CN111991369B - 一种他克莫司缓释微丸及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种他克莫司缓释微丸及其制备方法和用途。具体地，本发明提供克莫司缓释微丸，所述的微丸包括丸芯和包衣层；所述的丸芯包括5‑15重量份他克莫司、900‑1000重量份微晶纤维素、100‑200重量份乳糖、200‑300重量份羟丙甲基纤维素和15‑25重量份羟丙基纤维素；所述的包衣层为肠溶衣。本发明所述的他克莫司缓释微丸具有缓释作用，与原研制剂具有优异的生物等效性，且处方和制备工艺简单，适合工业化生产。

Description

一种他克莫司缓释微丸及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及药物领域，具体涉及一种他克莫司缓释微丸及其制备方法和用途。
背景技术
他克莫司(Tacrolimus)是一种大环内酯类抗生素，其结构式如下：
Figure BDA0002678580740000011
他克莫司由日本藤泽制药株式会社(现为安斯泰来制药有限公司)研发上市，用于预防肝脏或肾脏移植术后的移植物排斥反应，治疗肝脏或肾脏移植术后应用其他免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应。
他克莫司是一种低溶解高渗透性药物，BCS分类属于II类。目前他克莫司的剂型有口服速释制剂、口服缓释制剂、外用制剂及注射剂等。然而，目前的他克莫司制剂在临床应用过程中，需要每天多次给药，患者的顺应性差，且他克莫司的治疗指数狭窄，一天多次给药引起血药浓度波动较大，存在临床安全性问题。虽然现有技术中，他克莫司被开发出许多种缓释制剂，例如安斯泰来制药有限公司生产的他克莫司缓释胶囊(商品名为新普乐可复)以及许多专利报道的缓释制剂，然而这些缓释制剂均采用固体分散体法制备他克莫司缓释制剂，具体地，首先通过溶剂法、熔融法等方法将他克莫司制成固体分散体，再经粉碎、碾磨或整粒后得到含他克莫司的颗粒或粉末，最后将颗粒或粉末与其他适量辅料混合后装入胶囊或压制成片剂，制备成他克莫司缓释制剂。虽然，固体分散体技术能够提高他克莫司的释放速率，然而，固体分散技术操作繁琐、生产成本高，而且固体分散体粉碎后粒径差异大，在于其它辅料混合时，含量均一性难以保证，从而限制了他克莫司缓释的开发。此外，现有技术中开发的他克莫司缓释制剂的剂型多为片剂，片剂口服后，由于片剂作为一个独立完整的释放单元，因此，单个片剂间的差异对药物的体内释放行为和药效产生很大的影响，因此，对片剂间的质量均一性(如含量均一性)要求高，从而增大了生产要求和成本。
因此，本领域需要开发一种处方和制备工艺简单且具有优异疗效的他克莫司缓释制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种处方和制备工艺简单且与参比制剂生物等效性的他克莫司缓释微丸。
本发明的第一方面，提供一种他克莫司缓释微丸，所述的微丸包括丸芯和包衣层；
所述的丸芯包括5-15重量份他克莫司、900-1000重量份微晶纤维素、100-200重量份乳糖、200-300重量份羟丙甲基纤维素和15-25重量份羟丙基纤维素；
所述的包衣层为肠溶衣。
优选地，所述的他克莫司的平均粒径分布5-30μm，优选地10-20μm，更优选地13-17μm。
优选地，所述的重量份为克的重量单位。
优选地，所述他克莫司的重量份为8-12重量份。
优选地，所述微晶纤维素的重量份为930-970重量份。
优选地，所述的乳糖重量份为130-170重量份。
优选地，所述羟丙甲基纤维素的重量份为230-270重量份。
优选地，所述羟丙基纤维素的重量份为16-20重量份。
优选地，所述的丸芯包括8-12重量份他克莫司、930-970重量份微晶纤维素、130-170重量份乳糖、230-270重量份羟丙甲基纤维素和16-20重量份羟丙基纤维素。
优选地，所述的包衣层的重量为丸芯重量的1-3wt％，优选地1.5-2.5wt％。
优选地，所述的包衣层包括包衣材料和任选地增塑剂。
优选地，所述的包衣材料为尤特奇L30D-55。
