CN102579345B - 厄贝沙坦脂质体固体制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种厄贝沙坦脂质体固体制剂及其制法，通过将活性成分厄贝沙坦和特定的组合的β-谷固醇、硬脂酰胺、二棕榈酰磷脂酰甘油、吐温80制备成脂质体，极大提高了药物的稳定性、溶出度和生物利用度，作用平稳持久，疗效显著，提高了制剂的产品质量，减小了毒副作用。

Description

厄贝沙坦脂质体固体制剂

技术领域

本发明涉及一种厄贝沙坦的新的固体制剂，具体涉及厄贝沙坦脂质体的固体制剂及其制法，属于医药技术领域。

背景技术

厄贝沙坦(Irbesartan)，化学名称为2-丁基-3-4-2-(1H-四唑-5-基)苯基苄基-1，3-二氮杂螺-4.4壬-1-烯-4-酮，分子量为428.5，分子式是C₂₅H₂₈N₆O，结构式如下：

高血压是当今世界上最常见的的心血管疾病之一，是成年人死亡和伤残的首要病因。由于人们的生活水平提高，工作竞争日益紧张，高血压患病人数大大增加。我国高血压患病率明显上升，据我国资料统计显示，我国已成为世界上高血压危害最严重的国家。高血压可引发心、脑、肾等器官的损伤，严重威胁人类的健康和生命。

在高血压的病理生理过程中，血管紧张素II在多种组织内与AT1受体结合(如血管平滑肌、肾上腺、肾脏和心脏)，产生包括血管收缩和醛固酮释放在内的多种重要的生物学效应。同时，它还能够刺激平滑肌细胞增殖。

厄贝沙坦是一种长效、高度选择性的血管紧张素Ⅱ(Angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ)受体抑制剂，能抑制Ang Ⅰ转化为Ang Ⅱ，能特异性地拮抗血管紧张素转换酶1受体(AT1)，对AT1的拮抗作用大于AT28500倍，通过选择性地阻断Ang Ⅱ与AT1受体的结合，抑制血管收缩和醛固酮的释放，产生降压作用。本品不抑制血管紧张素转换酶(ACE)、肾素、其它激素受体，也不抑制与血压调节和钠平衡有关的离子通道。

目前，厄贝沙坦的上市制剂有片剂和胶囊，由于厄贝沙坦难溶于水，很多生产厂家采用加入氢氧化钠等碱性物质使其成盐的方法提高溶解性，但这种方法可以说已经改变了药物的活性成分，可能带来未知的毒副作用，影响用药效果和人体健康。

EP0747050B1提出厄贝沙坦是一种毛绒状物质，具有相对低的堆密度，这一性质使其难于将大量药物制成具有重量一致、硬度和理想的片剂性质的小片剂。另外，厄贝沙坦具有静电，能粘着于压片机冲头面和模具的表面，引起压片困难。厄贝沙坦的低溶性也存在一种挑战，要保持片子的小体积，仅可加入少量的赋形剂以促进润湿、崩解和最终快速而完全的药物释放。

US2009030052公开了一种含有厄贝沙坦和乳糖但没有表面活性剂的药物制剂，该处方不含表面活性剂且乳糖与主药比在1∶4-4∶1之间，该处方所用乳糖量太大，而乳糖本身流动性不好，本专利申请发明人按此处方做过实验，颗粒的流动性很差，压片时容易粘片，造成生产困难。

CN101370484公开了一种厄贝沙坦药物组合物，其中含有药物活性成分和至少一种崩解剂。该方法实施例中所用崩解剂低取代羟丙甲纤维素分为内加和外加，用量很大，本专利申请发明人按照此处方所得片剂很容易吸湿使片剂很不稳定。

