CN107823646B - 抗菌药物头孢克洛克拉维酸组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新型抗菌药物组合物即头孢克洛与克拉维酸组合物,通过设定重量的高分子聚乙二醇和泊洛沙姆188作为乳化剂以促进头孢克洛的溶出,同时,选用特定重量配比的脂质体材料与β‑内酰胺酶抑制剂克拉维酸盐形成品质优异的克拉维酸盐脂质体,再将脂质体与头孢克洛在特定参数控制下制成制剂。本发明提供的头孢克洛克拉维酸组合物通过克拉维酸盐可以增强头孢克洛对某些因产生β‑内酰胺酶而对头孢克洛耐药的革兰阴性杆菌的抗菌性,具有重大临床价值,且组合物中头孢克洛溶出度高、生物利用度高,药效显著,提高了制剂产品质量,保证了临床用药安全。
Description
技术领域
本发明属于药物制备技术,涉及一种头孢克洛克拉维酸新组合物,具体涉及一种新型抗菌药物头孢克洛克拉维酸组合物及其制备方法。
背景技术
头孢克洛,英文名称是Cefaclor(Ceclor),化学名称是(6R, 7R)-7-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-3-氯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物。其化学结构式如下:
头孢克洛属第二代口服头孢菌素,对多种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均具有很强的杀灭作用。本品为广谱半合成头孢菌素类抗生素。对产青霉素酶金黄色葡萄球菌、A组溶血性链球菌、草绿色链球菌和表皮葡萄球菌的活性与头孢羟氨苄相同,对不产酶金黄色葡萄球菌和肺炎球菌的抗菌作用较头孢羟氨苄强2~4倍。对革兰阴性杆菌包括对大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌等的活性较头孢氨苄强,与头孢羟氨苄相仿,对奇异变形杆菌、沙门菌属和志贺菌属的活性较头孢羟氨苄强。2.9~8mg/L的本品可抑制所有流感嗜血杆菌,包括对氨苄西林耐药的菌株。
目前,国内上市药中已有多种头孢克洛制剂,如干混悬剂、片剂、分散片、胶囊、缓释片、颗粒剂;其中,分散片遇水可迅速崩解形成混悬液,主要适用于难溶性药物和有生物利用度问题的药物,不适用于毒副作用大、安全系数较低和易溶于水的药物,头孢克洛适合制备成分散片制剂形式。然而,头孢克洛克拉维酸钾分散片存在一些问题,如很多头孢克洛克拉维酸钾分散片崩解较快,形成细小颗粒,但由细小颗粒中溶出较慢,加之头孢克洛水溶性较差,影响了药物的治疗速度和效果,普通分散片制剂的技术不能解决制剂吸收过程中头孢克洛溶出较差、生物利用度低的问题。
在药物载体输送系统中,微乳、微球、纳米粒、脂质体、药质体等亚微粒的研究已经成为药物研究中非常活跃的领域。将药物包封于这些亚微粒中可以改变药物在体内的分布,增加药物在靶器官的分布量,从而提高疗效。然而,这些药物被包在脂溶性壳体内,在组织中的扩散速度降低,在血液中释放减慢,从而延长药物发挥作用的时间;而头孢克洛只有在达到设定浓度后才能发挥作用,因此采用上述亚微粒负载头孢克洛再制成分散片,虽然溶出提高,总利用度增加,但疗效不显著。因而需要继续探寻新的改进方式获得生物利用度高、治疗速度和效果显著的制剂及其制备方法。
同时,随着头孢克洛在临床上的广泛应用,部分本来敏感的菌株对头孢克洛产生了耐药性,使其抗菌效果下降。研究表明,细菌对头孢类药物产生耐药性的主要机制为产生特异性的β-内酰胺酶分解药物。
为克服产β-内酰胺酶细菌所造成的耐药性,人们开发了β- 内酰胺酶抑制剂,对β-内酰胺酶的活性进行抑制,使β-内酰胺酶类抗生素免遭水解破坏。这种方法以制剂形式多体现在β-内酰胺酶抑制剂与青霉素类抗生素联用方面,如阿莫西林克拉维酸钾制剂,阿莫西林为广谱青霉素类抗生素,克拉维酸钾本身只有微弱的抗菌活性,但具有强大的广谱β-内酰胺酶抑制作用,两者合用,可保护阿莫西林免遭β-内酰胺酶水解。
然而,市面上β-内酰胺酶抑制剂与头孢菌素类抗生素联用的制剂形式较少,尚未发现有头孢克洛与克拉维酸的组合制剂形式。而在抗生素使用过程中,头孢克洛与β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸的联合使用并不少见。为方便广大患者用药并提高用药疗效,新型β-内酰胺酶类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂的复合口服制剂特别是分散片制剂是研究的重要方面。
本发明人通过大量的研究和实验发现,采用特定辅料成分和制备方法,有效的解决了头孢克洛制剂存在的溶出较慢、生物利用度低,以及面临的由于细菌对头孢菌素类药物产生耐药性使得抗菌效果下降问题。
发明内容
