CN104398497B

CN104398497B - 伊曲康唑吸入粉雾剂及其制备方法

Info

Publication number: CN104398497B
Application number: CN201410597457.5A
Authority: CN
Inventors: 吴传斌; 林玲; 陆明
Original assignee: National Sun Yat Sen University
Current assignee: Neworld Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2014-10-29
Filing date: 2014-10-29
Publication date: 2017-11-24
Anticipated expiration: 2034-10-29
Also published as: CN104398497A

Abstract

本发明公开了一种伊曲康唑吸入粉雾剂及其制备方法，所述吸入粉雾剂由伊曲康唑和载体制备而成，载体占吸入粉雾剂的质量百分比为20％‑80％，载体为乳糖、甘露醇、菊糖或氨基酸中的至少一种；所述方法为：将伊曲康唑和载体混合，加到双螺杆热熔挤出机中，设定挤出温度150‑170℃，达到预设温度后启动螺杆，螺杆转速150‑200转/min，条状挤出，将条状物于干燥器中室温冷却，用微型打粉机粉碎，气流粉碎机微粉化，得粉体。所述吸入粉雾剂物理稳定性好、粉末流动性好、有效部位沉积量高，溶出度高、溶出速率快、用药量少、毒副反应发生率低；所述方法工艺简单，过程中无有机溶剂、防腐剂和其他杂质，重现性好，易于工业化生产。

Description

伊曲康唑吸入粉雾剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种伊曲康唑吸入粉雾剂及其制备方法。

背景技术

肺部给药途径作为一个重要的给药途径，可应用于局部或全身输送药物，达到安全、靶向、速效、高效的治疗目的。肺部局部给药在治疗肺部疾病，如哮喘、慢性阻塞性肺疾病、囊性纤维化、侵袭性肺部真菌感染等疾病的治疗上有着显著的优势，将药物局部作用于肺部，可以降低给药剂量，减少全身不良反应。肺部由于特殊的生理结构，表面积大(约100m²)，血流丰富(约5l/min)，肺泡上皮细胞很薄(约0.1-0.5μm)，有利于药物的扩散入血，酶活性较低，将药物通过肺部给药能避免胃肠道的酶降解以及肝脏的首过效应，减小给药剂量，提高药物的生物利用度。

干粉吸入剂(dry powder inhalers，DPI)又称吸入粉雾剂(aerosol powders forinspiration)，是在定量吸入气雾剂(pressurized metered dose inhaler，pMDI)的基础上，综合粉体工学的知识而发展起来的新剂型，它是将微粉化药物单独或与载体混合后，经特殊的给药装置，通过患者的主动吸人，使药物分散成雾状进人呼吸道，发挥局部或全身作用的一种固体制剂。由于无需抛射剂和溶剂，避免了对环境的污染和对患者喉部的刺激；药物稳定性好，不易被微生物污染干粉吸入剂成为目前最具发展潜力的一种肺部药物给药系统。

药物通过肺部给药，首先溶解于肺部粘液层，然后由转运蛋白转运至肺泡上皮细胞，一部分进入肺部淋巴系统，另一部分透过毛细管上皮细胞进入血液。但肺部粘液层液体量极少(约7ml)，而大量治疗肺部疾病的药物都是难溶性药物，这将导致：①药物溶出受限，吸收困难；②药物颗粒滞留肺部，对肺部产生一定刺激性；③长时间未被吸收的药物粒子易被肺部粘液纤毛系统清除或被肺泡巨噬细胞吞噬。上述三大因素将导致肺部生物利用度低，肺部刺激性增大，局部不良反应率上升。所以有效增溶难溶性药物，促使其快速溶解于粘液层、透膜吸收，以逃逸肺部清除作用，是提高难溶性药物肺部生物利用度和安全性的关键。