由此可见，由于厄贝沙坦的静电吸附较强，原料和辅料结合不牢固，湿法制粒制出的颗粒往往流动性很差，且在压片过程中，容易产生粘片现象，因此目前现有技术大都在处方中使用了微粉硅胶，一方面该物质能减弱静电吸附，减轻粘片问题，另一方面能增加物料流动性。而微粉硅胶，因其比较蓬松，并且有结团，因此在实际使用过程中，往往需要和其他辅料混合过筛使用。在筛分过程中，常常会产生大量的在空气中散播的颗粒物。这些在空气散播的颗粒物是一种潜在的安全隐患，工人需要使用安全设备和其他安全措施来处理这些颗粒物，否则会危害人体健康，引起工人呼吸道刺激。并且微粉硅胶的过筛步骤，往往是在总混工序进行，一般会采用筛网手工过筛，这也增加物料污染的可能性，药品的质量得不到保证。更为重要地，临床对于厄贝沙坦的替代性固态口服制剂的具有迫切需求，使用不复杂及校便宜的方法制备且满足医药用途的所有先决条件，即，在制剂不同气候条件下的长期持续稳定性，及活性物质充分的溶解度以满足微酸与中性pH范围的足够肠胃吸收。

为了提高厄贝沙坦的生物利用度，提高其在血液循环中的保留时间以及其稳定性，本发明人对厄贝沙坦脂质体固体制剂进行了大量研究。

脂质体(liposomes)最初是由英国学者Bangham和Standish将磷脂分散在水中进行电镜观察时发现的。脂质体是指将药物包封于类脂质双分子形成的薄膜中间所制成的超微型球状定向药物载体制剂，属于靶向给药系统的一种新剂型。20世纪60年代末Rahman等人首先将脂质体作为药物载体应用，近年来，随着生物技术的不断进展，脂质体制备工艺逐步完善，脂质体作用机制进一步阐明，脂质体作为药物载体，具有诸多优点：如脂质体既能包封脂溶性药物，又能包封水溶性药物；减轻变态反应和免疫反应；延缓释放，降低体内消除速度；能有效地保护被包裹药物，提高生物利用度；改变药物在体内的分布，并能靶向性释药，能降低药物的毒副作用；适合多途径给药等。。

然而，如何采用合适的脂质体赋形剂获得具有良好靶向性、高药效的厄贝沙坦脂质体及其固体制剂成为当前迫切的需要。

发明内容

本发明的目的在于提供一种厄贝沙坦脂质体固体制剂，先将厄贝沙坦制成脂质体，再和其他固体制剂常用的赋形剂混合，制得脂质体固体制剂。

为了形成品质优良的厄贝沙坦脂质体固体制剂，重要的是寻找能与厄贝沙坦良好相容从而将其良好包封且不渗漏的成膜材料，以便形成品质优良的厄贝沙坦脂质体，使得该脂质体的溶出性优异且生物利用度高，以及寻找能与厄贝沙坦脂质体形成固体制剂的药用辅料。

为了实现上述目的，本发明人进行的大量研究和实现，发现特定重量配比的厄贝沙坦、β-谷固醇、硬脂酰胺、二棕榈酰磷脂酰甘油和吐温80能制成厄贝沙坦脂质体，其中，作为药物活性成分的厄贝沙坦包封率高，溶出性好，所得固体制剂中的药物活性成分在体循环中的保留时间显著延长，生物利用度明显提高，疗效明显提高。

一方面，本发明提供一种厄贝沙坦脂质体，其主要由以下重量配比的成分制成：

优选地，β-谷固醇与硬脂酰胺的重量比为4∶1，β-谷固醇和硬脂酰胺的重量和与二棕榈酰磷脂酰甘油的重量比为1∶1-2∶1。

具体地，本发明提供的厄贝沙坦脂质体，主要由以下重量配比的成分制成：

优选地：β-谷固醇与硬脂酰胺的重量比为4∶1，β-谷固醇和硬脂酰胺的重量和与二棕榈酰磷脂酰甘油的重量比为1∶1-5∶3。

作为用于形成脂质体的磷脂，其种类繁多，常用的有天然磷脂和合成磷脂。天然磷脂包括β-谷固醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄磷脂、蛋黄磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰丝氨酸、蛋黄磷脂酰肌醇、大豆卵磷脂、氢化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰丝氨酸、和大豆磷脂酰肌醇等。合成磷脂包括硬脂酰胺、二油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酸磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二豆蔻酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油等。

本发明人经过长期认真的研究，经过大量的筛选试验，发现采用一般的磷脂和附加剂为膜材制备的厄贝沙坦脂质体在高温40℃、相对湿度75％±5％的加速试验下，稳定性和包封率不佳。