优选地，所述的包衣材料的重量为丸芯重量的1-3wt％，优选地1.5-2.5wt％。
优选地，所述的包衣材料与所述的增塑剂的重量比为100:5-20，较佳地100:10-20。
优选地，所述的增塑剂为柠檬酸三乙酯。
优选地，所述的微晶纤维素为微晶纤维素PH101。
优选地，所述的乳糖为一水乳糖。
优选地，所述的乳糖的粒径大小为150-250目，优选地180-220目。
优选地，所述的羟丙甲基纤维素为羟丙甲基纤维素-K15M。
优选地，所述的羟丙基纤维素为羟丙基纤维素SL。
本发明第二方面，提供一种如本发明第一方面所述的他克莫司缓释微丸的制备方法，所述的方法包括步骤：
将羟丙基纤维素溶于水中，制得粘合剂，其中，羟丙基纤维素的含量为1.5-2.5wt％，以粘合剂总重量计算；
依次将微晶纤维素、他克莫司、乳糖和羟丙甲基纤维素加入到湿法制粒机中，进行混合，混合参数如下：搅拌桨速度150-250rpm，切碎刀速度：900-1100rpm，混合时间：4-6min，得到混合物；
混合结束后，将粘合剂匀速加入到混合物中，在加浆过程中，湿法制粒机的参数如下：搅拌桨速度150-250rpm，切碎刀速度：900-1100rpm，加浆时间：30-50s；加浆结束后，湿法制粒机保持搅拌桨速度为150-250rpm和切碎刀速度为900-1100rpm条件下继续运行2.5-3.5min，得到湿颗粒；
用挤出滚圆机对湿颗粒进行挤出后滚圆，制得湿微丸，挤出滚圆的参数如下：
挤出参数：
筛网孔径：(0.8-1.2)mm×(0.8-1.2)mm；
搅拌速度：25-35rpm；
挤出速度：15-25rpm；
滚圆参数：
滚圆转速：450-550rpm
滚圆时间：140-180s；
将湿微丸干燥后进行筛分，筛选得到16目和40目之间的干燥微丸；
对干燥微丸进行包衣，得到他克莫司缓释微丸。
优选地，所述的包衣步骤包括：
将增塑剂加入到水中，搅拌溶解后，加入包衣材料，搅拌得到包衣液；
通过流化床包衣机(底喷)将包衣液包衣到干燥微丸上，包衣参数如下：
包衣参数：
进风风量：80-120m3/h，进风温度：38-42℃，物料温度：30-40℃，雾化压力：1.0-1.5bar，喷速：16-24g/min。
优选地，所述的包衣液中，包衣材料的含量为13-18wt，以包衣液的总重量计算。
本发明第三方面，提供一种本发明第一方面所述的他克莫司缓释微丸的用途，用于制备药物，所述的药物用于预防肝脏或肾脏移植术后的移植物排斥反应，或治疗肝脏或肾脏移植术后应用其他免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明意外开发了一种他克莫司缓释微丸，所述的他克莫司缓释微丸具有缓释作用，与原研制剂具有优异的生物等效性，且处方和制备工艺简单，适合工业化生产。
术语
除非另有定义，否则本文中所用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属领域普通技术人员普遍理解的含义相同。
如本文所用，术语“包括”、“包含”与“含有”可互换使用，不仅包括开放式定义，还包括半封闭式、和封闭式定义。换言之，所述术语包括了“由……构成”、“基本上由……构成”。
术语“HPMC”指的是羟丙甲基纤维素。
术语“HPC”指的是羟丙基纤维素。
他克莫司缓释微丸
本发明提供一种他克莫司缓释微丸，所述的微丸包括丸芯和包衣层；
所述的丸芯包括5-15重量份他克莫司、900-1000重量份微晶纤维素、100-200重量份乳糖、200-300重量份羟丙甲基纤维素和15-25重量份羟丙基纤维素；
所述的包衣层为肠溶衣。
在本发明的一个优选方式中，所述的他克莫司的平均粒径分布5-30μm，优选地10-20μm，更优选地13-17μm。
在本发明的另一优选方式中，所述的丸芯包括8-12重量份他克莫司、930-970重量份微晶纤维素、130-170重量份乳糖、230-270重量份羟丙甲基纤维素和16-20重量份羟丙基纤维素。
优选地，所述的包衣层的重量为丸芯重量的1-3wt％，优选地1.5-2.5wt％。
优选地，所述的包衣材料为尤特奇L30D-55。
优选地，所述的包衣材料的重量为丸芯重量的1-3wt％，优选地1.5-2.5wt％。
