CN102335133B - 一种头孢克洛脂质体固体制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种头孢克洛脂质体固体制剂及其制法。通过选用特定重量配比的头孢克洛、二硬脂酸磷脂酰胆碱、胆固醇、大豆甾醇、和吐温80，成品质优异的头孢克洛脂质体，再将头孢克洛脂质体以一般的制剂方法制成固体制剂。本发明提供的脂质体固体制剂包封率高、粒径均匀、药物在血液循环中保留时间长，并且制备方法的设备简单，易于操作，提高了产品质量，减少了毒副作用，适合于工业化大生产。

Description

一种头孢克洛脂质体固体制剂

技术领域

本发明涉及一种脂质体固体制剂，具体涉及一种头孢克洛脂质体固体制剂，属于医药技术领域。

背景技术

头孢克洛（Cefaclor），化学名称为(6R，7R)-7-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-3-氯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸水合物，分子式C₁₅H₁₄ClN₃O₄S.H₂O，分子量385.82，结构式如下：

头孢克洛于1976年由美国公司开发研制，1979年获FDA批准，1982年在美国上市。头孢克洛的杀菌作用是使转肽酶失活，干扰细菌细胞壁最终阶段的合成，阻止粘肽原的交联。头孢克洛对产青霉素酶金黄色葡萄球菌、A组溶血性链球菌、草绿色链球菌、和表皮葡萄球菌的活性与头孢羟氨苄相同，对不产酶金黄色葡萄球菌和肺炎球菌的抗菌作用较头孢羟氨苄强2-4倍；对革兰阴性杆菌包括对大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌等的活性较头孢氨苄强，与头孢羟氨苄相仿，对奇异变形杆菌、沙门菌属和志贺菌属的活性较头孢羟氨苄强。

在临床上，头孢克洛主要用于肺炎球菌、A组溶血性链球菌、葡萄球菌、流感杆菌、大肠杆菌、部分肺炎杆菌和奇异变形杆菌所致的呼吸道、泌尿道、软组织感染、以及中耳炎等。

作为口服给药的头孢克洛，其在pH4.5以下的酸性环境中是稳定的，其在体内（血清中）的半衰期很短，仅有0.6-09个小时。普通的头孢克洛制剂每天需给药3-4次，才能达到治疗目的。因此，提高头孢克洛口服制剂的稳定性和持续释放能力，是亟待解决的问题。

CN1151791C公开了一种包含头孢克洛的缓释组合物，其包含30-90重量%的头孢克洛、5-60重量%的水溶性聚合物和1-10重量%的碳酸盐或碳酸氢盐。该缓释组合物虽然能降低头孢克洛的释放速率，不过其稳定性和靶向性有待提高。

CN101897678A公开了一种头孢克洛缓释组合物，其包含60-90重量%的头孢克洛、5-25重量%的水溶性粘合剂、0.5-5重量%的水不溶性阻滞剂、2-10%的致孔剂和2-15%的年度大于500mPa.S的纤维素衍生物。该缓释组合物的稳定性、靶向性和生物利用度仍有待提高。

CN101352442B公开了一种含头孢克洛活性成分的缓释片，其片芯组成：头孢克洛，10万级羟丙甲纤维素，丙烯酸树脂II号，乳糖，75%乙醇溶液，硬脂酸镁；包衣组成：10万级羟丙甲纤维素，二氧化钛，滑石粉，吐温-80，邻苯二甲酸二乙酯，95%乙醇。该缓释片崩解迅速、药物溶出迅速，不过其稳定性和释放速度以及持续释放能力有待进一步提高。

CN101444513A公开了一种头孢克洛口腔崩解片，其由头孢克洛、包衣材料、稀释剂、崩解剂、助流剂、矫味剂和润滑剂制成，该崩解片虽然服用简便，不过其释放速度和持续释放能力有待进一步提高。

CN10171142A公开了一种头孢克洛亚微乳固体制剂，其包括头孢克洛1重量份，乳化剂3-18重量份，助乳化剂1.5-12重量份。该制剂的稳定性和生物利用度有所提高，不过其靶向性和稳定性仍有待进一步提高。

上述目前上市的头孢克洛类药物剂型虽然筛选了特定的辅料进行制备，具有一定得优点，但药品的长期稳定性不理想，不利于长期存放，药物释放速度及药物释放过程不能控制，因而会给临床使用带来隐患；并且头孢克洛生物利用度低。

