CN116531314A - 一种难溶性药物纳米晶口服递送体系及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种难溶性药物纳米晶口服递送体系，所述口服递送体系为载体固化纳米晶药物递送体系，其主要原理为将纳米晶药物通过静电吸附原理固化在空白载体上，进一步通过制剂工艺操作，制备成为纳米晶口服递送体系，本发明可用于多种难溶性药物的纳米晶口服递送体系制备。本发明还公开了上述难溶性药物纳米晶口服递送体系的制备方法。本发明结合纳米晶小粒子的特性，根据其容易聚集的特点，创新性地利用静电吸附原理，开发出新型难溶性药物纳米晶固化技术，该技术利用电荷作用使纳米晶药物均匀且精确地吸附并进一步固化在空白载体上，进一步制备成纳米晶口服递送体系。

Description

一种难溶性药物纳米晶口服递送体系及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及难溶性药物口服递送体系的开发，尤其涉及难溶性药物开发纳米晶口服递送技术的研究，具体涉及一种难溶性药物纳米晶口服递送体系及其制备方法。
背景技术
1995年Amidon等人提出生物药剂学分类系统(BiopharmaceuticsClassification System，BCS)将药物按照溶解度和渗透性进行分类，并以此来预测药物在体内的吸收。BCS系统是按照药物的水溶性和肠道渗透性对其进行分类的一个科学架构。当涉及到口服固体常释制剂中活性药物成分(Active Pharmaceutical Ingredient，以下简称API)在体内吸收速度和程度时，BCS系统主要考虑以下三个关键因素，即：药物溶解性(Solubility)、肠道渗透性(Intestinal permeability)和制剂溶出度(Dissolution)。
口服药物生物利用度是指药物经口服后进入人体血液循环的速度和程度，是影响药物发挥正常疗效的关键因素。药物经口服后，首先溶解于胃肠道消化液中，然后以单个分子或离子状态与生物膜接触，通过被动扩散或主动转运通过消化道黏膜，进入血液循环发挥药效。因此对于难溶性口服药物即Ⅱ类和Ⅲ类药物，改善溶解度和溶出速度是提高其生物利用度的关键。
药物溶解度是评估口服制剂生物利用度和最终临床效果的主要指标之一。根据国外数据报告，在美国已上市TOP200的药品中，约40％为难溶性药物；而近年来新开发的新化学实体NCE中，难溶性药物比例上升至90％。因此难溶性药物的开发是当前口服制剂研究的难点，解决难溶性药物口服递送的关键技术是后续难溶性药物开发的核心问题。
解决因药物难溶性引起的口服低吸收问题，可提高这类药物的口服生物利用度。目前，解决药物难溶性主要有以下几种方法：
(1)药物结构修饰：指通过对化合物基团糖基化和磺基化，或者将化合物制成盐类等方式提高药物的溶解度，但此种办法因为改变了药物的结构，有可能会导致药效或者药物副作用等多种非预期结果，因此只适用于特定的药品或化合物，对药物化合物结构要求较高，适用性比较局限；
(2)前药设计：通过化合物结构设计，设计成一般有带电基(如磷酸酯、单琥珀酸酯、氨基酸酯等)或亲水基(聚乙烯-乙二醇共聚物及PEG)的前药，通过前药设计可以有效改善药物的溶解性，但需要经过体内初级代谢之后转化为活性成分，因为前药通过化学结构改变后，有可能对药物在体内的分布、代谢和毒性产生重大影响，和活性成分的药代动力学差异较大，因此前药设计解决溶解性对药品的化学结构及药代、药理等要求极高，实际开发难度极大；