目前，提高药物的溶解度和溶出速率有许多手段，例如：形成环糊精包合物，纳米技术，晶体工程，脂质体等，但是这些方法都需要用到一些辅料来达到提高药物溶解度和溶出速率的目的。而肺部难溶性药物增溶的研究刚起步，主要是通过喷雾干燥，喷雾冷冻干燥，反溶剂沉淀，薄膜冷冻干燥，蒸发沉淀联合喷雾冷冻干燥，快速冷冻，湿法研磨，高压均质联合喷雾干燥法等技术制备纳米粒，环糊精包合物，无定形态固体分散体，低密度中空聚集颗粒，纳米晶，纳米混悬液等剂型。其局限在于：①溶剂残留引起的肺部刺激和安全性问题；②无定形药物容易受到温度湿度等影响，析出晶体，引起物理稳定性差和干粉吸入性能改变；③FDA批准用于增溶药物的高分子材料种类有限，其降解时间与途径，长期用药安全性有待考究；尤其是干粉吸入剂中，吸入性辅料要求必须具备物理和化学稳定性，对药物惰性，安全性，无刺激性，被批准适用于干粉吸入剂的辅料数量十分有限，关于有潜力成为干粉吸入剂的辅料的肺部安全性研究资料还尚不完整。所以，干粉吸入剂中难溶性药物的一大难题就是辅料使用的限制，我们也尽可能使处方简单，降低风险系数，同时也可以降低成本，实现产业化生产的目的。

固体分散体(solid dispersion，SD)是将难溶性的药物高度分散在固体载体材料中，可看作是中间体，后续还可制备其他制剂。药物的分散状态可以为分子、微晶、胶态或无定形等，其特点是可以提高难溶性药物的溶解度和溶出速率，以提高药物的吸收和生物利用度。随着现代技术的发展，制备固体分散体的方法有很多种，其中最主要的是喷雾干燥法、溶剂法、熔融法、热熔挤出法、超临界二氧化碳法等。

热熔挤出(hot melt extrusion，HME)作为一种新型的制备固体分散体的方法备受国内外药剂学研究者的关注。该方法通过在逐段加热的单螺杆或双螺杆挤出机中，实现物料的传递输送，剪切混合和熔融挤压。相对于传统的制备方法，热熔挤出法具有生产效率高，无需有机溶剂，重现性良好，适于工业化生产等特点。这种绿色增溶技术在改善肺部给药系统中难溶性药物溶出方面极具潜力，但尚未有任何文献或专利报道。其原因在于热熔挤出法制备固体分散体需要的辅料多为高分子材料，而目前FDA还尚未批准高分子材料作为肺部吸入粉雾剂的载体，且热熔挤出的产物为块状固体，较为致密，故难满足吸入给药的肺部沉积率需求。

目前，针对侵袭性肺曲霉病这种多发于免疫低下病人，具有高致死率的肺部真菌性感染疾病，临床结果表明，大剂量全身用药导致的严重不良反应和抗真菌药物水溶性差导致的口服吸收不稳定是侵袭性肺曲霉病病死率高的重要原因。我国最新发布的《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则》(修订版)推荐伊曲康唑作为经验性治疗的首选药物。伊曲康唑是一种三唑类难溶性的弱碱，属于生物药剂学分类系统(BCS)II类药物，一线广谱抗真菌药，在pH1.0溶液中的溶解度约4μg/ml，pH 7.0溶液中的溶解度约为1ng/ml，呈现pH依耐性，已经有文献报道伊曲康唑肺部喷雾剂可有效提高侵袭性肺曲霉病的效果。目前上市产品主要有西安杨森公司的注射剂(规格：25ml:0.25g)，口服液(规格：150ml：1.5g)和胶囊(规格：100mg*4,7,14粒)。然而，静脉注射易产生视觉障碍和肾功能异常等不良反应，而口服给药吸收不稳定，个体差异显著，受食物影响大，且口服液由于高渗性，患者常伴有恶心呕吐、腹痛腹泻以及胃黏膜出血等不良反应。因此，亟需一种稳定性好、溶出度和溶出速率高，毒副反应发生率低的伊曲康唑新制剂。

发明内容

基于此，本发明的目的之一在于提供一种伊曲康唑吸入粉雾剂。

解决上述技术问题的具体技术方案如下：

一种伊曲康唑吸入粉雾剂，所述伊曲康唑吸入粉雾剂是由伊曲康唑和载体制备而成的，所述载体占原料总量的质量百分比为20％-80％，所述载体为乳糖、甘露醇、菊糖或氨基酸中的至少一种。

