JP7085538B2 - 抗真菌薬乾燥粉末 - Google Patents
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Description
本出願は、2016年10月14日に提出された米国特許出願第62/408,376号明細書に対する優先権を主張し、その全内容を参照により本明細書に組み込むものとする。
本明細書で使用されるとき、用語「約」は、記載される値の±5%の相対範囲を指し、例えば、「約20mg」は、「20mg±1mg」となる。
本発明は、1)結晶粒子形態の抗真菌薬と、2)安定剤と、任意選択で3)1又は複数種の賦形剤と、を含有する呼吸用乾燥粒子を含む乾燥粉末製剤に関する。本明細書に記載の製剤には任意の所望の抗真菌薬を含有させることができる。多種の抗真菌薬が知られており、例えば、以下のものがある:ポリエン抗真菌薬、例えば、アムホテリシンBなど;トリアゾール抗真菌薬、例えば、イトラコナゾール、ケトコナゾール、フルコナゾール、ボリコナゾール、及びポサコナゾールなど;エキノキャンディン抗真菌薬、例えば、カスポファンギン、ミカファンギン、及びアニデュラファンギンなど。他のトリアゾール抗真菌薬として、クロトリマゾール、イサブコナゾール(Isavuconazole)、及びミコナゾールが挙げられる。新規化学クラスのトリテルペノイドグルカミンシンターゼ阻害剤、例えば、SCY-078も含まれる。さらに、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼを阻害するオロトミド抗真菌薬、例えば、F901318も含まれる。
呼吸用乾燥粒子及び乾燥粉末は、任意の好適な方法を用いて調製することができるが、ここで、乾燥粉末製剤は、即時分散物となり得ないものとする。乾燥粉末及び/又は呼吸用乾燥粒子を調製するための多くの好適な方法は、当技術分野においてごく一般的であり、シングル及びダブルエマルジョン溶媒蒸発、噴霧乾燥、噴霧-凍結乾燥、粉砕(例えば、ジェットミル)、ブレンド、溶媒抽出、溶媒蒸発、相分離、シンプル及び複合コアセルベーション、界面重合、超臨界二酸化炭素(CO2)、超音波照射下の結晶生成、ナノ粒子凝集体形成の使用を含む好適な方法、並びにこれらの組み合わせを含む他の好適な方法が挙げられる。呼吸用乾燥粒子は、当分野では公知のマイクロスフィア又はマイクロカプセルを製造する方法を用いて製造することができる。これらの方法は、所望の空気力学特性(例えば、空気力学粒径及び幾何粒径)を備えた呼吸用乾燥粒子の形成をもたらす条件下で使用することができる。所望であれば、粒度などの所望の特性を備えた呼吸用乾燥粒子は、篩い分けなどの好適な方法を用いて、選択することができる。
本発明の乾燥粉末及び/又は呼吸用乾燥粒子は、呼吸器、例えば、嚢胞性線維症、喘息、特に重症喘息、及び重度の免疫不全患者など、呼吸器(例えば、肺)疾患の治療が必要な患者への投与に好適である。この治療は、アスペルギルス感染症を治療する上で特に有用である。この治療はまた、イトラコナゾールに対して感受性の真菌感染症の治療にも有用である。本発明の別の態様は、例えば、喘息又は嚢胞性線維症患者において、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症(ABPA)を治療するものである。
以下の実施例で用いられる材料及びその供給源を以下に記載する。塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、ポリソルベート80、オレイン酸、水酸化アンモニウム、マンニトール、乳酸マグネシウム、及びL-ロイシンは、Sigma-Aldrich Co.(St.Louis,MO),Spectrum Chemicals(Gardena,CA),Applichem(Maryland Heights,MO),Alfa Aesar(Tewksbury,MA),Thermo Fisher(Waltham,MA),Croda Chemicals(East Yorkshire,United Kingdom)又はMerck(Darmstadt,Germany)から入手した。イトラコナゾールは、Neuland(Princeton,NJ)又はSMS Pharmaceutical ltd(Telengana State,India)から入手した。アムホテリシンBは、Synbiotics Ltd(Ahmedabad,India)から入手した。超純(ASTMタイプII)水は、浄水装置(Millipore Corp.,Billerica,MA)又は同等物から得た。
懸濁液の体積粒径の幾何学。活性剤懸濁液の体積中央径(×50又はDv50)(体積中央幾何学径(VMGD)と呼ばれることもある)は、レーザ回折法を用いて決定した。この装置は、サンプル操作及び除去のための自動再循環システム又は固定量サンプルキュベットを装備するHoriba LA-950から構成された。脱イオン水又は脱イオン水と0.5%未満の界面活性剤(例えば、ソルベート80若しくはドデシル硫酸ナトリウムなど)のいずれかからなる分散媒に対するサンプル。懸濁液の分散を助けるために超音波エネルギーを適用することができる。レーザ伝送が正しい範囲であるとき、5の設定値でサンプルを60秒間音波処理した。次に、サンプルを測定し、粒度分布を記載した。
A.粉末調製
103.789gの水及び1.1662gのポリソルベート80(Spectrumロット2DI0112)中に11.662gのイトラコナゾール(NeulandロットITI0114005)を混合することにより、ナノ結晶性イトラコナゾールを調製した。次に、129.625gの500μmポリスチレン粉砕媒体(Dow Chemical,Midland MI)を懸濁液に添加して、懸濁液を1000rpmで1時間、続いて1500rpmで30分間粉砕した後、収集した。粉砕した懸濁液の最終中央粒径(Dv(50))は、124nmであった。
