CN100391456C - β-环糊精/阿莫西林包合物及其与克拉维酸钾的组合物及制备方法 - Google Patents

Abstract

β-环糊精/阿莫西林包合物药物组合物，其组成包括：阿莫西林、β-环糊精，两者的质量比为1∶2.5～1∶5。优化方案还含有克拉维酸钾；阿莫西林与克拉维酸钾的质量比为14∶1～2∶1。辅料选自：微晶纤维素、玉米淀粉、柠檬酸、滑石粉、羧甲淀粉钠、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、交联聚维酮、滑石粉、聚乙二醇4000、低取代羟丙纤维素等。制备方法包括：将β-环糊精与水混合，使成悬浮体；加入质量比1/5～2/5量阿莫西林，充分混合研磨；冷却、过滤，固体物水洗后干燥即得固体包合物。本发明使阿莫西林稳定性、机械加工性能和溶出特性得到显著增强提高。与克拉维酸钾配伍改进了药学性能。

Description

β-环糊精/阿莫西林包合物及其与克拉维酸钾的组合物及制备方法

技术领域

本发明涉及一种β-环糊精包合阿莫西林并复配克拉维酸钾构成的药物组合物，以及这种药物组合物的制备方法。

背景技术

β-内酰胺类抗生素阿莫西林/克拉维酸钾复合制剂最初由世界著名葛兰素史克制药公司研究开发，于1984年8月6日获FDA批准上市。到目前为止，本品已连续13年保持其世界畅销药的地位，居世界抗感染药的首位。该品我国药典已有收载。

阿莫西林与克拉维酸联合，可抑制葡萄球菌、流感嗜血杆菌、卡他球菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、淋球茵、军团菌、脆弱拟杆菌等微生物产生的β-内酰胺酶对阿莫西林的破坏，因此对上述病原菌的产酶或不产酶株有效。本品还对不产β-内酰胺酶的肺炎链球菌、化脓性链球菌、绿色链球菌、梭状芽胞杆菌、消化球菌、消化链球菌等也有抗菌作用。可用于上述敏感菌所致的下呼吸道、中耳、鼻窦、皮肤组织、尿路等部位感染。对肠杆菌属尿路感染也可有效。

目前，国内市场上阿莫西林/克拉维酸钾复方制剂有：片剂、胶囊、咀嚼片、冲剂、糖浆、粉针、混悬剂等剂型，其阿莫西林/克拉维酸钾配比有：2∶1、4∶1、5∶1、7∶1、10∶1及14∶1等产品。阿莫西林/克拉维酸钾复方比单用阿莫西林有着明显的优势，但是在我国单用阿莫西林远高于其复方制剂。造成这一反差的原因主要是制剂的溶出速度慢、克拉维酸钾含量不稳定等产品质量还有待提高。阿莫西林为半合成β-内酰胺类抗生素，含三摩尔结晶水，分子量419，含水12.0％～15.0％。阿莫西林分子不稳定的内酰胺环，易受亲核、亲电试剂进攻，而易发生降解，由于水溶性差，其口服制剂溶出性能不佳。克拉维酸钾水溶性好，但极易氧化，稳定性差，制剂在保质期内易变色、含量下降较快。目前制剂产品主要采取添加抗氧剂，紧密压片，包衣处理及隔绝空气密封包装等方法解决稳定性问题。

大量研究成果表明，许多医药产品应用β-环糊精(β-CD)进行分子包合的超分子制剂技术可显著改善药物制剂质量、降低原药的毒副作用、提高疗效、方便患者使用。目前国外已有15个使用β-CD和β-CDD为辅料的药品制剂上市，超分子体给药制剂技术的应用主要是下列几个方面：提高药物制剂的稳定性；增加药物的溶解度；促进药物吸收，提高药物的生物利用度；减轻药物对机体的刺激，减少药物不良反应；掩盖药物的不良气味，利于患者服用；作为缓释和靶向制剂的载体；油状药物的粉末化，便于制剂制备。目前，阿莫西林及其与克拉维酸钾的复方制剂尚未有采用β-环糊精进行分子包合的超分子技术制剂的报道。

β-环糊精在水溶液中可与药物等有机分子形成超分子体(包合物)。形成包合物时，电子云密度较高的β-CD疏水空腔对药物客体分子产生电子云微拢，使客体的紫外吸收光谱谱峰位移或增强。紫外吸收的相对变化即反映出药物客体和β-CD的包合情况。

