidine derivatives used as pi-3 kinase inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BENDELL, JOHANNA C.; RODON, JORDI; BURRIS, HOWARD A.; DE JONGE, MAJA; VERWEIJ, JAAP; BIRLE, DIANA; DEMANSE, DAVID; DE BUCK, STEFAN: "Phase I, dose-escalation study of BKM120, an oral pan-class I PI3K inhibitor, in patients with advanced solid tumors", JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY, AMERICAN SOCIETY OF CLINICAL ONCOLOGY, US, vol. 30, no. 3, 1 January 2012 (2012-01-01), US, pages 282 - 290, XP008157844, ISSN: 0732-183X, DOI: 10.1200/JCO.2011.36.1360 *

Also Published As

Publication number Publication date
UA114948C2 (uk) 2017-08-28
NZ711015A (en) 2020-02-28
AR095032A1 (es) 2015-09-16
MX2015011705A (es) 2016-05-18
PH12015501945A1 (en) 2016-01-11
CA2904032A1 (en) 2014-09-12
PL2964200T3 (pl) 2017-09-29
JP6313343B2 (ja) 2018-04-18
IL240579A0 (en) 2015-09-24
MX370175B (es) 2019-12-04
AU2014224238B2 (en) 2016-07-14
KR102233757B1 (ko) 2021-03-30
ZA201505830B (en) 2017-07-26
JP2016510065A (ja) 2016-04-04
CA2904032C (en) 2021-02-16
AU2014224238A1 (en) 2015-09-03
KR20150123248A (ko) 2015-11-03
MA38358A1 (fr) 2016-11-30
BR112015021097B1 (pt) 2022-08-30
MY174648A (en) 2020-05-05
CL2015002466A1 (es) 2016-03-04
US9474534B2 (en) 2016-10-25
ES2634020T3 (es) 2017-09-26
TN2015000386A1 (en) 2017-01-03
CN105073099B (zh) 2018-10-26
WO2014136048A1 (en) 2014-09-12
US10342547B2 (en) 2019-07-09
MA38358B1 (fr) 2017-07-31
US20160045202A1 (en) 2016-02-18
TW201442712A (zh) 2014-11-16
JO3256B1 (ar) 2018-09-16
US20160015643A1 (en) 2016-01-21
HK1212244A1 (en) 2016-06-10
SG11201506392VA (en) 2015-09-29
CN105073099A (zh) 2015-11-18
PH12015501945B1 (en) 2016-01-11
EP2964200B1 (en) 2017-04-19
PT2964200T (pt) 2017-07-25
PE20151607A1 (es) 2015-11-26
EA201591649A1 (ru) 2016-01-29
EP2964200A1 (en) 2016-01-13
BR112015021097A2 (pt) 2017-07-18
IL240579B (en) 2019-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2021167343A (ja) パルボシクリブの固形剤形
TWI540128B (zh) 醫藥組合物
EA028301B1 (ru) Составы с органическими соединениями
KR101849808B1 (ko) 난용성 약물의 용해성 개선 제제
KR20130116164A (ko) 벤다무스틴의 경구 투약 형태 및 그것의 치료 용도
EA008196B1 (ru) Твердая лекарственная форма для перорального применения
TW201904564A (zh) Hsp90抑制劑口服調配物及相關方法
RU2690685C2 (ru) Фармацевтические композиции, содержащие алпелисиб
US20140093563A1 (en) Febuxostat compositions
JPWO2019230937A1 (ja) 溶出性に優れた経口固形製剤
CN105636580B (zh) 包含1-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1h-1,2,3-三唑-1-基)-1h-吡唑-5-醇钠的药物剂型
WO2019008426A1 (en) NOVEL ENZALUTAMIDE ORAL GALENIC FORM COMPOSITION AND METHOD OF MANUFACTURING THE SAME
US20230149312A1 (en) Modified release pharmaceutical formulation comprising hydroxypropyl cellulose
PATEL DEVELOPMENT AND OPTIMIZATION OF IMMEDIATE RELEASE TABLET OF FEBUXOSTAT IN GOUT TREATMENT
JP2023516358A (ja) キナーゼ阻害剤の医薬組成物
TW202339723A (zh) 一種固體藥物組合物
JP2021104974A (ja) フェブキソスタット製剤
EP2881116A1 (en) Febuxostat composition
JP2015212244A (ja) ロピニロール塩酸塩を含有する口腔内崩壊錠

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ KG TJ TM