KR102408798B1 - 항진균성 건조 분말 - Google Patents

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데이비드 엘. 하바
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Abstract

본 발명은 1) 결정질 미립자 형태의 항진균제, 2) 안정화제, 및 3) 하나 이상의 부형제를 함유하는 호흡가능 건조 입자를 포함하는 건조 분말 제형에 관한 것이다.

Description

항진균성 건조 분말
관련 출원
본 출원은 2016년 10월 14일에 출원된 미국 특허 출원 번호 62/408,376의 이익을 주장하며, 그의 전체 내용은 본원에 참조로서 포함된다.
아스페르길루스 종(Aspergillus spp.) 및 기타 진균에 의한 폐 진균 감염은 낭포성 섬유증(CF) 환자와 같은, 호흡 기능이 저하된 환자에서 증가하는 우려이다. 예를 들어, 환자는 만성 폐 진균 감염 또는 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증(ABPA)을 가질 수 있으며, 이는 전형적으로 장기간의 경구 스테로이드 치료가 필요한 중증의 염증 상태이다. 트리아졸(예를 들어, 이트라코나졸), 폴리엔(예를 들어, 암포테리신 B), 및 에키노칸딘을 포함하는 많은 항진균제가 알려져 있다. 항진균제는 전형적으로 낮은 수 용해도 및 저조한 경구 생체이용률을 가지며 안전하고 치료적 수준의 항진균제를 제공하기 위해 투여될 수 있는 약학적 제형을 수득하는 것이 어려웠다. 항진균제는 전형적으로 폐 감염 및 ABPA를 포함하는 진균 감염에 대한 치료제로서 경구 또는 정맥 내(IV) 제형으로 투여된다. 그러나, 이러한 제형은 저조한 경구 생체이용률, 부작용 및 독성, 및 광범위한 약물-약물 상호작용에 의해 제한된다. 이론적으로 전신 부작용을 감소시킬 수 있는, 흡입에 의한 기도로의 전달과 같은 대안적인 접근도 역시 당면과제를 제시한다. 특히, 저조한 수 용해도를 갖는 제제는 흡입 시 국소적인 폐 독성(예를 들어, 국소 염증, 육아종)을 초래한다는 것은 잘 알려져있다. 난용성 제제의 국소적인 독성을 다루기 위한 통상적인 접근은, 예를 들어 비정질 제형을 사용하여 그의 용해 속도가 증가하도록 제제를 제형화하는 것이다.
이트라코나졸의 화학 구조는 미국 특허 번호 4,916,134에 기재되어 있다. 이트라코나졸은 (예를 들어, 진균 감염의 치료에서) 치료적 이익을 제공하는 트리아졸 항진균제이고, 경구 또는 정맥 내로 전달될 수 있는 SPORANOX®(이트라코나졸; Janssen Pharmaceuticals)의 활성 성분이다. 이트라코나졸은 당업계에 잘 알려진 다양한 방법을 사용하여 합성될 수 있다.
진균 감염을 치료하기 위해 안전하게 투여될 수 있는 항진균제의 새로운 제형에 대한 필요성이 존재한다.
발명의 개요
본 발명은 1) 결정질 미립자 형태의 항진균제, 2) 안정화제, 및 선택적으로 3) 하나 이상의 부형제를 함유하는 균질한 호흡가능 건조 입자를 포함하는 건조 분말 제형에 관한 것이다. 일 구체적인 구현예에서, 결정질 미립자 형태의 항진균제는 폴리엔 항진균제가 아니다. 또 다른 구체적인 구현예에서, 본 발명은 1) 결정질 미립자 형태의 트리아졸 항진균제, 2) 안정화제, 및 선택적으로 3) 하나 이상의 부형제에 관한 것이다. 더욱 구체적인 양태에서, 트리아졸 항진균제는 이트라코나졸이다.
본 발명의 모든 양태에서, 결정질 미립자 형태의 항진균제는 약 50 nm 내지 약 5,000 nm(Dv50)의 서브(sub)-입자의 형태이다. 일 구현예에서 서브-입자는 약 50 nm 내지 약 800 nm(Dv50)이다. 일 구현예에서 서브-입자는 약 50 nm 내지 약 300 nm(Dv50)이다. 일 구현예에서, 서브-입자는 약 50 내지 약 200 nm(Dv50)이다. 일 구현예에서, 서브-입자는 약 100 nm 내지 약 300 nm(Dv50)이다. 항진균제는 중량 기준 약 1% 내지 약 95%의 양으로 존재한다. 항진균제는 중량 기준 약 40% 내지 약 90%의 양으로 존재한다. 항진균제는 중량 기준 약 55% 내지 약 85%의 양으로 존재한다. 항진균제는 중량 기준 약 55% 내지 약 75%의 양으로 존재한다. 항진균제는 중량 기준 약 65% 내지 약 85%의 양으로 존재한다. 항진균제는 중량 기준 약 40% 내지 약 60%의 양으로 존재한다. 바람직하게는, 항진균제는 적어도 약 50% 결정질이다. 항진균제:안정화제의 비율(중량:중량)은 약 1:1 내지 50:1이다. 항진균제:안정화제의 비율은 10:1 이상, 약 10:1, 또는 약 20:1일 수 있다. 항진균제:안정화제의 비율은 약 5:1 내지 약 20:1, 약 7:1 내지 약 15:1, 또는 약 9:1 내지 약 11:1일 수 있다. 안정화제는 중량 기준 약 0.05% 내지 약 45%의 양으로 존재한다. 안정화제는 중량 기준 약 4% 내지 약 10%의 양으로 존재할 수 있다. 하나 이상의 부형제는 중량 기준 약 10% 내지 약 99%의 양으로 존재한다. 하나 이상의 부형제는 중량 기준 약 5% 내지 약 50%의 양으로 존재할 수 있다. 부형제는 소듐 염일 수 있다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 부형제는 1가 금속 양이온 염, 2가 금속 양이온 염, 아미노산, 당 알콜, 또는 그의 조합을 포함할 수 있다. 하나 이상의 부형제는 소듐 클로라이드 또는 소듐 설페이트, 및 류신과 같은, 소듐 염 및 아미노산을 포함할 수 있다. 하나 이상의 부형제는 마그네슘 락테이트 및 류신과 같은, 마그네슘 염 및 아미노산을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 안정화제는 폴리소르베이트 80 또는 올레산 또는 그의 염일 수 있다. 안정화제는 폴리소르베이트 80일 수 있고 10 중량% 이하의 양으로 존재할 수 있다. 안정화제는 폴리소르베이트 80일 수 있고 7 중량% 이하의 양으로 존재할 수 있다. 안정화제는 폴리소르베이트 80일 수 있고 3 중량% 이하의 양으로 존재할 수 있다. 안정화제는 올레산일 수 있고 10 중량% 이하의 양으로 존재할 수 있다. 안정화제는 올레산일 수 있고 7 중량% 이하의 양으로 존재할 수 있다. 안정화제는 올레산일 수 있고 3 중량% 이하의 양으로 존재할 수 있다.
일부 구현예에서, 호흡가능 건조 입자는 약 10 마이크론 이하, 약 5 마이크론 이하의 부피 중앙 기하 직경(VMGD)을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 호흡가능 건조 입자는 0.2 g/cc 이상의 탭 밀도를 가질 수 있다. 호흡가능 건조 입자는 0.2 g/cc와 1.0 g/cc 사이의 탭 밀도를 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 건조 분말은 약 1 마이크론과 약 5 마이크론 사이의 MMAD를 갖는다. 건조 입자는 레이저 회절에 의해 측정될 때 약 1.5 미만의 1/4 bar 분산성 비(1/4 bar)를 가질 수 있다. 건조 입자는 레이저 회절에 의해 측정될 때 약 1.5 이하의 0.5/4 bar 분산성 비(0.5/4) bar를 가질 수 있다. 건조 분말은 약 25% 이상의 5 마이크론 미만 총 투여량 FPF를 가질 수 있다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 건조 분말을 진균 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 흡입에 의해 투여함으로써 진균 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본원에 기재된 건조 분말을 낭포성 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 흡입에 의해 투여함으로써 낭포성 섬유증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본원에 기재된 건조 분말을 천식의 치료를 필요로 하는 대상체에게 흡입에 의해 투여함으로써 천식을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본원에 기재된 건조 분말을 아스페르길루스증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 흡입에 의해 투여함으로써 아스페르길루스증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본원에 기재된 건조 분말을 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증(ABPA)의 치료를 필요로 하는 대상체에게 흡입에 의해 투여함으로써 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증(ABPA)을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본원에 기재된 건조 분말을 호흡기 질병의 급성 악화의 중증도의 치료 또는 감소를 필요로 하는 대상체에게 흡입에 의해 투여함으로써 호흡기 질병의 급성 악화의 중증도를 치료 또는 감소시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 진균 감염을 치료하는 데 사용하기 위한 본원에 기재된 건조 분말에 관한 것이다. 본 발명은 또한 아스페르길루스증을 치료하는 데 사용하기 위한 본원에 기재된 건조 분말에 관한 것이다. 본 발명은 또한 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증(ABPA)을 치료하는 데 사용하기 위한 본원에 기재된 건조 분말에 관한 것이다. 본 발명은 또한 개인의 호흡기 질병의 급성 악화를 치료하는 데 사용하기 위한 본원에 기재된 건조 분말에 관한 것이다.
건조 분말은 캡슐-기반 수동형 건조 분말 흡입기를 이용하여 환자에게 전달될 수 있다.
본 발명은 또한 선택적인 부형제를 갖는 계면활성제-안정화된 현탁액을 분무 건조하는 것을 포함하는 공정에 의해 생산된 건조 분말에 관한 것이며, 여기서 조성적으로 균질한 건조 입자가 생산된다.
도 1: 제형 I 및 II에 대한 입자 X-선 회절 도면.
도 2: 제형 III 및 IV에 대한 입자 X-선 회절 도면.
도 3: 제형 V 및 VI에 대한 입자 X-선 회절 도면.
도 4: 제형 VII 및 VIII에 대한 입자 X-선 회절 도면.
도 5: 제형 XI에 대한 입자 X-선 회절 도면.
도 6: 제형 XII에 대한 입자 X-선 회절 도면.
도 7: 제형 XIII에 대한 입자 X-선 회절 도면.
도 8: 제형 XIV에 대한 입자 X-선 회절 도면.
도 9: 제형 XV에 대한 입자 X-선 회절 도면.
도 10: 제형 XVI에 대한 입자 X-선 회절 도면.
도 11: 제형 XVII에 대한 입자 X-선 회절 도면.
도 12: 제형 XVIII에 대한 입자 X-선 회절 도면.
도 13: 제형 XIX에 대한 입자 X-선 회절 도면.
도 14: UniDose에서 60 L/min의 RS01로부터의 이트라코나졸 분말 제형의 에어로졸화-후 수집되고 이어서 USP 장치 II 설정에서 POD 용해 시험한 ISM의 누적 질량 용해.
도 15: UniDose에서 60 L/min의 RS01로부터의 이트라코나졸 분말 제형의 에어로졸화-후 수집되고 이어서 USP 장치 II 설정에서 POD 용해 시험한 ISM의 누적 백분율 질량 용해.
도 16a: 상이한 분말 제형에서의 이트라코나졸의 용해 반감기와 입자 크기 사이의 관계.
도 16b: 상이한 분말 제형에서의 이트라코나졸의 용해 반감기와 표면적 사이의 관계.
도 17: 상이한 분말 제형에서의 이트라코나졸의 용해 반감기와 Cmax 사이의 관계.
도 18: 용해 반감기와 제형 XIX에 대한 비율로 표현된 이트라코나졸의 상이한 분말 제형의 투여량 조정된 Cmax 사이의 관계.
도 19: UniDose에서 15 L/min의 Micro Mist 분무기로부터의 이트라코나졸 현탁액 제형(제형 XX 및 XXI)의 에어로졸화-후 수집되고 이어서 USP 장치 II 설정에서 POD 용해 시험한 ISM의 누적 백분율 질량 용해.
도 20: cNGI의 단 4 상에 퇴적된 이트라코나졸의 상이한 분말 제형으로부터 회수된 투여량의 누적 질량 퍼센트.
도 21: 상이한 분말 제형에서의 이트라코나졸의 용해 반감기와 Cmax 사이의 관계.
도 22: 확산 속도와 제형 XIX에 대한 비율로 표현된 이트라코나졸의 상이한 분말 제형의 투여량 조정된 Cmax 사이의 관계.
도 23: cNGI의 단 4 상에 퇴적된 이트라코나졸의 분무된 현탁액 제형(제형 XX 및 XXI)으로부터 회수된 투여량의 누적 질량 퍼센트.
본 명세서는 결정질 미립자 형태의 항진균제를 함유하는 호흡가능 건조 분말에 관한 것이다. 본 발명자는 이트라코나졸과 같은 항진균제를 비정질 형태로 함유하는 건조 분말 제형이 치료적 투여량으로 흡입 시 더 짧은 폐 체류 시간, 감소된 폐 대 혈장 노출 비율 및 폐 조직 상에 원하지 않는 독성 효과를 가짐을 발견했다. 임의의 구체적 이론에 얽매이기 원하지 않지만, 물질의 결정질 형태(예를 들어, 나노결정질 형태)는 폐에서의 용해 속도가 훨씬 느려, 투여 후 24 시간에 걸쳐 더 많은 연속적 노출을 제공하고 전신 노출을 최소화한다고 여겨진다. 추가적으로, 비정질 투약이 없는 폐 조직에서 관찰된 국소 독성은 총 투여량 또는 노출 지속의 면에서, 약물에 대한 폐 조직의 총 노출과 관련이 없다. 이트라코나졸은 인간 또는 동물의 폐 세포에 반한다고 알려진 활성이 없으므로, 국소 농도가 증가되어도 국소 독성의 원인이 되는 국소 약리 활성을 갖지 않는다. 대신에, 비정질 형태의 독성은 이트라코나졸의 비정질 특성에 의해 파생적으로 증가된 용해도와 관련되어 나타나며, 간질성 공간에서의 약물의 과포화 및 이에 기인해 국소 육아종성 염증으로 이어지는 조직에서의 재결정화를 야기한다. 놀랍게도, 본 발명자는 결정질 미립자 형태의 항진균제를 함유하는 건조 분말이 폐 조직에 대해 유독성이 낮다는 것을 발견했다. 결정질 미립자 항진균제는 비정질 형태에 비해 더 낮은 용해 속도를 갖고, 비정질 형태의 항진균제의 상응하는 투여량보다 더 오래 폐에 남아 있기 때문에, 이것은 놀라웠다.
항진균제의 결정도뿐만 아니라 항진균성 결정질 입자의 크기는 효과적인 치료법 및 폐에서의 감소된 독성에 중요한 것으로 보인다. 임의의 구체적 이론에 얽매이기 원하지 않지만, 항진균제의 결정질 입자는-부분적으로 더 큰 표면적의 총량에 기인하여-더 큰 결정질 입자보다 기도 내층액 중에 더욱 빠르게 용해될 것으로 여겨진다. 결정질 항진균제는 비정질 항진균제보다 기도 내층액 중에 더욱 느리게 용해될 것으로 또한 여겨진다. 따라서, 본원에 기재된 건조 분말은 원하는 정도의 결정도 및 입자 크기를 위해 제공하는 결정질 미립자 형태의 항진균제를 사용하여 제형화될 수 있고, 폐에서 용인될 수 없는 독성을 피하면서 원하는 약동력학적 특성을 달성하도록 조정될 수 있다.
본 명세서의 호흡가능 건조 분말은 1) 결정질 미립자 형태의 항진균제, 2) 안정화제, 및 선택적으로 3) 하나 이상의 부형제를 함유하는 균질한 호흡가능 건조 분말을 포함한다. 따라서, 건조 분말은 안정화제, 선택적으로 하나 이상의 부형제, 및 결정질 항진균제를 함유하는 서브-입자(호흡가능 건조 입자보다 작은 입자)를 함유하는 호흡가능 건조 입자를 특징으로 한다. 이러한 호흡가능 건조 입자는 임의의 적합한 방법을 사용하여, 예를 들어 결정질 미립자 형태의 항진균제가 부형제의 수용액에 현탁된 공급원료를 제조하고, 공급원료를 분무 건조시킴으로써, 제조될 수 있다.
건조 분말은, 경구 흡입과 같은, 흡입에 의해 환자에게 투여될 수 있다. 경구 흡입을 달성하기 위해, 수동형 건조 분말 흡입기와 같은, 건조 분말 흡입기가 사용될 수 있다. 건조 분말 제형은 아스페르길루스 감염과 같은, 환자의 진균 감염을 치료 또는 예방하는 데 사용될 수 있다. 건조 분말로부터 이익을 얻을 환자는, 예를 들어 낭포성 섬유증, 천식을 앓고/앓거나 심하게 면역약화되어 진균 감염 발생할 위험이 높은 이들이다. 항진균제(예를 들어, 이트라코나졸)의 흡입 제형은 이들 환자를 치료하는 데에 있어서 경구 또는 정맥 내(IV) 제형의 불리한 점 중 많은 것을 최소화한다.
정의
본원에 사용된, 용어 "약"은 언급된 값의 ±5%의 상대적 범위를 지칭하며, 예를 들어 "약 20 mg"은 "20 mg±1 mg"일 것이다.
본원에 사용된, 호흡가능 건조 입자의 "투여" 또는 "투여하는 것" 용어는 호흡가능 건조 입자를 대상체의 호흡 기관으로 도입하는 것을 지칭한다.
본원에 사용된, 용어 "비정질"은 분말 X-선 회절(XRD)을 통해 분석될 때 유의미한 결정도의 결여를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "캡슐 방출 분말 질량" 또는 "CEPM"은 흡입 조작 동안의 캡슐 또는 투여량 단위 용기로부터 방출된 건조 분말 제형의 양을 지칭한다. CEPM은 중량 측정으로, 전형적으로 흡입 조작 전후의 캡슐 무게를 측정하여 제거된 분말 제형의 질량을 결정한다. CEPM은 제거된 분말의 질량으로(밀리그램으로), 또는 흡입 조작 전의 캡슐 내 초기 충진된 분말 질량의 백분율로 표현될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "결정질 미립자 형태"는 입자 형태인(즉, 본원에 개시된 건조 분말을 포함하는 호흡가능 건조 입자보다 작은 서브-입자) 항진균제(염, 수화물, 거울상 이성질체 등을 포함하는 그의 약학적으로 허용되는 형태를 포함)를 지칭하며 여기서 항진균제는 적어도 약 50% 결정질이다. 항진균제의 결정도 퍼센트는 서브-입자에 존재하는 화합물의 총량에 대한 결정질 형태 화합물의 백분율을 지칭한다. 원하는 경우, 항진균제는 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 약 100% 결정질일 수 있다. 결정질 미립자 형태의 항진균제는 약 50 나노미터(nm) 내지 약 5,000 nm 부피 중앙 직경(Dv50), 바람직하게는 80 nm 내지 1750 nm Dv50, 또는 바람직하게는 50 nm 내지 800 nm Dv50 인 입자의 형태이다.
용어 "분산 가능한"은 호흡가능 에어로졸로 흩어질 건조 분말 또는 호흡가능 건조 입자의 특성을 기재하는 당업계 용어이다. 건조 분말 또는 호흡가능 건조 입자의 분산성은 본원에서, 일 양태에서, HELOS/RODOS를 이용하는 것과 같이, 레이저 회절에 의해 측정될 때, 1 bar의 분산(즉, 레귤레이터) 압력에서 측정된 부피 중앙 기하 직경(VMGD)을 4 bar의 분산(즉, 레귤레이터) 압력에서 측정된 VMGD로 나눈, 또는 0.5 bar에서의 VMGD를 4 bar에서의 VMGD로 나눈 비율로 표현된다. 이들 비율은 본원에서 각각 "1 bar/4 bar 분산성 비" 및 "0.5 bar/4 bar 분산성 비"로 지칭되며, 분산성은 낮은 비율과 상관관계가 있다. 예를 들어, 1 bar/4 bar 분산성 비는 HELOS 또는 다른 레이저 회절 시스템에 의해 측정될 때, 약 1 bar에서 RODOS 건조 분말 분산기(또는 동등한 기술)의 오리피스로부터 방출된 건조 분말 또는 호흡가능 건조 입자의 VMGD를 HELOS/RODOS에 의해 4 bar에서 측정된 동일한 건조 분말 또는 호흡가능 건조 입자의 VMGD로 나눈 값을 지칭한다. 따라서, 고도로 분산 가능한 건조 분말 또는 호흡가능 건조 입자는 1.0에 가까운 1 bar/4 bar 분산성 비 또는 0.5 bar/4 bar 분산성 비를 가질 것이다. 고도로 분산 가능한 분말은 낮은 응집, 집합 또는 함께 덩어리될 경향을 갖고/갖거나, 응집, 집합 또는 함께 덩어리되는 경우 흡입기로부터 방출되고 대상체에 의해 흡입될 때 쉽게 분산되거나 탈-응집된다. 또 다른 양태에서, 분산성은 유량률의 함수로 흡입기로부터 방출되는 입자 크기를 측정함으로써 평가된다. 흡입기를 통과하는 유량률이 감소함에 따라, 분말을 분산시키기 위해 분말로 전달되는 이용가능한 기류 내의 에너지의 양이 감소한다. 고도로 분산 가능한 분말은, 분당 약 15 내지 약 60 리터(LPM), 약 20 내지 약 60 LPM, 또는 약 30 LPM 내지 약 60 LPM과 같은, 인간에 의한 흡입의 전형적인 유량률의 범위에 걸쳐 실질적으로 증가하지 않는 질량 중앙 공기역학적 직경(MMAD)에 의해 공기역학적으로 또는, VMGD에 의해 기하학적으로 특징 지어지는 것과 같은 크기 분포를 가질 것이다. 고도로 분산 가능한 분말은 또한 더 낮은 흡입 유량률에서도 약 80% 이상의 방출 분말 질량 또는 투여량, 또는 캡슐 방출 분말 질량 또는 투여량을 가질 것이다. VMGD는 부피 중앙 직경(VMD), x50, 또는 Dv50이라고도 할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "건조 입자"는 전체 약 15%까지 물 및/또는 또 다른 용매를 함유할 수 있는 호흡가능 입자를 지칭한다. 바람직하게는, 건조 입자는 건조 입자의 중량 기준 전체 약 10%까지, 전체 약 5%까지, 전체 약 1%까지, 또는 전체 0.01%와 1% 사이의 물 및/또는 또 다른 용매를 함유하거나, 물 및/또는 또 다른 용매가 실질적으로 없을 수 있다.
본원에 사용된 용어 "건조 분말"은 호흡가능 건조 입자를 포함하는 조성물을 지칭한다. 건조 분말은 전체 약 15%까지 물 및/또는 또 다른 용매를 함유할 수 있다. 바람직하게는, 건조 분말은 건조 분말의 중량 기준 전체 약 10%까지, 전체 약 5%까지, 전체 약 1%까지, 또는 전체 0.01%와 1% 사이의 물 및/또는 또 다른 용매를 함유하거나, 물 및/또는 또 다른 용매가 실질적으로 없을 수 있다. 일 양태에서, 건조 분말은 호흡가능 건조 분말이다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은 환자, 예를 들어 낭포성 섬유증(CF) 환자, 천식 환자 및 면역약화 환자의 호흡 기관에서 진균 감염, 예를 들어 아스페르길루스 감염을 치료하는 것; 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증(ABPA)을 치료하는 것; 및 호흡기 질병의 급성 악화의 발병률 또는 중증도를 치료 또는 감소시키는 것과 같은, 원하는 효과를 달성하는 데 필요한 제제의 양을 지칭한다. 구체적인 사용에 대한 실제 유효량은 구체적인 건조 분말 또는 호흡가능 건조 입자, 투여 방식, 및 대상체의 연령, 체중, 일반적인 건강, 및 치료될 증상 또는 상태의 중증도에 따라 다를 수 있다. 투여될 건조 분말 및 건조 입자의 적합한 양, 및 구체적인 환자에 대한 투약 스케줄은 이들 및 다른 고려 사항에 근거하여 당업자 임상의에 의해 결정될 수 있다.
본원에 사용된, 용어 "방출 투여량" 또는 "ED"는 발사 또는 분산 사건 후 적합한 흡입기 장치로부터의 약물 제형 전달의 표시를 지칭한다. 더욱 구체적으로, 건조 분말 제형에 대해, ED는 단위 투여량 패키지 밖으로 뽑혀지고 흡입기 장치의 마우스피스를 빠져나가는 분말의 백분율의 측정이다. ED는 흡입기 장치에 의해 전달되는 투여량 대 공칭 투여량(즉, 발사 이전에 적합한 흡입기 장치로 배치된 단위 투여량 당 분말의 질량)의 비로 정의된다. ED는 실험적으로-측정되는 파라미터이며, 문헌[Dry Powder Inhalers, United States Pharmacopeia convention, Rockville, MD, 13th Revision, 222-225, 2007]의 USP 섹션 601 에어로졸, 정량 흡입기 및 건조 분말 흡입기, 전달-투여량 균일성, 전달 투여량 샘플링(Aerosols, Metered-Dose Inhalers and Dry Powder Inhalers, Delivered-Dose Uniformity, Sampling the Delivered Dose)의 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 이 방법은 환자 투약을 모방하는 시험관내 장치 설정을 사용한다.
본원에 사용된 용어 "공칭 투여량"은 항진균제 1 mg 이상의 개별 투여량을 지칭한다. 공칭 투여량은 1 캡슐, 발포제, 또는 앰플을 이용하여 흡입/투여된 총 투여량이다.
X가 예를 들어, 3.4 마이크론, 4.4 마이크론, 5.0 마이크론 또는 5.6 마이크론인, 본원에 사용된 용어 "FPF(<X)", "FPF(<X 마이크론)" 및 "X 마이크론 미만 미세 입자 분율"은 X 마이크론 미만의 공기역학적 직경을 갖는 건조 입자 샘플의 분율을 지칭한다. 예를 들어 FPF(<X)는 2-단 접힌 Andersen 캐스케이드 충격기(ACI)의 단 2 및 최종 수집 필터 상에 퇴적된 호흡가능 건조 입자의 질량을 기기로의 전달을 위한 캡슐 내로 무게 측정된 호흡가능 건조 입자의 질량으로 나눔으로써 결정될 수 있다. 이 파라미터는 또한 "FPF_TD(<X)"로 식별될 수도 있으며, 여기서 TD는 총 투여량을 의미한다. 8-단 ACI를 사용하여 유사한 측정이 수행될 수 있다. 8-단 ACI 컷오프는 표준 60 L/min 유량률에서 상이하지만, FPF_TD(<X)는 8-단 전체 데이터 세트로부터 외삽될 수 있다. 8-단 ACI 결과는 또한 FPF를 결정하기 위해 캡슐에 있던 것 대신에 ACI에서 수집된 투여량을 사용하는 USP 방법에 의해 계산될 수 있다. 유사하게, 7-단 차세대 충격기(NGI)가 사용될 수 있다.
X가 예를 들어, 3.4 마이크론, 4.4 마이크론, 5.0 마이크론 또는 5.6 마이크론인, 본원에 사용된 용어 "FPD(<X)", "FPD<X 마이크론", FPD(<X 마이크론)" 및 "X 마이크론 미만 미세 입자 투여량"은, X 마이크로 미터 미만의 공기역학적 직경을 갖는 호흡가능 건조 입자에 의해 전달되는 치료제의 질량을 지칭한다. FPD<X 마이크론은 표준 60 L/min 유량률에서 8-단 ACI를 사용하고 최종 수집 필터 상에 퇴적된 질량을 합산하고, FPD 값을 직접 계산하거나 외삽함으로써 결정될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "호흡가능"은 흡입에 의해 대상체의 호흡 기관으로의 전달(예를 들어, 폐 전달)에 적합한 건조 입자 또는 건조 분말을 지칭한다. 호흡가능 건조 분말 또는 건조 입자는 약 10 마이크론 미만, 바람직하게는 약 5 마이크론 이하의 질량 중앙 공기역학적 직경(MMAD)을 갖는다.
본원에 사용된 용어 "호흡 기관"은 상부 호흡 기관(예를 들어, 비 통로, 비강, 인후, 및 인두), 호흡 기도(예를 들어, 후두, 기관, 기관지, 및 세기관지) 및 폐(예를 들어, 호흡 세기관지, 폐포관, 폐포낭, 및 폐포)를 포함한다.
