CN102614182B

CN102614182B - 一种复方氨酚肾素药物组合物脂质体固体制剂

Info

Publication number: CN102614182B
Application number: CN 201210052522
Authority: CN
Inventors: 廖爱国; 曹仕霞
Original assignee: Hainan Meida Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Hainan Meida Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2012-03-02
Filing date: 2012-03-02
Publication date: 2013-05-29
Anticipated expiration: 2032-03-02
Also published as: CN102614182A

Abstract

本发明公开了一种复方氨酚肾素药物组合物脂质体固体制剂及其制法。通过选定特定重量配比的对乙酰氨基酚、无水咖啡因、盐酸去氧肾上腺素、马来酸氯苯那敏、维生素B₁、蛋黄磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺和十八胺制成品质优异的复方氨酚肾素药物组合物脂质体，再将复方氨酚肾素药物组合物脂质体以一般的制剂方法制成固体制剂。本发明提供的脂质体固体制剂包封率高、粒径均匀、药物在血液循环中保留时间长，提高了制剂产品的质量，减少了毒副作用，并且制备方法简单，适合于工业化大生产。

Description

一种复方氨酚肾素药物组合物脂质体固体制剂

技术领域

本发明涉及一种复方氨酚肾素药物组合物脂质体固体制剂及其制法，活性成分包括乙酰氨基酚、无水咖啡因、盐酸去氧肾上腺素、马来酸氯苯那敏和维生素B₁，属于医药技术领域。

背景技术

复方氨酚肾素药物组合物脂质体固体制剂的活性成分是乙酰氨基酚、无水咖啡因、盐酸去氧肾上腺素、马来酸氯苯那敏和维生素B₁的组合物，对乙酰氨基酚能抑制前列腺素的合成而产生解热镇痛作用；咖啡因为中枢兴奋药，与解热镇痛药合用，能加强解热镇痛作用；盐酸去氧肾上腺素可收缩上呼吸道毛细血管，消除鼻咽部黏膜充血，减轻鼻塞症状；马来酸氯苯那敏为抗组胺药，能减轻流泪、打喷嚏、流涕等过敏症状；维生素B1能促进碳水化合物的代谢，维持心脏、神经和消化系统的正常功能。本品适用于缓解普通感冒及流行性感冒引起的发热、头痛、四肢酸痛、打喷嚏、流鼻涕、鼻塞、咽痛等症状，也可用于过敏性鼻炎。

目前国内上市的复方氨酚肾素药物组合物固体制剂有幸福医药有限公司进口的复方氨酚肾素片和儿童复方氨酚肾素片。上述片剂虽然筛选了特定的辅料进行制备，具有一定得优点，但药品的长期稳定性不理想，不利于长期存放，药物释放速度及药物释放过程不能控制，因而会给临床使用带来隐患。

脂质体是指将药物包封于类脂质双分子形成的薄膜中间所制成的超微型球状定向药物载体制剂，属于靶向给药系统的一种新剂型。脂质体作为药物载体，具有诸多优点：如脂质体既能包封脂溶性药物，又能包封水溶性药物；减轻变态反应和免疫反应；延缓释放，降低体内消除速度；能有效地保护被包裹药物，提高生物利用度；改变药物在体内的分布，并能靶向性释药，能降低药物的毒副作用；适合多途径给药等。脂质体主要作用机理是将药物粉末或溶液包裹在脂质体双层脂质膜所封闭的水相中或嵌入脂质体双层脂质膜中，这种微粒具有类细胞结构，进入人体内主药被网状内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫功能，并改变被包封药物的体内分布，使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高药物的治疗指数，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。

为了提高复方氨酚肾素药物组合物的稳定性，提高生物利用度，增强其靶向性，本发明人对复方氨酚肾素药物组合物脂质体固体制剂进行研究。通过大量的实验发现，采用特定赋形剂和复方氨酚肾素药物组合物制成的脂质体固体制剂有效的克服了主药稳定性差的问题，同时提高了药物的溶出度，增加了药物在体内的保留时间。

