CN106822122B - 一种替米沙坦和氨氯地平的口服药用组合物及其制备方法 - Google Patents

一种替米沙坦和氨氯地平的口服药用组合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含有替米沙坦和氨氯地平的口服药用组合物及其制备方法。该口服药用组合物，由替米沙坦、氨氯地平以及药学上可接受的常用辅料组成，其中替米沙坦是以固体脂质纳米粒的形式存在。该口服药用组合物，不仅保证了替米沙坦的快速溶出，且由于替米沙坦组分中未使用强碱性试剂成盐，与氨氯地平长期接触对氨氯地平的稳定性没有影响。此外，由于替米沙坦固体脂质纳米粒不易吸湿，替米沙坦氨氯地平复方制剂的制备过程中对环境湿度不需要非常严格的要求，适合工业化生产。

Description

一种替米沙坦和氨氯地平的口服药用组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种含有替米沙坦和氨氯地平的口服药用组合物及其制备方法，属于药物制剂技术领域。
背景技术
替米沙坦是一种非肽类血管紧张素II受体拮抗剂，通过选择性阻断血管紧张素II与AT1受体的结合，从而阻断血管紧张素II的血管收缩和醛固酮分泌作用，以控制血压，同时具有良好的利尿作用。替米沙坦的化学名为：4’-{[4-甲基-6-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-正丙基-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}联苯基-2-羧酸，化学结构式如下：
Figure BSA0000139722370000011
氨氯地平为二氢吡啶类钙离子拮抗剂，直接松弛血管平滑肌，从而达到降血压的作用。氨氯地平的化学名为：3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，化学结构如下：
Figure BSA0000139722370000012
高血压是一种多因素疾病，涉及肾素-血管紧张素-醛固酮系统、交感神经系统、体液容量等多方面因素。大量临床研究表明，单一用药对于高血压初期具有良好的降压效果，但对于高血压后期及严重高血压，单一用药治疗有效者仅占三分之一。大量临床研究已证明，采用不同作用机理的联合用药，能达到有效的降压作用，且具有良好的耐受性。2009年10月16日美国FDA批准了德国勃林格英格翰制药公司研制的替米沙坦氨氯地平复方制剂上市，该复方制剂属于二氢吡啶类钙离子拮抗剂与血管紧张素II受体拮抗剂两种作用机制的联合用药。这两种降压机制的联合用药，在临床上被广泛使用，并取得很好的疗效。
然而，多年来对替米沙坦氨氯地平复方制剂长期储存的杂质稳定性和体外溶出稳定性研究发现，氨氯地平与替米沙坦的复方存在相容性问题。其中的原因主要是由于替米沙坦在生物药剂学分类中属于BCS II类低溶解高渗透型药物，为了增加其溶解度，提高生物利用度，在制剂的制备过程中最常采用的方法是先将替米沙坦与强碱(如氢氧化钠、氢氧化钾等强碱试剂)并辅以适当的辅料成碱性盐。而氨氯地平在碱性环境中稳定性差，长期与替米沙坦碱盐接触或在碱性的环境中可导致氨氯地平的降解。另外，研究者们还发现替米沙坦加入碱性试剂成盐后，吸湿性明显增大，在相对湿度75％和92.5％的环境下迅速吸湿变软发粘，在没有除湿设备的普通房间生产时也很快出现粘冲现象。因此在替米沙坦单方片或复方片生产环境必须将环境湿度严格控制在60％以下。
目前对于解决替米沙坦氨氯地平复方制剂的相容性问题，研究者们进行了各种处方改善和技术改进。概括如下：
(1)双层片技术：专利CN200510052246.4、CN201110434384.4、CN201010596917.4、CN201110419520.2、CN201310204699.9等公开了替米沙坦氨氯地平的双层片，采用替米沙坦预先与碱性试剂成盐，而将替米沙坦盐、氨氯地平各自制备可压制的粉末或颗粒，而后被分置于不同的片层中，通过两次压片形成双层片剂，实现替米沙坦碱盐与氨氯地平的隔离。但双层片技术需要昂贵的双层压片机，还涉及到生产车间的技术革新，硬件投资大、成本高、生产人员顺应性差等问题。