脂质体是指将药物包封于类脂质双分子形成的薄膜中间所制成的超微型球状定向药物载体制剂，属于靶向给药系统的一种新剂型。脂质体作为药物载体，具有诸多优点：如脂质体既能包封脂溶性药物，又能包封水溶性药物；减轻变态反应和免疫反应；延缓释放，降低体内消除速度；能有效地保护被包裹药物，提高生物利用度；改变药物在体内的分布，并能靶向性释药，能降低药物的毒副作用；适合多途径给药等。

普通脂质体主要作用机理是将药物粉末或溶液包裹在脂质体双层脂质膜所封闭的水相中或嵌入脂质体双层脂质膜中，这种微粒具有类细胞结构，进入人体内主药被网状内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫功能，并改变被包封药物的体内分布，使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高药物的治疗指数，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。

为了提高头孢克洛的稳定性，提高生物利用度，增强其靶向性，本发明人对头孢克洛脂质体固体制剂进行研究。通过大量的实验发现，采用特定赋形剂和头孢克洛制成的脂质体固体制剂有效的克服了主药稳定性差的问题，同时提高了药物的溶出度，增加了药物在体内的保留时间。

发明内容

本发明人经过锐意研究发现，通过选用特定重量配比的头孢克洛、二硬脂酰磷脂酰胆碱、胆固醇、大豆甾醇、和吐温80，可以形成品质优异的头孢克洛脂质体，再将头孢克洛脂质体以一般的制剂方法制成固体制剂，从而完成本发明。

本发明的目的是提供一种头孢克洛脂质体，其由包括以下重量配比的原料成分制成：

条件是：胆固醇与大豆甾醇的重量之和与二硬脂酰磷脂酰胆碱之间的重量比为1:1-1:3。

本发明的另一目的是提供上述头孢克洛脂质体的制备方法，该方法包括以下步骤：

（a）将头孢克洛、二硬脂酰磷脂酰胆碱、胆固醇、大豆甾醇和吐温80溶于有机溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，得到类脂膜；

（b）加入缓冲溶液，振摇，搅拌30分钟，转速为400-700r/min，使磷脂膜完全水化，用组织捣碎机高速匀质乳化10-15分钟，转速5000 r/min，0.45um微孔滤膜过滤，制得脂质体混悬液；

（c）将上述脂质体混悬液喷雾干燥，制得头孢克洛脂质体粉末。

本发明的再一目的是提供一种头孢克洛脂质体固体制剂，其由头孢克洛脂质体和其他药用辅料制成，

其中所述头孢克洛脂质体由包括以下重量配比的原料成分制成：

条件是：胆固醇与大豆甾醇的重量之和与二硬脂酰磷脂酰胆碱之间的重量比为1:1-1:3；

基于1重量份的头孢克洛而言，其他药用辅料的量为0.5-4份。

所述头孢克洛脂质体固体制剂是口服制剂，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂和干混悬剂。

本发明的再一目的是提供上述头孢克洛脂质体固体制剂的制备方法，该方法包括以下步骤：

（1）头孢克洛脂质体的制备：将头孢克洛和二硬脂酰磷脂酰胆碱、胆固醇、大豆甾醇和吐温80混合制备脂质体粉末；

（2）头孢克洛脂质体固体制剂的制备：将头孢克洛脂质体与其他药用辅料混合，制备头孢克洛脂质体固体制剂，其中所述其它药用辅料选自稀释剂、崩解剂、甜味剂、粘合剂、助流剂、润滑剂及其组合。

其中，步骤（1）头孢克洛脂质体的制备包括以下子步骤：

（a）将头孢克洛、二硬脂酰磷脂酰胆碱、胆固醇、大豆甾醇和吐温80溶于有机溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，得到类脂膜；

（b）加入缓冲溶液，振摇，搅拌30分钟，转速为400-700r/min，使磷脂膜完全水化，用组织捣碎机高速匀质乳化10-15分钟，转速5000 r/min，0.45um微孔滤膜过滤，制得脂质体混悬液；

（c）将上述脂质体混悬液喷雾干燥，制得头孢克洛脂质体粉末；

步骤（2）头孢克洛脂质体固体制剂的制备包括以下子步骤：

（d）将头孢克洛脂质体粉末和稀释剂、崩解剂混合，过80目筛混合均匀，加入粘合剂溶液制备软材，过20目筛制粒，干燥；

（e）将干颗粒和润滑剂混合均匀，过20目筛整粒；

（f）压片、填充胶囊或装袋，制得头孢克洛脂质体固体制剂。

本发明提供的头孢克洛脂质体固体制剂提高了头孢克洛的生物利用度，提高了制剂产品的质量，减少了毒副作用，增加了药物的靶器官中的浓度，药物在体循环中分布的时间较长，疗效明显提高。