호흡가능 건조 입자를 기재하기 위해 본원에 사용된 용어 "작은"은 약 10 마이크론 이하, 바람직하게는 약 5 마이크론 이하, 또는 5 마이크론 미만의 부피 중앙 기하 직경(VMGD)을 갖는 입자를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "안정화제"는 항진균제가 빈약하게 용해되는 액체 중에 현탁될 때 결정질 미립자 형태의 항진균제의 물리적 안정성을 개선시키는(예를 들어, 집합, 응집, 오스트발트(Ostwald) 숙성 및/또는 미립자의 솜털침전을 감소시키는) 화합물을 지칭한다. 적합한 안정화제는 계면활성제 및 양친매성 물질이며 PS20, PS40, PS60 및 PS80과 같은 폴리소르베이트(PS; 폴리옥시에틸화 소르비탄 지방산 에스테르); 라우르산, 팔미트산, 미리스트산, 올레산 및 스테아르산과 같은 지방산; Span 20, Span 40, Span 60, Span 80, 및 Span 85와 같은 소르비탄 지방산 에스테르; 디팔미토일포스포스파티딜콜린(DPPC), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포-L-세린(DPPS), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DSPC), 1-팔미토일-2-올레오일포스파티딜콜린(POPC), 및 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DOPC); 디포스파티딜 글리세롤(DPPG), DSPG, DPPG, POPG 등과 같은 포스파티딜글리세롤(PG); 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(DSPE); 지방 알콜; 벤질 알콜, 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르; 글리코콜레이트; 표면활성물질; 폴록소머; 폴리비닐피롤리돈(PVP); PEG/PPG 블록 공중합체(플루로닉/폴록사머); 폴리옥시에티엔 클로레스테릴 에테르; POE 알키 에테르; 틸록사폴; 레시틴; 등이 포함된다. 바람직한 안정화제는 폴리소르베이트 및 지방산이다. 구체적으로 바람직한 안정화제는 PS80이다. 또 다른 바람직한 안정화제는 올레산이다.
본원에 사용된 용어 "균질한 건조 입자"는 계면활성제 안정화된 현탁액으로서 사전-처리된 결정질 약물(예를 들어, 나노-결정질 약물)을 함유하는 입자를 지칭한다. 균질한 건조 입자는 그 다음 (선택적인) 부형제를 갖는 계면활성제-안정화된 현탁액을 분무 건조함으로써 형성되고, 조성적으로 균질하거나, 더욱 구체적으로는 계면활성제-코팅된 결정질 약물 입자 및 선택적으로 하나 이상의 부형제의 조성에 있어서 동일한 건조 입자를 초래한다.
건조 분말 및 건조 입자
본 발명은 1) 결정질 미립자 형태의 항진균제, 2) 안정화제, 및 3) 하나 이상의 부형제를 함유하는 호흡가능 건조 입자를 포함하는 건조 분말 제형에 관한 것이다. 임의의 원하는 항진균제가 본원에 기재된 제형에 포함될 수 있다. 많은 항진균제가 잘 알려져 있으며, 예를 들어 암포테리신 B와 같은 폴리엔 항진균제; 이트라코나졸, 케토코나졸, 플루코나졸, 보리코나졸, 및 포사코나졸과 같은 트리아졸 항진균제; 카스포펀진, 미카펀진 및 아니둘라펀진과 같은 에키노칸딘 항진균제이다. 다른 트리아졸 항진균제로는 클로트리마졸, 이사부코나졸, 및 미코나졸이 포함된다. 새로운 화학 클래스의 트리테르페노이드 글루칸 신타제 저해제, 예를 들어 SCY-078이 포함된다. 또한 디하이드로오로테이트 데하이드로게나제를 저해하는, F901318과 같은 오로토마이드 항진균제가 포함된다.
항진균제의 결정도뿐만 아니라 항진균성 서브-입자의 크기는 효과적인 치료법 및 폐에서의 감소된 독성에 중요한 것으로 보인다. 임의의 구체적 이론에 얽매이기 원하지 않지만, 결정질 형태의 항진균제의 더 작은 서브-입자는-부분적으로 더 큰 표면적 량에 기인하여-더 큰 입자보다 기도 내층액 중에 더욱 빠르게 용해될 것으로 여겨진다. 결정질 항진균제는 비정질 항진균제보다 기도 내층액 중에 더욱 느리게 용해될 것으로 또한 여겨진다. 따라서, 본원에 기재된 건조 분말은 원하는 정도의 결정도 및 서브-입자 크기를 위해 제공하는 결정질 미립자 형태의 항진균제를 사용하여 제형화될 수 있고, 폐에서 용인될 수 없는 독성을 피하면서 원하는 약동학적 특성을 달성하도록 조정될 수 있다.
호흡가능 건조 입자는 중량 기준 약 1% 내지 약 95%(중량%)의 항진균제를 함유한다. 호흡가능 건조 입자는 1 일 3 회 초과로 큰 부피의 건조 분말을 흡입할 필요없이 치료적 유효 투여량이 투여 및 유지될 수 있는 항진균제의 양을 함유하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 호흡가능 건조 입자는 중량 기준(중량%) 약 10% 내지 75%, 약 15% 내지 75%, 약 25% 내지 75%, 약 30% 내지 70%, 약 40% 내지 60%, 약 20%, 약 50%, 또는 약 70%의 항진균제를 함유하는 것이 바람직하다. 호흡가능 건조 입자는 중량 기준(중량%) 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 또는 약 95%의 항진균제를 함유할 수 있다. 구체적인 구현예에서, 호흡가능 건조 입자 중 항진균제의 범위는 중량 기준(중량%) 약 40% 내지 약 90%, 약 55% 내지 약 85%, 약 55% 내지 약 75%, 또는 약 65% 내지 약 85%이다. 중량 기준 호흡가능 건조 입자에 존재하는 항진균제의 양은 또한 "약물 로드(load)"로도 지칭된다.
항진균제는 호흡가능 건조 입자에 결정질 미립자 형태(예를 들어, 나노-결정질)로 존재한다. 더욱 구체적으로, 약 50 nm 내지 약 5,000 nm(Dv50) 인 서브-입자 형태로, 바람직하게는 항진균제가 적어도 50% 결정질인 것으로. 예를 들어, 임의의 원하는 약물 로드에 대해, 서브-입자 크기는 약 100 nm, 약 300 nm, 약 1500 nm, 약 80 nm 내지 약 300 nm, 약 80 nm 내지 약 250 nm, 약 80 nm 내지 약 200 nm, 약 100 nm 내지 약 150 nm, 약 1200 nm 내지 약 1500 nm, 약 1500 nm 내지 약 1750 nm, 약 1200 nm 내지 약 1400 nm, 또는 약 1200 nm 내지 약 1350 nm(Dv50)일 수 있다. 구체적인 구현예에서, 서브-입자는 약 50 nm 내지 약 2500 nm 사이, 약 50 nm와 1000 nm 사이, 약 50 nm와 800 nm 사이, 약 50 nm와 600 nm 사이, 약 50 nm와 500 nm 사이, 약 50 nm와 400 nm 사이, 약 50 nm와 300 nm 사이, 약 50 nm와 200 nm 사이, 또는 약 100 nm와 300 nm 사이이다. 추가적으로, 임의의 원하는 약물 로드 및 서브-입자 크기에 대해, 항진균제 결정도는 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 약 100% 결정질일 수 있다. 바람직하게는, 항진균제는 약 100% 결정질이다.
결정질 미립자 형태의 항진균제는 습식 분쇄(milling), 제트 분쇄 또는 다른 적합한 방법에 의하는 것과 같이, 원하는 경우 안정화제를 포함하여, 적합한 방법을 사용하여 임의의 원하는 서브-입자 크기로 제조될 수 있다.
호흡가능 건조 입자는 또한 안정화제를 포함한다. 안정화제는 습식 분쇄 동안, 공급원료를 분무 건조하는 중 결정립 미립자 형태의 항진균제의 원하는 크기를 유지하도록 돕고 습윤 및 분산을 돕는다. 원하는 건조 분말을 수득하기 위해서 필요한한 적은 안정화제를 사용하는 것이 바람직하다. 안정화제의 양은 전형적으로 건조 입자에 존재하는 항진균제의 양과 관련되며 약 1:1(항진균제:안정화제(중량:중량)) 내지 약 50:1(중량:중량)의 범위일 수 있으며, ≥(이상)10:1이 바람직하다. 예를 들어, 건조 입자 중 항진균제:안정화제(중량:중량)의 비율은 ≥(이상)10:1, 약 10:1, 약 20:1, 또는 약 10:1 내지 약 20:1일 수 있다. 구체적인 구현예에서, 비율은 약 5:1 내지 약 20:1, 약 7:1 내지 약 15:1, 또는 약 9:1 내지 약 11:1이다. 추가적으로, 건조 입자 내에 존재하는 안정화제의 양은 중량 기준(중량%) 약 0.05% 내지 약 45%의 범위일 수 있다. 구체적인 구현예에서, 범위는 중량 기준(중량%) 약 1% 내지 약 15%, 약 4% 내지 약 10%, 또는 약 5% 내지 약 8%이다. 호흡가능 건조 입자가, 7 중량%, 5 중량% 또는 1 중량%와 같은, 중량 기준(중량%) 약 10% 미만의 안정화제를 함유하는 것이 일반적으로 바람직하다. 대안적으로, 호흡가능 건조 입자는 약 5 중량%, 약 6 중량%, 약 7 중량%, 약 7.5 중량%, 약 8 중량%, 또는 약 10 중량%의 안정화제를 함유한다. 호흡가능 건조 입자는 약 5 중량% 미만의 안정화제를 함유하는 것이 구체적으로 바람직하다. 본원에 기재된 건조 분말에 사용하기에 구체적으로 바람직한 안정화제는 폴리소르베이트 80이다. 또 다른 바람직한 안정화제는 올레산(또는 그의 염 형태)이다. 생산된 건조 분말에서의 결정화 개시를 방지하기 위해 계면활성제를 사용하는 선행 기술과 달리, 본 발명의 계면활성제는 결정질 약물의 콜로이드성 현탁액을 반-용매(anti-solvent) 중에 안정화시키기 위해 첨가된다.
호흡가능 건조 입자는 임의의 적합하고 원하는 양의 하나 이상의 부형제를 또한 포함한다. 건조 입자는 약 10 중량% 내지 약 99 중량%의 총 부형제 함량을 함유할 수 있고, 약 25 중량% 내지 약 85 중량%, 또는 약 40 중량% 내지 약 55 중량%가 더욱 전형적이다. 건조 입자는 약 1 중량%, 약 2 중량%, 약 4 중량%, 약 6 중량%, 약 8 중량%, 또는 약 10 중량% 미만의 총 부형제 함량을 함유할 수 있다. 구체적인 구현예에서, 범위는 약 5% 내지 약 50%, 약 15% 내지 약 50%, 약 25% 내지 약 50%, 약 5% 내지 약 40%, 약 5% 내지 약 30%, 약 5% 내지 약 20%, 또는 약 5% 내지 약 15%이다.
많은 부형제가 당업계에 잘 알려져 있으며 본원에 기재된 건조 분말 및 건조 입자에 포함될 수 있다. 본원에 기재된 건조 분말 및 건조 입자에 구체적으로 바람직한 약학적으로 허용되는 부형제로는 1가 및 2가 금속 양이온 염, 탄수화물, 당 알콜 및 아미노산이 포함된다.
적합한 1가 금속 양이온 염으로는, 예를 들어 소듐 염 및 포타슘 염이 포함된다. 본 발명의 호흡가능 건조 입자에 존재할 수 있는 적합한 소듐 염으로는 예를 들어 소듐 클로라이드, 소듐 시트레이트, 소듐 설페이트, 소듐 락테이트, 소듐 아세테이트, 소듐 바이카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 소듐 스테아레이트, 소듐 아스코르베이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 바이포스페이트, 소듐 포스페이트, 소듐 바이설파이트, 소듐 보레이트, 소듐 글루코네이트, 소듐 메타실리케이트 등이 포함될 수 있다.
적합한 포타슘 염으로는, 예를 들어 포타슘 클로라이드, 포타슘 브로마이드, 포타슘 요오다이드, 포타슘 바이카르보네이트, 포타슘 니트라이트, 포타슘 퍼설페이트, 포타슘 설파이트, 포타슘 바이설파이트, 포타슘 포스페이트, 포타슘 아세테이트, 포타슘 시트레이트, 포타슘 글루타메이트, 디포타슘 구아닐레이트, 포타슘 글루코네이트, 포타슘 말레이트, 포타슘 아스코르베이트, 포타슘 소르베이트, 포타슘 숙시네이트, 포타슘 소듐 타르트레이트 및 그의 임의의 조합이 포함된다.
적합한 2가 금속 양이온 염으로는 마그네슘 염 및 칼슘 염이 포함된다. 적합한 마그네슘 염으로는, 예를 들어 마그네슘 락테이트, 마그네슘 플루오라이드, 마그네슘 클로라이드, 마그네슘 브로마이드, 마그네슘 요오다이드, 마그네슘 포스페이트, 마그네슘 설페이트, 마그네슘 설파이트, 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 옥사이드, 마그네슘 니트레이트, 마그네슘 보레이트, 마그네슘 아세테이트, 마그네슘 시트레이트, 마그네슘 글루코네이트, 마그네슘 말레에이트, 마그네슘 숙시네이트, 마그네슘 말레이트, 마그네슘 타우레이트, 마그네슘 오로테이트, 마그네슘 글리시네이트, 마그네슘 나프테네이트, 마그네슘 아세틸아세토네이트, 마그네슘 포르메이트, 마그네슘 하이드록사이드, 마그네슘 스테아레이트, 마그네슘 헥사플루오르실리케이트, 마그네슘 살리실레이트 또는 그의 임의의 조합이 포함된다.
적합한 칼슘 염으로는, 예를 들어 칼슘 클로라이드, 칼슘 설페이트, 칼슘 락테이트, 칼슘 시트레이트, 칼슘 카르보네이트, 칼슘 아세테이트, 칼슘 포스페이트, 칼슘 알지네이트, 칼슘 스테아레이트, 칼슘 소르베이트, 칼슘 글루코네이트 등이 포함된다.
바람직한 소듐 염은 소듐 설페이트이다. 바람직한 소듐 염은 소듐 클로라이드이다. 바람직한 소듐 염은 소듐 시트레이트이다. 바람직한 마그네슘 염은 마그네슘 락테이트이다.
이와 관련하여 유용한 탄수화물 부형제로는 단- 및 다당류가 포함된다. 대표적인 단당류로는 덱스트로스(무수 및 일수화물; 글루코스 및 글루코스 일수화물로도 지칭됨), 갈락토스, D-만노스, 소르보스 등이 포함된다. 대표적인 이당류로는 락토스, 말토스, 수크로스, 트레할로스 등이 포함된다. 대표적인 삼당류로는 라피노스 등이 포함된다. 덱스트란, 말토덱스트린 및 2-하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린과 같은 사이클로덱스트린을 포함하는 다른 탄수화물 부형제를 원하는대로 사용할 수 있다. 대표적인 당 알콜로는 만니톨, 소르비톨 등이 포함된다. 바람직한 당 알콜은 만니톨이다.
적합한 아미노산 부형제로는 표준 약학적 가공 기술 하에 분말을 형성하는 자연 발생 아미노산 중 임의의 것이 포함되고 비극성(소수성) 아미노산 및 극성(비하전, 양전하 및 음전하) 아미노산이 포함되며, 이러한 아미노산은 약학적 등급이며 미국 식품의약국(U.S. Food and Drug Administration)에 의해 일반적으로 안전하다고 간주된(GRAS) 것이다. 비극성 아미노산의 대표적인 예로는 알라닌, 이소류신, 류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 트립토판 및 발린이 포함된다. 극성의 비하전 아미노산의 대표적인 예로는 시스틴, 글리신, 글루타민, 세린, 트레오닌, 및 티로신이 포함된다. 극성의 양전하 아미노산의 대표적인 예로는 아르기닌, 히스티딘 및 리신이 포함된다. 음전하 아미노산의 대표적인 예로는 아스파르트산 및 글루탐산이 포함된다. 바람직한 아미노산은 류신이다.
본원에 기재된 건조 입자는 1) 결정질 미립자 형태의 항진균제, 2) 안정화제, 및 선택적으로 3) 하나 이상의 부형제를 함유한다. 일부 양태에서, 건조 입자는 1가 또는 2가 금속 양이온 염인 제1 부형제 및 아미노산, 탄수화물 또는 당 알콜인 제2 부형제를 함유한다. 예를 들어, 제1 부형제는 소듐 염 또는 마그네슘 염일 수 있고, 제2 부형제는 아미노산(류신과 같은)일 수 있다. 더욱 구체적인 실시예에서, 제1 부형제는 소듐 설페이트, 소듐 클로라이드 또는 마그네슘 락테이트일 수 있고, 제2 부형제는 류신일 수 있다. 더욱 더 구체적으로, 제1 부형제는 소듐 설페이트일 수 있고 제2 부형제는 류신일 수 있다. 또 다른 실시예에서, 제1 부형제는 소듐 염 또는 마그네슘 염일 수 있고, 제2 부형제는 당 알콜(만니톨과 같은)일 수 있다. 더욱 구체적인 실시예에서, 제1 부형제는 소듐 설페이트, 소듐 클로라이드 또는 마그네슘 락테이트일 수 있고, 제2 부형제는 만니톨일 수 있다. 다른 실시예에서, 건조 입자는 결정질 미립자 형태의 항진균제, 안정화제 및 하나의 부형제, 예를 들어 소듐 염, 마그네슘 염 또는 아미노산(예를 들어, 류신)을 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은 1) 결정질 미립자 형태의 항진균제, 2) 안정화제, 및 3) 하나 이상의 부형제를 포함하는 호흡가능 건조 입자를 포함하는 건조 분말 제형에 관한 것이고, 단, 항진균제는 폴리엔 항진균제(예를 들어, 암포테리신 B)가 아니다.
일 바람직한 양태에서, 본 발명은 1) 결정질 미립자 형태의 트리아졸 항진균제, 2) 안정화제, 및 3) 하나 이상의 부형제를 포함하는 호흡가능 건조 입자를 포함하는 건조 분말 제형에 관한 것이다.
일 양태에서, 본 발명은 약 50% 내지 약 80%의 결정질 미립자 형태의 트리아졸 항진균제, 약 4% 내지 약 40%의 안정화제, 및 약 1% 내지 약 9%의 하나 이상의 부형제; 약 45% 내지 약 85%의 결정질 미립자 형태의 트리아졸 항진균제, 약 3% 내지 약 15%의 안정화제, 약 3% 내지 약 40%의 소듐 염, 및 약 1% 내지 약 9%의 하나 이상의 아미노산; 약 45% 내지 약 85%의 결정질 미립자 형태의 트리아졸 항진균제, 약 3% 내지 약 15%의 안정화제, 약 3% 내지 약 40%의 소듐 설페이트, 및 약 1% 내지 약 9%의 류신을 포함하는 호흡가능 건조 입자를 포함하는 건조 분말 제형에 관한 것이고, 여기서 모든 백분율은 중량 백분율이고, 모든 제형은 건조 기준에서 총 100%가 된다.
구체적으로 바람직한 양태에서, 본 발명은 1) 결정질 입자 형태의 이트라코나졸, 2) 안정화제, 및 3) 하나 이상의 부형제를 포함하는 호흡가능 건조 입자를 포함하는 건조 분말 제형에 관한 것이다. 이 구체적인 바람직한 양태에서, 건조 분말 제형은 락토스를 포함하지 않는다.
일 양태에서, 본 발명은 50% 이트라코나졸, 35% 소듐 설페이트, 10% 류신, 및 5% 폴리소르베이트 80을 포함하는 건조 분말 제형에 관한 것이다
일 양태에서, 본 발명은 50% 이트라코나졸, 37% 소듐 설페이트, 8% 류신, 및 5% 폴리소르베이트 80을 포함하는 건조 분말 제형에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 60% 이트라코나졸, 26% 소듐 설페이트, 8% 류신, 및 6% 폴리소르베이트 80을 포함하는 건조 분말 제형에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은70% 이트라코나졸, 15% 소듐, 8% 류신, 및7% 폴리소르베이트 80을 포함하는 건조 분말 제형에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 75% 이트라코나졸, 9.5% 소듐 설페이트, 8% 류신, 및 7.5% 폴리소르베이트 80을 포함하는 건조 분말 제형에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은80% 이트라코나졸, 4% 소듐 설페이트, 8% 류신, 및8% 폴리소르베이트 80을 포함하는 건조 분말 제형에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 80% 이트라코나졸, 10% 소듐 설페이트, 2% 류신, 및 8% 폴리소르베이트 80을 포함하는 건조 분말 제형에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 80% 이트라코나졸, 11% 소듐 설페이트, 1% 류신, 및 8% 폴리소르베이트 80을 포함하는 건조 분말 제형에 관한 것이다. 건조 분말 및/또는 호흡가능 건조 입자는 바람직하게는 작고, 질량 밀도가 높고, 분산가능하다. 부피 중앙 기하 직경(VMGD)을 측정하기 위하여, 레이저 회절 시스템, 예를 들어, Spraytec 시스템(입자 크기 분석 기기, Malvern Instruments) 및 HELOS/RODOS 시스템(건조 분배 기구를 갖는 레이저 회절 센서, Sympatec GmbH)이 사용될 수 있다. HELOS/RODOS 시스템을 사용하여 최대 오리피스 링 압력에서 1.0 bar의 분산 압력 설정(또한 레귤레이터 압력이라고도 함)에서의 레이저 회절에 의해 측정될 때 호흡가능 건조 입자는 약 10 마이크론 이하, 약 5 마이크론 이하, 약 4 μm 이하, 약 3 μm 이하, 약 1 μm 내지 약 5 μm, 약 1μm 내지 약 4μm, 약 1.5μm 내지 약 3.5μm, 약 2 μm 내지 약 5 μm, 약 2 μm 내지 약 4 μm, 또는 약 2 μm 내지 약 3 μm의 VMGD를 갖는다. 바람직하게는, VMGD는 약 5 마이크론 이하 또는 약 4 μm 이하이다. 일 양태에서, 건조 분말 및/또는 호흡가능 건조 입자는 약 0.5 마이크론 또는 약 1.0 마이크론의 최소 VMGD를 갖는다.
건조 분말 및/또는 호흡가능 건조 입자는 바람직하게는 약 2.0 미만(예를 들어, 약 0.9 내지 약 2 미만), 약 1.7 이하(예를 들어, 약 0.9 내지 약 1.7) 약 1.5 이하(예를 들어, 약 0.9 내지 약 1.5), 약 1.4 이하(예를 들어, 약 0.9 내지 약 1.4), 또는 약 1.3의 이하(예를 들어, 약 0.9 내지 약 1.3)의 1 bar/4 bar 분산성 비 및/또는 0.5 bar/4 bar 분산성 비를 갖고, 바람직하게는 약 1.5 이하(예를 들어, 약 1.0 내지 약 1.5), 및/또는 약 1.4 이하(예를 들어, 약 1.0 내지 약 1.4)의 1 bar/4 bar 및/또는 0.5 bar/4 bar를 갖는다.
건조 분말 및/또는 호흡가능 건조 입자는 바람직하게는 적어도 약 0.2 g/cm3, 적어도 약 0.25 g/cm3의 탭 밀도, 적어도 약 0.3 g/cm3, 적어도 약 0.35 g/cm3의 탭 밀도, 적어도 0.4 g/cm3의 탭 밀도를 갖는다. 예를 들어, 건조 분말 및/또는 호흡가능 건조 입자는 0.4 g/cm3 초과(예를 들어, 0.4 g/cm3 초과 내지 약 1.2 g/cm3)의 탭 밀도, 적어도 약 0.45 g/cm3(예를 들어, 약 0.45 g/cm3 내지 약 1.2 g/cm3)의 탭 밀도, 적어도 약 0.5 g/cm3(예를 들어, 약 0.5 g/cm3 내지 약 1.2 g/cm3), 적어도 약 0.55 g/cm3(예를 들어, 약 0.55 g/cm3 내지 약 1.2 g/cm3), 적어도 약 0.6 g/cm3(예를 들어, 약 0.6 g/cm3 내지 약 1.2 g/cm3) 또는 적어도 약 0.6 g/cm3 내지 약 1.0 g/cm3을 갖는다. 대안적으로, 건조 분말 및/또는 호흡가능 건조 입자는 바람직하게는 약 0.01 g/cm3 내지 약 0.5 g/cm3, 약 0.05 g/cm3 내지 약 0.5 g/cm3, 약 0.1 g/cm3 내지 약 0.5 g/cm3, 약 0.1 g/cm3 내지 약 0.4 g/cm3, 또는 약 0.1 g/cm3 내지 약 0.4 g/cm3의 탭 밀도를 갖는다. 대안적으로, 건조 분말 및/또는 호흡가능 건조 입자는 약 0.15 g/cm3 내지 약 1.0 g/cm3의 탭 밀도를 갖는다.
건조 분말 및/또는 호흡가능 건조 입자는 적어도 약 0.1 g/cm3, 또는 적어도 약 0.8 g/cm3의 부피 밀도를 갖는다. 예를 들어, 건조 분말 및/또는 호흡가능 건조 입자는 약 0.1 g/cm3 내지 약 0.6 g/cm3, 약 0.2 g/cm3 내지 약 0.7 g/cm3, 약 0.3 g/cm3 내지 약 0.8 g/cm3의 부피 밀도를 갖는다.
호흡 가능 건조 입자, 및 건조 분말이 호흡가능 건조 분말인 경우의 건조 분말은, 바람직하게는 10 마이크론 미만의 MMAD, 바람직하게는 약 5 마이크론 이하, 또는 약 4 마이크론 이하의 MMAD를 갖는다. 일 양태에서, 호흡가능 건조 분말 및/또는 호흡가능 건조 입자는 바람직하게는 약 0.5 마이크론, 또는 약 1.0 마이크론의 최소 MMAD를 갖는다. 일 양태에서, 호흡가능 건조 분말 및/또는 호흡가능 건조 입자는 바람직하게는 약 2.0 마이크론, 약 3.0 마이크론, 또는 약 4.0 마이크론의 최소 MMAD를 갖는다.
건조 분말 및/또는 호흡가능 건조 입자는 바람직하게는 적어도 약 35%, 바람직하게는 적어도 약 45%, 적어도 약 60%, 약 45% 내지 약 80% 사이, 또는 약 60%와 약 80% 사이의 총 투여량의 약 5.6 마이크론 미만 FPF(FPF <5.6 μm)를 갖는다.
건조 분말 및/또는 호흡가능 건조 입자는 바람직하게는 적어도 약 20%, 바람직하게는 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 약 25%와 약 60% 사이, 또는 약 40%와 약 60% 사이의 총 투여량의 약 3.4 마이크론 미만 FPF(FPF<3.4 μm)를 갖는다.
건조 분말 및/또는 호흡가능 건조 입자는 바람직하게는 중량 기준 약 15% 까지, 중량 기준 약 10% 까지, 중량 기준 약 5% 까지, 약 1% 까지, 또는 약 0.01%와 약 1% 사이의 총 물 및/또는 용매 함량을 갖거나, 물 또는 다른 용매가 실질적으로 없을 수 있다.
건조 분말 및/또는 호흡가능 건조 입자는 바람직하게는 낮은 흡입 에너지로 투여될 수 있다. 상이한 흡입 유량률, 부피, 및 상이한 저항의 흡입기에서의 분말의 분산 관계를 설명하기 위해, 흡입 조작을 수행하는 데 필요한 에너지가 계산될 수 있다. 흡입 에너지는 방정식 E=R2Q2V로부터 계산될 수 있으며 여기서 E는 줄(Joule) 단위의 흡입 에너지, R은 kPa1/2/LPM 단위의 흡입 저항, Q는 L/min 단위의 고정 유량률 및 V는 L 단위의 흡입된 공기 부피이다.
건강한 성인 집단은, 건조 분말 흡입기에 대한 FDA 가이드 문헌 및, 다양한 DPI를 통해 성인이 평균 2.2 L의 흡입 부피임을 밝혀낸 Tiddens 등(Journal of Aerosol Med, 19(4), p.456-465, 2006)의 작업 둘 다에 근거하여 2 L의 흡입 부피로, 0.02 및 0.055 kPa1/2/LPM의 두 가지 흡입기 저항으로부터의 유량률 Q에 대해 Clarke 등(Journal of Aerosol Med, 6(2), p.99-110, 1993)에 의해 측정된 피크 흡기 유량률(PIFR)의 값을 사용함으로써 편안한 흡입의 경우 2.9 줄 내지 최대 흡입의 경우 22 줄 범위의 흡입 에너지를 달성할 수 있을 것으로 예측된다.