(2)采用分别制粒工艺：专利CN200910228898.7公开了包含替米沙坦和氨氯地平颗粒的复方片剂，两种成分分别制粒后混合。但由于颗粒表面粗糙不规则，且一般颗粒的制备过程均会产生部分细粉，故两种成分接触的几率远大于双层片，该发明提供的替米沙坦氨氯地平复方片剂稳定性欠佳。
(3)微丸技术：专利CN201010108196.8公开了一种微丸技术，先将替米沙坦和氨氯地平分别制成微丸，而后将两种微丸混合充填胶囊或压制成片，通过制备两种微丸来减少替米沙坦和氨氯地平的接触面。但该技术除了需要两套精度极高的制丸设备外，操作人员对制丸过程的控制也非常重要，两种微丸涉及的质量控制点较复杂，收率不稳定。另外，两种成分分别制丸再混合，对两种丸的形状、圆整度和大小的一致性要求高，而制丸本身易存在批间差异大，易导致混合不均匀或分层。
(4)包衣技术：专利CN201010199040.5公开了一种含替米沙坦和氨氯地平的复方制剂的制备方法，该发明先将替米沙坦的钠盐采用合适的处方制备成颗粒或片或微丸，而后将氨氯地平溶解在包衣材料中，将氨氯地平通过包衣的方法包裹在替米沙坦片芯或颗粒或微丸上，同时为了阻止碱性替米沙坦钠盐影响氨氯地平，在含氨氯地平的包衣液中加入酸性物质，使氨氯地平处在酸性环境中。该发明提供的方法阻止了替米沙坦钠盐的碱性侵蚀，但由于氨氯地平在酸性、高温和高湿环境下易环合产生杂质，而将氨氯地平溶于酸性包衣液中，采用包衣技术喷洒在高温状态的替米沙坦片芯上，恰恰同时具备高温、高湿、酸性环境这三个条件，因此也会导致杂质的升高。
针对替米沙坦氨氯地平复方制剂相容性差、影响氨氯地平稳定性等问题。上述发明提供了包括双层片剂、两种微丸混合、多层包衣等技术，这些技术或工艺复杂、或采用昂贵难得的设备以实现替米沙坦与氨氯地平在复方制剂中的隔离，但都不是常规生产工艺或普通生产设备能够实现的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含有替米沙坦和氨氯地平的口服药用组合物及其制备方法，旨在克服以上替米沙坦氨氯地平复方制剂制备方法中存在的不足。
本发明所提供的含有替米沙坦和氨氯地平的口服药用组合物，由替米沙坦、氨氯地平以及药学上可接受的常用辅料组成。
本发明所提供的含有替米沙坦和氨氯地平的口服药用组合物，其中替米沙坦是以固体脂质纳米粒的形式存在。
固体脂质纳米粒是在20世纪90年代初发展起来的一种可替代乳剂、脂质体和聚合纳米粒的新型胶体给药系统。它以天然或合成的脂类，如卵磷脂、三酰甘油等为载体，将药物包裹或夹嵌于类脂中制成粒径在10～1000nm的固体胶粒给药体系，再辅以合适的乳化剂、保护剂等成分来稳定该系统。对于一般的纳米乳剂、脂质体及聚合物纳米粒等以液体或半固体形式存在，均存在物理稳定性和化学稳定性较差的问题，而固体脂质纳米粒，则是将纳米乳、脂质体等液体制剂采用适合的方法固化，从而稳定性好、便于保存的一种制剂形态。一般地制备过程是，首先采用合适的方法将难溶性药物制备成纳米乳或脂质体，然后将含药的纳米乳或脂质体溶液通过冻干技术或喷雾干燥技术制成固体粉末。固体脂质纳米粒，采用生物可降解的、生物相容性好的类脂材料为载体，将难溶性药物包裹在脂质分子中，不仅可有效提高难溶性药物的溶解度和体内生物利用度，防止敏感药物的水解，还可根据不同需求制备成具有控释和靶向作用的制剂，适合多种给药途径。固体脂质纳米粒的制备方法有多种，常见的方法有薄膜接触器法、高剪切乳化超声法、高压乳匀法、乳化蒸发-低温固化法等。
本发明所提供的含有替米沙坦和氨氯地平的口服药用组合物，其中替米沙坦固体脂质纳米粒的制备过程为：第一步，采用高压乳匀法，在一定温度下，将含有替米沙坦、脂类载体及乳化剂的有机相缓缓加入到含有助溶剂、表面活性剂及冻干保护剂的水相中，经高压匀质后减压蒸除有机溶剂，得到替米沙坦脂质体溶液；第二步，替米沙坦脂质体溶液经冷冻干燥技术制备成冻干粉，得到替米沙坦固体脂质纳米粒。