发明内容

本发明的目的是：采用β-环糊精与阿莫西林制成固体粉状包合物，使阿莫西林稳定性、机械加工性能和溶出特性得到显著增强提高。进一步的发明目的是将β-环糊精/阿莫西林包合物与克拉维酸钾配伍，高压力强度制备出新型制剂，增强克拉维酸钾稳定性，改进复合制剂的药学性能，提高复合制剂产品质量。本申请还将分别提供这两种药物的包合物及组合物的制备方法。

需要说明的是：β-环糊精/阿莫西林包合物加入克拉维酸钾以后，可以作为另一种药物组合物描述；也可以作为β-环糊精/阿莫西林包合物的优化方案描述，两种描述方式的技术方案所包含的范围是相同的。本申请请求保护时采用后一种方式描述。

用混合磷酸盐缓冲液(pH＝6.86)配制浓度约2.3ug/ml的阿莫西林溶液，为保持阿莫西林浓度恒定，用此溶液配制β-CD的浓溶液，逐步增加β-CD浓度进行紫外扫描，结果显示，阿莫西林的紫外吸收随β-CD浓度增大呈现快速而有规律性的增强，表明阿莫西林与β-CD具有良好的包合作用。以附图1，β-CD浓度对紫外吸收的定量关系(Hildebrand-Benesi公式)测定出阿莫西林/β-环糊精形成超分子体的形成常数(包合常数Ka)为357M-1(Y＝-0.0028X+0.141；R2＝0.986)。

相溶解度试验表明，当β-CD浓度为0时，阿莫西林固有溶解度等于4.58×10-6mol/L。随着β-CD浓度的增加，阿莫西林溶解度明显增加，0.7％的β-CD使阿莫西林溶解度增加了3.89倍。体系溶解度变化具有AL型曲线特征，表明形成1∶1包合物，溶解度曲线方程为Y＝0.0022x+5×10-6(R2＝0.9928)。由曲线方程求得包合常数Ka为441M-1。

药物等有机分子与β-环糊精形成超分子的结构与药物分子结构有直接关系，较小的药物分子一般形成1∶1包合物，较大分子的药物可形成1∶1或1∶2及更高比例的包合物，包合比例的测定对确定药物制剂处方具有重要价值。以连续递变实验法测定阿莫西林/β-环糊精包合比例，配制阿莫西林与β-CD总摩尔浓度相同而摩尔比分别为1∶3～3∶1的系列溶液，以缓冲液为空白228nm处测定体系吸光度Acd与对应浓度的阿莫西林的吸光值A0，计算吸光值之比DA(DA＝Acd/A0)，DA最大处对应的摩尔比即为包合比，得下表结果，

阿莫西林xicillin：  β-CD   ΔA(10-2)

1∶3                        1.7

1∶2                        0.7

2∶3                        1.9

1∶1                        8.6

3∶2                        1.2

2∶1                        0.1

3∶1                        1.3

其中以1∶1摩尔比混合的体系吸光值相差最大，故阿莫西林与β-CD以1∶1比例进行包合，该结果与相溶解度试验一致。

用研磨法制备了阿莫西林/β-CD包合物(摩尔比1∶1)，常温下将β-CD加入1～5倍量水及阿莫西林，研磨5小时，冷却、过滤、水洗固体，然后真空干燥12小时，过100目筛，得白色粉末。

取阿莫西林、β-CD、包合物、物理混合物四种样品进行差示扫描量热分析：以Al2O3为参比，准确称取5.0mg样品，量程为±25μV，升温范围为40℃～400℃，升温速率为10℃/min，作DTA图谱，见附图2。

由图可见，阿莫西林在103.8℃有一脱结晶水峰，155℃～200℃附近分别有2次晶型转换的吸热峰，280℃附近为分解放热峰；β-CD在80.6℃和210℃处分别是β-CD的脱包合水吸热峰和晶型转换的吸热峰，310.6℃为熔融-分解峰。混合物保持了β-CD和阿莫西林的吸热峰，基本上是各化合物图谱的叠加，说明混合物不存在明显的分子间相互作用。而在包合物的图谱上各个峰的位置和形状都发生了变化，脱结晶水和包合水后110℃～230℃区间内的阿莫西林晶型转换特征峰(155℃～200℃)消失而成为比热恒定的稳定态，而230℃出现体系晶型转换峰，280℃附近的阿莫西林放热分解特征峰消失，水溶液制备的包合新体系保持了结晶水和包合水，但是阿莫西林和β-CD的特征峰发生变化，因此说明新体系为包合物而非机械混合物。

