CN101496791A - 一种头孢克肟缓释片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种头孢克肟和药学上可接受的适宜辅料组成的缓释片剂。其特征在于由下述重量配比的原辅料组成：200份头孢克肟(以无水物计)，20～200份的可调节药物持续缓慢完全释放的至少一种药学上可接受的缓释材料，20～400份的至少一种药学上可接受的赋形剂，5～100份的至少一种能有效提高药物释放速率的增溶剂。所述缓释片剂制备简单，有利于工业生产。

Description

一种头孢克肟缓释片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域。更具体地说，本发明涉及一种头孢克肟的缓释单层片及其制备方法。

背景技术

头孢克肟(Cefixime)化学名为(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(羧甲氧亚胺基)乙酰胺]-8-氧-3-乙烯-5-硫-1-氮杂二环[4，2，0]八元-2-烯-2-羧酸三水合物。它是一种白色至淡黄色结晶性粉末，无臭或稍有特殊气味，在甲醇中易溶，在乙醇、水中微溶，在氯仿、乙醚中不溶。

头孢克肟是第三代口服头孢菌素类抗生素，通过抑制细菌细胞壁的合成发挥抗菌活性，具有广谱、高效、体内分布广、组织穿透性强、对β-内酰胺酶稳定等优点。适用于由链球菌、肺炎球菌、淋球菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、沙雷菌、变形杆菌、流感杆菌所致的感染。目前，头孢克肟已有片剂、胶囊剂、颗粒剂、分散片、口崩片、混悬剂等多种口服速释剂型上市，但是尚没有头孢克肟缓释制剂的上市报道。

研究开发一种头孢克肟缓释制剂的合理性一方面在于，与氨基糖甙类不同，头孢菌素类抗微生物活性不依赖其浓度，而属于时间依赖性抗生素，即在达到抗菌阈浓度(最小抑菌浓度MIC)后，继续增加药物浓度，其杀菌率与杀菌程度保持相对不变，若药物浓度高于MIC的时间越长，疗效越好；同样是由于与氨基糖甙类不同，头孢菌素类的杀菌动力学缓慢，且需要在一定的滞后时间内维持有效药物浓度。头孢菌素类的这些特点为开发口服头孢菌素缓释、控释制剂提供了依据。该类药物中已经在国内外上市并具有一定临床价值的例子有缓释头孢氨苄和头孢克洛。另一方面在于，临床应用抗菌药物治疗的目的是清除病原菌，以获得最大疗效并使不良反应降至最低，同时还要减少耐药菌的产生。因此开发一种时间依赖性抗菌药物，如头孢克肟的理想缓释制剂，尽可能使血药浓度维持在一个超出MIC的低水平，从而避免常规制剂血药浓度在超出MIC后较高水平的波动，可最大程度发挥治疗目的，减少毒性(降低不良反应)，降低耐药菌产生，更好地确保临床应用抗菌药物目标的实现。

头孢克肟的生物半衰期较短，因此在现有技术中推荐每日给药2次。这种给药方式导致给药后出现如上述传统常规制剂血药浓度波动较大等缺点。为了延长给药时间，而维持有效杀菌浓度，有人采用高剂量顿服的方法。但高浓度药物势必带来安全性和降低效价方面的问题。

为此，国内外研究人员根据头孢克肟用于治疗感染的特殊性，研制出了由速释部分和缓释部分组成的头孢克肟缓释片，例如专利申请US20040005361公开了一种由速释颗粒和缓释颗粒混合压制的头孢克肟缓释片；CN101084904公开了一种由含头孢克肟的速释层和缓释层组成的双层片，期望快速达到有效血药浓度，同时又在以后较长时间内维持有效血药浓度。US20040005361和CN101084904所公开的头孢克肟缓释片的制备工艺相对较繁琐，工业化难度较大。

为了解决现有技术的不足，取得理想的体内血药浓度，同时又可简化头孢克肟缓释片生产过程，本发明的目的在于提供一种头孢克肟单层缓释片，使头孢克肟缓慢释放并维持较为平稳的血药浓度和更长的作用时间，可以减少给药频次，达到每日一次，从而改善病人的依从性，并减少不良反应发生率，最终为临床提供一种更加安全的头孢克肟候选药物。