制备脂质体的挑战在于选择适当的脂质体组成成分和制法。由于脂质体的性质如稳定性、包封率、起效时间、在体内的循环时间、生物利用度和毒副作用等与脂质体的组成直接地密切相关，而脂质体的组成与所要包封的药物性质直接地密切相关，因此，选择什么样的成分形成具有良好品质的复方氨酚肾素药物组合物脂质体是亟待解决的课题。

发明内容

为了提高复方氨酚肾素药物组合物的稳定性，提高生物利用度，本发明人对复方氨酚肾素药物组合物脂质体固体制剂进行研究。通过大量的实验发现，采用特定赋形剂和复方氨酚肾素药物组合物制成的脂质体固体制剂有效的克服了主药稳定性差的问题，同时提高了药物的溶出度，增加了药物在体内的保留时间。

本发明人经过锐意研究发现，通过选用特定重量配比的对乙酰氨基酚、无水咖啡因、盐酸去氧肾上腺素、马来酸氯苯那敏和维生素B₁、蛋黄磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、十八胺，可以形成品质优异的复方氨酚肾素药物组合物脂质体，再将复方氨酚肾素药物组合物脂质体以一般的制剂方法制成固体制剂，从而完成本发明。

为了形成品质优良的复方氨酚肾素药物组合物脂质体固体制剂，重要的是寻找能与复方氨酚肾素药物组合物良好相容从而将其良好包封且不渗漏的成膜材料，以便形成品质优良的复方氨酚肾素药物组合物脂质体，以及寻找能与复方氨酚肾素药物组合物脂质体形成固体制剂的药用辅料。

为了实现上述目的，本发明人进行的大量研究和实现，发现特定重量配比的对乙酰氨基酚、无水咖啡因、盐酸去氧肾上腺素、马来酸氯苯那敏、维生素B₁、蛋黄磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺和十八胺能制成复方氨酚肾素药物组合物脂质体，其中，药物活性成分的包封率高，脂质体粒径小且分布均匀，所得固体制剂中的活性成分在体循环中的保留时间显著延长，靶向性提高，生物利用度明显提高，疗效明显提高。

一方面，本发明提供一种复方氨酚肾素药物组合物脂质体，其由包括以下重量配比的成分制成：

作为用于形成脂质体的磷脂，可以使用天然磷脂和合成磷脂。天然磷脂包括磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、蛋黄磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰丝氨酸、蛋黄磷脂酰肌醇、大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、氢化卵磷脂、卵磷脂酰甘油、卵磷脂酰丝氨酸和卵磷脂酰肌醇等。合成磷脂为二油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酸磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二豆蔻酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油和聚乙二醇衍生化磷脂例如二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-mPEG₂₀₀₀)；二软酯酰胆磷脂-聚乙二醇2000(DPPG-mPEG₂₀₀₀)；氢化大豆磷脂酰胆碱-聚乙二醇2000(HSPC-mPEG₂₀₀₀)；二油酰磷脂酰胆碱-聚乙二醇2000(DOPC-mPEG₂₀₀₀等。

本发明人经过研究发现，蛋黄磷脂酰丝氨酸特别适于作为基础磷脂膜材料包封活性药物成分，并且适于多个活性成分的包裹，从而形成优质的脂质体。蛋黄磷脂酰丝氨酸是一种天然磷脂，易于形成稳定的脂质体膜。当使用其他上述磷脂时，难以形成品质优良的脂质体，脂质体的包封率、稳定性和渗漏率等性质差。

在本发明的复方氨酚肾素药物组合物脂质体中，相对于125重量份的对乙酰氨基酚而言，蛋黄磷脂酰丝氨酸的用量为1-20重量份。如果蛋黄磷脂酰丝氨酸的用量低于1重量份，会有大量游离的药物活性成分未被包封，脂质体的载药量低；反之，如果蛋黄磷脂酰丝氨酸的用量的用量高于20重量份，则药物活性成分的包封率下降。