在其中一些实施例中，所述的载体为甘露醇。

在其中一些实施例中，所述的载体占原料总量的质量百分比为75％-80％。

本发明的另一目的在于提供一种伊曲康唑吸入粉雾剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)将伊曲康唑和载体混合，得混合物；

(2)将混合物加入到双螺杆热熔挤出机中，设定双螺杆热熔挤出机的挤出温度为150-170℃，达到预设温度后启动螺杆，螺杆转速150-200转/min，呈条状挤出，将条状物置于干燥器中室温冷却，用微型打粉机粉碎，再经气流粉碎机微粉化，得粉体。

在其中一些实施例中，步骤(2)所述的挤出温度为160℃-165℃。

在其中一些实施例中，所述的挤出温度为164℃-165℃。

在其中一些实施例中，所述的螺杆转速为150-155转/min。

在其中一些实施例中，步骤(2)所述的气流粉碎机的喷嘴气压为0.4-0.6Mpa。

在其中一些实施例中，所述的气流粉碎机的喷嘴气压为0.4-0.45Mpa。

在其中一些实施例中，所述制备方法还包括步骤(3)：将粉体填充于胶囊或铝制的泡罩内。

在其中一些实施例中，所述胶囊为3号羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊。

在其中一些实施例中，所述胶囊中每粒含4-16mg伊曲康唑。

在其中一些实施例中，所述胶囊中每粒含9-11mg伊曲康唑。

本发明所述的一种伊曲康唑吸入粉雾剂及其制备方法具有以下优点和有益效果：

(1)本发明经发明人大量的实验和研究，得出：将伊曲康唑和载体——乳糖、甘露醇、菊糖或氨基酸类中的至少一种混合(尤其是甘露醇)，同时控制混合物中载体的质量百分比为20％-80％，并采用热熔挤出法，同时严格控制挤出温度为150-170℃，螺杆转速150-200转/min，则所制得的伊曲康唑吸入粉雾剂具有物理稳定性好、粉末流动性好、有效部位沉积量高，且伊曲康唑溶出度高、溶出速率快、用药剂量少、毒副反应的发生率低的优点；

(2)本发明所述制备方法制得的伊曲康唑吸入粉雾剂中伊曲康唑以结晶态存在，不存在晶型转变问题，而载体采用甘露醇时，其以稳态β晶型存在，故其具有良好的物理稳定性；

(3)本发明所述制备方法制得的伊曲康唑吸入粉雾剂粒子空气动力学径均在0.5-5μm范围内，且小于3μm，可经呼吸道靶向到肺泡部位；

(4)本发明所述的伊曲康唑吸入粉雾剂的制备方法工艺简单，且制备过程中无有机溶剂和防腐剂，生产过程也不会引入其他杂质，重现性好，可大批量、自动化、连续性生产，故易于实现工业化生产。

附图说明

图1为实施例10中实验组-实施例1-3和对照组1-3所制得的吸入粉雾剂粉末的X-射线衍射图；

图2为实施例10中实验组-实施例4-6和对照组1-3所制得的吸入粉雾剂粉末的X-射线衍射图；

图3为实施例10中实验组-实施例7-9和对照组1-3所制得的吸入粉雾剂粉末的X-射线衍射图；

图4-图12分别为实施例1-9所制得的吸入粉雾剂180min内累积溶出度结果图。

具体实施方式

本发明所述的伊曲康唑吸入粉雾剂，应用吸入粉雾剂载体，优化原料药和载体的配比，并通过热熔挤出技术，同时严格控制挤出条件，先制备出具有物理稳定性优势的晶体固体分散体，其有效地提高了难溶性药物伊曲康唑的溶解度，再通过气流粉碎技术将伊曲康唑固体分散体粉碎，制备具有良好吸入行为的吸入粉雾剂；所制得的伊曲康唑吸入粉雾剂，将抗真菌药物伊曲康唑通过吸入粉雾剂的方式局部作用于肺部，达到局部高血药浓度，减少了用药剂量，降低了全身不良反应和药物与药物之间的相互作用。与传统制备工艺对比，此发明制备工艺简单，无需使用有机溶剂，重现性良好，可实现连续化大生产需求。