本发明人经过锐意研究发现,通过设定重量的高分子聚乙二醇和泊洛沙姆188作为表面活性剂或乳化剂以促进头孢克洛的溶出,同时,选用特定重量配比的脂质体材料与β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸钾形成品质优异的克拉维酸钾脂质体,再将脂质体与头孢克洛在特定参数控制下制成制剂,从而完成本发明。
本发明的目的是提供一种头孢克洛克拉维酸组合物,其特征在于,其由包括以下重量配比的原料成分制成:
头孢克洛 100份;
克拉维酸盐 10~50份;
乳化剂 12~35份;
所述乳化剂包括高分子聚乙二醇和泊洛沙姆188;
高分子聚乙二醇为聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或聚乙二醇8000中任意一种或其组合,优选为聚乙二醇6000;
高分子聚乙二醇和泊洛沙姆188的重量比为1:1~4:1。
本发明的另一目的是提供上述头孢克洛克拉维酸组合物的制备方法,所述制备方法包括以下步骤:
步骤1),将克拉维酸钾、磷脂酰丝氨酸、胆固醇、和聚乙二醇2000制成克拉维酸钾脂质体;
步骤2),将称量后的头孢克洛、乳化剂、克拉维酸钾脂质体和设定辅料过筛、混合、压片或制粒,得到头孢克洛克拉维酸组合物制剂;
优选地,克拉维酸钾脂质体的制备包括以下步骤:
步骤1-1),将磷脂酰丝氨酸和胆固醇溶于有机溶剂中,形成有机相;
步骤1-2),将克拉维酸钾和聚乙二醇2000溶解于水中, 60~65℃加热,溶解,形成水相;
步骤1-3),将水相加入有机相中,蒸发除去有机相,残液经超声波分散,加入冻干保护剂,经过冷冻干燥得到脂质体成品。
根据本发明提供的一种新型抗菌药物头孢克洛克拉维酸组合物及其制备方法,具有以下有益效果:
(1)本发明的头孢克洛克拉维酸组合物中,加入设定用量的高分子聚乙二醇和泊洛沙姆188作为表面活性剂或乳化剂,可以有效促进头孢克洛的溶出,疗效明显提高。
(2)本发明的头孢克洛克拉维酸组合物中,克拉维酸钾优选以脂质体形式存在,在克服产β-内酰胺酶细菌所造成的耐药性的同时,吸收效果好,协同效果得到提高,有效提升了头孢克洛的药效。
(3)本发明的头孢克洛克拉维酸组合物中,克拉维酸钾脂质体材料为特定选择,重量比为(6~8):1的磷脂酰丝氨酸与胆固醇特别适于作为基础物质形成脂质体的膜材料,由此获得的脂质体载药量高,药物释出性优异,稳定性好,生物利用度较高。
(4)本发明的克拉维酸钾脂质体中加有聚乙二醇2000,兼有亲水性和疏水性的大分子聚乙二醇2000可提高脂质体中克拉维酸钾的包载量。
(5)本发明的头孢克洛克拉维酸组合物中,采用复合崩解剂,特别是交联聚乙烯吡咯烷酮与预胶化淀粉联用,崩解充分快速,可促进药物的溶出。
(6)本发明的头孢克洛克拉维酸组合物中,通过采用特定的辅料解决了湿法压片操作繁琐的问题,干法压片制得的分散片重量均匀,崩解效果好,对药品的溶出有促进作用。
附图说明
图1示出头孢克洛克拉维酸钾分散片中头孢克洛的血药浓度-时间曲线;
图2示出头孢克洛克拉维酸钾分散片中克拉维酸钾的血药浓度-时间曲线。
具体实施方式
以下通过具体实施方式本发明进行进一步说明,本发明的特点和优点将随着这些说明而变得更为清楚。
本发明的目的是提供一种头孢克洛克拉维酸组合物,所述组合物由包括以下重量配比的组分制成:
头孢克洛 100份;
克拉维酸盐 10~50份;
乳化剂 12~35份。
所述克拉维酸盐优选为克拉维酸钾。
所述乳化剂包括高分子聚乙二醇和泊洛沙姆188,其中,高分子聚乙二醇和泊洛沙姆188的重量比为1:1~4:1。
高分子聚乙二醇为聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或聚乙二醇8000中任意一种或其组合。
优选地,本发明提供的头孢克洛克拉维酸组合物由包括以下重量配比的组分制成:
更优选地,本发明提供的头孢克洛克拉维酸组合物由包括以下重量配比的原料成分制成:
本发明的头孢克洛克拉维酸组合物中,高分子聚乙二醇和泊洛沙姆188作为乳化剂即表面活性剂以促进头孢克洛的溶出。
口服制剂的表面活性剂有多种,例如:阴离子型的月桂酸钠、十二烷基硫酸钠;两性离子表面活性剂:卵磷脂等;非离子型的聚氧乙烯烷基醚、吐温、泊洛沙姆、司盘。
本发明人经过研究发现,对于目标物头孢克洛而言,采用高分子聚乙二醇与泊洛沙姆188以上述配比与头孢克洛形成口服制剂,可明显提高头孢克洛的溶出性,机体对头孢克洛的吸收能力增强,由此获得较高的生物利用度。而当使用高分子聚乙二醇和泊洛沙姆188以其他重量比的组合物时,或者使用其他单一或组合的表面活性剂如十二烷基硫酸钠,仍未能很好的改善溶出。
在本发明的头孢克洛克拉维酸组合物中,基于100重量份的头孢克洛,高分子聚乙二醇的用量为10~27重量份,泊洛沙姆188的用量为2~8重量份,高分子聚乙二醇和泊洛沙姆188 的重量比为1:1~4:1,优选为3:1。如果高分子聚乙二醇的用量低于10重量份,泊洛沙姆188的用量低于2重量份,表面活性剂用量不足,溶出效果不显著;如果高分子聚乙二醇的用量高于27重量份,泊洛沙姆188的用量高于8重量份,促溶效果不再有明显提高,且影响其他药用辅料的添加。