(3)乳化技术：通过水包油(O/W)、油包水(W/O)或双连续相的技术制备液体乳化体系，从而能够提高难溶性药物的溶解度，该技术适用于一些脂溶性较好的化合物产品，对药品的特性要求较高，同时乳化技术制备口服固体制剂时对于药物固化在载体上存在较大的技术难点，通过技术制备难溶性口服递送制剂存在较大局限性。
(4)固体分散体技术：指将药物高度分散在适宜的载体材料中形成的一种固态物质的制剂技术，难溶性药物高度分散在适宜的载体中，当与胃液接触后可迅速溶出加快吸收，提高生物利用度。但当前固体分散体技术主要采用熔融法和溶剂法两种制备工艺，两种方法都存在不可避免的技术缺陷，熔融法温度较高，对多数药物存在明显的稳定性影响，且混合性较差，容易造成均匀度存在问题；溶剂法在制备过程中需要用到大量溶剂，大批量生产时对设备和生产条件具有较高要求，同时对制剂车间的环境影响较大，环保安全性差，成本较高，对商业化生产存在明显的限制性。
综上几种解决难溶性药物溶解度的方法，存在对药物化学结构要求高、技术难度大、适用范围受限和安全环保差等众多不足，当前制药工业解决难溶性药物主要方式仍以增大药物比表面积为主要措施，其中纳米晶技术在解决难溶性药物生物利用度方面具有明显的优势。
纳米晶技术(Nanocrystal technology)是一种新颖的增加难溶性药物溶解度的药剂学技术，纳米晶体药物是指将原料药直接微粉化处理至纳米级的药物颗粒，粒子粒径一般为100～1000nm，该技术将药物粒径降低至纳米级，当药物以纳米尺寸存在时，改变药物的性质亦可发生翻天覆地的变化，可高效的提高难溶性药物的溶解度和溶出速率，减少给药体积、降低毒副作用，从而提高生物利用度和临床疗效。但纳米药物颗粒进一步减少时，小粒子的粒子处于高能状态，表面自由能增大，粒子之间会相互聚集，极易形成团状或者絮状，同时纳米粒子间强烈的布朗运动加剧了粒子之间不断相互碰撞，加剧了聚集、结块、晶体生长或转晶的可能性，导致纳米晶药物在制备口服制剂过程中将药物固化在载体难度较大，而且，常规工艺制备的口服递送组合物在制备过程中容易发生原料药性质变化，另外组合物在长期稳定性放置期间容易出现晶型转变、溶出行为变化等问题，导致纳米晶开发口服固体制剂时存在较大的技术壁垒。
纳米药物的给药方式和非纳米药物给药方式有很大的不同，纳米药物主要是静脉注射。2010年到2020年的纳米药物申请中，静脉给药方式仍然占据主流。眼部给药和肌肉注射的比例也明显增长，受限于纳米晶口服给药方式技术难度，现上市的纳米晶口服制剂的品种较少，开发简单可行的难溶性纳米晶口服递送体系能够有效提升难溶性药物的生物利用度，能够为难溶性口服制剂的开发提供有效的开发途径，具有重要的临床实践意义。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种新型的难溶性药物纳米晶口服递送体系，本发明将难溶性药物制备为纳米晶药物，进一步通过创新技术将纳米晶药物和空白载体固化在一起，最终通过纳米晶载药颗粒进一步制备成难溶性药物纳米晶口服递送体系。
本发明的目的之二在于提供上述难溶性药物纳米晶口服递送体系的制备方法，该制备方法采用创新性静电吸附技术，工艺简单易操作，制备过程易控，便于大规模产业化的推广；
本发明的目的之三在于提供纳米晶口服递送体系在难溶性药物口服制剂中的应用，包括但不限于水中溶解度低、溶出速度慢或生物利用度低的药物。