本发明人经过锐意研究发现，在通常的磷脂材料中，适当量的作为天然磷脂的β-谷固醇和作为合成磷脂的硬脂酰胺以重量比4∶1的组合磷脂能用于形成品质优良的厄贝沙坦脂质体。通过本发明中提供的方法能形成适当大小、适当结构成分的包封率高的脂质体，而且这些成分，尤其是厄贝沙坦在所形成的脂质体中不渗漏，并且脂质体中厄贝沙坦的溶出性优异。如果使用用量比为除了4∶1以外的β-谷固醇与硬脂酰胺组合磷脂，或者选用其它磷脂材料如卵磷脂等，则所形成的脂质体的稳定性差、包封率低、溶出性差，不能实现本发明的目的。

本发明的厄贝沙坦脂质体中，二棕榈酰磷脂酰甘油和吐温80在规定范围内使用可以调节脂质体的膜稳定性和通透性。

在本发明的厄贝沙坦脂质体中，使用吐温80来改进脂质体膜的稳定性和包封率。吐温80是一种非离子表面活性剂，当用于β-谷固醇和硬脂酰胺组合磷脂形成的双层膜中时，不仅能进一步提高厄贝沙坦的溶解性，从而提高包封率；而且能提高该双层膜之间的化学能，从而提高脂质体在水性液体中的化学稳定性，进而提高厄贝沙坦脂质体的稳定性。

在本发明的厄贝沙坦脂质体中，相对于75重量份的厄贝沙坦而言，吐温80的用量为20-30重量份。如果吐温80的用量低于20重量份，则由于其用量过低导致对脂质体的稳定性和包封率改进不够，反之，如果吐温80的用量高于30重量份，则用于其用量过高而导致脂质体膜易于破坏而泄露活性成分。

在本发明的厄贝沙坦脂质体中，通过适量配比的二棕榈酰磷脂酰甘油和吐温80的对β-谷固醇和硬脂酰胺组合磷脂膜结构的协同调节促进作用，能形成包封率高、稳定性高的厄贝沙坦脂质体，其溶出性优异，缓释效果好，生物利用度高。

另一方面，本发明提供了一种厄贝沙坦脂质体的制备方法，该方法包括以下步骤：

(a)将厄贝沙坦、β-谷固醇、硬脂酰胺、二棕榈酰磷脂酰甘油、吐温80溶解于有机溶剂中，搅拌使其溶解；

(b)将上述溶液置于茄形瓶中，45℃水浴减压除去有机溶剂，在瓶壁上形成均匀透明薄膜；

(c)向茄形瓶中加入缓冲溶液，继续在45℃水浴常压旋转，使薄膜溶胀水合；

(d)将上述溶液用0.45μm微孔滤膜过滤，将滤液置于-20℃冰箱中冷冻过夜，然后取出融化，反复冻融三次，喷雾干燥制得厄贝沙坦脂质体粉末。

在本发明厄贝沙坦脂质体制备方法的一个优选的实施方案中，步骤(a)中所述的有机溶剂选自乙醇、氯仿、二氯甲烷、甲醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、苯甲醇、叔丁醇、乙腈、正己烷中的一种或几种，优选体积比为2∶1的为二氯甲烷和异丙醇体积比为2∶1的混合溶剂。

在本发明厄贝沙坦脂质体制备方法的一个优选的实施方案中，步骤(c)中所述的缓冲盐溶液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液和碳酸盐缓冲液中的一种，优选pH值为6.8的磷酸盐缓冲溶液。

通过上述方法，能制备颗粒小且粒径分布均匀的厄贝沙坦脂质体，其包封率高，稳定性高，溶出性好，生物利用度高。

研究发现，脂质体的大小是影响脂质体在体内分布和停留时间的主要因素，脂质体的粒径越小，体内停留时间越长。通过本发明方法制备的厄贝沙坦脂质体颗粒小，粒径大小分布均匀，这是其在体内代谢率低、生物利用度高的因素之一。