代表性地，所述的增塑剂为柠檬酸三乙酯。
代表性地，所述的微晶纤维素为微晶纤维素PH101。
代表性地，所述的乳糖为一水乳糖。
代表性地，所述的乳糖的粒径大小为150-250目，优选地180-220目。
代表性地，所述的羟丙甲基纤维素为羟丙甲基纤维素-K15M。
代表性地，所述的羟丙基纤维素为羟丙基纤维素SL。
制备方法
本发明还提供一种本发明所述的他克莫司缓释微丸的制备方法，所述的方法包括步骤：
将羟丙基纤维素溶于水中，制得粘合剂，其中，羟丙基纤维素的含量为1.5-2.5wt％，以粘合剂总重量计算；
依次将微晶纤维素、他克莫司、乳糖和羟丙甲基纤维素加入到湿法制粒机中，进行混合，混合参数如下：搅拌桨速度150-250rpm，切碎刀速度：900-1100rpm，混合时间：4-6min，得到混合物；
混合结束后，将粘合剂匀速加入到混合物中，在加浆过程中，湿法制粒机的参数如下：搅拌桨速度150-250rpm，切碎刀速度：900-1100rpm，加浆时间：30-50s；加浆结束后，湿法制粒机保持搅拌桨速度为150-250rpm和切碎刀速度为900-1100rpm条件下继续运行2.5-3.5min，得到湿颗粒；
用挤出滚圆机对湿颗粒进行挤出后滚圆，制得湿微丸，挤出滚圆的参数如下：
挤出参数：
筛网孔径：(0.8-1.2)mm×(0.8-1.2)mm；
搅拌速度：25-35rpm；
挤出速度：15-25rpm；
滚圆参数：
滚圆转速：450-550rpm
滚圆时间：140-180s；
将湿微丸干燥后进行筛分，筛选得到16目和40目之间的干燥微丸；
对干燥微丸进行包衣，得到他克莫司缓释微丸。
在本发明的一个优选例方式中，所述的包衣步骤包括：
将增塑剂加入到水中，搅拌溶解后，加入包衣材料，搅拌得到包衣液；
通过流化床包衣机(底喷)将包衣液包衣到干燥微丸上，包衣参数如下：
包衣参数：
进风风量：80-120m3/h，进风温度：38-42℃，物料温度：30-40℃，雾化压力：1.0-1.5bar，喷速：16-24g/min。
优选地，所述的包衣液中，包衣材料的含量为13-18wt，以包衣液的总重量计算。
用途
本发明还提供一种本发明所述的他克莫司缓释微丸的用途，用于预防肝脏或肾脏移植术后的移植物排斥反应，或治疗肝脏或肾脏移植术后应用其他免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应。
本发明的优异技术效果主要包括：
1、本发明所述的他克莫司缓释微丸具有缓释作用，降低了患者的服用次数，提高患者的顺应性，且与原研制剂具有优异的生物等效性。
2、本发明所述的他克莫司缓释微丸的处方和制备工艺简单，避免采用工艺复杂和生产成本高的固体分散体技术，且制备的他克莫司缓释微丸具有优异的释放均一性，因此，本发明所述的他克莫司缓释微丸生产成本低，适合工业化生产。
通过以下实施例进一步详细说明本发明。这些实施例和试验例仅用与说明性目的，而并不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1
本实施例制备一种他克莫司缓释微丸，其处方和制备方法如下：
1.他克莫司缓释微丸处方
他克莫司缓释微丸处方如表1所示：
表1他克莫司缓释微丸处方
Figure BDA0002678580740000071
Figure BDA0002678580740000081
2他克莫司缓释微丸的制备
2.1将他克莫司用气流粉碎机粉碎，粉碎后的他克莫司的平均粒径为15μm，备用。
2.2粘合剂的制备
将HPC-SL溶于水中，搅拌溶解后，制得粘合剂，其中，HPC-SL的含量为2wt％(以粘合剂总重量计算)。
2.3湿法制粒
湿法制粒包括混合、加浆和后制粒，步骤如下。
2.3.1混合
依次将微晶纤维素PH101、他克莫司、一水乳糖、HPMC-K15M加入到Glatt湿法制粒机中，进行混合，混合参数如下：搅拌桨速度200rpm，切碎刀速度：1000rpm，混合时间：5min，得到混合物。
2.3.2加浆和后制粒
混合结束后，将粘合剂匀速加入到混合物中，在加浆过程中，Glatt湿法制粒机的参数如下：搅拌桨速度200rpm，切碎刀速度：1000rpm，加浆时间：40s；加浆结束后，Glatt湿法制粒机保持搅拌桨速度为200rpm和切碎刀速度为1000rpm条件下继续运行3min，得到湿颗粒。