本发明的技术方案如下：
一种难溶性药物纳米晶口服递送体系，包括载体和难溶性药物纳米晶，难溶性药物纳米晶通过静电作用吸附并固化在载体上，吸附固化系数为80-95％(吸附固化系数按照吸附在载体上的难溶性药物纳米晶的含量与所有加入的难溶性药物纳米晶的含量的比值来计算)；所述难溶性药物纳米晶的粒径范围为300-600nm；所述口服递送体系的给药途径为口服。
进一步的，所述口服递送体系的给药剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、干混悬剂或混悬液中的任意一种。优选片剂或胶囊剂。
进一步的，所述难溶性药物纳米晶的难溶性药物为水中溶解度低、溶出速度慢或生物利用度低的药物，包括艾拉莫德、艾普拉唑、非诺贝特或瑞卢戈利；
更进一步的，所述难溶性药物纳米晶的粒径范围为400-500nm。
进一步的，所述载体的形式为微丸或微粒；
所述载体的粒径范围100-300mm。优选200-250mm。
所述载体的主要成分为蔗糖、淀粉、微晶纤维素、乳糖等其中的一种或几种的组合。
进一步的，所述口服递送体系还包括崩解剂、包衣或肠溶衣、填充剂、粘合剂、润滑剂等其中的一种或多种。
进一步的，所述难溶性药物纳米晶表面产生静电电荷后和载体进行紧密均匀结合，进一步通过干燥制备获得纳米晶口服递送中间体，再进一步通过压片或直接填充胶囊制得所述口服递送体系。
一种难溶性药物纳米晶口服递送体系的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
(1)纳米晶药物(难溶性药物纳米晶)的制备：
将难溶性药物加入的HPMC溶液中，制备初级混悬液，选用氧化锆研磨珠为介质，将初级混悬液加入研磨机中连续循环研磨，检测纳米晶混悬液平均粒径在400-500nm范围内，将制得的纳米晶药物混悬液进行减压干燥，获得纳米晶药物粉末；
(2)纳米晶载药颗粒的制备：
选用平均粒径在100-300μm的载体，采用流化床包衣上药方式，将所述纳米晶药物粉末或纳米晶药物混悬液经过静电喷枪处理后通过底喷方式进行载体上药，进风温度50～80℃、风量8～15m3/h、进液流速3～10ml/min，制得纳米晶载药颗粒；
(3)纳米晶口服递送体系的制备：
将纳米晶载药颗粒干燥制备获得纳米晶口服递送中间体，再进一步通过压片或填充胶囊或制粒，制得所述纳米晶口服递送体系。
进一步的，将所述纳米晶载药颗粒进行薄膜包衣、肠溶包衣，与辅料混合，灌充胶囊，得难溶性药物纳米口服递送胶囊；
或者，将所述纳米晶载药颗粒进行薄膜包衣、肠溶包衣后，将纳米晶载药颗粒与微晶纤维素按照1:2～1:3质量比混合，同时加入硬脂酸镁，混合均匀后进行压片，获得难溶性药物纳米口服递送片；
或者，将纳米晶载药颗粒与乳糖、羧甲基纤维素钠按照1：2：0.2的质量比混合均匀后，制粒，获得难溶性药物纳米口服递送颗粒。
进一步的，所述难溶性药物为水中溶解度低、溶出速度慢或生物利用度低的药物，包括艾拉莫德、艾普拉唑、非诺贝特或瑞卢戈利。
一种难溶性药物纳米晶口服递送体系的应用，所述纳米晶口服递送体系适用于且不限于难溶性化学药物口服制剂的制备，也适用于非化药组分为主成分的纳米晶药物口服制剂。
本发明提供了一种新型难溶性药物纳米晶口服递送体系及制备方法，本发明结合纳米晶小粒子的特性，根据其容易聚集的特点，创新性地利用静电吸附原理，开发出新型难溶性药物纳米晶固化技术，该技术利用电荷作用使纳米晶药物均匀且精确地吸附并进一步固化在空白载体上，进一步制备成纳米晶口服递送体系。