경증, 중등도 및 중증 성인 COPD 환자는 각각 5.1 내지 21 줄, 5.2 내지 19 줄, 및 2.3 내지 18 줄의 최대 흡입 에너지를 달성할 수 있을 것으로 예측된다. 이는 다시 흡입 에너지에 대한 방정식에서의 유량률 Q에 대해 측정된 PIFR 값을 사용하는 것에 기반한다. 각각의 그룹에 대해 달성가능한 PIFR은 흡입되고 있는 흡입기 저항의 함수이다. Broeders 등(Eur Respir J, 18, p.780-783, 2001)의 작업은 각각에 대해 0.021 및 0.032 kPa1/2/LPM 저항의 2 가지 건조 분말 흡입기를 통해 달성가능한 최대 및 최소 PIFR을 예측하는 데 사용되었다.
유사하게, 성인 천식 환자는 Broeders 등으로부터의 COPD 집단 및 PIFR 데이터와 동일한 가정에 기반하여 7.4 내지 21 줄의 최대 흡입 에너지를 달성할 수 있을 것으로 예측된다.
건강한 성인 및 아동, COPD 환자, 5 세 이상의 천식 환자, 및 CF 환자는, 예를 들어, 본 발명의 건조 분말 제형을 비우고 분산시키기에 충분한 흡입 에너지를 제공할 수 있다.
건조 분말 및/또는 호흡가능 건조 입자는 바람직하게는 약 5 줄, 약 3.5 줄, 약 2.4 줄, 약 2 줄, 약 1 줄, 약 0.8 줄, 약 0.5 줄, 또는 약 0.3 줄의 총 흡입 에너지가 건조 분말 흡입기에 적용되는 수동형 건조 분말 흡입기로부터의, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%의 CEPM과 같은 높은 방출 투여량을 특징으로 한다. 건조 분말 및/또는 호흡가능 건조 입자를 보유하는 용기는 약 5 mg, 약 7.5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 또는 약 30 mg을 함유할 수 있다. 일 양태에서, 건조 분말 및/또는 호흡가능 건조 입자는 다음 조건 하에서 분당 약 0.036 sqrt(kPa)/리터의 저항을 갖는 수동형 건조 분말 흡입기로부터 방출될 때 80% 이상의 CEPM 및 5 마이크론 이하의 VMGD를 특징으로 한다: 30 LPM의 공기 유량률, 10 mg의 총 질량을 함유하는 크기 3 캡슐을 사용하여 3 초 동안 작동. 또 다른 양태에서, 건조 분말 및/또는 호흡가능 건조 입자는 다음 조건 하에서 분당 약 0.036 sqrt(kPa)/리터의 저항을 갖는 수동형 건조 분말 흡입기로부터 방출될 때 80% 이상의 CEPM 및 5 마이크론 이하의 VMGD를 특징으로 한다: 20 LPM의 공기 유량률, 10 mg의 총 질량을 함유하는 크기 3 캡슐을 사용하여 3 초 동안 작동. 추가의 양태에서, 건조 분말 및/또는 호흡가능 건조 입자는 다음 조건 하에서 분당 약 0.036 sqrt(kPa)/리터의 저항을 갖는 수동형 건조 분말 흡입기로부터 방출될 때 80% 이상의 CEPM 및 5 마이크론 이하의 VMGD를 특징으로 한다: 15 LPM의 공기 유량률, 10 mg의 총 질량을 함유하는 크기 3 캡슐을 사용하여 4 초 동안 작동.
건조 분말은 단위 투여량 용기를 채울 수 있거나, 단위 투여량 용기는 적어도 2% 차거나, 적어도 5% 차거나, 적어도 10% 차거나, 적어도 20% 차거나, 적어도 30% 차거나, 적어도 40% 차거나, 적어도 50% 차거나, 적어도 60% 차거나, 적어도 70% 차거나, 적어도 80% 차거나, 또는 적어도 90% 찰 수 있다. 단위 투여량 용기는 캡슐(예를 들어, 부피 용량이 각각 1.37 ml, 950 μl, 770 μl, 680 μl, 480 μl, 360 μl, 270 μl, 및 200 μl인 크기 000, 00, 0E, 0, 1, 2, 3, 및 4)일 수 있다. 캡슐은 적어도 약 2% 차거나, 적어도 약 5% 차거나, 적어도 약 10% 차거나, 적어도 약 20% 차거나, 적어도 약 30% 차거나, 적어도 약 40% 차거나, 또는 적어도 약 50% 찰 수 있다. 단위 투여량 용기는 발포제일 수 있다. 발포제는 단일 발포제로 또는 발포제 세트, 예를 들어, 7 개 발포제, 14 개 발포제, 28 개 발포제 또는 30 개 발포제, 의 일부로 포장될 수 있다. 하나 이상의 발포제는 바람직하게는 적어도 30% 차거나, 적어도 50% 차거나 또는 적어도 70% 찰 수 있다.
본 발명의 장점은 광범위의 유량률에 걸쳐 잘 분산되고 비교적 유량률 독립적인 분말의 제조이다. 본 발명의 건조 분말 및/또는 호흡가능 건조 입자는 넓은 환자 집단에 대해 단순하고 수동적인 DPI의 사용을 가능하게 한다.
구체적인 양태에서, 본 발명은 결정질 미립자 형태(예를 들어, 약 60 nm 내지 약 175 nm, 약 150 nm 내지 약 400 nm 또는 약 1200 nm 내지 약 1750 nm과 같은, 약 80 nm 내지 약 1750 nm의 입자)의 항진균제, 안정화제, 및 선택적으로 하나 이상의 부형제를 포함하는 건조 분말 및/또는 호흡가능 건조 입자에 관한 것이다. 구체적인 건조 분말 및 호흡가능 건조 입자는 표 1에 나타난 다음의 제형을 갖는다. 본원에 기재된 건조 분말 및/또는 호흡가능 건조 입자는 바람직하게는: 1) HELOS/RODOS 시스템을 사용하여 측정될 때 약 10 마이크론 이하, 바람직하게는 약 5 마이크론 이하의 1 bar에서의 VMGD; 2) 약 1.5 이하, 약 1.4 이하 또는 약 1.3 이하의 1 bar/4 bar 분산성 비 및/또는 0.5 bar/4 bar 분산성 비; 3) 약 10 마이크론 이하, 바람직하게는 약 5 마이크론 이하의 MMAD; 4) 적어도 약 45% 또는 적어도 약 60%의 총 투여량 FPF<5.6 μm; 및/또는 5) 적어도 약 25% 또는 적어도 약 40%의 총 투여량 FPF<3.4 μm를 특징으로 한다. 원하는 경우, 건조 분말 및/또는 호흡가능 건조 입자는 추가로 약 0.2 g/cm3 이상, 약 0.3 g/cm3 이상, 약 0.4 g/cm3 이상, 0.4 g/cm3 초과, 약 0.45 g/cm3 이상 또는 약 0.5 g/cm3 이상의 탭 밀도를 특징으로 한다.
Figure 112019048304935-pct00001
Figure 112019048304935-pct00002
이전 단락에서 특징이 확인된, 범위 또는 구체적으로 개시된 제형 중 임의의 것에 의해 기재된 건조 분말 및/또는 호흡가능 건조 입자는 용기, 예를 들어 캡슐 또는 발포제에 충진될 수 있다. 용기가 캡슐인 경우, 캡슐은 예를 들어 크기 2 또는 크기 3 캡슐이며, 바람직하게는 크기 3 캡슐이다. 캡슐 물질은 예를 들어, 젤라틴 또는 HPMC(하이드록시프로필 메틸셀룰로스)일 수 있고, 바람직하게는 HPMC이다.
상기 기재되고 특징 확인된 건조 분말 및/또는 호흡가능 건조 입자는 건조 분말 흡입기(DPI)에 함유될 수 있다. DPI는 캡슐-기반 DPI 또는 발포제-기반 DPI일 수 있으며, 바람직하게는 캡슐-기반 DPI이다. 더욱 바람직하게는, 건조 분말 흡입기는 RS01 패밀리의 건조 분말 흡입기(Plastiape S.p.A., 이탈리아)로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 건조 분말 흡입기는 RS01 HR 또는 RS01 UHR2로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 건조 분말 흡입기는 RS01 HR이다.
건조 분말 및 건조 입자를 제조하는 방법
호흡가능 건조 입자 및 건조 분말은 임의의 적합한 방법을 사용하여 제조될 수 있으나, 단, 건조 분말 제형은 즉시 분산일 수 없다. 건조 분말 및/또는 호흡가능 건조 입자를 제조하는 많은 적합한 방법은 당업계에 통상적이며, 단일 및 이중 에멀젼 용매 증발, 분무 건조, 분무-동결 건조, 분쇄(예를 들어, 제트 분쇄), 혼합, 용매 추출, 용매 증발, 상 분리, 단순 및 복합 코아세르베이션(coacervation), 계면 중합, 초임계 이산화탄소(CO2), 초음파 결정화, 나노입자 집합체 형성의 사용을 포함하는 적합한 방법 및, 이들의 조합을 포함하는, 다른 적합한 방법을 포함한다. 호흡가능 건조 입자는 당업계에 알려진 마이크로스피어 또는 마이크로캡슐을 제조하는 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 이들 방법은 원하는 공기역학적 특성(예를 들어, 공기역학적 직경 및 기하 직경)을 갖는 호흡가능 건조 입자의 형성을 초래하는 조건 하에서 활용될 수 있다. 원하는 경우, 크기 및 밀도와 같은 원하는 특성을 갖는 호흡가능 건조 입자는, 체질하는 것과 같은 적합한 방법을 사용하여 선택될 수 있다.
크기 및 밀도와 같은 원하는 특성을 갖는 호흡가능 건조 입자를 선택하기 위한 적합한 방법은 습식 체질, 건식 체질, 및 공기역학 분류기(예를 들어, 사이클론)를 포함한다.
호흡가능 건조 입자는 바람직하게는 분무 건조된다. 적절한 분무-건조 기술은 예를 들어 K. Masters에 의한 문헌["Spray Drying Handbook", John Wiley & Sons, New York(1984)]에 기재되어 있다. 일반적으로, 분무-건조 동안, 가열된 공기 또는 질소와 같은 뜨거운 기체로부터의 열이 연속적인 액체 공급물을 분무함으로써 형성된 액적에서 용매를 증발시키는데 사용된다. 뜨거운 공기가 사용되는 경우, 공기 중 수분은 사용 전에 적어도 부분적으로 제거된다. 질소가 사용되는 경우, 질소 기체는 "건조"될 수 있으며, 이는 추가의 수증기가 기체와 결합하지 않음을 의미한다. 원하는 경우 질소 또는 공기의 수분 수준은 분무 건조 작동 시작 전에 "건조" 질소 초과의 고정 값에 설정될 수 있다. 원하는 경우, 건조 입자를 제조하는 데 사용되는 분무 건조 또는 다른 기기, 예를 들어, 제트 분쇄 기기는 호흡가능 건조 입자가 생산될 때의 그의 기하학적 직경을 결정하는 직렬의 기하학적 입자 치수 측정기, 및/또는 호흡가능 건조 입자가 생산될 때의 그의 공기역학적 직경을 결정하는 직렬의 공기역학적 입자 치수 측정기를 포함할 수 있다.
분무 건조의 경우, 적합한 용매(예를 들어, 수성 용매, 유기 용매, 수성-유기 혼합물 또는 에멀젼) 내에 제조될 건조 입자의 성분을 함유하는 용액, 에멀젼 또는 현탁액은 분무 장치를 통해 건조 용기로 분배된다. 예를 들어, 노즐 또는 회전 분무기는 용액 또는 현탁액을 건조 용기로 분배하기 위해 사용될 수 있다. 노즐은 내부 혼합 설정 또는 외부 혼합 설정으로 있을 수 있는, 2-유체 노즐일 수 있다. 대안적으로, 4- 또는 24- 바람개비 휠을 갖는 회전 분무기가 사용될 수 있다. 회전 분무기 및/또는 노즐을 갖출 수 있는 적합한 분무 건조기의 예로는, 몇몇의 다른 분무 건조기 옵션 중, GEA Niro, Inc.(덴마크)에서 제조된 Mobile Minor 분무 건조기 또는 Model PSD-1, B
Figure 112019048304935-pct00003
chi B-290 Mini 분무 건조기(B
Figure 112019048304935-pct00004
CHI Labortechnik AG, Flawil, 스위스), ProCepT Formatrix R&D 분무 건조기(ProCepT nv, Zelzate, 벨기에)가 포함된다. 실제 분무 건조 조건은 부분적으로 분무 건조 용액 또는 현탁액의 조성 및 물질 유량률에 따라 달라질 것이다. 당업자는 분무 건조될 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 조성, 원하는 입자 특성 및 다른 인자에 기반하여 적절한 조건을 결정할 수 있을 것이다. 일반적으로, 분무 건조기의 주입구 온도는 약 90℃ 내지 약 300℃이다. 분무 건조기 출구 온도는 공급물 온도 및 건조되는 물질의 특성과 같은 인자에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 출구 온도는 약 50℃ 내지 약 150℃이다. 원하는 경우, 생산되는 호흡가능 건조 입자는 예를 들어 체를 사용하여 부피 크기에 의해 분별되거나, 예를 들어 사이클론을 사용하여 공기역학적 크기에 의해 분별되고/되거나, 당업자에게 알려진 기술을 사용하여 밀도에 따라 추가로 분리될 수 있다.
본 발명의 호흡가능 건조 입자를 제조하기 위해, 일반적으로 건조 분말(즉, 공급원료)의 원하는 성분을 함유하는 에멀젼 또는 현탁액이 제조되고 적합한 조건 하에서 분무 건조된다. 바람직하게는, 공급원료 중에 용해된 또는 현탁된 고체 농도는 적어도 약 1 g/L, 적어도 약 2 g/L, 적어도 약 5 g/L, 적어도 약 10 g/L, 적어도 약 15 g/L, 적어도 약 20 g/L, 적어도 약 30 g/L, 적어도 약 40 g/L, 적어도 약 50 g/L, 적어도 약 60 g/L, 적어도 약 70 g/L, 적어도 약 80 g/L, 적어도 약 90 g/L 또는 적어도 약 100 g/L이다. 공급원료는 적합한 성분(예를 들어, 염, 부형제, 다른 활성 성분)을 적합한 용매에 용해, 현탁, 또는 유화시켜 단일 용액, 현탁액 또는 에멀젼을 제조함으로써 제공될 수 있다. 용액, 에멀젼 또는 현탁액은 조합물을 형성할 건조 및/또는 액체 성분의 벌크 혼합 또는 액체 성분의 정적 혼합과 같은 임의의 적합한 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 조합물을 형성하기 위해 친수성 성분(예를 들어, 수용액) 및 소수성 성분(예를 들어, 유기 용액)은 정적 혼합기를 사용하여 조합될 수 있다. 조합물은 그 다음 분무되어 액적을 생산할 수 있으며, 이는 건조되어 호흡가능 건조 입자를 형성한다. 바람직하게는, 분무 단계는 성분들이 정적 혼합기에서 조합된 직후에 수행된다. 대안적으로, 분무 단계는 벌크 혼합된 용액 상에서 수행된다.
공급원료는, 유기 용매, 수성 용매 또는 그의 혼합물과 같은, 미립자 형태의 항진균제가 낮은 용해도를 갖는 임의의 용매를 사용하여 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 적합한 유기 용매로는, 예를 들어 에탄올, 메탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 및 기타와 같은 알콜이 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 다른 유기 용매로는 테트라하이드로푸란(THF), 퍼플루오로카본, 디클로로메탄, 클로로포름, 에테르, 에틸 아세테이트, 메틸 tert-부틸 에테르 및 기타가 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 사용될 수 있는 공-용매로는 수성 용매 및, 상기 기재된 유기 용매와 같으나 이에 한정되지 않는, 유기 용매가 포함된다. 수성 용매로는 물 및 완충된 용액이 포함된다. 바람직한 용매는 물이다.
다양한 방법(예를 들어, 정적 혼합, 벌크 혼합)이 공급원료를 제조하기 위한 용질 및 용매를 혼합하기 위해 사용될 수 있으며, 이는 당업계에 알려져 있다. 원하는 경우, 다른 적합한 혼합 방법이 사용될 수 있다. 예를 들어, 혼합을 유발하거나 용이하게 하는 추가적인 성분이 공급원료에 포함될 수 있다. 예를 들어, 이산화탄소는 발포 또는 비등 작용을 생산하여 용질 및 용매의 물리적 혼합을 촉진하는 데 기여할 수 있다.
공급원료 또는 공급원료의 성분은 임의의 원하는 pH, 점도 또는 다른 특성을 가질 수 있다. 원하는 경우, pH 완충제는 용매 또는 공-용매 또는 형성된 혼합물에 첨가될 수 있다. 일반적으로, 혼합물의 pH는 약 3 내지 약 8의 범위이다.
건조 분말 및/또는 호흡가능 건조 입자가 제작되고 이어서, 사전선택된 크기 분포를 갖는 입자 샘플을 제공하기 위해, 예를 들어 여과 또는 사이클론에 의한 원심분리에 의해 분리될 수 있다. 예를 들어, 샘플 중 호흡가능 건조 입자의 약 30% 초과, 약 40% 초과, 약 50% 초과, 약 60% 초과, 약 70% 초과, 약 80% 초과, 또는 약 90% 초과는 선택된 범위 내의 직경을 가질 수 있다. 호흡가능 건조 입자의 일정 백분율이 포함되는 선택된 범위는, 예를 들어 약 0.1 내지 약 3 마이크론 VMGD 사이와 같은, 본원에 기재된 크기 범위 중 임의의 것일 수 있다.
현탁액은 나노-결정질 약물을 함유하는 건조 분말을 제조하기 위한 중간체와 유사한, 나노-현탁액일 수 있다.
건조 분말은 소듐 설페이트 및 류신과 같은, 매트릭스 물질에 포매된 약물일 수 있다. 선택적으로, 건조 분말은 건조 입자가 작고, 고밀도이며, 분산가능하도록 분무 건조될 수 있다.
건조 분말은 다른 담체 또는 부형제 입자없이 오직 본원에 기재된 호흡가능 건조 입자로만 구성될 수 있다("순수한 분말"로 지칭됨). 원하는 경우, 건조 분말은 본원에 기재된 호흡가능 건조 입자와, 10 마이크론 초과, 20 마이크론 내지 500 마이크론, 및 바람직하게는 25 마이크론과 250 마이크론 사이인 락토스 담체 입자와 같은, 다른 담체 또는 부형제 입자의 혼합을 포함할 수 있다.
바람직한 구현예에서, 건조 분말은 담체 입자를 함유하지 않는다. 일 양태에서, 결정질 약물 입자는 부형제 및/또는 안정화제를 포함하는 매트릭스에 포매된다. 건조 분말은 균일한 함량의 호흡가능 건조 입자를 포함할 수 있으며, 여기서 각각의 입자는 결정질 약물을 함유한다. 따라서, 본원에 사용된 "균일한 함량"은 모든 호흡 가능 입자가 일정양의 결정질 미립자 형태의 항진균제, 안정화제, 및 부형제를 함유함을 의미한다.
건조 분말은 호흡가능 건조 입자를 포함할 수 있으며 여기서 입자의 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 실질적으로 모두(중량 기준)가 항진균제를 함유한다.
건조 분말은 하나 이상의 부형제를 포함하는 매트릭스 전체에 걸쳐 분포된 결정질 약물 입자를 포함할 수 있다. 부형제는 임의의 수의 염, 당, 지질, 아미노산, 계면활성제, 중합체, 또는 약학적 용도에 적합한 기타 성분을 포함할 수 있다. 바람직한 부형제로는 소듐 설페이트 및 류신이 포함된다. 건조 분말은 전형적으로 당업자에게 익숙한 임의의 수의 기술(예를 들어, 습식 분쇄, 제트 분쇄)을 사용하여 입자 크기를 조정하기 위해 결정질 약물을 먼저 처리함으로써 제조된다. 결정질 약물은 안정화제를 갖는 반용매에서 처리되어 현탁액을 형성한다. 바람직한 안정화제로는 폴리소르베이트(Tween) 80 및 올레산이 포함된다. 결정질 약물의 안정화된 현탁액은 이어서 하나 이상의 추가적인 부형제와 함께 분무 건조된다. 생성된 건조 입자는 부형제 매트릭스 전체에 걸쳐 분산된 결정질 약물을 포함하며 각각의 건조 입자는 균질한 조성을 갖는다.
구체적인 구현예에서, 본 발명의 건조 분말은 결정질 약물(예를 들어, 이트라코나졸)로 출발함으로써 제조되며, 이는 일반적으로 마이크로-결정질 크기 범위에서 수득가능하다. 마이크로-결정질 약물의 입자 크기는 고압 균질화, 고-전단 균질화, 제트-분쇄, 핀 분쇄, 미세유체화, 또는 습식 분쇄(볼 분쇄, 진주 분쇄 또는 비드 분쇄라고도 알려짐)가 포함되지만 이에 한정되지 않는, 당업자에게 익숙한 다수의 기술 중 임의의 것을 사용하여 나노-결정질 크기로 감소된다. 습식 분쇄는, 나노미터(<1 μm) 크기 영역의 것들을 포함하여, 광범위의 입자 크기 분포를 달성할 수 있기 때문에, 종종 바람직하다. 서브-마이크론 크기 영역에서 특히 중요하게 되는 것은, 계면활성제(예를 들어, Tween 80)와 같은, 표면 안정화 성분의 사용이다. 계면활성제는, 집합 및 침전을 방지하며 분쇄 동안 생성되는 많은 고 에너지 표면을 격리하므로, 분쇄 동안의 서브마이크론 입자의 생성 및 물리적으로 안정한 현탁액의 형성을 가능하게 한다. 따라서, 계면활성제가 입자에 걸쳐 조성적인 균질성을 보장하는 균일하고 안정한 현탁액의 형성을 가능하게 하기 때문에 계면활성제의 존재는 균질한 마이크로-입자를 분무 건조하는 데 중요하다. 계면활성제의 사용은 마이크로-현탁액 또는 나노-현탁액의 형성을 가능하게 한다. 계면활성제를 사용하여, 나노-결정질 약물(예를 들어, ITZ) 입자는 반-용매 중 안정한 콜로이드성 현탁액에 현탁된다. 약물에 대한 반-용매는 콜로이드성 현탁액을 위한 연속적 반-용매 상으로서 물, 또는 물과 알콜 또는 케톤과 같은 다른 혼화성 용매의 조합을 이용할 수 있다. 분무 건조 공급원료는 용해성 성분을 원하는 용매에 용해시킨 다음 계면활성제-안정화된 결정질 약물 나노현탁액을 생성된 공급원료 중에 혼합하면서 분산시킴으로서 제조될 수 있으나, 공정은 이 구체적인 작업 순서에 한정되지 않는다.
건조 분말 및/또는 호흡가능 건조 입자를 분석하는 방법은 하기의 실시예 섹션에서 찾을 수 있다.
치료적 용도 및 방법
본 발명의 건조 분말 및/또는 호흡가능 건조 입자는, 예를 들어 낭포성 섬유증, 천식, 특히 중증의 천식, 중증의 면역약화 환자와 같은 호흡기(예를 들어, 폐) 질병의 치료를 위해 이를 필요로 하는 대상체로의, 호흡 기관으로의 투여에 적합하다. 이 치료는 특히 아스페르길루스 감염 치료에 유용하다. 이 치료는 또한 이트라코나졸에 민감한 진균 감염 치료에 유용한다. 본 발명의 또 다른 양태는 예를 들어 천식 또는 낭포성 섬유증과 같은 폐 질병 환자에서, 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증(ABPA)을 치료하는 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 아스페르길루스 감염과 같은, 호흡 기관에의 진균 감염에 의해 유발된 급성 악화의 치료, 발병률 또는 중증도 감소, 또는 예방을 위한 방법이다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 아스페르길루스 감염과 같은, 호흡 기관에의 진균 감염에 의해 유발된 악화의 치료, 발병률 또는 중증도 감소, 또는 예방을 위한 방법이다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 예를 들어 천식 또는 낭포성 섬유증과 같은 폐 질병 환자에서, 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증(ABPA)에 의해 유발된 악화의 치료, 발병률 또는 중증도 감소, 또는 예방을 위한 방법이다.
다른 양태에서, 본 발명은 낭포성 섬유증, 천식, 특히 중증의 천식 및 중증의 면역약화 환자와 같은, 호흡기 질병 및/또는 만성 폐 질병의 증상을 완화하는 방법이다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 이들 환자 집단에서 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증(ABPA) 증상을 완화하는 방법이다. 또한 또 다른 양태에서, 본 발명은 염증을 감소시키거나, 스테로이드의 사용을 면하게 하거나, 스테로이드 치료의 필요성을 감소시키는 방법이다.
다른 양태에서, 본 발명은 낭포성 섬유증, 천식, 특히 중증의 천식 및 중증의 면역약화 환자와 같은, 호흡기 질병 및/또는 만성 폐 질병 환자의 폐 기능을 개선하는 방법이다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스 증(ABPA) 환자의 폐 기능을 개선하는 방법이다.
건조 분말 및/또는 호흡가능 건조 입자는 점적 기술과 같은 임의의 적합한 방법, 및/또는 건조 분말 흡입기(DPI) 또는 정량 흡입기(MDI)와 같은 흡입 장치를 사용하여 이를 필요로 하는 대상체의 호흡 기관으로 투여될 수 있다. 다수의 DPI가 이용 가능하며, 예를 들어, 개시된 흡입기는 미국 특허 번호 4,995,385 및 4,069,819, Spinhaler®(Fisons, Loughborough, U.K.), Rotahalers®, Diskhaler® 및 Diskus®(GlaxoSmithKline, Research Triangle Technology Park, 노스 캐롤라이나), FlowCaps®(Hovione, Loures, 포르투갈), Inhalators®(Boehringer-Ingelheim, 독일), Aerolizer®(Novartis, 스위스), 고-저항, 초고-저항 및 저-저항 RS01(Plastiape, 이탈리아) 및 당업자에게 알려진 다른 것들이다.
다음의 과학 저널 논문은 다음의 건조 분말 흡입기(DPI) 구성에 대한 그들의 면밀한 개관에 대한 참조로서 포함된다: 1) 단일-투여량 캡슐 DPI, 2) 다중-투여량 발포제 DPI, 및 3) 다중-투여량 저장기 DPI. N. Islam, E. Gladki, "Dry powder inhalers(DPIs)―A review of device reliability and innovation", International Journal of Pharmaceuticals, 360(2008):1-11. H. Chystyn, "Diskus Review", International Journal of Clinical Practice, June 2007, 61, 6, 1022-1036. H. Steckel, B. Muller, "In vitro evaluation of Dry powder inhalers I: drug deposition of commonly used devices", International Journal of Pharmaceuticals, 154(1997):19-29. 일부 대표적인 캡슐-기반 DPI 기구는 RS-01(Plastiape, 이탈리아), Turbospin®(PH&T, 이탈리아), Brezhaler®(Novartis, 스위스), Aerolizer(Novartis, 스위스), Podhaler®(Novartis, 스위스), HandiHaler®(Boehringer Ingelheim, 독일), AIR®(Civitas, 매사추세츠), Dose One®(Dose One, 메인), 및 Eclipse®(Rhone Poulenc Rorer)이다. 일부 대표적인 단위 투여량 DPI는 Conix®(3M, 미네소타), Cricket®(Mannkind, 캘리포니아), Dreamboat®(Mannkind, 캘리포니아), Occoris®(Team Consulting, Cambridge, UK), Solis®(Sandoz), Trivair®(Trimel Biopharma, 캐나다), Twincaps®(Hovione, Loures, 포르투갈)이다. 일부 대표적인 발포제-기반 DPI 기구는 Diskus®(GlaxoSmithKline(GSK), UK), Diskhaler®(GSK), Taper Dry®(3M, 미네소타), Gemini®(GSK), Twincer®(Groningen 대학교, 네덜란드), Aspirair®(Vectura, UK), Acu-Breathe®(Respirics, Minnisota, USA), Exubra®(Novartis, 스위스), Gyrohaler®(Vectura, UK), Omnihaler®(Vectura, UK), Microdose®(Microdose Therapeutix, USA), Multihaler®(Cipla, 인도) Prohaler®(Aptar), Technohaler®(Vectura, UK), 및 Xcelovair®(Mylan, 펜실배니아)이다. 일부 대표적인 저장기-기반 DPI 기구는 Clickhaler®(Vectura), Next DPI®(Chiesi), Easyhaler®(Orion), Novolizer®(Meda), Pulmojet®(sanofi-aventis), Pulvinal®(Chiesi), Skyehaler®(Skyepharma), Duohaler®(Vectura), Taifun®(Akela), Flexhaler®(AstraZeneca, 스웨덴), Turbuhaler®(AstraZeneca, 스웨덴), 및 Twisthaler®(Merck), 및 당업자에게 알려진 다른 것이다.