附图说明

图1是头孢克洛脂质体固体制剂的释放曲线

其中

表示实施例1，

表示实施例2，

表示实施例3，表示对比例1，

表示对比例2，

表示对比例3。

具体实施方式

以下通过具体实施方式本发明进行进一步说明，本发明的特点和优点将随着这些说明而变得更为清楚。

为了形成品质优良的头孢克洛脂质体固体制剂，重要的是寻找能与头孢克洛良好相容从而将其良好包封且不渗漏的成膜材料，以便形成品质优良的头孢克洛脂质体，以及寻找能与头孢克洛脂质体形成固体制剂的药用辅料。

为了实现上述目的，本发明人进行的大量研究和实现，发现特定重量配比的头孢克洛、二硬脂酰磷脂酰胆碱、胆固醇、大豆甾醇、和吐温80能制成头孢克洛脂质体，其中，作为药物活性成分的头孢克洛的包封率高，脂质体粒径小且分布均匀，所得固体制剂中的头孢克洛在体循环中的保留时间显著延长，靶向性提高，生物利用度明显提高，疗效明显提高。

一方面，本发明提供一种头孢克洛脂质体，其由包括以下重量配比的原料成分制成：

条件是：胆固醇与大豆甾醇的重量之和与二硬脂酰磷脂酰胆碱之间的重量比为1:1-1:3。

优选地，所述头孢克洛脂质体由包括以下重量配比的原料成分制成：

条件是：胆固醇与大豆甾醇的重量之和与二硬脂酰磷脂酰胆碱之间的重量比为1:1-1:2。

最优选地，所述头孢克洛脂质体由包括以下重量配比的原料成分制成：

条件是：胆固醇与大豆甾醇的重量之和与二硬脂酰磷脂酰胆碱之间的重量比为1:1-1:1.5。

作为用于形成脂质体的磷脂，可以使用天然磷脂和合成磷脂。天然磷脂包括磷脂酰乙醇胺、蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄磷脂、蛋黄磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰丝氨酸、蛋黄磷脂酰肌醇、大豆卵磷脂、氢化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰丝氨酸、和大豆磷脂酰肌醇等。合成磷脂为二油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二豆蔻酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油等。

本发明人经过研究发现，二硬脂酰磷脂酰胆碱特别适于作为基础磷脂膜材料包封头孢克洛，从而形成脂质体。二硬脂酰磷脂酰胆碱是一种合成磷脂，其相转变温度较高，为58℃，易于形成稳定的脂质体膜。当使用其他磷脂时，难以形成品质优良的脂质体，脂质体的包封率、稳定性、和渗漏率等性质差。

在本发明的头孢克洛脂质体中，相对于1重量份的头孢克洛而言，二硬脂酰磷脂酰胆碱的用量为0.2-2重量份。如果二硬脂酰磷脂酰胆碱的用量低于0.2重量份，会有大量游离的头孢克洛未被包封，脂质体的载药量低；反之，如果二硬脂酰磷脂酰胆碱的用量的用量高于2重量份，则作为药物活性成分的头孢克洛的包封率下降。

在本发明的头孢克洛脂质体中，胆固醇和大豆甾醇以及吐温-80用于调节脂质体的膜稳定性。

胆固醇是一种双亲性分子，与二硬脂酰磷脂酰胆碱相结合，阻止其凝聚成晶体结构。胆固醇掺入二硬脂酰磷脂酰胆碱双层膜中，类似于“缓冲剂”一样起到调节膜结构“流动性”的作用。当低于相变温度时，胆固醇可以使膜减少有序排列，增加流动性；当高于相变温度时，胆固醇可以增加膜的有序排列，从而降低膜的流动性。胆固醇能使脂质体双分子层膜固化，从而减少自由基的生成，降低氧化水平，使脂质体稳定性显著增强。

大豆甾醇（soybean sterol, SS）是大豆甾醇葡萄糖苷去葡萄糖残基的水解产物，所述大豆甾醇葡萄糖苷是从经提炼豆油的大豆残渣中分离出来的甾醇葡萄糖苷的混合物。作为一种天然产物，大豆甾醇来源丰富，价格便宜。

与胆固醇类似，大豆甾醇也能调节二硬脂酰磷脂酰胆碱膜的稳定性，且其对稳定性的调节作用效果优于胆固醇。

本发明人经过研究发现，当胆固醇与大豆甾醇的重量之和与二硬脂酰磷脂酰胆碱重量比为1:1-1:3时，能形成稳定的头孢克洛脂质体。当胆固醇与大豆甾醇的重量之和与二硬脂酰磷脂酰胆碱重量比高于1:1时，膜稳定性降低，头孢克洛易于渗漏；当胆固醇与大豆甾醇的重量之和与二硬脂酰磷脂酰胆碱重量比低于1:3时，头孢克洛脂质体膜流动性过高，被包裹在脂质体内的头孢克洛易于释放。此外，研究发现，当胆固醇与大豆甾醇的重量之和与二硬脂酰磷脂酰胆碱重量比为1:1-1:3时，所形成的脂质体毒性低。