2つの製剤のバルク粒径の特徴は表4に見出される。製剤I及びIIそれぞれについて、1.83及び1.67という1バールでのスパンは、比較的狭い粒度分布を示している。製剤I及びIIそれぞれについて、1.07及び1.12という1バール/4バールの分散性比は、それらが分散エネルギーとは比較的無関係であることを示し、これは、広範な分散エネルギーにわたり類似した粒子分散を可能にする望ましい特徴である。
A.粉末調製
103.789gの水及び1.1662gのポリソルベート80(Spectrumロット2DI0112)中に11.662gのイトラコナゾール(NeulandロットITI0114005)を混合することにより、ナノ結晶性イトラコナゾールを調製した。129.625gの500μmポリスチレン粉砕媒体(Dow Chemical,Midland MI)を懸濁液に添加して、懸濁液を1000rpmで1時間、続いて1500rpmで30分間粉砕した後、収集した。粉砕した懸濁液の最終中央粒径(Dv(50))は、124nmであった。
2つの製剤のバルク粒径の特徴は表9に見出される。製剤III及びIVそれぞれについて、1.76及び1.86という1バールでのスパンは、比較的狭い粒度分布を示している。製剤III及びIVそれぞれについて、1.19及び1.05という1バール/4バールの分散性比は、それらが分散エネルギーとは比較的無関係であることを示し、これは、広範な分散エネルギーにわたり類似した粒子分散を可能にする望ましい特徴である。
A.粉末調製
103.789gの水及び1.1662gのポリソルベート80(Spectrumロット2DI0112)中に11.662gのイトラコナゾール(NeulandロットITI0114005)を混合することにより、ナノ結晶性イトラコナゾールを調製した。129.625gの500μmポリスチレン粉砕媒体(Dow Chemical,Midland MI)を懸濁液に添加して、懸濁液を1000rpmで1時間、続いて1500rpmで30分間粉砕した後、収集した。粉砕した懸濁液の最終中央粒径(Dv(50))は、124nmであった。
2つの製剤のバルク粒径の特徴は表14に見出される。製剤V及びVIそれぞれについて、1.70及び1.83という1バールでのスパンは、比較的狭い粒度分布を示している。製剤V及びVIそれぞれについて、1.02及び1.05という1バール/4バールの分散性比は、それらが分散エネルギーとは比較的無関係であることを示し、これは、広範な分散エネルギーにわたり類似した粒子分散を可能にする望ましい特徴である。
A.粉末調製
104.233gの水、0.582gのオレイン酸(Croda 000705097)、及び9.44gの10%水酸化アンモニウム中に11.646gのイトラコナゾール(NeulandロットITI0114005)を混合することにより、ナノ結晶性イトラコナゾールを調製した。129.625gの500μmポリスチレン粉砕媒体(Dow Chemical,Midland MI)を懸濁液に添加して、懸濁液を1000rpmで1時間、次に1500rpmでさらに1時間粉砕した後、収集した。粉砕した懸濁液の最終中央粒径(Dv(50))は、120nmであった。
2つの製剤のバルク粒径の特徴は表19に見出される。製剤VII及びVIIIそれぞれについて、1.94及び1.81という1バールでのスパンは、比較的狭い粒度分布を示している。製剤VII及びVIIIそれぞれについて、1.22及び1.11という1バール/4バールの分散性比は、それらが分散エネルギーとは比較的無関係であることを示し、これは、広範な分散エネルギーにわたり類似した粒子分散を可能にする望ましい特徴である。
結晶粒子状イトラコナゾールの液体製剤を調製した。
A.粉末調製
87.018gの水、1.519gのオレイン酸(Croda 000705097)、及び2.585gの水酸化アンモニウム(Acros B0522464)中に30.374gのイトラコナゾール(NeulandロットITI0714011)を混合することにより、ナノ結晶性イトラコナゾールを調製した。129.625gの500μmポリスチレン粉砕媒体(Dow Chemical,Midland MI)を懸濁液に添加して、懸濁液を1800rpmで2時間粉砕した後、収集した。粉砕した懸濁液の最終中央粒径(Dv(50))は、124nmであった。
製剤のバルク粒径の特徴は表24に見出される。製剤XIについて、2.77という1バールでのスパンは、比較的狭い粒度分布を示している。製剤XIについて、1.28という1バール/4バールの分散性比は、粒径が分散エネルギーとは比較的無関係であることを示し、これは、広範な分散エネルギーにわたり類似した粒子分散を可能にする望ましい特徴である。
A.粉末調製
87.262gの水及び3.009gのポリソルベート80中に30.090gのイトラコナゾール(Neuland ITI0114005及びITI0714011)を混合することにより、製剤XIIのナノ結晶性イトラコナゾールを調製した。129.625gの500μmポリスチレン粉砕媒体(Dow Chemical,Midland MI)を懸濁液に添加して、懸濁液を1800rpmで1時間粉砕した後、収集した。粉砕した懸濁液の最終中央粒径(Dv(50))は、132nmであった。この工程は、以後「湿式粉砕工程#1」と呼ぶ。
4つの製剤のバルク粒径の特徴は表29に見出される。製剤XII~XVについて、2.10未満という1バールでのスパンは、比較的狭い粒度分布を示している。製剤XII~XVについて、1.25未満という1バール/4バールの分散性比は、それらが分散エネルギーとは比較的無関係であることを示し、これは、広範な分散エネルギーにわたり類似した粒子分散を可能にする望ましい特徴である。
A.粉末調製
Qualification Micronizerジェットミル(Sturtevant,Hanover,MA USA)を用いて、製剤XVIのミクロ結晶性イトラコナゾールを調製した。フィード圧を90psigに設定し、粉砕圧を40psigに設定した。約60gのイトラコナゾールが粉砕されるまで、イトラコナゾール(SMS Pharma,ロットITZ-0715005)をミルに継続的に供給した。粉砕されたAPIの最終中央粒径(Dv(50))は、約1510nmであった。