在本发明的蛋黄磷脂酰丝氨酸药物组合物脂质体中，磷脂酰乙醇胺用于调节脂质体的膜稳定性。

磷脂酰乙醇胺是与蛋黄磷脂酰丝氨酸相结合，阻止其凝聚成晶体结构。磷脂酰乙醇胺掺入蛋黄磷脂酰丝氨酸双层膜中，类似于“缓冲剂”一样起到调节膜结构“流动性”的作用。当低于相变温度时，磷脂酰乙醇胺可以使膜减少有序排列，增加流动性；当高于相变温度时，磷脂酰乙醇胺可以增加膜的有序排列，从而降低膜的流动性。磷脂酰乙醇胺能使脂质体双分子层膜固化，从而减少自由基的生成，降低氧化水平，使脂质体稳定性显著增强。

本发明人经过研究发现，相对于125重量份的对乙酰氨基酚而言，当磷脂酰乙醇胺的用量为重量份时，能形成稳定的复方氨酚肾素药物组合物脂质体。当磷脂酰乙醇胺的用量低于重量份时，膜稳定性降低，药物的活性成分易于渗漏；当磷脂酰乙醇胺的用量低于重量份时，复方氨酚肾素药物组合物脂质体膜流动性过高，被包裹在脂质体内的药物的活性成分易于释放。此外，研究发现，当磷脂酰乙醇胺的用量为重量份时，所形成的脂质体毒性低。

研究表明，脂质体的稳定性与生物利用度有密切的对应关系。稳定性越高，生物利用度越高。因此，本发明的复方氨酚肾素药物组合物脂质体的稳定性高，是导致药物生物利用度高的因素之一。

此外，本发明人研究发现，在本发明的复方氨酚肾素药物组合物脂质体中，相对于125重量份的对乙酰氨基酚而言，蛋黄磷脂酰丝氨酸的用量为1-20重量份，磷脂酰乙醇胺为0.5-10重量份时，所形成的复方氨酚肾素药物组合物脂质体的包封率高。

在本发明的复方氨酚肾素药物组合物脂质体中，使用十八胺来进一步改进脂质体膜的稳定性。当用于蛋黄磷脂酰丝氨酸双层膜中时，能修饰并改善膜材料的性质，提高该双层膜之间的化学能，从而提高脂质体在水性液体中的化学稳定性，和改进药物的溶解性和包封率，进而提高复方氨酚肾素药物组合物脂质体的稳定性。

在本发明的复方氨酚肾素药物组合物脂质体中，相对于125重量份的对乙酰氨基酚而言，十八胺的用量为1-10重量份。如果十八胺的用量低于1重量份，则由于其用量过低导致对复方氨酚肾素药物组合物脂质体的稳定性改进不够，反之，如果十八胺的用量高于10重量份，则用于其用量过高而导致脂质体膜易于泄露。

研究发现，当使用上述特定量的对乙酰氨基酚、无水咖啡因、盐酸去氧肾上腺素、马来酸氯苯那敏、维生素B₁、蛋黄磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺和十八胺时，可以得到品质优良的复方氨酚肾素药物组合物脂质体，其包封率和稳定性都很高，毒性低，释放速度低，靶向性高，生物利用度高。不受理论限制，本领域技术人员应当明白，本发明可能是蛋黄磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺和十八胺对复方氨酚肾素协同作用的结果。

另一方面，本发明提供复方氨酚肾素药物组合物脂质体的制备方法，该方法包括以下步骤：

(a)将对乙酰氨基酚、无水咖啡因、盐酸去氧肾上腺素、马来酸氯苯那敏、维生素B₁、蛋黄磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、十八胺溶于有机溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，得到类脂膜；

(b)加入缓冲溶液，振摇，搅拌20分钟，转速为500-1000r/min，使磷脂膜完全水化，用组织捣碎机高速匀质乳化10-15分钟，转速8000r/min，用0.45μm微孔滤膜过滤，制得脂质体混悬液；