测定包合物中阿莫西林含量，探索了制备工艺稳定性，固定阿莫西林和β-CD投料比，改变加入水量、变化研磨时间和适当调节温度，制备三批包合物的药物含量测定见下表

包合物	理论含量	实际含量
			X±RSD	14.29	14.15±0.42
Batch1	14.21
			Batch2	14.29	14.09
Batch3	14.29	14.14

结果表明，包合物的制备工艺重现性好(RSD＝0.42％)，工艺方法稳定可靠。

包合对阿莫西林的溶出度的影响试验：分别取阿莫西林和含相同剂量的阿莫西林的包合物测定溶出度。测定方法参照中国药典2000版二部，混合磷酸缓冲液pH＝6.86为溶出介质，温度为37℃，转篮转速为100r/min；于5，10，15，20，25，30和40min取样8ml，过滤，同时立即补加等量等温溶出介质，样液于228nm处测定吸光值，代入标准曲线计算浓度，测定得阿莫西林溶出度。结果见附图3，实验结果表明，包合物能够显著提高阿莫西林溶出度。包合物15min溶出即达73％，远高于原料药(8.9％)。原料药在40min时溶出度仅为33.6％，而包合物则溶出95.0％以上。实验证明，环糊精超分子技术可以用于阿莫西林剂型的改进，是提高阿莫西林制剂溶出度的关键技术。

进一步以包合物加入设计量克拉维酸钾和总质量10％～30％的常用药用辅料(崩解剂、黏合剂、填充剂和润滑剂等)，采用干法制粒工艺制备了各种目前已有的阿莫西林/克拉维酸钾配比的口服剂型，以药典2000年版二部方法进行克拉维酸钾稳定性试验，测定结果表明，包合物制剂(片剂)中克拉维酸钾含量稳定性显著优于普通片剂产品，制剂外观及机械性能明显得到改进提高。新型制剂与包合物的阿莫西林溶出度对照试验见附图4，结果表明，高压力强度制备的新型制剂基本保持了包合物高溶出的特性，能够快速崩解溶出，15min内的药物溶出度优于包合物；但是由于其他辅料和添加剂的影响，其40min以后的溶出度略低于包合物，45min时制剂溶出度可达到91.7％。实验证明，阿莫西林/β-环糊精包合物具有快速溶出的特性、与其他辅料和克拉维酸钾有良好的相容性，具备优良的机械加工性能，包合技术成为改进阿莫西林-克拉维酸钾复合制剂的重要技术基础。

完成本申请前述发明任务的方案是：

β-环糊精/阿莫西林包合物，其组成包括：阿莫西林、β-环糊精，两者的质量比为1∶2.5～1∶5。

进一步的方案：将上述包合物与克拉维酸钾复配再制成阿莫西林-克拉维酸钾复合制剂，阿莫西林/克拉维酸钾配比的质量比为2∶1～14∶1，需要添加的其他辅料可以选用：微晶纤维素、玉米淀粉、柠檬酸、滑石粉、羧甲淀粉钠、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、交联聚维酮、滑石粉、PEG4000(聚乙二醇4000)、低取代羟丙纤维素、微粉硅胶、羧甲淀粉钠、PEG6000(聚乙二醇6000)。

具体可按照下列附表中的方案之一制备得到固体制剂：

方案：

组分及比例(mg)	1	2	3	4	5	6
							阿莫西林	100	100	100	100	100	100
克拉维酸钾	7.14	10	14.28	20	25	50
							β-环糊精	500	400	400	300	250	250
其他辅料	70	100	100	180	150	170