以下将结合具体实施例对本发明做进一步说明。

其中，下述实施例中伊曲康唑(难溶性药物，山东寿光富康制药公司，国药准字H20073902)；

甘露醇(吸入粉雾剂载体，上海阿拉丁试剂有限公司)；

3#HPMC植物胶囊(苏州胶囊公司)。

实施例1

本实施例一种伊曲康唑吸入粉雾剂，是由作为活性成分的2.002g伊曲康唑和7.998g载体甘露醇制备而成。

上述伊曲康唑吸入粉雾剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)取2.002g伊曲康唑原料药，7.998g甘露醇，混合均匀，得混合物；

(2)设定双螺杆热熔挤出机的挤出温度为160℃，达到预设温度后启动螺杆，螺杆转速150转/min，采用手动进样方式将混合均匀的物理混合物加入到挤出机中，混合物经过螺杆呈条状挤出；将热熔挤出的条状物置干燥器中室温冷却，用微型打粉机初步粉碎得伊曲康唑固体分散体，所制得的伊曲康唑固体分散体再经气流粉碎机(喷嘴气压为0.4Mpa)，微粉化后即得伊曲康唑吸入粉雾剂；

(3)将所制得的粉体填充于3#HPMC植物胶囊中，每颗胶囊含20mg伊曲康唑吸入粉雾剂，伊曲康唑含量4mg，再用胶囊封装机密封，即可。

实施例2

本实施例一种伊曲康唑吸入粉雾剂，其组分与实施例1基本相同，区别在于：所述伊曲康唑原料药为4.996g，甘露醇为5.004g。

实施例3

本实施例一种伊曲康唑吸入粉雾剂，其组分与实施例1基本相同，区别在于：所述伊曲康唑原料药为7.982g，甘露醇为2.018g。

实施例4

本实施例一种伊曲康唑吸入粉雾剂，其由作为活性成分的2.007g伊曲康唑和7.993g载体甘露醇制备而成。

上述伊曲康唑吸入粉雾剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)取2.007g伊曲康唑原料药，7.993g甘露醇，混合均匀，得混合物；

(2)设定双螺杆热熔挤出机的挤出温度为160℃，达到预设温度后启动螺杆，螺杆转速200转/min，采用手动进样方式将混合均匀的物理混合物加入到挤出机中，混合物经过螺杆呈条状挤出；将热熔挤出的条状物置干燥器中室温冷却，用微型打粉机初步粉碎得伊曲康唑固体分散体，所制得的伊曲康唑固体分散体再经气流粉碎机(喷嘴气压为0.4Mpa)微粉化后即得伊曲康唑吸入粉雾剂；

实施例5

本实施例一种伊曲康唑吸入粉雾剂，其组分与实施例4基本相同，区别在于：所述伊曲康唑原料药为4.997g，甘露醇为5.003g。

实施例6

本实施例一种伊曲康唑吸入粉雾剂，其组分与实施例4基本相同，区别在于：所述伊曲康唑原料药为7.999g，甘露醇为2.001g。

实施例7

本实施例一种伊曲康唑吸入粉雾剂是由作为活性成分的2.006g伊曲康唑和7.994g载体甘露醇制备而成。

上述伊曲康唑吸入粉雾剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)取2.006g伊曲康唑原料药，7.994g甘露醇，混合均匀，得混合物；

(2)设定双螺杆热熔挤出机的挤出温度为165℃，达到预设温度后启动螺杆，螺杆转速150转/min，采用手动进样方式将混合均匀的物理混合物加入到挤出机中，混合物经过螺杆呈条状挤出；将热熔挤出的条状物置干燥器中室温冷却，用微型打粉机初步粉碎得伊曲康唑固体分散体，所制得的伊曲康唑固体分散体再经气流粉碎机(喷嘴气压为0.4Mpa，试验中发现：在0.4-0.45范围内粉碎获得的微粉，粒径均在3μm以下，且批次之间差异性小)微粉化后即得伊曲康唑吸入粉雾剂；