发明内容

为了使头孢克肟的释放符合缓释的要求，并保证血药浓度较长时间维持在有效杀菌浓度之上，本发明的缓释片采用下述重量配比的原辅料组成：

头孢克肟(以无水物计)              200份

至少一种药学上可接受的缓释材料     20～200份

至少一种药学上可接受的赋形剂       20～400份

至少一种药学上可接受的增溶剂       5～100份

所述的缓释材料选自高分子聚合物纤维素醚类衍生物、交联聚丙烯酸树脂、丙烯酸树脂、可降解生物多聚糖等。其中纤维素醚衍生物选自羧甲基纤维素(CMC-Na)、甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、羟丙甲纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)。最优选粘度范围为100mPa.s～15000mPa.s的羟丙甲纤维素，即甲氧基含量为19～24％重量，且羟基丙氧基含量为4～12％重量的羟丙甲纤维素。通过选择羟丙甲基纤维素的粘度和用量可以调节所需制剂的缓释程度。优选羟丙甲纤维素的用量为25～150份。更优选羟丙甲纤维素的用量为30～100份。

所述的交联聚丙烯酸树脂选自卡波姆(Carbomer)971P、974P、934P等。

所述的丙烯酸树脂选自Eudragit NE30D、丙烯酸树脂II号和III号等。

所述的可降解生物多聚糖选自海藻酸钠、海藻酸丙二醇酯、黄原胶等。

所述的药学上可接受的赋形剂为有利于和/或满足物料的流动性、片剂成型性以及改善外观的其他辅料，可包括稀释剂、助流剂、润滑剂，所述的稀释剂、助流剂、润滑剂均为药学上的常规辅料。

所述的增溶剂选自于高级脂肪醇酯类硫酸化物，例如十二烷基磺酸钠，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(又称泊洛沙姆)、聚山梨酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯脂肪酸酯等，优选十二烷基磺酸钠和泊洛沙姆中的一种或两种的混合物。

本发明的头孢克肟缓释片的制备工艺为：

(1)取原料药、辅料分别过筛备用。

(2)取处方量头孢克肟原料药与增溶剂混合均匀。

(3)将(2)得到的混合物与固体缓释材料和其他赋形剂混合均匀直接压片，或将(2)得到的混合物与助流剂、润滑剂外的其他赋形剂混合均匀，以水分散体形式缓释材料作为粘合剂制粒，40～50℃条件下干燥后整粒，加入助流剂及润滑剂，压片。

附图说明

本发明实施例3制备的头孢克肟缓释片，以市售头孢克肟普通片作为参比制剂，采用单剂量双周期交叉试验报告的家犬体内的药-时曲线。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明内容所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。

实施例1：

制备方法：头孢克肟、HPMC-K100M CR、乳糖、微晶纤维素过40目筛，十二烷基硫酸钠、微粉硅胶过80目筛。取处方量头孢克肟、十二烷基硫酸钠混合均匀，加入处方量的乳糖、微晶纤维素、HPMC-K100M CR充分混合，然后加入处方量的微粉硅胶混合均匀，压片。

实施例2：

制备方法：将实施例1中的HPMC-K100M CR替换为HPMC-K4M CR和HPMC-K15M CR，其余同实施例1。

实施例3：

制备方法：取头孢克肟、HPMC K4M CR、微晶纤维素、乳糖过40目筛，泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶过80目筛。称取处方量头孢克肟、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆混合均匀，再加入处方量的HPMC-K4M CR、微晶纤维素、乳糖，充分混合，然后加入处方量的微粉硅胶混合均匀，压片，即得。

实施例4：

制备方法：取头孢克肟、卡波姆971P、HPMC K4M CR、乳糖过40目筛，十二烷基硫酸钠、微粉硅胶过80目筛。称取处方量头孢克肟、十二烷基硫酸钠混合均匀，再加入处方量的HPMC-K4M CR、乳糖，充分混合，然后加入处方量的微粉硅胶混合均匀，压片，即得。

实施例5：

制备方法：取头孢克肟、乳糖、微晶纤维素过40目筛，十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁过80目筛。称取处方量头孢克肟、十二烷基硫酸钠充分混合后，再加入处方量的乳糖、微晶纤维素充分混合，以处方量Eudragit NE30D制粒，干燥，然后加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，压片。

实施例6：

制备方法：取头孢克肟、乳糖、微晶纤维素过40目筛，十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、硬脂酸镁过80目筛。称取处方量头孢克肟、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆充分混合后，加入处方量的乳糖、微晶纤维素充分混合，以处方量乙基纤维素水分散体制粒，干燥，然后加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，压片。