本发明中,组合物中加入β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸盐,优选为克拉维酸钾以解决由于细菌对头孢菌素类药物产生耐药性使得抗菌效果下降问题。但是,克拉维酸钾带有臭味,其作为口服制剂如分散片成分服用时,影响患者的口感使患者产生抵触情绪;而且克拉维酸钾极易溶于水,代谢快,长效性有待提高。
在本发明中的一个优选的实施方案中,头孢克洛克拉维酸组合物中的克拉维酸钾以克拉维酸钾脂质体形式存在。脂质体作为药物载体,能包封水溶性药物,可减轻克拉维酸钾带来的臭味,且具有降低体内消除速率,保持药物稳定性,提高药物治疗指数,并减少药物剂量等优点。
脂质体所要包封的药物、脂质体的稳定性、包封率、起效时间等均与脂质体的组成密切相关,因而选择什么样的组成成分以形成满足要求的脂质体是必须要解决的问题。
在本发明中的一个优选的实施方案中,所述克拉维酸钾脂质体由包括以下重量配比的原料成分制成:
优选地,磷脂酰丝氨酸与胆固醇的重量比为(6~8):1。
脂质体的膜材料主要由磷脂类和胆固醇类构成,这两种成分是形成脂质体双分子层的基础物质,由它们形成的人工生物膜易被机体消化分解。作为用于形成脂质体的磷脂,其种类繁多,常用的有天然磷脂和合成磷脂。天然磷脂包括磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄磷脂、蛋黄磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰丝氨酸、蛋黄磷脂酰肌醇、大豆卵磷脂、氢化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰丝氨酸、和大豆磷脂酰肌醇等。合成磷脂包括硬脂酰胺、二油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酸磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二豆蔻酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油等。
本发明人经过研究发现,对于要包载的克拉维酸钾而言,与胆固醇的重量比为(6~8):1的磷脂酰丝氨酸,特别适于作为基础物质形成脂质体的膜材料,由此获得的脂质体载药量高,药物释出性优异,稳定性高。而当使用磷脂酰丝氨酸与胆固醇以其他重量比的组合物时,或者使用其他组合的磷脂、胆固醇时,难以形成品质优良的脂质体,其包封率、释药性、和稳定性等性质较差。
在本发明中,基于100重量份的克拉维酸钾,磷脂酰丝氨酸为48~90重量份。若磷脂酰丝氨酸的用量低于48重量份,由于磷脂材料不足而会有大量游离的克拉维酸钾未被包载;相反的,若磷脂酰丝氨酸的用量高于90重量份,载药量减少。
同时,磷脂酰丝氨酸为带负电的磷脂,形成带负电荷的脂质体球,带电后的脂质体球相互排斥,通过降低凝集和融合速率而改善脂质体的物理稳定性,提高了脂质体的包封率。而且,带负电的脂质体到达小肠部位时间缩短,在血液中的循环时间缩短,起效时间快,结合脂质体存在的缓释性,克拉维酸钾的生物利用度提高。
胆固醇具有调节膜流动性的作用,当低于相变温度时,胆固醇可使膜减少有序排列,增加流动性;高于相变温度时,可增加膜的有序排列而减少膜的流动性。基于100重量份的克拉维酸钾,胆固醇的用量为8~15份,磷脂酰丝氨酸与胆固醇的重量比为(6~8):1。在此范围内,磷脂酰丝氨酸与胆固醇可形成稳定的脂质体膜材料,且负电荷未被大量稀释。否则,会由于胆固醇的用量不足导致对脂质体膜的改善不足,从而使得脂质体的载药量、稳定性等性能较差;或者,胆固醇剂量过高而影响脂质体的包载量、释药性。
在本发明的克拉维酸钾脂质体中,还加有聚乙二醇2000。本发明人出乎意料的发现聚乙二醇2000可有效提高水溶性克拉维酸钾在脂质体中的载药量和包封率,这可能是由于兼有亲水性和疏水性的聚乙二醇2000能进入脂质体的疏水区域,提高了脂质体在疏水区域的包载量,加之脂质体亲水区域间包载的克拉维酸钾,实现了克拉维酸钾的高载药量和包封率。进一步地,基于100重量份的克拉维酸钾,聚乙二醇2000的用量为 20~30重量份。如果聚乙二醇2000的用量低于20重量份,由于磷脂的疏水性区包载的克拉维酸钾减少,必然导致克拉维酸钾在脂质体中的载药量降低;反之,若聚乙二醇2000的用量高于30重量份,虽然提高了载药量,但脂质体在血液中循环时间长,吸收慢,对头孢克洛的生物利用度的促进作用降低。
本发明中,克拉维酸钾脂质体的制备包括以下步骤:
步骤1-1),将磷脂酰丝氨酸和胆固醇溶于有机溶剂中,形成有机相;
步骤1-2),将克拉维酸钾和聚乙二醇2000溶解于水中, 60~65℃加热,溶解,形成水相;