製剤のバルク粒径の特徴は表36に見出される。製剤XVIIについて、1.93という1バールでのスパンは、比較的狭い粒度分布を示している。製剤XVIIIについて、1.03という1バール/4バールの分散性比は、粒径が分散エネルギーとは比較的無関係であることを示し、これは、広範な分散エネルギーにわたり類似した分散を可能にする望ましい特徴である。
A.粉末調製
30mLガラスジャー内の16.96gの水及び0.190gのポリソルベート80(Acros Organics,A0365196)中に1.9gのアムホテリシンB(Synbiotics 15A02NO3)の4つの個別アリコートを添加することにより、ナノ結晶性アムホテリシンBを調製した。次に、57.88gの300μmイットリア安定化ジルコニア(YTZ)セラミック粉砕媒体(TOSOH、日本)を懸濁液に添加し、懸濁液を200rpmで21時間粉砕した後、収集した。個別のサンプルを合わせて、1ロットの懸濁液を製造した。粉砕された懸濁液の最終中央粒径(Dv(50))は、134nmであった。
製剤のバルク粒径の特徴は表39に見出される。製剤XVIIについて、2.02という1バールでのスパンは、比較的狭い粒度分布を示している。製剤XVIIについて、1.02という1バール/4バールの分散性比は、粒径が分散エネルギーとは比較的無関係であることを示し、これは、広範な分散エネルギーにわたり類似した分散を可能にする望ましい特徴である。
A.粉末調製
30mLガラスジャー内の16.96gの水及び0.190gのポリソルベート80(Acros Organics A0365196)中に1.9gのアムホテリシンB(Synbiotics 15A02NO3)の4つの個別アリコートを添加することにより、ナノ結晶性アムホテリシンBを調製した。次に、57.88gの300μmイットリア安定化ジルコニア(YTZ)セラミック粉砕媒体(TOSOH、日本)を懸濁液に添加し、懸濁液を200rpmで21時間粉砕した後、収集した。個別のサンプルを合わせて、1ロットの懸濁液を製造した。粉砕された懸濁液の最終中央粒径(Dv(50))は、134nmであった。
製剤のバルク粒径の特徴は表43に見出される。製剤XVIIIについて、2.27という1バールでのスパンは、比較的狭い粒度分布を示している。製剤XVIIIについて、1.01という1バール/4バールの分散性比は、粒径が分散エネルギーとは比較的無関係であることを示し、これは、広範な分散エネルギーにわたり類似した分散を可能にする望ましい特徴である。
A.粉末調製
水-テトラヒドロフラン(THF)共溶媒系を使用する原料溶液を調製し、これを用いて、イトラコナゾール、硫酸ナトリウム及びロイシンから構成される乾燥粉末を製造した。無水ベースで、50wt%イトラコナゾールの薬物負荷を目標とした。粒子を噴霧乾燥するために用いた原料溶液は、以下のように製造した。必要量の水を計量して、好適な大きさのガラス容器に導入した。賦形剤を水に添加した後、視覚的に透明になるまで溶液を攪拌した。必要量のTHFを計量して、好適な大きさのガラス容器に導入した。イトラコナゾールをTHFに添加し、視覚的に透明になるまで溶液を攪拌した。次に、イトラコナゾール含有THF溶液を賦形剤溶液に添加し、視覚的に均質になるまで攪拌した。続いて、原料を噴霧乾燥した。原料体積は、5Lであり、これは、約8.5時間の製造キャンペーンを支持するものであった。表45は、乾燥粉末の調製に使用した原料の成分を一覧で示す。
製剤のバルク粒径の特徴は表47に見出される。製剤XIXについて、2.32という1バールでのスパンは、比較的狭い粒度分布を示している。製剤XIXについて、1.12という1バール/4バールの分散性比は、粒径が分散エネルギーとは比較的無関係であることを示し、これは、広範な分散エネルギーにわたり類似した粒子分散を可能にする望ましい特徴である。
A.in vitro溶解試験
イトラコナゾールの溶解を理解するために、in vitroモデルを使用して、予測試験を実施した。薬物溶解は、細胞の取込み及び/又は肺を介した吸収にとって必須条件である。そのため、イトラコナゾールの溶解速度論は、呼吸器からのその吸収の程度を決定する上で重要な役割を果たす。エーロゾルとして呼吸器に送達されるイトラコナゾールを含有する乾燥粒子の場合、そうした粒子におけるイトラコナゾールの運命は、それら粒子の物理化学的特性に依存する。肺に局所的作用をもたらすためのエーロゾル化乾燥粒子中のイトラコナゾールの場合、イトラコナゾールが肺液及び組織中に存在し、それにより真菌感染症に作用するために、乾燥粒子は、最初に溶解を被らなければならない。しかし、一旦肺液中へのイトラコナゾールの溶解が起こると、イトラコナゾールは、透過及び全身吸収のためにさらに利用可能となり得る。イトラコナゾールの溶解速度は、周囲の液体膜及び固体-液体界面の領域中のその溶解度、濃度に比例することが予測された。溶解度は、薬物の化合物、製剤及び物理的形態に依存する。肺内の総液体量は、10~30mLであり、被覆液の量は、約5μL/cm2に相当し、これが、イトラコナゾールなどの難溶性分子の溶解、さらには後の吸収を損ない得る。
試験で使用した材料を表50に示す。粉末製剤、カプセル及びパッケージング材料を22.5±2.5℃及び30±5%RHで平衡させた。同じ条件下で、製剤をサイズ3HPMCカプセルに封入した。粉末調製物の充填重量は、10mgであった。単位用量、カプセルベースのDPI装置(RS01,Plastiape,Osnago,Italy)内のカプセルから製剤をエーロゾル化した。
製剤のISMの未補正累積質量及びパーセンテージ累積質量溶解プロットを図14及び15にそれぞれ示す。各粉末製剤のUniDose ISM及び溶解半減期を表50にまとめる。懸濁液中のイトラコナゾール結晶の粒径と、測定した粒度分布を用いて推定されるイトラコナゾール結晶の比表面積(SSA)も表51に示す。
XI>XII>XIII>XIV>XV>純粋ITZ
A.in vitro溶解及び透過性試験
細胞ベースのin vitro方法を用いて、呼吸上皮界面の気相液相界面を模倣することにより、生体関連(bio-relevant)溶解試験システムを使用した。収集ステージに細胞培養プレートを組み込んだ改変型ネクストジェネレーションインパクター(cNGI)を用いて、細胞培養物に材料を均質に付着させた。上皮細胞単層を介した薬物の溶解及び透過を測定した。