β-环糊精/阿莫西林包合物的制备方法包括以下步骤：

将β-环糊精与1～5倍质量的水混合，室温下使成悬浮体；

加入质量比1/5～2/5(最佳比例1/3)量阿莫西林，混合均匀、充分研磨；

冷却、过滤，取固体物干燥，粉碎过100目筛即得固体粉状包合物。

更具体地说，本制备方法所包括步骤的具体条件是：

将β-环糊精与质量比1～5倍量纯水(最佳比例2)在20～25℃温度下混合，使成悬浮体；

加入质量比1/5～2/5(最佳比例1/3)量阿莫西林，充分混合研磨2～15小时；

5℃冷却12小时后过滤，取固体物干燥即得固体包合物。

进一步将上述包合物制成复合制剂的方法是增加以下步骤：

包合物与克拉维酸钾混合均匀、过筛，干法制粒，粉碎过筛，得到β-环糊精/阿莫西林包合物与克拉维酸钾复配的粉状半成品。

半成品与其他辅料混合、制粒后压制成片或灌制胶囊。

更优化和更具体地说，所增加的步骤是：

包合物与克拉维酸钾混合均匀、过80目筛，干法制粒，粉碎过100目筛，得到粉状半成品的药物组合物。

半成品与其他辅料混合、15℃～30℃条件下干法制粒、60℃干燥4～20小时，后压制成片或灌制胶囊。

本发明的优点：

增强阿莫西林和克拉维酸钾药物稳定性：阿莫西林制备成为包合物后，外观为白色固体，60℃以下放置72小时未见药物含量下降和分解变质，固体外观无变化。DSC谱试验证明，温度80℃～105℃出现包合水和结晶水的挥发现象，300℃以上才出现包合阿莫西林的分解。制剂克拉维酸钾稳定性达到药典标准要求。

包合物溶出性优良，机加工性能好，易与克拉维酸钾复配，起到增强克拉维酸钾的作用，与其他药用辅料具有良好的相容性易制备成为各种固体口服制剂如片剂、胶囊、分散片、缓释片、缓释胶囊、颗粒剂等。

包合方式制备的剂型易崩解、药物溶出速度快，溶出度高。

易携带易储藏：制备的固体制剂，耐压性、操作加工性及外观都有极大改进，易于生产制备，易于包装，无变色、破裂现象。

具体实施方式

实施例1，将100毫升纯水与100克β-环糊精混合，于20℃室温下加入33克阿莫西林，充分研磨8小时，然后于5℃下放置12小时；过滤，水洗固体物2次。于40℃真空干燥12小时，即得白色固体包合物。固体包合物粉碎过100目筛，与2.36克克拉维酸钾混合，过80目筛2次，干法制粒，粉碎成粉状得药物组合物，组合物中阿莫西林-克拉维酸钾剂量比14∶1。

实施例2：与实施例1基本相同，但是加入200毫升纯水，充分研磨5小时。

实施例3：与实施例1基本相同，但是加入20克阿莫西林。得到的白色固体包合物与1.4克克拉维酸钾混合制得粉状药物组合物。

实施例4：与实施例1基本相同，但是加入40克阿莫西林。得到的白色固体包合物再与2.8克克拉维酸钾混合制得粉状药物组合物。

实施例5：与实施例3基本相同，但是加入10克克拉维酸钾与包合物混合，制得阿莫西林-克拉维酸钾剂量比2∶1的粉状药物组合物。

实施例6：与实施例3基本相同，但是加入5克克拉维酸钾与包合物混合，制得阿莫西林-克拉维酸钾剂量比4∶1的粉状药物组合物。

实施例7：与实施例3基本相同，但是加入4克克拉维酸钾与包合物混合，制得阿莫西林-克拉维酸钾剂量比5∶1的粉状药物组合物。

实施例8：与实施例4基本相同，但是加入5.7克克拉维酸钾与包合物混合，制得阿莫西林-克拉维酸钾剂量比7∶1的粉状药物组合物。

实施例9：与实施例4基本相同，但是加入4克克拉维酸钾与包合物混合，制得阿莫西林-克拉维酸钾剂量比10∶1的粉状药物组合物。

Claims (3)

1.一种β-环糊精/阿莫西林包合物与克拉维酸钾药物组合物，其组成包括：阿莫西林、β-环糊精，两者的质量比为1∶2.5～1∶5；还含有克拉维酸钾；阿莫西林与克拉维酸钾的质量比为14∶1～2∶1。

2.按照权利要求1所述的β-环糊精/阿莫西林包合物与克拉维酸钾药物组合物，其特征在于：组合物中的辅料选自：微晶纤维素、玉米淀粉、柠檬酸、滑石粉、羧甲淀粉钠、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、交联聚维酮、滑石粉、聚乙二醇4000、低取代羟丙纤维素、微粉硅胶、羧甲淀粉钠或聚乙二醇6000。

3.一种权利要求1所述的β-环糊精/阿莫西林包合物与克拉维酸钾药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

将β-环糊精与水混合，使成悬浮体；

加入质量比1/5～2/5量阿莫西林，充分混合研磨；

冷却、过滤，固体物水洗后干燥即得固体包合物；

固体包合物粉碎过100目筛，与克拉维酸钾混合，过80目筛2次，干法制粒，粉碎成粉状得药物组合物，其中阿莫西林-克拉维酸钾剂量比14∶1～2∶1。