CN102133189A - 替米沙坦脂质体固体制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种替米沙坦脂质体固体制剂,首先将替米沙坦、二棕榈酰磷脂酰胆碱、十八胺、牛胆酸钠和泊洛沙姆188制成脂质体,再加上药学上制备固体制剂的常规赋形剂,混合制得替米沙坦脂质体固体制剂。本发明提高了制剂产品质量,减少了毒副作用。
Description
技术领域
本发明涉及血管紧张素II受体拮抗剂替米沙坦的新剂型,具体涉及一种替米沙坦脂质体固体制剂及其制备方法,属于医药制剂领域。
背景技术
替米沙坦,为一种治疗高血压与其他医学症状而发展的血管紧张素II受体拮抗剂,如EP502314A专利所公开。化学名称为4,-[甲基]-[1,1,-二联苯基]-2-羧酸,分子式C33H30N4O2,分子量514.63,结构式为:
替米沙坦是一种特异性血管紧张素II受体(AT I型)拮抗剂,与血管紧张素II受体与AT I受体亚型(已知的血管紧张素II作用位点)呈高亲和性结合,该结合作用持久,但无任何部分激动剂效应。由于替米沙坦导致血管紧张素II水平增高,从而可能引起的受体过度刺激效应亦不可知。替米沙坦可致血醛固酮水平下降。替米沙坦不抑制人体血浆肾素,亦不阻断离子通道。血管紧张素转换酶(激酶II)亦可降解缓激肽,由于替米沙坦不抑制血管紧张素转换酶,故不会出现缓激肽作用增强导致的不良反应。替米沙坦对其他受体(包括AT2和其它特征更少的AT受体,功能尚不清楚)无亲和力。临床上用于原发性高血压的治疗。
替米沙坦通常以自由酸形式制造及供应,如WO00/43370A所公开,结晶替米沙坦是以两种具有不同熔点的多晶形式存在。在热及湿度的影响下,较低熔点多晶B不可逆地转变成较高熔点多晶A。两种形式特征均为在pH 1至7之间的肠胃道生理pH范围为非常差的水性系统溶解度。
目前,替米沙坦的上市制剂有片剂和胶囊,由于替米沙坦难溶于水,很多生产厂家采用加入氢氧化钠和葡甲胺等碱性物质使其成盐的方法提高溶解性,但这种方法可以说已经改变了药物的活性成分,可能带来未知的毒副作用,影响用药效果和人体健康。
例如,专利申请CN101219120A公开了一种替米沙坦分散片及其制备方法,将替米沙坦和氢氧化钠、葡甲胺混合加入溶剂中溶解,喷雾干燥得主药颗粒,其他辅料混合制软材,制粒,制得辅料颗粒,主药颗粒和辅料颗粒混合压片。
专利申请CN1684665A公开了一种包含替米沙坦的固体药用制剂,由替米沙坦、碱性试剂、表面活性剂或乳化剂以及水溶性稀释剂组成的固体药物组合物。
专利申请CN1799543A本发明公开了一种替米沙坦分散片及其制备方法,其中的各组份及其重量含量百分比分别为:替米沙坦2%~99%,辅料1%~98%。其辅料含有崩解剂、填充剂或稀释剂、粘合剂、助流剂或润滑剂。
专利申请CN101785769A公开了一种口服药物组合物,其包含15至25重量%分散于溶解基质中的替米沙坦,所述的溶解基质包括(a)碱性试剂,(b)泊洛沙姆,(c)水溶性稀释剂及(d)其他赋形剂及/或佐剂。
以上专利均涉及了替米沙坦的固体制剂,主要是筛选了一些特定的辅料进行制备,具有一定的优点,但是样品的长期稳定性不理想,不利于长期存放;药物释放速度及药物释放过程不能控制,因而会给临床使用带来隐患。
临床对于替米沙坦的替代性固态口服制剂的具有迫切需求,使用不复杂及校便宜的方法制备且满足医药用途的所有先决条件,即,在制剂不同气候条件下的长期持续稳定性,及活性物质充分的溶解度以满足微酸与中性pH范围的足够肠胃吸收。
因此,临床需要提供一种稳定性高,用药安全性高的替米沙坦固体制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种替米沙坦脂质体固体制剂,先将替米沙坦制成脂质体,再和其他固体制剂常用的赋形剂混合,制得脂质体固体制剂。通过脂质体技术不用加入碱性物质就可以大大提高替米沙坦的溶解性,进一步提高了生物利用度和稳定性,而且药效起效快,制备过程简单,收率高。