研究表明，脂质体的稳定性与生物利用度有密切的对应关系。稳定性越高，生物利用度越高。因此，本发明的头孢克洛脂质体的稳定性高，是导致药物生物利用度高的因素之一。

此外，本发明人研究发现，在本发明的头孢克洛脂质体中，相对于1重量份的头孢克洛而言，二硬脂酰磷脂酰胆碱的用量为0.2-2重量份，胆固醇为0.05-0.5重量份，大豆甾醇为0.05-0.5重量份，且胆固醇与大豆甾醇的重量之和与二硬脂酰磷脂酰胆碱重量比为1:1-1:3时，所形成的头孢克洛脂质体的包封率高。

在本发明的头孢克洛脂质体中，使用吐温-80来进一步改进脂质体膜的稳定性。吐温-80（聚山梨醇-80）是一种非离子表面活性剂，当用于二硬脂酰磷脂酰胆碱双层膜中时，能提高该双层膜之间的化学能，从而提高脂质体在水性液体中的化学稳定性，进而提高头孢克洛脂质体的稳定性。

在本发明的头孢克洛脂质体中，相对于1重量份的头孢克洛而言，吐温-80的用量为0.1-1重量份。如果吐温-80的用量低于0.1重量份，则由于其用量过低导致对头孢克洛脂质体的稳定性改进不够，反之，如果吐温-80的用量高于1重量份，则用于其用量过高而导致脂质体膜易于泄露。

研究发现，当使用上述特定量的头孢克洛、二硬脂酰磷脂酰胆碱、胆固醇、大豆甾醇和吐温-80时，可以得到品质优良的头孢克洛脂质体，其包封率和稳定性都很高，毒性低，释放速度低，靶向性高，生物利用度高。

另一方面，本发明提供头孢克洛脂质体的制备方法，该方法包括以下步骤：

（a）将头孢克洛、二硬脂酰磷脂酰胆碱、胆固醇、大豆甾醇和吐温80溶于有机溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，得到类脂膜；

（b）加入缓冲溶液，振摇，搅拌30分钟，转速为400-700r/min，使磷脂膜完全水化，用组织捣碎机高速匀质乳化10-15分钟，转速5000 r/min，0.45um微孔滤膜过滤，制得脂质体混悬液；

（c）将上述脂质体混悬液喷雾干燥，制得头孢克洛脂质体粉末。

在本发明头孢克洛脂质体制备方法的一个优选的实施方案中，步骤（a）中所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙腈、苯甲醇、正己烷和二氯甲烷中的一种或几种，优选体积比为5：1的叔丁醇和正己烷的混合溶剂。

在本发明头孢克洛脂质体制备方法的一个优选的实施方案中，步骤（b）中所述缓冲溶液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、和碳酸盐缓冲液中的一种，优选pH值为6.8的磷酸盐缓冲溶液。

通过上述方法，能制备颗粒小且粒径分布均匀的头孢克洛脂质体，其包封率高，稳定性高，不易泄漏，生物利用度高。

研究发现，脂质体的大小是影响脂质体在体内分布和停留时间的主要因素，脂质体的粒径越小，体内停留时间越长。通过本发明方法制备的头孢克洛脂质体颗粒小，粒径大小分布均匀，这是其在体内代谢率低、生物利用度高的因素之一。

再一方面，本发明提供头孢克洛脂质体固体制剂，其由头孢克洛脂质体和其他药用辅料制成，

其中所述头孢克洛脂质体由包括以下重量配比的原料成分制成：

条件是：胆固醇与大豆甾醇的重量之和与二硬脂酰磷脂酰胆碱之间的重量比为1:1-1:3；

基于1重量份的头孢克洛而言，其他药用辅料的量为1-3.2份。

在本发明头孢克洛脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，头孢克洛脂质体由包括以下重量配比的原料成分制成：

条件是：胆固醇与大豆甾醇的重量之和与二硬脂酰磷脂酰胆碱之间的重量比为1:1-1:2。

在一个更优选的实施方案中，头孢克洛脂质体由包括以下重量配比的原料成分制成：

条件是：胆固醇与大豆甾醇的重量之和与二硬脂酰磷脂酰胆碱之间的重量比为1:1-1:1.5。

在本发明头孢克洛脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，基于1重量份的头孢克洛而言，其他药用辅料的量为1-3.2重量份。