本发明所提供的含有替米沙坦和氨氯地平的口服药用组合物，其中替米沙坦固体脂质纳米粒制备过程中所使用的有机相的处方组分含有替米沙坦、脂类载体、乳化剂和有机溶剂，水相的处方组分含有助溶剂、表面活性剂、冻干保护剂和水。
本发明所提供的含有替米沙坦和氨氯地平的口服药用组合物，其中替米沙坦固体脂质纳米粒制备过程中所使用的有机相处方中的脂类载体选自卵磷脂、硬脂酸、三硬脂酸甘油酯、胆固醇中的一种。
本发明所提供的含有替米沙坦和氨氯地平的口服药用组合物，其中替米沙坦固体脂质纳米粒制备过程中所使用的有机相处方中的脂类载体选择卵磷脂。
本发明所提供的含有替米沙坦和氨氯地平的口服药用组合物，其中替米沙坦固体脂质纳米粒制备过程中所使用的有机相处方中的乳化剂选择胆酸钠、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸中的一种。
本发明所提供的含有替米沙坦和氨氯地平的口服药用组合物，其中替米沙坦固体脂质纳米粒制备过程中所使用的有机相处方中的乳化剂选择胆酸钠。
本发明所提供的含有替米沙坦和氨氯地平的口服药用组合物，其中替米沙坦固体脂质纳米粒制备过程中所使用的有机相处方中的有机溶剂选自甲醇、甲酸、乙醇、丙酮中的一种。
本发明所提供的含有替米沙坦和氨氯地平的口服药用组合物，其中替米沙坦固体脂质纳米粒制备过程中所使用的有机相处方中的有机溶剂选择乙醇。
本发明所提供的含有替米沙坦和氨氯地平的口服药用组合物，其中替米沙坦固体脂质纳米粒制备过程中所使用的有机相处方中的卵磷脂/胆酸钠的质量比为5∶1～2∶1。
本发明所提供的含有替米沙坦和氨氯地平的口服药用组合物，其中替米沙坦固体脂质纳米粒制备过程中所使用的有机相处方中的卵磷脂/胆酸钠的质量比为4∶1。
本发明所提供的含有替米沙坦和氨氯地平的口服药用组合物，其中替米沙坦固体脂质纳米粒制备过程中所使用的有机相处方中的替米沙坦/卵磷脂的质量比为1∶4～1∶2。
本发明所提供的含有替米沙坦和氨氯地平的口服药用组合物，其中替米沙坦固体脂质纳米粒制备过程中所使用的有机相处方中的替米沙坦/卵磷脂的质量比为1∶3。
本发明所提供的含有替米沙坦和氨氯地平的口服药用组合物，其中替米沙坦固体脂质纳米粒制备过程中所使用的水相处方中的助溶剂选自丙三醇、聚乙二醇、吐温80中的一种。
本发明所提供的含有替米沙坦和氨氯地平的口服药用组合物，其中替米沙坦固体脂质纳米粒制备过程中所使用的水相处方中的助溶剂选择聚乙二醇。
本发明所提供的含有替米沙坦和氨氯地平的口服药用组合物，其中替米沙坦固体脂质纳米粒制备过程中所使用的水相处方中聚乙二醇的用量占替米沙坦固体脂质纳米粒质量分数的2％～4％(w/w)。
本发明所提供的含有替米沙坦和氨氯地平的口服药用组合物，其中替米沙坦固体脂质纳米粒制备过程中所使用的水相处方中的表面活性剂选自泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、单硬脂酸甘油酯中的一种。
本发明所提供的含有替米沙坦和氨氯地平的口服药用组合物，其中替米沙坦固体脂质纳米粒制备过程中所使用的水相处方中的表面活性剂选择泊洛沙姆。
本发明所提供的含有替米沙坦和氨氯地平的口服药用组合物，其中替米沙坦固体脂质纳米粒制备过程中所使用的水相处方中泊洛沙姆的用量占替米沙坦固体脂质纳米粒质量分数的1.5％～3.5％(w/w)。
本发明所提供的含有替米沙坦和氨氯地平的口服药用组合物，其中替米沙坦固体脂质纳米粒制备过程中所使用的水相处方中的冷冻干燥保护剂选自甘露醇、山梨醇、海藻糖、葡萄糖、麦芽糖醇中的一种。
本发明所提供的含有替米沙坦和氨氯地平的口服药用组合物，其中替米沙坦固体脂质纳米粒制备过程中所使用的水相处方中的冷冻干燥保护剂选择海藻糖。
本发明所提供的含有替米沙坦和氨氯地平的口服药用组合物，其中替米沙坦固体脂质纳米粒制备过程中所使用的水相处方中的冷冻干燥保护剂的用量选择海藻糖/替米沙坦的质量比为1∶10～1∶5(w/w)。