(c)将上述脂质体混悬液喷雾干燥，制得复方氨酚肾素药物组合物脂质体粉末。

在本发明复方氨酚肾素药物组合物脂质体制备方法的一个优选实施方案中，步骤(a)中所述的有机溶剂选自乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙腈、苯甲醇、正己烷和二氯甲烷中的一种或几种，优选乙醇；

在本发明复方氨酚肾素药物组合物脂质体制备方法的一个优选实施方案中，步骤(b)中所述缓冲溶液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、和醋酸盐缓冲液中的一种，优选pH值为72的磷酸盐缓冲溶液。

通过上述方法，能制备颗粒小且粒径分布均匀的复方氨酚肾素药物组合物脂质体，其包封率高，稳定性高，不易泄漏，生物利用度高。

研究发现，脂质体的大小是影响脂质体在体内分布和停留时间的主要因素，脂质体的粒径越小，体内停留时间越长。通过本发明方法制备的复方氨酚肾素药物组合物脂质体颗粒小，粒径大小分布均匀，这是其在体内代谢率低、生物利用度高的因素之一。

再一方面，本发明提供复方氨酚肾素药物组合物脂质体固体制剂，其由复方氨酚肾素药物组合物脂质体和其他药用辅料制成。

在本发明复方氨酚肾素药物组合物脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，基于125重量份的对乙酰氨基酚而言，其他药用辅料的量为50-250重量份。

在本文中，所用术语“其他药用辅料”或“药用辅料”的意思与赋形剂的意思相同，是指为了制备复方氨酚肾素药物组合物脂质体固体制剂而使用的除了复方氨酚肾素药物组合物脂质体以外的药用物料，包括稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂及其组合。

在本文中，所用术语“其他药用辅料的量”是指上述药用辅料的重量之和。各种药用辅料的用量可以由本领域技术人员根据各辅料在固体制剂中的一般用量进行选择，这在本领域技术人员的能力范围内。

在本发明复方氨酚肾素药物脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，稀释剂选自淀粉、糊精、微晶纤维素、蔗糖、乳糖、葡萄糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇中的一种或几种，优选为淀粉和甘露醇。

在本发明复方氨酚肾素药物脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、交联聚维酮、预胶化淀粉中的一种或几种的一种或几种，优选羧甲淀粉钠。

在本发明复方氨酚肾素药物脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，粘合剂选自聚维酮K30、乳糖浆、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄原胶中的一种，优选为聚维酮K30。

在本发明复方氨酚肾素药物脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，粘合剂溶剂选自40-80％的乙醇溶液，优选70％的乙醇溶液。

在本发明复方氨酚肾素药物脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇4000、硬脂酸中的一种或几种，优选为微粉硅胶。

本发明提供的复方氨酚肾素药物脂质体固体制剂是口服制剂，包括复方氨酚肾素药物组合物脂质体片和儿童复方氨酚肾素药物组合物脂质体片。其规格为每单位复方氨酚肾素药物组合物脂质体片：对乙酰氨基酚250mg、无水咖啡因30mg、盐酸去氧肾上腺素5mg、马来酸氯苯那敏2mg、维生素B₁3mg；每单位儿童复方氨酚肾素药物组合物脂质体片：对乙酰氨基酚125mg、盐酸去氧肾上腺素2.5mg、马来酸氯苯那敏1mg、维生素B₁1mg。

作为优选的技术方案之一，本发明的复方氨酚肾素药物脂质体固体制剂所用的其他药用辅料包含，稀释剂：淀粉25-100份和甘露醇25-100份、崩解剂：羧甲淀粉钠5-20份、粘合剂：聚维酮K30 2.5-10份、润滑剂：微粉硅胶1-5份及其组合。

作为优选的技术方案之一，本发明的复方氨酚肾素药物脂质体固体制剂主要包括复方氨酚肾素药物脂质体125份、稀释剂：淀粉25-100份和甘露醇25-100份、崩解剂：羧甲淀粉钠5-20份、粘合剂：聚维酮K30 2.5-10份、润滑剂：微粉硅胶1-5份及其组合。