2.4挤出滚圆
采用GEA IPS100集成式制微丸机(挤出滚圆机)对湿颗粒进行挤出后滚圆，制得湿微丸，挤出滚圆的参数如下：
挤出参数：
筛网孔径：1.0×1.0mm
搅拌速度：30rpm
挤出速度：20rpm
滚圆参数：
滚圆转速：500rpm
滚圆时间：160s。
2.5干燥
将湿微丸放入到流化床中进行干燥，干燥参数如下：
干燥参数：
进风风量：80m3/h，进风温度：45℃，物料温度：37℃；
干燥后的微丸的水分为1.9％。
2.6筛分
将干燥后的微丸进行筛分，筛选得到16目和40目之间的干燥微丸。
2.7包衣
包衣液的配制：
将柠檬酸三乙酯加入到水中，搅拌溶解后，加入尤特奇L30D-55水分散体(聚合物固含量为30％)，搅拌20min后，得到包衣液，其中，柠檬酸三乙酯与聚合物固含量尤特奇L30D-55的重量比为15：100，在配制的包衣液中，L30D-55的固含量为15wt％。
通过流化床包衣机(底喷)将包衣液包衣到干燥微丸上，包衣参数如下：
包衣参数：
进风风量：100m3/h，进风温度：40℃，物料温度：35℃，雾化压力：1.2bar，喷速：20g/min。
包衣结束后，干燥测得包衣增重为2.0wt％(以尤特奇L30D-55占丸芯的重量计算)，得到他克莫司缓释微丸，灌装胶囊，得到他克莫司缓释微丸胶囊(规格为1mg/粒)。
对比例1
本对比例同实施例1，不同点在于，他克莫司缓释微丸处方如表2所示：
表2他克莫司缓释微丸处方
Figure BDA0002678580740000091
Figure BDA0002678580740000101
对比例2
本对比例同实施例1，不同点在于，他克莫司缓释微丸处方如表3所示：
表3他克莫司缓释微丸处方
Figure BDA0002678580740000102
对比例3
本对比例同实施例1，不同点在于，他克莫司缓释微丸处方如表4所示：
表4他克莫司缓释微丸处方
Figure BDA0002678580740000103
Figure BDA0002678580740000111
对比例4
本对比例同实施例1，不同点在于，他克莫司缓释微丸处方如表5所示：
表5他克莫司缓释微丸处方
Figure BDA0002678580740000112
质量考察
对实施例1和对比例1-4制备的他克莫司缓释微丸胶囊进行质量考察
释放度测定：
将实施例1和对比例1-4制备的他克莫司缓释微丸胶囊(规格为1mg)与原研制剂的他克莫司缓释胶囊(安斯泰来制药有限公司，商品名：新普乐可复，规格1mg)按照中国药典进行释放度比较，释放条件为：900ml pH4.5磷酸水溶液(含有0.05wt％羟丙基纤维素和0.1wt％十二烷基硫酸钠)作为释放介质，桨法，转速为50转/min，温度为37℃。释放结果如下表6所示：
表6实施例1、对比例1-4和原研制剂的释放度(n＝6,M±SD)
Figure BDA0002678580740000121
从表6可以看出，实施例1制备的他克莫司缓释微丸具有优异的释放均一性(RSD≤5％)，表明他克莫司缓释微丸胶囊间的差异性小，他克莫司缓释微丸能够保证释放均一性，从而保证体内释放行为和药效的稳定性。
此外，从表6中还可以看出，实施例1制备的他克莫司缓释微丸胶囊与参比制剂的释放行为一致(相似因f2高达86)。
稳定性考察
将实施例1制备的他克莫司缓释微丸胶囊(规格为1mg/粒)与原研制剂他克莫司缓释胶囊(安斯泰来制药有限公司，商品名：新普乐可复，规格1mg)在40℃和75RH％的加速条件下放置6个月，测定杂质和释放度，考察加速稳定性，其中，样品的杂质和释放度分别如表7和表8所示：
表7加速试验6M后的杂质考察结果(n＝6)
Figure BDA0002678580740000122
Figure BDA0002678580740000131
表8加速试验6M后的释放度(n＝6,M±SD)
Figure BDA0002678580740000132
从表7和表8可以看出，实施例1制备的他克莫司缓释微丸胶囊在高温和高湿加速6M的试验中，仍然具有优异的稳定性。