本发明所提供的含有替米沙坦和氨氯地平的口服药用组合物，其中替米沙坦固体脂质纳米粒制备过程中所使用的水相处方中的冷冻干燥保护剂的用量选择海藻糖/替米沙坦的质量比为1∶10。
本发明所提供的含有替米沙坦和氨氯地平的口服药用组合物，其中替米沙坦固体脂质纳米粒制备过程第二步冷冻干燥的冷冻温度选择-20℃～-50℃，冷冻时间选择6～12小时。
本发明所提供的含有替米沙坦和氨氯地平的口服药用组合物，其中替米沙坦固体脂质纳米粒的制备过程如下：
步骤1：按处方量，分别称取替米沙坦、脂类载体和乳化剂，加入到规定量的有机溶剂中，预热到60℃，在震荡条件下溶解，得到预热的有机相；
步骤2：按处方量，分别称取助溶剂、表面活性剂、冻干保护剂，加入到规定量的纯化水中，预热到60℃，在震荡条件下溶解，得到预热的水相；
步骤3：将预热后的水相加入到高压乳匀机中，开启搅拌并在高速搅拌下，将预热后的有机相缓缓注入水相，形成初乳，再高压乳化匀质1～5小时，减压蒸除有机溶剂，得到替米沙坦脂质体溶液；
步骤4：将步骤3所得的替米沙坦脂质体分装于冻干瓶中，在-20℃～-50℃条件下冷冻6～12小时后，装入冷冻干燥机，减压真空干燥，得到替米沙坦固体脂质纳米粒。
本发明所提供的含有替米沙坦和氨氯地平的口服药用组合物，其中氨氯地平可以是以苯磺酸盐或马来酸盐的形式存在。
本发明所提供的含有替米沙坦和氨氯地平的口服药用组合物，其中替米沙坦固体脂质纳米粒、氨氯地平的盐以及药学上可接受的常用辅料，可采用直接混合、或制粒、或其他适合的制备工艺，来制备替米沙坦氨氯地平的复方制剂，该复方制剂可以是片剂或胶囊剂或其他适合的口服固体制剂。
本发明所提供的含有替米沙坦和氨氯地平的口服药用组合物，其中替米沙坦固体脂质纳米粒、氨氯地平的盐以及药学上可接受的常用辅料，可直接混合，直接粉末压片的工艺，来制备替米沙坦氨氯地平复方片剂。
本发明所提供的含有替米沙坦和氨氯地平的口服药用组合物，不仅保证了替米沙坦的快速溶出，且由于替米沙坦组分中未使用强碱性试剂成盐，与氨氯地平长期接触对氨氯地平的稳定性没有影响。此外，由于替米沙坦固体脂质纳米粒不易吸湿，替米沙坦氨氯地平复方制剂的制备过程中对环境湿度不需要非常严格的要求。
附图说明
附图1：实施例7～8样品与对比样品加速6个月后替米沙坦在pH7.5中的体外释放曲线；
附图2：实施例7～8样品与对比样品加速6个月后替米沙坦在pH1.0中的体外释放曲线；
附图3：实施例7～8样品与对比样品加速6个月后氨氯地平在pH2.0中的体外释放曲线。
具体实施方式
以下典型实施例用来举例说明本发明，在本领域内的技术人员对本发明所做的简单替换或改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。
实施例1：替米沙坦固体脂质纳米粒组分中卵磷脂与胆酸钠用量比例的筛选
本发明所涉及的替米沙坦固体脂质纳米粒，保证其收率高的关键指标是包封率，而影响脂质体成型和包封率的关键因素是脂质载体和乳化剂的用量比例。本发明的研究者以药物包封率为指标，筛选脂质载体和乳化剂成分的用量比。具体处方实施如下：
处方1 处方2 处方3 处方4 处方5 处方6
替米沙坦 40.0g 40.0g 40.0g 40.0g 40.0g 40.0g
卵磷脂 60.0g 60.0g 60.0g 60.0g 60.0g 60.0g
胆酸钠 6.0g 12.0g 15.0g 20.0g 30.0g 60.0g
卵磷脂/胆酸钠(w/w) 10∶1 5∶1 4∶1 3∶1 2∶1 1∶1
乙醇 140ml 140ml 140ml 140ml 140ml 140ml
聚乙二醇 8.0g 8.0g 8.0g 8.0g 8.0g 8.0g
泊洛沙姆 6.0g 6.0g 6.0g 6.0g 6.0g 6.0g
水 60ml 60ml 60ml 60ml 60ml 60ml
制备方法：将处方量的替米沙坦、卵磷脂、胆酸钠加入到处方量的乙醇中，加热至60℃，搅拌溶解，作为有机相；将处方量的泊洛沙姆、聚乙二醇加入到处方量的纯化水中，预热至60℃，搅拌溶解，作为水相。将预热后的水相加入到高压乳匀机中，开启搅拌并在高速搅拌下，将预热后的有机相缓缓注入水相，形成初乳，再高压乳化匀质2小时，减压蒸除乙醇，得到替米沙坦脂质体溶液。