再一方面，本发明提供上述复方氨酚肾素药物脂质体固体制剂的制备方法，该方法包括以下步骤：

(1)复方氨酚肾素药物组合物脂质体的制备：将对乙酰氨基酚、无水咖啡因、盐酸去氧肾上腺素、马来酸氯苯那敏、维生素B₁、蛋黄磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺和十八胺混合制备脂质体粉末；

(2)复方氨酚肾素药物组合物脂质体固体制剂的制备：将复方氨酚肾素药物组合物脂质体与其他药用辅料混合，制备复方氨酚肾素药物组合物脂质体固体制剂，其中相对于125重量份的对乙酰氨基酚而言，所述其它药用辅料包括稀释剂：淀粉25-100份和甘露醇25-100份、崩解剂：羧甲淀粉钠5-20份、粘合剂：聚维酮K30 2.5-10份、润滑剂：微粉硅胶1-5份及其组合。

其中，步骤(1)复方氨酚肾素药物组合物脂质体的制备包括以下子步骤：

步骤(2)复方氨酚肾素药物组合物脂质体固体制剂的制备包括以下子步骤：

(d)将复方氨酚肾素药物组合物脂质体粉末和稀释剂、崩解剂混合，过80目筛混合均匀，加入粘合剂溶液制备软材，过20目筛制粒，干燥；

(e)将干颗粒和润滑剂混合均匀，过20目筛整粒；

(f)压片，制得复方氨酚肾素药物组合物脂质体固体制剂。

在本发明复方氨酚肾素药物组合物脂质体固体制剂制备方法的一个优选实施方案中，步骤(a)中所述的有机溶剂选自乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙腈、苯甲醇、正己烷和二氯甲烷中的一种或几种，优选乙醇；

在本发明复方氨酚肾素药物组合物脂质体固体制剂制备方法的一个优选实施方案中，步骤(b)中所述缓冲溶液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、和醋酸盐缓冲液中的一种，优选pH值为72的磷酸盐缓冲溶液。

在本发明的方法中，还可以根据需要对脂质体或脂质体固体制剂进行灭菌。灭菌方法没有特殊要求，可以使用制药领域中常用的脂质体灭菌方法，如加热灭菌、过滤除菌、辐射灭菌或无菌操作等。

本发明制得的复方氨酚肾素药物组合物脂质体固体制剂，提高了制剂产品的质量，减少了毒副作用，增加了药物在体循环中的保留时间，提高了药物的生物利用度，疗效明显提高；并且制备方法简单，适合于工业化大生产。

在本文中，如果没有特别地说明，含量或用量都以重量计。

附图说明

图1是复方氨酚肾素药物组合物脂质体固体制剂中的对乙酰氨基酚释放曲线。

其中：

具体实施方式

以下通过具体实施方式本发明进行进一步说明，本发明的特点和优点将随着这些说明而变得更为清楚。

实施例1复方氨酚肾素药物组合物脂质体片的制备

处方(1000片)

采用以下生产工艺制备复方氨酚肾素药物组合物脂质体片：

(1)将对250g对乙酰氨基酚、30g无水咖啡因、5g盐酸去氧肾上腺素、2g马来酸氯苯那敏、3g维生素B₁、200g蛋黄磷脂酰丝氨酸、50g磷脂酰乙醇胺、10g十八胺溶于5000ml乙醇中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去乙醇，得到类脂膜；

(2)加入5000ml pH值为7.2的磷酸盐缓冲溶液，振摇，搅拌20分钟，转速为500r/min，使磷脂膜完全水化，用组织捣碎机高速匀质乳化15分钟，转速8000r/min，用0.45μm微孔滤膜过滤，制得脂质体混悬液；

(3)将上述脂质体混悬液喷雾干燥，制得复方氨酚肾素药物组合物脂质体粉末。

(4)将复方氨酚肾素药物组合物脂质体粉末和50g淀粉、50g甘露醇、10g羧甲淀粉钠混合，过80目筛混合均匀，加入5％聚维酮K30的70％的乙醇溶液100ml制备软材，过20目筛制粒，干燥；