Snapwell(商標)(Corning Costar,Massachusetts,USA)透過性インサート内の気相液相界面で増殖させた上皮細胞単層をcNGIに組み込んだ。非必須アミノ酸、10%(v/v)ウシ胎児血清、1%(v/v)ペニシリン-ストレプトマイシン及び1%(v/v)ファンギゾン(Fungizone)抗真菌薬を添加した最少必須培地(MEM)中で、Calu-3細胞株(ATCC,LGC Standards,Teddington,UK)(継代32~50)を増殖させ、37℃、95%/5%Air/CO2の加湿雰囲気中にそれぞれ維持した。細胞を5×105細胞.cm-2の密度でSnapwellインサート上に播種し、培養2日目から空気に接触する条件下で12日間培養した。EVOM2 Epithelial Voltohmmeter(World Precision Instruments,Hitchin,United Kingdom)に接続したEVOM2チョップスティック型電極を用いて、経上皮電気抵抗(TEER)を測定し、450Ω.cm-2を超えるTEERを有する単層を密集とみなした。
ステージ4で細胞に送達されたイトラコナゾールの粉末製剤の総回収用量の累積質量パーセンテージ(%)プロットを図20に示す。これらのデータは、様々な製剤の溶解と透過性反応速度との間の差を示した。未処理の純粋ITZは、他の製剤よりも低い溶解及び透過性反応速度を有したが、製剤XIXは、最も高い溶解及び透過性反応速度を有した。
を用いて実施した。これらのデータを表52にまとめるが、これは、製剤の拡散速度が、下記の順序に従ったことを示す:
XIX>XI>XII>XIII>XIV>XV>純粋ITZ
A.材料及び方法
5mg/kgの名目用量レベルで、イトラコナゾール及びその代謝物、ヒドロキシ-イトラコナゾールに対する雄ラットの全身曝露を評価するために、5つの異なるイトラコナゾール製剤の各々を60分の曝露時間にわたる単回吸入で投与した後、血液及び肺組織サンプルをラットから採取した。曝露時間の終了時、並びに曝露終了後96時間まで採取したサンプル中のイトラコナゾール及びヒドロキシ-イトラコナゾールの血漿濃度を有効なLC-MS/MS方法により測定した。
イトラコナゾールの最大平均血漿濃度(Cmax)と、最後の定量可能なサンプルの時点まで推定した平均血漿濃度-時間曲線下面積(AUClast)を表53にまとめる。
イトラコナゾールの最大平均肺組織濃度(Cmax)と、最後の定量可能サンプルの時点まで推定した平均肺組織濃度-時間曲線下面積(AUClast)を表55にまとめる。
イトラコナゾールに対するラットの全身曝露は、製剤XIXの投与後が最も高かった。製剤XII及び製剤XIの吸入投与後で全身曝露は類似しており、製剤XIVの投与後はやや低かった。全身曝露は、製剤XVの投与後が最も低かった。ヒドロキシ-イトラコナゾールへの全身曝露については類似のパターンが観察され、製剤XIIの投与後の全身曝露は、製剤XIの投与後より低く、製剤XIVの投与後のそれよりやや高かった。
A.粉末調製
水-テトラヒドロフラン(THF)共溶媒系を用いて原料溶液を調製し、これを用いて、イトラコナゾール、硫酸ナトリウム及びロイシンから構成される乾燥粉末を製造した。無水ベースで、50wt%イトラコナゾールの薬物負荷を目標とした。粒子を噴霧乾燥するために用いた原料溶液は、以下のように製造した。必要量の水を計量して好適な大きさのガラス容器に導入した。賦形剤を水に添加した後、視覚的に透明になるまで溶液を攪拌した。必要量のTHFを計量して好適な大きさのガラス容器に導入した。イトラコナゾールをTHFに添加し、視覚的に均質になるまで溶液を攪拌した。次に、イトラコナゾール含有THF溶液を賦形剤溶液に添加し、視覚的に均質になるまで攪拌した。続いて、原料を噴霧乾燥した。個別の原料体積は、9.5625Lであった。14のこれらの原料を調製して、総量133.875Lに達したが、これは、約30時間の製造キャンペーンを支持するものであった。表58は、乾燥粉末の調製に使用した各原料の成分を一覧で示す。
製剤のバルク粒径の特徴は表60に見出される。製剤XXについて、1.83という1バールでのスパンは、比較的狭い粒度分布を示している。製剤XXについて、1.06という1バール/4バールの分散性比は、粒径が分散エネルギーとは比較的無関係であることを示し、広範な分散エネルギーにわたって類似した分散を可能にする望ましい特徴を示す。
A.粉末調製
製剤XXIのためのナノ結晶性イトラコナゾールは、25wt%イトラコナゾール(SMS Pharma ロットITZ-0715005)と2.5wt%ポリソルベートを含む懸濁液として調製した。磁気攪拌棒を用いて、ポリソルベート80を72.5%脱イオン水中に溶解させた後、イトラコナゾールを添加し、磁気攪拌棒で攪拌することにより懸濁させた。一旦イトラコナゾールを全部懸濁させたら、90%チャンバー充填の0.2mm粉砕媒体(TOSOH、東京、日本)を用いて、Netzsch MiniCer上で製剤を処理した。以下の条件を用いて、イトラコナゾール懸濁液を製造した。ミル速度は3000RPM、入口ポンプ速度は100RPM、再循環冷却装置は10℃、入口空気圧は4.5バール、実行時間は30~40分であった。このようにして8つの懸濁液を処理し、これらを合わせることにより、最終的な懸濁液ロットを製造した。粉砕された懸濁液の最終中央粒径(Dv(50))は、130nmであった。
3つの製剤のバルク粒径の特徴は表64に見出される。製剤XXI~XXIIIについて、2.05未満という1バールでのスパンは、比較的狭い粒度分布を示している。製剤XXI~XXIIIについて、1.25未満という1バール/4バールの分散性比は、それらが分散エネルギーとは比較的無関係であることを示し、これは、広範な分散エネルギーにわたり類似した粒子分散を可能にする望ましい特徴である。
A.材料及び方法