일반적으로, 흡입 장치(예를 들어, DPI)는 단일 흡입에서 최대량의 건조 분말 또는 건조 입자를 전달할 수 있으며, 이는 발포제, 캡슐(예를 들어, 부피 용량이 각각 1.37 ml, 950 μl, 770 μl, 680 μl, 480 μl, 360 μl, 270 μl, 및 200 μl인 크기 000, 00, 0E, 0, 1, 2, 3, 및 4) 또는 흡입기 내에 건조 분말 및/또는 호흡가능 건조 입자를 함유하는 다른 수단의 용량에 관련된다. 바람직하게는, 발포제는 약 360 마이크로리터 이하, 약 270 마이크로리터 이하, 또는 더욱 바람직하게는 약 200 마이크로리터 이하, 약 150 마이크로리터 이하, 또는 약 100 마이크로리터 이하의 부피를 갖는다. 바람직하게는, 캡슐은 크기 2 캡슐, 또는 크기 4 캡슐이다. 더욱 바람직하게는, 캡슐은 크기 3 캡슐이다. 따라서, 원하는 투여량 또는 유효량의 전달은 2 회 이상의 흡입을 요구할 수 있다. 바람직하게는, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여되는 각각의 투여량은 호흡가능 건조 입자 또는 건조 분말의 유효량을 함유하고 약 4 회 이하의 흡입을 사용하여 투여된다. 예를 들어, 건조 분말 또는 호흡가능 건조 입자의 각각의 투여량은 단일 흡입 또는 2, 3 또는 4 회 흡입으로 투여될 수 있다. 건조 분말 및/또는 호흡가능 건조 입자는 바람직하게는 수동형 DPI를 사용하여 단일의, 호흡-활성화되는 단계로 투여된다. 이 유형의 장치가 사용될 때, 대상체의 흡입 에너지는 호흡가능 건조 입자를 분산시키고 호흡 기관 내로 그들을 끌어당긴다.
본 발명의 방법에서의 사용에 적합한 건조 분말 및/또는 호흡가능 건조 입자는 상부기도(즉, 구강인두 및 후두), 하부기도를 통과하여 이동할 수 있으며, 이는 기관 다음의 기관지 및 세기관지로의 분지, 및 결국 호흡 세기관지로 나뉘는 말단 세기관지를 통과한 다음 최종 호흡 구역인, 폐포 또는 심부 폐에 이르는 것을 포함한다. 본 발명의 일 구현예에서, 호흡가능 건조 입자 질량의 대부분은 심부 폐에 쌓인다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, 전달은 주로 중앙기도로이다. 또 다른 구현예에서, 전달은 상부기도로이다. 바람직한 구현예에서, 호흡가능 건조 입자 질량의 대부분은 안내 기도(conducting airway)에 쌓인다.
필요하거나 명시된 경우, 본원에 기재된 건조 분말 및 호흡가능 건조 입자는 하나 이상의 다른 치료제와 함께 투여될 수 있다. 다른 치료제는 경구, 비경구(예를 들어, 정맥내, 동맥내, 근육내, 또는 피하 주사), 국소, 흡입(예를 들어, 기관지내, 비내, 또는 구강흡입, 비내 점적), 직장내, 질내 등과 같은, 임의의 적합한 경로에 의해 투여될 수 있다. 호흡가능 건조 입자 및 건조 분말은 다른 치료제의 투여 전에, 실질적으로 동시에, 또는 뒤따라 투여될 수 있다. 바람직하게는, 건조 분말 및/또는 호흡가능 건조 입자 및 다른 치료제는 그들의 약리 활성의 실질적인 중첩을 제공하기 위해 투여된다.
본원에 기재된 건조 분말 및 호흡가능 건조 입자는 보통 말하는 흡입되는 것을 의도하고 있고, 본 발명은 즉시 분산을 제조하는 데 있어서의 건조 분말 제형의 사용을 제외한다. 즉시 분산은 사용 직전에 완성되는 조제물로 당업자에게 알려져 있으며, 이는 환자에게의 약물 투여 직전을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "즉시 분산"은 용액 또는 현탁액이 제약 산업에 의해 직접 생산되지 않고 사용 준비된 형태로 상업화되어, 건조 고체 조성물의 제조 후 순간, 일반적으로는 환자에게로의 투여에 가까운 순간에 제조되는 모든 경우를 지칭한다.
실시예
다음의 실시예에서 사용된 재료 및 그의 공급원을 하기에 나열한다. 소듐 클로라이드, 소듐 설페이트, 폴리소르베이트 80, 올레산, 암모늄 하이드록사이드, 만니톨, 마그네슘 락테이트, 및 L-류신은 Sigma-Aldrich Co.(St. Louis, MO), Spectrum Chemicals(Gardena, CA), Applichem(Maryland Heights, MO), Alfa Aesar(Tewksbury, MA), Thermo Fisher(Waltham, MA), Croda Chemicals(East Yorkshire, 영국) 또는 Merck (Darmstadt, 독일)로부터 입수하였다. 이트라코나졸은 Neuland(Princeton, NJ) 또는 SMS Pharmaceutical ltd(Telengana State, 인도)로부터 입수하였다. 암포테리신 B는 Synbiotics Ltd(Ahmedabad, 인도)로부터 입수하였다. 초순수(Type II ASTM) 물은 수질 정제 시스템(Millipore Corp., Billerica, MA)으로부터의 것, 또는 동등물이었다.
방법:
현탁액의 부피 직경의 기하학. 활성 제제 현탁액의, 부피 중앙 기하 직경(VMGD)으로도 지칭될 수 있는, 부피 중앙 직경(x50 또는 Dv50)을 레이저 회절 기술을 사용하여 결정하였다. 설비는 샘플 취급 및 제거를 위한 자동화된 재순환 시스템 또는 고정-부피 샘플 큐벳이 장착된 Horiba LA-950 기기로 구성되었다. 분산 매질에 대한 샘플은 탈이온수 또는 폴리소르베이트 80 또는 소듐 도데실 설페이트와 같은 계면활성제가 0.5% 미만 있는 탈이온수로 구성됨. 현탁액의 분산을 돕기 위해 초음파 에너지를 적용할 수 있다. 레이저 투과가 정확한 범위에 있을 때, 설정 5에서 60 초 동안 샘플을 초음파처리하였다. 그 다음 샘플을 측정하고 입자 크기 분포를 보고하였다.
건조 분말의 기하 또는 부피 직경. 건조 분말 제형의, 부피 중앙 기하 직경(VMGD)으로도 지칭될 수 있는, 부피 중앙 직경(x50 또는 Dv50)을 레이저 회절 기술을 사용하여 결정하였다. 설비는 HELOS 회절계 및 RODOS 건조 분말 분산기(Sympatec, Inc., Princeton, NJ)로 구성되었다. RODOS 분산기는 들어오는 압축된 건조 공기의 레귤레이터 압력(전형적으로 최대 오리피스 링 압력에서 1.0 bar로 설정됨)에 의해 제어되어, 입자 샘플에 전단력을 가한다. 압력 설정은 분말을 분산시키기 위해 사용되는 에너지의 양을 변경하도록 변화시킬 수 있다. 예를 들어, 레귤레이터 압력을 0.2 bar에서 4.0 bar로 변경함으로써 분산 에너지를 조절할 수 있다. 분말 샘플을 미세 스패츌라로부터 RODOS 깔때기로 분배한다. 분산된 입자는 레이저 빔을 통과하며 결과로 생산된 회절 광 패턴은 일련의 검출기에 의해, 전형적으로 R1 렌즈를 사용하여, 수집된다. 그 다음에 앙상블 회절 패턴은, 더 작은 입자가 더 큰 각도로 빛을 회절시킨다는 것을 근거로, Fraunhofer 회절 모델을 사용하여 부피-기반 입자 크기 분포로 변환한다. 이 방법을 사용하여, 분포의 폭(span) 또한 수식 (Dv[90]-Dv[10])/Dv[50]에 따라 결정하였다. 폭 값은 입자 크기 분포의 다분산성에 대한 상대적 표시를 제공한다.
Andersen 캐스케이드 충격기를 통한 공기역학적 성능 흡입기 장치로부터 분산된 분말의 공기역학적 특성을 Mk-II 1 ACFM Andersen 캐스케이드 충격기(Copley Scientific Limited, Nottingham, UK)(ACI)로 평가하였다. ACI 기기는 18 내지 25℃ 및 25와 35% 사이의 상대 습도(RH)의 제어된 환경 조건에서 작동하였다. 기기는 관성 충돌에 기반하여 에어로졸 입자를 분리하는 8 단으로 구성된다. 각각의 단에서, 에어로졸 흐름은 일련의 노즐을 통과하여 상응하는 충돌판에 충돌한다. 나머지 입자가 판에 충돌하는 반면, 충분히 작은 관성을 갖는 입자는 에어로졸 흐름과 함께 다음 단으로 계속될 것이다. 각각의 연이은 단에서, 에어로졸은 더 높은 속도로 노즐을 통과하고 공기역학적으로 더 작은 입자는 판에 수집된다. 에어로졸이 최종 단을 통과한 후, 필터는 남아있는 가장 작은 입자를 수집하고, "최종 수집 필터"라고 불린다. 그 다음에 중량 측정 및/또는 화학 분석을 수행하여 입자 크기 분포를 결정할 수 있다. 접힌 캐스케이드 충격기라고도 지칭되는, 짧은 스택 캐스케이드 충격기 또한 2 개의 공기역학적 입자 크기 컷-포인트를 평가하는 데 노동 시간 감소를 가능하게 하기 위해 활용한다. 이 접힌 캐스케이드 충격기를 사용하면, 미세한 및 굵은 입자 분획을 확립하는 데 필요한 것 외에는 단이 제거된다. 활용된 충돌 기술은 2 개 또는 8 개의 개별 분말 분획의 수집을 가능하게 했다. 캡슐(HPMC, 크기 3; Capsugel Vcaps, Peapack, NJ)은 특정 중량까지 분말로 채우고 휴대용, 호흡-활성화되는 건조 분말 흡입기(DPI) 장치, 고저항 RS01 DPI 또는 초고저항 UHR2 DPI(둘 다 Plastiape, Osnago, 이탈리아)에 배치했다. 캡슐에 구멍을 뚫고 2.0 s 동안 60.0 L/min의 유량률로 작동되는 캐스케이드 충격기를 통해 분말을 흡인하였다. 이 유량률에서 8 단에 대해 보정된 컷-오프 직경은 8.6, 6.5, 4.4, 3.3, 2.0, 1.1, 0.5 및 0.3 마이크론이고 Andersen 캐스케이드 충격기에 기반하는, 짧은 스택 캐스케이드 충격기와 함께 사용된 2 단에 대해서, 컷-오프 직경은 5.6 마이크론 및 3.4 마이크론이다. 장치에 필터를 배치하고 중력 측정 또는 HPLC 상에서의 화학적 측정에 의해 이에 충돌한 분말의 양을 결정함으로써 분획을 수집하였다.
차세대 충격기를 통한 공기역학적 성능. 흡입기 장치로부터 분산된 분말의 공기역학적 특성을 차세대 충격기(Copley Scientific Limited, Nottingham, UK)(NGI)로 평가하였다. NGI를 활용하는 측정을 위해, NGI 기기는 18 내지 25℃ 및 25와 35% 사이의 상대 습도(RH)의 제어된 환경 조건에서 작동하였다. 기기는 관성 충돌에 기반하여 에어로졸 입자를 분리하고 다양한 공기 유량률에서 작동될 수 있는 7 단으로 구성된다. 각각의 단에서, 에어로졸 흐름은 일련의 노즐을 통과하고 상응하는 충돌 표면에 충돌한다. 나머지 입자가 표면에 충돌하는 반면, 충분히 작은 관성을 갖는 입자는 에어로졸 흐름과 함께 다음 단으로 계속될 것이다. 각각의 연이은 단에서, 에어로졸은 더 높은 속도로 노즐을 통과하고 공기역학적으로 더 작은 입자는 판에 수집된다. 에어로졸이 최종 단을 통과한 후, 마이크로-오리피스 수집기는 남아있는 가장 작은 입자를 수집한다. 그 다음에 중량 측정 및/또는 화학 분석을 수행하여 입자 크기 분포를 결정할 수 있다. 캡슐(HPMC, 크기 3; Capsugel Vcaps, Peapack, NJ)은 특정 중량까지 분말로 채우고 휴대용, 호흡-활성화되는 건조 분말 흡입기(DPI) 장치, 고저항 RS01 DPI 또는 초고저항 RS01 DPI(둘 다 Plastiape, Osnago, 이탈리아)에 배치했다. 캡슐에 구멍을 뚫고 2.0 리터의 흡입된 공기에 대해 명시된 유량률로 작동되는 캐스케이드 충격기를 통해 분말을 흡인하였다. 명시된 유량률에서 단들에 대한 컷-오프 직경을 계산하였다. 장치에 습윤 필터를 배치하고 HPLC 상에서의 화학적 측정에 의해 이에 충돌한 분말의 양을 결정함으로써 분획을 수집하였다.
미세 입자 투여량 미세 입자 투여량은 특정 크기 범위의 하나 이상의 치료제의 질량을 나타내며 호흡 기관의 일정 영역에 도달할 질량을 예측하는 데 사용할 수 있다. 미세 입자 투여량은 ACI 또는 NGI를 통해 중량 측정 또는 화학적으로 측정할 수 있다. 중량 측정으로 측정하는 경우, 건조 입자가 균질하다고 가정되기 때문에, 각각의 단 및 수집 필터 상의 분말 질량에 제형 내 치료제의 비율을 곱하여 치료제의 질량을 결정할 수 있다. 화학적으로 측정하는 경우, 각각의 단 또는 필터로부터의 분말을 수집하고, 분리하고, 예를 들어 HPLC상에서 분석하여 치료제의 함량을 결정한다. 명시된 유량률에서 각각의 단에서 퇴적된 누적 질량을 계산하고 5.0 마이크로미터 직경 입자에 해당하는 누적 질량을 보간한다. 충격기 내로 가동되는, 하나 이상의 캡슐에 함유된, 분말의 단일 투여량에 대한 누적 질량은 5.0 마이크론 미만의 미세 입자 투여량(FPD<5.0 마이크론)과 동일하다.
질량 중앙 공기역학적 직경. 질량 중앙 공기역학적 직경(MMAD)은 Andersen 캐스케이드 충격기(ACI)에 의해 얻어진 정보를 사용하여 결정하였다. 단 컷-오프 직경 하에서 각각의 단에 대해 누적 질량을 계산하고 회수된 분말 투여량으로 정규화한다. 그 다음 50 번째 백분위수를 고려대상에서 제외하는 단 컷-오프 직경의 선형 보간을 통해 분말의 MMAD를 계산한다. MMAD를 측정하는 대안적인 방법은 차세대 충격기(NGI)를 사용하는 것이다. ACI와 마찬가지로, MMAD는 단 컷-오프 직경 하에서 각각의 단에 대해 누적 질량을 계산하고 회수된 분말 투여량으로 정규화하는 것으로 계산한다. 그 다음 50 번째 백분위수를 고려대상에서 제외하는 단 컷-오프 직경의 선형 보간을 통해 분말의 MMAD를 계산한다.
방출 기하 또는 부피 직경. 건조 분말 흡입기로부터 방출된 후 분말의, 부피 중앙 기하 직경(VMGD)으로도 지칭될 수 있는, 부피 중앙 직경(Dv50)을 Spraytec 회절계(Malvern, Inc)를 통한 레이저 회절 기술을 사용하여 결정하였다. 분말을 크기 3 캡슐(V-Caps, Capsugel)에 채우고 캡슐 기반 건조 분말 흡입기(RS01 Model 7 고저항, Plastiape, 이탈리아), 또는 DPI, 및 실린더 내부에 밀봉된 DPI에 배치하였다. 실린더는 질량 유량계로 측정되는 시스템을 통해 일정한 기류를 갖는 양압 공기 공급원에 연결하였으며 그 지속시간은 타이머 제어 솔레노이드 밸브로 제어하였다. 건조 분말 흡입기의 출구를 실내 압력에 노출시키고 결과로 생성된 에어로졸 제트는 개방형 벤치 배치의 회절 레이저 입자 크기 측정기(Spraytec)를 통과시킨 후 진공 추출기로 포획하였다. 시스템을 통과하는 일정한 공기 유량률은 솔레노이드 밸브를 사용하여 개시하였다. 일정한 공기 유량률은 DPI를 통해 전형적으로 60 L/min으로 설정된 지속 시간, 전형적으로 2 초 동안 흡인되었다. 대안적으로, DPI를 통해 흡입되는 공기 유량률은 때때로 15 L/min, 20 L/min, 또는 30 L/min으로 움직인다. 결과로 생성된 에어로졸의 기하 입자 크기 분포는 흡입 지속 시간 동안 전형적으로 1000 Hz에서 취해진 샘플을 이용하여 광검출기상에서 측정된 산란 패턴에 기반한 소프트웨어로부터 계산하였다. 그 다음에 측정된 Dv50, GSD, FPF<5.0 μm는 흡입 지속 기간에 걸쳐 평균내었다.
방출 투여량(ED)은 발사 또는 분산 사건 후 적합한 흡입기 장치를 빠져나가는 치료제의 질량을 지칭한다. ED는 문헌[USP Section 601 Aerosols, Metered-Dose Inhalers and Dry Powder Inhalers, Delivered-Dose Uniformity, Sampling the Delivered Dose from Dry Powder Inhalers, United States Pharmacopeia convention, Rockville, MD, 13th Revision, 222-225, 2007]에 근거한 방법을 사용하여 결정한다. 캡슐의 내용물은 4 kPa의 압력 강하 및 60 LPM의 전형적인 유량률로 RS01 HR 흡입기 또는 4 kPa의 압력 강하 및 39 LPM의 전형적인 유량률로 UHR2 RS01을 사용하여 분산시킨다. 방출된 분말은 필터 홀더 샘플링 장치 내의 필터 상에 수집한다. 샘플링 장치를 물과 같은 적합한 용매로 헹구고 HPLC 방법을 사용하여 분석한다. 중량측정 분석의 경우 장치 내 퇴적을 감소시키기 위해 더 짧은 길이의 필터 홀더 샘플링 장치를 사용하고 DPI로부터 필터로 전달되는 분말의 질량을 결정하기 전후에 필터를 무게 측정한다. 그 다음에 치료제 방출 투여량은 전달된 분말 내 치료제의 함량에 근거하여 계산한다. 방출 투여량은 DPI로부터 전달된 치료제의 질량으로서 또는 충진된 투여량의 백분율로서 보고될 수 있다.
열중량측정 분석: Q500 모델 또는 Discovery 모델 열중량측정 분석기(TA Instruments, New Castle, DE)를 사용하여 열중량측정 분석(TGA)을 수행하였다. 개방형 알루미늄 DSC 팬 또는 시험 시간 전에 자동으로 천공되는 밀폐된 알루미늄 DSC 팬 내에 샘플을 배치하였다. 용기 중량은 사전에 기기로 기록하였다. 다음의 방법을 사용하였다: 주변(~35℃)에서부터 200℃까지 5.00 ℃/min 경사. 중량 손실은 140℃까지 온도의 함수로 보고하였다. TGA는 건조 분말 내 휘발성 화합물 함량의 계산을 가능하게 한다. 물 단독, 또는 휘발성 용매와 함께 물을 사용하는 공정을 사용하는 경우, TGA를 통한 중량 손실은 수분 함량의 양호한 추정이다.
X-선 분말 회절: 제형의 결정질 특성은 분말 X-선 회절(PXRD)을 통해 평가하였다. 5 내지 45 o2θ의 스캔 범위에 걸쳐 및 0.02 o2θ의 스텝 크기로 데이터 축적 시간 1.2 초/스텝에서 1.5418 A의 Cu X-선 관을 사용하여 재료의 20 내지 30 mg 샘플을 분말 X-선 회절계(LINXEYE 검출기가 있는 D8 Discover; Bruker Corporation, Billerica, MA 또는 동등물)에서 분석하였다.
HPLC를 사용한 이트라코나졸 함량/순도. 자외선(UV) 검출기에 결합된 역상 C18 칼럼을 이용하는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 방법이 PUR1900 제형의 식별, 벌크 함량, 분석, CUPMD 및 불순물 분석을 위해 개발되었다. 역상 칼럼은 30℃로 평형을 맞추고 자동 샘플채취기는 5℃로 설정한다. 이동상, pH 2.0의 20 mM 1 염기 소듐 포스페이트(이동상 A) 및 아세토니트릴(이동상 B)은 19.5 분 작동 시간 과정에 걸쳐, 59:41(A:B)의 비율에서부터 5:95(A:B)까지의 구배 용출에서 사용하였다. 검출은 258 nm에서 UV에 의해 하고 주입 부피는 10 μL이다. 분말 내 이트라코나졸 함량은 표준 곡선에 대비하여 정량화한다.
공지된 불순물 A, B, C, D, E, F 및 G(문헌[Monograph Ph. Eur. 01/2011:1335]에 나타남)의 확인은 PUR1900 샘플의 불순물 피크의 머무름 시간을 불순물 A가 첨가된 이트라코나졸 USP 불순물 혼합 참조 표준의 그것과 비교함으로써 확인하였다. 이트라코나졸 주 피크에 대한 상대적 머무름 시간 및 검출 한계(LOD)를 초과하는 면적을 바탕으로 알려지지 않은 불순물을 확인하고 정량화한다. 모든 불순물은 이트라코나졸 피크에 대한 면적%로 측정한다.
입자 크기 감소. 결정질 활성 제제의 입자 크기 분포는 고압 균질화, 고-전단 균질화, 제트-분쇄, 핀 분쇄, 미세유체화, 또는 습식 분쇄(볼 분쇄, 진주 분쇄 또는 비드 분쇄로도 알려짐)를 포함하지만 이에 한정되지 않는, 당업자에게 익숙한 다수의 기술을 사용하여 조절될 수 있다. 습식 분쇄는, 나노미터(<1 μm) 크기 영역의 것들을 포함하여 광범위의 입자 크기 분포를 달성할 수 있기 때문에 종종 바람직하다.
저에너지 습식 분쇄를 이용한 입자 크기 감소. 활성 제제의 입자 크기를 감소시키기 위한 한 가지 기술은 저에너지 습식 분쇄(롤러 분쇄, 또는 단지 분쇄로도 알려짐)를 활용하는 것이었다. 활성 제제의 현탁액은 물, 또는 활성 제제가 상당하게 용해되지 않는 임의의 용매일 수 있는, 반-용매에서 제조하였다. 비-이온성 계면활성제 또는 양친매성 중합체일 수 있지만 이에 한정되지 않는, 안정화제를 그 다음에, 높은 내마모성을 갖는 구형 및 직경 0.03 내지 0.70 밀리미터 크기 범위일 수 있지만 이에 한정되지 않는, 분쇄 매질과 함께 현탁액에 첨가한다. 그 다음에 입자 크기를 평가하기 위해 주기적으로 샘플을 취하면서(LA-950, HORIBA, Kyoto, Japan) 단지 분쇄(US Stoneware, East Palestine, OH USA)를 사용하여 현탁액을 함유하는 용기를 회전시킨다. 입자 크기가 충분히 감소되거나, 입자 크기 최소값에 도달할 때, 현탁액을 체에 통과시켜 걸러 분쇄 매질을 제거하고 생산물을 회수한다.
고에너지 습식 분쇄를 이용한 입자 크기 감소. 활성 제제의 입자 크기를 감소시키기 위한 또 다른 기술은 회전자-고정자, 또는 교반된 매질 분쇄기를 사용하는 고-에너지 습식 분쇄를 통하는 것이었다. 활성 제제의 현탁액은 물, 또는 활성 제제가 상당하게 용해되지 않는 임의의 용매일 수 있는, 반-용매에서 제조하였다. 비-이온성 계면활성제 또는 양친매성 중합체일 수 있지만 이에 한정되지 않는, 안정화제를 그 다음에, 높은 내마모성을 갖는 구형 및 직경 0.03 내지 0.70 밀리미터 크기 범위일 수 있지만 이에 한정되지 않는, 분쇄 매질과 함께 현탁액에 첨가한다. 그 다음 현탁액을, 배치 또는 재순환 방식으로 작동될 수 있는 분쇄기에 채운다. 공정은 분쇄 챔버 내에서 교반되는 현탁액 및 분쇄 매질로 구성되며, 이는 시스템으로의 에너지 투입을 증가시키고 입자 크기 감소 공정을 가속화한다. 분쇄 챔버 및 재순환 용기는 덮개로 싸고 생산물의 온도 상승을 피하기 위해 능동 냉각시킨다. 현탁액의 교반 속도 및 재순환 속도를 공정 동안 제어한다. 입자 크기를 평가하기 위해 주기적으로 샘플을 취한다(LA-950, HORIBA, Kyoto, Japan). 입자 크기가 충분히 감소되거나 입자 크기 최소값에 도달할 때, 현탁액을 분쇄기에서 배출한다.
미세유체화를 이용한 입자 크기 감소. 활성 제제의 입자 크기 분포를 감소시키기 위한 또 다른 기술은 미세유체화를 통하는 것이었다. 미세유체화기-기반 처리는 액체 및 고체의 입자 크기 감소를 위해 사용되는 고-전단 습식-처리 기구 작동이다. 기구는 전단 속도를 제어하기 위해 고압에서 유체가 통과하는 특정 오리피스 및 채널 디자인을 갖는 원통형 모듈인, 다양한 상호작용 챔버들로 구성될 수 있다. 생산물은 주입구 저장기를 통해 기구 안으로 들어가고 고압 펌프에 의해 400 m/sec까지의 속도로 고정-기하 상호작용 챔버 내로 밀어 넣어진다. 그 다음에, 필요한 경우, 효과적으로 냉각시키고 출구 저장기에 수집한다. 공정은 입자 크기 목표를 달성하기 위해 필요에 따라 반복할 수 있다(예를 들어, 다회 "통과"). 활성 제제의 입자 크기는 레이저 회절(LA-950, HORIBA, Kyoto, Japan)을 통해 주기적으로 모니터링한다. 입자 크기가 충분히 감소되거나, 입자 크기 최소값에 도달할 때, 현탁액을 기구로부터 회수한다.
제트 분쇄를 이용한 입자 크기 감소 활성 제제의 입자 크기 분포를 감소시키기 위한 또 다른 기술은 제트 분쇄를 통하는 것이었다. 제트 분쇄기는 움직이는 부분이 없는 단일 챔버에서, 분쇄하고 분류하는 유체 에너지(압축 공기 또는 기체)를 사용한다. 고압 공기에 의해 활성화하여, 입자를 얕은 분쇄 챔버에서 고속 회전으로 가속한다. 입자가 서로 충돌할 때 그의 크기는 감소된다. 원심력은 원하는 미세 입자 크기를 달성할 때까지 더 큰 입자를 분쇄 회전 영역에 보유한다. 구심력은 정확한 입자 크기를 달성한 즉시 탈출할 수 있는 정적 분류기 쪽으로 원하는 입자를 당긴다. 최종 입자 크기는 공급물 및 추진제 압력의 속도를 변화시킴으로써 제어한다.
분무 건조를 위한 액체 공급원료 제조. 균질한 입자를 분무 건조하는 것은 관심 성분이 용액에 가용화되거나 균일하고 안정적인 현탁액에 현탁될 것을 요구한다. 공급원료는, 용액의 경우 용매로서, 또는 현탁액의 경우에는 연속상으로서, 물, 또는 물과 알콜 또는 케톤과 같은 다른 혼화성 용매의 조합을 이용할 수 있다. 다양한 제형의 공급원료는 용해성 성분을 원하는 용매(들)에 용해시킨 후 혼합하면서 결과로 생성된 용액에 계면활성제-안정화된 활성 제제-함유 현탁액을 분산시킴으로써 제조하였지만, 공정은 이 특정한 작동 순서에 한정되지 않는다.