(5)将干颗粒和2g微粉硅胶混合均匀，过20目筛整粒；

(6)压片，制得1000片复方氨酚肾素药物组合物脂质体片。

实施例2复方氨酚肾素药物组合物脂质体片的制备

处方(1000片)

采用以下生产工艺制备复方氨酚肾素药物组合物脂质体片：

(1)将对250g对乙酰氨基酚、30g无水咖啡因、5g盐酸去氧肾上腺素、2g马来酸氯苯那敏、3g维生素B₁、100g蛋黄磷脂酰丝氨酸、100g磷脂酰乙醇胺、20g十八胺溶于5000ml乙醇中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去乙醇，得到类脂膜；

(2)加入5000ml pH值为7.2的磷酸盐缓冲溶液，振摇，搅拌20分钟，转速为1000r/min，使磷脂膜完全水化，用组织捣碎机高速匀质乳化10分钟，转速8000r/min，用0.45μm微孔滤膜过滤，制得脂质体混悬液；

(4)将复方氨酚肾素药物组合物脂质体粉末和100g淀粉、100g甘露醇、30g羧甲淀粉钠混合，过80目筛混合均匀，加入10％聚维酮K30的70％的乙醇溶液100ml制备软材，过20目筛制粒，干燥；

(5)将干颗粒和5g微粉硅胶混合均匀，过20目筛整粒；

(6)压片，制得1000片复方氨酚肾素药物组合物脂质体片。

实施例3儿童复方氨酚肾素药物组合物脂质体片的制备

处方(1000片)

采用以下生产工艺制备复方氨酚肾素药物组合物脂质体片：

(1)将对125g对乙酰氨基酚、2.5g盐酸去氧肾上腺素、1g马来酸氯苯那敏、1g维生素B₁、75g蛋黄磷脂酰丝氨酸、75g磷脂酰乙醇胺、50g十八胺溶于5000ml乙醇中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去乙醇，得到类脂膜；

(4)将复方氨酚肾素药物组合物脂质体粉末和100g淀粉、100g甘露醇、20g羧甲淀粉钠混合，过80目筛混合均匀，加入10％聚维酮K30的70％的乙醇溶液100ml制备软材，过20目筛制粒，干燥；

(5)将干颗粒和5g微粉硅胶混合均匀，过20目筛整粒；

(6)压片，制得1000片儿童复方氨酚肾素药物组合物脂质体片。

实施例4儿童复方氨酚肾素药物组合物脂质体片的制备

处方(1000片)

采用以下生产工艺制备复方氨酚肾素药物组合物脂质体片：

(1)将对125g对乙酰氨基酚、2.5g盐酸去氧肾上腺素、1g马来酸氯苯那敏、1g维生素B₁、50g蛋黄磷脂酰丝氨酸、25g磷脂酰乙醇胺、20g十八胺溶于5000ml乙醇中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去乙醇，得到类脂膜；

(4)将复方氨酚肾素药物组合物脂质体粉末和80g淀粉、40g甘露醇、10g羧甲淀粉钠混合，过80目筛混合均匀，加入5％聚维酮K30的70％的乙醇溶液100ml制备软材，过20目筛制粒，干燥；

(5)将干颗粒和2.5g微粉硅胶混合均匀，过20目筛整粒；

(6)压片，制得1000片儿童复方氨酚肾素药物组合物脂质体片。

对比例1-4

采用与分别与实施例1-4中相同的生产工艺，将如下表1中所示的对比例1-4中的原辅料成分分别制成复方氨酚肾素药物组合物脂质体片：

表1对比例1-3中所用原辅料成分

试验例1脂质体的考察

将实施例1-4和对比例1-4中步骤(3)所制备的脂质体样品进行质量考察，主要进行脂质体形态观察、粒径测定和脂质体包封率测定。

其中，脂质体形态观察和粒径测定采用光学显微镜法和statistica5.0统计软件运算观察约1000粒脂质体求平均值。

包封率(以对乙酰氨基酚为参考指标)测定采用柱层析分离结合分光光度法测定，该方法操作步骤为：用柱层析分离将药物溶液中的脂质体分离出来，利用乙醇破坏脂质体双分子层，使药物释放出来后再以HPLC法与标准品对照计算出包封率，由公式Q_渗％＝(W_包-W_贮)/W_包×100％计算渗漏率(以对乙酰氨基酚为参考指标)。