本发明核心创新技术内容主要表现在纳米晶载药颗粒的创新制备技术：纳米晶药物在制备过程中，随着粒径的逐渐变小，静电作用力逐渐增大，本发明创新性地利用该静电作用将纳米晶药物和空白载体紧密结合和固化，从而将制剂制造中去除静电的困难转化为固化药物的有利手段，改弊端为优势，并创造了良好的技术成果。
具体的，本发明可达成以下有益效果：
(1)本发明提供的难溶性药物纳米晶口服递送体系，极大的降低了难溶性药物的粒径，提高了药物比表面积，提高了难溶性药物的溶解度；
(2)采用创新性技术手段解决了纳米晶药物颗粒小导致的颗粒堆积及静电富集现象，并利用静电作用将纳米晶药物均匀分布到空白载体上，进一步通过固化工艺制备获得纳米晶载药颗粒，有效解决了纳米晶药物静电聚集导致进一步制剂制造困难的问题；
(3)通过本发明制造的难溶性药物口服药物递送体系明显提高了难溶性药物的溶出速度，有效提升了难溶性药物在体内的生物利用度，提高药效；
(4)本发明提供的难溶性药物纳米晶口服递送体系可以适用于多种难溶性药物，特别适合一些BCSII和BCS IV类药品的口服制剂开发，并且适用于一些除小分子化学药品之外的大分子药物；
(5)本发明提供的难溶性药物纳米晶口服递送体系的制备不需要过于复杂的生产设备，仅需要对纳米晶药物喷射枪进行高压静电装置改造即可，其他工序无需特殊设备或进行改造，和其他普通口服制剂一致，国内大量成熟的产业化生产设备均可使用，便于进行规模化生产。
附图说明
图1为纳米晶药物利用静电作用和空白载体进行吸附固化过程图；
图2为实施例1制得的艾拉莫德纳米晶口服递送片和市售艾拉莫德片(艾得辛)粉碎后颗粒的照片：(a)为实施例1自研制剂粉碎后颗粒；(b)为市售艾拉莫德片艾得辛粉碎后颗粒；
图3为实施例1制得的艾拉莫德纳米晶口服递送片和市售艾拉莫德片(艾得辛)在0天和加速三月溶出曲线(pH7.4条件)对比结果；
图4为实施例2制得的艾普拉唑纳米晶口服递送片与市售艾普拉唑肠溶片(壹丽安)的动物PK数据；
图5为实施例2制得的艾普拉唑纳米晶口服递送片和市售艾普拉唑肠溶片(壹丽安)0天和加速三月溶出曲线(pH8.0条件)对比结果；
图6为实施例3制得的非诺贝特纳米晶口服递送胶囊和市售非诺贝特胶囊(力平之)0天和加速三月溶出曲线(pH6.8条件)对比结果；
图7为实施例4制得的瑞卢戈利纳米晶口服递送胶囊和市售瑞卢戈利片ORGOVYXTM0天和加速三月溶出曲线(pH6.8条件)对比结果。
其中，1-蠕动泵，2-静电加压器，3-压缩空气，4-纳米晶药物粉末或混悬液，5-静电，6-载体。
具体实施方式
下面的实施例可以作为对本发明进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明范围的限制。
实施例1艾拉莫德纳米晶口服递送体系的制备
(1)处方组成：
原辅料名称 处方量
艾拉莫德纳米晶(400-500nm) 25g
羟丙甲基纤维素(HPMC) 0.5g
空白丸芯(蔗糖) 70g
乙醇 45g
胃溶性包衣预混剂 3.5g
肠溶包衣预混剂 20g
微晶纤维素 120g
交联羧甲基纤维素钠 12g
硬脂酸镁 2.4g
(2)制备方法：