制备脂质体常用的膜材料为磷脂和附加剂,其中磷脂通常可选用天然磷脂和合成磷脂,所述天然磷脂为蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄磷脂、蛋黄磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰丝氨酸、蛋黄磷脂酰肌醇、大豆卵磷脂、氢化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰丝氨酸、大豆磷脂酰肌醇中的一种或几种;所述合成磷脂为二油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酸磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酸磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油中的一种或几种。附加剂选自胆固醇、十八胺、磷脂酸等。
本发明人经过长期认真地研究,经过大量的筛选实验,发现采用一般的磷脂和胆固醇为膜材料制备的脂质体在高温40℃、相对湿度75%±5%加速试验下,稳定性和包封率不佳。本发明人最终筛选到二棕榈酰磷脂酰胆碱、十八胺、牛胆酸钠和泊洛沙姆188这四种材料的组合,出乎意料地发现上述四种赋形剂的组合制备的替米沙坦的脂质体,不仅解决了脂质体的稳定性和包封率不佳的技术问题,还获得了意想不到的制剂效果,从而提供了质量优良的脂质体。虽然不想受到理论限制,本发明的效果可能是的共同和/或协同作用的结果。
本发明的目的之一是提供一种替米沙坦脂质体固体制剂,首先将替米沙坦、二棕榈酰磷脂酰胆碱、十八胺、牛胆酸钠和泊洛沙姆188制成脂质体,再加上药学上制备固体制剂的常规赋形剂,混合制得替米沙坦脂质体固体制剂。
其中,制备脂质体的主要成分的重量份为:替米沙坦1份、二棕榈酰磷脂酰胆碱1.5-6份、十八胺0.1-4份、牛胆酸钠0.5-8份和0.2-5份泊洛沙姆188。
作为本发明一优选实施方案,米沙坦1份、二棕榈酰磷脂酰胆碱2.2-4份、十八胺0.3-2份、牛胆酸钠0.8-5份和1.2-3份泊洛沙姆188。
本发明所述的脂质体固体制剂包括片剂和胶囊剂。
本发明所述的脂质体固体制剂规格可以为40mg和80mg。
本发明所述的脂质体固体制剂,其中药学上制备固体制剂的常规赋形剂包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂,其用量根据各自在固体制剂中的常规用量进行选择。
作为优选,上述替米沙坦脂质体固体制剂中的药学上制备固体制剂的常规赋形剂包括填充剂1.4-2份、崩解剂0-0.5份、粘合剂0.05-0.35份和润滑剂0.05-0.5份。
作为优选,填充剂选自淀粉、预胶化淀粉、乳糖、微晶纤维素、糊精、蔗糖、甘露醇、磷酸氢钙中的一种或几种,优选为预胶化淀粉和微晶纤维素。
作为优选,崩解剂选自羧甲淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙纤维素中的一种,优选为羧甲淀粉钠。
作为优选,粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮K30、羧甲基纤维素钠中的一种,优选为羟丙甲纤维素。
作为优选,润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸锌、微粉硅胶、PEG6000中的一种,优选为硬脂酸镁。