在本文中，所用术语“其他药用辅料”或“药用辅料”的意思与赋形剂的意思相同，是指为了制备头孢克洛脂质体固体制剂而使用的除了头孢克洛脂质体以外的药用物料，包括稀释剂、崩解剂、甜味剂、粘合剂、助流剂、润滑剂及其组合。

在本文中，所用术语“其他药用辅料的量”是指上述药用辅料的重量之和。

各种药用辅料的用量可以由本领域技术人员根据各辅料在固体制剂中的一般用量进行选择，这在本领域技术人员的能力范围内。

在本发明头孢克洛脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，稀释剂选自淀粉、预胶化淀粉、乳糖、山梨醇、微晶纤维素、糊精中的一种或几种，优选为淀粉、山梨醇和微晶纤维素。

在本发明头孢克洛脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，崩解剂选自低取代羟丙纤维素、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮的一种或几种，优选交联聚维酮。

在本发明头孢克洛脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，甜味剂选自蔗糖、甘露醇、阿斯帕坦、糖精钠、三氯蔗糖、甜菊糖苷、甜菊素中以及它们的组合，优选为阿斯帕坦。

在本发明头孢克洛脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，粘合剂选自聚维酮K30、淀粉浆、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄原胶中的一种，优选为乙基纤维素。

在本发明头孢克洛脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，粘合剂溶剂选自20-70%的乙醇溶液，优选35%的乙醇溶液。

在本发明头孢克洛脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇4000、硬脂酸中的一种或几种，优选为硬脂酸锌。

本发明提供的头孢克洛脂质体固体制剂是口服制剂，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂和干混悬剂。其规格为每单位制剂头孢克洛为100mg、125mg、175mg、250mg、375mg、500mg、750mg、1500mg。

再一方面，本发明提供上述头孢克洛脂质体固体制剂的制备方法，该方法包括以下步骤：

（1）头孢克洛脂质体的制备：将头孢克洛和二硬脂酰磷脂酰胆碱、胆固醇、大豆甾醇和吐温80混合制备脂质体粉末；

（2）头孢克洛脂质体固体制剂的制备：将头孢克洛脂质体与其他药用辅料混合，制备头孢克洛脂质体固体制剂，其中所述其它药用辅料选自稀释剂、崩解剂、甜味剂、粘合剂、助流剂、润滑剂及其组合。

其中，步骤（1）头孢克洛脂质体的制备包括以下子步骤：

（a）将头孢克洛、二硬脂酰磷脂酰胆碱、胆固醇、大豆甾醇和吐温80溶于有机溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，得到类脂膜；

（b）加入缓冲溶液，振摇，搅拌30分钟，转速为400-700r/min，使磷脂膜完全水化，用组织捣碎机高速匀质乳化10-15分钟，转速5000 r/min，0.45um微孔滤膜过滤，制得脂质体混悬液；

（c）将上述脂质体混悬液喷雾干燥，制得头孢克洛脂质体粉末；

步骤（2）头孢克洛脂质体固体制剂的制备包括以下子步骤：

（d）将头孢克洛脂质体粉末和稀释剂、崩解剂混合，过80目筛混合均匀，加入粘合剂溶液制备软材，过20目筛制粒，干燥；

（e）将干颗粒和润滑剂混合均匀，过20目筛整粒；

（f）压片、填充胶囊或装袋，制得头孢克洛脂质体固体制剂。

在本发明头孢克洛脂质体固体制剂制备方法的一个优选的实施方案中，子步骤（a）中所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙腈、苯甲醇、正己烷和二氯甲烷中的一种或几种，优选体积比为5：1的叔丁醇和正己烷的混合溶剂。

在本发明头孢克洛脂质体制备方法的一个优选的实施方案中，子步骤（b）中所述缓冲溶液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、和碳酸盐缓冲液中的一种，优选pH值为6.8的磷酸盐缓冲溶液。

在本发明的方法中，还可以根据需要对脂质体和/或脂质体固体制剂进行灭菌。灭菌方法没有特殊要求，可以使用制药领域中常用的脂质体灭菌方法，如加热灭菌、过滤除菌、辐射灭菌或无菌操作等。

本发明制得的头孢克洛脂质体固体制剂，提高了制剂产品的质量，减少了毒副作用，增加了药物在体循环中的保留时间，提高了药物的生物利用度，疗效明显提高；并且制备方法简单，适合于工业化大生产。