1)艾拉莫德纳米晶制备：将艾拉莫德(可购买所得，也可自制，不限制来源)加入1％(质量百分数)的HPMC溶液中，制备约35％(质量百分数)的初级混悬液，选用氧化锆研磨珠为介质，将初级混悬液加入研磨机中连续循环研磨30分钟，检测纳米晶混悬液平均粒径在432±23nm范围内，将制得的纳米晶混悬液进行减压干燥，获得艾拉莫德纳米晶药物粉末；
2)艾拉莫德纳米晶载药颗粒制备：选用平均粒径在220μm的微丸作为空白载体，采用流化床包衣上药方式，将艾拉莫德纳米晶药物粉末或混悬液4经过静电喷枪处理后通过底喷方式进行空白载体6上药，进风温度60℃、风量15m3/h、进液流速3ml/min，制得艾拉莫德纳米晶载药颗粒；如图1所示。
3)艾拉莫德纳米晶口服递送片制备：将艾拉莫德纳米晶载药颗粒进行胃溶型薄膜包衣，以及肠溶包衣(使用上表中的胃溶性包衣预混剂和肠溶包衣预混剂以及乙醇)得到艾拉莫德纳米晶肠溶载药颗粒，然后与微晶纤维素按照1：1的比例(质量比)进行混合，同时加入1％(质量百分数)的硬脂酸镁及5％(质量百分数)的交联羧甲基纤维素钠(作为崩解剂)，混合均匀后进行压片，获得艾拉莫德纳米晶口服递送片。
(3)指标评价
对制得的艾拉莫德纳米晶口服递送片进行体外和体内的指标检测，并和市售普通型艾拉莫德口服制剂进行对比。
1)微观结构电镜观测
对本实施例制备的艾拉莫德纳米晶口服递送片和市售艾拉莫德片(艾得辛)的微观结构进行对比，对比照片见图2。
2)溶出曲线考察
本实施例制备的艾拉莫德纳米晶口服递送片及市售艾拉莫德片(艾得辛)，溶出方法采用桨法，50转/分钟，以0.05M磷酸盐缓冲液为溶出介质，检测pH7.4条件下产品的溶出情况，如图3所示。
3)产品稳定性
对本实施例制备的艾拉莫德纳米晶口服递送片和市售艾拉莫德片(艾得辛)进行加速稳定性试验3个月考察，如图3所示。
由以上结果看出，本实施例制备的艾拉莫德纳米晶口服递送片模拟上市包装在温度40℃±2℃，相对湿度75％±5℃的条件下放置3个月，溶出曲线无明显变化；市售制剂样品(艾得辛)溶出速度有所减慢。
4)模型动物实验
选用类风湿性关节炎模型大鼠为考察对象，使用本实施例制备的艾拉莫德纳米晶口服递送片对模型大鼠进行治疗，采用足跖肿胀值评定作为评价
试验动物：类风湿关节炎模型大鼠(南京中科世康生物科技有限公司)，雄性，体重：180g～220g
试验分组：随机分组；对照组(正常大鼠)、模型组、阳性药物组(市售产品艾得辛)、受试药品组(本实施例制备的艾拉莫德纳米晶口服递送片)
试验方案：麻醉大鼠，于右后足皮内注射0.1mL完全弗氏佐剂(CFA)致炎，从而建立大鼠佐剂性关节炎模型；对阳性药物组和受试药物组给药，分别于0d、7d、14d、21d、28d进行关节炎指数的测定。
评价指标：以足跖肿胀值评价其关节炎症程度。足趾肿胀度是佐剂性关节炎测量的一个重要指标。0d时在大鼠足跖同一地方做标记，用电子游标卡尺以标记为准，测定大鼠足跖厚度，以后在7d、14d、21d和28d时再分别测量，进行自身左右侧足跖对照和组别间对照。
试验结果：
以上数据可以得出，本实施例制备的艾拉莫德纳米晶口服递送片对关节炎模型大鼠具有良好的治疗作用，治疗效果优于市售艾拉莫德片。
实施例2艾普拉唑纳米晶口服递送体系的制备
(1)处方组成：
原辅料名称 处方量
艾普拉唑纳米晶(400-500nm) 25g
羟丙甲基纤维素(HPMC) 4g
空白丸芯(蔗糖) 50g
乙醇 40g
胃溶性包衣预混剂 2g
肠溶包衣预混剂 10g
微晶纤维素 135g
交联羧甲基纤维素钠 12g
硬脂酸镁 2.5g
(2)制备方法：