实施例8

本实施例一种伊曲康唑吸入粉雾剂，其组分与实施例7基本相同，区别在于：所述伊曲康唑原料药为4.999g，甘露醇为5.001g。

实施例9

本实施例一种伊曲康唑吸入粉雾剂，其组分与实施例7基本相同，区别在于：所述伊曲康唑原料药为8g，甘露醇为2g。

实施例10稳定性评价

一、实验目的

通过粉末X-射线衍射实验，评价实施例1-9所制得的吸入粉雾剂的稳定性。

二、实验方法

本实验分为实验组和对照组，其中：

实验组1-9为实施例1-9所制得的粉末(即吸入粉雾剂)；

对照组1为伊曲康唑原料药；

对照组2为甘露醇；

对照组3为伊曲康唑和甘露醇的物理混合物；

对照组4为一种吸入粉雾剂，所述的吸入粉雾剂的制备方法，与实施例7基本相同，区别在于：步骤(2)中：设定双螺杆热熔挤出机的挤出温度为145℃；

对照组5所述的吸入粉雾剂的制备方法，与实施例7基本相同，区别在于：步骤(2)中：设定双螺杆热熔挤出机的挤出温度为172℃；

对照组6所述的吸入粉雾剂的制备方法，与实施例7基本相同，区别在于：步骤(2)中：转速为100转/min；

对照组7所述的吸入粉雾剂的制备方法，与实施例7基本相同，区别在于：步骤(2)中：转速为250转/min。

将上述各组进行X-射线衍射分析；所述粉末X-射线衍射分析方法为：采用Cu靶Kα射线，石墨单色器衍射束单色比，加速电压30KV，加速电流10mA，扫描2θ角度范围：5-40°，扫描速度5°/min，步长0.02°。

采用高效液相色谱检测制备过程中伊曲康唑的含量变化；

液相色谱条件：

色谱柱：4.6mm×150mm，5μm；流动相：乙腈：0.02mol/L硫酸氢四丁基铵溶液＝45:55(v/v)；

检测波长：262nm；

流速：1.0ml/min；

柱温：30℃；

进样量：20μl。

三、实验结果

实施例1-9所制得的伊曲康唑吸入粉雾剂的X-射线衍射分析结果参见图1-图3，从图1-图3可知：实施例1-9制备得到的伊曲康唑吸入粉雾剂粉末X射线衍射显示药物以结晶态分散在载体材料中，其特征衍射峰为12.05,15.65,19.05,20.35°；载体甘露醇以β稳态晶型存在，其特征衍射峰为10.6,14.7,23.4,29.5°；而对照组4中，设置挤出温度过低，导致挤出过程甘露醇未熔融，甘露醇无法均匀将药物包裹；对照组5中，设置的挤出温度达到药物和载体的熔点，导致挤出过程药物和载体都出现熔融现象，挤出物在冷却后，药物存在一定比例的无定形态；对照组6中，设置的挤出转数过低，导致药物和载体在挤出机中滞留时间过长，外加剪切力作用，药物出现部分熔融，挤出物在冷却后，药物存在一定比例的无定形态；对照组7中，设置的挤出转数过快，导致药物和载体还未充分受剪切力作用就被挤出腔体，导致药物和载体分布不均匀；由此可知，只有在本发明所述的热熔挤出条件下，才能保证所制得的吸入粉雾剂中伊曲康唑和甘露醇以结晶态存在，不存在晶型转变问题。

实施例11体外溶出实验(漏槽条件)

一、实验目的

通过体外溶出实验，评价实施例1-9所制得的吸入粉雾剂的漏槽条件下的溶出。

二、实验方法

本实验分为实验组和对照组，其中：

实验组为实验组-实施例1、实验组-实施例2、……和实验组-实施例9；

对照组为伊曲康唑原料药。

将上述各组所制得的吸入粉雾剂先通过NGI进行粒子筛分，气流量为60L/min，吸入装置和适配器连接并插入模拟喉部，4s后取下吸入器，如此抽吸，收集沉积在S3盘上的粒子作为后续溶出备用，S3盘粒子截留粒径为2.82-4.46μm。

溶出方法：精密称取各经筛分后的粒子适量(约相当于伊曲康唑10mg)，满足漏槽条件，按照2010版《中国药典》附录XC桨法规定进行，转速75rpm，水浴温度37±0.5℃；溶出介质900ml，溶出介质用pH 1.2盐酸加0.3％十二烷基硫酸钠(SDS)溶液。分别于5、10、20、30、45、60、90、120、180min取样5ml(同时补充同温等量溶出介质)，经0.22μm微孔滤膜过滤，取续滤液用HPLC-UV测定含量，换算成累积溶出百分率。