在本文中，如果没有特别地说明，含量或用量都以重量计。

实施例

以下通过具体优选的实施例对本发明进行进一步说明。这些实施例仅是说明性的，并不应理解为对本发明的限制。

实施例1 头孢克洛脂质体片的制备

所用原料如下：

采用以下生产工艺制备头孢克洛脂质体片：

（1）将125g头孢克洛、150g二硬脂酰磷脂酰胆碱、50g胆固醇、50g大豆甾醇和50g吐温80溶于800ml体积比为4：1的乙醇和氯仿混合溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，得到类脂膜；

（2）加入800ml pH值为6.8的磷酸盐缓冲溶液，振摇，搅拌30分钟，转速为400-700r/min，使磷脂膜完全水化，用组织捣碎机高速匀质乳化10-15分钟，转速5000 r/min，0.45um微孔滤膜过滤，制得脂质体混悬液；

（3）将上述脂质体混悬液喷雾干燥，制得头孢克洛脂质体粉末；

（4）将头孢克洛脂质体粉末和125g淀粉、50g微晶纤维素、20g交联聚维酮混合，过80目筛混合均匀，加入10%的乙基纤维素的35%的乙醇溶液100ml制备软材，过20目筛制粒，干燥；

（5）将干颗粒和5g硬脂酸锌混合均匀，过20目筛整粒；

（6）压片，制得1000片头孢克洛脂质体片。

实施例2 头孢克洛脂质体胶囊的制备

所用原料如下：

采用以下生产工艺制备头孢克洛脂质体胶囊：

（1）将250g头孢克洛、200g二硬脂酰磷脂酰胆碱、100g胆固醇、25g大豆甾醇和150g吐温80溶于1000ml体积比为4：1的乙醇和氯仿混合溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，得到类脂膜；

（2）加入1000ml pH值为6.8的磷酸盐缓冲溶液，振摇，搅拌30分钟，转速为400-700r/min，使磷脂膜完全水化，用组织捣碎机高速匀质乳化10-15分钟，转速5000 r/min，0.45um微孔滤膜过滤，制得脂质体混悬液；

（3）将上述脂质体混悬液喷雾干燥，制得头孢克洛脂质体粉末；

（4）将头孢克洛脂质体粉末和150g淀粉、50g微晶纤维素、30g交联聚维酮混合，过80目筛混合均匀，加入15%的乙基纤维素的35%的乙醇溶液100ml制备软材，过20目筛制粒，干燥；

（5）将干颗粒和5g硬脂酸锌混合均匀，过20目筛整粒；

（6）填充胶囊，制得1000粒头孢克洛脂质体胶囊。

实施例3 头孢克洛脂质体颗粒剂的制备

所用原料如下：

采用以下生产工艺制备头孢克洛脂质体颗粒：

（1）将500g头孢克洛、300g二硬脂酰磷脂酰胆碱、100g胆固醇、50g大豆甾醇和150g吐温80溶于1500ml体积比为4：1的乙醇和氯仿混合溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，得到类脂膜；

（2）加入1500ml pH值为6.8的磷酸盐缓冲溶液，振摇，搅拌30分钟，转速为400-700r/min，使磷脂膜完全水化，用组织捣碎机高速匀质乳化10-15分钟，转速5000 r/min，0.45um微孔滤膜过滤，制得脂质体混悬液；

（3）将上述脂质体混悬液喷雾干燥，制得头孢克洛脂质体粉末；

（4）将头孢克洛脂质体粉末和500g淀粉、200g山梨醇、10g阿斯帕坦、60g交联聚维酮混合，过80目筛混合均匀，加入5%的乙基纤维素的35%的乙醇溶液200ml制备软材，过20目筛制粒，干燥；

（5）将干颗粒和10g硬脂酸锌混合均匀，过20目筛整粒；

（6）装袋，制得1000袋头孢克洛脂质体颗粒。

对比例1-3

采用与分别与实施例1-3中相同的生产工艺，将如下表1中所示的对比例1-3中的原料成分分别制成头孢克洛脂质体片、胶囊和颗粒：

表1 对比例1-3中所用原料成分

其中，“/”表示未使用。

试验例1 脂质体的考察

将实施例1-3和对比例1-3中步骤（3）所制备的脂质体样品进行质量考察，主要进行脂质体形态观察、粒径测定和脂质体包封率测定。

其中，脂质体形态观察和粒径测定采用光学显微镜法和statistica5.0统计软件运算观察约1000粒求平均值。

包封率测定采用柱层析分离结合分光光度法测定，该方法操作步骤为：用柱层析分离将药物溶液中的脂质体分离出来，利用司盘80破坏脂质体双分子层，使药物释放出来后再以HPLC法与标准品对照计算出包封率，由公式Q_渗%=（W_包-W_贮）/W_包×100%计算渗漏率。