Niro 분무 건조기를 이용한 분무 건조. 건조 분말은 사이클론, 생산물 필터 또는 둘 다로부터의 분말 수집을 하는 Niro Mobile Minor 분무 건조기(GEA Process Engineering Inc., Columbia, MD)를 이용하여 분무 건조시킴으로써 제조하였다. 액체 공급물의 분무는 Niro(GEA Process Engineering Inc., Columbia, MD) 또는 기체 캡 67147 및 유체 캡 2850SS이 있는 1/4 J 2-유체 노즐을 갖는 Spraying Systems(Carol Stream, IL)으로부터의 병류 2-유체 노즐을 사용하여 수행하였지만, 다른 2-유체 노즐 설정 또한 가능하다. 일부 구현예에서, 2-유체 노즐은 내부 혼합 설정 또는 외부 혼합 설정일 수 있다. 추가적인 분무 기술은 회전 분무 또는 압력 노즐을 포함한다. 액체 공급물은 2-유체 노즐로 도입되기 직전에 2-유체 노즐 또는 정적 혼합기(Charles Ross & Son Company, Hauppauge, NY)로 기어 펌프(Cole-Parmer Instrument Company, Vernon Hills, IL)를 사용하여 직접 공급되었다. 추가적인 액체 공급물 기술은 가압 용기로부터의 공급을 포함한다. 공기 중 수분이 사용 전에 적어도 부분적으로 제거된다면, 질소 또는 공기를 건조 가스로 사용할 수 있다. 가압 질소 또는 공기는 2-유체 노즐로의 분무 가스 공급물로서 사용할 수 있다. 10 mL/min 내지 100 mL/min의 액체 공급원료 속도에서 건조 가스 주입구 온도는 70℃ 내지 300℃ 범위이고 출구 온도는 30℃ 내지 120℃일 수 있다. 2-유체 분무기에 공급하는 가스는 노즐 선택에 따라 달라질 수 있고 Niro 병류 2-유체 노즐에 대해서는 5 kg/hr 내지 50 kg/hr의 범위일 수 있거나 Spraying Systems 1/4 J 2-유체 노즐에 대해서는 30 g/min 내지 150 g/min의 범위일 수 있다. 분무 가스 비율은, 생성되는 액적 크기에 직접 영향을 주는, 일정 기체 대 액체 질량비를 달성하도록 설정할 수 있다. 건조 드럼 내부의 압력은 +3 "WC 내지 -6 "WC의 범위일 수 있다. 분무 건조 분말은 사이클론 출구의 용기, 카트리지 또는 집진장치 필터 상에, 또는 사이클론과 카트리지 또는 집진장치 필터 둘 다로부터 수집할 수 있다.
B
Figure 112019048304935-pct00005
chi 분무 건조기를 이용한 분무 건조. 표준 또는 고성능 사이클론으로부터 분말 수집을 하는 B
Figure 112019048304935-pct00006
chi B-290 Mini 분무 건조기(B
Figure 112019048304935-pct00007
CHI Labortechnik AG, Flawil, 스위스)에서 분무 건조하여 건조 분말을 제조하였다. 시스템은 개방형-루프(단일 통과) 모드에서 건조 및 분무 가스로서 공기 또는 질소를 사용하여 작동하였다. 공기를 사용하여 작동하는 경우 시스템은 분무 건조에 사용되는 공기의 안정적인 온도 및 습도를 보장하기 위해 B
Figure 112019048304935-pct00008
chi B-296 제습기를 사용하였다. 또한, 실내의 상대 습도가 30% RH를 초과하는 경우, 외부 LG 제습기(모델 49007903, LG Electronics, Englewood Cliffs, NJ)를 지속적으로 가동하였다. 질소를 사용하여 작동하는 경우, 가압된 질소 공급원을 사용하였다. 또한, 시스템의 흡인기는 시스템 압력을 -2.0 "물 기둥(water column)으로 유지하도록 조정하였다. 액체 공급물의 분무는 1.5 mm 직경의 B
Figure 112019048304935-pct00009
chi 2-유체 노즐 또는 0.5 mm 액체 인서트를 갖는 Schlick 970-0 분무기(D
Figure 112019048304935-pct00010
sen-Schlick GmbH, Coburg, 독일)를 이용하였다. 3 mL/min 내지 10 mL/min의 액체 공급원료 유량률에서 공정 가스의 주입구 온도는 100℃ 내지 220℃ 범위이고 출구 온도는 30℃ 내지 120℃일 수 있다. B
Figure 112019048304935-pct00011
chi 2-유체 노즐의 경우 2-유체 분무 가스는 25 mm 내지 45 mm(300 LPH 내지 530 LPH) 범위이고 Schlick 분무기의 경우 분무 공기 압력이 0.3 bar 이상이다. 흡인기 비율은 50% 내지 100% 범위이다.
안정성 평가: 선택 제형의 물리화학적 안정성 및 에어로졸 성능은 2 내지 8℃, 25℃/60% RH에서, 및 재료 양이 허용되는 경우, 국제 조화 회의(International Conference on Harmonisation, ICH) Q1 지침에 상세히 설명된 40℃/75% RH에서 평가하였다. 안정성 샘플을 보정된 챔버(Darwin Chambers Company 모델 PH024 및 PH074, St. Louis, MO)에 저장하였다. 벌크 파우더 샘플을 앰버 유리 바이알 내로 무게 측정하여 넣고 30% RH 하에서 밀봉하고, 실리카 건조제(2.0 g, Multisorb Technologies, Buffalo, NY)가 있는 알루미늄 파우치(Drishield 3000, 3M, St. Paul, MN)에서 유도-밀봉하였다. 추가적으로 캡슐 제형의 안정성을 평가하기 위해, 분말의 목표 질량을 손으로 무게 측정하여 30% RH에서 +/- 0.2 mg의 허용 오차로 크기 3, HPMC 캡슐(Capsugel Vcaps, Peapack, NJ) 내로 넣었다. 그 다음에 채워진 캡슐을 고-밀도 폴리에틸렌(HDPE) 병 내로 분취하고 실리카 건조제가 있는 알루미늄 파우치에서 유도 밀봉하였다.
실시예 1. 소듐 설페이트/만니톨을 함유한 폴리소르베이트 80-안정화된 나노결정질 이트라코나졸의 건조 분말 제형
A. 분말 제조.
나노결정질 이트라코나졸은 103.789 g의 물 및 1.1662 g의 폴리소르베이트 80(Spectrum 로트 2DI0112) 중에 11.662 g의 이트라코나졸(Neuland 로트 ITI0114005)을 혼합하여 제조하였다. 그 다음에 500 μm 폴리스티렌 분쇄 매질(Dow Chemical, Midland MI) 129.625 g을 현탁액에 첨가하고, 현탁액을 1000 rpm에서 1 시간, 이어서 1500 rpm에서 30 분 동안 분쇄한 후 수집하였다. 분쇄된 현탁액의 최종 중앙 입자 크기(Dv(50))는 124 nm였다.
공급원료 용액을 제조하고 나노결정질 이트라코나졸, 폴리소르베이트 80 및 다른 추가 부형제로 구성된 건조 분말을 제조하는 데 사용하였다. 건조 기준으로, 20 중량% 및 50 중량% 이트라코나졸의 약물 로드를 목표로 하였다. 입자를 분무 건조하기 위해 사용된 공급원료 용액은 다음과 같이 제조하였다. 요구되는 양의 물을 적합한 크기의 유리 용기 내에 무게 측정하여 넣었다. 부형제를 물에 첨가하고 용액을 시각적으로 투명할 때까지 교반하였다. 그 다음에 이트라코나졸-함유 현탁액을 부형제 용액에 첨가하고 시각적으로 균질할 때까지 교반하였다. 그 다음에 공급원료를 분무-건조시켰다. 분무 건조하는 동안 공급원료를 교반하였다. 공급원료 질량은 83.3 g이었고, 이는 15 분의 제조 캠페인을 지원했다. 표 2는 건조 분말의 제조에 사용된 공급원료의 성분을 나열한다.
Figure 112019048304935-pct00012
제형 I 및 II의 건조 분말은 사이클론 분말 수집을 하는 B
Figure 112019048304935-pct00013
chi B-290 Mini 분무 건조기(B
Figure 112019048304935-pct00014
CHI Labortechnik AG, Flawil, 스위스) 상에서 분무 건조하여 이들 공급원료로부터 제조하였다. 시스템은 개방형-루프(단일 통과) 모드에서 건조 및 분무 가스로서 질소를 사용하여 작동하였다. 액체 공급물의 분무는 1.5 mm 캡 및 0.7 액체 팁을 갖는 B
Figure 112019048304935-pct00015
chi 노즐을 이용하였다. 시스템의 흡인기는 시스템 압력을 -2.0 "물 기둥으로 유지하도록 조정하였다.
다음의 분무 건조 조건을 따라 건조 분말을 제조하였다. 제형 I 및 II의 경우, 액체 공급원료 고체 농도는 3.0 중량%이었고, 공정 가스 주입구 온도는 117℃ 내지 119℃이었으며, 공정 가스 출구 온도는 50℃이었고, 건조 가스 유량률은 17.0 kg/hr이었고, 분무 가스 유량률은 30.4 g/min이었고, 분무 가스, 및 액체 공급원료 유량률은 6.0 mL/min이었다. 결과로 생성된 건조 분말 제형을 하기 표 3에 보고한다.
Figure 112019048304935-pct00016
B. 분말 특징확인.
2 개의 제형에 대한 벌크 입자 크기 특징은 표 4에 있다. 각각 제형 I 및 II에 대한 1.83 및 1.67의 1 bar에서의 폭은 비교적 좁은 크기 분포를 나타낸다. 제형 I 및 II 각각에 대해 1.07 및 1.12의 1 bar/4 bar 분산성 비는 그들이, 분산 에너지의 범위에 걸쳐 유사한 입자 분산을 가능하게 하는 원하는 특성인, 비교적 분산 에너지 독립적임을 나타낸다.
Figure 112019048304935-pct00017
60 리터/분(LPM) 및 20 LPM 모의 환자 유량률에서 측정 및/또는 계산된 기하 입자 크기 및 캡슐 방출 분말 질량(CEPM)을 두 제형에 대해 측정하고 표 5에 보고하였다. 60 LPM 내지 20 LPM에서의 CEPM 및 기하 크기의 작은 변화는 건조 분말 제형이 비교적 환자의 흡기 유량률에 독립적임을 나타내고, 이는 가지각색의 유량률로 호흡하는 환자가 비교적 유사한 치료 투여량을 받을 것임을 나타낸다.
Figure 112019048304935-pct00018
8-단 Anderson 캐스케이드 충격기(ACI-8)로 측정 및/또는 계산된 공기역학적 입자 크기, 미세 입자 분획 및 미세 입자 투여량을 표 6에 보고한다. 제형 I 및 II 둘 다에 대한 미세 입자 투여량은 캡슐에 채워지는 공칭 투여량의 높은 백분율이 충격기 단에 도달함(각각 38.8% 및 37.1%)을 나타내고 따라서 폐로 전달될 것으로 예측될 것이다. 제형 I 및 II의 MMAD는 각각 3.59 마이크론 및 3.17 마이크론이었으며, 이는 중앙 및 안내 기도에서의 퇴적을 나타낸다.
Figure 112019048304935-pct00019
제형 I 및 II의 중량 손실은 TGA를 통해 측정하였고 각각 0.48% 및 0.15% 였다.
제형 I 및 II의 이트라코나졸 함량은 HPLC-UV로 측정하였고 각각 102.9% 및 103.1%였다.
제형 I 및 II의 결정도는 XRD를 통해 평가하였다. 이트라코나졸의 회절 패턴은 두 제형 모두에서 관찰되며, 이는 분쇄 또는 분무 건조 공정이 이트라코나졸의 고체-상태에 영향을 미치지 않는다는 것을 시사한다. 패턴에서 관찰되는 추가 피크는 제형 내의 추가 부형제에 해당한다.(도 1)
제형 I 및 II는 2 내지 8℃ 및 25℃/60% RH에서 6 개월 동안 저장 후 안정한 것으로 결정되었다.
실시예 2. 소듐 클로라이드/류신을 함유한 폴리소르베이트 80-안정화된 나노결정질 이트라코나졸의 건조 분말 제형
A. 분말 제조.
나노결정질 이트라코나졸은 103.789 g의 물 및 1.1662 g의 폴리소르베이트 80(Spectrum 로트 2DI0112) 중에 11.662 g의 이트라코나졸(Neuland 로트 ITI0114005)을 혼합하여 제조하였다. 그 다음에 500 μm 폴리스티렌 분쇄 매질(Dow Chemical, Midland MI) 129.625 g을 현탁액에 첨가하고, 현탁액을 1000 rpm에서 1 시간, 이어서 1500 rpm에서 30 분 동안 분쇄한 후 수집하였다. 분쇄된 현탁액의 최종 중앙 입자 크기(Dv(50))는 124 nm였다.
공급원료 용액을 제조하고 나노결정질 이트라코나졸, 폴리소르베이트 80 및 다른 추가 부형제로 구성된 건조 분말을 제조하는 데 사용하였다. 건조 기준으로, 20 중량% 및 50 중량% 이트라코나졸의 약물 로드를 목표로 하였다. 입자를 분무 건조하기 위해 사용된 공급원료 용액은 다음과 같이 제조하였다. 요구되는 양의 물을 적합한 크기의 유리 용기 내에 무게 측정하여 넣었다. 부형제를 물에 첨가하고 용액을 시각적으로 투명할 때까지 교반하였다. 그 다음에 이트라코나졸-함유 현탁액을 부형제 용액에 첨가하고 시각적으로 균질할 때까지 교반하였다. 그 다음에 공급원료를 분무-건조시켰다. 분무 건조하는 동안 공급원료를 교반하였다. 공급원료 질량은 83.3 g이었고, 이는 15 분의 제조 캠페인을 지원했다. 표 7은 건조 분말의 제조에 사용된 공급원료의 성분을 나열한다.
Figure 112019048304935-pct00020
제형 I 및 II의 건조 분말은 사이클론 분말 수집을 하는 B
Figure 112019048304935-pct00021
chi B-290 Mini 분무 건조기(B
Figure 112019048304935-pct00022
CHI Labortechnik AG, Flawil, 스위스) 상에서 분무 건조하여 이들 공급원료로부터 제조하였다. 시스템은 개방형-루프(단일 통과) 모드에서 건조 및 분무 가스로서 질소를 사용하여 작동하였다. 액체 공급물의 분무는 1.5 mm 캡 및 0.7 액체 팁을 갖는 B
Figure 112019048304935-pct00023
chi 노즐을 이용하였다. 시스템의 흡인기는 시스템 압력을 -2.0 "물 기둥으로 유지하도록 조정하였다.
다음의 분무 건조 조건을 따라 건조 분말을 제조하였다. 제형 I 및 II의 경우, 액체 공급원료 고체 농도는 3.0 중량%이었고, 공정 가스 주입구 온도는 138℃ 내지 141℃이었으며, 공정 가스 출구 온도는 60℃이었고, 건조 가스 유량률은 17.0 kg/hr이었고, 분무 가스 유량률은 30.4 g/min이었고, 분무 가스, 및 액체 공급원료 유량률은 6.0 mL/min이었다. 결과로 생성된 건조 분말 제형을 표 8에 보고한다.
Figure 112019048304935-pct00024
B. 분말 특징확인.
2 개의 제형에 대한 벌크 입자 크기 특징은 표 9에 있다. 각각 제형 III 및 IV에 대한 1.76 및 1.86의 1 bar에서의 폭은 비교적 좁은 크기 분포를 나타낸다. 제형 III 및 IV 각각에 대해 1.19 및 1.05의 1 bar/4 bar 분산성 비는 그들이, 분산 에너지의 범위에 걸쳐 유사한 입자 분산을 가능하게 하는 원하는 특성인, 비교적 분산 에너지 독립적임을 나타낸다.
Figure 112019048304935-pct00025
60 리터/분(LPM) 및 20 LPM 모의 환자 유량률에서 측정 및/또는 계산된 기하 입자 크기 및 캡슐 방출 분말 질량(CEPM)을 두 제형에 대해 측정하고 표 10에 보고하였다. 60 LPM 내지 20 LPM에서의 CEPM 및 기하 크기의 작은 변화는 건조 분말 제형이 비교적 환자의 흡기 유량률에 독립적임을 나타내고, 이는 가지각색의 유량률로 호흡하는 환자가 비교적 유사한 치료 투여량을 받을 것임을 나타낸다.
Figure 112019048304935-pct00026
8-단 Anderson 캐스케이드 충격기(ACI-8)로 측정 및/또는 계산된 공기역학적 입자 크기, 미세 입자 분획 및 미세 입자 투여량을 표 11에 보고한다. 제형 III 및 IV 둘 다에 대한 미세 입자 투여량은 캡슐에 채워지는 공칭 투여량의 높은 백분율이 충격기 단에 도달함(각각 55.5% 및 49.4%)을 나타내고 따라서 폐로 전달될 것으로 예측될 것이다. 제형 III 및 IV의 MMAD는 각각 3.14 마이크론 및 3.30 마이크론이었으며, 이는 중앙 및 안내 기도에서의 퇴적을 나타낸다.
Figure 112019048304935-pct00027
제형 III 및 IV의 중량 손실은 TGA를 통해 측정하였고 각각 0.15% 및 0.08% 였다.
제형 III 및 IV의 이트라코나졸 함량은 HPLC-UV로 측정하였고 각각 103.7% 및 104.9%였다.
제형 III 및 IV의 결정도는 XRD를 통해 평가하였다. 이트라코나졸의 회절 패턴은 두 제형 모두에서 관찰되며, 이는 분쇄 또는 분무 건조 공정이 이트라코나졸의 고체-상태에 영향을 미치지 않는다는 것을 시사한다. 패턴에서 관찰되는 추가 피크는 제형 내의 추가 부형제에 해당한다.(도 2)
제형 III 및 IV는 2 내지 8℃ 및 25℃/60% RH에서 6 개월 동안 저장 후 안정한 것으로 결정되었다.
실시예 3. 마그네슘 락테이트/류신을 함유한 폴리소르베이트 80-안정화된 나노결정질 이트라코나졸의 건조 분말 제형
A. 분말 제조.
나노결정질 이트라코나졸은 103.789 g의 물 및 1.1662 g의 폴리소르베이트 80(Spectrum 로트 2DI0112) 중에 11.662 g의 이트라코나졸(Neuland 로트 ITI0114005)을 혼합하여 제조하였다. 그 다음에 500 μm 폴리스티렌 분쇄 매질(Dow Chemical, Midland MI) 129.625 g을 현탁액에 첨가하고, 현탁액을 1000 rpm에서 1 시간, 이어서 1500 rpm에서 30 분 동안 분쇄한 후 수집하였다. 분쇄된 현탁액의 최종 중앙 입자 크기(Dv(50))는 124 nm였다.
공급원료 용액을 제조하고 나노결정질 이트라코나졸, 폴리소르베이트 80 및 다른 추가 부형제로 구성된 건조 분말을 제조하는 데 사용하였다. 건조 기준으로, 20 중량% 및 50 중량% 이트라코나졸의 약물 로드를 목표로 하였다. 입자를 분무 건조하기 위해 사용된 공급원료 용액은 다음과 같이 제조하였다. 요구되는 양의 물을 적합한 크기의 유리 용기 내에 무게 측정하여 넣었다. 부형제를 물에 첨가하고 용액을 시각적으로 투명할 때까지 교반하였다. 그 다음에 이트라코나졸-함유 현탁액을 부형제 용액에 첨가하고 시각적으로 균질할 때까지 교반하였다. 그 다음에 공급원료를 분무-건조시켰다. 분무 건조하는 동안 공급원료를 교반하였다. 공급원료 질량은 83.3 g이었고, 이는 15 분의 제조 캠페인을 지원했다. 표 12는 건조 분말의 제조에 사용된 공급원료의 성분을 나열한다.
Figure 112019048304935-pct00028
제형 V 및 VI의 건조 분말은 사이클론 분말 수집을 하는 B
Figure 112019048304935-pct00029
chi B-290 Mini 분무 건조기(B
Figure 112019048304935-pct00030
CHI Labortechnik AG, Flawil, 스위스) 상에서 분무 건조하여 이들 공급원료로부터 제조하였다. 시스템은 개방형-루프(단일 통과) 모드에서 건조 및 분무 가스로서 질소를 사용하여 작동하였다. 액체 공급물의 분무는 1.5 mm 캡 및 0.7 액체 팁을 갖는 B
Figure 112019048304935-pct00031
chi 노즐을 이용하였다. 시스템의 흡인기는 시스템 압력을 -2.0 "물 기둥으로 유지하도록 조정하였다.
다음의 분무 건조 조건을 따라 건조 분말을 제조하였다. 제형 V 및 VI의 경우, 액체 공급원료 고체 농도는 3.0 중량%이었고, 공정 가스 주입구 온도는 171℃ 내지 173℃이었으며, 공정 가스 출구 온도는 80℃이었고, 건조 가스 유량률은 17.0 kg/hr이었고, 분무 가스 유량률은 30.4 g/min이었고, 분무 가스, 및 액체 공급원료 유량률은 6.0 mL/min이었다. 결과로 생성된 건조 분말 제형을 표 13에 보고한다.
Figure 112019048304935-pct00032
B. 분말 특징확인.
2 개의 제형에 대한 벌크 입자 크기 특징은 표 14에 있다. 각각 제형 V 및 VI에 대한 1.70 및 1.83의 1 bar에서의 폭은 비교적 좁은 크기 분포를 나타낸다. 제형 V 및 VI 각각에 대해 1.02 및 1.05의 1 bar/4 bar 분산성 비는 그들이, 분산 에너지의 범위에 걸쳐 유사한 입자 분산을 가능하게 하는 원하는 특성인, 비교적 분산 에너지 독립적임을 나타낸다.
Figure 112019048304935-pct00033
60 리터/분(LPM) 및 20 LPM 모의 환자 유량률에서 측정 및/또는 계산된 기하 입자 크기 및 캡슐 방출 분말 질량(CEPM)을 두 제형에 대해 측정하고 표 15에 보고하였다. 60 LPM 내지 20 LPM에서의 CEPM 및 기하 크기의 작은 변화는 건조 분말 제형이 비교적 환자의 흡기 유량률에 독립적임을 나타내고, 이는 가지각색의 유량률로 호흡하는 환자가 비교적 유사한 치료 투여량을 받을 것임을 나타낸다.
Figure 112019048304935-pct00034
8-단 Anderson 캐스케이드 충격기(ACI-8)로 측정 및/또는 계산된 공기역학적 입자 크기, 미세 입자 분획 및 미세 입자 투여량을 표 16에 보고한다. 제형 V 및 VI 둘 다에 대한 미세 입자 투여량은 캡슐에 채워지는 공칭 투여량의 높은 백분율이 충격기 단에 도달함(각각 39.6% 및 44.6%)을 나타내고 따라서 폐로 전달될 것으로 예측될 것이다. 제형 V 및 VI의 MMAD는 각각 3.97 마이크론 및 3.42 마이크론이었으며, 이는 중앙 및 안내 기도에서의 퇴적을 나타낸다.
Figure 112019048304935-pct00035
제형 V 및 VI의 중량 손실은 TGA를 통해 측정하였고 각각 5.157% 및 3.087% 였다.
제형 V 및 VI의 이트라코나졸 함량은 HPLC-UV로 측정하였고 각각 99.7% 및 100.6%였다.
제형 V 및 VI의 결정도는 XRD를 통해 평가하였다. 이트라코나졸의 회절 패턴은 두 제형 모두에서 관찰되며, 이는 분쇄 또는 분무 건조 공정이 이트라코나졸의 고체-상태에 영향을 미치지 않는다는 것을 시사한다. 패턴에서 관찰되는 추가 피크는 제형 내의 추가 부형제에 해당한다.(도 3)
제형 V 및 VI은 2 내지 8℃ 및 25℃/60% RH에서 6 개월 동안 저장 후 안정적인 것으로 밝혀졌다.
실시예 4. 소듐 설페이트/류신을 함유한 올레산-안정화된 나노결정질 이트라코나졸의 건조 분말 제형
A. 분말 제조.
나노결정질 이트라코나졸은 104.233 g의 물, 0.582 g의 올레산(Croda 000705097), 및 9.44 g의 10% 암모늄 하이드록사이드 중에 11.646 g의 이트라코나졸(Neuland 로트 ITI0114005)을 혼합하여 제조하였다. 그 다음에 500 μm 폴리스티렌 분쇄 매질(Dow Chemical, Midland MI) 129.625 g을 현탁액에 첨가하고, 현탁액을 1000 rpm에서 1 시간, 이어서 1500 rpm에서 추가 1 시간 동안 분쇄한 후 수집하였다. 분쇄된 현탁액의 최종 중앙 입자 크기(Dv(50))는 120 nm였다.
공급원료 용액을 제조하고 나노결정질 이트라코나졸, 올레산 및 다른 추가 부형제로 구성된 건조 분말을 제조하는 데 사용하였다. 건조 기준으로, 50 중량% 및 70 중량% 이트라코나졸의 약물 로드를 목표로 하였다. 입자를 분무 건조하기 위해 사용된 공급원료 용액은 다음과 같이 제조하였다. 요구되는 양의 물을 적합한 크기의 유리 용기 내에 무게 측정하여 넣었다. 부형제를 물에 첨가하고 용액을 시각적으로 투명할 때까지 교반하였다. 그 다음에 이트라코나졸-함유 현탁액을 부형제 용액에 첨가하고 시각적으로 균질할 때까지 교반하였다. 그 다음에 공급원료를 분무-건조시켰다. 분무 건조하는 동안 공급원료를 교반하였다. 공급원료 질량은 100 내지 193.3 g 범위였고, 이는 16 내지 34 분의 제조 캠페인을 지원했다. 표 17은 건조 분말의 제조에 사용된 공급원료의 성분을 나열한다.
Figure 112019048304935-pct00036
제형 VII 및 VIII의 건조 분말은 사이클론 분말 수집을 하는 B
Figure 112019048304935-pct00037
chi B-290 Mini 분무 건조기(B
Figure 112019048304935-pct00038
CHI Labortechnik AG, Flawil, 스위스) 상에서 분무 건조하여 이들 공급원료로부터 제조하였다. 시스템은 개방형-루프(단일 통과) 모드에서 건조 및 분무 가스로서 질소를 사용하여 작동하였다. 액체 공급물의 분무는 1.5 mm 캡 및 0.7 액체 팁을 갖는 B
Figure 112019048304935-pct00039
chi 노즐을 이용하였다. 시스템의 흡인기는 시스템 압력을 -2.0 "물 기둥으로 유지하도록 조정하였다.
다음의 분무 건조 조건을 따라 건조 분말을 제조하였다. 제형 VII 및 VIII의 경우, 액체 공급원료 고체 농도는 3.0 중량%이었고, 공정 가스 주입구 온도는 131℃ 내지 133℃이었으며, 공정 가스 출구 온도는 60℃이었고, 건조 가스 유량률은 17.0 kg/hr이었고, 분무 가스 유량률은 30.4 g/min(1.824 kg/hr)이었고, 액체 공급원료 유량률은 6.0 mL/min이었다. 결과로 생성된 건조 분말 제형을 표 18에 보고한다.
Figure 112019048304935-pct00040
B. 분말 특징확인.
2 개의 제형에 대한 벌크 입자 크기 특징은 표 19에 있다. 각각 제형 VII 및 VIII에 대한 1.94 및 1.81의 1 bar에서의 폭은 비교적 좁은 크기 분포를 나타낸다. 제형 VII 및 VIII 각각에 대해 1.22 및 1.11의 1 bar/4 bar 분산성 비는 그들이, 분산 에너지의 범위에 걸쳐 유사한 입자 분산을 가능하게 하는 원하는 특성인, 비교적 분산 에너지 독립적임을 나타낸다.
Figure 112019048304935-pct00041
60 리터/분(LPM) 및 20 LPM 모의 환자 유량률에서 측정 및/또는 계산된 기하 입자 크기 및 캡슐 방출 분말 질량(CEPM)을 두 제형에 대해 측정하고 표 20에 보고하였다. 60 LPM 내지 20 LPM에서의 CEPM 및 기하 크기의 작은 변화는 건조 분말 제형이 비교적 환자의 흡기 유량률에 독립적임을 나타내고, 이는 가지각색의 유량률로 호흡하는 환자가 비교적 유사한 치료 투여량을 받을 것임을 나타낸다.
Figure 112019048304935-pct00042
8-단 Anderson 캐스케이드 충격기(ACI-8)로 측정 및/또는 계산된 공기역학적 입자 크기, 미세 입자 분획 및 미세 입자 투여량을 표 21에 보고한다. 제형 VII 및 VIII 둘 다에 대한 미세 입자 투여량은 캡슐에 채워지는 공칭 투여량의 높은 백분율이 충격기 단에 도달함(각각 56.0% 및 52.6%)을 나타내고 따라서 폐로 전달될 것으로 예측될 것이다. 제형 VII 및 VIII의 MMAD는 각각 2.77 마이크론 및 3.08 마이크론이었으며, 이는 중앙 및 안내 기도에서의 퇴적을 나타낸다.
Figure 112019048304935-pct00043
제형 VII 및 VIII의 중량 손실은 TGA를 통해 측정하였고 각각 0.47% 및 0.33% 였다.
제형 VII 및 VIII의 이트라코나졸 함량은 HPLC-UV로 측정하였고 각각 101.5% 및 101.4%였다.