卵磷脂/胆酸钠用量的筛选结果如下：
处方1 处方2 处方3 处方4 处方5 处方6
卵磷脂/胆酸钠(w/w) 10∶1 5∶1 4∶1 3∶1 2∶1 1∶1
包封率(％w/w) 58.7％ 65.5％ 73.5％ 69.0％ 63.4％ 48.8％
从以上结果可知，当卵磷脂/胆酸钠的质量比在5∶1～2∶1之间时，替米沙坦包封率较优，卵磷脂/胆酸钠质量比例在4∶1时包封率最优。
实施例2：替米沙坦和卵磷脂用量比例的筛选
以脂质体对替米沙坦的包封率为指标，筛选替米沙坦和卵磷脂的用量比例。具体处方实施如下：
Figure BSA0000139722370000071
制备方法：将处方量的替米沙坦、卵磷脂、胆酸钠加入到处方量的乙醇中，加热至60℃，搅拌溶解，作为有机相；将处方量的泊洛沙姆、聚乙二醇溶于处方量的纯化水中，预热至60℃，作为水相。将预热后的水相加入到高压乳匀机中，开启搅拌并在高速搅拌下，将预热后的有机相缓缓注入水相，形成初乳，再高压乳化匀质2小时，减压蒸除乙醇，得到替米沙坦脂质体。
替米沙坦和卵磷脂用量比例的筛选结果如下：
Figure BSA0000139722370000072
从以上结果可知，随着替米沙坦/卵磷脂比例的增大，卵磷脂用量逐渐减小，包封率也随之下降，当替米沙坦/卵磷脂比例＞1∶2时包封率下降明显，而替米沙坦/卵磷脂比例1∶5时包封率与1∶4时的包封率相当，结合包封率指标和卵磷脂的投料量，确定替米沙坦/卵磷脂的较优比例为1∶4～1∶2(w/w)，最优比例为1∶3(w/w)。
实施例3：冻干保护剂种类和用量的筛选
以替米沙坦固体脂质纳米粒的性状、冻干前后包封率和复溶效果为指标，筛选了冻干保护剂的种类和用量。具体冻干保护剂种类的筛选实施如下：
Figure BSA0000139722370000073
Figure BSA0000139722370000081
制备方法：将处方量的替米沙坦、卵磷脂、胆酸钠加入到处方量的乙醇中，加热至60℃，搅拌溶解，作为有机相；将处方量的泊洛沙姆、聚乙二醇溶于处方量的纯化水中，预热至60℃，作为水相。将预热后的水相加入到高压乳匀机中，开启搅拌并在高速搅拌下，将预热后的有机相缓缓注入水相，形成初乳，再高压乳化匀质2小时，减压蒸除乙醇，得到替米沙坦脂质体。将替米沙坦脂质体分装于冻干瓶中，在-20℃条件下冷冻12小时后，装入冷冻干燥机，在-42℃左右真空干燥12h，升温至10℃干燥2h得到替米沙坦固体脂质纳米粒。
在以上的结果中，以冻干粉的性状和流动性以及冻干前后的包封率为指标来判断，选择海藻糖作为替米沙坦固体脂质纳米粒的冻干保护剂，效果最佳。
采用海藻糖为冻干保护剂，用量的筛选实施如下：
Figure BSA0000139722370000082
Figure BSA0000139722370000091
在以上结果中，根据冻干前后包封率来判断，海藻糖/替米沙坦的质量比为1∶10～1∶5(w/w)较优，其中海藻糖/替米沙坦的质量比为1∶10(w/w)为最优。
实施例4：替米沙坦固体脂质纳米粒溶解度的考察
本发明所提供的替米沙坦固体脂质纳米粒，其关键指标是提高替米沙坦的溶解度。因此考察了替米沙坦固体脂质纳米粒溶解度，并与替米沙坦和替米沙坦钠盐的溶解度进行对比。
溶解度试验按下述方法进行测定：分别精密量取pH1.0盐酸溶液、pH7.5磷酸盐缓冲液和水各100ml，置于200ml量瓶中，分别称取一定量的替米沙坦、替米沙坦钠盐、及替米沙坦固体脂质纳米粒分别加入到上述四个介质中，置于全温振荡器中，设定温度为37℃、转速为200rpm，振荡。若上述溶质立即溶解则继续加入，直至达到饱和状态。继续震荡2h，过滤，取滤液并稀释，在紫外分光光度仪下测定吸光度并计算溶解度，具体实施结果如下：
Figure BSA0000139722370000092