1)艾普拉唑纳米晶制备：将艾普拉唑(可购买所得，也可自制，不限制来源)加入1％(质量百分数)的HPMC溶液中，制备约35％(质量百分数)的初级混悬液，选用氧化锆研磨珠为介质，将初级混悬液加入研磨机中连续循环研磨30分钟，检测纳米晶混悬液平均粒径在432±23nm范围内，将制得的纳米晶混悬液进行减压干燥，获得艾普拉唑纳米晶药物粉末；
2)艾普拉唑纳米晶载药颗粒制备：选用平均粒径在220μm的微丸作为空白载体，采用流化床包衣上药方式，将纳米晶药物粉末或混悬液4经过静电喷枪处理后通过底喷方式进行空白载体6上药，进风温度60℃、风量10m3/h、进液流速3ml/min，制得艾普拉唑纳米晶载药颗粒；
3)艾普拉唑纳米晶口服递送片制备：将艾普拉唑纳米晶载药颗粒进行胃溶型薄膜包衣，以及肠溶包衣(使用上表中的胃溶性包衣预混剂和肠溶包衣预混剂以及乙醇)得到艾普拉唑纳米晶肠溶载药颗粒，然后与微晶纤维素按照1：1.5的比例(质量比)进行混合，同时加入1％(质量百分数)的硬脂酸镁与5％(质量百分数)交联羧甲基纤维素钠(作为崩解剂)，混合均匀后进行压片，获得艾普拉唑纳米晶口服递送片。
(3)指标评价
对制得的艾普拉唑纳米晶口服递送片进行指标检测，并和市售普通型艾普拉唑口服制剂进行对比。
1)PK/PD数据对比
对本实施例制备的艾普拉唑纳米晶口服递送片和市售普通型艾普拉唑片(壹丽安)的进行PK研究，选择大鼠(南京中科世康生物科技有限公司)作为试验对象，采用口服给药方式，设置本实施例制备的产品和市售制剂两组同时单次给药，给药浓度为1mg/kg，并于5min,、15min、30min、1hr、2hr、4hr、8hr和24hr进行取样检测血药浓度。具体数据见图4。
2)溶出曲线考察
本实施例制备的艾普拉唑纳米晶口服递送片及市售普通型艾普拉唑片(壹丽安)，溶出方法采用桨法，100转/分钟，以磷酸二氢钠-氢氧化钠缓冲液为溶出介质，加入0.5％的吐温-80，检测pH8.0条件下产品的溶出情况，如图5所示。
3)产品稳定性
对本实施例制备的艾普拉唑纳米晶口服递送片和市售普通型艾普拉唑片(壹丽安)进行加速稳定性试验3个月考察，并同时对加速3月样品进行溶出曲线检测，检测结果见图5。
实施例2制备的艾普拉唑纳米晶口服递送片，在模拟肠溶液中的释放速率高于市售制剂(市售普通型艾普拉唑片(壹丽安))，能够获得更快的奇效时限。
实施例3非诺贝特纳米晶口服递送体系的制备
(1)处方组成：
原辅料名称 处方量
非诺贝特纳米晶(400-500nm) 65g
羟丙基纤维素(HPMC) 1.2g
空白丸芯(蔗糖) 80g
乙醇 120g
肠溶包衣预混剂 20g
胃溶性包衣预混剂 5g
预胶化淀粉 30g
硬脂酸镁 3g
微粉硅胶 1g
(2)制备方法：
1)非诺贝特纳米晶制备：将非诺贝特(可购买所得，也可自制，不限制来源)加入1％(质量百分数)的HPMC溶液中，制备约35％(质量百分数)的初级混悬液，选用氧化锆研磨珠为介质，将初级混悬液加入研磨机中连续循环研磨30分钟，检测纳米晶混悬液平均粒径在432±23nm范围内，将制得的纳米晶混悬液进行减压干燥，获得非诺贝特纳米晶药物粉末；
2)非诺贝特纳米晶载药颗粒制备：选用平均粒径在220μm的微丸作为空白载体，采用流化床包衣上药方式，将纳米晶药物粉末或混悬液4经过静电喷枪处理后通过底喷方式进行空白载体6上药，进风温度50℃、风量15m3/h、进液流速2.5ml/min，制得非诺贝特纳米晶载药颗粒；