血漿及び肺薬物動態、並びに局所組織毒性の可能性の両方を評価するために、2つの個別の28日試験を実施した。第1の試験、28日試験Aでは、5つの動物群に、空気若しくはプラセボ対照又は製剤XXの3つの用量のうちの1つのいずれかを28日間毎日投与した。第2の試験、28日試験Bでは、7つのラット群に、結晶性ナノ粒子イトラコナゾールの3つの製剤のうちの1つを28日間毎日、又は1つの群については3日毎に投与した。群及び達成用量の詳細を表67及び68に示す。
雄及び雌ラットにおける1日及び28日目のイトラコナゾールの最大平均血漿濃度(Cmax)と、最後の定量可能なサンプルの時点まで推定した平均血漿濃度-時間曲線下面積(AUC0-last)を、非晶質イトラコナゾールを用いた28日試験Aからのものは表69に、また、結晶性イトラコナゾールを用いた28日試験Bからのものは表70にまとめる。
同じ時点の対応する平均血漿濃度値に対する比として表される、各群における1日目及び28日目トラフ平均肺組織濃度(先行用量の終了から23時間後)を表72に示す。
28日試験Aにおいて、製剤XXに関する顕微鏡所見が、呼吸器組織中に≧5mg/kg/日で存在した。全ての用量で最小から若干の肉芽腫性炎が存在し、マクロファージ及び多核巨細胞は、往々にして、細胞質内スピキュールを含有していた。28日の回収期間が含まれる最も高い用量では、これらは部分的にしか回収されなかった。記録された病理は、その分散提示、さらには、回収期間中に十分に分解しなかったことから、全ての用量で有害とみなされた。病理として指摘されたスピキュール形成は、イトラコナゾールであると考えられ、これは、非晶質材料が肺被覆液及び間質空間を過飽和させるとき形成され、これによって、複数回の用量後にAPIの結晶化を招くことが理論上想定される。同じ製剤を用いても曝露時間が短ければ、このような所見は示されなかった。
全身曝露、すなわち、イトラコナゾールに対する血漿レベルは、製剤XXの投与後が最も高かった。製剤XXI~XXIIIの吸入投与後の全身曝露は概して低かったが、投与の28日目までに、それらの差は、単回用量後より小さくなった。しかし、肺曝露は、製剤XXと比較して、製剤XXI~XXIIIで顕著に且つ一貫して高かった。肺及び全身曝露を比較すると、製剤XXの比は、全身よりも肺曝露の方が好ましかった。しかし、肺:血漿比は、結晶性製剤XXI~XXIIIの各々の方が実質的に高かった。これらのデータは、結晶性製剤の方が、実質的に高いイトラコナゾールの局所濃度をもたらすが、全身曝露については製剤XXと同じかそれより低くなることを示している。
乾燥粉末製剤内のイトラコナゾールの物理的形態の作用についての研究は、in vitro溶解及び透過性試験並びにin vivo単回及び複数回用量薬物動態及び毒性試験による反復漸進を包含した。in vitro溶解試験によって、イトラコナゾールの物理的形態、並びに製剤内の結晶性粒子の大きさは、溶解速度、さらには送達される材料が肺を通過し、全身循環中に入ると予想される速度を決定する上でも重要な役割を果たすことが実証された。これらのデータは、肺及び全身曝露両方の重要な局面を制御して、両効力のモジュレーション、さらには恐らく有害所見のモジュレーションも可能にする能力を証明している。これらのin vitro所見は、in vivoの単回用量吸入PK試験でもテストされ、吸入により送達されると、結晶性イトラコナゾールナノ粒子を含む粉末は、単回用量後に、非晶質イトラコナゾール含有製剤と比較して、より長い滞留を達成し、高い肺:血漿比、並びに低いピーク及び総全身曝露をもたらすことが確認された。28日吸入毒性試験を要約する実施例はさらに、乾燥粉末製剤中の非晶質及び結晶性イトラコナゾールを用いた異なる曝露反応速度が、肺及び全身曝露に関して、複数の投与日数にわたって維持されることも実証した。加えて、複数の投与日数後、非晶質及び結晶性材料の微視的病理効果を調べたところ、これらの所見の性質及び重症度の両方に差が存在することは明らかであり、結晶性材料は、より少ない有害所見を、しかもより高い肺曝露でのみ示した。
本発明の態様として以下のものが挙げられる。
[1]a)二次粒子の形態の結晶粒子状の抗真菌薬と、b)安定剤と、c)1又は複数種の賦形剤と、を含有する均質な呼吸用乾燥粒子を含む乾燥粉末。
[2]前記二次粒子が、約50nm~約5,000nm(Dv50)である、[1]に記載の乾燥粉末。
[3]前記二次粒子が、約50nm~約800nm(Dv50)である、[1]に記載の乾燥粉末。
[4]前記二次粒子が、約50nm~約300nm(Dv50)である、[1]に記載の乾燥粉末。
[5]前記二次粒子が、約50nm~約200nm(Dv50)である、[1]に記載の乾燥粉末。
[6]前記二次粒子が、約100nm~約300nm(Dv50)である、[2]に記載の乾燥粉末。
[7]前記抗真菌薬が、約1重量%~約95重量%の量で存在する、[1]~[6]のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
[8]前記抗真菌薬が、約40重量%~約90重量%の量で存在する、[1]~[7]のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
[9]前記抗真菌薬が、約55重量%~約85重量%の量で存在する、[1]~[8]のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
[10]前記抗真菌薬が、約55重量%~約75重量%の量で存在する、[1]~[9]のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
[11]前記抗真菌薬が、約65重量%~約85重量%の量で存在する、[1]~[10]のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
[12]前記抗真菌薬が、約40重量%~約60重量%の量で存在する、[1]~[11]のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