再一方面，本发明提供厄贝沙坦脂质体固体制剂，其由厄贝沙坦脂质体和其他药用辅料制成。

在本文中，所用术语“其他药用辅料”或“药用辅料”或“药学上可接受的赋形剂”或“其他赋形剂”的意思是指为了制备厄贝沙坦脂质体固体制剂而使用的除了厄贝沙坦脂质体以外的药用辅料，包括稀释剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂及其组合。

在本文中，所用术语“其他药用辅料的量”是指上述药用辅料的重量之和。

各种药用辅料的用量可以由本领域技术人员根据各辅料在固体制剂中的一般用量进行选择，这在本领域技术人员的能力范围内。

在本发明厄贝沙坦脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，所述稀释剂选自淀粉、乳糖、糖粉、可压性淀粉、山梨醇、微晶纤维素、糊精中的一种或几种，优选为糖粉和糊精。

在本发明厄贝沙坦脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，所述崩解剂选自低取代羟丙纤维素、干淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠中的一种或几种，优选羧甲基淀粉钠。

在本发明厄贝沙坦脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，所述粘合剂选自聚维酮K30、淀粉浆、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄原胶中的一种，优选为乙基纤维素。

在本发明厄贝沙坦脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，所述润湿剂为10-80％的乙醇溶液，优选40％的乙醇溶液。

在本发明厄贝沙坦脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、月桂醇硫酸钠、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇4000、硬脂酸中的一种或几种，优选为月桂醇硫酸钠。

本发明提供的厄贝沙坦脂质体固体制剂是口服制剂，包括片剂和胶囊剂。

在实践中，考虑到药物的有效剂量和用药的便利性，在本发明的厄贝沙坦脂质体固体制剂的优选实施方案中，制剂的规格为每单位制剂厄贝沙坦为75mg和150mg。

再一方面，本发明提供上述厄贝沙坦脂质体固体制剂的制备方法，该方法包括以下步骤：

(1)厄贝沙坦脂质体的制备：将厄贝沙坦、β-谷固醇、硬脂酰胺、二棕榈酰磷脂酰甘油和吐温80一起制备成脂质体粉末；

(2)厄贝沙坦脂质体固体制剂的制备：将脂质体粉末和其他药用辅料混合制备厄贝沙坦脂质体固体制剂。

其中，所述药用辅料选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂及其组合。

在厄贝沙坦质体固体制剂的制备方法的一个优选实施方式中，步骤(1)厄贝沙坦质体的制备包括以下子步骤：

(a)将厄贝沙坦、β-谷固醇、硬脂酰胺、二棕榈酰磷脂酰甘油、吐温80溶解于有机溶剂中，搅拌使其溶解；

(b)将上述溶液置于茄形瓶中，45℃水浴减压除去有机溶剂，在瓶壁上形成均匀透明薄膜；

(c)向茄形瓶中加入缓冲溶液，继续在45℃水浴常压旋转，使薄膜溶胀水合；

(d)将上述溶液用0.45μm微孔滤膜过滤，将滤液置于-20℃冰箱中冷冻过夜，然后取出融化，反复冻融三次，喷雾干燥制得厄贝沙坦脂质体粉末。

在本发明厄贝沙坦脂质体固体制剂制备方法的一个更优选的实施方案中，子步骤(a)中所述的有机溶剂选自乙醇、氯仿、二氯甲烷、甲醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、苯甲醇、叔丁醇、乙腈、正己烷中的一种或几种，优选体积比为2∶1的为二氯甲烷和异丙醇体积比为2∶1的混合溶剂。

在本发明厄贝沙坦脂质体固体制剂制备方法的一个更优选的实施方案中，子步骤(c)中所述的缓冲盐溶液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液和碳酸盐缓冲液中的一种，优选pH值为6.8的磷酸盐缓冲溶液。

在本发明厄贝沙坦脂质体固体制剂制备方法的一个优选的实施方案中，步骤(2)厄贝沙坦质体固体制剂的制备包括以下子步骤：

(e)将厄贝沙坦脂质体粉末和稀释剂、崩解剂和粘合剂混合，过筛混合均匀，加入润湿剂制备软材，过筛制剂，干燥；

(f)将干颗粒和润滑剂混合均匀，过筛整粒；

(g)压片或填充胶囊，制得厄贝沙坦脂质体固体制剂。

在本发明的方法中，还可以根据需要对脂质体和/或脂质体固体制剂进行灭菌。灭菌方法没有特殊要求，可以使用制药领域中常用的脂质体灭菌方法，如加热灭菌、过滤除菌、辐射灭菌或无菌操作等。