제형 VII 및 VIII의 결정도는 XRD를 통해 평가하였다. 이트라코나졸의 회절 패턴은 두 제형 모두에서 관찰되며, 이는 분쇄 또는 분무 건조 공정이 이트라코나졸의 고체-상태에 영향을 미치지 않는다는 것을 시사한다. 패턴에서 관찰되는 추가 피크는 제형 내의 추가 부형제에 해당한다.(도 4)
제형 VII 및 VIII는 2 내지 8℃ 및 25℃/60% RH에서 6 개월 동안 저장 후 안정한 것으로 결정되었다.
실시예 5. 기준 액체 나노결정질 및 마이크로결정질 이트라코나졸 제형
결정질 미립자 이트라코나졸의 액체 제형을 제조하였다.
제형 IX는 폴리소르베이트 80을 갖는 이트라코나졸의 마이크로-현탁액이다. 액체 중 이트라코나졸 농도는 5 mg/mL이다. 이트라코나졸 대 폴리소르베이트 80의 비는 10:1(wgt/wgt)이다. 이트라코나졸 결정의 중앙 크기는 1600 나노미터이다.
제형 X은 폴리소르베이트 80을 갖는 이트라코나졸의 나노-현탁액이다. 액체 중 이트라코나졸 농도는 5 mg/mL이다. 이트라코나졸 대 폴리소르베이트 80의 비는 10:1(wgt/wgt)이다. 이트라코나졸 결정의 중앙 크기는 132 나노미터이다.
실시예 6. 소듐 설페이트/류신을 함유한 올레산-안정화된 나노결정질 이트라코나졸의 건조 분말 제형
A. 분말 제조.
나노결정질 이트라코나졸은 87.018 g의 물, 1.519 g의 올레산(Croda 000705097), 및 2.585 g의 암모늄 하이드록사이드(Acros B0522464) 중에 30.374 g의 이트라코나졸(Neuland 로트 ITI0714011)을 혼합하여 제조하였다. 그 다음에 500 μm 폴리스티렌 분쇄 매질(Dow Chemical, Midland MI) 129.625 g을 현탁액에 첨가하고, 현탁액을 1800 rpm에서 2 시간 동안 분쇄한 후 수집하였다. 분쇄된 현탁액의 최종 중앙 입자 크기(Dv(50))는 124 nm였다.
공급원료 용액을 제조하고 나노결정질 이트라코나졸, 올레산 및 다른 추가 부형제로 구성된 건조 분말을 제조하는 데 사용하였다. 건조 기준으로, 50 중량%의 이트라코나졸의 약물 로드를 목표로 하였다. 입자를 분무 건조하기 위해 사용된 공급원료 용액은 다음과 같이 제조하였다. 요구되는 양의 물을 적합한 크기의 유리 용기 내에 무게 측정하여 넣었다. 부형제를 물에 첨가하고 용액을 시각적으로 투명할 때까지 교반하였다. 그 다음에 이트라코나졸-함유 현탁액을 부형제 용액에 첨가하고 시각적으로 균질할 때까지 교반하였다. 그 다음에 공급원료를 분무-건조시켰다. 공급원료 질량은 1219.4 g이었고, 이는 약 3.5 시간의 제조 캠페인을 지원했다. 표 22는 건조 분말의 제조에 사용된 공급원료의 성분을 나열한다.
Figure 112019048304935-pct00044
제형 XI의 건조 분말은 사이클론 분말 수집을 하는 B
Figure 112019048304935-pct00045
chi B-290 Mini 분무 건조기(B
Figure 112019048304935-pct00046
CHI Labortechnik AG, Flawil, 스위스) 상에서 분무 건조하여 이들 공급원료로부터 제조하였다. 시스템은 개방형-루프(단일 통과) 모드에서 건조 및 분무 가스로서 질소를 사용하여 작동하였다. 액체 공급물의 분무는 1.5 mm 캡 및 0.7 액체 팁을 갖는 B
Figure 112019048304935-pct00047
chi 노즐을 이용하였다. 시스템의 흡인기는 시스템 압력을 -2.0 "물 기둥으로 유지하도록 조정하였다.
다음의 분무 건조 조건을 따라 건조 분말을 제조하였다. 제형 XI의 경우, 액체 공급원료 고체 농도는 3.0 중량%이었고, 공정 가스 주입구 온도는 129℃ 내지 132℃이었으며, 공정 가스 출구 온도는 60℃이었고, 건조 가스 유량률은 17.0 kg/hr이었고, 분무 가스 유량률은 30.4 g/min이었고, 액체 공급원료 유량률은 6.0 mL/min이었다. 결과로 생성된 건조 분말 제형을 표 23에 보고한다.
Figure 112019048304935-pct00048
B. 분말 특징확인.
제형에 대한 벌크 입자 크기 특징은 표 24에 있다. 제형 XI에 대한 2.77의 1 bar에서의 폭은 비교적 좁은 크기 분포를 나타낸다. 제형 XI에 대해 1.28의 1 bar/4 bar 분산성 비는 입자 크기가, 분산 에너지의 범위에 걸쳐 유사한 분산을 가능하게 하는 원하는 특성인, 비교적 분산 에너지 독립적임을 나타낸다.
Figure 112019048304935-pct00049
60 리터/분(LPM) 및 20 LPM 모의 환자 유량률에서 측정 및/또는 계산된 기하 입자 크기 및 캡슐 방출 분말 질량(CEPM)을 제형에 대해 측정하고 표 25에 보고하였다. 60 LPM 내지 20 LPM에서의 CEPM 및 기하 크기의 작은 변화는 건조 분말 제형이 비교적 환자의 흡기 유량률에 독립적임을 나타내고, 이는 가지각색의 유량률로 호흡하는 환자가 비교적 유사한 치료 투여량을 받을 것임을 나타낸다.
Figure 112019048304935-pct00050
차세대 충격기(NGI)로 측정 및/또는 계산된 공기역학적 입자 크기, 미세 입자 분획 및 미세 입자 투여량을 표 26에 보고한다. 제형 XI에 대한 미세 입자 투여량은 캡슐에 채워지는 공칭 투여량의 높은 백분율이 충격기 단에 도달함(42%)을 나타내고 따라서 폐로 전달될 것으로 예측될 것이다. 제형 XI의 MMAD는 3.37 마이크론이었으며, 이는 중앙 및 안내 기도에서의 퇴적을 나타낸다.
Figure 112019048304935-pct00051
제형 XI의 중량 손실은 TGA를 통해 측정하였고 0.31% 였다.
제형 XI의 이트라코나졸 함량은 HPLC-UV로 측정하였고 99.7%였다.
제형 XI의 결정도는 XRD를 통해 평가하였다. 이트라코나졸의 회절 패턴은 제형에서 관찰되며, 이는 분쇄 또는 분무 건조 공정이 이트라코나졸의 고체-상태에 영향을 미치지 않는다는 것을 시사한다. 패턴에서 관찰되는 추가 피크는 제형 내의 추가 부형제에 해당한다.(도 5)
실시예 7. 소듐 설페이트/류신을 함유한 다양한 입자 크기의 폴리소르베이트 80-안정화된 결정질 이트라코나졸의 건조 분말 제형
A. 분말 제조.
제형 XII에 대한 나노결정질 이트라코나졸은 87.262 g의 물 및 3.009 g의 폴리소르베이트 80 중에 30.090 g의 이트라코나졸(Neuland ITI0114005 및 ITI0714011)을 혼합하여 제조하였다. 그 다음에 500 μm 폴리스티렌 분쇄 매질(Dow Chemical, Midland MI) 129.625 g을 현탁액에 첨가하고, 현탁액을 1800 rpm에서 1 시간 동안 분쇄한 후 수집하였다. 분쇄된 현탁액의 최종 중앙 입자 크기(Dv(50))는 132 nm였다. 이 공정을 이후 "습식 분쇄 공정 #1"이라고 한다.
제형 XIII에 대한 나노결정질 이트라코나졸은 탈이온수 중에 10 중량%의 이트라코나졸 및 1.0 중량%의 폴리소르베이트 80을 포함하는 현탁액으로서 제조하였다. 폴리소르베이트 80을 자기 교반 막대를 통해 89.0% DI물에 용해시킨 다음, 또한 자기 교반 막대를 사용하여 이트라코나졸을 천천히 첨가하였다. 일단 이트라코나졸이 모두 현탁되면 처리 동안 재료를 냉각시키기 위해 얼음물 냉각 코일을 사용하여 120 통과 동안 30,000 psi로 M-110P 미세유체화기 프로세서에서 제형을 처리하였다. 분쇄된 현탁액의 최종 중앙 입자 크기(Dv(50))는 198 nm였다. 이 공정을 이후 "미세유체공학적 공정 #1"이라고 한다.
제형 XIV에 대한 나노결정질 이트라코나졸은 87.26195 g의 물 및 3.009 g의 폴리소르베이트 80 중에 30.090 g의 이트라코나졸(Neuland ITI0114005)을 혼합하여 제조하였다. 그 다음에 500 μm 폴리스티렌 분쇄 매질(Dow Chemical, Midland MI) 129.625 g을 현탁액에 첨가하고, 현탁액을 1000 rpm에서 30 분 동안 분쇄한 후 수집하였다. 분쇄된 현탁액의 최종 중앙 입자 크기(Dv(50))는 258 nm였다. 이 공정을 이후 "습식 분쇄 공정 #2"이라고 한다.
제형 XV에 대한 마이크로결정질 이트라코나졸은 Qualification Micronizer 제트 분쇄기(Sturtevant, Hanover, MA USA)를 사용하여 제조하였다. 공급물 압력을 90 psig로 설정하고 분쇄 압력을 40 psig로 설정하였다. 이트라코나졸은 이트라코나졸 60.3 g이 분쇄될 때까지 계속적으로 분쇄기에 공급하였다. 분쇄된 API의 최종 중앙 입자 크기(Dv(50))는 1600 nm였다. 이 공정을 이후 "제트 분쇄 공정 #1"이라고한다. 그 다음에 제형 XV을 위한 마이크로화된 이트라코나졸을 탈이온수 중 10 중량%의 이트라코나졸 및 1.0 중량%의 폴리소르베이트 80으로 구성된 현탁액에 혼합하였다. 배치 크기는 200 g이었다. 폴리소르베이트 80을 자기 교반 막대를 통해 89.0% DI 물에 용해시킨 다음, 이트라코나졸을 천천히 첨가하고 현탁액이 시각적으로 분산되고 균질하게 관찰될 때까지 혼합하였다.
공급원료 용액을 제조하고 결정질 이트라코나졸, 폴리소르베이트 80 및 다른 추가 부형제로 구성된 건조 분말을 제조하는 데 사용하였다. 건조 기준으로, 50 중량% 이트라코나졸의 약물 로드를 목표로 하였다. 입자를 분무 건조하기 위해 사용된 공급원료 용액은 다음과 같이 제조하였다. 요구되는 양의 물을 적합한 크기의 유리 용기 내에 무게 측정하여 넣었다. 부형제를 물에 첨가하고 용액을 시각적으로 투명할 때까지 교반하였다. 그 다음에 이트라코나졸-함유 현탁액을 부형제 용액에 첨가하고 시각적으로 균질할 때까지 교반하였다. 그 다음에 공급원료를 분무-건조시켰다. 분무 건조하는 동안 공급원료를 교반하였다. 공급원료 질량은 166.67 내지 1219.4 g 범위였고, 이는 30 분 내지 3.5 시간의 제조 캠페인을 지원했다. 표 27은 건조 분말의 제조에 사용된 공급원료의 성분을 나열한다.
Figure 112019048304935-pct00052
제형 XII 내지 XV의 건조 분말은 사이클론 분말 수집을 하는 B
Figure 112019048304935-pct00053
chi B-290 Mini 분무 건조기(B
Figure 112019048304935-pct00054
CHI Labortechnik AG, Flawil, 스위스) 상에서 분무 건조하여 이들 공급원료로부터 제조하였다. 시스템은 개방형-루프(단일 통과) 모드에서 건조 및 분무 가스로서 질소를 사용하여 작동하였다. 액체 공급물의 분무는 1.5 mm 캡 및 0.7 액체 팁을 갖는 B
Figure 112019048304935-pct00055
chi 노즐을 이용하였다. 시스템의 흡인기는 시스템 압력을 -2.0 "물 기둥으로 유지하도록 조정하였다.
다음의 분무 건조 조건을 따라 건조 분말을 제조하였다. 제형 XII, XIV, 및 XV의 경우, 액체 공급원료 고체 농도는 3%이었고, 공정 가스 주입구 온도는 127℃ 내지 140℃이었으며, 공정 가스 출구 온도는 60℃이었고, 건조 가스 유량률은 17.0 kg/hr이었고, 분무 가스 유량률은 30.0 g/min이었고, 액체 공급원료 유량률은 6.0 mL/min이었다. 결과로 생성된 건조 분말 제형을 표 28에 보고한다.
다음의 분무 건조 조건을 따라 건조 분말을 제조하였다. 제형 XIII의 경우, 액체 공급원료 고체 농도는 3%이었고, 공정 가스 주입구 온도는 134℃이었으며, 공정 가스 출구 온도는 60℃이었고, 건조 가스 유량률은 17.0 kg/hr이었고, 분무 가스 유량률은 30.4 g/min이었고, 액체 공급원료 유량률은 6.0 mL/min이었다. 결과로 생성된 건조 분말 제형을 표 28에 보고한다.
Figure 112019048304935-pct00056
B. 분말 특징확인.
4 개의 제형에 대한 벌크 입자 크기 특징은 표 29에 있다. 제형 XII 내지 XV에 대한 2.10 미만의 1 bar에서의 폭은 비교적 좁은 크기 분포를 나타낸다. 제형 XII 내지 XV에 대해 1.25 미만의 1 bar/4 bar 분산성 비는 그들이, 분산 에너지의 범위에 걸쳐 유사한 입자 분산을 가능하게 하는 원하는 특성인, 비교적 분산 에너지 독립적임을 나타낸다.
Figure 112019048304935-pct00057
60 리터/분(LPM) 및 30 LPM 모의 환자 유량률에서 측정 및/또는 계산된 기하 입자 크기 및 캡슐 방출 분말 질량(CEPM)을 제형 XII, XIV, 및 XV에 대해 측정하고 표 30에 보고하였다. 60 LPM 내지 30 LPM에서의 CEPM 및 기하 크기의 작은 변화는 건조 분말 제형이 비교적 환자의 흡기 유량률에 독립적임을 나타내고, 이는 가지각색의 유량률로 호흡하는 환자가 비교적 유사한 치료 투여량을 받을 것임을 나타낸다. 충분한 재료량의 부족 때문에 제형 XIII에 대해서는 방출 입자 크기 시험을 수행하지 않았다.
Figure 112019048304935-pct00058
8-단 Anderson 캐스케이드 충격기(ACI-8) 또는 차세대 충격기(NGI)로 측정 및/또는 계산된 공기역학적 입자 크기, 미세 입자 분획 및 미세 입자 투여량을 표 31에 보고한다. 제형 XII 내지 XV 모두에 대한 미세 입자 투여량은 공칭 투여량의 30% 초과가 충격기 단에 도달함을 나타내고 따라서 폐로 전달될 것으로 예측될 것이다. 제형 XII 내지 XV의 MMAD는 3.42 내지 4.76 범위이며, 이는 중앙 및 안내 기도에서의 퇴적을 나타낸다.
Figure 112019048304935-pct00059
제형 VII 및 VIII의 중량 손실은 TGA를 통해 측정하였고 표 32에 상세 기재된다.
Figure 112019048304935-pct00060
제형 VII 및 VIII의 이트라코나졸 함량은 HPLC-UV로 측정하였고 표 33에 상세 기재된다.
Figure 112019048304935-pct00061
제형 XII의 결정도는 XRD를 통해 평가하였다. 이트라코나졸의 회절 패턴이 제형에서 관찰되며, 이는 분쇄 또는 분무 건조 공정이 이트라코나졸의 고체-상태에 영향을 미치지 않는다는 것을 시사한다. 패턴에서 관찰되는 추가 피크는 제형 내의 추가 부형제에 해당한다.(도 6)
제형 XIII의 결정도는 XRD를 통해 평가하였다. 이트라코나졸의 회절 패턴이 제형에서 관찰되며, 이는 분쇄 또는 분무 건조 공정이 이트라코나졸의 고체-상태에 영향을 미치지 않는다는 것을 시사한다. 패턴에서 관찰되는 추가 피크는 제형 내의 추가 부형제에 해당한다.(도 7)
제형 XIV의 결정도는 XRD를 통해 평가하였다. 이트라코나졸의 회절 패턴이 제형에서 관찰되며, 이는 분쇄 또는 분무 건조 공정이 이트라코나졸의 고체-상태에 영향을 미치지 않는다는 것을 시사한다. 패턴에서 관찰되는 추가 피크는 제형 내의 추가 부형제에 해당한다.(도 8)
제형 XV의 결정도는 XRD를 통해 평가하였다. 이트라코나졸의 회절 패턴이 제형에서 관찰되며, 이는 분쇄 또는 분무 건조 공정이 이트라코나졸의 고체-상태에 영향을 미치지 않는다는 것을 시사한다. 패턴에서 관찰되는 추가 피크는 제형 내의 추가 부형제에 해당한다.(도 9)
실시예 8. 소듐 설페이트/류신 및 감소된 수준의 폴리소르베이트 80을 함유한 폴리소르베이트 80-안정화된 결정질 이트라코나졸의 건조 분말 제형
A. 분말 제조.
제형 XVI에 대한 마이크로결정질 이트라코나졸은 Qualification Micronizer 제트 분쇄기(Sturtevant, Hanover, MA USA)를 사용하여 제조하였다. 공급물 압력을 90 psig로 설정하고 분쇄 압력을 40 psig로 설정하였다. 이트라코나졸(SMS Pharma, 로트 ITZ-0715005)은 이트라코나졸 60 g이 분쇄될 때까지 계속적으로 분쇄기에 공급하였다. 분쇄된 API의 최종 중앙 입자 크기(Dv(50))는 1510 nm였다.
그 다음에 제형 XVI을 위한 마이크로결정질 이트라코나졸을 탈이온수 중 10 중량%의 이트라코나졸 및 0.25 중량%의 폴리소르베이트 80으로 구성된 현탁액에 혼합하였다. 배치 크기는 440 g이었다. 폴리소르베이트 80을 자기 교반 막대를 통해 89.75% DI 물에 용해시킨 다음, 마이크로화된 이트라코나졸을 천천히 첨가하고 현탁액이 시각적으로 분산되고 균질하게 관찰될 때까지 혼합하였다.
공급원료 용액을 제조하고 나노결정질 이트라코나졸, 폴리소르베이트 80 및 다른 추가 부형제로 구성된 건조 분말을 제조하는 데 사용하였다. 건조 기준으로, 50 중량% 이트라코나졸의 약물 로드를 목표로 하였다. 입자를 분무 건조하기 위해 사용된 공급원료 용액은 다음과 같이 제조하였다. 요구되는 양의 물을 적합한 크기의 유리 용기 내에 무게 측정하여 넣었다. 부형제를 물에 첨가하고 용액을 시각적으로 투명할 때까지 교반하였다. 그 다음에 이트라코나졸-함유 현탁액을 부형제 용액에 첨가하고 시각적으로 균질할 때까지 교반하였다. 그 다음에 공급원료를 분무-건조시켰다. 공급원료 질량은 3000 g이었고, 이는 약 1 시간의 제조 캠페인을 지원했다. 표 34는 건조 분말의 제조에 사용된 공급원료의 성분을 나열한다.
Figure 112019048304935-pct00062
제형 XVI의 건조 분말은 백 필터(bag filter) 수집을 하는 Niro Mobile Minor 분무 건조기(GEA Process Engineering Inc., Columbia, MD) 상에서 분무 건조하여 이들 공급원료로부터 제조하였다. 시스템은 개방형-루프(단일 통과) 모드에서 건조 및 분무 가스로서 질소를 사용하여 작동하였다. 액체 공급물의 분무는 1.0 mm 액체 인서트를 갖는 Schlick 940-0 분무기를 이용하였다. 시스템의 흡인기는 시스템 압력을 -2.0 "물 기둥으로 유지하도록 조정하였다.
다음의 분무 건조 조건을 따라 건조 분말을 제조하였다. 제형 XVI의 경우, 액체 공급원료 고체 농도는 1.2%이었고, 공정 가스 주입구 온도는 181℃ 내지 185℃이었으며, 공정 가스 출구 온도는 65℃이었고, 건조 가스 유량률은 80 kg/hr이었고, 분무 가스 유량률은 250 g/min이었고, 분무기 주입구의 분무 가스 역압은 30.4 psig 내지 31.4 psig였고 액체 공급원료 유량률은 50 mL/min이었다. 결과로 생성된 건조 분말 제형을 표 35에 보고한다.
Figure 112019048304935-pct00063
B. 분말 특징확인.
제형에 대한 벌크 입자 크기 특징은 표 36에 있다. 제형 XVII에 대한 1.93의 1 bar에서의 폭은 비교적 좁은 크기 분포를 나타낸다. 제형 XVIII에 대해 1.03 미만의 1 bar/4 bar 분산성 비는 그들이, 분산 에너지의 범위에 걸쳐 유사한 분산을 가능하게 하는 원하는 특성인, 비교적 분산 에너지 독립적임을 나타낸다.
Figure 112019048304935-pct00064
제형 XVI의 중량 손실은 TGA를 통해 측정하였고 0.37%였다.
제형 XVI의 결정도는 XRD를 통해 평가하였다. 이트라코나졸의 회절 패턴이 제형에서 관찰되며, 이는 분쇄 또는 분무 건조 공정이 이트라코나졸의 고체-상태에 영향을 미치지 않는다는 것을 시사한다. 패턴에서 관찰되는 추가 피크는 제형 내의 추가 부형제에 해당한다.(도 10)
실시예 9. 소듐 설페이트/류신을 함유한 폴리소르베이트 80-안정화된 나노결정질 암포테리신 B의 건조 분말 제형
A. 분말 제조.
나노결정질 암포테리신 B는 30 mL 유리 단지 내의 16.96 g의 물 및 0.190 g의 폴리소르베이트 80(Acros Organics, A0365196) 중에 1.9 g의 암포테리신 B(Synbiotics 15A02NO3)의 4 개 개별 분취물을 혼합하여 제조하였다. 그 다음에 300 μm 이트리아-안정화된 지르코니아(YTZ) 세라믹 분쇄 매질(TOSOH, Japan) 57.88 g을 현탁액에 첨가하고, 현탁액을 200 rpm에서 21 시간 동안 분쇄한 후 수집하였다. 개별 샘플을 조합하여 하나의 로트의 현탁액을 제조하였다. 분쇄된 현탁액의 최종 중앙 입자 크기(Dv(50))는 134 nm였다.
공급원료 용액을 제조하고 나노결정질 암포테리신 B, 폴리소르베이트 80 및 다른 추가 부형제로 구성된 건조 분말을 제조하는 데 사용하였다. 건조 기준으로, 50 중량%의 암포테리신 B의 약물 로드를 목표로 하였다. 입자를 분무 건조하기 위해 사용된 공급원료 용액은 다음과 같이 제조하였다. 요구되는 양의 물을 적합한 크기의 유리 용기 내에 무게 측정하여 넣었다. 부형제를 물에 첨가하고 용액을 시각적으로 투명할 때까지 교반하였다. 그 다음에 암포테리신 B-함유 현탁액을 부형제 용액에 첨가하고 시각적으로 균질할 때까지 교반하였다. 그 다음에 공급원료를 분무-건조시켰다. 공급원료 부피는 250 g이었고, 이는 약 45 분의 제조 캠페인을 지원했다. 표 37은 건조 분말의 제조에 사용된 공급원료의 성분을 나열한다.
Figure 112019048304935-pct00065
제형 XVII의 건조 분말은 사이클론 분말 수집을 하는 B
Figure 112019048304935-pct00066
chi B-290 Mini 분무 건조기(B
Figure 112019048304935-pct00067
CHI Labortechnik AG, Flawil, 스위스) 상에서 분무 건조하여 이 공급원료로부터 제조하였다. 시스템은 개방형-루프(단일 통과) 모드에서 건조 및 분무 가스로서 질소를 사용하여 작동하였다. 액체 공급물의 분무는 1.5 mm 캡 및 0.7 액체 팁을 갖는 B
Figure 112019048304935-pct00068
chi 노즐을 이용하였다. 시스템의 흡인기는 시스템 압력을 -2.0 "물 기둥으로 유지하도록 조정하였다.
다음의 분무 건조 조건을 따라 건조 분말을 제조하였다. 제형 XVII의 경우, 액체 공급원료 고체 농도는 2.0 중량%이었고, 공정 가스 주입구 온도는 132℃ 내지 138℃이었으며, 공정 가스 출구 온도는 60℃이었고, 건조 가스 유량률은 17.0 kg/hr이었고, 분무 가스 유량률은 30.4 g/min이었고, 액체 공급원료 유량률은 6.0 mL/min이었다. 결과로 생성된 건조 분말 제형을 표 38에 보고한다.
Figure 112019048304935-pct00069
B. 분말 특징확인.
제형에 대한 벌크 입자 크기 특징은 표 39에 있다. 제형 XVII에 대한 2.02의 1 bar에서의 폭은 비교적 좁은 크기 분포를 나타낸다. 제형 XVII에 대해 1.02의 1 bar/4 bar 분산성 비는 입자 크기가, 분산 에너지의 범위에 걸쳐 유사한 분산을 가능하게 하는 원하는 특성인, 비교적 분산 에너지 독립적임을 나타낸다.
Figure 112019048304935-pct00070
차세대 충격기(NGI)로 측정 및/또는 계산된 공기역학적 입자 크기, 미세 입자 분획 및 미세 입자 투여량을 표 40에 보고한다. 제형 XVII에 대한 미세 입자 투여량은 캡슐에 채워지는 공칭 투여량의 높은 백분율이 충격기 단에 도달함(40.5%)을 나타내고 따라서 폐로 전달될 것으로 예측될 것이다. 제형 XVII의 MMAD는 3.90 마이크론이었으며, 이는 중앙 및 안내 기도에서의 퇴적을 나타낸다.
Figure 112019048304935-pct00071
제형 XVII의 중량 손실은 TGA를 통해 측정하였고 3.58% 였다.
제형 XVII의 결정도는 XRD를 통해 평가하였다. 암포테리신 B의 회절 패턴이 제형에서 관찰되며, 이는 분쇄 또는 분무 건조 공정이 암포테리신 B의 고체-상태에 영향을 미치지 않는다는 것을 시사한다. 패턴에서 관찰되는 추가 피크는 제형 내의 추가 부형제에 해당한다.(도 11)
실시예 10. 소듐 클로라이드/류신을 함유한 폴리소르베이트 80-안정화된 나노결정질 암포테리신 B의 건조 분말 제형
A. 분말 제조.
나노결정질 암포테리신 B는 30 mL 유리 단지 내의 16.96 g의 물 및 0.190 g의 폴리소르베이트 80(Acros Organics, A0365196) 중에 1.9 g의 암포테리신 B(Synbiotics 15A02NO3)의 4 개 개별 분취물을 혼합하여 제조하였다. 그 다음에, 300 μm 이트리아-안정화된 지르코니아(YTZ) 세라믹 분쇄 매질(TOSOH, Japan) 57.88 g을 현탁액에 첨가하고, 현탁액을 200 rpm에서 21 시간 동안 분쇄한 후 수집하였다. 개별 샘플을 조합하여 하나의 로트의 현탁액을 제조하였다. 분쇄된 현탁액의 최종 중앙 입자 크기(Dv(50))는 134 nm였다.
공급원료 용액을 제조하고 나노결정질 암포테리신 B, 폴리소르베이트 80 및 다른 추가 부형제로 구성된 건조 분말을 제조하는 데 사용하였다. 건조 기준으로, 50 중량%의 암포테리신 B의 약물 로드를 목표로 하였다. 입자를 분무 건조하기 위해 사용된 공급원료 용액은 다음과 같이 제조하였다. 요구되는 양의 물을 적합한 크기의 유리 용기 내에 무게 측정하여 넣었다. 부형제를 물에 첨가하고 용액을 시각적으로 투명할 때까지 교반하였다. 그 다음에 암포테리신 B-함유 현탁액을 부형제 용액에 첨가하고 시각적으로 균질할 때까지 교반하였다. 그 다음에 공급원료를 분무-건조시켰다. 공급원료 부피는 250 g이었고, 이는 약 45 분의 제조 캠페인을 지원했다. 표 41은 건조 분말의 제조에 사용된 공급원료의 성분을 나열한다.