3)非诺贝特纳米晶口服递送胶囊制备：将非诺贝特纳米晶载药颗粒进行薄膜包衣(使用上表中的胃溶性包衣预混剂和肠溶包衣预混剂以及乙醇进行胃溶型薄膜包衣，以及肠溶包衣)后，与辅料(预胶化淀粉作为填充剂和崩解剂，硬脂酸镁作为润滑剂，微粉硅胶作为助流剂)混合，灌装胶囊，获得非诺贝特纳米晶口服胶囊。
(3)指标评价
对制得的非诺贝特纳米晶口服递送胶囊进行指标检测，并和市售非诺贝特胶囊(力平之)进行对比。
1)溶出曲线考察
本实施例制备的非诺贝特纳米晶口服递送胶囊及市售非诺贝特胶囊(力平之)，溶出方法采用桨法，75转/分钟，以0.05M磷酸盐缓冲液为溶出介质，加入0.025mol/L的SDS，检测pH6.8条件下产品的溶出情况，如图6所示。
2)产品稳定性
对本实施例制备的非诺贝特纳米晶口服递送胶囊和市售制剂力平之进行加速稳定性试验3个月考察并同时对加速3月样品进行溶出曲线检测，检测结果见图6。
实施例3的制备的非诺贝特纳米晶口服递送胶囊的释放速率高于市售制剂力平之的的释放速率。
实施例4瑞卢戈利纳米晶口服递送体系的制备
(1)处方组成：
原辅料名称 处方量
瑞卢戈利纳米晶(400-500nm) 60g
羟丙基纤维素(HPMC) 1g
空白丸芯(蔗糖) 75g
乙醇 110g
肠溶包衣预混剂 20g
(2)制备方法：
1)瑞卢戈利纳米晶制备：将瑞卢戈利(可购买所得，也可自制，不限制来源)加入1％(质量百分数)的HPMC溶液中，制备35％(质量百分数)的初级混悬液，选用氧化锆研磨珠为介质，将初级混悬液加入研磨机中连续循环研磨30分钟，检测纳米晶混悬液平均粒径在432±23nm范围内，将制得的纳米晶混悬液进行减压干燥，获得瑞卢戈利纳米晶药物粉末；
2)瑞卢戈利纳米晶载药颗粒制备：选用平均粒径在220μm的微丸作为空白载体，采用流化床包衣上药方式，将纳米晶药物粉末或混悬液4经过静电喷枪处理后通过底喷方式进行空白载体6上药，进风温度50℃、风量12m3/h、进液流速3ml/min，制得瑞卢戈利纳米晶载药颗粒肠溶胶囊；
3)瑞卢戈利纳米晶口服递送胶囊制备：将纳米晶载药颗粒进行薄膜包衣(使用肠溶包衣预混剂和乙醇)后灌装胶囊，获得瑞卢戈利纳米晶口服递送胶囊。
(3)指标评价
对制得的瑞卢戈利纳米晶口服递送胶囊进行指标检测，并和市售瑞卢戈利片ORGOVYXTM进行对比。
1)溶出曲线考察
本实施例制备的瑞卢戈利纳米晶口服递送胶囊及市售瑞卢戈利片ORGOVYXTM进行溶出曲线考察，溶出方法采用桨法，50转/分钟，以磷酸二氢钾-氢氧化钠缓冲液为溶出介质，测定pH5.5条件下检测产品的溶出情况，如图7所示。
2)产品稳定性
对本实施例制备的瑞卢戈利纳米晶口服递送胶囊进行加速稳定性试验3个月考察，并同时对加速3月样品进行溶出曲线检测，检测结果见图7。
稳定性考察3个月的样品(本实施例制备的瑞卢戈利纳米晶口服递送胶囊)，溶出速率没有变化，相对市售制剂的溶出速率更高。
以上的实施例仅为说明本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，凡是按照本发明提出的技术思想，在技术方案基础上所做的任何改动，均落入本发明保护范围之内。

Claims (10)

1.一种难溶性药物纳米晶口服递送体系，其特征在于，所述口服递送体系包括载体和难溶性药物纳米晶，难溶性药物纳米晶通过静电作用吸附并固化在载体上，吸附固化系数为80-95％；所述难溶性药物纳米晶的粒径范围为300-600nm；所述口服递送体系的给药途径为口服。