作为本发明优选的实施方案之一，本发明的厄贝沙坦脂质体固体制剂，主要由以下成分制成：

本发明先通过活性成分厄贝沙坦与β-谷固醇、硬脂酰胺、二棕榈酰磷脂酰甘油、吐温80的特定重量的组合制备成脂质体，再和其它药用辅料混合制成固体制剂。所得固体制剂产品质量高，粒径均匀，稳定性高，包封率高，溶出度好，药物在血液循环中保留时间长，疗效显著，降低了毒副作用。

本发明提供的厄贝沙坦脂质体固体制剂的制备方法提高了产品质量，设备简单，且方法简单，易于操作，适合于工业化大生产。

在本文中，如果没有特别地说明，含量或用量都以重量计。

附图说明

以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：

图1是厄贝沙坦的释放曲线

其中：

具体实施方式

以下实施例是对本发明的进一步说明，但绝不是对本发明范围的限制。下面参照实施例进一步详细阐述本发明，但是本领域技术人员应当理解，本发明并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本发明的范围内。

实施例1厄贝沙坦脂质体片

采用以下生产工艺制备厄贝沙坦脂质体片：

(1)精确称取75g厄贝沙坦、100g β-谷固醇、20g硬脂酰胺、72g二棕榈酰磷脂酰甘油、30g吐温80，溶解于700ml体积比为2∶1的二氯甲烷和异丙醇混合溶剂中，搅拌使其溶解；

(2)将上述溶液置于茄形瓶中，45℃水浴减压除去二氯甲烷和异丙醇，在瓶壁上形成均匀透明薄膜；

(3)向茄形瓶中加入700ml pH值为6.8的磷酸盐缓冲溶液，继续在45℃水浴常压旋转，使薄膜溶胀水合；

(4)将上述溶液用0.45μm微孔滤膜过滤，将滤液置于-20℃冰箱中冷冻过夜，然后取出融化，反复冻融三次，喷雾干燥制得厄贝沙坦脂质体粉末；

(5)将厄贝沙坦脂质体固体粉末和60g糖粉、75g糊精、5g羧甲基淀粉钠和5g乙基纤维素混合，过筛混合均匀，加入40ml 40％的乙醇溶液制备软材，过筛制粒，干燥；

(6)将干颗粒和4g月桂醇硫酸钠混合均匀，过筛整粒；

(7)压片，制得1000片厄贝沙坦脂质体片。

实施例2厄贝沙坦脂质体胶囊

采用以下生产工艺制备厄贝沙坦脂质体胶囊：

(1)精确称取75g厄贝沙坦、40g β-谷固醇、10g硬脂酰胺、50g二棕榈酰磷脂酰甘油、20g吐温80，溶解于700ml体积比为2∶1的二氯甲烷和异丙醇混合溶剂中，搅拌使其溶解；

(2)将上述溶液置于茄形瓶中，45℃水浴减压除去二氯甲烷和异丙醇，在瓶壁上形成均匀透明薄膜；

(3)向茄形瓶中加入700ml pH值为6.8的磷酸盐缓冲溶液，继续在45℃水浴常压旋转，使薄膜溶胀水合；

(4)将上述溶液用0.45μm微孔滤膜过滤，将滤液置于-20℃冰箱中冷冻过夜，然后取出融化，反复冻融三次，喷雾干燥制得厄贝沙坦脂质体粉末；

(5)将厄贝沙坦脂质体固体粉末和50g糖粉、60g糊精、5g羧甲基淀粉钠和5g乙基纤维素混合，过筛混合均匀，加入40ml 40％的乙醇溶液制备软材，过筛制粒，干燥；