步骤1-3),将水相加入有机相中,蒸发除去有机相,残液经超声波分散,加入冻干保护剂,经过冷冻干燥得到成品。
其中,步骤1-1)中,有机溶剂选自氯仿、乙醚、乙醇、异丙醇、苯甲醇、正己烷中的一种或几种,优选为氯仿。
步骤1-1)中,磷脂酰丝氨酸的重量与有机溶剂体积的比例为3.5~6.8(mg/ml)。
步骤1-2)中,克拉维酸钾水溶液的浓度为15~110(mg/ml)。
步骤1-3)中,采用超声波分散法制备脂质体:将水溶性药物溶于水后,加之磷脂和胆固醇(即磷脂酰丝氨酸和胆固醇) 共溶于有机溶剂制成的溶液中,搅拌蒸发除去有机溶剂,残液 (水相)经超声波处理,水溶性药物进入逐渐形成的脂质体内,然后分离得到包载有水溶性药物的脂质体。本方法得到的脂质体包封率和稳定性高。
所述冻干保护剂选自葡萄糖、甘露醇、乳糖或氯化钠,在冷冻时促进大量微小冰晶生成,使冻干成品呈疏松状态,以利于脂质体保持原形。
具体地,在加入冻干保护剂后,用0.45μm的微孔滤膜过滤,将滤液置于-45℃条件下冷冻6~10小时,再以1.5~2.0℃/ 小时的速度升温至-5℃,保温2~3小时,再升温至20~30℃,保温4小时至干燥,得到克拉维酸钾脂质体冻干粉末。
本发明中,头孢克洛克拉维酸组合物中除包括头孢克洛、克拉维酸钾脂质体和乳化剂外,还包括其他药用辅料。其他药用辅料包括崩解剂、填充剂、粘合剂、溶胀辅料、润滑剂、矫味剂、或甜味剂及其组合。各种药用辅料的用量可以由本领域技术人员根据各辅料在组合物制剂中的常规用量进行选择,这在本领域技术人员的能力范围内。优选地,基于100重量份的头孢克洛而言,其他药用辅料的量为110~445重量份。
在本发明头孢克洛克拉维酸组合物制剂的一个优选的实施方案中,崩解剂可以选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉中的一种或几种,优选为交联聚乙烯吡咯烷酮或预胶化淀粉中一种或其组合,更优选交联聚乙烯吡咯烷酮和预胶化淀粉的用量比为 1:1~2:1。
在本发明头孢克洛克拉维酸组合物制剂的一个优选的实施方案中,填充剂可以选自水溶性填充剂如乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇或水不溶性填充剂如微晶纤维素、硫酸钙、硫酸氢钙中的一种或几种,优选为微晶纤维素。
在本发明头孢克洛克拉维酸组合物制剂的一个优选的实施方案中,粘合剂可以选自羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素中的一种或几种。
在本发明头孢克洛克拉维酸组合物制剂的一个优选的实施方案中,溶胀辅料可以选自苍耳胶、藻酸盐、葡萄糖、淀粉、亲水性纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钙、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素)中的一种或几种,优选为羟丙基甲基纤维素。
优选地,交联聚乙烯吡咯烷酮和预胶化淀粉作为联合崩解剂时,羟丙基甲基纤维素作为溶胀辅料,羟丙基甲基纤维素与预胶化淀粉复合使用,更有助于头孢克洛的释放。
在本发明头孢克洛克拉维酸组合物制剂的一个优选的实施方案中,润滑剂可以选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇4000、硬脂酸、十二烷基硫酸镁中的一种或几种,优选为十二烷基硫酸镁。
十二烷基硫酸镁为水溶性表面活性剂,具有良好的润滑作用,能增强片剂的机械强度并能促进片剂的崩解和药物的溶出。在相同条件下压片,十二烷基硫酸镁较硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇4000等润滑作用更优异。
在本发明头孢克洛克拉维酸组合物制剂的一个优选的实施方案中,矫味剂选自薄荷油、薄荷醇、人造香草、肉桂、或各种果味中的一种或几种。
在本发明头孢克洛克拉维酸组合物制剂的一个优选的实施方案中,甜味剂可以选自甘露醇、蔗糖、异麦芽酮糖、乳酮糖、棉子糖、大豆低聚糖、低聚果糖、低聚乳果糖、糖精钠、甜蜜素和安赛蜜中的一种或几种。
本发明提供的头孢克洛克拉维酸组合物的制剂形式为分散片、片剂、颗粒剂、胶囊剂或干混悬剂,优选为分散片。
目前,分散片主要是采用湿法制粒压片的工艺制备得到,即将药物成分与辅料混合,加润湿剂制软材、过筛制粒、干燥,再过筛整粒、加入润滑剂混合、压片得到,步骤较多,工艺繁琐。分散片也有采用干法压片工艺制备,即将辅料混合后,直接进行压片,工艺简单;但其存在的缺陷在于混合后辅料的流动性较湿法差,压片得到的片剂重量易存在较大偏差,出现较多不合格品。
本发明中,优选采用交联聚乙烯吡咯烷酮和/或预胶化淀粉作为崩解剂;其中,交联聚乙烯吡咯烷酮具有较好的流动性,便于干法压片;而预胶化淀粉具有自润滑作用,在干法压片工艺中还可起粘合剂作用,可增加物料的流动性和可压性。