Figure 112019048304935-pct00072
제형 XVII의 건조 분말은 사이클론 분말 수집을 하는 B
Figure 112019048304935-pct00073
chi B-290 Mini 분무 건조기(B
Figure 112019048304935-pct00074
CHI Labortechnik AG, Flawil, 스위스) 상에서 분무 건조하여 이 공급원료로부터 제조하였다. 시스템은 개방형-루프(단일 통과) 모드에서 건조 및 분무 가스로서 질소를 사용하여 작동하였다. 액체 공급물의 분무는 1.5 mm 캡 및 0.7 액체 팁을 갖는 B
Figure 112019048304935-pct00075
chi 노즐을 이용하였다. 시스템의 흡인기는 시스템 압력을 -2.0 "물 기둥으로 유지하도록 조정하였다.
다음의 분무 건조 조건을 따라 건조 분말을 제조하였다. 제형 XVIII의 경우, 액체 공급원료 고체 농도는 2.0 중량%이었고, 공정 가스 주입구 온도는 131℃ 내지 132℃이었으며, 공정 가스 출구 온도는 60℃이었고, 건조 가스 유량률은 17.0 kg/hr이었고, 분무 가스 유량률은 30.4 g/min이었고, 액체 공급원료 유량률은 6.0 mL/min이었다. 결과로 생성된 건조 분말 제형을 표 42에 보고한다.
Figure 112019048304935-pct00076
B. 분말 특징확인.
제형에 대한 벌크 입자 크기 특징은 표 43에 있다. 제형 XVIII에 대한 2.27의 1 bar에서의 폭은 비교적 좁은 크기 분포를 나타낸다. 제형 XVIII에 대해 1.01의 1 bar/4 bar 분산성 비는 입자 크기가, 분산 에너지의 범위에 걸쳐 유사한 분산을 가능하게 하는 원하는 특성인, 비교적 분산 에너지 독립적임을 나타낸다.
Figure 112019048304935-pct00077
차세대 충격기(NGI)로 측정 및/또는 계산된 공기역학적 입자 크기, 미세 입자 분획 및 미세 입자 투여량을 표 44에 보고한다. 제형 XVIII에 대한 미세 입자 투여량은 캡슐에 채워지는 공칭 투여량의 높은 백분율이 충격기 단에 도달함(47.4%)을 나타내고 따라서 폐로 전달될 것으로 예측될 것이다. 제형 XVIII의 MMAD는 3.91 마이크론이었으며, 이는 중앙 및 안내 기도에서의 퇴적을 나타낸다.
Figure 112019048304935-pct00078
제형 XVIII의 중량 손실은 TGA를 통해 측정하였고 3.35% 였다.
제형 XVIII의 결정도는 XRD를 통해 평가하였다. 암포테리신 B의 회절 패턴이 제형에서 관찰되며, 이는 분쇄 또는 분무 건조 공정이 암포테리신 B의 고체-상태에 영향을 미치지 않는다는 것을 시사한다. 패턴에서 관찰되는 추가 피크는 제형 내의 추가 부형제에 해당한다.(도 12)
실시예 11. 이트라코나졸, 소듐 설페이트 및 류신의 분무 건조된 건조 분말 제형
A. 분말 제조.
물-테트라하이드로푸란(THF) 공-용매 시스템을 사용한 공급원료 용액을 제조하고 이트라코나졸, 소듐 설페이트 및 류신으로 구성된 건조 분말을 제조하는 데 사용하였다. 건조 기준으로, 50 중량% 이트라코나졸의 약물 로드를 목표로 하였다. 입자를 분무 건조하기 위해 사용된 공급원료 용액은 다음과 같이 제조하였다. 요구되는 양의 물을 적합한 크기의 유리 용기 내에 무게 측정하여 넣었다. 부형제를 물에 첨가하고 용액을 시각적으로 투명할 때까지 교반하였다. 요구되는 양의 THF를 적합한 크기의 유리 용기 내에 무게를 측정하여 넣었다. 이트라코나졸을 THF에 첨가하고 용액을 시각적으로 투명할 때까지 교반하였다. 그 다음에 이트라코나졸-함유 THF 용액을 부형제 용액에 첨가하고 시각적으로 균질할 때까지 교반하였다. 그 다음에 공급원료를 분무-건조시켰다. 공급원료 부피는 5 L였고, 이는 약 8.5 시간의 제조 캠페인을 지원했다. 표 45는 건조 분말의 제조에 사용된 공급원료의 성분을 나열한다.
Figure 112019048304935-pct00079
제형 XVII의 건조 분말은 사이클론 분말 수집을 하는 B
Figure 112019048304935-pct00080
chi B-290 Mini 분무 건조기(B
Figure 112019048304935-pct00081
CHI Labortechnik AG, Flawil, 스위스) 상에서 분무 건조하여 이 공급원료로부터 제조하였다. 시스템은 개방형-루프(단일 통과) 모드에서 건조 및 분무 가스로서 질소를 사용하여 작동하였다. 액체 공급물의 분무는 1.5 mm 캡 및 0.7 액체 팁을 갖는 B
Figure 112019048304935-pct00082
chi 노즐을 이용하였다. 시스템의 흡인기는 시스템 압력을 -2.0 "물 기둥으로 유지하도록 조정하였다.
다음의 분무 건조 조건을 따라 건조 분말을 제조하였다. 제형 XIX의 경우, 액체 공급원료 고체 농도는 12.0 g/L였고, 공정 가스 주입구 온도는 92℃ 내지 103℃이었으며, 공정 가스 출구 온도는 40℃이었고, 건조 가스 유량률은 17.0 kg/hr이었고, 분무 가스 유량률은 2830 g/min이었고, 액체 공급원료 유량률은 10.0 mL/min이었다. 결과로 생성된 건조 분말 제형을 표 46에 보고한다.
Figure 112019048304935-pct00083
B. 분말 특징확인.
제형에 대한 벌크 입자 크기 특징은 표 47에 있다. 제형 XIX에 대한 2.32의 1 bar에서의 폭은 비교적 좁은 크기 분포를 나타낸다. 제형 XIX에 대해 1.12의 1 bar/4 bar 분산성 비는 입자 크기가, 분산 에너지의 범위에 걸쳐 유사한 분산을 가능하게 하는 원하는 특성인, 비교적 분산 에너지 독립적임을 나타낸다.
Figure 112019048304935-pct00084
60 리터/분(LPM) 및 30 LPM 모의 환자 유량률에서 측정 및/또는 계산된 기하 입자 크기 및 캡슐 방출 분말 질량(CEPM)을 제형에 대해 측정하고 표 48에 보고하였다. 60 LPM 내지 20 LPM에서의 CEPM 및 기하 크기의 작은 변화는 건조 분말 제형이 비교적 환자의 흡기 유량률에 독립적임을 나타내고, 이는 가지각색의 유량률로 호흡하는 환자가 비교적 유사한 치료 투여량을 받을 것임을 나타낸다.
Figure 112019048304935-pct00085
차세대 충격기(NGI)로 측정 및/또는 계산된 공기역학적 입자 크기, 미세 입자 분획 및 미세 입자 투여량을 표 49에 보고한다. 제형 XIX에 대한 미세 입자 투여량은 캡슐에 채워지는 공칭 투여량의 높은 백분율이 충격기 단에 도달함(41.1%)을 나타내고 따라서 폐로 전달될 것으로 예측될 것이다. 제형 XIX의 MMAD는 3.80 마이크론이었으며, 이는 중앙 및 안내 기도에서의 퇴적을 나타낸다.
Figure 112019048304935-pct00086
제형 XIX의 중량 손실은 TGA를 통해 측정하였고 0.37% 였다.
제형 XIX의 이트라코나졸 함량은 HPLC-UV로 측정하였고 99.0%였다.
제형 XIX의 결정도는 XRD를 통해 평가하였다(도 13). 이트라코나졸 피크는 관찰되지 않으며, 이는 측정가능한 수준의 이트라코나졸이 제형 내에 존재하지 않음을 나타낸다. 나타난 바와 같이, 제형에서 관찰된 모든 피크는 부형제에 해당한다. 따라서 제형 XIX의 이트라코나졸의 고체 상태는 비정질로서 특징확인될 수 있다.
실시예 12. 이트라코나졸을 함유한 건조 분말 제형의 시험관내 용해 연구.
A. 시험관내 용해 연구
시험관내 모델을 사용하여 이트라코나졸의 용해를 이해하기 위한 예측 시험을 제공하였다. 약물 용해는 세포 흡수 및/또는 폐를 통한 흡수를 위한 전제 조건이다. 따라서, 이트라코나졸의 용해 동력학은 호흡 기관로부터의 흡수 정도를 결정하는 중요 역할을 한다. 에어로졸로서 호흡 기관으로 전달되는 이트라코나졸을 함유한 건조 입자의 경우, 그들 입자 내 이트라코나졸의 운명은 그들의 물리화학적 성질에 좌우된다. 에어로졸화된 건조 입자 내 이트라코나졸이 폐에 국소 효과를 발휘하기 위해서, 이트라코나졸이 폐액 및 조직에 존재하여 진균 감염에 작용하도록 건조 입자가 용해되어야 한다. 그러나, 일단 이트라코나졸의 폐액으로의 용해가 일어나면, 이트라코나졸은 추가로 침투 및 전신 흡수를 위해 이용가능하게 될 수 있다. 이트라코나졸의 용해 속도는 그의 용해도, 주변 액막 내 농도 및 고체-액체 계면의 면적에 비례하는 것으로 예측하였다. 용해도는 약물의 화합물, 제형 및 물리적 형태에 좌우된다. 폐 내 총 액체 부피는, 내층액 부피가 ca. 5 μL/cm2에 해당하면서, 10 내지 30 mL이며, 이는 이트라코나졸과 같은 난용성 분자의 가용화 및 후속 흡수를 약화시킬 수 있다.
다음의 시험관내 용해 모델을 사용하여 이트라코나졸 함유 건조 분말 에어로졸의 용해 특성을 이해하였다. 에어로졸 입자를 차세대 충격기(NGI)(Copley Scientific, UK)를 사용하여 잘 정의된 에어로졸 입자 크기 분포(APSD) 컷-오프에서 수집한 다음, 모델 폐액을 사용하여 용해 거동을 모의하였다.
변형된 차세대 충격기(NGI)와 조합된 UniDose(TM)(Nanopharm, Newport, 영국) 에어로졸 투여량 수집 시스템을 사용하여, 차세대 충격기의 단 2 상에 및 아래에 수집된 투여량으로서 정의되는, 충격기 단 질량(ISM)을 USP V-패들 오버 디스크(paddle over disk, POD) 장치에서의 후속 용해 연구를 위한 적합한 필터 상에 균일하게 퇴적시켰다.
B. 시험관내 용해 연구를 위한 재료 및 방법
연구에 사용된 재료를 표 50에 나타내었다. 분말 제형, 캡슐 및 포장 재료를 22.5±2.5℃ 및 30±5% RH에서 평형시켰다. 제형을 동일 조건 하에서 크기 3 HPMC 캡슐로 캡슐화하였다. 분말 조제물에 대한 충진 중량은 10 mg이었다. 제형은 단위-투여량, 캡슐-기반 DPI 장치(RS01, Plastiape, Osnago, 이탈리아)에서 캡슐로부터 에어로졸화하였다.
Plastiape RS01 건조 분말 흡입기(DPI)를 사용하여 각각의 제형의 하나의 캡슐을 60 L/min(흡입 부피 4 L)으로 에어로졸화하였다. 에어로졸 투여량은 UniDose 시스템에서 수집하였다. 1 밀리리터의 현탁액 제형을 Micro Mist™ 분무기(Hudson RCI, Temecula, CA, USA)를 사용하여 15 L/min에서 cNGI 내로 에어로졸화하였다. UniDose 수집 시스템을 사용하여 전체 충격기 단 질량을(즉, NGI의 단 2 아래) 유리 미세섬유 필터 막 상에 균일하게 퇴적시켰고, 이는 원(입자 또는 액적에 해당)이 퇴적되는 곳으로서 보여질 수 있다. 필터를 디스크 카세트 내에 배치하고 37℃에서 USP 장치 II POD(패들 오버 디스크, USP V)로 500 ml PBS pH 7.4+2.0% SDS를 사용하여 용해 연구에 착수하였다. 모든 연구에 대해, 침하 조건은 용기 내에서 유지하였다. 지정된 시점에 샘플을 취하고 Agilent(Santa Clara, CA, USA) 1260 Infinity 시리즈 HPLC상에서 약물 함량을 시험했다. 데이터는 240 분(min)에서 원 누적 질량 및 누적 질량 백분율(%)로 표시하였다.
Figure 112019048304935-pct00087
C. 제형의 충격기 단 질량(ISM)에 대한 UniDose POD 용출 연구 결과
제형의 ISM의 원 누적 질량 및 백분율 누적 질량 용해 도면을 각각 도 14 및 15에 나타내었다. 각각의 분말 제형의 UniDose ISM 및 용해 반감기는 표 50에 요약되어 있다. 현탁액 중의 이트라코나졸 결정의 입자 크기 및 측정된 입자 크기 분포를 사용하여 추정된 이트라코나졸 결정의 비 표면적(SSA) 역시 표 51에 나타난다.
누적 질량 데이터에 근거하여, 제형의 수집된 ISM은 이트라코나졸 2.1 내지 2.6 mg 사이의 범위였다. 각각의 입자 내 이트라코나졸 로딩이 50%이고 공칭 투여량이 이트라코나졸 5 mg(분말 10 mg)이었기 때문에, 이들 데이터는 제형의 에어로졸화 효율이 공칭 투여량에 근거하여 약 50%이었음을 시사했다.
제형 XIX의 용해 속도가 가장 빨랐고 약물의 80% 초과가 제1 시점 내에 용해되었다. 제형 XIX의 빠른 용해 동력학으로 인해 용해 반감기를 계산하는 것이 가능하지 않았다. 다른 분말 제형의 용해 반감기는 그들의 용해 동력학에서 다음의 순위 순서를 나타내었다:
XI > XII > XIII > XIV > XV > 순수 ITZ
도 14 및 15에 나타난 데이터를 또한, 도 16a에 나타난, 제형 XI, XII, XIII, XIV, 및 XV의 입자 크기와 각각의 용해 반감기 사이의 관계에 대해 평가하였다. 이들 데이터는 이트라코나졸 결정의 입자 크기와 용해 반감기 사이의 양호한 상관 관계를 시사한다. 도 16b는 이트라코나졸 결정의 비 표면적과 용해 반감기 사이의 관계를 나타낸다. 이들 데이터는 제형 내 입자의 표면적이 증가함에 따라 용해 반감기가 단축됨을 시사한다. 이들 데이터는 입자 크기 및 그에 따른 약물 물질의 표면적이 제형의 용해 거동에 영향을 미친다는 것을 강조한다.
실시예 14에 나타난 약동력학 데이터에 근거하면, 제형 XIX가 가장 높은 전신 노출을 가졌다. 이는 용해 데이터와 상관관계가 있으며, 이는 이 제형이 빠른 용해 동력학을 가짐을 시사한다. 다른 분말 제형의 용해 반감기와 Cmax 또는 제형 XIX의 Cmax 반응의 비율로 표현되는 Cmax 사이의 관계를 각각 도 17 및 18에 나타내었다. 용해 반감기와 Cmax 사이에는 역의 관계가 있었는데, 이는 더 빠른 용해 속도가 더 높은 전신 노출을 초래함을 시사했다. 용해 반감기와 제형 XIX의 전신 반응에 대한 Cmax 비율 사이의 상관관계는 더 강했다. 이들 데이터는 이트라코나졸 제형의 전신 노출 반응이 그들의 용해 거동 및 그 결과 제형의 물리화학적 특성에 의해 조절됨을 시사한다.
Figure 112019048304935-pct00088
UniDose POD에 의해 결정된 나노현탁액 제형 및 마이크로-현탁액 제형의 ISM의 원 누적 질량 백분율 용해 도면을 도 19에 나타내었다.
나노-현탁액 제형의 용해 속도는 마이크로-현탁액 제형보다 더 빠르다. 나노-현탁액 제형 및 마이크로-현탁액 제형의 용해 반감기는 각각 5.3 및 35.5 min이었다.
실시예 13. 결정질 이트라코나졸을 함유한 건조 분말 제형의 시험관내 용해 및 침투성 연구.
A. 시험관내 용해 및 침투성 연구
세포-기반 시험관내 방법을 사용하여 호흡 상피 계면에서의 공기-액체 계면을 모방하는 것에 근거하여 생체 관련 용해 시험 시스템을 사용하였다. 수집 단(cNGI) 상에 세포 배양 플레이트를 포함한 변형된 차세대 충격기를 사용하여 세포 배양물 상에 균일하게 물질을 퇴적시켰다. 상피 세포 단층을 통과하는 약물의 용해 및 침투를 측정하였다.
B. 시험관내 용해 및 침투성 연구를 위한 재료 및 방법
SnapwellTM(Corning Costar, Massachusetts, USA) 침투성 인서트의 공기-액체 계면에서 성장한 상피 세포 단층을 cNGI 내로 통합시켰다. Calu-3 세포주(ATCC, LGC Standards, Teddington, UK)(계대 32 내지 50)를 비-필수 아미노산, 10%(v/v) 우태아 혈청, 1%(v/v) 페니실린-스트렙토마이신 및 1%(v/v) Fungizone 항진균제로 보충된 최소 필수 배지(MEM)에서 성장시키고 37℃에서, 각각, 95%/5% 공기/CO2의 가습 분위기에서 유지하였다. 세포를 5x105 세포.cm-2의 밀도로 Snapwell 인서트 상에 시딩하고 배양 2 일째부터 12 일 동안 공기-계면 조건 하에서 배양하였다. EVOM2 상피 볼트옴미터(World Precision Instruments, Hitchin, 영국)에 연결된 EVOM2 젓가락 전극을 사용하여 경상피 전기 저항(TEER)을 측정하고 450 Ω.cm2를 넘는 TEER를 갖는 단층은 합치는 것으로 간주했다.
Calu-3 ALI 세포를 함유하는 Snapwell을 변형된 NGI 컵으로 옮기고 NGI(Copley Scientific, Nottingham, UK)의 단 4 내에 배치하였다. 분말 제형의 단일 캡슐을 60 L/min에서 4 초 동안 cNGI내로 에어로졸화하였다. 현탁액 제형 1 밀리리터를 Micro Mist 분무기(Hudson RCI, Temecula, CA, USA)를 사용하여 15 L/min에서 cNGI 내로 에어로졸화하였다.
연구에 사용된 재료를 표 49에 나타내었다. 분말 제형, 캡슐 및 포장 재료를 22.5±2.5℃ 및 30±5% RH에서 평형시켰다. 제형을 동일 조건 하에서 크기 3 HPMC 캡슐로 캡슐화하였다. 분말 조제물에 대한 충진 중량은 10 mg이었다. 제형은 단위-투여량, 캡슐-기반 DPI 장치(RS01, Plastiape, Osnago, 이탈리아)에서 캡슐로부터 에어로졸화하였다. Plastiape RS01 건조 분말 흡입기(DPI)를 사용하여 각각의 제형의 하나의 캡슐을 60 L/min(흡입 부피 4 L)에서 에어로졸화하였다.
단 4로부터 Snapwell 상으로의 투여량 투약 후, Snapwell을 37℃에서 유지되는 PBS pH 7.4 + 2.0% SDS 2 mL를 함유한 6-웰 플레이트로 옮겼다. 기저측 샘플을 상이한 시점에서 취하고 Agilent(Santa Clara, CA, USA) 1260 Infinity 시리즈 HPLC 상에서 약물 함량을 측정했다. 세포에 전달된 총 투여량을 시간 경과에 걸쳐 용해된 약물의 총량 및 실험 후 세포 용해로부터 측정하였다.
C. 이트라코나졸의 분말 제형에 대한 cNGI 통합된 용해 및 침투성 연구 결과
단 4 상의 세포로 전달된 이트라코나졸의 분말 제형에 대한 총 회수된 투여량의 누적 질량 퍼센트(%) 도면을 도 20에 나타내었다. 이들 데이터는 상이한 제형의 용해 및 침투성 동력학 사이의 차이를 시사한다. 받은 그대로의 순수 ITZ는 다른 제형보다 느린 용해 및 침투성 동력학을 가진 반면, 제형 XIX는 가장 빠른 용해 및 침투성 동력학을 가졌다.
상이한 제형에 대한 cNGI 데이터를 이해하기 위해, 우리는 로딩된 투여량 차이를 고려함으로써 데이터를 이용하여 약물 물질의 확산 속도를 계산하였다. 이는 다음의 방정식을 사용하여 수행하였다:
확산 속도 =
Figure 112019048304935-pct00089
여기서 J는 유속(cNGI 용해/침투성 프로파일의 기울기)이고, A는 장벽의 면적이며 C0는 로딩된 투여량이다. 이들 데이터는 표 52에 요약되어 있으며, 이는 제형에 대한 확산 속도가 아래 순위 순서를 따름을 나타낸다:
XIX > XI > XII > XIII > XIV > XV > 순수 ITZ
Figure 112019048304935-pct00090
실시예 14에 나타난 약동력학 데이터에 근거하면, 제형 XIX가 가장 높은 전신 노출을 가졌다. 이는 이 제형의 확산 속도와 상관관계가 있으며, 이는 이 제형이 빠른 용해 및 침투성 동력학을 가짐을 시사한다. 다른 분말 제형의 확산 속도와 Cmax 또는 제형 XIX의 Cmax 반응의 비율로 표현된 Cmax 사이의 관계를 각각 도 21 및 22에 나타내었다. 확산 속도와 Cmax 사이에는 관계가 있었는데, 이는 더 빠른 확산 속도가 더 높은 전신 노출을 초래함을 시사했다. 확산 속도와 제형 XIX의 전신 반응에 대한 Cmax 비율 사이의 상관관계는 더 강했다.
cNGI에 의해 결정된 나노-현탁액 제형 및 마이크로-현탁액 제형의 ISM의 원 누적 질량 백분율 용해 도면을 도 23에 나타내었다. cNGI 데이터는 나노-현탁액 제형의 확산 속도가 마이크로-현탁액 제형보다 더 빠름을 시사한다.
실시예 14. 래트에서의 단일 투여량 흡입 PK 연구
A. 재료 및 방법
수컷 래트의, 5 mg/kg의 공칭 투여량 수준에서의, 이트라코나졸 및 그의 대사산물, 하이드록시-이트라코나졸에 대한 전신 노출을 평가하기 위해, 60-분 노출 기간에 걸쳐 5 가지 상이한 이트라코나졸 제형 각각의 단일 흡입 투여 후 래트로부터 혈액 및 폐 조직 샘플을 취하였다. 노출 기간 종료시, 및 노출 종료 후 96 시간까지 취한 샘플에서의 이트라코나졸 및 하이드록시-이트라코나졸의 혈장 농도를 유효성 확인된 LC-MS/MS 방법으로 측정하였다.
B. 결과 - 혈장
이트라코나졸의 최대 평균 혈장 농도(Cmax) 및 최종 정량가능 샘플의 시간까지 추정된 평균 혈장 농도-시간 곡선 하의 면적(AUC최종)을 표 53에 요약하였다.
Figure 112019048304935-pct00091
투여받은 투여량에서의 차이에 대하여 교정된 Cmax 및 AUC최종 값에 근거하여, 제형 XIX를 투여받은 그룹에 대한 Cmax 및 AUC최종 값 대비 각각의 그룹에서의 최대 평균 혈장 농도(Cmax) 및 평균 혈장 농도-시간 곡선(AUC최종) 하의 면적의 비율을 표 54에 나타내었다.
Figure 112019048304935-pct00092
래트의 이트라코나졸로에 대한 전신 노출의 속도(Cmax) 및 정도(AUC최종)는 제형 XIX에의 노출 후에 가장 높았다. Cmax 및 AUC최종은 제형 XII 및 제형 XI에의 노출 후에 유사하였고 제형 XIV에의 노출 후에 약간 더 낮았다. Cmax 및 AUC최종은 제형 XV에의 노출 후 가장 낮았다. 제형 XII에의 노출 후의 Cmax 및 AUC최종 값이 제형 XI에의 노출 후의 것보다 더 낮고 제형 XIV에의 노출 후보다 약간 더 높았지만, 유사한 패턴이 하이드록시-이트라코나졸에 대한 전신 노출의 속도 및 정도에 대해 관찰되었다.
C. 결과 - 폐 조직
이트라코나졸의 최대 평균 폐 조직 농도(Cmax) 및 최종 정량가능 샘플의 시간까지 추정된 평균 폐 조직 농도-시간 곡선 하의 면적(AUC최종)을 표 55에 요약하였다.
Figure 112019048304935-pct00093
투여받은 투여량에서의 차이에 대하여 교정된 Cmax 및 AUC최종 값에 근거하여, 제형 XIX를 투여받은 그룹에 대한 Cmax 및 AUC최종 값 대비 각각의 그룹에서의 최대 평균 폐 조직 농도(Cmax) 및 평균 폐 조직 농도-시간 곡선(AUC최종) 하의 면적의 비율을 표 56에 나타내었다.
Figure 112019048304935-pct00094
이트라코나졸에의 래트 폐의 국소 노출의 속도(Cmax) 및 정도(AUC최종)는 제형 XIX에의 노출 후에 가장 낮았다. 제형 XII에의 노출 후 AUC최종이 다른 2 개의 제형에의 노출 후에 보다 다소 더 낮았지만, Cmax 및 AUC최종은 제형 XII, 제형 XI 및 제형 XIV에의 노출 후에 전반적으로 유사하였다. 제형 XV에의 노출 후, Cmax는 제형 XIX에의 노출 후 보다 단지 약간 더 높았고 다른 제형에 대한 값보다 더 낮았던 반면, AUC최종은 제형 XIX에의 노출 후 보다 더 높았고 다른 제형에의 노출 후와 대략적으로 유사하였다. 하이드록시-이트라코나졸에 대한 Cmax 및 AUC최종 값은 제형 XIX에의 노출 후 가장 높았으며, 제형 XII, 제형 XI, 제형 XIV 및 제형 XV에의 노출 후 더 낮았지만, 이들 제형 4 개 모두에 대해 대락적으로 유사하였다.
혈장 내 상응하는 값에 대한 폐 내 AUC최종 값의 비율이 표 57에 나타나있다.
Figure 112019048304935-pct00095
이트라코나졸에 대한 폐 조직:혈장 비율은 제형 XIX에의 노출 후에 가장 낮았고, 제형 XII 및 제형 XI에의 노출 후에 유사했으며 제형 XIV에의 노출 후에 다소 더 높았다. 가장 높은 비율은 제형 XV에의 노출 후에 관찰되었다. 하이드록시-이트라코나졸에 대한 폐 조직:혈장 비율은 각 제형에의 노출 후 유사했고 이트라코나졸에 대해 관찰된 비율보다 훨씬 더 낮았다.
결론
이트라코나졸에 대한 래트의 전신 노출은 제형 XIX의 투여 후 가장 높았다. 전신 노출은 제형 XII 및 제형 XI의 흡입 투여 후에 유사하였고 제형 XIV의 투여 후 약간 더 낮았다. 전신 노출은 제형 XV 투여 후 가장 낮았다. 하이드록시-이트라코나졸에의 전신 노출에 대해 유사한 패턴이 관찰되었으며, 제형 XII의 투여 후 전신 노출은 제형 XI의 투여 후 보다 더 낮았고 제형 XIV의 투여 후 보다 약간 더 높았다.
이트라코나졸에 대한 래트 폐의 국소 노출은 제형 XIX에의 노출 후 가장 낮았다. 국소 노출은 제형 XII, 제형 XI 및 제형 XIV의 투여 후에 전반적으로 유사하였다. 제형 XV의 투여 후, 최대 농도는 제형 XIX 투여 후 보다 단지 약간 더 높았으며 다른 제형에 대한 값보다 더 낮았던 반면, AUC최종 값은 제형 XIX에의 노출 후 보다 더 높았고 다른 제형에의 노출 후와 대략적으로 유사하였다. 하이드록시-이트라코나졸에의 국소 노출은 제형 XIX의 투여 후 가장 높았으며, 제형 XII, 제형 XI, 제형 XIV 및 제형 XV의 투여 후 더 낮았지만, 이들 제형 4 개 모두에 대해 대락적으로 유사하였다.