[13]前記抗真菌薬が、少なくとも50%結晶性である、[1]~[12]のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
[14]前記抗真菌薬:安定剤(wt:wt)の比が、約1:1~50:1である、[1]~[13]のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
[15]前記抗真菌薬:安定剤(wt:wt)の比が、10:1以上、約10:1、又は約20:1である、[1]~[14]のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
[16]前記抗真菌薬:安定剤(wt:wt)の比が、約5:1~約20:1、約7:1~約15:1、又は約9:1~約11:1である、[1]~[15]のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
[17]前記安定剤が、約0.05重量%~約45重量%の量で存在する、[1]~[16]のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
[18]前記安定剤が、約4重量%~約10重量%の量で存在する、[1]~[17]のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
[19]前記1又は複数種の賦形剤が、約10重量%~約99重量%の量で存在する、[1]~[18]のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
[20]前記1又は複数種の賦形剤が、約5重量%~約50重量%の量で存在、[19]に記載の乾燥粉末。
[21]前記賦形剤が、ナトリウム塩である、[20]に記載の乾燥粉末。
[22]前記1又は複数種の賦形剤が、一価金属カチオン塩、二価金属カチオン塩、アミノ酸、糖アルコール、又はそれらの組合せを含む、[1]~[21]のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
[23]前記1又は複数種の賦形剤が、ナトリウム塩及びアミノ酸を含む、[1]~[22]のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
[24]前記ナトリウム塩が、塩化ナトリウム及び硫酸ナトリウムからなる群から選択され、前記アミノ酸が、ロイシンである、[23]に記載の乾燥粉末。
[25]前記ナトリウム塩が、塩化ナトリウムであり、前記アミノ酸が、ロイシンである、[24]に記載の乾燥粉末。
[26]前記ナトリウム塩が、硫酸ナトリウムであり、前記アミノ酸が、ロイシンである、[24]に記載の乾燥粉末。
[26]前記1又は複数種の賦形剤が、マグネシウム塩及びアミノ酸を含む、[1]~[26]のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
[27]前記マグネシウム塩が、乳酸マグネシウムであり、前記アミノ酸が、ロイシンである、[26]に記載の乾燥粉末。
[28]前記抗真菌薬が、トリアゾール抗真菌薬である、[1]~[27]のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
[29]前記トリアゾール抗真菌薬が、イトラコナゾールである、[28]に記載の乾燥粉末。
[30]前記抗真菌薬が、ポリエン抗真菌薬ではないことを条件とする、[1]~[27]のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
[31]前記安定剤が、ポリソルベート80であり、10wt%以下の量で存在する、[1]~[30]のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
[32]前記安定剤が、オレイン酸であり、10wt%以下の量で存在する、[1]~[31]のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
[33]前記安定剤が、ポリソルベート80であり、7wt%以下の量で存在する、[1]~[32]のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
[34]前記安定剤が、オレイン酸であり、7wt%以下の量で存在する、[1]~[33]のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
[35]前記安定剤が、ポリソルベート80であり、3wt%以下の量で存在する、[1]~[34]のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
[36]前記安定剤が、オレイン酸であり、3wt%以下の量で存在する、[1]~[35]のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
[37]前記呼吸用乾燥粒子が、約10ミクロン以下の体積中央幾何学径(VMGD)を有する、[1]~[36]のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
[38]前記呼吸用乾燥粒子が、約5ミクロン以下の体積中央幾何学径(VMGD)を有する、[1]~[36]のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
[39]前記呼吸用乾燥粒子が、約0.2g/cc以上のタップ密度を有する、[1]~[38]のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
[40]前記呼吸用乾燥粒子が、0.2g/cc~10g/ccのタップ密度を有する、[1]~[38]のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
[41]前記乾燥粉末が、約1ミクロン~約5ミクロンのMMADを有する、[1]~[40]のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