2.如权利要求1所述的一种难溶性药物纳米晶口服递送体系，其特征在于，所述口服递送体系的给药剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、干混悬剂或混悬液中的任意一种。
3.如权利要求1所述的一种难溶性药物纳米晶口服递送体系，其特征在于，所述难溶性药物纳米晶的难溶性药物为水中溶解度低、溶出速度慢或生物利用度低的药物，包括艾拉莫德、艾普拉唑、非诺贝特或瑞卢戈利；所述难溶性药物纳米晶的粒径范围为400-500nm。
4.如权利要求1-3任意一项所述的一种难溶性药物纳米晶口服递送体系，其特征在于，所述载体的形式为微丸或微粒；
所述载体的粒径范围100-300mm。
所述载体的主要成分为蔗糖、淀粉、微晶纤维素、乳糖等其中的一种或几种的组合。
5.如权利要求1-3任意一项所述的一种难溶性药物纳米晶口服递送体系，其特征在于，所述口服递送体系还包括崩解剂、包衣或肠溶衣、填充剂、粘合剂、润滑剂中的一种或多种。
6.如权利要求1-3任意一项所述的一种难溶性药物纳米晶口服递送体系，其特征在于，所述难溶性药物纳米晶表面产生静电电荷后和载体进行紧密均匀结合，进一步通过干燥制备获得纳米晶口服递送中间体，再进一步通过压片或直接填充胶囊制得所述口服递送体系。
7.权利要求1-6任意一项所述的一种难溶性药物纳米晶口服递送体系的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
(1)纳米晶药物的制备：
将难溶性药物加入的HPMC溶液中，制备初级混悬液，选用氧化锆研磨珠为介质，将初级混悬液加入研磨机中连续循环研磨，检测纳米晶混悬液平均粒径在400-500nm范围内，将制得的纳米晶药物混悬液进行减压干燥，获得纳米晶药物粉末；
(2)纳米晶载药颗粒的制备：
选用平均粒径在100-300μm的载体，采用流化床包衣上药方式，将所述纳米晶药物粉末或纳米晶药物混悬液经过静电喷枪处理后通过底喷方式进行载体上药，制得纳米晶载药颗粒；
(3)纳米晶口服递送体系的制备：
将纳米晶载药颗粒干燥制备获得纳米晶口服递送中间体，再进一步通过压片或填充胶囊或制粒，制得所述纳米晶口服递送体系。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，将所述纳米晶载药颗粒进行薄膜包衣、肠溶包衣，与辅料混合，灌充胶囊，得难溶性药物纳米口服递送胶囊；
或者，将所述纳米晶载药颗粒进行薄膜包衣、肠溶包衣后，将纳米晶载药颗粒与微晶纤维素混合，同时加入硬脂酸镁，混合均匀后进行压片，获得难溶性药物纳米口服递送片；
或者，将纳米晶载药颗粒与乳糖、羧甲基纤维素钠混合均匀后，制粒，获得难溶性药物纳米口服递送颗粒。
9.如权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于，所述难溶性药物为水中溶解度低、溶出速度慢或生物利用度低的药物，包括艾拉莫德、艾普拉唑、非诺贝特或瑞卢戈利。
10.一种难溶性药物纳米晶口服递送体系的应用，其特征在于，所述纳米晶口服递送体系适用于且不限于难溶性化学药物口服制剂的制备，也适用于非化药组分为主成分的纳米晶药物口服制剂。
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