本发明中,优选采用微晶纤维素作为填充剂,微晶纤维素为可自由流动的极细微的短棒状或粉末状多孔状颗粒,其用于干法压片时,存在一定的粘合、润滑和崩解作用。
崩解剂和填充剂为分散片的药用辅料的主要成分,其优异的流动性,促进了分散片干法压片的成功率;在配以较好流动性的溶胀辅料(如羟丙基甲基纤维素)和润滑剂,在保证药物成分高溶出率的同时,得到片重均一、利于崩解的分散片。
在本发明中,头孢克洛克拉维酸钾分散片制剂中,头孢克洛与克拉维酸钾(以克拉维酸钾脂质体中的克拉维酸钾计)的重量比为100:(10~50)。
在本发明中,头孢克洛克拉维酸组合物制剂的制备方法包括以下步骤:
步骤1),将克拉维酸钾、磷脂酰丝氨酸、胆固醇、和聚乙二醇2000制成克拉维酸钾脂质体;
步骤2),将称量后的头孢克洛、乳化剂(如聚乙二醇6000 和泊洛沙姆188)、克拉维酸钾脂质体和设定辅料过筛,混合,压片或制粒,得到头孢克洛克拉维酸组合物的分散片、片剂、颗粒剂、胶囊剂内容物或干混悬剂。
优选地,将头孢克洛、乳化剂(如聚乙二醇6000和泊洛沙姆188)预先混合后,再与克拉维酸钾脂质体和设定辅料混合。
其中,步骤2)中,设定辅料包括崩解剂、填充剂、粘合剂、溶胀辅料、润滑剂、矫味剂、或甜味剂及其组合。
在本发明头孢克洛克拉维酸组合物制剂的一个优选的实施方案中,当制剂为分散片时,通过调节压片机的主压力来调整药片硬度,其中,要求分散片硬度为7~9kg,主压力为6-7kN。
本发明提供的头孢克洛克拉维酸组合物,特别是头孢克洛克拉维酸钾分散片的制备方法提高了产品质量,工艺简单,设备简易,易于操作,适合于大规模生产,便于推广。
实施例
以下通过具体优选的实施例对本发明进行进一步说明。这些实施例仅是说明性的,并不应理解为对本发明的限制。
实施例1 头孢克洛克拉维酸钾分散片的制备
(1)克拉维酸钾脂质体由包括以下重量配比的原料成分制成:
磷脂酰丝氨酸与胆固醇的重量比为6:1。
克拉维酸钾脂质体的制备包括以下步骤:
步骤1-1),将磷脂酰丝氨酸和胆固醇溶于160L氯仿中,形成有机相;
步骤1-2),将克拉维酸钾和聚乙二醇2000溶解于10L水中,60~65℃加热,溶解,形成水相;
步骤1-3),将水相加入有机相中,蒸发除去有机相,残液经超声波分散,加入甘露醇,用0.45μm的微孔滤膜过滤,将滤液置于-45℃条件下冷冻8小时,再以2.0℃/小时的速度升温至-5℃,保温2小时,再升温至30℃,保温4小时至干燥,得到克拉维酸钾脂质体冻干粉末。
(2)头孢克洛克拉维酸钾分散片所用原料如下:
采用以下干法生产工艺制备头孢克洛克拉维酸钾分散片:
(1),将称量后的头孢克洛、聚乙二醇6000、泊洛沙姆188。克拉维酸钾脂质体和上述辅料过50目筛;
(2),将头孢克洛与聚乙二醇6000、泊洛沙姆188预先混合,再与克拉维酸钾脂质体、交联聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、十二烷基硫酸镁和甘露醇混合均匀,压片,得到头孢克洛克拉维酸钾分散片,其含头孢克洛0.25g/片。
实施例2 头孢克洛克拉维酸钾分散片的制备
(1)克拉维酸钾脂质体由包括以下重量配比的原料成分制成:
磷脂酰丝氨酸与胆固醇的重量比为8:1。
克拉维酸钾脂质体的制备方法同实施例1。
(2)头孢克洛克拉维酸钾分散片所用原料如下:
头孢克洛克拉维酸钾分散片的制备方法同实施例1,其含头孢克洛0.25g/片。
实施例3 头孢克洛克拉维酸钾分散片的制备
(1)克拉维酸钾脂质体的原料和制备方法同实施例1。
(2)头孢克洛克拉维酸钾分散片所用原料如下:
头孢克洛克拉维酸钾分散片的制备方法同实施例1,区别仅在于不添加泊洛沙姆188,其含头孢克洛0.25g/片。
实施例4 头孢克洛克拉维酸钾分散片的制备
(1)克拉维酸钾脂质体的原料和制备方法同实施例1。
(2)头孢克洛克拉维酸钾分散片所用原料如下:
头孢克洛克拉维酸钾分散片的制备方法同实施例1,区别仅在于不添加聚乙二醇6000,其含头孢克洛0.25g/片。
实施例5 头孢克洛克拉维酸钾分散片的制备
(1)克拉维酸钾脂质体的原料和制备方法同实施例1。
(2)头孢克洛克拉维酸钾分散片所用原料如下:
头孢克洛克拉维酸钾分散片的制备方法同实施例1,区别仅在于乳化剂为十二烷基磺酸钠,其含头孢克洛0.25g/片。
实施例6 头孢克洛克拉维酸钾分散片的制备
(1)克拉维酸钾脂质体的原料和制备方法同实施例1。
(2)头孢克洛克拉维酸钾分散片所用原料如下:
头孢克洛克拉维酸钾分散片的制备方法同实施例1,区别仅在于不添加崩解剂预胶化淀粉,其含头孢克洛0.25g/片。
实施例7 头孢克洛克拉维酸钾分散片的制备
(1)克拉维酸钾脂质体的原料和制备方法同实施例1。
(2)头孢克洛克拉维酸钾分散片所用原料如下:
头孢克洛克拉维酸钾分散片的制备方法同实施例1,区别仅在于不添加崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮,其含头孢克洛0.25 g/片。