[42]前記乾燥粒子が、レーザ回析により測定して、約1.5未満の1/4バール分散比(1/4バール)を有する、[1]~[41]のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
[43]前記乾燥粒子が、レーザ回析により測定して、約1.5未満の0.5/4バール分散性比(0.5/4バール)を有する、[1]~[41]のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
[44]前記乾燥粉末が、総用量約25%以上の5ミクロン未満のFPFを有する、[1]~[43]のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
[45]前記乾燥粉末が、カプセルベースの受動乾燥粉末吸入器を用いて、患者に送達される、[1]~[44]のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
[46]前記呼吸用乾燥粒子が、以下の条件:総質量10mgを含有するサイズ3カプセルを用いて3秒間にわたり吸入流量30LPMで、毎分約0.036sqrt(kPa)/リットルの抵抗を有する受動乾燥粉末吸入器から放出されるとき、少なくとも80%のカプセル放出粉末質量を有し、前記総質量は、呼吸用乾燥粒子からなり、ここで、前記吸入器から放出される前記呼吸用乾燥粒子の体積中央幾何学径が、レーザ回析により測定して、5ミクロン以下である、[1]~[45]のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
[47]有効量の[1]~[46]のいずれか1項に記載の乾燥粉末を、それが必要な患者の呼吸器に投与することを含む、真菌感染症の治療方法。
[48]有効量の[1]~[46]のいずれか1項に記載の乾燥粉末を、嚢胞性線維症患者の呼吸器に投与することを含む、嚢胞性線維症患者の真菌感染症の治療方法。
[49]有効量の[1]~[46]のいずれか1項に記載の乾燥粉末を、嚢胞性線維症患者の呼吸器に投与することを含む、喘息患者の真菌感染症の治療方法。
[50]有効量の[1]~[46]のいずれか1項に記載の乾燥粉末を、それが必要な患者の呼吸器に投与することを含む、アスペルギルス症の治療方法。
[51]有効量の[1]~[46]のいずれか1項に記載の乾燥粉末を、それが必要な患者の呼吸器に投与することを含む、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症(ABPA)の治療方法。
[52]呼吸器疾患の急性増悪を治療する、又はその頻度若しくは重症度を軽減する方法であって、有効量の[1]~[46]のいずれか1項に記載の乾燥粉末をそれが必要な患者の呼吸器に投与することを含み、前記急性増悪が真菌感染症である方法。
[53]有効量の[1]~[46]のいずれか1項に記載の乾燥粉末を、それが必要な免疫不全患者の呼吸器に投与することを含む、免疫不全患者の真菌感染症の治療方法。
[54]個体の真菌感染症の治療に使用するための[1]~[46]のいずれか1項に記載の乾燥粉末であって、前記使用は、有効量の前記乾燥粉末を、前記個体の呼吸器に投与することを含み、これにより前記真菌感染症が治療される、乾燥粉末。
[55]嚢胞性線維症患者の真菌感染症の治療に使用するための[1]~[46]のいずれか1項に記載の乾燥粉末であって、前記使用は、有効量の前記乾燥粉末を、前記個体の呼吸器に投与することを含み、これにより前記嚢胞性線維症患者の真菌感染症が治療される、乾燥粉末。
[56]喘息患者の真菌感染症の治療に使用するための[1]~[46]のいずれか1項に記載の乾燥粉末であって、前記使用は、有効量の前記乾燥粉末を、前記個体の呼吸器に投与することを含み、これにより前記喘息患者の真菌感染症が治療される、乾燥粉末。
[57]個体のアスペルギルス症の治療に使用するための[1]~[46]のいずれか1項に記載の乾燥粉末であって、前記使用は、有効量の前記乾燥粉末を、前記個体の呼吸器に投与することを含み、これにより前記アスペルギルス症が治療される、乾燥粉末。
[58]個体のアレルギー性気管支肺アスペルギルス症(ABPA)の治療に使用するための[1]~[46]のいずれか1項に記載の乾燥粉末であって、前記使用は、有効量の前記乾燥粉末を、前記個体の呼吸器に投与することを含み、これにより前記アレルギー性気管支肺アスペルギルス症(ABPA)が治療される、乾燥粉末。
[59]個体の呼吸器疾患の急性増悪の治療に使用するための[1]~[46]のいずれか1項に記載の乾燥粉末であって、前記使用は、有効量の前記乾燥粉末を、前記個体の呼吸器に投与することを含み、これにより前記急性増悪が治療される、乾燥粉末。
[60]免疫不全患者の真菌感染症の治療に使用するための[1]~[46]のいずれか1項に記載の乾燥粉末であって、前記使用は、有効量の前記乾燥粉末を、前記免疫不全患者の呼吸器に投与することを含み、これにより前記真菌感染症が治療される、乾燥粉末。
[61]任意選択の賦形剤と共に界面活性剤安定化懸濁液を噴霧乾燥するステップを含む工程により製造され、これにより組成的に均質な乾燥粉末が製造される、[1]~[46]のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
Claims (27)
- a)結晶粒子状形態のイトラコナゾールと、b)安定剤と、c)ロイシンと、を含有する均質な呼吸用乾燥粒子を含む乾燥粉末であって、前記結晶粒子状形態は、約50nm~約2500nmの二次粒子(sub-particle)の形態であり、前記乾燥粉末は、
総容量4Lで60L/分でRS01吸入器を用いてサイズ3HPMCカプセルから10mgの乾燥粉末を動かし、
UniDose収集システムを使用してグラスマイクロファイバーフィルター膜上に呼吸用質量を収集し、及び
37℃で2.0%ドデシル硫酸ナトリウムを含むpH7.4のリン酸緩衝化食塩水溶解媒体500mlを使用してUSP V Paddle Over Disk装置中で溶解プロフィールを評価すること