三、实验结果

结果参见表1和图4-图12，从中可知：经高效液相色谱检测结果表明，伊曲康唑药物含量均无明显变化，符合中国药典有关规定；我们还可知：不同的挤出温度、转速和载药量对溶出结果有一定影响，当温度为160℃时，转数为150-200rpm/min时，载药量越大，溶出效果越好，但180min内溶出率最高只能达到84％左右；而当温度升高至165℃时，转速为150rpm/min左右时，载药量越高，溶出效果越差，而当载药量为20％左右时，其180min内的溶出率可达93％左右；可能的原因是温度升高时，高载药量下，药物容易聚集，尺寸较大。

表1实施例1-9所制得的吸入粉雾剂的溶出效果

实施例12粒径检测

一、实验目的

通过马尔文激光粒度测定仪对实施例1-实施例9所制得的吸入粉雾剂的粒径及其分布进行测定。

二、实验方法

本实验实验组为实验组-实施例1、实验组-实施例2、……和实验组-实施例9。

将上述各组制得的粉雾剂，用马尔文激光粒度测定仪的干法测定模式进行测定，调节振动进样速度为60％，分散气压为1.5bar，激光强度约为70％，遮光度在0.5％到5％之间，所有样品测定3次，测定时间为10秒，测定粒子的体积粒径Dv。

由于颗粒的实际形态往往是不规则的，且粉雾剂中粒子多为运动状态，其行为与静止粒子不同，所以需采用空气动力学粒径(aerodynamic diameter,Da)来进行评价。Da是指在静息空气中与该粒子具有相同终末沉降速度的单位密度球体的直径。Da的计算公式如公式所示：D_ae＝(ρ/ρ₁)^1/2*D_v

其中，ρ1＝1g/cm³；ρ值可通过振实密度进行估算，约为振实密度的1.21倍；Dv是粒子的体积平均粒径。一般认为，D_ea在1-5μm的粒子适于肺部给药。

振实密度的测定方法如下：在10ml量筒中，装入1-2g样品粉末，在桌面上敲击，直至粒子体积不再变化。敲击前的密度为松密度，敲击后的密度为振实密度。

三、实验结果

实施例1-实施例9所制得的吸入粉雾剂的粒径及其分布结果如表2所示，结果表明：实施例1-实施例9制备的吸入粉雾剂空气动力学径均在0.5-5μm范围，且小于3μm，表明吸入粒子可沉积到肺泡。

表2各实施例空气动力学径分布和振实密度

实施例13体外沉积率

一、实验目的

运用新一代药用粒子撞击器(NGI)测定实施例1-9所制得的粉体的体外沉积率和体外粒度大小分布。

二、实验方法

本实验实验组1-9为实施例1-9所制得的粉末(即吸入粉雾剂)。

取上述各组制得的胶囊20粒，照AEROSOLS,NASALSPRAYS,METERED-DOSEINHALERS,AND DRY POWDER INHALERS(美国药典USP35-NF30)，采用Next Generation Pharmaceutical Impactor(NGI)装置进行测定，从而直观地反应粉雾剂雾化性能的优劣。分别收集吸入器、适配器、喉、预分离器、s1、s2、s3、s4、s5、s6、s7、MOC中的干粉制剂并测定含量：FPF等于空气动力学小于5μm，能够到达肺部的颗粒，该指标能反应空气动力学粒径在不同大小范围内的活性药物剂量。FPF和FPD数据由COPLEY公司软件计算。

三、实验结果

上述各组所制得的吸入粉雾剂的空气动力学径分布和振实密度结果参见表3，从该表3可知：FPF值约50％左右，远远高于市售产品30-40％，达到《中国药典》2010版规定粉雾剂的肺部沉积率应在10％以上的要求；且平均质量动力学径(MMAD)约3μm，FPD在1.097到1.402mg之间，GSD均小于3。由于实施例1-9所制得的各吸入粉雾剂的处方的空气空力学径并无显著差异，所以表现出相似的空气空力学行为。

表3空气动力学行为评价(NGI)