实施例7：

制备方法：头孢克肟、海藻酸钠、乳糖过40目筛，十二烷基硫酸钠、滑石粉过80目筛。称取处方量头孢克肟、十二烷基硫酸钠充分混合后，再加入处方量的乳糖、海藻酸钠充分混合，然后加入处方量的滑石粉混合均匀，直接压片。

实施例8：

制备方法：头孢克肟、海藻酸丙二醇酯、乳糖、微晶纤维素过40目筛，泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶过80目筛。称取处方量头孢克肟、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠充分混合后，再加入处方量的乳糖、微晶纤维素、海藻酸丙二醇酯充分混合，然后加入处方量的微粉硅胶混合均匀，直接压片。

释放度测定方法

取自制缓释片，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X D第一法)，采用溶出度测定法(附录X C)第二法的装置，以磷酸盐缓冲液(pH7.2)900mL为释放介质(参照上市头孢克肟片的溶出度介质)，温度为(37±0.5)℃，转速为100转/分，分别于1h、8h取样10mL(每次取样后及时补充10mL同温度的释放介质)，滤过，精密量取续滤液2mL置50mL量瓶中，加上述缓冲液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。

另取头孢克肟对照品适量，精密称定，加上述缓冲液制成每1mL约含10μg的溶液作为对照品溶液。分别取供试品溶液和对照品溶液，照分光光度法(中国约典2005年版二部附录IVA)，在288nm的波长处测定吸光度，按两者吸光度的比值计算不同时间的累积释放量。

实施例1～8处方的体外累积释放量(％)见下表：

选择本发明实施例3的处方，采用单剂量双周期双交叉试验对家犬体内药动学进行了研究，方法如下：健康家犬6只，分为参比制剂和受试制剂两组，每组3只，禁食12h后给药，给药4h后统一进食。参比制剂组先给予头孢克肟普通片2片(200mg)，受试制剂组给予受试制剂头孢克肟缓释片1片(200mg)，并分别于给药前(0h)、给药后0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、7、8、10、12、24和36h取静脉血3.5ml；血样置肝素化的离心管中，4000rpm离心10min，分离血浆，于-20℃冷冻保存。一周后交叉服药，同样方法采血。经过对血浆样品检测、数据处理，结果表明：与参比制剂相比，实施例3的头孢克肟缓释片的C_max降低，T_max延长，两制剂间AUC无显著差异，提示本发明按照每日一次，每次1片口服给药能达到较理想的缓慢释放效果。

Claims (9)

1、一种头孢克肟和药学上可接受的适宜辅料组成的缓释片剂。其特征在于由下述重量配比的原辅料组成：

头孢克肟(以无水物计)              200份

至少一种药学上可接受的缓释材料     20～200份

至少一种药学上可接受的赋形剂       20～400份

至少一种药学上可接受的增溶剂       5～100份

2、根据权利要求1的片剂，其特征在于所述的缓释材料选自高分子聚合物纤维素醚类衍生物、交联聚丙烯酸树脂、丙烯酸树脂、可降解生物多聚糖等。

3、根据权利要求2的片剂，其特征在于所述的纤维素醚衍生物选自羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、羟乙基纤维素。

4、根据权利要求3的片剂，其特征在于所述的纤维素醚衍生物为粘度范围为100mPa.s～15000mPa.s的羟丙甲纤维素。

5、根据权利要求2的片剂，其特征在于所述的交联聚丙烯酸树脂选自卡波姆971P、974P、934P等。

6、根据权利要求2的片剂，其特征在于所述的丙烯酸树脂选自EudragitNE30D、丙烯酸树脂II号和III号等。

7、权利要求2的可降解生物多聚糖选自海藻酸钠、海藻酸丙二醇酯、黄原胶等。

8、根据权利要求1的片剂，其特征在于所述的增溶剂为十二烷基磺酸钠和泊洛沙姆中的一种或两种的混合物。

9、一种制备权利要求1所述片剂的方法，其包括：

(1)取原料药、辅料分别过筛备用。

(2)取处方量头孢克肟原料药与增溶剂混合均匀。

(3)将(2)得到的混合物与固体缓释材料和其他赋形剂混合均匀直接压片，或将(2)得到的混合物与助流剂、润滑剂外的其他赋形剂混合均匀，以水分散体形式缓释材料作为粘合剂制粒，40～50℃条件下干燥后整粒，加入助流剂及润滑剂，压片。

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