(6)将干颗粒和4g月桂醇硫酸钠混合均匀，过筛整粒；

(7)填充胶囊，制得1000粒厄贝沙坦脂质体胶囊。

实施例3厄贝沙坦脂质体胶囊

采用以下生产工艺制备厄贝沙坦脂质体胶囊：

(1)精确称取150g厄贝沙坦、100g β-谷固醇、30g硬脂酰胺、110g二棕榈酰磷脂酰甘油、50g吐温80，溶解于1400ml体积比为2∶1的二氯甲烷和异丙醇混合溶剂中，搅拌使其溶解；

(2)将上述溶液置于茄形瓶中，45℃水浴减压除去二氯甲烷和异丙醇，在瓶壁上形成均匀透明薄膜；

(3)向茄形瓶中加入1400ml pH值为6.8的磷酸盐缓冲溶液，继续在45℃水浴常压旋转，使薄膜溶胀水合；

(4)将上述溶液用0.45μm微孔滤膜过滤，将滤液置于-20℃冰箱中冷冻过夜，然后取出融化，反复冻融三次，喷雾干燥制得厄贝沙坦脂质体粉末；

(5)将厄贝沙坦脂质体固体粉末和110g糖粉、140g糊精、10g羧甲基淀粉钠和10g乙基纤维素混合，过筛混合均匀，加入80ml 40％的乙醇溶液制备软材，过筛制粒，干燥；

(6)将干颗粒和8g月桂醇硫酸钠混合均匀，过筛整粒；

(7)填充胶囊，制得1000粒厄贝沙坦脂质体胶囊。

对比例1-3

对比例1采用CN102138899A的实施例1的工艺制备而成，对比例2采用CN102133189A的实施例1的工艺制备而成。

对比例3采用本发明实施例1的工艺制备，但是步骤(4)为“将上述溶液用0.45μm微孔滤膜过滤，将滤液置于-20℃冰箱中冷冻过夜，然后取出融化，直接喷雾干燥制得厄贝沙坦脂质体粉末。

表1对比例1-3中所用原辅料成分

其中，“/”表示未使用。

试验例1包封率的测定

量取在实施例1-3和对比例1-3中的步骤(4)中所得的厄贝沙坦脂质体粉末进行质量考察，包封率测定。

包封率测定采用柱层析分离结合分光光度法测定，该方法操作步骤为：用柱层析分离将药物溶液中的脂质体分离出来，利用表面活性剂破坏脂质体双分子层，使药物释放出来后再以HPLC法与标准品对照计算出包封率，由公式Q渗％＝(W包-W贮)/W包×100％计算渗漏率。

结果示于下表2中：

表2包封率的测定结果

由表2可知，与比较例中的脂质体相比，本发明的厄贝沙坦脂质体的包封率要高出很多。

通过比较实施例1-3与对比例1-3可知，本发明的脂质体具有更高的包封率。这表明，厄贝沙坦脂质体的包封率与用于形成脂质体的成分种类、含量和工艺相关。当使用本发明所用成分以外的成分和工艺时，所得厄贝沙坦脂质体的包封率明显低于本发明。

试验例2脂质体粒径的大小及粒度分布

为了了解厄贝沙坦脂质体准确的粒径参数及粒度分布，取在实施例1-3和对比例1-3中的步骤(4)中所得的适量脂质体粉末，直接用激光粒度分析仪(Easysizer20，欧美克公司)观察其外光，并测定粒径，用动态光散射处理软件处理，测量其直径并计算粒子直径的分布，结果示于下表3中：

表3脂质体粒径

由表3可知，本发明实施例1-3中所得脂质体的平均粒径比对比例1-3中所得脂质体的平均粒径小很多，而且粒径大小均一，外观更好。

通过比较实施例1-3与对比例1-3可知，本发明的脂质体具有更小的平均粒径，粒径分布更均匀，外观更好。这表明，厄贝沙坦脂质体的粒径与用于形成脂质体的成分种类和工艺相关。当使用本发明所用成分以外的成分和工艺时，所得厄贝沙坦脂质体的平均粒径、粒径分布和外观等性质明显劣于本发明。