样品	FPF(％)	MMAD(μm)	FPD(mg)	GSD
					实施例1	49.806±1.405	3.229±0.077	1.402±0.046	1.856±0.035
实施例2	49.450±0.398	2.937±0.120	1.329±0.015	1.849±0.039

实施例3	49.332±1.543	3.022±0.038	1.285±0.020	1.840±0.011
					实施例4	50.690±0.771	3.027±0.056	1.226±0.025	1.850±0.017
实施例5	48.542±0.623	2.978±0.071	1.293±0.043	1.889±0.045
					实施例6	49.988±0.534	2.951±0.021	1.306±0.015	1.839±0.027
实施例7	50.691±0.666	3.118±0.042	1.097±0.016	1.845±0.010
					实施例8	49.091±1.106	2.973±0.033	1.234±0.014	1.789±0.210
实施例9	50.012±1.267	3.015±0.044	1.306±0.011	1.805±0.027

实施例14排空率

一、实验目的

采用NGI，分析评价实施例1-9所制得的吸入粉雾剂的排空率。

二、实验方法

本实验实验组1-9为实施例1-9所制得的粉末(即吸入粉雾剂)；

具体测定方法如下：

按照《中国药典》2010年版二部附录Ⅰ“气雾剂、粉雾剂、喷雾剂”项下排空率测定方法测定，实验装置为双级液体碰撞器(Twin stage impinger,TSI)。本研究中采用的实验装置是新一代药用粒子撞击器(Next generation impinger,NGI)，如体外沉积率测定方法项下。

检查法：除另有规定外，取供试胶囊1粒，内装20mg伊曲康唑-甘露醇固体分散体微粉，精密称定(W1)；将胶囊置于吸入装置内，用手指揿压装置后面按钮，将胶囊底部刺破，开启真空泵，吸入装置经适宜橡胶接口与模拟喉部B呈水平紧密相接，用每分钟60±5L的气流抽吸4次，每次4秒，然后取出胶囊称重(W2)，用小刷或适宜用具拭净残留内容物，再称定囊壳重量(W3)。重复上述操作10次。经计算得粉末排空率。排空率反应胶囊中粉末在吸入条件下排出的难易程度，粒子的重分散性越强，排空率就越高。中国药典规定：每粒胶囊的排空率应不低于90％。

三、实验结果

实施例1-9的排空率结果参见表4，从表4可知：各实验组的排空率均高于90％，符合中国药典的规定。

表4排空率(％)

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims

1.一种伊曲康唑吸入粉雾剂，其特征在于，所述伊曲康唑吸入粉雾剂是由伊曲康唑和载体制备而成的，所述载体占原料总量的质量百分比为75％-80％，所述载体为甘露醇；

在所述伊曲康唑吸入粉雾剂中，所述伊曲康唑为结晶态，所述甘露醇为β稳态晶型；

所述伊曲康唑吸入粉雾剂的制备方法包括如下步骤：

(1)将所述伊曲康唑和所述载体混合，得混合物；

(2)将混合物加入到双螺杆热熔挤出机中，设定挤出温度为160℃-165℃，达到预设温度后启动螺杆，螺杆转速150-200转/min，呈条状挤出，将条状物置于干燥器中室温冷却，用微型打粉机粉碎，再经气流粉碎机微粉化，所述的气流粉碎机的喷嘴气压为0.4-0.45Mpa，即得。

2.一种权利要求1所述的伊曲康唑吸入粉雾剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)将伊曲康唑和载体混合，得混合物；

(2)将混合物加入到双螺杆热熔挤出机中，设定挤出温度为160℃-165℃，达到预设温度后启动螺杆，螺杆转速150-200转/min，呈条状挤出，将条状物置于干燥器中室温冷却，用微型打粉机粉碎，再经气流粉碎机微粉化，所述的气流粉碎机的喷嘴气压为0.4-0.45Mpa，得粉体。

3.根据权利要求2所述的伊曲康唑吸入粉雾剂的制备方法，其特征在于，所述的挤出温度为164℃-165℃。

4.根据权利要求2所述的伊曲康唑吸入粉雾剂的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的螺杆转速为150-155转/min。

5.根据权利要求2-4任一项所述的伊曲康唑吸入粉雾剂的制备方法，其特征在于，还包括步骤(3)：将粉体填充于胶囊或铝制的泡罩内。