本发明的另一个目的是提供了一种替米沙坦脂质体固体制剂的制备方法,包括如下步骤:
(1)将替米沙坦、替米沙坦、二棕榈酰磷脂酰胆碱、十八胺、牛胆酸钠和泊洛沙姆188溶于适量的体积比为1∶3的乙醇和异丙醚的混合溶剂中,得类脂溶液;
(2)将上述类脂溶液置于梨形瓶中,于40-50℃恒温水浴中旋转蒸发除去混合溶剂,形成均匀的类脂膜;
(3)配制pH值5.5的缓冲液,加入梨形瓶中轻摇,使类脂膜洗脱并分散到水合介质溶解,即得脂质体混悬液;
(4)将上述混悬液倒入高速搅拌机中搅拌均匀后,用0.45μm的微孔滤膜过滤,然后喷雾干燥,得到替米沙坦脂质体粉末;
(5)将上述制备的替米沙坦脂质体粉末和填充剂、崩解剂混合,过筛混合均匀,加入粘合剂溶液制备软材,过筛制粒,干燥,整粒;
(6)干颗粒加入润滑剂,混合均匀;
(7)压片或分装,制得替米沙坦脂质体固体制剂。
上述所述的制备方法,其中pH值为5.5的缓冲液选自磷酸二氢钠钾-磷酸氢二钾缓冲液、枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液、醋酸-醋酸钠缓冲液中的一种,优选为枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液。
上述所述的制备方法,其中步骤(5)中过60-80目筛混合均匀,加入粘合剂制备软材,过20-30目筛制湿颗粒,50-60℃干燥,18目筛整粒。
本发明提供的替米沙坦脂质体固体制剂及其制备方法,优点表现在以下几个方面:
(1)通过脂质体技术提高了替米沙坦的溶解性,从而提高了药物制剂的溶出度,进一步提高了生物利用度;
(2)通过脂质体技术提高了替米沙坦的溶解性,避免了常用的加入碱性物质成盐提高溶解性的方法,保留了原始药物的药效作用,避免了成盐以后带来的其他副作用;
(3)通过脂质体技术提高了替米沙坦的稳定性,从而提高了药物制剂的稳定性,保证了药品质量;
(4)本发明脂质体技术制备过程简单,收率高;
(5)制得的脂质体提高了制剂产品质量,减少了毒副作用。
具体实施方式
实施例1替米沙坦脂质体片的制备
处方(1000片)
制备工艺
(1)将40g替米沙坦、88g二棕榈酰磷脂酰胆碱、12g十八胺、32g牛胆酸钠和48g泊洛沙姆188溶于2000ml体积比为1∶3的乙醇和异丙醚的混合溶剂中,得类脂溶液;
(2)将上述类脂溶液置于梨形瓶中,于50℃恒温水浴中旋转蒸发除去混合溶剂,形成均匀的类脂膜;
(3)配制pH值5.5的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液1000ml,加入梨形瓶中轻摇,使类脂膜洗脱并分散到水合介质溶解,即得脂质体混悬液;
(4)将上述混悬液倒入高速搅拌机中搅拌均匀后,用0.45μm的微孔滤膜过滤,然后喷雾干燥,得到替米沙坦脂质体粉末;
(5)将上述制备的替米沙坦脂质体粉末和44g微晶纤维素、30g乳糖、11g羧甲淀粉钠混合,过60目筛混合均匀,加入2%羟丙甲纤维素50%乙醇溶液制备软材,过20目筛制粒,50℃干燥,18目整粒;
(6)干颗粒加入2.2g硬脂酸镁,混合均匀;
(7)压片,制得替米沙坦脂质体片剂。
实施例2替米沙坦脂质体片的制备
处方(1000片)
制备工艺
(1)将80g替米沙坦、320g二棕榈酰磷脂酰胆碱、160g十八胺、400g牛胆酸钠和240g泊洛沙姆188溶于6000ml体积比为1∶3的乙醇和异丙醚的混合溶剂中,得类脂溶液;
(2)将上述类脂溶液置于梨形瓶中,于40℃恒温水浴中旋转蒸发除去混合溶剂,形成均匀的类脂膜;
(3)配制pH值5.5的磷酸二氢钾-磷酸氢二钾缓冲液3000ml,加入梨形瓶中轻摇,使类脂膜洗脱并分散到水合介质溶解,即得脂质体混悬液;
(4)将上述混悬液倒入高速搅拌机中搅拌均匀后,用0.45μm的微孔滤膜过滤,然后喷雾干燥,得到替米沙坦脂质体粉末;