により測定した場合、4.13分以上16.84分未満の溶解半減期を有する、乾燥粉末。 - 前記二次粒子が、約50nm~約800nm(Dv50)である、請求項1に記載の乾燥粉末。
- 前記二次粒子が、約50nm~約200nm(Dv50)である、請求項1に記載の乾燥粉末。
- 前記イトラコナゾールが、約1重量%~約95重量%の量で存在する、請求項1~3のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
- 前記イトラコナゾールが、約40重量%~約90重量%の量で存在する、請求項1~4のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
- 前記イトラコナゾールが、約40重量%~約60重量%の量で存在する、請求項1~5のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
- 前記イトラコナゾール:安定剤(wt:wt)の比が、約1:1~50:1である、請求項1~6のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
- 前記安定剤が、約0.05重量%~約45重量%の量で存在する、請求項1~7のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
- 前記ロイシンが、約10重量%~約99重量%又は約5重量%~約50重量%から選択される量で存在する、請求項1~8のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
- 前記乾燥粉末が、一価金属カチオン塩、二価金属カチオン塩、アミノ酸、糖アルコール、又はそれらの組合せをさらに含む、請求項1~9のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
- 前記乾燥粉末が、塩化ナトリウム及び硫酸ナトリウムからなる群より選択される1又は複数種の賦形剤をさらに含む、請求項1~10のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
- 前記賦形剤が、塩化ナトリウムである、請求項11に記載の乾燥粉末。
- 前記賦形剤が、硫酸ナトリウムである、請求項11に記載の乾燥粉末。
- 前記二価金属カチオン塩が、乳酸マグネシウムである、請求項10に記載の乾燥粉末。
- 前記安定剤が、ポリソルベート80であり、10wt%以下の量で存在する、請求項1~14のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
- 前記安定剤が、オレイン酸又はその塩であり、10wt%以下の量で存在する、請求項1~14のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
- 前記呼吸用乾燥粒子が、約10ミクロン以下の体積中央幾何学径(VMGD)、0.2g/cc~1.0g/ccのタップ密度、約1ミクロン~約5ミクロンのMMAD、及びレーザ回析により測定して、約1.5以下の0.5/4バール分散性比(0.5/4バール)を有する、請求項1~16のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
- 前記乾燥粉末が、総用量約25%以上の5ミクロン未満のFPFを有する、請求項1~17のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
- 前記乾燥粉末が、カプセルベースの受動乾燥粉末吸入器を用いて、患者に送達される、請求項1~18のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
- 前記呼吸用乾燥粒子が、以下の条件:総質量10mgを含有するサイズ3カプセルを用いて3秒間にわたり吸入流量30LPMで、毎分約0.036sqrt(kPa)/リットルの抵抗を有する受動乾燥粉末吸入器から放出されるとき、少なくとも80%のカプセル放出粉末質量を有し、前記総質量は、呼吸用乾燥粒子からなり、ここで、前記吸入器から放出される前記呼吸用乾燥粒子の体積中央幾何学径が、レーザ回析により測定して、5ミクロン以下である、請求項1~19のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
- 真菌感染症の治療のための医薬の製造における請求項1~20のいずれか1項に記載の乾燥粉末の使用であって、前記医薬が、それが必要な患者の呼吸器に投与可能なように適合されている、使用。
- 真菌感染症の治療のための医薬の製造における請求項1~20のいずれか1項に記載の乾燥粉末の使用であって、前記医薬が、それが必要な嚢胞性線維症患者の呼吸器に投与可能なように適合されている、使用。
- 真菌感染症の治療のための医薬の製造における請求項1~20のいずれか1項に記載の乾燥粉末の使用であって、前記医薬が、それが必要な喘息患者の呼吸器に投与可能なように適合されている、使用。
- アスペルギルス症の治療のための医薬の製造における請求項1~20のいずれか1項に記載の乾燥粉末の使用であって、前記医薬が、それが必要な患者の呼吸器に投与可能なように適合されている、使用。
- アレルギー性気管支肺アスペルギルス症(ABPA)の治療のための医薬の製造における請求項1~20のいずれか1項に記載の乾燥粉末の使用であって、前記医薬が、それが必要な患者の呼吸器に投与可能なように適合されている、使用。
- 呼吸器疾患の急性増悪を治療するための又はその頻度若しくは重症度を軽減するための医薬の製造における請求項1~20のいずれか1項に記載の乾燥粉末の使用であって、前記医薬が、それが必要な患者の呼吸器に投与可能なように適合されており、前記急性増悪が真菌感染症である、使用。
- 免疫不全患者の真菌感染症の治療のための医薬の製造における請求項1~20のいずれか1項に記載の乾燥粉末の使用であって、前記医薬が、それが必要な免疫不全患者の呼吸器に投与可能なように適合されている、使用。
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