药代动力学考察
试验动物：6只Beagle犬，试验前禁食12h，给药4h后统一给与低脂肪标准餐。
给药方法及采样时间：将6只Beagle犬随机分成两组。采用单次给药双周期交叉实验设计方案，两组分别吞服一粒实施例1制备的他克莫司缓释微丸胶囊(规格为1mg/粒)和原研制剂他克莫司缓释胶囊(安斯泰来制药有限公司，商品名：新普乐可复，规格1mg)，间隔时间为两周，给药前取空白血，服药后在0.25、0.5、1.0、1.5、2、3、4、6、8、10、12、14、18、24、48h时间点采血于抗凝管中，测定不同时间点的血药浓度，根据非隔室模型测定药代动力学，如表9所示：
表9非隔室模型的药动学参数
Figure BDA0002678580740000133
Figure BDA0002678580740000141
从表9中可以看出，实施例1制备的他克莫司缓释微丸胶囊与参比制剂具有相似的生物等效性，从而具有相似的体内药效。
需要指出的是，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。

Claims (8)

1.一种他克莫司缓释微丸的制备方法，其特征在于，
所述的微丸包括丸芯和包衣层；
所述的丸芯包括5-15重量份他克莫司、900-1000重量份微晶纤维素、100-200重量份乳糖、200-300重量份羟丙甲基纤维素和15-25重量份羟丙基纤维素；
所述的包衣层为肠溶衣；
所述的方法包括步骤：
将羟丙基纤维素溶于水中，制得粘合剂，其中，羟丙基纤维素的含量为1.5-2.5wt％，以粘合剂总重量计算；
依次将微晶纤维素、他克莫司、乳糖和羟丙甲基纤维素加入到湿法制粒机中，进行混合，混合参数如下：搅拌桨速度150-250rpm，切碎刀速度：900-1100rpm，混合时间：4-6min，得到混合物；
混合结束后，将粘合剂匀速加入到混合物中，在加浆过程中，湿法制粒机的参数如下：搅拌桨速度150-250rpm，切碎刀速度：900-1100rpm，加浆时间：30-50s；加浆结束后，湿法制粒机保持搅拌桨速度为150-250rpm和切碎刀速度为900-1100rpm条件下继续运行2.5-3.5min，得到湿颗粒；
用挤出滚圆机对湿颗粒进行挤出后滚圆，制得湿微丸，挤出滚圆的参数如下：
挤出参数：
筛网孔径：(0.8-1.2)mm×(0.8-1.2)mm；
搅拌速度：25-35rpm；
挤出速度：15-25rpm；
滚圆参数：
滚圆转速：450-550rpm
滚圆时间：140-180s；
将湿微丸干燥后进行筛分，筛选得到16目和40目之间的干燥微丸；
对干燥微丸进行包衣，得到他克莫司缓释微丸。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的他克莫司的平均粒径分布5-30μm。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的丸芯包括8-12重量份他克莫司、930-970重量份微晶纤维素、130-170重量份乳糖、230-270重量份羟丙甲基纤维素和16-20重量份羟丙基纤维素。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的包衣层的重量为丸芯重量的1-3wt％。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的包衣层包括包衣材料和增塑剂；
所述的包衣材料为尤特奇L30D-55。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的微晶纤维素为微晶纤维素PH101。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的羟丙甲基纤维素为羟丙甲基纤维素-K15M。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的羟丙基纤维素为羟丙基纤维素SL。
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