结果示于下表2中。

表2脂质体的考察结果

由表2可知，本发明实施例1-4中所得复方氨酚肾素药物组合物脂质体形态规则，粒径大小均一，平均粒径小，包封率较高，渗漏率低；而对比例1-4中所得复方氨酚肾素药物组合物脂质体形态不规则，平均粒径大，包封率低，渗漏率高。

具体而言，即使在采用同样的生产工艺时，实施例1-4中所得复方氨酚肾素药物组合物脂质体的颗粒外观、平均粒径、包封率和渗漏率分别明显优于对比例1-4中所得的复方氨酚肾素药物组合物脂质体。这表明当使用本发明所用成分以外的成分时，或者当成分用量在本发明限定的成分用量范围外时，所得复方氨酚肾素药物组合物质体的品质明显劣于本发明。

试验例2稳定性和溶出度考察

将以上制备的复方氨酚肾素药物组合物脂质体固体制剂样品与上市的复方氨酚肾素药物片(幸福医药有限公司，批号20110103)在高温40℃，相对湿度75％±5％条件下6个月，进行加速试验考察，结果示于下表3中(以对乙酰氨基酚为参考指标)。

表3加速试验结果

由表3可知，加速6月时，上市和对比例的制剂溶出度减小，含量降低，有关物质升高；而本发明的样品溶出度、含量和有关物质变化均不明显，说明本发明的产品较上市制剂具有更高的稳定性。

试验例3释放度试验考察

将实施例1-4和对比例1-4中所制备的复方氨酚肾素药物组合物脂质体固体制剂样品进行了释放度检查。该试验按照中国药典2010版附录XD释放度测定法中的第一法进行，并对统计的各样品试验结果制作了释放曲线，本实验中取样时间点为：2、4、8、12、16小时，结果示于下表4中：

表4对乙酰氨基酚的释放数据

根据表4分别绘制释放曲线，示于图1中，

其中，曲线1为实施例1中所制备样品的对乙酰氨基酚释放曲线；

曲线2为实施例2中所制备样品的对乙酰氨基酚释放曲线；

曲线3为实施例3中所制备样品的对乙酰氨基酚释放曲线；

曲线4为实施例4中所制备样品的对乙酰氨基酚释放曲线；

曲线5为对比例1中所制备样品的对乙酰氨基酚释放曲线；

曲线6为对比例2中所制备样品的对乙酰氨基酚释放曲线；

曲线7为对比例3中所制备样品的对乙酰氨基酚释放曲线；

曲线8为对比例4中所制备样品的对乙酰氨基酚释放曲线。

由图1可知，本发明复方氨酚肾素药物组合物脂质体固体制剂中对乙酰氨基酚释放缓慢，达到良好的缓释效果，而对比例复方氨酚肾素药物组合物脂质体固体制剂缓释效果差。这表明当使用本发明所用成分以外的成分时，或者当成分用量在本发明限定的成分用量范围外时，所得复方氨酚肾素药物组合物脂质体固体制剂的缓释效果劣于本发明。

综上所述，本发明选用特定重量配比的对乙酰氨基酚、无水咖啡因、盐酸去氧肾上腺素、马来酸氯苯那敏、维生素B1、蛋黄磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、十八胺，制成品质优异的复方氨酚肾素药物组合物脂质体，取得了意外的令人惊奇的协同效果。

试验例4生物利用度的研究

采用开放、随机、双交叉、两周期、单剂量口服的单中心试验设计。20名健康受试者随机等分成A、B两组，每组受试者每次试验分别服用实施例1-2与对比例1-2制成的复方氨酚肾素药物组合物脂质体固体制剂。采用高效液相法对血浆中的对乙酰氨基酚进行测定，数据结果如下：