(5)将上述制备的替米沙坦脂质体粉末和65g淀粉、50g乳糖、40g交联聚维酮混合,过80目筛混合均匀,加入5%聚维酮K30的50%乙醇溶液制备软材,过30目筛制粒,60℃干燥,18目整粒;
(6)干颗粒加入24g滑石粉和8g硬脂酸镁,混合均匀;
(7)压片,制得替米沙坦脂质体片剂。
实施例3替米沙坦脂质体胶囊的制备
处方(1000粒)
制备工艺
(1)将40g替米沙坦、120g二棕榈酰磷脂酰胆碱、48g十八胺、120g牛胆酸钠和84g泊洛沙姆188溶于2000ml体积比为1∶3的乙醇和异丙醚的混合溶剂中,得类脂溶液;
(2)将上述类脂溶液置于梨形瓶中,于45℃恒温水浴中旋转蒸发除去混合溶剂,形成均匀的类脂膜;
(3)配制pH值5.5的醋酸-醋酸钠缓冲液1000ml,加入梨形瓶中轻摇,使类脂膜洗脱并分散到水合介质溶解,即得脂质体混悬液;
(4)将上述混悬液倒入高速搅拌机中搅拌均匀后,用0.45μm的微孔滤膜过滤,然后喷雾干燥,得到替米沙坦脂质体粉末;
(5)将上述制备的替米沙坦脂质体粉末和30g淀粉、50g微晶纤维素混合,过80目筛混合均匀,加入2%羟丙甲纤维素30%乙醇溶液制备软材,过24目筛制粒,60℃干燥,18目整粒;
(6)干颗粒加入5g硬脂酸镁,混合均匀;
(7)填充胶囊,制得替米沙坦脂质体胶囊。
实施例4对比例1-4的替米沙坦脂质体的制备
以上组分根据实施例1中替米沙坦脂质体的制备工艺(1)-(4)步完成。
实施例5固体制剂对比例5-8的制备
以对比例1-4为替米沙坦脂质体的为活性成分,根据实施例1的(5)-(7)步完成。
实施例6包封率的测定
取实施例1-3和对比例1-4制备的替米沙坦脂质体,高效液相色谱法检测替米沙坦的总含量为M,选用柱色谱法分离脂质体。
取1.5g葡聚糖凝胶G-50,用pH6.8磷酸盐缓冲液浸泡溶胀12小时以上,装入层析柱内(200mm×10mm),用上述磷酸盐缓冲液冲洗平衡,取实施例1-3和对比例1-4制得的替米沙坦脂质体,加水使溶解,制成每1ml中约含有替米沙坦2mg的溶液,分别取溶液1.0ml,加入层析柱顶部,用上述磷酸盐缓冲液50ml洗脱,流速1.4ml/min,收集的洗脱液加入破膜剂(乙醇∶苯甲醇=8∶1)50ml,混匀,高效液相色谱法检测替米沙坦的含量M1。
包封率%=M 1/M×100%。
分别考察0、3、6、12个月,结果如下表:
由以上结果可以看出,本发明实施例制备的脂质体,包封率高,而且长时间放置以后几乎没有明显变化,脂质体的稳定性好;而对比例1-4制备的脂质体包封率低,长时间放置包封率下降很多,稳定性不好;充分说明了本发明的优越性。
实施例7生物利用度的研究
采用开放、随机、双交叉、两周期、单剂量口服的单中心试验设计。20名健康受试者随机等分成A、B 2组,每组受试者每次试验分别服用实施例1和对比例5-7制成的替米沙坦脂质体片剂。采用高效液相法对血浆中的替米沙坦进行测定,数据结果如下:
有关药动学参数
由以上实验数据可以看出,本发明实施例1制备的替米沙坦脂质体片剂和对比例5-7相比,生物利用度大大提高,充分说明了本发明由于特定组合的协同作用大大地提高生物利用度,获得了预料不到技术效果。
显然,本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例,而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说,在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而这些属于本发明的精神所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。
Claims (8)