现有研究表明，脂质体颗粒大小和分布均匀程度与其包封率和稳定性以及在人体内的停留时间有关，脂质体颗粒越小、粒径分布越均匀，其生物利用度和稳定性越高，在人体循环系统内的停留时间越长(参见药物新剂型，第一版，第十八章，408-468页，朱盛山主编，化学工业出版社)。

因此，本发明的厄贝沙坦脂质体平均粒径小、粒径分布均匀是进一步促进其稳定性、在体内的保留时间、生物利用度等性能优异的一个因素。

试验例3稳定性和溶出度考察

将以上实施例1-3制备的样品与上市的厄贝沙坦片(哈药集团制药六厂，批号20100731)在高温40℃，相对湿度75％±5％条件下6个月，进行加速试验考察，结果见表4。

表4稳定性和溶出度测定结果

由表4可知，上市和对比例1-3的厄贝沙坦片溶出度低，加速6月时含量降低明显，有关物质升高；而本发明实施例1-3中制备的样品，加速6个月后含量和有关物质均无显著变化。充分说明了本发明在提高稳定性和溶出度方面的优越性。

试验例4体外释放研究

将上市制剂、对比例1-3和实施例1制备的样品进行了释放度检查。该试验按照中国药典2010版附录XD释放度测定法中的第一法进行，并对统计的各样品试验结果制作了释放曲线，本实验中取样时间点为：0.5、1、2、4、6、8、12、18、24h小时，试验结果如附图1。

结果表明，释放速度：上市品＞对比例1和2＞对比例3＞实施例1-3，说明本发明实施例1-3中所得厄贝沙坦脂质体固体制剂释药缓慢，达到了缓释的效果。

实施例5生物利用度的研究

采用开放、随机、双交叉、两周期、单剂量口服的单中心试验设计。20名健康受试者随机等分成A、B两组，每组受试者每次试验分别服用实施例1和对比例1-3制成的厄贝沙坦脂质体片剂。采用高效液相法对血浆中的厄贝沙坦进行测定，数据结果如下：

表5生物利用度数据

由以上实验数据可以看出，本发明实施例1制备的厄贝沙坦脂质体片剂和对比例1-3相比，生物利用度大大提高，充分说明了本发明由于特定组合的协同作用大大地提高生物利用度，获得了预料不到技术效果。

显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而这些属于本发明的精神所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。

工业实用性

由上述实施例以及实验例的结果可知，本发明的厄贝沙坦脂质体固体制剂具有良好的外观，颗粒小，粒径均匀，包封率高，稳定性高，溶出性好，渗漏率低，在体内的停留时间长，生物利用度高，具有良好的工业应用价值。

以上通过具体实施方式和实施例对本发明进行了详细说明，不过应理解，这些说明并不对本发明的范围构成任何限制，在不偏离本发明的精神和保护范围的情况下，可以对本发明的技术方案及其实施方式进行多种修饰、改进和替换，这些均因落入本发明的保护范围内。

本申请中提及或引用的各个参考文献，在此全文引入作为参考。

Claims (3)

1.一种厄贝沙坦脂质体，其特征在于由以下重量配比的成分制成：

所述厄贝沙坦脂质体的制备方法包括以下步骤：

（a）将厄贝沙坦、β-谷固醇、硬脂酰胺、二棕榈酰磷脂酰甘油、吐温80溶解于有机溶剂中，搅拌使其溶解；所述的有机溶剂选自体积比为2：1的二氯甲烷和异丙醇的混合溶剂；

（b）将上述溶液置于茄形瓶中，45℃水浴减压除去有机溶剂，在瓶壁上形成均匀透明薄膜；

（c）向茄形瓶中加入缓冲盐溶液，继续在45℃水浴常压旋转，使薄膜溶胀水合；所述的缓冲盐溶液选自pH值为6.8的磷酸盐缓冲溶液；

（d）将上述溶液用0.45μm微孔滤膜过滤，将滤液置于-20℃冰箱中冷冻过夜，然后取出融化，反复冻融三次，喷雾干燥制得厄贝沙坦脂质体粉末。

2.一种厄贝沙坦脂质体固体制剂，其特征在于由权利要求1所述的厄贝沙坦脂质体和其他药用辅料制成。

3.一种厄贝沙坦脂质体固体制剂，其特征在于主要由以下成分制成：

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