实施例8 头孢克洛克拉维酸钾分散片的制备
(1)克拉维酸钾脂质体的原料和制备方法同实施例1。
(2)头孢克洛克拉维酸钾分散片所用原料如下:
头孢克洛克拉维酸钾分散片的制备方法同实施例1,区别仅在于崩解剂由交联聚乙烯吡咯烷酮和预胶化淀粉改为羧甲基纤维素钠,其含头孢克洛0.25g/片。
实施例9 头孢克洛克拉维酸钾分散片的制备
(1)克拉维酸钾脂质体的原料和制备方法同实施例1。
(2)头孢克洛克拉维酸钾分散片所用原料如下:
头孢克洛克拉维酸钾分散片的制备方法同实施例1,区别仅在于填充剂由微晶纤维素改为乳糖,其含头孢克洛0.25g/片。
实施例10 头孢克洛克拉维酸钾分散片的制备
(1)克拉维酸钾脂质体的原料和制备方法同实施例1。
(2)头孢克洛克拉维酸钾分散片所用原料与实施例1相同;
采用以下湿法生产工艺制备头孢克洛克拉维酸钾分散片:
(1),将称量后的头孢克洛、聚乙二醇6000、泊洛沙姆188。克拉维酸钾脂质体和上述辅料过50目筛;
(2),将头孢克洛与聚乙二醇6000、泊洛沙姆188预先混合,再与克拉维酸钾脂质体、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素和甘露醇混合均匀,加水制软材,过18 目筛制粒,60℃干燥2h,再用18目筛整粒;
(3),加入十二烷基硫酸镁和预胶化淀粉,混合后压片,得到头孢克洛分散片,其含头孢克洛0.25g/片。
实施例11 头孢克洛克拉维酸钾分散片的制备
(1)克拉维酸钾脂质体的原料和制备方法同实施例1。
(2)头孢克洛克拉维酸钾分散片所用原料如下:
头孢克洛克拉维酸钾分散片的制备方法同实施例1,区别仅在于将克拉维酸钾脂质体改为克拉维酸钾粉末,其含头孢克洛0.25g/片。
对比例
对比例1 头孢克洛克拉维酸钾分散片的制备
(1)克拉维酸钾脂质体的原料和制备方法同实施例1。
(2)头孢克洛克拉维酸钾分散片所用原料如下:
制备头孢克洛克拉维酸钾分散片的生产工艺与实施例1相同,不含高分子聚乙二醇和泊洛沙姆188,其含头孢克洛0.25g/ 片。
对比例2~5
采用与实施例1中相同的生产工艺,将如下表1中所示的对比例2~5中的原料成分分别制成克拉维酸钾脂质体;头孢克洛克拉维酸钾分散片的原料与制备方法同实施例1。
表1 对比例2~5中所用原料成分
其中,“/”表示未使用。
实验例
实验例1 头孢克洛克拉维酸钾分散片稳定性测定
根据(中国药典2010年版二部附录XIX C)相关规定对本发明实施例1~10制备的头孢克洛克拉维酸钾分散片和对比例1 中分散片进行了加速试验。分别取各实施例1~10与对比例1 头孢克洛克拉维酸钾分散片,软双铝包装,在温度40℃±2℃、相对湿度为75%±5%条件下放置6个月,分别于第0、1、2、3、 6个月末分别取样一次,对样品性状、溶出度(以头孢克洛计)、有关物质(总杂质)、头孢克洛含量等稳定性考察指标进行测定和记录,结果如表2和表3所示。
其中,头孢克洛的溶出度的测试方法按(中国药典2010 年版二部附录XC第一法),以900mL水为溶剂,转速100r/min,依法测定。
含量和总杂质:按照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定,色谱条件和测定方法按头孢克洛含量和有关物质方法测定。
表2
表3
由表2和表3可知,实施例1~10及对比例1中的分散片样品在温度40℃±2℃、相对湿度为75%±5%条件下放置6个月后,各项检测指标均在规定范围内,虽然各实施例和对比例之间总杂质和含量无明显变化,但是可以明显看出:
实施例1~2中加有优选乳化剂聚乙二醇6000和泊洛沙姆 188、以及优选的崩解剂、填充剂的分散片,头孢克洛的溶出度最高。
实施例1~2与实施例3~5、对比例1相比较可以看出,实施例3~4中由于单一设定表面活性剂的加入,影响了头孢克洛的溶出效果;实施例5中由于采用十二烷基磺酸钠作为表面活性剂,溶出度略高于对比例1,而对比例1中不含聚乙二醇6000 和泊洛沙姆188,溶出度明显低于实施例1~5中溶出度。
实施例1~2与实施例6~9相比较可以看出,非优选崩解剂、填充剂影响分散片中头孢克洛的溶出;与实施例10比较发现,实施例1~2和实施例10中头孢克洛的溶出度相近,可能是由于实施例10采用优选的崩解剂且崩解剂的加入方式为内外加法,这也验证了本发明中干法制备的可行性。
实验例2 片重偏差和崩解时限的测定
对本发明实施例1~11制备的头孢克洛克拉维酸钾分散片和对比例1中分散片进行片重偏差和崩解时限的测定,结果见表4。
片重偏差:按实施例1~11与对比例1中制备方法制备100 片头孢克洛克拉维酸钾分散片,对分散片重量进行测定,统计。要求片重偏差在±4.5%范围内为合格品,超出范围为不合格品。
崩解时限:分别取实施例1~11与对比例1头孢克洛克拉维酸钾分散片,按照中国药典2015年版一部附录ID“片剂”项下“崩解时限”检测方法进行测定。