结果示于下表2中。

表2   脂质体的考察结果

由表2可知，本发明实施例1-3中所得头孢克洛脂质体形态规则，粒径大小均一，平均粒径小，包封率较高，渗漏率低；而对比例1-3中所得头孢克洛脂质体形态不规则，平均粒径大，包封率低，渗漏率高。

具体而言，即使在采用同样的生产工艺时，实施例1-3中所得头孢克洛脂质体的颗粒外观、平均粒径、包封率和渗漏率分别明显优于对比例1-3中所得的头孢克洛脂质体。这表明当使用本发明所用成分以外的成分时，或者当成分用量在本发明限定的成分用量范围外时，所得头孢克洛脂质体的品质明显劣于本发明。

试验例2  稳定性和溶出度考察

将以上实施例1-3制备的头孢克洛脂质体固体制剂样品与上市的头孢克洛片（吉林省利华制药有限公司，批号H20094080）在高温40℃，相对湿度75%±5%条件下6个月，进行加速试验考察，结果示于下表3中。

表3   加速试验结果

由表3可知，加速6月时，上市制剂溶出度减小，含量降低，有关物质升高；而本发明的样品溶出度、含量和有关物质变化均不明显，说明本发明的产品较上市制剂具有更高的稳定性。

试验例3 释放度试验考察

将实施例1-3和对比例1-3中所制备的头孢克洛脂质体固体制剂样品进行了释放度检查。该试验按照中国药典2010版附录XD释放度测定法中的第一法进行，并对统计的各样品试验结果制作了释放曲线，本实验中取样时间点为：1、2、4、6、8小时，结果示于下表4中：

表4  头孢克洛的释放数据

根据表4分别绘制释放曲线，示于图1中，

其中，曲线1为实施例1中所制备样品的头孢克洛释放曲线；

曲线2为对比例1中所制备样品的头孢克洛释放曲线；

曲线3为对比例2中所制备样品的头孢克洛释放曲线；

曲线4为对比例1中所制备样品的头孢克洛释放曲线；

曲线5为对比例2中所制备样品的头孢克洛释放曲线；

曲线6为对比例3中所制备样品的头孢克洛释放曲线。

由图1可知，本发明头孢克洛脂质体固体制剂释放缓慢，达到良好的缓释效果，而对比例头孢克洛脂质体固体制剂缓释效果差。这表明当使用本发明所用成分以外的成分时，或者当成分用量在本发明限定的成分用量范围外时，所得头孢克洛脂质体固体制剂的缓释效果劣于本发明。

工业实用性

由上述实施例以及实验例的结果可知，本发明的头孢克洛脂质体固体制剂具有良好的外观，颗粒小，粒径均匀，包封率高，稳定性高，渗漏率低，在体内的停留时间长，生物利用度高，具有良好的工业应用价值。

以上通过具体实施方式和实施例对本发明进行了详细说明，不过应理解，这些说明并不对本发明的范围构成任何限制，在不偏离本发明的精神和保护范围的情况下，可以对本发明的技术方案及其实施方式进行多种修饰、改进和替换，这些均因落入本发明的保护范围内。

Claims (12)

1.一种头孢克洛脂质体，其由包括以下重量配比的原料成分制成：

条件是：胆固醇与大豆甾醇的重量之和与二硬脂酰磷脂酰胆碱之间的重量比为1:1-1:3；

该头孢克洛脂质体通过包括以下步骤的方法制备：

（a）将头孢克洛、二硬脂酰磷脂酰胆碱、胆固醇、大豆甾醇和吐温80溶于有机溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，得到类脂膜；

（b）加入缓冲溶液，振摇，搅拌30分钟，转速为400-700r/min，使磷脂膜完全水化，用组织捣碎机高速匀质乳化10-15分钟，转速5000 r/min，0.45μm微孔滤膜过滤，制得脂质体混悬液；

（c）将上述脂质体混悬液喷雾干燥，制得头孢克洛脂质体粉末。

2.一种头孢克洛脂质体，其由包括以下重量配比的原料成分制成：

条件是：胆固醇与大豆甾醇的重量之和与二硬脂酰磷脂酰胆碱之间的重量比为1:1-1:2，

该头孢克洛脂质体通过包括以下步骤的方法制备：

（a）将头孢克洛、二硬脂酰磷脂酰胆碱、胆固醇、大豆甾醇和吐温80溶于有机溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，得到类脂膜；

（b）加入缓冲溶液，振摇，搅拌30分钟，转速为400-700r/min，使磷脂膜完全水化，用组织捣碎机高速匀质乳化10-15分钟，转速5000 r/min，0.45μm微孔滤膜过滤，制得脂质体混悬液；