由以上实验数据可以看出，本发明实施例1和2制备的复方氨酚肾素药物组合物脂质体固体制剂和对比例1-2相比，生物利用度大大提高，充分说明了本发明由于特定组合的协同作用大大地提高生物利用度，获得了预料不到技术效果。

显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而这些属于本发明的精神所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。

工业实用性

由上述实施例以及实验例的结果可知，本发明的复方氨酚肾素药物组合物脂质体固体制剂具有良好的外观，颗粒小，粒径均匀，包封率高，稳定性高，渗漏率低，在体内的停留时间长，生物利用度高，具有良好的工业应用价值。

Claims

1.一种复方氨酚肾素药物组合物脂质体，其特征在于由以下重量配比的成分制成：

所述复方氨酚肾素药物组合物脂质体的制备方法包括以下步骤：

（a）将对乙酰氨基酚、无水咖啡因、盐酸去氧肾上腺素、马来酸氯苯那敏、维生素B₁、蛋黄磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、十八胺溶于有机溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，得到类脂膜；

（b）加入缓冲溶液，振摇，搅拌20分钟，转速为500-1000r/min，使磷脂膜完全水化，用组织捣碎机高速匀质乳化10-15分钟，转速8000r/min，用0.45μm微孔滤膜过滤，制得脂质体混悬液；

（c）将上述脂质体混悬液喷雾干燥，制得复方氨酚肾素药物组合物脂质体粉末。

2.如权利要求1所述的方氨酚肾素药物组合物脂质体，其中，步骤（a）中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙腈、苯甲醇、正己烷和二氯甲烷中的一种或几种；

步骤（b）中，所述缓冲溶液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、和醋酸盐缓冲液中的一种。

3.如权利要求1所述的方氨酚肾素药物组合物脂质体，其中，步骤（a）中，所述有机溶剂为乙醇；步骤（b）中，所述缓冲溶液是pH值为7.2的磷酸盐缓冲溶液。

4.一种复方氨酚肾素药物组合物脂质体固体制剂，其特征在于由权利要求1所述的复方氨酚肾素药物组合物脂质体和其他药用辅料制成，其中，基于125重量份的对乙酰氨基酚而言，其他药用辅料的量为50-250份；其中所述其他药用辅料选自稀释剂：淀粉25-100份和甘露醇25-100份、崩解剂：羧甲淀粉钠5-20份、粘合剂：聚维酮K30 2.5-10份和润滑剂：微粉硅胶1-5份。

5.根据权利要求4所述的复方氨酚肾素药物组合物脂质体固体制剂的制备方法，该方法包括以下步骤：

（1）复方氨酚肾素药物组合物脂质体的制备：将对乙酰氨基酚、无水咖啡因、盐酸去氧肾上腺素、马来酸氯苯那敏、维生素B₁、蛋黄磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、十八胺混合制备脂质体粉末；

（2）复方氨酚肾素药物组合物脂质体固体制剂的制备：将复方氨酚肾素药物组合物脂质体与其他药用辅料混合，制备复方氨酚肾素药物组合物脂质体固体制剂。

6.根据权利要求5所述的复方氨酚肾素药物组合物脂质体固体制剂的制备方法，其特征在于：

步骤（1）复方氨酚肾素药物组合物脂质体的制备包括以下子步骤：

（c）将上述脂质体混悬液喷雾干燥，制得复方氨酚肾素药物组合物脂质体粉末；

步骤（2）复方氨酚肾素药物组合物脂质体固体制剂的制备包括以下子步骤：

（d）将复方氨酚肾素药物组合物脂质体粉末和稀释剂、崩解剂混合，过80目筛混合均匀，加入粘合剂溶液制备软材，过20目筛制粒，干燥；

（e）将干颗粒和润滑剂混合均匀，过20目筛整粒；

（f）压片，制得复方氨酚肾素药物组合物脂质体固体制剂。