表4
由表4可知,实施例1~2相较于实施例3~11和对比例1,采用干法压片配合优选的原料配比,崩解速度快,分散片合格率高。
实施例1~2相较于实施例3~5和对比例1可以看出,采用乳化剂的原料选择和配比与崩解时限和压片合格率有一定相关,这主要是由于优选的乳化剂的乳化性能促进崩解,以及流动性便于压片。
实施例1~2相较于实施例6~9可以看出,崩解剂与崩解时限密切相关,预胶化淀粉和交联聚乙烯吡咯烷酮联用相较于单一或其他崩解剂具有更好的崩解效果;而填充剂的选择与崩解时限有一定相关性。而且,崩解剂和填充剂的流动性、润滑性、粘合性等与干法压片的适用性密切相关,本发明中优选的崩解剂和填充剂相较于其他选择,更适于干法压片法。
实施例1~2相较于实施例10可以看出,本发明中干法压片法可取得与湿法压片相同的合格率,但具有更好的崩解效果。
实施例1~2相较于实施例11可以看出,本发明中克拉维酸钾以脂质体或粉末形式,对崩解效果无明显影响,但是脂质体形式相较于粉末形式,压片合格率得到了提高,这可能与脂质体形式增加了克拉维酸钾的粒径有关。
实验例3 克拉维酸钾脂质体包封率的测定
将实施例1~2和对比例2~5中步骤1-3)经超声波分散后的克拉维酸钾脂质体,用柱层析分离将药物溶液中的脂质体分离出来,利用乙腈破坏脂质体双分子层,使药物释放出来后, HPLC法测定克拉维酸钾的包封率,结果如表5A所示。
表5A 包封率
实施例 | 实施例1 | 实施例2 | 对比例2 | 对比例3 | 对比例4 | 对比例5 |
包封率 | 93.10% | 94.86% | 76.72% | 64.37% | 69.81% | 44.88% |
由表5A可知,本发明实施例1和2中所得的克拉维酸钾脂质体的包封率显著地高于对比例2-5。
实施例1~2与对比例2-3相比,具有更高的包封率,这表明,克拉维酸钾脂质体的包封率与用于形成脂质体的成分种类密切相关。实施例1~2与对比例4~5相比,具有更高的包封率,这表明,克拉维酸钾脂质体的包封率与用于形成脂质体的成分的用量直接相关。
进一步地,将冷冻干燥得到脂质体成品复溶于pH7.2的磷酸盐缓冲液中,用柱层析分离将溶液中的脂质体和游离克拉维酸钾分离出来,分别测定游离克拉维酸钾和脂质体中克拉维酸钾的含量,计算冷冻干燥后的包封率,结果如表5B所示。
表5B 包封率
实施例 | 实施例1 | 实施例2 | 对比例2 | 对比例3 | 对比例4 | 对比例5 |
包封率 | 92.44% | 94.20% | 72.56% | 55.73% | 64.14% | 41.68% |
由表5B可知,经冷冻干燥后,实施例1~2中包封率无明显变化,本发明实施例1~2中所得的克拉维酸钾脂质体的包封率仍显著地高于对比例2-5。
实验例4 动物中血药浓度的测定
实施例4.1 头孢克洛血药浓度
将实施例1、实施例3~5制备的头孢克洛分散片和对比例 1中分散片进行了血药浓度的测定。将40只体重相近的成年大鼠分为5组,分别给予灌胃,剂量为含250mg头孢克洛的分散片,给药后分别于0.5h、0.75h、1.0h、1.5h、2h、3h和6h,采血,血样经处理后,以HPLC-MS法测定血药浓度。作出头孢克洛的平均血药浓度与时间的关系曲线,如图1所示。
由大鼠血液中血药浓度-时间曲线可知,本发明中实施例1 制备的头孢克洛克拉维酸钾分散片的血峰浓度(Cmax)大于实施例3和实施例4中分别采用聚乙二醇6000和泊洛沙姆188 的作为表面活性剂的分散片,更明显高于实施例5采用十二烷基磺酸钠作为表面活性剂以及对比例1中未添加表面活性剂的分散片。
本发明中实施例1制备的头孢克洛克拉维酸钾分散片血药浓度-时间曲线下面积最高,血峰浓度最大,说明药物吸收总量最大,药效强,生物利用度增加。
实施例4.2 克拉维酸钾血药浓度
将实施例1和实施例11中分散片、以及对比例2~5中分散片进行了血药浓度的测定。将48只体重相近的成年大鼠分为6 组,分别给予灌胃,剂量为含125mg的克拉维酸钾的分散片,给药后分别于0.5h、1.5h、2h、4h、6h和8h,采血,血样经处理后,以HPLC-MS法测定血药浓度。作出克拉维酸钾的平均血药浓度与时间的关系曲线,如图2所示。
本发明中实施例1和11制备的头孢克洛克拉维酸钾分散片中克拉维酸钾的Cmax大于对比例2~5中克拉维酸钾的Cmax。实施例11中分散片的Cmax较实施例1中分散片高,达峰时间 (Tmax)相当,但血药浓度-时间曲线下面积较实施例1中分散片小。这主要是因为实施例11中采用克拉维酸钾粉末,相较于克拉维酸钾脂质体Cmax偏高,但脂质体的膜材料的特定组成及分散片中乳化剂的存在可缩短脂质体的起效时间,Tmax 较小;但脂质体的优势在于,可提高药物的生物利用度,这由实施例1较实施例11中曲线下面积更大可以得到验证。
综上所述,本发明中选用的设定的脂质体成分和用量不仅不会影响克拉维酸钾的吸收,还提高了生物利用度,可有效对头孢克洛的抑菌效果起到促进作用。