以上试验数据显示，本发明所提供的替米沙坦固体脂质纳米粒，在不同溶出介质中的溶解度明显高于替米沙坦，并与替米沙坦钠盐相近。说明本发明所提供的替米沙坦固体脂质纳米粒技术，能有效提高替米沙坦溶解性，保证其在不同溶出介质中的良好溶出。
实施例5：替米沙坦固体脂质纳米粒的制备
替米沙坦固体脂质纳米粒的处方如下：
替米沙坦 40.0g
卵磷脂 120.0g
胆酸钠 30.0g
乙醇 140ml
水 60ml
聚乙二醇 6.0g
泊洛沙姆 5.0g
海藻糖 4.0g
制备方法：
将处方量的替米沙坦、卵磷脂、胆酸钠加入到处方量的乙醇中，加热至60℃，搅拌溶解，作为有机相；将处方量的泊洛沙姆、聚乙二醇加入到处方量的纯化水中，预热至60℃，搅拌溶解，作为水相。将预热后的水相加入到高压乳匀机中，开启搅拌并在高速搅拌下，将预热后的有机相缓缓注入水相，形成初乳，再高压乳化匀质2小时，减压蒸除乙醇，得到替米沙坦脂质体溶液。将替米沙坦脂质体分装于冻干瓶中，在-20℃条件下冷冻12小时后，装入冷冻干燥机，在-42℃左右真空干燥12h，升温至10℃干燥2h得到替米沙坦固体脂质纳米粒。制得的替米沙坦脂质纳米粒总重量约为205g。
实施例6：替米沙坦固体脂质纳米粒的制备
替米沙坦固体脂质纳米粒的处方如下：
替米沙坦 40.0g
卵磷脂 120.0g
胆酸钠 30.0g
乙醇 140ml
水 60ml
聚乙二醇 6.0g
泊洛沙姆 5.0g
海藻糖 4.0g
制备方法：
将处方量的替米沙坦、卵磷脂、胆酸钠加入到处方量的乙醇中，加热至60℃，搅拌溶解，作为有机相；将处方量的泊洛沙姆、聚乙二醇加入到处方量的纯化水中，预热至60℃，搅拌溶解，作为水相。将预热后的水相加入到高压乳匀机中，开启搅拌并在高速搅拌下，将预热后的有机相缓缓注入水相，形成初乳，再高压乳化匀质2小时，减压蒸除乙醇，得到替米沙坦脂质体溶液。将替米沙坦脂质体分装于冻干瓶中，在-50℃条件下冷冻6小时后，装入冷冻干燥机，在-42℃左右真空干燥12h，升温至10℃干燥2h得到替米沙坦固体脂质纳米粒。制得的替米沙坦脂质纳米粒总重量约为205g。
实施例7：替米沙坦氨氯地平复方片剂的制备
替米沙坦氨氯地平复方片剂的处方如下：
Figure BSA0000139722370000111
制备方法如下：
称取处方量的苯磺酸氨氯地平以及除硬脂酸镁以外的其他辅料，充分混合均匀，再加入处方量的替米沙坦固体脂质纳米粒，充分混合均匀，最后加入硬脂酸镁，混合均匀，取中间体进行检验后压片、包装得替米沙坦氨氯地平复方片剂。
实施例8：替米沙坦氨氯地平复方片剂的制备
替米沙坦氨氯地平复方片剂的处方如下：
Figure BSA0000139722370000112
制备方法如下：
称取处方量的苯磺酸氨氯地平以及除硬脂酸镁以外的其他辅料，充分混合均匀，再加入处方量的替米沙坦固体脂质纳米粒，充分混合均匀，最后加入硬脂酸镁，混合均匀，取中间体进行检验后压片、包装得替米沙坦氨氯地平复方片剂。
实施例9：替米沙坦氨氯地平复方片剂对比样品的制备
本实施例采用专利CN201110434384.4中实施例1的处方和工艺制备了替米沙坦氨氯地平双层片，并与实施例7～8所制备的双层片进行稳定性对比研究。
对比样品替米沙坦氨氯地平复方片剂的处方如下：
成分 1000片用量
替米沙坦 40.0g
精氨酸 8.0g
葡甲氨 12.0g
聚乙烯吡咯烷酮 8.0g
羟丙基甲基纤维素 8.0g
甘露醇 90.0g
微晶纤维素 80.0g
硬脂酸镁 3.0g
滑石粉 3.0g
替米沙坦片层总量 252.0g
成分 1000片用量
苯磺酸氨氯地平 6.93g
微晶纤维素 90.0g
预胶化淀粉 90.0g
羧甲基淀粉钠 10.0g
硬脂酸镁 1.0g
滑石粉 1.0g
苯磺酸氨氯地平片层总量 198.93g
制备方法如下：
(1)替米沙坦片层颗粒的制备
按替米沙坦片层处方称取精氨酸、葡甲氨加水(200ml)制成碱性水溶液，将替米沙坦加入该碱性水溶液制备成含药的碱性水溶液；按处方量称取甘露醇、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和羟丙基甲基纤维素混合均匀，置顶喷流化床中，作为底料；将含药碱性溶液采用顶喷流化床喷置底料，制得颗粒，流化床进口温度：30-50℃床温：25～50℃；取上步制得的颗粒加硬脂酸镁、滑石粉置于混合器，混匀，作为替米沙坦片层颗粒。