실시예 15. 28-일 독성 연구에 사용하기 위해 제조된 비정질 이트라코나졸의 건조 분말 제형
A. 분말 제조.
물-테트라하이드로푸란(THF) 공-용매 시스템을 사용한 공급원료 용액을 제조하고 이트라코나졸, 소듐 설페이트 및 류신으로 구성된 건조 분말을 제조하는 데 사용하였다. 건조 기준으로, 50 중량% 이트라코나졸의 약물 로드를 목표로 하였다. 입자를 분무 건조하기 위해 사용된 공급원료 용액은 다음과 같이 제조하였다. 요구되는 양의 물을 적합한 크기의 유리 용기 내에 무게 측정하여 넣었다. 부형제를 물에 첨가하고 용액을 시각적으로 투명할 때까지 교반하였다. 요구되는 양의 THF를 적합한 크기의 유리 용기 내에 무게 측정하여 넣었다. 이트라코나졸을 THF에 첨가하고 용액을 시각적으로 투명할 때까지 교반하였다. 그 다음에 이트라코나졸-함유 THF 용액을 부형제 용액에 첨가하고 시각적으로 균질할 때까지 교반하였다. 그 다음에 공급원료를 분무-건조시켰다. 개별 공급원료 부피는 9.5625 L였다. 약 30 시간의 제조 캠페인을 지원한 총 133.875 L를 위해 이들 공급원료 14개를 제조하였다. 표 58은 건조 분말의 제조에 사용된 각각의 공급원료의 성분을 나열한다.
Figure 112019048304935-pct00096
제형 XX의 건조 분말은 백 필터 수집을 하는 Niro Mobile Minor 분무 건조기(GEA Process Engineering Inc., Columbia, MD) 상에서 분무 건조하여 이 공급원료로부터 제조하였다. 시스템은 개방형-루프(단일 통과) 모드에서 건조 및 분무 가스로서 질소를 사용하여 작동하였다. 액체 공급물의 분무는 1.0 mm 액체 인서트를 갖는 Niro 분무기를 이용하였다. 시스템의 흡인기는 시스템 압력을 -2.0 "물 기둥으로 유지하도록 조정하였다.
다음의 분무 건조 조건을 따라 건조 분말을 제조하였다. 제형 XX의 경우, 액체 공급원료 고체 농도는 12 g/L였고, 공정 가스 주입구 온도는 120℃ 내지 140℃이었으며, 공정 가스 출구 온도는 40℃이었고, 건조 가스 유량률은 80 kg/hr이었고, 분무 가스 유량률은 352.2 g/min이었고, 분무기 주입구의 분무 가스 역압은 45 psig 내지 57 psig였고 액체 공급원료 유량률은 75 mL/min이었다. 결과로 생성된 건조 분말 제형을 표 59에 보고한다. 제형 내 이트라코나졸은 비정질이었다.
Figure 112019048304935-pct00097
B. 분말 특징확인.
제형에 대한 벌크 입자 크기 특징은 표 60에 있다. 제형 XX에 대한 1.83의 1 bar에서의 폭은 비교적 좁은 크기 분포를 나타낸다. 제형 XX에 대해 1.06의 1 bar/4 bar 분산성 비는 입자 크기가, 분산 에너지의 범위에 걸쳐 유사한 분산을 가능하게 하는 원하는 특성인, 비교적 분산 에너지 독립적임을 나타낸다.
Figure 112019048304935-pct00098
제형 XX의 중량 손실은 TGA를 통해 측정하였고 0.34% 였다.
제형 XX의 이트라코나졸 함량은 HPLC-UV로 측정하였고 공칭의 100.9%이다.
실시예 16. 28-일 독성 연구에 사용하기 위해 제조된 결정질 이트라코나졸의 건조 분말 제형
A. 분말 제조.
제형 XXI에 대한 나노결정질 이트라코나졸은 25 중량%의 이트라코나졸(SMS Pharma 로트 ITZ-0715005) 및 2.5 중량%의 폴리소르베이트를 포함하는 현탁액으로서 제조하였다. 폴리소르베이트 80을 자기 교반 막대를 통해 72.5% 탈이온수에 용해시킨 다음, 이트라코나졸을 첨가하고 자기 교반 막대로 교반하여 현탁하였다. 일단 이트라코나졸이 모두 현탁되면 90% 챔버를 채운 0.2 mm 분쇄 매질(TOSOH, Tokyo, 일본)을 사용하여 Netzsch MiniCer상에서 제형을 처리하였다. 다음의 조건을 사용하여 이트라코나졸 현탁액을 제조하였다. 분쇄기 속도는 3000 RPM이었고, 주입구 펌프 속도는 100 RPM이었고, 재순환 냉각기는 10℃였고, 주입구 공기 압력은 4.5 bar였고, 작동 시간은 30 내지 40 분이었다. 8 개의 현탁액을 이 방식으로 처리하고 조합하여 최종 현탁액 로트를 제조하였다. 분쇄된 현탁액의 최종 중앙 입자 크기(Dv(50))는 130 nm였다.
제형 XXII에 대한 나노결정질 이트라코나졸은 탈이온수 중에 10 중량%의 이트라코나졸 및 0.7 중량%의 올레산, 1.5%의 암모늄 하이드록사이드를 포함하는 현탁액으로서 제조하였다. 올레산을 자기 교반 막대를 통해 87.8 탈이온수에 용해시킨 다음, 암모늄 하이드록사이드를 첨가하고 자기 교반 막대를 통해 용해시켰다. 최종적으로 이트라코나졸을 첨가하고 자기 교반 막대로 혼합하여 현탁액을 형성하였다. 일단 이트라코나졸이 모두 현탁되면 90% 챔버를 채운 0.5 mm 분쇄 매질(TOSOH, Tokyo, 일본)을 사용하여 Netzsch MiniCer상에서 제형을 처리하였다. 다음의 조건을 사용하여 이트라코나졸 현탁액을 제조하였다. 분쇄기 속도는 3000 RPM이었고, 주입구 펌프 속도는 100 RPM이었고, 재순환 냉각기는 10℃였고, 주입구 공기 압력은 4.5 bar였고, 작동 시간은 200 내지 240 분이었다. 8 개의 현탁액을 이 방식으로 처리하고 조합하여 최종 현탁액 로트를 제조하였다. 분쇄된 현탁액의 최종 중앙 입자 크기(Dv(50))는 115 nm였다.
제형 XXIII에 대한 마이크로결정질 이트라코나졸은 Qualification Micronizer 제트 분쇄기(Sturtevant, Hanover, MA USA)를 사용하여 제조하였다. 공급물 압력을 85 psig로 설정하고 분쇄 압력을 45 psig로 설정하였다. 이트라코나졸은 이트라코나졸 480.0 g이 분쇄될 때까지 계속적으로 분쇄기에 공급하였다. 분쇄된 API의 최종 중앙 입자 크기(Dv(50))는 1640 nm였다. 그 다음에 제형 XXIII을 위한 마이크로화된 이트라코나졸을 탈이온수 중 10 중량%의 이트라코나졸 및 0.25 중량%의 폴리소르베이트 80으로 구성된 현탁액에 혼합하였다. 배치 크기는 4800 g이었다. 폴리소르베이트 80을 자기 교반 막대를 통해 88.75% 탈이온수에 용해시킨 다음, 이트라코나졸을 천천히 첨가하고 현탁액이 시각적으로 분산되고 균질하게 관찰될 때까지 혼합하였다.
공급원료 현탁액을 제조하고 결정질 이트라코나졸, 및 다른 추가 부형제로 구성된 건조 분말을 제조하는 데 사용하였다. 건조 기준으로, 50 중량%의 이트라코나졸의 약물 로드를 목표로 하였다. 입자를 분무 건조하기 위해 사용된 공급원료 현탁액은 다음과 같이 제조하였다. 요구되는 양의 물을 적합한 크기의 유리 용기 내에 무게 측정하여 넣었다. 부형제를 물에 첨가하고 용액을 시각적으로 투명할 때까지 교반하였다. 그 다음에 이트라코나졸-함유 현탁액을 부형제 용액에 첨가하고 시각적으로 균질할 때까지 교반하였다. 그 다음에 공급원료를 분무-건조시켰다. 분무 건조하는 동안 공급원료를 교반하였다. 제형 XXI에 대한 개별 공급원료 질량은 각각 7.5 kg이었다. 이들 공급원료 중 6 개를 분무 건조하였고, 이는 15 시간의 제조 캠페인을 지원했다. 제형 XXII에 대한 개별 공급원료 질량은 각각 6.0 kg이었다. 이들 공급원료 중 3 개를 분무 건조하였고, 이는 6 시간의 제조 캠페인을 지원했다. 제형 XXIII에 대한 개별 공급원료 질량은 각각 8.0 kg이었다. 이들 공급원료 중 4 개를 분무 건조하였고, 이는 약 11 시간의 제조 캠페인을 지원했다. 표 61은 건조 분말의 제조에 사용된 공급원료의 성분을 나열한다.
Figure 112019048304935-pct00099
Figure 112019048304935-pct00100
제형 XXI 내지 XXIII의 건조 분말은 백 필터 수집을 하는 Niro Mobile Minor 분무 건조기(GEA Process Engineering Inc., Columbia, MD) 상에서 분무 건조하여 이들 공급원료로부터 제조하였다. 시스템은 개방형-루프(단일 통과) 모드에서 건조 및 분무 가스로서 질소를 사용하여 작동하였다. 액체 공급물의 분무는 1.0 mm 액체 인서트를 갖는 Niro 2 유체 노즐 분무기를 이용하였다. 시스템의 흡인기는 시스템 압력을 -2.0 "물 기둥으로 유지하도록 조정하였다.
다음의 분무 건조 조건을 따라 건조 분말을 제조하였다. 제형 XXI 및 XXII의 경우, 액체 공급원료 고체 농도는 3%였고, 공정 가스 주입구 온도는 170℃ 내지 190℃이었으며, 공정 가스 출구 온도는 65℃이었고, 건조 가스 유량률은 80.0 kg/hr이었고, 분무 가스 유량률은 250.0 g/min이었고, 액체 공급원료 유량률은 50.0 g/min이었다. 결과로 생성된 건조 분말 제형을 표 64에 보고한다. 제형 XXIII의 경우, 액체 공급원료 고체 농도는 1.2%였고, 공정 가스 주입구 온도는 170 내지 190℃이었으며, 공정 가스 출구 온도는 65℃이었고, 건조 가스 유량률은 80.0 kg/hr이었고, 분무 가스 유량률은 250.0 g/min이었고, 액체 공급원료 유량률은 50.0 g/min이었다. 결과로 생성된 건조 분말 제형을 표 63에 보고한다.
Figure 112019048304935-pct00101
B. 분말 특징확인.
3 개 제형에 대한 벌크 입자 크기 특징은 표 64에 있다. 제형 XXI 내지 XXIII에 대한 2.05 미만의 1 bar에서의 폭은 비교적 좁은 크기 분포를 나타낸다. 제형 XXI 내지 XXIII에 대해 1.25 미만의 1 bar/4 bar 분산성 비는 그들이, 분산 에너지의 범위에 걸쳐 유사한 입자 분산을 가능하게 하는 원하는 특성인, 비교적 분산 에너지 독립적임을 나타낸다.
Figure 112019048304935-pct00102
제형 XXII 내지 XXIII의 중량 손실은 TGA를 통해 측정하였고 하기 표 65에 상세 기재된다.
Figure 112019048304935-pct00103
제형 XXI 내지 XXIII의 이트라코나졸 함량은 HPLC-UV로 측정하였고 표 66에 상세 기재된다.
Figure 112019048304935-pct00104
실시예 17. 래트에서의 28-일 흡입 독성 연구 A 및 B
A. 재료 및 방법
혈장 및 폐 약동력학 둘 다 뿐만 아니라 국소 조직 독성에 대한 가능성을 평가하기 위해, 2 개의 별도의 28-일 연구를 수행하였다. 첫 번째 연구인 28-일 연구 A에서, 5 그룹의 동물에게 공기 또는 위약 대조군 또는 제형 XX의 3 개 투여량 중 하나로 28 일 동안 매일 투약하였다. 두 번째 연구인 28-일 연구 B에서, 7 그룹의 래트에게 결정질 나노미립자 이트라코나졸의 3 개 제형 중 하나를, 28 일 동안 매일, 또는 하나의 그룹의 경우, 3 일마다 투약하였다. 그룹 및 달성된 투여량은 표 67 및 68에 상세 기재된다.
Figure 112019048304935-pct00105
Figure 112019048304935-pct00106
두 연구에서, 수컷 및 암컷 래트에서의 이트라코나졸의 폐 및 전신 노출 및 축적을 평가하기 위해 각각의 제형의 첫 번째 및 마지막 흡입 투여 후 래트로부터 혈액 및 폐 조직 샘플을 취하였다. 추가적으로, 투약으로 인한 현미경 병리학적 변화를 평가하기 위해 마지막 투약 24 시간 후 모든 동물에서 후두, 기관, 기관 분기(용골) 및 폐를 포함한 폐 조직 샘플을 수집하였다. 샘플에서의 이트라코나졸의 혈장 및 폐 농도를 유효성이 확인된 LC-MS/MS 방법으로 측정하였다.
B. 결과 - 혈장
비정질 이트라코나졸을 사용한, 28-일 연구 A 에서 수컷 및 암컷 래트에서의 1 일째 및 28 일째의 이트라코나졸의 최대 평균 혈장 농도(Cmax) 및 최종 정량가능 샘플의 시간까지 추정된 평균 혈장 농도-시간 곡선 하의 면적(AUC0-최종)은 표 69에 요약되어 있고 결정질 이트라코나졸을 사용한, 28-일 연구 B에서의 것은 표 70에 요약되어 있다.
Figure 112019048304935-pct00107
Figure 112019048304935-pct00108
다양한 제형 사이에서의 절대적 달성된 투여량의 차이에도 불구하고, 단일 투여량(1 일째) 및 반복 투약(28 일째) 후 모두에서, PUR1920에 대한 피크(Cmax) 및 총(AUC0-최종) 전신 노출이 결정질 제형 중 임의의 것에 대한 것보다 더 높음이 분명하다. 하기의 표 71은 각각의 연구로부터 15 mg/kg/일의 목표 투여량을 사용하는 두 28-일 연구에서의 제형 각각에 대한 이트라코나졸의 투여량-정규화된 평균 Cmax 및 AUC0-최종을 요약한다. 정규화는 각각의 날짜에 각각의 연구에 대해 측정된 노출을 실제 달성된 투여량으로 나눔으로써 달성하였다.
Figure 112019048304935-pct00109
1 일째 래트에서의 이트라코나졸 전신 노출에 대한 투여량 정규화된 Cmax 및 AUC0-최종은 제형 XX에의 노출 후 가장 높았다. 28 일째까지, 일부 제형에 대해서는 수컷에서의 AUC0-최종가 약간 더 높은 값이면서 차이가 덜 표명되었지만, 제형 XX는 여전히, 특히 암컷에서, 결정질 제형 XXI에 비해 일반적으로 더 높은 투여량 정규화된 Cmax 및 AUC0-최종을 나타내었다. 이들 데이터는, 일정 달성된 전달 폐 투여량에 대해, 결정질 제형의 흡입에 기인한 전신 노출이 일반적으로 제형 XX에 대한 것보다 적음을 입증한다. 그러나, 전신 노출이 폐 내 물질의 용해 속도 및 폐 조직의 침투성 모두에 의존한다는 것을 고려하면, 이는, 시간이 흐름에 따라, 결정질 제형이 차이를 좁히거나 없애는 적절한 용해 및 조직의 침투를 나타내어 결정질 제형이 단순히 폐 내 불용성 퇴적물이 아니라는 확신을 제공함을 또한 입증한다.
C. 결과 - 폐 조직
동일한 시점에서의 상응하는 평균 혈장 농도 값에 대한 비율로서 표현된 각 그룹에서의 1 및 28 일째 최저(trough) 평균 폐 조직 농도(이전 투약 종료 후 23 시간)를 표 72에 나타내었다.
Figure 112019048304935-pct00110
이트라코나졸에 대한 폐 조직:혈장 비율은 제형 XX에의 노출 후 가장 낮았고 1 및 28 일째 모두에서의 모든 결정질 제형에 대해 지속적으로 훨씬 더 높았다. 이들 데이터는 결정질 제형이 시험된 투여량에서 더 적은 전신 노출을 나타내며 실질적으로 더 높은 폐 노출을 제공하여, 작용 부위에서의 노출을 증가시키는 반면 전신 노출의 원하지 않는 효과에 대한 가능성을 최소화함을 보여준다.
D. 결과 - 폐 병리학
28-일 연구 A에서, 제형 XX 관련 현미경 소견이 5 mg/kg/일 이상에서의 호흡기 조직에 존재했다. 최소 내지 경미한 육아종성 염증이 모든 투여량에서 존재했으며 대식세포 및 다핵 거대 세포는 빈번하게 세포질 내 침상체를 함유했다. 28-일 회복기가 포함된, 가장 높은 투여량에서, 이들은 부분적으로만 회복하였다. 기록된 병리학은 분산된 외형 및 회복기 동안 완전히 해결되지 않았다는 사실 때문에 모든 투여량에서 불리한 것으로 고려하였다. 병리학에서 언급된 침상체 형성은, 우리가 이론을 세운, 비정질 물질이 다회 투여량 후에 폐 내층액 및 간질 공간을 과포화하여 API의 결정화로 이어질 때 형성되는 이트라코나졸인 것으로 보일 것이다. 동일한 제형을 사용한 더 짧은 지속 기간 노출 연구는 이러한 소견을 보여주지 않았다.
28-일 연구 B에서, 제형 XXI 및 XXIII는 오직, 그 수준으로 투약된 유일한 제형인, 제형 XXI 40 mg/kg/일에서만 폐 내 포말 대식세포의 최소의 불리한 축적에 관련되었다. 비교가능한 투여량 수준의 제형 XXI 내지 XXIII로 투약된 래트 사이에서의 소견의 발병율 또는 중증도에는 명확한 차이가 없었다. 전반적으로, 부작용이 관찰되지 않는 수준(No Observed Adverse Effect Level, NOAEL)은 시험된 3 개 결정질 제형 모두에 대해 약 15 mg/kg/일이었다.
래트의 호흡 기관에서의 비정질 조성물과 관련된 병리학적 소견은 결정질 제형에 의해 유도된 것과는 상이한 특성을 가졌으며, 후자 그룹에서의 소견은 점막 내 육아종성 염증에 비해 기도 내강에 축적된 물질에 대한 제거 반응과 더 관련되었다. 추가적으로, 비정질 제형 관련 소견은 호흡 기관의 더 많은 부위에 관련되고 더 낮은 투여량에서 불리하였다.
결론
전신 노출, 즉, 이트라코나졸에 대한 래트의 혈장 수준은 제형 XX 투여 후 가장 높았다. 투약 28 일째까지 차이는 단일 투여량 후보다 더 적었음에도 불구하고, 전신 노출은 일반적으로 제형 XXI 내지 XXIII의 흡입 투여 후 더 적었다. 그러나, 폐 노출은 제형 XX에 비해 제형 XXI 내지 XXIII에서 현저하고 지속적으로 더 높았다. 폐 및 전신 노출을 비교할 때, 제형 XX에 대한 비율은 전신 보다 폐 노출에 유리했다. 그러나, 폐:혈장 비율은 결정질 제형 XXI 내지 XXIII 각각에 대해 실질적으로 더 컸다. 이들 데이터는 결정질 제형이 이트라코나졸의 실질적으로 더 높은 국소 농도를 제공하는 반면, 제형 XX와 동일하거나 더 적은 전신 노출을 초래함을 보여준다.
제형 XX에서의 이트라코나졸의 비정질 특성은 1 일째의 유의미하게 더 높은 전신 노출에 의해 입증되는 바와 같이 증가된 용해도 및 폐를 통한 전신 순환으로의 신속한 운송을 유도한다. 제형 XX 투약은 또한 점막 내 침상체 퇴적물 형태의 국소 독성을 초래하여 시험된 모든 투여량, 및 낮게는 5 mg/kg/일에서 불리한 육아종성 염증으로 이어졌다. 제형 XXI 내지 XXIII에서 결정질 나노입자의 사용으로, 폐 보유는 실질적으로 더 커서, 일반적으로 동일하거나 더 적은 전신 노출을 가지며 비정질 제형보다 더 높은 국소 노출로 이어졌다. 노출 프로파일의 이 변화는 전신 이트라코나졸 노출에 따른 원하지 않는 효과가 제형 XX에 비해 더 크게 나타나지 않고 아마도 추가로 최소화되어 폐 내 효능을 증가시키는 이점을 갖는다. 추가적으로, 제형 XXI 내지 XXIII은, 실질적으로 더 높은 국소 노출에도 불구하고, 불리한 현미경 병리학적 소견에 대한 훨씬 더 낮은 가능성을 나타내었다.
시험관내 및 생체내 실시예 개요 요약
건조 분말 제형 내의 이트라코나졸의 물리적 형태의 효과에 대한 연구는 시험관내 용해 및 침투성 연구 및 생체내 단일 및 다수 투여량 약동력학 및 독성 연구를 통한 반복 진행을 수반하였다. 시험관내 용해 연구는 이트라코나졸의 물리적 형태와 제형 내의 결정질 입자의 크기가, 용해 속도뿐만 아니라 전달된 물질이 폐를 통해 전신 순환 내로 통과할 것으로 예상되는 속도를 결정하는 데 중요한 역할을 함을 입증하였다. 이들 데이터는 효능의 조절뿐만 아니라 잠재적으로 불리한 소견의 조절 모두를 가능하게 하는 폐 및 전신 노출 모두의 핵심 양태를 제어하는 능력을 입증한다. 이들 시험관내 소견은 생체내, 단일 투여량 흡입 PK 연구에서 시험하여, 흡입을 통해 전달될 때 결정질 이트라코나졸 나노입자를 갖는 분말이 더 긴 폐 보유를 초래하고 더 높은 폐 대 혈장 비율뿐만 아니라, 단일 투여량 후 비정질 이트라코나졸을 함유하는 제형에 비해 감소된 피크 및 총 전신 노출로 이어짐을 확인하였다. 28-일 흡입 독성 연구를 요약한 실시예는, 폐 및 전신 노출의 관점에서, 건조 분말 제형의 비정질 및 결정질 이트라코나졸에서의 상이한 노출 동력학이 여러 날의 투약에 걸쳐 유지됨을 추가로 입증했다. 추가적으로, 여러 날의 투약 후 비정질 및 결정질 물질의 현미경 병리학적 효과를 조사할 때, 이들 소견의 특성 및 중증도 모두에서 차이가 존재하고, 결정질 물질이 더 적은 불리한 소견을 나타내며 오직 더 높은 폐 노출에서만 그렇다는 것이 분명하다.

Claims (61)

  1. a) 결정질 미립자 형태이고, 중량 기준 40% 내지 90%의 양으로 존재하는 이트라코나졸, b) 폴리소르베이트 80, 또는 올레산 또는 그의 염인 안정화제, 및 c) 류신을 포함하는 균질한 호흡가능 건조 입자를 포함하는 건조 분말이며, 여기서 결정질 미립자 형태는 50 nm 내지 2,500 nm의 서브-입자의 형태이고, 여기서 건조 분말은 4 L의 총 부피에 대해 60 L/min으로 RS01 흡입기로 크기 3 HPMC 캡슐에서 건조 분말 10 mg을 가동시키고, 에어로졸 투여량 수집 시스템을 사용하여 유리 미세섬유 필터 막 상에 호흡가능 질량을 수집하고, 37°C에서 2.0% 소듐 도데실 술페이트를 함유하는 pH 7.4 포스페이트-완충 염수 용해 매질 500mL를 사용하여 USP V-패들 오버 디스크 장치에서 용해 프로파일을 평가함으로써 측정 시 4.13분 이상 및 16.84분 미만의 용해 반감기를 갖는 것인, 건조 분말.
  2. 제1항에 있어서, 서브-입자는 50 nm 내지 800 nm(Dv50)인, 건조 분말.
  3. 제1항에 있어서, 서브-입자는 50 nm 내지 200 nm(Dv50)인, 건조 분말.
  4. 제1항에 있어서, 이트라코나졸은 중량 기준 40% 내지 60%의 양으로 존재하는, 건조 분말.
  5. 제1항에 있어서, 이트라코나졸:안정화제의 비율(중량:중량)은 1:1 내지 50:1인, 건조 분말.
  6. 제1항에 있어서, 안정화제는 중량 기준 0.05% 내지 45%의 양으로 존재하는, 건조 분말.
  7. 제1항에 있어서, 류신은 중량 기준 10% 내지 99% 또는 중량 기준 5% 내지 50%로부터 선택되는 양으로 존재하는, 건조 분말.
  8. 제1항에 있어서, 1가 금속 양이온 염, 2가 금속 양이온 염, 아미노산, 당 알콜, 또는 그의 조합을 추가로 포함하는 건조 분말.
  9. 제1항에 있어서, 소듐 클로라이드 및 소듐 설페이트로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 추가로 포함하는 건조 분말.
  10. 제9항에 있어서, 하나 이상의 부형제는 소듐 클로라이드인, 건조 분말.
  11. 제9항에 있어서, 하나 이상의 부형제는 소듐 설페이트인, 건조 분말.
  12. 제1항에 있어서, 마그네슘 락테이트를 추가로 포함하는 건조 분말.
  13. 제1항에 있어서, 안정화제는 폴리소르베이트 80이고 0.05 중량% 내지 10 중량%의 양으로 존재하는, 건조 분말.
  14. 제1항에 있어서, 안정화제는 올레산이고 0.05 중량% 내지 10 중량%의 양으로 존재하는, 건조 분말.
  15. 제1항에 있어서, 호흡가능 건조 입자는 10 마이크론 이하의 부피 중앙 기하 직경(VMGD), 0.2 g/cc와 1.0 g/cc 사이의 탭 밀도, 1 마이크론과 5 마이크론 사이의 질량 중앙 공기역학적 직경(MMAD), 및 레이저 회절에 의해 측정될 때 1.5 이하의 0.5/4 bar 분산성 비(0.5/4 bar)를 갖는, 건조 분말.
  16. 제1항에 있어서, 25% 이상의 5 마이크론 미만 총 투여량 미세 입자 분율(FPF)을 갖는 건조 분말.
  17. 제1항에 있어서, 캡슐-기반 수동형 건조 분말 흡입기를 이용하여 환자에게 전달되는, 건조 분말.
  18. 제1항에 있어서, 호흡가능 건조 입자는 다음 조건; 10 mg의 총 질량을 함유하는 크기 3 캡슐을 사용하여 3 초의 시간 동안 분당 30 리터(LPM)의 흡입 유량률 하에서 분당 0.036 sqrt(kPa)/리터의 저항을 갖는 수동형 건조 분말 흡입기로부터 방출될 때 적어도 80%의 캡슐 방출 분말 질량을 갖고, 상기 총 질량은 호흡가능 건조 입자로 구성되고, 여기서 레이저 회절에 의해 측정될 때 흡입기로부터 방출되는 호흡가능 건조 입자의 부피 중앙 기하 직경은 5 마이크론 이하인, 건조 분말.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 건조 분말을 포함하는, 진균 감염을 치료하기 위한 의약이며, 여기서 의약은 진균 감염의 치료를 필요로 하는 환자의 호흡 기관에 투여될 수 있기에 적합한 것인 의약.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 건조 분말을 포함하는, 진균 감염을 치료하기 위한 의약이며, 여기서 의약은 낭포성 섬유증 환자의 호흡 기관에 투여될 수 있기에 적합한 것인 의약.
  21. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 건조 분말을 포함하는, 진균 감염을 치료하기 위한 의약이며, 여기서 의약은 천식 환자의 호흡 기관에 투여될 수 있기에 적합한 것인 의약.
  22. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 건조 분말을 포함하는, 아스페르길루스증을 치료하기 위한 의약이며, 여기서 의약은 아스페르길루스증의 치료를 필요로 하는 환자의 호흡 기관에 투여될 수 있기에 적합한 것인 의약.
  23. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 건조 분말을 포함하는, 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증(ABPA)을 치료하기 위한 의약이며, 여기서 의약은 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증(ABPA)의 치료를 필요로 하는 환자의 호흡 기관에 투여될 수 있기에 적합한 것인 의약.
  24. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 건조 분말을 포함하는, 호흡기 질병의 급성 악화를 치료하거나 그의 발병률 또는 중증도를 감소시키기 위한 의약이며, 여기서 의약은 호흡기 질병의 급성 악화의 치료 또는 그의 발병률 또는 중증도의 감소를 필요로 하는 환자의 호흡 기관에 투여될 수 있기에 적합하고, 급성 악화는 진균 감염이고, 호흡기 질병은 낭포성 섬유증, 천식, 또는 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증인, 의약.
  25. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 건조 분말을 포함하는, 진균 감염을 치료하기 위한 의약이며, 여기서 의약은 면역약화된 환자의 호흡 기관에 투여될 수 있기에 적합한 것인 의약.
  26. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 이트라코나졸, 류신, 및 상기 안정화제를 포함하는 현택액을 분무 건조시키는 것을 포함하는 공정에 의해 생산되는, 건조 분말.
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