实验例5
筛选敏感菌所致的呼吸系统疾病患者,使用本发明提供的头孢克洛克拉维酸钾分散片(实施例1和实施例11中配方)进行治疗,评价本发明提供的组合物的疗效。
其中,患者的信息及治疗方案如下表6所示:
表6
经过抽血留样,并检测血样中头孢克洛和克拉维酸钾的血药浓度,计算平均值,通过绘制二者的药时曲线统计结果,如下表7所示。
表7
项目 | 实施例1 | 实施例11 |
头孢克洛的C<sub>max</sub> | 15.3ug/ml | 14.9ug/ml |
头孢克洛的有效杀菌浓度 | 1.56ug/ml | 3.03ug/ml |
头孢克洛的有效杀菌时间 | 8h | 6h |
头孢克洛的生物利用度 | 45% | 37% |
克拉维酸钾的C<sub>max</sub> | 1.58ug/ml | 1.70ug/ml |
克拉维酸钾的生物利用度 | 30% | 27% |
患者的最长治疗时间 | 4天 | 7天 |
患者的最短治疗时间 | 1天 | 2天 |
患者的平均治疗时间 | 3天 | 5天 |
患者的治愈率 | 75.3 | 70.4 |
患者的显效率 | 80.6 | 76.9 |
患者的有效率 | 88.3 | 84.7 |
患者的无效率 | 8.1 | 15.2 |
出现过敏反应的患者 | 1例 | 2例 |
由表7可知,采用本发明实施例1中头孢克拉维酸钾分散片相较于实施例11中头孢克拉维酸钾分散片具有更好的治疗效果。
以上结合了优选的实施方式对本发明进行了说明,不过这些实施方式仅是范例性的,仅起到说明性的作用。在此基础上,可以对本发明进行多种替换和改进,这些均落入本发明的保护范围内。
Claims (11)
2.根据权利要求1所述的组合物,其特征在于,
磷脂酰丝氨酸与胆固醇的重量比为(6~8):1。
3.根据权利要求1所述的组合物,其特征在于,
高分子聚乙二醇和泊洛沙姆188的重量比为1.25:1~4:1。
4.根据权利要求1所述的组合物,其特征在于,克拉维酸钾脂质体的制备包括以下步骤:
步骤1-1),将磷脂酰丝氨酸和胆固醇溶于有机溶剂中,形成有机相;
步骤1-2),将克拉维酸钾和聚乙二醇2000溶解于水中,60~65℃加热,溶解,形成水相;
步骤1-3),将水相加入有机相中,蒸发除去有机相,残液经超声波分散,加入冻干保护剂,经过冷冻干燥得到成品。
5.根据权利要求1至4之一所述的组合物,其特征在于,所述组合物的剂型为片剂、颗粒剂、胶囊剂或干混悬剂。
6.根据权利要求1所述的组合物,其特征在于,组合物中还包括其他药用辅料,基于100重量份的头孢克洛,其他药用辅料的用量为110-445重量份,所述药用辅料包括崩解剂、填充剂、粘合剂、溶胀辅料、润滑剂、矫味剂及其组合。
7.根据权利要求6所述的组合物,其特征在于,
所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮或预胶化淀粉中一种或其组合;
填充剂选自乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、硫酸钙或硫酸氢钙中的一种或几种;
溶胀辅料选自苍耳胶、藻酸盐、葡萄糖、淀粉、羧甲基纤维素钙、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素中的一种或几种。
8.根据权利要求7所述的组合物,其特征在于,交联聚乙烯吡咯烷酮和预胶化淀粉的用量比为1:1~2:1;
填充剂为微晶纤维素;
溶胀辅料为羟丙基甲基纤维素。
9.一种权利要求1-8任一项所述头孢克洛克拉维酸组合物的制备方法,所述制备方法包括以下步骤:
步骤1),将克拉维酸钾、磷脂酰丝氨酸、胆固醇、和聚乙二醇2000制成克拉维酸钾脂质体;
步骤2),将称量后的头孢克洛、高分子聚乙二醇、泊洛沙姆188、克拉维酸钾脂质体和其他药用辅料过筛、混合、压片或制粒,得到头孢克洛克拉维酸组合物制剂。
10.根据权利要求9所述的制备方法,其特征在于,
步骤1)中克拉维酸钾脂质体的制备包括以下步骤:
步骤1-1),将磷脂酰丝氨酸和胆固醇溶于有机溶剂中,形成有机相;
步骤1-2),将克拉维酸钾和聚乙二醇2000溶解于水中,60~65℃加热,溶解,形成水相;
步骤1-3),将水相加入有机相中,蒸发除去有机相,残液经超声波分散,加入冻干保护剂,经过冷冻干燥得到脂质体成品。
11.根据权利要求9所述的制备方法,其特征在于,步骤2)中,压片后组合物的硬度为7~9kg时,主压力为6~7KN。
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Legal Events
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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