(2)制备苯磺酸氨氯地平片层颗粒
取苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉置于混合器，混合均匀，作为苯磺酸氨氯地平片层颗粒；
(3)将步骤(1)和(2)制备所得的两种片层颗粒置于双层压片机上，压制双层片。
实施例10：替米沙坦氨氯地平复方片剂的稳定性
取实施例9所制备替米沙坦氨氯地平复方片剂的对比样品，与本发明实施例7和8所制备的样品进行稳定性加速试验。
加速试验条件：将实施例7样品、实施例8样品和对比样品，铝塑包装后，在40℃、相对湿度75％加速条件下放置6个月，考察替米沙坦和氨氯地平的溶出曲线及有关物质变化情况。
替米沙坦溶出的测定方法：(1)采用桨法、50rpm，溶出介质为900ml pH7.5的磷酸盐缓冲液；(2)采用桨法、50rpm，溶出介质为900ml的pH1.0盐酸溶液。
氨氯地平溶出测定方法：采用桨法、75rpm，溶出介质为500ml pH2.0的盐酸溶液。
实施例7样品、实施例8样品和对比样品在加速试验6个月后，替米沙坦在pH7.5介质中的溶出数据如下：
5 10 15 20 30 45 60
对比样品 37.24 70.37 87.43 95.83 96.03 96.10 97.14
实施例7样品 36.93 71.10 86.90 95.03 96.77 97.00 97.20
实施例8样品 37.49 73.50 87.20 96.21 97.00 97.30 97.22
溶出曲线对比见附图1。
实施例7样品、实施例8样品和对比样品加速试验6个月后，替米沙坦在pH1.0介质中的溶出数据如下：
5 10 15 20 30 45 60 90 120
对比样品 10.34 17.55 24.19 29.68 41.23 55.60 68.53 88.00 96.78
实施例7样品 12.78 26.70 35.50 44.60 58.80 70.80 81.70 91.50 95.70
实施例8样品 13.10 25.23 36.15 44.34 59.00 72.35 80.90 92.00 96.51
溶出曲线对比见附图2。
以上结果显示，对比样品和本发明实施例7和8的样品在加速6个月后，在pH7.5溶出介质中替米沙坦溶出速度没有明显差异，而在pH1.0溶出介质中，本发明实施例7和8的样品替米沙坦溶出速度前期明显快于对比样品，说明本发明实施例7和8的样品优于对比样品。
实施例7样品、实施例8样品和对比样品加速试验6个月后，氨氯地平在pH2.0介质中的溶出数据如下：
5 10 15 30 45 60
对比样品 65.84 85.97 90.37 94.55 98.53 99.04
实施例7样品 74.20 90.23 93.76 96.43 98.29 98.57
实施例8样品 75.06 91.37 94.93 97.08 98.50 99.60
溶出曲线对比见附图3。
以上结果显示，加速6个月后本发明实施例7和8的样品，在pH2.0溶出介质中，氨氯地平在前30分钟溶出速度明显快于对比样品，说明本发明实施例7和8的样品优于对比样品。
实施例7样品、实施例8样品和对比样品加速试验6个月后，替米沙坦和氨氯地平的杂质检测结果如下：
Figure BSA0000139722370000141
以上结果显示，本发明所提供的实施例7、实施例8的样品和按实施例9制备的样品相比，0天各项杂质均无明显差异；加速试验6个月后，替米沙坦杂质A和B均略有增加，但也无明显差异；而对比样品的氨氯地平杂质A和未知总杂质明显高于实施例7和实施例8的样品。说明本发明实施例7和实施例8的样品的稳定性优于对比样品。

Claims (12)