（c）将上述脂质体混悬液喷雾干燥，制得头孢克洛脂质体粉末。

3.一种头孢克洛脂质体，其由包括以下重量配比的原料成分制成：

条件是：胆固醇与大豆甾醇的重量之和与二硬脂酰磷脂酰胆碱之间的重量比为1:1-1:1.5，该头孢克洛脂质体通过包括以下步骤的方法制备：

（a）将头孢克洛、二硬脂酰磷脂酰胆碱、胆固醇、大豆甾醇和吐温80溶于有机溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，得到类脂膜；

（b）加入缓冲溶液，振摇，搅拌30分钟，转速为400-700r/min，使磷脂膜完全水化，用组织捣碎机高速匀质乳化10-15分钟，转速5000 r/min，0.45μm微孔滤膜过滤，制得脂质体混悬液；

（c）将上述脂质体混悬液喷雾干燥，制得头孢克洛脂质体粉末。

4.权利要求1-3中任一项所述的头孢克洛脂质体的制备方法，该方法包括以下步骤：

（a）将头孢克洛、二硬脂酰磷脂酰胆碱、胆固醇、大豆甾醇和吐温80溶于有机溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，得到类脂膜；

（b）加入缓冲溶液，振摇，搅拌30分钟，转速为400-700r/min，使磷脂膜完全水化，用组织捣碎机高速匀质乳化10-15分钟，转速5000 r/min，0.45μm微孔滤膜过滤，制得脂质体混悬液；

（c）将上述脂质体混悬液喷雾干燥，制得头孢克洛脂质体粉末。

5.根据权利要求4所述的方法，其中，

步骤（a）中所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙腈、苯甲醇、正己烷和二氯甲烷中的一种或几种；

和/或

步骤（b）中所述缓冲溶液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、和碳酸盐缓冲液中的一种。

6.根据权利要求5所述的方法，其中步骤（a）中所述有机溶剂是体积比为5：1的叔丁醇和正己烷的混合溶剂；

和/或

步骤（b）中所述缓冲溶液是pH值为6.8的磷酸盐缓冲溶液。

7.一种头孢克洛脂质体固体制剂，其由权利要求1-3中任一项所述的头孢克洛脂质体和其他药用辅料制成，其中，基于1重量份的头孢克洛而言，其他药用辅料的量为0.5-4份。

8.根据权利要求7所述的头孢克洛脂质体固体制剂，其中所述其他药用辅料选自稀释剂、崩解剂、甜味剂、粘合剂、助流剂、润滑剂及其组合。

9.根据权利要求7所述的头孢克洛脂质体固体制剂，其为片剂、胶囊剂或颗粒剂。

10.根据权利要求7-9中任一项所述的头孢克洛脂质体固体制剂的制备方法，该方法包括以下步骤：

（1）头孢克洛脂质体的制备：将头孢克洛和二硬脂酰磷脂酰胆碱、胆固醇、大豆甾醇和吐温80混合制备脂质体粉末；

（2）头孢克洛脂质体固体制剂的制备：将头孢克洛脂质体与其他药用辅料混合，制备头孢克洛脂质体固体制剂，其中所述其它药用辅料选自稀释剂、崩解剂、甜味剂、粘合剂、助流剂、润滑剂及其组合。

11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，

步骤（1）头孢克洛脂质体的制备包括以下子步骤：

（a）将头孢克洛、二硬脂酰磷脂酰胆碱、胆固醇、大豆甾醇和吐温80溶于有机溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，得到类脂膜；

（b）加入缓冲溶液，振摇，搅拌30分钟，转速为400-700r/min，使磷脂膜完全水化，用组织捣碎机高速匀质乳化10-15分钟，转速5000 r/min，0.45μm微孔滤膜过滤，制得脂质体混悬液；

（c）将上述脂质体混悬液喷雾干燥，制得头孢克洛脂质体粉末；

其中，步骤（a）中所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙腈、苯甲醇、正己烷和二氯甲烷中的一种或几种；

步骤（b）中所述缓冲溶液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、和碳酸盐缓冲液中的一种；

步骤（2）头孢克洛脂质体固体制剂的制备包括以下子步骤：

（d）将头孢克洛脂质体粉末和稀释剂、崩解剂混合，过80目筛混合均匀，加入粘合剂溶液制备软材，过20目筛制粒，干燥；

（e）将干颗粒和润滑剂混合均匀，过20目筛整粒；

（f）压片、填充胶囊或装袋，制得头孢克洛脂质体固体制剂。

12.根据权利要求11所述的方法，其中步骤（a）中所述有机溶剂是体积比为5：1的叔丁醇和正己烷的混合溶剂；

和/或

步骤（b）中所述缓冲溶液是pH值为6.8的磷酸盐缓冲溶液。

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