1.一种替米沙坦脂质体固体制剂,其特征在于首先将替米沙坦、二棕榈酰磷脂酰胆碱、十八胺、牛胆酸钠和泊洛沙姆188制成脂质体,再加上药学上制备固体制剂的常规赋形剂,混合制得替米沙坦脂质体固体制剂。
2.根据权利要求1的替米沙坦脂质体固体制剂,其特征在于,制备脂质体的主要成分的重量份比为:替米沙坦1份、二棕榈酰磷脂酰胆碱1.5-6份、十八胺0.1-4份、牛胆酸钠0.5-8份和0.2-5份泊洛沙姆188;优选地,米沙坦1份、二棕榈酰磷脂酰胆碱2.2-4份、十八胺0.3-2份、牛胆酸钠0.8-5份和1.2-3份泊洛沙姆188。
3.根据权利要求1或2的替米沙坦脂质体固体制剂,其特征在于,所述的脂质体固体制剂包括片剂和胶囊剂,其规格为40mg和80mg。
4.根据上述任一项权利要求的替米沙坦脂质体固体制剂,其特征在于,其中药学上制备固体制剂的常规赋形剂包括填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂及其组合。
5.根据上述任一项权利要求的替米沙坦脂质体固体制剂,其特征在于,填充剂选自淀粉、预胶化淀粉、乳糖、微晶纤维素、糊精、蔗糖、甘露醇、磷酸氢钙中的一种或几种,优选为预胶化淀粉和微晶纤维素;崩解剂选自羧甲淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙纤维素中的一种,优选为羧甲淀粉钠;粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮K30、羧甲基纤维素钠中的一种,优选为羟丙甲纤维素;润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸锌、微粉硅胶、PEG6000中的一种,优选为硬脂酸镁。
6.一种替米沙坦脂质体固体制剂的制备方法,其特征在于包括如下步骤:
(1)将替米沙坦、替米沙坦、二棕榈酰磷脂酰胆碱、十八胺、牛胆酸钠和泊洛沙姆188溶于适量的体积比为1∶3的乙醇和异丙醚的混合溶剂中,得类脂溶液;
(2)将上述类脂溶液置于梨形瓶中,于40-50℃恒温水浴中旋转蒸发除去混合溶剂,形成均匀的类脂膜;
(3)配制pH值5.5的缓冲液,加入梨形瓶中轻摇,使类脂膜洗脱并分散到水合介质溶解,即得脂质体混悬液;
(4)将上述混悬液倒入高速搅拌机中搅拌均匀后,用0.45μm的微孔滤膜过滤,然后喷雾干燥,得到替米沙坦脂质体粉末;
(5)将上述制备的替米沙坦脂质体粉末和填充剂、崩解剂混合,过筛混合均匀,加入粘合剂溶液制备软材,过筛制粒,干燥,整粒;
(6)干颗粒加入润滑剂,混合均匀;
(7)压片或分装,制得替米沙坦脂质体固体制剂。
7.根据权利要求6的制备方法,其特征在于其中pH值为5.5的缓冲液选自磷酸二氢钠钾-磷酸氢二钾缓冲液、枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液、醋酸-醋酸钠缓冲液中的一种,优选为枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液。
8.根据权利要求7的制备方法,其特征在于,其中步骤(5)中过60-80目筛混合均匀,加入粘合剂制备软材,过20-30目筛制湿颗粒,50-60℃干燥,18目筛整粒。
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CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
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Granted publication date: 20120627 Termination date: 20160318 |