1.一种含有替米沙坦和氨氯地平的口服药用组合物，由替米沙坦、氨氯地平以及药学上可接受的常用辅料组成，其特征在于，所述的含有替米沙坦和氨氯地平的口服药用组合物中，替米沙坦是以固体脂质纳米粒的形式存在，其中替米沙坦固体脂质纳米粒制备过程中所使用的有机相的处方组分含有替米沙坦、脂类载体、乳化剂和有机溶剂，水相的处方组分含有助溶剂、表面活性剂、冻干保护剂和水；
所述的替米沙坦固体脂质纳米粒制备过程中所使用的有机相处方中的脂类载体选择卵磷脂，乳化剂为胆酸钠，有机溶剂选自甲醇、甲酸、乙醇、丙酮中的一种；
所述的替米沙坦固体脂质纳米粒制备过程中所使用的水相处方中的助溶剂选自丙三醇、聚乙二醇、吐温80中的一种，表面活性剂选自泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、单硬脂酸甘油酯中的一种，冷冻干燥保护剂选择海藻糖；
其中替米沙坦固体脂质纳米粒的制备过程中所使用的有机相处方中的卵磷脂/胆酸钠的质量比为4:1；
其中替米沙坦固体脂质纳米粒的制备过程中所使用的有机相处方中的替米沙坦/卵磷脂的质量比为1:4~1:2；
其中替米沙坦固体脂质纳米粒的制备过程中所使用的水相处方中的冷冻干燥保护剂的用量选择海藻糖/替米沙坦的质量比为1:10~1:5（w/w）；
其中替米沙坦固体脂质纳米粒的制备过程为：
步骤（1），采用高压乳匀法，在一定温度下，将含有替米沙坦、脂类载体及乳化剂的有机相缓缓加入到含有助溶剂、表面活性剂及冻干保护剂的水相中，经高压匀质后减压蒸除有机溶剂，得到替米沙坦脂质体溶液；
步骤（2），替米沙坦脂质体溶液经冷冻干燥技术制备成冻干粉，得到替米沙坦固体脂质纳米粒。
2.如权利要求1所述的一种含有替米沙坦和氨氯地平的口服药用组合物，其中替米沙坦固体脂质纳米粒制备过程中所使用的有机相处方中的有机溶剂选择乙醇。
3.如权利要求1所述的一种含有替米沙坦和氨氯地平的口服药用组合物，其中替米沙坦固体脂质纳米粒制备过程中所使用的水相处方中的助溶剂选择聚乙二醇。
4.如权利要求1所述的一种含有替米沙坦和氨氯地平的口服药用组合物，其中替米沙坦固体脂质纳米粒制备过程中所使用的水相处方中的表面活性剂选择泊洛沙姆。
5.如权利要求1所述的一种含有替米沙坦和氨氯地平的口服药用组合物，其中替米沙坦固体脂质纳米粒的制备过程中所使用的有机相处方中的替米沙坦/卵磷脂的质量比为1:3。
6.如权利要求1所述的一种含有替米沙坦和氨氯地平的口服药用组合物，其中替米沙坦固体脂质纳米粒的制备过程中所使用的水相处方中聚乙二醇的用量占替米沙坦固体脂质纳米粒质量分数的2%~4%（w/w）。
7.如权利要求1所述的一种含有替米沙坦和氨氯地平的口服药用组合物，其中替米沙坦固体脂质纳米粒的制备过程中所使用的水相处方中泊洛沙姆的用量占替米沙坦固体脂质纳米粒质量分数的1.5%~3.5%（w/w）。
8.如权利要求1所述的一种含有替米沙坦和氨氯地平的口服药用组合物，其中替米沙坦固体脂质纳米粒的制备过程中所使用的水相处方中的冷冻干燥保护剂的用量选择海藻糖/替米沙坦的质量比为1:10（w/w）。
9.如权利要求1所述的一种含有替米沙坦和氨氯地平的口服药用组合物，其中替米沙坦固体脂质纳米粒的制备过程中步骤（2）冷冻干燥的冷冻温度选择-20℃~-50℃，冷冻时间选择6~12小时。
10.如权利要求1所述的一种含有替米沙坦和氨氯地平的口服药用组合物，其中氨氯地平是以苯磺酸盐或马来酸盐的形式存在。
11.如权利要求1所述的一种含有替米沙坦和氨氯地平的口服药用组合物，其中替米沙坦固体脂质纳米粒、氨氯地平的盐以及药学上可接受的常用辅料，采用直接混合、或制粒、或其他适合的制备工艺，来制备替米沙坦氨氯地平的复方制剂，该复方制剂是片剂或胶囊剂或其他适合的口服固体制剂。
12.如权利要求11所述的一种含有替米沙坦和氨氯地平的口服药用组合物，其中替米沙坦固体脂质纳米粒、氨氯地平的盐以及药学上可接受的常用辅料，采用直接混合，直接粉末压片的工艺来制备替米沙坦氨氯地平复方片剂。
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